EA 032075B1 20190430

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000032075b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) где Е выбирают из N и CR ^E ; R ¹ , R ² и R ^E независимо выбирают из Н, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, C _1-4 галоалкокси, C _1-4 гидроксиалкила и С _3-7 циклоалкила; R ³ выбирают из: (i) C _1-4 алкила, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 галоалкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 алкила, оксо, CN, -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b , С _3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и где С _3-7 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (ii) C _1-4 алкокси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 галоалкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 алкила, оксо, CN, -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b , С _3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и где С _3-7 циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (iii) -С _3-7 циклоалкила или -О-С _3-7 циклоалкила, где С _3-7 циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (iv) -(C _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила или -О-(C _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила, где С _3-7 циклоалкил вместе со вторым С _3-7 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклилом, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, образует спиробицикл и где С _3-7 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (v) -(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила или -О-(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила, и где указанный 3-7-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (vi) -(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила или -(О-C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила, и где указанный 3-7-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, или С _3-7 циклоалкилом образует спиробицикл, и где 3-7-членный гетероциклил или С _3-7 циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; и (vii) Н; R ⁴ выбирают из Н и C _1-4 алкила; или R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, где 3-7-членный гетероциклил необязательно вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, или С _3-7 циклоалкилом образует спиробицикл, и где 3-7-членный гетероциклил и С _3-7 циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; R ^3a и R ^3b независимо выбирают из Н, C _1-4 алкила и C _1-4 галоалкила; Y является 5-6-членным гетероарилом, где указанный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C _1-4 алкила, C _1-4 галоалкила, C _1-4 алкокси-С _1-4 алкила, С _1-4 гидроксиалкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкокси, галогена, C _1-4 гидроксиалкила, -(C _0-3 алкил)-NR'R", -(С _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила и -(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, -(С=O)-3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, -(С=O)-NR'R", -(C _0-3 алкил)фенила и -(C _0-3 алкил)-5-6-членного гетероарила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и R' и R" независимо выбирают из Н и C _1-4 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы (Ia) где R ¹ независимо выбирают из Н, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, C _1-4 галоалкокси, C _1-4 гидроксиалкила и С _3-7 циклоалкила; R ² выбирают из Н, галогена, CF ₃ и метила; R ³ выбирают из: (i) C _1-4 алкила, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 галоалкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 алкила, оксо, CN, -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b , С _3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, где С _3-7 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (ii) C _1-4 алкокси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 галоалкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 алкила, оксо, CN, -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b , С _3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, где С _3-7 циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (iii) -С _3-7 циклоалкила или -О-С _3-7 циклоалкила, где С _3-7 циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (iv) -(C _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила или -О-(C _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила, где С _3-7 циклоалкил вместе со вторым С _3-7 циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклилом образует спиробицикл и где С _3-7 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (v) -(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила или -О-(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила, где указанный 3-7-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; (vi) -(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила или -(О-C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила, где указанный 3-7-членный гетероциклил вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом или С _3-7 циклоалкилом образует спиробицикл и где 3-7-членный гетероциклил или С _3-7 циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; и (vii) Н; R ⁴ выбирают из Н и C _1-4 алкила; или R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, где 3-7-членный гетероциклил необязательно вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом или C _3-7 циклоалкилом образует спиробицикл и где 3-7-членный гетероциклил и С _3-7 циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C _1-4 гидроксиалкила, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, оксо и -(C _0-3 алкил)-NR ^3a R ^3b ; R ^3a и R ^3b независимо выбирают из Н, C _1-4 алкила и C _1-4 галоалкила; Y выбирают из группы, включающей тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, имидазолил, оксадиазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, тиенил и фуранил; каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C _1-4 алкила, C _1-4 галоалкила, С _1-4 алкокси-С _1-4 алкила, С _1-4 гидроксиалкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкокси, галогена, C _1-4 гидроксиалкила, -(C _0-3 алкил)-NR'R", -(C _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила и -(C _0-3 алкил)-3-7-членного гетероциклила, -(С=O)-3-7-членного гетероциклила, -(С=O)-NR'R", -(C _0-3 алкил)фенила и -(C _0-3 алкил)-5-6-членного гетероарила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и R' и R" независимо выбирают из Н и C _1-4 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где Y выбирают из группы, включающей оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, оксазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиазол-4-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, изотиазол-5-ил, пиразол-4-ил, пиразол-3-ил, пиразол-1-ил, пирид-4-ил, пирид-3-ил, пирид-2-ил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, имидазол-1-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, изоксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, пиррол-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил и фуран-3-ил, каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C _1-4 алкила, C _1-4 галоалкила, C _1-4 гидроксиалкила, -(C _0-3 алкил)-С _3-7 циклоалкила, -(С=O)-3-7-членного гетероциклила, -(C _0-3 алкил)-NR'R", -(С=O)-NR'R", -(C _0-3 алкил)фенила и -(C _0-3 алкил)пиридила; и R' и R" независимо выбирают из Н и C _1-4 алкила; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y выбирают из группы, включающей или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R ³ выбирают из или R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1 формулы (I) где Е выбирают из N и CR ^E ; R ¹ , R ² и R ^E независимо выбирают из Н, галогена, C _1-4 алкила, C _1-4 алкокси, C _1-4 галоалкила, C _1-4 галоалкокси, C _1-4 гидроксиалкила и С _3-7 циклоалкила; Y выбирают из группы, включающей R ⁴ является Н и R ³ выбирают из группы, включающей или R ³ и R ⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, выбранный из группы, включающей или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, выбранное из 3-[5-амино-6-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(3-метилоксетан-3-илметил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-[(R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метил]бензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(3-метилоксетан-3-илметил)бензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-пиридин-3-ил-пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-метил[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(3-циклопропил[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-((R)-1-этилпирролидин-2-илметил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксициклопропилметил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3-метилоксетан-3-илметил)бензолсульфонамида; 3-[5-амино-6-(5-морфолин-4-илметилтиофен-3-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-метилбензолсульфонамида; N-(2-аминоэтил)-3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксиметилоксетан-3-илметил)-4-метилбензолсульфонамид; 3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(оксетан-3-илметил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида; (1-(3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3-ил)метанола; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3,4-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилпиридин-3-сульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-изопропил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-этил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-этил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 2-(3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола; 3-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(5-(3-метокси-3-метилазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)пиразин-2-амина;3-(5-амино-6-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-2-илметил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(тиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метокситиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-этокси-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-третбутокси-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этокси)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-изопропокси-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-изобутокси-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-((диметиламино)метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 5-(2-метил-5-(3-(трифторметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина; 3-(5-амино-6-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(4-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-хлорпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-изопропоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-этоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-изопентил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-пиразол-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;3-(5-амино-6-(4-метилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(тиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-циклопропилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида; 5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-хлор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида; 5-(5-(3,3-дифторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(3-фторпирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(3,3-дифторпирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(3,3-дифторазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(3-фторазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; 5-(2-метил-5-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(5-гидроксипентил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-фторэтил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-фторпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифторпропил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамида; 5-(5-(4,4-дифторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(4-фторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(1-гидроксициклопентил)этил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2,2-дифторпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3-метилбутан-2-ил)бензолсульфонамида; (1-(3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3-ил)метанола; 1-(3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-3-метилазетидин-3-ол; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-циано-2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклопропил-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклобутил-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклопентил-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-2-ил)метил)бензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(морфолин-3-илметил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(морфолин-3-илметил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(морфолин-2-илметил)бензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(5-гидроксипентил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-метокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-(диэтиламино)пропил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)бензолсульфонамида; 4-((3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-(метиламино)этил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-аминоэтил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида; 5-(5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1S,2S)-2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-5-(5-(3-аминопирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(4-аминопиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1S,3R)-3-(аминометил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(оксетан-3-илметил)бензолсульфонамида;3-(5-амино-6-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 2-(3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)ацетамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксопиперидин-4-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(азетидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида; (1-(3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола; цис-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; транс-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида; (R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида; (S)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида; 3-(5-амино-6-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида и 3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или соли по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

9. Применение соединения или соли по любому из пп.1-7 в лечении расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы.

10. Применение соединения или соли по любому из пп.1-7 в лечении респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматических расстройств, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, рака, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после трансплантации, диабета, инсульта, ожирения и рестеноза.

11. Применение соединения или соли по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназ.

12. Способ лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-7.

13. Способ лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматических расстройств, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, рака, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после трансплантации, диабета, инсульта, ожирения и рестеноза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-7.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y выбирают из группы, включающей или его фармацевтически приемлемая соль.

Евразийское 032075 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl.
2019.04.30
(21) Номер заявки 201692143
(22) Дата подачи заявки
2014.04.24
C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01)
C07D 413/04 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ
(43) 2017.03.31 (56) WO-A2-2009013348
(86) PCT/IB2014/060988 WO-A1-2010071837
(87) WO 2015/162459 2015.10.29
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Беллини Бенджамин Ричард, Блумфилд Грэм Чарльз, Брюс Ян, Калшо Эндрю Джеймс, Холл Эдвард Чарльз, Холлингворт Грегори, Ниф Джеймс, Спендифф Мэттью, Уотсон Саймон Джеймс (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) В данном изобретении представлены соединения формулы (I)
которые ингибируют активность гамма-изоформы ФИ-3-киназы, которые применяют для лечения заболеваний, медиированных активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным аминопиразина, которые является селективными ингибиторами гамма-изоформы ФИ-3-киназы, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению при заболеваниях и расстройствах, медиированных активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы, в частности, астме.
Уровень техники
Фосфатидилинозитол-3-киназы (ФИ-3-киназы), семейство, которое катализирует фосфорилирова-ние 3'-ОН инозитного кольца, играет центральную роль в регулировании широкого спектра клеточных процессов, включая метаболизм, выживание, подвижность и активацию клеток (Vanhaesebroeck, В. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535). Эти липидкиназы разделены на 3 основных класса, I, II и III, в соответствии с их структурой и in vitro субстратной специфичностью (Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127). Наиболее широко изученным классом является семейство I класса, которое далее разделено на подклассы IA и IB. Класс IA, ФИ-3-киназы, состоит из 85 кДа регуляторного/адапторного белка и трех 110 кДа каталитических подъединиц (p110a, р110(3 и p1105), которые активируются в системе тирозинкиназы, в то время как класс IB состоит из одиночной изоформы p110y (гамма-изоформы ФИ-3-киназы), которая активируется сопряженными с G-белком рецепторами. Три члена класса II ФИ-3-киназ (С2а, С2(3 и С2у) и один член класса III ФИ-3-киназ (Vps34) менее хорошо изучены. Кроме того, существует также четыре ФИ 4-киназы и несколько ФИ-3-киназ, родственных протеникиназ (названных ФИКК или класс IV), включая ДНК-РК, мМРК, ATM и ATR, которые имеют одинаковый каталитический домен (Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883).
Была показана ключевая роль гамма-изоформы ФИ-3-киназы в таких процессах, как активация лейкоцитов, хемотаксис лейкоцитов и дегрануляция мастоцитов, что вызвало интерес к этой цели для лечения аутоиммунных и воспалительных расстройств (Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, р185-196; Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p. 2236-2240; Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p. 441-451; Rommel et al., Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p. 191; Cushing et al., J. Med. Chem., 2012, 55, p. 8559; Bergamini et al., Nature Chem. Biol., 2012, 8, p.. 576). Более конкретно, множественные публикации предлагают потенциальное применение ингибиторов гамма-изоформы ФИ3 киназы для лечения астмы (например, Thomas et al., Immunology, 2008, 126, p. 413; Jiang et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p. 305; Takeda et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p. 90-95). Также описано связывающее ингибирование ФИ-3-киназы гамма-изоформы как обладающее потенциальной терапевтической ценностью при множестве других показаний, таких как рак (Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p. 693; Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, p. 715; Xie et al., Biochem. Pharm., 2013, 85, p. 1454; Subramaniam et al., Cancer Cell, 2012, 21, p. 459), диабет (Kobayashi et al., Proc. Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p. 5753; Azzi et al., Diabetes, 2012, 61, p. 1509), сердечнососудистое заболевание (Fougerat et al., Clin. Sci., 2009, 116, p. 791; Fougerat et al., Circulation, 2008, 117, p. 1310; Chang et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p. 8077; Fougerat et al., Br. J. Pharm., 2012, 166, p. 1643), ожирение (Becattini et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, p. E854), болезнь Альцгеймера (Passos et al., Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493) и панкреатит (Lupia et al., Am. J. Path, 2004, 165, p. 2003). Недавний обзор изоформ ФИ-3-киназы в качестве целей для лекарственных средств дан у Blajecka et al., Current Drug Targets, 2011, 12, p. 1056-1081.
В WO 2009/115517 (Novartis) описаны производные аминопиразина и аминопиридина, такие как ингибиторы ФИ-3-киназы.
В WO 2009/013348 (Novartis) описаны производные аминопиридина в качестве ингибиторов ФИ-3-киназы.
В WO 2003/093297 (Exelixis) описаны модуляторы протеинкиназы и способы применения таких модуляторов.
У Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), p. 5467-5482, описаны ингибиторы гамма-изоформы ФИ-3-киназы.
Следовательно, существует необходимость в мощных селективных ингибиторах гамма-изоформы ФИ-3-киназы.
Сущность изобретения
В первом аспекте, изобретение относится к соединению формулы (I)
где Е выбирают из N и CRE;
R1, R2 и RE независимо выбирают из Н, галогена, ^^алкала, ^^алкокси, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^галоалкила, ^^алкокси, ^^алката, оксо, CN, -(С0-3алкил)-NR3aR3b, C3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C^ai^um, Cb/^лкокси, ^^аматила, оксо и -(Сo-залкил)-NR3aR3b;
(ii) C1-4алкокси, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^галоалкила, ^^кокси, ^^алката, оксо, CN, -(C^^o^-NR^R313, С3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где C3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C^aiMum, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(iii) -С3-7циклоалкила или -О-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алки, ^/^кокси, ^^гамал^ла, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(iv) -(C0-3алкил)-C3-7циклоалкила или -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где C3-7циклоалкил спиро конденсирован со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C^aiMum, C1-4алкокси, ^^ган^кила, оксо и -(Co-залкил)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидро-кси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил или C3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кила, ^^кокси, ^^гамал^ла, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(v4ii) Н;
R4 выбирают из Н и ^^алката; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-7гетероциклил, где С3-7гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил и С3-7циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, ^^галоатки^, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, ^^кила и C1-4галоалкила;
Y является 5-6-членным гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алтаит, C1-4галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-NR,R", -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила и -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, -(С=0)-С3-7гетероциклила, (С=O)-NR,R", -(C0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)-5-6-членного гетероарила;
R' и R" независимо выбирают из Н и ^^алиша;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В других аспектах, изобретение относится к фармацевтическим композициям и сочетаниям, содержащим соединения из первого аспекта, и к применению таких соединений из первого аспекта для лечения расстройства или заболевания, медиированного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы.
Описание вариантов
где Е выбирают из N и CRE;
R1, R2 и RE независимо выбирают из Н, галогена, ^^алиша, ^^алкокси, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила;
В варианте 1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (I)
R3 выбирают из:
(i) ^^алката, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^гамал^ла, ^^кокси, ^^альсит, оксо, CN, -(C0-3алкил)-NR3aR3b, C3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кила, ^^алкокси, ^^гамал^ла, оксо и -(Co-залкил)-NR3aR3b;
(ii) ^^жокси, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, ^^гидро^^лита, галогена, C1-4галоалкила, ^^жокси, ^^альсит, оксо, CN, -(C0-3алкил)-NR3aR3b, С3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^альмла, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(С0-3алкил)-NR3aR3b;
(iii) -С3-7циклоалкила или -О-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кила, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(CO^M^-NR^R33;
(iv) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил спиро конденсирован со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0^Mm)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидро-кси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или C3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил или C3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кила, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vii) Н;
R4 выбирают из Н и C1-4алкила; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-7гетероциклил, где С3-7гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил и С3-7циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(С0-3алкил)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, ^^алката и C1-4галоалкила;
Y является 5-6-членным гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алима, ^^галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, ^^гидро^^лима, -(C0-3алкил)-NR,R", -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила и -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, -(С=0)-С3-7гетероциклила, (С=0)-NR,R", -(C0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)-5-6-членного гетероарила;
R' и R" независимо выбирают из Н и ^^ал^ша;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 1.1 в соответствии с данным изобретением, представлено соединение формулы (I)
где Е выбирают из N и CRE;
независимо выбирают из Н, галогена, ^^алкаит, ^^алкокси, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси и С3-6циклоалкила; R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными
из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, ^^алкокси, ^^алита, оксо, -NR3aR3b и
С3-6циклоалкила, и где С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо вы-
бранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкокси и C1-4галоалкила;
(ii) C1-4алкокси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранны-
ми из гидрокси, C1-4гидроксиалкил, галоген, ^^галоатам, ^^алюш, C1-4алкокси, оксо, -NR3aR3b и С3-6циклоалкила, и где С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C^^ra^m и C1-4галоалкила;
(iii) -С3-6циклоалкила или -О-С3-6циклоалкила, где С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкокси, C1-4галоалкила и -(С0-3алкил)-NR3aR3b;
(iv) -(C0-3алкил)-С3-6циклоалкила или -(О-C0-3алкил)-С3-6циклоалкила, спиро конденсированного со вторым С3-6циклоалкилом или C3-6гетероциклилом через один одинарный атом углерода, где C3-^muK^iaui или C3-6гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^лижси, C1-4галоалкила и -(C0-^icM)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-6гетероциклила, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алкаша, ^^лижси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^галоат^и и -(О^алкш^-М^3^313;
(vi) -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-C3-6гетероциклила, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил спиро конденсирован со вторым C3-6гетероциклилом или С3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-6гетероциклил или С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C1-4алкокси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, C^z^^um и C1-4галоалкила; R4 выбирают из Н и C1-4алкила; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C3-6гетероциклил, где С3-6гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым C3-6гетероциклилом или C3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-6гетероциклил и C3-6циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкокси и C1-4галоалкила;
Y является 5-6-членным гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C1-4галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, -(C0-3алкил)-NR3aR3b, -(C^^ram)-^ 6циклоалкила и -(C0-3алкил)-С3-6гетероциклила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Определения.
"Гало" или "галоген" в данном описании могут быть фтором, хлором, бромом или йодом.
"C1-4алкил" в данном описании означает прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение соответствующим образом заменяется, например, "C1-C4 алкил" включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
"C1-4алкокси" в данном описании относится к -0-^,^^^^^ группе, где ^^алкаш такой, как определен выше. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гек-сокси и подобные. Для алкила, если не обозначена конкретная структура, термины пропокси, бутокси и т.д. включают все прямые и разветвленные цепи, имеющие соответствующее количество атомов углерода, например, пропокси включает н-пропокси и изопропокси.
"^^галоаток^" в данном описании относится к -0-C1-4алкильной группе, где ^^алюш такой, как определен выше и замещен одной или более галогеновыми группами, например, -0-CF3.
"С1-4 галоалкил" в данном описании означает прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода с, по крайней мере один атом водорода, замещенный галогеном. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение соответствующим образом заменяется, например, "Q-Сггалоалкил" включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, которые имеют по крайней мере один атом водорода, замещенный галоген, например, где галогеном является фтор: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 или CF3CF2CF2CF2-
"C3-7циклоалкил" в данном описании относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Если указано другое количество атомов углерода, то определение соответствующим образом заменяется.
Термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к -ОН.
"C1-4гидроксиалкил" в данном описании означает прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода, где по крайней мере один атом водорода замещен гидроксигруппой. Если указано другое количество атомов углерода, например С6 или С3, то определение соответствующим образом заменяется, например, "Q-Ci-гидроксиалкил" включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, которые имеют по крайней мере один атом водорода, замещенный гидрокси.
"С3-7гетероциклильное кольцо" относится к 3-7-членной насыщенной или частично ненасыщенной алифатической системе колец, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Подходящие системы колец включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, тиенил или оксазолидинил.
"5-6-членный гетероарил" относится к 5-6-членной ароматической системе колец, которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. Примеры 5-членных гетероарильных колец в этом случае включают фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиа-диазолил, триазолил, изотиазолил, изоксазлил, тиофенил или пиразолил. Примеры 6-членных гетероа-рильных колец включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
"Оксо" относится к =0.
Единственное и множественное число, применяемое в данном изобретении (особенно в контексте формулы изобретения) охватывает и единственное и множественное число, если не указано иначе или не явно противоречит контексту.
Термин "лечение" в данном описании относится к симптоматическому и профилактическому лечению, особенно, симптоматическому.
В данном описании если один вариант относится к нескольким других вариантам, например, во фразе "согласно любому из", например, "согласно любому из вариантов 1-5", то указанный вариант относится не только к вариантам, указанным цифрами, такими как 1 и 2, но также относится к вариантам, обозначенным цифрами чрез точку, например, 1.1, 1.2 или 2.1, 2.2, 2.3. Например, "согласно любому из вариантов 1-3" означает согласно любому из вариантов 1, 1.1, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7. То же самое применимо к представленным в качестве примеров соединениям.
Здесь описаны различные варианты в соответствии с данным изобретением. Должно быть понятно, что характеристики, указанные в каждом варианте, могут быть объединены с другими указанными характеристиками для получения новых вариантов.
В варианте 2 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (1а)
где R1 независимо выбирают из Н, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; R2 выбирают из Н, галогена, CF3 и метила; R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, C1-4алкокси, C1-4алкила, оксо, CN, -(C0-^raM)-NR3aR3b, C3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(Co-залкил)-NR3aR3b;
(ii) C1-4алкокси, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, C1-4алкокси, C1-4алкила, оксо, CN, -(C0-^raM)-NR3aR3b, С3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где C3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-^raM)-NR3aR3b;
(iii) -С3-7циклоалкила или -О-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-^raM)-NR3aR3b;
(iv) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил спиро конденсирован со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(Co^ra^-NR^R33;
(v) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный
С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидро-
кси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный
С3-7гетероциклил спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил или C3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4^TOKOT, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vii) Н;
R4 выбирают из Н и Cbz^caura; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-7гетероциклил, где С3-7гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или C3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил и C3-^muK^Mui не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, Cbz^coura и C1-4галоалкила;
Y выбирают из группы, включающей
тиазолил,
тиадиазол,
изотиазолин,
пиразолил,
пиридил,
триазолил,
имидазолил,
оксадиазолил,
изоксазолил,
оксазолил,
пирролил,
тиенил и
фуранил;
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C1-4галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-NR'R", -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила и -(C^^KM)-^ 7гетероциклила, -(С=0)-С3-7гетероциклила, -(С=0)-NR'R", -(С0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)-5-6-членного гетероарила;
R' и R" независимо выбирают из Н и Cbz^caura;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 2.1 в соответствии с данным изобретением, представлено соединение по варианту 1.1, где Е выбирают из N и CRE;
R1, R2 и RE независимо выбирают из Н, галогена, ^^алсшла, C1-4^TOKOT, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси и С3-6циклоалкила;
R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, C1-4^TOKOT, C1-4алкила, оксо, -NR3aR3b и C3-6циклоалкила, и где C3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4^TOKOT и C1-4галоалкила;
(ii) C1-4^TOKOT, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, ^^алсшла, C1-4^TOKCT, оксо, NR3aR3b и C3-6циклоалкила, и где С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидро-кси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкокси и C1-4галоалкила;
(iii) -С3-6циклоалкила или -О-С3-6циклоалкила, где С3-6циклоалкил замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкокси, C1-4галоалкила и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(iv) -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкила или -(О-C0-3алкил)-С3-6циклоалкила, спиро конденсированного со вторым С3-6циклоалкилом или C3-6гетероциклилом через один одинарный атом углерода, где второй C3-^muK^coui или С3-6гетероциклил замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4^TOKOT, C1-4галоалкила и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-6гетероциклила, где С3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^жила, C1-4алкокси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила и -(C0-^Kffii)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-6гетероциклила, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил конденсирован со вторым C3-6гетероциклилом или C3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где указанный второй C3-6гетероциклил или C3-^murc^Mui замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C^^raum, C1-4алкокси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила и
(i)
-(Co^KM)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, Cb^ccmra и C1-4галоалкила; R4 выбирают из Н и C1-4^Kmm; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C3-6гетероциклил, где C3-6гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым C3-6гетероциклилом или С3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-6гетероциклил и С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C^^Kmm, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^люкси и C1-4галоалкила;
Y является 5-6-членным гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алскла, C1-4галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, -(С0-3алкил)-NR3aR3b, -(C^^KIUI)-^ 6циклоалкила и -(C0-3алкил)-С3-6гетероциклила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 2.2 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (1а)
где R1 независимо выбирают из Н, галогена, ^^алснла, ^^люкси, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; R2 выбирают из Н, галогена, CF3 и метила; R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, C1-4алкокси, ^^алснла, оксо, CN, -(C0-^Kmi)-NR3aR3b, C3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, Q^nciura, ^^люкси, C1-4галоалкила, оксо и -(Co^KM)-NR3aR3b;
(ii) C1-4алкокси, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, C1-4алкокси, ^^алснла, оксо, CN, -(C0-^Kmi)-NR3aR3b, C3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила, и где C3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алсшла ^^люкси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(iii) -С3-7циклоалкила или -О-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алскла, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-^KM)-NR3aR3b;
(iv) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил спиро конденсирован со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алснла, ^^люкси, ^^гамалсит, оксо и -(Co^Kmi)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, Q^ncmra, ^^люкси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-^Kmi)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил или С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алснла, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-^KM)-NR3aR3b; (vii) Н;
R4 выбирают из Н и C1-4^Kmm; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-7гетероциклил, где С3-7гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил и С3-7циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкил, галогена, C1-4алкила, ^^люкси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b; R3a и R3b независимо выбирают из Н, ^^алснла и C1-4галоалкила; Y выбирают из группы, включающей
тиазолил,
тиадиазолил,
изотиазолил,
пиразолил,
пиридил,
триазолил,
имидазолил,
оксадиазолил,
изоксазолил,
оксазолил,
пирролил,
пиримидинил,
тиенил и
фуранил;
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, C1-4галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, C1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-NR'R", -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила и -(C^^KM)-^ 7гетероциклила, -(С=0)-С3-7гетероциклила, -(С=0)-№*Л1", -(С0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)-5-6-членного гетероарила;
R' и R" независимо выбирают из Н и Cbz^coura;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 3 в соответствии с данным изобретением представлено соединение по варианту 1 или 2, где R1 выбирают из Н и ^^жила;
R2 выбирают из Н, галогена, C1-4галоалкила и метила; R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -NR3aR3b, Cbz^coura, С3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила;
(ii) C1-4^TOKCT, который не замещен или замещен 1 или более заместителями, в частности от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, -NR3aR3b, ^^алсшла, С3-7циклоалкила и С3-7гетероциклила;
(iii) -О-(С0-3алкил)-С3-7гетероциклила, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из Cbz^coura, C1-4^TOKCT, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(iv) -О-(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из Cbz^coura, C1-4^TOKOT, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(v) -(С0-3алкил)-C3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C1-4алкокси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(vi) -(С0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1
до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C1-4алкокси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила,
галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(vii) -(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -О-(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил спиро
конденсирован со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углеро-
да, где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, незави-
симо выбранными из Cb^coura, C1-4^TOKOT, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и
C1-4галоалкила;
R4 выбирают из Н и Cbz^coura; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-7гетероциклил, где С3-7гетероциклил необязательно спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил и С3-7циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(С0-3алкил)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н и Cbz^coura;
Y выбирают из группы, включающей
тиазолил,
тиадиазолил,
изотиазолил,
пиразолил,
пиридил,
триазолил,
имидазолил,
оксадиазолил,
изоксазолил,
оксазолил;
пирролил,
тиенил и
фуранил;
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, C1-4галоалкила, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, -(С=О)-С3-7гетероциклила, -(C0-3алкил)-NR'R", -(С=0)-NR'R", -(C0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)пиридила;
R' и R" независимо выбирают из Н и Cbz^coura;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 3.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 1.1 или 2.1, где Е является CRE и RE является Н.
В варианте 4 в соответствии с данным изобретением представлено соединение по любому из вариантов 1-3, где Y выбирают из группы, включающей
оксазол-2-ил,
оксазол-5-ил,
оксазол-4-ил,
тиазол-5-ил,
тиазол-4-ил,
1,3,4-тиадиазол-2-ил,
изотиазол-5-ил,
пиразол-4-ил,
пиразол-3-ил,
пиразол-1-ил,
пирид-4-ил,
пирид-3-ил,
пирид-2-ил,
1,2,4-триазол-1-ил,
1.2.3- триазол-4-ил, имидазол-1-ил,
1.2.4- оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, изоксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, пиррол-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил и фуран-3-ил,
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, C1-4галоалкила, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, -(С=О)-С3-7гетероциклила, -(C0-3алкил)-NR'R", -(С=0)-NR'r", -(C0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)пиридила;
R' и R" независимо выбирают из Н и Cbz^coura;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 4.1 в соответствии с данным изобретением, представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-3, где R1 выбирают из C1-4алкила и Н.
В варианте 5 в соответствии с данным изобретением, представлено соединение согласно любому из вариантов 1-4, где Y выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 5.1 в соответствии с данным изобретением, представлено соединение или соль согласно варианту 4.1, где R1 выбирают из метила и Н, в частности метила.
В варианте 6 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-4, где Y выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 6.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-5, где R2 выбирают из Н, ^^алснла и галогена.
В варианте 7 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1 -4, где Y выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 7.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 6.1, где R2 выбирают из Н, фтора, хлора и метила, в частности, Н и фтора, более предпочтительно Н.
В варианте 8 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из:
(i) ^^алсшта, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и Cb^Kmra;
(ii) C1-4алкокси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и ^^лсила;
(iii) -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где С3-7гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(iv) -O-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^лсила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(v) -(C0-3алкил)-C3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^лсила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(vi) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклил, где С3-7гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, оксо, галогена и C1-4галоалкила;
(vii) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -(О-C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил спиро конденсирован со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^лсила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(viii) -(С0-3алкил)-С3-7гетероциклила или -(О-С0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где С3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил спиро конденсирован со вторым С3-7гетероциклилом или С3-7циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-7гетероциклил или С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^лсила, C1-4алкокси, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 8.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R выбирают из:
(i) C^z^Kmra, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, ^^алсшла, галогена, оксо, и -NR3aR3b;
(ii) C1-4алкокси, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена и
(iii) -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкила, где C3-6циклоалкил замещен от 1 до 3 заместителями, независимо
выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила и галогена;
(iv) -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкила, спиро конденсированного со вторым C3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, где второй C3-^murc^Mui замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси и галогена; и
(v) -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила;
(vi) -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил спиро конденсирован со вторым C3-6гетероциклилом или С3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-6гетероциклил или С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, гидрокси и C1-4гидроксиалкила;
R3a и R3b независимо выбирают из Н и Cbz^coura; R4 выбирают из Н и Cbz^coura; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-6гетероциклил, где С3-6гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидро-кси, C1-4гидроксиалкила и C1-4алкила.
В варианте 9 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из:
(i) Cb^caura, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и C1-4алкила;
(ii) C1-4^TOKOT, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и ^^алсшла;
(iii) -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где С3-7гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(iv) -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(v) -(C0-3алкил)-C3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, оксо и C1-4галоалкила;
(vi) -(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где С3-7гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, оксо, галогена и C1-4галоалкила;
(vii) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -(О-С0-3алкил)-С3-7циклоалкила, спиро конденсированного со вторым С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклилом через один одинарный атом углерода, где С3-7циклоалкил или С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, оксо, галогена и C1-4галоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 9.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R3 является C1-4алкилом, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, C1-4^TOKOT, ^^алсшла, оксо, -NR3aR3b и С3-6циклоалкила, и где С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4^TOKOT и C1-4галоалкила.
В варианте 10 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из:
(i) Cb^caura, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и C1-4алкила;
(ii) C1-4^TOKOT, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и ^^алсшла;
(iii) -О-(C0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где С3-7гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из Cbz^coura, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена и C1-4галоалкила;
(iv) -О-(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^лсила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена и ^^галоат^и;
(v) -(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена и C1-4галоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 10.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 9.1, где R3 выбирают из пропила, бутила и пентила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, Cbz^coura, галогена, -NR3aR3b и оксо.
В варианте 11 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из:
(i) Cb^caura, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и C1-4алкила;
(ii) C1-4^TOKOT, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и ^^алсшла;
(iii) -О-(С0-3алкил)-С3-7гетероциклила, где С3-7гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-7гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из Cbz^coura, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена и C1-4галоалкила;
(iv) -О-(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C^^raum, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена и C1-4галоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 11.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 9.1, где R3 выбирают из 3-гидроксипропила-; 3 -гидрокси-2,2-диметилпропила-; 3 -гидрокси-3 -метилбутила-;
2- гидрокси-2-метилпропила-;
4,4,4-трифтор-3-гидроксибутила-;
2.2- дифторэтила-;
3.2- диметил-2-оксобутила и
3,3,3 -трифтор-2-гидрокси-2 -метилпропила-.
В варианте 12 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из:
(i) Cb^caura, который замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена и C1-4алкила;
(ii) C1-4^TOKOT, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и Cbz^coura;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 12.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 11.1, где R3 выбирают из
3- гидроксипропила-;
3-гидрокси-2,2-диметилпропила-;
2-гидрокси-2-метилпропила и
3 -гидрокси-3 -метилбутила-.
В варианте 13 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 13.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R3 является ^^алташси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, ^^алскла, C1-4алкокси, оксо, -NR3aR3b и C3-6циклоалкила, и где C3-^mcrc^Kmi не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^кокси и C1-4галоалкила;
В варианте 14 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 14.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 13.1, где R3 выбирают из пропокси, бутокси и пентокси, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидрокси, ^^алсит и галогена.
В варианте 15 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 15.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 14.1, где R3 является 2-гидрокси-2-метилпропокси-.
В варианте 16 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
V °\ '•-,--F F '.ОН
Л(tm) 1 I Ъ )
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 16.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R3 является -C3-6циклоалкилом или -О-C3-6циклоалкилом, где C3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, Cb^raKOT, C1-4галоалкила и -(C0-^Kmi)-NR3aR3b
В варианте 17 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 17.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 16.1, где R3 выбирают из -(C0-3алкил)циклогексила, -(C0-3алкил)циклобутила и -(C0-3алкил)циклопропила и где циклогексил, циклобутил и циклопропил замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила и галогена.
В варианте 18 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 18.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 17.1, где R3 выбирают из 4-гидроксициклогексила-; 3 -гидроксициклобутилметила-; 1-гидроксициклобутилметила-; 1-(гидроксиметил)циклопропила и 1-гидроксициклопропилметила-.
В варианте 19 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из вариантов 1-7, где R3 выбирают из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 19.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 17.1, где R3 выбирают из 4-гидроксициклогексила-.
В варианте 20 в соответствии с данным изобретением представлено соединение согласно любому из
вариантов 1-7, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, вы-
бранное из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 20.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R3 является -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкилом или -^-C^^KM)-^ 6циклоалкилом, спиро конденсированным со вторым C3-6циклоалкилом или C3-6гетероциклилом через один одинарный атом углерода, где C3-6циклоалкил или C3-6гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4^TOKCT, C1-4галоалкила и -(C0-^Kffii)-NR3aR3b.
В варианте 21 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 20.1, где R3 выбирают из спиро[3.3]гептан-2-ила, спиро[3.4]октан-6-ила, спиро[4.4]нонан-2-ила и спиро[3.4]ундекан-3-ила, который замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из гидрокси и галогена.
В варианте 22 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 21, где R3 является 6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-илом.
В варианте 23 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R3 является -(C0-3алкил)-С3-6гетероциклилом, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный C3-6гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, Cbz^coura и C1-4гидроксиалкила; или -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклилом или -(О-C0-3алкил)-C3-6гетероциклилом, где C3-6гетероциклил содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из О и N, и где указанный С3-6гетероциклил спиро конденсирован со вторым С3-6гетероциклилом или С3-6циклоалкилом через один одинарный атом углерода, и где С3-6гетероциклил или С3-6циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из Cbz^coura, C1-4^TOKOT, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила и -(Co-^caui)-NR3aR3b.
В варианте 24 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 23, где R3 выбирают из -(C0-3алкил)тетрагидрофуранила, -(C0-3алкил)оксетанила, -(C0-^KM) пирролидинила и -(C0-3алкил)тетрагидропиранила, каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, Cb^coura и C1-4гидроксиалкила.
В варианте 25 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 24, где R3 выбирают из
(1 -этилпирролидин-2-ил)метила,
тетрагидро-2Н-пиран-4-ила,
(3-гидроксиоксетан-3-ил)метила,
(3 -метилоксетан-3 -ил)метила,
(4-гидрокситетрагидропиран)метила,
(3 -гидроксиметилоксетан-3 -ил)метила и
(тетрагидрофуран-3 -ил)метила.
В варианте 26 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-25, где R4 является Н или метилом.
В варианте 27 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-7, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C3-6гетероциклил, где гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4^TOKOT и C1-4галоалкила.
В варианте 28 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 27, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил или азетидинил, которые не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила и C1-4алкила.
В варианте 29 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 28, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
3-(трифторметил)пиперазин-1-ил,
3,3-дифторпиперидин-1-ил или
1 -(гидроксиметил)азетидин-3 -ил.
В варианте 30 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-29, где Y выбирают из тиазолила, пиразолила, пиридила, триазолила, имидазолила, оксадиазолила, пиримидинила, изоксазолила, оксазолила и тиенила;
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, ^^галоат^и, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, галогена, -NR3aR3b, -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкила и -(C0-3алкил)-C3-6гетероциклила.
В варианте 31 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 30, где Y выбирают из
тиазол-5-ила,
пиразол-4-ила,
пиразол-5-ила,
пиразол-1-ила,
пирид-4-ила,
пирид-3-ила,
1,2,4-триазол-1-ила,
1.2.3- триазол-4-ила, имидазол-1-ила,
1.2.4- оксадиазол-5-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, изоксазол-5-ила, пиримидин-5-ила, тиен-3-ила,
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, C1-4галоалкила, C1-4алкокси-C1-4алкила, C1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси и -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкила.
В варианте 32 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 31, где Y выбирают из
тиазол-5-ила,
пиразол-4-ила,
пиразол-5-ила,
пиразол-1-ила,
пирид-4-ила,
пирид-3-ила,
1,2,4-триазол-1-ила,
1.2.3- триазол-4-ила, имидазол-1-ила,
1.2.4- оксадиазол-5-ила, изоксазол-5-ила, пиримидин-5-ила, тиен-3-ила,
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, CF3, гидроксиэтила, метоксиэтила и метокси.
В варианте 33 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 30, где Y выбирают из
5-морфолин-4-илметилтиен-3-ила,
3-циклопропил[1,2,4]триазол-1-ила,
2-циклопропилтиазол-5-ила,
2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ила,
2- метилтиазол-5-ила,
1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ила,
1,2,4-триазол-1-ила,
3 -изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила,
1- метил-1Н-пиразол-4-ила,
1Н-пиразол-1-ила,
3- этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила,
2- метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ила,
1Н-пиразол-4-ила,
3 -метилизоксазол-5 -ила,
2- метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ила, 1Н-1,2,4-триазол-1-ила,
3- пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, пиримидин-5-ила, 3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ила, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1-метил-1Н-пиразол-5-ила,
пирид-3-ила, пирид-4-ила,
2- метилпирид-4-ила,
3- метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила,
2- метилтиазол-4-ила,
4- метил-1 Н-имидазол-1 -ила,
1 -этил-1 Н-пиразол-4-ила,
3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ила,
3- циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила,
3- метилизоксазол-5-ила, 1-изопропил-1Н-пиразол-4-ила, 1Н-1,2,4-триазол-1-ила, 1-пропил-1Н-пиразол-4-ила,
4- метоксипиридин-3-ила, пиразол-3-ила, 3-метилизоксазол-5-ила и
1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ила.
В варианте 34 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-29, где Y выбирают из тиазолила, пиразолила, пиридила и триазолила,
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алсшла, C1-4галоалкила, Cb^^M^, C1-4галоалкокси, -(C0-3алкил)-C3-6циклоалкила и -(C0-^Kmi)-C3-6гетероциклила.
В варианте 35 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно варианту 34, где Y выбирают из тиазол-5-ила, пиразол-4-ила, пиразол-5-ила, пиразол-1-ила, пирид-4-ила, пирид-3-ила, 1,2,4-триазол-1-ила, 1,2,3-триазол-4-ила,
каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила и изопропила.
o=s=o
где Е выбирают из N и CRE;
R1, R2 и RE независимо выбирают из Н, галогена, ^^алсила, C^^racm, ^^гамалсит, C1-4галоалкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; Y выбирают из группы, включающей
В конкретном варианте 36 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (I)
R4 является Н и R выбирают из группы, включающей
или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С3-7гетероциклил, выбранный из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом конкретном варианте 37 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (lb)
где R1 является Н или C1-4алкилом, в частности C1-4алкилом, более предпочтительно метилом; Y выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
o=s=o I
В другом конкретном варианте 38 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (lb)
где R1 является Н или ^^алсштом, в частности C1-4алкилом, более предпочтительно метилом; Y выбирают из группы, включающей
R3 выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом конкретном варианте 39 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (Ib)
где R1 является Н или C1-4алкилом, в частности C1-4алкилом, более предпочтительно метилом; Y выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом конкретном варианте 40 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (Ib)
где R1 является Н или C1-4алкилом, в частности C1-4алкилом, более предпочтительно метилом; Y выбирают из группы, включающей
R3 выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом конкретном варианте 41 в соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы (Ib)
где R1 является Н или C1-4алкилом, в частности C1-4алкилом, более предпочтительно метилом; Y выбирают из группы, включающей
или его фармацевтически приемлемой соли.
В варианте 42 в соответствии с данным изобретением представлено соединение по варианту 1, выбранное из
3-[5-Амино-б-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(З-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(З-метилоксетан-З-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-[5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(б-гидрокси-спиро[3.3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-[(R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метил]бензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(З-метилоксетан-З-илметил)бензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-пиридин-3-илпиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-[5-Амино-б-(3-циклопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-((R)-1-этилпирролидин-2-илметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(1-гидроксициклопропилметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(З-метилоксетан-З-илметил)бензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(5-морфолин-4-илметилтиофен-3-ил)пиразин-2-
ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-Аминоэтил)-3-(5-амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(3-гидроксиметилоксетан-3-илметил)-4-метилбензолсульфонамида; и
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(3,3-диметил-2-оксобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 42.1 в соответствии с данным изобретением представлено соединение по варианту 1, выбранное из
3-[5-Амино-б-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(З-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(З-метилоксетан-З-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-[5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(б-гидрокси-спиро[3.3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-[(R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метил]бензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(З-метилоксетан-З-илметил)бензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-Амино-б-пиридин-3-илпиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-[5-Амино-б-(3-циклопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-((R)-1-этилпирролидин-2-илметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(1-гидроксициклопропилметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-4-метил-N
(З-метилоксетан-З-илметил)бензолсульфонамида;
3-[5-Амино-б-(5-морфолин-4-илметилтиофен-3-ил)пиразин-2-ил]-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-Аминоэтил)-3-(5-амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2 ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(3-гидроксиметилоксетан-3-илметил)-4-метилбензолсульфонамида; и
3-(5-Амино-б-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(3,3-диметил-2-оксобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- ( (тетрагидрофуран-3-ил) метил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил) -N-( (3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(оксетан-3-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N
((тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-((тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
(1-(3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3-ил)метанола;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-гидрокситетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/"-((4-метилморфолин-З-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,5-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(3,4-диметил-1Я-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(3,5-диметил-1Я-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(3,5-диметил-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2,4-диметил-1Я-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-
N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- (4,4, 4-трифтор-З-гидроксибутил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-А-метил-Л/- (4,4, 4-трифтор-З-гидроксибутил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-А-метил-N- (4,4, 4-трифтор-З-гидроксибутил) бензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-б-метилпиридин-3-сульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(4-метил-1Я-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,А г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(4-метил-1Я-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидроксипропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,А г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N-( (1г,А г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (1г,4г) ¦ 4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидроксИ' 3-метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(4-метил-1Я-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(3-метил-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил) ¦ N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-изопропил-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (б
гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-( (1г, А г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-( (Is, 4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (б-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,Зг)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((Is,3s)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (1Я-1, 2, 4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -Л/"- (3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(б-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((Is,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((Is,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-1,2,З-триазол-4-ил)пиразин-2-ил) ¦ N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-этил-2Я-1,2,З-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-этил-1Я-1,2,З-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-(2,2,2-трифторэтил)-2Я-1,2,З-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метил-2Я-1,2,З-триазол-4-ил)пиразин-2-ил) ¦ N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (Is, 4s) ¦ 4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(З-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил) ¦ N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил) ¦ N-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((Is,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил) ¦ N- ( ( (Is,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1, 2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (1-(гидроксиметил)циклопропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((Is,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
2- (3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-б-ола;
3- (1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)-5-(5-(З-метокси-3-метилазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(1Я-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- (пирролидин-2-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(тиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-циклопропил-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метокситиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(4-метил-1Я-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-этокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-трет-бутокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-(диметиламино)этокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-изопропокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-изобутокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-
N- (тетрагидрофуран-3-илокси)бензолсульфонамида;
5- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -2-фтор-Л/-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Л/- (3-гидроксипропил) -4-метилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Л/- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-((диметиламино)метил)-1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(2-метил-5-(3-(трифторметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(1-метил-З-(трифторметил)-1Я-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-фторпиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(4-метоксипиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метоксипиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил )-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(2-хлорпиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-метилпиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-хлор-2-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-хлор-4-метилпиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3
гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-изопропоксипиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-этоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-метокси-2-метилпиридин-З-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил )-4-ме тилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,5-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(б-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-метил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(б-(тетрагидро-2Я-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-пропил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-изопентил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил )-4-ме тилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-изопропил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-изобутил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1-этил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-(пиридин-2-илметил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-(пиридин-3-илметил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-(пиридин-4-илметил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-(2-морфолиноэтил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-
2- ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-пиразол-3-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-гидрокси-
3- метилбутил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(4-метилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-метилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3
гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(тиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил )-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(5-циклопропилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-((З-метилоксетан-З-ил)метил)бензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
5-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-хлор-N- (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- (2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида;
5-(5-(3,З-дифторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(З-фторпирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(3,З-дифторпирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(3,З-дифторазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5- (5- (З-фторазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(2-метил-5-(3,3,4,4-tetraфтopпиppoлидин-l
илсульфонил)фенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(5-гидроксипентил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- ( (тетрагидрофуран-2-ил) метил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метшг N- ( (тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил N- ( (1-метилпирролидин-З-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил N-((тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- (тетрагидрофуран-3-ил) бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-iV- (тетрагидрофуран-3-ил) бензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/"- (3, 3, 3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/"- (3, 3, 3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метиЛ' N-(4,4,4-трифтор-З-гидрокси-З-метилбутил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4
метил-Л/- ( (тетрагидрофуран-3-ил) метил) бензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- ( (тетрагидрофуран-3-ил) метил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-фторэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (3-фторпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метшг N- (2-оксотетрагидрофуран-З-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1, 2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метшг N-(3,3,3-трифторпропил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метшг N- (2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамида;
5-(5-(4,4-дифторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(4-фторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-(1-гидроксициклопентил)этил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-(1-гидроксициклогексил)этил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- (1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-{2,2
дифторпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- (З-метилбутан-2-ил)бензолсульфонамида;
(1-(3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3-ил)метанола;
1-(3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-З-метилазетидин-З-ола;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-циано-2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксотетрагидротиофен-З-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклопропил-4-метилбензолсуль фонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклобутил-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклопентил-4-метилбензолсульфонамида;
1-((3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)метил)циклопропанкарбоксамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-iV- (пирролидин-3-илметил) бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-iV- (пирролидин-3-илметил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил) ((ЗЯ,4Я)-4-гидроксипирролидин-З-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4
метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- ( (4-метилморфолин-З-ил) метил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- ( (4-метилморфолин-З-ил) метил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- ( (4-метилморфолин-З-ил) метил) бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- ( (2-метилтетрагидрофуран-2-ил) метил) бензолсульфонамида
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/- ( (4-метилморфолин-2-ил) метил) бензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил) -4-метил-А7"- (морфолин-3-илметил) бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- (морфолин-3-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1,3-диметил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- (морфолин-2-илметил)бензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (5-гидроксипентил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1
гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А/-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-А7- ( (тетрагидрофуран-2-ил) метил) бензолсульфонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А7-(4,4,4-трифтор-З-гидрокси-З-метилбутил)бензолсульфонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А/-((тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (2-метокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А7"-((тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А7"-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А7"-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсуль фонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-АТ"- (3, 3, 3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4-метилбензолсуль фонамида;
3- ( 5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-А/-(1-метилпиперидин-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-(диэтиламино)пропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я) -3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -AT"- ( (1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -AT"- (2-(диметиламино)этил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-((1-метилпирролидин-З-ил)метил)бензолсульфонамида;
4- ((3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)метил)тетрагидро-2Я-пиран-4-карбоксамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(2-(метиламино)этил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-аминоэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-iV- (пирролидин-3-илметил) бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Л/"- (пирролидин-3-илметил) бензолсульфонамида;
5- (5-(2,б-диазаспиро[3.3]гептан-2-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((IS,2S)-2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамида;
(Я)-5-(5-(З-аминопирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(4-аминопиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1S,ЗЯ)-3-(аминометил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,А г)-4-аминоциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N- (оксетан-3-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(1-бензил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
2- (3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)ацетамида;
3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-Л/-(2-оксопиперидин-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1г,А г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- (азетидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (1-Г, А г) -4-гидроксициклогексил) -4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N- ( (1-Г, А г) -4-гидроксициклогексил) -4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-б-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-( (1г,А г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
(1-(3-(5-амино-б-(З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола;
цис-3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
транс-3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
(R)-3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-Амино-б-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-Амино-б-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте 43 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицине.
В варианте 44 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-42 для применения для лечения расстройства или заболевания, медиированного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы (р110-у).
В варианте 45 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-42 для применения для лечения воспалительных, обструктивных или аллергических состояний.
В варианте 46 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-42 для применения для лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревмато
идных артритов, остеоартритов, ревматических заболеваний, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, пролиферативных расстройств, таких как рак, атеросклероза, отторжения аллотранс-плантата после трансплантации, диабета, удара, ожирения и рестеноза.
В варианте 47 в соответствии с данным изобретением представлено соединение или соль согласно любому из вариантов 1-42 для применения для лечения респираторных заболеваний, в частности астмы, ХОБЛ, ХНДП, ОРВИ, хронического бронхита, одышки или эмфиземы, более предпочтительно астмы.
В варианте 48 в соответствии с данным изобретением представлено применение соединения по любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, медиированного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы (р110-у).
В варианте 49 в соответствии с данным изобретением представлено применение соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидных артритов, остеоарт-ритов, ревматических заболеваний, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, про-лиферативных расстройств, таких как рак, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после трансплантации, диабета, удара, ожирения и рестеноза.
В варианте 50 в соответствии с данным изобретением представлено применение соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, в частности астмы, ХОБЛ, ХНДП, ОРВИ, хронического бронхита, одышки или эмфиземы, более предпочтительно астмы.
В варианте 51 в соответствии с данным изобретением представлено применение соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, медиированного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы (р110-у).
В варианте 52 в соответствии с данным изобретением представлено применение соединения согласно любому из вариантов 1-43 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидных артритов, остеоартритов, ревматических заболеваний, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, пролиферативных расстройств, таких как рак, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после трансплантации, диабета, удара, ожирения и ресте-ноза.
В варианте 53 в соответствии с данным изобретением представлено применение соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения респираторных заболеваний, в частности астмы, ХОБЛ, ХНДП, ОРВИ, хронического бронхита, одышки или эмфиземы, более предпочтительно астмы.
В варианте 54 в соответствии с данным изобретением представлен способ лечения расстройства или заболевания, медиированного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы (р110-у), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли.
В варианте 55 в соответствии с данным изобретением представлен способ лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидных артритов, остеоартритов, ревматических заболеваний, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, пролиферативных расстройств, таких как рак, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после трансплантации, диабета, удара, ожирения и рестеноза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов 1-36 или его фармацевтически приемлемой соли.
В варианте 56 в соответствии с данным изобретением представлен способ лечения респираторных заболеваний, в частности астмы, ХОБЛ, ХНДП, ОРВИ, хронического бронхита, одышки или эмфиземы, более предпочтительно астмы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли.
В варианте 57 в соответствии с данным изобретением представлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более фармацевтически приемлемых носителей.
В варианте 58 в соответствии с данным изобретением представлено фармацевтическое сочетание, содержащее терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли и второго активного агента.
В варианте 59 в соответствии с данным изобретением представлено фармацевтическое сочетание согласно варианту 58, где второй активный агент выбирают из противовоспалительного, бронходилата-торного или антигистаминного лекарственного средства.
В другом варианте отдельные соединения в соответствии с данным изобретением перечислены в представленных ниже примерах.
Термин "соединения в соответствии с данным изобретением" или "соединение в соответствии с
данным изобретением" относится к соединению, определенному в любом из вариантов 1-42.
Соединения, определенные в вариантах 1-42, могут быть синтезированы общими методами синтеза, представленными ниже, конкретные примеры которых более подробно описаны в примерах.
Схема 1
где X1 является галогеном, таким как Br или I, Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте 1, и X является галогеном, таким как I, Br или Cl.
Реакция между галопиразином II и бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты III с получением соединений формулы I как показано на схеме 1 может проводиться с применением подходящего палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)2Cl2, Pd-118 (PdCl2(dtbpf)), Pd(dppf)Cl2, или его продукта присоединения с дихлорметаном, в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ), ДМЭ/этанол, ацетонитрил, 1,4-диоксан или толуол/этанол. Реакция обычно требует присутствия основания, такого как водный карбонат натрия, водный фосфат калия или, в некоторых случаях, ацетат калия, и может проводиться при повышенных температурах с применением обычного или микроволнового нагревания.
Соединения формулы II могут быть получены из коммерческих источников, получены, как описано на схемах 2b, 3a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 8 или 10 или другими способами, известными в данной области техники.
Соединения формулы III могут быть получены из коммерческих источников или получены борили-рованием арилгалогенида формулы IV с источником бора, таким как бис-(пинаколато)дибор при повышенной температуре с применением обычного или микроволнового нагревания (способ А). Эту реакцию обычно катализируют палладиевым катализатором, таким как Pd(dppf)Cl2CH2Cl2, и в ней применяют подходящее основание, такое как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМЭ или диок-сан. В варианте, представленном на схеме 1, после такого борилирования соединения IV с получением соединения III может проводиться, без выделения соединения III, последующее сочетание с соединением II в одном реакционном сосуде с получением соединения I. В другом варианте, представленном на схеме 1, реакцию в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений проводят борилиро-ванием соединения II с последующим сочетанием с соединением IV.
Соединения формулы III также могут быть получены обменом галоген-металл с последующим взаимодействием полученного металлорганического соединения с источником бора (способ В). Обычно эту реакцию проводят литированием соединения формулы IV с применением подходящих металлорганиче-ских соединений, таких как н-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при охлаждении (например, до -78°C). Полученные продукты могут быть подвергнуты взаимодействию in situ с подходящим источником бора, таким как триизопропилборат.
Соединения формулы IV могут быть получены из коммерческих источников, получены, как описано на схемах 4а и 9 или другими способами, известными в данной области техники.
Схема 2
г-з:от.
V Ш I
где Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте 1, и X является галогеном, таким как I, Br или Cl.
Если Y присоединен к пиразиновому кольцу связью углерод-углерод, соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме 2, через взаимодействие соединений V и бороновой кислоты или сложного эфира VI. Подходящие условия для сочетаний Сузуки, таких как эти, известны в данной области техники и включают описанные на схеме 1.
Схема 2а
Д^А Д. Медиирсванное палладием J^^Ji
H-V ' Y"s*
o-s-o o-s-o
V Sn-VI I
где Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте 1, и X является галогеном, таким как I, Br или Cl.
Если Y присоединен к пиразиновому кольцу связью углерод-углерод, соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме 2а, через взаимодействие соединений V и станнана Sn-VI (например, необязательно замещенного 4-(трибутилстаннил)тиазола). Эта реакция может проводиться с применением подходящего палладиевого катализатора, такого как Pd-118, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре, необязательно в присутствии подходящей добавки, такой как йодид меди (I). Альтернативные условия для сочетаний Стилла, таких как это, известны в данной области техники.
Схема 2Ь
щ NH" Медиирсванное палладием щ jy|Hz
?11 Ґi II
где Y такой, как определен в варианте 1, Х1 является галогеном, таким как I, Br или Cl, и X является водородом или галогеном.
Соединения формулы II, где Y присоединен к пиразиновому кольцу связью углерод-углерод, могут быть получены медиированной палладием реакцией поперечного сочетания соединений формулы VII, как показано на схеме 2b. Подходящие условия включают такие, которые описаны на схеме 1 или другие, известные в данной области техники. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования. Различные условия для этой реакции известны в данной области техники, например, бромирование с применением галогенирующего агента, такого как NBS, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенной температуре. Соединение VII, такое как 3-бром-5-хлорпиразин-2-амин, коммерчески доступно или может быть получено известными методами.
Схема 2с
.Л, DiORfe ^N-j^NHs Медиирсваннсе палладием jj
поперечное сочетание
0-1$-О
--.г-.
"1 У1Г V
где R1, R2, R3, R4 и Е выбирают из значений, данных в варианте 1, X1 является галогеном, таким как I, Br или Cl, и X является водородом или галогеном.
Тот же общий метод может применяться для получения соединений формулы V через взаимодейст
вие бороновой кислоты или сложного эфира формулы III и соединения формулы VII', как показано на схеме 2с. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген методами, известными в данной области техники. Обычно галогенирование можно проводить с применением галогенирующего агента, такого как N-бромсукцинимид в подходящем растворителе, таком как ДХМ.
Соединения формулы VI, VII, VII' коммерчески доступны или могут быть получены известными методами.
Схема 3
где Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте 1, и где Y может быть присоединен к пи-разиновому кольцу связью азот-углерод, X является галогеном.
Соединения формулы I, где Y может быть присоединен в пиразиновому кольцу связью азот-углерод, могут быть получены взаимодействием соединения V с подходящим гетероарилом Y, содержащим NH группу, таким как (необязательно замещенный) 1,2,4-триазол, имидазол или пиразол. Эту реакцию обычно проводят в присутствии подходящего основания (такого как амин, гидрид или карбонат щелочного металла, например, гидрид натрия или карбонат цезия), в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид (ДМА), необязательно в присутствии подходящей системы катализаторов, такой как CuI и ^^диметилглицин, обычно при повышенной температуре вплоть до 180°C с применением, например, микроволнового нагревания. Применяемые гетероарилы могут быть коммерчески доступны или получены известными методами.
Схема 3a
где Y такой, как определен в варианте 1, где Y может быть присоединен к пиридиновому кольцу связью азот-углерод, X1 является галогеном, таким как I, Br или Cl, и X является водородом или галогеном.
Соединения формулы II могут быть получены взаимодействием соединения VII, такого как 5-бром-3-хлорпиразин-2-амин, и подходящего гетероарила, содержащего NH группу, такого как (необязательно замещенный) 1,2,4-триазол, имидазол или пиразол, как показано на схеме 3a. Типовые условия включают применением системы катализаторов, как описано на схеме 3, или прямую реакцию соединения VII с подходящим гетероарилом, например, при нагревании в подходящем растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники.
Схема 3b
С-Н
где Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте 1, и X является галогеном.
В определенных случаях соединение I может быть получено непосредственно из аминопиразино-вых галогенидов V и гетероциклов, таких как оксазол (с получением соединения I, если Y является окса-зол-5-илом или оксазол-2-илом), с применением катализируемого палладием протокола активации С-Н, как показано на схеме 3b. Подходящие условия известны в данной области техники, например, применением ацетата палладия с добавленным лигандом, таким как ди(адамант-1-ил)-н-бутилфосфин, с основанием, таким как карбонат калия, или добавкой, такой как пиваловая кислота, в растворителе, таком как
диметилацетамид, нагреванием при повышенных температурах, таких как 110°C.
Схема 4
NH2
R-N-H
О -:3~0 I
VE1I
O-S-0
где Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте 1.
Соединения формулы I могут быть получены взаимодействием сульфонилхлорида VIII с амином IX в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, пиридин или диметилацетамид.
Схема 4а
где X1 является галогеном, таким как Br или I, Y, R1, R2, R3, R4 и Е такие, как определены в варианте
Тот же способ может применяться для получения соединений формулы IV из сульфонилхлоридов VIII*, как показано на схеме 4а. Соединения формулы IX коммерчески доступны или могут быть получены известными способами.
Схема 5
где J является галогеном, таким как Вг или I, или и где Y, R1, R2 и Е являются подходящими группами, выбранными из групп, представленных в варианте 1.
Соединения формулы VIII (J=\ N 1 ) могут быть получены согласно схеме 5 хлорсульфониро-ванием соединения формулы X (метод С), обычно с применением хлорсульфоновой кислоты, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, при температуре окружающей среды или при охлаждении, например, при 0°C. Полученные сульфонилхлориды VIII/VIII' могут быть подвергнуты взаимодействию непосредственно с аминами IX без выделения или очистки, как описано на схемах 4 и 4а, с получением соединений I/IV. Альтернативное получение соединения VIII показано на схеме 5 (метод D), последовательным диазотированием/хлорсульфонированием (см., например, Meerwein, Н. et al., Chem. Ber., 90: 841-852). Примерные условия включают взаимодействие соединения NH2-X с нитритом натрия в присутствии кислоты (например, смеси уксусной кислоты и конц. HCl) в воде при охлаждении (обычно, 0°C), затем полученную смесь добавляют к перемешиваемому раствору зеленой надосадочной жидкости смеси, полученной барботированием газообразной двуокиси серы в ледяную уксусную кислоту с последующим добавлением CuCl2 в воде. Соединения формулы VIII' коммерчески доступны или могут быть получены теми же методами. Соединения формулы X или NH2-X могут быть получены из коммерческих источников или получены известными способами.
XI хм и
где R является подходящей группой, выбранной из заместителей, перечисленных в определении Y в варианте 1, Х1 является галогеном, таким как бром, хлор или йод, и X является галогеном или водородом.
Соединения формулы II, где Y является 3-замещенным изоксазол-5-илом, могут быть получены методом, показанным на схеме 6, взаимодействием соединения формулы XI с алкином формулы XII. Типовые условия для такого превращения включают применением сульфата меди (II), аскорбата натрия и бикарбоната натрия в подходящей смеси растворителей, такой как т-BuOH и вода, в атмосфере азота, при температуре окружающей среды. Соединения формулы XI коммерчески доступны или могут быть получены известными методами или получены in situ. Например, соединения формулы XI могут быть получены галогенированием альдегидоксимов. Соединение II может быть получено добавлением хлорамина-Т, порошка меди и сульфата меди (II) к смеси альдегида, гидрохлорида гидроксиламина и основания (например, гидроксида натрия) в подходящей смеси растворителей (например, т-бутаноле и воде), с последующим добавлением алкина XII и нагреванием. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники.
Соединения формулы XII коммерчески доступны или могут быть получены известными методами, например, с применением сочетания Соногаширы с TMS-ацетиленом с последующим снятием защиты.
Схема 6а
где R и X такие, как определены на схеме 6, Х1 является бромом или йодом, Alk является алкильной группой, такой как метил или этил.
Соединения формулы II, где Y является 3-замещенным изоксазол-5-илом, также могут быть получены циклоизомеризацией ацетиленовых оксимов, как показано на схеме 6a.
После образования оксима из кетона XIII известными методами, циклизацию на стадии 4 с получением соединения II обычно катализируют кислотой (такой как водная HCl в АсОН) или золотым катализом, как описано у Synlett, 2010, No. 5, р. 0777-0781. Соединения формулы II* (соединения формулы II, где Y является 3-замещенным изотиазол-5-илом) также могут быть получены из кетона XIII, например, обработкой гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой, бикарбонатом натрия и гидросульфидом натрия в подходящей смеси растворителей, такой как ТГФ/вода. Кетон XIII может быть получен из дигалоамино-пиразина, такого как 3-бром-5-хлорпиразин-2-амин, с применением известных методов, как показано на схеме 6 a, например, сочетанием Соногаширы с пропаргиловым спиртом XIV, с последующим окислением с применением окисляющего агента, такого как диоксид марганца.
Другое альтернативное получение соединения II, где Y является 3-замещенным изоксазол-5-илом, показано на схеме 6a, и в нем применяют взаимодействие сложного эфира Alk-XVI с дианионом оксима, (обычно полученным обработкой оксима (такого как оксим ацетона) 2 экв. н-бутиллития в сухом растворителе, таком как ТГФ, при охлаждении), с последующей дегидратирующей циклизацией (с применением, например, серной кислоты) с получением соединения II. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники.
Соединения формулы XIV коммерчески доступны или могут быть получены известными методами.
Схема 6b
где R и X такие, как определены на схеме 6.
Соединения формулы II, где Y является 3-замещенным [1,2,4]оксадиазол-5-илом, могут быть получены конденсацией и дегидратированием амидоксима XV и кислоты XVI, как показано на схеме 6b. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники. Подходящие реагенты для конденсации и дегидратирования известны в данной области техники и включают реагент Гоцеза, ТЗР(r), ДЦК и ГОБт или ГАТУ в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или толуол, в присутствии подходящего основания, такого как ДИПЭА.
Схема 6с
. .ишдекощия
где R и X такие, как определены на схеме 6.
В родственной реакции, показанной на схеме 6c, соединения формулы II** (соединения формулы II, где Y=5-замещенным 1,3,4-оксадиазол-2-илом) получают конденсацией и дегидратированием соединений XVI и XVII с применением условий, известных в данной области техники. Это может быть одно-или двухстадийный процесс, например, с применением реагента амидного сочетания, такого как ГАТУ или ТЗР, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, с последующей дегидратирующей циклизацией с применением, например, хлорида тозила, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Другие дегидратирующие агенты известны в данной области техники, например, POCl3. Также, после образования/конденсации амида, полученный N-ацилгидразид может быть обработан реагентом Лавессона с получением соединения формулы II*** (соединения формулы II, где Y=5-замещенным 1,3,4-тиадиазол-2-илом). Если Х=Н, соединения II** и II*** могут быть превращены в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники. Соединения формул XV, XVI, Alk-XVI и XVII коммерчески доступны или могут быть получены известными методами.
Схема 6d
где R и X такие, как определены на схеме 6, и Ra является водородом или подходящей группой, выбранной из заместителей, перечисленных в определении Y в варианте 1.
Соединения формулы II (где Y является 1,2,3-триазол-4-илом, необязательно замещенным в положении 5 и 1 или 2) получают взаимодействием алкина XII' с триметилсилилазидом, с последующим необязательным алкилированием, если требуется замещение в положении 1 или 2, как показано на схеме 6d. Типовые условия для первой стадии этого превращения включают применение сульфата меди (II), аскорбата натрия и бикарбоната натрия в подходящей смеси растворителей, такой как т-BuOH и вода, при повышенной температуре, такой как 90°C. Полученный триазол (где R=H) может быть алкилирован с применением алкилирующего агента (такого как йодметан, йодэтан, трифторметансульфонат 2,2,2-трифторэтила или другие алкилгалогениды или сульфонаты) в присутствии подходящего основания/добавки (такой как TBAF или карбонаты металла, такие как карбонат цезия), в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или ТГФ, с получением соединения формулы II в виде смесей N1 и N2 алкилированных продуктов, которые могут быть разделены известными методами. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники. Соединения XII' могут быть получены из коммерческих источников или получены методами, известными в данной области техники, например, сочетанием Соногаширы.
Схема 6e
где X является галогеном или водородом.
Соединения формулы II (где У=оксазол-2-ил) могут быть получены из кислоты XVI образованием пропаргиламида с применением известных условий, с последующей циклизацией, например, с применением хлорида золота (III) в растворителе, таком как ДХМ. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген в условиях галогенирования, известных в данной области техники.
Схема 7
где R является подходящей группой, выбранной из соответствующего списка заместителей в варианте 1.
Соединения формулы IX' могут быть получены из спиртов XVIII (полученных коммерчески или полученных известными методами) обработкой с N-гидроксифталимидом в условиях по типу Мицунобу, известных в данной области техники (например, с применением PS-трифенилфосфина и ди-трет-бутилазодикарбоксилата в растворителе, таком как ТГФ), с последующим снятием защиты с фталимид-ной группы с применением известных условий, обычно обработкой гидразином.
Схема 8
где X является водородом или галогеном, R, Ra такие, как определены в варианте 1, X1 является галогеном.
Соединения формулы IIa (соединения формулы II, где Y=2 или 2,5-замещенным тиазол-4-илом) могут быть получены согласно схеме 8 из альфа-галокетона XXI взаимодействием с тиоамидом в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре, такой как 50-70°C. Также соединения формулы IIb (соединения формулы II, где Y=5 или 4,5-замещенным тиазол-2-илом) могут быть получены из тиоамида XXII и альфа-галокетонов (полученных известными методами или полученных из коммерческих источников). Соединение XXI может быть получено галогенированием кетона XX в условиях, известных в данной области техники, таких как обработка трибромидом пиридиния (необязательно на полимерной подложке) и HBr в уксусной кислоте при повышенной температуре. Кетон XX может быть получено из коммерчески доступных исходных материалов через образование амида Вейнреба из кислоты XIX (полученной из коммерческих источников или полученной известными методами), с последующим добавлением реагента Гриньяра. Тиоамид XXII может быть получен методами, известными в данной области техники, такими как обработка подходящего первичного амида (полученного из коммерческих источников или полученного известными методами) реагентом Лавессона. Если Х=Н, соединение IIa или IIb может быть превращено в соответствующее соединение, в котором Х=галоген, в условиях галогенирования, известных в данной области техники.
Схема 9
f l 1
I 1. получение _ ^Л.^ ^Br
^1.^ В' сульфонаыида -
2. йодирование .
XXIII XXIV IV
где Е, R1, R2, R3, R4 такие, как определены в варианте 1.
Определенные соединения формулы IV могут быть получены реакцией поперечного сочетания соединения XXIV с подходящей бороновой кислотой (такой как метилбороновая кислота), в присутствии основания (например, водного карбоната натрия), подходящего катализатора (например, дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия) и в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при повышенной температуре. Соединение XXIV (где E=N) может быть получено в две стадии из соединения XXIII через образование сульфонамида (условия указаны на схеме 4) с последующим йодированием, которое обычно проводят обработкой источником йода, таким как триметилсилилйодид (или триметилсилилхлорид плюс йодид натрия) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Соединения XXIII коммерчески доступны или могут быть получены известными способами.
Схема 10
где Х=водород или галоген.
Соединения формулы II (где Y является 5-замещенным 1,2,4-оксадиазол-3-илом) могут быть получены взаимодействием амидоксима XXV с хлоридом кислоты с применением известных условий, с последующей дегидратирующей циклизацией. Условия для подобной циклизации известны в данной области техники, и включают применение гексахлорэтана в уксусной кислоте при повышенной температуре. Соединение XXV может быть получено известными методами, например, взаимодействием коммерчески доступного 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрила с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания (такого как триэтиламин) и в подходящем растворителе, таком как метанол.
Схема 11
VII ш
где Y является подходящей группой, выбранной из групп, определенных в варианте 1, Х1 является галогеном, таким как I, Br или Cl, и X является Н или галогеном.
Соединения формулы II могут быть получены декарбоксилирующим поперечным сочетанием кар-боновой кислоты XXVI (полученной из коммерческих источников или полученной известными методами) с соединением VII. Реагенты для сочетания известны в данной области техники и включают подходящий палладиевый катализатор, такой как Pd(PPh3)2Cl2, и основание (предпочтительно, соль серебра, такая как карбонат серебра) в подходящем растворителе, таком как NMP, при повышенной температуре. Если Х=Н, он может быть превращен в Х=галоген галогенированием с применением известных условий.
Изобретение также включает любой вариант представленных процессов, в которых промежуточной продукт, получаемый на любой стадии, применяют в качестве исходного материала, и проводят оставшиеся стадии, или в которых исходные материалы получают in situ в условиях реакции, или в которых компоненты реакции применяют в форме их солей или оптически чистого материала.
Соединения в соответствии с данным изобретением и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга методами, обычно известными специалистам в данной области техники.
В данном тексте только удаляемая группа, которая не является составляющей конкретного желаемого конечного продукта соединений в соответствии с данным изобретением, обозначена как "защитная группа", если контекст ясно не указывает иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London и
New York 1973, в Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; Vol. 3 (editors: E. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Способы органической химии), Houben Weyl, 4th edition, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Аминокислоты, пептиды, белки), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Химия углеводородов: моносахариды и производные), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что они могут быть легко удалены (т.е. без возникновения нежелательных вторичных реакций), например, сольволизом, восстановлением, фотолизом или, альтернативно, в физиологических условиях (например, ферментным расщеплением).
Соли соединений в соответствии с данным изобретением, имеющих, по крайней мере, одну солеоб-разующую группу, могут быть получены по методике, известной специалисту в данной области техники. Например, соли соединений в соответствии с данным изобретением, имеющих кислотные группы, могут быть получены, например, обработкой соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов с подходящими органическими карбоновыми кислотами, например, натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, органические соединения щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция, или аммиаком, или подходящим органическим амином, где предпочтительно применяют стехиометрические количества или незначительный избыток солеобразующего агента. Кислотно-аддитивные соли соединений в соответствии с данным изобретением получают обычными методом, например, обработкой соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений в соответствии с данным изобретением, содержащие кислоту и щелочные солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть получены, например, нейтрализацией солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или обработкой ионообменными соединениями.
Соли могут быть превращены в свободные соединения с применением методов, известным специалистам в данной области техники. Соли металла и аммония могут быть превращены, например, обработкой подходящими кислотами и кислотно-аддитивными солями, например, обработкой подходящим щелочным агентом.
Смеси изомеров, получаемые в соответствии с данным изобретением, могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области техники, на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут быть разделены, например, разделением между смесями полифазных растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут быть разделены, например, образованием солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделением полученной смеси диастереоизомеров, например, фракционной кристаллизацией или хроматографией на колонке с оптически активными материалами.
Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены с применением стандартных методов, например, с применением методов хроматографии, методов распределения, (пере)кристаллизации и подобных.
Представленное ниже применяется, в общем, ко всем процессам, упомянутым здесь до и после.
Все указанные выше стадии процесса могут проводиться в условиях реакции, которые известны специалистам в данной области техники, включая упомянутые конкретно, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными к применяемым реагентам и растворяют их, в отсутствии или в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализации, например, ионообменных соединений, таких как катионообменные соединения, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/иди реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре от около -100 до около 190°C, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°C, например от -80 до -60°C, при комнатной температуре, от -20 до 40°C или при температуре кипения с обратным холодильником, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, если применимо, под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакции получаемые смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые желаемые смеси изомеров, например рацематов или диастереоизомеров, например, аналогично методам, описанным в разделе "Дополнительные стадии процесса".
Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, подходящие для каждой конкретной реакции, включают те, которые указаны конкретно или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низший алканоат, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или
2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислоты, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например, пиридин или ^метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновой кислоты, такие как ангидриды низшей алкановой кислоты, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если обратное не указано в описании процессов. Такие смеси растворителей также могут применяться для обработки, например, хроматографией или разделением.
Соединения в соответствии с данным изобретением, включая их соли, могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы.
Изобретение также относится к таким формам процесса, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии процесса, применяют в качестве исходного материала, и проводят оставшиеся стадии процесса, или в которых исходный материал получают в условиях реакции или применяют в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, полученное способом в соответствии с данным изобретением, получают в условиях процесса и далее обрабатывают in situ.
Все исходные материалы, элементы структуры, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для синтеза соединений в соответствии с данным изобретением, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Vol. 21).
Термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомер-ных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения в соответствии с данным изобретением, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен на хиральном центре атома углерода. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством не налагаться в пространстве на их зеркальные изображения, а термин "ахиральный" относится к молекулам, которые налагаются на их зеркальные изображения. Поэтому данное изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару сте-реоизомеров, которые являются не налагаемыми зеркальными отображениями друг друга. 1: 1 смесь пары энантиомеров называют "рацемической" смесью. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, где это применимо. "Диастереоизомеры" включают стереоизомеры, которые имеют, по крайней мере, два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия обозначена согласно R-S номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, стереохимия на каждом хиральном атоме углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны D линии натрия. Определенные соединения, описанные здесь, сдержат один или более центров или осей асимметрии и, следовательно, могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-.
В зависимости от выбора исходных материалов и методик, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде изомерных смесей, таких как рацематные и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Данное изобретение включает все такие возможные стереоизомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и ^)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хираль-ных реагентов, или разделены с применением обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в Е или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный цик-лоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также включены.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастеорео-меры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и освобождением оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основная группа может применяться для разделения соединений в соответствии с данным изобретением на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, полученной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-р-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также мо
гут быть разделены хиральной хроматографией, например, жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) с применением хирального адсорбента.
Более того, соединения в соответствии с данным изобретением, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов, или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения в соответствии с данным изобретением могут по своей природе или принудительно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому подразумевается, что данное изобретение охватывает сольватированные и не сольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения в соответствии с данным изобретением (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя включают такие, которые обычно применяют в области фармацевтики, и которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол и подобные. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Соединения в соответствии с данным изобретением, включая их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или принудительно образовывать полиморфы.
В данном описании термины "соль" или "соли" относятся к кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли соединения в соответствии с данным изобретением. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений в соответствии с данным изобретением, которые обычно не являются биологически или другим образом нежелательными. Во многих случаях соединения в соответствии с данным изобретением способны образовывать соли кислоты и/или основания в присутствии амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гид-ройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, миндалят, мези-лат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памо-ат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосали-цилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоно-вую кислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов I-XII периодической таблицы. В определенных вариантах, соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, щелочные ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и тромета-мин.
Фармацевтически приемлемые соли в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы из щелочной или кислотной группы, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или подобные), или взаимодействием свободных оснований этих соединений со стехиометрически количеством подходящей кислоты.
Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в смеси их двух. Обычно желательно применение не водной среды, такой как простой эфир, этилацетат, этанол, изопро-панол или ацетонитрил, где это применимо. Списки дополнительных подходящих солей могут быть найдены, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Любая указанная здесь формула представляет не меченные формы и изотопно меченные формы соединений в соответствии с данным изобретением. Изотопно меченные соединения имеют структуры, изображенные на формулах, представленных здесь, за исключением того, что один или более атомов
замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения в соответствии с данным изобретением, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. Изобретение включает различные изотопно меченные соединения в соответствии с данным изобретением, например такие, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или такие, в которых присутствуют не радиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно меченные соединения применяют в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакции (например, с 2Н или 3Н), в методиках определения и получения изображений, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в ткани, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F меченное соединение в соответствии с данным изобретением может быть, в частности, желательно для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченные соединения в соответствии с данным изобретением обычно могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах и примерах получения с применением подходящего изотопно меченного реагента вместо не меченного реагента, применяемого ранее.
Далее, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2Н или D), может дать определенные терапевтические преимущества, получаемые из большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или пониженной дозы, или улучшения терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте считается заместителем соединения в соответствии с данным изобретением. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, может быть определена через коэффициент изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения" в данном описании означает отношение между изотопным изобилием и распространенностью в природе определенного изотопа. Если заместителем в соединении в соответствии с данным изобретением является дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерии по крайней мере 3500 (52,5% введение дейтерия на каждом обозначенном атоме дейтерия), по крайней мере 4000 (60% введение дейтерия), по крайней мере 4500 (67,5% введение дейтерия), по крайней мере 5000 (75% введение дейтерия), по крайней мере 5500 (82,5% введение дейтерия), по крайней мере 6000 (90% введение дейтерия), по крайней мере 6333,3 (95% введение дейтерия), по крайней мере 6466,7 (97% введение дейтерия), по крайней мере 6600 (99% введение дейтерия) или по крайней мере 6633,3 (99,5% введение дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают такие, где растворитель кристаллизации может быть замещен изотопами, например, D2O, с^-ацетон, d6-ДМСО.
Соединения в соответствии с данным изобретением, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут быть способны образовывать со-кристаллы с подходящими образователями со-кристаллов. Такие со-кристаллы могут быть получены из соединений в соответствии с данным изобретением известными методами получения со-кристалла. Такие методы включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединений в соответствии с данным изобретением и образователем со-кристалла в условиях кристаллизации, и выделение полученных со-кристаллов. Подходящие образовате-ли со-кристаллов включают такие, которые описаны в WO 2004/078163. Следовательно, в изобретении далее представлены со-кристаллы, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением.
Соединения в соответствии с данным изобретением являются мощными ингибиторами гамма-изоформы ФИ-3-киназы. Это показано в табл. 4, анализ Е. Более и важнее того, соединения в соответствии с данным изобретением являются селективными к гамма-изоформе ФИ-3-киназы по сравнению с другим классом 1 изоформ ФИ-3-киназы, альфа, бета и дельта, которые показаны в табл. 4, анализы А, В и F, и по сравнению с родственными жировыми киназами Vps34 и бета ФИ 4-киназа, которые показаны в табл. 4, анализы С и D, и также по сравнению с родственными ФИ-3-киназе протеинкиназами, такими как мМРК (табл. 4, анализ G). Селективность к гамма-изоформе ФИ-3-киназы предпочтительно для того, чтобы избежать возможных нежелательных побочных эффектов при лечении пациентов. В частности, селективность к гамма-изоформе ФИ-3-киназы по сравнению с альфа-изоформой ФИ-3-киназы предпочтительна, так как альфа-изоформа ФИ-3-киназы широко экспрессируется в теле и является важной для сигнального пути рецептора инсулина.
Целевой фермент соединений в соответствии с данным изобретением, т.е. гамма-изоформа ФИ-3-киназы, является внутриклеточной целью. Таким образом, соединения в соответствии с данным изобретением, которые сохраняют свою активность в клеточной среде, являются предпочтительными. Соединения в соответствии с данным изобретением были тестированы в клеточных анализах (см. табл. 5, анализы H1, Н2, I1, I2, J1, J2, K1 и K2). В анализах K1 и K2, соединения тестируют для определения их способности ингибировать образование фосфорилированной AKT (протеинкиназы В), образованной в зависимом от гамма-изоформы ФИ-3-киназы процессе в колонии клеток человека и937Активность конкретного соединения в клеточном исследовании зависит от множества различных факторов, таких как мощность данного соединения в цели (см. табл. 4), растворимость соединения, LogP и проницаемость. Таким
образом, хорошая клеточная активность соединений в соответствии с данным изобретением обуславливается сочетанием структурных характеристик, дающим хороший общий баланс молекулярных свойств. В общем, предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением обладают высокой мощностью в цели (см. табл. 4) и показывают хорошую активность в клеточных исследованиях (табл. 5).
Для эффективного ингибирования целевой гамма-изоформы ФИ-3-киназы (присутствует в лейкоцитах) в in vivo системе предпочтительно, чтобы лекарственное соединение обладало достаточной активностью в цельной крови. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением тестировали для определения их способности ингибировать изменение формы нейтрофила в ответ на хемотакти-ческий фактор интерлейкин-8 (IL-8), который является зависимым от гамма-изоформы ФИ-3-киназы, в цельной крови человека (табл. 5, анализ L). Активность в цельной крови зависит от дополнительных факторов, таких как связывание с белками плазмы и стабильности кокнретного соединения в плазме. Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением обладают, кроме мощности в целевой гамма-изоформе ФИ-3-киназы (табл. 4) и достаточной клеточной мощности (табл. 5), также достаточной активностью в цельной крови человека, что протестировано в анализе L. Более предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением имеют значения IC50 в анализе цельной крови человека <1 мкМ.
Дополнительно к целевой мощности (табл. 4, анализ Е), селективности (табл. 4, анализы А, В, С, D, F и G), активности в клеточных анализах (табл. 5, анализы H1, Н2, I1, I2, J1, J2, K1 и K2) и анализе цельной крови человека (табл. 5, анализ L), требуется сохранение достаточной концентрации лекарственного средства in vivo после перорального введения для ингибирования цели. Такие фармакокинетические свойства зависят от множества факторов, таких как LogP, проницаемость, растворимость в воде и стабильность к окислительному метаболизму. Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют для определения стабильности к окислительному метаболизму с применением in vitro анализа микро-сомальной стабильности (табл. 5, анализ М). Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют достаточную стабильность в таком анализе микросом печени. Более того, предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением также обладают достаточной растворимостью в воде.
Таким образом, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения состояний, медиированных активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы, в частности, воспалительных или аллергических заболеваний.
Соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, с получением, например, снижения повреждения ткани, воспаления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности, ремоделирования или развития заболевания. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо данное изобретение, включают астму любого типа или генезиса, включая наследственную (не аллергическую) бронхиальную астму и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму, легкую астму, умеренную астму, тяжелую астму, бронхит, астму, вызванную физической нагрузкой, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также включает лечение пациентов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, демонстрирующих симптомы бронхо-обструктивного синдрома, которым уже поставлен или ставится диагноз "бронхит новорожденных", установленной категории пациентов, требующих особого медицинского подхода, и в настоящее время часто идентифицируемых как начинающие астматики или астматики, находящиеся на ранее фазе заболевания (для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдром бронхита новорожденных").
Профилактическая эффективность в лечении астмы подтверждается снижением частоты или тяжести симптоматической атаки, например, острой астматической или бронхосуживающей атаки, улучшением функционирования легких или улучшением гиперреактивности дыхательных путей. Она также может быть подтверждена снижением потребности в другой, симптоматической терапии, т.е. терапии, направленной на или предназначенной для ограничения или снятия симптоматической атаки, когда она возникает, например противовоспалительной (например, кортикостероидом) или бронходилалаторной. Профилактическая польза при астме, в частности, может быть очевидной у пациентов, расположенных к "утреннему снижению кровяного давления". "Утреннее снижение кровяного давления" является признанным астматическим синдромом, характерным для значительного процента астматиков, и характеризуется астматической атакой, например, между 4 и 6 часами утра, т.е. в момент времени, обычно значительно дистанцированного от любой предварительной введенной симптоматической терапии астмы.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, к которым применяется данное изобретение, включает острое повреждение легких (ОПЛ), острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРДС), хроническое обструктивное заболевание легких, дыхательных путей или легких (ХОБЛ, ХНДП или ОРВИ), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие терапии другим лекарственным средством, в частности, терапии другим ингалируемым лекарственным средством. Изобретение также применяется к лечению бронхита любого типа или генезиса, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Другие воспа
лительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применяется данное изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождаемое обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемое неоднократным вдыханием пыли) любого типа или генезиса, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, ха-ликоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Учитывая их противовоспалительное действие, в частности, в отношении ингибирования активации эозинофила, соединения в соответствии с данным изобретением также применяют в лечении расстройств, связанных с эозинофилами, например, эозинофилии, в частности, связанных с эозинофилом расстройств дыхательных путей (например, включающих патологическую инфильтрацию эозинофилов в ткани легких), включая гиперэозинофилию, поражающую дыхательные пути и/или легкие, а также, например, связанные с эозинофилами расстройства дыхательных путей, возникающие вследствие или одновременно с синдромом Лефлера, эозинофильную пневмонию, заражение паразитами (в частности, многоклеточными) (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочный аспергиллоз, нодозный полиартериит (включая синдром Чурга-Страусса), эозинофильную гранулему и связанные с эозинофилами заболевания, поражающие дыхательные пути, вызванные реакцией на лекарственные средства.
Соединения в соответствии с данным изобретением также применяют для лечения воспалительных или аллергических состояний кожи, например, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, гнездной алопеции, мультиформной эритемы, герпетиформного дерматита, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, красной волчанки, пузырчатки, приобретенного бул-лезного эпидермолиза и других воспалительных или аллергических состояний кожи.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения других заболеваний или состояний, в частности, заболеваний или состояний, имеющих воспалительный компонент, например, для лечения заболеваний или состояний глаз, таких как конъюнктивит, сухой керато-конъюнктивит и весенний конъюнктивит, заболеваний, поражающих нос, включая аллергический ринит, и воспалительного заболевания, в котором аутоиммунные реакции вовлечены или имеют аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунные гематологические расстройства (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, анемию красных кровяных телец и идиопатическую тромбо-цитопению), системную красную волчанку, полихондрию, склеродому, гранулематоз Вегенера, дермато-миозит, хронический активный гепатит, миастению гравис, синдром Стивена-Джонсона, идиопатиче-скую целиакию, аутоиммунное воспалительное заболевание толстой кишки (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмологию, болезнь Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический гиперчувствительный пневмонит, рассеянный склероз, лейшманиоз, первичный билиарный цирроз, увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориазный артрит и гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротиче-ский синдром или нефроматию с минальными изменениями).
Другие заболевания или состояния, которые могут лечиться соединениями в соответствии с данным изобретением, включают тромбоз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца и панкреатит, (Nature review Nov 2006 Vol 5), лечение анемии, включая гемолитическую анемию, апластическую анемию и анемию красных кровяных телец (WO 2006/040318), септический шок, ревматоидный артрит, остеоартрит, пролиферативные заболевания, такие как рак, атеросклероз, отторжение трансплантата после трансплантации, удар, ожирение, рестеноз, диабет, например, сахарный диабет I типа (юношеский диабет) и сахарный диабет II типа, острые кишечные инфекции, ишемические/реперфузионные повреждения, ретинопатию, такую как диабетическую ретинопатию или ретинопатию, вызванную кислородом под повышенным давлением, и состояния, характеризуемые повышенным внутриглазным давлением или секрецией внутриглазной жидкости, такие как глаукома.
Агенты в соответствии с данным изобретением могут применяться в лечении или профилактике сердечной недостаточности, такой как (острая и хроническая) застойная сердечная недостаточность, дисфункции левого желудочка, включая ухудшенную сердечную сократимость, гипертрофическую кар-диомиопатию, диабетическую кардиомиопатию и другие типы, разрушающие дисфункции сердца и ре-моделирование.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться в лечении висцеральных расстройств, воспалительной болезни толстой кишки, воспалительного расстройства толстой кишки, цистита, например, интерстициального цистита и недержания мочи, включая гиперрефлексию детрузора мочевого пузыря и гиперчувствительность мочевого пузыря.
Эффективность агента в соответствии с данным изобретением в ингибировании воспалительных заболеваний, например, воспалительных заболеваний дыхательных путей, может быть продемонстрирована на животной модели, например, на мышиной или крысиной модели воспаления дыхательных путей или других воспалительных состояний, например, как описано у Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997), 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993), 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995), 96:2924-2931; и Cernadas et al. (1999), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Соединения в соответствии с данным изобретением также применяют с качестве со-терапевтических агентов для применения в сочетании с ингибиторами дельта ФИ-3-киназы, например,
при аллергической астме или иммуно-медиированных воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Такое действие потенциально может быть достигнуто совместным введением селективного ингибитора гамма-изоформы ФИ-3-киназы с селективным ингибитором дельта-изоформы ФИ-3-киназы.
Соединения в соответствии с данным изобретением также применяют в качестве со-терапевтических агентов для применения в сочетании с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронходилататорные или антигистаминные лекарственные вещества, в частности, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указаны выше, например, в качестве потенциаторов терапевтический активности таких лекарственных средств, или в качестве средств снижения требуемой дозы или потенциальных побочных эффектов таких лекарственных средств. Агент в соответствии с данным изобретением может быть смешан с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции, или он может вводиться отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. Следовательно, изобретение включает сочетание агента в соответствии с данным изобретением, описанного выше, с противовоспалительным, бронходилататорным или антигистаминным лекарственным веществом, где указанный агент в соответствии с данным изобретением и указанное лекарственное вещество находятся в одной или разных фармацевтических композициях.
Применяемые сочетания ингибиторов ФИ-3-киназы с противовоспалительными лекарственными средствами включают сочетания с антагонистами рецепторов хемокина, например, антагонистов CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, в частности, CCR-5, таких как антагонисты Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 и SCH-D; антагонисты Takeda, такие как хлорид N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8-ил] карбонил] амино] фенил] метил] тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминия (TAK-770); и антагонисты CCR-5, описанные в USP 6,166,037 (в частности, пункты 18 и 19), WO 00/66558 (в частности, пункт 8), WO 00/66559 (в частности, пункт 9), WO 04/018425 и WO 04/026873.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как буденозид, бекламетазон дипропионат, флутиказон пропионат, цикле-зонид или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (особенно из примеров 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; не стероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описаны в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4, такие как монтелюкаст и зафирлюкаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo(r) GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), и те, которые
описаны в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO
04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; антагонисты аденозин А2В рецептора, такие как описаны в WO 02/42298; и агонисты бета-2 адренорецептора, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, сальметерол фенотерол, прокатерол и, особенно, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме, в форме соли или в сольватированной форме) формулы (I) из WO 0075114, который включен сюда в качестве ссылки, предпочтительно, соединения из представленных здесь примеров, особенно, соединение формулы
соответствующее индакатеролу, и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме, в форме соли или в сольватированной форме) формулы (I) из WO 04/16601, и также соединения из ЕР 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 и WO 04/108676.
Подходящие бронходилататорные лекарственные средства включают антихолинергические или ан-тимускариновые агенты, в частности, ипратропий бромид, окситропий бромид, соли тиотропия и CHF 4226 (Chiesi), и гликопирролат, но также такие, как описаны в ЕР 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 и WO 04/05285.
Подходящие двойные противовоспалительные и бронходилататорные лекарственные средства включают двойные антагонисты бета-2 адренорецептора/мускариновые антагонисты, такие как описаны в USP 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризин гидрохлорид, ацета-минофен, клемастин фумарат, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и фексофенадин гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также те, которые описаны в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841.
Ингибиторы Pi3 киназы, например, соединения в соответствии с данным изобретением, могут быть скомбинированы с блокатором рецептора ангиотензина, например, валсартаном (блокатором рецептора ангиотензина) и дают больший терапевтический эффект, чем введение только валсартана. Комбинированный режим также неожиданно снижает скорость развития повреждения сердца, почек и концевых церебральных органов. Сочетание дает улучшенный гипотензивный эффект (при злокачественной, эс-сенциальной, вазоренальной, диабетической, выделенной систолической или других вторичных гипертониях) и снижает пульсовое артериальное давление. Сочетание также эффективно при лечении суправен-трикулярной и вентрикулярной аритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий или пагубного ремоделирования сосудов. Также может быть показано, что сочетание является благоприятным для лечения и профилактики инфаркта миокарда и его последствий, и применяется при лечении атеросклероза, стенокардии (стабильной или нестабильной), почечной недостаточности (диабетической и не диабетической), заболевания периферийных сосудов, дисфункции познавательной способности и удара. Более того, улучшение эндотелиальной функции при комбинированной терапии дает преимущество при заболеваниях, при которых нарушена нормальная эндотелиальная функция, таких как сердечная недостаточность, грудная ангина и диабет. Более того, сочетание может применяться для лечения или профилактики первичной и вторичной легочной гипертонии, состояний почечной недостаточности, таких как диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, склеродерма, гломерулосклероз, протеинурия при первичном заболевании почек, а также сосудистая гипертония почек, диабетическая ретинопатия, управления другими сосудистыми расстройствами, такими как мигрень, болезнь периферических сосудов, болезнь Рей-но, люминальная гиперплазия, познавательная дисфункция (такая как болезнь Альцгеймера), глаукома и удар.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний или расстройств, медиированных взаимодействием лимфоцитов, например, при трансплантации, таких как острое или хроническое отторжение алло- или ксенотрансплантатов клеток, ткани или органа, или отсроченная функция трансплантата, заболевание "трансплатат против хозяина", аутоиммунные заболевания, например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Хашимото, рассеянный склероз, миастения гравис, диабет I или II типа и расстройства, связанные с ним, васкулит, пернициозная анемия, синдром Съоргена, увеит, офтальмопатия Грейвса, гнездная алопеция и другие, воспалительные заболевания, необязательно с базовыми аберрантными реакциями, например, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона или язвенный колит, наследственная бронхиальная астма, воспалительное повреждение легких, воспалительное поражение печени, воспалительное повреждение гломерулярного фильтра, атеросклероз, остеоартрит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, кожные проявления иммуно-медированных расстройств, воспалительные заболевания глаз, миокардит или гепатит, ишемия кишечника, травматический шок, рак, например, рак молочной железы, Т-клеточные лим-фомы или лейкоз Т-клеток, инфекционные заболевания, например, токсический шок (например, индуцированный суперантигеном), септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых или вирусные инфекции, например, СПИД, вирусный гепатит, хронический бактериальная инфекция или старческое слабоумие. Примеры трансплантатов клеток, тканей или твердых органов включают в себя, например панкреатические островки, стволовые клетки, костный мозг, ткани роговицы, нейронную ткань, сердце, легкое, комбинированный аппарат сердце-легкое, почки, печень, толстый кишечник, поджелудочную железу, трахею или пищевод.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться, например, в сочетании с адъ-ювантом, другими лекарственным средствами, иммунодепрессивными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами, например, для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантата или воспалительных или аутоиммунных расстройств. Например, соединения формулы I могут применяться в сочетании с ингибитором кальцинейрина, например, циклоспорином А или FK 506; ингибитором мМРК, например, рапамицином, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицином, CCI779, АВТ578, АР23573, биолимус-7 или биолимус-9; аскомици-ном, имеющим иммунодепрессивные свойства, например, АВТ-281 или ASM981; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофенольной кисло
той или солью; микофенолатом мофетилом; 15-деоксиспергуалином или его иммунодепрессивным гомологом, аналогом или производным; ингибитором PKC, например, описанным в WO 02/38561 или WO 03/82859, например, соединением из примера 56 или 70; ингибитором JAK3 киназы, например, а-циано-(3,4-дигидрокси)-^бензилциннамамидом N-бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамида (Tyr-phostin AG 490), продигиозином 25-С (PNU156804), [4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P131), [4-(3'-бром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] (WHI-P154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолином] WHI-P97, KRX-211, 3 -{(3R,4R)-4-метил-3-[метил-(7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1 -ил}-3 -оксопропионитрилом, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, моноцитрата (также называемым СР-690,550), или соединением, описанным в WO 04/052359 или WO 05/066156; агонистом или модулятором S1P рецептора, например, FTY720, необязательно фосфорилиро-ванным или его аналогом, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиолом, необязательно фосфорилированным, или 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемыми солями; иммунодепрессивными моноклональными антителами, например, моно-клональными антителами к рецепторам лейкоцита, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 или их лиганды; другими иммуномодулирующими соединениями, например, рекомбинантной связывающей молекулой, имеющей, по крайней мере, часть экстраклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по крайней мере, экстраклеточной частью CTLA4 или его мутанта, соединенного с последовательностью re-CTLA4 белка, например, CTLA4Ig (например, обозначенного АТСС 68629) или его мутанта, например, LEA29Y; ингибиторами адгезивной молекулы, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или -3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться любым подходящим путем, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул; парентерально, например, внутривенно; ингаляцией, например, при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей; интраназально, например, при лечении аллергических ринитов; местно на кожу, например, при лечении атопического дерматита; или ректально, например, при лечении воспалительной болезни толстой кишки.
Таким образом, в другом аспекте, представлено соединение в соответствии с данным изобретением для применения в терапии. В другом варианте терапию выбирают из заболевания или расстройства, которые медиированы активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы. В другом варианте терапию выбирают из заболевания, которое может быть лечено ингибированием гамма-изоформы ФИ-3-киназы. В другом варианте терапию выбирают из заболевания, которое может быть лечено ингибированием гамма-изоформы ФИ-3-киназы селективно к дельта-изоформе ФИ-3-киназы.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения в соответствии с данным изобретением относится к количеству соединения в соответствии с данным изобретением, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка или облегчение симптомов, замедление или откладывание развития заболевания, или предотвращение заболевания и т.д. В одном не ограничивающем варианте "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения в соответствии с данным изобретением, которое, при введении пациенту, является эффективным для (1) по крайней мере, частичного облегчения, ингиби-рования, предотвращения и/или ослабления состояния или расстройства или заболевания (i) медииро-ванного активацией ФИ-3-киназы, в частности, гамма-изоформы, или (ii) связанного с активностью гам-ма-изоформы ФИ-3-киназы, или (iii) характеризуемого активностью (нормальной или аномальной) гам-ма-изоформы ФИ-3-киназы; или (2) снижения или ингибирования активности гамма-изоформы ФИ-3-киназы. В другом, не ограничивающем варианте, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения в соответствии с данным изобретением, которое, при введении в клетку или ткань или не клеточный биологический материал или среду, эффективного для, по крайней мере, частичного снижения или ингибирования активности гамма-изоформы ФИ-3-киназы.
В данном описании термин "пациент" относится к животному. Обычно животным является млекопитающее. Пациента также относится, например, к приматам (например, человеку, мужчине или женщине), корове, овце, козе, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши, рыбе, птице и подобным. В определенных вариантах пациентом является примат. В других вариантах пациентом является человек.
В данном описании термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибируя" относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.
В данном описании термин "лечить", "лечение" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте, к облегчению заболевания или расстройства (т.е. замедлению или остановке или снижению развития заболевания или, по крайней мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте "лечить", "лечение" или "лечение" относится к облегчению или ослаблению, по крайней мере, одного физического параметра, включая такие, которые могут быть не видны пациенту. В
еще одном примере "лечить", "лечение" или "лечение" относится к модулированию заболевания или расстройства, физически (например, стабилизация невидимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и так и так. В еще одном варианте "лечить", "лечение" относятся к профилактике или задержке наступления или развития или прогресса заболевания или расстройства.
В данном описании пациент "нуждается" в лечении, если такой пациент получит биологическую, медицинскую пользу или улучшение качества жизни при таком лечении.
Все описанные здесь способы могут проводиться в любом подходящем порядке, если не указано иначе или если это явно не противоречит контексту. Применение любого и всех примеров или примерного лексикона (например, "такой как") в данном описании предназначено только для лучшего раскрытия изобретения и не ограничивает объем данного изобретения, представленный в формуле изобретения.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве лекарственных средств и поэтому обычно их составляют в виде фармацевтических композиций.
Следовательно, в другом аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
В данном описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие агенты, наполнители, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, красители и подобные, и их сочетания, известные специалистам в данной области техники (См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, рассматривается его применение в терапевтической или фармацевтической композициях.
Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть в твердой форме (включая, без ограничений, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, без ограничений, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным операциями, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также адъюванты, такие как консерванты,, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Обычно фармацевтические композиции включают таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с:
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими агентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; также для таблеток
c) связующими агентами, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; при желании
d) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или
e) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты либо пленкой, либо энтеросолюбильным покрытием способами, известными в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, готовят с применением любого способа, известного в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты, с получением фармацевтически приятных на вид и на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с не токсичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Эти наполнители включают, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрыты или покрыты с применением известных методов для замедления разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, получая отложенное действие в течение более длительного периода времени. Например, может применяться задерживающий материал, такой как глицерил моностеарат или глицерил дис
теарат. Композиции для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Определенные композиции для инъекций включают водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержат адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают с применением обычных способов смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат около 0,1-75%, или содержат около 150% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрезкожного применения включают эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрезкожной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, чрезкожные устройства имеют форму повязки, содержащей покровный слой, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно, барьер, контролирующий скорость для доставки соединения на кожу хозяина с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение длительного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Подходящие композиции для местного нанесения, например, на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для доставки аэрозолем или подобными. Такие системы местной доставки, в частности, будут подходить для нанесения на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и подобных. Они, в частности, подходят для применения в местных, включая косметические, композициях, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, улучшающие тоничность, буферы и консерванты.
В данном описании местное введение также может относиться к ингаляциям или интраназальному применению. Они могут удобным образом доставляться в форме сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц смешанного компонента, например, с фос-фолипидами) из порошкового ингалятора или аэрозольного распылителя из контейнера под давлением, помпы, спрея, опрыскивателя или небулайзера, с или без применения подходящего газа-вытеснителя.
Если ингалируемой формой активного ингредиента является аэрозольная композиция, устройством для ингаляции может быть аэрозольный флакон с клапаном, адаптированным для поставки отмеренной дозы, например, от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, композиции, т.е. устройство, известное как дозированный аэрозольный ингалятор. Подходящие аэрозольные флаконы и методики содержания в них аэрозольных композиций под давлением хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольная композиция может вводиться из баллона с покрытием, например, как описано в ЕР-А-0642992. Если ингалируемой формой активного ингредиента является распыляемая водная, органическая или водная/органическая дисперсия, ингаляционным устройством может быть известный небулайзер, например, обычный пневматический небулайзер, такой как небулайзер с воздушной форсункой, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл, дисперсии; или ручной небулайзер, иногда называемый мягкий душ или мягкий спрей, например, электронное устройство, такое как AERx (Aradigm, US) или Aerodose (Aerogen), или механическое устройство, такое как RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) небулайзер, который позволяет распылять значительно меньшие объемы, например от 10 до 100 мкл, по сравнению с обычными небулайзерами. Если ингалируемой формой активного ингредиента является тонкоизмельченный порошок, ингаляционным устройством может быть, например, устройство для ингаляции сухого порошка, адаптированное для доставки сухого порошка из капсулы или блистера, содержащего сухой порошок, содержащий дозу (А) и/или (В), или устройство для многоразовой ингаляции сухого порошка (МИСП), адаптированное для доставки, например, 3-25 мг сухого порошка, содержащего дозу (А) и/или (В) на одно нажатие. Композиция сухого порошка предпочтительно содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, которое помогает защитить от порчи продукта из-за влажности, например, стеарат магния. Подходящие устройства для ингаляции сухого порошка включают устройства, описанные в US 3991761 (включая AEROLIZER(tm) device), WO 05/113042, WO 97/20589 (включая устройство CERTIHALER(tm)), WO 97/30743 (включая устройство TWISTHALER(tm)) и WO 05/37353 (включая устройство GYROHALER(tm)).
Следовательно, данное изобретение также включает (А) агент в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в ингалируемой форме; (В) ингалируемое лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением в ингалируемой форме вместе с фармацевтически приемлемым носителем в ингалируемой форме; (C) фармацевтический
продукт, содержащий такое соединение в ингалируемой форме в сочетании с устройством для ингаляций; и (D) устройство для ингаляций, содержащее такое соединение в ингалируемой форме.
Дозы соединений в соответствии с данным изобретением, применяемые в практике данного изобретения, конечно, в значительной степени варьируется, например, в зависимости от конкретного лечимого состояния, желаемого эффекта и способа введения. В общем, подходящие суточные дозы для введения ингаляцией составляют порядка от 0,0001 до 30 мг/кг, обычно от 0,01 до 10 мг на пациента, а для перорального введения подходящие суточные дозы составляют порядка от 0,01 до 100 мг/кг.
В данном изобретении также представлены безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением в качестве активных ингредиентов, так как вода может способствовать разложению определенных соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением безводных или с минимальным содержанием влаги ингредиентов и в сухих или с низкой влажностью условиях. Безводные фармацевтические композиции могут быть получены и храниться так, чтобы сохранить их безводную природу. Следовательно, безводные композиции упаковывают с применением материалов, которые предотвращают контакт с водой так, что они могут быть включены в подходящие фармакологические наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но не ограничены ими, герметично запечатанные пленки, пластики, однодозовые контейнеры (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
В изобретении также представлены фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат один или более агентов, которые снижают скорость, с которой разлагается соединение в соответствии с данным изобретением, применяемое в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые названы здесь "стабилизаторы", включают, но не ограничены ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или солевые буферы, и т.д.
Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться либо одновременно с, либо до, либо после одного или более другого терапевтического агента. Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться отдельно, одинаковым или разными путями введения, или вместе в одной фармацевтической композиции в качестве других агентов.
В другом аспекте, представлено фармацевтическое сочетание, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением и по крайней мере один другой терапевтический агент, например, для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте, терапия включает лечение заболевания или расстройства, медиированного активацией ФИ-3-киназы, в частности, гамма-изоформы. Продукты, представленные как фармацевтическое сочетание, включают композицию, содержащую соединение в соответствии с данным изобретением и другой терапевтический агент(ы) вместе в одной фармацевтической композиции, или соединение в соответствии с данным изобретением и другой терапевтический агент(ы) в отдельных формах, например, в форме набора.
В одном варианте, в данном изобретении представлено фармацевтическое сочетание, включающее соединение в соответствии с данным изобретением и другой терапевтический агент(ы). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый наполнитель, как описано выше.
В одном варианте, представлен набор, содержащий две или более раздельных фармацевтических композиций, по крайней мере, одна из которых содержит соединение в соответствии с данным изобретением. В одном варианте, набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая обычно применяется для упаковки таблеток, капсул и подобных.
Набор может применяться для введения различных лекарственных форм, например, пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для капельного введения отдельных композиций одна против другой. Для удобства, набор в соответствии с данным изобретением обычно содержит инструкции по введению.
Фармацевтической композицией или сочетанием в соответствии с данным изобретением может быть стандартная лекарственная форма с дозой около 1-1000 мг активного ингредиента(ов) для пациента с массой тела около 50-70 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективные дозы соединения в соответствии с данным изобретением, фармацевтической композиции или их сочетания зависят от вида пациента, массы тела, возраста и индивидуального состояния, лечимого расстройства или заболевания и его тяжести. Терапевт, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или ингибирования развития расстройства или заболевания.
Свойства представленных выше доз демонстрируются в in vitro и in vivo тестах с применением предпочтительно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или выделенных органов, тканей и препаратов. Соединения в соответствии с данным изобретением может применяться in vitro в виде растворов, например, водных растворов, и in vivo, энтерально, парентерально, внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может варьировать от около 10-3 молярных до 10-9
молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество in vivo может варьироваться в зависимости от способа введения, около 0,1-500 или около 1-100 мг/кг.
Антагонисты ФИ-3-киназ, такие, как соединения в соответствии с данным изобретением, также применяют в качестве совместных терапевтических агентов для применения в сочетании со вторым активным агентом, таким как, например, органический нитрат и NO-доноры, такие как натропруссид натрия, нитроглицерин, мононитрат изосорбида, динитрат изосорбида, молсидомин или SIN-1, и ингаляционные NO; соединения, которые ингибируют разложение циклического монофосфата гуанозина (цГМФ) и/или циклического монофосфата аденозина (цАМФ), такие как ингибиторы фосфодиэстераз (ФДЭ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, особенно ингибиторы ФДЭ 5, такие как силденафил, варденафил и тадалафил; NO-независимые, но haem-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, такие как, в частности, соединения, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451; NO- и haem-независимые активаторы гуанилатциклазы, такие как, в частности, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510; соединения, которые ингибируют человеческую нейтрофильную эластазу, такие как сивелестат или DX-890 (Reltran); соединения, ингибирующие каскад трансдукции сигнала, такие как ингибиторы тирозинкиназы и/или серин/треонинкиназы, в частности, иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, сорафениб и сунитиниб; соединения, влияющие на энергетический метаболизм сердца, например и предпочтительно, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триме-тазидин; антитромботические агенты, например и предпочтительно, из группы, включающей ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты или профибринолитические вещества; активные вещества для снижения кровяного давления, например и предпочтительно, из группы, включающей кальциевые антагонисты, антагонисты ангиотензина II, ингибиторы АСЕ, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, ингибиторы альдостеронсинтазы, блокаторы альфа рецептора, блокаторы бета рецептора, антагонисты минералокортикоидного рецептора, ингибиторы Rho-киназы и диуретики; и/или активные вещества, которые модифицируют метаболизм жиров, например и предпочтительно, из группы, включающей агонисты рецептора щитовидной железы, ингибиторы синтеза холестерина, например и предпочтительно, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, ингибиторы АСАТ, ингибиторы СЕТР, ингибиторы МТР, агонисты РАПП-альфа, РАПП-гамма и/или РАПП-дельта, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, адсорберы полимерной желчной кислоты, ингибиторы повторной абсорбции желчной кислоты и антагонисты липопротеина, в частности, для лечения РАН или заболеваний и расстройств, таких как указаны выше, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств, или в качестве средств снижения требуемой дозы или потенциальных побочных эффектов таких лекарственных средств.
В конкретном варианте, представлено фармацевтическое сочетание, содержащее соединения в соответствии с данным изобретением и второй агент, где второй агент является ингибитором ФДЭ 5 или ингибитором нейтральной эндопептидазы.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть смешаны со вторым агентом в фиксированной фармацевтической композиции или могут вводиться по отдельности, до, одновременно с или после другого лекарственного вещества.
В частности, изобретение включает, в другом аспекте, сочетание ингибитора ФИ-3-киназы, такого как соединение в соответствии с данным изобретением, с осмотическими агентами (гипертонический физиологический раствор, декстран, магнит, ксилит), блокаторы ENaC, противовоспалительные, бронхо-дилататорные, антигистаминные, противокашлевые, антибиотики и/или рибонуклеазные лекарственные вещества, где антагонист ТРН1 и другое лекарственное вещество могут быть в одной или разных фармацевтических композициях.
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например, тобрамицин (TOBI(tm)).
Подходящие рибонуклеазные лекарственные вещества включают дорназу альфа (Pulmozyme(tm)), высоко очищенный раствор рекомбинантной человеческой деоксирибонуклеазы I (rhRNAse), которые селективно отщепляют ДНК. Дорназу альфа применяют для лечения кистозного фиброза.
Следовательно, изобретение включает, в другом аспекте, сочетание ингибиторов ФИ-3-киназы, такие как соединения в соответствии с данным изобретением со вторыми агентами, которые являются аго-нистом IP рецептора, в частности, соединениями, описанными в WO 2012/007539.
Следовательно, изобретение включает, в другом аспекте, сочетание ингибиторов ФИ-3-киназы, таких как соединения в соответствии с данным изобретением, со вторыми агентами, которые являются мультитаргетными ингибиторами киназы, такими как иматиниб мизилат, Gleevec. Иматиниб действует как специфический ингибитор множества ферментов тирозинкиназ. Он занимает TK активный сайт, что приводит к снижению активности. TK ферменты в теле включают рецептор инсулина. Иматиниб является специфическим к TK домену в протоонкогене Абельсона, рецепторной тирозинкиназе и PDGF-R (рецепторе фактора роста тромбоцитов).
В конкретном варианте, представлено фармацевтическое сочетание, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением и второй активный агент, выбранный из ингибиторов фотодиэстера-зы V, ингибиторов нейтральной эндопептидазы 1, ингибиторов ALK-5, ингибиторов rho-киназы, ингиби
торов ТРН1, мультитаргетных ингибиторов киназы, антагониста эндтелина, диуретика, блокатора рецептора альдостерона и блокатора рецептора эндотелина.
В другом варианте представлено фармацевтическое сочетание, содержащее соединение в соответствии с данным изобретением и второй активный агент, выбранный из ингибиторов фотодиэстеразы V, ингибиторов нейтральной эндопептидазы 1, ингибиторов ALK-5, ингибиторов rho-киназы, ингибиторов ТРН1, мультитаргетных ингибиторов киназы.
Было обнаружено, что соединения по любому из вариантов 1-42, где оба R3 и R4 являются Н, являются метаболитами соединений в соответствии с данным изобретением.
Экспериментальная часть
Данное изобретение иллюстрировано следующими примерными соединениями.
Из представленного выше описания понятно, что, хотя конкретные варианты изобретения описаны здесь для целей иллюстрации, различные модификации могут быть сделаны не выходя за суть и объем данного изобретения. Следовательно, данное изобретение не ограничено ими, но ограничено формулой изобретения.
Общие условия.
Масс спектр определяют на ЖХМС системах с применением ионизации электрораспылением. Они включают сочетания Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer или Waters Acquity UPLC с SQD Mass Spectrometer. [M+H]+ относится к моноизотопным молекулярным массам.
ЯМР спектр определяют на ЯМР спектрометрах Bruker AVANCE 400 МГц или 500 МГц с применением ICON-NMR. Спектр измеряют при 298 K и обозначают с применением пика растворителя.
Как понятно специалисту в данной области техники, при определении 1Н ЯМР в дейтерированном ДМСО для соединений из любого из вариантов 1 -42, где R1=метилом, сигнал указанных протонов метила часто закрывается из-за пика растворителя ДМСО при 5 около 2,5 ч./млн.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения и не должны считаться ограничивающими. Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иначе, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно, от около 15 и 30 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждают стандартными методами анализа, например, микроанализом, и спектроскопическими характеристиками, например МС, ИК, ЯМР. Применяемые аббревиатуры обычны для данной области техники. Если они не определены, термины имеют общепринятые значения.
Аббревиатуры:
АсОН уксусная кислота
АЦН ацетонитрил водн. водный
ш широкий
BuOH бутанол
конц. концентрированный
д дублет
дд двойной дублет
ДХМ дихлорметан
ДЦК N,N'-дициклогексилкарбодиимид
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДЭАД диэтилазодикарбоксилат
ДИПЭА диизопропилэтиламин
ДМА диметилацетамид
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
Et20 диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч час(ы)
ГАТУ гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-
тетраметилурония
Hex гексан
ГОБт.Н20 гидрат 1-гидроксибензотриазола
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ИПС изо-пропиловый спирт
КОАс Ацетат калия
KOtBu трет-бутоксид калия
ЖХМС жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
МеОН метанол
MeCN ацетонитрил
МС масс спектрометрия
м мультиплет
мин минута
мл миллилитр
т/z отношение массы к заряду
NBS N-бромсукцинимид
ЯМР ядерный магнитный резонанс
NOESY спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера
Pd-118 дихлор [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)]ферроцен палладий
(II)
аддукт аддукт дихлорметана [1,1-
PdCl2 (dppf) . бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия
СН2С12
Pd(PPh3)2Cl2 ч./млн. PS
PS-TBD
насыщ. SCX-2
СЖХ
Si-TMT
МТБЭ
ТЭА
ТФК
ТГФ
TCX
ТЗР(r)
дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II)
части на миллион
на полимерной подложке
1,5,7-триазабицикло[4.4,0]дец-5-ен полистирол
время удерживания
комнатная температура
синглет
насыщенный
сильный катионный обмен (например, колонки Isolute(r) SCX-2 от Biotage)
суперкритическая жидкостная хроматография
эквивалент кремниевой связи 2,4,6-тримеркаптотриазина,
коммерчески доступный, например, от Biotage
триплет
метил-трет-бутиловый эфир триэтиламин
трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография пропилфосфоновый ангидрид
Согласно представленным ниже примерам, соединения из предпочтительных вариантов синтезируют с применением способов, описанных здесь, или других способов, которые известны в данной области техники.
Различные исходные материалы, промежуточные соединения и соединения из предпочтительных вариантов могут быть выделены и очищены, если это применимо, с применением обычных методов, таких как осаждение, фильтрация, кристаллизация, выпаривание, дистилляция и хроматография. Если не указано иначе, все исходные материалы получают из коммерческих источников и применяют без дальнейшей очистки. Соли могут быть получены из соединений известными методами получения солей.
Должно быть понятно, что органические соединения из предпочтительных вариантов могут обладать явлением таутомеризма. Так как химические структуры в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, должно быть понятно, что предпочтительные варианты охватывают любые таутомерные формы изображенной структуры.
Если применяется микроволновое нагревание, его проводят с применением микроволновой печи Biotage Initiator Sixty microwave в соответствующих реакционных пробирках при указанной температуре и в течение указанного времени.
Колонка: Подвижная фаза: Градиент: Способ 2minLC_v003:
Колонка:
Температура колонки Элюенты:
Скорость потока: Градиент:
Если не указано иначе, условия аналитической ЖХМС следующие.
Способ А:
Cynergi 2,5 мкМ Max-RP100A(20x4,0)мм.
А: Вода+0,1% муравьиная кислота В:Ацетонитрил 0,0-0,5 мин 20% В, 2,5-4,5 мин 95% В, 5,0 мин 20?
Waters ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм 50°С
А: Н20, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК 0,8 мл/мин
0,20 мин 5% В; 5% до 95% В за 1,30 мин, 0,25 мин
)5%
Способ 2minLowpH:
Колонка:
Температура колонки Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: вода+0,1% Муравьиная кислота В: Ацетонитрил+0,1% Муравьиная кислота 1,0 мл/мин
0,0 мин 5% В, 0,2-1,3 мин 5-98% В, 1,3-1,55 мин 98% В, 1,55-1,б мин 98-5% В
Способ 2minLowpHv01:
Колонка:
Температура колонки Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Способ 2minLowpHv02:
Колонка:
Температура колонки Элюенты:
Скорость потока: Градиент:
Способ 2minLowpHv03:
Колонка:
Температура колонки Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Способ lOminLowpH:
Колонка:
Температура колонки Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Способ 10minLowpHv01:
Колонка:
Температура колонки Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Способ lOminHighpH:
Колонка:
Температура колонки Подвижная фаза: Скорость потока: Градиент:
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: вода+0,1% Муравьиная кислота В: Ацетонитрил+0, 1% Муравьиная кислота 1,0 мл/мин
0,0 мин 5% В, 0,2-1,55 мин 5-98% В, 1, 55-1, 75 мин 98% В, 1,75-1,8 мин 98-5% В
Acquity CSH С18 50x2,1 мм 50°С
А: вода, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК 1,0 мл/мин
0,0 мин 5% В, 0,2-1,55 мин 5-98% В, 1, 55-1, 75 мин 98% В, 1,75-1,8 мин 98-5% В
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: вода+0,1% Муравьиная кислота В: Ацетонитрил+0,1% Муравьиная кислота 1,0 мл/мин
ая кислота В: Ацетонитрил+0,W 98% В, 8,0-9,0 мин 98^
0,0 мин 5% В, 0,2-1,8 мин 5-98% В, 1,8-2,1 мин 98% В, 2,1-2,3 мин 98% В
50°С А
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x100 мм
|да+0,1% Муравьин Муравьиная кислота 0,7 мл/мин
0,0 мин 2% В, 0,5-8,0 мин 2 В, 9,0-9,1 мин 98-2% В
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x100 мм 50°С
А: вода+0,1% Муравьиная кислота В: Ацетонитрил+0,^ Муравьиная кислота 0,7 мл/мин
0,0 мин 2% В, 0,5-8,0 мин 2-98% В, 8,0-9,0 мин 9? В, 9,0-9,1 мин 98-2% В
аммиак В: Ацетонитрил+0,1% аммиак
мин 2-98% В, 8,0-9,0 мин 9?
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x100 мм 50°С
А: вода+0,1 0,7 мл/мин
0,0 мин 2% В, 0,5-8,0 В, 9,0-9,1 мин 98-2% В
Способ 2minLowpH_TOK:
Колонка: Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм
Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Температура колонки 50°С
А: вода+0,1% Муравьиная кислота В: Ацетонитрил+0,1° ТФК
1,0 мл/мин
0,0 мин 5% В, 0,2-1,3 мин 5-98% В, 1,3-1,55 мин 98? В, 1,55-1,6 мин 98-5% В
Способ LowpH_v002:
Колонка:
Элюенты:
Скорость потока: Градиент:
Способ 8minLowpHv01:
Phenomenex Gemini С18 50x4,6 мм, 3,0 мкм Температура колонки 50°С
А: Н20, В: метанол, оба содержат 0,1% ТФК 1,0 мл/мин
5% до 95% В за 2,0 мин, 0,2 мин 95% В
Колонка:
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x100 мм
Температура колонки 50°С
Подвижная фаза:
Скорость потока: Градиент:
Способ 2minHighpHv03:
Колонка:
А: вода + 0,1% Муравьиная кислота В: Ацетонитрил+0, It Муравьиная кислота 0,7 мл/мин
0,0 мин 2% В, 0,3-6,5 мин 2-98% В, 6,5-7,5 мин 98? В, 7,5-8,0 мин 5-98% В
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм Температура колонки 5 0°С
Подвижная фаза: А: вода+0,1% аммиак В: Ацетонитрил+0,1% аммиак
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Градиент: 0,0 мин 5% В, 0,1-1,8 мин 5-98% В, 1,8-2,1 мин 98%
В, 2,1-2,3 мин 98-5% В
Если не указано иначе, препаративную ВЭЖХ проводят с применением подходящей колонки и подвижной фазы 0,1% ТФК в ацетонитриле и 0,1% водной ТФК с подходящим градиентом. Пример 1.
транс-3-[5-Амино-6-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Перемешиваемую смесь транс-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) (0,15 г, 0,47 ммоль), 5-бром-3-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С1) (0,122 г, 0,47 ммоль) и ацетата калия (0,14 г, 1,43 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазируют барботированием аргона через смесь в течение 10 мин. После добавления бис-(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладия (39 мг, 0,047 ммоль) и дальнейшего дегазирования аргоном смесь нагревают до 110°C в течение 5 ч. Добавляют холодную воду (50 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка препаративной ТСХ с применением сили-кагеля (GF 254) в качестве неподвижной фазы и 70% EtOAc в петролейном эфире в качестве подвижной фазы дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; ЖХ-МС: [М+Н]+=445,2, способ А.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,45 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,70 (2Н, м), 7,55 (1Н, д), 4,50 (1Н, м), 3,30 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 2,60 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,70 (2Н, м), 1,58 (2Н, м), 1,00-1,23 (4Н, м). Один протон не виден, может быть закрыт пиками ДМСО и/или воды.
Пример 2.
транс-3-[5-Амино-6-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-К-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2а) и транс-К-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) в условиях, аналогичных условиям из примера 1.
ЖХМС: Ву 1,79 мин МС m/z 445 [М+Н]+: способ А.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 8,49 (ш, с), 8,00 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,49 (1Н, д), 6,5-7,5 (2Н, шс), 4,36 (1Н, м), 3,59 (1Н, ш мульт), 3,22 (1Н, ш мульт), 2,55 (6Н, 2хс), 1,95 (4Н, мульт.) 1,2-1,4 (4Н, мульт). Один протон не виден, может быть широким или закрыт пиками воды. Пример 3.
3 - [5-Амино-6-(3 -метил [1,2,4] оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил] -N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2а) и №(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид-3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В3а) в условиях, аналогичных условиям из примера 1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,59 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,80 (2Н, шс), 7,75 (1Н, д), 7,59 (1Н, д), 7,45 (1Н, м), 4,25 (1Н, с), 2,85 (2Н, мульт.), 2,52 (3H, с), 2,49 (3H, с), 1,54 (2Н, мульт.), 1,03 (6Н, с). Пример 4.
транс-3-[5-Амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из транс-№(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) и 5-бром-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение C3) с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 5.
ЖХМС МС m/z 444,2 [М+Н]+: способ А.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,39 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,73 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 6,95 (1Н, с), 6,92 (2Н, шс), 4,45 (1Н, с), 3,31 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 2,48 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,55-1,75 (4Н, м), 1,00-1,25 (4Н, м). Пример 5.
3 - [5-Амино-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил] -4-метил-№(3 -метилоксетан-3 -илметил)бензолсульфонамид
К раствору 4-метил-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение В4) (116 мг, 0,303 ммоль) и 5-бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С4) (70 мг, 0,275 ммоль) в ДМЭ (2 мл) добавляют PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (11,25 мг, 0,014 ммоль) и пробирку дегазируют N2 несколько раз затем добавляют 2 М водный Na2CO3 (0,413 мл, 0,826 ммоль). Смесь перемешивают при 100°C в течение 20 мин в микроволновой печи. Смесь разбавляют ДХМ, затем промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу отделяют с применением фазоразделителя. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяют флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 100% и-гекс: EtOAc градиентом на 4g картридже с двуокисью кремния с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,86 мин; МС m/z 429,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,08 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 7,98 (2Н, с), 7,80 (1Н, д), 7,45 (1Н, д), 4,98 (2Н, шс), 4,83 (1Н, т), 4,39 (4Н, дд), 4,02 (3H, с), 3,18 (2Н, дд), 2,53 (3H, с), 1,33 (3H, с). Пример 6.
3 -(5-Амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь, содержащую 3-бром-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид (промежуточное соединение А2) (164 мг, 0,509 ммоль), KOAc (74,9 мг, 0,763 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (20,77 мг, 0,025 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (129 мг, 0,509 ммоль) в ДМЭ (2543 мкл) под N2 нагревают при 90°C в течение 3 ч. Добавляют 5-хлор-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение С5) (100 мг, 0,509 ммоль), 2 М водный Na2CO3 (763 мкл, 1,526 ммоль) и PdCl2(dppf> CH2Cl2 аддукт (20,77 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь нагревают с применением микроволнового облучения при 120°C в течение 40 мин. Полученную смесь добавляют в воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и обрабатывают Si-ТМТ для удаления Pd. Эту смесь встряхивают по мере необходимости в течение 1 ч. Твердые вещества удаляют фильтрацией и полученную органическую смесь концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом 0-10% [2 М NH3 в МеОН] в ДХМ дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из горячего EtOAc (~1 мл)^^ и выстаивают в течение ночи при КТ с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву=0,81 мин; МС m/z 404,3 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,33 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,92 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,48 (1Н, т), 7,37 (2Н, шс), 4,51 (1Н, с), 2,61 (2Н, д), 2,50 (3H, с), 1,05 (6Н, с). Пример 7.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 3-бром-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А2) и 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) в условиях, аналогичных условиям из примера 6.
ЖХМС: Ву=0,87 мин; МС m/z 434,2 [М+Н]+; способ 10minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 5 8,28 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,70 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,45 (1Н, т), 6,74 (2Н, с), 4,40 (1Н, с), 2,69 (3H, с), 2,65 (2Н, д), 2,50 (3H, с), 1,07 (6Н, с). Пример 8.
3-[5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 3-бром-№(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А9) и 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) в условиях, аналогичных условиям из примера 6.
ЖХМС: Ву 0,92 мин; МС m/z 448,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,28 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 7,86 (lH,d), 7,70 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,38 (1Н, т), 6,74 (2Н, с), 4,44 (1Н, т), 3,10 (2Н, д), 2,49 (3H, с), 2,69 (3H, с), 2,59 (2Н, д), 0,79 (6Н, с). Пример 9а и пример 9b.
(R)- и (S)-3-[5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Пример 9а.
Первое элюируемое соединение: СЖХ Время удержания=7,14.
(R)-3-[5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид или
(S)-3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 469,6 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 5 8,09 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,82 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 6,28 (2Н, с), 4,82 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 3,83 (3H, с), 3,50 (1Н, м), 2,47 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,20 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,89 (1Н, м), 1, 71 (4Н, м).
Пример 9b.
Второе элюируемое соединение: СЖХ Время удержания=7,93 мин.
(R)-3-[5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гепт-2-ил)
4-метилбензолсульфонамид или
(S)-3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 469,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) 5 8,09 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,84-7,79 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 6,28 (2Н, с), 4,82 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 3,83 (3H, с), 3,50 (1Н, м), 2,47 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,20 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,89 (1Н, м), 1, 70 (4Н, м).
Пример 10.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
К раствору N-(3-гидроксипропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В1) (62,7 мг, 0,176 ммоль) в MeCN (882 мкл) добавляют 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение C6) (40 мг, 0,176 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (6,19 мг, 8,82 мкмоль) и 2 М Na2CO3 (265 мкл, 0,529 ммоль). Реакционную смесь нагревают с применением микроволнового облучения при 150°C в течение 30 мин. Полученную смесь добавляют в воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2х40 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на двуокиси кремния при элюировании 0-10% [2 М NH3 в МеОН] в ДХМ дает зеленое твердое вещество, которое обрабатывают ультразвуком в МТБЭ (2 мл) и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения; ЖХМС; Ву 0,82 мин; МС m/z 420,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч^) 5 8,28 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,69 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,49 (1Н, т), 6,73 (2Н, с), 4,41 (1Н, т), 3,37 (2Н, кв), 2,81 (2Н, кв), 2,68 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,54 (2Н, м).
Пример 11.
транс-3-(5-Амино-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)^-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
К раствору транс-3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-^(4-гидроксициклогексил)-4-
метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D1) (40 мг, 0,101 ммоль) добавляют 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (24,80 мг, 0,121 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (3,54 мг, 5,04 мкмоль) и 2 М Na2CO3 водн. (151 мкл, 0,302 ммоль). Реакционную смесь нагревают с применением микроволнового облучения при 150°C в течение 30 мин. Полученную смесь добавляют к насыщ. Na2CO3 (40 мл) и экстрагируют EtOAc (2х40 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле при элюировании 0-100% EtOAc в изогексане дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву=0,74 мин; МС m/z 440,0 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,71 (2Н, д), 8,29 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 7,77 (2Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 6,67 (2Н, с), 4,48 (1Н, д), 3,34-3,25 (1Н, м), 2,97-2,86 (1Н, м), 2,49 (3H, с), 1,73-1,58 (4Н, м), 1,23-1,02 (4Н, м).
Указанное в заголовке соединение получают из бензолсульфонамида 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метила (промежуточное соединение D3) и 3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в условиях, аналогичных условиям из примера 11 (с применением ДМЭ/EtOH в качестве растворителя вместо MeCN).
ЖХ-МС: By. 0,81 мин; m/z 445,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,08 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,84 (1Н, д), 7,66 (1Н, дд), 7,51 (1Н, д), 7,39 (1Н, т), 6,27 (2Н, с), 4,26 (1Н, с), 3,82 (3H, с), 2,82 (2Н, м), 2,47 (3H, с, частично перекрывается с растворителем), 2,29 (3H, с), 1,49 (2Н, м), 1,00 (6Н, с).
Пример 13.
3-[5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) и 3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в условиях, аналогичных условиям из примера 11 (с применением ДМЭ в качестве растворителя вместо MeCN).
ЖХМС: Ву 3,24 мин; m/z 431,5 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,09 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,87 (1Н, д), 7,68 (1Н, дд), 7,50 (1Н, д), 7,44 (1Н, т), 6,33 (2Н, ш), 3,82 (3H, с), 3,17 (1Н, с), 2,62 (2Н, д), 2,47 (3H, с, частично перекрывает пик растворителя), 2,30 (3H, с), 1,05 (6Н, с).
Пример 14.
транс-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из транс-3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D1) и 2-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)тиазола в условиях, аналогичных условиям из примера 11.
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 460,2 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,28 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,87 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 6,73 (2Н, с), 4,48 (1Н, д), 3,35-3,25 (1Н, м), 2,98-2,87 (1Н, м), 2,68 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,77-1,58 (4Н, м), 1,24-1,03 (4Н, м).
Пример 15.
транс-3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь, содержащую бензолсульфонамид транс-3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-^(4-гидроксициклогексил)-4-метила (промежуточное соединение D1) (50 мг, 0,126 ммоль), 1Н-[1,2,4]триазол (52,2 мг, 0,756 ммоль), ^^диметилглицин (1,299 мг, 0,013 ммоль), Cs2CO3 (123 мг, 0,378 ммоль) и CuI (2,399 мг, 0,013 ммоль) в ДМА (1260 мкл) нагревают с применением микроволнового облучения при 180°C в течение 2 ч. Полученную смесь добавляют к насыщенному Na2CO3 (50 мл) и экстрагируют EtOAc (2х50 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на двуокиси кремния при элюиро-вании 0-10% [2 М NH3 в МеОН] в ДХМ дают масло. К этому маслу добавляют Et2O (2 мл) и смесь обрабатывают ультразвуком до получения мелкого осадка. Избыток Et2O удаляют и твердое вещество сушат с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,86 мин; МС m/z 430,3 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,33 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,94 (1Н, д), 7,74 (1Н, дд), 7,63 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,38 (2Н, с), 4,47 (1Н, д), 3,30 (1Н, м), 2,92 (1Н, м), 2,51 (3H, с, перекрывает пик ДМСО), 1,68 (4Н, м), 1,12 (4Н, м).
Пример 16.
3-[5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-[(R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метил] бензолсу ль фонамид
o=s=o
К раствору (R)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В7) (60 мг, 0,157 ммоль) в EtOH/Толуоле (1,5 мл; 1:2) добавляют 5-бром-3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламин (промежуточное соединение С7) (35,2 мг, 0,157 ммоль), затем Pd(PPh3)2Cl2 (5,52 мг, 7,87 мкмоль) и 2 М Na2CO3 (0,236 мл, 0,472 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин.
Дополнительные 0,05 экв. катализатора добавляют и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°C в течение еще 1 ч. Добавляют еще катализатор (5,52 мг, 7,87 мкмоль) и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (12 г), элюируя МТБЭ/МеОН градиентом (010%) с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС Ву 0,86, 100%, МС m/z 443,5 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 (ч./млн) 8,09 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,68 (2Н, м), 7,52 (1Н, д), 6,28 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 3,60 (3H, м), 3,32 (1Н, m, частично перекрывается сигналом воды), 2,72 (2Н, т), 2,48 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,27 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,48 (1Н, м).
Пример 17.
3 -[5-Амино-6-( 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4 -ил)пиразин-2-ил] -4-метил-^(3-метилоксетан-3 -илметил)бензолсульфонамид
К раствору 4-метил-N-(3-метилоксетан-3-илметил)-3-(4,4,5,5)тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В4) (511 мг, 1,341 ммоль) и 5-хлор-3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С7) (200 мг, 0,894 ммоль) в ДМЭ (8 мл) добавляют PdCl2(dppf)CH2Cl2 аддукт (36,5 мг, 0,045 ммоль), и пробирку дегазируют N2 несколько раз затем добавляют 2N водный карбонат натрия (1,34 мл, 2,68 ммоль). Смесь перемешивают при 120°C в течение 30 мин в микроволновой печи. Смесь разбавляют ДХМ, промывают насыщенным раствором соли. Органический слой перемешивают с Pd поглотительной смолой (тримеркаптотриазин на полимерной подложке). Органическую фазу отделяют с применением фазоразделителя. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка флэш-хроматографией на колонке при элюировании от 0 до 15% МТБЭ/МеОН градиентом на 12 г картридже с двуокисью кремния с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,86, 100%, МС m/z 443,5 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,09 (1Н, с), 7,96 (1Н, с), 7,78 (1Н, д), 7,75 (1Н, с), 7,45 (1Н, д), 4,89 (2Н, шс), 4,75 (1Н, т), 4,37 (4Н, дд), 3,93 (3H, с), 3,16 (2Н, д), 2,52 (3H, с), 2,14 (3H, с), 1,30 (3H, с). Пример 18.
3-[5-Амино-6-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
В 0,5-2-мл микроволновую колбу добавляют ^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение В2) (87 мг, 0,235 ммоль), 5-бром-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение С8) (60 мг, 0,235 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (9,60 мг, 0,012 ммоль) и 2 М водный карбонат натрия (0,372 мл, 0,745 ммоль) в ДМЭ (1,5 мл). Реакционную смесь нагревают инициирующей микроволновой печи Biotage при 120°C в течение 2 ч. Реакционные смеси объединяют, экстрагируют в этилацетат, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя МТБЭ:метанолом (0-10%) на 12 г картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Остаток помещают в горячий этанол и перекристаллизовывают с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества;
ЖХМС Ву 0,98 мин m/z 418,1 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 (ч./млн) 8,32 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 7,90 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,52 (1Н, д), 7,47 (1Н, т), 7,30 (2Н, широкий с), 4,40 (1Н, с), 4,30 (3H, с), 2,62 (2Н, д), 2,50 (3H, с), 1,06 (6Н, с). Пример 19.
3-[5-Амино-6-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) (240 мг, 0,650 ммоль), 5-бром-3-(2,5-диметил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С9) (175 мг, 0,325 ммоль) и хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (11,41 мг, 0,016 ммоль) и 2 М водного карбоната натрия (0,406 мл,
0,813 ммоль) в ДМЭ (4 мл) нагревают в микроволновой печи при 120°C в течение 90 мин. Затем добавляют N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) (120 мг, 0,325 ммоль, 0,5 экв.), и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°C в течение еще 2 ч. Реакционные смеси объединяют, экстрагируют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогек-саном:этилацетатом (0-100%) на 12 г картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла. Остаток помещают в ДМСО и очищают масс-направленной препаративной хроматографией. Требуемые фракции объединяют и продукт экстрагируют в ДХМ, промывают насыщ. NaHCO3 для удаления всех следов ТФК, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовывают из минимума горячего этанола с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 1,01 мин МС m/z 432,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,25 (1Н, с), 7,93 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,52 (1Н, д), 7,46 (1Н, широкий), 7,34 (2Н, широкий), 4,41 (1Н, широкий), 4,21 (3H, с), 2,62 (2Н, широкий), 2,56 (3H, с), 2,49 (3H, с),
1,05 (6Н, с).
Пример 20а.
цис-3-[5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамид.
Пример 20b. транс-3-[5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-^(3-
гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамид
Рацемический 3-[5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамид получают из 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) и 3-бром-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А10) в условиях, аналогичных условиям из примера 6. Стереоизомеры отделяют с применением хиральной СЖХ. Первый элюированный пик.
Пример 20а. цис-3-[5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-^(3-
гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,85 мин; МС m/z 446,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) 5 8,28 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,68 (1Н, дд), 7,54 (2Н, м), 6,73 (2Н, шс), 4,89 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 2,74 (2Н, т), 2,68 (3H, с), 2,48 (3H, с), 2,17 (2Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,41
(2Н, м).
Второй элюированный пик.
Пример 20b. транс-3-[5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-
гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,85 мин; МС m/z 446,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-16) 5 8,28 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,68 (1Н, дд), 7,60 (1Н, т), 7,52 (1Н, д), 6,73 (2Н, шс), 4,90 (1Н, д), 4,09 (1Н, м), 2,78 (2Н, т), 2,68 (3H, с), 2,48 (3H, с), 2,12 (1Н, м), 1,92
(2Н, м), 1,82 (2Н, м).
Обозначение соединений как цис или транс проводят с применением 2D ЯМР экспериментов, включая NOESY. Пример 21.
3-[5-Амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением ^(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-хлор-3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение C10) в условиях, аналогичных условиям из примера 25.
ЖХМС: Ву 1,03 мин; МС m/z 460,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 (ч./млн) 8,07 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,84 (1Н, д), 7,68 (1Н, т), 7,65 (1Н, дд), 7,50 (1Н, д), 6,27 (2Н, шс), 3,81 (3H, с), 3,59 (3H, м), 3,34 (1Н, м), 2,71 (1Н, т), 2,46 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,25 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,47 (1Н, м).
Пример 22.
транс-3-(5-Амино-6-пиридин-3-илпиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из транс-3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-^(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D1) и 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 11.
ЖХМС: Ву 0,74 мин; МС m/z 440,2 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 8,94 (1Н, д), 8,65 (1Н, дд), 8,25 (1Н, с), 8,15 (1Н, дт), 7,90 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,55-7,49 (2Н, м), 6,60 (2Н, с), 4,46 (1Н, д), 3,28 (1Н, ш м), 2,90 (1Н, ш м), 2,49 (3H, с), 1,74-1,58 (4Н, м), 1,23-1,00 (4Н, м). Пример 23.
3-[5-Амино-6-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2 с применением транс-^(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) и 5-бром-3-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2Ь).
ЖХМС: Ву 1,94 мин; МС m/z 473 [М+Н]+: способ А.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) 5 8,61 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 7,83 (2Н, шс), 7,77 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 4,48 (1Н, с), 3,32 (1Н, мульт.) 3,20 (1Н, м), 2,95 (1Н, шс), 2,45 (3H, с), 1,68 (4Н, мульт.), 1,37 (6Н, д), 1,15 (4Н, мульт). Пример 24.
транс-3-[5-Амино-6-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2 с применением транс-^(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) и 5-бром-3-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2с).
ЖХМС: Ву 1,94 мин; МС m/z 471,1 [М+Н]+: способ А.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,60 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,65 (2Н, шс), 7,55 (1Н, д), 4,48 (1Н, с), 3,32 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,49 (3H, с), 2,25 (1Н, м), 1,93 (1Н, с), 1, 68 (4Н, м), 1,1 (8Н, м). Пример 25.
3-[5-Амино-6-(3-метил[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил бензо лсуль фонами д
К раствору ^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) (319 мг, 0,862 ммоль) в ДМЭ (3920 мкл) добавляют 5-бром-3-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение С12, 200 мг, 0,784 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (27,5 мг, 0,039 ммоль) и Na2CO3 (водн. 2,0 М) (1176 мкл, 2,352 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляют в воду (50 мл), и продукт экстрагируют в EtOAc (2х60 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и Si-TMT для удаления Pd. Смесь встряхивают по необходимости в течение 1 ч. Твердые вещества удаляют фильтрацией, промывают EtOAc и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-10% градиентом (2 М NH3 в МеОН) в ДХМ на 12 г Si-колонке, загружая ДХМ с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из горячего EtOAc (~3 мл). При охлаждении продукт кристаллизуют в виде желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,90 мин; МС m/z 418,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,19 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 7,72 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,49 (1Н, м), 7,42 (2Н, с), 4,41 (1Н, с), 2,63 (2Н, д), 2,50 (3H, с), 2,45 (3H, с), 1,07 (6Н, с). Пример 26.
3 - [5-Амино-6 -(3-циклопропил[1,2,4]триазол-1 -ил)пиразин-2-ил] - ^(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил бензо лсуль фонами д
Смесь 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D3) (250 мг, 0,650 ммоль), 3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазола (213 мг, 1,949 ммоль), ^^диметилглицина (6,70 мг, 0,065 ммоль), Cs2CO3 (635 мг, 1,949 ммоль) и CuI (12,37 мг, 0,065 ммоль) в ДМА (3248 мкл) нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляют к насыщенному Na2CO3 (50 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (2х40 мл). Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают автоматизированной флэш-хроматографией с применением 12 г колонка с двуокисью кремния, элюируя градиентом (0-10% 2 М метанольного NH3 в дихлорметане). Продукт кристаллизуют из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого
твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,95 мин; МС m/z 458,5 [M+H]+; способ 2minLC_v003.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,13 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 7,87 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,55 (1Н, д), 7,44 (1Н, ш), 7,41 (2Н, с), 4,28 (1Н, с), 2,83 (2Н, ш м), 2,50 (3H, с, частично закрыт ДМСО), 2,18 (1Н, м): 1,51 (2Н, м), 1,03 (2Н, м) перекрывается с 1,02 (6Н, с), 0,95 (2Н, м).
Пример 27.
Гидрохлорид 3-[5-амино-6-( 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-((R)-1 -этилпирролидин-2-илметил)-4-метилбензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают из №(^)-1-Этилпирролидин-2-илметил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B6) и 5-хлор-3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С7) с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 16. HCl соль получают с применением метальной HCl.
ЖХМС: ВУ 0,64 мин; МС m/z 470,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) (HCl соль) 5 10,1 (1Н шс), 8,15 (2Н, мульт), 7,89 (1Н, с), 7,72 (1Н, д), 7,55 (1Н, д), 6,55 (1Н, шс), 3,82 (3H, с), 3,50 (2Н, мульт), 3,47 (1Н, мульт), 3,20 (1Н, мульт), 3,15 (3H, с), 3,12 (1Н, мульт), 3,05 (2Н, мульт), 2,49 (2Н, с), 2,29 (3H, с), 2,12 (1Н, мульт), 1,95 (1Н, мульт), 1,85 (1Н, мульт), 1,78 (1Н, мульт), 1,23 (3H, т).
Пример 28.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(1-гидроксициклопропилметил)-4-метилбензолсульфонамид
HfsL V^OH
В пробирке для микроволновой печи, смесь 5-бром-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C11, 100 мг, 0,415 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (116 мг, 0,456 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (33,9 мг, 0,041 ммоль) и ацетата калия (61 мг, 0,622 ммоль) в ДМЭ (1,5 мл) нагревают при 120°C в течение 60 мин. К реакционной смеси затем добавляют 2 М Na2CO3 раствор (0,519 мл, 1,037 ммоль), PdCl2(dppf> CH2Cl2 аддукт (17 мг, 0,02 ммоль) и 3-бром-№(1-гидроксициклопропилметил)-4-метилбензолсульфонамид (промежуточное соединение A11, 133 мг, 0,415 ммоль). Реакционную смесь нагревают с применением микроволнового облучения при 90°C в течение 60 мин, затем при 100°C в течение еще 60 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, и органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO4, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают автоматизированной флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом МеОН (0-10%) в МТБЭ в течение более 15 мин с применением 12 г картриджа с двуокисью кремния. Продукт сушат в вакуумной печи при 40°C в течение ночи с получением желтого твердого вещества (51 мг), которое затем очищают с применением препаративной ЖХМС с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,90 мин; МС m/z 402,2 [М+Н]+; способ LowpH_v002.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 (ч./млн) 9,34 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,93 (1Н, д), 7,73-7,71 (1Н, дд), 7,67-7,64 (1Н, м), 7,54-7,52 (1Н, д), 7,38 (2Н, широкий с), 5,32 (1Н, с), 2,87-2,86 (2Н, д), 2,50 (3H,
с), 0,50 (2Н, м), 0,46 (2Н, м).
Пример 29.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-4-метил-N-(3-метилоксетан-3-илметил)бензолсульфонамид
К раствору 3-(5-амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1 -сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1, 100 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (5мл) добавляют ДИПЭА (100 мкл, 0,57 ммоль) и (3-метилоксетан-3-ил)метиламин (29 мг, 0,285 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, затем промывают лимонной кислотой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое не требует дальнейшей очистки;
ЖХМС: Ву 0,84 мин; МС m/z 416,2 [М+Н]+: способ LowpH_v002.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,33 (1Н, с), 8,42 (2Н, мульт), 7,93 (1Н, д), 7,83 (1H, мульт), 7,74 (1H, дд), 7,56 (1H, д), 7,38 (2H, ш), 4,31 (2Н, д), 4,16 (2Н, д), 2,92 (2Н, д), 2,50 (3H, с), 1,20 (3H, с). Пример 30.
3-[5-Амино-6-(5-морфолин-4-илметилтиофен-3-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают из 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-
метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D3) и 4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метил)морфолина с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 11.
ЖХМС: Ву 0,63 мин; МС m/z 532,3 [М+Н]+: способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,15 (1Н, с), 7,98 (1Н, м), 7,83 (1Н, м), 7,69 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,47 (1Н, с), 7,43 (1Н, т), 6,47 (2Н, шс), 4,27 (1Н, с), 3,72 (2Н, с), 3,59 (4Н, м), 2,83 (2Н, м), 2,48 (3H, с), 2,44 (4Н, м), 1,51 (2Н, м), 1,02 (6Н, с).
Пример 31.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1, 200 мг, 0,570 ммоль) и 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ола (200 г, 1,90 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляют пиридин (1 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь затем выпаривают при пониженном давлении и разделяют между этилацетатом и 5% лимонной кислотой. Водную фазу еще экстрагируют этилацетатом, затем ДХМ и объединенные органические фазы сушат, пропускают через фазовый разделитель и затем выпаривают при пониженном давлении. Продукт кристаллизуют из этилацета и сушат под вакуумом с получением 100 мг беловатого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола дает указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества;
ЖХ-МС: Ву 0,92 мин; МС m/z 420,3 [М+Н]+: способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 10,44 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,95 (1Н, шс),
7,78 (1Н, ш д), 7,61 (1Н, д), 7,40 (2Н, с), 4,47 (1Н, с), 3,73 (2Н, с), 2,54 (3H, с), 1,04 (6Н, с). Пример 32.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-метилбензолсульфонамид
4-Аминометилтетрагидро-пиран-4-ол (20 мг, 0,15 ммоль) растворяют в ДМА (1 мл) и добавляют раствор 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1, 35 мг, 0,1 ммоль) в ДМА (2 мл), затем ДИПЭА (0,035 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт затем перекристаллизовывают из метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,87 мин МС m/z 428 [М-ОН]+: способ 2minLowpHv02.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,35 (1Н, с), 8,40 (2Н, д), 7,93 (1Н, с), 7,72 (1Н, м), 7,54 (2Н, д), 7,40 (2Н, ш), 3,56 (2Н, д), 2,66 (2Н, д), 2,52 (3H, с), 1,54 (2Н, м), 1,32 (2Н, м). Пример 33.
Соль трифторуксусной кислоты N-(2-Аминоэтил)-3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-4-метил бензолсульфонамида
Трет-бутил (2-аминоэтил)карбамат (21 мг, 0,128 ммоль) растворяют в ДМА (1 мл) и добавляют раствор 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1, 30 мг, 0,086 ммоль) в ДМА (1,5 мл), затем ДИПЭА (0,030 мл, 0,171 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт затем суспендируют в ДХМ (2 мл) и добавляют ТФК (0,15 мл, 1,97 ммоль), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт затем очищают препаративной ВЭЖХ с применением ацетонитри-ла и воды в качестве элюентов с 0,1% ТФК в качестве модификатора, с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,60 мин МС m/z 375,2 [М+Н]+: способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,35 (1Н, с), 8,40 (2Н, д), 7,90 (2Н, м), 7,80 (2Н, ш), 7,74 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,40 (2Н, ш), 2,95 (2Н, м), 2,87 (2Н, м), 2,52 (3H, с). Пример 34.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-М-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) и 2,2-дифторэтанамина с применением условий, аналогичных тем, которые описаны в примере 32. В этом случае, очистку проводят с применением препаративной ВЭЖХ с градиентом растворителя ацетонитрил/0,1% водная ТФК.
ЖХМС: Ву 1,0 мин МС m/z 396,0 [М+Н]+: способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 9,30 (1Н, с), 8,41 (2Н, д), 8,22 (1Н, м), 7,92 (1Н, с), 7,75 (1Н, м), 7,55 (1Н, д), 7,40 (2Н, ш), 6,00 (1Н, т), 3,23 (2Н, т), 2,51 (3H, с). Пример 35.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(3-гидроксиметилоксетан-3-илметил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) и (3-аминометилоксетан-3-ил)метанола с применением условий, аналогичных тем, которые описаны в примере 32. В этом случае, очистку проводят с применением препаративной ВЭЖХ с градиентом растворителя ацетонитрил/0,1% водная ТФК.
ЖХМС: Ву 0,83 мин МС m/z 432,2 [М+Н]+: способ 2minLowpHv02.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 9,35 (1Н, с), 8,40 (2Н, д), 7,94 (1Н, с), 7,80 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,57 (1Н, д), 7,40 (2Н, ш), 4,30 (2Н, д), 4,25 (2Н, д), 3,52 (2Н, м), 2,29 (2Н, д), 2,51 (3H, с). Одна переменная видна не четко.
Пример 36.
3-(5-Амино-6-[1,2,4]триазол-1-илпиразин-2-ил)-N-(3,3-диметил-2-оксобутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) и 1-амино-3,3-диметилбутан-2-она с применением условий, аналогичных тем, которые описаны в примере 32. В этом случае, очистку проводят с применением препаративной ВЭЖХ с градиентом растворителя ацетонитрил/0,1% водная ТФК.
ЖХМС: Ву 1,06 мин МС m/z 430,2 [М+Н]+: способ 2minLowpHv02.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 9,35 (1Н, с), 8,40 (2Н, дд), 7,92 (1Н, с), 7,80 (1Н, м), 7,73 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,40 (2Н, ш), 4,00 (2Н, д), 2,52 (3H, с), 1,00 (9Н, с). Пример 37.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид
Стадия 1. Хлорид 3-бром-4-хлорбензол-1-сульфонила.
Реагент для хлорсульфонилирования получают барботированием 74 г оксида серы в 740 мл ледяной уксусной кислоты, затем добавлением 30 г CuCl2 в 35-40 мл воды. Эту смесь отстаивают, и зеленую на-досадочную жидкость применяют для реакции.
Методика.
К перемешиваемой суспензии 3-бром-4-хлоранилина (1 г, 4,84 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) и конц. хлористоводородной кислоте (8 мл) при 0°C добавляют, по каплям, охлажденный (0°C) раствор нитрита натрия (368 мг, 5,33 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем добавляют, по каплям, пока холодная, в охлаждаемую колбу (0°C), перемешивают с реагентом для хлор-сульфонилирования (40 мл). Смесь становится черной/коричневой, затем ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, к этому времени она превращается в желто/зеленый раствор. Добавляют измельченный лед и, когда он плавится, полученный осадок восстанавливают фильтрацией и сушат на насосе. Ее растворяют в EtOAc (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,32 (1Н, д), 7,95 (1Н, дд), 7,73 (1Н, д).
Стадия 2. 3-Бром-4-хлор-^(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-хлорбензол-1-сульфонилхлорида (стадия 1) (500 мг, 1,72 ммоль) и триэтиламина (0,385 мл, 2,76 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют раствор 4-амино-2-метилбутан-2-ола (231 мг, 2,6 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасят добавлением 50% водн. хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3х20 мл). Экстракты EtOAc объединяют и промывают насыщ. насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Этот продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,14 (1Н, д), 7,86 (1Н, д), 7,80 (1Н, дд), 7,72 (1Н, шс), 4,45 (1Н, шс), 2,65 (2Н, с), 1,05 (6Н, с).
Стадия 3. 3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N-(2-гидрокси-2-
метилпропил)бензолсульфонамид.
Смесь 5-бром-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C11) (200 мг, 0,83 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (263 мг, 1,04 ммоль), ацетата калия (122 мг, 1,25 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (34 мг, 0,041 ммоль) растворяют в ДМЭ (5 мл) и нагревают при 90°C в течение 5 ч, затем добавляют 3-бром-4-хлор-^(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид (стадия 2) (284 мг, 0,83 ммоль), 2 М водн. карбонат натрия (1,25 мл, 2,5 ммоль) и затем PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (34 мг, 0,041 ммоль), и смесь перемешивают при 90°C в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3х20 мл). Экстракты EtOAc объединяют, промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и абсорбируют непосредственно в силикагель для сухой загрузки в колонку. Смесь очищают хроматографией на силикагеле (24 г колонка), элюируя 0-100% EtOAc в изогексане в течение более 20 мин, затем продолжают 100% EtOAc в течение еще 3 мин. Фракции продукта объединяют и выпаривают. Растирание с EtOAc и фильтрация дают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого порошка;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,33 (1Н, с), 8,57 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,11 (1Н, м), 7,82 (2Н, м), 7,71 (1Н, шс), 7,49 (2Н, шс), 4,45 (1Н, шс), 2,67 (2Н, с), 1,06 (6Н, с).
ЖХМС: Ву 0,86 мин; МС m/z 424/426 [М+Н]+: способ 2minLowpH.
Пример 38.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением условий, аналогичных тем, которые применяют для синтеза из примера 37.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,31 (1Н, с), 8,58 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,08 (1Н, д), 7,85 (1Н, д), 7,81 (1Н, дд), 7,67 (1Н, шс), 7,49 (2Н, шс), 4,28 (1Н, шс), 2,87 (2Н, м), 1,52 (2Н, м), 1,02 (6Н, с).
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 438/440 [М+Н]+: способ 2minLowpH.
Пример 39.
3-(5-Амино-6-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4
метилбензолсульфонамид
К перемешиваемой смеси 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) (200 мг, 0,54 ммоль), фуран-3-илбороновой кислоты (78 мг, 0,7 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (22 мг, 0,027 ммоль) в ДМЭ (3 мл) добавляют карбонат натрия (0,81 мл 2 М водн. раствора, 1,62 ммоль). Смесь нагревают при 90°C в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10% водн. гидрофосфатом калия (5 мл) и экстрагируют EtOAc (3х15 мл). Экстракты EtOAc объединяют, промывают насыщ. насыщенным раствором соли (10 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и абсорбируют непосредственно в силикагель перед хроматографией. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (24 г), элюируя 0-100% EtOAc в изо-гексане в течение более 10 мин в качестве элюента. Пик продукта элюируют при 100% EtOAc. Фракции продукта объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,40 (1Н, м), 8,17 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 7,82 (1Н, м), 7,69 (1Н, дд), 7,52 (1Н, д), 7,47 (1Н, т), 7,04 (1Н, м), 6,42 (2Н, шс), 4,39 (ш, с), 2,63 (2Н, д), 2,49 (3H, с, частично закрыт ДМСО-16 пиком), 1,06 (6Н, с).
ЖХ-МС: Ву 0,98 мин; МС m/z 403,6 МН+; способ 2minLowpHv01.
Пример 40.
3-(5-Амино-6-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 3-Амино-6-бром-^метокси-^метилпиразин-2-карбоксамид.
К перемешиваемой суспензии 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (45 г, 206 ммоль) и гидрохлорида O,N-диметилгидроксиламина (20,13 г, 206 ммоль) в ДМФ (295 мл) при КТ добавляют три-этиламин (115 мл, 826 ммоль) при подаче N2. Полученную смесь охлаждают до 0°C и к этой желтой суспензии ТЗР(r) (50% в EtOAc) (151 г, 237 ммоль) добавляют по каплям в течение более 5 мин (сохраняя Т ниже Ю^-экзотерм). Смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2-3 ч. Во время реакции содержимое затвердевает в гель. Колбу разбавляют еще 200 мл ДМФ и нагревают до 40°C и выстаивают в течение ночи. Добавляют еще триэтиламин (50 мл, 0,4 экв.), гидрохлорид O,N-диметилгидроксиламина (10 г, 0,5 экв.) и ТЗР(r) (80 г, 0,5 экв.) и реакционную смесь нагревают до 40°C и перемешивают в течение 2-3 ч. Смесь охлаждают до КТ и затем перемешивают в течение трех дней. Смесь обрабатывают добавлением 2 М HCl (100 мл) и разбавляют этилацетатом (1л) и водой (500 мл). Двухфазную смесь разделяют. Водный слой подщелачивают 2 М NaOH (~150 мл), снова добавляют органический экстракт и двухфазную смесь встряхивают. Органическую фазу экстрагируют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и сушат под вакуумом с получением желтого масла. Неочищенное желтое масло загружают непосредственно в 750 г колонку (в ДХМ ~20 мл) и элюируют изогексаном/EtOAc (070% градиент). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и выпаривают с получением желтого масла. Диэтиловый эфир (50 мл) добавляют и смесь выпаривают под вакуумом с получением бледно-желтого твердого вещества;
ЖХ-МС: Ву 0,88 мин; МС m/z 263,1 МН+; способ 2minLC_v003.
Стадия 2. 1-(3-Амино-6-бромпиразин-2-ил)пропан-1-он.
К перемешиваемому раствору 3-амино-6-бром^-метокси-№метилпиразин-2-карбоксамида (стадия 1) (4 г, 15,32 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл), охлажденному на ледяной бане под азотом, добавляют по каплям 1 М бромид этилмагния в ТГФ (46,0 мл, 46,0 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной температуре.
Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и гасят добавлением по каплям воды. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и водную фазу повторно экстрагируют еще этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Коричневый остаток растирают в диэтиловом эфире, фильтруют под вакуумом и сушат.
ЖХ-МС: Ву 1,06 мин; МС m/z 230,0/232,0 [М+Н]+ Способ 2minLowpHv01.
Стадия 3. 1-(3-Амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-бромпропан-1-он.
К раствору 1-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропан-1-она (стадия 2) (3,04 г, 13,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (75 мл) при комнатной температуре добавляют трибромид пиридиния на полимерной подложке (14,2 г загрузки 2 ммоль/г, 28,4 ммоль) затем 33% НВг в уксусной кислоте (4,35 мл, 26,4 ммоль). Смесь нагревают при 70°C в течение 1 ч. ЖХМС показывает приблизительно 4:1 продукт к исходному материалу. Нагревание продолжают при 70°C в течение еще 30 мин. После охлаждения летучие вещества (включая АсОН) удаляют при пониженном давлении. Оставшийся темно-коричневый сироп растворяют в EtOAc (около 150 мл) и промывают насыщ. бикарбонатом натрия (150 мл). Экстракты EtOAc отделяют, промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (MgSO4) фильтруют и выпаривают с получением коричневого масла. Масло растирают в Et2O (50 мл) и добавляют изогексан (200 мл) с получением коричневого твердого вещества, которое восстанавливают фильтрацией и сушат.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,53 (1Н, с), 8,05 (2Н, шс), 5,86 (1Н, кв), 1,77 (3H, д); чистота приблизительно 90%.
Стадия 4. 5-Бром-3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-амин.
Перемешиваемую смесь 1-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-бромпропан-1-она (стадия 3) (782 мг, 2,53 ммоль) и тиоацетамида (399 мг, 5,32 ммоль) в EtOH (25 мл) нагревают при 50°C в течение 30 мин. Смесь охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл) и экстрагируют еще EtOAc (3х30 мл). Экстракты EtOAc объединяют, промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают с получением коричневого масла. Неочищенного продукта абсорбируют в силика-гель и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением 40 г колонки и 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента. Желаемое соединение сначала элюируют при приблизительно 35% EtOAc. Выпаривание фракций, содержащих продукт, дает бледно-желтое твердое вещество;
ЖХ-МС: Ву 1,24 мин; МС m/z 285,4/287,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH_v01.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,97 (1Н, с), 6,57 (2Н, шс), 2,76 (3H, с), 2,68 (3H, с).
Стадия 5. 3-(5-Амино-6-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
К смеси N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) (95 мг, 0,26 ммоль), 5-бром-3-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-амина (стадия 4) (67 мг, 0,24 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (19 мг, 0,023 ммоль) в ДМЭ (2 мл) в 5 мл пробирке, оборудованной мешалкой, добавляют карбонат натрия (352 мкл 2 М водн. раствор, 0,705 ммоль). Смесь нагревают при 90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (10 мл) и водой (10 мл) и экстрагируют еще EtOAc (3х10 мл). Экстракты EtOAc объединяют, промывают насыщ. насыщенным раствором соли (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают с получением коричневого масла. Неочищенный продукт растворяют в минимальном количестве ДХМ и применяют на 4 г колонке с силикагелем и очищают хроматографией, элюи-руя 0-100% EtOAc в изогексане в качестве элюента. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и выпаривают с получением бледно-желтого масла, которое растирают с применением ^CM^^O (1:10). Полученный желтый порошок восстанавливают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Ву 1,07 мин; МС m/z 448,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,09 (1Н, с), 7,99 (1Н, д), 7,77 (1Н, дд), 7,44 (1Н, д), 6,73 (2Н, шс), 5,01 (1Н, т), 2,94 (2Н, д), 2,78 (3H, с), 2,73 (3H, с), 2,53 (3H, с), 1,27 (6Н, с). ОН протон отсутствует из-за обмена.
Пример 41.
(R)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
Pd-118 (13,58 мг, 0,022 ммоль) добавляют к смеси 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) (100 мг, 0,441 ммоль), ^((Я)-1-этилпирролидин-2-илметил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B6) (198 мг, 0,485 ммоль), фосфата калия (187 мг, 0,882 ммоль), 1,4-диоксана (1765 мкл) и воды (441 мкл). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 90 мин при 120°C.
Реакционную смесь добавляют в воду (50 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над MgSO4. Твердое вещество отфильтровывают, промывают EtOAc и растворитель концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографии на колонке, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ с применением 4 г колонки с двуокисью кремния, загружая ДХМ. Полученное масло растирают с Et2O с получением твердого вещества, которое отфильтровывают, промывают Et2O и сушат в течение ночи в вакуумной печи при 50°C с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,74 мин; МС m/z 473,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) 5 8,27 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,70 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 7,48 (1Н, шс), 6,73 (2Н, шс), 2,94 (1Н, м), 2,84 (1Н, м), 2,67 (3H, с), 2,61-2,57 (2Н, м), 2,48 (3H, с), 2,39 (1Н, м),
2,14 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,59-1,54 (3H, м), 0,92 (3H, т).
Пример 42.
(R)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) и (Я)-4-метил^-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В7) в условиях, аналогичных условиям из примера 41;
ЖХМС: Ву 1,07 мин; МС m/z 446,5 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 43.
3-(5 -Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-^(3 -гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) и ^(3-гидроксициклобутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамиде (получают аналогично промежуточному соединению В1, начиная с 3-аминоциклобутанола) в условиях, аналогичных условиям из примера 41;
ЖХМС: Ву 1,02 мин; МС m/z 432,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 43 а. цис-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид и
Диастереомерную смесь 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-^(3-
гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида (пример 43) разделяют хиральной СЖХ в следующих условиях:
Подробности способа:
Колонка: Phenomenex LUX А2 250x100 мм 5 мкм @ 35°С Подвижная фаза: 45% ИПС+0,1% ДЭА/55% С02 Скорость потока: 10 мл/мин
Две разделенные фракции концентрируют при пониженном давлении. Остатки растворяют в МеОН и выстаивают при комнатной температуре и затем сушат в вакуумной печи при 50°C в течение более трех дней с получением указанных в заголовке соединений.
Пример 43а. цис-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид.
Пик 1: СЖХ время удержания=8,36 мин.
ЖХМС: Ву=0,97 мин, МС m/z 432,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 43b. транс-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид.
Пик 2: СЖХ время удержания=10,73 мин.
ЖХМС: Ву=0,97 мин, МС m/z 432,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
1Н ЯMР-AV81762-(400 МГц, MeOD) - соответствует предложенной структуре.
Цис/транс распределение подтверждают ЯМР анализом.
Пример 44.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) и ^((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (получают аналогично промежуточному соединению В1, начиная с (3-(аминометил)оксетан-3-ил)метанола) в условиях, аналогичных условиям из примера 41;
ЖХМС: Ву 1,00 мин; МС m/z 462,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 45.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору этаноламина (11,89 мкл, 0,197 ммоль), ДИПЭА (57,3 мкл, 0,328 ммоль) в ДМА (656 мкл) добавляют хлорид 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонила (промежуточное соединение Е) (50 мг, 0,131 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ и затем добавляют к воде (50 мл) и экстрагируют EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над MgSO4. Твердое вещество отфильтровывают, промывают EtOAc и растворитель концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ на 4 г колонке с двуокисью кремния, загружая ДХМ и МеОН. Полученное масло растирают с Et2O с получением твердого вещества, которое отфильтровывают, промывают Et2O и сушат в вакуумной печи при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,99 мин; МС m/z 406,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,27 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,57 (1Н, т), 7,53
(1Н, д), 6,73 (2Н, шс), 4,67 (1Н, т), 3,38 (2Н, кв), 2,81 (2Н, кв), 2,68 (3H, с), 2,48 (3H, с).
Следующие примеры получают по методике, аналогичной примеру 45 из 3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е) и подходящего коммерчески доступного амина:
Пример 45.1.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(оксетан-3-илметил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 432,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.2.
ЖХМС: Ву 1,15 мин; МС m/z 460,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензолсульфонамид
Пример 45.3.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 446,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.4.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,20 мин; МС m/z 460,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.5.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид
o=s=o
ЖХМС: Ву 1,22 мин; МС m/z 444,8 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.6.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,14 мин; МС m/z 446,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Примеры 45.6а и 45.6b.
(R)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид и ^)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№
Пример 45.6а.
Первое элюируемое соединение: СЖХ Время удержания=7,00 мин. (Я)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 1,13 мин; МС m/z 446,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 45.6b.
Второе элюируемое соединение: СЖХ Время удержания=8,73 мин. (Я)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 1,15 мин; МС m/z 446,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 45.7.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,09 мин; МС m/z 432,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Примеры 45.7а и 45.7b.
(R)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-
ил)бензолсульфонамид и (S)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-
В этом случае, рацемическую смесь разделяют хиральным разделением с получением отдельных изомеров:
(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
Колонка: Chiralpak 1С, 250x10 мм, 5 мкм @ 35°С, Подвижная фаза: 50% Метанол+0,1% об./об. ДЭА/50% С02, Поток: 10 мл/мин, Определение: УФ @ 22 0 нм, Инструмент: Berger Minigram СЖХ1
Пример 45.7а.
Первое элюируемое соединение: СЖХ Время удержания=11,74 мин. (К)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 432,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 45.7b.
Второе элюируемое соединение: СЖХ Время удержания=13,42 мин. (Я)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 432,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 45.8.
(1-((3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)сульфонил)азетидин-3-ил)метанол
ЖХМС: Ву 1,00 мин; МС m/z 432,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Пример 45.9.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-К-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,05 мин; МС m/z 490,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.10.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-К-((4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,03 мин; МС m/z 476,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.11.
3 -(5 -Амино-6-(2-метилтиазол-5 -ил)пиразин-2-ил)-1М-((3 -гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 1,00 мин; МС m/z 448,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 45.12.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Н-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 0,71 мин; МС m/z 475,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 46.
3 -(5 -Амино-6-(1,5-даметил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1Ч-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-Н-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) (60 мг, 0,162 ммоль), 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (40 мг, 0,180 ммоль), дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (5 мг, 7,12 мкмоль) в ДМЭ (0,75 мл) и 2 М водного карбоната натрия (0,25 мл, 0,500 ммоль) нагревают в микроволновой печи до 130°C в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют 10% метанолом в ДХМ и фильтруют через 1 г Celite(r), промывая дополнительным 10% метанолом в ДХМ. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (12 г двуокись кремния, градиент 0-20% метанол в МТБЭ). Фракции продукта выпаривают при пониженном давлении и сушат в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде коричнево-оранжевого твердого вещества;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,08 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 7,44 (1Н, ш м), 6,23 (2Н, с), 4,38 (1Н, с), 3,80 (3H, с), 2,61 (2Н, д), 2,46 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,05 (6Н, с). ЖХМС: Ву 0,89 мин; МС m/z 431,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Пример 46.1.
3-(5-Амино-6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 46, начиная с 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола; ЖХМС: Ву 0,91 мин; МС m/z 448,0 [М+Н]+; 446,2 [М-Н]-; способ: 2minLowpHv01. Пример 46.2.
3 -(5-Амино-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-гЧ-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 46, начиная с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 417,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 8,26 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, J ~2 Гц), 7,80 (1Н, дд, J ~8 и 2 Гц), 7,53 (1Н, д, J ~8 Гц), 4,01 (3H, с), 2,81 (2Н, с), 2,51 (3H, с), 1,19 (6Н, с). Пример 47.
3-(5-Амино-6-(3,4-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3,4-диметил-1Н-пиразола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 15.
ЖХМС: Ву 1,16 мин; МС m/z 431,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Пример 48.
3-(5-Амино-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3,5-диметил-1Н-пиразола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 15.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 8,19 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, J ~2 Гц), 7,78 (1Н, дд, J ~8 и 2 Гц), 7,52 (1Н, д, J ~8 Гц), 6,15 (1Н, с), 2,81 (2Н, с), 2,51 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,18 (6Н, с).
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 431,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Пример 49.
3-(5-Амино-6-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 15.
ЖХМС: Ву 0,88 мин; m/z 430,2 [М-Н]-; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,38 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, J ~2 Гц), 7,71 (1Н, дд, J ~8 и 2 Гц), 7,53 (1Н, д, J ~8 Гц), 7,47 (1Н, t, J ~6,5 Гц), 6,98 (2Н, ш), 2,62 (2Н, д, J 6,5 Гц), 2,47 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,05 (6Н, с).
ОН не виден (под водным пиком/обменен) и одна метильная группа не видна (она часто скрыта пиком растворителя в родственных соединениях). Не идентичные метильные группы на триазоле позволяют предположить, что продукт такой, как нарисован, а не присоединен через N между метильными группами.
Пример 50.
3-(5-Амино-6-(2,4-лиметил-1Н-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2,4-диметил-1Н-имидазола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2) способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 15.
ЖХМС: Ву 0,64 мин; МС m/z 431,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Смесь 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (45 мг, 0,216 ммоль), дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (14 мг, 0,020 ммоль), 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение D4) (85 мг, 0,200 ммоль), 2 М карбоната натрия (0,300 мл, 0,600 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (1 мл) нагревают в микроволновой печи до 120°C в течение 1 ч, затем разделяют между ДХМ и водой и отделяют с применением фазоразделительной колонки. Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении с получением коричневой смолы, которую повторно растворяют в этилацетате и связывают с двуокисью кремния, затем очищают флэш-хроматографией на колонке (2 г двуокись кремния, 0-10% метанол в МТБЭ). Подходящие фракции объединяют и выпаривают с получением оранжевой смолы. Ее кристаллизуют из эти-лацетата/диэтилового эфира с получением красноватого твердого вещества;
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 8,21 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 7,90 (1Н, д), 7,78 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 4,02 (1Н, ш м) перекрывается с 4,00 (3H, с), 3,07 (2Н, м), 2,51 (3H, с), 1,83 (1Н, м), 1,68 (1Н, м).
ЖХ-МС: Ву 0,83 мин; МС m/z 471,4 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Пример 52а.
(R)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-Амино-6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-М-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид
Смесь 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-№(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида (один энантиомер неизвестной конфигурации, Промежуточное соединение D4a) (45 мг, 0,106 ммоль), 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (25 мг, 0,113 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (4 мг, 5,70 мкмоль) в 1,2-диметоксиэтане (0,5 мл) и 2 М карбонате натрия (150 мкл, 0,300 ммоль) нагревают в микроволновой печи до 130°C в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют 10% метанолом в ДХМ и фильтруют через 1 г Celite(r), промывая дополнительным 10% метанолом в ДХМ, затем очищают флэш-хроматографией на колонке (12 г двуокись кремния, 0-20% метанол в МТБЭ) с получением 35 мг оранжевого стеклообразного твердого вещества;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,08 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, J ~2 Гц), 7,67 (1Н, дд, ~2 и 8 Гц) перекрывается с 7,72-7,59 (приблизительно, 1Н, в широкий), 7,52 (1Н, д, J ~8 Гц), 6,28 (2Н, с), 6,17 (1Н, в широкий), 3,99 (1Н, широкий м), 3,82 (3H, с), 2,90 (2Н, м), 2,47 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,69 (ш, широкий м), 1,57 (1Н, широкий м).
ЖХМС: Ву 0,98 мин; МС m/z 485,5 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Хиральная СЖХ: Ву 5,51 мин; 100% чистота по ДМД.
Способ: Chiralpak AD-3, 150x2,1 мм 3 мкм @ 40°C, 0,7 мл/мин, УФ @ 220 нм и 254 нм.
А=СО2, В=Метанол+0,1% об./об. ДЭА; Градиент: 0-1,5 мин 5% В; 1,5-6,0 мин 5-50% В; 6,0-9,0 мин
50% В.
Пример 52b.
(R)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульф онамид или (S)-3 -(5 -амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Н-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 52а из Промежуточного соединения D4b.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,08 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,85 (1Н, д, J ~2 Гц), 7,69-7,60 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, J ~8 Гц), 6,28 (2Н, с), 6,16 (1Н, д, J ~6,5 Гц), 3,98 (1Н, м), 3,81 (3H, с), 2,89 (2Н, м), 2,47 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,73-1,51 (2Н, м).
ЖХМС: Ву 0,93 мин; m/z 485,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Хиральная СЖХ: Ву 5,15 мин; 97,4% чистота по ДМД (следовательно ~95% эи);
Способ: Chiralpak AD-3, 150x2,1 мм 3 мкм @ 40°C, 0,7 мл/мин, УФ @ 220 нм и 254 нм.
А=СО2, В=Метанол+0,1%об./об. ДЭА; Градиент: 0-1,5 мин 5% В; 1,5-6,0 мин 5-50% В; 6,0-9,0 мин
50% В.
Пример 53.
5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилпиридин-3 -сульфонамид
Стадия 1. 5-Бром-6-хлор^-(2-гидрокси-2-метилпропил) пиридин-3-сульфонамид.
К раствору 1-амино-2-метилпропан-2-ола (0,306 г, 3,44 ммоль) и ДИПЭА (0,62 мл, 3,55 ммоль) в ТГФ (6 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют по каплям раствор 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (1 г, 3,44 ммоль) в ТГФ (6 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют воду (30 мл), смесь доводят до рН 4-5 добавлением 1 М HCl/1 М бикарбоната натрия, при необходимости, и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества, которое сушат в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 1,03 мин; МС m/z 345,0 и 343,0 (Br изотопы) [М+Н]+; способ: 2minLowpHv03.
Стадия 2. 5-Бром-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-йодпиридин-3-сульфонамид.
К раствору 5-бром-6-хлор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридин-3-сульфонамида (со стадии 1) (500 мг, 1,455 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляют триметилсилилхлорид (375 мкл, 2,93 ммоль). Через 15 мин добавляют йодид натрия (1 г, 6,67 ммоль) двумя порциями. Полученную оранжевую мутную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней, затем выливают в ледяную воду (~50 г). Добавляют гидроксид натрия (1 М раствор, 5 мкл), рН доводят до рН7 с применением 1 М HCl (достигают рН 3), затем 1 М бикарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат пропусканием через гидрофобную мембрану и выпаривают при пониженном давлении. Растирание с этилацетатом/гексаном дает беловатое твердое вещество;
ЖХМС: Ву 1,08 мин; МС m/z 435,1 и 437,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv03. Стадия 3. 5-Бром-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилпиридин-3-сульфонамид.
К смеси метилбороновой кислоты (9 мг, 0,150 ммоль), 5-бром-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-йодпиридин-3-сульфонамида (со стадии 2) (60 мг, 0,138 ммоль), дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (5 мг, 7,12 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) добавляют карбонат натрия 2 М (44 мг, 0,415 ммоль), и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при 50°C в течение 90 мин, при 80°C в течение 1 ч, затем при 100°C в течение 1 ч. Добавляют дополнительную метилбороновую кислоту (9 мг), и смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Добавляют еще метилбороновую кислоту (9 мг), и полученную смесь перемешивают в течение еще 5,5 ч при 100°C, затем дополнительную порцию метилбороновой кислоты (20 мг) добавляют через 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют метанолом и пропускают через колонку Isolute(r) Si-TMT (1 г), промывая дополнительным метанолом и ДХМ. Объединенные органические фазы выпаривают при пониженном давлении, связывают с силикагелем и очищают флэш-хроматографией на колонке (4 г двуокись кремния, 0-100% этилацетат в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы;
ЖХМС: Ву 0,94 мин; МС m/z 323,4 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv03.
Стадия 4. 5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилпиридин-3 -сульфонамид.
Смесь 5-бром-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилпиридин-3-сульфонамида (со стадии 3) (30 мг, 0,093 ммоль), 5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-илбороновой кислоты (см. стадию 1 получения примера 121) (20 мг, 0,097 ммоль), [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(П) (3 мг, 4,60 мкмоль) и фосфата калия (40 мг, 0,188 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температурые, разбавляют метанолом:ДХМ (~1:2) и фильтруют через 500 мг колонку Isolute(r) Si-TMT. Смесь выпаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на колонке (4 г двуокись кремния, 0-10% 7 М метанольный аммиак в ДХМ). Продукт элюируют при ~7% и собирают и выпаривают при пониженном давлении с получением бледно-бежевого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,83 мин; МС m/z 405,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,39 (1Н, с), 8,83 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 7,73 (1Н, шс), 7,50 (2Н, шс), 4,45 (1Н, шс), 2,74 (3H, с), 2,69 (2Н, с), 1,07 (6Н, с). Пример 54.
3-(5-Амино-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)^-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 11, с применением 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида (получают аналогично промежуточному соединению D1);
ЖХ-МС: Ву 4,18 мин; МС m/z 463,3 [М+Н]+; способ 10minLowpH.
Пример 55.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)^-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным тому, который применяют для получения примера 11, с применением 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида (получают аналогично промежуточному соединению D1);
ЖХ-МС: Ву 4,65 мин; МС m/z 480,2 [М+Н]+; способ 10minLowpH.
Пример 56.
транс-3 -(5-Амино-6-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 15, с применением 4-метил-1Н-
имидазола.
ЖХМС: Ву 0,75 мин; МС m/z 443,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,29 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 8,87 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,51 (1Н, д), 7,34 (1Н, с), 6,71 (2Н, с), 4,46 (1Н, д), 3,29 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 2,47 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,70 (2Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,23-1,00 (4Н, м).
Пример 57.
3 -(5-Амино-6-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)пиразин-2-ил)^-(3 -гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают аналогично примеру 15 с применением 4-метил-1Н-имидазола и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(3-гидрокси1фопил)-4-метилбензолсульфонамида (полученного аналогично промежуточному соединению D1, с применением Промежуточного соединения В1).
ЖХМС: Ву 0,54 мин; МС m/z 403,2 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,29 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,68 (1Н, дд), 7,53 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 6,70 (2Н, с), 4,40 (1Н, с), 3,35 (2Н, м), 2,78 (2Н, т), 2,46 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,52 (2Н, м).
Пример 58.
транс-3-(5-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 22, с применением пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты.
ЖХМС: Ву 0,81 мин; МС m/z 443,0 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,32 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,87 (1Н, д), 7,69 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 6,32 (2Н, с), 4,47 (1Н, д), 3,92 (3H, с), 3,29 (1Н, м), 2,91 (1Н, м), 2,48 (3H, с), 1,71 (2Н, м), 1,63 (2Н, м), 1,24-1,01 (4Н, м).
Пример 59.
транс-3-(5-Амино-6-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 22, с применением пиримидин-5-илбороновой кислоты.
ЖХМС: Ву 0,80 мин; МС m/z 441,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 60.
транс-3-(5-Амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 22 с применением пинаколового эфира 2-фторпиридин-4-бороновой кислоты.
ЖХМС: Ву 0,90 мин; МС m/z 458,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 61.
3-(5 -Амино-6-( 1 Н-имидазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-^(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 26, с применением 1Н-имидазола.
ЖХМС: Ву 0,62 мин; МС m/z 417,4 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 62.
3 -(5-Амино-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиразин-2-ил)-№(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 26, с применением 1Н-пиразола.
ЖХМС: Ву 0,97 мин; МС m/z 417,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpH. Пример 63.
3-(5-Амино-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 26, с применением 4-метил-1Н-имидазола.
ЖХМС: Ву 0,61 мин; МС m/z 431,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 64.
3 -(5-Амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 26, с применением 1Н-1,2,4-триазола.
ЖХМС: Ву 0,83 мин; МС m/z 418,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 9,33 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 7,72 (1Н, дд), 7,56 (1Н, д), 7,45 (1Н, т), 7,38 (2Н, д), 4,27 (1Н, с), 2,83 (2Н, м), 2,51 (3H, с под ДМСО), 1,51 (2Н, м), 1,02 (6Н,
с).
Пример 65.
3-(5-Амино-6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 26, с применением 3-метил-1Н-1,2,4-триазола.
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 432,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 66.
3-(5-Амино-6-(3-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 26, с применением 3-изопропил-1Н-1,2,4-триазола.
ЖХМС: Ву 0,99 мин; МС m/z 460,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 67.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 29, с применением 6-аминоспиро[3,3]гептан-2-ола.НС1, который получают снятием защиты с коммерчески доступного трет-бутил (6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)карбамата с применением 1,25 М HCl в МеОН.
ЖХМС: Ву 0,90 мин; МС m/z 442,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6) 5 9,33 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,88 (2Н, м), 7,69 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,38 (2Н, д), 4,82 (1Н, д), 3,85 (1Н, м), 3,53 (1Н, м), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 2,21 (1Н, м), 2,03 (2Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,76 (2Н, м), 1, 68 (2Н, м).
Пример 68.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 29, с применением тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
ЖХМС: Ву 0,92 мин; МС m/z 416,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Пример 69а. 3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид и
пример 69b: 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(цис-4-гидрокси-4-
метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 29, с применением 4-амино-1-метилциклогексанола. Полученную стереоизомерную смесь отделяют хиральной СЖХ. Подробности способа:
Пример 69а.
Первый элюируемый пик при КТ 6,2 мин в виде 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-
ил)-N-((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида. ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 444,5 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 9,33 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,95 (1Н, д), 7,73 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,38 (2Н, с), 4,11 (1Н, с), 3,06 (1Н, м), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 1,60 (2Н, м), 1,50 (2Н, м), 1,32-1,20 (4Н, м), 1,06 (3H, с).
Пример 69а.
Второй элюируемый пик при КТ 10,67 мин в виде 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида.
ЖХМС: Ву 0,94 мин; МС m/z 426,5 (минус ОН) [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,33 (1Н, с), 8,41, (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 7,73 (1Н, д), 7,60 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,38 (2Н, с), 3,98 (1Н, с), 2,93 (1Н, м), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 1,53 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,25-1,12 (4Н, м), 1,01 (3H, с).
Цис/транс стереохимия подтверждена NOESY ЯМР спектроскопией.
Пример 70а.
(R)- или (S)-3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид и пример 70b:
(R)- или (S)-3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
3 -(5-Амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-^(6-гидроксиспиро[3,3] гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид (пример 67) разделяют на изомеры хиральной СЖХ.
Подробности способа: Колонка: Chiralpak AD-H 250x10 мм, 5 мкм @ 35°C; Подвижная фаза: 40%; Изопропанол+0,1% об./об. ДЭА/60% СО2; Поток: 10 мл/мин; Определение: УФ @ 220 нм; Инструмент: Berger Minigram СЖХ1.
Пример 70а.
Первый элюируемый пик при 11,87 мин: (8)-3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-№ (6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид или ^)-3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,88 мин; МС m/z 442,5 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,33 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,90-7,85 (2Н, м), 7,69 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,39 (2Н, с), 4,82 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 3,53 (1Н, м) 2,51 (3H, с, под ДМСО), 2,21 (1Н, м), 2,03
(2Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,69 (2Н, с).
Пример 70b.
Второй элюируемый пик при 14,41 мин: (8)-3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид или ^)-3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,90 мин; МС m/z 442,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,33 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,91-7,86 (2Н, м), 7,69 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,38 (2Н, с), 4,82 (1Н, д), 3,85 (1Н, м), 3,53 (1Н, м) 2,51 (3H, с, под ДМСО), 2,21 (1Н, м), 2,03
(2Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,69 (2Н, с).
Пример 71а.
3 -(5-Амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-^(( 1 r,3r)-3 -гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид и пример 71b:
3 -(5-амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-^(( 1s,3 s)-3 -гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 29, с применением 3-аминоциклобутанола.
Смесь стереоизомеров разделяют хиральной СЖХ.
Подробности способа: Колонка: Chiralpak AD-H, 250x10 мм, 5 мкм @ 35°C; Подвижная фаза: 50% Метанол+0,1% об./об. ДЭА/50% СО2; Поток: 10 мл/мин; Определение: УФ @ 220 нм; Инструмент: Ber-ger Minigram СЖХ1.
Пример 71а. Первый элюируемый пик при КТ 4,41 мин; 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид или 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,83 мин; МС m/z 402,4 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 9,34 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,90 (1Н, шс), 7,88 (1Н, с), 7,69 (1Н, д), 7,54 (1Н, д), 7,39 (2Н, с), 4,92 (1Н, д), 4,14 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 1,98 (2Н, м), 1,89 (2Н, м).
Пример 71b. Второй элюируемый пик при КТ 5,88 мин; 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид или 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамид.
ЖХМС: Ву 0,82 мин; МС m/z 402,5 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,34 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 7,86 (1Н, шс), 7,70 (1Н, дд), 7,54 (1Н, д), 7,39 (2Н, с), 4,99 (1Н, д), 3,66 (1Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 2,24 (2Н, м), 1,60 (2Н, м).
Цис/транс стереохимия подтверждена NOESY ЯМР спектроскопией.
Пример 72.
3 -(5-Амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-^((( 1s,3 s)-3 -гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 6 с применением цис-3-бром-N-(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А10) и 5-хлор-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С5).
ЖХМС: Ву 0,80 мин; МС m/z 416,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,34 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 7,71 (1Н, д), 7,607,52 (2Н, м), 7,39 (2Н, с), 4,89 (1Н, с), 3,84 (1Н, м), 2,74 (2Н, т), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 2,17 (2Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,41 (2Н, м).
Пример 73.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 6 с применением 3-бром^-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А9) и 5-хлор-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С5).
ЖХМС: Ву 0,86 мин; МС m/z 418,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,33 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,72 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,43-7,35 (3H, м), 4,45 (1Н, т), 3,10 (2Н, д), 2,57 (2Н, д), 2,51 (3H, с, под ДМСО), 0,77 (6Н, с). Пример 74.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3,3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают с применением условий, аналогичных тем, которые указаны в примере 6, с применением 3-бром^-(6-гидроксиспиро[3,3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А8) и 5-бром-3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С7).
ЖХМС Ву 0,87 мин; МС m/z 469,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,08 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,63 (1Н, д), 7,48 (1Н, д), 6,28 (2Н, с), 4,82 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 3,82 (3H, с), 3,50 (1Н, м), 2,46 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,18 (1Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,69 (4Н, м).
Пример 75.
3-(5-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 с применением N-((цис)-4-гидроксициклогексил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В8) и 5-хлор-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-амина (полученного аналогично промежуточному соединению C6, начиная с 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола).
ЖХМС: Ву 0,80 мин МС m/z 443,3 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,32 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 7,99 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,70-7,68 (1Н, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 7,59-7,57 (1Н, д, J=6,7 Гц), 7,50-7,48 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,32 (2Н, широкий с), 3,91 (3H, с), 3,56 (1Н, широкий м), 2,97 (1Н, широкий м), 2,48 (3H, с), 1,58-1,49 (4Н, м), 1,381,32 (4Н, м).
Пример 76.
3-(5-Амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((Is,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 с применением N-((цис)-4-гидроксициклогексил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В8) и 5-хлор-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина (полученного аналогично промежуточному соединению C6, начиная с 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина);
ЖХМС: Ву 0,63 мин МС m/z 454,3 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,57-8,56 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,26 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,727,69 (1Н, дд, J=1,8, 8,0 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,59-7,55 (2Н, м), 7,51-7,49 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,64 (2Н, с), 4,32 (1Н, широкий с), 3,55 (1Н, м), 2,96 (1Н, м), 2,55 (3H, с), 2,47 (3H, с), 1,55-1,50 (4Н, м), 1,37-1,31 (4Н, м).
Пример 77.
3 -(5-Амино-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиразин-2-ил)-^(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 с применением N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B3) и 5-хлор-3-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиразин-2-амина (полученного аналогично промежуточному соединению C6, начиная с 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 -диоксаборолан-2 -ил) -1 Н-пиразола).
ЖХМС: Ву 0,83 мин МС m/z 431,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,27 (1Н, с), 7,84 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,70-7,67 (1Н, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,57 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,54-7,52 (1Н, д, J=8,10 Гц), 7,44-7,41 (1Н, м), 6,70 (1Н, д), 6,50 (2H, с), 4,26 (1Н, с), 3,91 (3H, с), 2,85-2,79 (2Н, м), 2,48 (3H, с), 1,51-1,47 (2Н, м), 1,00 (6Н, с).
Пример 78.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 с применением N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B3) и 5-хлор-3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С13).
ЖХМС: Ву 0,98 мин МС m/z 458,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,37 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,55 (1Н, д), 7,44 (1Н, т), 6,91 (2Н, шс), 6,81 (1Н, с), 4,25 (1Н, очень широкий с), 2,83 (2Н, мульт), 2,47 (3H, с), 2,09 (1Н, мульт), 1,51 (2Н, мульт), 1,06 (2Н, мульт), 1,02 (6Н, с), 0,89 (2Н, мульт).
Пример 79.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18, с применением N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-хлор-3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С).
ЖХМС: Ву 1,06 мин МС m/z 444,4 [М+Н]+; способ 2mmLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,37 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,72 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,47 (1Н, т), 6,91 (2Н, шс), 6,81 (1Н, с), 4,39 (1Н, с), 2,62 (2Н, д), 2,46 (3H, с), 2,09 (1Н, мульт), 1,06 (6Н, с), 1,05 (2Н, мульт), 0,90 (2Н, мульт).
Пример 80.
3-(5-Амино-6-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 3-Амино-6-бромпиразин-2-карботиоамид.
В 100-мл колбу добавляют 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамид (1,5 г, 6,91 ммоль) и реагент Ла-вессона (4,19 г, 10,37 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя
Hex/EtOAc (0-40%) в течение более 30 мин на 24 г колонке с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,88 мин МС m/z 233,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Стадия 2. 5-Бром-3-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-амин.
В 10-мл колбу добавляют 3-амино-6-бромпиразин-2-карботиоамид (стадия 1) (300 мг, 1,287 ммоль) и 1-хлорпропан-2-он (0,154 мл, 1,931 ммоль) в EtOH (7 мл) и перемешивают при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют в EtOAc (10 мл), промывают насыщ. Na2CO3 (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Смесь очищают флэш-хроматографии на колонке, элюируя Hex/EtOAc (0-60%) в течение более 15 мин на 12 г картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции концентрируют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 1,23 мин МС m/z 273,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,27 (1Н, с), 7,99 (2Н, шс), 7, 50 (1Н, м), 2,48 (3H, с).
Стадия 3. 3-(5-Амино-6-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 с применением N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-бром-3-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-амина (стадия 2).
ЖХМС: Ву 1,17 мин МС m/z 434,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,24 (1Н, с), 7,98 (1Н, д), 7,81 (1Н, дд), 7,49 (1Н, д), 7,05 (1Н, с), 4,90 (1Н, т), 2,97 (2Н, д), 2,59 (3H, с), 2,57 (3H, с), 1,29 (6Н, с). Три обмениваемых протона не видны. Пример 81.
3-(5-Амино-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
" J
Стадия 1. 5-Бром-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин.
К суспензии 5-бром-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амина (см. синтез промежуточного соединения С8, стадия 3) (1 г, 4,15 ммоль) и карбоната калия (1,720 г, 12,45 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют йодметан (778 мкл, 12,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагируют в этилацетате, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяют в ДМСО (10 мл) и очищают масс-направленной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,87 мин МС m/z 255,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,73 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,54 (2Н, шс), 4,15 (3H, с).
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-
метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
В 0,5-2-мл пробирку для микроволновой печи добавляют №(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение В2) (57,9 мг, 0,157 ммоль), 5-бром-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин (со стадии 1) (40 мг, 0,157 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (5,50 мг, 7,84 мкмоль) и карбонат натрия (0,196 мл, 0,392 ммоль) в ДМЭ (1,5 мл). Реакционную смесь нагревают в активаторной микроволновой печи Biotage при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя МТБЭ:метанолом (0-10%) на 12 г картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,92 мин МС m/z 418,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,70 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,87 (1Н, д), 7,69 (1Н, дд), 7,52 (3H, мульт), 7,45 (1Н, широкий), 4,40 (1Н, с), 4,16 (3H, с), 2,62 (2Н, с), 2,49 (3H, с), 1,06 (6Н, с).
Пример 82.
3-(5-Амино-6-(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 81, начиная с 5-бром-3-(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С8Ь) и N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2).
ЖХМС: Ву 1,05 мин МС m/z 432,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 8,34 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 7,90 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,47 (1Н, широкий), 7,31 (2Н, широкий), 4,59 (2Н, кв), 4,40 (1Н, с), 2,63 (2Н, широкий), 2,51 (3H, с), 1,54 (3H, т), 1,07 (6Н, с).
Пример 83.
3-(5-Амино-6-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 81, начиная с 5-бром-3-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С8а) и N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2).
ЖХМС: Ву 0,98 мин МС m/z 432,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 8,76 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,54 (3H, мульт), 7,45 (1Н, широкий), 4,50 (2Н, кв), 4,40 (1Н, с), 2,62 (2Н, широкий), 2,48 (3H, с), 1,50 (3H, т), 1,06 (6Н, с). Пример 84.
3-(5-Амино-6-(2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 с применением N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-бром-3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С8с);
ЖХМС: Ву 1,11 мин МС m/z 486,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,53 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 7,90 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,47 (1Н, широкий), 7,33 (2Н, широкий), 5,73 (2Н, кв), 4,40 (1Н, с), 2,63 (2Н, широкий), 2,50 (3H, с), 1,06 (6Н, с).
19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 -69,51 (CF3). Пример 85.
3-(5-Амино-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18, с применением N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B3) и 5-бром-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С8);
ЖХМС: Ву 0,98 мин МС m/z 432,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,32 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,54 (1Н, д), 7,43 (1Н, мульт), 7,30 (2Н, широкий), 4,30 (3H, с), 4,27 (1Н, с), 2,83 (2Н, мульт), 2,50 (3H, с), 1,51 (2Н, мульт), 1,02 (6Н, с).
Пример 87.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18, с приме-
нением N-цис -4 -гидро ксициклогексил) -4-метил-3-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2 -диоксаборолан-2 -
ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В8) и 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-
амина (промежуточное соединение C6);
ЖХМС: Ву 0,88 мин МС m/z 460,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Пример 88.
3-(5-Амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18, с применением N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-бром-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение C3);
ЖХМС: Ву 0,98 мин МС m/z 418,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,39 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 7,72 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,47 (1Н, т), 6,96 (1Н, с), 6,93 (2Н, шс), 4,39 (1Н, с), 2,63 (2Н, д), 2,48 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,06 (6Н, с). Пример 89.
3-(5 -Амино-6-(3-метилизоксазол-5 -ил)пиразин-2-ил)^-(3 -гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18, с применением N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B3) и 5-бром-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение C3);
ЖХМС: Ву 1,00 мин МС m/z 432,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,39 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,55 (1Н, д), 7,44 (1Н, т), 6,96 (1Н, с), 6,93 (2Н, шс), 4,27 (1Н, с), 2,84 (2Н, мульт), 2,49 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,51 (2Н, мульт), 1,02 (6Н, с). Пример 90.
3-(5 -Амино-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18, с применением N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-бром-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С1);
ЖХМС Ву 0,89 мин МС m/z 419,5 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,50 (1Н, с), 7,86 (1Н, м), 7,75 (1Н, дд), 7,71 (2Н, шс), 7,55 (1Н, д),
7,48 (1Н, т), 4,39 (1Н, с), 2,63 (3H, с), 2,62 (2Н, м), 2,46 (3H, с), 1,06 (6Н, с). Три обмениваемых протона не видны.
Пример 91.
3-(5-Амино-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 3-Амино-6-бром-№-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид.
В 20-мл колбу добавляют 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрил (600 мг, 3,01 ммоль) в МеОН (12 мл) и охлаждают до 0°C. В реакционную смесь добавляют гидрохлорид гидроксиламина (210 мг, 3,01 ммоль) и триэтиламин (0,420 мл, 3,01 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры, при этом выпадает осадок. Осадок отфильтровывают и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученное твердое вещество растирают в МеОН с получением второй партии продукта. Твердое вещество растирают в МеОН снова и обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин до образования суспензии. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи при 40°C в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 10,38 (1Н, с), 8,15 (1Н, с), 7,64 (2Н, шс), 5,88 (2Н, с).
Стадия 2. 5-Бром-3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин.
В 10-мл колбу добавляют 3-амино-6-бром-№-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид (со стадии 1) (290 мг, 1,250 ммоль) и триэтиламин (0,192 мл, 1,375 ммоль) в ДХМ (7 мл) и охлаждают до <5°C. К этой перемешиваемой смеси добавляют хлорид циклопропанкарбонила (0,113 мл, 1,250 ммоль) по каплям. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. К смеси добавляют хлорид циклопропанкарбонила (0,028 мл, 0,312 ммоль) и продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя и полученный остаток растирают в МеОН. Твердое вещество собирают фильтрацией, сушат в вакуумной печи при 40°C в течение 3 ч, затем объединяют с гексахлорэтаном (483 мг, 2,039 ммоль) в АсОН (6 мл) и нагревают до 100°C в течение 1 ч в активаторной микроволновой печи Biotage. В реакционную смесь добавляют гексахлорэтан (241 мг, 1,020 ммоль), и реакционную смесь нагревают снова в микроволновой печи при 100°C в течение 1 ч. Реакцию нейтрализуют добавлением NaOH (1 М) и экстрагируют в EtOAc. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученное бледно-оранжевое твердое вещество сушат в вакуумной печи при 40°C в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,93 мин МС m/z 282,0 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,37 (1Н, с), 7,34 (2Н, шс), 2,46 (1Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,25 (2Н, м).
Стадия 3. 3-(5-Амино-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
В 0,5-2 мл пробирку для микроволновой печи добавляют №(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение В2) (131 мг, 0,354 ммоль), 5-бром-3-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (со стадии 2) (100 мг, 0,354 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (14,47 мг, 0,018 ммоль) и Na2CO3 (0,532 мл, 1,063 ммоль) в ДМЭ (1,4 мл). Реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 45 мин в активаторной микроволновой печи Biotage. Реакционную смесь объединяют с водой (10 мл) и экстрагируют в EtOAc (10 мл). Объединенные органические экстракты затем промывают насыщенным раствором соли (10 мл), затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя гексаном/EtOAc (0-100%) в течение более 15 мин на 12 г картридже с двуокисью кремния.
Требуемые фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, затем сушат в вакуумной печи при 40°C в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения; ЖХМС: Ву 1,04 мин МС m/z 445,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) 5 8,46 (1Н, с), 7,86 (1Н, д), 7,73 (1Н, дд), 7,54 (1Н, д), 7,48 (1Н, т), 7,30 (2Н, с), 4,39 (1Н, с), 2,63 (2Н, д), 2,47 (1Н, м), 2,45 (3H, с), 1,32 (2Н, м), 1,25 (2Н, м), 1,06 (6Н, с). Пример 92.
Указанное в заголовке соединение получают с применением 3-бром^-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А9) и 5-бром-3-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2а) в условиях, аналогичных условиям из примера 28.
ЖХМС: Ву 0,95 мин МС m/z 433,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,61 (1Н, с), 7,90 (1Н, д), 7,81 (2Н, шс), 7,74 (1Н, дд), 7,56 (1Н, д), 7,42 (1Н, т), 4,44 (1Н, т), 3,10 (2Н, д), 2,58 (2Н, д), 2,49 (3H, с), 0,77 (6Н, с). Одна метильная группа не видна; вероятно, закрыта пиком растворителя.
Пример 93.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 3-бром^-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А9) и 5-бром-3-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2с) в условиях, аналогичных условиям из примера 28. ЖХМС: Ву 0,96 мин; МС m/z=457,2 [M+H]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU 5 8,60 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 7,75 (1Н, дд), 7,72 (2Н, шс), 7,56 (1Н, д), 7,41 (1Н, т), 4,44 (1Н, т), 3,10 (2Н, д), 2,58 (2Н, д), 2,48 (3H, с), 2,27 (1Н, м), 1,14 (4Н, м), 0,77 (6Н, с).
Пример 94.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением цис-3-бром-№(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А10) и 5-бром-3-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2с) в условиях, аналогичных условиям из примера 28;
ЖХМС: Ву 0,96 мин; МС m/z=457,2 [M+H]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,60 (1Н, с), 7,87 (1Н, д), 7,73 (1Н, дд), 7,71 (2Н, шс), 7,57 (1Н, д), 4,89 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 2,74 (2Н, м), 2,48 (3H, с), 2,26 (1Н, м), 2,17 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,41 (2Н, м),
1,13 (4Н, м).
Пример 95.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением №(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение А2) и 5-бром-3-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2с) в условиях, аналогичных условиям из примера 28; ЖХМС: Ву 0,98 мин МС m/z 445,4 [M+H]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,60 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,73 (2Н, ш, с), 7,55 (1Н, д), 7,49 (1Н, т), 4,39 (1Н, с), 2,63 (2Н, д), 2,48 (3H, с), 2,26 (1Н, м), 1,14 (4Н, м), 1, 06 (6Н, с). Пример 96.
3-(5-Амино-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением цис-3-бром-№(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А10) и 5-бром-3-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2а) в условиях, аналогичных условиям из примера 28;
ЖХМС: Ву 0,97 мин МС m/z 431,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,62 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,81 (2Н, шс), 7,73 (1Н, дд), 7,58 (2Н, м), 4,89 (1Н, д), 3,84 (1Н, м), 2,75 (2Н, т), 2,49 (3H, с), 2,16 (2Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,41 (2Н, м). Одна метильная группа не видна в ЯМР; вероятно, под пиком растворителя.
Пример 97.
3-(5-Амино-6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) и 5-бром-3-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2Ь) в условиях, аналогичных условиям из примера 18;
ЖХМС: Ву 1,14 мин МС m/z 445,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,62 (1Н, с), 7,91 (1Н, д), 7,82 (2Н, шс), 7,75 (1Н, дд), 7,56 (1Н, д), 7,49 (1Н, т), 4,40 (1Н, с), 3,22 (1Н, м), 2,64 (2Н, д), 2,49 (3H, с), 1,37 (6Н, д), 1,06 (6Н, с). Пример 98.
3-(5 -Амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)^-( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением №(1-(гидроксиметил)циклопропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (получают в две стадии в условиях, аналогичных условиям получения промежуточного соединения В1) и 5-бром-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение СИ) в условиях, аналогичных условиям из примера 18.
ЖХМС: Ву 0,88 мин МС m/z 424,1 [M+Na]+; способ LowpH_v002.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 9,34 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 7,91 (1Н, д), 7,727,69 (1Н, дд), 7,54-7,52 (1Н, д), 7,41 (2Н, широкий с), 4,67-4,64 (1Н, м), 3,30-3,28 (2Н, д), 2,52 (3H, с), 0,600,57 (2Н, м), 0,53-0,50 (2Н, м).
Пример 99.
3-(5 -Амино-6-(3 -циклопропилизоксазол-5 -ил)пиразин-2-ил)-^(3 -гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 3-Бром-^(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А9) и 5-хлор-3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С13) в условиях, аналогичных условиям из примера 28;
ЖХМС: Ву 1,11 мин МС m/z 458,5 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,37 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,71 (1Н, дд), 7,53 (1Н, д), 7,38 (1Н, т), 6,91 (2Н, шс), 6,81 (1Н, с), 4,44 (1Н, мульт), 3,09 (2Н, д), 2,56 (2Н, д), 2,46 (3H, с), 2,08 (1Н, мульт), 1,06 (2Н,
мульт), 0,89 (2Н, мульт), 0,77 (6Н, с).
Пример 100.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением цис-3-Бром-№(3-гидроксициклобутилметил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А10) и 5-хлор-3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С13) в условиях, аналогичных условиям из примера 28.
ЖХМС: Ву 0,94 мин МС m/z 456,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,37 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,57 (1Н, т), 7,53 (1Н, д), 6,91 (2Н, шс), 6,81 (1Н, с), 4,88 (1Н, д), 3,84 (1Н, мульт), 2,74 (2Н, т), 2,46 (3H, с), 2,16 (2Н, мульт), 2,09 (1Н, мульт), 1,74 (1Н, мульт), 1,40 (2Н, мульт), 1,06 (2Н, мульт), 0,89 (2Н, мульт).
Пример 101.
2-(3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ол
Стадия 1. 2-Азаспиро[3,3]гептан-6-он.
В 25-мл круглодонную колбу добавляют трет-бутил 6-оксо-2-азаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат (600 мг, 2,84 ммоль) и 4 М HCl в диоксане (10 мл) с получением бесцветного раствора Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Получают густую суспензию. Неочищенную реакционную смесь фильтруют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое применяют без дальнейшей очистки;
Стадия 2. 2-(3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3,3]гептан-6-он.
В 50-мл круглодонную колбу добавляют хлорид 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонила (промежуточное соединение Е1) (200 мг, 0,570 ммоль) и ТЭА (0,167 мл, 1,197 ммоль) в ДХМ (15 мл) с получением желтой суспензии. К перемешиваемому раствору добавляют 2-азаспиро[3,3]гептан-6-он (со стадии 1) (84 мг, 0,570 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего она становится гомогенной. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают лимонной кислотой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают масс-направленной препаративной хроматографией. Фракции продукта объединяют и экстрагируют в ДХМ, промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло разбавляют минимальным объемом этилацетата и выпаривают при КТ в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,94 мин МС m/z 426,3 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 9,32 (1Н, с), 8,45 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 7,85 (1Н, д), 7,76 (1Н, дд), 7,65 (1Н, д), 7,40 (2Н, шс), 3,94 (4Н, с), 3,12 (4Н, с), 2,55 (3H, с).
Стадия 3. 2-(3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ол.
В 10-мл круглодонную колбу добавляют 2-(3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3,3]гептан-6-он (40 мг, 0,094 ммоль) и боргидрид натрия (5,34 мг, 0,141 ммоль) в ТГФ (2 мл) с получением белой суспензии. Через 5 мин смесь экстрагируют в этилацета-те, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный желтый остаток растворяют в ДМСО и очищают масс-направленной препаративной хроматографией. Требуемую фракцию экстрагируют в этилацетате, промывают раствором бикарбоната натрия, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток сушат в печи при 40°C в течение ночи с получением белого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,89 мин МС m/z 428,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 9,31 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 7,83 (1Н, д), 7,73 (1Н, дд), 7,64 (1Н, д), 7,40 (2Н, шс), 4,97 (1Н, д), 3,84 (1Н, мульт), 3,71 (2Н, с), 3,66 (2Н, с), 2,55 (3H, с), 2,14 (2Н, мульт), 1,76 (2Н, мульт).
Пример 102.
3-(1,3 -Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(5-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1 -илсульфонил)-2-метилфенил)пиразин-2-амин
н мн2
I .г г.
О N "СГ
о-s-о
К раствору 3 -(5-амино-6-( 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1 -сульфонилхлорида (промежуточное соединение E3) (165 мг, 0,437 ммоль) и ТЭА (0,183 мл, 1,310 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют гидрохлорид 3-метокси-3-метилазетидина (60 мг, 0,437 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь экстрагируют ДХМ, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя МТБЭ:метанолом (0-10%) на 12 г картридже с двуокисью кремния. Фракции продукта объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого масла;
ЖХМС: Ву 0,95 мин МС m/z 443,5 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 8,12 (1Н, с), 8,10 (1Н, с), 7,84 (1Н, д), 7,70 (1Н, дд), 7,61 (1Н, д), 6,31
(2Н, шс), 3,82 (3H, с), 3,60 (2Н, д), 3,55 (2Н, д), 2,94 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,30 (3H, с).
Пример 103.
3-(5-Амино-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 15, начиная с пиразола. ЖХМС: Ву 0,92 мин; МС m/z 429,4 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 106.
Гидрохлорид (R)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-2-илметил)бензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 128, начиная с 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение E3) и ^)-трет-бутил 2-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата.
Полученный продукт перемешивают в ДХМ:ТФК 3:1 об./об. при комнатной температуре в течение 4 ч с получением указанного в заголовке соединения.
После очистки получают гидрохлорид обработкой 4N HCl в диоксане.
ЖХМС: Ву 0,65 мин; МС m/z 442,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv03.
Пример 107.
3-(5-Амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь 5-бром-2-циклопропилтиазола (80 мг, 0,390 ммоль), KOAc (57,4 мг, 0,585 ммоль), PdCl2(dppf)•CH2Cl2 аддукта (15,91 мг, 0,019 ммоль) и бис-(пинаколато)дибора (109 мг, 0,429 ммоль) в ДМЭ (1949 мкл), под N2, нагревают при 90°C в течение 14 ч. Бензолсульфонамид 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метила (промежуточное соединение D3) (150 мг, 0,390 ммоль) добавляют в реакционную смесь, затем Na2CO3 (585 мкл, 1,169 ммоль) и PdCl2(dppf)•CH2Cl2 аддукт (15,91 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь облучают микроволнами при 120°C в течение 45 мин. Смесь добавляют в насыщ. Na2CO3 (50 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (2x50 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя модифицированным 0-10% градиентом (2 М NH3 в МеОН) в ДХМ на 12 г Si-колонке, затем масс-направленной препаративной хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,97 мин; МС m/z 472,3 [М-Н]-; способ: 2minLowpH.
Пример 108.
3-(5-Амино-6-(тиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
К раствору бензолсульфонамида 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-№(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метила (промежуточное соединение D3) (100 мг, 0,260 ммоль) в ТГФ (1299 мкл) добавляют 4-(трибутилстаннил)тиазол (146 мг, 0,390 ммоль), CuI (2,474 мг, 0,013 ммоль) и P1-118 (8,47 мг, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи 1 час при 100°C. Затем добавляют 4
(трибутилстаннил)тиазол (146 мг, 0,390 ммоль), P1-118 (8,47 мг, 0,013 ммоль) и CuI (2,474 мг, 0,013 ммоль), и реакционную смесь облучают микроволнами при 150°C в течение 3 ч. Полученную смесь добавляют в воду (50 мл), и продукт экстрагируют в EtOAc (2x40 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и смолой Isolute(r) Si-TMT для удаления P1. Твердые вещества удаляют фильтрацией, промывают EtOAc и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-10% градиент (2 М NH3 в МеОН) в ДХМ на 12 г Si-колонке, затем масс-направленной препаративной хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; ЖХМС: Ву 1,04 мин; МС m/z 432,2 [M-H]-; способ: 2minLowpHv01.
Пример 109.
К раствору N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) (318 мг, 0,861 ммоль) в ДМЭ (3913 мкл) добавляют 5-бром-3-(3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин (полученный аналогично промежуточному соединению C11, начиная с 3-циклопропил-1Н-1,2,4-триазола) (220 мг, 0,783 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (27,5 мг, 0,039 ммоль) и Na2CO3 (водн. 2,0 М) (1174 мкл, 2,348 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 120°C в течение 30 мин. Смесь добавляют в воду (50 мл), и продукт экстрагируют в EtOAc (2x60 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и смолой Si-TMT для удаления P1. Твердые вещества удаляют фильтрацией, промывают EtOAc и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-10% градиентом (2 М NH3 в МеОН) в ДХМ на 12 г Si-колонке. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из горячего EtOAc (~3 мл). Медленно добавляют МТБЭ пока смесь горячая (~3 мл). При охлаждении кристаллизуется желтое твердое вещество. Его собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 1,00 мин; МС m/z 444,6 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Пример 110.
3-(5-Амино-6-(2-метокситиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают аналогично примеру 108, начиная с 2-метокси-4-(трибутилстаннил)тиазола; ЖХМС: Ву 1,13 мин; МС m/z 464,5 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01. Пример 111.
3-(5-Амино-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 15, начиная с 4-метил-1Н-
пиразола.
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 443,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Пример 112.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-М-этокси-4-метилбензолсульфонамид
Смесь 3 -(5-амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1 -сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) 100 мг, 0,285 ммоль) и гидрохлорида О-этилгидроксиламина (83 мг, 0,855 ммоль) в ДХМ (5 мл). К реакционной смеси добавляют пиридин (1 мл, 12,36 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают 1 М HCl, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в МеОН и добавляют воду до тех пор, пока продукт не выпадет в осадок. Его фильтруют, промывают водой и гексаном с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 3,96 мин; МС m/z 376,4 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 10,36 (1Н, с), 9,33 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,93 (1Н, м), 7,76 (1Н, м), 7,59 (1Н, м), 7,40 (2Н, с), 3,92 (2Н, кв), 2,53 (3H, с), 1,10 (3H, т).
Следующие примеры получают аналогично Примеру 112 из 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) и подходящего амина (коммерчески доступного, если не указано иначе.
Пример 112.1.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-М-(трет-бутокси)-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 4,48 мин; МС m/z 404,5 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,81 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,92 (1Н, м), 7,75 (1Н, м), 7,57 (1Н, м), 7,39 (2Н, с), 2,53 (3H, с), 1,16 (9Н, с).
Пример 112.2.
3 -(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-^(2-(диметиламино)этокси)-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 2,24 мин; МС m/z 419,7 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
ХИ ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 ч./млн 9,35 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 8,02 (1Н, д), 7,86 (1Н, дд), 7,57 (1Н, д), 4,14 (2Н, т), 2,68 (2Н, т), 2,58 (3H, с), 2,30 (6Н, с). Пример 112.3.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-изопропокси-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 4,23 мин; МС m/z 390,5 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
1И ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 10,16 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,92 (1Н, д), 7,77 (1Н, дд), 7,59 (1Н, д), 7,40 (2Н, с), 4,11 (1Н, м), 2,53 (3H, с), 1,11 (6Н, д). Пример 112.4.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-изобутокси-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 4,62 мин; МС m/z 404,5 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 10,37 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,93 (1Н, д), 7,77 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,40 (2Н, с), 3,67 (2Н, д), 2,53 (3H, м), 1,79-1,89 (1Н, м), 0,83 (6Н, д). Пример 112.5.
3 -(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил-1М-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)бензолсульфонамид
Получают с применением О-(тетрагидрофуран-3-ил)гидроксиламина (промежуточное соединение
F).
ЖХМС: Ву 3,60 мин; МС m/z 418,3 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 10,44 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,91 (1Н, д), 7,77 (1Н, дд), 7,60 (1Н, д), 7,40 (2Н, с), 4,68 (1Н, м), 3,79 (1Н, д), 3,63 (3H, м), 2,53 (3H, с), 1,97 (2Н, м). Пример 113.
5-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают из 5-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-2-фтор-№-(3 -гидроксипропил)-4-
метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D5) и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола аналогично Примеру 11. Полученное твердое вещество кристаллизуют из EtOAc/Et2O (растворяя соединение в минимуме горячего EtOAc и разбавляя Et2O). Полученный раствор охлаждают и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством Et2O и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,83 мин; МС m/z 438,1 [М+Н]+; способ: 2mmLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 8,27 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,81 (ш, шс), 7,78 (1Н, д), 7,44 (1Н, д), 6,72 (2Н, с), 4,42 (1Н, ш м), 3,38 (2Н, м), 2,93 (2Н, м), 2,68 (3H, с), 2,47 (3H, с), 1, 56 (2Н, м). Пример 114.
5-(5-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают из 5-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-2-фтор-№-(3 -гидроксипропил)-4-
метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D5) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола аналогично примеру 11.
Полученное твердое вещество кристаллизуют из EtOAc/Et2O (растворяя соединение в минимуме
горячего EtOAc и разбавляя Et2O). Полученный раствор охлаждают, и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством Et2O и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,75 мин; МС m/z 421,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,31 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,98 (ш, с), 7,80 (1Н, шс), 7,77 (1Н, д), 7,42 (1Н, д), 6,31 (2Н, с), 4,42 (1Н, шс), 3,91 (3H, с), 3,38 (2Н, т), 2,92 (2Н, т), 2,46 (3H, с), 1,56 (2Н, м). Пример 115.
5-(5-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают аналогично примеру 11 из 1-метил-4-(4,4, 5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-
пиразола и 5-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-
метилбензолсульфонамида (полученного в две стадии аналогично промежуточному соединению D5).
Полученное твердое вещество кристаллизуют из EtOAc/Et2O (растворяя соединение в минимуме горячего EtOAc и разбавляя Et2O). Полученный раствор охлаждают, и твердое вещество собирают by фильтрация, промывают небольшим количеством Et2O и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС; Ву 0,82 мин; МС m/z 449,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Пример 116.
5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (получают в две стадии аналогично промежуточному соединению А12) и 5-хлор-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С5) в условиях, аналогичных условиям из примера 6. Полученное твердое вещество кристаллизуют из EtOAc/Et2O (растворяя соединение в минимуме горячего EtOAc и разбавляя Et2O). Полученный раствор охлаждают, и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством Et2O и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,84 мин; МС m/z 436,3 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003.
Пример 117.
Гидрохлорид 3-(5-амино-6-(3-((диметиламино)метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида
Стадия 1. ]М,]М-диметил-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанамин.
К 3-(хлорметил)-1Н-1,2,4-триазолу (400 мг, 2,60 ммоль) добавляют диметиламин (2,0 М в ТГФ) (51,900 мл, 10,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют досуха и неочищенный продукт загружают в 2x10 г Isolute(r) SCX-2 картриджи, промывают МеОН (50 мл) и продукт элюируют 2,0 М NH3 в МеОН (50 мл). Концентрация аммиака в метаноле дают указанное в заголовке соединение;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 3,51 (2Н, с), 2,16 (6Н, с).
Стадия 2. 5-Бром-3-(3-((диметиламино) метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин.
Смесь 5-бром-3-хлорпиразин-2-амина (376 мг, 1,801 ммоль), ^]-диметил-1-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанамина (со стадии 1) (250 мг, 1,982 ммоль), Cs2CO3 (1174 мг, 3,60 ммоль) в ДМФ (9007 мкл) нагревают до 60°C в течение 16 ч. Смесь концентрируют досуха, добавляют в воду (50 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (4x40 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое берут на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: Ву 0,84 мин; МС m/z 298,4 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 3. Гидрохлорид 3-(5-амино-6-(3-((диметиламино)метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида.
К раствору ]-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В2) (235 мг, 0,636 ммоль) в ДМЭ (2652 мкл) добавляют 5-бром-3-(3-((диметиламино)метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин (со стадии 2) (158 мг, 0,530 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (18,61 мг, 0,027 ммоль) и Na2CO3 (водн. 2,0 М) (795 мкл, 1,591 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 120°C в течение 60 мин. Смесь добавляют в воду (50 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (2x50 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и смолой Si-TMT для удаления Pd. Твердые вещества удаляют фильтрацией, промывают EtOAc и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-10% градиентом (2 М NH3 в МеОН) в ДХМ на 12 г Si-колонке. Полученное масло растворяют в небольшом количестве МеОН (1 мл) и добавляют 4,0 М HCl в диоксане (1 мл). Смесь концентрируют досуха и полученное твердое вещество пере-кристаллизовывают из горячего EtOH (~4 мл). При охлаждении кристаллизуется белое твердое вещество. Его собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,66 мин; МС m/z 461,4 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 10,76 (1Н, шс), 9,42 (1Н, с), 8,45 (1Н, с), 7,93 (1H, с), 7,73 (1H, д), 7,58-7,49 (2H, м), 7,46 (2Н, с), 4,58 (2Н, с), 4,44 (1Н, шс), 2,89 (6Н, с), 2,62 (1Н, д), 2,51 (3H, с под ДМСО), 1,07 (6Н, с).
Пример 118.
Получают аналогично примеру 11 из 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
5-(2-Метил-5-(3-(трифторметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амин
ил)тиазола и 3-хлор-5-(2-метил-5-((3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)пиразин-2-амина (получают в две стадии аналогично промежуточному соединению D5 из 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида, 5-бром-3-хлорпиразин-2-амина и 2-(трифторметил)пиперазина).
ЖХМС: Ву 0,99 мин; МС m/z 499,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
Пример 119.
j. д j:
3-(5-Амино-6-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
К 1-метил-3-трифторметилпиразол-5-бороновой кислоте (18 мг, 0,094 ммоль) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (2,74 мг, 3,9 мкмоль), карбонат натрия (2 М водный раствор, 0,117 мкл, 0,234 ммоль) и раствор 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D3) (30 мг, 0,078 ммоль) в ацетонитриле (0,7 мл). Полученную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин, затем фильтруют через 500 мг Isolute(r) Si-TMT картридж, промывая ацетонитрилом (1 мл). После выпаривания при пониженном давлении остаток растворяют в ДМСО и очищают ВЭЖХ (ацетонитрил/вода градиент, 0,1% ТФК модификатор). Фракции продукта объединяют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХ-МС: Ву 1,00 мин; МС m/z 499,5 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
Представленные ниже примеры получают в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения примера 119, начиная с 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D3) и подходящей бороновой кислоты или сложного эфира, полученных из коммерческого источника. Реакции проводят в подходящем растворителе, например, ацетонитриле или ДМЭ. Конечные соединения очищают подходящими методами, известными в данной области техники, например, препаративной ВЭЖХ, как описано для примера 119. Соединения выделяют в виде соли трифторуксусной кислоты (из ТФК модификатора в препаративной ВЭЖХ) или свободного основания, за исключением 119,32 и 119,41 в которых получают гидрохлорид после очистки с применением стандартных условий, например, HCl/диоксана. В 119,42-119,46 (PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт) катализатор применяют вместо Pd(PPh3)2Cl2.
119. 1
3-(5-амино-б-(2-фторпиридин-З-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
o=s=o
0,87
446, 3
2minLowpH T ФК
119.2
3-(5-амино-б-(4-метоксипиридин-З-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
_,N NH;
o=X=o '
1,24
458, 6
2minLowpH T ФК
119.3
3-(5-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид NH?
o=s=o нгчх
1,23
458, 6
2minLowpH Т ФК
119.4
3-(5-амино-б-(2-метоксипиридин-З-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
0=3=0 HN
1, 05
458,6
2minLowpH Т ФК
119.5
3-(5-амино-б-(пиридин-Зил) пиразин-2-ил)-N- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
o=s=o
0,99
428, 5
2minLowpH Т ФК
119. 6
3-(5-амино-б-(2-хлорпиридин-З-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
o=s=o
1,21
462, 6
2minLowpH Т ФК
119.11
3-(5-амино-б-(З-фторпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
o=s=o
1, 08
нет
иониза ции
2minLowpH Т ФК
Ссылочны й пример 119.12
3-(5-амино-б-(2-
изопропоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил) -JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
0=S = 0
1,22
486, 7
2minLowpH Т ФК
119.13
3-(5-амино-б-(6-этоксипиридин-З-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
o=s=o к
1,2
472, 6
2minLowpH Т ФК
119.14
3-(5-амино-б-(б-метокси-2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
o=s=o '1
HN.x
1, 12
472, 6
2minLowpH Т ФК
119.15
3-(5-амино-б-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил) -JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид ^,N^..NH>
фгХ;10
o=s=o
HN ^
1,09
417, 5
2minLowpH Т ФК
119.16
3- (5-амино-б-(1-метил-1Я-пиразол-
4- ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-
З-метилбутил) -4-
метилбензолсульфонамид N.. ,NH,:,
фд;1т>
o=s=o
0,81
431,4
2minLowpH Т ФК
119. 17
3-(5-амино-б-(6-(пирролидин-1-ил) пиридин-3-ил) пиразин-2-ил) -JV-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-ме тилбензолсульфонамид
o=s=o чу
1, 00
497,7
2minLowpH Т ФК
119.18
3-(5-амино-б-(6-фторпиридин-З-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
N NIH;,
o=s=o
1, 12
446, 6
2minLowpH Т ФК
119.19
3-(5-амино-б-(1,5-диметил-1Я-пиразол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
,N NH;-
o=s=o
0,99
нет
иониза ции
2minLowpH Т ФК
119.20
3-(5-амино-б-(пиримидин-5-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид N NH?
o=s=o
1, 03
429,5
2minLowpH Т ФК
119.21
3-(5-амино-б-(6-морфолинопиридин-3-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
o-s-o 1.^0
HN^
0, 95
513,7
2minLowpH Т ФК
119.22
3- (5-амино-б-(3-метил-1Я-пиразол-
4- ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-
З-метилбутил) -4-
ме тилбензолсульфонамид
A' N' T^NH Ч ^ / N
o=s=o
0, 96
431,5
2minLowpH Т ФК
119.23
3-(5-амино-б-(6-(пиперидин-1-ил) пиридин-3-ил) пиразин-2-ил) -JV-(З-гидрокси-З-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
o=s=o L^J
1, 02
511,6
2minLowpH Т ФК
119.24
3-(5-амино-б-(6-(тетрагидро-2Я-пиран-4-илокси)пиридин-Зил) пиразин-2-ил)-N-(З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
1,17
528, 6
2minLowpH Т ФК
119.25
3-(5-амино-б-(1-пропил-1Я-пиразол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 3-гидрокси-3-метилбутил)-4-ме тилбензолсульфонамид
1,14
459,6
2minLowpH Т ФК
119.26
3-(5-амино-б-(1-изопентил-1Я-пиразол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 3-гидрокси-3-метилбутил)-4-ме тилбензолсульфонамид ".N NH?
o=s=o ~~~\ HN /-
онГ
1,26
487,7
2minLowpH Т ФК
119.27
3-(5-амино-б-(пиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид N NH2
o=s=o
0, 68
428,4
2minLowpH
119.28
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид "N NH,,
o=s=o 1
0, 65
442, 0
2minLowpH
119.29
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-5-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
o=s=o
0,9
448,3
2minLowpH
119.30
3-(5-амино-б-(2-метилтиазол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
9 и-
o=s=o
0,89
448,2
2minLowpH
119.31
3-(5-амино-б-(1-изопропил-1Я-пиразол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 3-гидрокси-3-метилбутил)-4-ме тилбензолсульфонамид N "NH?
o=s=o /-
011
0,9
459,3
2minLowpH
119.32
3-(5-амино-б-(1-изобутил-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-ме тилбензолсульфонамид гидрохлорид
o=s=o х-/ он
0,96
473,3
2minLowpH
119.33
3-(5-амино-б-(1Я-пиразол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид N .NH,
N1 \
O-S-O HN ^
0,76
417,2
2minLowpH
119.34
3- (5-амино-б-(1-этил-1Я-пиразол-
4- ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-
З-метилбутил) -4-
ме тилбензолсульфонамид
O-S-O
OhT
0,86
445,3
2minLowpH
119.35
3-(5-амино-б-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-ме тилбензолсульфонамид
0=5=0
ночК^н
0,86
463, 4
2minLowpH
119.36
3-(5-амино-б-(1,З-диметил-lff-пиразол-5-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 3-гидрокси-3-метилбутил)-4-ме тилбензолсульфонамид
1 г"у~*
ф КУ,у-
O-S-O
0,91
445,1
2minLowpHvO
119.37
3-(5-амино-б-(1-(пиридин-2-илметил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил) -JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид "NH7
ф^Чгу.
0,81
508,3
2minLowpH
119.38
3-(5-амино-б-(1-(пиридин-3-илметил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил) -JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
0=3=0 \W "он
0,71
508,7
2minLowpH
119.39
3-(5-амино-б-(1-(пиридин-4-илметил)-1Я-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил) -JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
0-S(tm)0 \----N
~он
0, 67
508,7
2minLowpH
119.40
3-(5-амино-б-(2-метилоксазол-5-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид N NH?
o=s=o
0,89
432, 5
2minLowpHvO
119.41
гидрохлорид 3-(5-амино-б-(1-(2-морфолиноэтил)-1Я-пиразол-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамида > NH?
O-S-O ^ NH
0, 63
530,5
2minLowpHvO
119.42
3-(5-амино-б-(1Я-пиразол-3-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид N ^ ,NH-
V Xj
O-S-O
0, 96
417,2
LowpH v002
119.43
3-(5-амино-б-(4-метилтиофен-2-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
O-S-O
447,4
LowpH v002
119.44
3- (5-амино-б-(5-метилтиофен-2-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
0-5^-0
0, 99
447,5
LowpH v0 02
119.45
3-(5-амино-б-(тиофен-2-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( З-гидрокси-З-метилбутил) -4-метилбензолсульфонамид
O-S-O
0, 95
433, 5
LowpH v0 02
119.46
3- (5-амино-б-(5-
циклопропилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил) -JV- (З-гидрокси-З-метилбутил) -
4- метилбензолсульфонамид
JM NHj
O-S-O
1, 18
473,3
LowpH v0 02
Пример 120.
3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-((3-метилоксетан-3-ил)метил)бензолсульфонамид
\ ^ 0
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) и 4-метил-К-(3-метилоксетан-3-илметил)-3-(4,4,5,5)тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В4) в условиях, аналогичных условиям из примера 41;
ЖХМС: Ву 1,09 мин, МС m/z 446,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03. Пример 121.
5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамид
N NH,
L. J. J
Стадия 1. 5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-илбороновая кислота.
Смесь бис-(пинаколато)дибора (750 мг, 2,95 ммоль), 5-бром-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C11), ацетата калия (435 мг, 4,43 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (120 мг, 0,147 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (14 мл) нагревают в микроволновой печи при 120°C в течение 30 мин. Полученную смесь фильтруют через Celite(r), промывая ДХМ и 5% метанолом в ДХМ, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяют в ДХМ (10 мл) и обрабатывают пинаколом (320 мг, 2,71 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Гексан (20 мл) добавляют к смеси, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,52 мин; МС m/z 207,5 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 7. 5-Бром-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 1-амино-2-метилпропан-2-ола (104 мг, 1,164 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют триэтиламин (0,295 мл, 2,116 ммоль) затем хлорид 5-бром-2,4-диметилбензол-1-сульфонила (300 мг, 1,058 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют в ДХМ и выливают в делительную воронку. Раствор промывают 1 М HCl и отделяют. Органическую часть промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 1,12 мин; МС m/z 337,4 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 3. 5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамид.
5-Бром-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамид (со стадии 2) (176 мг, 0,523 ммоль), 5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-илбороновую кислоту (со стадии 1) (108 мг, 0,523 ммоль), фосфат калия (222 мг, 1,047 ммоль) и [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (17,06 мг, 0,026 ммоль) взвешивают в микроволновой пробирке. Добавляют 1,4-диоксан (2 ил) и воду (0,500 мл), и раствор помещают в микроволновую печь на 10 мин при 100°C. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой экстрагируют в делительной воронке разбавлением этилом, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 10% МеОН:ДХМ градиентом на 12 г картридже с двуокисью кремния. Неочищенный продукт загружают в колонку с применением ДХМ. Фракции продукта объединяют и растворитель удаляют с получением желтого твердого вещества.
ЖХМС: Ву 3,68 мин; МС m/z 418,4 [М+Н]+; способ: 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 9,32 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,89 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,37 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 5,76 (1Н, с), 4,39 (1Н, с), 2,72 (2Н, с), 2,59 (3H, с), 2,47 (3H, с), 1,05 (6Н, с). Пример 122.
5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 5-Бром-2-фтор-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 1-амино-2-метилпропан-2-ола (102 мг, 1,148 ммоль) в ДХМ (10 мл), триэтиламина (0,291 мл, 2,087 ммоль) добавляют хлорид 5-бром-2-фтор-4-метилбензол-1-сульфонила (300 мг, 1,043 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают 1 М HCl и промывают насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 1,03 мин; МС m/z 341,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 2. 5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(2-гидрокси-2-
метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
5-Бром-2-фтор-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид (стадия 1) (100 мг, 0,294 ммоль), 5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-илбороновую кислоту (см. пример 121, стадия 1) (60,5 мг, 0,294 ммоль), фосфат калия (125 мг, 0,588 ммоль) и [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (9,58 мг, 0,015 ммоль) добавляют в микроволновую пробирку. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,500 мл), и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над MgSO4, фильтруют и вакуум выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяют флэш-хроматографией на колонке, элюи-руя от 0 до 100% изогексан:БЮЛс градиентом на 12 г картридже с двуокисью кремния. Фракции продукта объединяют и растворитель удаляют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 3,44 мин; МС m/z 422,2 [М+Н]+; способ: 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,32 (1Н, с) 8,42 (1Н, с) 8,38 (1Н, с) 7,84 (1Н, д) 7,72 (1Н, с) 7,46 (1Н, д) 7,37 (2Н, с) 4,42 (1Н, с) 2,80 (2Н, с) 2,54 (3H, с), 1,07 (6Н, с). Пример 123.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид
Стадия 1. 3-Бром-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид.
Смесь, содержащую хлорид 3-бромбензол-1-сульфонила (300 мг, 1,174 ммоль), 1-амино-2-метилпропан-2-ол (115 мг, 1,292 ммоль), триэтиламин (0,327 мл, 2,348 ммоль) и ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют ДХМ и промывают 1 М HCl, насыщ. раствором бикарбоната натрия и сушат над MgSO4. Раствор затем фильтруют и выпаривают в вакууме для удаления растворитель. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтого кристаллического твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,92 мин; МС m/z 308,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 2. 3-(5 -Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-
метилпропил)бензолсульфонамид.
3-Бром-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид (со стадии 1) (100 мг, 0,324 ммоль), 5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-илбороновую кислоту (см. пример 121, стадия 1) (66,8 мг, 0,324 ммоль), фосфат калия (138 мг, 0,649 ммоль) и [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (10,57 мг, 0,016 ммоль) добавляют в пробирку для микроволновой печи. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,500 мл), и смесь нагревают с применением микроволнового облучения в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают этилацетатом и водой. Раствор промывают насыщенным раствором соли и затем разделяют. Раствор сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают в вакууме на роторном испарителе с получением коричневого масла. Неочищенный продукт разделяют флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 100% изогексан:БЮАс градиентом, на 4 г картридже с двуокисью кремния, неочищенный продукт загружают сухим в колонку. Подходящие фракции объединяют и растворитель удаляют с получением светло-зеленого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 3,28 мин; МС m/z 390,5 [М+Н]+; способ: 10minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 9,56 (1Н, с) 8,85 (1Н, с) 8,48 (1Н, с) 8,44 (1Н, с) 8,34 (1Н, д) 7,79 (1Н, д) 7,68 (1Н, т) 7,63 (1Н, с) 7,46 (2Н, с) 4,43 (1Н, с) 2,65 (2Н, с) 1,07 (6Н, с).
Стадия 1. 5-Бром-2-хлор-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
В круглодонную колбу добавляют 1-бром-4-хлор-2-метилбензол (300 мг, 1,460 ммоль). При 0°C добавляют хлорсульфоновую кислоту (2,347 мл, 35,0 ммоль) в CHCl3 (10 мл). Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляют в ледяную воду и ДХМ и перемешивают. Органический слой отделяют и обрабатывают 1-амино-2-метилпропан-2-олом (143 мг, 1,606 ммоль) и триэтиламином (0,407 мл, 2,92 ммоль) и перемешивание продолжают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают 1 М HCl и насыщенным раствором бикарбоната. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт разделяют флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 40% изогексан:БЮАс градиентом на 4 г картридже с двуокисью кремния, неочищенный продукт загружают сухим в колонку. Подходящие фракции объединяют и растворитель удаляют с получением белого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 1,18 мин; МС m/z 356,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 2. 5-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-хлор-]]-(2-гидрокси-2-
метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
В пробирку для микроволновой печи добавляют 5-бром-2-хлор-]]-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид (стадия 1) (60 мг, 0,168 ммоль), 5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-илбороновую кислоту (см. пример 121, стадия 1) (34,6 мг, 0,168 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (5,90 мг, 8,41 мкмоль), карбонат натрия (53,5 мг, 0,505 ммоль) в ДМЭ (1 мл). Реакционную смесь помещают в микроволновую печь на 20 мин при 70°C и затем на 5 мин при 100°C. Реакционную смесь промывают водой и EtOAc. Органический слой затем отделяют, сушат над MgSO4 и затем фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 10% ДХМ:МеОН/№Т3 градиентом на 4 г картридже с двуокисью кремния, неочищенный продукт загружают сухим в колонку. Подходящие фракции объединяют и растворитель удаляют с получением желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 3,61 мин; МС m/z 438,3 [М+Н]+; способ: 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 9,33 (1Н, с) 8,422 (1Н, с) 8,419 (1Н, с) 8,02 (1Н, с) 7,67 (1Н, с) 7,62 (1Н, с) 7,42 (2Н, с) 4,43 (1Н, с) 2,50 (3H, с) 2,80 (2Н, д) 1,07 (6Н, с). Пример 125.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамид
К хлориду 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1 -сульфонила (промежуточное соединение Б3) (338 мг, 0,895 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2-ол (103 мг, 0,984 ммоль) и пиридин (0,080 мл, 0,984 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение более трех дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Продукт растворяют в 1 мл ДМСО и очищают препаративной
ВЭЖХ. Фракции продукта промывают насыщенным раствором бикарбоната и сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением масла, которое растирают с ди-этиловым эфиром с получением бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 3,45 мин; МС m/z 447,2 [М+Н]+; способ: 10minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 8,03 (1Н, с) 7,97 (1Н, с) 7,96 (1Н, д) 7,83 (1Н, д) 7,54 (1Н, д) 3,91 (3H, с) 3,85 (2Н, с) 2,51 (3H, с) 2,36 (3H, с) 1,15 (6Н, с). Пример 126.
3-(5-Амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
К 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамиду (промежуточное соединение D2) (140 мг, 0,378 ммоль), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазолу (79 мг, 0,378 ммоль), фосфату калия (160 мг, 0,755 ммоль) и [1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладию(11) (24,60 мг, 0,038 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют воду (0,500 мл).
Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 20 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют с применением EtOAc. Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO4. Isolute(r) Si-TMT добавляют к фильтрату и смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт разделяют флэш-хроматографией на колонке, элюируя от 0 до 10% МТБЭ:МеОН градиентом на 12 г картридже с двуокисью кремния, неочищенного продукта загружают сухим в колонку. Фракции продукта объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 2,91 мин; МС m/z 418,5 [М+Н]+; способ: 8minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-df,) 5 8,24 (1Н, с), 7,87-7,83 (1Н, м), 7,74-7,65 (2Н, м), 7,56-7,43 (2Н, м), 6,73 (2Н, с), 4,40 (1Н, с), 2,62 (2Н, шс), 2,54 (3H, с), 2,46 (3H, с), 1,06 (6Н, с). Пример 127.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил-]Ч-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамид
К 2,2,2-трифторэтанамину (15 мг, 0,15 ммоль) добавляют ДМА (1 мл), затем ДИПЭА (0,035 мл, 0,200 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при КТ в течение 30 мин и затем обрабатывают хлоридом 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонила (промежуточное соединение Е1) (0,1 ммоль) и ДМА (1 мл). Полученную смесь встряхивают при КТ в течение 3 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ (ацетонитрил/вода градиент, 0,1% ТФК модификатор), фракции продукта объединяют и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,82 мин; МС m/z 414,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01.
Следующие примеры получают в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения примера 127, начиная с 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) и подходящего коммерчески доступного амина. (Амины, применяемые в примерах 127.22 и 127.23, могут быть получены по методике, описанной в заявке на патент WO 2011/113894, с. 99). Конечные соединения очищают подходящими методами, известными в данной области техники. Если показано получение соли трифторуксусной кислоты, ее получают благодаря присутствию ТФК в качестве модификатора при очистке с обращенной фазой и основного
центра в молекуле. Применяют ЖХМС способ 2minLowpHvO 1, если не указано иначе.
Пр.
Наименование
Ву (мин)
МС m/z (М+Н)+ если не указано иначе
127.1
5- (5- (3,З-дифторпиперидин-1-
илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1, 2 , 4-
триазол-1-ил)пиразин-2-амин
N NH-,
o=s=o
1, 12
436,2
127.2
5-(5-(З-фторпирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин
1 ""г""'
0=5 = 0
1,01
404, 1
127.3
5- (5- (3,З-дифторпирролидин-1-
илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1, 2 , 4-
триазол-1-ил)пиразин-2-амин
1,08
422, 1
127.6
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
0, 93
444,2
121.1
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- (3,3-дифторциклобутил)-4-ме тилбензолсульфонамид
o=s=o
н'" TV
1, 05
422,2
127 .8
5-(2-метил-5-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-
илсульфонил)фенил)-3-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин
1,16
458,1
o-s-o i
F F
127.9
3- (5-амино-6-(1Я-1,2,4-триазол-1-
ил)пиразин-2-ил)-N- (5-гидроксипентил)-
4- метилбензолсульфонамид
O = S = 0
,.N H ^
Oil
0,91
418,2
127.10
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-
ил)пиразин-2-ил)-N- (3-метоксипропил)-4-
метилбензолсульфонамид
0,96
404,2
o=s=o
" \
127.11
3-(5-амино-6-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
0-S-Q
1, 04
426,2 (М-17)
127.12
(Д)-3-(5-амино-б-(1Я-1, 2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты
0,76
443,2
127.13
(R)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- (2-гидроксипропил) -4-метилбензолсульфонамид
o=s=o | H""N ^'"^он
0,87
390,1
127.14
(R)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N-( (тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
у V
o-s-o н-Ч
0, 97
416, 1
127.16
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-гидроксициклобутил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
о-!-о
0, 95
416, 1
127.17
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-((тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
1, 05
430,2
127.18
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-^-((1-ме тилпирр олидин-3-
ил)метил)бензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты
0,74
429,2
o-s^o
127.19
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-((тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамид
1 г"т"*
0, 99
430,2
127.20
(R)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
N NH2
o=s=o
0, 91
402, 1
127.21
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
ф1" 0
o^s-o
0, 91
402, 1
127.22
(R)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид
I г"г""'
0=5=0 HO^F
1, 01
458,2
127 .23
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N- (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид
1,01
458,2
ф " 0
o=s=o
, N
127.24
3-(5-амино-б-(1Я-1, 2 , 4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-^-(4,4,4-трифтор-З-гидрокси-З-метилбутил) бензолсульфонамид
фг^О
0-5-0
/ ОН
1, 02
472,2
127.25
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-(гидроксиметил)циклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
0, 91
444,2
O-S-O
127.26
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1, 2 , 4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-.№-
((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамид
°т°г>
0,79
416, 1
127.27
(Д)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-JV-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамид
°ж?-° Г°>
0,79
416, 1
127.28
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-фторэтил)-4-ме тилбензолсульфонамид
N NH2
фг" 0
0=3 = 0
0,75
378,2
127.29
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-фторпропил)-4-ме тилбензолсульфонамид
0=5=0
0,81
392, 1
127.30
3-(5-амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамид
0, 90
416, 1
o-s-o о
127.31
3-(5-амино-б-(1Я-1, 2 , 4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(3,3,3-трифторпропил)бензолсульфонамид
фгЧ>
0=5 = 0 N "
1,06
428,2
127.32
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-.№- (2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты
0,73
473,3
ЧА O-S-O
127.33
5- (5- (4,4-дифторпиперидин-1-
илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1, 2 , 4-
триазол-1-ил)пиразин-2-амин
(Ч'Ч>
1,11
436,2
127.34
5- (5- ( 4-фторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1Я-1, 2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин
1, 08
418,2
o=s=o
127.35
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-гидроксициклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
0=3=0
0,99
412,2 (М-
17)
127.36
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- (2- (1-гидроксициклопентил)этил)-4-метилбензолсульфонамид
1, 02
426,2 (М-
17)
o=s=o
н "1ю
127.37
3-(5-амино-б-(1Я-1, 2 , 4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- (2- (1-гидроксициклогексил)этил)-4-метилбензолсульфонамид
O-S-O
н | он^
1,06
440,2 (М-
17)
127.38
3-(5-амино-б-(1Я-1, 2 , 4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
0, 92
398,1 (М-
17)
N " , NH,
o=s=o
127.39
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
0=3 = 0
1,1
444,2
127.40
(R)-3-(5-амино-б-(1Я-1, 2 , 4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
1, 07
444,2
o=s=o
127.41
(S)-3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- (1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
0=3=0
0, 87
390, 1
127.42
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- (1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид N ЫН?
ф 0
0=3=0
н он
0, 87
390,2
127.43
3- (5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-
ил)пиразин-2-ил)-N- (2,2-дифторпропил)-
4- метилбензолсульфонамид
у Ч/
o-s-o ¦ А
1, 02
410,2
127.44
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-.№-(3-метилбутан-2-ил)бензолсульфонамид
кА L-N/
O-S-O
1, 13
402,2
127.45
(1-(3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3-ил)метанол
0,88
402, 1
O-S-0
НО"
127.46
1-(3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-
ме тил фенил суль фонил) - 3-метил азе тидин-3-ол
0, 83
402,4
127.47
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-
ил) пиразин-2-ил) -JV- ( ( 3-гидроксиоксетан-
3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
6 nI0
O-S-O NH
! ОН
0,81
418,5
127.48
(R)-3-(5-амино-б-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-циано-2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид
o-s-o
н Ч^-он
0, 85
401, 1
127.49
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
o-s-o
н cb"
0, 94
430,2
127.50
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( ( 4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
0,88
460,2
yJo
"NL ОН
127.51
3-(5-амино-б-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамид ? N ^ NH;.
o-s-o
0, 98
432, 1
127.52
3-(5-амино-б-(Iff-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-(гидроксиметил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
1, 08
458,3
1 ГУ
o-s-o
"N. OH
127.53
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-Л-циклопропил-4-ме тилбензолсульфонамид
o-s-o
" V
0, 97
372, 7
127.54
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -.Д/-циклобутил-4-ме тилбензолсульфонамид
гнуЫН}
0=5 = 0
1, 03
386,2
127.55
3-(5-амино-б-(1Я-1,2,4-триазол-1-ил) пиразин-2-ил) -.№-циклопентил-4-ме тилбензолсульфонамид
ф/сдо
-'¦о
1,08
400,2
127.56
1-((3-(5-амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)метил) циклопропанкарбоксамид N.. НИ,
0=3=0 "N О
0,88
429,2
Следующие примеры получают в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения примера 127, начиная с 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) и подходящего моно-boc замещенного амина. Boc защитную группу удаляют из конечных соединений встряхиванием раствора каждого соединения в ДХМ (2 мл), содержащего ТФК (0,15 мл) в течение 3 ч до очистки.
Пр.
Наименование
(мин)
МС m/z (М+Н)+
127.57
(R)-3-(5-амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты
У W
0=3=0 г-'\
0,72
415,2
127.58
(S)-3-(5-амино-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты
O-S-0
HN-'
0, 72
415,2
127.60
3-(5-амино-б-(1Я-1,2 , 4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид соль трифторуксусной кислоты
1, 01
417,2
fN ^ NH-,
o-s-o он
L-NH
Пример 128.
Хлорид 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонила
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
(промежуточное соединение E3) (200 мг, 0,53 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору (3-(аминометил)оксетан-3-ил)метанола (68 мг, 0,58 ммоль) и ДИПЭА (0,28 мл, 1,5 ммоль) в ДМА (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч, затем ЖХМС дает 1: 1 смесь продукта и сульфоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водн. NaHCO3. Органический экстракт отделяют, сушат над MgSO4, и растворитель удаляют с получением бесцветного масла. Хроматография на двуокиси кремния с элюированием EtOH, EtOH 1:1, дает белое аморфное твердое вещество;
ЖХМС: Ву 0,84 мин; МС m/z 459,5 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,09 (2Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,75 (1Н, шс), 7,70 (1Н, д), 7,52 (1Н, д), 6,29 (2Н, с), 4,85 (1Н шс), 4,28 (4Н, м), 3,82 (3H, с), 3,52 (2Н, с), 2,95 (2Н, с), 2,45 (3H, с), 2,29 (3H, с).
Следующие соединения получают по методике, аналогичной той, которую применяют для синтеза из примера 128, начиная с 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение E3) и подходящего амина.
Пример 128.1.
(S)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 0,6 мин; МС m/z 470,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,09 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,67 (1Н, д), 7,50 (1Н, д), 7,46 (1Н, ш т), 6,29 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 2,95 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 2,60 (2Н, м), 2,48 (3H, с), 2,38 (1Н, м), 2,27 (3H, с), 2,13 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 1,74 (1Н, м), 1,52 (3H, м), 0,92 (3H, т).
Пример 128.2.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид
ЖХМС: ВУ 0,67 мин; МС m/z 472,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) 5 8,09 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,51 (2Н, м), 6,28 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 3,62 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,45 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,08 (2Н, м). Пример 128.3а.
(R или S)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-
метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид и пример 128.3b:
(R или S)-3-(5-амино-6-( 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-^((4-
метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид
Рацемический 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид очищают хиральной СЖХ.
Подробности способа: (Chiralpak AS-H, 250x10 мм, 5 мкм @ 35°C) элюируя 50% Изопропано-лом+0,1% об./об. диэтиламин/50% CO2 со скоростью потока 10 мл/мин.
(Определение: УФ @ 220 нм, система: Berger Minigram СЖХ1). Два пика собирают Пик 1 ВУ 3,13 мин, Пик 2 ВУ 4,86 мин.
Пример 128.3а.
Пик 1 (первый элюированный пик): СЖХ время удержания=3,13 мин: (Я)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид.
ЖХМС: ВУ 0,94 мин; МС m/z 472,4 [М+Н]+; способ 2minHighpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,09 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,51 (2Н, м), 6,28 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 3,62 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,45 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,08 (2Н, м).
Пример 128.3b.
Пик 2 (второй элюированный пик): СЖХ время удержания=4,86 мин: (Я)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид или (S)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамид.
ЖХМС: ВУ 0,94 мин; МС m/z 472,4 [М+Н]+ Способ 2minHighpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,09 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,86 (1Н, с), 7,58 (1Н, д), 7,51 (2Н, м), 6,28 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 3,62 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,19 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,58 (1Н, м), 2,45 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,08 (2Н, м).
Пример 128.4.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
ЖХМС: ВУ 0,97 мин; МС m/z 457,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH. Пример 128.5.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-2-ил)метил)бензолсульфонамид
ЖХМС: ВУ 0,96 мин МС m/z 472,3 [М+Н]+; способ 2minHighpH.
Следующие соединения получают по методике, аналогичной той, которую применяют для синтеза примера 128, начиная с 3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение E3) и подходящего амина, защищенного Boc группой. После образования сульфонамида Boc группу удаляют обработкой ДХМ:ТФК при комнатной температуре перед очисткой.
Пример 128.6.
(Я)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(морфолин-3-илметил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 0,60 мин; МС m/z 458,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 8 8,12 (2Н, м), 7,89 (1Н, с), 7,73 (1Н, д), 7,60 (1Н, шс), 7,50 (1Н, д), 6,29 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 3,66 (1Н, м), 3,58 (1Н, м), 3,26 (2Н, м), 2,99 (1Н, м), 2,62 (5Н, м), 2,45 (3H, с),
2,28 (3H, с).
Пример 128.7.
(8)-3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(морфолин-3-илметил)бензолсульфонамид
ЖХМС: ВУ 0,60 мин; МС m/z 458,3 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 8 8,09 (2Н, м), 7,85 (1Н, с), 7,65 (1Н, д), 7,59 (1Н, шс), 7,50 (1Н, д), 6,29 (2Н, с), 3,82 (3H, с), 3,65 (1Н, д), 3,58 (1Н, д), 3,28 (2Н, м), 2,95 (1Н, м), 2,60 (5Н, м), 2,45 (3H, с), 2,28
(3H, с).
Пример 128.8.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(морфолин-2-илметил)бензолсульфонамид
ЖХМС: Ву 0,84 мин; МС m/z 458,2 [М+Н]+; способ 2minHighpHv03. Пример 129.
Соль трифторуксусной кислоты (Я)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида
К смеси 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфоната 2,4,6-трихлорфенила (промежуточное соединение Е4) (50 мг, 0,093 ммоль), (2Я)-1-аминопропан-2-ола (15 мг, 0,2 ммоль), хлорида тетрабутиламмония (41 мг, 1,6 экв.) в ацетонитриле (2 мл) добавляют триэтиламин (100 мкл, 7 экв.). Реакционную смесь нагревают до 140°C в течение 30 мин с применением микроволнового облучения. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывают ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ (ацетонитрил/вода градиент, ТФК модификатор). Фракции продукта объединяют и выпаривают с получением (Я)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида:трифторуксусной кислоты (1:1).
ЖХМС: Ву 0,61 мин; МС m/z 412,2 [М-Н]-; способ: 2minLowpH.
Следующие примеры получают в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения примера 129, начиная с 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфоната 2,4,6-трихлорфенила (промежуточное соединение Е4) и подходящего амина. Применяемые амины коммерчески доступны, за исключением амина, применяемого в синтезе Примера 129.20, который может быть получен методом, описанным в заявке на патент WO 2011/113894, с. 99. Все соединения получают в виде соли трифторуксусной кислоты, за исключением 129.17-127.19, которые получают в виде свободного основания. ЖХМС способ: 2minLowpH, если не указано иначе.
Пример
Наименование
МС m/z [М+Н]+ если не указано иначе
Ву (мин)
129.1
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-ме тилбензолсульфонамид
468,3
0, 67
129.2
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (3,3-дифторциклобутил)-4-ме тилбензолсульфонамид
N NH2
446,5
0,73
129.3
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (5-гидроксипентил)-4-ме тилбензолсульфонамид
~"N" '0
442, 4
0, 65
129.4
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-гидроксициклогексил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
468,3
0,74
H" if0 N 0
129.5
3-(5-амино-б-(2-ме тилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-гидроксициклобутил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид ^,,N NH.-,
н 1-°
N 'О НО
438,3 [М-Н]-
0, 67
129. 6
(S)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
N NH;.
Дч 'N' "0
ОН н
426,4 [М-Н]-
0, 64
129.7
(J?) -3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид
428, 5
0, 64
1 CI
" cr - a
OH H
129.8
3-(5-амино-6-(2-ме тилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-ме тилбензолсульфонамид
428,2
0, 64
129.9
(S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (2-гидроксипропил)-4-ме тилбензолсульфонамид
414,2
0, 61
129.10
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N-(тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)бензолсульфонамид
440,2
0, 65
NH?
129.11
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
0-S-NH
426, 3 [М-Н]-
0, 67
129.12
(Д)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N-( (тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
фх:ха
438,3 [М-Н]-
0, 68
129.13
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-А-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамид
496,3
0,72
..N NH,
г H
129.14
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-((тетрагидро-2Я-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамид
(Т- XJ
454, 5
0,70
129.15
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (2-метокси-2-метилпропил)-4-ме тилбензолсульфонамид ..N ^NH?
6л~\у
II Х?° N "0
442,3
0,71
129.16
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-((тетрагидро-2Я-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
454, 6
0,73
N 0
129.17
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N-( (тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамид
фп" ТУ
O-S-NH г-^
6 -о
440,2
0, 67
129.18
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -А-меттлл-N-( (тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамид
0=S • NH
440,2
0, 64
129.19
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-ме тилбензолсульфонамид
468,2
0, 68
фЛ"ХСГ
0=S- NH
129.20
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамид
,N. .NH;,
н/- н
482,5
0,71
Следующие примеры получают в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения примера 129, начиная с 2,4,6-трихлорфенил 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфоната (промежуточное соединение Е4) и подходящего коммерчески доступного амина. После ВЭЖХ и выпаривания требуется дополнительная стадия очистки с применением твердофазной экстракции (Isolute(r) PE-AX) для удаления примеси сульфоновой кислоты. Продукты 129.21-129.31 поэтому получают в виде солей уксусной кислоты.
Пример
Наименование
МС m/z [М+Н]+, если не указано иначе
ЖХМС Способ: 2minLowpH, если не указано иначе Ву (мин)
129.21
3- (5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (1-изопропилпиперидин-4-ил)-4-ме тилбензолсульфонамид
N ^#+"
481,3
0,51
129.22
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-,№- (1-ме тилпиперидин-4-ил)бензолсульфонамид
453,3
0,45
129.23
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( 3-(диэтиламино)пропил)-4-ме тилбензолсульфонамид
NH?
469, 3
0, 52
129.24
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил)-4-ме тилбензолсульфонамид
469,3
0,52
N "0
129.25
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
467, 3
0,51
129.26
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- (2-(диметиламино)этил)-4-ме тилбензолсульфонамид
N" "0
427, 3
0,38
129.27
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-.№-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензолсульфонамид
453, 3
0,49
N KM,
о.. фдлс/
129.28
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -4-метил-.Д/- (2-морфолиноэтил)бензолсульфонамид
469, 3
0,46
129.29
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-.№-(2-метил-2-
морфолинопропил)бензолсульфонамид
^ 6 " V
497, 3
0,51
129.30
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-.№-((1-ме тилпирролидин-3-ил)метил)бензолсульфонамид
453, 5
0,49
129.31
4-((3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)метил)тетр агидро-2Я-пиран-4-карбоксамид
497,5
0, 60
Следующие примеры получают в условиях, аналогичных тем, которые описаны для получения примера 129, начиная с 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфоната 2,4,6-трихлорфенила (промежуточное соединение Е4) и подходящего boc-замещенного амина. До очистки ВЭЖХ добавляют 20% ТФК в ДХМ (2 мл) к неочищенному остатку и смеси встряхивают при КТ в течение 30 мин для удаления Boc группы. Смеси выпаривают и повторно растворяют в ДМСО (1 мл), затем очищают ВЭЖХ, как описано выше с получением солей трифторуксусной кислоты.
Пример
Наименование
(мин)
МС m/z [М+Н] + , если не указано иначе
129.32
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-
ил) пиразин-2-ил) -JV- ( ( 3-гидроксиоксетан-
3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамид
N NH;,
0, 59
442,3
129.33
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-Ы-(2-(метиламино)этил)бензолсульфонамид
Л NH
H2N
0, 60
413,2
129.34
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-
ил) пиразин-2-ил) -JV- (2-аминоэтил) -4-
метилбензолсульфонамид
0" \ н
^ H;N
0, 60
399,2
129.35
(J?) -3- (5-амино-б- (2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-.№-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамид
H2N Ы' Н -N[f
0, 63
439,2
129.36
(S)-3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-.№- (пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамид
H2N N Н L^/
0, 63
439,3
129.37
5-(5-(2,б-диазаспиро[3,3]гептан-2-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амин
0?Т1 N ту
0, 64
437,2
129.38
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (IS, 2S) -2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамид
) у
'-VV---4,
0, 63
439,3
129.39
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1R, 2R) -2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамид
N N
0, 63
439,3
129.40
(J?) -5- (5- (З-аминопирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амин
хУ.Уг"
HAN N
0, 63
425,2
129.41
5-(5-(4-аминопиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-
ил)пиразин-2-амин
ц -
0, 65
439,3
129.42
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( ( (IS, 3R) -3-(аминометил)циклогексил)метил)-4-ме тилбензолсульфонамид
-Ну)"
0,71
481,3
129.43
3-(5-амино-б-(2-метилпиридин-4-ил) пиразин-2-ил) -JV- ( (1г, 4г) -4-аминоциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
HN'H
°*Ав
0, 63
453,3
Пример 130.
3-(5-Амино-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Стадия 1. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол.
Карбонат цезия (3,36 г, 10,31 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,0 г, 5,15 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл). После перемешивания при КТ в течение 10 мин добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (1,11 мл, 7,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при КТ, затем растворитель удаляют, и остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический экстракт отделяют, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют с получением масла;
ЖХМС: Ву 1,00 мин; МС m/z 277,4 [М+Н]+; способ 2minLCv003.
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид.
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (стадия 1) (115 мг, 0,417 ммоль), 3-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D3) (150 мг, 0,390 ммоль), дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (14 мг, 0,020 ммоль) в 2 М водном растворе карбоната натрия (0,6 мл, 1,200 ммоль), этаноле (1,2 мл) и ДМЭ (1,8 мл) нагревают до 120°C в течение 30 мин в микроволновой печи, затем разделяют между ДХМ/водой, отделяют с применением фазоразделителя и органические фазы выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (12 г двуокись кремния, 0-5% метанол в МТБЭ). Фракции продукта объединяют и выпаривают, растирают со смесью этилацетата/диэтилового эфира и твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодным сухим диэтиловым эфиром и сушат в вакуумной печи в течение ночи с получением бледно-желтого твердого вещества;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,49 (1Н, с), 8,16 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, ~2 Гц), 7,68 (1Н, дд, ~8 и 2 Гц), 7,53 (1Н, д, ~8 Гц), 7,42 (1Н, т), 6,37 (2Н, с), 5,21 (2Н, кв), 4,27 (1Н, с), 2,83 (2Н, м), 2,48 (3H, с, частично перекрывается с растворителем), 1,51 (2Н, м), 1,01 (6Н, с).
ЖХ-МС: Ву 0,92 мин; МС m/z 499,2 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Пример 131.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-К-(оксетан-3-илметил)бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (промежуточное соединение Е1) (80 мг, 0,228 ммоль) и триэтиламина (0,035 мл, 0,251 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют оксетан-3-илметанамин (22 мг, 0,251 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем экстрагируют в ДХМ, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Желтый остаток растворяют в этилацетат и перекристаллизо-вывают в течение ночи при комнатной температуре с получением беловатых кристаллов;
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 402,3 [М+Н]+; способ LowpH_v002.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 (ч./млн) 9,34 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,42 (1Н, с), 7,91 (1Н, д), 7,79 (1Н, т), 7,73 (1Н, дд), 7,56 (1Н, д), 7,39 (2Н, шс), 4,54 (2Н, мульт), 4,20 (2Н, мульт), 3,05 (2Н, мульт), 2,99 (1Н, мульт).
Толилметильная группа не вида, вероятно, закрыта пиком ДМСО. Пример 132.
Гидрохлорид 3-(5-амино-6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-1х1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D3) и 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола с применением условий, аналогичных Примеру 11. Соединения обрабатывают 1 М хлоридом водорода в простом эфире с получением гидрохлорида.
ЖХ-МС: Ву 0,98 мин; МС m/z 507,3 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Пример 133.
2-(3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)ацетамид
К хлориду 3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонила (промежуточное соединение Е1) (50 мг, 0,143 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляют гидрохлорид 2-аминоацетамида (15,76 мг, 0,143 ммоль) и ТЭА (0,040 мл, 0,285 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 дня смесь разбавляют насыщ. водн. NH4Cl и ДХМ. Белое твердое вещество осаждают из водной фазы, собирают фильтрацией и растирают из диэтилового эфира с получением белого твердого вещества.
ЖХ-МС: Ву 2,84 мин; МС m/z 389,3 [М+Н]+; способ 10minLowpHv01.
Пример 134.
3-(5-Амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-1-(2-оксопиперидин-4-ил)бензолсульфонамид
Стадия 1. 3-Бром-4-метил-1-(2-оксопиперидин-4-ил)бензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (685 мг, 2,54 ммоль) и ДИПЭА (0,532 мл, 3,05 ммоль) в ДХМ (12,700 мл) под азотом добавляют 4-аминопиперидин-2-он (290 мг, 2,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют ДХМ (100 мл). Органическую фазу промывают насыщ. Na2CO3 (80 мл), 1 М HCl (80 мл), насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (24 г двуокись кремния, 0-100% этилацетат в гексане) с получением беловатого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,82 мин; МС m/z 349,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-1-(2-оксопиперидин-4
ил)бензолсульфонамид.
Смесь 3-бром-4-метил-1-(2-оксопиперидин-4-ил)бензолсульфонамида (стадия 1) (100 мг, 0,288 ммоль), ацетата калия (42,4 мг, 0,432 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (11,76 мг, 0,014 ммоль) и бис-(пинаколато)дибора (80 мг, 0,317 ммоль) в ДМЭ (1440 мкл), под азотом, нагревают при 90°C в течение 3 ч. К смеси добавляют 5-хлор-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амин (полученный аналогично промежуточному соединению C6, начиная с 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина) (63,5 мг, 0,288 ммоль), затем Na2CO3 (2,0 М) (432 мкл, 0,864 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (11,76 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь нагревают в течение ночи при 90°C. Полученную смесь добавляют к насыщ. Na2CO3 (50 мл) и продукт экстрагируют в EtOAc (2x40 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт сначала очищают флэш-хроматографией на колонке (12 г двуокись кремния, 0-10% 2 М метанольный аммиак в ДХМ), затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,57 мин; МС m/z 453,3 [М+Н]+; способ: 2mlnLowpH.
Пример 135.
3-(5-Амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-1-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 25 из 1-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение В5) и 5-хлор-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина (полученного аналогично промежуточному соединению C6, начиная с 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина).
ЖХМС: Ву 0,66 мин; МС m/z 454,4 [М+Н]+; способ 2mlnLowpHv01.
Пример 136.
3-(5-Амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C2d) и 1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид-3-бороновой кислоты (промежуточное соединение ВЗа) в условиях, аналогичных условиям из примера 1;
ЖХ-МС: МС m/z 447,3 [М+Н]+; способ А.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,60 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 7,83 (1Н, шс), 7,75 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 2,85 (4Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,35 (3H, м), 1,00 (6Н, с), ОН, Me и NH2 не видны, возможно закрыты пиками ДМСО и воды.
Пример 137.
3-(5-Амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(азетидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C2d) и трет-бутил 3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилсульфонамидо)азетидин-1-карбоксилата (полученного аналогично промежуточному соединению В1) в условиях, аналогичных условиям из примера 1, затем удалением Boc защитной группы с применением ТФК/ДХМ;
ЖХМС способ.
Колонка: Cynergi 2,5 мкм Max-RP100A (20x4,0) мм; Подвижная фаза: А: 0,01 М ацетат аммония (водн.) В: АЦН Т% В: 0/20, 1,0/20, 2,5/85, 4,0/95, 4,5/20, 5,0/20. Поток: 1,0 мл/мин, разбавитель: АЦН. ЖХ-МС: МС m/z 416,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,62 (1Н, с), 7,90 (1Н, с), 7,85 (1Н, шс), 7,75 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 4,00 (1Н, м), 3,25 (4Н, м), 2,88 (2Н, м), 1,75 (3H, с), 1,35 (2Н, т).
Два протона не видны, могут быть закрыты пиками ДМСО и/или воды. Пример 138.
транс-3-(5-Амино-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-1-(( 1 r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C1b) и транс-1-(4-Гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) в условиях, аналогичных условиям из примера 1;
ЖХ-МС: МС m/z 459,3 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,50 (1Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,75 (2Н, м), 7,35 (1Н, м), 4,45 (1Н, шс), 3,30 (1Н, шс), 3,00 (2Н, м), 2,90 (1Н, шс), 2,50 (1Н, с), 2,48 (3H, с), 1,70 (4Н, м), 1,32 (3H, м), 1,10 (4Н, м). Два протона не видны, могут быть закрыты пиками ДМСО и/или воды. Пример 139.
транс-3-[5-Амино-6-(3-этил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-1-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C2d) и транс-1-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) в условиях, аналогичных условиям из примера 1;
ЖХМС: Ву 1,91 мин МС m/z 459,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 8,60 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 7,82 (1Н, шс), 7,75 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,30 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 2,85 (2Н, кв), 1,78-1,60 (4Н, м), 1,43 (3H, т), 1,22-1,00 (4Н, м).
Один протон не виден, может быть закрыт пиками ДМСО и/или воды. Пример 140.
транс-3-[5-Амино-6-(3-пропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-1-(4-гидроксициклогексил)-4-
метилбензолсульфонамид
V/Ori
Указанное в заголовке соединение получают с применением 5-бром-3-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение С2е) и транс-1-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида 3-бороновой кислоты (промежуточное соединение В5а) в условиях, аналогичных условиям из примера 1;
ЖХМС: Ву 2,03 мин МС m/z 473,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,60 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 7,80 (2Н, шс), 7,75 (1Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,57 (1Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,30 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 2,80 (2Н, м), 2,47 (3H, с), 1,80 (2Н, м), 1,60-1,78 (4Н, м), 1,00-1,22 (4Н, м), 0,95 (3H, т).
Пример 141.
(1 -((3-(5-Амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метанол
,.N4
Указанное в заголовке соединение получают в условиях, аналогичных условиям из примера 1, с применением 5-бром-3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C2d) и (5-((4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-2-метилфенил)бороновой кислоты (полученной в две стадии в условиях, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения В5а);
ЖХ-МС: МС m/z 459,1 [М+Н]+; способ А.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,63 (1Н, с), 7,81 (1Н, шс), 7,80 (1Н, с), 7,70 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 4,44 (1Н, шс), 3,33 (2Н, д), 3,22 (2Н, д), 2,87 (2Н, м), 2,45 (3H, с), 2,14 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,33 (3H, м),
1,20 (3H, м).
Один протон не виден, может быть закрыт пиками ДМСО и/или воды. Пример 142.
3-(5-Амино-6-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
NH-з
Стадия 1. 3-(5-Амино-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 13 из 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (Syntech solutions-коммерчески доступен) и 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение D2);
ЖХМС: Ву=0,84 мин; МС m/z 447,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Стадия 2. 4-Метилбензолсульфонат 2-(4-(3-Амино-6-(5-(1-(2-гидрокси-2-
метилпропил)сульфамоил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этила. Ссылка: получают согласно патенту US 2002/0161004 (с. 44).
К раствору 3-(5-амино-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида (стадия 1) (190 мг, 0,426 ммоль) в ДХМ (1064 мкл) при 0°C, в атмосфере азота, добавляют триэтиламин (74,1 мкл, 0,532 ммоль). К этой смеси добавляют раствор п-толуолсульфонилхлорида (81 мг, 0,426 ммоль) в ДХМ (1064 мкл) по каплям в течение более 5 мин, и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3,5 ч, затем нагревают до температуры в течение ночи. Добавляют еще п-толуолсульфонилхлорид (81 мг, 0,426 ммоль) и триэтиламин (74,1 мкл, 0,532 ммоль), и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют п-толуолсульфонилхлорид (81 мг, 0,426 ммоль) и триэтиламин (74,1 мкл, 0,532 ммоль), и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь добавляют в воду (50 мл) и органическую часть отделяют, промывают 1 М HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Очистка хроматографией на двуокиси кремния, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, дает указанное в заголовке соединение;
ЖХМС: Ву=1,15 мин; МС m/z 601,6 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
Стадия 3. 3-(5-Амино-6-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 4-метилбензолсульфоната 2-(4-(3-амино-6-(5-(№(2-гидрокси-2-метилпропил)сульфамоил)-2-метилфенил)пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этила (стадия 2) (25 мг, 0,042 ммоль) в ТГФ (416 мкл) под N2 добавляют ДИПЭА (14,54 мкл, 0,083 ммоль) и диметиламин (2,0 М в ТГФ) (250 мкл, 0,499 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют еще порцию диметиламина (2,0 М в ТГФ) (250 мкл, 0,499 ммоль), и перемешивание продолжают в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя 0-10% градиентом (2,0 М NH3 в МеОН) в ДХМ. Полученный остаток затем очищают загрузкой в 1 г Isolute(r)SCX-2 картридж, промывая МеОН и элюируя соединение 2,0 М NH3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву=0,65 мин; МС m/z 474,6 [М-Н]+; способ 2mlnLowpHv03.
Пример 143.
3-(5-Амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают в условиях, аналогичных тем, которые применяют для получения примера 18 из 1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (промежуточное соединение B3) и 5-бром-3-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (промежуточное соединение С2с);
ЖХМС: Ву 1,01 мин; МС m/z 359,2 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
Получение промежуточных соединений.
Бромиды (А).
Промежуточное соединение А1.
3-Бром-1-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (2 г, 7,42 ммоль) в ТГФ (37 мл) под N2 добавляют 3-амино-1-пропанол (0,568 мл, 7,42 ммоль), и полученную смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный продукт добавляют к 0,1 М HCl (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (150 мл), и органический экстракт промывают насыщ. Na2CO3 (60 мл), насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при по-
ниженном давлении с получением указанного в заголовке соединения; ЖХМС: Ву 0,89 мин; МС m/z 310,1 [М+Н]+; способ 2minLC_v003. Промежуточное соединение А2.
3-Бром-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (3,02 г, 11,22 ммоль) в пиридине (56,1 мл) под N2 добавляют 1-амино-2-метилпропан-2-ол (1,0 г, 11,22 ммоль), и смесь перемешивают при КТ в течение 72 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт добавляют к 0,1 М HCl (100 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (150 мл), и органический экстракт промывают насыщ. Na2CO3 (100 мл), насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 1,01 мин; МС m/z 324,1 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
Промежуточное соединение A3.
3-BpoM-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Получают из 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 4-амино-2-метилбутан-2-ола аналогично промежуточному соединению А2.
ЖХМС: Ву 1,04 мин; МС m/z не ионизируют [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
Промежуточное соединение А4.
3-Бром-4-метил-ГЧ-(3 -метил оксетан-3-илметил)бензолсульфонамид
К раствору (3-метилоксетан-3-ил)метанамина (2,026 г, 20,03 ммоль) в ДМА (50 мл) добавляют ДИПЭА (4,37 мл, 25,04 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин, затем добавляют 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (4,5 г, 16,70 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOAc и промывают насыщенным водн. NaHCO3, затем 0,1 М HCl, затем насыщенным раствором соли. Органический экстракт сушат над MgSO4, и растворитель удаляют с получением продукта в виде бледно-желтого порошка (5,19 г).
ЖХМС: Ву 1,10 мин; МС m/z 336,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Представленные в таблице промежуточные соединения получают с применением способов, аналогичных тем, которые описаны для промежуточных соединений А1-А4, начиная с 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида и подходящих аминов. Амины либо коммерчески доступны, либо могут быть получены известными способами.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-бром-2-фтор-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида и 3-аминопропан-1-ола аналогично промежуточному соединению А1. ЖХМС: Ву 0,88 мин; МС m/z 328,1 [М+Н]+; способ: 2minLC_v003. Сложные эфиры бороновой кислоты (В). Промежуточное соединение В1.
К-(3-Гидроксипропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид
Смесь, содержащую 3-бром-№(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид (промежуточное соединение А1) (2,25 г, 7,30 ммоль), KOAc (1,075 г, 10,95 ммоль), PdCl2(dppf> CH2Cl2 аддукт (0,298 г, 0,365 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (2,039 г, 8,03 ммоль) в ДМЭ (36,5 мл) под N2 перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Полученную смесь добавляют в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на двуокиси кремния при элюировании 0100% градиент EtOAc в изогексане дает указанное в заголовке соединение;
ЖХМС: Ву 1,03 мин; МС m/z 356,5 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
Представленные в таблице промежуточные соединения получают аналогично промежуточному соединению В1 из подходящих бромидных исходных соединений (см. промежуточные соединения А1-
А11).
N-((R)-l-
ЖХМС: ВУ 0,97 мин;
1 rL
Этилпирролидин-2-
МС m/z 409,3
илметил)-4-метил-З-
[М+Н]+; Способ
(4,4,5,5-
2minLowpHv02
тетраметил[1,3,2]диок
o=s=o
саборолан-2-
HN^
ил)бензолсульфонамид
4-Метил-Ы-[(R)-1-
ЖХМС: Ву 1,28 мин;
(тетрагидрофуран-3-
МС m/z 382,3
ил)ме тил]-3-(4 , 4,5,5-
[М+Н]+; Способ
тетраметил[1,3,2]диок
2minLowpHv01
саборолан-2-
o=s=o
ил)бензолсульфонамид
N-((цис)-4-
ХН ЯМР (4 00МГц,
i НС
гидроксициклогексил)-
ДМСО) 8 8,06 (1Н,
4-метил-3-(4,4,5,5-
д, J=2,lTu), 7,79-
II " °
тетраметил-1,3, 2-
7,76 (1Н, дд,
0=1=0
диоксаборолан-2-
J=2,l, 8,0Гц),
ил)бензолсульфонамид
7,58-7,56 (1Н, д,
^ "|
а=6,8Гц), 7,38-7,40
сл"
(1Н, д, J=8,iru),
4,32 (1Н, д,
J=3,0ru), 3,56 (1Н,
широкий м), 2,93
(1Н, широкий м) ,
2,53 (ЗН, с), 1,Ъ6-
1,48 (4Н, м), 1,36-
1,28 (4Н, м) , 1,33
(12Н, с).
Бороновые кислоты (В). Промежуточное соединение B3a.
К-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид-3-бороновая кислота
он он
К перемешиваемому раствору 3-бром-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение A3)(1,0 г, 2,97 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют n-BuLi (5,9 мл, 14,85 ммоль, 2,5 М) по каплям при -78°C. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем по каплям добавляют триизопропилборат (8,9 г, 47,6 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до КТ, затем перемешивают в течение еще 15 ч. Реакционную смесь гасят 3N HCl (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Органический экстракт отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Продукт растворяют в этилацетате (100 мл) и экстрагируют раствором карбоната натрия (3x150 мл) (рН 9). Водный экстракт доводят до 2 добавлением конц. HCl и продукт экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г).
Промежуточное соединение В5а.
Транс-N-(4-Гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид 3-бороновая кислота
К перемешиваемому раствору транс-3-бром-К-(4-гидроксициклогексил)-4-
метилбензолсульфонамида (промежуточное соединение А5) (2,0 г, 5,77 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют н-BuLi (11,5 мл, 28,8 ммоль, 2,5 М) по каплям при -78°C. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем по каплям добавляют триизопропилборат (17,35 г, 92,32 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до КТ, затем перемешивают в течение еще 15 ч. Реакционную смесь гасят 3N HCl (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x250 мл). Органический экстракт отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением неочищенного продукта. Продукт растворяют в этилацетате (500 мл) и экстрагируют раствором карбоната натрия (3x150 мл) (рН 9). Водный экстракт доводят до рН 2 добавлением конц. HCl и продукт экстрагируют этилацетатом (3x250 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение С1.
5-Бром-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-иламин
Стадия 1. N'-Ацетилгидразид 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты.
ГАТУ (3,4 г, 9,05 ммоль) и триэтиламин (1,2 г, 12,06 ммоль) добавляют к суспензии 2-амино-5-бромпиразин-3-карбоновой кислоты (1,40 г, 6,03 ммоль) и ацетогидразида (0,44 г, 6,03 ммоль) в ДХМ (100 мл), и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакцию отслеживают ТСХ. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл), и твердое вещество собирают фильтрацией и сушат под вакуумом с получением N'-ацетилгидразида 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты;
ЖХМС: Ву 0,57 мин МС m/z 274,0 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Стадия 2. 5-Бром-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиразин-2-иламин.
N'-Ацетилгидразид 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (стадия 1) (0,86 г, 3,15 ммоль) растворяют в ДХМ (40 мл) и триэтиламин (0,95 г, 9,45 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре под азотом, затем р-толуолсульфонилхлорид (1,79 г, 9,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют ДХМ (20 мл), и твердое вещество удаляют фильтрацией и промывают ДХМ (30 мл). Органический фильтрат промывают водой (2x30 мл) и концентрируют под вакуумом с получением требуемого соединения. Продукт очищают флэш-хромтаографией на двуокиси кремния, элюируя EtOAc-гексаном (9:1) с получением продукта в виде желтого твердого вещества:
ЖХМС: Ву 0,86 мин МС m/z 256,0 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение C1b.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению С1. Промежуточное соединение С2а.
5 -Бром-3 -(3 -метил [ 1,2,4 ] оксадиазол-5 -ил)пиразин-2-иламин
5-Бром-3-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Стадия 1. 3-(3-Метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламин.
ДЦК (1,39 г, 6,75 ммоль) и ГОБтН2О (1,03 г, 13,51 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии N'-гидроксиацеимидамида (0,5 г, 10,12 ммоль) и 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 6,75 ммоль) в ДМФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч, затем 100°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Твердое вещество удаляют фильтрацией, и фильтрат экстрагируют еще диэтиловым эфиром (2x100 мл).
Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном дав
лении с получением неочищенного продукта. Очистка хроматографией на двуокиси кремния, элюируя 10% EtOAc в гексане, дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,35 г, 29%).
Стадия 7. 5-Бром-3-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламин.
Перемешиваемый раствор 3-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламина (стадия 1) (258 мг, 1,45 ммоль) и NBS (259 мг, 1,45 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляют и продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя 7% EtOAc в гексане, с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (240 мг, 64%).
Промежуточное соединение C2b.
5-Бром-3-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению С2а, начиная с N'-гидроксиизобутиримидамида. Промежуточное соединение С2с.
5-Бром-3-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению С2а, начиная с N'-гидроксициклопропанкарбоксимидамида. Промежуточное соединение C2d.
5-Бром-3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению С2а, начиная с N'-гидроксипропионимидамида. Промежуточное соединение С2е.
5-Бром-3-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению С2а, начиная с N'-гидроксибутиримидамида. Промежуточное соединение C3. 5-Бром-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламин
Стадия 1. 3-(3-Метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламин.
н-Бутиллитий (7 мл, 9,8 ммоль, 1,4 М в гексане) добавляют к раствору оксима ацетона (0,36 г, 4,9 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) под азотом при 0°C. Смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют раствор метилового эфира 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ до полного расхода исходного материала. Добавляют серную кислоту (2 мл) при 0°C, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивают водн. Na2CO3 и продукт экстрагируют ДХМ (5x15 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя EtOAc:гексан (2:8) с получением указанного в заголовке соедине
ния.
Стадия 7. 5-Бром-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламин.
NBS (50 мг, 0,28 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-иламина (50 мг, 0,28 ммоль) в хлороформе, и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют CHCl3. Органический экстракт сушат над Na2SO4 и очищают хроматографией на двуокиси кремния, элюируя гексаном:EtOAc (3:1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: Ву 0,98 мин МС m/z 255,0 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение С4.
5-Бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламин
Стадия 1. 3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламин.
Карбонат натрия (17 мл 2 М раствора, 33 ммоль) добавляют к смеси 3-хлорпиразин-2-амина (1,23 г, 9,47 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,97 г, 9,47 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,387 г, 0,473 ммоль) в ДМЭ (60 мл). Смесь дегазируют несколько раз под азотом, затем нагревают при 85°C в течение 3 ч. Растворитель удаляют, и остаток разбавляют водой и экстрагируют несколько раз EtOAc. Органический экстракт отделяют, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют с получением темного масла. Хроматография на двуокиси кремния с элюированием EtOAc:MeOH (3:1), затем растирание с EtOAc и диэтиловым эфиром дают указанное в заголовке соединение в виде серого порошка (1,25 г).
ЖХМС: Ву 0,45 мин; МС m/z 176,4 [М+Н]+; способ 2minLC_v003. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,01 (2Н, м), 7,93 (2Н, с), 4,75 (2Н, шс), 4,00 (3H, с). Стадия 2. 5-Бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламин.
Перемешиваемый раствор 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-амина (стадия 1) (1,3 г, 7,42 ммоль) и NBS (1,45 г, 8,16 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником под азотом в течение 5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разбавляют водн. NaHCO3 и экстрагируют несколько раз EtOAc. Органический экстракт сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением темного масла. Хроматография на двуокиси кремния с элюированием EtOAc дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,523 г, 26%). ЖХМС: Ву 0,75 мин МС m/z 254,3 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 (ч./млн) 8,01 (2Н, с), 7,96 (1Н, с), 4,75 (2Н, шс), 4,00 (3H, с). Промежуточное соединение С5. 5-Хлор-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин
Смесь 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина (5 г, 23,99 ммоль), 1Н-1,2,4-триазола (1,740 г, 25,2 ммоль), ^^диметилглицина (0,247 г, 2,399 ммоль), Cs2CO3 (23,45 г, 72,0 ммоль) и CuI (0,457 г, 2,399 ммоль) в диметиланилине (120 мл) нагревают при 150°C в течение 4 ч. Полученную смесь добавляют в воду (700 мл), и продукт экстрагируют в EtOAc (2x500 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на двуокиси кремния при элюировании градиентом 0-10% [2 М NH3 в МеОН] в ДХМ дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества; ЖХМС: Ву 0,74 мин; МС m/z 197,1 [М+Н]+; способ 2minLowpH. Промежуточное соединение С6. 5-Хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амин
Смесь 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола (1 г, 4,44 ммоль), 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина (0,926 г, 4,44 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукта (0,181 г, 0,222 ммоль) и 2 М Na2CO3 (6,66 мл) в ДМЭ (22,21 мл) под N2 нагревают с применением микроволнового облучения при 120°C в течение 45 мин. Смесь добавляют в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2x90 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на двуокиси кремния при элюировании 0-10% [2,0 М NH3 в
К раствору 3-бром-5-хлорпиразин-2-амина (3,75 г, 18,01 ммоль) в ДМЭ (90 мл) добавляют 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (4 г, 18,01 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,632 г, 0,901 ммоль) и Na2CO3 (водн. 2,0 М) (27,0 мл, 54,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляют в воду (250 мл), и продукт экстрагируют в EtOAc (2x230 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4. Твердые вещества удаляют фильтрацией, промывают EtOAc и фильтрат концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-10% градиентом (2 М NH3 в МеОН) в ДХМ на 80 г Si-колонке, загружая с ДХМ с получением продукта (2,5
г).
ЖХМС: Ву 0,81 мин; МС m/z 224,0 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01. Промежуточное соединение С8.
5-бром-3-(2-метил-2Н-[1,2,3]-триазол-4-ил)пиразин-2-амин
Стадия 1. 5-Бром-3-триметилсиланилэтинилпиразин-2-иламин.
В 150-мл круглодонную колбу добавляют 3,5-дибромпиразин-2-амин (3 г, 11,86 ммоль) и триэтила-мин (16,53 мл, 119 ммоль) в ТГФ (60 мл) с получением желтой суспензии. К перемешиваемому раствору добавляют хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (833 мг, 1,186 ммоль) и йодид меди(1) (452 мг, 2,373 ммоль). Сохраняя температуру ниже 10°C, медленно добавляют этинилтриметилсилан (1,844 мл, 13,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 10°C в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 30 мин.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После разбавления этилацетатом органические фазы промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогексаном:этилацетатом (0-30%) на 80 г колонке с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (2,5 г).
ЖХМС: Ву 1,26 мин МС m/z 272,3 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,12 (1Н, с), 6,80 (2Н, шс), 0,26 (9Н, с). Стадия 2. 5-Бром-3-этинилпиразин-2-иламин.
В 150-мл круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-амин (2,5 г, 9,25 ммоль) и K2CO3 (1,279 г, 9,25 ммоль) в МеОН (40 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют в ДХМ, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукт в виде коричневого твердого вещества (1,54 г).
ЖХМС; Ву 0,78 мин МС m/z 200,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,12 (1Н, с), 6,86 (2Н, широкий с), 4,81 (1Н, с). Стадия 3. 5-Бром-3-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-иламин.
В 100-мл круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-этинилпиразин-2-амин (800 мг, 4,04 ммоль), ас-корбат натрия (0,404 мл, 0,404 ммоль), и пентагидрат сульфата меди(11) (10,09 мг, 0,040 ммоль) в третичном бутаноле (10,00 мл) и воде (20 мл) с получением коричневой суспензии. Туда добавляют триметил-силилазид (1,61 мл, 12,12 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетате, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогекса-ном:этилацетатом (0-70%) на 40 г картридже из двуокиси кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта в виде темно-желтого твердого вещества (560 мг, 57%).
ЖХМС: Ву 0,82 мин МС m/z 243,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 (ч./млн) 15,66 (1Н шс), 8,52 (1Н, шс), 8,14 (1Н, с), 7,46 (2Н, шс).
Стадия 4. 5-Бром-3-(2-метил-2Н-[1,2,3]-триазол-4-ил)пиразин-2-амин.
В 25-мл круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин (250 мг, 1,037 ммоль), карбонат калия (430 мг, 3,11 ммоль) и йодметан (0,195 мл, 3,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, в это время образуется 1: 1 смесь двух региоизомеров. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетате, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенную смесь помещают в ДМСО и очищают масс-направленной препаративной очисткой с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: Ву 0,95 мин МС m/z 255,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОчУ 5 8,27 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 7,30 (2Н, шс), 4,29 (3H, с). Промежуточное соединение С8а: 5-бром-3-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин и промежуточное соединение С8Ь: 5-бром-3-(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин
В 25-мл круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение С8, стадия 3) (300 мг, 1,245 ммоль), карбонат калия (516 мг, 3,73 ммоль) и йодэтан (0,302 мл, 3,73 ммоль) в ТГФ (10 мл) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 4 ч. Получают 4:6 отношение двух региоизомеров. Реакционную смесь экстрагируют эти-лацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Образец растворяют в ДМСО и очищают масс-направленной препаративной хроматографией. Требуемые фракции объединяют, экстрагируют в ДХМ, промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия для удаления всех следов ТФК, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением отдельных региоизомеров:
Первый элюированный пик.
Промежуточное соединение С8а 5-бром-3-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин. ЖХМС: Ву 0,99 мин МС m/z 269,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,79 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,54 (2Н, широкий), 4,49 (2Н, мульт), 1,50
(3H, т).
Второй элюированный пик.
Промежуточное соединение С8Ь 5-бром-3-(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин. ЖХМС: Ву 1,07 мин МС m/z 269,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,29 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 7,30 (2Н, широкий), 4,57 (2Н, мульт), 1,52
(3H, т).
Промежуточное соединение С8с.
5-Бром-3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин
В 25 мо круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение С8, стадия 3) (300 мг, 1,245 ммоль), карбонат цезия (1217 мг, 3,73 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,359 мл, 2,489 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагируют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Образец растворяют в ДМСО и очищают масс-направленной препаративной хроматографией. Требуемые фракции объединяют, экстрагируют в ДХМ, промывают насыщ. бикарбонатом натрия для удаления всех следов ТФК, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением беловатого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 1,17 мин МС m/z 323,4 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,49 (1Н, с), 8,24 (1Н, с), 7,33 (2Н, широкий), 5,72 (2Н, кв). Промежуточное соединение С9.
5-Бром-3-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-иламин
Стадия 1. 5-Бром-3-(проп-1-инил)пиразин-2-амин.
В 100-мл круглодонную колбу добавляют 3,5-дибромпиразин-2-амин (2 г, 7,91 ммоль) и хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,278 г, 0,395 ммоль) в толуоле (30 мл) с получением желтой суспензии. К перемешиваемому раствору добавляют трибутил(проп-1-инил) станнан (2,41 мл, 7,91 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь загружают в двуокись кремния, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогексаном:этилацетатом (0-50%) на 40 г колонке с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (1,3 г).
ЖХМС: Ву 0,87 мин МС m/z 212,0 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,02 (1Н, с), 6,80 (2Н, ш), 2,13 (3H, с).
Стадия 2. 5-Бром-3-(5-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-иламин.
В 25-мл круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-(проп-1-инил) пиразин-2-амин (1,1 г, 5,19 ммоль) и ТМС азид (2,066 мл, 15,56 ммоль) в ДМФ (25 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 2 ч, затем при 150°C в течение еще 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетат, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Красновато-коричневый остаток загружают в двуокись кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогекса-ном:этилацетатом (0-50%) на 40 г картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением темно-желтого масла. Добавляют ДХМ:изогексан (1:3), и полученную желтую суспензию фильтруют с получением желтого твердого вещества (205 мг).
ЖХМС: Ву 0,95 мин; МС m/z 255,3 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 15,40 (1Н, шс), 8,09 (1Н, с), 7,51 (2Н, шс), 2,58 (3H, с).
Стадия 3. 5-Бром-3-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-иламин.
В 50-мл круглодонную колбу добавляют 5-бром-3-(5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-амин (205 мг, 0,804 ммоль), карбонат калия (333 мг, 2,411 ммоль) и йодметан (0,151 мл, 2,411 ммоль) в ТГФ (8 мл) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при 40°C в течение 2 ч с получением 1:1 смеси двух региоизомеров. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетат, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогексаном:этилацетатом (050%) на 12 г картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества (175 мг), содержащего дополнительный региоизомер.
ЖХМС: Ву 0,96 мин МС m/z 269,0 [М+Н]+, 1,07 мин МС m/z 269,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение C10.
5-Хлор-3-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают из 2-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)тиазола и 3-бром-5-хлорпиразин-2-иламина аналогично промежуточному соединению С7.
ЖХМС: Ву 1,06 мин; МС m/z 253,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpHv01. Промежуточное соединение C11. 5 -Бром-3-(1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-амин
Смесь 5-бром-3-хлорпиразин-2-амина (1,3 г, 6,24 ммоль), 1Н-1,2,4-триазола (0,5 г, 7,24 ммоль) и карбоната цезия (3,5 г, 10,74 ммоль) в ДМФ (25 мл) нагревают до 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разделяют между этилацетатом (150 мл) и водой (75 мл). Органи
ческую часть отделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным фильтратом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта хроматографией на двуокиси кремния с элюированием 10-25% этилацетатом в изогексане дает указанное в заголовке соединение;
ЖХМС: Ву 2,86 мин; m/z 241,1 и 243,3 [М+Н]+ изотопы брома; способ 2minLowpH. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,25 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,30 (1Н, с), 7,34 (2Н, с). Промежуточное соединение С12.
5-Бром-3-(3-метил[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-иламин
Получают с применением 5-бром-3-хлорпиразин-2-амина и 3-метил-Ш-[1,2,4]триазола аналогично промежуточному соединению C11.
ЖХМС: Ву 0,87 мин; МС m/z 355,0 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01. Промежуточное соединение С13.
5-Хлор-3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-амин
Стадия 1. 5-Хлор-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-амин.
В 500-мл круглодонную колбу добавляют 3-бром-5-хлорпиразин-2-амин (5 г, 23,99 ммоль), этинил-триметилсилан (10,17 мл, 72,0 ммоль) и триэтиламин (33,4 мл, 240 ммоль) в ТГФ (100 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь дегазируют и продувают азотом. К перемешиваемому раствору добавляют хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (1,684 г, 2,399 ммоль) и йодид меди (I) (914 мг, 4,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетате, промывают насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт загружают в двуокись кремния, очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изо-гексаном:этилацетатом (0-30%) с применением 80 г картриджа с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества;
ЖХМС: Ву=1,29 мин МС m/z 226,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv02.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,08 (1Н, с), 6,82 (2Н, широкий с), 0,27 (9Н, с).
Стадия 2. 5-Хлор-3-этинилпиразин-2-амин.
В 250-мл круглодонную колбу добавляют 5-хлор-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-амин (стадия 1) (3,64 г, 16,12 ммоль) и K2CO3 (2,228 г, 16,12 ммоль) в МеОН (75 мл) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют в ДХМ, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества;
ЖХМС: Ву=0,80 мин МС m/z 154,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv02.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 8,13 (1Н, с), 6,92 (2Н, широкий с), 4,85 (1Н, с).
Стадия 3. 5-Хлор-3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-амин.
В 50-мл круглодонную колбу добавляют циклопропанкарбоксальдегид (0,245 мл, 3,26 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (238 мг, 3,42 ммоль) и NaOH (137 мг, 3,42 ммоль) в t-BuOH (8 мл) и воде (8 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляют хлорамин-Т (840 мг, 3,42 ммоль), порошок меди (9 мг, 0,140 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(11) (24 мг, 0,098 ммоль), и смесь перемешивают в течение 15 мин. В зеленовато-коричневый раствор добавляют 5-хлор-3-этинилпиразин-2-амин (со стадии 2) (500 мг, 3,26 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Смесь экстрагируют в эти-лацетат, промывают гидроксидом аммония, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогексаном:этилацетатом (0-40%) на 24 г
картридже с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растирают в изогексане:этилацетате (4:1), и полученную суспензию фильтруют с получением желтого твердого вещества, которое растворяют в ДХМ (20 мл) и добавляют PS-TBD (2896 мг, 3,19 ммоль) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Суспензию фильтруют через Celite(r) картридж для удаления реагента на полимерной подложке. Фильтрат собирают и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества; ЖХМС: Ву=1,12 мин МС m/z 237,1 [М+Н]+; способ 2minLowpHv02.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО- <16) 5 8,24 (1Н, с), 6,94 (2Н, широкий с), 6,82 (1Н, с), 2,12-2,05 (1Н, м), 1,08-1,04 (2Н, м), 0,92-0, 88 (2Н, м). Промежуточное соединение D1.
транс-3-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-К-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь, содержащую транс-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение А5) (9,48 мг, 2,40 ммоль), 5-бром-3-хлорпиразин-2-амин (500 мг, 2,399 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (98 мг, 0,120 ммоль) и Na2CO3 (6,00 мл, 11,99 ммоль) в ДМЭ (11,400 мл) под N2 нагревают с применением микроволнового облучения при 120°C в течение 45 мин. Смесь добавляют в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Очистка хроматографией на двуокиси кремния при элюировании 0-100% EtOAc в изогексане, затем облучение ультразвуком полученного твердого вещества дают указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,88 мин; МС m/z 438,2 [М+Н]+; способ 2minLC_v003.
Промежуточное соединение D2.
3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению D1, заменяя транс-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение А5) №(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамидом (промежуточное соединение А2);
ЖХ-МС: КТ 0,93 мин; МС m/z 371,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv01.
Промежуточное соединение D3.
3-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично промежуточному соединению D1 заменяя транс-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение А5) with №(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (промежуточное соединение A3);
ЖХМС: Ву 0,88 мин; МС m/z 385,2 [М+Н]+; 2minLC_v003.
Промежуточное соединение D4:
3-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид
К раствору гидрохлорида 4-амино-1,1,1-трифторбутан-2-ола (275 мг, 1,531 ммоль) и 3-бром-4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (425 мг, 1,577 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют ДИПЭА (0,55 мл, 3,15 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют ДХМ, промывают 10% лимонной кислотой, затем сушат, пропуская через фазовый разделитель. Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией на колонке (24 г двуокись кремния, 0-50% этилацетат в изогексане). Полученный продукт [3-бром-4-метил-^(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид, 530 мг, расчетная чистота 80%] растворяют в 1,2-диметоксиэтане (6 мл). Добавляют бис-(пинаколато)дибор (340 мг, 1,339 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (40 мг, 0,057 ммоль) и ацетат калия (175 мг, 1,783 ммоль), и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Через 2 ч добавляют еще бис-(пинаколато)дибор (100 мг) добавляют, и смесь кипятят с обратным холодильником снова в течение 3 ч. Добавляют 5-бром-3-хлорпиразин-2-амин (260 мг, 1,247 ммоль) и водн. 2 М карбонат натрия (1,7 мл, 3,40 ммоль), и полученную смесь нагревают до 90°C в течение 3 ч в микроволновой печи. Полученную смесь разделяют между ДХМ и водой и отделяют с применением картриджа фазоразделителя. Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, связывают с двуокисью кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке 40 г с двуокисью кремния, 10-70% этилацетат в изогексане. Фракции продукта объединяют и выпаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
ЖХМС: Ву 0,94 мин; МС m/z 425,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpH Хиральное разделение 3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида с применением сверхкритической жидкостной хроматографии дает отдельные энантиомеры (промежуточное соединение D4a и D4b).
Подробности способа:
и ^)-3-(5-Амино-6-
Колонка: Phenomenex LUX С 4 250x10 мм, 5 мкм @ 35°С
Хиральное разделение дает два пика, которые анализируют аналитической хиральной СЖХ с применением следующего способа:
Колонка: Phenomenex LUX С4 250x10 мм, 5 мкм @ 35°С
Подвижная фаза: 20% Изопропанол+0,1%об./об. ДЭА/80% С02
Поток: 10 мл/мин; время прогона: 15,00 мин
Определение: УФ @ 22 0 нм
Система: Berger Minigram СЖХ2 Промежуточное соединение D4a. Первый элюированный пик: СЖХ время удержания=10,5 мин (S)-3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид или (R)-3-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид.
Промежуточное соединение D4b. Второй элюированный пик: СЖХ время удержания=13,1 мин (S)-3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид или
(R)-3-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамид. Промежуточное соединение D5.
5-(5-Амино-6-хлорпиразин-2-ил)-2-фтор-К-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид
Смесь 5-бром-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид (промежуточное соединение А12) (590 мг, 1,809 ммоль), KOAc (266 мг, 2,71 ммоль), PdCl2(dppf> CH2Cl2 аддукт (73,9 мг, 0,090 ммоль) и бис-(пинаколато)дибор (505 мг, 1,990 ммоль) в ДМЭ (9043 мкл), под N2, нагревают при 90°C в течение 14 ч. 5-Бром-3-хлорпиразин-2-амин (377 мг, 1,809 ммоль) добавляют в реакционную смесь, затем Na2CO3 (2713 мкл, 5,43 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (73,9 мг, 0,090 ммоль), и реакционную смесь облучают микроволнами при 120°C в течение 45 мин. К смеси добавляют к насыщ. Na2CO3 (100 мл), и продукт экстрагируют в EtOAc (2x90 мл). Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя 0-10% градиентом (2 М NH3 в МеОН) в МТБЭ на 40 г Si-колонке с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,81 мин; МС m/z 375,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,19 (1Н, с), 7,81 (1Н, шс), 7,73 (1Н, д), 7,42 (1H, д), 7,02 (2H, с), 4,41 (1Н, шс), 3,37 (2Н, т), 2,91 (2Н, т), 2,42 (3H, с), 1,54 (2Н, м). Промежуточное соединение Е1.
3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорид. Стадия 1. 5-о-Толил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин
В 20-мл микроволновую пробирку добавляют о-толилбороновую кислоту (0,169 г, 1,245 ммоль), 5-бром-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение C11, 0,3 г, 1,245 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (50,8 мг, 0,062 ммоль) и 2 М карбонат натрия (1,556 мл, 3,11 ммоль) в ДМЭ (3,5 мл) с получением оранжевой суспензии. Реакционную смесь нагревают в активаторной микроволновой печи Biotage при 120°C в течение 60 мин. Реакционную смесь экстрагируют в этилацетат, промывают водой, насыщенным раствором соли, органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очищают флэш-хроматографией на колонке, элюируя изогексаном:этилацетатом (0-100%) на 12 г колонке с двуокисью кремния. Требуемые фракции объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (230 мг).
ЖХМС Ву 0,96 мин; МС m/z 253,2 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 9,33 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 7,52 (1Н, мульт), 7,32 (3H,
мульт), 7,27 (2Н, ш), 2,42 (3H, с).
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорид
В 50-мл круглодонную колбу, охлажденную до <5°C, добавляют 5-о-толил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амин (стадия 1, 780 мг, 3,09 ммоль) и хлорсульфоновую кислоту (4,97 мл, 74,2 ммоль) в CHCl3 (15 мл) с получением коричневого раствора. Раствор становится двухфазным при полном добавлении кислоты, и его нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь осторожно добавляют по каплям к перемешиваемому раствору ледяной воды и ДХМ (3:1). Получают суспензию. Содержимое переносят в делительную воротку, добавляют ДХМ, и суспензию встряхивают до полного растворения в органическом слое. Органические фазы отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (900 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3) 9,21 (1Н, с), 8,30 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,13 (1Н, д), 8,01 (1Н, дд), 7,59 (1Н,
д), 6,75 (2Н, ш), 2,61 (3H, с).
Стадия 1. 3-(2-Метилтиазол-5-ил)-5-(о-толил)пиразин-2-амин.
Pd-118 (0,136 г, 0,221 ммоль) добавляют к смеси 5-хлор-3-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-амина (промежуточное соединение C6) (1 г, 4,41 ммоль), о-толилбороновой кислоты (0,660 г, 4,85 ммоль), фосфата калия (1,873 г, 8,82 ммоль), 1,4-диоксана (17,65 мл) и воды (4,41 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь добавляют в воду (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2x100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над MgSO4. Твердое вещество отфильтровывают, промывают EtOAc и растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением темно-серого остатка. Остаток растирают из Et2O с получением твердого вещества, которое отфильтровывают, промывают Et2O и сушат в вакуумной печи при 50°C в течение 5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-серого твердого вещества.
ЖХМС: Ву 1,24 мин, МС m/z 283,2 [М+Н]+; способ 2minLowpHv03.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) 5 8,26 (1Н, с), 8,15 (1Н, с), 7,44 (1Н, м), 7,32-7,26 (3H, м), 6,57 (2Н,
шс), 2,67 (3H, с), 2,40 (3H, с).
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1 -сульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (4,50 мл, 67,1 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(2-метилтиазол-5-ил)-5-(о-толил)пиразин-2-амина (стадия 1) (790 мг, 2,80 ммоль) в CHCl3 (14 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь добавляют по каплям к перемешиваемой ледяной воде, и полученную смесь экстрагируют CHCl3 (125 мл). Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над MgSO4. Твердое вещество отфильтровывают, промывают CHCl3 и растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого масла. Остаток растирают с Et2O с получением твердого вещества, которое отфильтровывают, промывают Et2O и сушат в вакуумной печи при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое применяют непосредственно на следующей стадии.
Промежуточное соединение E3.
3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-сульфонилхлорид
I \
0=5 = 0 О
Стадия 1. 3-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(о-толил)пиразин-2-амин.
5-Хлор-3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-амин (промежуточное соединение С7) (11,3 г, 50,5 ммоль) и о-толилбороновую кислоту (8,24 г, 60,6 ммоль) растворяют в диоксане (170 мл) при перемешивании и дегазируют азотом. Добавляют фосфат калия (21,45 г, 101 ммоль) в воде (45 мл), затем Pd-118 [PdCl2(dtbpf)] (1,646 г, 2,53 ммоль). Темно-красная суспензия постепенно темнее при перемешивании. Ее нагревают до 100°C в течение ночи, внутренняя температура 85°C, под азотом.
Реакционную смесь разделяют в этилацетате/воде (1:1, 500 мл). Слои отделяют, и основной органический слой фильтруют через Celite(r). Водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические экстракты ссыпают, промывают насыщенным бикарбонатом натрия (400 мл), водой (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), затем сушат над MgSO4 и углем. Дессикант отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Его суспендируют в диэтиловом эфире (130 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. Остаточное бледно-коричневое твердое вещество удаляют фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: Ву 0,95 мин; МС m/z 280,3 и 281,4 [М+Н]+; способ 2minLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,1 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 7,4 (1Н, м), 7,25 (3H, м), 6,1 (2Н, шс), 3,8
(3H, с), 2,35 (3H, с), 2,25 (3H, с).
Стадия 2. 3-(5-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензол-1-
сульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту (5,75 мл, 86 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(о-толил)пиразин-2-амина (стадия 1) (1,0 г, 3,58 ммоль) в хлороформе
(20 мл) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь добавляют по каплям в быстро перемешиваемую ледяную воду, и продукт осаждают в виде бледно-желтого твердого вещества. Когда большая часть льда расплавится, смесь фильтруют через спеченную воронку для сбора продукта, который промывают EtOAc и сушат в вакуумной печи при КТ с получением указанного в заголовке соединения; ЖХМС: Ву 1,08 мин; МС m/z 378,3 [М+Н]+; способ 2mmLowpH.
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 8,18 (1Н, с), 7,98 (1Н, с), 7,69 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 7,26 (1Н, д), 3,35 (3H, с), 3,27 (3H, с), 2,27 (3H, с).
Промежуточное соединение Е4.
2,4,6-Трихлорфенил 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфонат
Стадия 1. 3-Хлор-5-о-толилпиразин-2-амин.
Смесь, содержащую 5-бром-3-хлорпиразин-2-амин (2 г, 9,59 ммоль), о-толилбороновую кислоту (1,35 г, 9,93 ммоль), PdC^dppQ-CHCb аддукт (0,25 г, 0,306 ммоль) и Na2CO3 (5 г, 47,2 ммоль) в ДМЭ (30 мл) и воду (6,00 мл), под азотом нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Полученный коричневый остаток связывают с двуокисью кремния и очищают флэш-хроматографией на колонке (80 г двуокись кремния, 0-25% этилацетат в изогексане) с получением бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 1,00 мин; МС m/z 220,1 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Стадия 2. 3-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-о-толилпиразин-2-амин.
Смесь Pd(PPh3)2Cl2 (0,125 г, 0,178 ммоль), 3-хлор-5-о-толилпиразин-2-амина (стадия 1) (0,78 г, 3,55 ммоль), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,8 г, 3,65 ммоль), карбоната натрия (1,1 г, 10,38 ммоль) в ДМЭ (7,5 мл), EtOH (5,00 мл) и воде (2,5 мл) нагревают до 120°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой, с применением облучения ультразвуком для того, чтобы обеспечить перенос всех материалов из микроволновой пробирки, и выпаривают при пониженном давлении для удаления органических фаз. Оставшуюся водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), промывают насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Полученный темно-коричневый раствор выпаривают и связывают с двуокисью кремния, затем очищают флэш-хроматографией на колонке (80 г двуокись кремния, 70-100% этилацетат в изогексане, затем 5-10% 2 М метанольным аммиаком в МТБЭ). Фракции продукта выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества;
ЖХ-МС: Ву 0,69 мин; m/z 277,6 [М+Н]+; способ: 2minLowpH.
Стадия 3. 2,4,6-Трихлорфенил 3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфонат.
К раствору 3-(2-метилпиридин-4-ил)-5-о-толилпиразин-2-амина (стадия 2) (600 мг, 2,171 ммоль) в хлороформе (10 мл) при 0°C (ледяная баня) под азотом добавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту (3,5 мл, 52,3 ммоль) в течение более 10 мин. Полученный красный раствор перемешивают и медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь добавляют по каплям в охлажденную на льду перемешиваемую смесь ДХМ (90 мл) и насыщенного бикарбоната натрия (150 мл). Эту смесь пропускают через фазовый разделитель непосредственно в перемешиваемую смесь 2,4,6-трихлорфенола (450 мг, 2,280 ммоль) и триэтиламина (0,75 мл, 5,38 ммоль) в ДХМ (5 мл). Водную фазу и осадок повторно экстрагируют ДХМ (50 мл) и пропускают через фазовый разделитель непосредственно в ту же перемешиваемую смесь. Через 4 ч перемешивания реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, затем растирают в этилацетате и сушат в вакуумной печи в течение ночи с получением желтого твердого вещества (465 мг, партия 1). Оставшуюся водную фазу и твердое вещество снова экстрагируют ДХМ (100 мл), промывают 2 М карбонатом натрия и пропускают через фазовый разделитель непосредственно в перемешиваемую смесь 2,4,6-трихлорфенола (200 мг) и триэтиламина (0,3 мл). После перемешивания в течение ночи смесь выпаривают при пониженном давлении и промывают этилацетатом с получением бледно-желтого твердого веще- 216
ства (480 мг, партия 2). Расчетная чистота 80%, содержит триэтиламин/гидрохлорид триэтиламина, но применяют без дальнейшей очистки.
ЖХМС: Ву 1,00 мин; m/z 533,0, 535,1 [М-Н]-; способ: 2minLowpH.
Промежуточное соединение F.
0-(Тетрагидрофуран-3-ил)гидроксиламин
H2N-0
Стадия 1. 2-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору N-гидроксифталимида (5 г, 30,7 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°C добавляют PS-трифенилфосфин (загрузка 1,88 ммоль/г) (19,56 г, 36,8 ммоль), затем тетрагидрофуран-3-ол (2,477 мл, 30,7 ммоль) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (7,06 г, 30,7 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 мин, затем в течение 21 ч при КТ. Смесь фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество растирают из простого эфира, и твердое вещество собирают фильтрацией, промывая дополнительным простым эфиром с получением бледно-желтого твердого вещества. Маточные растворы выпаривают при пониженном давлении и растирают снова с простым эфиром с получением бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: Ву 0,82 мин; МС m/z 234,4 [M+H]+; способ: 2minLowpHv01.
Стадия 2. О-(Тетрагидрофуран-3-ил)гидроксиламин.
К перемешиваемому раствору 2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)изоиндолин-1,3-диона (стадия 1) (3,07 г, 13,16 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляют гидрат гидразина (1,097 мл, 14,48 ммоль). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч в течение ночи с получением желтого раствора с суспензией белого твердого вещества. Белое твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Его растирают с ДХМ, и твердое вещество снова удаляют фильтрацией. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением желтого масла, которое применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Фармацевтическое применение и анализ
Соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств. В частности, соединения подходят в качестве селективных ингибиторов гамма-изоформы ФИ-3-киназы и могут быть протестированы в следующих анализах.
Аббревиатуры:
АДФ: аденозиндифосфат
АТФ: аденозинтрифосфат
АБС: альбумин бычьей сыворотки
ДМСИ: модифицированная по методу Дульбекко среда Игла ДМСО: диметилсульфоксид ДТТ: дитиотреитол
CHAPS: 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-
пропансульфонат
ЭДТК: Этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭГТК: Этиленгликольтетрауксусная кислота
СКАФ: сортировка клеток с активной флуоресценцией
ФБС: фетальная бычья сыворотка
ССРХ: сбалансированный солевой раствор Хенка
ГЕПЕС: 4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая
кислота
ГФВР: Гомогенная флуоресценция с временным разрешением МБВ1а: макрофагиальный белок воспаления, форма 1а (также известный как CCL3)
ФРФБ: физиологический раствор с фосфатным буфером RPMI: среда Roswell Park Memorial Institute
ВР-ФРПЭ: Времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии
Люминесцентный киназный анализ киназы Glo (Kglo) для ФИ-3-киназы альфа (А), ФИ-3-киназы
бета (В), Vps34 (С), ФИ 4-киназы бета (D)
Проявляющий реагент АТФ на основе люминесценции KinaseGlo получают от Promega, (Кат. № V6714, Лот № 236161) через Catalys, Wallisellen, Switzerland. L-альфа-фосфатидилинозит (ФИ, печень, бычий) получают от Avanti Polar Lipid (Кат. № 840042С, Lot#LPI-274), фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат (PIP(4,5)2) также получают от Avanti Polar Lipid (Кат. № 840046Х). L-a-Фосфатидилсерин (ФС) получают от Avanti Polar Lipid (Кат. № 840032С), н-Октилглюкозид от Avanti Polar Lipid (Кат. № 10634425001).
Люминесценция является общепринятым индикатором для определения концентраций АТФ и поэтому может применяться для отслеживания активности многих киназ независимо от их субстрата. Kinase Glo Luminescent Kinase Assay (Promega, Maduson/WI, USA) является гомогенным HTS способом измерения активности киназы через количественную оценку количества АТФ, остающегося в растворе после киназ-ной реакции. 50 нл разведений соединения распределяют в черных 384-луночных низкообъемных планшетах Non Binding Styrene (NBS) (Costar Кат. № NBS#3676). L-a-фосфатидилинозит (ФИ) в виде 10 мг/мл раствора в метаноле переносят в стеклянную пробирку и сушат под потоком азота. Его затем повторно суспендируют в 3% OctylGlucoside (1-0-н-октил-бета-О-глюкопиранозид) встряхиванием и хранят при 4°C. Добавляют 5 мкл смеси ФИ/OctylGlucoside с ФИ-3-киназой альфа и ФИ-3-киназой бета подтипами или Vps34 или ФИ 4-киназой бета. Киназные реакции начинают добавлением 5 мкл АТФ-смеси, содержащей в конечном объеме 10 мкл 10 мМ TRIS-HCl рН 7,5, 3 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 0,05% СНАФС, 1мМ ДТТ и 1 мкМ АТФ при комнатной температуре. Реакции останавливают 10 мкл KinaseGlo и планшеты считывают через 10 мин на ридере Synergy2 с применением времени интегрирования 0,1 секунды на лунку. 2,5 мкМ NVP-BGT226 (1-(3-(трифторметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2(3H)-она) добавляют в аналитические планшеты для получения 100% ингибирования киназной реакции, и 0% ингибирование дает растворитель (90% ДМСО в воде). (1-(3-(трифторметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2(3H)-он) применяют в качестве ссылочного соединения и включают во все аналитические планшеты в форме 16-кратных разведений в двух повторностях.
IC50 значения процента ингибирования каждого соединения в 8 концентрациях (10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 и 0,003 мкМ) n=2 получают наложением сигмоидальной кривой доза-реакция на график аналитических выводов к концентрациям ингибитора, как описано. Все соответствия проводят с помощью программы XLfit4 (ID Business Solutions, Guildford, UK).
TR-FRET Adapta анализ для ФИ-3-киназы гамма (Е), ФИ-3-киназы дельта (F)
TR-FRET Adapta(tm) Universal Kinase Assay Kit покупают у Invitrogen Corporation (Carlsbad/CA, USA) (Кат. № PV5099). Набор содержит следующие реагенты: Adapta Eu-anti-ADP Antibody (меченное европием анти-АДФ антитело в физиологическом растворе с буфером ГЕПЕС, Кат. № PV5097), Alexa Fluor(r) 647-меченный АДФ радиоактивный индикатор (Alexa Fluor(r) 647-меченный АДФ радиоактивный индикатор в физиологическом растворе с буфером ГЕПЕС, Кат. № PV5098), буфер для разведения ВР-ФРПЭ рН 7,5 (Кат. № PV3574).
PIK3CD субстрат фосфатидилинозит (ФИ) получают от Invitrogen (везикулы, содержащие 2 мМ фосфатидилинозит (ФИ) в 50 мМ ГЕПЕС рН 7,5; Кат. № PV5371). PIK3CG субстрат фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат (PIP(4,5)2 получают от Invitrogen (PIP2: ФС большие однослойные везикулы, состоящие из 1 мМ PIP2: 19 мМ ФС в 50 мМ ГЕПЕС рН 7,5, 3 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК; Кат. № PV5100).
Времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии (ВР-ФРПЭ) представляет собой технологию на основе переноса энергии между двумя соседними красителями, от возбужденного электрона одного красителя (донор) на электрон соседнего красителя (акцептор) через резонанс, с последующим выделением фотона. Этот перенос энергии определяют через повышение испускания флуоресценции акцептором и снижение испускания флуоресценции донором. ВР-ФРПЭ анализы протеинкиназ применяют лантанидные хелаты Тербия или Европия с большим временем жизни в качестве доноров, которые преодолевают помехи от аутофлуоресценции соединения или светорассеяние от выпавших в осадок соединений, введением задержки после возбуждения импульсной лампой в качестве источника возбуждения. Результаты часто выражают как отношение интенсивности флуорофоров акцептора и донора. Логометрическую природу такого значения корректируют для разницы в объемах анализа между лунками, а также корректируют на эффекты тушения из-за окрашенных соединений. Анализ Adapta(tm) может быть разделен на две фазы: фаза киназной реакции и фаза определения АДФ. В фазе ки-назной реакции все компоненты киназной реакции добавляют в лунку и инкубируют реакционную смесь в течение заданного периода времени, определенного для каждой киназы. После реакции раствор для определения из Eu-меченного анти-ДЦФ антитела, Alexa Fluor(r) 647-меченного ДЦФ радиоактивного индикатора и ЭДТК (для остановки киназной реакции) добавляют в аналитические лунки. ДЦФ, образованный киназной реакцией, замещает Alexa Fluor(r) 647-меченный АДФ радиоактивный индикатор в антителе, что дает снижение сигнала ВР-ФРПЭ. В присутствии ингибитора количество АДФ, образованного в результате киназной реакции, снижается, и полученное не нарушенное взаимодействие антитело-радиоактивный индикатор поддерживает высокий ВР-ФРПЭ сигнал. В анализе Adapta(tm) донор (Европий-анти-АДФ антитело) возбуждают при 340 нм и он переносит свою энергию на акцептор (Alexa Fluor(r) 647-меченный АДФ радиоактивный индикатор). Эмиссия из Alexa Fluor(r) 647 может отслеживаться фильтром, отцентрованным на 665 нм, так как он расположен между пиками эмиссии донора, которые измеряют при 615/620 нм.
50 нл разведений соединения распределяют в белом 384-луночном малообъемном полистирольном планшете. Затем 5 мкл ФИ-3-киназы гамма или ФИ-3-киназы дельта и жировой субстрат (ФИ или Pn^^Q, затем 5 мкл АТФ (конечный аналитический объем 10 мкл) инкубируют при КТ. Стандартный
буфер для реакции для Adapta(tm) ВР-ФРПЭ анализа содержит 10 мМ Tris-HCl pH 7,5, 3 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 1 мМ ДТТ, 0,05% СНАФС ((3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат). Реакции останавливают добавлением 5 мкл смеси ЭДТК, содержащей Eu-меченное анти-АДФ антитело и Alexa Fluor(r) 647-меченный АДФ радиоактивный индикатор в буфере для разведения ВР-ФРПЭ. Планшеты считывают через 15-60 мин на ридере Synergy2 с применением времени интегрирования 0,4 секунды и задержки 0,05 секунд. Контроль для 100% ингибирования киназной реакции проводят замещением ФИ-3-киназы на стандартный буфер для реакции. Контроль для 0% ингибирования получают из растворителя соединений (90% ДМСО в Н2О). Стандартное соединение 1-(3-(трифторметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2(3H)-он (NVP-BGT226) применяют в качестве ссылочного соединения и включают во все аналитические планшеты в форме 16-кратных разведений в двух повторностях.
Данные анализируют применением программы Excel fit или Graphpad Prism. IC50 значения получают наложением сигмоидальной кривой доза-реакция на график аналитических выводов к концентрациям ингибитора. Все соответствия проводят с помощью программы XLfit4 (ID Business Solutions, Guildford, UK). Определение IC50 значений процента ингибирования каждого соединения в в8 концентрациях (обычно 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 и 0,003 мкМ) n получают наложением сигмоидальной кривой доза-реакция на график аналитических выводов к концентрациям ингибитора. Все соответствия проводят с помощью программы XLfit4 (ID Business Solutions, Guildford, UK).
Анализ связывания киназы Lanthascreen(tm) для мМРК (G)
Анализы связывания основаны на связывании и замещении Alexa Fluor(r) 647-меченных АТФ-конкурентных ингибиторов целевой киназы. "Киназные Индикаторы" от Invitrogen разработаны для воздействия на широкий спектр киназных целей и основаны на АТФ-конкурентных ингибиторах киназы, что делает их подходящими для определения любых соединений, которые связываются с АТФ участком или с аллостерическим участком, изменяя структуру АТФ участка.
В анализе киназы Lanthascreen(tm) донор ^u^^^^GST (глутатион S-странсфераза) антитело) возбуждают при 340 нм и переносят его энергию на акцептор (Alexa Fluor(r) 647-меченный АТФ-конкурентный ингибитор Ma^i^Tracer^^). Эмиссия из Tracer-314 (ингибитор Alexa Fluor(r) 647) может отслеживаться с помощью фильтра, отцентрованного при 665 нм так как он расположен между пиками эмиссии донора, которые измеряют при 615/620 нм. Связывание обоих, Tracer-314 и Eu^^^m-GST антитела, с киназой дает высокую степень РПЭФ из флуорофора Eu^^m^ на флуорофор Alexa-Fluor(r) 647-акцептора на Tracer-314. Связывание ингибитора с киназой конкурирует в отношении связывания с радиоактивным индикатором, что вызывает потерю РПЭФ.
50 нл разведений соединения распределяют в белый 384-луночный малообъемный полистирольный планшет. Затем 5 мкл GST-мМРК и Европий-анти-GST антитела, затем 5 мкл Tracer-314 (конечной объем для анализа 10 мкл) инкубируют при КТ. Стандартный реакционный буфер для анализа связывания киназы Lanthascreen(tm) содержит 50 мМ ГЕПЕС рН 7,5, 5 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТК, 0,01% Pluronic F-127. Планшеты считывают через 60 мин на ридере Synergy2 с применением времени интегрирования 0,2 мкс и задержку 0,1 мкс.
Для расчета норматива эмиссии, сигнал, испускаемый при 665 нм от акцептора (Alexa Fluor(r) 647-меченый Tracer-314) делят на сигнал, испускаемый при 620 нм от донора (Eu^^ra-GST антитела).
В качестве контроля для 0% ингибирования берут растворитель соединений (90% ДМСО в Н2О). Контроль относительного 100% ингибирования проводят добавлением 10 мкМ в смесь, содержащую GST-мМРК и Европий анти-GST антитело. Дополнительный контроль абсолютного 0% ингибирования получают из Eu^^ra-GST антитела без GST-мМРК. Стандартные соединения для профилирования ли-пидкиназной панели применяют в качестве ссылки и они включены во все аналитические планшеты в форме 8-кратных разведений.
Клеточные анализы для ФИ-3-киназы альфа (H1), бета и дельта (J1): формат Surefire
AlphaScreen (гомогенный анализ усиленной за счет эффекта близости люминесценции, ALPHA, Perkin Elmer) представляет собой основанное на не радиоактивных шариках технологию анализа сближения для изучения биомолекулярных взаимодействий в формате гомогенного титровального микропланшеты. Торговое наименование SureFire означает анализы AlphaScreen, которые адаптированы для количественной оценки фосфорилирования эндогенных клеточных белков в лизатах клеток, с применением подходящих пар антител, которые включают анти-фосфо-киназу и анти-киназное антитело.
Анализ позволяет охарактеризовать подачу сигналов киназой в клетках, а также измерить действие ингибитора киназы.
Колонию клеток Rat-1, стабильно чрезмерно экспрессирующих активированную изоформы ФИ-3-киназы I класса Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 дельта клон 5 (Rat-1_PI3K-дельта) и Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 альфа клон 6 (RaMPBK-альфа) и Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 бета (RaMPB-бета), культивируют в готовой питательной среде (ДМСИ с высоким содержанием глюкзы, 10% (об./об.) фе-тальная бычья сыворотка, 1% (об./об.) MEM НОАК, 10 мМ ГЕПЕС, 2 мМ L-глутамин, пуромицин (10 мкг/мл для RaMPBK-дельта и RaMPBK-альфа, 4 мкг/мл для Rat-1_PI3бета), 1% (об./об.) Pen/Strep) до
90% конфлюэнтности при 37°C/5% СО2/90% влажности в увлажненном СО2 инкубаторе и расщепляют два раза в неделю.
Следующие материалы применяют для p-AKT(S473) определения в лизатах клеток Rat-1: модифицированная по методу Дульбекко среда Игла (ДМСИ) с высоким содержанием глюкозы (Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 41965), анективированная нагреванием фетальная бычья сыворотка, подготовленная (ИН ФБС; Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, № партии 16140), MEM неосновные аминокислоты (НОАК; Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 11140), ГЕПЕС (Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 15630), пенициллин/стрептомицин (Пен/Стреп, 100x; Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 15140-122), L-глутамин (Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 25030), пуромицин (Sigma Aldrich, Buchs, Switzerland, Кат. № P9620), ДМСО (MERCK, Dietikon, Switzerland, Кат. № 8,02912,2500), H2O, MilliQ-H2O, если не указано иначе (MILLIPORE QGARDOOR1, Millipore, Zug, Switzerland), альбумин бычьей сыворотки (ABC; Sigma Aldrich, Buchs, Switzerland Кат. № A8412), набор для анализа SureFire p-Akt 1/2 (Ser473) Assay Kit (PerkinElmer, Schwerzenbach, Switzerland, Кат. № TGRAS50K).
В анализе p-Akt (S473) SureFire измеряют фосфорилирование эндогенной клеточной Akt 1/2 при Ser473 в лизатах клеток. При применении клеток Rat-1, стабильно экспрессирующих myr-HA-теговые версии изоформ каталитических подъединиц человека PI3K-дельта, PBK-альфа или PBK-бета p110, анализ проводят с применением двухпланшетного протокола в 384-луночном формате.
Для тестирования соединения клетки высевают с плотностью 4000 (Rat-1_PI3K-дельта), 7500 (Rat-^PBK-альфа) или 6200 (RaMPBK-бета) клеток в 20 мкл обработанные готовой питательной средой 384-луночные планшеты и выращивают при 37°C/5% СО2/90% влажности в течение 24 ч. Непосредственно перед переносом соединения, готовую среду удаляют, добавляют 30 мкл аналитического буфера (ДМСИ с высоким содержанием глюкозы, 1x MEM НОАК, 10 мМ ГЕПЕС, 2 мМ L-глутамин, 0,1% (масс./об.) АБС), и 10 мкл предварительных разведений соединения переносят в клетки. После обработки соединением в течение 1 ч, клетки лизируют добавлением 20 мкл лизисного буфера с добавлением 0,24% (масс./об.) АБС. Определение p-AKT (Ser473) проводят с применением набора SureFire p-Akt 1/2 (Ser473) Assay Kit согласно инструкции производителя, с применением 5 мкл клеточного лизата в общем исследуемом объеме 12 мкл.
Значения IC50 процента ингибирования каждого соединения в 8 концентрациях (обычно 10, 3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 и 0,003 мкМ) n=2 получают наложением сигмоидальной кривой доза-реакция на график аналитических выводов к концентрациям ингибитора, как описано. Все соответствия проводят с помощью программы XLfit4 (ID Business Solutions, Guildford, UK).
Клеточные анализы для ФИ-3-киназы альфа (Н2), бета (I2) и дельта (J2): формат ГФВР (гомогенная флуоресценция с временным разрешением)
Следующие материалы применяют для определения р-AKT (S473) в лизатах клеток Rat-1.
Модифицированная по методу Дульбекко среда Игла (ДМСИ) с высоким содержанием глюкозы, GlutaMAXTM, Пируват (Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 31966), диализированная фетальная бычья сыворотка (ФБС), происхождением США (Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 36400, № партии 776683), MEM не основные аминокислоты (НОАК; Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 11140), ГЕПЕС (Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 15630), Пенициллин/Стрептомицин (Pen/Strep, 100x; Gibco Invitrogen, Basel, Switzerland, Кат. № 15140-122), Пуромицин (Sigma Aldrich, Buchs, Switzerland, Кат. № P9620), ДМСО (MERCK, Dietikon, Switzerland, Кат. № 8,02912,2500), H2O, MilliQ-H2O, если не указано иначе (MILLIPORE QGARDOOR1, Millipore, Zug, Switzerland), набор для анализа HTRF Phospho-AKT (Ser473) Assay Kit (Cisbio, Codolet, France, Кат. № 64AKSPEH).
Применяют колонию клеток Rat-1, стабильно чрезмерно экспрессирующих активированные изо-формы PI3K I класса Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 дельта клон 6 ^^^В^делиа) и Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 альфа клон 6 (RaMPBK-альфа) и Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 бета клон 1-Е8 (RaMPBK-бета). Все колонии клеток культивируют в готовой питательной среде (ДМСИ с высоким содержанием глюкозы GlutaMAXTM Пируват, 10% (об./об.) фетальная бычья сыворотка, 0,1 мМ MEM НОАК, 25 мМ ГЕПЕС, пуромицин 10 мкг/мл, 100 ед./мл Пенициллин, 100 мкг/мл Стрептомицин) до 90% конфлюэнтности при 37°C/5% СО2/90% влажность в увлажненном CO2 инкубаторе и расщепляют дважды в неделю.
Полуавтоматизированное получением клеточных лизатов: для низких (ингибированных) контролей, 0,9 мМ NVP-BGT226-AF-1 в 90% (об./об.) ДМСО добавляют в соединение в контрольном планшете. Для тестирования соединения клетки высевают с плотностью 4000 (Rat-1_PI3K-дельта), 8000 (Rat-1_PI3K-альфа) или 6500 (RaMPBK-бета) клеток в 30 мкл готовой питательной среды в обработанные клеточной культурой 384-луночные планшеты и выращивают при 37°C/5% СО2/90% влажности в течение 24 ч. 10 мкл предварительных разведений соединения переносят в клетки. После обработки соединением в течение 1 ч среду удаляют, и клетки лизируют добавлением 20 мкл лизисного буфера с добавлением блокирующего буфера. Определение p-AKT (Ser473) проводят с применением набора для анализа HTRF pAKT (Ser473) согласно инструкциям производителя с применением 16 мкл клеточного лизата в общем
объеме для определения 20 мкл.
Клеточный U937 AKT анализ для ФИ-3-киназы гамма (K1)
Колонию моноцитов U937 хранят в минимальной среде RPMI 1640 с добавлением 10% инактивиро-ванной нагреванием ФБС, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицин и 2 мМ L-глутамина (Invitrogen). Суспендированную культуру U937 сохраняют засеванием клеток с плотностью 0,125x106 клеток на мл в свежую среду каждые три или четыре дня. Клетки инкубируют при 37°C, 5% СО2. За три или четыре дня до анализа клетки высевают с плотностью 0,25x106 клеток на мл в общем объеме 40 мл в Т162 культуральной колбе.
Перед началом манипуляций с клетками, описанных ниже, аналитический планшет MCD (Meso Scale Discovery) блокируют добавлением 150 мкл/лунку блокирующего буфера и инкубируют при встряхивании в течение минимум 1 ч при комнатной температуре. Все стадии анализа должны проводиться быстро, с точно отмеренными инкубационными периодами и проверкой датчиков температуры там, где это необходимо.
Клетки, высеянные в количестве 0,25x106/мл за 3 или 4 дня до анализа, отсасывают, переносят в 50 мл пробирку falcon, считают и центрифугируют в течение 8 мин при 300g при комнатной температуре.
Надосадочную жидкость отсасывают, сгусток клеток повторно суспендируют и промывают один раз в ССРХ (сбалансированном солевом растворе Хэнка) Hank's Balanced Salt Solution) центрифугированием в течение 8 мин при 300g при комнатной температуре. Сгусток клеток повторно суспендируют в ССРХ до концентрации 4x 106 на мл, и 100 мкл суспензии клеток добавляют в каждую лунку плоскодонного 96-луночного планшета для культивирования тканей. Аналитические планшеты инкубируют в течение 1,5 ч при 37°C, 5% СО2 для снижения фонового фосфорилирования AKT до перехода на стадию стимулирования соединением.
5 мМ исходную концентрацию соединения готовят в 100% ДМСО; из этого готовят разведение 1 в 125 в ССРХ с получением верхней концентрации соединения 40 мкМ, 0,8% ДМСО. Титрации соединения готовят в свежем плоскодонном 96-луночном планшете 10-кратным серийным разведением 40 мкМ в ССРХ 0,8% ДМСО; кончики пипетки меняют после каждого разведения. Концентрации соединения на этой стадии составляют в 4 раза больше конечной концентрации, требуемой для аналитического планшета. Клетки стимулируют соединением или ССРХ 0,8% ДМСО прямым переносом 50 мкл/лунку из планшета для разведения соединения. Аналитический планшет, содержащий обработанные соединением клетки, затем инкубируют в течение 30 мин при 37°C. Стандартное расположение планшета применяют во всех экспериментах.
Обработанные соединением клетки, в дополнение к лункам с положительным контролем ("max МБВ1а"), стимулируют 50 мкл на лунку 40 нг/мл МБВ1а (R &D Systems, каталожный номер 270-LD, лиофилизированный маточный раствор, восстановленный в 50 мкг/мл ФРФБ 0,1% АБС). Лунки с отрицательным контролем ("min ССРХ") стимулируют 50 мкл/лунку ССРХ при отсутствии МБВ1а. Конечные концентрации соединения разведены 4-кратно начиная с верхней концентрации 10 мкМ; где добавили, конечная концентрация МБВ1а составляет 10 нг/мл. Клетки инкубируют с МБВ1а в течение 3 мин при 37°C, 5% СО2. После стимулирования в течение 3 мин, аналитический планшет хранят на льду все время. Аналитические планшеты центрифугируют в течение 2 мин при 300g, 4°C, и надосадочную жидкость удаляют осторожным переворачиванием с последующим промоканием планшета на ткань. Клетки затем промывают осторожным добавлением 150 мкл/лунку ледяного ССРХ и центрифугированием при 300g в течение 5 мин при 4°C. Надосадочную жидкость отсасывают, и планшет промокают как описано выше. Планшет помещают на лед и клетки сразу же обрабатывают 35 мкл на лунку ледяным лизисным буфером, полученным согласно инструкции, данной в наборе (на аналитический планшет к 5 мл Tris ли-зисного буфера добавляют 100 мкл 50x раствора протеазного ингибитора и 50 мкл каждого 100x раствора фосфатазного ингибитора I и II). Планшеты инкубируют на льду в течение 20 мин, затем центрифугируют при 841g в течение 5 мин, 4°C. Блокирующий буфер отсасывают из MCD планшета, и планшет промывают четыре раза 300 мкл/лунку Tris промывочного буфера. 25 мкл клеточного лизата затем переносят из аналитического планшета в промытый MCD планшет, который герметично закрывают и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч при встряхивании. Планшет промывают четыре раза 300 мкл на лунку Tris промывочным буфером, затем добавляют 25 мкл на лунку sulfo-tag anti-total AKT/pAKT идентифицирующим антителом (60 мкл 50x исходный раствор антитела разводят в 1 мл блокирующем буфере, смешанном с 2 мл промывочного буфера) и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч при встряхивании. Планшет промывают четыре раза 300 мкл на лунку Tris промывочным буфером и добавляют 150 мкл на лунку буфером считывания, стараясь избежать появления пузырьков. Планшет сразу же считывают с применением MCD SECTOR Imager 6000.
Результаты экспортируют в Excel и процент фосфорилированной AKT рассчитывают с помощью уравнения: % фосфобелка=((2xфосфосигнал)/(фосфосигнал+общий сигнал)^ 100. Медиированное соединение ингибирование AKT фосфорилирования анализируют с применением программного обеспечения Prizm V Graphpad.
Клеточный U937 AKT анализ для ФИ-3-киназы гамма (K2)
Применяемые материалы: Bio-Rad TC10TM автоматизированный счетчик клеток, Bio-RAD счетные стекла (#145-0011), раствор трипанового синего 0,4% (#Т8154 Sigma), разведенный 1:2 в ФРФБ), Biocon-cept Multidrop combi, Versette автоматизированный жидкостной манипулятор (Thermo scientific), набор для анализа HTRF Phospho-AKT (Ser473) 10'000 (Cisbio #64AKSPEH), ProxiPlate-384 Plus, White, обработанный ТС (Perkin Elmer #6008239) 384-луночный обработанный планшет для культивирования ткани (BD Falcon #353289), RPMI+GlutaMAX (Life Technologies #61870-010), ФБС диализированная (Life Technologies #26400), Пенициллин/Стрептомицин (Life Technologies #15140), CCPX 1X (Life Technologies #14025-050), Вортманнин (Sigma-Aldrich # W1628), исходный раствор 10 мМ в 90% ДМСО, рекомби-нантный человеческий CCL3/МБВ1a (R &D Systems #270-LD) (исходный раствор 10 мкг/мл), микропланшетный ридер RUBYstar (BMG Labtech #8).
Клетки U937 расщепляют каждые 3-4 дня: 5x106 клеток/колбу (175 см2) в 40 мл. За 3-4 дня до анализа клетки должны быть засеяны: 4-5 колб с 107 клетками в 40 мл.
Полуавтоматизированное получение клеточных лизатов: клетки повторно суспендируют в ССРХ, засевают (200000 клеток/лунку/60 мкл) в 384-луночный планшет и инкубируют в увлажненном 37°C, 5% СО2 инкубаторе в течение 1,5 ч. Соединения разбавляют ССРХ и 40 мкл добавляют к голодающим клеткам (за исключением лунок 24 I-P). 10 мкМ Вортманина добавляют к отрицательному контролю (wells 24 I-Р). Затем клетки инкубируют в течение 30 мин при 37°C и 5% СО2. Стимулирование проводят в течение 3 мин добавлением 20 мкл МБВ1а (конечная 10 нг/мл, разбавлен в ССРХ) в инкубаторе. Лунки 24 АН стимулируют только ССРХ. Стимулирование затем останавливают помещением планшетов с клетками на лед (заполняют ледяной водой). Клетки затем центрифугируют при 1200 об/мин и 4°C в течение 3 мин. 80 мкл надосадочной жидкости удаляют. Клетки снова центрифугируют при 1200 об/мин и 4°C в течение 3 мин. Надосадочную жидкость затем удаляют переворачиванием планшетов и добавляют 30 мкл лизисного буфера. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин при встряхивании. Затем 16 мкл переносят в 384-луночный ProxiPlate Plus. В каждую лунку добавляют 4 мкл мастер-микс (каждый конъюгат разводят 1:20 проявляющим реагентом) и планшет хранят в темноте при комнатной температуре в течение 4 ч. Флуоресценцию измеряют при 665 и 620 нм на RUBYstar Reader. Анализ изменения формы нейтрофилов в цельной крови (L)
Способ на основе проточной цитометрии применяют для измерения ингибирования вызванного IL-8 (интерлейкином-8) изменения формы нейтрофила в цельной крови человека.
Реагенты, материал и оборудование
Стерильная дистиллированная вода, Baxter # UKF117 10x раствор CellFIX, BECTON DICKINSON
Biosciences # 340181 IL-8, R &D Systems # 208-IL ДМСО, Hybri-Max, Sigma-Aldrich # D2650.
Физиологический раствор с фосфатным буфером Дульбекко 1 x [+]CaCl2, MgCl2, gibco by life tech-nolgies #14040.
Раствор альбумина бычьей сыворотки (30%), Sigma Aldrich # A9576-50 ml.
Хлорид аммония NH4Cl, Sigma Aldrich # A0171.
Бикарбонат калия KHCO3, Sigma Aldrich # P9144.
K2 ЭДТК вакутейнеры, Becton Dickinson Vacutainer(r) #367525.
96-луночные пропиленовые планшеты с глубокими лунками, VWR # PORV219009.
96-луночные планшеты с V-образным дном с крышкой, Costar # 3894.
96-луночные полипропиленовые планшеты, круглодонные, Greiner # 650261 (для высокопроизводительного пробоотборника СКАФ).
120 мкл предварительно стерилизованные фильтрующие наконечники Biohit, Biohit #790101F.
350 мкл предварительно стерилизованные наконечники Biohit, Biohit #790350.
1200 мкл предварительно стерилизованные наконечники Biohit, Biohit # 791202.
Электронная 8-канальная пипетка Biohit e1200.
Электронная 8-канальная пипетка Biohit e120.
100-1000 пипетка Eppendorf Research Plus.
20-200 мкл пипетка Eppendorf Research Plus.
Поточный цитометр Becton Dickinson Biosciences FACS Canto II с высокопроизводительным пробоотборником СКАФ.
IL-8 доводят до 2 мкМ исходных растворов в 0,1% альбумине бычьей сыворотки/ФРФБ и хранят при -80°C. На данный момент IL-8 разбавляют в ФРФБ (физиологический раствор с фосфатным буфером) за 10 мин до использования. IL-8 применяют в конечной концентрации 2 нМ и интервале концентрации от 0,003 до 200 нМ для кривой доза-эффект донора.
Аналитический фиксирующий раствор готовят свежий каждый день из 10x концентрированного раствора CellFIX(tm), разбавленного 1:10 в стерильной дистиллированной воде, и затем 1:4 в ФРФБ. Аналитический фиксирующий раствор хранят на льду до использования.
10x лизисный буфер получают заранее растворением 20,75 г NH4Cl и 2,5 г KHCO3 в 250 мл стерильной Н2О. Этот 10x лизисный буфер фильтруют в стерильных условиях и хранят вплоть до двух не- 222
дель при 4°C. На данный момент 1х лизисный раствор готовят со стерильной дистиллированной водой Н2О и хранят на льду до использования.
Тестируемые соединения готовят в виде 10 мМ исходных растворов в 100% ДМСО и хранят при 4°C. Для использования в анализе 10 мМ исходные соединения оттаивают и хранят при КТ в защищенном от света месте. Разведения соединения получают свежими на текущий момент. Первую серию разведений в 100% ДМСО проводят сразу с утра. Как только кровь собрана и доставлена в лабораторию, проводят следующую серию разведений в ФРФБ (1:10 ФРФБ, 10% ДМСО). Это ограничивает контакт разведенного соединения с пластиком и обеспечивает соответствующее время экспозиции между анализами. Соединения добавляют в глубокие 96-луночные планшеты в 10х количестве от конечной желаемой концентрации (при добавлении конечной крови [ДМСО]=1%).
В табл. 3 показаны серии разведений соединения, применяемые в анализе изменения формы ней-трофилов в цельной крови человека.
В день проведения анализа готовят аналитический фиксирующий буфер и 1 х лизисные растворы и хранят на льду. Разведения соединений в 100% ДМСО готовят как описано выше. Цельную кровь человека собирают в K2 ЭДТК вакутейнеры. Как только кровь поступает в лабораторию, разведение соединения в ФРФБ проводят как описано выше и изображено в табл. 1.
10 мкл 10х конечную концентрацию соединения добавляют в соответствующие лунки глубокого 96-луночного планшета за исключением контрольных лунок, в которые 10 мкл 10% ДМСО добавляют вместо соединения, как показано для серии разведений в табл. 1. Внешние лунки глубокого аналитического планшета заполняют 1200 мкл стерильной дистиллированной Н2О для того, чтобы ограничить краевой эффект (ряды A1-H1, A1-A12, А12-Н12).
Реакцию на дозу IL-8 определяют для каждого исследуемого донора крови для отслеживания реакции донора на IL-8. На этой стадии подготовки анализа для образцов для определения реакции на дозу IL-810 мкл ФРФБ добавляют в указанные лунки. Кроме того, аналитическое окно без ДМСО также оценивают каждый день. Для таких образцов на этой стадии подготовки анализа 10 мкл ФРФБ добавляют
вместо 10% ДМСО.
80 мкл цельной крови добавляют в соединение/10% ДМСО/ФРФБ и осторожно смешивают при добавлении. Крышки помещают на 96-луночные планшеты и образцы инкубируют в течение 15 мин при 37°C на водяной бане.
После предварительного инкубирования соединения 10х конечный IL-8 добавляют в соответствующие лунки (10 мкл 20 нМ рабочего исходного IL-8, конечная концентрация IL-8 в крови=2 нМ) и 10 мкл ФРФБ добавляют к не стимулированному контролю. 10х конечный интервал доза-реакция IL-8 также добавляют в обозначенные лунки (интервал конечной концентрации в аналитическом планшете от 200 нМ до 0,0005 нМ, 1:5 серийное разведение в ФРФБ). IL-8 и ФРФБ добавляют в соответствующие лунки во все аналитические планшеты в той же последовательности, как и добавление крови в соединение. После добавления во все аналитические планшеты, образцы быстро смешивают для равномерного распределения IL-8. Образцы инкубируют в течение 5 мин при 37°C на водяной бане. После инкубирования планшеты с образцами переносят на лед, где быстро добавляют 250 мкл охлажденного аналитического во все лунки.
Образцы инкубируют на льду в течение 7 мин (без перемешивания). После фиксации быстро добавляют 1,2 мл 1 х лизисного раствора в каждую лунку. После добавления образцы перемешивают и инкубируют на льду в течение 30 мин для получения однородного лизиса красных клеток крови. После лизиса 200 мкл образца переносят в 96-луночный микропланшет на льду. Из образцов получают информацию с применением HTS в режиме высокой пропускной способности на Becton Dickinson FACS Canto II. Гра-нулоциты идентифицируют на основе характеристик дифференциального бокового светорассеяния (ДБС) и прямого светорассеяния (ПСР). Нейтрофилы отделяют от эозинофилов с применением фико
эритринового канала, так как последний имеет высокую ауто-флуоресценцию.
Среднее значение ПСР для популяции нейтрофилов берут как меру изменения формы клеток (чем больше значение ПСР, тем больше степень изменения формы). Данные представляют как % изменения формы к исходной для IL-8 кривой доза-реакция dose и контроля аналитического окна, и представляют как % ингибирования изменения формы для образцов, обработанных соединением.
% изменения формы к исходной
Вычесть значения ПСР не стимулированного контроля из значений ПСР агониста, разделить результаты на не стимулированное значение ПСР и умножить на 100 с получением % изменения формы к исходной.
% ингибирования
% ингибирования=(X-Y)/Хх 100 (фиг. 2. для значений образца)
X=IL-8 ПСР реакция минус ПСР не стимулированного контроля (базового).
(120,984-86,163=34821=Х)
Y=IL-8 ПСР реакция в образцах, обработанных соединением, минус ПСР не стимулированного контроля (базового). (89,841-86,163=3678=Y) (34821-3678)/34821х 100=89% ингибирование изменения формы.
Значения % ингибирования наносят на ось Y к концентрации соединения по оси X с получением значений IC50
Анализ микросомального очищения (М)
Эксперименты проводят в 96-луночных стеклянных планшетах при 37°C на автоматизированной платформе Tecan EVO. Тестируемые соединения в концентрации 10 мМ в чистом ДМСО разводят 1:1000 в воде до 10 мкМ. Этот раствор (30 мкл) добавляют в 120 мкл микросомального белка печени крысы (1,25 мг/мл), суспендируют в фосфатном буфере (рН 7,4). Реакции инициируют добавлением 150 мкл раствора кофермента, содержащего 2 мМ NADPH. В определенные моменты времени реакции (0, 5, 20 и 30 мин) берут аликвоты (50 мкл) и реакции заканчивают добавлением ацетонитрила (100 мкл), содержащего аналитические внутренние стандарты (1 мкМ альпренолола и 1,6 мкМ хлорзоксазона) и хранят при -20°C в течение по крайней мере 1 ч для полного осаждения белков. Образцы затем центрифугируют при 5000g при 4°C в течение 35 мин, и 20 мкл надосадочных жидкостей анализируют ЖХ-МС/МС для количественного анализа оставшегося тестируемого вещества. Процент оставшегося тестируемого соединения по отношению к инкубированию в нулевой момент времени применяют для оценки in vitro константы скорости элиминации (kmic), которую применяют для расчета in vitro скорости метаболического очищения.
Данные биохимического анализа для примеров 1-143 представлены в следующей табл. 4.
1,00
3,50
> 9,1
3,50
0,083
0,73
5,90
0, 92
3,50
> 9,1
4,20
0, 025
0, 14
8,40
0,79
3, 95
> 9, 55
7, 05
0, 067
1, 07
> 9, 55
0,76
1,40
> 10
> 10
0, 036
0,84
3,80
0,11
0,25
7,70
9,40
0,010
0, 02
0, 03
0, 66
4, 65
3,50
0, 007
0, 03
0, 05
0,20
0,90
1,40
0,006
0,22
43а
0,1
0, 69
2,5
2,3
0, 026
0, 67
43b
0,23
1,5
5,5
4,8
0, 042
2,2
0,06
0,24
2,30
1, 60
0, 005
0, 15
0,06
0, 53
1,10
1, 60
0, 014
0,23
45. 1
0, 05
0,20
1,90
3,00
0,011
0,08
45.2
0, 04
0, 37
6, 00
5,80
0,018
0, 05
45.3
0, 04
0,24
1, 60
1, 60
0, 013
0,10
45.4
0,11
0,88
3,00
1,80
0,009
0,10
45.5
0, 04
0,99
0, 65
0,78
0, 005
0, 04
45. 6а
0, 07
0,29
1,5
4,1
0,009
0,11
45. 6b
0,38
2,5
4,5
> 10
0, 042
1,1
45.7а
0,28
0, 68
1,1
3,4
0, 027
0, 42
45.7b
0,16
0,31
1,1
1,3
0,010
0,16
45. 8
0,09
0,59
2,00
3,30
0, 130
0, 32
45. 9
0, 03
0, 32
9,40
4,90
0, 039
0,10
45. 10
0, 02
0, 34
3,90
1,90
0,010
0, 15
45. 11
0, 04
0,29
1, 60
1,20
0, 005
0, 13
45. 12
0, 05
0,39
2, 60
1,40
0, 015
0,10
0,22
0, 82
> 10
> 10
0, 026
0,45
> 10
46.1
1,40
> 10
> 10
> 10
0,210
2, 60
> 10
46.2
0,48
2,00
> 10
6,20
0, 054
0,73
9,70
0, 33
6, 00
> 10
8,70
0, 049
0, 53
> 10
2, 60
7,30
> 10
> 10
0,081
0, 92
> 10
0, 62
5,30
> 10
> 10
0, 049
1,70
> 10
2,50
2,80
> 10
> 10
0,850
> 10
> 10
0, 37
4,19
7, 15
> 9,1
0, 042
0,49
> 9,1
52а
0, 17
1,10
> 10
5,50
0,016
0, 15
2,00
52b
0,23
2,10
> 10
4,20
0, 026
0, 53
> 10
1,70
7,00
> 10
> 10
0, 690
3,70
0,19
0,77
> 9,1
> 9,1
0, 017
0,11
4,81
0, 04
0, 12
0, 64
3,74
0, 026
0, 03
0, 62
0,29
1,75
3, 52
7,27
0,019
0,08
2,38
0, 32
6,48
> 9,1
> 9,1
0, 057
0,58
> 9,1
0,49
2, 93
3,10
5,85
0,019
0,10
> 9,1
0,91
5,29
> 9, 1
> 9, 1
0, 105
0,41
6, 02
0,11
4, 57
> 9, 1
3, 63
0, 040
0,22
8,35
5,47
> 9, 10
> 9, 1
> 9, 1
1, 823
5,81
> 9, 1
0, 68
1,01
> 9, 1
3, 68
0, 056
0,21
> 9, 1
0, 33
3, 93
> 9, 1
7,85
0, 068
0, 42
6,50
0, 37
3,85
8,49
6, 61
0, 046
0,25
> 9, 1
0,44
4, 03
> 9, 1
> 9, 1
0, 022
0,24
> 9, 1
0,19
> 9, 10
> 9, 1
7, 94
0,006
0,08
5,98
0,09
0,86
1,80
7,40
0, 003
0,16
2,20
0, 64
2, 55
> 10
4,40
0, 072
1,50
8,75
69а
0,39
3,50
> 10
> 10
0, 038
0, 53
9,20
69b
0,39
1,40
> 10
> 10
0, 057
0, 69
9, 60
70а
0,11
0,75
> 10
4, 60
0, 025
0,29
2,00
7 0b
0,84
2,50
> 10
> 10
0, 004
1,10
5,90
71а
0, 33
1,10
> 10
2,80
0, 013
1,00
> 10
71b
0,76
1,90
> 10
4, 60
0, 021
1,30
> 10
0,58
2, 67
> 9, 1
> 9, 1
0, 034
0,39
> 9, 1
0, 35
1,83
> 9, 1
> 9, 1
0, 015
0,39
> 9, 1
0,19
0,83
> 10
6,20
0, 041
0,38
3,50
0,47
2,48
7,49
7, 97
0, 056
0,24
4,51
0,18
3,71
> 9, 1
4,47
0, 064
0,48
4,19
0,23
4,20
> 9, 1
> 9, 1
0, 034
0,30
5,47
0,24
2,20
> 9, 55
1, 55
0, 013
0,18
2,35
0,28
1,20
7, 60
3,90
0, 022
0, 37
6,50
0,25
1,70
> 10
4, 55
0, 077
0,40
> 10
2, 60
6, 30
> 10
9,00
0, 077
2,50
> 10
0,18
5,50
> 10
> 10
0, 041
0, 54
> 10
1,90
5,20
> 10
4,30
0,085
0,70
> 10
0, 12
2,30
> 10
7, 05
0, 042
0,21
> 10
0,09
1,20
> 10
> 10
0, 021
0, 12
7,90
0,06
0,27
0, 32
1, 57
0,006
0, 03
1,84
0, 52
2,20
9,10
6, 10
0, 014
1,10
9,10
0, 42
1,30
3,40
7,00
0,018
0,84
> 10
2,10
0, 94
> 10
> 10
0, 078
2,00
> 10
2, 35
2, 55
> 9, 55
> 9, 55
0,270
2,10
> 9, 55
1,40
8,20
> 9, 1
> 9, 1
0, 073
0, 69
> 9, 1
1,10
> 9, 10
> 9, 1
> 9, 1
0,081
0, 33
> 9, 1
1,70
> 9, 10
> 9, 1
> 9, 1
0, 014
0, 57
8,90
0,90
4,10
> 9, 55
> 9, 55
0, 036
0,73
7,40
0, 55
3, 35
> 9, 55
> 9, 55
0, 092
0, 55
8,80
1,20
> 10,00
> 10
> 10
0, 061
1,70
> 10
1,70
1,40
> 9,1
2,50
0, 038
0,31
> 9,1
0,74
1, 65
2, 95
2,70
0, 014
0, 14
4, 95
100
0,50
5,30
7,20
5,75
0, 003
0, 68
> 9, 55
101
2,00
1,70
> 10
2,40
0,210
3,00
> 10
102
0, 55
1,80
> 10
5,90
0, 150
0,90
2,90
103
0,39
1,88
> 9,1
2,74
0, 013
0, 15
> 9,1
105
0, 12
0,16
9,40
2, 60
0, 014
0,01
106
0,10
0,75
> 10
5, 60
0, 025
0, 14
107
0,08
2,09
3,10
0, 94
0, 006
0,06
1,39
108
0,31
0,26
> 10
0, 64
0, 038
0, 33
> 10
109
0,44
3,00
> 10
8, 60
0, 028
0, 69
110
0,09
0, 52
> 10
> 10
0, 010
0, 32
> 10
111
0,18
1,98
> 9,1
1,96
0, 018
0,06
> 9,1
112
0,86
3,30
> 10
3, 15
0, 019
0,50
6, 30
112 . 1
0,29
1,70
> 10
1,80
0, 033
0,21
6, 00
112.2
0,86
1,30
> 10
5,40
0, 104
1,20
> 10
112 . 3
0,36
1,10
> 10
1,20
0,26
1,36
112 . 4
0,08
0,56
> 10
1,10
0, 093
0,19
> 10
112 . 5
0, 12
2,25
> 10
3,00
0, 53
1,83
113
0, 05
0,44
0,47
1,48
0, 008
0, 32
3,45
114
0,29
3,70
7,83
5,90
0, 044
1,19
> 9,1
115
0, 32
2, 35
8,99
5, 64
0, 039
0,48
8, 64
116
1,20
> 9, 10
> 9,1
8,10
0, 028
0,30
> 9,1
117
0,90
> 10,00
> 10
> 10
0, 036
> 10
118
0, 03
0,47
1,46
4, 72
0, Oil
0, 13
0,46
119
0, 60
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 118
0,71
4,31
119. 1
0, 61
> 9, 10
> 9,1
6,20
1, 003
2,30
4,91
119.2
0,45
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 050
0,25
> 9,1
119.3
0,09
7,49
> 9,1
7,46
0, 044
0, 13
3,70
119.4
2,83
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
3, 117
5,70
> 9,1
119.5
0,75
> 9, 10
> 9,1
8,00
0, 082
0, 55
> 9,1
119. 6
0, 82
> 9, 10
7,99
7,70
0, 161
0,38
5, 61
119.7
2,98
> 9, 10
> 9,1
7,96
0,278
0, 72
4, 32
119. 8
1, 05
> 9, 10
> 9,1
4, 53
0, 167
0,20
5, 94
119. 9
0, 33
7,78
> 9,1
0, 69
0, 178
0,90
> 9,1
119.10
0, 12
6, 47
> 9,1
> 9,1
0, 030
0,10
6,40
119.11
0,45
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 303
1,10
> 9,1
119.13
0,58
> 9, 10
> 9,1
4, 14
0, 098
0,45
> 9,1
119. 14
1,16
> 9, 10
> 9,1
7, 35
0, 667
1,44
8, 53
119. 15
1, 66
8,81
> 9,1
4,86
0, 162
0,96
> 9,1
119. 16
0,39
3,79
6,23
6, 61
0, 022
0,19
> 9,1
119.17
1,45
> 9, 10
> 9,1
1,56
0, 362
2, 54
> 9,1
119.18
0,49
8, 04
> 9,1
8,19
0,248
0,58
> 9,1
119.19
> 9, 10
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
3, 468
> 9,1
> 9,1
119.20
1,48
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0,508
2, 08
4, 82
119.21
1,73
> 9, 10
> 9,1
3,83
0,401
2, 18
> 9,1
119.22
0, 57
1, 93
> 9,1
2,19
0, 157
0, 53
2, 34
119.23
1, 34
> 9, 10
> 9,1
0, 94
0, 525
2, 04
7, 60
119.24
1,09
> 9, 10
> 9,1
3,40
0, 761
1, 67
9, 02
119.25
0,40
5,78
> 9,1
4, 05
0,031
0,29
8,74
119.26
0,25
3,90
> 9,1
1,79
0, 037
0, 04
5,87
119.27
0, 17
4, 97
> 9,1
5,75
0, 035
0, 12
4,78
119.28
0,23
7,38
> 9,1
4,41
0,049
0, 19
6, 00
119.29
0, 17
0, 92
0, 57
2, 64
0,009
0, 07
0,59
119.30
0, 17
1,50
> 9,1
4,71
0, 013
0, 11
2,88
119.31
0,16
7,85
> 9,1
3,74
0, 007
0, 11
2,23
119.32
0,26
3,22
> 9,1
2, 67
0,011
0,20
6, 04
119.33
0,16
0, 69
> 9,1
1,00
0, 014
0,26
> 9,1
119.34
0,18
3,51
> 9,1
4,25
0, 013
0, 22
6, 59
119.35
0,08
0, 94
> 9,1
0,74
0, 013
0, 07
3,90
119.36
0,22
4,41
> 9,1
> 9,1
0, 034
0, 17
> 9,1
119.37
0,18
3,00
> 9,1
5,30
0, 024
0, 04
> 9,1
119.38
0,09
3,50
> 9,1
6, 30
0, 012
0, 03
4, 60
119.39
0,10
2,80
> 9,1
6, 50
0,006
0, 04
6, 90
119.40
0, 15
3,50
> 10
6,20
0, 023
0, 18
> 10
119.41
0, 42
3,25
> 10
6, 00
0, 025
0, 03
> 10
119.42
0,71
2, 34
> 9,1
0,88
0, 069
0,36
> 9,1
119.43
0,25
1,78
> 9,1
> 9,1
0, 054
0, 10
3, 37
119.44
0, 12
1, 37
> 9,1
0,76
0,099
0, 04
3,99
119.45
0, 15
3, 60
> 9,1
2,46
0, 012
0, 10
8, 69
119.46
0,25
> 9,1
0, 61
0,110
0, 07
6,70
120
0, 02
1,00
1,30
2,50
0, 004
0, 06
121
0, 12
1,20
> 10
0,51
0, 092
0, 96
5,20
122
0,49
2,20
> 10
1,90
0,085
1, 60
6, 60
123
2,90
5,50
> 10
2,50
2,100
4,70
9,00
124
0, 04
0,10
> 10
0, 42
0, 022
0, 16
0,71
125
0,28
6, 00
> 10
7, 60
0,100
0, 13
> 10
126
0,28
3,1
> 10
> 10
0, 057
127
0,30
1,10
> 10
4,40
0, 024
0, 88
2, 60
127 . 1
0,29
1,20
> 10
1,50
0,011
0,56
1,10
127.2
0, 32
1,00
> 10
1,70
0,073
0, 85
9,40
127 . 3
0,38
3,20
> 10
3,40
0, 160
> 10
> 10
127 . 4
2, 55
6, 55
> 9, 55
4,20
0,260
2,50
> 9, 55
127 . 5
0,40
3,10
> 10
> 10
0,100
3,90
1,80
127 . 6
0,39
2,20
> 10
> 10
0, 160
1,50
> 10
127 . 7
0,26
1,30
> 10
6, 30
0, 040
1,10
1,50
127 . 8
6, 00
> 10,00
> 10
> 10
1,000
> 10
> 10
127 . 9
2,30
> 10,00
> 10
> 10
1, 600
3,00
> 10
127 . 10
1,70
9,20
> 10
> 10
0, 320
5,50
> 10
127 . 11
0,98
1,30
> 10
> 10
0,270
0,76
> 10
127.12
3,50
1,50
> 10
> 10
0,091
0, 57
> 10
127.13
0,28
0, 53
> 10
3,80
0, 026
1,10
6, 10
127.14
0, 92
2, 60
> 10
8,45
0, 069
0,90
9,00
127.16
0, 33
0,81
> 10
5,00
0, 045
1,10
8,70
127.17
0,89
1,20
> 10
7,40
0, 038
1,10
> 10
127.18
1,90
2,40
> 10
> 10
1,300
0,38
> 10
127.19
0,26
1,30
> 10
3,90
0, 061
0, 62
> 10
127.20
0, 97
5,10
> 10
5,30
0, 130
1,70
> 10
127.21
0,36
1,90
> 10
> 10
0,098
1,20
3,00
127.22
0,27
0, 97
> 10
8,30
0, 040
0,50
3,90
127.23
0,18
0,58
> 10
2,90
0, 023
0,36
9,10
127.24
0,20
0,79
> 10
1,80
0, 027
0, 32
4,70
127,25
0, 13
0, 65
> 10
4,40
0, 031
0, 34
3,30
127.26
0, 57
2,00
> 10
5,20
0, 150
0,23
5,90
127.27
0,20
1,80
> 10
8,70
0, 026
0,79
9, 60
127.28
0,45
5,10
> 10
8,40
0, 160
3,50
> 10
127.29
0,24
1,80
> 10
3,90
0, 124
0, 64
> 10
127.30
1,90
5,30
> 10
7,70
0, 130
1, 60
> 10
127.31
0,19
1, 55
> 10
4,87
0, 067
0,45
7, 95
127.32
1,80
4, 60
> 10
> 10
0, 140
1,20
6,70
127.33
0,74
> 10,00
> 10
> 10
0, 170
8,70
> 10
127.34
1,50
5,30
> 10
3,00
0,180
3,20
> 10
127.35
0, 33
1,10
> 10
6, 30
0, 050
0,81
7,10
127.36
0,19
1,90
> 10
5,30
0, 024
0,79
7, 60
127.37
0, 65
1,40
> 10
8,00
0, 034
1,50
> 10
127.38
0, 54
3,50
> 10
6,70
0,100
2,80
> 10
127.39
1,40
2,30
> 10
> 10
0,100
2,10
9,30
127.40
0,77
1,50
> 10
7, 60
0, 140
1,40
> 10
127.41
1,70
3,50
> 10
4,20
0,270
6, 60
> 10
127 . 42
1,70
5,90
> 10
7,10
0,800
> 10
> 10
127 . 43
0,56
1,70
> 10
2,90
0, 095
3,40
8,80
127.44
0,73
2,20
> 10
6, 10
0, 120
1,40
3,70
127.45
0, 42
6,20
> 9,1
3,40
0, 060
1,50
> 9,1
127 .46
1,30
> 9, 10
> 9,1
6,90
0, 073
0, 72
> 9,1
127 . 47
1,10
2,20
> 10
6, 60
0, 060
3,20
> 10
127 .48
1,20
6,20
> 10
5,90
0, 060
3,20
127 .49
0,10
0,46
> 10
4,00
0, 013
0, 32
7,00
127 . 50
0,84
1,40
> 10
> 10
0, 032
2,10
5,60
127.51
0,60
1,90
> 10
5,30
0, 065
0,58
5,90
127.52
0,14
0, 34
> 10
3,10
0,009
0, 33
3,60
127.53
0,43
1,40
> 10
1,70
0, 025
1,40
3,90
127.54
0,18
1,10
> 10
2,60
0, 032
1,10
1,80
127.56
0,42
1,20
> 10
> 10
0, 073
1,40
7,40
127.57
1,40
0,73
> 10
5,90
0, 050
0,76
5,00
127.58
1,30
1,30
> 10
> 10
0, 042
0,46
1,20
127.60
0,96
0,73
> 10
3,30
0, 140
2,40
> 10
128
0,15
0,50
> 10
6,80
0, 014
0,10
128 . 1
1,00
3,00
> 10
> 10
0,25
128.2
0,27
2,90
> 10
> 10
0, 049
0,45
128 . За
0,23
1,90
> 10
> 10
0, 027
0, 57
128 . 3b
0,37
2,50
> 10
4,60
0, 055
0, 54
128 . 4
0,10
1,70
> 10
> 10
0, 045
0,50
128 . 5
2,30
9, 60
> 10
> 10
0, 370
2,20
128 . 6
0,19
7,70
> 10
> 10
0,190
0,30
128 . 7
0,22
1,90
> 10
> 10
0, 079
0, 69
128 . 8
0,59
1,80
> 10
> 10
0, 021
0,10
129
0,13
7,30
> 9,1
> 9,1
0, 024
0, 55
> 9,1
129. 1
0,19
6, 30
> 9,1
6,50
0, 023
0,25
6,30
129.2
0,28
4,30
> 9,1
7,00
0, 022
1,20
6,10
129.3
0,49
7,10
> 9,1
> 9,1
0,016
0, 34
> 9,1
129.4
0,19
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 069
0,43
5,00
129.5
0,27
> 9, 10
> 9,1
5,00
0, 038
0, 57
6,50
129. 6
0,74
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0,270
2,80
> 9,1
129.7
0,90
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0,270
3,30
7,80
129. 9
0,42
6, 90
> 9,1
> 9,1
0, 045
0, 94
> 9,1
129.10
0,55
> 9, 10
> 9,1
6,20
0, 027
0, 94
> 9,1
129. 11
0, 64
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 173
0,79
> 9,1
129.12
1,20
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 058
0,91
8,70
129.13
0,30
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 028
0,26
> 9,1
129. 14
0,21
4,50
> 9,1
> 9,1
0, 059
0,48
5,70
129.15
1,90
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0,240
2,10
> 9,1
129.16
0, 63
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 066
2,00
> 9,1
129. 17
0,35
5,50
> 9,1
> 9,1
0, 056
0, 42
> 9,1
129.18
0,69
8,11
> 9,1
> 9,1
0, 064
0,40
> 9,1
129. 19
0, 33
5,11
> 9, 1
7,20
0, 066
0,47
3, 02
129.20
0, 32
8,50
> 9, 1
> 9,1
0, 110
0,29
> 9,1
129.21
2,90
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 053
1,00
> 9,1
129.22
1,50
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0,280
7,50
> 9,1
129.23
2,80
3,30
> 9, 1
> 9,1
0,380
1,90
> 9,1
129.24
> 9, 10
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0,200
6, 60
> 9,1
129.25
0, 54
2,30
> 9, 1
> 9,1
0, 042
0,38
> 9,1
129.26
1, 60
1,70
> 9, 1
> 9,1
0, 590
1, 60
> 9,1
129.27
9,00
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 760
2,10
> 9,1
129.28
0,26
5,30
> 9, 1
> 9,1
0, 140
1,10
> 9,1
129.29
0, 69
5,40
> 9, 1
> 9,1
0, 140
1,20
6, 00
129.30
5,40
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 041
1,20
> 9,1
129.31
0,29
1,80
> 9, 1
6,70
0, 120
0,80
> 9,1
129.32
2,00
7,00
> 9, 1
> 9,1
0, 039
1,80
> 9,1
129.33
2,30
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0,260
2,00
> 9,1
129.34
0,70
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 110
1,20
> 9,1
129.35
2,10
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0,089
1,20
> 9,1
129.36
1,30
6, 90
> 9, 1
> 9,1
0, 110
0,96
> 9,1
129.37
1,30
> 9, 10
> 9, 1
8,30
0, 540
2,80
> 9,1
129.38
1, 60
2,70
> 9, 1
> 9,1
0, 820
4,50
> 9,1
129.39
0,73
7,50
> 9, 1
> 9,1
0, 110
0,91
> 9,1
129.40
0, 67
6,40
> 9, 1
> 9,1
1, 100
4,00
> 9,1
129.41
1, 60
4,00
> 9, 1
> 9,1
0, 320
2,30
> 9,1
129.42
2,00
6, 60
> 9, 1
> 9,1
0, 150
1,70
> 9,1
129.43
3,00
5,70
> 9, 1
> 9,1
1, ООО
2,30
> 9,1
130
0, 15
2,83
> 9, 1
7,01
0, 012
0,18
5,11
131
0, 37
2,45
4,30
4, 95
0, 042
0,76
3,70
132
0,18
> 9, 10
> 9, 1
2,26
0, 017
0, 05
> 9,1
133
1, 02
7,80
> 9, 55
8,90
0, 110
1, 14
> 9, 55
134
0,40
4, 33
> 9, 1
7, 17
0, 055
0, 35
> 9,1
135
0,18
5,22
> 9, 55
4,16
0, 051
1,70
4, 37
136
0,44
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 012
0, 13
> 9,1
137
1,74
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 058
0, 33
0, 95
138
2,70
> 9, 10
> 9, 1
8, 54
0, 004
0,86
> 9,1
139
0, 54
8,39
> 9, 1
> 9,1
0, 016
0,16
8,30
140
0,24
7,16
> 9, 1
> 9,1
0, 016
0,09
8, 82
141
1,77
> 9, 10
> 9, 1
> 9,1
0, 054
0, 34
> 9,1
142
1,00
6, 00
> 10
> 10
0,270
1,00
143
0,2
> 9, 10
> 9,1
> 9,1
0, 012
0,292
2,19
Соединение 3-(5-амино-6-(2-изопропоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-К-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамид (ссылочный пример 119.12) не показывает активность в анализе Е.
Данные клеточного анализа и данные функционального анализа изменения формы в цельной крови для примеров 1-143 представлены в следующей таблице.
3, 01
6,46
1, 01
0, 106
0,447
1,06
6,25
0, 66
0, 053
0, 561
2, 19
1,70
1,39
0, 153
2,335
0,742
1, 10
2, 03
0,76
0, 054
0, 683
223
> 10
> 10
1, 02
0, 058
0, 562
0,280
0,759
4, 63
8,08
6, 61
0,206
0, 314
0, 956
3,81
1, 65
0,48
0, 098
0,407
116
1, 04
2,51
1, 03
0, 040
0, 917
0,387
0, 668
1, 976
0, 622
0, 742
0, 137
0, 805
> 10
> 10
> 10
0,418
0, 669
0, 051
0,478
710
7, 91
1,89
5, 92
1,548
3, 02
2,11
2,36
3, 375
0, 192
0, 999
0, 040
0,98
<0,003
0, 039
0, 024
314
0, 13
0,79
0, 16
0, 014
0, 018
160
1,39
> 10
1, 19
0, 015
43а
2, 14*
4,56*
0, 97*
0, 068
0, 992
43b
5,44*
2, 95*
2, 18*
0, 180
7, 04
> 10
> 10
0, 022
0, 059
0, 413
0, 089
45. 1
0,306
45.2
194
45.3
0, 494
45.4
1,23*
2, 13*
0,58*
502
45.5
147
45. 6а
0, 82*
1,56*
0,27*
228
45. 6b
1,76*
1,2*
0,96*
237
45.7а
1, 05*
2,20*
0, 55*
151
45.7b
0,31*
1,32*
0,37*
0, 001
135
45. 8
0, 317
45. 9
0, 35*
0,88*
0,28*
0, 033
45. 10
0, 030
0, 662
45. 11
0, 012
0, 026
0, 079
0, 145
0, 331
0,730
46. 1
46.2
0, 597
3, 138
140
0,487
1, 526
0,856
6, 17
6, 60
3, 95
0, 068
52а
0,806
52b
0, 060
0, 337
0, 550
> 10
> 10
> 10
1, 69
7,41
2, 03
0, 140
2,011
141
1, 04
2, 67
1,24
0, 065
0, 893
237
4,40
5,88
3, 12
0, 129
0,211
> 10
> 10
> 10
0, 329
1,269
8,58
6, 13
2,46
0, 073
0,385
8,47
> 10
6, 42
0,801
1, 54
3,08
1,30
0, 093
8, 97
> 10
8,18
0, 479
1,44
> 10
0, 97
0, 110
7,906
155
2, 97
> 10
3,25
0, 163
0, 626
1,24
4, 37
1,19
0, 189
0, 543
1,45
> 10
1,44
0, 155
0, 802
0, 99
5, 92
0,73
0, 109
311
1, 33
2, 93
0, 92
0, 068
0,249
2, 84
6,25
3,11
0, 430
1,791
69а
3,30
4, 42
2, 66
0, 103
1, 153
69b
6, 68
8,47
5,18
0, 135
1, 952
227
70а
1, 92
2, 64
1,41
0,185
7 0b
4, 06
> 10
3,98
0, 687
71а
3, 06
8, 02
3, 65
0, 763
71b
6, 91
> 10
5,86
1, 622
3, 11
6, 03
2, 64
0,293
0, 723
2,26
5,38
2,00
0, 177
0, 803
> 10
> 10
6,86
> 10
> 10
7,80
0, 091
0,830
3, 37
> 10
3, 52
0,203
0, 134
0,881
0, 066
152
0, 053
3,212
0, 098
2,879
106
> 10
> 10
4, 04
0,86
2,98
0, 61
0, 825
> 10
8,75
4, 05
0,45
0,44
1,010
0, 041
0, 065
0, 497
1, 34
3,40
1,22
0, 018
0,447
0, 152
1, 641
3, 699
1, 158
2,98
8,96
2,09
3,781
0,262
1,589
0,276
2, 146
0,200
4, 172
0, 059
3,518
100
0, 074
101
102
4, 53
5,30
1, 33
0,211
103
2,25
3,25
0,85
0, 028
0, 515
106
> 10
> 10
> 10
2,276
107
0,79
1,29
0,96
119
108
5,78
3,01
0,41
0, 058
0, 163
5, 563
112
109
2, 61
> 10
1,90
0, 935
<3, 4
110
0,48
1,73
0, 69
254
111
1,47
> 10
0,46
0, 020
0, 637
112
0,79
1, 14
0,31
0, 095
0, 172
0,586
112.1
0,80
1,47
0,38
0, 091
0, 063
1, 326
112.2
> 10
> 10
0, 137
112.3
0,40
0,86
123
112 . 4
0, 07
0,40
112.5
0, 13
> 10
0,83
0, 036
0, 970
113
1, 08
3, 57
1,08
0,055
0,024
0,143
114
5,43
7,99
0, 177
0,499
115
2,98
3, 53
2,21
0, 117
1, 109
116
2,31
4,75
2, 12
0, 197
117
> 10
> 10
0, 577
0, 945
0, 727
118
0, 63
1,59
0,53
0, 102
0, 898
264
119
1, 64
3, 06
1,76
119. 1
2, 69
3, 81
2, 82
119.2
2,74
4, 07
2,38
0, 333
2,184
101
119.3
0,49
1,77
0, 87
3, 641
119.4
> 10
> 10
> 10
119.5
4,90
1, 66
4, 85
0,575
118
119. 6
4, 07
1, 72
2,88
0, 860
119.7
6, 97
4, 05
5, 93
119. 8
3,85
4, 64
5,20
119. 9
1, 92
3, 07
4,23
119.10
0, 63
2,59
1, 04
0, 172
119.11
2,54
3,56
6, 94
119.12
> 10
> 10
> 10
119.13
2,45
6, 75
3,26
> 10
119.14
3, 14
4,39
4,96
119.15
1,48
7,33
1, 65
119.16
4,01
3,70
2,35
0, 081
1,244
119.17
2,81
6, 17
7,16
119.18
1, 32
4,48
1,30
119.19
> 10
> 10
> 10
119.20
4, 95
4,86
7, 03
119.21
5,16
> 10
7,48
119.22
4,41
> 10
> 10
119.23
1, 97
8,49
3, 53
119.24
2, 60
9,22
3, 17
119.25
1,28
4,10
1,20
0, 065
2, 092
119.26
0,70
1,80
0,51
380
119.27
0,47
9,24
0,91
0, 128
0,726
119.28
1,25
> 10
2, 15
0, 179
0,963
119.29
0,58
9,08
0,47
0, 057
1,464
119.30
0, 69
6, 99
0, 63
0, 042
1,145
119.31
2,83
6, 99
1,24
0, 046
1, 664
119.32
1, 68
6, 04
0,79
191
119.33
5,51
> 10
3,59
0, 730
0, 601
119.34
2,27
7, 42
1,27
0, 041
1,491
119.35
0, 018
1,017
119.36
1,283
119.37
3, 02
2, 87
1, 14
0, 093
0,581
119.38
6, 57
2,21
1, 03
0, 034
167
119.39
5, 04
2, 15
1, 61
0, 034
203
119.40
1,10
8,16
1, 04
0, 047
119.41
> 10
3,20
6,49
0, 091
119.42
0,200
2,238
119.43
0, 060
136
119.44
0, 042
7, 078
137
119.45
0, 085
188
119.46
0, 081
9,194
122
120
121
122
2,28
1,49
1, 19
0, 151
0,296
0,988
123
> 10
> 10
3, 63
85,09
124
0,25
0,81
0,29
0, 038
125
2,81
3,47
0,23
0, 051
0,879
126
> 10*
4,24*
127
1,496
127 . 1
1, 57
> 10
1, 14
2,471
907
127.2
0, 084
3,565
375
127 . 3
0, 371
127 . 4
1, 968
1,491
127 . 5
0,419
9, 682
127 . 7
3,986
127.12
6, 56
1, 54
0,80
0, 359
1,210
233
127.13
0,210
127.14
0, 645
1, 793
127.16
1, 725
127.17
0, 392
127.19
0, 153
1,618
127.20
0, 850
127.21
0, 320
127.22
0, 156
127.23
0, 082
127.24
0, 168
127.25
0, 066
493
127.26
1,790
127.27
0,242
1,087
127.28
0,290
127.29
0, 131
127.31
0,85
1,71
1,05
0, 103
192
127.32
1, 878
127.33
560
127.34
641
127.35
> 10
2, 05
> 10
0, 085
0,391
0,847
202
127.36
0, 126
3,849
127.37
0,230
0,408
6,223
127.39
6,285
127.40
0,411
127.43
0,275
1, 640
127 . 45
6, 11
9, 05
7,27
0, 323
2, 645
127.46
0,708
0, 546
3, 766
127.47
0,266
2,185
127.48
2,489
127.50
0, 179
1, 074
127.52
0, 97
6,28
1,10
0, 052
1, 772
> 924
127.53
0, 65
6, 51
0, 172
0,198
1, 865
129
127.54
> 100
127.56
9, 61
3,56
6, 00
0, 715
127.57
> 10
> 10
> 10
13, 76
127.58
23,59
127.60
128
> 10
9,91
> 10
0,209
0,201
2,987
128 . 1
> 10
> 10
1, 64
0, 332
128.2
1,91
> 10
1, 57
0, 09
128.За
5, 15
> 10
2,10
0,241
128.3b
4, 97
> 10
3, 82
128 . 4
1,51
1, 55
0,78
0, 104
0,280
134
128 . 5
> 10
> 10
> 10
128 . 6
> 10
> 10
> 10
0, 193
2, 175
128 . 7
> 10
> 10
> 10
0,249
0, 117
0, 826
128 . 8
> 10
> 10
0, 751
0, 421
1, 671
<3, 4
129
129. 1
0, 721
129.2
2,418
130
129.3
7, 60
> 10
6, 84
139
129.5
1, 167
129. 9
129. 10
1, 607
129.11
2,73
8,38
3, 33
5, 682
105
129.12
4,29
> 10
4, 97
0,804
1, 602
129.13
3,00
> 10
5,86
0, 144
170
129.14
2,96
5, 15
2,96
347
129.17
2,50
3, 72
1, 94
0, 354
104
129.18
4, 92
> 10
5, 63
0, 528
129.19
8,58
> 10
4, 37
0,251
3, 428
129.21
8, 953
129.24
755
129.25
2, 954
129.28
159
129.29
> 924
129.30
> 10
> 10
> 10
> 10
129.32
> 10
> 10
> 10
0,800
1,996
129.35
> 10
129.36
> 10
6,208
> 10
129.39
> 924
129.41
130
1, 63
4, 52
1,20
0, 065
0, 735
131
0, 493
132
1,28
6, 05
0, 35
0, 074
0,449
133
134
> 10
> 10
> 10
135
7,84
8,75
9,39
0, 063
0, 359
136
0,99
> 10
1, 12
0, 124
1,298
137
> 10
> 10
8,58
138
8,80
> 10
3, 55
0,260
4,830
139
1,08
7,96
0, 97
0, 102
0, 565
140
1,11
6, 38
0,84
0, 051
0, 817
141
4,70
8,75
5,31
0, 947
142
> 10
> 10
> 10
143
2, 35
6, 03
1,01
0, 129
1,701
134
Для анализов Н, I и J данные без звездочки означают данные, полученные в версиях H1, I1, J1 (формат Surefire) этих анализов, и данные, отмеченные звездочкой означают данные, полученные в версиях Н2, I2, J2 (формат ГФВР) этих анализов. Два близкородственных форматов анализа применяют для получения клеточной активности PI3K гамма-изоформы (IC50). Таблица включает все данные из обоих форматов (анализы K1 и K2).
В следующих табл. 6 и 7 представлены данные, полученные в указанных выше анализах, для соединений известного уровня техники.
o=s=o
N NH2
F 0-S=D kj^N
^C-^NH {viiij
0, 06
0,46
0,29
N NH?
0,78
0, 63
6, 31
4,01
0, 007
0,08
. jN i "V QJ ;i N I
o4"o M
0,46
0,70
1, 80
0,54
0, 110
1,40
2,50
CXK T -
o=s=o m
1,20
1, 60
1, 60
0,41
0, 031
1, 00
4,50
0-S=0 (xii)
3, 32
1,19
0, 753
6,01
Соединения (i)-(ix) описаны в WO 09/115517, соединения (х) и (xi) описаны у Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), p. 5467-5482 и соединение (xii) описано в WO 09/013348.
Таблица 7
Соединение
Анализ
Анализ
Анализ
Анализ Kl
Анализ K2
Анализ
Анализ M
PI3Ka
PI3KP
PI3K8
PI3Ky
PI3Ky
WBSC
RLM Cl (вн. )
(i)
0, 97
3,77
1,10
0, 526
0,838
2,39
(ii)
> 10*
> 10*
0,58*
9,48
11,32
233
(iii)
219
(iv)
0, 93
3,96
1,36
0, 128
0,264
2,06
465
(v)
0, 18
0,23
0, 15
0,71
173
(vi)
0, 17
0,26
0, 17
0, 182
630
(vii)
283
(viii)
(ix)
0, 85
2,29
1,26
0, 020
2,34
267
(x)
> 10
> 10
2, 87
0,352
> 100
(xi)
5,41
5,58
5,87
0, 539
> 44
271
(xii)
> 10*
4,37*
5,55*
15, 12
Нумерация (i)-(xii) относится к соединениям в табл. 6. Для анализов Н, I и J, не отмеченные звездочкой данные означают данные, полученные в версиях H1, I1, J1 этих анализов, и данные, отмеченные звездочкой означают данные, полученные в версиях Н2, I2, J2 этих анализов.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где Е выбирают из N и CRE;
R1, R2 и RE независимо выбирают из Н, галогена, ^^алкала, ^^алкокси, C1-4галоалкила, C1-4галоалкокси, С1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; R3 выбирают из:
(i) C1-4алкила, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, ^^алкокси, ^^алкала, оксо, CN, -(C0-3алкил)-NR3aR3b, С3-7циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и где С3-7циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(Co-залкил)-NR3aR3b;
(ii) ^^алкокси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, ^^алкокси, ^^алкала, оксо, CN, -(C0-3алкил)-NR3aR3b, С3-7циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(Co-залкил)-NR3aR3b;
(iii) -С3-7циклоалкила или -О-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и
(iv) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил вместе со вторым С3-7циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклилом, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, образует спиробицикл и где С3-7циклоалкил или 3-7-членный гете-роциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила или -О-(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила, и где указанный 3-7-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, ^^галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила, и где указанный 3-7-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, или С3-7циклоалкилом образует спиробицикл, и где 3-7-членный гетероциклил или С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкила, ^^алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b; и
(vii) Н;
R4 выбирают из Н и ^^алкила; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, где 3-7-членный гетероцик-лил необязательно вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, или С3-7циклоалкилом образует спиробицикл, и где 3-7-членный гетероциклил и С3-7циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкила, ^^алкокси, ^^галоалкила, оксо и -(CO^^-NR^R315;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, ^^алкила и C1-4галоалкила;
Y является 5-6-членным гетероарилом, где указанный гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алкила, C1-4галоалкила, C1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, ^^алкокси,
Cb/^алоалкокси, галогена, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-NR,R", -(С0-3алкил)-С3-7циклоалкила и -(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, -(С=0)-3-7-членного гетероциклила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, -(С=0)-МЖ', -(C0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)-5-6-членного гетероарила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и
R' и R" независимо выбирают из Н и ^^алкала;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 формулы (1а)
NR4 (laj
где R1 независимо выбирают из Н, галогена, ^^алкала, ^^кокси, C1-4галоалкила, ^^гало-алкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; R2 выбирают из Н, галогена, CF3 и метила; R3 выбирают из:
(i) ^^алкала, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, Cb/^лкокси, C1-4алкила, оксо, CN, -(C0-^KM)-NR3aR3b, С3-7циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, где С3-7циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-^Kim)-NR3aR3b;
(ii) C1-4алкокси, который не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4галоалкила, ^^кокси, ^^алкала, оксо, CN, -(C0-^KM)-NR3aR3b, С3-7циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, Cb/^лкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3^Km)-NR3aR3b;
(iii) -С3-7циклоалкила или -О-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, ^^кокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(iv) -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила или -О-(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, где С3-7циклоалкил вместе со вторым С3-7циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклилом образует спиробицикл и где С3-7циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, ^^гамал^ла, оксо и -(Co-залкил)-NR3aR3b;
(v) -(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила или -О-(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила, где указанный 3-7-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галоалкила, оксо и -(C0-3алкил)-NR3aR3b;
(vi) -(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила или -(О-C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила, где указанный 3-7-членный гетероциклил вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом или С3-7циклоалкилом образует спиробицикл и где 3-7-членный гетероциклил или С3-7циклоалкил не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, Cb/^лкокси, Cb/^алоалкила, оксо и -(C0-^Km)-NR3aR3b; и
(vii) Н;
R4 выбирают из Н и ^^алкала; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил, где 3-7-членный гетероциклил необязательно вместе со вторым 3-7-членным гетероциклилом или C3-7циклоалкилом образует спиробицикл и где 3-7-членный гетероциклил и С3-7циклоалкил не замещены или замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C1-4гидроксиалкила, галогена, ^^алкала, ^^люкси, ^^гамал^ла, оксо и -(C0-3^Kmi)-NR3aR3b;
R3a и R3b независимо выбирают из Н, ^^алкала и C1-4галоалкила;
Y выбирают из группы, включающей
тиазолил,
тиадиазолил,
изотиазолил,
пиразолил,
пиридил,
пиримидинил,
триазолил,
имидазолил,
оксадиазолил,
изоксазолил,
оксазолил,
пирролил,
тиенил и
фуранил;
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алкала, ^/(галоалкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4гидроксиалкила, ^^лижси, C1-4галоалкокси, галогена, C1-4гидроксиалкила, -(C0-^Kmi)-NR'R", -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила и -(C0-3алкил)-3-7-членного гетероциклила, -(С=0)-3-7-членного гетероциклила, -(С=0)-NR'R", -(C0-3алкил)фенила и -(C0-^ioui)-5-6-членного гетероарила, который содержит 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и
R' и R" независимо выбирают из Н и ^^алкала;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где Y выбирают из группы, включающей
оксазол-2-ил,
оксазол-5-ил,
оксазол-4-ил,
тиазол-5-ил,
тиазол-4-ил,
1,3,4-тиадиазол-2-ил,
изотиазол-5-ил,
пиразол-4-ил,
пиразол-3-ил,
пиразол-1-ил,
пирид-4-ил,
пирид-3-ил,
пирид-2-ил,
1,2,4-триазол-1-ил,
1.2.3- триазол-4-ил, имидазол-1-ил,
1.2.4- оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, изоксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, пиррол-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил и фуран-3-ил,
каждый из которых не замещен или замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из ^^алкала, C1-4галоалкила, C1-4гидроксиалкила, -(C0-3алкил)-С3-7циклоалкила, -(С=0)-3-7-членного гетероциклила, -(C0-^KM)-NR'R", -(С=0)-NR'R", -(C0-3алкил)фенила и -(C0-3алкил)пиридила; и
R' и R" независимо выбирают из Н и ^^алкала;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y выбирают из группы, включающей
где Е выбирают из N и CRE;
R1, R2 и RE независимо выбирают из Н, галогена, ^^алкала, ^^кокси, C1-4галоалкила, ^^гало-алкокси, C1-4гидроксиалкила и С3-7циклоалкила; Y выбирают из группы, включающей
метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -[5-амино-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4 -ил)пиразин-2 -ил] -4 -метил-N-(3 -метилоксетан-3 -илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гепт-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -N-(4 -гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5 -амино -6-(1,3-диметил-1 Н-пиразол-4 -ил) пиразин-2 -ил] -4 -метил-N- [(R) -1 -(тетрагидро фуран-3 -ил)метил]бензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-4-метил-N-(3-метилоксетан-3-илметил)бензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил] -N-(3 -гидроксициклобутилметил) -4 -метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-пиридин-3-ил-пиразин-2-ил)-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3-изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3-метил[1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(3 -циклопропил[ 1,2,4]триазол-1-ил)пиразин-2-ил] -N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]-N-((R)-1-этилпирролидин-2-илметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1 -ил-пиразин-2-ил)-N-( 1 -гидроксициклопропилметил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1 -ил-пиразин-2-ил)-4-метил-№(3 -метилоксетан-3 -илметил)бензолсульфонамида;
3-[5-амино-6-(5-морфолин-4-илметилтиофен-3-ил)пиразин-2-ил]-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-4-метилбензолсульфонамида;
N-(2-аминоэтил)-3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1-ил-пиразин-2-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1 -ил-пиразин-2-ил)^-(3 -гидроксиметилоксетан-3 -илметил)-4-метилбензолсульфонамид;
3 -(5-амино-6-[1,2,4]триазол-1 -ил-пиразин-2-ил)-N-(3,3-диметил-2-оксо-бутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
3 -(5-шино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-хлор-№(3 -гидрокси-3 -метилбутил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2,5-диметилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -4-метил-N-(оксетан-3 -илметил)бензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -4-метил-^((тетрагидро -2Н-пиран-4-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -4-метил-N-((тетрагидро -2Н-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -4-метил-^((тетрагидрофуран-2 -ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
(1-(3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3-ил)метанола;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3,4-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1 -ил)пиразин-2-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3 -гидроксибутил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3 -гидроксибутил)бензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метилпиридин-3-сульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4
метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(Ш-имидазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(3 -метил-1H- 1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(3 -изопропил-1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-№(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,3r)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(6-гидроксиспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1 -метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(( 15,45)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(4-метилтиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-этил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1 -этил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4
метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(5 -метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((( 1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(3 -циклопропилизоксазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -N-(((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
2- (3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола;
3 -(1,3-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-5-(5-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)пиразин-2-амина;
3- (5-амино-6-(1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-2-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(тиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(3 -циклопропил-1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метокситиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-этокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-третбутокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-изопропокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-изобутокси-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-((диметиламино)метил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(2-метил-5-(3-(трифторметил)пиперазин-1-илсульфонил)фенил)-3 -(2-метилтиазол-5-ил)пиразин
2-амина;
3 -(5-амино-6-( 1 -метил-3 -(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(4-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-ил)^-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(2-метоксипиридин-3 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-хлорпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(5 -метилпиридин-3 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(5 -хлор-2-фторпиридин-3 -ил)пиразин-2-ил)^-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(3 -фторпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-изопропоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(6-этоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(6-фторпиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(пиримидин-5 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(6 -(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиразин-2-ил) -N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил) -4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1 -изопентил-Ш-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-^(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4 -метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4
метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1 -изобутил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1 -этил-Ш-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-^(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-(пиридин-3 -илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-пиразол-3 -ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(4-метилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(5 -метилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(тиофен-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(5 -цикло1фопилтиофен-2-ил)пиразин-2-ил)^-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино-6-(2 -метилтиазол-5 -ил)пиразин-2 -ил) -4-метил-N-((3 -метилоксетан-3 -ил)метил)бензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,4-диметилбензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
5-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-2-хлор-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензолсульфонамида;
5-(5-(3,3-дифторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(3 -фторпирролидин-1 -илсульфонил)-2-метилфенил)-3 -(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-амина; 5-(5-(3,3-дифторпирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(3,3-дифторазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3 -(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(3-фторазетидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3 -(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
5-(2-метил-5-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-илсульфонил)фенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1
ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(5-гидроксипентил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(( 1 -гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-№(( 1 -этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(( 1 -метилпирролидин-3 -ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
(S)-3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил^-(тетрагидрофуран-3 -ил)бензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(( 1 -(гидроксиметил)циклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил-^((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)бензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-фторэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(3 -фторпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксотетрагидрофуран-3 -ил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(3,3,3-трифторпропил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамида;
5-(5-(4,4-дифторпиперидин-1 -илсульфонил)-2-метилфенил)-3 -(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(4-фторпиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-амина;
3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)^-(( 1 -гидроксициклопентил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(1-гидроксициклопентил)этил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-N-(2-( 1 -гидроксициклогексил)этил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)^-(( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((5,5-диметилтетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(2,2-дифторпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3-метилбутан-2-ил)бензолсульфонамида;
(1 -(3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)азетидин-3 -ил)метанола;
1 -(3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)-3 -метилазетидин-
3- ол;
3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3 -ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-циано-2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(( 1 -(гидроксиметил)циклобутил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)^-(( 1 -(гидроксиметил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклопропил-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклобутил-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-циклопентил-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида;
(S)-3 -(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метил^-(пирролидин-3 -илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-N-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-( 1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((3 -(гидроксиметил)оксетан-3 -ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-
4- метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((4-метилморфолин-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
(R)-3 -(5-амино-6-( 1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(морфолин-3 -илметил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(морфолин-3-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(морфолин-2-илметил)бензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3,3-дифторциклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(5-гидроксипентил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-гидроксициклобутил)метил)-4
метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5 -амино -6-(2 -метилпиридин-4 -ил)пиразин-2 -ил)-4 -метил-^(тетрагидро -2H-пиран-4 -ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-метилбутил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-метокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-(диэтиламино)пропил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамида;
3- (5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-метил-2-морфолинопропил)бензолсульфонамида;
3 -(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(( 1 -метилпирролидин-3 -ил)метил)бензолсульфонамида;
4- ((3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-№(2-(метиламино)этил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-аминоэтил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(пирролидин-3-илметил)бензолсульфонамида;
5-(5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1S,2S)-2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1R,2R)-2-аминоциклопентил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-5-(5-(3-аминопирролидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3 -(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина;
5-(5-(4-аминопиперидин-1-илсульфонил)-2-метилфенил)-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-амина;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(((1S,3R)-3-(аминометил)циклогексил)метил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(оксетан-3-илметил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
2- (3 -(5-амино-6-(Ш-1,2,4-триазол-1 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонамидо)ацетамида;
3- (5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(2-оксопиперидин-4-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(2-метилпиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидрокси-3-метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(азетидин-3-ил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензолсульфонамида;
(1 -(3 -(5-амино-6-(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола;
цис-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
транс-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксициклобутил)-4-метилбензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензолсульфонамида;
(R)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
(S)-3-(5-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)пиразин-2-ил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)бензолсульфонамида;
3-(5-амино-6-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилбензолсульфонамида и
3 -(5-амино-6-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиразин-2-ил)^-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-4-метилбензолсульфонамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или соли по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
9. Применение соединения или соли по любому из пп.1-7 в лечении расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы.
10. Применение соединения или соли по любому из пп.1-7 в лечении респираторных заболеваний,
аллергий, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматических расстройств, псориаза, язвенного колита,
болезни Крона, септического шока, рака, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после транс-
плантации, диабета, инсульта, ожирения и рестеноза.
11. Применение соединения или соли по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназ.
12. Способ лечения расстройства или заболевания, опосредованного активацией гамма-изоформы ФИ-3-киназы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-7.
13. Способ лечения респираторных заболеваний, аллергий, ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматических расстройств, псориаза, язвенного колита, болезни Крона, септического шока, рака, атеросклероза, отторжения аллотрансплантата после трансплантации, диабета, инсульта, ожирения и рестено-за, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-7.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032075
032075
- 1 -
- 1 -
(19)
032075
032075
- 1 -
- 1 -
(19)
032075
032075
- 4 -
- 3 -
(19)
032075
032075
- 10 -
- 10 -
032075
032075
- 11 -
- 11 -
032075
032075
- 16 -
- 16 -
032075
032075
- 17 -
- 17 -
032075
032075
- 24 -
- 24 -
032075
032075
- 25 -
- 25 -
032075
032075
- 32 -
- 32 -
032075
032075
- 50 -
- 50 -
032075
032075
- 53 -
- 53 -
032075
032075
- 53 -
- 53 -
032075
032075
- 54 -
- 54 -
032075
032075
- 54 -
- 54 -
032075
032075
- 55 -
- 55 -
032075
032075
- 55 -
- 55 -
032075
032075
- 55 -
- 55 -
032075
032075
- 58 -
- 58 -
032075
032075
- 58 -
- 58 -
032075
032075
- 59 -
- 59 -
032075
032075
- 59 -
- 59 -
032075
032075
- 74 -
- 74 -
032075
032075
- 75 -
- 75 -
032075
032075
- 75 -
- 75 -
032075
032075
- 77 -
- 77 -
032075
032075
- 77 -
- 77 -
032075
032075
- 129 -
130
032075
032075
- 132 -
- 132 -
032075
032075
- 135 -
- 135 -
032075
032075
- 147 -
- 147 -
032075
032075
- 152 -
- 152 -
032075
032075
- 153 -
- 153 -
032075
032075
- 174 -
- 174 -
032075
032075
- 177 -
178
032075
032075
- 180 -
- 180 -
032075
032075
- 186 -
- 186 -
032075
032075
- 187 -
- 187 -
032075
032075
- 190 -
- 190 -
032075
032075
- 191 -
- 191 -
032075
032075
- 193 -
- 193 -
032075
032075
- 201 -
- 201 -
032075
032075
- 202 -
- 202 -
032075
032075
- 215 -
032075
032075
- 218 -
- 218 -
032075
032075
- 221 -
032075
032075
- 224 -
- 224 -
032075
032075
- 225 -
- 225 -
032075
032075
- 232 -
- 232 -
032075
032075
- 234 -
- 234 -
032075
032075
- 241 -
- 241 -
032075
032075
- 242 -
- 242 -
032075
032075
- 243 -
- 243 -
032075
032075
- 247 -
- 247 -
032075
032075
- 248 -
- 248 -
032075
- 249 -
- 250 -
032075
- 249 -
- 250 -
032075
032075
- 252 -
- 252 -