[RU]

1. Соединение, имеющее формулу II или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -CF ₃ , -CHF ₂ , -CF ₂ CH ₃ , -S(O)CH ₃ , -S(O) ₂ CH ₃ , -CH ₂ OH, -CH(OH)CH ₃ , -CH(OH)CF ₃ , -OH, -OCH ₃ , -C(O)-NH ₂ , -CH ₂ NH ₂ и -NH(CH ₃ ); и цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -CN; С ₁ -С ₄ -алкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -ОН; -S(О) ₂ -NH-С ₁ -С ₄ -алкила; -S(О) ₂ -NH-CH ₂ -CF ₃ ; -S(О) ₂ -азетидин-1-ила; -O-С ₁ -С ₄ -алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С ₁ -С ₄ -алкила, циклопропил-С ₁ -С ₄ -алкокси, циклопропил-CN, -S(O) ₂ -NH-СН ₂ -циклопропила; -С(О)-С ₁ -С ₄ -алкила, -С(О)-О-СН ₃ ; где a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенными фенилом; b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси, СН(ОН)СН ₃ , Cl, Br и CF ₃ ; c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из F, Cl, С(О)ОСН ₃ , метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и CF ₃ ; d) соединение не представляет собой: (1) N ² -2-пиридинил-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин; (2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-N ² -(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин; (3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-N ² -(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин; (5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.

2. Соединение по п.1, где цикл А' выбирают из 2-хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3-гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфенила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фенила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5-метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3-трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1-гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5-фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6-дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метиламинопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметилпиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН ₂ ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН ₂ ОН)-6-хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4-фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6-дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила и фенила.

3. Соединение по п.1, где цикл В' выбирают из 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5-дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила, 3-(циклопропилметил)фенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(N-2,2,2-трифторэтиламиносульфонил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4-ила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 2-хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-4-ила, 6-циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 5,6-дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 6-трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин-4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пиколинат-2-ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.

4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения глиобластомы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где глиобластома характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R (-)-2-гидроксиглутарата у пациента.

6. Композиция по п.5, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.

7. Композиция по п.5, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

8. Композиция по п.7, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

9. Композиция по п.6, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

10. Способ лечения глиобластомы, характеризующейся присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.

11. Способ по п.10, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

12. Способ по п.11, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

13. Способ по п.10, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения глиобластомы, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.

14. Способ по п.10, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения острого миелогенного лейкоза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лейкоз характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.

16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.

17. Композиция по п.15, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

18. Композиция по п.17, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

19. Способ лечения острого миелогенного лейкоза, характеризующегося присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.

20. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

21. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

22. Способ по п.19, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения лейкоза, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.

23. Способ по п.22, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, имеющее формулу II или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -CF ₃ , -CHF ₂ , -CF ₂ CH ₃ , -S(O)CH ₃ , -S(O) ₂ CH ₃ , -CH ₂ OH, -CH(OH)CH ₃ , -CH(OH)CF ₃ , -OH, -OCH ₃ , -C(O)-NH ₂ , -CH ₂ NH ₂ и -NH(CH ₃ ); и цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -CN; С ₁ -С ₄ -алкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -ОН; -S(О) ₂ -NH-С ₁ -С ₄ -алкила; -S(О) ₂ -NH-CH ₂ -CF ₃ ; -S(О) ₂ -азетидин-1-ила; -O-С ₁ -С ₄ -алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С ₁ -С ₄ -алкила, циклопропил-С ₁ -С ₄ -алкокси, циклопропил-CN, -S(O) ₂ -NH-СН ₂ -циклопропила; -С(О)-С ₁ -С ₄ -алкила, -С(О)-О-СН ₃ ; где a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенными фенилом; b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси, СН(ОН)СН ₃ , Cl, Br и CF ₃ ; c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из F, Cl, С(О)ОСН ₃ , метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и CF ₃ ; d) соединение не представляет собой: (1) N ² -2-пиридинил-6-(3-пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин; (2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-N ² -(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин; (3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-N ² -(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин; (5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.

2. Соединение по п.1, где цикл А' выбирают из 2-хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3-гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфенила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фенила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5-метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3-трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1-гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5-фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6-дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метиламинопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметилпиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН ₂ ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН ₂ ОН)-6-хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4-фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6-дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила и фенила.

3. Соединение по п.1, где цикл В' выбирают из 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5-дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила, 3-(циклопропилметил)фенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(N-2,2,2-трифторэтиламиносульфонил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4-ила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 2-хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-4-ила, 6-циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 5,6-дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 6-трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин-4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пиколинат-2-ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.

4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения глиобластомы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где глиобластома характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R (-)-2-гидроксиглутарата у пациента.

6. Композиция по п.5, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.

7. Композиция по п.5, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

8. Композиция по п.7, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

9. Композиция по п.6, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

10. Способ лечения глиобластомы, характеризующейся присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.

11. Способ по п.10, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

12. Способ по п.11, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

13. Способ по п.10, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения глиобластомы, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.

14. Способ по п.10, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения острого миелогенного лейкоза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лейкоз характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.

16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.

17. Композиция по п.15, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

18. Композиция по п.17, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

19. Способ лечения острого миелогенного лейкоза, характеризующегося присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.

20. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.

21. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.

22. Способ по п.19, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения лейкоза, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.

23. Способ по п.22, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
032070
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201690204
(22) Дата подачи заявки 2014.07.10
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 251/18 (2006.01) A61K31/53 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ 1Ч,6-БИС(АРИЛ ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ)-1,3,5-ТРИАЗИН-2,4-ДИАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МУТАНТОВ IDH2 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
(31) 61/845,352
(32) 2013.07.11
(33) US
(43) 2016.09.30
(86) PCT/US2014/046204
(87) WO 2015/006592 2015.01.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АДЖИОС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ,
ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Трэвинс Джереми, Атли Льюк (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) V.N. KOSHELEV ET AL.: "Synthesis
of N-substituted 2,4-diamino-1,3,5-triazines containing pyridyl groups", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 31, no. 2, 1995, pages 260-263, XP009178219, ISSN: 1070-4280 compounds IIg, IIh, IIj
V.I. KELAREV ET AL.: "Synthesis and properties of sym-triazines. 10 Synthesis of 2,4-diamino-sym-triazines containing a sterically hindered phenol substituent", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol.
28, no. 10, 1992, pages 1189-1193, XP055139561, ISSN: 0009-3122, DOI: 10.1007/BF00529586 compounds IIg, IIh,
IIe
US-A-2390529
RICHARD J. ANSELL ET AL.: "The interactions of artificial coenzymes with alcohol dehydrogenase and other NAD(P)(H) dependent enzymes", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS B: ENZYMATIC, vol. 6, no. 1 и 2, 1999, pages 111-123, XP055140005, ISSN: 1381-1177, DOI: 10.1016/51381-1177(98)00140-4 figure 1; compounds CL4, 1-3, 9, 10, 12, 13
DE-A1-3314663
DE-A1-3512630
WO-A2-2009118567
WO-A1-2004009562
US-B1-6274620
WO-A1-2013133367
WO-A1-2013102431
CHIN-WING CHAN ET AL.: "Multi-domain hydrogen-bond forming metal chelates: X-ray crystal structures of dicyclopalladated 2,3-bis-[6-(2-amino-4-phenylamino-1,3,5-triazinyl)]pyrazine (H2L) [Pd2Br2L] and 2,6-bis-[6-(2-amino-4-phenylamino-1,3,5-triazinyliurn)]pyridine dichloride", JOURNAL OF
THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL
COMMUNICATIONS, no. 1, 1996, pages 81-83, XP055139753, DOI: 10.1039/CC9960000081 compounds
2, 3
Уровень техники
Изоцитратдегидрогеназы (IDHs) катализируют окислительное декарбоксилирование изоциатрата до 2-оксоглутарата (то есть а-кетоглутарата). Эти ферменты относятся к двум различным подклассам, один из которых использует NAD(+) в качестве акцептора электронов, а другой использует NADP(+). Описаны пять изоцитратдегидрогеназ: три NAD(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и две NADP(+)-зависимые изоциатратдегидрогеназы, одна из которых является митохондриальной, а другая является преобладающе цитозольной. Каждый NADP(+)-зависимый фермент является гомодимером.
IDH2 (изоцитратдегидрогеназа 2 (NADP+), митохондриальная) также известна как IDH, IDP, IDHM, ICD-M или MNADP-IDH. Белок, кодированный этим геном, представляет собой NADP(+)-зависимую изоциатратдегидрогеназу, найденную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и продуцировании энергии. Этот белок может плотно связываться или взаимодействовать с пируватдегид-рогеназным комплексом. Человеческий ГОШ-ген кодирует белок из 452 аминокислот. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности IDH2 могут быть найдены в виде входящих в банк генов NM_002168.2 и NP_002159.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности человеческой IDH2 также описаны, например, Huh и др., Submitted (NOV-1992) в базах данных EMBL/GenBank/DDBJ и The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004).
Немутантная, например, дикого типа, IDH2 катализирует окислительное декарбоксилирование изо-цитрата до а-кетоглутарата (а-KG), таким образом восстанавливая NAD+(NADP+) до NADH(NADPH), например, по прямой реакции:
изоцитрат+NAD+(NADP+)ч> а-KG+CO2+NADH (NADPH)+H+.
Обнаружено, что мутации IDH2, присутствующие в некоторых раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление а-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата (2HG). 2HG не образуется с помощью дикого типа IDH2. Полагают, что продуцирование 2HG способствует образованию и прогрессированию ракового заболевания (Dang L. и др., Nature, 2009, 462:739-44).
Ингибирование мутантной IDH2 и ее неоактивности, следовательно, представляет собой потенциальное терапевтическое лечение ракового заболевания. Соответственно существует постоянная необходимость в ингибиторах ГОШ-мутантов, обладающих альфа-гидроксилнеоактивностью.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является соединение структурной формулы II или его фармацевтически приемлемая соль
где цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -C(O)-NH2, -CH2NH2 и -NH(CH3); и
цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, ти-азол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -CN; С1-С4-алкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -ОН; ^(О^-МЗ-С^С^алкила; -S(О)2-NH-CH2-CF3; -S(О)2-азетидин-1-ила; -О-С1-С4-алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С1-С4-алкила, циклопропил-С1-С4-алкокси, циклопропил-CN, -S(O)2-NH-СН2-циклопропила; -С (О)-С1-С4-алкила, -С(О)-О-СН3; где:
a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенным фенилом;
b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси, СН(ОН)СН3, Cl, Br и CF3;
c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из F, Cl, С(О)ОСН3, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и CF3;
d) соединение не представляет собой:
(1) N2-2-mrowimn№6-(3 -пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-N2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-N2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол. Соединение формулы II ингибирует мутантную IDH2, в особенности мутантную IDH2, обладающую альфа-гидроксилнеоактивностью. Также предложенное изобретение относится к фармацевтической
композиции, содержащей соединение формулы II, и способу ее применения для лечения глиобластомы и острого миелогенного лейкоза, характеризующихся присутствием мутантной IDH2.
Подробное описание изобретения Подразумевают, что подробности конструкции и расположения компонентов, изложенные в следующем описании или проиллюстрированные на чертежах, не являются ограничивающими. Специально включены другие варианты осуществления и различные пути применения данного изобретения. Также фразеология и терминология, используемые в данном контексте, служат для цели описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Подразумевают, что использование терминов "включающий", "содержащий" или "имеющий", "содержащий", "вызывающий" и их вариаций в данном контексте охватывает перечисленные в соответствии с этим пункты и их эквиваленты, а также дополнительные пункты.
Определения
Термин "гало" или "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или иода.
Термин "алкил" относится к полностью насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой линейную цепь или разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Например, С1-С12-алкил указывает, что группа может иметь 1-12 (включительно) атомов углерода в алкиле. Термин "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода заменены галогеном, и включает алкилные группы, в которых все атомы водорода заменены галогеном (например, перфторалкил). Термины "арилалкил" или "аралкил" относятся к алкилу, в котором атом водорода алкила замещен с помощью арильной группы. Аралкил включает группы, в которых более чем один атом водорода замещен арильной группой. Примеры "арилалкила" или "аралкила" включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 9-флуоренил, бензгидрил и тритил. Термин "алкил" включает "алкенил" и "алкинил".
Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкилу, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН (СН3) СН2-.
Термин "алкенил" относится к углеводороду с линейной или разветвленной цепью, содержащему 212 атомов углерода и имеющему одну или более двойных связей. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваясь этим, аллил, пропенил, 2-бутенил, 3-гексенил и 3-октенил. Один из атомов углерода двойной связи может быть необязательно местом присоединения алкенильного заместителя.
Термин "алкинил" относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 212 атомов углерода и характеризующейся наличием одной или более тройных связей. Примеры алки-нильных групп включают, но не ограничиваясь этим, этинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из атомов углерода тройной связи может быть необязательно местом присоединения алкинильного заместителя.
Термин "алкокси" относится к -О-алкильному радикалу. Термин "галогеналкокси" относится к ал-кокси, в котором один или более атомов водорода заменены галогеном, и включает алкоксильные радикалы, в которых все атомы водорода заменены галогеном (например, перфторалкокси).
За исключением иначе указанного, термин "арил" относится к полностью ароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной циклической системе. Примеры арилов представляют собой фенил, нафтил и антраценил. За исключением иначе указанного, любой атом цикла в ариле можно замещать одним или более заместителями. Термин "моноциклический арил" означает моноциклическую полностью ароматическую углеводородную систему, необязательно замещенную одним или более заместителями, которые не могут образовывать конденсированную бициклическую или три-циклическую структуру.
Термин "карбоциклил" относится к неароматической моноциклической, бициклической или три-циклической углеводородной системе. Карбоциклильные группы включают полностью насыщенные циклические системы (например, циклоалкилы) и частично насыщенные циклические системы.
Термин "циклоалкил", как используемый в данном контексте, включает насыщенные циклические, бициклические, трициклические или полициклические углеводородные группы, имеющие 3-12 атомов углерода. Любой атом цикла может быть замещенным (например, с помощью одного или более замести-теля(ей)). Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклогексил, ме-тилциклогексил, адамантил и норборнил.
За исключением иначе указанного, термин "гетероарил" относится к полностью ароматической, 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической системе, имеющей 1-3 гетероатома, если система моноциклическая, 1-6 гетероатомов, если система бицикличе-ская, или 1-9 гетероатомов, если система трициклическая, причем вышеуказанные гетероатомы выбирают из О, N или S (или из окисленных форм, таких как N+-O-, S^) и S(O)2). Термин "моноциклический гетероарил" означает полностью ароматическую моноциклическую систему, имеющую 1-3 гетероатома, необязательно замещенную одним или более заместителями, которые не могут образовывать конденсированную бициклическую или трициклическую структуру.
Термин "гетероциклил" относится к неароматической, 3-10-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической системе, имеющей 1-3 гетероатома, если система моноциклическая, 1-6 гетероатомов, если система бициклическая, или 1-9 гетероатомов, если система трициклическая, причем вышеуказанные гетероатомы выбирают из О, N или S (или из окислен
ных форм, таких как N+-Cr, S (О) и S(O)2). Гетероатом необязательно может быть местом присоединения гетероциклического заместителя. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваясь этим, тетра-гидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино, пирролинил, пиримидинил и пирролиди-нил. Гетероциклильные группы включают полностью насыщенные циклические системы и частично насыщенные циклические системы.
Арильные, гетероарильные, карбоциклильные (включая циклоалкил) и гетероциклильные группы или индивидуально, или как часть группы (например, часть арила аралкильной группы) являются необязательно замещенными у одного или более замещаемых атомов, за исключением иначе указанного, с помощью заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, -C=N, C1 -С4-алкила, =O, -ORb, -ORb', -SRb, -SRb', -(С1-С4-алкил) -N (Rb)(Rb), -^^-алкил)^^)^1"), -N(Rb)(Rb), -N(Rb)(Rb'), -О-(С1 -С4-алкил)-N(Rb)(Rb), -O-(C -C4-алкил)-N(Rb)(Rb'), -(C1 -C4-алкил)-O-(Cl -C4-алкил)-N(Rb)(Rb), -(С -С4-алкил)-O-(Сl -С4-алкил)-N(Rb)(Rb'), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(С1 -С4-алкил)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1 ^-алкил)-C(O)-N(Rb)(Rb'), -ORb',Rb', -C(O)(Сl-С4-алкил)-, -C(O)Rb', С(O)N(Rb')(Rb), -N(Rb)С(O)(Rb), -N^QOXR1"), -N(Rb)SO2(Rb), SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2(Rb') и -SO2N(Rb)(Rb') , где любой алкильный заместитель дополнительно необязательно является замещенным одним или более -ОН, -O^Q-Gr алкилом) , галогеном, -NH2, -NH(C1-С4-алкилом) или -N(С1-С4-алкилом)2; каждый Rb независимо выбирают из водорода и -С1 -С4-алкила; или два Rb, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, S и О; и каждый Rb' независимо выбирают из С3-С7-карбоциклила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где одно или более замещаемых положениий у вышеуказанных фенила, циклоалкила, гетероарила или гетероциклила дополнительно необязательно являются замещенными одним или более из -(С1-С4-алкила), -(С1-С4-фторалкила), -ОН, Ю^С^С/галкипа), -О-(С1-С4-фторалкила), галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила) или -N(С1-С4-алкила)2.
Гетероциклильные группы или индивидуально, или как часть группы являются необязательно замещенными у одного или более любого замещаемого атома азота с помощью оксо, -С1-С4-алкила или фторзамещенного С1-С4-алкила.
Термин "замещенный" относится к замене атома водорода с помощью другой группы.
Как используется в данном контексте, термин "повышенные уровни 2HG" означает 10, 20, 30, 50, 75, 100, 200, 500% или более 2HG, имеющегося у субъекта, который не является носителем мутантной ГОШ-аллели. Термин "повышенные уровни 2HG" может относиться к количеству 2HG в клетке, в опухоли, в органе, включающем опухоль, или в жидкости организма.
Термин "жидкость организма" включает одну или более амниотических жидкостей, окружающих утробный плод, водянистую влагу, кровь (например, плазму крови), сыворотку, спинномозговую жидкость, серную пробку, химус, Куперову жидкость, эякулят у женщин, интерстициальную жидкость, лимфу, грудное молоко, слизь (например, выделения из носа или мокрота), плевральную жидкость, гной, слюну, кожное сало, сперму, серозную жидкость, пот, слезы, мочу, вагинальную секрецию или рвоту.
Как используется в данном контексте, термины "ингибировать" или "предупреждать" включают и полное и частичное ингибирование и предупреждение. Ингибитор может полностью или частично инги-бировать имеющуюся в виду мишень.
Термин "лечить" означает снижение, подавление, ослабление, уменьшение, замедление или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания/нарушения (например, раковое заболевание), уменьшение тяжести заболевания/нарушения (например, раковое заболевание) или ослабление симптомов, связанных с заболеванием/нарушением (например, раковое заболевание).
Как используется в данном контексте, количество соединения, эффективное для лечения нарушения, или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое является эффективным при введении разовой или множественной дозы субъекту, при лечении клетки, или при лечении, облегчении, ослаблении или улучшении положительной динамики заболевания у субъекта с нарушением, помимо ожидаемого в отсутствие такого лечения.
Как используется в данном контексте, термин "субъект" включает человека и не относящихся к человеческому роду животных. Типичные примеры субъектов человеческого рода включают человека-пациента (упоминаемого как пациент), имеющего нарушение, например нарушение, описанное в данном контексте, или нормального субъекта. Термин "не относящиеся к человеческому роду животные" согласно одному аспекту данного изобретения включает всех позвоночных животных, например не млекопитающих (как например, куры, амфибии, рептилии) и млекопитающих, как например не относящиеся к человеческому роду приматы, одомашненные и/или используемые с точки зрения сельского хозяйства животные, например овца, собака, кошка, корова, свинья и т.д.
Соединения.
Предлагаемым соединением является соединение, имеющее структурную формулу II
или его фармацевтически приемлемая соль, где
цикл А' выбирают из группы, состоящей из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из циклопропил-ОН, хлора, фтора, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -S(O)CH3, S(O)2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -C(O)-NH2, -CH2NH2 и -NH(CH3);
и цикл В' выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, тиазол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -CN; Q-Czi-алкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -ОН; -S(О)2-NH-С1-С4-алкила; -S(O)2-NH-CH2-CF3; -S(O)2-азетидин-1-ила; -О-С1-С4-алкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С1-С4-алкила, циклопропил-С1-С4-алкокси, циклопропил-CN, -S(О)2-NH-СН2-циклопропила; -C(O)-C1-C4-алкила, -С(О)-О-СН3; где:
a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенным фенилом;
b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси, СН(ОН)СН3, Cl, Br и CF3;
c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из F, Cl, С(О)ОСН3, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и CF3;
d) соединение не представляет собой:
(1) N2-2-mrowimn№6-(3 -пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-N2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-N2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
В некоторых вариантах осуществления формулы II, цикл А' выбирают из группы, состоящей из 2-хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3-гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфе-нила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фенила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5-метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3-трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1-гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5-фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6-дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метиламинопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметил-пиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4- (СН2ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4- (СН2ОН)-6-хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4-фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6-дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-дифторфенила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления формулы II цикл В' выбирают из группы, состоящей из 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5-дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила,
3- (циклопропилметил)фенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(N-2,2,2-трифторэтиламиносульфонил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4-ила, 5-фторпиридин-3-ила, 5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторме-тилпиридин-4-ила, 2-хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-
4- ила, 6-циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 5,6-дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 6-трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин-4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопро-пил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пико-линат-2-ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.
Дальнейшие воплощения, предусмотренные в данном контексте, включают комбинации одного или более отдельных вариантов осуществления, изложенных выше.
Типичные соединения, иллюстрирующие настоящее изобретение, представлены в нижеприводимой
таблице. Причем соединения 114, 147, 156, 224, 293, 299, 301-303, 332, 360, 365, 397, 463, 467, 541, 650,
682, 683, 686 и 697 являются справочными.
с NH3. В некоторых вариантах осуществления предшествующие способы включают стадию
(c) 9
Д Л ( B'j-NH2 ^ЧЛгАа
(1) введения во взаимодействие а-^-м-^а с ч--у до получения н , и стадию (2) введения во
( В') N J
взаимодействие н с NH3.
За исключением иначе указанного, когда раскрытое соединение называют или изображают с помощью структуры без указания стереохимии, и оно имеет один или более хиральных центров, подразумевают, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.
Соединения согласно одному аспекту данного изобретения также могут быть представлены в многочисленных таутомерных формах. Все такие изомерные формы таких соединений также включены в данный контекст.
Может быть пригодным или желательным получать, очищать и/или манипулировать с соответствующей солью активного соединения, например фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей приведены Berge и др., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts". J. Pharm. Sci., т. 66, с. 1-19.
Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, СООН может быть -COO-) , тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваясь этим, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Mg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваясь этим, ион аммония (т.е. NH4+) и ионы замещенного аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Примеры некоторых подходящих ионов замещенного аммония представляют собой таковые, происходящие от этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиами-на, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также от аминокислот, как например лизин и аргинин. Пример обычного четвертичного аммониевого иона представляет собой N(CH3)4+.
Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть ка-тионной (например, -NH2 может быть -NH3+), тогда соль может быть образована с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваясь этим, таковые, происходящие от следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, иодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваясь этим, таковые, происходящие от следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспара-гиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этанди-сульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептановой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лаурино-вой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, слизевой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памое-вой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Мезилаты каждого соединения, указанного в таблице, точно включены в данный контекст. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не органичиваясь этим, таковые, происходящие от следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Композиции и пути введения.
Соединения, используемые в случае способов, описанных в данном контексте, могут быть использованы вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным агентом для приготовления фармацевтически приемлемых композиций до введения субъекту. В другом варианте осуществления такие фармацевтически приемлемые композиции дополнительно включают дополнительные терапевтические агенты в количествах, эффективных для достижения модулирования заболевания или симптомов заболевания, включая таковые, описанные в данном контексте.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательный агент" относится к носителю или вспомогательному агенту, который можно вводить субъекту вместе с соединением согласно одному аспекту данного изобретения и который не уничтожает его фармакологическую активность и является нетоксичным, когда этот носитель или вспомогательный агент вводят в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные агенты и наполнители, которые можно использовать в фармацевтических композициях согласно одному аспекту данного изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, ионообменную смолу, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как сукцинат d-a-токоферолполиэтиленгликоля 1000, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтиче
ских лекарственных формах, такие как Tweens, или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферы, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполные глицериды насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирроли-дон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрила-ты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Цикло-декстрины, такие как a-, р- и у- циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-р-циклодекстрины, или другие со-любилизирующие производные также можно преимущественно использовать для улучшения доставки соединений формул, описанных в данном контексте.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения можно вводить пе-рорально, парентерально, путем ингаляции с помощью спрея, локально, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара, предпочтительно путем перорального введения или введения путем инъекции. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения могут содержать любые стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные агенты или наполнители. В некоторых случаях значение рН готовой лекарственной формы можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов в целях увеличения стабильности соединения в композиции или его формы доставки. Термин "парентеральный", как используется в данном контексте, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, интраартикулярную, внутриартериальную, внутрисуставную, интрастенальную, ин-тратекальную, интралезиональную и интракраниальную инъекцию или способы инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъецируемых фармацевтических препаратов, например в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эту суспензию можно получать в соответствии со способами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты (такие как, например, Tween 80) и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый фармацевтический препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый(мую) раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные жирные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными в фармацевтическом препарате для инъекций, хотя имеются натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтиленированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель на основе спирта с длинной цепью, или диспергирующий агент, или карбоксиме-тилцеллюлозу, или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, как например эмульсии и или суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens или Spans, и/или другие подобные эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для целей получения готовой лекарственной формы.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения можно вводить пе-рорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перо-рального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендированным или растворенным в масляной фазе, комбинированной с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. Если желательно, можно добавлять некоторые подсластители, и/или вкусовые агенты, и/или красители.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции можно получать путем смешения соединения согласно одному аспекту данного изобретения с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, однако жидким при ректальной температуре, и, следовательно, расплавляется в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие вещества включают, но не ограничиваясь этим, масло какао, пчелиный воск или полиэти-ленгликоли.
Местное введение фармацевтических композиций согласно одному аспекту данного изобретения
является пригодным, когда желательное лечение затрагивает участки или органы, без труда доступные для местного применения. Для местного применения на коже фармацевтическую композицию получают с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений согласно одному аспекту данного изобретения включают, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно получать с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с подходящими эмульгирующими агентами. Подходящие носители включают, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения также можно местно применять в случае нижнего отдела желудочно-кишечного тракта посредством готовой лекарственной формы в виде ректального суппозитория или в подходящей готовой лекарственной форме в виде клизмы.
Трансдермальные пластыри для местного применения также включены в один аспект данного изобретения.
Фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области приготовления фармацевтического препарата, и эти композиции можно получать в виде растворов в физиологическом растворе при использовании бензилового спирта или других подходящих консервантов, ускорителей абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеро-дов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области.
Когда композиции согласно одному аспекту данного изобретения включают комбинацию из соединения формул, описанных в данном контексте, и одного или более дополнительного(ых) терапевтическо-го(их) или профилактического(их) агентов, как соединение, так и дополнительный агент должны быть присутствующими при уровнях дозировки в диапазоне примерно 1-100% и более предпочтительно примерно 5-95% в расчете на дозировку, обычно вводимую по схеме приема при монотерапии. Дополнительные агенты можно вводить отдельно как часть схемы приема множественной дозировки от соединений согласно одному аспекту данного изобретения. Альтернативно, такие агенты могут быть частью формы разовой дозировки, смешанной вместе с соединениями, согласно одному аспекту данного изобретения в однократной композиции.
Соединения, описанные в данном контексте, можно, например, вводить путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, интраперитонеально, внутримышечно или подкожно; или пе-рорально, буккально, назально, трансмукозально, местно, в виде офтальмического фармацевтического препарата, или путем ингаляции при дозировке в диапазоне от примерно 0,5 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела, альтернативно, в дозировках между 1 и 1000 мг/доза, каждые 4-120 ч, или в соответствии с потребностями в конкретном лекарственном средстве. Способы согласно данному контексту предполагают введение эффективного количества соединения или смеси соединений до достижения желательного или определенного эффекта. Типично, фармацевтические композиции согласно одному аспекту данного изобретения должны вводиться от примерно 1 раза до примерно 6 раз в сутки или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение можно применять в виде постоянной или интенсивной терапии. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с носителями для получения разовой лекарственной формы, варьируется в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного способа введения. Типичный фармацевтический препарат содержит от примерно 5 до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Альтернативно, такие фармацевтические препараты содержат от примерно 20 до примерно 80% активного соединения.
Могут требоваться более низкие или более высокие дозировки, чем таковые, перечисленные выше. Конкретная дозировка и схемы лечения для любого конкретного субъекта зависят от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть и ход заболевания, состояния или симптомов, предрасположенность субъекта к заболеванию, состоянию или симптомам, и заключение лечащего врача.
После улучшения состояния субъекта можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации согласно одному аспекту данного изобретения, если необходимо. Затем дозировка или частота введения или и та и другая может быть уменьшена как функция симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, когда симптомы облегчены до желательного уровня. Субъектам, однако, может требоваться периодическое лечение на долговременной основе во время любого возврата симптомов заболевания.
Фармацевтические композиции, описанные выше, включающие соединение структурной формулы II или соединение, описанное в любом одном из вариантов осуществления согласно данному контексту, дополнительно могут включать второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы и острого миелогенного лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.
Способы применения.
Ингибирующие активности соединений, предусмотренных согласно данному контексту, против мутантов IDH2 (например, IDH2R140Q и IDH2R172K) можно тестировать способами, описанными в примере А, или аналогичными способами.
Предусмотрен способ ингибирования активности мутантной IDH2, включающий введение в контакт субъекта, нуждающегося в этом, с соединением структурной формулы II, соединением, описанным в любом одном из вариантов осуществления согласно данному контексту, или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание, выбранное из глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, характеризуется мутантной аллелью IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление a-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у субъекта. В одном аспекте этого воплощения мутант-ная IDH2 имеет мутацию R140X. В другом аспекте этого воплощения мутация R140X представляет собой мутацию R140Q. В другом аспекте этого воплощения мутантная IDH2 имеет мутацию R172X. В другом аспекте этого воплощения мутация R172X представляет собой мутацию R172K.
Также предусмотрены способы лечения глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, характеризующихся наличием мутантной аллели IDH2, включающие стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, (а) соединения структурной формулы II, соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления согласно данному контексту, или его фармацевтически приемлемой соли, или (b) фармацевтической композиции, включающей (а) и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание, выбранное из глиоб-ластомы или острого миелогенного лейкоза, характеризуется мутантной аллелью IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление а-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В одном аспекте этого воплощения мутантная IDH2 имеет мутацию R140X. В другом аспекте этого воплощения мутация R140X представляет собой мутацию R140Q. В другом аспекте этого воплощения мутантная IDH2 имеет мутацию R172X. В другом аспекте этого воплощения мутация R172X представляет собой мутацию R172K. Раковое заболевание можно анализировать путем секвенирования клеточных образцов для определения наличия и конкретной природы (например, измененная аминокислота, присутствующая в) мутации в случае аминокислоты 140 и/или 172 в IDH2).
Не прибегая к теории, заявители полагают, что мутантные аллели в IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление а-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата, и, в частности, мутации R140Q и/или R172K в IDH2, характеризуют субпопуляцию всех типов раковых заболеваний без отношения к клеточной природе или нахождению в организме. Таким образом, соединения и способы согласно одному аспекту данного изобретения пригодны для лечения ракового заболевания, выбранного из глиобластомы или острого миелогенного лейкоза, которое характеризуется наличием мутантного аллеля в IDH2, придающего такую активность, и, в частности, мутации R140Q и/или R172K в IDH2.
В одном аспекте этого воплощения эффективность лечения ракового заболевания контролируют путем измерения уровней 2HG у субъекта. Типично, уровни 2HG определяют до лечения, где повышенный уровень показан для применения соединения формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, для лечения ракового заболевания. Как только повышенные уровни установлены, уровень 2HG определяют в течение хода и/или после окончания лечения для установления эффективности. В некоторых вариантах осуществления уровень 2HG определяют только в течение хода и/или после окончания лечения. Снижение уровней 2HG в течение хода лечения и после лечения указывает на эффективность. Подобным образом, установление, что уровни 2HG не повышены в течение хода или после лечения, также указывает на эффективность. Типично, эти измерения 2HG должны быть использованы вместе с другими хорошо известными определениями эффективности лечения ракового заболевания, как например уменьшение количества и размера опухолей и/или других, ассоциированных с раковым заболеванием, патологических изменений, улучшение здоровья субъекта и изменения в случае других биомаркеров, которые ассоциированы с эффективностью лечения ракового заболевания.
2HG может быть детектирован в образце посредством LC/MS. Образец смешивают в соотношении 80:20 с метанолом и центрифугируют со скоростью 3000 об/мин в течение 20 мин при температуре 4°С. Полученный в результате супернатант можно собирать и хранить при температуре -80°С до LC-MS/MS для оценки уровней 2-гидроксиглутарата. Может быть использовано множество различных способов выделения посредством жидкостной хроматографии (LC). Каждый способ может быть связан через посредство ионизации электронным распылением с образованием отрицательных ионов (ESI, -3,0 кВ) с тройными квадрупольными масс-спектрометрами, функционирующими по методу мониторинга множественной реакции (MRM), с масс-спектральными параметрами, оптимизированными по вводимым стандартным растворам метаболита. Метаболиты можно разделять путем хроматографии с обращенными фазами, используя 10 мМ трибутиламина в качестве ион-конъюгирующего агента в водной подвижной
фазе, согласно варианту ранее описанного способа (Luo и др., J. Chromatogr. A, 1147, 153-164, 2007). Один способ позволяет осуществлять разделение ТСА метаболитов: t=0,50% В; t=5,95% В; t=7,95% В; t=8,0% В, где В относится к органической подвижной фазе из 100% метанола. Другой способ является специфическим для 2-гидроксиглутарата, позволяя пропускать быстрый линейный градиент от 50 до 95% В (буферы, как определенные выше) в течение 5 мин. В качестве колонки может быть использована Synergi Hydro-RP, 100x2 мм, размер частицы 2,1 мкм (Phenomonex), как описано выше. Метаболиты могут быть количественно определены путем сравнения площадей пиков с чистыми метаболитными стандартами в известной концентрации. Исследования метаболитного потока по 13С-глутамину можно осуществлять как описано, например, Munger и др., Nat. Biotechnol., 26, 1179-1186, 2008. В одном варианте осуществления непосредственно оценивают 2HG.
В другом варианте осуществления оценивают производное 2HG, образовавшееся в процессе осуществления аналитического способа. Примером такого производного может быть производное, образовавшееся при MS-анализе. Производные могут включать солевой аддукт, например Na-аддукт, гидратаци-онный вариант или гидратационный вариант, который является также солевым аддуктом, например Na-аддукт, например, как образовавшийся при MS-анализе.
В другом варианте осуществления оценивают метаболическое производное 2HG. Примеры включают виды, которые образованы или увеличены, или уменьшены в результате присутствия 2HG, как например глутарат или глутамат, который должен быть соотнесен к 2HG, например R-2HG.
Типичные 2Н6-производные включают дегидратированные производные, как например соединения, предусмотренные ниже, или их солевой аддукт
В одном варианте осуществления раковое заболевание представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию IDH2 и в особенности мутацию R140Q, R140W, или R140L и/или R172K, или R1720G в IDH2 во время диагноза или лечения.
В другом варианте осуществления один аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения ракового заболевания у пациента, выбираемого из глиобластомы (глиомы) или острого миело-генного лейкоза (AML), путем введения пациенту соединения формулы формулы II в количестве, эффективном для лечения такого заболевания. В более конкретном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание представляет собой глиому. В еще одном конкретном варианте осуществления подвергаемое лечению раковое заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML).
Способы лечения, описанные в данном контексте, дополнительно могут включать различные стадии оценки до и/или после лечения с помощью соединения структурной формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте.
В одном из вариантов осуществления до и/или после лечения с помощью соединения структурной формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, способ дополнительно включает стадию оценки роста, размера, массы, инвазивности, фазы и/или другого фенотипа рака.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения с помощью соединения формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, способ дополнительно включает стадию оценки ГОШ-генотипа ракового заболевания. Это может быть достигнуто обычными способами уровня техники, как например секвенирование ДНК, иммунный анализ и/или оценка присутствия, распределения или уровня 2HG.
В одном варианте осуществления до и/или после лечения с помощью соединения формулы II или соединения, описанного в любом одном из вариантов осуществления, приведенных в данном контексте, способ дополнительно включает стадию определения уровня 2HG у субъекта. Это может быть достигнуто путем спектроскопического анализа, например анализа на основе магнитного резонанса, например MRI- и/или MRS-измерения, анализа образца жидкости организма, как например путем анализа сыворотки, костного мозга, крови, мочи или цереброспинальной жидкости, или путем анализа хирургического материала, например, посредством масс-спектрометрии.
Комбинированные терапии.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном контексте, включают дополнительную стадию совместного применения для субъекта, нуждающегося в этом, второй терапии, например введение дополнительного противоракового терапевтического агента или проведение дополнительного лечения ракового заболевания. Типичные дополнительные противораковые терапевтические агенты включают, например, агенты для химиотерапии, агенты для таргетной терапии, антитела, агенты для иммунотерапии и агенты для гормональной терапии. Типичные дополнительные противораковые терапии включают, например, химиотерапию, таргетную терапию, терапию с использованием антител, иммунотерапию и гормональную терапию. Дополнительные терапии ракового заболевания включают, например, хирургию и лучевую терапию. Примеры каждого из этих лечений представлены ниже.
Термин "совместное применение", как используемый в данном контексте, что касается дополни
тельных противораковых терапевтических агентов, означает, что дополнительный противораковый терапевтический агент можно вводить вместе с соединением согласно одному аспекту данного изобретения в виде части разовой лекарственной формы (как например, композиция согласно одному аспекту данного изобретения, включающая соединение согласно одному аспекту данного изобретения и второй терапевтический агент, как описанный выше) или в виде отдельных множественных лекарственных форм. Альтернативно, дополнительный противораковый терапевтический агент можно вводить до, последовательно с или после введения соединения согласно одному аспекту настоящего изобретения. При лечении с помощью такой комбинированной терапии, как соединения согласно одному аспекту данного изобретения, так и второй(ые) терапевтический(е) агент(ы) вводят обычными способами. Введение субъекту композиции согласно одному аспекту данного изобретения, включающей как соединение согласно одному аспекту данного изобретения, так и второй терапевтический агент, не мешает отдельному введению того же самого терапевтического агента, любого другого второго терапевтического агента или соединения согласно одному аспекту данного изобретения вышеуказанному субъекту в другое время во время хода лечения. Термин "совместное применение", как используемый в данном контексте, в том, что касается дополнительного лечения ракового заболевания, означает, что дополнительное лечение ракового заболевания можно осуществлять до, последовательно с, конкурентно с или после введения соединения согласно одному аспекту данного изобретения.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой химиотерапевтический агент. Примеры химиотерапевтических агентов, используемых в противораковой терапии, включают, например, антиметаболиты (как например, фолиевая кислота и пиримидиновые производные), алкилирующие агенты (как например, азотистый иприт, платиновый комплекс нитрозомочевины, алкилсульфонаты, гидразины, триазины, азиридины, веретенный яд, цито-токсические агенты, ингибиторы топоизомеразы и другие) и гипометилирующие агенты (как например, децитабин (5-аза-деоксицитидин), зебуларин, изотиоцианаты, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор-2-деоксицитидин, 5,6-дигидро-5-азацитидин и другие). Типичные агенты включают акларубицин, актино-мицин, алитретиноин, алтретамин, аминоптерин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, ана-грелид, триоксид мышьяка, аспарагиназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеомицин, бортезомиб, бисульфан, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, карбоквион, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфа-мид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, демецелеит, доцетаксел, доксо-рубицин, этапроксирал, элескломол, элсамитруцин, эноцитрабин, эпирубицин, эстрамустин, этоглуцид, этопозид, флоксуридин, флударабин, флуороурацил (5FU), фотемустин, гемцитабин, глиаделимпланты, гидроксикарбамид, гидроксимочевину, идарубицин, ифостамид, иринотекан, ирофульвен, иксабепилон, ларотаксел, лейковорин, липосомалдоксорубицин, липосомалдаунорубицин, лонидамин, лорнустин, лу-кантон, манносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламинолевули-нат, митобронитол, митогуазон, митотан, митомицин, митоксантрон, недаплатин, нимустин, облимерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксалиплатин, паклитаксел, пегаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пирару-бицин, пиксантрон, пликамицин, портимер-натрий, преднимустин, прокарбазин, ралтитрексед, раниму-стин, рубитекан, сапаситабин, семустин, ситимаген-цераденовек, стратаплатин, стрептозоцин, талапор-тин, тегафур-урацил, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тезетаксел, тестолактон, тетранитрат, тиоте-пу, тиазофурин, тиогуанин, типифарниб, топотекан, трабектидин, триазиквон, триэтиленмеламин, трип-латин, третиноин, треосульфан, трофосфамид, урамустин, валрубицин, вертепорфин, винбластин, вин-кристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, зорубицин и другие цитостатические или цито-токсические агенты, описанные в данном контексте.
Так как некоторые лекарственные средства действуют лучше вместе, чем индивидуально, два или более лекарственных средств часто вводят в одно и то же время. Часто два или более терапевтических агентов используют в виде комбинированной химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой дифференцировочный агент. Такой дифференцировочный агент включает ретиноиды (как например, полностью трансретиноевая кислота (ATRA), 9-цис-ретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота (13-cRA) и 4-гидроксифенретинамид (4-HPR)); триоксид мышьяка; ингибиторы гис-тондеацетилазы HDACs (как например, азацитидин (Видаза) и бутираты (как например, фенилбутират натрия); гибридные полярные соединения (как например, гексаметиленбисацетамид (НМВА)); витамин Д); и цитокины (как например, колониестимулирующие факторы, включающие C-CSF и GM-CSF, и ин-терфероны).
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой агент для таргетной терапии. Таргетная терапия основана на использовании агентов, специфических для дерегулированных белков раковых клеток. Лекарственные средства таргетной терапии в виде малых молекул обычно являются ингибиторами ферментативных доменов в мутированных, сверхэкспрессированных или другим образом критических белках в раковой клетке. Известными примерами являются ингибиторы тирозинкиназы, как например акситиниб, бозутиниб, седираниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, гефитиниб, лапатиниб, лестауртиниб, нилотиниб, семаксаниб, сорафениб, сунити
миб и вандетаниб, а также ингибиторы циклинзависимой киназы, как например авосидиб и селициклиб. Терапия с использованием моноклональных антител является другой стратегией, при которой терапевтическим агентом является антитело, которое специфически связывается с белком на поверхности раковых клеток. Примеры включают анти-HER2/neu антитело трастузумаб (HERCEPTIN(r)), типично используемое при раковом заболевании молочной железы, и анти-CD20-антитело ритуксимаб и тозитумомаб, типично используемые при многих В-клеточных злокачественных образованиях. Другие типичные антитела включают цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, эдреколомаб и гемту-зумаб. Типичные гибридные белки включают афлиберсепт и денилейкин-дифтитокс. В некоторых вариантах осуществления таргетную терапию можно использовать в комбинации с описанным в данном контексте соединением, например бигуанидом, таким как метформин или фенформин, предпочтительно фенформин.
Таргетная терапия также может включать небольшие пептиды в качестве "устройств самонаведения", которые могут связываться с рецепторами клеточной поверхности или поврежденным внеклеточным матриксом, окружающим опухоль. Радионуклиды, которые прикреплены к этим пептидам (например, RGDs), в конце концов, убивают раковую клетку, если нуклид разрушается в окрестности клетки. Пример такой терапии включает BEXXAR(r).
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтический агент. Противораковая иммунотерапия относится к другому ряду терапевтических стратегий, предназначенных для стимулирования у субъектов своей иммунной системы для борьбы с опухолью. Современные способы генерирования иммунного ответа против опухолей включают интравезикулярную BCG иммунотерапию для поверхностного рака мочевого пузыря, и использование интерферонов и других цитокинов для стимулирования иммунного ответа при гипернеф-роидной опухоли почки и меланоме у субъектов.
Трансплантацию аллогенных гематопоэтических стволовых клеток можно считать формой иммунотерапии, так как донорные иммунные клетки часто атакуют опухоль с эффектом "трансплантат против опухоли". В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтические агенты можно использовать в комбинации с соединением или композицией, раскрытой в данном контексте.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный противораковый терапевтический агент представляет собой гормональный терапевтический агент. Рост некоторых раковых образований можно ингибировать путем обеспечения некоторыми гормонами или блокирования некоторых гормонов. Обычные примеры чувствительных к гормонам опухолей включают некоторые типы раковых заболеваний молочной железы и предстательной железы. Удаление или блокирование эстрогена или тестостерона часто представляет собой важное дополнительное лечение. При некоторых видах раковых заболеваний введение агонистов гормонов, таких как прогестогены, может быть терапевтически полезным. В некоторых вариантах осуществления агенты гормональной терапии можно использовать в комбинации с соединением или композицией, раскрытой в данном контексте.
Другие возможные дополнительные способы терапевтического воздействия включают иматиниб, генную терапию, вакцины на основе пептида и дендритных клеток, синтетические хлортоксины и меченные радиоактивными изотопами лекарственные средства и антитела.
Примеры
Аббревиатуры:
anhy. (безводн.) - безводный,
aq. (водн.) - водный,
min (мин) - минута(ы),
mL (мл) - миллилитр,
mmol (ммоль) - миллимоль(и),
mol (моль) - моль(и),
MS - масс-спектрометрия,
NMR (ЯМР) - ядерный магнитный резонанс,
TLC (ТСХ) - тонкослойная хроматография,
HPLC (ВЭЖХ) - высокоэффективная жидкостная хроматография,
Hz (Гц) - герц,
5 - химический сдвиг,
J - константа спин-спинового взаимодействия, s (с) - синглет, d (д) - дублет,
t (т) - триплет,
q (кв) - квартет,
m (м) - мультиплет,
br (уш) - уширенный,
qd (кд) - квартет дублетов,
dquin (дквин) - дублет квинтетов,
dd (дд) - дублет дублетов,
dt (дт) - дублет триплетов,
CHCl3 - хлороформ,
DCM - дихлорметан,
DMF (ДМФА) - диметилформамид,
Et2O - диэтиловый эфир,
EtOH - этиловый спирт,
EtOAc - этилацетат,
MeOH - метиловый спирт,
MeCN - ацетонитрил,
РЕ - петролейный эфир,
THF (ТГФ) - тетрагидрофуран,
АсОН - уксусная кислота,
HCl - соляная кислота,
H2SO4 - серная кислота,
NH4Cl - хлорид аммония,
KOH - гидроксид калия,
NaOH - гидроксид натрия,
K2CO3 - карбонат калия,
Na2CO3 - карбонат натрия,
TFA (ТФУК) - трифторуксусная кислота,
Na2SO4 - сульфат натрия,
NaBH4 - боргидрид натрия,
NaHCO3 - бикарбонат натрия,
LiHMDS - гексаметилдисилиламид лития,
NaHMDS - гексаметилдисилиламид натрия,
LAH - литийалюминийгидрид,
NaBH4 - боргидрид натрия,
LDA - диизопропиламид лития,
Et3N - триэтиламин,
DMAP - 4-(диметиламино)пиридин,
DIPEA - ^^диизопропилэтиламин,
NH4OH - гидроксид аммония,
EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, HOBt - 1-гидроксибензотриазол,
HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний, BINAP - 2,2'-бис-(дифенилфосфанил)-1,1'-бинафтил.
Реагенты, которые можно использовать согласно данному контексту, приобретали из коммерческих источников и эти реагенты можно использовать без дальнейшей очистки. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометре Brucker АМХ 400 NMR (Brucker, Швейцария). Химические сдвиги представляли в миллионных долях (ppm, 5) исходя из сигнала тетраметилсилана. Масс-спектры получали при ионизации электрораспылением (ESI) с помощью масс-спектрометра Waters LCT TOF
(Waters, США).
Химическое название каждого типичного соединения, описанного ниже, получали с помощью программного обеспечения ChemDraw. Соединения формулы II можно получать с помощью способов, известных в данной области, например с помощью следующих аналогичных методик, описанных в Международной заявке на патент под № PCT/CN 2013/000009 и заявке на патент США под № 13/735467.
Пример 1. Получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы II, где А' означает фенил
Получение 2,4-дихлор-6 -фенил-1, 3,5-триазина.
К раствору 2,4,б-трихлор-[1,3,5]триазина (120 г, 0,652 моль) в безводном ТГФ (1200 мл) по каплям добавляют фенилмагнийбромид (217 мл, 0,651 моль, 3М раствор в диэтиловом эфире) при температуре от -10 до 0°С в атмосфере азота. После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и гасят путем добавления насыщенного раствора NH4Cl (200 мл), затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюируют петролейным эфиром),
получая 2,4-дихлор-6-фенил-1,3,5-триазин в виде твердого вещества белого цвета. ^-ЯМР (CDCl3): 5 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 8,49-8,63 (м, 2Н).
Пример 2. Получение промежуточных продуктов для получения соединений формулы II, где цикл А' замещен пиридин-2-илом
Стадия 1. Получение метилового эфира 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (2-II).
К раствору 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (48 г, 0,31 моль) в метаноле (770 мл) добавляют концентрированную HCl (6 мл). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 48 ч, затем концентрируют для удаления летучих веществ. Сырой продукт разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, получая метиловый эфир 6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
LC MS: m/z 172,0 (М+Н)+. Методику, изложенную на стадии 1, используют для получения следующих промежуточных продуктов (2-II) при использовании подходящего исходного вещества 2-1. Метиловый эфир 6-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
LC MS: m/z 206 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диона.
К раствору Na (32 г, 0,16 моль) в этаноле (500 мл) добавляют метил-6-хлорпиколинат (32 г, 0,16 моль) и биурет (5,3 г, 0,052 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем концентрируют, получая остаток, который выливают в воду, и добавляют насыщенный раствор NaHCO3 до доведения значения рН до 7, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и высушивают, получая 6 -(6 -хлорпиридин-2 -и л) -1,3,5 -триазин-2,4 -дио н
LC MS: m/z 225 (М+Н)+.
Стадию 2 используют для получения следующих промежуточных продуктов (2-III) исходя из соответствующего промежуточного продукта 2-II.
6-(6-Трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-1,3,5-триазин-2,4-дион получают в виде твердого вещества тусклого белого цвета
LC MS: m/z 259 (М+Н)+.
6-Пиридин-2-ил- Ш-1,3,5-триазин-2,4-дион
^-ЯМР (DMCO-d4): 5 11,9-12,5 (с, 1Н), 11,3-11,6 (с, 1Н), 8,7-8,9 (м, 1Н), 8,2-8,4 (м, 1Н), 8,0-8,2 (м, 1Н), 7,6-7,8 (м, 1Н).
Стадия 3. Получение 2,4-дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазина.
К раствору 6-(пиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)диона (3,0 г, 0,13 моль) в POCl3 (48 мл) добавляют PCl5 (23 г, 0,1 моль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч, затем концентрируют для удаления летучих веществ. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, получая 2,4
дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин в виде твердого вещества коричневого цвета.
LC MS: m/z 260,9 (M+H)+.
Методику, изложенную на стадии 3, наряду с соответствующим исходным промежуточным продуктом 2-III, используют для получения следующих промежуточных продуктов (2-IV).
2,4-Дихлор-6-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин получают в виде твердого вещества светло-желтого цвета
LC MS: m/z 294,9 (М+Н)+.
2,4-Дихлор-6-пиридин-2-ил-[1,3,5]триазин (1,0 коричневого цвета г, выход 80%) получают в виде твердого вещества
Получение 4-хлор-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,51триазин-2-ил-(2-трифторметилпири-дин-4-ил)амина.
К раствору 2,4-дихлор-6-(4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1,3,5-триазина (981 мг, 3,31 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляют 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (590 мг, 3,64 ммоль) и NaHCO3 (556 мг, 6,6 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрируют и выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая остаток, который очищают с помощью хроматографии на SiO2, получая 4-хлор-6-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил-(2-трифторметилпиридин-4-ил)амин
LCMS: m/z 422,2 (М+Н)+.
Следующий промежуточный продукт получают подобным образом:
4-Хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-
амин
амин
LCMS: m/z 421,2 (М+Н)+. 4-Хлор-6-(6-( 1, 1 -дифторэтил)пиридин-2-ил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-
LCMS: m/z 416,3 (M+H)+.
К NH3 в ТГФ (10%-ный раствор, 15 мл) добавляют 4-хлор-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-№(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (2,0 г, 4,76 ммоль), одновременно выпадает осадок. После перемешивания в течение следующих 2 ч твердое вещество отфильтровывают и высушивают, получая 1,6 г желательного продукта (выход 82%). Молекулярная масса (402,2, М+1).
^-ЯМР (400 MPz, MeOH-d): 5 8,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,38 (уш.с, 1Н), 8,24 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 8,18 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1Н).
Пример А. Ферментативный и клеточный тесты.
Ферментативный тест.
Соединения тестировали в отношении ингибирующей активности IDH2 R172K посредством теста по элиминации кофактора. Соединения предварительно инкубировали с ферментом, затем реакцию инициировали путем добавления NADPH и a-KG и оставляли протекать в течение 60 мин при условиях, предварительно показанных линейными в отношении времени расходования как кофактора, так и субстрата. Реакцию прекращали путем добавления второго фермента, диафоразы, и соответствующего субстрата, резазурина. Диафораза восстанавливает резазурин до высокофлуоресцентного резоруфина с сопутствующим окислением NADPH до NADP, как прекращая реакцию IDH2 посредством элиминации имеющегося в распоряжении пула кофактора, так и облегчая определение количества кофактора, остающегося спустя определенный период времени, по количественному получению легко определяемого
флуорофора.
Конкретно, в каждую из 12 лунок 384-луночного планшета помещали 1 мкл последовательного ряда 100-кратного разведения соединения с последующим добавлением 40 мкл буфера (50 мМ фосфата калия (K2HPO4) , рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 10% глицерина, 0,05% бычьего сывороточного альбумина, 2 мМ бета-меркаптоэтанола), содержащего 1,25 мкг/мл IDH2 R172K. Тестируемое соединение вместе с ферментом затем инкубировали в течение одного часа при комнатной температуре; до начала реакции IDH2 в вышеописанный буфер добавляли 10 мкл субстратной смеси, содержащей 50 мкМ NADPH и 6,3 мМ a-KG. После инкубации в течение следующего одного часа при комнатной температуре реакцию прекращали, и остающийся NADPH определяли по конверсии резазурина в резоруфин путем добавления 25 мкл стоп-смеси (30 мкг/мл фермента диафоразы и 60 мкМ резазурина; в буфере). После инкубации в течение одной минуты планшет считывали на планшет-ридере при длине волны возбуждения 544 нм и длине волны эмиссии 590 нм.
Для определения ингибирующей эффективности соединений против IDH2 R140Q в формате тестирования, подобного вышеуказанному, осуществляли подобные процедуры, за исключением того, что конечная тестируемая концентрация составляла 0,25 мкг/мл белка IDH2 R140Q, 4 мкМ NADPH и 1,6 мМ a-KG, и время предварительной инкубации составляло 1 или 16 ч.
Для определения ингибирующей эффективности соединений против IDH2 R140Q в формате скрининга высокой пропускной способности осуществляли подобную процедуру, за исключением того, что на стадии предварительной инкубации использовали 0,25 мкг/мл белка IDH2 R140Q, и реакцию инициировали посредством добавления 4 мкМ NADPH и 8 мкМ a-KG.
Тест, базирующийся на клетке U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo.
Клетки U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo культивировали на Т125-матрасах в DMEM, содержащей 10% FBS, 1х пенициллин/стрептомицина и 500 мкг/мл G418. Их собирали посредством трипсина и высевали в 96-луночные планшеты с прозрачным дном при плотности 5000 клеток на лунку в 100 мкл на лунку DMEM с 10% FBS. В колонки 1 и 12 клетки не помещали. Клетки инкубировали в течение ночи при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2. На следующий день соединения доводили до 2-кратной концентрации и добавляли по 100 мкл в каждую лунку, содержащую клетки. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,2% и содержащие ДМСО контрольные лунки помещали в ряд G. Планшеты затем помещали в инкубатор на 48 ч. По истечении 48 ч из каждой лунки удаляли 100 мкл сред и анализировали посредством LC-MS в отношении концентраций 2-HG. Клеточный планшет помещали обратно в инкубатор на следующие 24 ч. Спустя 72 ч после добавления соединения 10 мл/планшет реагента Promega Cell Titer Glo оттаивали и перемешивали. Клеточный планшет удаляли из инкубатора и оставляли уравновешиваться до комнатной температуры. Затем в каждую лунку со средой добавляли 100 мкл реагента. Клеточный планшет затем помещали на орбитальный шейкер на 10 мин и после этого выдерживали в течение 20 мин при комнатной температуре. Планшеты затем считывали в отношении люминесценции при времени интеграции 500 млс для определения эффективности соединения в отношении ингибирования
роста.
Типичное соединение 378 тестировали по R140Q ферментативному тесту (время предварительной инкубации 16 ч) и базирующемуся на R140Q-клетке тесту, как описанный выше или подобный ему, получая IC50 меньше чем 50 нМ в обоих тестах.
Имея, таким образом, описанные отдельные аспекты отдельных вариантов осуществления, должно быть понятно, что различные изменения, модификации и усовершенствования без труда должны быть решаемы квалифицированным специалистом в данной области. Подразумевают, что такие изменения, модификации и усовершенствования являются частью настоящего раскрытия, и подразумевают, что они находятся в пределах сущности и объема изобретения. Соответственно вышеприведенное описание и графический материал являются иллюстративными.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее формулу II
или его фармацевтически приемлемая соль, где
цикл А' выбирают из фенила, пиримидин-2-ила, пиримидин-5-ила, изоксазол-3-ила, пиридин-3-ила и пиридин-2-ила, где цикл А' является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из -циклопропил-ОН, хлора, фтора, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -C(O)-NH2, -CH2NH2 и -NH(CH3); и
цикл В' выбирают из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-4-ила, изоксазол-4-ила, ти-азол-5-ила, пиримидин-5-ила и пиразол-4-ила, где цикл В' является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -CN; С1-С4-алкила, необязательно замещенного галогеном, CN или -ОН; ^(О)2-№г[-С1-С4-алкила; -S^^-NH-CH^CF^ ^(О)2-азетидин-1-ила; -O-Q-Сгалкила; морфолин-4-ила, циклопропила, циклопропил-С1-С4-алкила, циклопропил-С1-С4-алкокси, циклопропил-CN, -S(O)2-NH-СН2-циклопропила; -С(О)-С1-С4-алкила, -С(О)-О-СН3; где
a) цикл А' и цикл В', оба, не являются необязательно замещенными фенилом;
b) когда цикл А' представляет собой незамещенный пиридил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-тремя группами, независимо выбранными из метила, этила, трет-бутила, метокси, СН(ОН)СН3, Cl, Br и CF3;
c) когда цикл А' представляет собой 5-членный гетероарил, тогда цикл В' не является фенилом, необязательно замещенным одной-двумя группами, независимо выбранными из F, Cl, С(О)ОСН3, метила, этила, трет-бутила, метокси, этокси и CF3;
d) соединение не представляет собой:
(1) ^-2-пиридинил-6-(3 -пиридинил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(2) 6-(6-метокси-3-пиридинил)-N2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(3) 6-(2-метокси-3-пиридинил)-N2-(4-метилфенил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин;
(5) 3-[[4-[4-амино-6-[(3-хлорфенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]-2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
2. Соединение по п.1, где цикл А' выбирают из 2-хлорфенила, 2-фторфенила, 2-метоксифенила, 3-
гидроксифенила, 3-амидофенила, 3-метилсульфинилфенила, 3-метилсульфонилфенила, 3-(1-метанол)фе-
нила, 3-метанаминфенила, 3-метокси-2-фторфенила, 5-метокси-2-фторфенила, 3-гидрокси-2-фторфенила,
5-гидрокси-2-фторфенила, 5-гидрокси-3-фторфенила, 3-метанолфенила, 3,5-дигидроксифенила, 3-
трифторметил-5-хлорфенила, 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)фенила, 3-(1-гидроксиэтил)фенила, 3-(1-
гидроксициклопропил)фенила, 3-гидроксиметил-5-фенола, пиридин-2-ила, 3-фторпиридин-2-ила, 3,6-
дифторпиридин-2-ила, 3-фтор-6-метоксипиридин-2-ила, 3-фтор-6-гидроксипиридин-2-ила, 6-метилами-
нопиридин-2-ила, 3-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-хлор-6-метоксипиридин-2-ила, 2-метоксипи-
ридин-3-ила, 6-хлорпиридин-2-ила, 6-трифторметилпиридин-2-ила, 6-дифторметилпиридин-2-ила, 4-
(СН2ОН)-6-трифторметилпиридин-2-ила, 4-(СН2ОН)-6-хлорпиридин-2-ила, 6-(1,1-дифторэтил)-4-
фторпиридин-2-ила, 4-трифторметилпиримидин-2-ила, 4,6-дихлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорфенила, 2,6-
дифторфенила и фенила.
3. Соединение по п.1, где цикл В' выбирают из 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 3,5-
дифторфенила, 3-хлорфенила, 3-цианометилфенила, 3-цианофенила, 3-(циклопропилметил)фенила, 3-
фторфенила, 4-фторфенила, 3-(1-гидроксиизопропил)фенила, 3-(N-2,2,2-трифторэтиламиносульфо-
нил)фенила, 5-хлорпиридин-3-ила, 5-цианопиридин-3-ила, 5-цианопиридин-4-ила, 5-фторпиридин-3-ила,
5-трифторметилпиридин-3-ила, 2-трифторметилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 2-
хлорпиридин-4-ила, 6-хлорпиридин-4-ила, 6-цианопиридин-4-ила, 2-цианопиридин-4-ила, 6-
циклопропилпиридин-4-ила, 6-этоксипиридин-4-ила, 6-фторпиридин-3-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 5,6-
дифторпиридин-3-ила, 6-фторпиридин-4-ила, 6-метилпиридин-4-ила, 2-дифторметилпиридин-4-ила, 6-
трифторметилпиридин-4-ила, 2-(1-метоксициклопропил)пиридин-4-ила, 2-циклопропилпиридин-4-ила, 2-(пропан-1-он)пиридин-4-ила, 2-(1-метилциклопропил)пиридин-4-ила, 2-(1-цианоциклопропил)пири-дин-4-ила, 2-(1-цианоизопропил)пиридин-4-ила, изоксазол-4-ила, фенила, пиридин-4-ила, пиколинат-2-ила, пиримидин-5-ила, 1-пропилпиразол-4-ила, 6-метилпиридазин-4-ила и тиазол-5-ила.
4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
NH2
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения глиобластомы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где глиобластома характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление a-кетоглутарата до R (-)-2-гидроксиглутарата у пациента.
6. Композиция по п.5, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения глиобластомы, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.
7. Композиция по п.5, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.
8. Композиция по п.7, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.
9. Композиция по п.6, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.
10. Способ лечения глиобластомы, характеризующейся присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление a-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.
11. Способ по п.10, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.
12. Способ по п.11, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.
13. Способ по п.10, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения глиобластомы, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, таргетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.
14. Способ по п.10, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать мутантную IDH2 и пригодная для лечения острого миелогенного лейкоза, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лейкоз характеризуется присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление a-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.
16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая второй терапевтический агент, пригодный для лечения лейкоза, где второй терапевтический агент выбирают из агента для химиотерапии, агента для таргетной терапии, антитела, агента для иммунотерапии и агента для гормональной терапии.
17. Композиция по п.15, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.
18. Композиция по п.17, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.
19. Способ лечения острого миелогенного лейкоза, характеризующегося присутствием мутации IDH2, где мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление a-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по п.4.
20. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q или R172K.
21. Способ по п.19, где мутация IDH2 представляет собой мутацию IDH2 R140Q.
22. Способ по п.19, дополнительно включающий проведение у пациента, нуждающегося в этом, второй терапии, пригодной для лечения лейкоза, где вторую терапию выбирают из химиотерапии, тар-гетной терапии, терапии с использованием антител, иммунотерапии и гормональной терапии.
23. Способ по п.22, где агент для химиотерапии выбирают из антиметаболита, алкилирующего агента и гипометилирующего агента.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032070
032070
- 1 -
- 1 -
032070
032070
- 1 -
- 1 -
032070
032070
- 1 -
- 1 -
032070
032070
- 2 -
- 1 -
032070
032070
- 4 -
- 3 -
032070
032070
- 5 -
- 5 -
032070
032070
032070
032070
- 10 -
- 10 -
032070
032070
- 13
- 12 -
032070
032070
- 15 -
- 15 -
032070
032070
- 16 -
- 16 -
032070
032070
- 23 -
032070
032070
- 26 -
- 26 -