EA 032064B1 20190430 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2019\PDF/032064 Полный текст описания [**] EA201591480 20140314 Регистрационный номер и дата заявки US61/786,714 20130315 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2014/029827 Номер международной заявки (PCT) WO2014/145126 20140918 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21904 Номер бюллетеня [**] СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОДОПА-ИНДУЦИРОВАННОЙ ДИСКИНЕЗИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ СИДНОКАРБА Название документа [8] C07D271/04 Индексы МПК [US] Чаллелла Джон, [US] Грюнер Джон, [US] Реом Эндрю Г., [US] Сапорито Майкл С. Сведения об авторах [US] МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ II, ЛЛС Сведения о патентообладателях [US] МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ II, ЛЛС Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000032064b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ лечения леводопа-индуцированной дискинезии у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества сиднокарба (5-(фенилкарбамоиламино)-3-(1-фенилпропан-2-ил)-5H-1,2,3-оксадиазол-3-иум-2-ида) или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что человеку вводят фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, пилюли или капсулы.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,01 до 70 мг на кг массы тела.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,1 до 50 мг на кг массы тела.

7. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,5 до 20 мг на кг массы тела.

8. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит L-допу.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что леводопа-индуцированная дискинезия является дистонией "периода выключения", двухфазной дискинезией или дискинезией на пике дозы.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что сиднокарб в количестве от 0,01 до 70 мг на кг массы тела вводят перорально в составе фармацевтической композиции в форме таблетки, пилюли или капсулы.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит L-допу.

12. Способ по п.1, дополнительно включающий введение L-допы.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что сиднокарб или его фармацевтически приемлемая соль и L-допа представлены в составе разных фармацевтических композиций.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, вводят человеку до введения фармацевтической композиции, содержащей L-допу.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, вводят человеку после введения фармацевтической композиции, содержащей L-допу.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, и указанную фармацевтическую композицию, содержащую L-допу, вводят человеку одновременно.

17. Способ по п.12, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально.

18. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанные фармацевтические композиции представлены в форме таблетки, пилюли или капсулы.

19. Способ по п.12, отличающийся тем, что леводопа-индуцированная дискинезия является дистонией "периода выключения", двухфазной дискинезией или дискинезией на пике дозы.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ лечения леводопа-индуцированной дискинезии у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества сиднокарба (5-(фенилкарбамоиламино)-3-(1-фенилпропан-2-ил)-5H-1,2,3-оксадиазол-3-иум-2-ида) или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что человеку вводят фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, пилюли или капсулы.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,01 до 70 мг на кг массы тела.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,1 до 50 мг на кг массы тела.

7. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,5 до 20 мг на кг массы тела.

8. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит L-допу.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что леводопа-индуцированная дискинезия является дистонией "периода выключения", двухфазной дискинезией или дискинезией на пике дозы.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что сиднокарб в количестве от 0,01 до 70 мг на кг массы тела вводят перорально в составе фармацевтической композиции в форме таблетки, пилюли или капсулы.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит L-допу.

12. Способ по п.1, дополнительно включающий введение L-допы.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что сиднокарб или его фармацевтически приемлемая соль и L-допа представлены в составе разных фармацевтических композиций.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, вводят человеку до введения фармацевтической композиции, содержащей L-допу.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, вводят человеку после введения фармацевтической композиции, содержащей L-допу.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, и указанную фармацевтическую композицию, содержащую L-допу, вводят человеку одновременно.

17. Способ по п.12, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально.

18. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанные фармацевтические композиции представлены в форме таблетки, пилюли или капсулы.

19. Способ по п.12, отличающийся тем, что леводопа-индуцированная дискинезия является дистонией "периода выключения", двухфазной дискинезией или дискинезией на пике дозы.


Евразийское 032064 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. C07D 271/04 (2006.01)
2019.04.30
(21) Номер заявки 201591480
(22) Дата подачи заявки
2014.03.14
(56) US-A1-20110288137 WO-A1-9318767 US-A-3312690 US-A-5179206
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕВОДОПА-ИНДУЦИРОВАННОЙ ДИСКИНЕЗИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ СИДНОКАРБА
(31) 61/786,714
(32) 2013.03.15
(33) US
(43) 2016.03.31
(86) PCT/US2014/029827
(87) WO 2014/145126 2014.09.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ II,
ЛЛС (US)
(72) Изобретатель:
Чаллелла Джон, Грюнер Джон, Реом
Эндрю Г., Сапорито Майкл С. (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) В настоящем изобретении предложен способ лечения леводопа-индуцированной дискинезии, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества сиднокарба (5-(фенилкарбамоиламино)-3-(1-фенилпропан-2-ил)-5Н-1,2,3-оксадиазол-3-иум-2-ида) или его фармацевтически приемлемой соли.
Область техники
В настоящем изобретении предложен способ лечения леводопа-индуцированной дискинезии.
Уровень техники
Сиднокарб (т.е. Э-(п-фенилизопропил)-М-фенилкарбамоилсиднонимин), также известный как мезо-карб, является психомоторным стимулятором. В России сиднокарб применяют более 30 лет для лечения различных психоневрологических коморбидных заболеваний, таких как астения, апатия и адинамия (Anokhina et al., Zh Nevropatol Psikhiatr Im S.S. Korsakova, 1974, 74, 594-602; Vinar et al., Neuropsycho-pharmacology, 1991, 5, 201-217; Cody, J. Occup. Environ. Med., 2002, 44, 435-450). Факты, в основном построенные на отдельных наблюдениях, могут давать возможность предположить, что сиднокарб повышает выносливость во время тяжелой физической нагрузки и устойчивость к стрессогенным факторам окружающей среды, таким как переохлаждение, низкая гравитация и кислородное голодание. Сиднокарб также может оказывать положительное воздействие при лечении алкогольной зависимости, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и когнитивных нарушений (Rudenko et al., Agressologie, 1979, 20, 265-270; Vinar et al., см. выше; Cody, см. выше).
Хотя сиднокарб-индуцированное усиление дофамин(ДА)-опосредованной передачи доказано в исследованиях с применением микродиализа, точная природа данного действия не ясна (т.е. высвобождение дофамина против ингибирования переносчика дофамина (DAT)) (Gainetdinov et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 340, 53-58; Afanas'ev et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 69, 653-658; Anderzhanova et al., Eur. J. Pharmacol., 2001, 428, 87-95). Совсем недавно было показано, что сиднокарб обладает активностью DAT и не обладает рикошетной гиперсомнолентностью, характерной для соединений, которые вызывают высвобождение дофамина (Gruner et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 2011, 337, 380-390). Сообщалось, что сиднокарб ослабляет обратный захват норадреналина при проведении экспериментов на синаптосомах крыс (Erdo et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, 33, 141-147). Сиднокарб также метаболизируется до D-амфетамина (D-AMPH) в организме человека и животных, но роль D-AMPH в суммарном воздействии сиднокарба in vivo неясна. Фармакологические профили сиднокарба и D-AMPH in vivo в значительной степени перекрываются, и предполагается, что сиднокарб и D-AMPH функционально неразличимы, или метаболит D-AMPH вносит существенный вклад в эффекты, производимые сиднокарбом (Gainetdinov et al., см. выше; Witkin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 288, 1298-1310; Anderzhanova et al., Ann. NY Acad. Sci., 2000, 914, 137-145; Flood et al., Psychopharmacology, 2010, 211, 325-336). Однако существуют некоторые важные различия между двумя лекарственными средствами. В отличие от D-AMPH, не сообщалось ни о значительных токсических случаях, ни о наркогенном потенциале при применении сидно-карба людьми (Mashkovskii et al., Zh Nevropatol Psikhiatr Im S.S. Korsakova, 1971, 71, 1704-1709; Rudenko et al., см. выше). По сравнению с D-AMPH, стимулирующие эффекты сиднокарба развиваются более плавно, длятся дольше и не сопровождаются выраженной эйфорией, двигательным возбуждением или периферическими симпатомиметическими эффектами, такими как тахикардия и гипертензия (Rudenko et al., см. выше). У животных (крыс) сиднокарб вызывает более медленное и более постепенное увеличение внеклеточного ДА в стриатуме и прилежащем ядре по сравнению с D-AMPH (Gainetdinov et al., см. выше; Witkin et al., см. выше; Anderzhanova et al., см. выше). По сравнению с D-AMPH, эквимолярные дозы сиднокарба вызывают меньше гиперлокомоции и стереотипии, а также меньшие изменения маркеров нейротоксичности, таких как истощение ДА, образование активных форм кислорода или увеличение удельных показателей перекисного окисления липидов (Gainetdinov et al., см. выше; Witkin et al., см. выше; Anderzhanova et al., см. выше; Afanas'ev et al., см. выше; Bashkatova et al., Ann. NY Acad. Sci., 2002, 965, 180-192). Кроме того, сиднокарб не проявляет рикошетной гиперсомнолентности (rebound hyper-somnolence), которая наблюдается для D-AMPH как результат высвобождения дофамина, характерной черты, связанной с D-AMPH (Gruner et al., см. выше). Несколько исследований, направленных на изучение пригодности ингибиторов DAT при болезни Паркинсона, показали очень небольшую практическую пользу или ее отсутствие при данном заболевании, особенно в отношении потенциальной практической пользы ингибиторов DAT в отношении L-допа-индуцированных дискинезий, ассоциированных с болезнью Паркинсона (Lokk, J., Neuropsych. Dis. Treat., 2010, 6, 93-97; Hauser et al., Mov. Disord., 2007, 22, 359365; Rascol et al., Arch Neurol., 2008, 65, 577-583).
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложен способ лечения дискинезии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества сиднокарба (5-(фенилкарбамоиламино)-3-(1-фенилпропан-2-ил)-5H-1,2,3-оксадиазол-3-иум-2-ида) или его фармацевтически приемлемой соли, причем дискинезия представляет собой леводопа-индуцированную дискинезию.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1A и 1B представлены результаты введения L-допа и Сиднокарба соответственно крысам линии Спрег-Доули с односторонними повреждениями 6-ГДА.
На фиг. 2 показано, что Сиднокарб, но не Тезофензин, ослабляет L-допа-индуцированную дискине-зию у крыс, обработанных 6-ГДА.
На фиг. 3 показано воздействие Сиднокарба на эффективность действия L-допа на моторную функцию.
На фиг. 4 показаны результаты теста активности в "открытом поле", в котором оценивают двигательные и сенсомоторные показатели.
На фиг. 5 показано дозозависимое увеличение времени бодрствования из-за Сиднокарба по сравнению с контрольным носителем посредством электроэнцефалографического анализа для мониторинга мозговой и мышечной активности.
На фиг. 6 показаны эффекты хронического введения L-допы в отдельности или в комбинации с Сиднокарбом, которые оценены в баллах для конкретных животных в отношении аномальных движений конечностей, рта и лица.
На фиг. 7 представлены фармакокинетические профили лекарственных форм, которые показывают, что состав на основе этанола дает несколько более высокие уровни в плазме в некоторые моменты времени.
На фиг. 8 представлена оценка эффективности перорального введения сиднокарба при L-допа-индуцированной дискинезии у крыс, обработанных 6-ГДА.
На фиг. 9 показано воздействие сиднокарба на моторные функции в тесте на регулирующие шаги передних конечностей на крысах с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых обрабатывали L-допой в присутствии и отсутствии сиднокарба в течение 2 недель.
На фиг. 10 показано воздействие перорального введения сиднокарба на моторные функции в тесте на регулирующие шаги передних конечностей на крысах с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых обрабатывали L-допой.
На фиг. 11 показано воздействие сиднокарба на аномальные непроизвольные движения на крысах с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых не обрабатывали L-допой.
Подробное описание изобретения
Применяемые в настоящем описании термины, указывающие на единственное число, означают "по меньшей мере один" или "один или более", если из контекста ясно не следует иное.
Применяемый в настоящем описании термин "примерно" означает, что численное значение является приблизительным, и небольшие вариации не оказывают существенного влияния на применение раскрытых вариантов реализации. В случае если применяется численное ограничение, если в контексте не указано иное, то "примерно" означает, что численное значение может изменяться на ± 10% и оставаться в пределах объема раскрытых вариантов реализации.
Применяемые в настоящем описании термины "содержащий" (и любая форма слова "содержащий", такая как "содержать", "содержит" и "содержал"), "имеющий" (и любая форма слова "имеющий", такая как "иметь" и "имеет"), "включающий" (и любая форма слова "включающий", такая как "включает" и "включать в себя") или "состоящий" (и любая форма слова "состоящий", например, "заключать" и "вмещать") являются исчерпывающими или допускают изменения и не исключают дополнительные, неуказанные элементы или стадии способа.
Применяемая в настоящем описании фраза "нуждающийся в этом" означает, что животное или млекопитающее идентифицировано как имеющее необходимость в конкретном способе или лечении. В некоторых вариантах реализации идентификацию можно проводить с помощью любых средств диагностики. При любых способах и обработках, описанных в настоящем документе, животное или млекопитающее может быть нуждающимся в этом.
Применяемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный надзорным органом федерального правительства или правительства штата или указанный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на животных и, в частности, для применения людьми.
Применяемая в настоящем описании фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)" включает в себя, но не ограничивается, соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединении, применяемом в настоящих композициях. Соединение, входящее в настоящие композиции, которые имеют основную природу, способно образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь ими, серную, лимонную, малеиновую, уксусную, щавелевую, хлороводородную, бромоводородную, йодоводородную кислоту, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, малонат, манделат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, олеат, фталат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизи-нат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфо-нат, бензолсульфонат, нафталинсульфонат, п-толуолсульфонат и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. Соединение, входящее в настоящие композиции, которые содержат аминный фрагмент, может образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к упомянутым выше кислотам. Примеры органических аминов, которые могут служить в качестве солей, включают, но не ограничиваются ими, аммоний, триметиламмоний, диэтиламмоний и трис-(гидроксиметил)метиламмоний. Соединение, входящее в настоящие композиции, которые имеют ки
слотную природу, способно образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, аммония, калия и железа. Еще одна пригодная соль представляет собой соль L-допы.
Применяемая в настоящем описании фраза "терапевтически эффективное количество" композиции, описанной в настоящем документе, измеряется посредством терапевтической эффективности соединения, описанного в настоящем документе, при этом по меньшей мере один неблагоприятный эффект расстройства ослабляется или облегчается. В одном варианте реализации фраза "терапевтически эффективное количество" композиции, описанной в настоящем документе, измеряется посредством терапевтической эффективности соединения, описанного в настоящем документе, для лечения или предотвращения дискинезии. В некоторых вариантах реализации эффективное количество уменьшает любой параметр, при помощи которого измеряется дискинезия, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%.
Применяемый в настоящем описании термин "лечение" или "лечить" означает улучшение течения заболевания или расстройства или по меньшей мере одного его видимого симптома. В другом варианте реализации "лечение" или "лечить" относятся к улучшению по меньшей мере одного измеряемого физического параметра, не обязательно заметного для пациента. В еще одном варианте реализации "лечение" или "лечить" означает подавление прогрессирования заболевания или расстройства, либо физически, например стабилизацию видимого симптома, либо физиологически, например стабилизацию физического параметра, или обоих. В еще одном варианте реализации "лечение" или "лечить" относится к задержке начала заболевания или расстройства.
Следует принимать во внимание, что некоторые особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть предложены в комбинации в одном варианте реализации. Наоборот, различные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть предложены по отдельности или в любой подходящей субкомбинации.
Соединение, которое пригодно для способа, описанного в настоящем документе, представляет собой сиднокарб.
Соединение, описанноее в настоящем документе, может быть получено с помощью методов органической химии, известных специалистам в данной области техники. Например соединение, описанное в настоящем документе, может быть получено, как описано, например, в патенте Великобритании № 1262830, заявке на патент США № 2008/0319030 и заявке на патент США № 2011/0288137, которые включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Получение соединения, описанного в настоящем документе, может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты и снятия защиты и выбор подходящих защитных групп может легко определить специалист в данной области техники. Сведения о химии защитных групп можно найти, например, в T.W. Greene and P.G.M, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), включенном в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. Подходящие защитные группы для гидроксила включают, но не ограничиваются, трет-бутилдиметилсил (TBS), метоксиметиловый эфир (MOM), тетрагидропираниловый эфир (THP), трет-бутиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсиловый эфир (TBDMS), трет-бутилдифенилсилиловый эфир (TBDPS), сложный эфир уксусной кислоты и тому подобное. При введении пациенту соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые носители соответственно являются стерильными. Вода является подходящим носителем, если соединение вводят внутривенно. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также можно применять в качестве жидких носителей, в частности для растворов для инъекций. Подходящие фармацевтические носители также включают вспомогательные вещества, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и тому подобное. Композиции согласно настоящему изобретению при необходимости также могут содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих агентов или pH буферных агентов.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, гранул, капсул, капсул, содержащих жидкость, порошков, составов с замедленным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или в любой другой форме, пригодной для применения. В одном варианте реализации фармацевтически приемлемые носители представляет собой капсулу (см., например, патент США № 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co.
В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, приготовлено в соответствии со стандартными процедурами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного введения человеку. Как правило, соединения, описанные в настоящем документе, для
внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиции также могут содержать солюбилизирующий агент. Композиции для внутривенного введения необязательно могут содержать местное обезболивающее средство, такое как лидока-ин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно ингредиенты поставляются либо раздельно, либо смешанными вместе в лекарственной форме с однократной дозировкой, например в виде сухого лиофи-лизированного порошка или безводного концентрата в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного агента. Если соединение, описанное в настоящем документе, вводят путем инфузии, то его можно ввести, например, в инфузионный флакон, содержащий стерильную воду фармацевтической чистоты или физиологический раствор. Если соединение, описанное в настоящем документе, вводят путем инъекции, то может прилагаться ампула со стерильной водой для инъекций или с физиологическим раствором, таким образом ингредиенты могут быть смешаны перед введением.
Композиции, описанные в настоящем документе, также могут быть приготовлены для перорального введения. Композиции для перорального введения могут быть, например, в виде таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать один или более дополнительных агентов, например подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин, ароматизирующих агентов, таких как перечная мята, масло грушанки или вишня, красителей и консервантов с получением фармацевтического препарата с приятным вкусом. Более того, при применении в виде таблеток или пилюль композиции могут иметь покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте для обеспечения пролонгированного действия в течение длительного периода времени. Для соединения для перорального введения, описанного в настоящем документе, также пригодны избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное вытесняющее соединение (driving compound). В этих более поздних системах доставки жидкость из среды, окружающей капсулу, поглощается вытесняющим соединением, которое набухает для вытеснения агента или композиции через отверстия. Данные системы доставки могут обеспечивать профиль доставки, по существу, нулевого порядка в противоположность зубчатым профилям для составов с немедленным высвобождением. Можно применять материал для задержки высвобождения, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут содержать стандартные носители, такие как маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Такие носители имеют соответствующее фармацевтическое качество.
Количество соединения, описанного в настоящем документе, которое будет эффективно для лечения конкретного расстройства или состояния, раскрытого в настоящем документе, будет зависеть от природы расстройства или состояния и может быть определено стандартными клиническими методами. В дополнение к этому, необязательно можно применять анализы in vitro или in vivo для помощи в определении оптимальных диапазонов доз. Точная доза, применяемая в композициях, также будет зависеть от пути введения и тяжести заболевания или расстройства и должна быть определена в соответствии с решением врача и особенностями каждого пациента. Тем не менее, подходящие диапазоны доз для перо-рального введения обычно составляют примерно от 0,001 до 200 мг соединения, описанного в настоящем документе, на 1 кг массы тела. В некоторых вариантах реализации пероральная доза составляет от 0,01 до 70 мг на 1 кг массы тела, или от 0,1 до 50 мг на килограмм массы тела, или от 0,5 до 20 мг на 1 кг массы тела, или от 1 до 10 мг на 1 кг массы тела. В некоторых вариантах реализации пероральная доза составляет 5 мг соединения, описанного в настоящем документе, на 1 кг массы тела. Величины доз, описанные в настоящем документе, относятся к общему вводимому количеству, т.е. если вводят более одного соединения, описанного в настоящем документе, то вводят дозы, соответствующие суммарному количеству соединений, описанных в настоящем документе. Пероральные композиции могут содержать от 10 до 95% активного ингредиента по массе.
Подходящие диапазоны доз для внутривенного (в/в) введения составляют от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела, от 0,1 до 35 мг на 1 кг массы тела и от 1 до 10 мг на 1 кг массы тела. Подходящие диапазоны доз для интраназального введения обычно составляют примерно от 0,01 пг/кг массы тела до 1 мг/кг массы тела. Суппозитории обычно содержат от 0,01 до 50 мг соединения, описанного в настоящем документе, на 1 кг массы тела и содержат активный ингредиент в диапазоне от 0,5 до 10% по массе. Рекомендуемые дозы для внутрикожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, эпидурального, суб-лингвального, интрацеребрального, внутривагинального, трансдермального введения или введения путем ингаляции находятся в диапазоне от 0,001 до 200 мг на 1 кг массы тела. Подходящие дозы соединения, описанного в настоящем документе, для местного введения находятся в диапазоне от 0,001 до 1 мг в зависимости от области, в которую вводят соединение. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости "доза-эффект", полученных in vitro или модельных тест-системах на животных. Такие модели на животных и системы хорошо известны в данной области техники.
Соединение, описанное в настоящем документе, до применения на людях может быть проанализировано in vitro и in vivo на наличие требуемой терапевтической или профилактической активности. Например, анализы in vitro можно использовать для определения того, является ли введение специфического соединения, описанного в настоящем документе, подходящим для лечения дискинезии. Также может
быть показано, что соединение, описанное в настоящем документе, является эффективным и безопасным посредством применения модельных систем на животных.
Другие способы известны специалисту в данной области техники и находятся в пределах объема раскрытия изобретения.
В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, может быть изготовлено и/или применяться в комбинированной терапии по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом (т.е. одним или более другим терапевтическим агентом). Соединение, описанное в настоящем документе, и дополнительный терапевтический агент могут действовать аддитивно или синер-гически. В некоторых вариантах реализации композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, вводят одновременно с введением другого терапевтического агента, который может быть частью той же композиции в виде соединения, описанного в настоящем документе, или частью другой композиции. В другом варианте реализации композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, вводят до или после введения другого терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации комбинированная терапия включает чередование введения композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, и композиции, содержащей другой терапевтический агент, например для того, чтобы свести к минимуму токсичность, связанную с конкретным лекарственным средством. Продолжительность введения каждого лекарственного средства или терапевтического агента может быть, например, один месяц, три месяца, шесть месяцев или год. В определенных вариантах реализации, когда композицию, описанную в настоящем документе, вводят одновременно с другим терапевтическим агентом, который потенциально оказывает неблагоприятные побочные эффекты, включая, но не ограничиваясь, токсичность, терапевтический агент можно преимущественно вводить в дозе, которая опускается ниже порога, при котором проявляется неблагоприятный побочный эффект.
В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент представляет собой противопаркинсонический агент. Указный агент может быть объединен с соединением, описанным в настоящем документе, или в одной и той же композиции, составе или лекарственной форме, или может быть объединен для одного введения (например, одновременного введения) млекопитающему. Данный агент можно применять в количестве, которое уже показано для млекопитающих, или в дозе, которая меньше допустимой дозы.
В некоторых вариантах реализации противопаркинсонический агент представляет собой L-допу.
В настоящем изобретении также предложены способы лечения дискинезии у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества сиднокарба (5-(фенилкарбамоиламино)-3-(1-фенилпропан-2-ил)-5H-1,2,3-оксадиазол-3-иум-2-ида) или его фармацевтически приемлемой соли
В некоторых вариантах реализации композицию, описанную в настоящем документе, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель вводят млекопитающему, например человеку с дискинезией.
В изобретении предложены способы лечения путем введения пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе.
Пациент представляет собой млекопитающее, более предпочтительно человека.
Настоящие композиции, которые содержат одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, можно вводить перорально. Соединения, описанные в настоящем документе, также можно вводить при помощи любого другого удобного пути введения, например путем инфузии или бо-люсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальные или слизистые оболочки (например, через слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.) и можно вводить совместно с другим биологически активным агентом. Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки, например инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д., и их можно применять для введения соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации более одного соединения, описанного в настоящем документе, вводят пациенту. Способы введения включают, но не ограничиваются, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, пероральное, сублин-гвальное, интраназальное, интрацеребральное, интравагинальное, трансдермальное, ректальное введение путем ингаляции или местно, в частности через уши, нос, глаза или кожу. Способ введения остается на усмотрение врача, и отчасти будет зависеть от места патологии. В большинстве случаев введение приводит к высвобождению в кровоток соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации частота дозирования составляет один раз в сутки (ежесуточно).
В некоторых вариантах реализации может быть желательно вводить одно или более соединений, описанных в настоящем документе, локально в область, нуждающуюся в обработке. Этого можно достичь, например, но не в качестве ограничения, местной инфузией во время операции, местным нанесением, например в сочетании с повязкой на рану после операции, путем инъекции, посредством катетера, посредством суппозитория или с помощью имплантата, причем указанный имплантат состоит из пористого, непористого или желатинового материала, включая мембраны, такие как силастиковые мембраны или волокна.
Ингаляционное введение также можно осуществлять, например, путем применения ингалятора или небулайзера, и состава с распыляющим агентом, или через перфузию во фторуглеродный или синтетический легочный сурфактант. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, может быть изготовлено в виде суппозитория с традиционными связывающими веществами и носителями, такими как триглицериды.
В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем документе, может доставляться в везикулах, в частности в липосомах (см. Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; в целом см. там же).
В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах реализации можно применять насос (см. Langer, см. выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). В некоторых вариантах реализации можно применять полимерные материалы (см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drag Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61; также см. Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). В некоторых вариантах реализации система с контролируемым высвобождением может быть помещена в непосредственной близости от мишени для соединения, описанного в настоящем документе, таким образом, требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, см. выше, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Можно применять другие системы с контролируемым высвобождением, обсуждаемые в обзоре Langer, 1990, Science 249:15271533).
В некоторых вариантах реализации соединения, композиции, составы и/или лекарственные формы могут применяться для лечения дискинезии. В некоторых вариантах реализации дискинезия является леводопа-индуцированной дискинезией (LID). Леводопа-индуцированная дискинезия может присутствовать у пациентов с болезнью Паркинсона, которые применяли леводопа в течение длительного периода времени. Классифицируют три формы дискинезии на основании их течения и проявления после перо-ральной дозы L-допы: i) дистония "периода выключения" (коррелирует с акинезией, которая происходит до полного окончания действия L-допы, при низких плазменных уровнях L-допы); ii) двухфазная диски-незия (встречается, когда растут или снижаются плазменные уровни леводопы; эта форма, как правило, дистоническая или баллистическая; не реагирует на уменьшение L-допы); iii) дискинезия на пике дозы (наиболее распространенная форма леводопа-индуцированной дискинезии, она коррелирует со стабильным плазменным уровнем L-допы). В некоторых вариантах реализации дискинезия является хронической или поздней дискинезией. Поздняя дискинезия возникает после лечения антипсихотическими лекарственными средствами, такими как галоперидол или амоксапин. Поздняя дискинезия часто включает в себя непроизвольное чмоканье губами, повторяющееся выпячивание губ и высовывание языка. В некоторых вариантах реализации дискинезия является орофациальной дискинезией (например, "синдром кролика"), которая может быть связана с постоянной репликацией вируса простого герпеса 1 типа.
Существуют значительные побочные эффекты при лечении L-допой, которые не связаны с диски-незией, включая, но не ограничиваясь, гипотонию; аритмию; тошноту; желудочно-кишечное кровотечение; нарушение дыхания; выпадение волос; дезориентацию и/или спутанность сознания; крайние эмоциональные состояния, в частности тревожность, а также чрезмерное либидо; реалистичные сновидения и/или бессонницу; слуховые и/или зрительные галлюцинации; влияние на обучение; сонливость и нарколепсию; стимуляторный психоз. В некоторых вариантах реализации лечение при помощи соединения или композиции, описанных в настоящем документе, уменьшает или устраняет один или более из данных побочных эффектов.
Кроме того, серьезные побочные эффекты при лечении болезни Паркинсона представляют собой эффекты хронического введения леводопы, включая, но не ограничиваясь, ухудшение состояния к концу действия дозы; появление/исчезновение тряски; замирание во время движения; недостаточность дозы (устойчивость к лекарственному средству); дискинезию на пике дозы (леводопа-индуцированную диски-незию); возможное истощение серотонина; возможное нарушение регуляции дофамина. В некоторых вариантах реализации лечение при помощи соединения или композиции, описанных в настоящем документе, уменьшает или устраняет один или более из данных побочных эффектов.
С целью более эффективного понимания предмета изобретения, раскрытого в настоящем документе, ниже приведены примеры. Следует понимать, что данные примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие каким-либо образом заявленный предмет изобретения. Во всех этих примерах реакции молекулярного клонирования и другие стандартные методы рекомбинантной ДНК проведены в соответствии с методами, описанными в Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989), с применением коммерчески доступных реагентов, если не указано иное.
Предварительная заявка на патент США № 61/786714, поданная 15 марта 2013 года, включена в на-
стоящий документ посредством ссылки в полном объеме. Примеры.
Пример 1. Модель болезни Паркинсона на крысах.
Нейротоксин 6-гидроксидофамин (6-ГДА) широко применяется для индукции истощения дофами-нергических нейронов в моделях болезни Паркинсона (БП) на животных. Одностороннее введение 6-ГДА в медиальный пучок переднего мозга может вызывать 90-95% ипсилатерального истощения дофаминовых нейронов у 80-90% обработанных животных, что приводит к паркинсоноподобной моторной дисфункции. Обработка животных с повреждениями при помощи L-допы может оказывать различное действие на двигательную активность для данной модели. В настоящем исследовании оценивали сидно-карб на крысах, поврежденных 6-ГДА, обработанных при помощи L-допы, в модели болезни Паркинсо-на.
Использовали самок крыс линии Спрег-Доули (Charles River Laboratories) в возрасте от 7 до 8 недель. Животных распределяли случайным образом на группы обработки. Диета включала стандартный корм для грызунов и воду ad libitum.
6-ГДА готовили в виде раствора 5 мг/мл в 0,03% аскорбиновой кислоте в стерильном 0,9% NaCl. Три мкл 6-ГДА вводили посредством инъекции в медиальный пучок переднего мозга при следующих сте-реотаксических координатах от брегмы: переднезадняя (A/P) - 4,0 мм; медиолатеральная (M/L) - 1,3 мм; вентродорсальная (V/D) - 8,0 мм применительно к верхней части черепа.
После нанесения повреждений крыс оставляли восстанавливаться в течение двух недель, а затем тестировали на вращательную активность, индуцированную амфетамином. Животных обрабатывали 25 мг/кг амфетамина в физиологическом растворе и проводили регистрацию в камере "открытое поле" в течение 90 мин. Для исследования эффективности использовали лишь крыс, которые поворачивались более 4 раз в мин. Спустя еще одну неделю крыс обрабатывали L-допой (Isotec IY0630) в различные моменты времени и измеряли появление аномальных непроизвольных движений (AIM).
Исследование AIM проводили следующим образом: 1) взвешивали крыс и вводили посредством инъекции L-допа/бенсеразид (10 мл/кг, внутрибрюшинно), возможно путем однократной инъекции в день в течение нескольких дней, также могло быть включено введение тестируемого соединения или контрольного соединения; 2) помещали крыс в пустую клетку, начинали видеозапись; 3) AIM оценивали по четырем категориям: a) появление симптомов от латентного периода (секунды) до первого визуального AIM, как определено ниже; b) количество AIM в 30 мин; c) количество AIM в 60 мин; d) количество вращений налево в течение 30-60 мин; 4) подсчитывали AIM и записывали по шкале от 0 до 4: I) отсутствует; II) небольшая дистония передней левой конечности с грумингом; III) чрезмерная дистония передней левой конечности с грумингом; IV) дистония передней левой конечности с круговым движением; V) непрерывное круговое движение налево с наличием или отсутствием груминга; 5) регистрировали какие-либо необычные клинические признаки; 6) после 60 мин останавливали запись и помещали крысу обратно в исходную клетку.
Как показано на фиг. 1A, L-допу (6 мг/кг) вводили один раз в сутки в течение 5 дней крысам линии Спрег-Доули с односторонними повреждениями 6-ГДА, которые ранее были отобраны на основании вращательного ответа на обработку амфетамином (N=10-11 на группу). Через шестьдесят минут после инъекции подсчитывали аномальные непроизвольные движения (AIM). Обработка посредством L-допы приводила к значительно более высокому количеству AIM по сравнению с крысами, обработанными носителем. Как показано на фиг. 1B, обработка один раз в сутки посредством сиднокарба (10 и 30 мг/кг) не приводила к значительному количеству AIM по сравнению с крысами, обработанными носителем. Как показано на фиг. 1A и 1B, L-допа вызывает значительное количество AIM по сравнению с группой, обработанной носителем, в то время как сиднокарб по отдельности не вызывает значительных AIM. Эти данные показывают создание валидированной доклинической модели болезни Паркинсона.
Пример 2. Уменьшение L-допа-индуцированной дискинезии.
Крыс, получавших одностороннее поражение 6-ГДА, как описано выше, обрабатывали L-допой (1 день, 50 мг/кг), а затем L-допой и испытуемым лекарственным средством (2 день, сиднокарб или тезо-фензин). Двухдневная обработка L-допой вызвала увеличение аномальных непроизвольных движений (AIM), которые ослаблялись обработкой сиднокарбом, но не тезофензином. Результаты представлены на фиг. 2. Как показано на фиг. 2, сиднокарб, но не тезофензин, ослаблял L-допа-индуцированную дискине-зию у крыс, обработанных 6-ГДА.
Обработка посредством L-допы вызвала увеличение AIM, которые уменьшались приблизительно на 40% при помощи сиднокарба, который вводили через 30 мин после введения L-допы. Данный эффект наблюдали через 30 и 60 мин после введения L-допы. Тезофензин, который является неспецифическим ингибитором обратного захвата катехоламина, вводили в тех же условиях, что не влияло на AIM в данном исследовании. Эти данные показали, что сиднокарб может уменьшать L-допа-индуцированные дис-кинезии в доклинической модели болезни Паркинсона и что он функционально отличается от неспецифических ингибиторов DAT, таких как тезофензин.
Пример 3. Усиление L-допа-опосредованной анти-акинезии.
Для крыс с поражениями 6-ГДА введение L-допы также вызывает терапевтически эффективную ан
ти-акинетическую активность, которую можно измерить при помощи теста на регулирующие шаги передних конечностей (FAS). Для определения влияния сиднокарба на эффективность L-допы для данной моторной функции крыс с поражением 6-ГДА обрабатывали при помощи L-допы в сочетании с сидно-карбом в дозе 10 мг/кг и оценивали при помощи FAS-теста (см. фиг. 3). Обработка посредством L-допы в течение двух дней приводила к возрастанию моторной функции по сравнению с контрольным носителем. Введение 10 мг/кг сиднокарба с L-допой приводило к значительно более высоким баллам регулирующих шагов по сравнению с контрольным носителем, а также к увеличению баллов по сравнению только с L-допой.
Тест на регулирующие шаги передних конечностей (Forelimb Adjusting Step Test) проводили следующим образом.
Приручение и обучение.
В течение трех дней подряд экспериментатор, который выполнял исследование, приручал крыс, для того чтобы они привыкали к манере удерживания экспериментатора: крысу удерживали одной рукой с фиксацией задних конечностей и слегка приподнимали заднюю часть над поверхностью; другой рукой фиксировали переднюю конечность, которая не подлежала исследованию; передней конечностью, которая подлежала исследованию, касались стола; животное медленно перемещали в боковом направлении (приблизительно 5 сек на 90 см) сначала корпусом вперед (forehand) и затем корпусом назад (backhand); данные шаги повторяли для другой передней конечности. Движение корпусом вперед определяли как компенсирующее движение по направлению к телу и движение корпусом назад определяли как компенсирующее движение от тела.
Тестирование.
Каждый шаговый тест состоял из шести испытаний для каждой передней конечности с чередованием направлений корпусом вперед и корпусом назад следующим образом: крысу удерживали в том же положении, как описано выше, при этом одна лапа касалась стола; крысу медленно перемещали в боковом направлении (приблизительно 5 сек на 90 см) сначала корпусом вперед и затем корпусом назад; подсчитывали и записывали количество регулирующих шагов (adjusting steps) для обеих лап в направлении движения корпусом вперед и корпусом назад; сначала тестирование регулирующих шагов проводили на левой ноге корпусом вперед и корпусом назад, а затем на правой ноге в направлении корпусом вперед и корпусом назад. Крысу возвращали в ее исходную клетку и указанную последовательность действий повторяли для второй крысы из клетки. Для каждой крысы проводили еще пять испытаний, между испытаниями крыс помещали обратно в исходную клетку.
Дозирование.
Данную часть эксперимента проводили через 3-4 недели после поражения 6-ГДА и по меньшей мере через 1 неделю после испытаний на вращение, как описано ниже. До начала введения доз крыс обучали и получали значения базового уровня, как описано выше. Готовили L-допу с бенсеразидом (концентрации для внутрибрюшинной инъекции, 10 мл/кг); a) L-допу растворяли в физиологическом растворе до 1,2 мг/мл; b) бенсеразид растворяли в физиологическом растворе до 0,4 мг/мл; готовили сиднокарб 10 мг/кг (концентрации для внутрибрюшинной инъекции, 10 мл/кг); c) сиднокарб растворяли в 0,5% метилцел-люлозы, 0,2% твина 80 в дистиллированной H2O до 1 мг/мл.
1 Денъ.
Крыс взвешивали и вводили инъекции L-допы/бенсеразида (12 мг/кг/4 мг/кг). FAS проводили приблизительно через 60 мин после дозы L-допы/бенсеразида. Крыс возвращали в исходную клетку.
2 День.
Крыс взвешивали и вводили инъекции сиднокарба 10 мг/кг или носителя (0,5% метилцеллюлозы, 0,2% твина 80 в дистиллированной H2O) за 30 мин до введения L-допы/бенсеразида. Остальную часть исследования проводили как описано для 1 дня.
Данные представляли в процентах путем суммирования шагов (корпусом вперед и корпусом назад) пораженной передней конечностью и делением на сумму шагов неповрежденной передней конечностью и умножением на 100, что давало показатель степени недееспособности передней конечности. Аналогичные вычисления проводили для нахождения процента для поврежденной передней конечности, что давало степень усиления функции.
Как показано на фиг. 3, на крысах, обработанных 6-ГДА, проводили оценку двигательных эффектов, индуцированных L-допой. Крысам линии Спрег-Доули (6 на группу) вводили односторонние инъекции 6-ГДА, как описано выше. Две недели спустя крыс тестировали на вращательную активность, инду-цированнную амфетамином, для подтверждения дофаминергического поражения. Спустя еще одну неделю крыс обрабатывали 12 мг/кг L-допой (1 день), а затем L-допой и сиднокарбом 10 мг/кг (2 день). Подсчитывали регулирующие шаги для передних конечностей и представляли графически как процент от неповрежденной (не подвергшейся воздействию) передней конечности. Обработка посредством L-допы приводила к небольшому увеличению шагов по сравнению с носителем (без обработки). Сиднокарб в дозе 10 мг/кг приводил к значительному увеличению (практически обратно до 100%) регулирующих шагов по сравнению с носителем (**p <0,01, p=0,058, в однофакторном дисперсионном анализе с последующим t-тестом по сравнению с носитель+носитель). Данные результаты подтвердили модель на кры
сах L-допа-индуцированного тестирования шагов и показали, что сиднокарб может усиливать эффекты моторной активности L-допы. Кроме того, сиднокарб может обеспечивать применение более низких терапевтических доз L-допы, тем самым уменьшая возможные побочные эффекты, индуцированные L-допой.
Пример 4. Активность мышей в открытом поле.
Анализ активности в открытом поле проводили в автоматизированном приборе с открытым полем, в котором оценивали двигательные и сенсомоторные параметры. Мышам лини C57B1/6 вводили инъекции (3x20 мг/кг) 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP) с двухчасовыми интервалами (конечная доза MPTP=60 мг/кг). Мышей обрабатывали соединением за 30 мин до MPTP ежедневно в течение 4 дней. Локомоторную активность контролировали на 5 день через тридцать минут после введения тестируемого соединения. Локомоторную активность измеряли в автоматизированном открытом поле (MedAssociates) в течение 30 мин. Измеряли следующие параметры: 1) расстояние, пройденное по горизонтали, 2) количество вертикальных стоек и 3) стереотипное поведение. Результаты для вертикальной активности (вертикальных стоек) показаны на фиг. 4.
И сиднокарб, и тезофензин предотвращали уменьшение вертикальной активности у мышей линии C57B1/6, обработанных MPTP. Эти данные указывают на то, что сиднокарб может предотвращать поглощение токсичного MPTP в соответствии с механизмом ингибирования DAT и может предотвращать симптоматические двигательные расстройства в доклинической модели болезни Паркинсона.
Пример 5. Регистрация электроэнцефалограммы у мышей.
Электроэнцефалографические данные получали на мышах линии C57B1/6, которым были постоянно имплантированы электроды для мониторинга мозговой и мышечной активности. Процент времени бодрствования оценивали после внутрибрюшинных инъекций сиднокарба через 4 ч после включения света, когда мыши преимущественно спят. Результаты показаны на фиг. 5.
Как показано на фиг. 5, сиднокарб дозозависимо увеличивает время бодрствования по сравнению с контрольным носителем. Эти данные указывают на то, что сиднокарб может облегчать нарушения и расстройства сна, которые связаны с болезнью Паркинсона.
Пример 6. Уменьшение L-допа-индуцированной дискинезии: хроническое дозирование.
Оценивали воздействие сиднокарба на аномальные непроизвольные движения (AIM) у крыс с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых обрабатывали L-допой в присутствии или отсутствии сид-нокарба в течение 2 недель.
Обработка лекарственным средством.
L-допу вводили в дозе 12 мг/кг (внутрибрюшинно) вместе с бенсеразидом (внутрибрюшинно, 4 мг/кг). Сиднокарб (10 или 30 мг/кг, внутрибрюшинно), амантадин (40 мг/кг, внутрибрюшинно) или носитель вводили за 30 мин до L-допы/бенсеразида. В качестве "предварительной" стадии ежедневно вводили только L-допу в течение 1 недели после периода вымывания амфетамина при исследовании вращательной активности. Далее сиднокарб вместе с L-допой вводили ежедневно в течение дополнительных 12 дней.
Аномальные непроизвольные движения (AIM).
Хроническое действие L-допы отдельно или в сочетании с сиднокарбом оценивали в баллах для конкретных животных в отношении неработоспособных конечностей, движений рта и лица на основе методов, описанных в Cenci et al., Nat. Rev. Neurosci., 2002, 3,574-9. После обработки крыс помещали в замкнутую камеру и наблюдали за AIM, относящимся к осевому положению, конечностям, рту и языку каждые 20-30 мин в течение 2 ч следующим образом.
1. В первую минуту AIM оценивали по трем категориям:
a) осевое положение: дистоническое положение шеи и туловища в скрученном виде в направлении к стороне тела, противоположной поражению;
b) передние конечности: быстрые, нецеленаправленные движения передней конечности, расположенной на стороне тела, противоположной поражению;
c) рот и язык: повторяющееся открытие и закрытие челюстей и высовывание языка, происходящие в период времени, когда крысы не жевали или не знали о пище или других объектах.
2. AIM подсчитывали и записывали в соответствие со шкалой от 0 до 4:
0 = отсутствовали;
1 = присутствовали в течение менее 50% периода наблюдения;
2 = присутствовали в течение 50% или более периода наблюдения;
3 = присутствовали в течение всего периода наблюдения, но прерывались громкими стимулами (стук по клетке);
4 = присутствовали в течение всего периода наблюдения и не прерывались громкими стимулами.
3. Со второй минуты подсчитывали контралатеральные повороты, под которыми подразумевались полные повороты на 360° в противоположную сторону от поврежденной стороны мозга.
4. Ипсилатеральные повороты засчитывали как отрицательные числа, и поэтому их вычитали из общей суммы контралатеральных поворотов.
5. Для каждой подкатегории AIM суммировали баллы за весь период тестирования.
Оценка L-допа-индуцированной дискинезии на крысах, обработанных 6-ГДА.
Крысам линии Спрег-Доули (10 на группу) вводили односторонние инъекции 6-ГДА, как описано выше. Две недели спустя крыс тестировали на вращательную активность, индуцированнную амфетамином, для подтверждения дофаминергического повреждения. Спустя еще одну неделю измеряли базовый уровень AIM и крыс обрабатывали L-допой в дозе 12 мг/кг и сиднокарбом в дозе 10 и 30 мг/кг (внутрибрюшинно) в течение 12 дней. На 1, 8, 10 и 12 день подсчитывали AIM каждые 20 мин в течение 2 ч и представляли графически в виде суммы аномальных движений, относящихся к осевому положению, конечностям и рту и языку (ALO) (фиг. 6). Обработка дозой L-допы приводила к увеличению AIM по сравнению с базовым уровнем. Обработка сиднокарбом приводила к уменьшению AIM по сравнению с носителем.
Пример 7. Уменьшение L-допа-индуцированной дискинезии: пероральное дозирование.
Оценка уровней сиднокарба в плазме на крысах линии Спрег-Доули (3 на группу).
Крысам вводили сиднокарб через желудочный зонд (перорально) в дозе 10 мг/кг и отбирали плазму в различные моменты времени после введения дозы. Сиднокарб готовили в двух различных носителях (0,5% метилцеллюлоза/0,2% Твин 80 и этанол:пропиленгликоль:вода (1:3:1)). Сравнение этих двух носителей для лекарственного средства проводили в фармакокинетических (ФК) исследованиях для определения того, имеет ли состав на основе этанола, который обладает лучшей растворимостью, те же свойства, что и стандартный состав с метилцеллюлозой, применяемый в предыдущих исследованиях. Образцы плазмы анализировали для определения уровней лекарственного средства посредством стандартных методов ЖХ/МС и выражали в нг/мл. Оба состава имели сходные фармакокинетические профили, при этом состав на основе этанола давал немного более высокие уровни в плазме в некоторые моменты времени
(фиг. 7).
Оценка эффективности сиднокарба при пероральном приеме при L-допа-индуцированной дискине-зии на крысах, обработанных 6-ГДА.
Крысам линии Спрег-Доули (10 на группу) вводили односторонние инъекции 6-ГДА, как описано в настоящем документе. Две недели спустя крыс тестировали на вращательную активность, индуциро-ваннную амфетамином, для подтверждения дофаминергического повреждения. Спустя еще одну неделю измеряли базовый уровень AIM и крыс обрабатывали L-допой в дозе 12 мг/кг и сиднокарбом в дозе 10 и 30 мг/кг (перорально) в течение 12 дней. Лекарственное средство было приготовлено в 0,5% метилцел-люлозе/0,2% твине 80. На 5 и 12 день подсчитывали AIM каждые 20 мин в течение 2 ч и представляли графически в виде суммы аномальных движений, относящихся к осевому положению, конечностям, рту и языку (ALO) (фиг. 8).
Обработка дозой L-допы приводила к увеличению AIM по сравнению с базовым уровнем. Обработка сиднокарбом посредством введения пероральной дозы приводила к уменьшению AIM по сравнению с носителем.
Пример 8. Усиление L-допа-опосредованной анти-акинезии: хроническое дозирование.
Исследовали воздействие сиднокарба на моторные функции в тесте на регулирующие шаги передних конечностей (FAS) на крысах с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых обрабатывали L-допой в присутствии или отсутствии сиднокарба в течение 2 недель.
Обработка лекарственным средством.
L-допу вводили в дозе 6 мг/кг (внутрибрюшинно) вместе с бенсеразидом (внутрибрюшинно, 2 мг/кг). Сиднокарб (10 или 30 мг/кг, внутрибрюшинно) или носитель вводили за 30 мин до L-допы/бенсеразида. В качестве "предварительной" стадии ежедневно вводили только L-допу в течение 1 недели после периода вымывания амфетамина при исследовании вращательной активности. Далее сиднокарб вместе с L-допой вводили ежедневно в течение дополнительных 12 дней. Для данных исследований 6 мг/кг L-допы крыс объединяли с крысами из двух предыдущих исследований L-допы/сиднокарба и обеспечивали 3-недельный период вымывания.
Оценка L-допа-индуцированных моторных эффектов на крысах, обработанных 6-ГДА.
Крысам линии Спрег-Доули (10 на группу) вводили односторонние инъекции 6-ГДА, как описано в настоящем документе. Две недели спустя крыс тестировали на вращательную активность, индуцированную амфетамином, для подтверждения дофаминергического повреждения. Спустя еще одну неделю измеряли базовый уровень FAS и крыс обрабатывали L-допой в дозе 6 мг/кг и сиднокарбом в дозе 3 и 10 мг/кг (внутрибрюшинно) в течение 12 дней. На 5 и 12 день подсчитывали FAS один раз в час в течение 3 ч и представляли графически как % поврежденной конечности по сравнению с базовым уровнем (фиг. 9). Обработка дозой L-допы приводила к небольшому увеличению регулирующих шагов по сравнению с базовым уровнем. Обработка дозой 3 мг/кг сиднокарба приводила к увеличению регулирующих шагов по сравнению с носителем.
Пример 9. Усиление L-допа-опосредованной анти-акинезии: пероральное дозирование.
Способность сиднокарба проявлять активность при пероральном введении определяли путем изучения воздействия сиднокарба на моторные функции в тесте на регулирующие шаги передних конечностей (FAS) на крысах с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых обрабатывали L-допой.
Обработка лекарственным средством.
L-допу вводили в дозе 6 мг/кг (внутрибрюшинно) вместе с бенсеразидом (внутрибрюшинно, 2 мг/кг). Сиднокарб (10 мг/кг, перорально) или носитель вводили за 30 мин до L-допы/бенсеразида. В качестве "предварительной" стадии ежедневно вводили только L-допу в течение 1 недели после периода вымывания амфетамина при исследовании вращательной активности. Далее сиднокарб вместе с L-допой вводили ежедневно в течение дополнительных 12 дней.
Оценка L-допа-индуцированных моторных эффектов на крысах, обработанных 6-ГДА.
Крысам линии Спрег-Доули (3 на группу) вводили односторонние инъекции 6-ГДА, как описано в настоящем документе. Две недели спустя крыс тестировали на вращательную активность, индуцированн-ную амфетамином, для подтверждения дофаминергического повреждения. Спустя еще одну неделю измеряли базовый уровень FAS и крыс обрабатывали L-допой в дозе 6 мг/кг и сиднокарбом в дозе 10 мг/кг (пе-рорально) в течение 12 дней. На 12 день подсчитывали FAS через 60 мин после введения и представляли графически как % для поврежденной конечности по сравнению с базовым уровнем (фиг. 10). Перораль-ная обработка дозой 10 мг/кг сиднокарба приводила к небольшому увеличению и, что более важно, к отсутствию уменьшения регулирующих шагов по сравнению с носителем (L-допой по отдельности).
Пример 10. Обработка сиднокарбом самим по себе не вызывает моторных или функциональных нарушений у крыс с повреждениями 6-ГДА.
Исследовали воздействие сиднокарба на аномальные непроизвольные движения (AIM) на крысах с односторонними повреждениями 6-ГДА, которых не обрабатывали L-допой.
Обработка лекарственным средством.
Сиднокарб вводили в дозе 3 мг/кг (внутрибрюшинно) крысам с повреждениями 6-ГДА один раз в сутки в течение 12 дней.
Оценка дискинезии после обработки сиднокарбом крыс с повреждениями 6-ГДА.
Крысам линии Спрег-Доули (3 на группу) вводили односторонние инъекции 6-ГДА, как описано в настоящем документе. Две недели спустя крыс тестировали на вращательную активность, индуцированную амфетамином, для подтверждения дофаминергического повреждения. Спустя еще шесть недель измеряли базовый уровень AIM и крыс обрабатывали сиднокарбом в дозе 3 мг/кг (внутрибрюшинно) в течение 12 дней. В данном эксперименте не вводили L-допу. На 5 и 12 день подсчитывали AIM через 30, 90 и 150 мин после введения дозы и представляли графически в виде суммы аномальных движений, относящихся к осевому положению, конечностям, рту и языку (ALO) (фиг. 11). Обработка только сидно-карбом давала номинальные AIM с баллами приблизительно в 20 раз ниже, чем при обработке L-допой.
Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами реализации, раскрытыми в примерах, которые предназначены в качестве иллюстраций некоторых аспектов изобретения, и любые варианты реализации, которые являются функционально эквивалентными, находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Более того, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области техники и подразумевается, что находятся в пределах прилагаемой формулы изобретения.
Ряд процитированных ссылок включен в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения леводопа-индуцированной дискинезии у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества сиднокарба (5-(фенилкарбамоиламино)-3-(1-фенилпропан-2-ил)-5H-1,2,3-оксадиазол-3-иум-2-ида) или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что человеку вводят фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, пилюли или капсулы.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,01 до 70 мг на кг массы тела.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,1 до 50 мг на кг массы
тела.
7. Способ по п.3, отличающийся тем, что сиднокарб вводят в количестве от 0,5 до 20 мг на кг массы
тела.
8. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит L-допу.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что леводопа-индуцированная дискинезия является дистонией "периода выключения", двухфазной дискинезией или дискинезией на пике дозы.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что сиднокарб в количестве от 0,01 до 70 мг на кг массы тела вводят перорально в составе фармацевтической композиции в форме таблетки, пилюли или капсулы.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнитель
10.
но содержит L-допу.
12. Способ по п.1, дополнительно включающий введение L-допы.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что сиднокарб или его фармацевтически приемлемая соль и L-допа представлены в составе разных фармацевтических композиций.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую сидно-карб или его фармацевтически приемлемую соль, вводят человеку до введения фармацевтической композиции, содержащей L-допу.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию, содержащую сидно-карб или его фармацевтически приемлемую соль, вводят человеку после введения фармацевтической композиции, содержащей L-допу.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию, содержащую сиднокарб или его фармацевтически приемлемую соль, и указанную фармацевтическую композицию, содержащую L-допу, вводят человеку одновременно.
17. Способ по п.12, отличающийся тем, что введение осуществляют перорально.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанные фармацевтические композиции представлены в форме таблетки, пилюли или капсулы.
19. Способ по п.12, отличающийся тем, что леводопа-индуцированная дискинезия является дисто-нией "периода выключения", двухфазной дискинезией или дискинезией на пике дозы.
День
Фиг. 1A
День
Фиг. 1B
1 = Носитель; 2 = Сиднокарб (10 мг/кг) Фиг. 8A-B
? =Носитепь (L-дофа);! = L-дофа + Сиднокарб (3 мг/кг);
Фиг. 9A-B
Сиднокарб (10 мг/кг)
Фиг. 10
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
032064
- 1 -
(19)
032064
- 4 -
(19)
032064
- 13 -
032064
- 16 -
032064
- 17 -
032064
- 18 -