[RU]

1. Соединение формулы (I) где A выбран из группы, которая состоит из H и C _1-6 -алкила; R ¹ и R ² независимо выбраны из группы, которая состоит из H, C _1-6 -алкила и C _3-6 -циклоалкила, где по меньшей мере один из R ¹ или R ² представляет собой C _1-6 -алкил или C _3-6 -циклоалкил, где C _1-6 -алкил или C _3-6 -циклоалкил необязательно замещен галогенами или МеО-, или где R ¹ и R ² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О и S; W выбран из группы, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, моно- или бициклического гетероциклила и моноциклического C _3-7 -циклоалкила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца; R ³ независимо выбран из группы, которая состоит из C _1-6 -алкила, C _3-8 -циклоалкила, C _1-6 -алкил-О-, бензила, галогена и NC-, где C _1-6 -алкил, C _3-8 -циклоалкил, C _1-6 -алкил-О- и бензил необязательно замещены галогенами; Y выбран из группы, которая состоит из связи, -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ - и -CH ₂ O-; или соль любого из вышеуказанных соединений; где циклоалкил обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал; арил обозначает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована с второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной; гетероарил обозначает моно- или бициклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S(O) _r , где r=0, 1 или 2, состоящую из 5-10 атомов, где по меньшей мере один гетероатом является частью ароматического кольца; и гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему, включающую ароматическую циклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S(O) _r , где r=0, 1 или 2, состоящую из 5-11 атомов, где ни один гетероатом не является частью ароматического кольца.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2, где W обозначает моно- или бициклический гетероарил, замещенный одним или несколькими R ³ , и где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.

4. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ .

5. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ .

6. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ .

7. Соединение по одному из пп.1-6, где R ³ выбран из группы, которая состоит из C _1-3 -алкила, C _3-6 -циклоалкила, C _1-3 -алкил-О-, галогена и NC-, где в случае если R ³ присоединен к N-атомам W, то R ³ выбран из группы, которая состоит из C _1-3 -алкила и C _3-6 -циклоалкила, где заместители C _1-3 -алкил, C _3-6 -циклоалкил и C _1-3 -алкил-О- необязательно замещены галогенами.

8. Соединение по одному из пп.1-6, где R ³ выбран из группы, которая состоит из Н ₃ С-, F- и F ₃ C-, где в случае если R ³ присоединен к N-атомам W, то R ³ представляет собой Н ₃ С-.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ¹ и R ² независимо выбраны из группы, которая состоит из H и C _1-3 -алкила, необязательно замещенного галогенами, где по меньшей мере один из R ¹ или R ² представляет собой независимо C _1-3 -алкил, необязательно замещенный галогенами, или где R ¹ и R ² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О или S.

10. Соединение по одному из пп.1-8, где R ¹ и R ² , оба, представляют собой Н ₃ С-.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где Y выбран из группы, которая состоит из связи, -CH ₂ CH ₂ - и -CH ₂ O-.

12. Соединение по любому из пп.1-10, где Y выбран из группы, которая состоит из связи и -CH ₂ O-.

13. Соединение, выбранное из группы, которая состоит из: или соль любого из вышеуказанных соединений.

14. Соединение по п.1, где R ¹ и R ² представляют собой C _1-6 -алкил; W представляет собой моно- или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним R ³ , где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца; и R ³ представляет собой C _1-6 -алкил, C _3-8 -циклоалкил, C _1-6 -алкил-О-, галоген или NC-, где в случае если R ³ присоединен к N-атомам W, то R ³ представляет собой C _1-3 -алкил.

15. Соединение по п.14, где А представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, где W представляет собой , необязательно замещенный одним R ³ .

17. Соединение по п.15, где W представляет собой , необязательно замещенный одним R ³ .

18. Соединение по п.15, где Y представляет собой -CH ₂ O-.

19. Соединение по п.16, где Y представляет собой -CH ₂ O-.

20. Соединение по п.15, где Y представляет собой связь.

21. Соединение по п.17, где Y представляет собой связь.

22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

24. Соединение по п.1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль

25. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

27. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое предназначено для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4.

28. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.19.

29. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.22.

30. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.25.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.19.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.22.

34. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.23.

35. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.25.

36. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4.

37. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения боли.

38. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для предотвращения боли.

39. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой невропатическую боль.

40. Применение по п.39, где невропатическая боль представляет собой боль после инсульта, боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль, связанную с рассеянным склерозом.

41. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль в пояснице.

42. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой хроническую боль в спине.

43. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой фибромиалгию.

44. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой невралгию тройничного нерва, комплекс регионального болевого синдрома типа I или комплекс регионального болевого синдрома типа II.

45. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, вызванную раздраженным кишечником или диабетической невропатией.

46. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, вызванную остеоартритом.

47. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой хроническую боль.

48. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой воспалительную боль.

49. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, связанную со злокачественными новообразованиями.

50. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, диабетической невропатии или остеоартрита.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) где A выбран из группы, которая состоит из H и C _1-6 -алкила; R ¹ и R ² независимо выбраны из группы, которая состоит из H, C _1-6 -алкила и C _3-6 -циклоалкила, где по меньшей мере один из R ¹ или R ² представляет собой C _1-6 -алкил или C _3-6 -циклоалкил, где C _1-6 -алкил или C _3-6 -циклоалкил необязательно замещен галогенами или МеО-, или где R ¹ и R ² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О и S; W выбран из группы, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, моно- или бициклического гетероциклила и моноциклического C _3-7 -циклоалкила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца; R ³ независимо выбран из группы, которая состоит из C _1-6 -алкила, C _3-8 -циклоалкила, C _1-6 -алкил-О-, бензила, галогена и NC-, где C _1-6 -алкил, C _3-8 -циклоалкил, C _1-6 -алкил-О- и бензил необязательно замещены галогенами; Y выбран из группы, которая состоит из связи, -CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ - и -CH ₂ O-; или соль любого из вышеуказанных соединений; где циклоалкил обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал; арил обозначает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована с второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной; гетероарил обозначает моно- или бициклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S(O) _r , где r=0, 1 или 2, состоящую из 5-10 атомов, где по меньшей мере один гетероатом является частью ароматического кольца; и гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему, включающую ароматическую циклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S(O) _r , где r=0, 1 или 2, состоящую из 5-11 атомов, где ни один гетероатом не является частью ароматического кольца.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой Н.

3. Соединение по п.1 или 2, где W обозначает моно- или бициклический гетероарил, замещенный одним или несколькими R ³ , и где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.

4. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ .

5. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ .

6. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из: где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R ³ .

7. Соединение по одному из пп.1-6, где R ³ выбран из группы, которая состоит из C _1-3 -алкила, C _3-6 -циклоалкила, C _1-3 -алкил-О-, галогена и NC-, где в случае если R ³ присоединен к N-атомам W, то R ³ выбран из группы, которая состоит из C _1-3 -алкила и C _3-6 -циклоалкила, где заместители C _1-3 -алкил, C _3-6 -циклоалкил и C _1-3 -алкил-О- необязательно замещены галогенами.

8. Соединение по одному из пп.1-6, где R ³ выбран из группы, которая состоит из Н ₃ С-, F- и F ₃ C-, где в случае если R ³ присоединен к N-атомам W, то R ³ представляет собой Н ₃ С-.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ¹ и R ² независимо выбраны из группы, которая состоит из H и C _1-3 -алкила, необязательно замещенного галогенами, где по меньшей мере один из R ¹ или R ² представляет собой независимо C _1-3 -алкил, необязательно замещенный галогенами, или где R ¹ и R ² вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О или S.

10. Соединение по одному из пп.1-8, где R ¹ и R ² , оба, представляют собой Н ₃ С-.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где Y выбран из группы, которая состоит из связи, -CH ₂ CH ₂ - и -CH ₂ O-.

12. Соединение по любому из пп.1-10, где Y выбран из группы, которая состоит из связи и -CH ₂ O-.

13. Соединение, выбранное из группы, которая состоит из: или соль любого из вышеуказанных соединений.

14. Соединение по п.1, где R ¹ и R ² представляют собой C _1-6 -алкил; W представляет собой моно- или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним R ³ , где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца; и R ³ представляет собой C _1-6 -алкил, C _3-8 -циклоалкил, C _1-6 -алкил-О-, галоген или NC-, где в случае если R ³ присоединен к N-атомам W, то R ³ представляет собой C _1-3 -алкил.

15. Соединение по п.14, где А представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, где W представляет собой , необязательно замещенный одним R ³ .

17. Соединение по п.15, где W представляет собой , необязательно замещенный одним R ³ .

18. Соединение по п.15, где Y представляет собой -CH ₂ O-.

19. Соединение по п.16, где Y представляет собой -CH ₂ O-.

20. Соединение по п.15, где Y представляет собой связь.

21. Соединение по п.17, где Y представляет собой связь.

22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

24. Соединение по п.1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль

25. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

27. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое предназначено для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4.

28. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.19.

29. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.22.

30. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.25.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.19.

33. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.22.

34. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.23.

35. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.25.

36. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4.

37. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения боли.

38. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для предотвращения боли.

39. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой невропатическую боль.

40. Применение по п.39, где невропатическая боль представляет собой боль после инсульта, боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль, связанную с рассеянным склерозом.

41. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль в пояснице.

42. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой хроническую боль в спине.

43. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой фибромиалгию.

44. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой невралгию тройничного нерва, комплекс регионального болевого синдрома типа I или комплекс регионального болевого синдрома типа II.

45. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, вызванную раздраженным кишечником или диабетической невропатией.

46. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, вызванную остеоартритом.

47. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой хроническую боль.

48. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой воспалительную боль.

49. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, связанную со злокачественными новообразованиями.

50. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, диабетической невропатии или остеоартрита.

---

Евразийское 032061 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2019.04.30
(21) Номер заявки 201501122
(22) Дата подачи заявки
2014.05.15
(51) Int. Cl.
C07D 403/12 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 209/52 (2006.01) A61K31/403 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P29/00 (2006.01) A61P3/10 (2006.01) A61P25/00 (2006.01) A61P13/00 (2006.01)
(54) АГОНИСТЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПОДТИПА 4 (SSTR4)
(31) 13168224.7
(32) 2013.05.17
(33) EP
(43) 2017.01.30
(86) PCT/EP2014/059905
(87) WO 2014/184275 2014.11.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕНТРЕКШН ТЕРАПЬЮТИКС КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Джованнини Риккардо, Куй Юньхай, Додс Хенри, Феррара Марко, Йюст Штефан, Кюльцер Раймунд, Лингард Айан, Маццаферро Рокко, Рудольф Клаус (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2010059922 WO-A1-2012125661
(57) Изобретение относится к амидным производным 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатиновых рецепторов подтипа 4 (SSTR4), которые применяют для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с SSTR4. Кроме того, изобретение относится к способам приготовления фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.
Область техники изобретения
Изобретение относится к амидным производным 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты общей формулы (I), которые являются агонистами соматостатинового рецептора подтипа 4 (SSTR4), пригодными для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с SSTR4. Кроме того, изобретение относится к способам приготовления фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений в соответствии с изобретением.
1 р
, /
Предпосылки создания изобретения
Соматостатин, или фактор, ингибирующий выделение соматотропина (SRIF), представляет собой циклический пептид, обнаруженный в человеке. Он продуцируется в значительной степени в человеческом организме и действует как системно, так и локально для ингибирования секреции различных гормонов, факторов роста и нейротрансмиттеров. Действие соматостатина опосредовано семейством сопряженных с G-белком рецепторов, пять подтипов из которых являются хорошо известными. Эти подтипы разделены на два подсемейства, первое из которых включает SSTR2, SSTR3 и SSTR5, а второе включает SSTR1 и SSTR4.
Соматостатин задействован в регуляции процессов, таких как, например, пролиферация клеток, го-меостаз глюкозы, воспаление и боль.
В этом аспекте, считается, что соматостатин или другие члены семейства соматостатиновых пептидов ингибируют ноцицептивные и воспалительные процессы посредством пути SSTR4.
Ряд дополнительных терапевтических областей в отношении агонистов SSTR4 был уже рассмотрен, например, в Crider, A.; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213 (и включенные в него ссылки); WO 2010/059922 (и включенные в него ссылки).
Селективные агонисты SSTR4 были описаны, например, в J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368-1373.
WO 2010/059922 обеспечивает пирролидинкарбоксамидные агонисты SSTR4.
Однако существует дополнительная необходимость в селективных агонистах SSTR4, в особенности в непептидных агонистах, которые демонстрируют высокую стабильность и другие полезные свойства, такие как эффективность при пероральном приеме и метаболическая стабильность.
Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексановые производные рассматривались в отношении их использования в качестве ингибиторов транспортера глицина 1 типа (WO 2005/037216), использования в качестве антагонистов CCR2 (хемокиновый рецептор 2) (WO 2012/125661) или для лечения повреждений почек и гипертонии (CN 102675290).
Задача изобретения
В настоящее время было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) являются эффективными агонистами соматостатинового рецептора 4 (SSTR4).
Кроме агонистического свойства в отношении соматостатинового рецептора 4, соединения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают полезные фармакокинетические свойства. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую метаболическую стабильность.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую селективность относительно рецептора SSTR4 с учетом других подтипов одного и того же подсемейства, включая рецептор SSTR1. Вследствие чего уменьшена вероятность побочных эффектов.
Соответственно один из аспектов заявленного изобретения относиться к соединениям в соответствии с формулой (I) и их солям, гидратам или сольватам в качестве агонистов соматостатинового рецептора 4.
Другой аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с формулой (I) и их солям, гидратам или сольватам в качестве селективных агонистов SSTR4 с учетом других подтипов одного и того же подсемейства, включая селективность по сравнению с другим подтипом того же подсемейства
(SSTR1).
Еще один аспект изобретения относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I) в соответствии с заявленным изобретением с неорганическими или органическими кислотами.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с формулой (I) или его физиологически приемлемую соль, гидрат или сольват, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли, для применения для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с SSTR4.
Другой аспект изобретения относится к способам получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли или фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемые соли для применения для предотвращения и/или лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4. В этом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или их физиологически приемлемой соли для лечения боли различного происхождения и/или воспале-
ния.
Другие задачи настоящего изобретения станут очевидными специалисту в данной области непосредственно из дальнейших и следующих ниже замечаний.
Подробное описание
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
(I)
где А выбран из группы A1, которая состоит из H и C1-6-алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы R1.1a, R2.1a, которая состоит из H, C^-алкила и C^-цикло-алкила, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой C^-алкил или C3-6-циклоалкил, где C^-алкил или C3-6-циклоалкил необязательно замещен галогенами или МеО-, или где R1 и R2 вместе образуют 2-, 5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О или S;
W выбран из группы W1, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бицикли-ческого гетероарила, моно- или бициклического гетероциклила и моно- или бициклического циклоалки-ла, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3 и гетероа-рил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;
R3 независимо выбран из группы R31, которая состоит из C1-6-алкила, C^-циклоалкила, C1-6-алкил-О-, бензила, галогена, HO-, NC-, моно- или бициклического гетероарила, и 5- или 6-членного моноциклического гетероциклила, который содержит один гетероатом, выбранный из группы, которая состоит из N, О или S(O)r, где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца, и r представляет собой 0, 1 или 2, где C^-алкил, C^-циклоалкил, C1-6-алкил-О-, бензил, гетероа-рил и гетероциклил необязательно замещены галогенами, HO-, ацетилом, C^-алкил-О-, оксо, R4-S(O)2-, где R4 представляет собой арил, C^-циклоалкил и/или C^-алкил;
Y выбран из группы Y1, которая состоит из связи, -CH2-, -CH2CH2- и -CH2O-;
или к соли любого из вышеуказанных соединений.
Если не указано иначе, группы, остатки и заместители, в особенности R1, R2, R3, R4, A, W и Y, имеют значения, указанные выше и ниже. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут приведены в дальнейшем.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы А2, которая состоит из H или Q^-алкила.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы А3, которая состоит из H или H3C-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А выбран из группы А4, которая состоит из Н.
R1 и R2 независимо выбраны из группы R11, R2.1, которая состоит из Н и C^-алкила, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой C^-алкил или где R1 и R2 вместе образуют 2-, 5-членный алкиленовый мостик, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О или S.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 независимо выбраны из
группы которая состоит из H и C^-алкила, необязательно замещенного галогенами, где по
меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой независимо Q^-алкил, необязательно замещенный галогенами, или где R1 и R2 вместе образуют 2-, 5-членный алкиленовый мостик, необязательно заме
щенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О или S.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 выбраны из группы R1.3 и R2.3, которая состоит из C^-алкила, или где R1 и R2 вместе с С-атомом, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6- членное кольцо, которое включает от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, которая состоит из N, О и S.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 выбраны из группы R1.4 и R2.4, которая состоит из H3C-, или где R1 и R2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 выбраны из группы R1.5 и R2.5, которая состоит из H3C-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W2, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила и моно- или бицик-
лического гетероциклила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или не-
сколькими R и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W3, которая
состоит из моноциклического арила, моноциклического гетероарила и моноциклического гетероциклила,
_ _ , - г -у " > - I Г > - I > -~>
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно 5- или 6-членное кольцо.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W4, которая состоит из бициклического арила, бициклического гетероарила и бициклического гетероциклила, где
^ ^ -(tm)^- -г (tm), -- - - ~ - - г г - > ---- - - г > ----
каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3 и гетероарил со-
держит вплоть до 4 гетероатомов и два 5- или 6-членных кольца.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W5, которая
состоит из:
С Yl OO ОП "^О
W W М^-0^ W"
CO "00-00 -CC -00
н н
to oo oo со со
H N
"> CO
N N И
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W6, которая состоит из:
п Л с" о о о о
i в
О ООО 1>
О Сг Сг {У Л ^s> <^ "У
\LJ7 ft.J/ N-N N-N N-N N-^
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W7, которая состоит из:
со со ю-ьо
ОО "
N N й
00 СО
00 t
N=\
N ^ N
N \
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W8, которая состоит из:
О OQ-OOOQ
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W9, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W9a, которая состоит из
N N ^
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3.
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W11, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W11a, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W выбран из группы W12, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем предпочтительно присоединена так, как показано пунктирной линией, и необязательно замещена одним или несколькими R3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбран из группы R32, которая состоит из С1.6-алкила, С3.8-циклоалкила, С1.6-алкил-О-, бензила, галогена, HO-, и NC-, где заместители С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил, С1-6-алкил-О- и бензил необязательно замещены галогенами и/или HO-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбран из группы R3 3, которая состоит из С1-3-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-3-алкил-О-, галогена, NC-, где в случае если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 выбран из группы, которая состоит из С1-3-алкила и С3-6-циклоалкила, где заместители С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил и С1-3-алкил-О- необязательно замещены галогенами.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбран из группы
которая состоит из Н3С-, циклопропила, Н3СО-, F-, С1-, NC- и F3C-, где N-атомы W необязательно замещены группами, выбранными из Н3С- и циклопропила.
R3 независимо выбран из группы R3.4Јl, которая состоит из Н3С-, циклопропила, Н3СО-, F-, С1-, NC- и F3C-, где в случае, если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 представляет собой Н3С-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 независимо выбран из группы R3.4b, которая состоит из Н3С-, F3C- и F-, где в случае, если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 представляет собой H3C-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из группы R3.5, которая состоит из H3C- и F3C-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы Y2, которая состоит из связи, -CH2CH2- и -CH2O-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы Y3, которая состоит из -CH2CH2- и -CH2O-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы Y3a, которая состоит из связи и -CH2O-.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы Y4, которая представляет собой связь.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из группы Y5, которая представляет собой -CH2O-.
В еще одном варианте осуществления изобретения, если W представляет собой моноциклическое кольцо, то по меньшей мере один из R3 предпочтительно присоединен в орто-положении или в соседнем положении относительно точки присоединения W к Y.
В еще одном варианте осуществления изобретения, если W представляет собой бициклическое кольцо, то Y предпочтительно выбран из Y4.
В еще одном варианте осуществления изобретения, если W представляет собой моноциклическое кольцо, Y предпочтительно выбран из Y3, более предпочтительно из Y5.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, в особенности к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с описанием выше или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с описанием выше для применения для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция SSTR4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боль, хронической боли или остеоартрита.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату соединений в соответствии с описанием выше для применения для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция SSTR4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение в соответствии с описанием выше или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для применения для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние модуляция SSTR4, например для лечения боли, например острой боли, невропатической периферической боли, хронической боли или остеоартрита.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (II)
(П)
которые являются промежуточными соединениями для получения соединений общей формулы (I), где R1, R2, Y, W и R3 имеют значения, указанные для общей формулы (I), PG означает защитную группу для аминофункции, как это описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Intercience; 4th edition (October 30, 2006), chapter 7.
Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, 9-флуоренилметоксикарбонил-, бензил- и 2,4-диметоксибензил-, наиболее предпочтительным является трет-бутоксикарбонил.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III)
H2N4^Y^w
которые являются промежуточными соединениями для получения соединений общей формулы (I), где R1, R2, Y, W и R3 имеют значения, указанные для общей формулы (I).
Каждый из R1^, R2.x, R3.x, Ах, Wx и Yx представляет характерный, индивидуальный вариант осуществления для соответствующего заместителя, как описано выше. Таким образом предоставленные выше определения, заместители R1, R2, R3, A, W и Y полностью охарактеризованы термином (R1.x, R2^, R3*, Ах, Wx, и Yx), где для каждого индекса х предоставлено индивидуальное число в диапазоне от "1" до наи
высшего числа, указанного выше. Все индивидуальные варианты осуществления, описанные термином в круглых скобках с полной перестановкой индекса x, ссылаясь на определения выше, будут охвачены настоящим изобретением.
Следующая табл. 1 показывает в качестве примера и в общем, в порядке нарастания предпочтительности от первой строки до последней те варианты осуществления Е-1-Е-53 изобретения, которые считаются предпочтительными. Это означает, что, например, варианты осуществления Е-19-Е-28 являются более предпочтительными, чем предыдущие, такие как Е-1-Е-7.
Таблица 1
Предпочтительные варианты осуществления Е-1-Е-53 изобретения
RVR2
Е-1
Rl..a/R2..a
RJ1
Е-2
R"A/RILA
R12
Е-3
А' 1
Rl.la/R2.la
RJL
RVR2
"R3
Е-4
Rl.la/R2..a
RJL
Е-5
R"/R21
Ril
Е-6
r1.2/r2.2
Е-7
RiJ
Е-8
RIJ/R^
Ri.i
Y'1
Е-9
R,.,/R2.,
RiJ
Е-10
R1J/R2J
RJI
y.ia
Е-11
R,J/R2J
RJI
Е-12
R,4/R2-4
Е-13
R1.4/R2.4
RJ-4
Е-14
R'VR2-4
RJ4
Е-15
R1.4/R2.4
RiA*
Е-16
R> A/R2A
RiAa
Е-17
RlA/R2A
RiA
Е-18
RiA/R1A
RiA
y^a
Е-19
RlA/RlA
Ri.A
Е-20
RlA/R2A
RiA
Е-21
R..la/R2.la
RiA
Е-22
R14/R24
RJ-4
Е-23
w7"
Rl.la/R2.1a
RiA
Е-24
RlA/R2A
RiA
Е-25
R..4/R2.4
RiA
Е-26
RlA/R2A
RiAa
Е-27
Rl.4/R2.4
~R(tm)
Е-28
wya
R14/R2'4
RJ.4.
Е-29
R1.4/R2.4
Rj.4a
Е-30
R..4/R2.4
RJ.4a
Е-31
R,A/R2A
RiAa
Е-32
w,u
RiA/R2A
RiAa
Е-33
w9a
R'-3/R2-3
RiA
Е-34
R'-3/R2-3
RiAb
Е-35
R13/R23
RiAb
Е-36
R,3/R23
Rib
Е-37
R,.> /R2.>
RJ3
Е-38
wya
R!5/R2.5
Rib
Е-39
R,3/R23
Rib
Е-40
r1> /r2.
RiAb
Е-41
R,3/R23
RJ.4b
Е~42
R13/R23
Ri.4b
Е 43
RL3/R2'3
RiAh
Y3a
Е-44
R13/R23
RJ4B
Е-45
R13/R23
RJ4B
Е-46
R13/R23
RJ3
Y4 "
Е-47
R,3/R23
RJS
Y3 "
Е-48
wlla
RI,/R2.>
RJ.4b
Y3a
Е-49
R13/R23
RiAb
Y4 '
RVR2
Е-50
w"a
Rl.b/R2.b
R14b
Е-51
w12
r1> /r2.>
RJ.b
Е-52
w12
R'-3/R2-3
RJ3
Е-53
w12
Rl,/R2,
RJ.b
их таутомеры, стереоизомеры, их смеси, соли, гидраты и сольваты.
Соответственно, например, Е-28 охватывает соединения формулы (I), где А представляет собой H, R1 и R2 выбраны из группы, которая состоит из H3C-, или где R1 и R2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик, W выбран из группы, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3, R3 независимо выбран из группы, которая состоит из H3C-, циклопропила, Н3СО-, F-, Cl-, NC- и F3C-, где в случае, если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 представляет собой H3C-, Y представляет собой связь.
Соответственно, например, Е-29 охватывает соединения формулы (I), где А представляет собой H, R1 и R2 выбраны из группы, которая состоит из H3C-, или где R1 и R2 вместе образуют 2- или 3-членный алкиленовый мостик, W выбран из группы, которая состоит из:
О ОоОООО
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3, R3 независимо выбран из группы, которая состоит из H3C-, циклопропила, H3CO-, F-, Cl-, NC- и F3C-, где, в случае, если R3 присоединен к N-атомамы W, то R3 представляет собой H3C-, Y представляет собой -CH2O-.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к следующим соединениям.
Соедин. I
Структура
"со XX,
III
н о \у
VII
VIII
н н Д
XV] и
XIX
XXI
XXII
XXIII
XXIV
XXV
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
XXX
XXXI
XXXII
XXXIII
XXXIV
XXXV
Ну/ун
XXXVI
XXXVII
XXXVIII
XXXIX
XLI
XLII
XLIII
XLIV
XLV
XL VI
XLVII
XLVIII
XLIX
LII
LIII
LIV
LVI
LVII
LVIII
f*5
LXV
LXVI
LXVII
LXVIII
LXIX
LXX
LXXI
XCIV
xcv
HNI^O
XCVI
HN^O
XCVII
XCVIII
HN^O HvA> H
XCIX
0 / N
HNY°
F^F
CIV
hnY°
CVI
CVII
HNY°
CVIII
N J--' HN^O
НчД> Н
CVIV
CXXI
N- Г F
CXXII
CXXI 11
CXXIV
cxxv
CXXVI
CXXVII
CXXVIII
CXXVIV
cxxx
CXXXI
CXXXII
СХХХШ
CXXXIV
cxxxv
CXXXVI
CXXXVII
CXXXVII
CXXXVI
CXL
НчА/н
CXLI
CXLH
CXLIII
CXLIV
н N\\
CXLV
CXLVI
CXLVII
CXLVIII
CXLVIV
CLI
y- XT
CLII
CLIII
hX\
H I 1 N-. НчД/Н
CLIV
CLV
CLVI
CLVII
N^N
CLVIII
CLVIV
CLX
CLXI
CLXII
н N|^N
CLXVII
CLXVIII
CLXVIV
H-/-Х- H
CLXX
CLXXI
/ NH Q
CLXXII
CLXXIII
4^6.
Общие понятия.
Термины, не определенные в данном документе, имеют значения, которые им обычно присваивает специалист в данной области техники в свете раскрытия и контекста. Однако в описании, если не определено иначе, следующие термины имеют указанные значения и соблюдаются следующие условия.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например С1-б-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до б атомов углерода. В целом, для групп, состоящих из двух или больше подгрупп, последняя указанная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель марил-С1-3-алкил-м означает арильную группу, которая связана с С1-3-алкильной группой, которая связана с ядром или группой, к которой присоединен заместитель.
Количество заместителей предпочтительно составляет от 0 до 3; более предпочтительно от 0
до 2, наиболее предпочтительно 1 или 2.
В случаях, когда Y является -CH2O-, это можно интерпретировать так, что атом кислорода -CH2O-присоединен к W.
Стереохимия/сольваты/гидр аты.
Если не указано в особенности, в описании и формуле изобретения данная химическая формула или наименование будет охватывать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых из вышеуказанных форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Префикс "мезо" указывает на наличие элемента симметрии второго рода (плоскость симметрии,
центр инверсии, ось вращения-отражения) в химических соединениях. Соли.
Выражение "фармацевтически приемлемая" используется здесь для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые являются, в пределах погрешности медицинской оценки, пригодными для использования в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением пользы и риска.
В данном документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения их кислых или базовых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Например, такие соли включают соли аммиака, L-аргинина, бетаина, бенетамина, бензатина, гидроксида кальция, холина, динола, диэтаноламин (2,2' имино-бис-(этанола)), диэтиламин 2-(диэтиламино)этанола, 2-аминоэтанола, этилендиамина, N-этил-глюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лизина, гидроксида магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пи-перазина, гидроксида калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, гидроксида натрия, триэтаноламин(2,2',2"-нитрилотрис (этанола)), трометамина, гидроксида цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлор-уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, L-аспарагиновой кислоты, бен-золсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидо-бензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфора-10-сульфоновой кислоты, угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламиновой кислоты, декановой кислоты, додецилсульфурной кислоты, этан-1, 2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидрокси-этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, D-глюконовой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксо-глутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, капроновой кислоты, гиппуровой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, изомасляной кислоты, DL-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, лизина, малеиновой кислоты, (-)^-яблочной кислоты, малоновой кислоты, DL-миндальной кислоты, метансульфоновой кислотуы, слизевой кислоты, нафталин-1, 5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, октановой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), фосфорной кислоты, пропио-новой кислоты, (-)^-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-амино-салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (+)^-винной кислоты, тиоциановой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты. В дальнейшем фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci, (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группы, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропа-нол или ацетонитрил, или их смеси.
Соли других кислот, помимо перечисленных выше, которые, например, полезны для очистки или выделения соединений согласно настоящему изобретению (например, трифтористые ацетатные соли), также составляют часть настоящего изобретения.
Галоген.
Термином "галоген", как правило, обозначают фтор, хлор, бром и йод. Алкил.
Термин "Cbn-алкил", где n является целым числом в диапазоне от 2 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с атомами углерода в диапазоне от 1 до n. Например, термин Cbs-алкил охватывает радикалы Н3С-, Н3С-Ш2-, Н3С-Ш2-Ш2-, Н3С-Ш(Ш3)-, Н3С-Ш2-Ш2-Ш2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, Н3С-CH(CH3)-CH2-, Н3С-С(Ш3Ъ-, НзС-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, НзС-CH2-CH(CHз)-CH2-, НзС-CH(CHз)-CH2-CH2-, Н3С-Ш2-С(Ш3)2-, HзC-С(CHз)2-CH2-, НзС-CH(CHз)-CH(CHз)- и Н3С-Ш2-CH(CH2CH3)-.
Алкилен.
Термин "C1-n-алкилен", где n является целым числом от 2 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом обозначает ациклический, неразветвленный или разветвленный двухатомный алкильный радикал, содержащий от 1 до n атомов углерода. Например, термин C^-алкилен включает -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -С(Ш3Ъ-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-
СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СНз)-, -СН(СНз)-СН2-СН2-, -СН2-СН(СНз)-СН2-, -СН2-С(СНз)2-, -С(СНз)2-СН2-, -СН(СНз)-СН(СНз)-, -СН2-СН(СН2СНз)-, -СН(СН2СНз)-СН2-, -СН(СН2СН2СНз)-, -СН(СН(СНз))2- и -С(СНз)(СН2СНз)-. Алкенил.
Термин мС2-п-алкенилм используется для группы, как определено для термина "С1-п-алкил" по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом двойной связью.
Алкинил.
Термин "С2-п-алкинил" используется для группы, как определено для термина мС1-п-алкилм по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода указанной группы связаны друг с другом тройной связью.
Циклоалкил.
Термин "Сз-п-циклоалкил", где п является целым числом в диапазоне от 4 до п, отдельно или в комбинации с другим радикалом обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с атомами углерода в диапазоне от з до п. Например, термин Сз-7-циклоалкил включает цикло-пропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Гетероциклил.
Термин "гетероциклил" означает моно- или полициклические системы с насыщенными или ненасыщенными связями, включая ароматическую циклическую систему, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)r, где r=0, 1 или 2, состоящие из 5-11 атомов, и в которых ни один гетероатом не является частью ароматического ядра. Термин "гетероцикл" включает все возможные изометрические формы.
Таким образом, термин "гетероциклил" включает в себя следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, так как каждая форма может быть прикреплена посредством ковалентной связи к любому атому, при условии сохранения соответствующих валентностей:
?° а
Н о
(!) о
^ (!) (!)
н И
о о
О 6 6 6
0 0
чо О
6 0
о 0 о 9 Я
н Я
0 о 0 0 с
0 0 я 0 0
) 0 о о о
н .сх
Л О '
^ А л г
\ > -N
sr U О X L0 <
н н
Г Л г л
0. ,0
и и
о' 0
- з5 -
Арил.
Термин "арил", используемый здесь, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована во вторую 5- или 6-членную карбоциклическую группу, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает в себя, но не ограничивается, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Гетероарил.
Термин "гетероарил" означает моно- или бициклические системы, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)r, где r=0, 1 или 2, состоящие из 5-10 атомов, и в которых по меньшей мере один гетероатом является частью ароматического кольца. Термин "гетероарил" включает все возможные изометрические формы. Предпочтительные гетероарилы для настоящего изобретения включают до 4 гетероатомов и по крайней мере одно 5- или 6-членное кольцо, более предпочтительно по крайней мере одно 6-членное кольцо.
Таким образом, термин "гетероарил" включает в себя следующие примерные структуры, которые не изображены как радикалы, так как каждая форма может быть прикреплена посредством ковалентной связи к любому атому, при условии сохранения соответствующих валентностей:
о о о о °б 1>
ООО
о 6
N-N
N ,N
л л о
N-N N-N N
о о
<\ /,м
N-N
0 А А
КУ N. N^ Д N
- 36 -
6 0
Многие из терминов, приведенных выше, могут использоваться многократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.
Способы приготовления
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены общеизвестным методом синтеза. Соединения предпочтительно получать следующими методами в соответствии с изобретением, которые более детально описаны ниже.
Следующие схемы иллюстрируют в целом производство соединений в соответствии с общей формулой (I) и соответствующих промежуточных соединений на примере. Сокращенные названия заместителей соответствуют тому, как определено выше, если не определено иначе в контексте схем. Список сокращений см. ниже.
Схема 1
H,NL I /
^ОН
В схеме 1 На1=галоген.
Схема 1: на первой стадии производное 2-нитроэтилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты вводят в реакцию со спиртом в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат цезия, в соответствующем растворителе, таком как ^^диметилацетамид при повышенных температурах. Нит-рогруппу полученного продукта преобразуют в соответствующий первичный амин путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как метанол, или обработкой цинка в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии HCl, или путем обработки хлоридом олова(П) в соответствующем растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах. В качестве альтернативы аминоэфир получают путем реакции аминоспирта с галоге-нидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диоксан. Аминоэфир в сочетании с мезо-(1R,5S,6R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (коммерчески доступный от ABCR или WuXi AppTec, 1H NMR (500 МГц, ДМСО^): 5 1.24 (t, J=3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J=2.5 Гц, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J=11.0 Гц, 2H), 12.21 (br, 1H)), в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии агента сочетания (например, HATU или TBTU) и основания (например ТЭА или DIPEA). С Вос-защитной группы снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 2
В схеме 2 ^^галоген.
Схема 2: на первой стадии аминоспирт соединяют с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии связывающего агента (например, HATU) и основания (например, DIPEA). Полученный спирт подвергают реакции с галогенидом в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диоксан. С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных темпера
турах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 3
PG- ' ^
Г ОН
н Н R1
Y 7-^ I r:
ЧУ - "V"
У к
В схеме 3 ^^галоген, PG=защитная группа для аминофункции, как описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30. 2006). Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил и бензилоксикар-бонил.
Схема 3: на первой стадии карбоновую кислоту связывают с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбонилдииннидазола в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Первичную амидную функциональную группу преобразуют в нитрильную функциональную группу с использованием реагента Бургесса в соответствующем растворителе, таком как ДХМ, или с использованием ангидрида трифто-руксусной кислоты и пиридина в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Как вариант, галоген-замещенное производное превращают в нитрил путем обработки цианидом цинка в присутствии источника палладия (например, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или 1,1-бис-(дифенилфосфино)фер-ронцендихлор-палладий(П)), фосфина (например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), необязательно цинка, в соответствующих растворителях, таких как ДМФ или ^^диметилацетамид, при повышенных температурах. Нитрилы подвергают реакции с трихлоридом церия и алкиллитием (см. J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-452) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, или, как вариант, с реактивами Гриньяра в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенных температурах. Полученный амин соединяют с защищенной мезо-(1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой (мезо-(1R,5S,6r)-3-(бензилоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбонова кислота коммерчески доступна от Matrix Scientific) в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). В случае, когда W замещается R3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке станнаном или бороновой кислотой, или трихлорборатом или бороксином в присутствии источника палладия (например, комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И)-дихлорметан) в подходящих растворителях, таких как ДМФ, при повышенных температурах. С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как ди-хлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Как вариант, удаление Boc осуществляют путем обработки силилирующим агентом (например, трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфона-том) в присутствии основания (например, 2,6-лутидина) в подходящих растворителях, таких как ДХМ, с последующей реакцией с источником фтора (например, фторидом тетрабутиламмония) в подходящих растворителях, таких как ТГФ. Бензилоксикарбонил-защитную группу удаляют путем гидрирования в присутствии катализатора (например, палладиевого катализатора на углеродном носителе) в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Частичное насыщение W достигается гидрированием в присутствии катализатора на основе металла (например, гидрата оксида платины(^)) в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота.
Схема 4
но2сг w ~- It
Схема 4: на первой стадии карбоновую кислоту этерифицируют триметилсилилдиазометаном в подходящих растворителях, таких как ДХМ и МеОН. Эфир вводят в реакцию с соответствующим метал-лоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением спирта, который, в свою очередь, обрабатывают ацетонитрилом или хлорацетонитрилом в соответствующих кислотах, таких как серная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота. Расщепление ацетамида проводят в присутствии основания (например, гидроксид калия) в подходящих растворителях, таких как 1,2 метоксиэтанол и этиленгликоль, или в концентрированной водной кислоте (например, 6 М HCl). Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторук-сусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 5
В схеме 5 Ш^галоген, R3=заместитель, как определено для W.
Схема 5: галоген-замещенную производную функционализируют с помощью R3 после обработки бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, тетра-кис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(П) и трициклогексифосфина), основанием (например, карбонатом калия или три-фосфатом калия) в подходящих растворителях, таких как 1,2-диметоксиэтан, толуол и вода, при повышенных температурах. Как вариант, галоген-замещенное производное гидрируют в присутствии палладия в соответствующем растворителе, таком как EtOH. С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 6
В схеме 6 Ш^галоген.
Схема 6: на первой стадии производное бензилового эфира проп-2-инил-карбаминовой кислоты замещают при обработке галогенидом в присутствии источника меди (например, йодида меди(^), источника палладия (например, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П)) и основания (например, триэтила-мина) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Полученный продукт гидрируют в присутствии палладия в соответствующем растворителе, таком как МеОН. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 7
H2N
H R1
i f
H R1
^nJ^-y
H R1
PG \
I и
В схеме 7 Я3=заместитель, как определено для W; Е=С или N, независимо; PG=защитная группа для аминогруппы, как описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).
Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-и 9-флуоренилметилхлороформиат-.
Схема 7: на первой стадии карбоновую кислоту связывают с 2-(аминометил)-замещенным гетеро-циклом в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, TBTU или HATU) и основания (например, ТЭА). Конденсация достигается с помощью реагента Бургесса в соответствующем растворителе, таком как ДХМ, или с использованием оксихлорида фосфора и диметилформамида при повышенных температурах. трет-Бутоксикарбонил- защитную группу удаляют с помошью хлористоводородной кислоты в подходящем растворителе, таком как этиловый эфир, а бензилоксикарбонил удаляют путем гидрирования в присутствии катализатора (например, палла-диевого катализатора на углеродном носителе) в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ТГФ или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, HATU) и основания (например, ТЭА). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 8
N NH2
HO^W
I r' R2
°yOH
1 R2 т
LG^W
_ N
В схеме 8 Ha1=галоген; LG=сульфоновый сложный эфир или галоген.
ких тон
Схема 8: на первой стадии кетон получают путем связывания галогенида с соответствующим реагентом олова (например, трибутил(1-этоксивинил)олова) в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)) в соответствующем растворителе, таком как толуол, при высо-температурах с последующей обработкой кислотой (например, водной HCl в ТГФ). Как вариант, ке-синтезируют из амина путем обработки ^^диметилформамиддиметилацеталем в соответствующем
растворителе,
таком как
толуол, при повышенных температурах с последующей реакцией с хлорацето-
ном и йодидом натрия в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при повышенных температурах. Полученный кетон подвергают реакции с соответствующим металлоорганическим реагентом, таким как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением спирта, который, в свою очередь, обрабатывают азидом натрия в подходящей кислоте, такой как ТФУ. Как вариант, спирт преобразуют в замещаемую группу, такую как сульфоновый эфир, путем обработки сульфонилхлоридом (например, метансульфонилхлоридом), основанием (например, триэтиламином) в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Замещаемую группу замещают азидом натрия в ДМФА с получением азида. Восстановление азида осуществляют гидрированием в присутствии палладия в соответствующем растворителе, таком как EtOAc. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, или ДМФ, или ДХМ, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 9
V -X Х^Х - н°Х^
Д о о 7 w о,
Н R2 R2
В схеме 9 PG=защитная группа для аминофункции, как описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является 4-метоксибензилоксикарбонил-.
Схема 9: на первой стадии карбоновую кислоту превращают в соответствующий эфир (например, триметилсилилдиазометаном в ДХМ/MeOH). Эфир бис-алкилируют обработкой основанием (например, бис-(триметилсилил)амид) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой с алкилирующего агента(ов) (например, йодметана). бис-Алкилированный эфир гидролизуют до карбо-новой кислоты с основанием (например, литий гидроокиси) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ и вода. Карбоновую кислоту обрабатывают дифенилфосфорилазидом и основанием (например, ТЭА) в соответствующем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах с последующим кислотным лечения (например, 4 М водный HCl). Кроме того, карбоновую кислоту обрабатывают дифе-нилфосфорилазидом, основанием (например, ТЭА) и спиртом (например, 4-метоксибензил спирт) в соответствующем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах. С 4-метокси-бензилоксикарбонильной защитной группы снимают защиту с помощью ТФУ, в подходящем растворителе, таком как ДХМ. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связывающего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью триф-торуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 10
Н R1
A-Hal I R2
альдегид/кетон N NaBH(OAc)3 ^
В схеме 10 Ш^галоген.
Схема 10: вторичный амин соединен с галогенидом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ДМФА. В качестве альтернативы восстановительное аминирование осуществляют путем взаимодействия с соответствующим альдегидом или кето-ном, восстанавливающий агент, такой как триацетоксиборгидрид натрия и уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как ДМФА.
Схема 11
KR I
л R2
В схеме 11 РО=защитная группа для гетероарильного или гетероциклического азота, как описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является триметилсилилэтоксиметил-, R3=заместитель, как определено для W.
Схема 11: на первой стадии карбоновую кислоту соединяют в сочетании с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'-карбоинлдииннизадола в соответствующем растворителе, таком как ТГФ. Функциональную группу первичного амида превращают в нитрил с помощью функциональной группы реагента Бургеса в соответствующем растворителе, таком как ДХМ. Триметилсилилэтоксиметил-защитную группу установлен по реакции с 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом, основанием (например, гидрид натрия), в соответствующем растворителе, таком как ДМФА. Защищенные нитрилы соединения подвергают взаимодействию с хлоридом церия(Ш) и алкиллитием (см. J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-452), в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, или, альтернативно, с реактивами Гриньяра в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). Триметилсилилэтоксиметил-защитную группу удаляют с фторидом тетрабутиламмония и этилендиамина. Такое R3 отлично от H вводится путем обработки галогенидом в присутствии основания (например, карбонат цезия) в подходящих растворителях, таких как ДМФ или ^№диметилацетамид. С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорме-тан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
В схеме 12 На1=галоген; Я3=заместитель, как определено для W.
Схема 12: на первой стадии спирт окисляют до альдегида с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Альдегид подвергают взаимодействию с ортометаллированным галогенидом в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Кетон превращают в оксим после обработки с гидрохлоридом гидроксиламина в подходящем растворителе, таком как пиридин. Реакция с основанием (например, калия трет-бутоксида) в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, приводит к бензои-зоазолу, необязательно замещенному одним или несколькими случае Я3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке с станнаном или бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), в соответствующих растворителях, таких как ДХМ или ДМФА, при повышенных температурах.
С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
В качестве альтернативы кетон превращают в 1Н-индазола, необязательно замещенного одним или более R3 после обработки, необязательно замещенного гидразином в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах. 2Н-индазол, необязательно замещенный одним или более R3, получается при обработке необязательно замещенного гидразина основанием (например, карбоната калия) и каталитических количеств меди(11) оксида. В случае Я3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке с станнаном или бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, палладий(П) ацетат), фосфина (например, X-Phos), основанием (например, карбонат калия) в подходящих растворителях, таких как циклопентил метилового эфира и воды при повышенных температурах.
С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
В схеме 13 Ш1=галоген.
Схема 13: на первой стадии кетон получают соединением муфты галогенида с соответствующим реагентом олова (например, трибутилолова(1-этоксивинил)олова) в присутствии источника палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как толуол, при высоких температурах может следовать кислотной обработке (например, водную HCl в ТГФ). Кетон превращают в оксим при обработке гидрохлорида гидроксиламина и основания (например, ТЭА) в соответствующем растворителе, таком как EtOH, при повышенных температурах. Оксим превращают в соответствующий первичный амин путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея и гидроксида аммония в соответствующем растворителе, таком как EtOH. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 14
V V I"?1 v * I На'\ V R1 fi На'\
В схеме 14 PG=защитная группа для аминофункции, как описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006). Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонил-. Ш^галоген; R3=заместитель, как определено для W.
Схема 14: на первой стадии спирт окисляют до альдегида с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Альдегид подвергают взаимодействию с ортометаллированным галогенидом в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Кетон превращают в 1Н-индазола, необязательно замещенного одним или более R3 после обработки необязательно замещенного гидразина в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенных температурах. В случае R3=галоген, такая группа может быть замещена при обработке с станнаном или бороновой кислотой или трифторборатом в присутствии источника палладия (например, 1,1' бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид дихлор-метан комплекс), основанием (например, карбонат калия) в подходящих растворителях, таких как ДМФ при повышенных температурах. С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир. Как вариант, Boc-расщепление осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Получен амин в сочетании с мезо^Ш^^^-Стрет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в наличие связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с хлористоводородной кислотой в
соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или трифторуксусной кислотой в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, Boc-расщепление осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Схема 15
В схеме 15 PG=защитная группа для аминофункции, как описано в Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).
Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонил-. R3=заместитель, как определено для W.
Схема 15: на первой стадии спирт окисляют до альдегида с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Альдегид подвергают взаимодействию с ортометаллированным ацетанилидом, подготовленным из соответствующего 2-гало ацетанилида галогеном-биржа металлов в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре с получением спирта, который, в свою очередь, окисляется до кетона с периодинаном Десс-Мартина в ДХМ. Кетон превращают в хиназолин, необязательно замещенный одним или более R3 после обработки аммиаком и хлористым аммонием в соответствующем растворителе, таком как метанол, при высоких температурах. Когда получен продукт Boc-защищенного, удаление защитной группы осуществляют с хлористоводородной кислотой в соответствующем растворителе, таком как ди-оксан, метанол или этиловый эфир. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода. Полученный амин связывают с мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислотой в соответствующем растворителе, таком как ДХМ или ДМФА, и в присутствии связующего агента (например, HATU или TBTU) и основания (например, ТЭА или DIPEA). С защитной группы Boc снимают защиту с помощью хлористоводородной кислоты в соответствующем растворителе, таком как диоксан, метанол или этиловый эфир, или с помощью трифторуксусной кислоты в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Как вариант, расщепление Boc осуществляется при нагревании при повышенных температурах в подходящих растворителях, таких как метанол и вода.
Способ лечения.
Показания к применению.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые полезны в профилактике и/или лечении заболевания и/или состояния, в котором активация SSTR4 рецепторов имеет терапевтическое значение, в том числе улучшение симптомов, в том числе, но не ограничиваясь, лечения и/или профилактики боли любого вида и/или воспалительных заболеваний и/или связанных состояний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение охватывает соединения вышеупомянутой общей формулой (I) или их фармацевтически приемлемые соли, в соответствии с настоящим изобретением для использования в качестве лекарственных средств.
Ввиду фармакологического действия вещества пригодны для лечения:
(1) острых болей, таких как, например, зубные боли, интра- и послеоперационные боли, травматические боли, мышечные боли, боли, вызванной ожогами, солнечным ожогом, невралгией тройничного нерва, боли, вызванной коликой, а также спазмов желудочно-кишечного тракта или матки; растяжений;
(2) висцеральной боли, такой как, например, хроническая тазовая боль, гинекологические боли, боли перед и во время менструации, боли, вызванной панкреатитом, пептической язвой, интерстициальным циститом, почечными коликами, холециститом, простатитом, стенокардией, боли, вызванной раздраженным кишечником, неязвенной диспепсией и гастритом, простатитом, несердечной грудной боли и боли, вызванной ишемией миокарда и инфаркта миокарда;
(3) невропатической боли, такой как пояснично-крестцовой радикулопатии, боли в пояснице, боли в тазобедренном суставе, боли в ногах, без герпетической невралгии, после герпетической невралгии, диа
(1)
бетической нейропатии, травмы нерва, вызванного болью, невропатической боли, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травмы головы, вызванной токсинами и химиотерапией, нервной травмы, фантомной боли конечностей, рассеянного склероза, корневых разрывов, болезненной травматической мононевропатии, болезненной полинейропатии, синдрома таламической боли, боли после инсульта, повреждения центральной нервной системы, послехирургической боли, кистевого туннельного синдрома, невралгии тройничного нерва, синдрома постмастэктомии, синдрома постторакото-мии, боли культи, повторяющихся болей при движении, связанных с невропатической болью гипералге-зии и аллодинии, алкоголизма и других болей, вызванных наркотиками;
(4) воспалительной боли/рецептор-опосредованной боли в связи с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, воспалительная артропатия, ревматизм, тендовагинит, бурсит, тендинит, подагра и подагровый артрит, травматический артрит, вульводиния, повреждение и заболеваний мышц и фасции, ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, воспаления мышц, стоматологические заболевания, грипп и другие вирусные инфекции, такие как простуда, системная красная волчанка, или боли, вызнанной ожогами;
(5) боли, связанной со злокачественными новообразованиями, такими как, например, лимфатическая или миелоидная лейкемия, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лим-фосаркомы, солидные злокачественные опухоли и обширные метастазы;
(6) головной боли различного происхождения, такой как, например, головных болей, мигрени (с аурой или без) и головной боли напряжения;
(7) симпатических болей, таких как комплекс регионального болевого синдрома типа I и II;
(8) болезненных состояний смешанного происхождения, таких как, например, хронические боли в спине, в том числе люмбаго, или фибромиалгия, ишиас, эндометриоз, камни в почках.
Соединения также пригодны для лечения:
(9) воспалительных и/или отечных заболевания кожи и слизистых оболочек, таких как, например, аллергический и не аллергический дерматит, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечные ожоги, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими или физическими веществами (растения, насекомые, укусы насекомых), зуд; воспаление десен, отек после травмы, вызванный ожогами, ангиоотек или увеит;
(10) сосудистых и сердечных заболеваний, связанных с воспалением, таких как атеросклероз, включая кардиологический трансплантационный атеросклероз, узелковый панартериит, узелковый периарте-риит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантский артрит клеток, реперфузионное повреждение и узловатая эритема, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, почек, печени, вен); ишемическая болезнь сердца, аневризма, сосудистое отторжение, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз, включая тромбоз, стенокардию, включая нестабильную стенокардию, ишемическое воспаление бляшек, бактериально вызванное воспаление, включая воспаления, вызванные хламидиями, вызванные вирусом воспаления и воспаления, связанные с хирургическим вмешательством, таким как васкулярные прививки, в том числе аортокоронарные операции, процедуры реваскуляризации, включая ангиопластику, размещение стента, эндартерэктомия или другие инвазивные процедуры, вовлекающие артерии, вены и капилляры, артериальный рестеноз;
(11) воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей и легких, таких как бронхиальная астма, в том числе аллергическая астма (атопическая и неатопическая), а также брон-хоспазм при физической нагрузке, профессионально индуцированная астма, вирусные или бактериальные обострения существующей астмы и другие не вызванные аллергией астматические заболевания; хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая эмфиземы легких, вирусные или бактериальные обострения хронического бронхита или хронического обструктивного бронхита, острый респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), бронхит, воспаление легких, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), вазомоторной ринит и заболевания, вызванные пылью в легких, такие как алюминоз, антракозом, асбестоз, халикоз, сидероза, силикоз, табакоз и биссиноз экзогенного аллергического альвеолита, легочный фиброз, бронхоэктазия, легочные заболевания при недостаточности альфа1-антитрипсина и кашель;
(12) воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, панкреатит;
(13) воспаления, связанного с заболеваниями уха, носа, рта и горла, такого как грипп и вирусные/бактериальные инфекции, такие как простуда, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный), фарингит, тонзиллит, гингивит, ларингит, синусит, и вазомоторный ринит, лихорадка, сенная лихорадка, тиреоидит, отит, зубные заболевания, такие как зубная боль, периоперационые и послеоперационные состояния, невралгии тройничного нерва, увеит; ирит, аллергический кератит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, глаукома и симпатическая оптальмия, а также их сопровождающая боль;
(14) сахарного диабета и его последствий (например, таких как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия) и диабетических симптомов инсулита (например, гипергликемии, диуреза протеинурии и увеличения почечной экскреции нитри
(10)
тов и калликреина); синдрома Дауна и ортостатической гипотензии;
(15) сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;
(16) воспалительных заболеваний суставов и соединительной ткани, таких как сосудистые заболевания соединительной ткани, вывихи и переломы, и заболеваний опорно-двигательного аппарата с воспалительными симптомами, такими как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, ревматоидный артрит, спондилоартрит, а также остеоартрит и воспаление соединительной ткани других источников, и коллагенозы любого происхождения, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти; а также сосудистые заболевания, такие как узелковый полиартрит, узелковый периартрит, височный артрит, гранулематоз Вегнера, узелковый периартериит, атеросклероз и узелковая эритема;
(17) заболеваний и повреждений центральной нервной системы, таких как, например, отека мозга и лечения и профилактики психических заболеваний, таких как депрессия, например, и для лечения и профилактики эпилепсии;
(18) нарушений подвижности или спазмов дыхательных путей, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, включая желчные или сосудистые структуры и органы;
(19) послеоперационной лихорадки;
(20) для лечения и профилактики атеросклероза и сопутствующих жалоб;
(21) для лечения и профилактики заболеваний мочеполового тракта, таких как, например, недержание мочи и жалоб, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и гиперактивного мочевого пузыря, нефрит, цистит (интерстициальный цистит);
(22) для лечения и профилактики патологического ожирения и связанных с ним жалоб;
(23) неврологических заболеваний, таких как отек головного мозга и отек Квинке, мозговой демен-ции, как, например, болезни Паркинсона и Альцгеймера, старческое слабоумие; рассеянный склероз, эпилепсия, височная эпилепсия, эпилепсия, связанная с лекарственной устойчивостью, инсульт, миастения, мозговые и менингеальные инфекции, такие как энцефаломиелит, менингит, ВИЧ, а также шизофрении, бредовых расстройств, аутизма, аффективных расстройств и тиковых расстройств;
(24) когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психиатрическими расстройствами. В отношении болезни Альцгеймера, соединения общей формулы (I) могут быть также полезны в качестве агентов, модифицирующих болезнь;
(25) связанных с работой заболеваний, таких как пневмокониоз, в том числе алюминоз, антракозом, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз;
(26) доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая рак, такой как колоректальный рак, рак мозга, рак кости, новообразования, происходящие из эпителиальных клеток (эпителиальный рак), например базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, рак кишечного тракта, такой как рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рака толстой кишки, мелкоклеточный рак толстой кишки, рак желудка, рак толстой кишки, опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, желудочные карциномы, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, таких как плоскоклеточный рак и рак базальных клеток, рак предстательной железы, почечно-клеточная карцинома и другие известные раковые заболевания, влияющие на эпителиальные клетки по всему телу; неоплазии, такие как желудочно-кишечный рак, рак пищевода Барретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи; пролиферация аденомы клеток, рак щитовидной железы, опухоли желудочно-кишечного тракта, холангиокарцинома, рак печени, мочевого пузыря рак, хондросаркома, злокачественные феохромоцито-мы, нейробластомы, тимомы, параганглиомы, феохромоцитомы, эпендимомы, лейкоз, например лейкоз лейкемии базофильной, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, болезнь Ходжкина и неходжкинской лимфомы; аденоматозных полипов, в том числе семейный аденоматозный полипоз (САП), предотвращение образования полипов у пациентов с риском САП. Подходящие применения могут включать в себя использование в лечении акромегалии, рака, артрита, карциноидных опухолей и ва-зоактивных кишечных пептидных опухолей;
(27) разных болезненных состояний и заболеваний, таких как эпилепсия, септический шок, например антигиповолемические и/или антигипотензивные агенты, сепсис, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, зуд, витилиго, нарушения висцеральной подвижности в дыхательной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой областях, раны, кожные аллергические реакции, смешанные сосудистые и не сосудистые синдромы, септический шок, связанный с бактериальными инфекциями или с травмой, повреждения центральной нервной системы, повреждение тканей и послеоперационная лихорадка, синдромы, связанные с зудом;
(28) тревоги, депрессии, шизофрении, эпилепсии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности расстройств и нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Лечение аффективных расстройств включает в себя биполярные расстройства, например маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например мания и чрезмерные колебания настроения, для которых нужна поведенческая стабилизация. Лечение тревожных
(15)
состояний включает в себя обобщенную тревогу, а также социальную тревожность, агорафобию и те поведенческие состояния, которые характеризуется социальной изоляцией, например негативные симптомы;
(29) заболеваний, которые сопровождаются патологической пролиферацией сосудов, например ан-гиогенез, рестеноз, пролиферация гладкомышечных, пролиферация эндотелиальных клеток и новых кровеносных сосудов прорастания или условия, требующие активации неоваскуляризации. Ангиогенное заболевание может быть, например, связано с возрастной дегенерацией желтого пятна или пролиферацией сосудов, связанной с хирургическим вмешательством, например ангиопластикой и AV-шунтами. Другие возможные применения лечение атеросклероза, неоваскуляризации бляшек, гипертрофической кар-диомиопатии, миокардиального ангиогенеза, клапанных пороков, инфаркта миокарда, коронарных кол-латералей, ангиогенеза церебрального колатерала и ишемизированных конечностей;
(30) патологических состояний сетчатки и/или радужной оболочки глаза-цилиарного тела млекопитающих. Такими условиями могут быть высокое внутриглазное давление (ВГД) и/или глубокие глазные инфекции. Болезнями, поддающимися лечению, например, могут быть глаукома, стромальный кератит, ирит, ретинит, катаракта и конъюнктивит. Другие заболевания, связанные с глазом, могут быть глазными и роговичными ангиогенными состояниями, например отторжение трансплантата роговицы, ретролен-тальная фиброплазия, синдром Осьер-Уэббера или покраснение радужки;
(31) соединения по настоящему изобретению после введения метки (например, 35-S, 123-I, 125-I, 111-In, 11-C и т.д.) либо непосредственно в соединении или через подходящий спейсер, также могут быть использованы для визуализации здоровых или больных тканей и/или органов, таких как предстательная железа, легкие, головной мозг, кровеносные сосуды или опухоли, обладающие рецепторами SSTI и/или SSTR4.
Предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением является применение соединения формулы (I) для лечения и/или профилактики боли; в частности боли, которая связана с любым из заболеваний или состояний, перечисленных выше.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний и состояний, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) к человеку.
Дозировка.
Для лечения вышеуказанных заболеваний и состояний терапевтически эффективная доза обычно будет в диапазоне от около 0,01 мг до около 100 мг/кг массы тела на дозу соединения согласно изобретению; предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг/кг массы тела на дозу. Например, для введения человеку с массой тела 70 кг диапазон доз может быть от приблизительно 0.7 до приблизительно 7000 мг на дозу соединения согласно изобретению, предпочтительно от примерно 7.0 до примерно 1400 мг на дозу. Для определения оптимального уровня и характера дозировки может потребоваться некоторая рутинная оптимизации доз. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в день.
Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза естественно зависит от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, способа введения и степени тяжести заболевания. В любом случае сочетание следует вводить в дозах и в форме, которая предусматривает введение его фармацевтически эффективного количества в зависимости от состояния пациента.
Лекарственные препараты.
Подходящие препараты для введения соединений формулы (I) будут очевидны для тех, кто обладает обычной квалификацией в данной области, и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, лепешки, пастилки, растворов, сиропы, эликсиры, саше, инъекции, ингаляции и порошки, и т.д. Содержание фармацевтически активного соединения(ий) должно быть в пределах от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 90 мас.%, более предпочтительно от 20 до 70 мас.%, в перерасчете на композицию в целом.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или нескольких соединений в соответствии с формулой (I) с известными вспомогательными веществами, например инертные разбавители, носители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, адъюванты, связующие и/или смазочные вещества. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Комбинированная терапия.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут сочетаться с другими вариантами лечения, применяемыми в данной области техники, для лечения любых случаев, указанных в показаниях к применению и на лечение которых направлено настоящее изобретение.
К таким вариантам лечения, сочетающимся с лечением в соответствии с настоящим изобретением, относятся
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2;
агонисты опиатных рецепторов;
агонисты или ингибиторы каннабиноидных рецепторов эндоканнабиноидного пути;
блокаторы натриевых каналов;
блокаторы кальциевых каналов N-типа;
серотонинергические и норадренергические модуляторы;
кортикостероиды;
антагонисты гистаминовых рецепторов H1, H2, H3 и H4; ингибиторы протонного насоса;
антагонисты рецепторов лейкотриена и 5-липоксигеназные ингибиторы;
местные анестетики;
агонисты и антагонисты VR1;
агонисты никотиновых холинорецепторов;
антагонисты рецепторов P2X3;
агонисты ФРН и анти-ФРН антагонисты или антитела; антагонисты NK1 и NK2; антагонисты брадикинина В1; антагонисты CCR2;
ингибиторы iNOS или nNOS, или eNOS; антагонисты NMDA; модуляторы калиевого канала; модуляторы ГАМК;
серотонинергические и норадренергические модуляторы; противомигренозные препараты;
препараты против неврологических болей, такие как прегабалин или дулоксегин. Вышеприведенный список не ограничивается указанными в нем препаратами. В следующих примерах приводятся варианты такого лечения:
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклосик кислота, карпрофен, фенуфен, фе-нопрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен пранопрофен, супрофен, тиапрофенова кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозическая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, цидоме-тацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты(меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), бифенил производные карбоновых кислот, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксинак), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пира-золоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон), и коксибами (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиба и эторикоксиб) и т.п.;
антивирусные препараты, такие как ацикловир, теновир, плецонарил, перамивиром, покосанол и
т. п.;
антибиотики, такие как гентамицин, стрептомицин, гельданамицина, дорипенема, цефалексин, це-факлор, цефтазицин, цефепим, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацин, энок-сацин, мафеди, доксициклин, хлорамфеникол и им подобные;
агонисты опиатных рецепторов: морфин, пропоксифен (дарвон), трамадол, бупренорфин и т.п.;
глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метил-преднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и дефлазакорта; иммунодепрессивные, иммуномо-дулирующие, или цитостатические препараты, включая, но не ограничиваясь следующими, гидрокси-хлоркин, D-пеницилламин, сульфасазин, ауранофина, золото меркаптопурин, такролимус, сиролимус, микофенолата мофетила, циклоспорина, лефлуномида, метотрексата, азатиоприна, циклофосфамида и ацетата глатирамера и новантрон, финголимод (FTY720), минониклин и талидомид и т.п.;
анти-ФНО антитела или антагонисты ФНО-рецепторов, такие как, но не ограничиваясь следующими, этанерцепт инфликсимаб, адалимумаб (D2E7), CDP 571, и Ro 45-2081 (ленерцепт), или биологические агенты, направленные против мишеней, таких как, но не ограничиваясь следующими, CD-4, CTLA-4, LFA-1, ИЛ-6, ICAM-1, C5 и Натализумаб и т.п.;
антагонисты рецепторов IL-1, такие как, но не ограничиваясь следующим, кинерет;
блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотриджин, тектин, лакозамид и т. п.
блокаторы кальциевых каналов N-типа: зиконотид и т.п.;
серотонинергические и норадренергические модуляторы: пароксетин, дулоксетин, донидин, амит-риптилин, циталопрам;
антагонисты Ш-гистаминовых рецепторов: бромофтнираминт, хлорфенирамин, дексхлорфенира-мин, трипролидин, клемастин, димедрол, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метижазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, тер-фенадин, лоратадин, цетиризин, десло-радин, фексофенадин и левоцетиризина и т.п.;
антагонисты Ш-гистаминовых рецепторов: циметидин, фамотидин и ранитидин и т.п.; антагонисты Ю-гистаминовых рецепторов: ципроксифан и т.п.
антагонисты Ш-гистаминовых рецепторов: тиоперамид и т.п. Гистамин антагонисты рецептора H4: тиоперамид и т. п.;
ингибиторы протонного насоса: омепразол, пантопразол и эзомепразол и т. п.;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы: зафирлукаст, мон-текулас, пранлукаст и зилеутон и т. п.;
местные анестетики, такие как лидокаин, амброксола и т.п.; модуляторы калиевых каналов, такие как ретигабин; ГАМК-модуляторы: лакозамид, прегабалин, габапентин и т.п.;
лекарственные средства от мигрени: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан, тельце-гепант и т. п.;
NGF-антитела, такие как RI-724 и т.п.
Комбинированная терапия является также возможной с новыми принципами для лечения боли, например антагонисты P2X3, антагонисты VR1, антагонисты NK1 и NK2, антагонисты NMDA, антагонисты mGluR и т.п.
Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергизм, как описано, например, Chou и Talalay, Adv. Enzyme Regul 22:27-55 (1984), происходит, когда эффект соединений при введении в комбинации выше, чем аддитивный эффект соединений при введении в одиночку в качестве единственного агента. В общем, синергический эффект наиболее четко продемонстрирован при субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может быть в рамках более низкой цитотоксичности, повышенного фармакологического эффекта или какого-либо другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
Изготовление химических соединений
Сокращения:
Ac - ацетил,
ACN - ацетонитрил,
APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении, Boc - трет-бутилоксикарбонил,
реагент Бургесса - внутренняя соль метоксикарбонилсульфамоил-гидроксид триэтиламмония, CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, д. - день,
dba - дибензилиденацетон,
ДХМ - дихлорметан,
DIPEA - диизопропилэтиламин,
DME - 1,2-диметоксиэтан,
ДМФА - диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ESI - ионизация электрораспылением (в МС),
EtOAc - этилацетат,
EtOH - этанол,
прим. - пример,
ч - час(ы),
HATU - О-(7-азабензотриазол-1-т)-^^№,№- тетраметилурония-гексафторфосфат, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ВЭЖХ-МС - сопряженная высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия, ЖХ - жидкостная хроматография,
ЖХ-МС - сопряженная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
М - молярный (моль/л),
МеОН - метанол,
мин - минута(ы),
МС - масс-спектрометрия,
NMP - 1-метил-2-пирролидинон,
ОФ - обращенная фаза,
КТ=комнатная температура,
Rt - время удержания (в ВЭЖХ/ЖХ),
TBTU - О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония тетрафторборат,
ТЭА - триэтиламин,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
СВЭЖХ-МС - сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия, Методы.
Методы СВЭЖХ-МС и ВЭЖХ-МС.
Метод 1.
Устройство: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD single quadrupole; колонка: HSS С18
1,8 мкм 2,1 x 50 мм, темп. 35°C; подвижная фаза: 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,1%,
В=CH3CN 90% + H2O 10%; градиент: 0.0 мин 0% В - 1.20 мин 100% В - 1.45 мин 100% В - 1.55 мин 0% В - 1.75 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: SQD, одноквадрупольный; источник ионов: ES+/ ES-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 2.
Устройство: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD single quadrupole; колонка: ВЕН С18
1,7мкм 2,1 x 50 мм, темп. 35°C; подвижная фаза: 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 ммоль,
В=CH3CN 90% + H2O 10%; градиент: 0.0 мин 0% В - 1.20 мин 100% В - 1.45 мин 100% В - 1.55 мин 0% В - 1.75 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирювание: SQD, одноквадрупольный; источник ионов: ES+/ ES-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 3.
Устройство: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detector, SQD single quadrupole; ко-
лонка: HSS C18 1,8 мкм 2,1 x 50 мм, темп. 35°C; подвижная фаза: 90% + 10% CH3CN + CF3COOH
0,1%, В=Ш^ 90% + H2O 10%; градиент: 0.0 мин 0% В - 2.40 мин 100% В - 2.70 мин 100% В - 2.80
мин 0% В - 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование:
ELSD detector; детектирование: SQD, одноквадрупольный; источник ионов: ES+/ ES-; диапазон сканиро-
вания: 90-900 а.е.м.
Устройство: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detector, SQD single quadrupole; ко-лонка:ВЕН С18 1.7 мкм 2.1 x 50 мм; подвижная фаза: А=ЩЗ 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 мМ, В=Ш^ 90% + H2O 10%; градиент: 0.0 мин 0% В - 2.40 мин 100% В - 2.70 мин 100% В - 2.80 мин 0% В - 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: ELSD detector; детектирование: SQD, одноквадрупольный; источник ионов: ES+/ ES-; диапазон сканирования: 90-900 а.е.м.
Метод 5.
Устройство: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detector, SQD single quadrupole; ко-
лонка: HSS C18 1,8 мкм 2,1 x 50 мм, темп. 35°C; подвижная фаза: 90% + CH3CN 10% + CF3COOH
0.1%, В=Ш^ 90% + H2O 10%; градиент: 0.0 мин 0% В - 2.40 мин 100% В - 2.70 мин 100% В - 2.80
мин 0% В - 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование:
ELSD detector; детектирование: SQD, одвоквадрупольный; источник ионов: ES+/ ES-; диапазон сканиро-
вания: 90-900 а.е.м.
Метод 6.
Устройство: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQ Fleet Ion Trap; колонка: Simmetry Shield RP8, 5мкм, 4.6 x 150 мм; элюент А: 90% вода + 10% ACN + HCOOH 0.1%; элюент В=ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0.1%; градиент: 0.0 мин 5% В - 1.5 мин 5% В - 11.5 мин 95% В - 13.0 мин 95% В - 13.3 мин 5% В - 15.0 мин 5% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; детектирование: Finnigan Fleet, Ion Trap; источник ионов: ES+; диапазон сканирования: 100-900 а.е.м.
Метод 7.
Устройство: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2.5 мкм, 3 x 50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 10 мм; элюент В=ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 мм; градиент: 0.0 мин 0% В - 1.50 мин 0% В - 8.00 мин 100% В - 10.00 мин 100% В - 11.00 мин 0% В - 12.00 мин 0% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Метод 7а.
Устройство: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2.5 мкм, 3 x 50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 10 мм; элюент В=ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 мм; градиент: 0.0 мин 0% В - 0.50 мин 0% В - 6.50 мин 100% В - 7.50 мин 100% В - 8.00 мин 0% В - 9.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Метод 7b.
Устройство: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2.5 мкм, 3 x 50 мм; элюеит А: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 5 мм; элюент В=ACN 90%+10% H2O; градиент: 0.0 мин 0% В - 4.00 мин 100% В - 5.30 мин 100% В - 5.50 мин 0% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: APCI+/APCI-.
Метод 8.
Устройство: LC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; колонка: Synergi Hydro RP100A, 2.5 мкм, 3 x 50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ACN + формиат аммония 10 мм; элюент В=ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 мм; градиент: 0.0 мин 0% В - 4.00 мин 100% В - 5.30 мин 100% В - 5.50 мин 0% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник
ионов: APCI+/APCI-.
Метод 9.
Устройство: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple quadrupole; колонка: SunFire C18 3.5 мкм 4.6 x 50 мм; элюент А: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; элюент В=Ш^ 90% + 10% H2O; градиент: 0.0 мин 0% В - 4.50 мин 100% В - 5.80 мин 100% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ES+.
Метод 10.
Устройство: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple quadrupole; колонка: Atlantis dC18 5 мкм 4.6 x 50 мм; элюент А: H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%; элюент В=Ш^ 90% + 10% H2O; градиент: 0.0 мин 0% В - 0.70 мин 0% В - 4.50 мин 100% В - 5.80 мин 100% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов:
ES+.
Метод 11.
Устройство: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple quadrupole; колонка: XBridge фенил 3.5 мкм 3 x 30 мм; элюент А: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5 мМ; элюент В=CH3CN 90% + 10% H2O; градиент: 0.0 мин 0% В - 4.50 мин 100% В - 5.80 мин 100% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ES+/-.
Устройство: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap; колонка: Xselect CSH, 2.5 мкм, 4.6 x 50 мм; элюент А: H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%; элюент В=Ш^ 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%; градиент: 0.0 мин 0% В - 4.00 мин 100% В - 5.30 мин 100% В - 5.50 мин 0% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ES+/-.
Метод 12а.
Устройство: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Triple quadrupole; колонка: Zorbax Eclipse XDB-C18 3.5 мкм 4.6 x 50 мм, темп. 35°C; элюент A: H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 5 мМ; элюент В=Ш^ 90% + 10% H2O; градиент: 0.0 мин 0% В - 4.50 мин 100% В - 5.80 мин 100% В - 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ES+/-.
ГХ-МС методы.
Метод 13.
Устройство: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS single quadrupole; колонка: Agilent DB-5MS, 25 м x 0.25 ммоль x 0.25 мкм; газ-носитель: гелий, непрерывный поток 1 мл/мин; программа печи: 50°C, до 100°C в Ю^/мин, до 200°C в 20°Омин, до 320°C в 30°амин (держать 10 мин); детектирование: DSQ II MS одноквадрупольный; источник ионов: EI; диапазон сканирования: 50-450
а.е.м.
Методы хиральной ВЭЖХ. Метод 14.
Тип прибора ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 4.6 мм; метод:
элюент гексан/IPA 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Метод 15.
Тип прибора ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 4.6 мм; метод:
элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Метод 16.
Тип прибора ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 4.6 мм; метод: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Метод 17.
Тип прибора ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack OJ-H, 5.0 мкм, 250 x 4.6 мм; метод: элюент гексан/этанол 93:7; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Метод 18.
Тип прибора ВЭЖХ: Agilent 1100; колонка: Daicel Chiralpack AS-H, 5.0 мкм, 250 x 4.6 мм; метод: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм. Микроволновое нагревание.
Устройства Discover(r) СЕМ, оснащенные 10- и 35-мл сосудами. Оборудование ЯМР.
1H ЯМР спектры записывали на устройстве Bruker Avance III (500 МГц) или Varian 400 (400 МГц) с использованием дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО^6) в качестве растворителя с тетраме-тилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги представлены в значениях 5 (м.д.) относительно ТМС.
Экспериментальная часть. Пример 1а
2-Метил-2-нитропропил-п-толуолсульфонат (250 мг, 0.915 ммоль), 4-фтор-2-метилфенол (115 мг, 0.915 ммоль) и карбонат цезия (358 мг, 1.098 ммоль) нагревают в сухом ^^диметилацетамиде (5 мл) при 80°C в течение ночи. Добавляют карбонат цезия (596 мг, 1.830 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (5 мл) и 4 М HCl (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4 и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения
(155 мг, 75%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.66 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.31 мин. МС (ESI полож.): m/z=228 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС или ГХ-МС или 'Н-ЯМР
гидроксибен-зотрифторид (148 мг, 0.915 ммоль)
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- 2-этил-фенол (78 мкл, 0.659 ммоль)
метод: 1 Я,[мин]: 1.40
МС (ESl-полож. или APCI, m/z) (М:+Н)+: 224
-N/
1 чь
2-метил-фенол (1,3 г, 12.07 ммоль)
метод:2
RT [мин]: 1.31
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+:210
4-бром-2-метилфенол (1.3 г, 7.32 ммоль)
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с/6) : 5 1.66 (s, 6Н), 2.06 (s, ЗН), 4.33 (s, 2Н), 6.93 (d, J= 8.5 Гц, 1Н), 7.317.33 (m, 2Н)
4-хлор-2-метил-фенол (574 мг, 4.02 ммоль)
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йГ6): 8 1.66 (s, 6Н), 2.06 (s, ЗН), 4 33 (s, 2Н), 6.97 (d, J = 8.4 Гц 1Н ), 7.187. 22 (т, 2Н)
1 -хлор-4-
гидроксиизохи
нолин
(394 мг, 2.19 ммоль)
метод: 8
R, [мин]: 3.50
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 281
2-хлор-фенол (0.13 мл, 1.207 ммоль)
метод: 1 Рм[мин]: 1.29
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 230
"гиф
4-метил-пиридин-3-ол (100 мг, 0.915 ммоль)
метод: 7 R,[MHH]: 5.73
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 211
U . Br
2-бром-фенол (2 мл, 18.29 ммоль)
метод: 1 R,[MHHJ: 1.34
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 275
1 p
fY Мл
4-гидрокси-хинолин (223 мг, 1.537 ммоль)
метод: 13 R,[MHH]: 12.33 MS (ESI полож., m/z) [М]+: 246
5-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол (718 мг, 7.31 ммоль)
метод:2 R,[MHH]: 0.90
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 200
0 * U
3-метил-фенол (71 мг, 0.659 ммоль)
метод: 1 R,[MHH]: 1.33
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 210
Имидазо[1,2-а]пиридин-8-ол
(491 мг, 3.66 ммоль)
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й?6): 8 1.70 (s, 6Н), 4.59 (s, 2Н), 6 71 (dd, J = 1.1, 7.7 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J = 6.6, 7.4 Гц, 1Н), 7.47 (d, J = 1.2 Гц, Ш). 7.92 (d, J= 1.2 Гц, 1Н), 8.19 (dd, J= 1.0, 6.7 Гц, 1Н)
Бензо[с1]изо-ксазол-3-ол (494 мг, 3.66 ммоль)
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 8 1.72 (s, 6Н), 4.82 (s, 2Н), 7.38 (ddd, J = 1.4, 6.5, 8.0 Гц, 1Н), 7.64-7.78 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 1.2, 2.0, 8.0 Гц, 1H)
°гИ6
З-гидрокси-2-метилпиридин (72 мг, 0.659 ммоль)
метод: 1
RT [мин]: 0.64
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+: 211
промывают соляным раствором и 5% K2CO3, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.24 мин.
МС (ESI полож.): m/z=214 (M+H)+.
Пример 1г
2-Хлор-5-фтор-3-метилпиридин (1г, 6.870 ммоль) растворяют в соляной кислоте (37%, 20 мл) и реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 150°C в течение 15 ч. Смесь разбавляют водой и промывают ДХМ. Водный слой подщелачивают NaOH и повторно экстрагируют ДХМ несколько раз. Органический слой отделяют, сушат и упаривают с получением 5-фтор-3-метилпиридин-2-ола (140 мг. содержание 74, 12%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.50 мин.
МС (ESI полож.): m/z=128 (M+H)+.
5-Фтор-3-метилпиридин-2-ол (139 мг, 1.098 ммоль), 2-метил-2-нитропропил-п-толуолсульфонат (300 мг, 1.098 ммоль и карбонат цезия (429 мг, 1.317 ммоль) нагревают в сухом ^№диметилацетамиде (5 мл) при 150°C в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (10 мл) и экстрагируют этилаце-татом (20 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-25% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 25%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.20 мин.
МС (ESI полож.): m/z=229 (M+H)+.
Пример 2а
Никель Ренея (28 мг, 0.330 ммоль) добавляют к примеру 1а (150 мг, 0.660 ммоль), растворенному в МеОН (10 мл) и смесь гидрируют при 3 бар в течение ночи. Катализатор удаляют путем фильтрации и реакционную смесь упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (96 мг, 74%) которое используют без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=4.82 мин МС (APCI): m/z=198 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 2а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС или 1 Н-ЯМР
Пример lb (200 мг, 0.760 ммоль)
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/Д : 6 1.11 (s, 6Н), 1.51 (s, br, 2Н), 3.76 (s, 2Н), 7.07 (dd, J ^ 7.7, 8.4 Гц, 1Н), 7.19 (d, J= 8.8 Гц, 1Н), 7.58-7.64 (m, 2Н)
2 с
Пример 1с (65 мг,
содержание 90%, 0.262 ммоль)
метод: 1 Рм[мин]: 0.76
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 194
Пример Id
(2.1 г, содержание
96%, 9.63 ммоль)
метод: 2 R,[MHH]: 0.73
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 180
Пример П (150 мг, 0.714 ммоль)
метод: 7 R,[MHH]: 4.37
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 181
н \^> ы
Пример lk (173 мг, 0.703 ммоль)
метод: 8 R,[MHH]: 1.82
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 217
Пример lm (62 мг, 93% содержание, 0.276 ммоль)
метод: 1
R, [мин]: 0.74
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+И)+: 180
Пример In (230 мг, 0.978 ммоль)
метод: 2 R,[MHH]: 0.53
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 206
Пример 1р (128 mg 0.572 ммоль)
метод: 1
RT [мин]: 0.27
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+: 181
Пример 2k получают из примера 1г (70 мг, 0.273 ммоль) по аналогии с примером 2а. Выделенный остаток очищают на картридже SCX, промывают МеОН и элюируют метанольным аммиаком. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 28%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.66 мин. МС (ESI полож.): m/z=199 (M+H)+. Пример 21 и пример 2т
Никель Ренея (50 мг, 0.584 ммоль) добавляют к примеру 1g (200 мг, 0.712 ммоль), растворенному в МеОН (10 мл) и смесь гидрируют при 3 бар в течение 2 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и реакционную смесь упаривают с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают с получением примера 21 (90 мг, 35%) и пример 2m (152 мг, 65%).
Пример 2l: ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.22 мин; МС (ESI полож.): m/z=234 (M+H)+.
Пример 2m: ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=1.07 мин МС (ESI полож.): m/z=200 (M+H)+.
Пример 2п
Пример 1е (1.4 г, 4.86 ммоль) растворяют в сухом МеОН (30 мл), затем добавляют HCl 4 М в диок-сане (18 мл, 73 ммоль) и смесь охлаждают при 0°C. Порциями добавляют цинк (1.9 г, 29.15 ммоль) и реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют через целитную подушку, затем раствор подщелачивают NaOH 1N и твердые вещества удаляют путем фильтрации. Добавляют ДХМ и реакционную смесь промывают водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин.
МС (ESI полож.): m/z=259 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 2п.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
Пример If (800 мг, 3.28 ммоль)
0.98 2
214
Пример lh (260 мг,
содержание 90%, 1.019 ммоль)
0.72 1
200
1 , Вг
Пример lj (5 г, 18.24 ммоль)
0.76 1
245
/ N
fW н
Пример 11 (580 мг, 2.91 ммоль)
0.45 1
170
Пример 1o (110 мг, 0.466 ммоль) и хлорид олова(П) дигидрат (420 мг, 1.86 ммоль) растворяют в сухом абсолютном этаноле (20 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют насыщенный раствор Na2CO3. Твердые вещества удаляют путем фильтрации через целитную подушку и к полученной в результате смеси добавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, затем соляным раствором, затем отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 94%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.68 мин.
МС (ESI полож.): m/z=207 (M+H)+.
Пример 2t
2-Амино-2-метилпропан-1-ол (11 мл, 118.8 ммоль) растворяют в диоксане (20 мл) и порциями добавляют гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 5.0 г, 124.7 ммоль) при 0°C и через 15 мин добавляют 2-фтор-3-метилпиридин (3 мл, 29.7 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5.1 г, 95%), которое используют без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.78 мин.
МС (APCI): m/z=181 (M+H)+.
Пример 2u
Пример 2u получают по аналогии с примером 2t с использованием 3-фтор-4-(трифторметил)пиридина (8 г, 48.46 ммоль) в качестве исходного вещества за исключением того, что конечный остаток растворяют в МеОН и промывают н-гептаном. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9.5 г, 84%). ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.97 мин. МС (ESI полож.): m/z=235 (M+H)+. Пример За
в заголовке соеди-
HATU (95 мг, 0.251 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (52 мг, 0,228 ммоль, которая является коммерчески доступной от ABCR или WuXi AppTec, 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.24 (t, J=3.2, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.97 (t, J=2.5 Гц, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.48 (d, J=11.0 Гц, 2H), 12.21 (br, 1H)), примеру 2а (45 мг, 0.228 ммоль) и DIPEA (118 мкл, 0.684 ммоль) в ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан), с получением указанного нения (72 мг, 78%).
мин.
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=7.37 МС (APCI): m/z=407 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
Пример 2b
(55 мг, 0.236 ммоль)
7.55 7
443
HvA> H
Пример 21 (90 мг, 0.246 ммоль)
3.86 8
460
Пример 2е
(59 мг, содержание
88%, 0.288 ммоль)
6.28 7
390
O^N-H
°lX
Пример 2q
(161 мг, 0.66 ммоль)
1,37 2
454
Y н
HV/UH o*4>
Пример 2f (147 мг, 0.682 ммоль) с использованием очистки с помощью препаративной ВЭЖХ после очистки с помощью флэш-хроматографии
3.42/4.06 8
426
Y н
HV-VH
Пример 2т (152 мг, 0.460 ммоль)
3.43 8
426
Пример 2к
(17 мг, содержание
89%, 0.076 ммоль)
3.55 8
408
TBTU (70 мг, 0.218 ммоль) добавляют к мезо-(1Я,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (45 мг, 0,198 ммоль), примеру 2с (46 мг, 91% содержание, 0.218 ммоль) и ТЭА (80 мкл, 0.594 ммоль) в сухом ДМФА (1,5 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают этиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и водой, затем отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 86%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=1.46 мин.
МС (ESI полож.): m/z=403 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 3i.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС R, [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
Пример 2d (79 мг, 0.440 ммоль)
1.34 2
389
Пример 2п (370 мг, 1.43 ммоль)
1.47 2
468
ч ГУС1
Пример 2о (580 мг, 2.71 ммоль)
1.50
423
"X_YH 1
Пример 2г (100 мг, 0.591 ммоль)
1.01
379
Пример 2g (43 мг,
содержание 83%, 0.198 ммоль)
1.42 1
349
"X "\X
До-f
Пример 2s (100 мг,
содержание 90%, 0.436 ммоль)
1.27
416
Пример 3 s получают способом, описанным для примера 3i с использованием 1-(2,6-диметилфенокси)-2-метилпропан-2-амина (68 мг, 0.352 ммоль) в качестве исходного вещества. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. После обычного выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=1.45 мин.
МС (ESI полож.): m/z=403 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 3s.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
Пример 2р (47 мг, содержание 93%, 0.218 ммоль)
2.17 5
409
Пример 2Ь (120 мг, 0.585 ммоль)
1.03 2
415
Пример 3v
Пример 2t (5.1 г, 28.29 ммоль), HATU (10.8 г, 28.295 ммоль) и DIPEA (15.5 г, 56,589 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (6.4 г,
28.295 ммоль) в ДМФА (10 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Добавляют EtOAc и реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 и затем соляным раствором. Органический слой отделяют с помощью картриджа для разделения фаз и растворитель упаривают, получая остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-50% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (8.4 г, 76%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.30 мин.
МС (APCI): m/z=390 (M+H)+.
Пример 3w
н / ^-о
Пример 2u (3 г, 12.80 ммоль), HATU (4.87 г, 12.809 ммоль) и DIPEA (4.46 мл, 25.617 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (2.62 г, 11.528 ммоль) в ДМФА (15 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении, сырой продукт вносят в EtOAc и органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой сушат и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 40-70% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 98% содержание, 69%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.12 мин.
МС (ESI полож.): m/z=444 (M+H)+.
Пример 4а
к- н 'Ч
HATU (12 г, 31.682 ммоль), DIPEA (6 мл, 34.322 ммоль) и 2-амино-2-метил-1-пропанол (2.5 г, 27.722 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (6 г, 26.402 ммоль) в сухом ДМФА (40 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который вносят в EtOAc, промывают 10% лимонной кислотой, насыщ. NaHCO3 и сушат с использованием картриджа для разделения фаз. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 50-90% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (6.2 г, 79%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^),: 5 1.15 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.43 (t, J=3.3 Гц, 1H), 1.77 (m, 2H), 3.273.31 (m, 2H), 3.35 (d, J=5.3 Гц, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.82 (t, J=5.8 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H).
Пример 5 a
О /^v"H ,0
H /
В атмосфере азота гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 32 мг, 0.804 ммоль) добавляют к примеру 4а (120 мг, 0.402 ммоль) и 4-фтор-3-метилбензонитрилу (109 мг, 0.804 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (2 мл), охлажденном до 0°C, и перемешивание продолжают в течение 3 ч при КТ. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire С18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, ацетонитрил упаривают при пониженном давлении, водный слой подщелачивают насыщ. NaHCO3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 63%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.28 мин.
МС (ESI полож.): m/z=414 (M+H)+.
Пример 5f получают способом, описанным для примера 5а с использованием 1-хлоризохинолина (164 мг, 1 ммоль) в качестве исходного вещества, за исключением того, что смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ и затем нагревают при 60°C в течение 3 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-50% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 74%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.57.
МС (APCI): m/z=426 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 5f.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESJ полож.,
т/г)
(М+Н)+
4,6-дихлор-5-метилпиримидин (273 мг, 1.676 ммоль)
1.28
425
Пример 5h
О N
к- н ' 1
9 X
Пример 5k получают способом, описанным для примера 5a с использованием 2-хлор-3-метилпиразина (86 мг, 0.67 ммоль) в качестве исходного вещества, за исключением того, что смесь перемешивают в течение 2h при КТ и затем нагревают при 60°C в течение ночи. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ полученное в результате вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-50% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 32%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.90.
МС (APCI): m/z=391 (M+H)+.
Пример 51
2-Фтор-3-йодпиридин (300 мг, 1.34 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (498 мг, 3.36 ммоль), ацетат палладия(П) (30 мг, 0.135 ммоль) растворяют в толуоле (4 мл) в потоке азота. Добавляют трицик-логексилфосфин (75 мг, 0.27 ммоль), фосфат трикалия (1.1 г, 5.38 ммоль) и воду (0.4 мл) и реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения (130°C) в течение 2 ч. При КТ добавляют воду и водный слой экстрагируют ДХМ. Затем органический слой промывают водой и соляным раствором, отделяют и сушат с получением 3-циклопропил-2-фторпиридина (200 мг, 97%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.94 мин.
МС (ESI полож.): m/z=138 (M+H)+.
Пример 5l получают способом, описанным для примера 5h с использованием 3-циклопропил-2-фторпиридина в качестве исходного вещества (184 мг, 1.34 ммоль). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.28 мин. МС (ESI полож.): m/z=416 (M+H)+. Пример 6а
О. И
К раствору 1-метилиндазол-3-карбоновой кислоты (1 г, 5.67 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл), добавляют CDI (1 г, 6.24 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 1.5 ч, затем добавляют гидроксид аммония (13 мл 30% раствора в воде) и смесь перемешивают еще 15 мин. Растворители упаривают, сырой продукт растворяют в EtOAc, промывают 0.1н. соляной кислотой, насыщ. NaHCO3 и соляным раствором.
Органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (840 мг, 83%) которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
!И ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J=1.0, 6.7, 7.6 Гц, 1H), 7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J=1.0, 6.8, 8.0 Гц, 1H), 7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J=8.2 Гц, 1H), 8.16 (dd, J=8.2 Гц, 1H).
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 6а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
'H ЯМР
О н
V~Nv
1-бензил-1H-индазол-3-карбоновая кислота
(1 г, 3.96 ммоль)
'Н ЯМР (300 МГц, дмсо-d6): 5 5.73 (s, 2H), 7.23-7.35 (m, 6Н), 7.39 (s, br, Ш), 7.39 (ddd,/= 1.2, 7.0, 8.1 Гц, 1Н), 7.70 (s, br, 1H), 7.76 (ddd, J= 1.0, 1.6, 8.7 Гц, 1H), 8.19 (ddd, J == 1.1,2.0, 8.1 Гц, 1H)
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод, MS (APCI, m/z) (M+H)+
^ Н ^ N ^Ч
2-метилхинолин-
4-карбоновая
кислота
(1.2 г, 6.410
ммоль)
1.35 8
187
Пример
Структура
Реагент(ы)
'H ЯМР
°ч\ " у-N
5 -Фтор-1 -метил-Ш-индазол-З-карбоновая кислота
(1 г, 5,15 ммоль)
'H ЯМР (300 МГц, дмсо-d6): 5 4.13 (3H, s), 7.33-7.42 (2H, m), 7.69 (Ш, s), 7.777.82 (2H, m)
°х " F ч\х--N
1 / чн
4-фтор-1Н-
индазол-3-
карбоновая
кислота
(1.1 г, 5,80
ммоль)
0.62 2
180
о. F
Xx^N
6-фтор-1Н-
индазол-3-
карбоновая
кислота
(3.0 г, 16,65
ммоль)
0.69 1
180
7-Метил-
пиразоло[1,5-
а]пиридин-3-
карбоновая
кислота
(синтезирован
как описано в J.
Comb. Chem.,
2005, 7, 309-316;
160 мг, 0.91
ммоль)
0.59
176
"хх-N
^ / чн 1 н
F"1T F
(трифторметил)-
1Н-индазол-3-
карбоновая
кислота
(2.0 г, 6.08
ммоль)
0.77
230
Пример 6i
Карбонат цезия (1.37 г, 4,19 ммоль) добавляют к раствору примера 6h (800 мг, 3,49 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (215 мкл, 3.49 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным хлоридом аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 85% содержание, 80%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,93.
МС (ESI полож.): m/z=244 (M+H)+.
Реагент Бургесса (1.7 г, 7.19 ммоль) добавляют к раствору примера 6а (840 мг, 4.79 ммоль) в ДХМ (15 мл) и смесь нагревают в течение 3 ч при 35°C. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, промывают 0.2н. соляной кислотой и соляным раствором. Органический слой отделяют, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (680 мг, 90%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=9.74 мин.
МС (ESI полож.): m/z=157 |М]+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 7а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
Пример 6Ь (979 мг, 3.81 ммоль)
1.24
234
Пример 6с (935 мг, 5.021 ммоль)
9.49 13
(ГХ-МС)
168 |М]+
Пример 6d (640 мг, 3,31 ммоль)
2.33 11
176
Пример 7e
Ангидрид трифторуксусной кислоты (1.16 мл, 8,37 ммоль) добавляют к раствору примера 6e (600 мг, 3,35 ммоль) в пиридине (6 мл) и ДХМ (15 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным NaHCO3, насыщенным NH4Cl, водой и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 93%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,91.
МС (ESI полож.): m/z=162 (M+H)+.
Карбонат цезия (1.31 г, 4.03 ммоль) добавляют к раствору примера 7е (500 мг, 3,10 ммоль) в ДМФА (10 мл). Через 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют йодметан (192 мкл, 3,10 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным раствором хлорида аммония и водой. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением сырого продукта, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-2:0% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 63%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,99.
МС (ESI полож.): m/z=176 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 7i.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
Пример 7f (600 мг, 3.72 ммоль)
1.09 1
176
Пример 7k
1-Хлор-4-метилфталазин (5.00 г, 28.00 ммоль), цианид цинка (3.62 г, 30.79 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (1.40 г, 2.52 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.03 г, 1,12 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревают при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-60% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (4.17 г, 88%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=10.85 мин.
МС (ESI полож.): m/z=169 [М]+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
N у
II N
8-Хлор-6-метил-1,7-нафтиридин (700 мг, 3,92 ммоль)
3.26 10
170
Пример 7m
Аммиак в метаноле (7М, 3,5 мл, 24 ммоль) добавляют к 8-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиридингидрохлориду (3.00 г, 12,1 ммоль) в ДХМ (5 мл). Летучие вещества упаривают, добавляют ДХМ и воду, органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка (2.55 г). Часть такого вещества (1.00 г, 4,74 ммоль), цианид цинка (601 мг, 5.12 ммоль), цинк (31 мг, 0.47 ммоль), 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалла-дий(11) (347 мг, 0.47 ммоль). 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (263 мг, 0.47 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) нагревают при 150°C в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который промывают ДХМ и полученное в результате твердое вещество собирают путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, содержание 98, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 7а): КТ=2.43 мин.
МС (APCI): m/z=158 (M+H)+.
Пример 7n
н-Бутиллитий (2.5 М в гексанах, 29 мл, 72 ммоль) добавляют по каплям к ^трет-бутил-4-хлорпиридин-2-карбоксамиду (7.00 г, 32.9 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78°C. Через 1 ч при -78°C добавляют йодметан (6.8 мл, 109 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Добавляют насыщенный NH4Cl (10 мл) и органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан), с получением N-трет-бутил-4-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамида (5.7 г, 76%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.08.
МС (ESI полож.): m/z=227 (M+H)+.
н-Бутиллитий (2.5 М в гексанах, 28 мл, 70 ммоль) добавляют по каплям к диизопропиламину (10 мл, 70 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C. Через 1 ч при -78°C и 15 мин при 0°C реакционную смесь охлаждают до -50°C и по каплям добавляют ^трет-бутил-4-хлор-3-метилпиридин-2-карбоксамид (5.7 г, 25 ммоль) в ТГФ (50 мл), перемешивание продолжают в течение 30 мин при -40°C. Добавляют метилацетат (2.2 мл, 28 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -40°C. Добавляют насыщенный NH4Cl (2 мл), воду (6 мл) и этилацетат и органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% EtOAc/циклогексан) с получением трет-бутиламида 4-хлор-3-(2-оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3.7 г, 55%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.05.
МС (ESI полож.): m/z=269 (M+H)+.
Триметилбороксин (5.7 мл, 41 ммоль) добавляют к трет-бутиламиду 4-хлор-3-(2-оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (3.63 г, 13.5 ммоль), карбонату калия (9.33 г, 67.5 ммоль) и комплексу дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)-дихлорметан (1.10 г, 1.35 ммоль) в ДМФА (60 мл), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% EtOAc/циклогексан) с получением трет-бутиламида 4-метил-3-(2-оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (2.61 г, 78%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
МС (ESI полож.): m/z=249 (M+H)+.
Ацетат аммония (10.0 г, 130 ммоль), с последующим трет-бутиламидом 4-метил-3-(2-оксопропил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1.61 г, 6.48 ммоль) добавляют к уксусной кислоте (20 мл) и реакционную смесь нагревают при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и добавляют 20% NaOH до достижения значения pH 6-7. Водный слой экстрагируют ДХМ (3 раза) и объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 4,6-диметил-[1,7]нафтиридин-8-ола (1.12 г, 99%), который используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.62 мин.
МС (ESI полож.): m/z=175 (M+H)+.
4,6-Диметил-[1,7]нафтиридин-8-ол (1.26 г, 7.23 ммоль) и оксихлорид фосфора (6.7 мл, 72 ммоль) в толуоле (18 мл) нагревают при 100°C в течение ночи. Добавляют оксихлорид фосфора (20 мл, 215 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 104°C в течение 1 д. Реакционную смесь охлаждают до КТ и выливают в смесь льда и воды при перемешивании. Через 30 мин добавляют 20% NaOH до достижения значения pH 6-7. Водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% EtOAc/циклогексан), с получением 8-хлор-4,6-диметил-[1,7]нафтиридина (920 мг, 66%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
МС (ESI полож.): m/z=193 (M+H)+.
8-Хлор-4,6-диметил-[1,7]нафтиридин (1.34 г, 6,96 ммоль), цианид цинка (898 мг, 7,65 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (347 мг, 0,63 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (255 мг, 0.28 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элю-ент 0-50% EtOAc/циклогексан), с получением указанного в заголовке соединения (1.02 г, 80%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.88 мин.
МС (ESI полож.): m/z=184 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 7а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
Пример 6j (806 мг, 3.37 ммоль)
1.15
221
Пример 8a
В атмосфере азота сухой ТГФ (22 мл) добавляют к безводному хлориду церия(Ш) (3.2 г, 13 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и затем перемешивают в течение 2 ч. При -78°C добавляют метиллитий в виде комплекса с йодидом лития (1.6 М в этиловом эфире, 8,1 мл, 13.1 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°C. Раствор примера 7a (680 мг, 4.32 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют к смеси и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°C, и затем в течение ночи при КТ. Насыщенный NH4Cl и NaOH (50% в воде) добавляют к смеси пока не образуется осадок. Нерастворенное вещество отфильтровывают через целитную подушку. Фильтрат промывают водой, отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта (350 мг, 30%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ГХ-МС (метод 13): КТ=9,85 мин.
МС (ESI полож.): m/z=189 [М]+.
Пример 8f получают способом, описанным для примера 8a, с использованием 3-метилизохинолин-1-карбонитрила (350 мг, 2.08 ммоль) в качестве исходного вещества. Поле выделения продукта реакции полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 100% ДХМ -95:5:0.5 ДХМ/МеОН/М^ОЫ), с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 39%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=10.28.
МС (ESI полож.): m/z=200 [М]+.
Пример 8h
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
F ^
3-трифторметил-
0.64
205
пиридин-2-
карбонитрил
N уХ
(300 мг, 1.74
ммоль)
Пример 8h получают способом, описанным для примера 8a с использованием 1-цианоизохинолина (400 мг, 2.6 ммоль) в качестве исходного вещества. По завершению реакции к смеси добавляют 3-пропанол (3 мл). Реакционную смесь разделяют между ДХМ и водой. Органическую фазу отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта (350 мг, 30%), который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 100% ДХМ - 95:5:0.5 ДХМ/МеОН/NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 6%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0,65.
МС (ESI полож.): m/z=187 (M+H)+.
Пример 8i
Бромид метилмагния в 2-метилтетрагидрофуране (3.2 М, 6.3 мл, 20.10 ммоль) добавляют по каплям 2-циано-3-метилпиридину (1 г, 8.04 ммоль) в сухом толуоле (7 мл) при 0°C. Реакционной смеси дают
достичь КТ и нагревание продолжают в течение 72 ч при 90°C. Добавляют 2н. HCl и водный слой отделяют, а затем подщелачивают с помощью 4н. NH4OH. Добавляют этилацетат и органический слой отделяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который используют без дальнейшей очистки (840 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55.
МС (ESI полож.): m/z=151 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8L
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
N A
Изохинолинкар бонитрил (500 мг, 3.243 ммоль)
0.60
187
хинолинкарбон итрил
(500 мг, 3.243 ммоль)
0.63 2
187
Пример 7h (400 мг, 1.78 ммоль)
0.77
241 (М-
NH2)+
Пример 7k (2.80 г, 16.6 ммоль)
0.57
202
(XX
N у
Пример 71 (300 мг, 1.77 ммоль)
0.62
202
^" H
Пример 7т (300 мг,
содержание 98%, 1.87 ммоль)
0.29
190
1-Метил-4-Изохинолин-карбонитрил (500 мг, 2.97 ммоль)
0.60
201
6-Хлоримида-зо[2,1-
Ь][1,3]тиазол-5-карбонитрил (500 мг, 2.72 ммоль)
0.60
216
З-Метилиндо-лизин-1-карбонитрил (получено как описано в WO 2003/000688, 600 мг, 3.84 ммоль)
0.96
172 (М-
NH2)+
H H
8-Метилими-
дазо[1,2-
а]пиридин-5-
карбонитрил
(400 мг, 2.55
ммоль)
0.53
190
Имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонитрил (800 мг, 5~.59 ммоль)
0.43
176
\=/ /N-H
Имидазо[1,2-а] пиридин-7-карбонитрил (400 мг, 2.79 ммоль)
0.27
176
Имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбонитрил (400 мг, 2.79 ммоль)
0.25
176
H-N -^^У
Индолизин-2-карбонитрил (400 мг, 2.81 ммоль)
0.63
158 (М-
NH2)+
8aa
Пример 7g (97 мг, 0.62 ммоль)
0.61
173 (М-NH2)+
8ab
Пример 7п (300 мг, 1.64 ммоль)
0.74
216
8ac
H H
Пример 7о (400 мг, 1.81 ммоль)
0.78
236 (М-
NH2)+
8ad
2,6-Диметилни-котинонитрил (200 мг, 1.51 ммоль)
0.52, 0.57
165
8ae
(рацемическая смесь)
Oft
2,3-Дигидробен-зофуран-3-карбонитрил (рацемическая смесь) (220 мг, 1.52 ммоль)
0.63
178
8af
(рацемическая смесь)
3,4-Дигидро-2Н-1-бензопиран-4-карбонитрил (рацемическая смесь) (500 мг, 3.14 ммоль)
0.65
192
8ag
4,6-Диметилни-котинонитрил (355 мг, 2.69 ммоль)
0.54-0.61
165
Пример 9a
н.уун окХ
HATU (326 мг, 0.858 ммоль) добавляют к мезо-(1Я,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (150 мг, 0.660 ммоль), примеру 8i (397 мг, содержание 30%, 0.92 ммоль) и DIPEA (345 мкл, 1,98 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ДХМ 100% -ДХМ/MeOH/NH^H 95/5/0.5), с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 95%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,): 5 1.39 (s, 9H), 1.49 (t, J=3.5 Гц, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.69 (br t, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.26-3.30 (br d, J=11.7, Гц 2H), 3.45-3.49 (br d, J=11.7, Гц 2H), 7.08 (dd, J=4.7, 7.5 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=1.5, 7.6 Гц, 1H), 8.25 (dd, J=1.6, 5 Гц, 1H), 8.35 (s, 1H).
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9а.
Пример Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС или СВЭЖХ-МС
Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI,
m/z) (М+Н)+
Пример 8а (1,060 г, 70% содержание, 3,921 ммоль)
3.03
399
Пример 8Ь (972 мг, 30% содержание, 1.099 моль)
1.32 2 475
Пример 8f (161 мг, 0.804 ммоль)
3.61
410
Пример 8g (70 мг, 60% содержание, 0.206 моль)
3.11
414
Пример 8h (37 мг, 0.165 ммоль)
1.14
396
Пример 9g
Пример 9g получают способом, описанным для примера 9a с использованием примера 8d (130 мг, содержание 60%, 0.445 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, ацетонитрил упаривают при пониженном давлении, водный слой подщелачивают с помощью насыщ. NaHCO3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой отделяют и сушат с использованием картриджа для разделения фаз и полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 83%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.62 мин.
МС (APCI): m/z=385 (M+H)+.
Пример 9h
нии с
Пример 9h получают способом, описанным для примера 9a с использованием примера 8e (100 мг, содержание 90%, 0.483 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 60-100% EtOAc/циклогексан). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, растворитель упаривают при пониженном давле-; получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 76%). ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.85.
МС (APCI): m/z=396 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
H"ny°
Пример 8с (454 мг, 33% содержание, 0.748 ммоль)
2.67 11
408 (М-Н)
I н
Пример 8к (300 мг, 75% содержание, 1.208 ммоль)
3.09 11
396
2-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-амин (69 мг,
2.80 8
366
0.440 ммоль)
Пример 91
N .
оХХ
Пример 91 получают способом, описанным для примера 9а с использованием 8j (620 мг, 30% содержание, 0.964 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 30-100% EtOAc/циклогексан). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, растворитель упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который повторно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения
(62 мг, 16%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.84. MC (ESI полож.): m/z=396 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z)
(м:+н)+
Пример 81 (358 мг,
содержание 65%, 1.12 ммоль)
1.11
417
oK-X-
Пример 8т (70 мг,
содержание 40%, 0.14 ммоль)
1.13
417
Пример 8п (90 мг,
содержание 40%, 0.17 ммоль)
1.69 4
417
I H
Пример 8о (200 мг,
содержание 72%, 0.56 ммоль)
1.29 2
467
Пример 9q
Пример 9q получают способом, описанным для примера 9a с использованием 8p (1.70 г, содержание 13%, 1.10 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент EtOAc, затем 5% МеОН в ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение объединяют, растворитель упаривают при пониженном давлении с получением остатка который дополнительно очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза XTerra С18 OBD 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, содержание 98, 24%).
ВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=4.05.
МС (APCI): m/z=411 (M+H)+.
Пример 9r получают способом, описанным для примера 9a с использованием 8q (190 мг, содержание 80%, 0.76 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза XTerra C18 OBD 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, содержание 98, 76%).
ВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=2.00.
МС (ESI полож.): m/z=411 (M+H)+.
Пример 9s
Пример 9s получают способом, описанным для примера 9a с использованием 8r (390 мг, содержание 6%, 0.12 ммоль) в качестве исходного вещества. После выделения продукта реакции остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза XTerra C18 OBD 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением остаток, который дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% МеОН/ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения
(20 мг, 41%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6): 1.39 (9H, s), 1.48 (1Н, dd, J=3.2, 3.2 Гц), 1.64 (6H, s), 1.67-1.70 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.25 (2H, dd, J=9.5, 9.5 Гц), 3.46 (2H, dd, J=10.6, 10.6 Гц), 7.32 (1H, d, J=9.7 Гц), 7.40 (1H, d, J=9.4 Гц), 7.59 (1H, d, J=1.2 Гц), 7.79 (1H, t, J=1.2 Гц), 8.52 (1H, s). Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9h.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
(^jiN
Hv/VH
Пример 8 s (540 мг,
содержание 90%, 2.43 ммоль)
3.50 10
410
HATU (223 мг, 0.587 ммоль) добавляют к мезо-(1Я,58,6г)-3-(бензилоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (коммерчески доступна от Matrix Scientific, 118 мг, 0.451 ммоль), примеру 8u (100 мг, содержание 85%, 0.451 ммоль) и DIPEA (236 мкл, 1,35 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным Na-HCO3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-25% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, содержание 98, 68%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.26 мин.
МС (ESI полож.): m/z=432 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9h.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
Пример 8v (200 мг,
содержание 83%, 0.88 ммоль)
0.93
399
Пример 8w (300 мг,
содержание 70%, 1.20 ммоль)
0.93
38:5
HVA^H
Пример 8х (530 мг,
содержание 50%, 1,51 ммоль)
0.80
385
Пример 8y (480 мг,
содержание 34%, 0.93 ммоль)
0.87
385
9aa
Пример 8z (600 мг,
содержание 32%, 1.10 ммоль)
1.22 2
384
9ab
н Д
Пример 8аа (100 мг,
содержание 50%, 0.26 ммоль)
1.08
399
9ac
Y
Пример 8аЬ (290 мг,
содержание 49%, 0.66 ммоль)
1.40
425
9ad
H-N
Пример 8ас (458 мг,
содержание 20%, 0.36 ммоль)
1.37
462
9ae
Пример 8ad (203 мг,
содержание 70%, 0.87 ммоль)
0.96
374
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9h.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
9af
(смесь стерео-изомеров)
H-nY
Пример 8ае (275 мг, содержание 65%, 1.01 ммоль)
1.25 2
387
Стереоизомеры примера 9af разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/IPA 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 9ag: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при ОСН2С отмечена звёздочкой
Пример 9ah: стереоизомер 2
Неизвестная абсолютная стереохимия
при ОСН2С отмечена звёздочкой
Пример
Хиральная ВЭЖХ
(Метод 16)
Rt [мин]
ВЭЖХ-МС
(Метод 7а):
Rt [мин]
МС (APCI): m/z
3.91
4.91
387
9ah
4.95
4.92
387
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9h.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
9ai
"V"
сЛо
Пример 8ag (180 мг,
содержание 60%, 0.66 ммоль)
0.96
374
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 9h.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэж:х-мс
Rt [мин],
(ESI полож.,
метод
m/z)
(М+Н)+
9aj
Пример 8af
317
401
(смесь
СХ ]
(520 мг,
стереоиз
%х\х
содержание
омеров)
46%, 1.25
ммоль)
н Л
н^/у> н
Стереоизомеры примера 9aj разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/IPA 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 9ак: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при СН2СН2С отмечена звёздочкой
Пример 9а1: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при СН2СН2С отмечена звёздочкой
х Y
о \
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Метод 14) Rt [мин]
вэжх-мс
(Метод 11): Rt [мин]
МС (ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
9ak
3.54
3.16
401
9al
4.17
3.16
401
Триметилсилилдиазометан (10% в этиловый эфир, 10.5 мл, 6.17 ммоль) добавляют по каплям к 2-хроманкарбоновой кислоте (1 г, 5.61 ммоль) в сухом ДХМ (8 мл) и МеОН (0.8 мл), охлажденном до 0°C. Перемешивание продолжают в течение 60 мин, затем растворители упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 95%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.06 мин.
МС (ESI полож.): m/z=193 (M+H)+.
Пример Па
СО^н
В потоке азота бромид метилмагния в 2-метилтетрагидрофуране (3.2 М, 3 мл, 9.74 ммоль) добавляют по каплям к примеру 10а (1 г, 4.82 ммоль) растворенному в сухом ТГФ (20 мл), охлажденном до 0°C. Перемешивание продолжают при 0°C в течение 5 мин, а затем 2 ч при КТ. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и по каплям добавляют насыщенный раствор NH4Cl. Добавляют EtOAc, органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (915 мг, 89%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.72 мин.
МС (APCI): m/z=193 (M+H)+.
Пример 12а
HATU (103 мг, 0.272 ммоль) добавляют к мезо-(1Я,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота (48 мг, 0.21 ммоль), пример 13a (40 мг, 0.21 ммоль) и DIPEA (109 мкл, 0.627 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч при КТ. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют эти-лацетаомт и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой отделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, очищенного с помощью флэш-хроматографии (элюент 30-50% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 56%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.73 мин.
МС (APCI): m/z=401 (M+H).
Пример 15а
Пример 3e (150 мг, 0.330 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (122 мг, 0.827 ммоль), ацетат палладия(П) (22 мг, 0.099 ммоль), трициклогексилфосфин (56 мг, 0.199 ммоль) и фосфат трикалия (246 мг, 1.16 ммоль) растворяют в толуоле (2 мл) и воде (0.200 мл) и реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляют смесью ДХМ/вода. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBiridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют, упаривают при пониженном давлении и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 77%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.42 мин.
МС (ESI полож.): m/z=415 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 15 а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI
полож.,
m/z)
(М+Н)+
15Ь
Пример Зк (300 мг, 0.629 ммоль)
1.52
429
СГ о
Пример 5i (85 мг,0.17 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (22 мг, 0.254 ммоль) в сухом 1,2-диметоксиэтане (1 мл) дегазируют потоком азота в течение 5 мин. Добавляют карбонат калия (0.25 мл, 0.51 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0.017 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 90°C в течение ночи. Добавляют циклопропилбороновую кислоту (43 мг, 0.50 ммоль) и тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (39 мг, 0.034 ммоль) и реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 120°C в течение 40 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, содержание 83, 57%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.12 мин.
МС (ESI полож.): m/z=416 (M+H)+.
Пример 15d
Пример 5g (140 мг, 0.283 ммоль) растворяют в EtOH (15 мл) и добавляют палладий (30 мг, 0.028 ммоль). Смесь гидрируют при 2 бар в течение 3 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и промывают МеОН. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 60-90% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 54%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.83 мин.
МС (APCI): m/z=391 (M+H)+. Пример 16а
^(Бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (5.2 г, 20.90 ммоль) добавляют к раствору 1,1-диметилпропаргиламин (2 мл, 19 ммоль) и ТЭА (3 мл, 20.90 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при 0°C. Смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток вносят в EtOAc и промывают водой и соляным раствором. Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2.7 г, 65%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.87 мин.
МС (APCI): m/z=218 (M+H)+.
2-Бром-3-(трифторметил)пиридин (1.5 г, 6.63 ммоль) добавляют к раствору примера 16а (500 мг, 2.21 ммоль) в ТЭА (3.5 мл, 25.25 ммоль) и сухом ACN (14 мл) при КТ. Затем добавляют йодид меди(1) (84 мг, 0.442 ммоль) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (155 мг, 0.221 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.23 мин.
МС (ESI полож.): m/z=363 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 17а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
17Ь
2-Бром-З-метилпиридин (0.74 мл, 6,628 ммоль)
1.15
309
Пример 18a
Пример 17a (800 мг, 2.075 ммоль) растворяют в МеОН (30 мл) и добавляют палладий (50 мг, 0.470 ммоль). Смесь гидрируют при 1 бар в течение ночи и затем при 3 бар в течение 72 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и промывают МеОН. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (432 мг, 90%).
мин.
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.93 МС (APCI): m/z=233 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 18а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
18Ь
Пример 17Ь (540 мг, 1.751 ммоль)
0.60
179
Пример 19a
HATU (184 мг, 0.484 ммоль) добавляют к мезо-(Ж^,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (100 мг, 0.440 ммоль), примеру 18а (102 мг, 0.440 ммоль) и DIPEA (228 мкл, 1.32 ммоль) в сухом ДМФА (6 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и сырой продукт вносят в этилацетат и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором, органические слои разделяют, сушат на картридже для раз-
> в заголовке со-
деления фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-70% EtOAc/циклогексан) с получением указанного
(tm), ~ i-- * - г ~ - ~ г-г
единения (142 мг, 73%).
мин.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.24 МС (ESI полож.): m/z=442 (M+H)+.
2-(Аминометил)пиридин (532 мг, 4.920 ммоль), ТЭА (2 мл, 14.760 ммоль) и TBTU (1.6 г, 4.920 ммоль) последовательно добавляют к 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоте (1 г, 4.920 ммоль), растворенной в сухом ТГФ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворитель упаривают, остаток разбавляют этилацетатом и промывают 1н. раствором NaOH и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 50-100% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (835 мг, 58%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.79 мин.
МС (ESI полож.): m/z=294 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 20а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
20Ь
1-Пиридин-2-
0.87
308
ил-этиламин
(285 мг)
н V
Пример 20c
заго-
4-Аминометилпиримидин (1 г, 9.16 ммоль) растворяют в сухом ДХМ (20 мл), ТЭА (3.8 мл, 27.849 ммоль), HATU (3.5 г, 9.16 ммоль), добавляют №карбобензилокси-2-метилаланин (2.1 г, 9.16 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, органический слой промывают 1 н. NaOH и соляным раствором, сушат, фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент EtOAc 100%) с получением указанного в ловке соединения (1.6 г).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.76 мин. МС (ESI полож.): m/z=329 (M+H)+.
Пример 20d
ляют в
O-(4-Трифторметилпиридин-2-ил)метиламин дигидрохлорид (0.5 г. 2.01 ммоль), 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпроиионовую кислоту (0.45 г, 2.21 ммоль), TBTU (0.71г, 2.21 ммоль) и триэтиламин (1.15 мл, 8.23 ммоль) объединяют в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь промывают 0.2 М водным раствором NaOH, сушат над сульфатом натрия и растворитель уда-вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в цикло-
гексане) с получением указанного в заголовке соединения (703 мг, 97%). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин. МС (ESI полож.): m/z=362 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 20d (с использованием, где указано,
HATU в качестве агента сочетания).
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI-полож. или A3PCI, m/z) (М+Н)+
20е
°х°и^
C-(3-
трифторметил-пиридин-2-ил)метиламин гидрохлорид (300 мг)
1.02
Метод 2
362
20f
СГ О N X
x у
F "F
С-(5-
трифторметил-пиридин-2-ил)метиламин гидрохлорид (500 мг)
1.04
Метод 2
362
20g
1-(3-
фторпиридин-2-
ил)метанамин
(1г)
0.82
Метод 2
312
20h
oX ° NX°^
x О
С-(3-Метокси-
пиридин-2-ил)-
метиламин
дигидрохлорид
(1 г)
HATU
реакция в течение ночи
0.68
Метод 1
324
20i
HAY
oX 0 NV
x Ci
1-(3-метил-2-
пиридину!)этанам
(1 г)
HATU
реакция в течение 4 дней
0.98
Метод 2
322
20j
(3-хлорпиридин-2-ил)метанамин (1 г) HATU
реакция в течение ночи
0.91
Метод 1
328/330
20k
дигидрохлорид
(5-фторпиридин-
2-ил)метанамина
(1 г)
HATU
реакция в течение 4 дней
0.85
Метод 2
312
201
° X
(6-фторпиридин-2-ил)метанамин (1 г)
реакция в течение ночи
2.05
Метод 11
310
(ES-) |М-Н]-
20m
(tm)Vr
oX ° X
гидрохлорид 1-(4-Метокси-пиридин-2-ил)-этиламина получен как описано в DE2415063 (317 мг) HATU
реакция в течение ночи
0.98
Метод 2
338
20n
oX ° N-V
-Y О
С-(3-Метил-пиридин-2-ил)-метиламин (509 мг)
реакция в течение ночи
3.60
Метод 7а
308
20o
oX ° X
-f о
С-(3-Метил-пиридин-2-ил)-метиламин (500 мг) Вос-1-амино-1-циклобутанкар-боновая кислота (880 мг)
реакция в течение ночи
0.90
Метод 2
320
20р
С-(3-Метил-пиридин-2-ил)-метиламин (500 мг) Вос-1-амино-1-циклопропанекар боновая кислота (823 мг)
реакция в течение ночи
0.66
Метод 1
306
20q
С-(5-фтор-3-метил-пиридин-2-ил)-метиламин (202 мг) HATU
реакция в течение ночи
1.04
Метод 2
326
20г
-f о
С-(3-
трифторметокси-пиридин-2-ил)-метиламин (860 мг)
реакция в течение ночи
1.09
Метод 2
378
20s
С-(3-Метил-пиридин-2-ил)-метиламин (1.94 г) Вос-А1а-ОН (3.0 г)
реакция в течение ночи
0.93
Метод 2
294
20t
С-(3-Метил-пиридин-2-ил)-метиламин (1.61 г)
Boc-D-Ala-OH (2.50 г)
реакция в течение ночи
0.93
Метод 2
294
20u
2-Аминометил пиразин (1.00 г) Cbz-Aib-OH (2.17 г)
реакция в течение ночи
0.78
Метод 2
329
20v
С-(3-Метил-пиридин-2-ил)-метиламин (470 мг)
4-N-Boc-aMHHO-4-карбокситетра-гидропиран (945 мг)
реакция в течение 3 дней
0.86
Метод 2
350
20w
С-(3-Метил-
пиридин-2-ил)-
метиламин
(530 мг)
2-([(тРет-
бутокси)карбо-
нил]амино)-2-
циклопропилпро-
пановая кислота
(1.0 г)
реакция в течение ночи
1.02
Метод 2
334
Пример 21a
Пример 20a (685 мг, 2.335 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл) охлаждают до 0°C, затем добавляют реагент Бургесса (610 мг, 2.560 ммоль). Смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент EtOAc/циклогексан 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (258 мг, 40%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.91 мин. МС (ESI полож.): m/z=276 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)4
21Ь
L \\
у н ^
Пример 20Ь (470 мг, 1.53 ммоль)
0.97
290
Пример 21с
Пример 21a (400 мг, 1.453 ммоль), N-йодсукцинимид (654 мг, 2.905 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (36 мг, 0.15 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч.
Смесь вносят в 10% раствор тиосульфата натрия, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, содержание 90, 45%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.17 мин.
МС (ESI полож.): m/z=402 (M+H)+.
Пример 2Id
Пример 21 с (260 мг, содержание 90%, 0.583 ммоль), 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0.370 мл, 2.916 ммоль) и йодид меди(1) (133 мг, 0.700 ммоль) растворяют в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 110° в течение 90 мин. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, содержание 90, 23%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.21 мин.
МС (ESI полож.): m/z=344 (M+H)+.
Пример 21е
Пример 20c (841 мг) суспендируют в оксихлориде фосфора (17 мл, 177.39 ммоль) и добавляют 8 капель сухого ДМФА. Смесь нагревают при 100°C в течение 3 ч. Смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток разделяют на части в смеси 1 н. NaOH и EtOAc. Органический слой промывают соляным раствором, сушат фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (первый элюент EtOAc 100%, второй элюент МеОН 100%) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.73 мин.
МС (ESI полож.): m/z=311 (M+H)+. Пример 21f
Пример 21a (998 мг, 3.62 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют N-бромсукцинимид (677 мг, 3.81 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь встряхивают, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (785 мг, 61%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.13 мин.
МС (ESI полож.): m/z=354/356 (M+H)+.
Пример 21f (200 мг, 0.56 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (167 мг, 1.13 ммоль), фосфат трикалия (419 мг, 1.98 ммоль), трициклогексилфосфин (32 мг, 0.11 ммоль) и ацетат палладия(П) (13 мг, 0.06 ммоль) суспендируют в смеси толуола (5 мл) и воды (0.2 мл) в пробирке для микроволновой печи и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в условиях микроволнового излучения в течение 5 ч при 120°C, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-2% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 23%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.16 мин.
МС (ESI полож.): m/z=316 (M+H)+.
Пример 21h
0 н О
Указанное в заголовке соединение выделяют в виде нечистого побочного продукта при получении примера 21d.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.03 мин. МС (ESI полож.): m/z=322 (M+H)+. Пример 21i
Пример 21h (52 мг, сырое вещество) суспендируют в 0.5 М растворе аммиака в сухом диоксане и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого вещества, которое используют без дополнительной очистки (52 мг, содержание 50%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.86 мин.
МС (ESI полож.): m/z=319 (M+H)+.
Пример 21j
Пример 21i (51 мг, содержание 50%) и реагент Бургесса (38 мг, 0.16 ммоль) суспендируют в сухом дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 91%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин. МС (ESI полож.): m/z=301 (M+H)+.
Пример 21k
Пример 21f (229 мг, 0.65 ммоль), 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил(трифтор)борон калия (184 мг, 0.97 ммоль), фосфат трикалия (412 мг, 1.94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (75 мг, 0.06 ммоль) суспендируют в смеси диоксана (5 мл) и воды (0.5 мл) в пробирке с завинчивающимся колпачком и дегазируют в течение 5 мин потоком газа. Смесь нагревают 4 ч при 100°C, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу промывают соляным раствором и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-100% этилаце-тат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.81 мин. МС (ESI полож.): m/z=358 (M+H)+. Пример 211
Пример 20h (1.51 г, 4.67 ммоль) суспендируют в ДХМ (40 мл) и добавляют реагент Бургесса (1.22 г, 5.14 ммоль). Смесь дают перемешаться в течение ночи, затем промывают 0.2 М водным раствором NaOH. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (751 мг, 53%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.77 мин.
МС (ESI полож.): m/z=306 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 211.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
21т
Оч / N ^
Пример 20f (630 мг, 1.74 ммоль)
0.97 Метод 1
344
21п
Пример 20d (703 мг, 1.95 ммоль)
2.3 эквивалентов
реагента
Бургесса.
В течение 3 дней
при комнатной
температуре,
затем 8 ч при
70°С
1.08
Метод 2
344
21о
Пример 20е (495 мг, 1.37 ммоль) реакция на протяжении 3 дней
1.11
Метод 2
344
21р
vr" xX
Пример 20п (1.20 г, 3.55 ммоль) реакция на протяжении 4 дней
4.02
Метод 7а
290
21q
Пример 20g (1.0 г, 3.21 ммоль) реакция на протяжении 3 дней
0.97
Метод 2
294
21г
Пример 20i (2.04 г, 6.33 ммоль)
1.05
Метод 2
304
21s
Пример 20j (2.30 г, 7.02 ммоль)
0.84
Метод 1
310/312
21t
> > Y
Пример 20к (0.55 г, 1.78 ммоль) реакция на протяжении 28 дней
0.93
Метод 2
294
21u
Пример 20о (1.16 г, 3.63 ммоль)
1.12
Метод 2
302
21v
Пример 20р (0.77 г, 2.52 ммоль)
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): (ротамеры) 5 1.18 (br, m, 2Н), 1.23 (br, m, 2Н), 1.30 (br, s, 9H), 2.34 (s, ЗН), 6.56 (ddd, J= 1.1,2.0, 6.5 Гц, 1H), 6.63 (dd., J = 6.7 Гц, 1H), 7.22 (d,J = 0.6 Гц, 1H), 7.90 (br, s, 1H), 8.48 (br, d, J = 4.7 Гц, 1H)
21x
Пример 201 (260 мг, 0.84 ммоль)
3 дней реакция
0.75
Метод 1
294
21y
Пример 20г (130 мг, 0.61 ммоль)
1.19
Метод 2
360
2\z
Пример 20т (260 мг, 0.77 ммоль)
4 дней реакция
1.05
Метод 2
320
21aa
Пример 20q (102 мг, 0.31 ммоль)
1.11
Метод 2
308
21ab
Пример 20s (3.60 г, 12.3 ммоль)
1.11
Метод 2
276
21ac
Пример 20t (3.50 г, 11.9 ммоль)
1.07
Метод 2
276
Пример 21ad
Пример 21q (200 мг, 0.68 ммоль) суспендируют в ДХМ (4 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют N-йодсукцинимид (153 мг, 0.68 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Добавляют 10% водный раствор тиосульфата натрия, смесь встряхивают и фазы разделяют. Органический слой упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 70%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.17 мин.
МС (ESI полож.): m/z=420 (M+H)+.
Пример 21ае
у н ^
Пример 21ad (200 мг, 0.48 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (182 мкл, 1.43 ммоль) и йодид меди(Г) (136 мг, 0.72 ммоль) суспендируют в N-метилпирролидиноне (4 мл) и нагревают при 110°C в течение 50 мин. Смесь охлаждают во льде, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 78%).
СВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=3.68 мин. МС (ESI полож.): m/z=462 (M+H)+. Пример 21af
Пример 21q (1.3 г, 4.43 ммоль) суспендируют в ДХМ (12 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют N-бромсукцинимид (0.83 г, 4.65 ммоль) и смесь перемешивают при 0°C в течение 60 мин. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивают в течение 30 мин и фазы разделяют. Органический слой упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 36%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.22 мин.
МС (ESI полож.): m/z=372/374 (M+H)+.
Пример 2 lag
Пример 21af (600 мг, 1.61 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (477 мг, 3.22 ммоль), фосфат трикалия (1.20 г, 5.64 ммоль), трициклогексилфосфин (90 мг, 0.32 ммоль) и ацетат палладия(П) (36 мг, 0.16 ммоль) суспендируют в смеси толуола (17 мл) и воды (0.2 мл) в пробирке для микроволновой печи и
дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в условиях микроволнового излучения в
течение 2 х 5 ч при 120°C, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу фильтруют через дикалит и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-20% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.34 мин.
МС (ESI полож.): m/z=334 (M+H)+. Пример 21 ah
Пример 21af (270 мг, 0.73 ммоль), триметилбороксин (274 мг, 2.18 ммоль), карбонат калия (1.20 г, 5.64 ммоль), и комплекс дихлорид палладия(П) (dppf^-дихлорметан (59 мг, 0.07 ммоль) суспендируют в ДМФА (3 мл) и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в запаянной пробирке в течение 2 ч при 100°C, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-20% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 42%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.11 мин.
МС (ESI полож.): m/z=308 (M+H)+.
Пример 21ai
Пример 20u (220 мг, 0.67 ммоль) суспендируют в оксихлориде фосфора (3 мл) и нагревают при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток разделяют на части в смеси 1н. NaOH и EtOAc. Органический слой промывают соляным раствором, сушат, фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент этилаце-тат/циклогексан 8:3) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 9): КТ=2.12 мин.
МС (ESI полож.): m/z=311 (M+H)+.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 20a и примера 21a исходя из Cbz-Aib-OH на месте Boc-Aib-OH. ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.04 мин. МС (ESI полож.): m/z=310 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 211.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
21ак
уР U
Пример 20v (1.29 г, 3.69 ммоль)
0.94
Метод 2
332
21а1
уР X
Пример 20w (1.40 г, 3.95 ммоль)
1.09
Метод 2
316
Пример 22a
2 М Хлороводород в этиловом эфире (3 мл, 6 ммоль) добавляют к примеру 21а (258 мг, 0.937 ммоль), растворенному в сухом этиловом эфире (7 мл). Перемешивание продолжают при КТ в течение 5 ч. Растворитель упаривают и остаток используют без очистки (187 мг, 90%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.57 мин.
МС (ESI полож.): m/z=176 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 22а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС
Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
22Ь
XX,
и-К L \\ н XX
Пример 21d (51 мг, 90% содержание, 0.134 ммоль)
С использованием НС1 4М в диоксане
1.00
244
22с
Пример 2lb (280 мг, 0.968 ммоль)
0.62
226
Пример 22d
Пример 21e (70 мг) растворяют в МеОН (30 мл) и воде (2 мл) и раствор гидрируют (3 бар) в присутствии палладия (10% на угле, 46 мг) в течение 1 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (53 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.28 мин.
МС (ESI полож.): m/z=177 (M+H)+.
Пример 22da
Пример 21ai (34 мг) растворяют в этилацетате (2 мл) и раствор гидрируют (1.6 бар) в присутствии палладия (10% на угле, 24 мг) в течение 2 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (13 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.73 мин.
МС (ESI полож.): m/z=159 (M-NH2)+.
Пример 22е
4 М Хлороводород в 1,4-диоксане (1 мл, 4 ммоль) добавляют к примеру 21g (40 мг, 0.12 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Растворитель упаривают и остаток используют без очистки (30 мг,
99%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.571 мин. МС (ESI полож.): m/z=199 (M-NH2)+.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
22f
XX,
H2N 1 j
.HCI
F""T
Пример 21 m (40 мг, 0.10 ммоль)
0.73
Метод 1
227 (M-NH2)+
22g
z Xy
Пример 21п (60 мг, 0.16 ммоль)
0.71
Метод 1
244
22h
H2N L J .HCI x^
Пример 21 f (50 мг, 0.14 ммоль)
0.73
Метод 2
237/239 (М-NH2)+
22i
XXX
HC! X^
Пример 21 о (61 мг, 0.18 ммоль)
0.80
Метод 2
227 (M-NH2)+
22j
u /
H2N f J .HCI XX
Пример 21 j (22 мг, 0.07 ммоль)
0.79
Метод 2
184 (M-NH2)+
22k
x^-o
H2N 1 j HCI ^X
Пример 21k (41 мг, 0.11 ммоль)
0.69 Метод 1
241 (M-NH2)+
221
H2" 1 J .HCI X/
Пример 21р (585 мг, 2.02 ммоль) 2М HC1 в диэтиловом эфире (10 мл), метанол (3 мл)
0.67
Метод 2
173 (M-NH2)4
22m
H2N V T
НС! X/
Пример 21ae (150 мг, 0.42 ммоль)
Реакция в течение ночи
0.97
Метод 2
22n
Пример 21q (60 мг, 0.20 ммоль)
0.59
Метод 2
22o
XX~^
Пример 211 (150 мг, 0.49 ммоль)
0.62
Метод 1
189 (M-NH2)+
22p
Пример 21г (300 мг, 0.99 ммоль) 2М HC1 в диэтиловом эфире (5 мл), метанол (2 мл)
Реакция в течение ночи
0.73
Метод 2
187 (M-NH2)+
22q
-HCI kJ
Пример 21s (448 мг, 1.45 ммоль)
0.67
Метод 1
210/212
22r
Пример 21t (44 мг, 0.15 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (0.75 мл), метанол (2 мл)
Реакция в течение ночи
0.57
Метод 2
194
22s
Пример 21и (588 мг, 1.95 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (9.75 мл), метанол (3 мл)
Реакция в течение
0.89
Метод 2
185 (M-NH2)+
ночи
22t
XxX
Пример 21 v (570 мг, 1.98 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (9.75 мл), метанол (3 мл)
Реакция в течение ночи
0.49
Метод 1
188
22u
H2N T J) HCI F^^^
Пример 21х (40 мг, 0.14 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (0.5 мл), метанол (0.5 мл)
0.59 Метод 1
22v
Пример 2lag (170 мг, 0.51 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (10 мл)
1.14
Метод 2
218 (M-NH2)+
22w
Пример 21 ah (110 мг, 0.30 ммоль) 2М HC1 в диэтиловом эфире (10 мл)
0.93
Метод 2
192 (M-NH2)+
22x
Пример 21у (30 мг, 0.08 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл)
1.03
Метод 2
22y
.HCI W^o^
Пример 21z (98 мг, 0.3 ммоль) 2М HC1 в диэтиловом эфире (1.5 мл), метанол (2 мл)
Реакция в течение ночи
0.86
Метод 2
203 (M-NH2)+
Пример 21aj (99 мг, 0.30 ммоль) суспендируют в этаноле, добавляют 10% палладия на активированном угле (15 мг) и смесь гидрируют при 3.5 бар в течение ночи. Смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют с получением сырого указанного в заголовке соединения (59 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.72 мин.
МС (ESI полож.): m/z=180 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 22е.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
жх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
22ad
О-Л
( Л |> -п
Пример 21 ak (300 мг, 0.91 ммоль)
0.76
Метод 1
215 (M-NH2)+
H2N 1 j .HCI ^У
22ае
H2N 1 j .HCI ^X
Пример 2 lal
(1.0 г, 3.17 ммоль)
0.68
Метод 2
199 (M-NH2)+
Пример 23a
Мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (215 мг, 0.946 ммоль), ТЭА (600 мкл, 4.300 ммоль), HATU (360 мг, 0.946 ммоль) добавляют последовательно к примеру 22a (182 мг, 0.817 ммоль), растворенному в ТГФ (10 мл).
Перемешивание продолжают в течение 72 ч при КТ. Реакционную смесь промывают 1н. раствором HCl, затем 1н. раствором NaOH и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент EtOAc/циклогексан 15:85) с получением указанного в заголовке соединения (255 мг, 81%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.94 мин. МС (ESI полож.): m/z=385 (M+H)+.
Пример 23b получают по аналогии с примером 23a из примера 22b (41 мг, содержание 90%, 0.132 ммоль) в качестве исходного вещества. После перемешивания реакционной смеси в течение ночи летучие вещества удаляют и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-60% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, содержание 95%, 69%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.20 мин.
МС (ESI полож.): m/z=453 (M+H)+.
Пример 23d
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС R, [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)"
23с
°=(N
Пример 22с (191 мг, 0.846 ммоль)
1.00
399
Мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (66 мг, 0.290 ммоль), ТЭА (167 мкл, 1.20 ммоль), HATU (110 мг, 0.290 ммоль) добавляют последовательно к примеру 22d (51 мг), растворенному в сухом ДХМ (7 мл). Перемешивание продолжают в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь промывают вначале водой, затем 1н. раствором NaOH и соляным раствором. Водный слой снова разбавляют соляным раствором и экстрагируют смесью EtOAc/MeOH 9:1. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент EtOAc/MeOH 9:2) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.74 мин.
МС (ESI полож.): m/z=386 (M+H)+. Пример 23 е
Пример 22e (30 мг, 0.12 ммоль), мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицик-ло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (33 мг, 0.140 ммоль), Et3N (53 мкл, 0.38 ммоль) и HATU (54 мг, 0.140 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (5 мл) и смесь перемешивают в течение выходных. Растворитель удаляют, остаток повторно растворяют в ДХМ, промывают 0.2 М водным раствором NaOH и соляным раствором. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% EtOAc в циклогекса-не) с получением указанного в заголовке соединения (выход - 35 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.11 мин.
МС (ESI полож.): m/z=425 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
23f
Пример 22f (30 мг, 0.10 ммоль) реакция на протяжении 3 ч
1.11
Метод 2
453
23g
Пример 22g (45 мг, 0.14 ммоль) реакция на протяжении 3 ч
0.97 Метод 1
453
23h
Пример 22h (40 мг, 0.18 ммоль)
реакция в течение ночи
1.12
Метод 2
463/465
23i
Пример 22 i (50 мг, 0.18 ммоль) реакция на протяжении 3 ч
1.10
Метод 2
453
23j
Пример 22j (19 мг, 0.07 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.02
Метод 2
410
23k
Пример 22k (35 мг, 0.12 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
0.90 Метод 1
467
231
Пример 221 (456 мг, 2.02 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 ч
0.98
Метод 2
399
23m
Пример 22m (70 мг, 0.24 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 ч
1.19
Метод 2
471
23n
Пример 22п (55 мг, 0.21 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 ч
0.97
Метод 2
403
23o
Пример 22о (73 мг, 0.24 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
0.86 Метод 1
415
23p
Пример 22р (100 мг, 0.42 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 дней
1.06
Метод 2
413
23q
o^o
Пример 22q (120 мг, 0.46 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
0.90 Метод 1
419/421
23r
Пример 22г (34 мг)
ДХМ в качестве растворителя реакция на протяжении 3 дней
1.06
Метод 2
403
23s
Пример 22s (100 мг, 0.42 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
Метод 2
411
23t
Пример 22t (100 мг, 0.45) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
0.84 Метод 1
397
23u
Пример 22и (35 мг, 0.15 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
0.83
Метод 1
403
23v
Пример 22v (60 мг, 0.22 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.29
Метод 2
443
23w
Пример 22w (50 мг, 0.17 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
Метод 2
417
23x
Пример 22х (22 мг, 0.07 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.08
Метод 2
469
23y
Пример 22у (78 мг)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.04
Метод 2
429
23z
Пример 22z (19 мг, 0.08 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.12
Метод 2
417
23aa
Пример 22аа (100 мг0.47) ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.09
Метод 2
385
23 ab
Пример 22ab (100 мг, 0.47 ммоль)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение ночи
1.02
Метод 2
385
23ac
Пример 22da (12 мг)
ДХМ в качестве растворителя реакция в течение 4 дней
EtOAc/MeOH 9:0.3 в качестве элюента для очистки
0.81
Метод 2
386
Пример 23ad
Пример 231 (420 мг, 1.05 ммоль) суспендируют в дихлорметане (8 мл) при 0°C и добавляют N-йодсукцинимид (236 мг, 1.05 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем встряхивают с 5% раствором тиосульфата натрия, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент; 50% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 70%).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.22 мин.
МС (ESI полож.): m/z=525 (M+H)+.
Пример 23ad (100 мг, 0.18 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (266 мг, 1.80 ммоль), фосфат трикалия (670 мг, 3.15 ммоль), трициклогексилфосфин (56 мг, 0.20 ммоль) и ацетат палладия(П) (22 мг, 0.10 ммоль) суспендируют в смеси толуола (15 мл) и воды (0.6 мл) и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают при 90 °C в течение 24 часов, затем дают охладиться и разбавляют дихлор-метаном и водой. Фазы разделяют, органический слой сушат, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 40% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.26 мин.
МС (ESI полож.): m/z=439 (M+H)+.
Пример 23 af
Пример 23ad (200 мг, 0.36 ммоль), 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (219 мг, 3.13 ммоль) и йо-дид меди(Г) (108 мг, 1.56 ммоль) растворяют в сухом 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при 110° в течение 60 мин. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-50% EtOAc в циклогексане), с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 25%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.24 мин.
МС (ESI полож.): m/z=467 (M+H)+.
Пример 23 ag
Пример 23q (140 мг, содержание 50%, 0.17 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (50 мг, 0.33 ммоль), фосфат трикалия (124 мг, 0.58 ммоль), трициклогексилфосфин (9 мг, 0.03 ммоль) и ацетат палла-дия(11) (4 мг, 0.02 ммоль) суспендируют в смеси толуола (0.7 мл) и воды (0.2 мл) и дегазируют в течение 5 мин потоком азота. Смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 120 °C в течение 2 ч. Затем добавляют дополнительный эквивалент циклопропилтрифторборат калия, фосфат трикалия, трициклогексилфосфин и ацетат палладия(П) и смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при 140 °C в течение 5 ч, затем дают охладиться и разбавляют этилацетатом и водой. Фазы разделяют, органическую фазу сушат, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.91 мин.
МС (ESI полож.): m/z=425 (M+H)+.
3-Аминопиридазин (1 г, 10.5 ммоль) растворяют в толуоле (7 мл) и добавляют диметилацеталь N,N-диметилформамида (1.8 мл, 13.67 ммоль). Смесь нагревают при 65°C и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют дополнительный диметилацеталь ^№диметилформамида (1.8 мл, 13.67 ммоль) и перемешивание продолжают при КТ в течение 3 дней. Добавляют дополнительный диметилацеталь ^№диметилформамид (3.6 мл, 27.34 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 85°C в течение 5 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученный в результате остаток растирают в порошок с н-гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 91%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.40 мин.
МС (ESI полож.): m/z=151 (M+H)+.
Пример 25а
этаноле нии и остаток
3-Бром-2-формилпиридин (5 г, 26.88 ммоль) и метилгидразин (1.70 мл, 32.25 ммоль) растворяют в (10 мл) и нагревают при 80°C в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давле-
статок повторно упаривают несколько раз с получением №[1-(3-бромпиридин-2-ил)метилиден]-
N'-метилгидразина (5.70 г, 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.77 мин. МС (ESI полож.): m/z=215 (M+H)+.
N-[1-(3-Бром-пиридин-2-ил)метилиден]-N'-метилгидразин (5.7 г, 26.63 ммоль), йодид меди(Г) (507 мг, 2.66 ммоль), транс^ДЧ'-диметилциклогексан-1,2-диамин (76 мг, 0.533 ммоль) и карбонат калия (7.36 г, 53.25 ммоль) суспендируют в 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) и нагревают при 120°C в течение 3 ч. Смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетата. Полученную в результате эмульсию фильтруют, фазы разделяют и органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в этиловом эфире, промывают соляным раствором и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (0-60% EtOAc в циклогексане) с получением 1-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридина (580 мг, содержание 85, 14%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 4.08 (s, 3H), 7.40 (dd, J=4.60, 8.60 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=1.10, 8.40 Гц, 1H), 8.25 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.53 (dd, J=1.40, 4.40 Гц, 1H).
Бромин (2.37 г, 14,810 ммоль) в растворе NaOH (2 M в воде, 10 мл, 20 ммоль) добавляют по каплям к 1-метил-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридину (580 мг, содержание 85%, 3.70 ммоль) в диоксане (20 мл), охлажденном до 0°C. Смеси дают достичь КТ и затем перемешивают в течение 6 ч. Дополнительно добавляют по каплям бромин (2.17 г, 13.570 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют 100 10% раствора тиосульфата натрия и экстрагируют EtOAc.
Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток суспендируют в ДХМ, твердые вещества удаляют путем фильтрации и остаток упаривают с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 80%).
!H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1б): 5 4.09 (s, 3H), 7.52 (dd, J=4.3, 8.6 Гц, 1H), 8.23 (dd, J=1.3, 8.6 Гц, 1H), 8.59 (dd, J=1.3, 4.3 Гц, 1H). Пример 26a
Пример 24a (1.4 г, 9.59 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (80 мл) и добавляют йодид натрия (1.4 г, 9.59 ммоль) и хлорацетон (1.6 г, 17.26 ммоль). Смесь нагревают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом и фильтруют через дикалитную подушку. Органический слой промывают 1н. NaOH, водой и затем сушат над Na2SO4. Летучие вещества упаривают и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 70-100% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 9%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.51 мин.
МС (ESI полож.): m/z=162 (M+H)+.
Пример 26b
3-Бром-1-метилпиразоло[3,4-b] пиридин (100 мг, 0.472 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и к раствору добавляют трибутил(1-этоксивинил)тин (187 мг, 0.519 ммоль) и тетракис(трифенилфос-фин)палладий(0) (54 мг, 0.047 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток суспендируют в ТГФ/водном 2 М HCl 1:1 и перемешивание продолжают в течение 1ч. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным раствором Na2CO3, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 85%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.78 мин.
МС (ESI полож.): m/z=176 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 26Ь.
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)"
26с
IX/
N Д
Пример 25а
(400 мг, 1.89 ммоль)
0.61
176
Пример 26d
ляют
4-Хлор-8-метилхиназолин (5.10 г, 25.13 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и к раствору добав-
т трибутил(1-этоксивинил)тин (9.98 г, 27,64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1.45 г,
1,26 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученную в результате смесь разбавляют соляным раствором и этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и летучие вещества упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (030% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(1-этоксивинил)-8-метилхиназолина (4.80 г, 89%). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин. МС (ESI полож.): m/z=215 (M+H)+.
4-(1-Этоксивинил)-8-метилхиназолин (4.80 г, 22,40 ммоль) суспендируют в водном 1 М HCl (100 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивают насыщенным раствором Na2CO3, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, упаривают с получением указанного в заголовке соединения (4.02 г, 96%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.07 мин. МС (ESI полож.): m/z=187 (M+H)+. Пример 27a
Бромид метилмагния (1.4 М в ТГФ, 1 мл, 1.4 ммоль) добавляют к примеру 26а (132 мг, 0.819 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и при КТ в течение 60 мин. Насыщенный NH4Cl добавляют к реакционной смеси, охлажденной до 0°C, с последующим EtOAc. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент EtOAc 100%) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 65%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.60 мин. МС (ESI полож.): m/z=178 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 27а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
27Ь
N Д
Пример 26с (180 мг, 1.03 ммоль)
0.64 2
192
Пример 27c
Пример 27c получают из примера 26b (70 мг, 0.400 ммоль) по аналогии с примером 27a без очистки с помощью флэш-хроматографии. Указанное в заголовке соединение (68 мг, 89%) используют без очист-
ки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.64 мин. МС (ESI полож.): m/z=192 (M+H)+. Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 27а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
'Н-ЯМР
27d
1 N
Пример 26d (4.02 г, 21,59 ммоль)
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-^6): 5 1.66 (s, 6H), 5 2.67 (s, ЗН), 5.80 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 6.9, 8,7 Гц, 1H), 7.78 (ddd, J= 1.1, 2.2, 7.1 Гц, 1H), 8.93 (dd,J= 1.1, 8.7 Гц, 1H), 9.19 (s, 1H)
Пример 28a
^ Н
Азид натрия (172 мг, 2.65 ммоль) добавляют к примеру 27a (94 мг, 0.531 ммоль) в ТФУ (1.5 мл, 19.56 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают насыщенным K2CO3 и объединяют с EtOAc. Органический слой сушат и фильтруют с получением 3-(1-азидо-1-метилэтил)имидазо[1,2-b]пиридазина (как раствор в EtOAc).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.88 мин.
МС (ESI полож.): m/z=203 (M+H)+.
3-(1-Азидо-1-метилэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин (раствор в этилацетате) гидрируют (1 бар) в присутствии палладия (5% на угле, 15 мг, 0.007 ммоль) в течение 1 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.34 мин.
МС (ESI полож.): m/z=177 (M+H)+.
Азид натрия (116 мг, 1.78 ммоль) порциями добавляют к примеру 27c (68 мг, 0.356 ммоль) в ТФУ (1 мл, 13.04 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, разбавляют водой и подщелачивают насыщенным Na2CO3. Добавляют EtOAc, органический слой сушат и фильтруют с получением 3-(1-азидо-1-метилэтил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (как раствор в этилацетате).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.06 мин.
МС (ESI полож.): m/z=217 (M+H)+.
3-(1-Азидо-1-метилэтил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (раствор в этилацетате) гидрируют (1 бар) в присутствии палладия (5% на угле, 50 мг, 0.023 ммоль), в течение 45 мин.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через дикалитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (56 мг), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55 мин.
МС (ESI полож.): m/z=191 (M+H)+.
Пример 28с
Азид натрия (175 мг, 2.69 ммоль) добавляют к примеру 27b (103 мг, 0.54 ммоль) в ТФУ (2 мл) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Затем дополнительно добавляют ТФУ (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают при 0°C, разбавляют водой, подщелачивают насыщенным Na2CO3 и объединяют с EtOAc. Органический слой сушат и фильтруют с получением 3-(1-азидо-1-метилэтил)-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-b] пиридина (как раствор в EtOAc).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.97 мин.
МС (ESI полож.): m/z=217 (M+H)+.
3-(1-Азидо-1-метилэтил)-1-метил-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (раствор в EtOAc) гидрируют (1 бар) в присутствии палладия (5% на угле, 15 мг, 0.007 ммоль) в течение 45 мин. Твердые вещества удаляют путем фильтрации через целитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55 мин.
МС (ESI полож.): m/z=191 (M+H)+.
Пример 28d
Метансульфонилхлорид (0.61 мл, 7,91 ммоль) добавляют по каплям к 27d (500 мг, содержание 80%, 1.98 ммоль) и триэтиламину (1.4 мл, 7.9 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°C. Перемешивание продолжают в течение 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фазу сушат и летучие вещества упаривают с получением 1-метил-1-(8-метилхиназолин-4-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (680 мг, содержание 78, 96%), который используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.08 мин.
МС (ESI полож.): m/z=281 (M+H)+.
Азид натрия (492 мг, 7.57 ммоль) добавляют к 1-метил-1-(8-метилхиназолин-4-ил)этиловому эфиру метансульфоновой кислоты (680 мг, содержание 78%, 1.89 ммоль) в ДМФА (1.5 мл, 19.56 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 д. Реакционную смесь разбавляют насыщенным Na2CO3 и EtOAc. Органический слой промывают соляным раствором, сушат и фильтруют с получением 4-(1-азидо-1-метилэтил)-8-метилхиназолина (как раствор в EtOAc).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.39 мин.
МС (ESI полож.): m/z=228 (M+H)+.
4-(1-Азидо-1-метилэтил)-8-метилхиназолин (раствор в этилацетате) гидрируют (1.5 бар) в присутствии палладия (10% на угле, 14 мг, 0.013 ммоль) в течение 2 ч.
Твердые вещества удаляют путем фильтрации через целитную подушку и полученный в результате раствор упаривают с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, содержание 80%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.87 мин.
МС (ESI полож.): m/z=202 (M+H)+.
Пример 29а
HATU (205 мг, 0.540 ммоль) добавляют к мезо-(Ж^,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (123 мг, 0.540 ммоль), пример 28a (100 мг) и ТЭА (301 мкл, 2.160 ммоль) в сухом ДХМ (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь промывают 1н. NaOH и соляным раствором. Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-5% MeOH/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.90 мин.
MC (ESI полож.): m/z=386 (M+H)+.
Пример 29b
HATU (134 мг, 0.353 ммоль) добавляют к мезо-(Ж^,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (80 мг, 0.353 ммоль), пример 28b (56 мг, 0.294 ммоль) и ТЭА (90 мкл, 0.648 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Растворитель удаляют и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0100% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 91%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
MC (ESI полож.): m/z=400 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 29Ь.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI полож.,
m/z)
(М+Н)+
29с
Пример 28с (101 мг, 0.53 ммоль)
0.95
400
Пример 29d
азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (136 мг, 0.596 ммоль), пример 28d (150 мг, содержание 80%, 0.596 ммоль) и DIPEA (312 мкл, 1.79 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 61%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.17 мин.
МС (ESI полож.): m/z=411 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 29d.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Рч [мин], метод
(ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)f
29е
Хиназолин-
4-илпропан-
2-амин
(0.854
ммоль)
2.50 12
397
29f
н у
НчА> Н
cXoY
изохинолин-
4-илпропан-
2-амин
(0.899
ммоль)
2.93 7Ь
396
29g
Ну/ун
2-(Изохино-лин-5-
ил)пропан-2-амин (0.359 ммоль)
2.83 7Ъ
396
Пример 30а
Гидрохлорид гидроксиламина (7.5 г, 107.93 ммоль) добавляют к раствору гидроксикумарина (5 г, 30.84 ммоль) в МеОН (50 мл) при КТ. Порциями добавляют ацетат натрия (8.8 г, 107.93 ммоль) через 1.5 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 ч при КТ и затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества упаривают, добавляют воду и смесь охлаждают с помощью водяной бани со льдом. Водный слой подкисляют до значения pH 3 с помощью 4н. HCl. Осадок отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Осадок сушат при пониженном давлении при 50°C с получением бензоВДизоксазол-3-ил-уксусной кислоты (4.3 г, 78%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=0.32 мин.
МС (ESI полож.): m/z=178 (M+H)+.
Триметилсилилдиазометан (9.7 мл, 19.40 ммоль) добавляют по каплям к бензоВДизоксазол-3-ил-уксусной кислоте (3.3 г. 17.64 ммоль) в ДХМ/МеОН 11:1 (22 мл/2 мл) при 0°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0°C. Летучие вещества упаривают с получением указанного в заголовке соединения (3.3 г, 99%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.88 мин.
МС (ESI полож.): m/z=192 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 30а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI полож., m/z)
ЗОЬ
4-Гидрокси-8-метил-2Н-1-
бензопиран-2-он (3.15 г, 17,88 ммоль)
3.49 11
146 (М-С02Н)+
Пример 30a (1.5 г, 7.85 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (30 мл) и смесь охлаждают при 0°C. Добавляют по каплям бис-(триметилсилил)амид лития 1 M в ТГФ (29 мл, 29 ммоль), реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 2 ч. Йодметан (1.8 мл, 29 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.
Добавляют насыщенный раствор NH4Cl и реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 51%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.09 мин.
МС (ESI полож.): m/z=220 (M+H)+.
Пример 31b
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 973 мг, 24,32 ммоль) порциями добавляют к примеру 30b (1.42 г, содержание 95%, 6.57 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 30 мин. Йодметан (2.1 мл, 33.20 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси, охлажденной при 0°C и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи.
Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1.47 г, 96%).
ГХ-МС (метод 13): КТ=10.32 мин.
МС (ESI полож.): m/z=233 [М]+.
Пример 32а
Моногидрат гидроксида лития (500 мг, 11.90 ммоль) добавляют к примеру 31а (870 мг, 3.97 ммоль) в смеси вода/ТГФ 1:1 (9 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч.
ТГФ упаривают, смесь охлаждают с помощью водняной бани со льдом. Водный слой подкисляют до значения pH 4-5 с помощью 1 н. HCl и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат на картридже для разделения фаз и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (810 мг, содержание
98, 97%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.53 мин.
МС (ESI полож.): m/z=206 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 32а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(APCI., m/z) (M+H)+
32Ь
Пример 3lb (1.47 г, 6,30 ммоль)
2.22 7а
220
Пример 33a
Дифенилфосфорилазид (0.450 мл, 2.112 ммоль) добавляют к примеру 32a (402 мг, содержание 98%, 1.92 ммоль) и ТЭА (0.320 мл, 2.304 ммоль) в толуоле (3 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь добавляют к толуолу, нагревают при 90°C (3 мл) и нагревание продолжают в течение 2 ч при этой температуре. Затем реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение ночи. Смесь выливают в 4н. HCl, фазы разделяют, водный слой подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3 до значения pH 10 и экстрагируют ДХМ. Органический слой промывают соляным раствором, сушат и упари
вают с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции объединяют, подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3 и ACN упаривают. Водный слой экстрагируют ДХМ, сушат и упаривают с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 80% содержание,
18%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.59 мин. МС (ESI полож.): m/z=177 (M+H)+. Пример 33b
Дифенилфосфорилазид (0.596 мл, 2,773 ммоль) добавляют к примеру 32b (640 мг, 2,919 ммоль) и ТЭА (0.386 мл, 2,773 ммоль) в толуоле (5.4 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и при 80°C в течение 2 ч. Добавляют 4-метоксибензиловый спирт (0.364 мл, 2,919 ммоль) и ТЭА (0.386 мл, 2,773 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи при 80°C. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 10% лимонной кислоты, промывают соляным раствором, сушат и упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением 4-метоксибензилового эфира [1-метил-1-(7-метилбензо[d]изоксазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (794
мг, 77%).
СВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=3.73 мин. МС (ESI полож.): m/z=377 (M+Na)+.
ТФУ (4.3 мл) добавляют к 4-метокси-бензиловому эфиру [1-метил-1-(7-метилбензо^]изоксазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (350 мг, 0,988 ммоль) в ДХМ (4.4 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при КТ летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, содержание 98, 98%) которое используют без дальнейшей очистки.
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.66 мин.
МС (ESI полож.): m/z=191 (M+H)+. Пример 34а
HATU (184 мг, 0.484 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (84 мг, 0.371 ммоль), пример 33a (77 мг, содержание 85%, 0.371 ммоль) и DIPEA (194 мкл, 1.114 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и сырой продукт объединяют с этилацетатом и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, содержание 98, 41%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=3.43 мин.
МС (ESI полож.): m/z=408 (M+Na)+.
Пример 34b
оКХ
HATU (378 мг, 1,26 ммоль) добавляют к мезо-(^^,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (220 мг, 0.966 ммоль), примеру 33b (300 мг, содержание 98%, 0.966 ммоль) и DIPEA (505 мкл, 2.90 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и сырой продукт объединяют с
этилацетатом и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором, органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (276 мг, 72%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.97 мин.
МС (ESI полож.): m/z=400 (M+H)+.
Пример 35а
Пример 35a получают из 7-метил-Ш-индазол-3-карбоновой кислоты (13,1 ммоль) по аналогии примером 6а с получением указанного в заголовке соединения (730 мг, содержание 77, 25%). ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.69 мин. МС (ESI полож.): m/z=176 (M+H)+. Пример 36а
Пример 36a получают из примера 35a (650 мг, содержание 77%, 2.86 ммоль) по аналогии с ром 7e с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, содержание 91, 22%).
ВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.96 мин.
MC (ESI полож.): m/z=158 (M+H)+. Пример 37а
приме-
Гидрид натрия (60% суспензия в минеральном масле, 31 мг, 0.76 ммопь) добавляют к раствору 36a (109 мг, содержание 91%, 0,63 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°C. Через 20 мин 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (157 мкл, 0,88 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси. После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.61. MC (ESI полож.): m/z=288 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 39с.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ГХ-МС
Rt [мин], метод
МС (EI полож., m/z)
[мГ
37Ь
у> н N !
Ш-Индазол-З-карбонитрил (1.90 г, 13,3 ммоль)
11.61-11.80 13
273
Пример 38a
В атмосфере азота добавляют сухой ТГФ (7.6 мл) к безводному хлориду церия(Ш) (410 мг, 1.66 ммоль) при 0°C. Реакционной смеси дают достичь КТ и перемешивают в течение 2 ч. При -78°C добавляют метиллитий как комплекс с йодидом лития (1.6 М в этиловом эфире, 1.1 мл, 1.7 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°C. Раствор 37a (160 мг, 0.56 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют к смеси и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -78°C и затем в течение ночи при КТ. Насыщенный NH4Cl и NaOH (32% в воде) добавляют к смеси при -30°C до образования осадка. Не-растворенное вещество отфильтровывают на целитной подушке. Фильтрат промывают ДХМ, разделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
HATU (263 мг, 0.692 ммоль) добавляют к мезо-(Ж^,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (121 мг, 0.379 ммоль), сырой продукт с предыдущей стадии и DIPEA (278 мкл, 1,60 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 10-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 54% за 2 стадии).
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=6.32-6.62 мин.
МС (ESI полож,): m/z=529 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 38а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z)
(M+Na)+
38Ь
Пример 37Ь (3.73 г, 13.6 ммоль)
4.31 12
537
Пример 39a
Пример 38a (160 мг, 0,303 ммоль), фторид тетрабутиламмония (1.0 М в ТГФ, 3.9 мл, 3.9 ммоль) и этилендиамин (121 мкл, 1,82 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-80% ДХМ:МеОН:№13 95:5:0.5/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 51%).
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=4.39 мин. МС (APCI): m/z=399 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 39а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
39Ь
N-'
Пример 38Ь (1.60 г, 3,11 ммоль)
2.58 11
385
оКХ
Карбонат цезия (149 мг, 0.46 ммоль) добавляют к раствору примера 39b (156 мг, содержание 94%, 0.38 ммоль) в ДМФА (5 мл). Через 15 мин йодэтан (31 мкл, 0,38 ммоль) добавляют по каплям к реакционной смеси. После перемешивания в течение выходных летучие вещества упаривают при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 1060% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, 93%).
СВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=3.01.
МС (ESI отриц.): m/z=411 (N-H)-.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 37а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС
Rt [мин], метод
МС (ESI отриц., m/z) (М-Н)"
39d
Пример 39Ь (156 мг, содержание 94%, 0.38 ммоль), 2,2,2-трифторэтил йодид (113 мкл, 1.14 ммоль), карбонат цезия (447 мг, 1.37 ммоль)
3.09 11
465
39е
Пример 39Ь (150 мг, содержание 94%, 0.37 ммоль), циклопропилметил бромид (36 мкл, 0.37 ммоль)
3.20 11
439(ESI полож., m/z) (М+Н)+
39f
СУ-1/
Пример 39Ь (152 мг, содержание 94%, 0.37 ммоль), 2-бромпропан (246 мкл, 0.74 ммоль), карбонат цезия (290 мг, 0.89 ммоль)
3.32 11
425
39g
Пример 39Ь (156 мг, содержание 94%, 0.38 ммоль), 4-бром-тетрагидропиран (215 мкл, 1.91 ммоль), карбонат цезия (746 мг, 2.29 ммоль); после добавления 4-бром-тетрагидропирана, перемешивание продолжают в течение 4 д при 40°С
3.01
467
Пример 40a
Периодинан Десс-Мартина (54.7 г, 129.0 ммоль) порциями добавляют к примеру 4a (35.0 г, 117.3 ммоль) в ДХМ (240 мл), охлажденном до 0°C, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия (200 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34.7 г, 100%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=3.63 мин. МС (APCI): m/z=297 (M+H)+.
н-Бутиллитий (2.0 М в циклогексане, 67.5 мл, 135 ммоль) добавляют к 1,2-дифторбензолу (12.3 г, 108 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78°C. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Пример 40a (16.0 г, 54.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°C и перемешивание продолжают в течение 3 ч при этой температуре. Насыщенный NH4Cl (15 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°C. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 г, 50%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСОчУ: 5 1.13 (s, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.33-1.42 (m, 10H), 1.83 (d, J=2.7 Гц, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.46 (d, J=10.9 Гц, 2H), 5.23 (d, J=5.6 Гц, 1H), 5.99 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.11-7.39 (m, 3H), 7.62
(br s, 1H).
Пример 4Id
О N-
V- Н
н-Бутиллитий (2.0 М в циклогексане, 19.4 мл, 38.9 ммоль) добавляют к 2-фтортолуолу (3.4 мл, 31 ммоль) в ТГФ (65 мл) при -78°C. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Пример 40a (4.70 г, содержание 98%, 15,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. н-Бутиллитий (2.0 М в циклогексане, 15.5 мл, 31.1 ммоль) добавляют к трет-бутоксиду калия (3.49 г, 31,08 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°C и полученную в результате смесь добавляют к реакционной смеси, содержащей пример 40 при -78°C. Через 1 ч к реакционной смеси добавляют насыщенный NH4Cl (50 мл) при -78°C. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элю-ент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1.70 г, содержание 97,
26%).
F F
Периодинан Десс-Мартина (12.7 г, 29,9 ммоль) порциями добавляют к примеру 41a (11.2 г, 27,2 ммоль) в ДХМ (200 мл), охлажденном до 0°C, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи.
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=4.95 мин. МС (APCI): m/z=407 (M+H)+. Пример 42а
Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10.4 г, 94%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=4.72 мин.
МС (APCI): m/z=409 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 42а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
свэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
42Ь
Пример 41Ь (2.06 г, 4,47 ммоль)
5.40
459
42с
Пример 41с (1.07 г, 2,51 ммоль)
3.25
425
42d
у н
Пример 41d (1.70 г,
содержание 97%, 4.06 ммоль)
4.89 7а
405
Пример 43 a
Гидрохлорид гидроксиламина (3.93 г, 56,62 ммоль) добавляют к примеру 42а (9.25 г, 22,65 ммоль) в пиридине (30 мл) и перемешивание продолжают при 50°C в течение выходных. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении, добавляют ДХМ и воду, органические слои разделяют, промывают соляным раствором, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8.85 г, 92%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=4.52 мин.
МС (APCI): m/z=424 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 43 а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
43Ь
Y н н 1 н
Пример 42Ь (1.00 г, 2,18 ммоль)
4.88
474
HO F Cl
Гидрохлорид гидроксиламина (429 мг, 6,18 ммоль) добавляют к примеру 42c (1.05 г, 2,47 ммоль) в пиридине (20 мл) и перемешивание продолжают при КТ в течение 2 ч и при 50°C в течение выходных. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и остаток растирают в порошок с ДХМ при КТ вначале, и затем кипящей смесью AcOEt/ацетон с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 51%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1.13-1.43 (m, 13H), 1.57 (br s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 7.00 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.52-7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). Пример 44a
о ^ > > H ,o
Калия трет-бутоксид (175 мг, 1,56 ммоль) добавляют к примеру 43 a (600 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (30 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 60%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=1.22 мин.
МС (ESI полож.): m/z=404 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 44а.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
44Ъ
СУ/
/ \ F > F -Г N
Y H cAA
Пример 43b (900 мг, 1,90 ммоль)
5.21 7а
454
44с
~l N
Y H
oXk
Пример 43с (100 мг, 0,23 ммоль)
1.22
420
Пример 44d
о - ЧУ
Циклопентилметиловый эфир (2 мл) и воду (0.2 мл) добавляют к примеру 44с (140 мг, 0.32 ммоль), циклопропилтрифторборату калия (47 мг, 0.32 ммоль), ацетату палладия(П) (2 мг, 0.01 ммоль), X-Phos (9 мг, 0.02 ммоль) и карбонату калия (13 мг, 0.10 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/соляной раствор. Органический слой отделяют,
сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 78%).
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=5.37 мин.
МС (APCI): m/z=426 (M+H)+.
Пример 45а
о /-^Н Р О N
Пример 42a (1.00 г, 2.45 ммоль) и метилгидразин (645 мкл, 12.2 ммоль) в EtOH (2 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (160°C) в течение 20 мин. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 040% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.20 мин.
МС (ESI полож.): m/z=417 (M+H)+.
Пример 45b
Пример 42c (350 мг, 0.82 ммоль) и метилгидразин (217 мкл, 4.12 ммоль) в EtOH (3 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (150°C) в течение 60 мин. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 040% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 62%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.31 мин. МС (ESI полож.): m/z=433 (M+H)+.
Пример 45с
О /-^> н Р О ^-^н N
Пример 45b (1.50 г, содержание 98%, 3.40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (157 мг, 0,136 ммоль) и тетраметилтин (1.3 мл, 9,5 ммоль) растворяют в ДМФА (12 мл), разбивают на 2 равные партии и нагревают в условиях микроволнового излучения (175°C) в течение 35 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/соляной раствор. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-40% EtOAc/циклогексан) с получением остатка, который, в свою очередь, очищают с помощью С18 хроматографии (элюент 25-90% ACN/H2O) с получением указанного в заголовке соединения (1.16 г,
83%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.22 мин. МС (ESI полож.): m/z=413 (M+H)+. Пример 45d
Пример 42d (1.10 г, 2,72 ммоль), оксид меди(П) (11 мг, 0.14 ммоль), карбонат калия (564 мг, 4.08 ммоль) и метилгидразин (917 мкл, 17,41 ммоль) нагревают при 110°C в течение 3 д. Реакционную смесь фильтруют церез целитную подушку, которую промывают EtOAc. Фильтрат промывают водой и затем сушат. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заго-
ловке соединения (95 мг, 9%). Пример 45с также получают как побочный продукт. СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.11 мин. МС (ESI полож.): m/z=413 (M+H)+.
Пример 45e
Пример 42a (1.50 г, 3.67 ммоль) и гидразингидрат (3 мл, 60 ммоль) в EtOH (2 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (120°C) в течение 8 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм; подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 3%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.05 мин.
MC (ESI полож.): m/z=403 (M+H)+.
Пример 45f
Пример 42b (150 мг, 0.327 ммоль) и гидразингидрат (56 мкл, 1.15 ммоль) в EtOH (2 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (140°C) в течение 15 мин. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 89%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=4.73 мин.
MC (APCI): m/z=453 (M+H)+. Пример 46а
1-(1-Метил-Ш-индазол-3-ил)этанон (800 мг, 4,59 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (479 мг, 6,89 ммоль) и ТЭА (958 мкл, 6,89 ммоль) в EtOH (4 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения (120°C) в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 92%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.91 мин.
MC (ESI полож.): m/z=190 (M+H)+. Пример 47а (рацемическая смесь)
Никель Ренея (100 мг, 1.17 ммоль) добавляют к примеру 46a (200 мг, 1,06 ммоль) и гидроксиду аммония (300 мкл, 2,31 ммоль) в EtOH (10 мл) и смесь гидрируют при 3.5 бар в течение 3 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации церез целитную подушку, промывая EtOH и водой. EtOH упаривают при пониженном давлении и добавляют ДХМ. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 76%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.62 мин.
MC (ESI полож.): m/z=159 (M-NH2)+.
Пример 48а (смесь стереоизомеров)
ч / о
HATU (414 мг, 1,09 ммоль) добавляют к мезо-(1Я,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (165 мг, 0.726 ммоль),пример 47a (140 мг, 0.799 ммоль) и DIPEA (379 мкл, 2,18 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и соляным раствором. Органические слои разделяют, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 90%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.09 мин.
МС (ESI полож.): m/z=385 (M+H)+.
Стереоизомеры указанного в заголовке соединения разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы. Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/IPA 90:10; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 21-22°С; УФ-детектирование: 220 нм.
Пример 48Ь: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-C отмечена звёздочкой
Пример 48с: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-C отмечена звёздочкой
Т N~N
н. А -н V
0^0-^-
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Метод 14) Rt [мин]
вэжх-мс
(Метод 12): Rt [мин]
MC (ESI полож.): m/z
48Ь
3.80
3.32
385
48с
4.56
3.32
385
Пример 49a (рацемическая смесь)
АЛЛ-
Периодинан Десс-Мартина (12.3 г, 29,1 ммоль) порциями добавляют к ТЧ-ВОС-2-амино-1-пропанолу (5.00 г, 28,5 ммоль) в ДХМ (75 мл), охлажденному до 0°C, и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4.68 г, 95%), которое используют без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-с*6): 5 1.12 (d, 1=7.3Гц, 3H), 1.39 (br, s, 9H), 3.86 (m, 1H), 7.31 (br, d, J=6.4 Гц, 1H), 9.42 (d, J=0.7, 1H).
Пример 50a (смесь стереоизомеров)
н-Бутиллитий (2.5 M в гексанах, 16.2 мл, 40.4 ммоль) добавляют к 1-хлор-2-фторбензолу (3.6 мл, 34.6 ммоль) в ТГФ (76 мл) при -78°C. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют пример 49a (2.00 г, 11,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч при этой температуре. Насыщенный NH4Cl (100 мл) добавляют к реакционной смеси при -78°C. Реакционную смесь нагревают до КТ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1.65 г, 47%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин. МС (ESI полож.): m/z=304 (M+H)+. Пример 51а (рацемическая смесь)
F CI
Периодинан Десс-Мартина (2.46 г, 5.79 ммоль) порциями добавляют к примеру 50а (1.60, 5.27 ммоль) в ДХМ (10 мл), охлажденном до 0°C, и перемешивание продолжают при КТ в течение 2 ч. Добавляют 10% раствор тиосульфата натрия и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органические слои разделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат на картридже для разделения фаз и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1.50 г, 89% содержание, 84%), которое используют без дальнейшей очистки.
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.25 мин.
МС (ESI полож.): m/z=302 (M+H)+.
Пример 52а (рацемическая смесь)
N CI
Пример 51a (1.50 г, содержание 89%, 4.42 ммоль) и метилгидразин (2.8 мл, 53 ммоль) в EtOH (7 мл) нагревают при 75°C в течение ночи, а затем 4 ч при 80°C. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-30% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 45%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^): 5 1-37 (br, s, 9H), 1.48 (d, J=7.0 Гц, 3H), 4.26 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.6, 8.2 Гц, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.83 (dd, J=0.9, 8.0 Гц, 1H).
Пример 52b (рацемическая смесь)
Триметилбороксин (542 мкл, 3.87 ммоль) добавляют к примеру 52a (400 мг, 1.291 ммоль), карбонату калия (892 мг, 6.46 ммоль) и комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)-дихлорметан (105 мг, 0.129 ммоль) в ДМФА (6 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи. Триметилбороксин (542 мкл, 3.87 ммоль), карбонат калия (892 мг, 6.46 ммоль) и комплекс дихло-рид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(И)-дихлорметан (105 мг, 0.129 ммоль) добавляют к реакционной смеси, охлажденной до КТ, и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 1 д. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и остаток растворяют смесью EtOAc/вода. Органический слой отделяют, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-20% EtOAc/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, содержание 95, 45%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.21 мин.
МС (ESI полож.): m/z=290 (M+H)+.
Пример 53а (рацемическая смесь)
N ci
Пример 52a (220 мг, 0.710 ммоль) суспендируют в MeOH/вода 1:1 (1 мл/1 мл) и нагревают в условиях микроволнового излучения (140°C) в течение 50 мин. Реакционную смесь очищают на картридже SCX, который промывают МеОН и ДХМ, и затем элюируют NH3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (145 мг, 97%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.71 мин.
МС (ESI полож.): m/z=193 (M-NH2)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож .., m/z) (M-NH2)+
53Ь
(рацемич
еская
смесь)
Н /
N-( /=\
Пример 52Ь (175 мг, 95% содержание, 0.575 ммоль)
0.66 2
173
Стереоизомеры примера 54a разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiral-
pack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 10 мл/мин, темпера-
тура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 54Ь: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-С отмечена звёздочкой
Пример 54с: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-С отмечена звёздочкой
Н L Т N-N Cl
-h-'
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Метод 15) Rt [мин]
ВЭЖХ-МС (Метод 11): Rt [мин]
MC (ESI полож.): m/z
54b
8.87
3.25
419
54с
9.86
3.24
419
Стереоизомеры примера 54d разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiral-pack AD-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/IPA 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°C; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 54е: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-С отмечена звёздочкой
Пример 54f: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-С отмечена звёздочкой
А хГ)
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Метод 15) Rt [мин]
вэжх-мс
(Метод 11): Rt [мин]
MC (ESI полож.):
m/z
54е
6.00
2.88
399
54f
7.16
2.87
399
Пример 55а
2-Бромацетанилид (1.68 г, содержание 90%, 7.06 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и охлаждают до -78°C в атмосфере азота. Добавляют по каплям н-бутиллитий (2.5 М раствор в гексане, 5.93 мл, 14.8 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин. Добавляют по каплям трет-бутил 2-формилпропан-2-илкарбамат (1.39 г, 7.42 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°C, затем дают нагреться до -50°C в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), смеси дают нагреться до комнатной температуры и фазы разделяют. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-2% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта
(370 мг, 16%).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.02 мин. МС (ESI полож.): m/z=323 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 55 а:
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
55Ь
ОН HN'^^'/F
Ы-(2-бромфенил)-2,2,2-
трифторацетамид (3.63 г, 13.5 ммоль) Элюент для очистки 10% EtOAc в циклогексане
1.33
Метод 1
377
55с
ОН HN ^
N-(2-6poM-6-метилфенил)-ацетамид (3.70 г, 50% содержание, 8.11 ммоль) Элюент для очистки 0-100% EtOAc в циклогексане
0.96 Метод 1
337
55d
ОН HN Н
М-(2-бром-6-фторфенил)-формамид (1.81 г, 8.30 ммоль) Элюент для очистки 0-40% EtOAc в циклогексане
1.01
Метод 2
327
55е
ОН HN Н
°YNH ^А
N-(2-6poM-6-Хлорфенил)-формамид (2.67 г, 9.11 ммоль) Элюент для очистки 0-40% EtOAc в циклогексане
1.03
Метод 2
343,345
55f
OH HN'^
AAF
°YNH ^
N-(2-6poM-6-фторфенил)-ацетамид (6.0 г, 20.7 ммоль) Элюент для очистки 0-40% EtOAc в циклогексане
0.96
Метод 2
341
55g
OH HN"^^
Бромацетани л и д (3.09 г, 14.4 ммоль) и трет-бутил (1-оксопропан-2-ил)карбамат (1.25 г, 7.22 ммоль
0.83 и 0.91
Метод 2
309
55h
OH HN""^
o^X^X^
М-(2-бром-6-метилфенил)-ацетамид (1.97 г, 8.64 ммоль) и трет-бутил (1-оксопропан-2 ¦ ил)карбамат (1.25 г, 7.22 ммоль
0.84 и 0.89 Метод 2
323
Пример 56а
Пример 55a (210 мг, 0.65 ммоль) суспендируют в ДХМ и добавляют Периодинан Десс-Мартина (304 мг, 0.72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем встряхивают с 10% водным раствором тиосульфата натрия и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и растворитель удаляют с получением указанного в заголовке продукта (208 мг, 100%).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.13 мин.
MC (ESI полож.): m/z=321 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 56а.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
56Ь
0^мн КХ
Пример 55Ь (1.65 г, 85%
содержание, 3.73 ммоль) Элюент для очистки 5% EtOAc в циклогексане
1.39
Метод 1
375
56с
О HN'^
Пример 55с (356 мг, 85%
содержание, 0.90
ммоль),
4 час реакция
Элюент для
очистки 0-50%
EtOAc в
циклогексане
1.05
Метод 1
335
56d
О HN Н
Пример 55d (724 мг),
4 час реакция Элюент для очистки 0-50% ЕЮ Ас в циклогексане
1.06
Метод 2
325
56е
О HN" Н
Пример 55е (600 мг, 1.75 ммоль), 4 час реакция Элюент для очистки 0-50% EtOAc в циклогексане
1.09
Метод 2
341, 343
Пример 56i
Указанное в заголовке соединение выделяют как побочный продукт при получении примера 57b, на стадии 1. (см. позже) (157 мг, содержание 85%). ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.09 мин МС (ESI полож.): m/z=279 (M+H)+.
Пример 56j
Пример 56i (157 мг, 85% содержание, 0.48 ммоль) суспендируют в ДХМ (5 мл) и добавляют цикло-пропилкарбамоилхлорид (65 мкл, 0.71 ммоль) и триэтиламин (200 мкл 1.44 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют ДХМ, промывают водным 0.2 М HCl, 0.2 М NaOH и соляным раствором, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элю-ент: 10% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (166 мг, 92%).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.28 мин.
МС (ESI полож.): m/z=347 (M+H)+.
Пример 57а
Пример 56a (205 мг, 0.64 ммоль) и хлорид аммония (300 мг, 5.58 ммоль) суспендируют в 7 М аммиаке в метаноле (4 мл) и нагревают в условиях микроволнового излучения при 140°C в течение 16 ч. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в метаноле и фильтруют для удаления избытка хлорида аммония, затем загружают на предварительно промытый картридж SCX, промывают водой и метанолом и элюируют 7 М аммиаком в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта (106 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.58 мин.
МС (ESI полож.): m/z=202 (M+H)+.
Пример 57b
Стадия 1.
Пример 56b (1.25 г, 3.34 ммоль) и хлорид аммония (0.9 г, 16.5 ммоль) суспендируют в 7 М аммиаке в метаноле (30 мл) и нагревают в условиях микроволнового излучения при 120°C в течение 40 мин. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат и растворитель удаляют.
Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ДХМ) с получением Вос-защищенного продукта, 112 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=1.38 мин.
МС (ESI полож.): m/z=356 (M+H)+.
Стадия 2.
Промежуточное соединение со стадии 1 суспендируют в 4 М HCl в диоксане и перемешивают в течение 30 мин. Растворитель упаривают и остаток сушат в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (90 мг).
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.69 мин.
МС (ESI полож.): m/z=256 (M+H)+.
Пример 58a
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
57с
Пример 56c (265 мг, 0.79 ммоль),
0.70
Метод 1
216
57d
Пример 56d (580 мг, 1.79 ммоль),
0.75
Метод 2
206
57е
Пример 56е (320 мг)
0.61
Метод 2
222,224
57f
Пример 56f (230 мг)
0.55
Метод 2
220
57g
N^N
Пример 56j (166 мг)
0.64
Метод 1
228
эы синтезируют по аналогии с примером 57Ь.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
57h
HCI 1
Пример 56g (440 мг, 1.36 ммоль), НО 2М в диэтиловом эфире
0.52
Метод 2
188
57i
HjNrYr
HCI 1 Kk
Пример 56h (575 мг, 1.79 ммоль), HCl 2М в диэтиловом эфире
0.90
Метод 2
202
сг "о
Пример 57a (80 мг, 0.40 ммоль), мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гек-сан-6-карбоновую кислоту (108 мг, 0.48 ммоль), Et3N (138 мкл, 0.99 ммоль) и HATU (181 мг, 0.48 ммоль) суспендируют в ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют ДХМ, и промывают водой, органический слой сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-3% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (выход 140 мг, 86%).
СВЭЖХ-МС (метод 1): КТ=0.92 мин. МС (ESI полож.): m/z=411 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 58а.
Пример
Структура
Реагент(ы) Условия
ЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
58Ь
F IF
н N N
Пример 57b (90 мг) Элюент для очистки 0-30% ЕЮ АС в циклогексане
1.36
Метод 1
465
58с
Пример 57с (70 мг) Элюент для очистки 0-50%) ЕЮАС в циклогексане
1.11
Метод 1
425
58d
0*4)
Пример 57d
(70 мг)
без очистки,
используется в
виде сырого
вещества
1.02
Метод 2
415
58е
Пример 57е
(60 мг)
без очистки,
используется в
виде сырого
вещества
1.12
Метод 2
431/433
58f
н V^lt
Пример 57f
(50 мг)
без очистки,
используется в
виде сырого
вещества
1.10
Метод 2
429
58g
Пример 57g (56 мг) Элюент для очистки 0-30% ЕЮАС в циклогексане
1.06
Метод 1
437
58h
н A
Пример 57h (125 мг) Элюент для очистки 0-100% ЕЮАС в циклогексане
1.02
Метод 2
397
58i
Пример 57i (200 мг) Элюент для очистки 0-100% ЕЮАС в циклогексане
1.29
Метод 2
411
Стереоизомеры примера 58h разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiral-
pack OJ-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/этанол 93:7; скорость потока: 15 мл/мин, темпера-
тура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 58j: стереоизомер 1 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-С отмечена звёздочкой
Пример 58k: стереоизомер 2 Неизвестная абсолютная стереохимия при NH-С отмечена звёздочкой
нуЧн ^
н N^N
Пример
Хиральная ВЭЖХ (Метод 17) Rt [мин]
ВЭЖХ-МС (Метод 2): Rt [мин]
MC (ESI полож.): m/z
58j
9.84
1.10
397
58k
9.97
1.10
397
Стереоизомеры примера 58i разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.
Метод разделения.
Тип прибора ВЭЖХ: Waters 600 Pump, 2767 Autosampler, UV Detector 2489; колонка: Daicel Chiral-
pack AS-H, 5.0 мкм, 250 x 20 мм; метод: элюент гексан/этанол 95:5; скорость потока: 8 мл/мин, темпера-
тура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.
Пример 581: стереоизомер 1
Пример 58т: стереоизомер 2
Неизвестная абсолютная стереохимия
Неизвестная абсолютная стереохимия
при NH-С отмечена звёздочкой
при NH-С отмечена звёздочкой
н -Л
HsTWH
Пример
Хиральная ВЭЖХ
ВЭЖХ-МС
МС (ESI полож.):
(Метод 18)
(Метод 2):
m/z
Rt [мин]
Rt [мин]
581
5.08
1.25
411
58m
5.94
1.25
411
Стадия 1.
Вос-AIB-GK (0.50 г, 2.44 ммоль), 2-гидразино-3-метилпиридин (1.0 г, 8.24 ммоль), HATU (3.70 г, 9.73 ммоль) и триэтиламин (2.48 мл, 17.8 ммоль) суспендируют в ДХМ и смесь перемешивают в течение ночи, смесь фильтруют, растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением нечистого гидразидного промежуточного соединения (800 мг), которое непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия 2.
Вещество со стадии 1 суспендируют в сухом ДХМ (20 мл) и добавляют трифенилфосфин на полимерной подложке (3 ммоль/г, 1.3 г. 3.9 ммоль), триметилсилилазид (520 мкл, 3.9 ммоль) и диэтилазоди-карбоксилат (2.03 мл, 4.7 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 180 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.76 мин.
МС (ESI полож.): m/z=291 (M+H)+.
Пример 59a (180 мг, 0.62 ммоль) суспендируют в 4 М HCl в диоксане (4 мл) и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, содержание 90%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.49 мин.
МС (ESI полож.): m/z=191 (M+H)+.
Пример 61а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 60a (100 мг, 0.44 ммоль) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58a (выход 150 мг, 85%). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.84 мин. МС (ESI полож.): m/z=400 (M+H)+. Пример 62а
5-Хлор-7-метил-[1,6]нафтиридин (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 340 мг, 1.9 ммоль), цианид цинка (246 мг, 2.09 ммоль), 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (95 мг, 0.17 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (70 мг, 0.08 ммоль) суспендируют в сухом ДМФА (5 мл) и нагревают в течение ночи при 100°C. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают соляным раствором, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 20% EtOAc в циклогек-сане) с получением указанного в заголовке соединения (выход 240 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.78 мин.
МС (ESI полож.): m/z=170 (M+H)+.
Пример 62b
Указанный в заголовке продукт синтезируют из 1-хлор-3-метил-[2,6]нафтиридина (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1972, 705-709, 726 мг, 4.06 ммоль) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 62а с использованием 0-50% EtOAc в циклогексане в качестве элюента для очистки (выход 380 мг).
ЖХ-МС (метод 12): КТ=2.52 мин.
МС (ESI полож.): m/z=170 (M+H)+.
Пример 63а
Хлорид церия(Ш) (1.05 г, 4.26 ммоль) нагревают в вакууме при 140°C в течение 10 мин, затем охлаждают до 0°C в атмосфере азота и добавляют сухой ТГФ (12 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч затем охлаждают до -78°C. Добавляют комплекс метиллитий-LiCl (1.6 М в диэтиловом эфире, 2.66 мл, 4.26 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин. Добавляют по каплям пример 62a (240 мг, 1.42 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (3 мл), смесь перемешивают в течение 40 мин при -78°C, затем медленно дают нагреться до -20°C и по каплям добавляют насыщенный раствор хлорида аммония до образования осадка. Смесь фильтруют через целит, обильно промываемый ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырой смеси,
содержащей указанное в заголовке соединение (выход 230 мг). СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.59 мин. МС (ESI полож.): m/z=216 (M+H)+. Пример 63b
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 62b (380 мг, 2.25 ммоль) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 63a (сырой продукт, выход 560 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.56 мин.
МС (ESI полож.): m/z=170 (M+H)+. Пример 64а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 63a (230 мг) по аналогии с описанной для синтеза примера 58a (выход 21 мг). ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин.
МС (ESI полож.): m/z=425 (M+H)+.
Пример 64Ь
методикой,
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 63b (200 мг) по аналогии с описанной для синтеза примера 58a (выход 51 мг). ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.91 мин.
МС (ESI полож.): m/z=425 (M+H)+.
Пример 65а
методикой,
Этил 2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат (3.30 г, 16.1 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ и охлаждают до -20°C в атмосфере азота. По каплям добавляют бромид метилмагния (1.4 М в ТГФ/толуол, 35 мл, 48.5 ммоль), смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 1.20 г, 39%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H).
Пример 65a (1.2 г, 6.31 ммоль) суспендируют в хлорацетонитриле (15 мл) и ТФУ (15 мл) и смесь перемешивают в течение ночи, растворитель упаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке продукта (выход 0.5 г, 30%.
ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.60 мин.
МС (ESI полож.): m/z=266/268 (M+H)+.
Пример 67а
Пример 66a (100 мг, 0.38 ммоль) суспендируют в водном 6 М HCl (2 мл) и нагревают при 80°C в течение ночи, смесь загружают на предварительно промытый картридж SCX, промывают водой и метанолом и элюируют 7 М NH3 в метаноле. Растворитель удаляют с получением указанного в заголовке продукта (выход 70 г, 98%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H). NH2 не обнаружено. Пример 68a
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 67a (70 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58a (выход 40 мг). ЖХ-МС (метод 1): КТ=0.80 мин МС (ESI полож.): m/z=399 (M+H)+.
Пример 69а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из этил 8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (1.0 г, полученный по аналогии с методикой, описанной в Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 1870-1873) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 65a вплоть до примера 68a (выход
68 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.02 мин.
МС (ESI полож.): m/z=399 (M+H)+.
Пример 70a
Указанный в заголовке продукт синтезируют из 2-бромпиридина по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 55a вплоть до примера 56a (выход 218 мг). ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.14 мин.
МС (ESI полож.): m/z=265 (M+H)+.
Пример 70a (218 мг, 0.82 ммоль), ацетат аммония (326 мг, 8.25 ммоль) и цианоборогидрид натрия (62 мг, 0.99 ммоль) объединяют в сухом метаноле (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи затем нагревают в запаянной пробирке при 90°C в течение 6 ч. Растворитель удаляют, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и соляным раствором, сушат и растворитель удаляют с получением сырого указанного в заголовке продукта (выход 220 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.97 мин.
МС (ESI полож.): m/z=266 (M+H)+.
Пример 72а
Пример 71a (220 мг), ацетилхлорид (89 мкл, 1.24 ммоль) и триэтиламин (345 мкл, 2.49 ммоль) объединяют в сухом ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч, смесь разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0100% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 77 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.97 мин.
МС (ESI полож.): m/z=308 (M+H)+. Пример 73а
Пример 72a (77 мг, 0.25 ммоль) и реагент Бургесса (90 мг, 0.38 ммоль) объединяют в сухом ДХМ (5 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют ДХМ, промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-50% EtOAc в циклогек-сане) с получением указанного в заголовке продукта (выход 54 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.06 мин.
МС (ESI полож.): m/z=290 (M+H)+.
Пример 74а
HCI N^
Пример 73a (54 мг) суспендируют в 2 М HCl в диэтиловом эфире и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта (выход 42 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=0.75 мин.
МС (ESI полож.): m/z=173 (M-NH2)+. Пример 75а
НчУун
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 74a (42 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58a с использованием 0-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента для очистки (выход 37 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.05 мин.
МС (ESI полож.): m/z=399 (M+H)+. Пример 76a
Хлорид церия(Ш) (18.12 г, 74 ммоль) нагревают в вакууме при 140°C в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры в атмосфере азота и добавляют сухой ТГФ (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждают до -78°C. Добавляют комплекс метилли-тий-LiCl (1.6 М в диэтиловом эфире, 46 мл, 74 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 ч. Добавляют по каплям пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбонитрил (1.05 г) в сухом ТГФ1 (25 мл), смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°C, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, а затем концентрированный водный раствор аммиака. Смесь нагревают до комнатной температуры, фильтруют через целит, обильно промываемый ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырой смеси, содержащей указанное в заголовке соединение (выход 1.27 г).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.55 мин.
МС (ESI полож.): m/z=159 (M-NH2)+.
Пример 77а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 76a (154 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58a, с использованием 50-70% EtOAc в циклогексане в качестве элюента для очистки (выход 246 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.00 мин.
МС (ESI полож.): m/z=385 (M+H)+.
Пример 78а
м+ CI
3-Пиколин (5.0 г, 53.7 ммоль) суспендируют в ацетонитриле и добавляют хлорацетонитрил (6.76 мл, 107.4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и осадок собирают путем фильтрации и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7.0 г).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 2.53 (s, 3H), 5 6.04 (s, 2H), 8.16 (dd, J=6.0, 8.0 Гц, 1H), 8.58 (d, J=8.0, 1H), 9.09 (d, J=6.0 Гц, 1H), 9.17 (s, 1H).
Пример 79a
Пример 78a (2.0 г, 11.9 ммоль), 1-нитро-2,2-бис-метил-меркапто-этилен (1.96 г, 11.9 ммоль) и три-этиламин (3.30 мл, 23.7) суспендируют в этаноле (30 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (0.75 г).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 5 2.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.69 (2, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 8.24
(d, 1H).
Пример 79a (0.5 г, 2.47 ммоль и избыточный никель Ренея (прибл. 2 г) суспендируют в этаноле и
Пример 80a
перемешивают в течение 6 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% этилацетат в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.15 мин.
МС (ESI полож.): m/z=157 (M+H)+.
Пример 81а
Хлорид церия(Ш) (1.39 г, 5.63 ммоль) нагревают в вакууме при 140°C в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры в атмосфере азота и добавляют сухой ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждают до -78°C. Добавляют комплекс метил-литий-LiCl (1.6 М в диэтиловом эфире, 3.52 мл, 5.63 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 2 ч. Пример 80а (88 мг, 0.56 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляют по каплям, смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°C, затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, а затем 32% водный раствор аммиака. Смесь нагревают до комнатной температуры, фильтруют через целит, обильно промываемый ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель удаляют с получением сырой смеси, содержащей указанное в заголовке соединение (88 мг).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=1.12 мин.
МС (ESI полож.): m/z=172 (M-NH2)+.
Пример 82а
Указанный в заголовке продукт синтезируют из примера 81a (88 мг) по аналогии с методикой, описанной для синтеза примера 58a, с использованием 0-50% EtOAc в циклогексане в качестве элюента для очистки (выход 60 мг).
ЖХ-МС (метод 2): КТ=1.30 мин.
МС (ESI полож.): m/z=398 (M+H)+.
Примеры вариантов осуществления
Пример 1
HATU (8 мг, 0.022 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (4.5 мг, 0.020 ммоль), 1-(4-йод 2-метилфеноксиметил)циклопропиламину (3 мг, 0.010 ммоль; получено как описано в WO 2012/028676) и DIPEA (6 мкл, 0.035 ммоль) в ДМФА (0.200 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтруют через основную алюминиево-оксидную подушку, промывают смесью ДМФА/МеОН 9:1 (600 мкл) и затем сушат. Остаток разбавляют диоксаном (0.500 мл) и 0.200 мл 4н. раствора HCl в диоксане и перемешивание продолжают в течение ночи. Растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения (4.8 мг, 100%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): КТ=1.36.
МС (ESI полож.): m/z=413 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС
Rt [мин], мегод
MC (ESI полож., m/z) (М+Н)"
V0 НУ-УН V С1Н
1-(2-
трифторметил-бензил)-
циклопропиламин (43 мг, 0.200 ммоль; получен как описано в WO 2007/134862) С использованием 1 экв. карбоновой кислоты
1.06 4
324
' N-H
CIH
н-/-V-H
1-метил-1-фенил-этиламин (1.35 мг, 0.010 ммоль)
0.92
245
2-метил-4-фенил-бутан-2-амин (1.63 мг, 0.010 ммоль)
1.21
273
Пример 5
N-H
HATU (84 мг, 0.220 ммоль) добавляют к мезо-(1Я,58,6г)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (45 мг, 0.200 ммоль), 2-метил-1-(нафталин-1-ил)пропан-2-амину (47 мг, 0.200 ммоль и DIPEA (120 мкл, 0.700 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и лиофилизируют. Остаток в МеОН (3 мл) обрабатывают HCl в этиловом эфире (2 М, 1.2 мл, 25.610 ммоль). После перемешивание в течение 3 ч летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток повторно растворяют в ACN/H2O 1:1 и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (44.7 мг,
65%).
СВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=1.25. МС (ESI полож.): m/z=309 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
СВЭЖХ-МС
Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
CIH 1
2-метил-1-(о-
толил)пропан-2-
амин
гидрохлорид (40 мг, 0.200 ммоль)
1.22 3
273
CIH |Ч
циклогексилпро пан-2-амин гидрохлорид (36 мг, 0.200 ммоль)
1.21 3
251
с|н н /\-^
Л> °
2-(3,4-дихлор-
фенил)пропан-2-
амин
(41 мг, 0.200 ммоль)
1.31 3
313
Пример 9
Пример 9 получают из гидрохлорида 1-фенилциклогексан-1-амина (42 мг, 0.200 ммоль), как описано для примера 5, но после первой очистки соединение очищают снова вначале с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ), а затем с помощью картриджа Water CX 0.4 г с получением указанного в заголовке соедине-
ния.(22.9 мг, 40%).
СВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=1.23. МС (ESI полож.): m/z=285 (M+H)+. Пример 10
хх ,NY°
HATU (125 мг, 0.330 ммоль) добавляют к мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (68 мг, 0.300 ммоль), (S) 1-(1-нафтил)этиламину (56 мг, 0.330 ммоль и DIPEA (78 мкл, 0.450 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтруют через основную алюминиево-оксидную подушку, промывают ДМФА/МеОН 9:1 (6 мл) и затем сушат. Остаток разбавляют ДМФА (1 мл) и загружают на картридж Waters RP 2 г, промывают H^/МеОН 95:5 (20 мл) и элюируют МеОН (10 мл). Сырой продукт упаривают и растворяют в ДХМ (2 мл), затем добавляют ТФУ (100 мкл, 13 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 ч при КТ. Растворитель упаривают и остаток разбавляют H2O/ACN 1:1, затем очищают с помощью картриджа Waters CX 2 г, промывают МеОН/^O 95:5 (40 мл), элюируют 5% раствором NH4OH в МеОН (10 мл). Растворители упаривают и сырой продукт повторно растворяют в ACN/H2O 1:1 (4 мл) и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, 100%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): КТ=1.19.
MC (ESI полож.): m/z=281 (M+H)+.
ТЭА (6 мл, 44.985 ммоль), а затем TBTU (5.3 г, 16.511 ммоль) добавляют к 4-хлор-о-фенилендиамину (2.1 г, 15.001 ммоль) и ос-(Вос-амино) изомасляной кислоте, Вос-ос-метилаланину (3.3 г, 16.247 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение 3 д. при КТ летучие вещества упаривают при пониженном давлении, остаток вносят в EtOAc, промывают 5% лимонной кислоты, 2 М NaOH, сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 50% EtOAc/циклогексан) с получением смеси аддук-тов (4.2 г, 85%). Такую смесь нагревают при 60°C в течение ночи в уксусной кислоте (35 мл). Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который вносят в EtOAc, промывают 2 М NaOH, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток суспендируют в ДХМ (25 мл) и обрабатывают ТФУ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток объединяют с метил-трет-бутиловым эфиром, промывают 0.5 М HO и упаривают при пониженном давлении. Полученную в результате смесь обэдиняют и упаривают дважды с EtOH с получением остатка (3.4 г). 57 мг такого остатка (0.2 ммоль) и DIPEA (65 мкл, 0.4 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют к HATU (84 мг, 0.220 ммоль), мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоте (45 мг, 0.200 ммоль) и DIPEA (113 мкл, 0.700 ммоль) в ДМФА (2 мл), перемешивание продолжают в течение ночи при КТ и реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и лиофилизируют. Остаток в МеОН (3 мл) обрабатывают HCl в этиловом эфире (2 М, 1.2 мл, 25.610 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток повторно растворяют в ACN/H2O 1:1 и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 100%).
СВЭЖХ-МС (метод 4): КТ=0.83 мин.
МС (ESI полож.): m/z=319 (M+H)+.
Пример 12
Пример 3b (84 мг, 0.19 ммоль) растворяют в этиловом эфире (1 мл), охлажденном до 0°C, и затем добавляют по каплям хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворители удаляют и сырой продукт дважды объединяют с этиловым эфиром, затем сушат и упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения
(60 мг, 84%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=6.32 мин. МС (APCI): m/z=343 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
XXX, у ~
Пример За (72 мг, 0.177 ммоль)
6.91 6
307
XN CIH H
Пример Зк (80 мг, 0.17 ммоль); с использованием диоксана в качестве растворителя
3.20 8
367
9 cih
Пример 31 (150 мг. 0.355 ммоль); с использованием диоксана в качестве растворителя
2,31 12
323
H'°'
Пример 3 s (95 мг, 0.219 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
5.71
302
W CIH
Пример 5а (60 мг. 0.145 ммоль)
5.98 7
314
Пример 5Ь (110 мг. 0.248 ммоль)
5.47 7
344
°Х-н Л H OH
Пример 5е (13.5 мг. 0.03 ммоль)
3.09 8
357
°YNNH
VyH CIH
О с*
Нч7ун
Пример 9g (142 мг, 0.370 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
0,76-0.92 10
285
Н <А> Н
Пример 9h (144 мг, 0.365 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
1.48
296
Пример 9d (299 мг, 0.730 ммоль); с использованием ДХМ в качестве растворителя
2.40
310
НчУун
Пример 9е (48 мг, 0.113 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
2.70 10
314
Пример 9f (40 мг, 0.095 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
2.10
296
НчЛ> Н
Пример 9а (104 мг, 0.275 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
1.54
260
н^Л^н
Пример 91 (60 мг,
содержание 98%, 0.149 ммоль)
1.92 10
296
Пример 9к (161 мг,
содержание 97%, 0.427 ммоль) с использованием МеОН в качестве растворителя
1.65
266
0 H"'Y°
с,н Yy
Пример 14a (48 мг, 0.117 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
2.58
301
H-CI n;H> "
Пример 19а (142 мг, 0.322 ммоль)
2.48
342
H-CI
Пример 19Ь (130 мг, 0.335 ммоль); с использованием МеОН в качестве растворителя
2.06
288
Пример 23Ь (41 мг,
содержание 95%, 0.086 ммоль)
2.13
353
Пример 32
Пример 32 получают из примера 29b (107 мг, 0.268 ммоль) по аналогии с примером 12 с использованием очистки полученного в результате реакции остатка с помощью картриджа SCX. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 74%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.40 мин.
МС (ESI полож.): m/z=300 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 32.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
/N" H^v°
Hs7> H
Пример 9i (240 мг,
содержание 97%, 0.568 ммоль) С использованием МеОН в качестве растворителя)
1.57
310
ОТ н
Пример 9j (126 мг, 0.319 ммоль)
С использованием ДХМ в качестве растворителя
2.02 11
296
H N-4
Пример 29с (184 мг, 0.461 ммоль)
С использованием МеОН/этилового эфира в качестве растворителей
1.87 8
300
Пример 36 получают из примера 5с (75 мг, 0.169 ммоль) по аналогии с примером 12 с применением очистки остатка с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают. Остаток растворяют в МеОН и загружают на картридж SCX. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают с получением указанного в заголовке соединения (15
мг, 26%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.17 мин. МС (APCI): m/z=344 (M+H)+. Пример 37
Пример 37 получают из примера 5k (42 мг, 0.108 ммоль) по аналогии с примером 12 с использованием МеОН в качестве растворителя. Затем реакционную смесь подщелачивают NH3 в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (5.5 мг, 18%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.89 мин.
МС (APCI): m/z=291 (M+H)+.
Пример 38
Пример 38 получают из примера 3d (109 мг, содержание 98%, 0.274 ммоль) по аналогии с примером 12. Остаток растворяют в HCl в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают, повторно растворяют в MeOH, очищают с помощью картриджа SCX и элюируют метанольным аммиаком с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 33%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.45 мин. МС (APCI): m/z=290 (M+H)+.
Пример 39
^С1
Пример 3i (85 мг, содержание 81%, 0.17 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл) и затем добавляют хлороводород 2 М в этиловом эфире (0.86 мл, 1.71 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи при КТ. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Остаток объединяют с HCl в этиловом эфире (1 мл), затем
упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 48%). ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.91 мин. МС (APCI): m/z=303 (M+H)+.
Пример 42
Пример 42 получают из примера 3t (65 мг, 0.159 ммоль) по аналогии с примером 39 с использованием очистки остатка, полученного из препаративной ВЭЖХ, с помощью картриджа SCX. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением остатка. Остаток объединяют с МеОН и добавляют хлороводород 2 М в этиловом эфире. Остаток упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.47 мин.
МС (APCI): m/z=309 (M+H)+.
Пример 43
Пример 43 получают из примера 3n (85 мг, содержание 87%, 0.190 ммоль) по аналогии с примером 39, очищая остаток, полученный в результате препаративной ВЭЖХ на картридже SCX. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 49%).
ВЭЖХ-МС (метод 6): КТ=6.55 мин.
МС (ESI полож.): m/z=289 (M+H)+.
Пример 44
Пример 44 получают из примера 3p (92 мг, 0.210 ммоль) по аналогии с примером 12 с использованием МеОН в качестве растворителя. Раствор декантируют, оставшийся осадок растворяют в МеОН и повторно осаждают этиловым эфиром. Осадок фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 89%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=4.45 мин.
МС (APCI): m/z=290 (M+H)+.
N--/
Пример 45 получают из примера 23с (220 мг, 0.552 ммоль) по аналогии с примером 39 с использованием МеОН (1 мл) и этиловый эфир (8 мл) в качестве растворителей. Смесь упаривают и остаток распределяют между водой и ДХМ. Водный слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 27%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.48 мин.
МС (ESI полож.): m/z=297 (M+H)+.
Пример 46
/N-J
Пример 46 получают из примера 29a (115 мг, 0.298 ммоль) по аналогии с примером 39 с использованием МеОН (1 мл) и этилового эфира (8 мл) в качестве растворителей. Смесь упаривают и остаток распределяют между водой и ДХМ. Водный слой упаривают, полученный в результате остаток повторно растворяют в МеОН, очищают на картридже SCX и элюируют метанольным аммиаком с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 82%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.82 мин.
МС (APCI): m/z=286 (M+H)+.
Пример 47
Пример 3v (13 г, 33.37 ммоль) суспендируют в МеОН/вода 1:1 (35 мл/35 мл), разделяют на 7 равных партий и нагревают в условиях микроволнового излучения (150°C) в течение 70 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 100% ДХМ - 93:7:0.7 ДХМ/МеОН/^^3) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 72%).
СВЭЖХ-МС (метод 2): КТ=0.68 мин.
МС (ESI полож.): m/z=290 (M+H)+
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
Пример 3h (25 мг, 0.061 ммоль)
2.14 11
308
-N4 Jx У N
Пример 9Ь (730 мг, 1,832 ммоль)
1.61 11
299
Пример 50 получают из примера 9c (30 мг, 0.0(52 ммоль), как описано для примера 47, очищая остаток реакции на картридже SCX, который промывают МеОН и ДХМ, и затем элюируют NH3 в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 95%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.63 мин.
МС (ESI полож.): m/z=375 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
0ч ХХ
H-Ny°
Ну/\> Н
Пример 34а
(60 мг, содержание
98%, 0.153 ммоль)
1.68 11
286
Пример 52
н / ^-с
Пример 5h (200 мг, 0.451 ммоль) суспендируют в МеОН (1 мл) и воде (1.5 мл) и смесь нагревают в условиях микроволнового излучения (150°C) в течение 50 мин и затем еще один дополнительный час. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой подщелачивают и экстрагируют ДХМ. Отделенный органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 61%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.33 мин.
МС (ESI полож.): m/z=344 (M+H)+.
Пример 53
н н /V--0
Пример 3c (95 мг, 0.208 ммоль) растворяют в сухом ДХМ (1 мл), охлажденном до 0°C, и затем добавляют хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 5 ч при КТ, приводя в результате к образованию осадка. Раствор декантируют и оставшийся осадок растворяют в МеОН и загружают на картридж SCX. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (64 мг,
86%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.51 мин. МС (ESI полож.): m/z=360 (M+H)+.
Пример 56 получают из примера 5f (158 мг, 0.371 ммоль) по аналогии с примером 53. Реакционную смесь подщелачивают NH3 в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и подщелачивают насыщенным раствором NaHCO3. Растворители удаляют и остаток загружают на картридж SCX. Фракции, полученные при элюировании метанольным аммиаком, упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 31%).
мин.
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.80 ] МС (APCI): m/z=326 (M+H)+. Пример 57
Пример 57 получают из примера 15с (94 мг, содержание 83%, 0.197 ммоль) по аналогии с примером 53. Реакционную смесь подщелачивают NH3 в МеОН и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и подщелачивают NH3 в MeOH, затем очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 95:5:0.5 ДХМ/МеОН/NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 24%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.19 мин.
МС (APCI): m/z=316 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (M+H)f
1 1 N=N
Пример 5j (280 мг, 0.630 ммоль)
2.97 10
345
Пример 59
Хлороводород 4 М в диоксане (3 мл, 12 ммоль) добавляют к примеру 3r (30 мг, 0.080 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Растворители упаривают и остаток сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 40%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=2.50 мин. МС (APCI): m/z=275 (M+H)+. Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 59.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
Rt [мин], метод
МС (BSI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
9 CIH
Пример 3 m (170 мг, 0.418 ммоль)
1.70 8
279
н С|Н
Н CIH
Пример Зи (ПО мг, 0.265 ммоль)
1 70 11
315
4V CIH н
Пример Зо (200 мг, содержание 75%,
0.361 ммоль)
3.34 10
316
Пример 63
н / v-o
/ w
Пример 3w (25.9 г, 58.4 ммоль) разделяют на 4 равные части и каждую из них растворяют в МеОН (6.5 мл), охлажденном до 0°C, и обрабатывают хлороводородом 2 М в эфире (37 мл, 73 ммоль). Перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остатки повторно растворяют в MeOH, очищают на картридже SCXs, промывают смесью ДХМ/МеОН 1:1, элюируют 2н. метанольным аммиаком и объединяют с получением указанного в заголовке соединения (20.05 г, 100%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.09 мин. МС (ESI полож.): m/z=344 (M+H)+. Пример 64
O N
Пример 64 получают из примера 5I (90 мг, 0.195 ммоль) по аналогии с примером 59. После упаривания летучих веществ остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire С18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой подщелачивают и экстрагируют ДХМ. Отделенный органический слой упаривают с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 57%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=3.28 мин.
МС (ESI полож.): m/z=316 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 64.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
НчДуН
Пример 15Ь (60 мг, 0.140 ммоль)
2.32 12
329
CIH
Пример 5d (20 мг, содержание 98%, 0.05 ммоль) растворяют в МеОН (0.5 мл), охлажденном до 0°C, и затем добавляют по каплям хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 1 ч при КТ. Добавляют по каплям хлороводород 2 М в этиловом эфире (1 мл, 2 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 2 ч при КТ. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовка соединения (16 мг, 97%). ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=1.78 мин. МС (APCI): m/z=291 (M+H)+. Пример 68
Пример 68 получают из примера 23a (105 мг, 0.273 ммоль), как описано для примера 67, с использованием этилового эфира в качестве растворителя. Осадок, образовавшийся во время реакции, фильтруют, промывают этиловым эфиром и сушат. Затем остаток растворяют в воде и промывают ДХМ. Водный слой лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 63%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=0.27 мин.
МС (ESI полож.): m/z=285 (M+H)+.
Пример 69
Пример 69 получают из примера 23d (25 мг, 0.065 ммоль), как описано для примера 67, с использованием МеОН в качестве растворителя (1 мл). Летучие вещества упаривают, затем остаток растворяют в воде и промывают ДХМ. Водный слой лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 78%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=0.25 мин. МС (ESI полож.): m/z=286 (M+H)+. Пример 70
Пример 15a (105 мг, 0.253 ммоль) растворяют в ДХМ (2 мл), добавляют хлороводород 4 М в диок-сане (1.2 мл, 0.506 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой подщелачивают 10% NaOH и экстрагируют ДХМ. Отделенный органиче
ский слой упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в EtOH и добавляют хлороводород 4 М в диоксане (0.200 мл). Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 59%).
ВЭЖХ-МС (метод 8): КТ=3.27 мин.
МС (APCI): m/z=315 (M+H)+.
Пример 71
/С1
ТЭА (0.144 мл, 1.041 ммоль) и йодметан (0.032 мл, 0.521 ммоль) добавляют к примеру 40 (110 мг, 0.347 ммоль), растворенному в ДМФА и перемешивание продолжают в течение 2 дней.
Реакционную смесь разбавляют водой и этиловым эфиром. Отделенный органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 98:2:0.2-80:20:2 ДХМ/МеОН/NH4OH). Пол ученный в результате остаток растворяют в EtOH и обрабатывают HCl 4 М в диоксане. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 22%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=6.04 мин. МС (APCI): m/z=303 (M+H)+.
Пример 72
Уксусную кислоту (104 мкл, 1.734 ммоль) и ацетон (51 мкл, 0.694 ммоль) добавляют к примеру 40 (100 мг, 0.347), растворенному в ДМФА (2 мл). Через 1 ч к смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (147 мг, 0.694 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Sunfire C18 ODB 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + CF3COOH 0.05%), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в ДХМ и промывают водой. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 98:2:0.2-90:10:1 ДХМ/МеОН/NH4OH). Остаток растворяют в МеОН и обрабатывают HCl 4 М в диоксане. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22 мг,
17%).
ВЭЖХ-МС (метод 7): КТ=5.97 мин. МС (APCI): m/z=331 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI отриц.. m/z)
Пример 9т (225 мг, содержание 97%, 0.52 ммоль)
1.81 11
315 [М-Н]-
Хлороводород 4 М в диоксан (2 мл, 8.0 ммоль) добавляют к примеру 9n (80 мг, содержание 22%, 0,042 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммиака, добавляют воду и ДХМ, органический слой отделяют, сушат с помощью картриджа для разделения фаз и растворитель упаривают с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза XTerra С18 OBD 5 мкм 30 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 90%).
ВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=2.75 мин.
МС (APCI): m/z=317 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 74.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
Т н
Пример 9о (100 мг, содержание 50%
0.12 ммоль)
2.83 7а
317
Т н
Пример 9р (360 мг, содержание 69%
0.53 ммоль)
3.43
367
Пример 78
Пример 78 получают из примера 9r (120 мг, содержание 98%, 0.29 ммоль), как описано для примера 50, очищая остаток из картриджа SCX с помощью флэш-хроматографии (элюент 95:5:0.5 ДХМ/МеОН/NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 91%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.19 мин.
МС (ESI полож.): m/z=311 (M+H)+.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
Пример 9s
(20 мг, 0.05 ммоль)
1.48 11
299
Пример 82
Пример 9v (65 мг, содержание 98%, 0.148 ммоль) растворяют в МеОН и добавляют палладий (16 мг, 0.015 ммоль). Смесь гидрируют при 1 бар в течение 2 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и промывают МеОН. Полученный в результате раствор упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-4% МеОН+1% №14ОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 64%).
ВЭЖХ-МС (метод 12): КТ=2.16 мин.
МС (ESI полож.): m/z=298 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI-полож. или APCI., m/z) (M+H)+
H'V°
HVA^H
Пример 9w (127 мг, 0,319 ммоль)
1.63 10
299
Пример 9х (190 мг, 0,494 ммоль)
2.40 7а
285
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI полож:., m/z) (М+Н)+
Пример 9у (95 мг, содержание 70%, 0,17 ммоль)
1.50 11
285
Пример 9z (95 мг, содержание 87%, 0,22 ммоль)
1.55 11
285
Пример 9аа (80 мг, содержание 98%, 0,20 ммоль)
2.55 12а
284
H-Ny° и
Пример 29d (150 мг, 0,365 ммоль)
1.81 11
311
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
НуД> Н
Пример 29е
(250 мг, содержание
95%, 0,599 ммоль)
2.42 12
297
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 32.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(APCI, m/z) (М+Н)+
Пример 29f (160 мг,
содержание 98%, 0,396 ммоль) С использованием МеОН в качестве растворителя)
2.09 7Ь
296
Следующие примеры синтезируют по аналогии с получением примера 12.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
H-CI VN
Пример 29g (126 мг, 0,319 ммоль) с использованием ДХМ в качестве растворителя
1.65 11
296
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
0х JX /
Н > ^ Н^чД/Н
Пример 34Ь (180 мг, 0,451 ммоль)
2.58 12а
300
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(APCI, m/z) (M+H)+
-СЯ9
Н 1
Пример 39а (60 мг, 0.15 ммоль)
2.68 7а
299
Пример 100
трет-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (162 мкл, 0.71 ммоль) добавляют к примеру 9ab (92 мг, 0.23 ммоль) и 2,6-лутидину (108 мкл, 0,92 ммоль) в ДХМ (2.8 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывают насыщенным раствором хлорида аммония и соляным раствором. Органический слой отделяют и сушат с помощью картриджа для разделения фаз и упаривают в вакууме с получением остатка, который растворяют в ТГФ (1 мл) при -30°C и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (1.0 М в ТГФ, 87 мкл, 0.087 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при -30°C летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-
хроматографии (элюент 0-10% МеОН+1% КИ4ОН/ДХМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и далее очищают на картридже SCX, промывают МеОН и элюируют метаноль-ным аммиаком. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 30%).
СВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.67.
МС (ESI полож.): m/z=299 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
(APCI. m/z) (M+H)+
101
Н-N Т> \ \
Пример 44а (4.93 г, содержание 96%, 11.73 ммоль)
3.04 7а
304
102
X J
F> 4
Пример 44Ь (800 мг, 1.76 ммоль)
3.35 7а
354
Пример 105
Хлороводород 4 М в диоксане (15 мл, 60 ммоль) добавляют к примеру 45 a (2.45 г, 5.88 ммоль) в МеОН (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 5 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммиака (7н.). Твердые вещества удаляют путем фильтрации и промывают ДХМ. Летучие вещества упаривают с получением остатка, который растирают в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1.60 г, 86%).
ВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=3.06 мин.
MC (APCI): m/z=317 (M+H)+.
Пример 106
Хлороводород 4 М в диоксане (3 мл, 12 ммоль) добавляют к примеру 45b (220 мг, 0.51 ммоль) в МеОН (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления метанольного аммиака (7н.). Твердые вещества удаляют путем фильтрации и промывают ДХМ. Летучие вещества упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш- 151
хроматографии (10/1/90 МеОН/М^ОШДХМ), а затем с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4HCO3 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 18%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.38 мин.
MC (ESI полож.): m/z=333 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
(APCI, m/z) (М+Н)+
107
Пример 45c (1.16 г, 2.81 ммоль)
3.21 7а
313
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(APCI, m/z) (M+H)f
108
-MVS
Пример 45d (140 мг, 0.34 ммоль)
3.02 7а
313
Пример 109
Хлороводород 4 М в диоксане (2 мл, 8 ммоль) добавляют к примеру 45e (40 мг, 0.10 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем добавления гидроксида аммония. Реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органический слой отделяют, летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза XBridge C18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4COOH 5 мМ). Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяют и ACN упаривают при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют ДХМ, отделяют и ДХМ упаривают с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (10/1/90 МеОН/NH4OH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 33%).
ВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=2.41 мин.
МС (APCI): m/z=303 (M+H)+.
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
(APCI, m/z) (M+H)f
н > -
Н F-J
F' ^IF
Пример 45f (171 мг, 0.38 ммоль)
2.88 7а
353
Пример 111 (смесь стереоизомеров)
Хлороводород 4 М в диоксане (3 мл, 12 ммоль) добавляют к примеру 48a (220 мг, 0.51 ммоль) в ДХМ (2 мл) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивают путем до
бавления NH4OH (30%). Реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, летучие вещества упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который растирают в порошок с этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 56%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.88 мин. МС (ESI полож.): m/z=285 (M+H)+.
Следующие
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 111.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
(APCI, m/z) (M+H)+
112 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при NH-
С отмечена
звёздочкой)
Hy/VH
Пример 48Ь (70 мг, 0.18 ммоль)
3.09 7а
285
113 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при NH-
С отмечена
звёздочкой)
^-к Х^
N у
Пример 48с (70 мг, 0.18 ммоль)
3.00 7а
285
зы синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
(ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
114 (смесь стереоизомеров)
N [
Пример 54а (50 мг, 0.12 ммоль)
3.90 7а
319
115 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при NH-
С отмечена
звёздочкой)
НуД^Н
Пример 54Ь (82 мг, 0.20 ммоль)
2.19 11
319
116 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при NH-
С отмечена
звёздочкой)
Ну/ун н
Пример 54с (86 мг, 0.21 ммоль)
2.22 11
319
117 (смесь стереоизомеров)
Пример 54d (40 мг, содержание 93%, 0.09 ммоль)
2.02 11
299
118 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при NH-
С отмечена
звёздочкой)
N у
Пример 54е (41 мг, 0.10 ммоль)
2.03 11
299
119 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при NH-
С отмечена
звёздочкой)
н V*
Пример 54f (42 мг, 0.11 ммоль)
2.05 11
299
Пример 23e (35 мг, 0.08 ммоль) суспендируют в 4 М HCl в диоксане (2 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют, остаток повторно растворяют в воде, промывают ДХМ и водную фазу упаривают с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 98%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.04 мин.
МС (ESI отриц.): m/z=323 [M-H]-.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 120.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
121
°,ЧХ\
N-' F' F н HCI
Пример 23f (29 мг, 0.06 ммоль)
2.35
Метод 7Ь
353
122
И HCI
Пример 23g (55 мг, 0.12 ммоль)
2.35
Метод 10
353
123
хА X 0
N-' Н HCI
Пример 23h (38 мг, 0. 08 ммоль)
2.32
Метод 7Ь
363/365
124
^! °^
N-' н HICI
Пример 23i (76 мг, 0.17 ммоль)
2.32
Метод 11
353
125
Н HCI
Пример 23k (25 мг, 0.05 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл), MeCN (1 мл)
1.67
Метод, 11
365 [М-Н]-
126
х а
н на
Пример 231 (261 мг, 0.65 ммоль) 2М НС1 в диэтиловом эфире (3.25 мл), МеОН (5 мл) В течение ночи
2.91
Метод 7а
299
127
х а
Н HCI
Пример 23т (67 мг, 0.14 ммоль) 3h реакция
2.34
Метод 11
369 [М-Н]-
128
X а
Н 2HCI
Пример 23ае (28 мг) МеОН как сорастворите ль (1 мл) Реакция в течение ночи
2.23
Метод 11
339
Пример 23j (26 мг, 0.06 ммоль) суспендируют в 2 М HCl в диэтиловом эфире (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 100%).
ВЭЖХ-МС (метод 10): КТ=2.63 мин.
МС (ESI полож.): m/z=310 [M+H]+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 132.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
133
°ХХ'
N-' Н HCI
Пример 23п (76 мг, 0.19 ммоль) 4М HC1 в диоксане
1.93
Метод 12а
303
134
н т П
Пример 64а (21 мг) МеОН как сорастворите ль (2 мл)
2.58
Метод 7а
325
135
N-' Н
Пример 23и (8 мг, 0.02 ммоль) очищенный с помощью SCX
1.44
Метод 11
303
136
X: У
Пример 23г (12 мг, 0.04 ммоль) очищенный с помощью SCX
1.37
Метод 11
301 [М-Н]-
137
°VNH kj
нчД-н
Пример 23 s (160 мг, 0.34 ммоль) МеОН as со-растворитель (2 мл)
очищенный с
помощью
SCX
2.77
Метод 7а
311
N^N
Пример 58a (100 мг, 0.24 ммоль) суспендируют в ДХМ (5 мл) и добавляют ТФУ (0.5 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель удаляют в вакууме. Остаток загружают на картридж SCX, промывают метанолом и элюируют 7 М аммиаком в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 95%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=2.05 мин.
МС (ESI полож.): m/z=311 [M+H]+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 138.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (M+H)+
139
Пример 58Ь (81 мг, 0.1.7 ммоль)
2.49
Метод 11
365
140
н^/ун
Пример 23о (88 мг, 0.21 ммоль)
1.48
Метод 11
315
141
N^N
Пример 58g (75 мг, 0.17 ммоль)
2.24
Метод 11
337
142
Ну ГУ/ °у"у^ )
Пример 61а (150 мг, 0.38 ммоль)
1.48
Метод 7а
300
143
Пример 23 q (131 мг, 0.3 ммоль)
1.74
Метод И
317 [M-H]-
144
Н \ II
YttV
Пример 64 b (51 мг, 0.12 ммоль)
1.96
Метод 11
325
145
НчД^н
Пример 231 (100 мг, 0.25 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл)
2.80
Метод 7а
297
146
4*V
Пример 23ag (20 мг, 0.05 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл)
2.88
Метод 7а
325
147
Пример 68а (40 мг, 0.10 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл)
0.26
Метод 12
299
148
Пример 58с (74 мг, 0.17 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл)
3.03
Метод 7а
325
149
Пример 23v (64 мг, 0.14 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл)
2.47
Метод 11
343
150
Пример 69а (68 мг, 0.17 ммоль)
2.30
Метод 7а
299
151
f* &
Пример 23w (55 мг, 0.12 ммоль)
2.80
Метод 7а
317
152
Пример 23х (23 мг, 0.04 ммоль) Чистая ТФУ (2 мл)
3.19
Метод 7а
369
153
\ ^x
Пример 75а (37 мг, 0.09 ммоль)
2.77
Метод 7а
299
154
Пример 58d (60 мг, 0.14 ммоль) Очищенный с помощью препаративн ой ВЭЖХ
1.90
Метод 7а
315
155
Пример 23у (76 мг) Очищенный с помощью препаративной ВЭЖХ
1.77
Метод 11
329
156
N^N
Пример 58е (100 мг, 0.23 ммоль) Очищенный с помощью препаративной ВЭЖХ
2.75
Метод 10
331
157
Пример 58f (60 мг, 0.14 ммоль) Очищенный с помощью препаративной тех
2.82
Метод 7а
329
158
Пример 23z (22 мг, 0.05 ммоль)
2.70
Метод 7а
317
159
•Л-
Пример 23аа (150 мг, 0.39 ммоль)
2.98
Метод 7а
285
160
Пример 23ab (167 мг, 0.43 ммоль)
3.27
285
161 (смесь стереоизомеров)
Пример 58h (50 мг, 0.13 ммоль)
2.95
Метод 7а
297
162 (смесь стереоизомеров)
N^N
Пример 58i
(50 мг,
0.12ммоль)
3.55
Метод 7а
311
163
Отдельный
стереоизомер
неизвестной
абсольтной
конфигурации
при СН
отмечен
звёздочкой
н^Л^н X-x
Пример 58j (55 мг, 0.14 ммоль)
3.03
Метод 7а
297
164
Отдельный
стереоизомер
неизвестной
абсольтной
конфигурации
при СН
отмечен
звёздочкой
N^N
Пример 58k (55 мг, 0.14 ммоль)
2.98
Метод 7а
297
165
Отдельный
стереоизомер
неизвестной
абсольтной
конфигурации
при СН
отмечен
звёздочкой
N^N
Пример 581 (70 мг, 0.17 ммоль)
2.26
Метод 11
311
166
Отдельный
стереоизомер
неизвестной
абсольтной
конфигурации
при СН
отмечен
звёздочкой
N^N
Пример 58т (70 мг, 0.17 ммоль)
2.28
Метод 11
311
2,6-Лутидин (212 мг, 1.98 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (290 мг, 1.1 ммоль) добавляют к примеру 77a (85 мг) суспендируют в сухом ДХМ (7 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток суспендируют в сухом ТГФ (5 мл), добавляют фторид тетрабутиламмония (1 M в ТГФ, 220 мкл, 0.22 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Растворитель упаривают, смесь распределяют между водой и ДХМ, фазы разделяют, органическую фазу сушат и растворитель удаляют. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
ВЭЖХ-МС (метод 7a): КТ=2.70 мин.
МС (ESI полож.): m/z=285 [M+H]+.
Пример 168
Пример 167 (148 мг) суспендируют в этанол (25 мл) и гидрируют при 3.5 бар в течение ночи с использованием 10% палладия на активированном угле-катализатор, смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент ДХМ/МеОН/NH4OH 90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг). ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.71 мин.
МС (ESI полож.): m/z=289 [M+H]+. Пример 169
^^-Дициклогексилкарбодиимид (1.75 г, 8.5 ммоль) порциями добавляют при 0°C к 4-хлор-о-фенилендиамину (1.21 г, 8.5 ммоль) и 3-трет-бутоксикарбониламинотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (1.97 г, 8.5 ммоль) в ТГФ (50 мл). После перемешивания в течение ночи при КТ реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-5% EtOH/ДХМ) с получением трет-бутилового эфира [3-(5-хлор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты (2.35 г, 78%).
трет-Бутиловый эфир [3-(5-хлор-1Н-бензоимидазо1-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты (2.09 г, 6.19 ммоль) растворяют в ДХМ (100 мл) и обрабатывают ТФУ (10 мл). Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Летучие вещества упаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток дважды объединяют с этиловым эфиром и упаривают при пониженном давлении с получением 3-(5-хлор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-иламина в виде сырой соли трифторук-сусной кислоты (2.2 г).
Мезо-(1R,5S,6r)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту (43 мг, 0.19 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют HATU (143 мг, 0.38 ммоль) и DIPEA (146 мкл, 0.85 ммоль). После перемешивания 15 мин 3-(5-хлор-1 Н-бензоимидазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-иламин в виде сырой соли трифторуксусной кислоты (60 мг, 0.17 ммоль) добавляют и продолжают перемешивание в течение ночи при КТ. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: XBridge С18 5 мкм 19 х 100 мм, подвижная фаза: ACN/H2O + NH4HCO3 5 мМ). Фракции, которые содержат трет-бутиловый эфир мезо-(1R,5S,6r)-6-[3-(6-хлор-1Н-бензоимидазо1-2-ил)тетрагидрофуран-3-илкарбамоил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты, объединяют и лиофилизируют. Остаток в диоксане (1 мл) обрабатывают HCl в диоксане (4 М, 0.43 мл, 1.71 ммоль). После перемешивания в течение ночи при КТ летучие вещества упаривают при пониженном давлении, полученный в результате остаток растворяют в ACN/H2O 1:1 и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения
(40 мг, 61%).
СВЭЖХ-МС (метод 3): КТ=0.77 мин. МС (ESI полож.): m/z=347 (M+H)+. Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
170
^ Xs /N
Нч/> Н
Пример 9ас (170 мг, 0,400 ммоль)
2.47 11
325
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 100.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
Rt [мин],
метод
МС (ESI
полож., m/z)
(М+Н)+
171
Пример 9ad
(72 мг, 0,18 ммоль)
2.56 11 298
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50L
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
172
TrVt°
н^Д^н
Пример 9ае (350 мг, содержание 80%, 0,750 ммоль)
1.42 11
274
173 (смесь стереоизомеров)
Ну/ун
Пример 9af (50 мг, 0.13 ммоль)
2.08 11
287
174 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при
NH-С отмечена
звёздочкой)
0 Д^ о
Пример 9ag (71 мг, 0.18
ммоль)
2.00 11
287
175 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при
NH-С отмечена
звёздочкой)
нД н^/Л^н
Пример 9ah (77 мг, 0.20 ммоль)
2.03 11
287
Пример 176
Пример 49 (61 мг, содержание 93%, 0.19 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (3 мл) и добавляют гидрат оксида платины(ГУ) (25 мг, 0.10 ммоль). Смесь гидрируют при 3 бар в течение 3 ч. Реакционную
смесь очищают на картридже SCX, промывают МеОН и элюируют метанольным аммиаком. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент 0-10% МеОН+1% КИ4ОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 77%).
ВЭЖХ-МС (метод 11): КТ=1.73 мин.
МС (ESI полож.): m/z=303 (M+H)+.
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 50.
Пример
Структура
Реагент(ы)
вэжх-мс
Rt [мин], метод
МС (ESI полож., m/z) (М+Н)+
177
J--X
Пример 9ai (227 мг, 60% содержание, 0.37 ммоль)
1.28 11
274
178 (смесь стереоизомеров)
Пример 9aj (50 мг, 0.13
ммоль)
2.14 11
301
179 (отдельный стереоизомер, неизвестная абсолютная стереохимия при
сн2сн2-с
отмечена звездочкой)
Пример 9ак (120 мг, содержание 97%, 0.29 ммоль)
2.14 11
301
180 (отдельный
стереоизомер,
неизвестная
абсолютная
стереохимия при
СН2СН2-С
отмечена
звёздочкой)
Пример 9а1 (120 мг, содержание 96%, 0.27 ммоль)
2.17 11
301
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 138.
Пример
Структура
Реагент(ы)
ВЭЖХ-МС
МС (ESI-полож. или APCI, m/z) (М+Н)+
181
. ух
HVVH ^ н
Пример 23ah (81 мг, 0.17 ммоль)
1.51
Метод 11
289
182
Пример 23ai 348 мг,
1.54
Метод 11
341
183 (смесь стереоизомеров)
Xfcr
Пример 23aj (120 мг, 0.14 ммоль)
1.80
Метод 11
325
184
Пример 82а (60 мг, 0.15 ммоль)
2.42
Метод И
298
Анализ цАМФ.
Описание метода цАМФ с человеческим рецептором соматостатина 4.
Активация рецептора SSTR4 (GI сочетании) вызывает ингибирование внутриклеточного цАМФ после стимуляции форсколина, который может поддаваться количественному определению с использованием подходящего набора для анализа и соответственного планшет-ридера. Этот метод используется для того, чтобы охарактеризовать фармакологические эффекты агонистов рецепторов SSTR4 с использованием hSSTR4 экспрессирующих Ш-клеток.
Описание.
Соединения растворяют и разбавляют в ДМСО. Конечный раствор для анализа содержит 1% ДМСО. цАМФ стандарт (Lance cAMP 384 Kit; PerkinElmer, Cat# AD0264) получают в буфере для анализа (HBSS с 0.1% BSA, 5 мМ HEPES, 0.5 М IBMX, pH 7.4), содержащем 1% ДМСО, и стандартная кривая цАМФ включена по меньшей мере на одном планшете.
Клетки центрифугируют и суспендируют в буфере для анализа (включая 1:100 разбавленное антитело Alexa).
Для анализа 5 мг клеточной суспензии (примерно 5000 клеток/лунку) -вкл. антитело Alexa (разбавленное 1:100) добавляют в 384-луночный МТР-планшет для микротитрования, за исключением одного ряда или колонки (в зависимости от планировки планшета), которая предназначена для стандартной кривой. Затем 2 мкл соединения образца добавляют в качестве кривой концентрация-эффект (например, 1е-5 М), как правило, в трех повторах. Каждый анализ содержит инкубации с контролями-носителями, вместо соединения в качестве контроля для неингибированных генераций цАМФ (100% CTL; "высокие значения") и инкубации с 1 мкМ соматосатина как контроли для полного ингибирования и фона (0% CTL; "низкие значения"). Примерно через 10-15 мин инкубации добавляют 3 мкл форсколина (растворенного в ДМСО, конечная конц. 15 мкМ). Затем планшеты немного встряхивают и инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Через 60 мин добавляют 10 мкл из смеси для детектирования во все лунки с последующим дополнительным инкубационным периодом в течение 1 ч. Планшеты считывают в подходящем планшет-ридере.
Анализ данных базируется на "соотношении" флуоресцентных измерений с временным разрешением донора и акцептора флуорофора (Ех: 320 нм; Em1: 665 нм; Em2: 615 нм; соотношение 665/615). Из этого соотношения концентрации цАМФ вычисляются из стандартной кривой, и ЕС50 оценивается с помощью среднеквадратической программы подбора кривой.
Анализы связывания радиолигандов.
Описание метода анализов связывания с рецепторами соматостатина человека с использованием клеточных мембран CHO, экспрессирующих рекомбинантный человеческий SSTR1, или человеческий SSTR2, или человеческий SSTR3, или человеческий SSTR4, или человеческий SSTR5.
Анализы связывания рецепторов относятся к методикам, в которых меченые лиганды рецепторов используются для обнаружения связывания с рецептором. В сравнительных экспериментах испытуемые соединения, которые не мечены, сравнивают с участком связывания меченого лиганда. Замена меченого лиганда тестируемым соединением приводит к снижению сигнала.
Методика.
Для экспериментов связывания используется 200 мкл мембранного гомогената одного из следующих количеств белка: hSSTRI (40 мкг/лунку); hSSTR2 (25 мкг/лунку); hSSTR3 (1, 5 мг/лунку); hSSTR4 (0,5 мкг/лунку); hSSTR5 (25 мкг/лунку). Гомогенат инкубируют с 0,05 нМ радиолиганда ([3-1251-Tyr]-соматостатин-(1-14)) в дополнение к увеличенным концентрациям тестируемого соединения или носителя (100% связывания) в общем объеме 250 мкл. Использованием буфера Hepes (10 мМ, 1 мМ EDTA, MgCl2 5 мМ, pH 7,6, 0,5% BSA, бацитрацин 0,003, 1% ДМСО) в течение 180 мин при комнатной температуре. Инкубирование заканчивают фильтрацией с ледяной NaCl 0,9% через обработанные полиэтиле-нимином (0,3%) GF/B фильтры из стекловолокна с использованием коллектора клеток. Белок-связанную радиоактивность измеряют соответствующим прибором. Неспецифическое связывание определяют как предел радиоактивности в присутствии 1 мкМ соматостатина-14 в течение инкубационного периода.
Анализ кривых концентрация-связывание осуществляется с помощью компьютера нелинейным среднеквадратическим методом подбора кривой с использованием модели одного участка связывания рецептора.
Метаболическая стабильность.
Метаболическую стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением можно изучать следующим образом.
Метаболический распад тестового соединения анализируют при 37°C с объединенными микросомами печени человека. Конечный инкубационный объем 100 мкл на момент времени содержит TRIS-буфер с pH 7.6 при комнатной температуре (0.1 М), хлорид магния (5 мМ), микросомальный белок (1 мг/мл) и анализируемое соединение при конечной концентрации 1 мкМ. После короткого периода предварительной инкубации при 37°C реакции инициируют добавлением бета-никотинамид-адениндинуклеотидфосфата, восстановленная форма (NADPH, 1 мМ), и прекращают путем перемещения аликвоты в растворитель через различные временные интервалы. После центрифугирования (10000 г, 5
мин) аликвоту супернатанта анализируют методом ЖХ-МС/МС на предмет количества исходного соединения. Период полураспада определяют по наклону графика в полулогарифмическом масштабе профиля концентрация-время.
Биологическая активность.
Агонистическая активность вышеописанных примеров продемонстрирована данными в табл. 2. Значения ЕС50 получали с помощью вышеописанного анализа цАМФ.
Таблица 2
Агонистическая активность соединений настоящего изобретения
Пример
Агонизм SSTR4
ЕС50 [нМ]
237,5
56,5
179,0
315,0
26,6
59,6
435,3
2,8
536,0
10,7
0,6
2,4
7,2
7,8
192,5
1,0
20,4
140,8
8,5
0,7
0,4
17,5
0,5
14,8
46,5
284,6
11,3
60,4
202,0
1,9
9,9
4,6
41,1
375,5
21,8
161,8
27,8
3,0
5,0
194,0
14,7
184,7
361,0
1,2
240,7
3,7
3,7
0,4
8,4
7,4
2,4
9,8
66,6
30,9
5,5
16,3
22,0
64,3
76,9
1085,5
206,5
4,1
2,0
29,8
142,5
66,3
4,7
749,0
5,7
26,9
362,0
11,9
1,6
0,4
0,8
0,5
3,2
83,7
0,3
143,4
24,6
11,0
839,7
143,5
93,9
22,9
0,8
2,6
1,4
87,2
0,4
1,6
3,6
9,2
12,4
19,9
102,0
100
0,6
101
1,2
102
2,3
103
0,3
104
1,7
105
0,4
106
0,1
107
0,2
108
4,0
109
0,3
0,7
111
14,5
112
118,6
113
19,2
114
4,7
115
21,3
116
2,1
117
6,1
118
39,2
119
3,2
120
1,9
121
61,5
122
1336,3
123
1,5
124
15,4
ПС 1 Z..}
(\П с У 1 ,и
126
0,4
127
31,9
128
0,4
129
6,8
130
0,3
131
484,0
132
72,3
133
7,1
134
34,7
135
7,6
136
6,4
137
0,8
138
4,3
139
10,9
140
0,6
141
3,3
142
4,0
143
0.3
144
47,7
145
0,9
146
2,6
147
13,3
148
1,1
149
1,0
150
0,9
151
0,6
152
26,1
153
1,6
154
7,6
155
94,7
156
7,4
157
36,9
158
0,8
159
15,4
160
42,4
161
763,9
162
128,3
163
338,1
164
6662,5
165
88,8
166
1401,8
167
4,9
168
47,3
169
312,5
170
10,9
171
61,5
172
519,6
173
236,8
174
100,2
175
1003,3
176
1,2
177
9,1
178
22,4
179
10,3
180
400,5
181
41,3
182
68,5
183
9,9
184
0,4
Селективность.
Данные относительно селективности получали с помощью вышеуказанных анализов связывания радиолигандов.
Стабильность.
Данные относительно стабильности получали с помощью вышеуказанной экспериментальной методики.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где A выбран из группы, которая состоит из H и С1-6-алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, которая состоит из H, С1-6-алкила и С3-б-циклоалкила, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой С1-б-алкил или С3-б-циклоалкил, где С1-б-алкил или С3-б-циклоалкил необязательно замещен галогенами или МеО-, или где R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О и S;
W выбран из группы, которая состоит из моно- или бициклического арила, моно- или бицикличе-ского гетероарила, моно- или бициклического гетероциклила и моноциклического С3-7-циклоалкила, где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3 и гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца;
R3 независимо выбран из группы, которая состоит из С1-б-алкила, С3-8-циклоалкила, С1-б-алкил-О-, бензила, галогена и NC-, где С1-б-алкил, С3-8-циклоалкил, С1-б-алкил-О- и бензил необязательно замещены галогенами;
Y выбран из группы, которая состоит из связи, -СН2-, -СН2СН2- и -СН20-; или соль любого из вышеуказанных соединений;
где циклоалкил обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал;
арил обозначает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую б атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована с второй 5- или б-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
гетероарил обозначает моно- или бициклическую систему, содержащую один или более гетероато-мов, выбранных из N, О или S(0)r, где г=0, 1 или 2, состоящую из 5-10 атомов, где по меньшей мере один гетероатом является частью ароматического кольца; и
гетероциклил обозначает моно- или полициклическую систему, включающую ароматическую циклическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)r, где r=0, 1 или 2, состоящую из 5-11 атомов, где ни один гетероатом не является частью ароматического кольца.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой Н.
3. Соединение по п.1 или 2, где W обозначает моно- или бициклический гетероарил, замещенный одним или несколькими R3, и где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца.
4. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из:
О О q О О О О О О- 6 О О й 6
о i М /N О ^ ^ ^ ^л"
V_j(J N-У V-У N-N N-N N-N N-^
со со CO 07 CO
0)00° 00 со CO
со со со со CO co-oo-oo -оо -00
оо 00 00 CO CO со CO CO CO CO
IN Г О
ij w
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3. 5. Соединение по п.1 или 2, где W выбран из группы, которая состоит из:
где каждая из этих кольцевых систем необязательно замещена одним или несколькими R3.
7. Соединение по одному из пп.1-6, где R3 выбран из группы, которая состоит из С1_3-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-3-алкил-О_, галогена и NC-, где в случае если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 выбран из группы, которая состоит из С1-3-алкила и С3-6-циклоалкила, где заместители С1-3-алкил, С3-6-циклоалкил и С1-3-алкил-О- необязательно замещены галогенами.
8. Соединение по одному из пп.1-6, где R3 выбран из группы, которая состоит из Н3С-, F- и F3C-, где в случае если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 представляет собой Н3С-.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, которая состоит из H и С1-3-алкила, необязательно замещенного галогенами, где по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой независимо С1-3-алкил, необязательно замещенный галогенами, или где R1 и R2 вместе образуют 2-5-членный алкиленовый мостик, необязательно замещенный галогенами, который включает от 0 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, которая состоит из N, О или S.
10. Соединение по одному из пп.1-8, где R1 и R2, оба, представляют собой Н3С-.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где Y выбран из группы, которая состоит из связи, -CH2CH2-и -СН20-.
12. Соединение по любому из пп.1-10, где Y выбран из группы, которая состоит из связи и -CH2O-.
13. Соединение, выбранное из группы, которая состоит из:
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
10.
или соль любого из вышеуказанных соединений.
14. Соединение по п.1, где R1 и R2 представляют собой C1-6-алкил; W представляет собой моно- или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним R3, где гетероарил содержит вплоть до 4 гетероатомов и одно или два 5- или 6-членных кольца; и R3 представляет собой C^-алкил, C3-8-циклоалкил, C^-алкил-О-, галоген или NC-, где в случае если R3 присоединен к N-атомам W, то R3 представляет собой ^^-алкал.
15. Соединение по п. 14, где А представляет собой Н.
16. Соединение по п.15, где W представляет собой , необязательно замещенный одним R3.
17. Соединение по п.15, где W представляет собой Х\ необязательно замещенный одним R3.
18. Соединение по п.15, где Y представляет собой -CH2O-.
19. Соединение по п.16, где Y представляет собой -CH2O-.
20. Соединение по п.15, где Y представляет собой связь.
21. Соединение по п.17, где Y представляет собой связь.
22. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
14.
или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
HN'
24. Соединение по п.1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль
HN"
25. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
27. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое предназначено для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4.
28. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.19.
29. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.22.
30. Применение по п.27, где соединение представляет собой соединение по п.25.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.19.
33. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.22.
34. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.23.
35. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой соединение представляет собой соединение по п.25.
36. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать влияние активация SSTR4.
37. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения боли.
38. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для предотвращения боли.
39. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой невропатическую боль.
40. Применение по п.39, где невропатическая боль представляет собой боль после инсульта, боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль, связанную с рассеянным склерозом.
41. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль в пояснице.
42. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой хроническую боль в спине.
43. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой фибромиалгию.
44. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой невралгию тройничного нерва, комплекс регионального болевого синдрома типа I или комплекс регионального болевого синдрома типа II.
45. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, вызванную раздраженным кишечником или диабетической невропатией.
46. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, вызванную остеоартритом.
47. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой хроническую боль.
48. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой воспалительную боль.
26.
49. Применение по п.37 или 38, где боль представляет собой боль, связанную со злокачественными новообразованиями.
50. Применение по любому из пп.27-30, где лекарственное средство предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, диабетической невропатии или остеоартрита.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер, 2
032061
032061
- 1 -
- 1 -
(19)
032061
032061
- 1 -
- 1 -
(19)
032061
032061
- 1 -
- 1 -
(19)
032061
032061
- 4 -
- 3 -
032061
032061
- 4 -
- 4 -
032061
032061
- 4 -
- 4 -
032061
032061
- 4 -
- 4 -
032061
032061
- 4 -
- 4 -
032061
032061
- 4 -
- 4 -
032061
032061
- 5 -
- 5 -
032061
032061
- 5 -
- 5 -
032061
032061
- 5 -
- 5 -
032061
032061
- 10 -
- 10 -
032061
032061
- 33 -
- 33 -
032061
032061
032061
032061
- 37 -
- 37 -
032061
032061
- 38 -
- 38 -
032061
032061
- 38 -
- 38 -
032061
032061
- 41 -
- 41 -
032061
032061
- 41 -
- 41 -
032061
032061
- 41 -
- 41 -
032061
032061
- 41 -
- 41 -
032061
032061
- 41 -
- 41 -
032061
032061
- 41 -
- 41 -
032061
032061
- 43 -
- 43 -
032061
032061
- 43 -
- 43 -
032061
032061
- 43 -
- 43 -
032061
032061
- 43 -
- 43 -
032061
032061
- 45 -
- 45 -
032061
032061
- 45 -
- 45 -
032061
Метод 4.
032061
Метод 4.
- 53 -
- 53 -
032061
Метод 12.
032061
Метод 12.
- 54 -
- 54 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 1а.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 1а.
- 55 -
- 55 -
032061
032061
- 56 -
- 56 -
032061
Пример 2k
032061
Пример 2k
- 57 -
- 57 -
032061
Пример 2s
032061
Пример 2s
- 58 -
- 58 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером За.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером За.
- 59 -
- 59 -
032061
Пример 3i
032061
Пример 3i
- 60 -
- 60 -
032061
032061
- 61 -
- 61 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
- 63 -
- 63 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
- 63 -
- 63 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5 а.
- 63 -
- 63 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5h.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5h.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5h.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5h.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5h.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5h.
032061
032061
- 65 -
- 65 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 6а^
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 6а^
- 66 -
- 66 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 7е.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 7е.
- 67 -
- 67 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 7к.
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 7к.
- 68 -
- 68 -
032061
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8а.
- 69 -
- 70 -
032061
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8а.
- 69 -
- 70 -
032061
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 8а.
- 69 -
- 70 -
032061
032061
- 72 -
- 72 -
032061
032061
- 73 -
- 73 -
032061
032061
- 73 -
- 73 -
032061
032061
- 74 -
- 74 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9h.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 9h.
- 75 -
- 75 -
032061
Пример 9r
032061
Пример 9r
- 77 -
- 77 -
032061
Пример 9v
032061
Пример 9v
- 78 -
- 78 -
032061
032061
- 79 -
- 79 -
032061
032061
- 80 -
- 80 -
032061
032061
- 80 -
- 80 -
032061
032061
- 80 -
- 80 -
032061
032061
- 80 -
- 80 -
032061
Пример 10a
032061
Пример 10a
- 81 -
- 81 -
032061
Пример 14a
032061
Пример 14a
- 82 -
- 82 -
032061
Пример 15c
032061
Пример 15c
- 83 -
- 83 -
032061
Пример 17a
032061
Пример 17a
- 84 -
- 84 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 19а.
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 19а.
- 85 -
- 85 -
032061
032061
- 86 -
- 86 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 21а.
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 21а.
- 88 -
- 88 -
032061
Пример 21g
032061
Пример 21g
- 89 -
- 89 -
032061
032061
- 90 -
- 90 -
032061
Пример 21aj
032061
- 93 -
- 92 -
032061
Пример 21aj
032061
- 93 -
- 92 -
032061
Пример 21aj
032061
- 93 -
- 92 -
032061
032061
- 95 -
- 95 -
032061
032061
- 96 -
- 96 -
032061
Пример 23b
032061
Пример 23b
- 97 -
- 97 -
032061
Пример 23b
032061
Пример 23b
- 97 -
- 97 -
032061
Пример 23b
032061
Пример 23b
- 97 -
- 97 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 23е.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 23е.
- 98 -
- 98 -
032061
032061
- 99 -
- 99 -
032061
032061
- 100 -
- 100 -
032061
Пример 23 ае
032061
Пример 23 ае
- 101 -
- 101 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 23е.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 23е.
- 102 -
- 102 -
032061
032061
- 103 -
- 103 -
032061
Пример 28b
032061
- 105 -
- 104 -
032061
032061
Пример 31a
- 107 -
- 108 -
032061
032061
- 110 -
- 110 -
032061
Пример 39c
032061
Пример 39c
- 112 -
- 112 -
032061
Пример 41a
032061
Пример 41a
- 113 -
- 113 -
032061
Пример 43 c
032061
- 115 -
- 114 -
032061
032061
- 117 -
- 117 -
032061
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 53 а.
- 119 -
- 120 -
032061
032061
- 122 -
- 122 -
032061
032061
- 124 -
- 124 -
032061
032061
- 124 -
- 124 -
032061
032061
- 124 -
- 124 -
032061
032061
- 125 -
- 125 -
032061
Пример 60a
032061
- 127 -
- 126 -
032061
Пример 66а
032061
Пример 66а
- 129 -
- 129 -
032061
Пример 71a
032061
Пример 71a
- 130 -
- 130 -
032061
032061
- 131 -
- 131 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 1.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 1.
- 133 -
- 133 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 5.
- 134 -
- 134 -
032061
Пример 11
032061
Пример 11
- 135 -
- 135 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 12.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 12.
- 136 -
- 136 -
032061
032061
- 137 -
- 137 -
032061
Пример 36
032061
- 139 -
- 138 -
032061
Пример 45
032061
Пример 45
- 141 -
- 141 -
032061
Пример 50
032061
Пример 50
- 142 -
- 142 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 53.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 53.
- 143 -
- 143 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
032061
- 145 -
- 144 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
032061
- 145 -
- 144 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
032061
- 145 -
- 144 -
032061
Пример 74
032061
Пример 74
- 147 -
- 147 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 50.
- 148 -
- 148 -
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47.
032061
Следующие примеры синтезируют по аналогии с примером 47.
- 149 -
- 149 -
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
032061
Следующий пример синтезируют по аналогии с примером 47.
- 150 -
- 150 -
032061
032061
032061
032061
- 152 -
- 152 -
032061
032061
Пример 120
- 153 -
- 154 -
032061
Пример 138
032061
Пример 138
- 156 -
- 156 -
032061
032061
- 157 -
- 157 -
032061
Пример 167
032061
- 159 -
- 158 -
032061
Пример 167
032061
- 159 -
- 158 -
032061
Пример 167
032061
- 159 -
- 160 -
032061
Пример 167
032061
- 159 -
- 160 -
032061
032061
- 161 -
- 161 -
032061
032061
- 164 -
- 164 -
032061
032061
- 167 -
- 167 -
032061
032061
- 169 -
- 169 -
032061
032061
- 169 -
- 169 -
032061
032061
- 169 -
- 169 -
032061
032061
- 169 -
- 169 -
032061
032061
- 170 -
- 170 -
032061
032061
- 170 -
- 170 -
032061
032061
- 171 -
- 171 -
032061
032061
- 179 -
- 179 -