EA 031116B1 20181130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2018\PDF/031116 Полный текст описания [**] EA201591240 20100331 Регистрационный номер и дата заявки US61/166,677 20090403 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EAB1 Код вида документа [PDF] eab21811 Номер бюллетеня [**] КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ Название документа [8] C07D471/04, [8] A61K 31/437, [8] A61P 35/00 Индексы МПК [US] Десай Дипен, [DE] Диодон Ральф, [US] Го Зенайда, [US] Ибрахим Прабха Н., [US] Ийер Раман Махадеван, [DE] Маир Ханс-Юрген, [US] Сандху Харприт К., [US] Шах Навнит Харговиндас, [US] Вайсор Гари Конард, [CH] Вюттенбах Николь, [CH] Лаупер Штефан, [CH] Пудевэлл Йоханнес, [CH] Виршем Франк Сведения об авторах [CH] Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ, [US] ПЛЕКСКСИКОН, ИНК. Сведения о патентообладателях [CH] Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ, [US] ПЛЕКСКСИКОН, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000031116b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 2 θ.

2. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 2 θ.

3. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 1.

4. Кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2 θ.

5. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 2 θ.

6. Кристаллическая полиморфная форма по п.4 или 5, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 2 θ.

7. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 2.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 2 θ.

2. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 2 θ.

3. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 1.

4. Кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 2 θ.

5. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 2 θ.

6. Кристаллическая полиморфная форма по п.4 или 5, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 2 θ.

7. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 2.


Евразийское 031116 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2018.11.30
(21) Номер заявки 201591240
(22) Дата подачи заявки
2010.03.31
(51) Int. Cl. C07D 471/04 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Ы-
ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(31) 61/166,677; 61/176,051; 09175665.0 (56) WO-A1-2007002325
(32) 2009.04.03; 2009.05.06; 2009.11.11
(33) US; US; EP
(43) 2016.05.31
(62) 201190098; 2010.03.31
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH); ПЛЕКСКСИКОН, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Десай Дипен (US), Диодон Ральф (DE), Го Зенайда, Ибрахим Прабха Н., Ийер Раман Махадеван (US), Маир Ханс-Юрген (DE), Сандху Харприт К., Шах Навнит Харговиндас, Вайсор Гари Конард (US), Вюттенбах Николь, Лаупер Штефан, Пудевэлл Йоханнес, Виршем Франк (CH)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) Предложены кристаллическая полиморфная форма 1 {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, где кристаллическая полиморфная форма 1, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 29, и кристаллическая полиморфная форма 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 29.
Область техники
В изобретении предложены кристаллические полиморфные формы {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты и способы получения таких форм.
Уровень техники
В публикации заявки PCT WO 2007/002325 предложен {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (см., например, стр. 80 и соответствующую формулу на стр. 82).
Краткое описание изобретения
Согласно изобретению предложены кристаллические полиморфные формы соединения I. "Соединение I" в настоящем описании означает {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (указанное соединение также называют, в соответствии с номенклатурой, "{3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил-2,4-дифторфенил]амидом} пропан-1-сульфоновой кислоты"), соли указанного соединения (включая фармацевтически приемлемые соли), конъюгаты указанного соединения, производные указанного соединения, формы указанного соединения и пролекарства указанного соединения. Структура {3-[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты представлена ниже
О О
В одном из аспектов предложена кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I. В некоторых вариантах реализации на порошковой рентгенограмме указанной кристаллической полиморфной формы
1 соединения I положения характеристических пиков приблизительно составляют 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 20; или положения характеристических пиков приблизительно составляют 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 20. В некоторых вариантах реализации кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 1. Также приведены способы получения твердых дисперсий и твердых молекулярных комплексов, описанных в данной заявке, в которых твердую дисперсию или твердый молекулярный комплекс получают из соединения I в виде кристаллической полиморфной формы 1.
В другом аспекте предложена кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I. В некоторых вариантах реализации на порошковой рентгенограмме указанной кристаллической полиморфной формы
2 соединения I положения характеристических пиков приблизительно составляют 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 20; или положения характеристических пиков приблизительно составляют 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 20; или положения характеристических пиков приблизительно составляют 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 20. В некоторых вариантах реализации кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 2. Также приведены способы получения твердых дисперсий и твердых молекулярных комплексов, описанных в данной заявке, в которых твердая дисперсия или твердый молекулярный комплекс получают из соединения I в виде кристаллической полиморфной формы 2.
В настоящем описании термин "твердая дисперсия" означает любую твердую композицию, содержащую по меньшей мере два компонента. В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия, описанная в данной заявке, содержит активный ингредиент (например, соединение 1), предпочтительно диспергированный по меньшей мере в одном другом компоненте, например полимере. В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия, описанная в данной заявке, представляет собой фармацевтическую дисперсию, которая включает по меньшей мере один фармацевтически или биологически активный ингредиент (например, соединение 1). В некоторых вариантах реализации твердая дисперсия включает соединение I, молекулярно диспергированное (т. е. образующее дисперсию на молекулярном уровне) в полимере. Предпочтительно твердая дисперсия представляет собой однофазную систему. Особенно предпочтительно твердая дисперсия согласно настоящему изобретению представляет собой микроосажден-ный рыхлый порошок (МВР), содержащий соединение I.
Термин "молекулярно диспергированный" в настоящем описании относится к неупорядоченному распределению соединения (например, соединения I) в полимере. В некоторых вариантах реализации указанное соединение присутствует в полимере в конечном раздробленном состоянии. См., например, M.G. Vachon и др., J. Microencapsulation, 14:281-301 (1997) и Vandelli и др., J. Microencapsulation, 10: 5565 (1993). В некоторых вариантах реализации соединение (например, соединение I) может быть диспер
гировано в матрице, образованной полимером в твердом состоянии, таким образом, что указанное соединение иммобилизовано в аморфной форме. Образуется ли молекулярная дисперсия данного соединения в полимере, можно проверить множеством способов, например, по тому, характеризуется ли полученный твердый молекулярный комплекс единой температурой перехода в стеклообразное состояние. Термин "твердый молекулярный комплекс" в настоящем описании означает твердую дисперсию, которая содержит соединение I, молекулярно диспергированное в полимерной матрице.
Термин "иммобилизовать", используемый в настоящем описании в отношении иммобилизации активного соединения в полимерной матрице, означает, что молекулы соединения взаимодействуют с молекулами полимера таким образом, что молекулы указанного соединения удерживаются упомянутой выше матрицей, и предотвращается зарождение в них центров кристаллизации вследствие отсутствия подвижности. В некоторых вариантах реализации указанный полимер может предотвращать образование межмолекулярных водородных связей или слабых дисперсионных сил между двумя или несколькими лекарственными молекулами соединения I. См., например, Matsumoro и Zografi, Pharmaceutical Research, том 16, номер 11, стр. 1722-1728, 1999. В настоящем описании термин "преимущественно в аморфной форме" означает, что больше чем 50%; или больше чем 55%; или больше чем 60%; или больше чем 65%; или больше чем 70%; или больше чем 75%; или больше чем 80%; или больше чем 85%; или больше чем 90%; или больше чем 95% соединения присутствует в композиции в аморфной форме.
В настоящем описании термин "приблизительно", используемый в контексте количественных измерений, означает указанное количество ± 10%. Например, "приблизительно 2:8" будет означать 1,8-2,2:7,2-8,8.
В настоящем описании в контексте фармацевтически или биологически активного соединения (например, соединения I) термин "стабильный" относится к способности указанного соединения сохранять свою активность или сохранять некоторые физические или химические свойства при некоторых заданных условиях. В некоторых вариантах реализации активное соединение "стабильно", если активность по окончании заданного периода составляет по меньшей мере 50%; или по меньшей мере 60%; или по меньшей мере 70%; или по меньшей мере 75%; или по меньшей мере 80%; или по меньшей мере 85%; или по меньшей мере 90%; или по меньшей мере 95%; или по меньшей мере 98% от активности указанного соединения в начале заданного периода. В некоторых вариантах реализации соединение в аморфной форме стабильно, если по меньшей мере 50%; или по меньшей мере 60%; или по меньшей мере 70%; или по меньшей мере 75%; или по меньшей мере 80%; или по меньшей мере 85%; или по меньшей мере 90%; или по меньшей мере 95%; или по меньшей мере 98% указанного соединения остается в аморфной форме по окончании заданного периода. В дополнительных вариантах реализации, аморфное соединение стабильно, если оно не образует каких-либо детектируемых кристаллических пиков в профилях порошкового рентгеноструктурного анализа (XRD) в течение указанного периода.
Термин "сополимеры метакриловой кислоты" в настоящем описании включает сополимеры метак-риловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры аммонийметакрилата, сополимеры аминоалкилметакрилатов и тому подобные сополимеры. В некоторых вариантах реализации "сополимер метакриловой кислоты" может представлять собой EUDRAGIT(r) L 100 и EUDRAGIT(r) L 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер метакриловой кислоты типа A"; "сополимер метакриловой кислоты и метилме-такрилата (1:1)"; "сополимер метакриловой кислоты L"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) S 100 и EUDRAGIT(r) S 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер метакри-ловой кислоты типа B"; "сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2)"; "сополимер метакриловой кислоты S"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) L 100-55 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер метакриловой кислоты типа C"; "сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) типа A"; "обезвоженный сополимер метакриловой кислоты LD" или "DMF 2584"); EUDRAGIT(r) L 30 D-55 (также называемый или соответствующий терминам: "дисперсия сополимера метакриловой кислоты"; "30-процентная дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилак-рилата (1:1)"; "сополимер метакриловой кислоты LD"; JPE DMF 2584; PR-MF 8216); EUDRAGIT(r) FS 30 D (также называемый DMF 13941 или DMF 2006-176); EUDRAGIT(r) RL 100 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа A"; "сополимер аммонийметакрилата (типа A)"; "сополимер аминоалкилметакрилата RS"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) RL PO (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа A"; "сополимер аммонийметакрилата (типа A)"; "сополимер аминоалкилметакрилата RS"; "DMF 1242"); EUDRAGIT(r) RL 12,5 (также называемый или соответствующий терминам "сополимер аммонийметак-рилата типа A"; "сополимер аммонийметакрилата (типа A)"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) L 100-55 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер метакриловой кислоты типа C"; "сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) типа A"; "обезвоженный сополимер метакриловой кислоты LD"; "DMF 2584"); EUDRAGIT(r) L 30 D-55 (также называемый или соответствующий терминам: "дисперсия сополимера метакриловой кислоты", NF "30-процентная дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)"; "сополимер метакриловой кислоты LD"; "DMF
2584" или "PR-MF 8216"); EUDRAGIT(r) FS 30 D (также называемый или соответствующий терминам:
"DMF 13941" или "DMF 2006-176"); EUDRAGIT(r) RL 100 (также называемый или соответствующий
терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа A"; "сополимер аммонийметакрилата (типа A)"; "сополимер аминоалкилметакрилата RS"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) RL PO (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа A"; "сополимер аммо-нийметакрилата (типа A)"; "сополимер аминоалкилметакрилата RS" или "DMF 1242"); EUDRAGIT(r) RL 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа A"; "сополимер аммонийметакрилата (типа A)"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) RL 30 D (также называемый или соответствующий терминам: "дисперсия сополимера аммонийметакрилата типа A"; "сополимер аммонийметакрилата (типа A)" или "DMF 1242"); EUDRAGIT(r) RS 100 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа B"; NF "сополимер аммо-нийметакрилата (типа B)"; "сополимер аминоалкилметакрилата RS"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) RS PO (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакри-лата типа B"; "сополимер аммонийметакрилата (типа B)"; "сополимер аминоалкилметакрилата RS" или "DMF 1242"); EUDRAGIT(r) RS 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакрилата типа B"; NF полимер, соответствующий терминам: "сополимер аммонийметакри-лата (типа B)"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) RS 30 D (также называемый или соответствующий терминам: "дисперсия сополимера аммонийметакрилата типа B"; NF полимер, соответствующий терминам "сополимер аммонийметакрилата (типа B)" или "DMF 1242"); EUDRAGIT(r) E 100 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аминометакрилата"; NF "основный сополимер бутилированного метакрилата"; "сополимер аминоалкилметакрилата E"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) E PO (также называемый или соответствующий терминам: "основный сополимер бутили-рованного метакрилата"; "сополимер аминоалкилметакрилата E"; "сополимер аминометакрилата"; "DMF 1242"); EUDRAGIT(r) E 12,5 (также называемый или соответствующий терминам: "сополимер аминоме-такрилата"; "основный сополимер бутилированного метакрилата"; "DMF 1242" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) NE 30 D (также называемый или соответствующий терминам: "дисперсия сополимера этилакрилата и метилметакрилата"; "30-процентная дисперсия полиакрилата"; ("30% дисперсия по-ли(этилакрилат-метилметакрилата)"); "дисперсия сополимера этилакрилата и метилметакрилата"; "DMF 2822" или "PR-MF 6918"); EUDRAGIT(r) NE 40 D (также называемый или соответствующий терминам: DMF 2822); EUDRAGIT(r) NM 30 D (также называемый "30-процентная дисперсия полиакрилата"; "30% дисперсия (поли(этилакрилата-метилметакрилата))" или "DMF 2822"; PLASTOID(r) B (также называемый или соответствующий термину: "DMF 12102"), или т.п.
Предполагается, что все атомы в соединении, описанном в данном документе, включают любой их изотоп, если явно не указано иначе. Должно быть очевидно, что для любого данного атома изотопы могут присутствовать, по существу, в соотношениях согласно их распространенности в природе, или количество одного или нескольких определенных атомов можно увеличить по отношению к одному или нескольким изотопам, применяя синтетические способы, известные специалисту в данной области. Таким образом, водород включает, например, 1H, 2H, 3H; углерод включает, например, 11C, 12C, 13C, 14C; кислород включает, например, 16O, 17O, 18O; азот включает, например, 13N, 14N, 15N; сера включает, например,
32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; фтор включает, например, 17F, 18F, 19F; хлор включает, например,
35Cl,36Cl,37Cl,38Cl,39Cl и т.п.
В настоящем описании термин "твердая форма" относится к твердому препарату (т.е. препарату, который не является ни газом, ни жидкостью) фармацевтически активного соединения, который подходит для введения предполагаемому животному для терапевтических целей. Указанная твердая форма включает любой комплекс, такой как соль, сокристалл или аморфный комплекс, а также любую полиморфную форму указанного соединения. Твердая форма может быть, по существу, кристаллической, полукристаллической или, по существу, аморфной. Твердую форму можно вводить непосредственно или использовать для получения подходящей композиции, обладающей улучшенными фармацевтическими свойствами. Например, твердую форму можно применять в виде лекарственной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В настоящем описании в объем термина "по существу, кристаллический" материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем приблизительно 90%; и в объем термина "кристаллический" материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем приблизительно 98%.
В настоящем описании в объем термина "по существу, аморфный" материал входит материал, у которого степень кристаллизации не больше чем приблизительно 10%; и в объем термина "аморфный" материал входит материал, у которого степень кристалличности не больше чем приблизительно 2%.
В настоящем описании в объем термина "полукристаллический" материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем 10%, но не больше чем 90%; предпочтительно в объем термина "полукристаллический" материал входит материал, у которого степень кристалличности больше чем 20%, но не больше чем 80%. В одном аспекте настоящего изобретения, можно получить смесь твердых форм указанного соединения, например смесь аморфной и кристаллической твердых форм, например,
чтобы получить "полукристаллическую" твердую форму. Такую "полукристаллическую" твердую форму можно получить с помощью способов, известных в данной области, например, путем смешивания аморфной твердой формы с кристаллической твердой формой в желательном соотношении. В некоторых случаях соединение, смешанное с кислотой или основанием, образует аморфный комплекс; полукристаллическое твердое вещество можно получить, используя некоторое количество соединения в стехио-метрическом избытке указанного соединения и кислоту или основание в аморфном комплексе, получая, тем самым, некоторое количество аморфного комплекса на основании его стехиометрии, в котором избыток соединения находится в кристаллической форме. Величину избытка соединения, используемого для получения указанного комплекса, можно изменять для получения желательного соотношения аморфного комплекса и кристаллического соединения в полученной смеси твердых форм. Например, если стехиометрия аморфного комплекса кислоты или основания и соединения составляет 1:1, получение указанного комплекса с молярным соотношением соединения к кислоте или основанию 2:1 позволит получить твердую форму с 50% аморфного комплекса и 50% кристаллического соединения. Такая смесь твердых форм может быть полезна в качестве лекарственного продукта, например, благодаря наличию аморфного компонента, обладающего улучшенными биофармацевтическими свойствами, наряду с указанным кристаллическим компонентом. Аморфный компонент будет обладать более высокой биодоступностью, тогда как кристаллический компонент будет обладать более низкой биодоступностью. Такая смесь может обеспечить одновременно быстрое и продолжительное воздействие активного соединения.
В настоящем описании термин "комплекс" относится к комбинации фармацевтически активного соединения и дополнительных молекул, которые образуют или позволяют получить новые химические соединения в твердой форме. В некоторых случаях указанный комплекс может представлять собой соль, т. е. когда дополнительная молекула несет противоион кислоты/основания для кислотной/основной группы указанного соединения, в результате чего возникает взаимодействие кислота: основание, которое приводит к образованию обычной соли. Помимо того, что такие солевые формы обычно, по существу, кристаллические, они также могут представлять собой частично кристаллические, по существу, аморфные или аморфные формы. В некоторых случаях, дополнительная молекула в комбинации с фармацевтически активным соединением образует несолевой сокристалл, т. е. соединение и молекула не взаимодействуют обычным способом взаимодействия кислота: основание, но все же образуют, по существу, кристаллическую структуру. Сокристаллы также можно получить из соли указанного соединения и дополнительной молекулы. В некоторых случаях комплекс представляет собой, по существу, аморфный комплекс, который может включать солеобразные взаимодействия кислота: основание, которые не приводят к образованию обычных солевых кристаллов, но вместо этого образуют, по существу, аморфное твердое вещество, т. е. твердое вещество, на порошковой рентгенограмме которого отсутствуют острые пики (например, проявляется аморфное гало).
В настоящем описании термин "стехиометрия" относится к молярному соотношению двух или более взаимодействующих веществ, которые объединяются с образованием комплекса, например, к молярному соотношению кислоты или основания и соединения, которые образуют аморфный комплекс. Например, смесь 1:1 кислоты или основания с соединением (т.е. 1 моль кислоты или основания на моль соединения) позволяет получить аморфную твердую форму со стехиометрией 1:1.
В настоящем описании термин "композиция" относится к фармацевтическому средству, подходящему для введения предполагаемому животному для терапевтических целей, которое содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, включая любую его твердую форму. Указанная композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый компонент для получения улучшенной лекарственной формы указанного соединения, такой как подходящий носитель или вспомогательное вещество.
Термин "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что указанный материал не проявляет свойств, которые могли послужить причиной избежания осторожным врачом-терапевтом введения указанного материала пациенту, принимая во внимание конкретное заболевание или патологические состояния, которые необходимо лечить, и соответствующий путь введения. Например, главным образом необходимо, чтобы такой материал был, по существу, стерильным, например, для инъецируемых лекарственных средств.
В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективный" или "эффективное количество" указывает на то, что материалы или количество материала эффективно для предупреждения, частичного снятия или снижения выраженности одного или нескольких симптомов заболевания или патологического состояния и/или для продления выживаемости субъекта, которого лечат. В некоторых вариантах реализации " терапевтически эффективное количество" соединения I относится к таким дозировкам и/или введению в течение таких периодов времени, которые необходимы для ингибирования b-Raf человека, содержащего мутацию V600E. Более того, терапевтически эффективное количество может представлять собой такое количество, при котором общее терапевтически полезное действие превосходит токсичные или нежелательные побочные действия. Терапевтически эффективное количество соединения I может изменяться в зависимости от стадии заболевания, возраста и веса субъекта, которого лечат. Таким образом, схемы приема лекарственного средства обычно изменяют в зависимости от потреб
ностей субъекта в каждом конкретном случае, что находится в рамках компетенции в данной области. В некоторых вариантах реализации подходящая ежедневная доза для введения соединения I взрослому человеку может составлять от приблизительно 100 мг до приблизительно 3200 мг; или от приблизительно 250 мг до приблизительно 2000 мг, хотя верхний предел можно превышать, когда это необходимо. Ежедневную дозу соединения I можно вводить в виде разовой дозы, в виде дробных доз или, для парентерального введения, ее можно вводить в виде подкожных инъекций.
В контексте настоящего изобретения термины "синергически эффективный" или "синергическое действие" указывают на то, что два или более соединений, которые являются терапевтически эффективными, обеспечивают улучшенное терапевтическое действие, когда применяются в комбинации, по сравнению с их совокупным действием, которое будет ожидаться на основании действия каждого соединения отдельно.
В настоящем описании термин " модулирование" или " модулировать" относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность этой биомолекулы, например фермента, путем повышения (например, агонист, активатор) или снижения (например, антагонист, ингибитор) активности указанной биомолекулы, такой как фермент. Такую активность обычно выражают в терминах ингибиторной концентрации (IC50) или среднеэф-фективной концентрации (EC50) соединения для ингибитора или активатора, соответственно, по отношению, например, к ферменту.
Дополнительные аспекты и варианты реализации должны быть очевидны из следующего подробного описания и из формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгенограмму для кристаллической полиморфной формы 1 соединения I;
фиг. 2 - порошковую рентгенограмму для кристаллической полиморфной формы 2 соединения I;
фиг. 3 - сравнение порошковой рентгенограммы для кристаллической полиморфной формы 2 и ме-зилатной соли соединения I;
фиг. 4 - сравнение порошковой рентгенограммы для кристаллической полиморфной формы 2 и то-зилатной соли соединения I.
Подробное описание изобретения
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты представляет собой соединение следующей структуры (соединение I):
N"-\T I Т
N О О
В некоторых вариантах реализации соединение I представляет собой ингибитор киназы b-Raf. Нормально функционирующая b-Raf представляет собой киназу, которая участвует в передаче сигналов от мембраны в ядро клетки и активна только когда необходимо передавать такие сигналы. Мутантная b-Raf, тем не менее, постоянно активна и, таким образом, играет роль в развитии опухоли. Мутантная b-Raf, содержащая мутацию V600E, приводит к различным опухолям, например колоректальному раку, мела-номе и раку щитовидной железы. {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты специфично нацелен на мутантную b-Raf, содержащую мутацию V600E. Соответственно, такой ингибитор применяют для ингибирования опухолей, особенно солидных опухолей, таких как меланома. Как указано ранее, формулировка "соединение I" в настоящем описании относится к {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил-2,4-дифторфенил]амиду пропан-1-сульфоновой кислоты, а также к любой соли, конъюгату, производному или пролекарству указанного соединения.
Соединения, которые имеют низкую растворимость в воде (например, некоторые соединения в кристаллической форме), имеют низкую скорость растворения и, в результате, могут обладать низкой биодоступностью. Низкая биодоступность соединений может оказаться проблемой для терапевтического введения пациенту, часто вследствие невозможности прогнозировать дозы/терапевтические эффекты, что обусловлено неравномерным всасыванием соединения у пациента. Например, прием пищи может оказывать влияние на способность организма пациента всасывать такие соединения, обладающие низкой биодоступностью, таким образом, потенциально требуются схемы приема, учитывающие влияние приема пищи. Кроме того, при введении дозы может потребоваться большой предел безопасности для указанной дозы, вследствие непредсказуемого действия дозы. Также вследствие низкой биодоступности для достижения желательного терапевтического эффекта может потребоваться большая доза соединения, что
потенциально может привести к нежелательным побочным действиям. Аморфные формы соединения I имеют улучшенную растворимость в воде по сравнению с кристаллической формой, но они нестабильны, так как проявляют склонность к кристаллизации. Таким образом, необходимо получить такой состав соединения I, чтобы оно смогло стабильно существовать, преимущественно в аморфной форме.
Таким образом, в некоторых аспектах и вариантах реализации, раскрытых и описанных в данной заявке, предложены методики, способы и композиции для улучшения растворимости и/или биодоступности соединения I. В некоторых вариантах реализации предложены композиции и способы, включающие соединение I в композиции, форме или лекарственной форме, в которой оно обладает улучшенной растворимостью в воде и/или биодоступностью по сравнению с соединением I в кристаллической форме или соединением I в преимущественно кристаллической форме.
В некоторых вариантах реализации предложены композиции, содержащие соединение I в аморфной форме указанного соединения. Указанная аморфная форма соединения I может обладать улучшенной растворимостью в воде по сравнению с соединением I в кристаллической форме. В некоторых вариантах реализации можно получить лекарственные формы соединения I, в которых соединение I стабильно существует в аморфной форме, например, путем иммобилизации соединения в матрице, образованной полимером. См., например, патент США № 6350786.
Кристаллические полиморфные формы.
(A) Кристаллическая полиморфная форма 1.
Предложены кристаллические полиморфные формы {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты (соединения I). В одном варианте реализации предусмотрена кристаллическая полиморфная форма 1, при этом на порошковой рентгенограмме указанной полиморфной формы положения характеристических пиков составляют приблизительно 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 20. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 1 положения характеристических пиков составляют приблизительно 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6 и 22,2° 20. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 1 положения характеристических пиков составляют приблизительно 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 16,1, 18,6, 19,0, 22,2 и 26,8° 20. В одном варианте реализации кристаллическая полиморфная форма 1 имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 1. В одном варианте реализации предусмотрена очищенная кристаллическая полиморфная форма 1. В одном варианте реализации очищенную кристаллическую полиморфную форму 1 используют для получения мезилатной или тозилатной солевой формы {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую полиморфную форму 1 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель. Предложены способы получения кристаллической полиморфной формы 1 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. Указанный способ может включать перекристаллизацию любой формы {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты из смеси низшего кетона и низшего спирта, например, из смеси ацетон: абсолютный этанол. {3-[5-(4-Хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты можно перекристаллизовать из смеси ацетон:абсолютный этанол в соотношении от 1:1 до 5:1, предпочтительно 2:1 по объему.
(B) Кристаллическая полиморфная форма 2.
Предложена кристаллическая полиморфная форма 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, при этом на порошковой рентгенограмме указанной полиморфной формы положения характеристических пиков составляют приблизительно 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 20. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 2 положения характеристических пиков составляют приблизительно 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 20. В одном варианте реализации на порошковой рентгенограмме полиморфной формы 2 положения характеристических пиков составляют приблизительно 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 20. В одном варианте реализации кристаллическая полиморфная форма 2 имеет, по существу, такую же порошковую рентгенограмму, как и порошковая рентгенограмма на фиг. 2. В одном варианте реализации предусмотрена очищенная кристаллическая полиморфная форма 2. В одном варианте реализации очищенную кристаллическую полиморфную форму 2 применяют для получения мезилатной или тозилатной солевой формы {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую полиморфную форму 2 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель.
Предложены способы получения кристаллической полиморфной формы 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, при этом указанный способ включает непосредственную кристаллизацию из диметилацетамида/метанола и пере
кристаллизацию любой из форм {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты из подходящего эфирного (включая циклические эфиры), сложноэфирного или кетонового растворителя, такого как смесь метилтретбутиловый эфир:тетрагидрофуран, этилацетат или ацетон. В одном варианте реализации форму 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты получают путем нагревания/плавления любой формы указанного соединения и повторного затвердевания.
Мезилатная соль соединения I.
Предложена мезилатная солевая форма {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации предусмотрена мезилатная солевая форма {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации указанная мезилат-ная солевая форма является, по существу, кристаллической. В одном варианте реализации мезилатная солевая форма является частично аморфной. В одном варианте реализации мезилатная солевая форма является, по существу, аморфной. В одном варианте реализации мезилатную соль используют в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации мезилатную соль получают in situ в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации предложена композиция, содержащая мезилатную соль.
Тозилатная соль соединения I.
Предложена тозилатная соль {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты. В одном варианте реализации указанная тозилат-ная солевая форма является, по существу, кристаллической. В одном варианте реализации тозилатная солевая форма является частично аморфной. В одном варианте реализации тозилатная солевая форма является, по существу, аморфной. В одном варианте реализации тозилатную соль используют в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации тозилатную соль получают in situ в процессе получения микроосажденного рыхлого порошка, чтобы получить соль в аморфной форме. В одном варианте реализации предложена композиция, содержащая тозилатную соль.
Киназные мишени и показания.
Протеинкиназы играют ключевые роли в передаче биохимических сигналов в различных биологических путях. Было описано более 500 киназ и выявлено, что определенные киназы вовлечены в широкий диапазон заболеваний или патологических состояний (т. е. показаний), включая, например, без ограничения, рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое заболевание и другие заболевания. По этой причине киназы представляют собой важные мишени для низкомолекулярного терапевтического воздействия. Описание конкретных целевых протеинкиназ, рассматриваемых в настоящем изобретении, приведено далее.
A-Raf: целевая киназа A-Raf (т.е. гомолог 1 вирусного онкогена v-raf саркомы мыши 3611) представляет собой 67,6 кДа серин/треонинкиназу, кодируемую хромосомой Xp11,4-p11,2 (обозначение: ARAF). Зрелый белок содержит RBD (т.е. Ras-связывающий домен) и домен "цинковые пальцы", активируемый форболовым эфиром/диацилглицерином, и участвует в передаче митогенных сигналов от мембраны клетки в ядро. Ингибиторы A-Raf могут подходить для лечения неврологических заболеваний, таких как мультиинфарктная деменция, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; неопластических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, меланому, глиому, саркому, карциному (например, колоректальную, карциному легкого, груди, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичника), лимфому (например, гистиоци-тарную лимфому), нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкемию, ангиогенез опухоли; боль невропатического или воспалительного происхождения, включая острую боль, хроническую боль, связанную с раком боль и мигрень; и заболевания, связанные с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь перечисленными, сосудистый рестеноз, саркопению, мышечные дистрофии (включая, но не ограничивясь перечисленными, дистрофию Дюшена, Беккера, Эмери-Дрейфуса, конечностно-поясную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую миопатию, миотоническую дистрофию, окулофарингеальную, дистальную и врожденные мышечные дистрофии), заболевания двигательного нейрона (включая, но не ограничиваясь перечисленными: боковой амиотрофический склероз, младенческую прогрессивную спинальную мышечную атрофию, промежуточную спинальную мышечную атрофию, ювенильную спинальную мышечную атрофию, спинально-бульбарную мышечную атрофию и спи-нальную мышечную атрофию взрослых), воспалительные миопатии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дерматомиозит, полимиозит и миозит с тельцами включений), заболевания нервномышеч-ных соединений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, миастению, синдром Итона-Ламберта и врожденный миастенический синдром), миопатии вследствие эндокринных нарушений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферических нервов (включая, но не ограничиваясь перечисленными, болезнь Шарко-Мари-Тута,
болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие миопатии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, врожденную миотонию, врожденную парамиотонию, заболевание с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубулярную миопатию и периодический паралич), и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дефицит фосфо-рилазы, дефицит кислой мальтазы, дефицит фосфофруктокиназы, дефицит гидролазы точек ветвления, митохондриальную миопатию, дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоа-денилатдезаминазы).
B-Raf: целевая киназа B-Raf (т.е. гомолог B1 вирусного онкогена v-raf саркомы мыши) представляет собой 84,4 кДа серин/треонинкиназу, кодируемую хромосомой 7q34 (обозначение: BRAF). Зрелый белок содержит домены RBD (т.е. Ras-связывающий домен), C1 (т.е. консервативную область 1 протеинкиназы C) и STK (т.е. серин/треонинкиназный домен).
Целевая киназа B-Raf участвует в передаче митогенных сигналов от мембраны клетки в ядро и может играть роль в постсинаптических ответах гиппокампальных нейронов. Таким образом, гены семейства RAF кодируют киназы, которые регулируются Ras и опосредуют клеточные ответы на ростовые сигналы. Действительно, киназа b-raf представляет собой ключевой участник киназного сигнального каскада RAS-> Raf-> MEK-> ERK/MAP, который играет основную роль в регуляции роста, деления и пролиферации клеток и при конститутивной активации вызывает образование опухолей. Среди нескольких изоформ Raf-киназы, Raf-киназа типа B, или B-Raf, является наиболее сильным активатором последующего сигнального MAP-киназного каскада.
Ген BRAF часто оказывается мутированным во множестве опухолей человека, особенно при злокачественной меланоме и карциноме толстой кишки. Наиболее часто встречающаяся мутация представляет собой миссенс-трансверсию тимина (T) на аденин (A) в 1796 нуклеотиде (T1796A; аминокислотная замена в белке B-Raf: Val <600> на Glu <600> ), она наблюдается в 80% злокачественных меланомных опухолей. Функциональный анализ показал, что эта трансверсия представляет собой единственную обнаруженную мутацию, которая вызывает конститутивную активацию киназной активности b-raf, независимо от активации RAS, превращая B-Raf в доминантный трансформирующий белок. Основываясь на конкретных случаях, выяснили, что опухоли человека развивают устойчивость к ингибиторам киназ благодаря мутированию конкретной аминокислоты в каталитическом домене, как "привратника". (Balak и др., Clin. Cancer Res. 2006, 12:6494-501). Таким образом, предполагают, что замена Thr-529 в BRAF на Ile является механизмом устойчивости к ингибиторам BRAF, и ее можно представить как замену в кодоне 529 с ACC на ATC.
Niihori и др. сообщили, что у 43 индивидуумов с сердечно-кожно-лицевым (CFC) синдромом они обнаружили две гетерозиготные мутации KRAS у трех индивидуумов и восемь мутаций BRAF у 16 индивидуумов, это позволило предложить, что такое нарушение регуляции каскада RAS-RAF-ERK представляет собой общую молекулярную основу для трех указанных расстройств (Niihori и др., Nat Genet.
2006, 38(3):294-6).
с-Raf-!: целевая киназа c-Raf-1 (т.е. гомолог 1 вирусного онкогена v-raf саркомы мыши) представляет собой 73,0 кДа STK, кодируемую хромосомой 3p25 (обозначение: RAF1). с-RaM может быть направлена в митохондрии белком BCL2 (т.е. онкоген B-клеточной лейкемии 2), который представляет собой регулятор апоптотической гибели клеток. Активная c-Raf-1 улучшает BCL2-опосредованную устойчивость к апоптозу и фосфорилирует BAD (т.е. BCL2-связывающий белок). С-Raf-! вовлечена в возникновение карцином, включая колоректальную карциному, карциному яичника, легкого и почечнокле-точную карциному. ^RaW также является важным медиатором ангиогенеза опухоли (Hood J.D. и др., 2002, Science 296, 2404). Ингибиторы ^RaM также могут быть полезны для лечения острой миелоидной лейкемии и миелодиспластических синдромов (Crump, Curr. Pharm. Des. 2002, 8(25):2243-8). Активаторы Raf-1 могут быть полезны в качестве лекарства от нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома (Kun-nimalaiyaan и др., Anticaner Drugs 2006, 17(2): 139-42). Ингибиторы A-Raf, B-Raf и/или C-Raf могут подходить для лечения A-Raf-опосредованного, B-Raf-опосредованного или c-Raf-1-опосредованного заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из неврологических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, мультиинфарктную деменцию, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, пароксизм и эпилепсию; неопластических заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, ме-ланому, глиому, саркому, карциному (например, желудочно-кишечного тракта, печени, желчных протоков (холангиокарциному), колоректальную карциному, карциному легкого, груди, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, яичника, предстательной железы), лимфому (например, гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз, острую миелоидную лейкемию, миелодиспластический синдром, лейкемию, ангиогенез опухоли, нейроэндокринные опухоли, такие как медуллярный рак щитовидной железы, карциноидная опухоль, мелкоклеточный рак легкого, саркома Капоши и феохромоцитома; боли невропатического или воспалительного происхождения, включая, но не ограничиваясь перечисленными, острую боль, хроническую боль, связанную с раком боль и мигрень; сердечно-сосудистых заболеваний, включая,
но не ограничиваясь перечисленными, сердечную недостаточность, ишемический инсульт, гипертрофию сердца, тромбоз (например, синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз и реперфузион-ное повреждение; воспаления и/или пролиферации, включая, но не ограничиваясь перечисленными, псориаз, экзему, артрит и аутоиммунные заболевания и патологические состояния, остеоартрит, эндометри-оз, рубцевание, сосудистый рестеноз, фиброзные расстройства, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD); иммунодефицитных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, отторжение трансплантированного органа, реакцию "трансплантант против хозяина" и саркому Капоши, связанную с ВИЧ; кистозных болезней почек или болезней предстательной железы, включая, но не ограничиваясь перечисленными, диабетическую нефропатию, поликистозную болезнь почек, неф-росклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы, поликистозную болезнь печени, ту-берозный склероз, болезнь Гиппеля-Линдау, медуллярную кистозную болезнь почек, нефронофтиз и кистозный фиброз; метаболических расстройств, включая, но не ограничиваясь перечисленными, ожирение; инфекции, включая, но не ограничиваясь перечисленными, инфицирование Helicobacter pylori, вирусами гепатита и гриппа, лихорадку, ВИЧ и сепсис; заболеваний легких, включая, но не ограничиваясь перечисленными, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS); наследственных болезней роста, включая, но не ограничиваясь перечисленными, синдром Нунан, синдром Костелло (скелетно-кожно-лицевой синдром), синдром LEOPARD, сердеч-но-кожно-лицевой синдром (CFC) и синдром нервного гребня; нарушений, вызывающих сердечнососудистые, скелетные, кишечные, кожные, волосяные и эндокринные заболевания; и заболеваний, связанных с мышечной регенерацией или дегенерацией, включая, но не ограничиваясь перечисленными, саркопению, мышечные дистрофии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, миодистрофию Дюшена, Беккера, Эмери-Дрейфуса, конечностно-поясную дистрофию, плече-лопаточно-лицевую мио-патию, миотоническую дистрофию, окулофарингеальную, дистальную и врожденный мышечные дистрофии), заболевания двигательного нейрона (включая, но не ограничиваясь перечисленными, боковой амиотрофический склероз, младенческую прогрессивную спинальную мышечную атрофию, промежуточную спинальную мышечную атрофию, ювенильную спинальную мышечную атрофию, спинально-бульбарную мышечную атрофию и спинальную мышечную атрофию взрослых), воспалительные миопа-тии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дерматомиозит, полимиозит и миозит с тельцами включений), заболевания нервномышечных соединений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, миастению, синдром Итона-Ламберта и врожденный миастенический синдром), миопатии вследствие эндокринных нарушений (включая, но не ограничиваясь перечисленными, гипертиреоидную миопатию и гипотиреоидную миопатию), заболевания периферических нервов (включая, но не ограничиваясь перечисленными, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Дежерина-Сотта и атаксию Фридрейха), другие миопа-тии (включая, но не ограничиваясь перечисленными, врожденную миотонию, врожденную парамиото-нию, заболевание с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновую миопатию, миотубуляр-ную миопатию и периодический паралич) и метаболические заболевания мышц (включая, но не ограничиваясь перечисленными, дефицит фосфорилазы, дефицит кислой мальтазы, дефицит фосфофруктокина-зы, дефицит гидролазы точек ветвления, митохондриальную миопатию, дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы, дефицит фосфоглицераткиназы, дефицит фосфоглицератмутазы, дефицит лактатдегидрогеназы и дефицит миоаденилатдезаминазы). Альтернативные формы или производные соединения.
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил-2,4-дифторфенил]амид}пропан-1-сульфоновой кислоты, рассмотренный в данном документе, описан на основании конкретного соединения. Кроме того, соединение I может существовать во множестве различных форм или производных, все из которых входят в объем настоящего изобретения. Альтернативные формы или производные включают, например, (a) пролекарства и активные метаболиты, (Ь) таутомеры, (c) фармацевтически приемлемые соли и (d) твердые формы, включая различные кристаллические формы, полиморфные или аморфные твердые вещества, включая гидраты и сольваты указанного соединения, и другие формы.
Пролекарства и метаболиты.
Пролекарства представляют собой соединения или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые при метаболизме в физиологических условиях или при превращении путем сольво-лиза, позволяют получить необходимое активное соединение. Пролекарства включают, без ограничения, эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Обычно, пролекарство неактивно или менее активно, чем активное соединение, но может обеспечивать одно или несколько преимуществ при обращении, введении и/или в метаболических свойствах. Пролекарства могут включать варианты, в которых -NH-группа указанного соединения была подвергнута ацилированию, как, например, в положении 1 пирроло[2,3-Ь]пиридинового кольца или по азоту сульфонамидной группы соединения I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, при этом расщепление ацильной группы дает свободную -NH-группу активного лекарственного средства. Некоторые пролекар-ства активируют ферментативно с получением активного соединения, или можно подвергнуть соединение дополнительной химической реакции с получением активного соединения. Пролекарства можно превратить из пролекарственной формы в активную форму за один этап или через одну или несколько
промежуточных форм, которые сами по себе могут быть активны или неактивны.
В The Practice of Medicinal Chemistry, главы 31-32 (изд. Wermuth, Academic Press, Сан-Диего, Калифорния, 2001) описано, что пролекарства можно, по существу, разделить на две неисключающие категории: пролекарства-биопредшественники и пролекарства-носители. Как правило, пролекарства-биопредшественники представляют собой соединения, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или несколько защитных групп и превращаются в активную форму посредством метаболизма или сольволиза. Как активная лекарственная форма, так и любые высвобожденные продукты метаболизма должны иметь приемлемо низкую токсичность. Обычно, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию одного из следующих типов.
Окислительные реакции. Примерами окислительных реакций могут служить, без ограничения, такие реакции, как окисление спирта, карбонила и кислотных функциональных групп, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных связей углерод-углерод, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное O- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.
Восстановительные реакции. Примерами восстановительных реакций могут служить, без ограничения, такие реакции, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и углерод-углеродных двойных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.
Реакции без изменения окислительного состояния. Примерами реакций без изменения окислительного состояния могут служить, без ограничения, такие реакции, как гидролиз простых и сложных эфи-ров, гидролитическое расщепление углерод-азотных ординарных связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидрирование и дегидрирование множества связей, образование новых ковалентных связей в результате реакций дегидрирования, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогеноводорода и другие подобные реакции.
Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, которые содержат транспортный фрагмент, например, который улучшает поглощение и/или локализованную доставку в место(а) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и транспортным фрагментом представляла собой ковалентную связь, чтобы пролекарство было неактивным или менее активным, чем само лекарственное соединение, чтобы пролекарство и любой высвобожденный транспортный фрагмент были приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортный фрагмент должен повышать всасывание, высвобождение транспортного фрагмента, как правило, должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодек-стрины. (См., например, Cheng и др., патент США, номер публикации 20040077595, заявка номер 10/656838, включенный в данную заявку посредством ссылки.) Такие пролекарства-носители часто предпочтительны для вводимых перорально лекарственных средств. В некоторых случаях транспортный фрагмент обеспечивает нацеленную доставку лекарственного средства, например, лекарственное средство можно конъюгировать с антителом или фрагментом антитела. Пролекарства-носители, например, можно применять для улучшения одного или нескольких из следующих свойств: повышения липофиль-ности, повышения продолжительности фармакологического действия, повышения сайт-специфичности, снижения токсичности и нежелательных реакций и/или улучшения лекарственной формы лекарственного средства (например, ее стабильности, растворимости в воде, для снижения ее нежелательных органо-лептических или физиохимических свойств). Например, липофильность можно повысить путем этери-фикации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами, или групп карбоновых кислот спиртами, например алифатическими спиртами. Wermuth, см. выше. Метаболиты, например, активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, описанными выше, например, с пролекарствами-биопредшественниками. Таким образом, такие метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые дополнительно метаболизируются до фармакологически активных соединений, которые представляют собой производные, возникшие в результате метаболических процессов в организме субъекта. Среди них активные метаболиты представляют собой такие фармакологически активные производные соединения. Для пролекарств соединение пролекарства, как правило, неактивно или обладает более низкой активностью, чем метаболизированный продукт. Для активных метаболитов исходное соединение может либо представлять собой активное соединение, либо может быть неактивным пролекарством. Например, в некоторых соединениях одна или несколько алкок-сильных групп могут метаболизироваться до гидроксильных групп, при этом сохраняя фармакологическую активность, и/или карбоксильные группы могут подвергнуться этерификации, например глюкуро-нидироваться. В некоторых случаях может образовываться более чем один метаболит, при этом промежуточный метаболит(ы) дополнительно метаболизируется с получением активного метаболита. Например, в некоторых случаях производное соединения, полученное в результате метаболического глюкуро
нидирования, может быть неактивным или может обладать низкой активностью и может дополнительно метаболизироваться с получением активного метаболита.
Метаболиты соединения можно идентифицировать, применяя обычные способы, известные в данной области, и определить их активности, применяя такие тесты, как описаны в данном документе. См., например, Bertolini и др., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan и др., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, выше.
Таутомеры.
Должно быть очевидно, что некоторые соединения могут обладать таутомерией. В таких случаях в формулах, приведенных в настоящем описании, явно представлена лишь одна из возможных таутомер-ных форм. Следовательно, должно быть очевидно, что предполагается, что соединение I, приведенное в настоящем описании, представляет собой любую таутомерную форму изображенного соединения и не должно быть ограничено только конкретной таутомерной формой, представленной на изображении указанного соединения.
Фармацевтически приемлемые соли.
Если не указано иначе, описание соединения I в данной заявке включает фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Таким образом, соединение I может находиться в виде фармацевтически приемлемых солей, или может входить в состав лекарственной формы в виде фармацевтически приемлемых солей. Предполагаемые фармацевтически приемлемые солевые формы включают, без ограничения, моно-, бис-, трис-, тетракис- и тому подобные формы. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят. Получение таких солей может облегчить фармакологическое применение благодаря изменению физических свойств соединения без препятствования его физиологическому действию. Подходящие изменения физических свойств включают снижение температуры плавления, чтобы облегчить введение через слизистую, и повышение растворимости, чтобы облегчить введение более высоких концентраций лекарственного средства. Соединение I обладает достаточно кислой и достаточно основной функциональной группой и, соответственно, может реагировать с любым из множества неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с получением фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, такие как включающие хлорид, бромид, йодид, гидрохлорид, ацетат, дихлорацетат, фенилацетат, акрилат, аскорбат, аспар-тат, бензоат, 2-феноксибензоат, 2-ацетоксибензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, бикарбонат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорбензоат, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, глюконат, глюкарат, глюкуронат, глюкозо-6-фосфат, глу-тамат, гептаноат, гексаноат, изетионат, изобутират, гамма-гидроксибутират, фенилбутират, лактат, ма-лат, малеат, гидроксималеат, метилмалеат, малонат, манделат, никотинат, нитрат, изоникотинат, октано-ат, олеат, оксалат, памоат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, ортофосфат, метафосфат, пиро-фосфат, 2-фосфоглицерат, 3-фосфоглицерат, фталат, пропионат, фенилпропионат, пропиолат, пируват, хинат, салицилат, 4-аминосалицилат, себацат, стеарат, суберат, сукцинат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, сульфамат, сульфонат, бензолсульфонат (т.е. безилат), этансульфонат (т.е. эзи-лат), этан-1,2-дисульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат (т.е. изетионат), метансульфонат (т.е. мезилат), нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат (т.е. нафтилат), пропансульфонат, п-толуолсульфонат (т.е. тозилат), ксиленсульфонаты, циклогексилсульфамат, тартрат и трифторацетат. Данные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить, применяя соответствующую подходящую кислоту.
Если присутствуют кислые функциональные группы, такие как в карбоновой кислоте или феноле, фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, такие как включающие бензатин, хлорпрокаин, холин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трет-бутиламин, ди-циклогексиламин, этилендиамин, ^№-дибензилэтилендиамин, меглюмин, гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, прокаин, алюминий, кальций, медь, железо, литий, магний, марганец, калий, натрий, цинк, аммиак и моно-, ди- или три-алкиламины (например, диэтиламин), или соли, полученные из аминокислот, таких как L-гистидин, L-глицин, L-лизин и L-аргинин. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19-e изд., Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания, том 2, стр. 1457, 1995. Данные фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить, применяя подходящее основание.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить с помощью стандартных способов. Например, форму свободного основания соединения можно растворить в подходящем растворителе, таком как водный или водноспиртовой раствор, включающий подходящую кислоту, а затем выделить путем выпаривания раствора. В другом примере соль можно получить путем приведения во взаимодействие свободного основания и кислоты в органическом растворителе. Если указанное конкретное соединение представляет собой кислоту, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты подходящим неорганическим или органическим основанием.
Другие формы соединения.
В случае агентов, которые представляют собой твердые вещества, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что указанные соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах или могут входить в состав лекарственных форм в виде сокри-сталлов, или могут находиться в аморфной форме, или могут представлять собой любую комбинацию перечисленного (например, могут быть частично кристаллическими, частично аморфными или смесью полиморфов), все из которых предполагаются входящими в объем настоящего изобретения и приведенной формулы изобретения. Если соли образуются при добавлении кислоты/основания, т.е. свободное основание или свободная кислота интересующего соединения вступает в кислотную/основную реакцию с соответствующим присоединением основания или присоединением кислоты, соответственно, что приводит к ионообменному взаимодействию, сокристаллы представляют собой новые химические соединения, которые образуются из нейтральных соединений, с получением соединения и дополнительной молекулы в одной и той же кристаллической структуре.
В некоторых случаях соединение I образует комплекс с кислотой или основанием, включая соли присоединения основания, такие как соли аммония, диэтиламина, этаноламина, этилендиамина, диэтано-ламина, трет-бутиламина, пиперазина, меглюмина; соли присоединения кислоты, такие как ацетат, аце-тилсалицилат, безилат, камзилат, цитрат, формиат, фумарат, глутарат, гидрохлорат, малеат, мезилат, нитрат, оксалат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоционат и тозилат; и аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глутамин, глутаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин. При объединении соединения I с кислотой или основанием предпочтительно образуется аморфный комплекс, чем кристаллический материал, такой как обычная соль или сокристалл. В некоторых случаях образованию аморфной формы указанного комплекса способствует дополнительная обработка, такая как сушка распылением, механохимические способы, такие как вальцевание, или обработка микроволновым излучением исходного соединения, смешанного с кислотой или основанием. Такие аморфные комплексы обеспечивают несколько преимуществ. Например, снижение температуры плавления по отношению к свободному основанию облегчает дальнейшую обработку, например экструзию горячего расплава, чтобы дополнительно улучшить биофармацевтические свойства соединения. Также, указанный аморфный комплекс легко крошится, что обеспечивает улучшенное сжатие для помещения твердого вещества в форму капсулы или таблетки.
Дополнительно, предполагается, что соединение I или его соли, описанные в данной заявке, также включают гидратированные или сольватированные, а также не гидратированные или не сольватирован-ные формы идентифицированного материала. Например, соединение I или его соли включают как гидра-тированные, так и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.
Лекарственные формы и введение.
Соединение I или любая его форма, описанная в данной заявке (включая твердые молекулярные комплексы), как правило, будет применяться для терапии людей. Тем не менее, соединение I и его композиции также можно применять для лечения похожих или идентичных симптомов у других животных и можно вводить различными путями, включая инъекцию (т.е. парентерально, включая внутривенную, интраперитонеальную, подкожную и внутримышечную инъекцию), пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ректальный пути или ингаляцию. Такие лекарственные формы должны позволить соединению достигнуть целевых клеток. Другие факторы хорошо известны в данной области, и включают такие факторы, как токсичность, и лекарственные формы, которые задерживают проявление действия соединения или композиции. Методики и лекарственные формы обычно можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, Lippincott, Williams и Wilkins, Филадельфия, Пенсильвания, 2005 (включен в данную заявку посредством ссылки).
В некоторых вариантах реализации композиции (включая твердые комплексы, описанные в данной заявке) содержат фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие агенты, разрыхляющие агенты, глиданты, смазывающие агенты, комплексообра-зующие агенты, солюбилизаторы и поверхностно-активные вещества, которые можно выбрать, чтобы способствовать введению соединения определенным путем. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, разновидности крахмала, производные целлюлозы, желатин, липиды, липосомы, наночастицы и тому подобные. Носители также включают физиологически совместимые жидкости в качестве растворителей или для получения суспензий, включая, например, стерильные водные растворы для инъекции (WFI), солевой раствор, раствор декстрозы, раствор Ханка, раствор Рингера, растительные масла, минеральные масла, животные масла, полиэтиленгликоли, жидкий парафин и тому подобные. Вспомогательные вещества также могут включать, например, коллоидный диоксид кремния, силикагель, тальк, силикат магния, силикат кальция, алюмосиликат натрия, трисиликат магния, порошкованную целлюлозу, макрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия с поперечными межмолекулярными свя
зями, бензоат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, сте-арат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, силоид, Stearowet С, оксид магния, крахмал, крахмалгликолят натрия, глицерилмоностеарат, глицерилдибегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенезированное растительное масло, гидрогенезированное хлопковое масло, касторовое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль (например, PEG 4000-8000), полиоксиэтиленгликоль, полоксамеры, повидон, кросповидон, кроскармеллозу натрия, альгиновую кислоту, казеин, сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, докузат натрия, циклодекстрины (например, 2-гидроксипропил-дельта-циклодекстрин), полисорбаты (например, полисорбат 80), цетримид, TPGS (d-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия, эфиры полиэтиленг-ликоля, диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей или сложный эфир жирной кислоты полиокси-алкиленсорбитана (например, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, Tween(r)), сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, сложный эфир жирной кислоты сорбитана, например, сложный эфир жирной кислоты сорбитана, полученный из жирной кислоты, такой как олеиновая, стеариновая или пальмитиновая кислота, маннит, ксилит, сорбит, мальтозу, лактозу, моногидрат лактозы или лактозу, высушенную распылением, сахарозу, фруктозу, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, ацетат целлюлозы, мальтодекстрин, симетикон, полидекстрозам, хитозан, желатин, НРМС (гидроксипропилметилцеллюло-зы), HPC (гидроксипропилцеллюлозу), гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу и т. п. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложена лекарственная форма, которая включает упомянутый выше твердый комплекс, суспендированный в водном носителе. Указанная лекарственная форма может дополнительно включать коллоидный диоксид кремния, который, как было выявлено, стабилизирует суспензию. Диоксид кремния предпочтительно присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере 0,5% от массы лекарственной формы. Водный носитель предпочтительно содержит приблизительно 2 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
В некоторых вариантах реализации можно использовать пероральное введение. Фармацевтические препараты для перорального применения могут входить в состав обычных пероральных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли. Соединение I можно комбинировать с твердыми вспомогательными веществами, возможно, перемалывать полученную смесь и обрабатывать смесь гранул, после добавления подходящих вспомогательных средств, при необходимости, с получением, например, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, твердых капсул, мягких капсул, растворов (например, водных, спиртовых или маслянистых растворов) и тому подобных. Подходящие вспомогательные вещества, в частности, представляют собой наполнители, такие как сахара, включая лактозу, глюкозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, тра-гакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC) и/или поливинилпирролидон (ПВП: повидон); маслянистые вспомогательные вещества, включая растительные и животные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло или рыбий жир. Лекарственные формы для перорального введения также могут включать разрыхляющие агенты, такие как по-ливинилпирролидон с поперечными межмолекулярными связями, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия; смазывающий агент, такой как тальк или стеарат магния; пластификатор, такой как глицерин или сорбит; подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; природный или синтетический ароматизатор, такой как мята перечная, винтергриновое масло или ароматизатор "вишня"; или красящие вещества или пигменты, которые можно применять для идентификации или описания различных доз или комбинаций. Также предложены сердцевины драже с подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные сахарные растворы, которые возможно могут включать, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэти-ленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают плотно закрытые капсулы (pish-fit), сделанные из желатина ("gelcaps"), а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина, и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Капсулы pish-fit могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими агентами, такими как крахмалы, и/или смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активное соединение можно растворить или суспендировать в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли.
В некоторых вариантах реализации инъекцию (парентеральное введение) можно осуществлять, например, внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и/или подкожно. Соединение I и композиции, содержащие указанное соединение, для инъекции могут входить в состав лекарственной формы в виде стерильных жидких растворов, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или растворами, такими как солевой раствор, раствор Ханка или раствор Рингера. Также можно получить дисперсии в неводных растворах, таких как глицерин, пропиленгликоль, этанол, жидкие полиэтиленгли-коли, триацетин и растительные масла. Растворы также могут включать консервант, такой как метилпа
рабен, пропилпарабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота, тимеросал и тому подобные. Кроме того, соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, могут входить в состав твердой лекарственной формы, включая, например, лиофилизированные формы, и их можно вновь растворять или суспендировать перед применением.
В некоторых вариантах реализации можно осуществлять трансмукозальное, топическое или транс-дермальное введение. В лекарственных формах соединения I для такого введения используют проникающие вещества, подходящие для преодоления необходимого препятствия. Такие проникающие вещества, в целом, известны в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Кроме того, можно применять детергенты, способствующие проницаемости. Трансмукозальное введение, например, может осуществляться посредством назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции соединения I для топического введения могут быть приготовлены в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и тому подобных, в зависимости от выбора подходящих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленными цепями, животные жиры и высокомолекулярный спирт (больше чем C12). В некоторых вариантах реализации носители выбирают таким образом, чтобы активный ингредиент был растворимым. Также можно включать эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, при необходимости, агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для топического применения предпочтительно получают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, с которой смешивают активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например, масла). Дополнительно, введение с помощью трансдермальных средств может включать трансдер-мальный пластырь или перевязочный материал, такой как бинт, пропитанный активным ингредиентом и возможно одним или несколькими носителями или разбавителями, известными в данной области. Для введения посредством трансдермальной системы доставки, введение дозы будет скорее непрерывным, чем прерывистым на всем протяжении приема лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, вводят в виде ингаляций. Соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, могут входить в состав лекарственной формы в виде сухих порошков или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут включать подходящие вспомогательные вещества, известные в данной области. Например, порошки могут включать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут включать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие вспомогательные вещества, такие как кислота, соль щелочных металлов и буферная соль. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции с помощью распылителя, насоса, пульверизатора или небулайзера и тому подобных средств. Соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, также можно применять в комбинации с другими лекарствами, вводимыми посредством ингаляций, например, кортикостероидами, такими как флутиказонпропионат, беклометазондипропионат, триамцинолонацетонид, будезонид и мометазонфуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, салме-терол и формотерол; антихолинэргическими агентами, такими как ипратропийбромид или тиотропий; сосудорасширяющими средствами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКа-за; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидом, таким как одно-или двунитевая ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами муска-ринового рецептора; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолином натрия; недокрилом натрия и кромогликатом натрия.
Количества соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, которое нужно вводить, можно определить с помощью стандартных методик, учитывая такие факторы, как активность соединения (in vitro, например, IC50 соединения по отношению к мишени, или активность in vivo в моделях эффективности у животных), фармакокинетические результаты в моделях на животных (например, биологическое время полужизни или биодоступность), возраст, размер и вес субъекта, и конкретное расстройство у данного субъекта. Важность данных и других факторов хорошо известна средним специалистам в данной области. Как правило, доза будет лежать в диапазоне приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг, также приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг массы субъекта, которого лечат. Можно использовать многократные дозы.
Соединение I или композиции, содержащие указанное соединение, также можно применять в комбинации с другими методами лечения того же заболевания. Такое комбинированное применение включает введение соединения I и одного или нескольких других лекарств в различные моменты времени, или совместное введение соединения I и одного или нескольких других лекарств. В некоторых вариантах реализации можно изменять дозировку соединения I или другого лекарства, применяемых в комбинации, например уменьшать вводимое количество по сравнению с применением отдельно соединения или лекарства, с помощью способов, хорошо известных средним специалистам в данной области. Должно быть очевидно, что комбинированное применение включает применение с другими видами терапии, лекарственными средствами, медицинскими процедурами и т. д., при этом другую терапию или процедуру можно осуществлять в разные моменты времени (например, в течение короткого промежутка времени, на
пример в течение нескольких часов (например, 1, 2, 3, 4-24 ч), или в течение более длительного времени (например, 1-2 дней, 2-4 дней, 4-7 дней, 1-4 недель)), отличные от введения соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, или в то же время, что и соединение I или композиции, содержащие указанное соединение. Комбинированное применение также включает применение с терапией или медицинской процедурой, которые осуществляют один раз или редко, такой как хирургическое вмешательство, наряду с введением соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, в течение короткого промежутка времени или более длительного промежутка времени до или после другой терапии или процедуры. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает доставку соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, и одного или нескольких других лекарственных средств с помощью различных путей введения или с помощью одного и того же пути введения. Комбинированное применение для любого пути введения включает доставку соединения I или композиций, содержащих указанное соединение, и одного или нескольких других лекарственных средств с помощью одного и того же пути введения вместе в любой лекарственной форме, включая лекарственные формы, в которых два указанных соединения соединены химической связью таким образом, что они сохраняют свою терапевтическую активность при введении. В одном аспекте другое лекарственное средство можно вводить совместно с соединением I или композициями, содержащими указанное соединение. Комбинированное применение путем совместного введения включает введение совместных лекарственных форм или лекарственных форм соединенных химической связью соединений, или введение двух или более соединений в раздельных лекарственных формах в течение короткого промежутка времени друг от друга (например, в течение 1, 2, 3 и до 24 ч), вводимых тем же путем или различными путями. Совместное введение отдельных лекарственных форм включает совместное введение путем доставки с помощью одного устройства, например, одного ингалятора, одного шприца и т.д., или введение с помощью отдельных устройств в течение короткого промежутка времени друг от друга. Совместные лекарственные формы соединения I и одного или нескольких дополнительных лекарственных средств, доставляемые одним и тем же путем, включают совместное получение указанных материалов таким образом, что их можно вводить с помощью одного устройства, включая отдельные соединения, объединенные в одной лекарственной форме, или соединения, которые были модифицированы таким образом, что они соединяются химической связью, при этом сохраняя свою биологическую активность. Такие соединенные химической связью соединения могут иметь связь, которая, по существу, сохраняется in vivo, или связь, которая может разрушаться in vivo, отделяя друг от друга два активных компонента.
Примеры
Примеры, относящиеся к настоящему изобретению, описаны ниже. В большинстве случаев можно применять альтернативные способы. Предполагается, что примеры являются иллюстрирующими, но не ограничивают и не сужают объем настоящего изобретения.
Пример 1.
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты может существовать с полиморфных формах, например в виде полиморфных форм 1 или 2, при этом такие полиморфные формы можно выделить в виде, по существу, чистых полиморфов. Желательную полиморфную форму можно получить, например, используя подходящие условия кристаллизации. Например, форму 1 получали путем перекристаллизации из смеси ацетон/абсолютный этанол (например, от 1:1 до 5:1, предпочтительно 2:1 по объему), что подробно описано в данной заявке. Форму 2 можно получить, например, непосредственно путем кристаллизации из смеси диметилацета-мид/метанол или при различных условиях перекристаллизации, например, можно получить путем перекристаллизации из смеси метил-трет-бутиловый эфир/тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, или получить путем нагревания/плавления и повторного затвердевания любой твердой формы, такой как полиморфная форма 1, или смеси твердых форм. По существу, чистые изолированные полиморфные формы описывали с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и инфракрасной спектроскопии (см. пример 2, ниже).
Чтобы продемонстрировать получение полиморфной формы 1, {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (7,8 кг) обрабатывали смесью ацетон: абсолютный этанол (1:4 по объему, 19 кг) в реакторе и взбалтывали при 20±5°C в течение по меньшей мере 6 ч. Содержимое фильтровали и промывали твердые вещества смесью ацетон:абсолютный этанол (1:4 по объему). Твердые вещества обрабатывали тетрагидрофураном (26,6 кг), и полученную суспензию грели при 60±5°C в течение по меньшей мере 30 мин и взбалтывали. Смесь охлаждали до 55±5°C и добавляли метилтретбутиловый эфир (92,3 кг). Полученную в результате этого суспензию охлаждали до 20±5°C в течение по меньшей мере 1 ч. Содержимое фильтровали, и промывали твердые вещества метил-трет-бутиловым эфиром, и сушили. Твердое вещество обрабатывали смесью ацетон: абсолютный этанол (2:1 по объему) в реакторе. Содержимое взбалтывали и суспензию грели при 60°C до получения раствора. Полученный раствор фильтровали через большой фильтр тонкой очистки, чтобы удалить все остаточное твердое вещество после этапа обработки метил-трет-бутиловым эфиром. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом, перемешивали при 20±5°C в течение по
меньшей мере 30 мин и фильтровали. Твердые вещества промывали предварительно охлажденным (от 0 до -5°C) этанолом и сушили при 45°C, а затем сушили при 75°C под вакуумом до достижения постоянного веса с получением чистой полиморфной формы 1 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты.
Форму 1 также получали путем обработки образца 120 мл смеси ацетон:этанол (1:1 по объему) при кипении с обратным холодильником, затем фильтровали в горячем виде и удаляли растворитель из фильтрата под вакуумом с получением твердого осадка.
Пример 2.
Полиморфную форму 1 и форму 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты описывали с помощью порошковой рентгеновской дифракции, инфракрасной спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Образцы анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), применяя дифрактометр для рентгеноструктурного исследования порошков ShimadzuXRD-6000, используя облучение CuKa. Напряжение на лампе и силу тока установили на 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели дивергенции и рассеяния установили на 1° и принимающую щель установили на 0,15 мм. Дифрагированное излучение детектировали с помощью сцинтилляционного детектора NaI. Использовали непрерывное сканирование 0-20 при 3°/мин (0,4 с/шаг 0,02°) от 2,5 до 40° 20. Проанализировали кремниевый стандарт, чтобы проверить калибровку прибора. Результаты собирали и анализировали, применяя XRD-6100/7000 версии 5,0. Образец подготовили для анализа путем помещения в алюминиевый держатель с кремниевой вставкой. Результаты приведены на фиг. 1 (форма 1) и фиг. 2 (форма 2) и в табл. 4.
Таблица 4. Значения 20 XRPD для Р-0001 полиморфной формы 1 и 2
Значение 26 (+/- 0,2)
Форма 1
Форма 2
4,7
6,7
8,8
9,4
9,2
10,0
11,0
12,5
13,5
14,2
14,1
14,5
14,9
15,0
15,4
16,1
16,2
17,0
17,3
17,7
18,6
18,3
19,0
19,1
19,7
20,6
20,0
20,9
21,2
21,4
21,6
22,0
22,2
22,2
23,2
23,9
23,8
24,1
24,4
25,1
25,7
6,1
26,6
6,8
28,1
28,8
9,2
29,3
30,1
31,1
31,7
34,5
34,9
35,9
39,2
41,3
Полиморфную форму 1 и 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты дополнительно анализировали с помощью инфракрасной спектроскопии. В табл. 5 приведены характерные волновые числа, наблюдаемые для каждого образца.
Таблица 5. Значения волновых чисел инфракрасного спектра поглощения для Р-0001 полиморфной формы 1 и 2
Волновое число, см"1
Форма 1
Форма 2
3238
3266
3121
2969
2879
2880
1709
1645
1639
1590
1589
1519
1519
1485
1487
1417
1417
1331
1322
1305
1306
1280
1287
1246
1246
1211
1215
1149
1143
1102
1096
1022
1027
1013
1012
965
968
915
916
891
893
857
825
825
796
798
773
767
717
685
683
651
662
631
607
587
585
564
558
550
532
532
516
508
503
Полиморфную форму 1 и 2 {3-[5-(4-хлорфенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил} амида пропан-1-сульфоновой кислоты также анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), сканируя при 10,00°C в минуту. На термограмме DSC для формы 1 выявили экзотермический сдвиг при приблизительно 152-164°C и эндотермический пик при 268,0°C. На термограмме DSC для формы 2 выявили эндотермический пик при 271,2°C.
Пример 3.
{3-[5-(4-Хлорфенил)-1И-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты характеризуется наличием функциональных групп, содержащих как слабоосновные, так и слабокислотные центры, которые могут образовывать органические солевые комплексы, что приводит к повышенной растворимости. Например, N-7 азаиндольного остатка слабоосновный (pKa приблизительно 4-5), и может образовывать солевой комплекс присоединения кислоты с такой органической кислотой, как бензолсульфоновая кислота, метилсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, предпочтительно с метансульфоновой кислотой или толуолсульфоновой кислотой. Такие мезилатные или тозилатные соли обеспечивают преимущество над свободным основанием, такое как, например, повышенная растворимость, повышенная собственная скорость растворения и меньшая температура плавления, чем у свободного основания. Повышенная собственная скорость растворения обеспечивает преимущество для составления лекарственной формы указанной соли, например, для составления лекарственной формы в аморфной форме с помощью способов, описанных в примерах выше. Повышенная растворимость обеспечивает более эффективное и экономически целесообразное получение лекарственной
формы, например можно осуществить распылительную сушку или процесс получения микроосажденно-го рыхлого порошка, используя гораздо меньшие объемы растворителя благодаря собственной растворимости. Такие преимущества также может обеспечить образование мезилатной или тозилатной соли in situ в процессе получения, например в процессе распылительной сушки, контролируемого растворителем осаждения или контролируемого pH осаждения. Также, уменьшенная температура плавления солевых форм обеспечивает более эффективный процесс экструзии горячего расплава, позволяя осуществлять плавление при более низких температурах.
Соли присоединения кислоты, включая ряд органических анионов сульфоновой кислоты, таких как тозилат, безилат или мезилат {3-[5-(4-хлорфенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфе-нил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты, предпочтительно получали, применяя ацетон, который обеспечивает растворимость свободного основания и перестает быть растворителем, как только образовалась соль. Обычно, {3-[5-(4-хлорфенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид про-пан-1-сульфоновой кислоты добавляли к 20-50 объемам растворителя ацетона при перемешивании и нагревании (30-35°C), а затем добавляли 1 эквивалент желательного кислотного противоиона. Полученный раствор медленно охлаждали до 2-8°C и выделяли твердое вещество либо путем фильтрации, либо путем центрифугирования, а затем сушили под вакуумом. Полученное в результате этого твердое вещество может быть аморфным, частично аморфным или кристаллическим, и можно его перекристаллизовать, при необходимости, из смеси спирт:ацетон:этилацетат или спирта отдельно с получением желательного твердого вещества в кристаллической форме.
Мезилатную соль {3-[5-(4-хлорфенил)-1И-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфе-нил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты получали путем суспендирования 5 г (9,7 ммоль) полиморфной формы 2 в 100 мл ацетона, смешивания при нагревании до 30-35°C. Добавляли метансульфоновую кислоту (0,63 мл, 9,7 ммоль) и охлаждали раствор до 5°C в течение 30 мин. Полученное в результате этого твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали и сушили под вакуумом с получением желательной соли. Тозилатную соль получали аналогичным способом. Типичные паттерны XRPD для ме-зилатных и тозилатных солей представлены на фиг. 3 и 4, соответственно, и сравниваются с таковыми для свободного основания полиморфной формы 2. На термограмме DSC для мезилатной соли виден эндотермический пик при приблизительно 231°C. На термограмме DSC для тозилатной соли виден эндотермический пик при приблизительно 223°C и другой пик при приблизительно 253°C.
Полученные в результате соли обрабатывают, применяя методики, рассмотренные в приведенных выше примерах, такие как распылительная сушка, контролируемое растворителем осаждение, контролируемое рИ осаждение или экструзия горячего расплава, с получением предпочтительной аморфной формы, или дополнительно обрабатывают подходящими вспомогательными материалами с получением непосредственно сжимаемой или инкапсулированной лекарственной формы. Солевые формы имеют преимущества при таких процессах, например, для минимизации использования растворителя, увеличения выхода, чистоты и объема производства, а также для получения конструкций, не достижимых с помощью обычных способов растворения.
Все патенты и другие ссылочные материалы, цитированные в настоящем описании, указывают на уровень квалификации специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение, и полностью включены в данную заявку посредством ссылки, включая все таблицы и фигуры, до той же степени, как если бы каждый ссылочный материал был отдельно полностью включен посредством ссылки.
Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что настоящее изобретение достаточно адаптировано для восприятия упомянутых, а также присущих ему аспектов и преимуществ. Способы, варианты и композиции, описанные в данной заявке, которые в настоящий момент представляют предпочтительные варианты реализации, являются примерами и не предполагается, что они ограничивают объем настоящего изобретения. Изменения в указанных способах, вариантах и композициях, а также другие применения будут очевидны для специалиста в данной области, и они также включены в сущность настоящего изобретения и определяются объемом формулы изобретения.
Для специалиста в данной области должно быть очевидно, что можно ввести различные замены и модификации изобретения, описанного в данной заявке, не отклоняясь от объема и сущности настоящего изобретения. Например, можно внести изменения в условия кристаллизации или сокристаллизации для Ret и белков-имитаторов Ret, и/или можно использовать различные последовательности киназного домена. Таким образом, такие дополнительные варианты реализации входят в объем настоящего изобретения и следующей формулы изобретения.
Изобретение, наглядно описанное в данной заявке, можно подходящим образом осуществить в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые конкретно не описаны в данном документе. Таким образом, например, в каждом примере в настоящем описании любые термины "включающий", "состоящий по существу из" и "состоящий из" могут быть заменены на любой из других двух терминов. Таким образом, для варианта реализации настоящего изобретения, в котором используется один из указанных терминов, настоящее изобретение также включает другой вариант реализации, отличающийся тем, что один из данных терминов заменен на другой из данных терминов. В каждом варианте реализации указанные термины имеют известное значение. Таким образом,
например, в один вариант реализации может входить способ, "включающий" ряд этапов, в другой вариант реализации будет входить способ, "по существу состоящий из" тех же этапов, и в третий вариант реализации будет входить способ "состоящий из" тех же этапов. Использованные термины и выражения используются как описывающие, но не ограничивающие термины, и не предполагается, что использование таких терминов и выражений исключает какие-либо эквиваленты показанных и описанных свойств, или части свойств, но должно быть очевидно, что возможны различные модификации, и данные модификации входят в заявленный объем настоящего изобретения. Таким образом, должно быть очевидно, что, хотя настоящее изобретение конкретно описано с помощью предпочтительных вариантов реализации и возможных свойств, специалист в данной области может обратиться к модификациям и вариантам понятий, описанных в данном документе и что такие модификации и варианты предполагаются входящими в объем настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, если признаки или аспекты настоящего изобретения описаны в терминах групп Мар-куша или другой группировки альтернатив, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что настоящее изобретение также, вследствие этого, описано в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша или другой группы.
Также, если не указано иначе, когда для вариантов реализации предложены различные численные значения, дополнительные варианты реализации описывают, используя любые два различных значения в качестве предельных значений диапазона. Такие диапазоны также входят в объем описанного изобретения.
Таким образом, дополнительные варианты реализации входят в объем настоящего изобретения и в следующую формулу изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая полиморфная форма 1 соединения I
на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 и 15,4° 20.
2. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4,
18,6 и 22,2° 20.
3. Кристаллическая полиморфная форма по п.1, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 1.
4. Кристаллическая полиморфная форма 2 соединения I
\=\ О F
N4 Т 1 Т * * N р^Х^1 О О
на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 и 24,4° 20.
5. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, на порошковой рентгеновской дифрактограмме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 и 24,4° 20.
6. Кристаллическая полиморфная форма по п.4 или 5, на порошковой рентгеновской дифракто-грамме которой характеристические пики расположены приблизительно при 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4 и 28,1° 20.
7. Кристаллическая полиморфная форма по п.4, имеющая, по существу, такую же порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как порошковая рентгеновская дифрактограмма на фиг. 2.
5.
1177 (tm)t
¦J_J
-i-|-Г-t-т-г
\ ¦ I I J T i I I i j * i ' Г i I t i i I
10 20
5 0
СВОБОДНОЕ ОСНОВАНИЕ
юоо-
500
МЕЗИЛАТНАЯ СОЛЬ
20 ГРАДУСЫ Фиг. 3
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
031116
- 1 -
(19)
031116
- 1 -
(19)
031116
- 4 -
(19)
031116
- 20 -
031116
- 20 -
031116
- 20 -
031116
- 20 -
031116
- 21 -