|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение, выбранное из группы, которая состоит из  или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой  или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного препарата для лечения опосредованных рецептором CB2 расстройств или состояний. 6. Фармацевтическая композиция которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по п.2. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по п.3. 9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по п.4. 10. Применение соединения по любому из пп.1-4 для (i) лечения или профилактики боли или (ii) лечения синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или диабетической невропатии. 11. Применение по п.10, где соединение предназначено для профилактики боли. 12. Применение по п.10, где соединение предназначено для лечения боли. 13. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невропатическую боль. 14. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль после инсульта, боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль, связанную с рассеянным склерозом. 15. Применение по любому из пп.10-12, где боль выбрана из группы, состоящей из периферической невропатической боли, боли, связанной с диабетической периферической невропатией, боли, связанной с пояснично-крестцовой радикулопатией, и боли, связанной с постгерпетической невралгией. 16. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невралгию тройничного нерва, комплекс регионального болевого синдрома типа I или комплекс регионального болевого синдрома типа II. 17. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль в спине, боль в тазобедренном суставе или боль в ногах. 18. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невропатическую боль, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). 19. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой хроническую боль в спине или фибромиалгию. 20. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль, связанную с раком, боль, вызванную синдромом запястного канала, боль, вызванную раздраженным кишечником, боль, вызванную остеоартритом, или боль, вызванную диабетической невропатией. 21. Применение по п.10, где соединение предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или диабетической невропатии. 22. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.2. 23. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.3. 24. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.4.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение, выбранное из группы, которая состоит из или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного препарата для лечения опосредованных рецептором CB2 расстройств или состояний. 6. Фармацевтическая композиция которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по п.2. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по п.3. 9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по п.4. 10. Применение соединения по любому из пп.1-4 для (i) лечения или профилактики боли или (ii) лечения синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или диабетической невропатии. 11. Применение по п.10, где соединение предназначено для профилактики боли. 12. Применение по п.10, где соединение предназначено для лечения боли. 13. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невропатическую боль. 14. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль после инсульта, боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль, связанную с рассеянным склерозом. 15. Применение по любому из пп.10-12, где боль выбрана из группы, состоящей из периферической невропатической боли, боли, связанной с диабетической периферической невропатией, боли, связанной с пояснично-крестцовой радикулопатией, и боли, связанной с постгерпетической невралгией. 16. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невралгию тройничного нерва, комплекс регионального болевого синдрома типа I или комплекс регионального болевого синдрома типа II. 17. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль в спине, боль в тазобедренном суставе или боль в ногах. 18. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невропатическую боль, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). 19. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой хроническую боль в спине или фибромиалгию. 20. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль, связанную с раком, боль, вызванную синдромом запястного канала, боль, вызванную раздраженным кишечником, боль, вызванную остеоартритом, или боль, вызванную диабетической невропатией. 21. Применение по п.10, где соединение предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или диабетической невропатии. 22. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.2. 23. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.3. 24. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.4.
Евразийское 031021 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2018.11.30
(21) Номер заявки 201501123
(22) Дата подачи заявки 2014.05.16
(51) Int. Cl.
C07D 413/14 (2006.01) C07D 413/02 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 261/04 (2006.01) A61K31/42 (2006.01) A61K31/422 (2006.01) A61K31/4468 (2006.01) A61K31/433 (2006.01) A61P25/00 (2006.01) A61P29/00 (2006.01)
(54) НОВЫЕ (ЦИАНО-ДИМЕТИЛ-МЕТИЛ)ИЗОКСАЗОЛЫ И -[1,3,4]ТИАДИАЗОЛЫ
(31) 13168165.2
(32) 2013.05.17
(33) EP
(43) 2017.01.30
(86) PCT/EP2014/060033
(87) WO 2014/184327 2014.11.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕНТРЕКШН ТЕРАПЬЮТИКС КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Ритер Дорис, Биндер Флориан, Додс Хенри, Мюллер Штефан Георг, Николсон Джанет Рейчел, Зауер Ахим (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A2-2010147792 WO-A2-2010036630 WO-A1-2008039645 WO-A2-2008014199 WO-A2-2010036631
(57) Изобретение относится к новым (циано-диметил-метил)изоксазолам и -[1,3,4]тиадиазолам и их использованию в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов CB2, фармацевтическим композициям, содержащим таковые, и их применению для лечения расстройств или состояний, опосредованных рецептором CB2.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым (циано-диметил-метил)изоксазолам и -[1,3,4]-тиадиазолам и их использованию в качестве каннабиноидных агонистов рецепторов 2 (агонисты рецепторов CB2), фармацевтическим композициям, содержащим таковые, и к применению таковых как средств для лечения опосредованных рецептором CB2 расстройств или состояний.
Предпосылки создания изобретения
WO 2008014199 и WO 2008039645 рассматривает CB2 рецептор и терапевтические способы использования агонистов соединений CB2-рецепторов, раскрытых там. Дополнительные поддерживающие доказательства в последнее время также появились, причем экспрессия CB2 в нейронах спинных ганглиев было продемонстрирована в нескольких видах (Anand et al., 2008 Pain 138: 667-680). Нейронная экспрессия CB2 была показательно изменена при патологических состояниях боли, предлагая ключевую роль CB2 нейронному сигналу. Роль для центрально расположенного CB2 была предложена в последних отчетах действия CB2 на аддитивное поведение (Xi et al., Nat. Neuroscience 2012, 14, 1160-1166; Morales & Bonci et al., Nature Med. 2012, 18, 504-505; Aracil-Fernandez et al., Neuropsychopharmacology 2012, 37, 1749-1763) и другие состояния, в которых неприспособленная импульсивность играет роль (Navarrete et al., Br. J. Pharmacol. 2012, 165, 260-273). Роль печеночного CB2 в патогенезе заболеваний стеатогепатита и фиброза печени также была предложена несколькими доклиническими исследованиями (Munoz-Luque et al., JPET 2008, 324, 475-483; Reichenbach et al., JPET 2012, 340, 629-637, WO 2011009883). Считается, что высокоселективная активация рецептора агониста CB2 с агонистом может предложить пути повышения благотворного воздействия, избегая негативных последствий, которые существуют с двойными агонистами каннабиноидных рецепторов CB1/CB2 (см, например, Expert Opinion on Investigational Drugs 2005, 14, 695-703). Таким образом, желательно, обеспечить агонисты CB2 с минимизированной активностью CB1.
WO 2010036630, WO 2010147792 и WO 2010077836 раскрывают агонисты рецепторов CB2, которые структурно ближе к соединениям согласно настоящему изобретению.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новые (циано-диметил-метил)изоксазолы и -[1,3,4]тиадиа-золы, а именно
или их фармацевтически приемлемую соль.
Соединения согласно настоящему изобретению являются агонистами рецептора CB2. Описанные соединения являются не только мощными активаторами рецептора CB2 (проба 1), но также показывают
1) отсутствие или низкую активацию рецептора CB1 (проба 2) и
2) отсутствие или низкий MDCK отток (проба 3).
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, которые показывают комбинацию мощности в качестве агонистов рецептора CB2, высокую селективность по отношению к рецептору CB1 и низкий отток MDCK.
Показано, что структурно близкие соединения в качестве примеров в WO 2010036630, WO 2010147792 и WO 2010077836 не имеют этих сбалансированных желаемых свойств. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, менее вероятно, вызывают CB1 опосредованные побочные эффекты в естественных условиях и демонстрируют отток в естественных условиях по сравнению с ближайшими известными соединениями, в то время как они, как ожидается, являются эффективными в различных моделях в естественных условиях. Таким образом, ожидается, что они имеют более высокую переносимость и, следовательно, потенциально более жизнеспособны для использования в медицине.
Общие определения
Термины, не определенные в данном документе, специально должны иметь значения, которые будут даны специалистом в уровне техники в условиях описания и контекста. Стереохимия/сольваты/гидраты.
Если специально не указано, в спецификации и прилагаемой формуле данная химическая формула или название охватывают таутомеры и все стерео, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.д.) и их рацематы, а в виде смесей в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смесей диастереоизомеров или смесей любых из вышеуказанных форм, где такие изомеры существуют, и энантиомеры, а также соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободного соединения или сольваты соли соединения.
Соли.
Фраза "фармацевтически приемлемый" используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.
Как используется здесь, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем образования их солей кислот или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных остатков, такие как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и тому подобное. Например, такие соли включают соли из аммиака, L-аргинина, бетаина, бенетамина, бензатина, гидроксида кальция, холина, деано-ла, диэтаноламина (2,2'-иминобис(этанол)), диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, 2-аминоэтанола, эти-лендиамина, N-этилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лизина, гидроксида магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, гидроксида калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, гидроксида натрия, триэтаноламина (2,2',2"-нитрилотрис(этанол)), трометамина, гидроксида цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлор-уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, л-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидо-бензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламиновой кислоты, декановой кислоты, додецилсерной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидрокси-этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, слизевой кислоты, гентизиновой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, D-глюконовой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, гли-церофосфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, капроновой кислоты, гиппуровой кислоты, бро-мисто-водородной кислоты, хлористо-водородной кислоты, изомасляной кислоты, DL-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, лизина, малеиновой кислоты, (-)^-яблочной кислоты, малоновой кислоты, DL-миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, слизевой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, октановой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновая кислота), фосфорной кислоты, про-пионовой кислоты, (-)^-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (+)^-винной кислоты, тиоциановой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и тому подобное (см. также Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанных соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или их смесь.
Соли других кислот, помимо перечисленных выше, которые, например, полезны для очистки или выделения соединения согласно настоящему изобретению (например, трифтор ацетатные соли), также включены в часть изобретения.
Биологические анализы.
Биологическую активность соединений определяли с помощью следующих методов. А. In vitro тестирование CB2 активности: CB2 цАМФ (анализ 1).
CHO клетки, экспрессирующие человеческий CB2R (Euroscreen), высевали при плотности 10000 клеток на лунку в 384-луночных планшетах и инкубировали в течение ночи при 37°C. После удаления
среды клетки обрабатывали тестируемыми соединениями, разбавленными в буфере для стимуляции, содержащем 1 мМ IBMX, 0,25% БСА и 10 мкМ форсколина. Анализ инкубировали в течение 30 мин при 37°C. Клетки лизировали, и концентрацию цАМФ измеряли с помощью DiscoverX -XS цАМФ комплекта, следуя протоколу производителя. В этих условиях агонисты снижали индуцированную форсколином выработку цАМФ, в то время как обратные агонисты будут способствовать дальнейшему увеличению индуцированной форсколином выработки цАМФ. EC50 агонистов рассчитывали следующим образом. Максимальное количество цАМФ форсколининдуцированной выработки по сравнению с уровнем цАМФ, ингибируемым 1 мкм CP55940, определяли как 100%. Значение EC50 каждого испытуемого соединения определяли как концентрацию, при которой ингибируется 50% стимулированного форсколина синтеза цАМФ. Данные анализировали с использованием четырех параметров логистической модели (Model 205 XLfit 4.0).
Б. In vitro тестирование CB1 активности: CB1 цАМФ (анализ 2).
CHO клетки, экспрессирующие человеческий CB1R (Euroscreen), высевали при плотности 10000 клеток на лунку в 384-луночных планшетах и инкубировали в течение ночи при 37°C. После удаления среды клетки обрабатывали тестируемыми соединениями, разбавленными в буфере для стимуляции, содержащем 1 мМ IBMX, 0,25% БСА и 10 мкМ форсколина. Анализ инкубировали в течение 30 мин при 37°C. Клетки лизировали, и концентрацию цАМФ измеряли с помощью DiscoverX -XS цАМФ комплекта, следуя протоколу производителя. В этих условиях агонисты снижали индуцированную форсколином выработку цАМФ, в то время как обратные агонисты будут способствовать дальнейшему увеличению индуцированной форсколином выработки цАМФ. EC50 агонистов рассчитывали следующим образом. Максимальное количество цАМФ форсколининдуцированной выработки по сравнению с уровнем цАМФ, ингибируемым 1 мкм CP55940, определяли как 100%. Значение EC50 каждого испытуемого соединения определяли как концентрацию, при которой ингибируется 50% стимулированного форсколина синтеза цАМФ. Данные анализировали с использованием четырех параметров логистической модели
(Model 205 XLfit 4.0).
В. Оценка оттока в трансфицированных клетках почки собаки Madin Darby человеческим MDR1 геном (MDCK анализ) (анализ 3).
Очевидные коэффициенты проницаемости (PE) соединений через клеточные монослои MDCK-MDR1 измеряются (pH 7,4, 37°C) в апикально-базальном (AB) и базально-апикальном (BA) транспортных направлениях. AB проницаемость (PEAB) представляет поглощение лекарства из крови в мозг и проницаемость BA (PEAB) оттока препарата из мозга обратно в кровь через как пассивную проницаемость, так и активные транспортные механизмы, опосредованные оттоком и поглощением транспортеров, экспрессируемых MDCK-MDR1 клетками, преимущественно сверхэкспрессируемые MDR1 P-gp человека. Соединениям присваивают классы проницаемость/поглощения путем сопоставления проницаемости AB с проницаемостью AB эталонных соединений с известной in vitro проницаемости и перо-ральном поглощении у человека. Идентичные или аналогичные проницаемости в обоих транспортных направлениях определяют пассивное проникновение, векторная проницаемость определяет дополнительные активные транспортные механизмы. Высшее PEBA, чем PEAB, указывает на вовлечение активного оттока опосредованного MDR1 P-gp. Активное транспортирование является концентрация-зависимо насыщаемым.
MDCK-клетки (MDR1 1-2x10e5 клеток/см2 область) высевали на фильтрующие вставки (Costar Transwell поликарбонат или ПЭТ фильтры с размером пор 0,4 мкм) и культивировали (DMEM) в течение 7 дней. Впоследствии экспрессию MDR1 усиливали посредством культивирования клеток с 5 мМ бути-рата натрия в полной среде в течение 2 дней. Соединения растворяли в соответствующем растворителе (например, ДМСО, 1-20 мМ исходные растворы). Исходные растворы разбавляли HTR-4 буфером (128,13 ммоль NaCl, 5,36 мМ KCl, 1 мМ MgSO4, 1,8 мМ CaCl2, 4,17 мМ NaHCO3, 1,19 мМ Na2HPO4-7H2O, 0,41 мМ NaH2PO4-H2O, 15 мМ HEPES, 20 мМ глюкозы, 0,25% БСА, pH 7,4), чтобы подготовить транспортные растворы (0.1-300 мкм соединения, окончательное ДМСО <0,5%). Транспортный раствор (TL) применяется к апикальной или базолатеральной стороне доноров для измерения A-B или B-A проницаемости (3 фильтровальных повторения) соответственно. Принимающая сторона содержит тот же самый буфер в качестве донорной стороны. Образцы собирали в начале и конце эксперимента у доноров и при различных интервалах время до 2 ч и с принимающей стороны для измерения концентрации по ВЭЖХ-МС/МС или сцинтилляционного счета. Принимающие объемы образцов заменены свежим принимающим раствором.
Биологические данные.
Пример 38 в WO2010036630
3.1
50,000
2.3
Пример 133 WO2010036630
-4-он
140
> 200,000
4.7
Пример 4
0.36
39,400
0.75
Пример 46 в WO2010147792
0.27
923
0.63
Пример 7 в WO2010147792
0.68
8,082
1.2
Пример 5
0.23
2,500
5.1
Пример 47 в WO2010147792
0.85
3,100
выбранного из группы, состоящей из
(1) острая боль, такая как, например, зубная боль, пред- и послеоперационная боль, травматическая боль, боль в мышцах, боль, вызванная ожогами, ожог от солнца, невралгия тройничного нерва, боль, вызванная коликами, а также спазмы желудочно-кишечного тракта или матки; вывихи;
(2) висцеральная боль, такая как, например, хроническая тазовая боль, гинекологическая боль, боль перед и во время менструации, боль, вызванная панкреатитом, язвенной болезнью, интерстициальным циститом, почечными коликами, холециститом, простатитом, стенокардией, боли, вызванные раздраженным кишечником, неязвенной диспепсией и гастритом, простатитом, несердечная грудная боль и боль, вызванная ишемией миокарда и инфарктом миокарда;
(3) невропатическая боль, такая как боль в спине, боль в тазобедренном суставе, боль в ногах, постгерпетическая невралгия, диабетическая нефропатия, пояснично-крестцовая радикулопатия, боль, вызванная повреждением нерва, невропатическая боль, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), травма головы, повреждения нерва, вызванные токсино- и химиотерапией, фантомные боли конечностей, рассеянный склероз, корневые авульсии, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полинейропатия, синдром таламической боли, боль после инсульта, повреждения центральной нервной системы, постхирургическая боль, синдром запястного канала, невралгия тройничного нерва, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, боль культи, повторяющиеся при движении боли, невропатическая боль, связанная с гипералгезией и аллодинией, алкоголизмом, и другие боли, вызванные наркотиками;
(4) воспалительная рецептор-опосредованная боль в связи с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, воспалительная артропатия, ревматическая лихорадка, ахиллова-синовит, бурсит, тендинит, подагра и артритная подагра, травматический артрит, вульводиния, повреждение и заболевания мышц и фасции, ювенильный артрит, спондилит, псориаз-артрит, миозит, стоматологические заболевания, грипп и другие вирусные инфекции, такие как простуда, системная красная волчанка или боли, вызванные ожогами;
5) боль, связанная с раком, как, например, лимфатическая или миелоидная лейкемия, болезнь Ход-жкина, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, твердые злокачественные опухоли и обширные метастазы;
(6) заболевания, сопровождающиеся головной болью различного происхождения, такие как, например, гистаминовая головная боль, мигрень (с аурой или без) и головные боли при давлении;
(7) симпатически поддерживаемая боль как комплекс синдрома регионального типа боли I и II;
(8) болезненные состояния смешанного происхождения, такие как, например, хронические боли в спине, в том числе люмбаго, или фибромиалгия, ишиас, эндометриоз, камни в почках;
(9) воспалительные и/или отечные заболевания кожи и слизистых оболочек, такие как, например, аллергия и неаллергический дерматит, атопический дерматит, псориаз, ожоги, солнечные ожоги, бактериальные воспаления, раздражения и воспаления, вызванные химическими или физическими веществами (растения, насекомые, укусы насекомых), зуд; воспаление десен, отек после травмы, вызванной ожогами, ангионевротический отек или увеит;
(10) сосудистые заболевания и заболевания сердца и которые связаны с воспалением, например, атеросклероз, включая сердечный трансплантационный атеросклероз, узелковый панартрит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артрит, реперфузионное повреждение и узловатая эритема, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, почек, печени, тромбоз воротной вены); ишемическая болезнь сердца, аневризма, сосудистое отторжение, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардия, включая нестабильную стенокардию, ишемическое воспаление бляшек, бактериально вызванное воспаление, включая хламидия-индуцированное воспаление, вирусно-индуцированное воспаление и воспаление, связанное с хирургическими процедурами, такими как сосудистые прививки, в том числе коронарное шунтирование, реваску-ляризация, включая ангиопластику, размещение стента, эндартерэктомию или другие инвазивные процедуры, связанные с артериями, венами и капиллярами, артериальный стеноз;
(11) воспалительные изменения, связанные с заболеваниями дыхательных путей и легких, такие как бронхиальная астма, в том числе аллергическая астма (атопическая и неатопическая), а также бронхос-пазм при физической нагрузке, профессиональнная астма, вирусные или бактериальные обострения существующей астмы и другие неаллергически индуцированные астматические заболевания; хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая эмфиземы легких, вирусное или бактериальное обострение хронического бронхита или хронического обструктивного бронхита, острый взрослый респираторный дистресс-синдром (ARDS), бронхит, воспаление легких, аллергический ринит (сезонный и круглый год), вазомоторной ринит и заболевания, вызванные пылью в легких, такие как алюминоз, антракозом, асбестоз, халикоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенный аллергический альвеолит, легочный фиброз, бронхоэктаз, легочные заболевания в альфа 1-антитрипсиновом дефиците и кашель;
(12) воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, включая болезни и язвенный колит Крона, синдром раздраженного кишечника, панкреатит;
(10)
(13) воспаление, связанные с заболеваниями уха, носа, рта и горла, такие как грипп и вирусные/бактериальные инфекции, такие как простуда, аллергический ринит (сезонный и многолетний), фарингит, тонзиллит, гингивит, ларингит, синусит, вазомоторный ринит, лихорадка, сенная лихорадка, ти-реоидит, отит, зубные состояния, такие как зубная боль, послеоперационные и послеоперационные состояния, невралгия тройничного нерва, увеит; ирит, кератит аллергической, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит, глаукома и симпатическая офтальмия, а также их боль;
(14) сахарный диабет и его сопутствующие заболевания/эффекты/осложнения (например, диабетическая васкулопатия, гипертония, дислипидемия, диабетическая невропатия, кардиомиопатия, диабетическая ретинопатия, болезни глаз, диабетическая нефропатия, болезни печени) и симптомы сахарного диабета при инсулите (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и увеличенная почечная экскреция нитрита и калликреина) и ортостатическая гипотензия;
(15) сепсис и септический шок после бактериальных инфекций или после травмы;
(16) воспалительные заболевания суставов и соединительной ткани, такие как сосудистые заболевания соединительной ткани, вывихи и переломы, и заболевания опорно-двигательного аппарата с воспалительными симптомами, такими как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивный артрит, ревматоидный артрит, спондилоартрит и также остеоартрит, воспаление соединительной ткани других источников и коллагенозы любого происхождения, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти; а также сосудистые заболевания, такие как узелковый панартериит, узелковый полиартрит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегнера, гигантоклеточный артериит, атеросклероз и узелковая эритема;
(17) заболевания и повреждения в центральной нервной системе, такие как, например, отек мозга и профилактика и лечение психиатрических заболеваний, таких как депрессии, например, и для профилактики и лечения эпилепсии;
(18) нарушения моторики или спазмы дыхательных путей, мочеполовой, желудочно-кишечной системы, включая желчные или сосудистые структуры и органы;
(19) послеоперационная лихорадка;
(20) атеросклероз и связанные жалобы;
(21) заболевания мочеполового тракта, такие как, например, недержание мочи, и жалобы, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и гиперактивным мочевым пузырем, нефрит, цистит (интерстициальный цистит);
(22) ожирение и связанные жалобы, включая апноэ сна, расстройства пищевого поведения и осложнения;
(23) неврологические заболевания, такие как отек головного мозга и отек Квинке, мозговая демен-ция как, например, болезнь Паркинсона и Альцгеймера, старческое слабоумие; рассеянный склероз, эпилепсия, височная эпилепсия, лекарственно-устойчивая эпилепсия, инсульт, миастения, мозговые и ме-нингеальные инфекции как энцефаломиелит, менингит, ВИЧ, а также шизофрения, бредовые расстройства, аутизм, аффективные расстройства и расстройства тика, болезнь Хантингтона;
(24) когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психическими расстройствами. В отношении болезни Альцгеймера соединения общей формулы (I) могут быть также полезны в качестве агентов, модифицирующих болезнь;
(25) связанные с работой заболевания, как, например, пневмокониоз, в том числе алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз;
(26) разные болезненные состояния и условия, такие как эпилепсия, септический шок, например, антигиповолемические и/или антигипотензивные агенты, сепсис, остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и гиперактивный мочевой пузырь, нефрит, зуд, витилиго, нарушения висцеральной подвижности в дыхательной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой области, раны, кожные аллергические реакции, смешанно-сосудистые и не сосудистые синдромы, септический шок, связанный с бактериальными инфекциями или с травмой, повреждения центральной нервной системы, повреждение тканей и послеоперационная лихорадка, синдромы, связанные с зудом;
(27) тревожность, депрессия, эпилепсия, импульсивность, условия, в которых неадекватная импульсивность играет роль, анорексия, переедание, злоупотребление наркотиками (кокаин), например, злоупотребление алкоголем, злоупотребление никотином, пограничные расстройства личности, синдром дефицита внимания и расстройства гиперактивности и нейродегенеративные заболевания, такие как слабоумие, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Лечение аффективных расстройств включает в себя биполярные расстройства, например маниакально-депрессивные психозы, экстремальные психотические состояния, например мания и чрезмерные колебания настроения, для которых изыскивается поведенческая стабилизация. Лечение тревожных состояний включает в себя обобщенную тревогу, а также социальную тревожность, агорафобию и те поведенческие состояния, которые характеризуются социальной изоляцией, например негативные симптомы;
(28) заболевания, сопровождающиеся патологической пролиферацией сосудов, например ангиоге-нез, рестеноз, гладкомышечная пролиферация, пролиферация эндотелиальных клеток и новые ростки
(10)
кровеносных сосудов или условия, требующие активации неоваскуляризации. Ангиогенное заболевание может являть собой, например, возрастную макулярную дегенерацию или пролиферацию сосудов, связанную с хирургическими процедурами, например ангиопластика и AV шунты. Другие возможные применения представляют собой лечение артериосклероза, неоваскуляризацию бляшок, гипертрофическую кардиомиопатию, инфаркт ангиогенеза, заболевания клапанов, инфаркт миокарда, коронарные коллате-рали, церебральные коллатерали и ангиогенез ишемических конечностей;
(29) воспалительные и фиброзные заболевания печени, включая резистентность к инсулину, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, алкогольную болезнь печени, медикаментозное поражение печени, вирусный гепатит.
Согласно другому варианту соединения согласно настоящему изобретению являются полезными для лечения и/или профилактики невропатической боли.
Другим аспектом является применение соединения согласно настоящему изобретению для лечения и/или профилактики боли.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений для лечения невропатической боли, связанной с заболеванием или состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабетической периферической невропатии, пояснично-крестцовой радикулопатии и постгерпетической невралгии.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ для лечения и/или профилактики заболевания или состояния, как упоминалось выше, где способ включает введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению человеку.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно изобретению в качестве лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений для лечения и/или профилактики заболевания, расстройств или состояний, в которых активация рецептора каннабиноидов 2 имеет терапевтический эффект.
Диапазон доз соединений согласно изобретению, применимый в день, составляет, как правило, от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 800 мг, более предпочтительно от 25 до 500 мг. Каждая дозированная единица может содержать от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 500 мг.
Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая дозировка будет, конечно, зависеть от факторов, известных специалистам в данной области техники, таких как возраст и вес пациента, способ введения и степень тяжести заболевания. В любом случае комбинация будет вводиться в дозах и способом, который позволяет фармацевтически эффективному количеству быть введенным на основании уникального состояния пациента.
Фармацевтические композиции.
Подходящие препараты для введения соединений согласно настоящему изобретению будут очевидны для тех, кто является специалистом в уровне техники, и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, лепешки, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекции, ингаляционные препараты, порошки и т.д. Содержание фармацевтически активного соединения(ий) должно быть в пределах от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 5,0 до 90 мас.% от композиции в целом.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или более соединений согласно настоящему изобретению с известными вспомогательными веществами, например инертные разбавители, носители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, адъюванты, связующие вещества и/или смазочные вещества. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Комбинированная терапия.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с другими вариантами лечения, известными в уровне техники по использованию в связи с любым из назначений лечения, что в фокусе настоящего изобретения.
Среди таких вариантов лечения, которые считаются подходящими для комбинации с лечением в соответствии с настоящим изобретением
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы COX-2;
агонисты опиатных рецепторов;
каннабиноидные агонисты или ингибиторы эндоканнабиноидного пути;
агонисты рецептора соматостатина;
блокаторы натриевых каналов;
блокаторы кальциевых каналов N-типа;
серотонинергические и норадренергические модуляторы;
кортикостероиды;
антагонисты рецепторов гистамина H1, H2, H3 и H4; ингибиторы протонного насоса;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы;
местные анестетики;
VR1 агонисты и антагонисты;
агонисты никотиновых рецепторов ацетилхолина; антагонисты рецепторов P2X3;
NGF агонисты и антагонисты или анти-NGF антитела; NK1 и NK2 антагонисты; антагонисты брадикинина B1; CCR2 антагонисты;
iNOS или nNOS или eNOS ингибиторы;
NMDA антагонист;
модуляторы калиевых каналов;
ГАМК модуляторы;
mGluR антагонисты и модуляторы;
серотонинергические и норадренергические модуляторы; лекарства от мигрени;
препараты от невропатической боли, такие как прегабалин или дулоксетин; противодиабетические препараты и инсулин.
В следующих представительных примерах таких вариантов лечения должны быть предоставлены: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы COX-2: производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенхуфен, фенопрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидомета-цин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы (изоксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пира-золоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебтазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибамы (це-лекоксиб, рофекоксиб, валекоксиб и эторикоксиб) и т.п.;
антивирусные препараты, такие как ацикловир, теновир, плеконарил, перамивиром, покосанол и тому подобное;
антибиотики, такие как гентамицин, стрептомицин, гельданамицин, дорипенем, цефалексин, це-факлор, цефепим, цефтазичин, эритромицин, ванкомицин, азтреонам, амоксициллин, бацитрацина, энок-сацин, мафенид, доксициклин, левомицетин и т.п.;
агонисты опиатных рецепторов: морфин, пропоксифен (Дарвон), трамадол, бупренорфин и т.п.;
глюкокортикостероиды, такие как бетаметазон, будесонид, дексаметазон, гидрокортизон, метил-преднизолон, преднизолон, триамцинолон и дефлазакорт; иммунодепрессанты, иммуномодулирующие препараты или цитостатические препараты, включая, но не ограничиваясь, гидроксихлорохин, D-пеницилламин, сульфасализин, ауранофин, золотой меркаптопурин, такролимус, сиролимус, микофено-лятмофетил, циклоспорин, лефлуномид, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и ацетат глатирамера и новантрон, финголимод (FTY720), миноциклин и талидомид и т.п.;
анти-TNF антитела или антагонисты TNF-рецепторов, такие как, но не ограничиваясь, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб (D2E7), CDP 571, и Ro 45-2081 (ленерцепт), или биологические агенты, направленные против мишеней, такие как, но не ограничиваясь, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL-6, ICAM-1, C5 и натализумаб и т.п.;
антагонисты рецепторов ИЛ-1, такие как, но не ограничиваясь, кинерет;
блокаторы натриевых каналов: карбамазепин, мексилетин, ламотриджин, тектин, лакосамид и т.п.; блокаторы кальциевых каналов N-типа: зиконотид и т.п.;
серотонинергические и норадренергические модуляторы: пароксетин, дулоксетин, клофелин, амит-риптилин, циталопрам;
антагонисты рецепторов гистамина H1: бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин трипеленнамин, гидроксизин, метдижазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, тер-фенадин, лоратадин, цетиризин, десло-ратадин фексофенадин и левоцетиризин и т.п.;
антагонисты рецепторов гистамина H2: циметидин, фамотидин и ранитидин и т.п.;
антагонисты рецепторов гистамина H3: ципроксифан и т.п.;
антагонисты рецепторов гистамина H4: тиоперамид и т.п.;
ингибиторы протонной помпы: омепразол, пантопразол и эзомепразол и т.п.;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы: зафирлукаст, мон-телукаст, пранлукаст и зилеутон и т.п.;
местные анестетики, такие как амброксол, лидокаин и т.п.; модуляторы калиевых каналов, такие как ретигабин; ГАМК-модуляторы: лакосамид, прегабалин, габапентин и т.п.;
лекарства от мигрени: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, элетриптан телцегепант и т.п.;
NGF-антитела, такие как RI-724 и т.п.;
АУ, тиазолидиндионы, агонисты GLP1, ингибитор
антидиабетические лекарства: метформин, DPP4, ингибитор SGLT2, инсулин.
Комбинированная терапия также возможна с новыми принципами для лечения боли.
Сочетание соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергизм, как описано, например, Chou и Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), происходит, когда эффект соединений при введении в комбинации выше, чем аддитивный эффект при введении отдельно соединений в качестве единственного агента. В общем, синергический эффект наиболее четко продемонстрирован на субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может быть в виде сниженной цито-токсичности, повышенного фармакологического эффекта или какой-либо другого положительного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
Экспериментальная часть.
Список сокращений.
КТ - комнатная температура,
BOC - трет-бутоксикарбонил,
ЭИ-МС - электрониндуцированная масс-спектрометрия,
ЭСИ-МС - электроспрей ионизация - масс-спектрометрия,
вод.- водный,
МС - масс-спектр,
MeOH - метанол,
EtOH - этанол,
EE - этилацетат,
ДМФА - ^^диметилформамид, ДХМ - дихлорметан, TBME - трет-бутилметиловый эфир, ТГФ - тетрагидрофуран, Ме-ТГФ - метилтетрагидрофуран, DIPEA - ^^диизопропилэтиламин,
HATU - N,N,N',N'-тетраметил-o-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат,
ВУ - время удержания,
д - день (дни),
нас. - насыщенный,
ACN - ацетонитрил,
ТФУ - трифторуксусная кислота.
ВЭЖХ-способы.
Название метода: A.
Колонка: Xbridge C18, 4.6x30 мм, 3.5 мкм. Поставщик колонки: Waters.
Градиент/Растворитель
% Раств.
% Раств.
Поток
Темп.
Время [мин]
[H2O,0.1%NH3]
[ACN]
|мл/мин]
[°С]
0.0
0.2
1.6
100
1.7
100
Название метода: B.
Колонка: Sunfire C18, 2.1x30 мм, 2.5 мкм. Поставщик колонки: Waters.
Градиент/Растворитель Время [мин]
% Раств. [Н2О,0.1%ТФУ]
% Раств [ACN]
Поток [мл/мин]
Темп. Г°С]
0.0
1.5
0.02
1.5
1.00
100
1.5
1.10
100
1.5
Название метода: C.
Колонка: XBridge C18, 4.6x30 мм, 3.5 мкм. Поставщик колонки: Waters.
Градиент/Растворитель
% Раств.
% Раств
Поток
Темп.
Время [мин]
[H2O,0.1%NH3]
[метанол]
[мл/мин]
[°С]
0.0
0.15
1.7
100
2.1
100
Название метода: D.
Название метода: E.
Колонка: XBridge C18, 4.6x30 мм, 3.5 мкм. Поставщик колонки: Waters.
Градиент/Растворитель
% Раств.
% Раств
Поток
Темп.
Время [мин]
[H2O,0.1%NH3]
[ACN]
[мл/мин]
Г°С1
0.0
0.15
1.7
100
2.25
100
Название метода: F.
Колонка: Sunfire C18, 3x30 мм, 2.5 мкм. Поставщик колонки: Waters.
Градиент/Растворитель
% Раств.
% Раств
Поток
Темп.
Время [мин]
[Н2О,0.1%ТФУ]
[ACN]
[мл/мин]
[°С]
0.0
2.2
0.20
2.2
1.20
100
2.2
1.25
100
1.40
100
Название метода: G.
Колонка: Sunfire C18, 4.6x30 мм, 3.5мкм. Поставщик колонки: Waters.
Описание прибора: Agilent 1100 с DAD, Waters Autosampler и МС-детектор.
Градиент/Растворитель
% Раств.
% Раств
Поток
Темп.
Время [мин]
[Н2О,0.1%ТФУ]
[ACN]
[мл/мин]
[°С]
0.0
2.5
1.5
100
2.5
1.8
100
2.5
Название метода: H.
Колонка: XBridge C18, 3.0x30 мм, 2.5мкм. Поставщик колонки: Waters.
Описание прибора: Waters Acquity с DA- и МС-детектор и СТС Autosampler.
Градиент/Растворитель
% Раств.
% Раств
Поток
Темп.
Время [мин]
[H2O,0.1%NH3J
[ACN]
|'мл/мин]
[°С]
0.0
2.0
1.2
100
2.0
1.4
100
2.0
Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1. 2-Метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовая кислота. Для дополнительных аналитических данных см. WO 2010036630
Стадия 1. Тетрагидропиран-4-ол.
К 75 г (0.75 моль) тетрагидропиран-4-она в ТГФ (150 мл) добавляли суспензию 28.4 г (0.75 моль) LiAlH4 в ТГФ (600 мл) в атмосфере азота, поддерживая температуру ниже 30°C с помощью добавления ледяной ванны. Затем реакции позволяли нагреться до КТ и перемешивали в течение 5 ч. Реакцию гасили с помощью добавления нас. вод. раствора NH4Cl до завершения вскипания. Полученный осадок удаляли с помощью фильтрации через Celite(r) и промывали с помощью ТГФ (150 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с обеспечением 71.1 г тетрагидропиран-4-ола. Выход:92%.
Стадия 2. Тетрагидропиран-4-иловый сложный эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
К 133 г (1.31 моль) тетрагидропиран-4-ола в пиридина (1.5 л) добавляли 373 г (1.95 моль) п-толуолсульфонилхлорида по порциям при 10°C. По завершению добавления реакции позволяли нагреть
ся до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали на перемешиваемую смесь вод. HCl/лед. Полученный осадок отделяли с помощью фильтрации и растворяли в ДХМ (1 л). Органический слой промывали с помощью 1М вод. HCl раствора (1 л) с последующим вод. нас. раствором NaHCO3 (1 л) и затем сушили над Na2SO4. Фильтрация и концентрация фильтрата при пониженном давлении обеспечивает 300 г тетрагидропиран-4-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты. Выход: 90%; ЭСИ-МС: 257 [M+H]+.
Стадия 3. Сложный S-(тетрагидропиран-4-ил)овый эфир тиоуксусной кислоты.
К 300 г (1.175 моль) тетрагидропиран-4-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты в ДМФА (3 л) добавляли 268 г (2.35 моль) тиоацетата калия с последующим каталитическим количеством NaI (0.12 г, 10 моль%) при КТ. По завершению добавления реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 20 ч. Реакционную смесь разделяли между TBME (3 л) и водой (3 л), вод. слой экстрагировали с помощью TBME (2 л), затем насыщали с помощью NaCl и экстрагировали опять с помощью TBME (2x2 л). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 153 г S-(тетрагидропиран-4-ил)ового эфира тиоуксусной кислоты.
Выход: 81%; ЭСИ-МС: 161 [M+H]+.
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илсульфанил)пропионовой кислоты.
Раствор 153 г (0.96 моль) S-(тетрагидропиран-4-ил)ового эфира тиоуксусной кислоты в EtOH (3.5 л) дегазировали с помощью азота в течение 0.5 ч и 125 г (2.23 моль)=KOH добавляли. Затем раствор 250 мл (1.68 моль) этил а-бромизобутирата в EtOH (1 л) добавляли в течение 0.5 ч, во время чего температуру повышали до 40°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали с помощью EtOH (0.5 л), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сухим загружали на силикагель и очищали с помощью сухой флэш-колоночной хроматографии (силикагель, элюент: н-гептаны, 2-10% EE) с обеспечением 158 г сложного этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илсульфанил)пропионовой кислоты.
Выход: 71%; ЭСИ-МС: 233 [M+H]+.
Стадия 5. Сложный этиловый эфир 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовой кислоты.
К 158 г (0.68 моль) сложного этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илсульфанил)пропионовой кислоты в диоксане/воде (4/1, 1.6 л) добавляли 835 г (1.35 моль) OXONE(r) по порциям в течение 50 мин. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Твердое вещество удаляли с помощью фильтрации и промывали с помощью диоксана (1 л). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EE (1.5 л) и промывали с помощью воды (1 л). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 166 г сложного этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовой кислоты.
Выход: 92%; ЭСИ-МС: 265 [M+H]+.
Стадия 6. 2-Метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовая кислота.
К 166 г (0.63 моль) сложного этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовой кислоты в ТГФ/воде (4/1, 1.66 л) добавляли 50.5 г (1.26 моль) пеллет NaOH по порциям в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2.5 дней. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и вод. остаток разводили водой (2 л) и промывали с помощью ДХМ (2 л). Вод. слой подкисляли до pH 1-2 с помощью концентрированной HCl и затем экстрагировали с помощью ДХМ (3x2 л). Кислотный водный слой дополнительно насыщали с помощью NaCl и экстрагировали опять с помощью ДХМ (6x2 л). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением 123 г 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовой кислоты.
Выход: 83%; ЭСИ-МС: 235 [М+Н]-.
Промежуточное соединение 2. 2-Метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропионовая кислота.
Стадия 1. (Тетрагидропиран-4-ил)метанол.
К 250 мл LiAlH4 (2.3М раствора в ТГФ, 0.58 моль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям раствор 130
Для дополнительных аналитических данных см. WO 2010036630
мл (0.974 моль) метилового эфира тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в ТГФ (900 мл) в атмосфере азота. Температуру удерживали при 40-45°C с помощью ванны со льдом. По завершению добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом и гасили с помощью добавления воды (22 мл), 15% вод. раствора NaOH (21 мл) и воды (66 мл). Полученный осадок удаляли с помощью фильтрации через Celite(r) и промывали с помощью ТГФ (300 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с обеспечением 102.5 г (тетрагидропиран-4-ил)метанола. Выход: 91%.
Стадия 2. Синтез тетрагидропиран-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
Получают, как описано путем адаптации следующей ссылки из литературы Radziszewski J.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401.
К 97 г (810 ммоль) (тетрагидропиран-4-ил)метанола в 2-метилтетрагидрофуране (190 мл) добавляли 165 мл 50%-ного вод. раствора NaOH. К этой перемешиваемой суспензии добавляли по каплям с охлаждением раствора п-толуолсульфонилхлорида (283 г, 1.46 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (280 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°C в течение 18 ч. Суспензию выливали в смесь ледяной воды (280 мл) и вод. раствор HCl (37%, 203 мл). После добавления метилциклогексана (1.4 л) и последующей воды со льдом (0.2 л) реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в ванне со льдом. Полученный кристаллический осадок отделяли с помощью фильтрации и промывали с помощью метилциклогексана (0.5 л) и воды (0.5 л). Сушка при пониженном давлении при 40°C обеспечила 216 г сложного тетрагид-ропиран-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.
Выход: 99%; ЭСИ-МС: 271 [M+H]+.
Стадия 3. S-(Тетрагидропиран-4-илметил)овый эфир тиоуксусной кислоты.
Получают, как описано путем адаптации следующей ссылки из литературы Watson R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685.
К 224 г (0.83 моль) тетрагидропиран-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты в метил изобутилкетоне (1.6 л) добавляли 189 г (1.66 моль) тиоацетата калия. Суспензию перемешивали при 70°C в течение 4.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли воду (1.8 л). Органический слой промывали с помощью 10%-ного вод. K2CO3 раствора (1.8 л) и воды (1 л). Органический слой фильтровали через Celite(r) (20 г), активированный уголь (20 г) и Na2SO4 (20 г), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся масло подвергают азеотропной перегонке с помощью метилциклогек-сана (200 мл) и н-гептанов (250 мл) с обеспечением 138 г S-(тетрагидропиран-4-илметил)ового эфира тиоуксусной кислоты.
Выход: 96%; ЭСИ-МС: 175 [M+H]+.
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропионовой кислоты.
90 г (516 ммоль) S-(тетрагидропиран-4-илметил)ового эфира тиоуксусной кислоты в толуоле (500 мл) в атмосфере азота охлаждали в ванне со льдом. Раствор этоксида натрия в EtOH (21%, 231 мл) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 50 мин. Затем 76 мл (516 ммоль) этил а-бромизобутирата добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту (8.9 мл) и воду (500 мл). Органический слой отделяли и промывали с помощыю воды (500 мл). 3-горлую круглодонную колбу загружали водой (500 мл), OXONE(r) (477 г, 775 ммоль) и тетрабутиламмоний-гидросульфатом (5 г, 15 ммоль), и органический слой добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 д при КТ. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрации, и слои фильтрата отделяли. Органический слой промывали с помощью воды (2x500 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и далее подвергали азеотропной перегонке с помощью толуола с получением 125 г сложного этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропио-новой кислоты.
Выход: 87%; ЭС-МС: 279 [M+H]+.
Стадия 5. 2-Метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропионовая кислота.
К 123 г (0.44 моль) сложного этилового эфира 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропионовой кислоты в ТГФ (450 мл) добавляли 663 мл 2М вод. раствора NaOH (1.33 моль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли TBME (1.25 л), и слои отделяли. Вод. слои охлаждали в ванне со льдом и затем подкисляли с помощью 37%-ного вод. HCl раствора (123 мл). Полученный осадок отделяли с помощью фильтрации, промывали с помощью воды (200 мл) и сушили при пониженном давлении при 50°C с обеспечением 101 г 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропионовой кислоты.
Выход: 91%; ЭСИ-МС: 251 [M+H]+.
Промежуточное соединение 3. Синтез 2-метил-2-[метил(тетрагидропиран-4-
илметил)амино]пропионовой кислоты.
Для дополнительных аналитических данных см. WO 2010036630
Стадия 1. Тетрагидропиран-4-карбальдегид.
К 5.00 г (43.0 ммоль) (тетрагидропиран-ил)метанола в ДХМ (50 мл) добавляли 67 мг 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (0.43 ммоль), раствор 9.04 г (108 ммоль) NaHCO3 в воде (70 мл) и 512 мг (4.30 ммоль) бромида калия при 20°C. Суспензию охлаждали в ванне со льдом до 4°C. Затем раствор 23.5 мл гипохлорита натрия (10-15% свободный хлор; 47.4 ммоль) добавляли через 35 мин. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при 4-9°C и следующие 45 мин до установления 17°C. 4.80 мл гипохлорита натрия (10-15% свободный хлор) добавляли через 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Суспензию фильтровали, и отделяли слои. Вод. слой промывали с помощью 50 мл ДХМ, объединенные органические слои промывали с помощью 50 мл воды. Растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 3.00 г тетрагидропиран-4-карбальдегида.
Выход: 61%; ЭСИ-МС: 113 [М+Н]-.
Стадия 2. 2-Метил-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионовая кислота.
К 0.90 г (8.76 ммоль) 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты в 10 мл MeOH добавляли при КТ 1.00 г (8.76 ммоль) тетрагидропиран-4-карбальдегида. По прошествии 25 мин добавляли Pd(OH)2 (310 мг, w=20%). Реакционную смесь перемешивали при 50°C и 2757 кПа давления водорода в течение 18 ч. Добавляли 10 мл ацетонитрила и 20 мл воды, фильтровали через целит, чтобы удалить катализатор, и про-
мывали с помощью воды. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1.62 г неочи-
щенного вещества, которое перекристаллизировали из MeOH, и воды с обеспечением 1.24 г 2-метил-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионовой кислоты. Выход: 70%; ЭСИ-МС: 202 [M+H]+.
Стадия 3. 2-Метил-2-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионовая кислота.
1.00 г (4.97 ммоль) 2-метил-2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионовой кислоты суспендировали в 20 мл EtOH. 350 мг Pd(OH)2 (0.50 ммоль, w=20%) добавляли с последующим добавлением 0.74 мл формальдегида (9.88 ммоль; 37% в воде). Суспензию перемешивали в течение 24 ч при 100°C и 2916 кПа давления водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью EtOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 0.90 г 2-метил-2-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионовой кислоты.
Выход: 84%; ЭСИ-МС: 216 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4. Синтез 2-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламино]-2-метил-пропионовой кислоты
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (1-метансульфонилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты.
5.00 г (25.0 ммоль) BOC-4-аминопиперидина растворяли в пиридине (19.8 мл) и охлаждали в ванне со льдом. Медленно добавляли 2.13 мл (27.5 ммоль) метансульфонил хлорида. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После разбавления водой реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои промывали с помощью воды, сушили с помощью MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 6.30 г трет-бутилового эфира (1-метансульфонилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты. Выход: 91%; ЭСИ-МС: 279 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-Метансульфонилпиперидин-4-иламин 6.30 г (22.63 ммоль) трет-бутилового эфира (1-метансульфонилпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты растворяли в ДХМ (74 мл) и 17.4 мл (226 ммоль) ТФУ добавляли. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли с помощью диэтилового эфира при 40°C, осадок фильтровали, промывали с помощью воды и сушили. Вещество растворяли в МеОН, гидрокарбонат на полимерной подложке (PL-HCO3 MP Resin, Agilent Technologies) добавляли, и суспензию перемешивали в течение нескольких минут. Смолу фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 4.00 г 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина.
Выход: 99%; ЭСИ-МС: 179 [М+Н]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.26 мин (способ E).
Стадия 3. Сложный этиловый эфир 2-(1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)-2-метил-пропионовой кислоты.
2.40 г (13.5 ммоль) 1-метансульфонилпиперидин-4-иламина растворяли в ДМФА (32.8 мл). 5.58 г (40.4 ммоль) K2CO3, 3.06 мл (20.2 ммоль) этил-2-бромизобутирата и 1.12 г (6.73 ммоль) KI добавляли при КТ. Реакционную смесь перемешивали 16 ч. Дополнительный этил-2-бромизобутират (3.06 мл) и KI (1.12 г) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 16 ч. Воду и нас. вод. K2CO3 раствор добавляли, водный слой экстрагировали с помощью EE. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением неочищенного вещества, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: EE/MeOH 95/5) с обеспечением 0.56 г 2 сложного этилового эфира (1-метансульфонилпиперидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты.
Выход: 14%; ЭСИ-МС: 293 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.97 мин (способ E).
Стадия 4. Сложный этиловый эфир 2-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламино]-2-метилпропионовой кислоты.
0.71 г (2.43 ммоль) сложного этилового эфира 2-(1-метилсульфонилпиперидин-4-иламино)-2-метилпропионовой кислоты растворяли в ДМФА (5.92 мл). 1.51 г (10.9 ммоль) K2CO3 и 227 мкл (3.64 ммоль) метилйодида добавляли при КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 д. Добавляли дополнительный метилйодид (227 мкл), и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EE и промывали с помощью нас. вод. NaHCO3 раствора и солевого раствора. Органические слои разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 0.76 г неочищенного сложного этилового эфира 2-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламино]-2-метилпропионовой кислоты, что использовали далее без дополнительной очистки. ЭСИ-МС:307 [М+Н]+; ВЭЖХ (ВУ): 1.09 мин (способ E).
Стадия 5. 2-[(1-Метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламино]-2-метилпропионовая кислота.
0.76 г (2.48 ммоль) сложного этилового эфира 2-[(1-метансудьфонилпиперидин-4-ил)метил-амино]-2-метилпропионовой кислоты растворяли в EtOH (14.3 мл) и добавляли 3.72 мл (14.9 ммоль) 4н. NaOH при КТ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разводили водой, нейтрализовали до значения pH 7 и лиофилизиро-вали. Вещество растворяли в ацетоне и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 0.26 г 2-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламино]-2-метилпропионовой кислоты.
Выход: 37%; ЭСИ-МС: 279 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.23 мин (способ D).
Промежуточное соединение 5. 2-Метил-2-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)пропионовая кислота. Для дополнительных аналитических данных см. WO 2010036630
Стадия 1. Сложный этиловый эфир 2-ацетилсульфанил-2-метилпропионовой кислоты.
К раствору этил а-бромизобутирата (62 г, 0.32 моль) в ДМФА (500 мл) при комнатной температуре добавляли тиоацетат калия (72 г, 0.63 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 2М вод. HCl раствора (500 мл) и экстрагирювали с помощью EE (3x500 мл). Органические фракции объединяли, промывали с помощью солевого раствора (300 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью гептанов/ДХМ, обеспечивает 44 г сложного этилового эфира 2-ацетилсульфанил-2-метилпропионовой кислоты.
Выход: 73%; ЭСИ-МС: 191 [M+H]+.
Стадия 2. Сложный этиловый эфир 2-метил-2-(4,4,4-трифторбутилсульфанил)пропионовой кисло-
ты.
К раствору 149 г (0.785 моль) сложного этилового эфира 2-ацетилсульфанил-2-метилпропионовой кислоты в EtOH (1.2 л дегазировали в атмосфере азота в течение 1 ч) добавляли 169.7 г (0.105 моль) ме-токсида натрия с последующим раствором 150 г (0.785 моль) 4-бром-1,1,1-трифторбутана. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 3 д. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (1 л) и промывали с помощью насыщенного вод. раствора NaHCO3 (2x1 л). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с обеспечением 171 г сложного этилового эфира 2-метил-2-(4,4,4-трифторбутилсульфанил)пропионовой
кислоты.
Выход: 84%; ЭСИ-МС: 259 [M+H]+.
Стадия 3. Сложный этиловый эфир 2-метил-2-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)пропионовой ки-
слоты.
К раствору 220 г (0.852 моль) сложного этилового эфира 2-метил-2-(4,4,4-трифтор-бутилсульфанил)пропионовой кислоты в диоксане/воде (1/1, 4 л) добавляли 1047 г (1.703 моль) OX-ONE(r) в порциях в течение 0.5 ч при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Твердое вещество удаляли с помощью фильтрации и промывали с помощью диоксана (0.5 л). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить органический растворитель. Вод. остаток экстрагировали с помощью ДХМ (2x1 л). Объединенные органические экстракты промывали с помощью насыщенного вод. NaHCO3 раствора (2 л), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с обеспечением 226 г сложного этилового эфира 2-метил-2-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)пропионовой кислоты.
Выход: 92%; ЭСИ-МС: 291 [М+Н]+.
Стадия 4. 2-Метил-2-(3-метилбутан-1-сульфонил)пропионовая кислота.
К раствору 170 г (0.59 моль) сложного этилового эфира 2-метил-2-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)пропионовой кислоты в ТГФ (3.4 л) добавляли 225.4 г (1.76 моль) калий триметилсиланолата в порциях в течение 0.5 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 2М вод. HCl раствора (2 л) до значения pH 2 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x2 л). Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с обеспечением 143 г 2-метил-2-(3-метилбутан-1-сульфонил)пропионовой кислоты.
Выход: 93%; ЭСИ-МС: 261 [M-H]-.
Промежуточное соединение 6. 2-(5-Амино[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилпропионитрил.
300 мг (3.29 ммоль) тиосемикарбазида и 370 мг (3.27 ммоль) 2-циано-2-метилпропановой кислоты растворяли в диоксане (10.0 мл) и нагревали до 90°C. 300 мкл (3.29 ммоль) POCl3 добавляли по каплях. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч, охлаждали до КТ и разбавляли с помощью 1 н. вод. HCl и ДХМ. Вод. слой отделяли, 4 н. вод. NaOH добавляли до достижения значения pH 8 и затем экстрагировали с помощью ДХМ. Затем объединенный органический слой промывали с помощью солевого раствора и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении с обеспечением 180 мг 2-(5-амино[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилпропионитрила.
Выход: 32%; ЭСИ-МС: 169 [М+Н]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.24 мин (способ Б).
Промежуточное соединение 7. 2-(5-Аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропионитрил
Стадия 1. 3-Амино-4,4-диметилпент-2-эндинитрил.
Раствор трет-амилата калия в толуоле (25%, 11.8 мл, 23 ммоль) добавляли медленно к раствору 2,2-диметилмалононитрила (2.0 г, 21 ммоль) и ацетонитрила (1.2 мл, 23 ммоль) в толуоле (20 мл) при 40°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч и затем охлаждали до 12°C. Воду (5 мл) добавляли, и смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин и при 2°C в течение 30 мин. Фильтрация, промывание холодной водой (10 мл) и сушка в вакууме обеспечивают 2.30 г 3-амино-4,4-диметилпент-2-эндинитрила. Выход: 80%: ЭСИ-МС: 136 [M+H]+; 1Н-ЯМР (ДМСО-с16): 1.5, 4.1, 6.8 м.д.
Стадия 2. 2-(5-Аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропионитрил.
К 3-амино-4,4-диметилпент-2-эндинитрилу (10.0 г, 74 ммоль) в MeOH (150 мл) добавляли NH2OHHCl (10.0 г, 144 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 7 ч, концентрировали, суспендировали в изопропилацетате (100 мл) и промывали с помощью 4 н. вод. NaOH (2x100 мл) и солевого раствора (50 мл). Экстрагированный органический слой концентрировали с получением 7.40 г 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропионитрила.
Выход: 66%; ЭСИ-МС: 152 [M+H]+; 1Н-ЯМР (ДМСО- <16): 1.6, 5.1, 6.8 м.д.
Получение соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 7. N-[5-(Цианодиметилметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-метил-2-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино] пропионамид
К 270 мг (1.25 ммоль) 2-метил-2-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионовой кислоты (промежуточное соединение 3) в ДМФА (3 мл) добавляли 450 мкл (2.58 ммоль) DIPEA и 480 мг (1.26 ммоль) HATU. Во второй колбе 110 мг гидрида натрия (60% дисперсии в масле; 2.75 ммоль) добавляли к 215 мг (1.27 ммоль) 2-(5-амино[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилпропионитрила (промежуточное соединение 6) в ДМФА (3 мл). По прошествии 10 мин эту смесь добавляли к активированной кислоте. Реакцион
ную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, затем фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обеспечением 50 мг К-[5-(цианодиметилметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-2-метил-2-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]пропионамида.
Выход: 11%; ЭСИ-МС: 366 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.84 мин (способ А); 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 0.92-1.04 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.68-1.76 (m, 3H), 1.83 (s, 6Н), 2.09 (d, J=6.53 Гц, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.233.33 (m, 4H), 3.79 (dd, J=11.6, 3.5 Гц, 2H), 11.55 (s,1H) м.д.
Следующие примеры получают в аналогии с методикой, описанной выше.
К 100 мг (0.38 ммоль) 2-метил-2-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)пропионовой кислоты (промежуточное соединение 5) в толуоле (4.07 мл) добавляли 55.3 мкл (0.76 ммоль) тионил хлорида и 3.10 мкл (0.04 ммоль) ДМФА. Раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч. Во второй колбе 78.7 мкл (0.46 ммоль) DIPEA добавляли к 63.4 мг (0.42 ммоль) 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропионитрила (промежуточное соединение 7) в толуоле (2.03 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин, затем добавляли к хлориду кислоты, и перемешивание продолжали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обеспечением 78.7 мг N-[3-(цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]-2-метил-2-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)пропионамида.
Выход: 52%; ЭСИ-МС: 396 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 1.14 мин (способ G); 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1.68 (s, 6H), 1.70 (s, 6H), 1.86-1.91(m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 11.64 (s, 1H) м.д.
Пример 2. N-[3-(Цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]-2-метил-2-(тетрагидропиран-4-
илметансульфонил)иропионамид
Получают в соответствии с методикой примера 1 исходя из 100 мг (0,40 ммоль) 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)пропионой кислоты (промежуточное соединение 2) и 66,4 мг (0,44 ммоль) 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропионитрила (промежуточное соединение 7).
Выход: 48%; ЭСИ-МС: 384 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.96 мин (способ G); 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1.32-1.42 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.70 (s, 6Н), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 2H), 3.19 (d, J=6.81 Гц, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 11.57 (s, 1H) м.д.
Пример 6. (8)-1-(Тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота [3-(цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]амид
Стадия 1. (8)-1-(Тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
К L-пролину (1.00 г; 8.69 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) уксусной кислоты (1.98 мл; 33.0 ммоль) добавляли тетрагидропиран-4-он (0.87 г; 8.69 ммоль) и Na2SO4 (~10 экв.). По прошествии 45 мин взбалтывания на орбитальном шейкере добавляли МП-триацетоксиборогидрид смолы (4.27 г; 10.42 ммоль). Смесь взбалтывали при КТ в течение ночи и фильтровали, и смолу промывали с помощью ДХМ. Объединенный фильтрат промывали с помощью вод. нас. NaHCO3 раствора и солевого раствора, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Избыток уксусной кислоты удаляли последовательной азеотропной перегонкой с толуолом на роторном испарителе с обеспечением (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты. ЭСИ-МС: 200 [M+H]+.
Стадия 2. (3-[1,1-Диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]изоксазол-5-ил)амид (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
К 1.20 г (6.02 ммоль) (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в ДМФА (50 мл) добавляли 3.67 мл (21.1 ммоль) диизопропилэтиламина и 3.44 г (9.03 ммоль) HATU. Раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч. Во второй колбе к 1.45 г (6.02 ммоль) 3-[1,1-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]изоксазол-5-иламина (промежуточное соединение 7a) в ДМФА (25 мл) добавляли 602 мг гидрида натрия (60% дисперсия в масле; 15.1 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Затем этот раствор добавляли к активированной кислоте и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обеспечением 0.51 г (3-[1,1-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]изоксазол-5-ил)амида (S)-1 -(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 20%; ЭСИ-МС: 422 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 1.55 мин (способ С).
Стадия 3. [3-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)изоксазол-5-ил]амид ^)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
К 400 мг (0.95 ммоль) (3-[1,1-диметил-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]изоксазол-5-ил)амид (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в EtOH (6.00 мл) добавляли 119 мг (0.47 ммоль) пиридиний-п-толуолсульфоната. Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 28 ч. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обеспечением 240 мг [3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)изоксазол-5-ил]амида (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 75%; ЭСИ-МС: 338 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.82 мин (способ D).
Стадия 4. [3-(1,1-Диметил-2-оксоэтил)изоксазол-5-ил]амид ^)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
К 180 мг (0.53 ммоль) [3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)изоксазол-5-ил]амида (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в ДХМ (1.74 мл) добавляли 317 мг (0.75 ммоль) (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-она (периодинан Десса-Мартина). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, разбавляли с помощью нас. вод. NaHCO3 раствора и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Слои отделяли, органический слой промывали с помощью солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: EE) с обеспечением 93.0 мг [3-(1,1-диметил-2-оксоэтил)изоксазол-5-ил]амида (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 52%; ЭСИ-МС: 336 [М+Н]+; ВЭЖХ (ВУ): 1.12 мин (способ E).
Стадия 5. [3-(2-Гидроксиимино-1, 1 -диметилэтил)изоксазол-5-ил]амид (S)-1 -(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
К 90.0 мг (0.27 ммоль) [3-(1,1-диметил-2-оксоэтил)изоксазол-5-ил]амида ^)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты в МеОН (3.00 мл) добавляли 22.4 мг (0.32 ммоль) гидроксиламин гидрохлорида и 58.5 мкл (0.72 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обеспечением 79.0 мг [3-(2-гидроксиимино-1,1-диметилэтил)изоксазол-5-ил]амида ^)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 84%; ЭСИ-МС: 351 [М+Н]+; ВЭЖХ (ВУ): 1.04 мин (способ E).
Стадия 6. [3-(Цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]амид ^)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
79.0 мг (0.23 ммоль) [3-(2-гидроксиимино-1,1-диметилэтил)изоксазол-5-ил]амида (S)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты добавляли к 1.00 мл трифторуксусного ангидрида и перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обеспечением 32.6 мг [3-(цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]амида ^)-1-(тетрагидропиран-4-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 44%; ЭСИ-МС: 333 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.66 мин (способ F); 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1.31-1.53 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 9.70 (s, 1H) м.д.
Пример 3. К-[3-(Цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропио-
намид
К 3.43 г (14.6 ммоль) 2-метил-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионовой кислоте (промежуточное соединение 1) в 38 мл толуола и 17 мкл пиридина при 90°C добавляли 2.60 г (21.8 ммоль) SOCl2 по каплям через 20 мин и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 90°C. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток переупаривали дважды с помощью толуола (16 мл каждый) с обеспечением неочищенного хлорида кислоты. К 2.00 г 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропионитрила (13.2 ммоль, промежуточное соединение 7) в 14 мл толуол добавляли 3.80 мл (21.8 ммоль) DIPEA. К этой смеси при 60°C добавляли по каплям смесь хлорида кислоты в 16 мл толуоле через 10 мин, и перемешивание продолжали в течение ночи при 50°C. После добавления воды (24 мл) смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч и затем позволяли охладиться до КТ. Осадок фильтровали, промывали с помощью воды (2x8 мл) и сушили при 50°C с обеспечением 3.43 г К-[3-(цианодиметилметил)изоксазол-5-ил]-2-(тетрагидропиран-4-сульфонил)пропионамида.
Выход: 70%; ЭСИ-МС: 370 [M+H]+; ВЭЖХ (ВУ): 0.89 мин (способ F): 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1.62-1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.70 (s, 6H), 1.80-1.87 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.86-3.93 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 11.57 (s, 1H) м.д.
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного препарата для лечения опосредованных рецептором CB2 расстройств или состояний.
6. Фармацевтическая композиция которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъюван-том, разбавителем и/или носителем.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по
п.2.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по
п.3.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение представляет собой соединение по
п.4.
10. Применение соединения по любому из пп.1-4 для (i) лечения или профилактики боли или (ii) лечения синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или диабетической невропатии.
11. Применение по п.10, где соединение предназначено для профилактики боли.
12. Применение по п.10, где соединение предназначено для лечения боли.
13. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невропатическую боль.
14. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль после инсульта, боль вследствие повреждения центральной нервной системы или боль, связанную с рассеянным склерозом.
15. Применение по любому из пп.10-12, где боль выбрана из группы, состоящей из периферической невропатической боли, боли, связанной с диабетической периферической невропатией, боли, связанной с пояснично-крестцовой радикулопатией, и боли, связанной с постгерпетической невралгией.
16. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невралгию тройничного нерва, комплекс регионального болевого синдрома типа I или комплекс регионального болевого синдрома типа II.
17. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль в спине, боль в тазобедренном суставе или боль в ногах.
18. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой невропатическую боль, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
19. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой хроническую боль в спине или фибромиалгию.
20. Применение по любому из пп.10-12, где боль представляет собой боль, связанную с раком, боль, вызванную синдромом запястного канала, боль, вызванную раздраженным кишечником, боль, вызванную остеоартритом, или боль, вызванную диабетической невропатией.
21. Применение по п.10, где соединение предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или диабетической невропатии.
22. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.2.
23. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.3.
24. Применение по любому из пп.10-21, где соединение представляет собой соединение по п.4.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
031021
031021
- 1 -
- 1 -
(19)
031021
031021
- 1 -
- 1 -
(19)
031021
031021
- 1 -
- 1 -
(19)
031021
031021
- 4 -
- 3 -
031021
031021
- 4 -
- 4 -
031021
031021
- 5 -
- 5 -
031021
031021
- 6 -
- 6 -
031021
031021
- 13 -
031021
031021
- 16 -
- 16 -
|
