|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Применение эксципиента ксантановой камеди в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 2,5 до 12,5% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 2. Применение эксципиента, выбранного из группы, состоящей из гуаровой камеди и каррагинана, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрации эксципиентов, используемых в указанной композиции, варьируются от 4,8 до 16,25% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 3. Применение эксципиента альгината натрия в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 3,0 до 10,0% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 4. Применение эксципиента диспергируемой в воде целлюлозы, представляющей собой микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиметилцеллюлозой натрия, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 10,5 до 86,5% мас./мас., при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что активный ингредиент выбран из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и его аналогов, таких как диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов, тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой липиармицин или тиакумицин В или его стереоизомер. 7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой тиакумицин В или его полиморф. 8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой R-тиакумицин В (фидаксомицин). 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу или сахар. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что сахар выбран из группы, состоящей из D-маннита, эритрита, изомальта и трегалозы. 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит один или более разрыхлителей. 12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит натрия крахмалгликолят. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит частично клейстеризованный крахмал. 14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что композиция представляет собой водную суспензию, сухой порошок для приготовления водной суспензии, сухой гранулят для приготовления водной суспензии или диспергируемую таблетку для приготовления водной суспензии.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Применение эксципиента ксантановой камеди в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 2,5 до 12,5% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 2. Применение эксципиента, выбранного из группы, состоящей из гуаровой камеди и каррагинана, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрации эксципиентов, используемых в указанной композиции, варьируются от 4,8 до 16,25% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 3. Применение эксципиента альгината натрия в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 3,0 до 10,0% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 4. Применение эксципиента диспергируемой в воде целлюлозы, представляющей собой микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиметилцеллюлозой натрия, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 10,5 до 86,5% мас./мас., при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что активный ингредиент выбран из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и его аналогов, таких как диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов, тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой липиармицин или тиакумицин В или его стереоизомер. 7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой тиакумицин В или его полиморф. 8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой R-тиакумицин В (фидаксомицин). 9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу или сахар. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что сахар выбран из группы, состоящей из D-маннита, эритрита, изомальта и трегалозы. 11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит один или более разрыхлителей. 12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит натрия крахмалгликолят. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит частично клейстеризованный крахмал. 14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что композиция представляет собой водную суспензию, сухой порошок для приготовления водной суспензии, сухой гранулят для приготовления водной суспензии или диспергируемую таблетку для приготовления водной суспензии.
Евразийское ои 030049 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2018.06.29
(21) Номер заявки 201591226
(22) Дата подачи заявки 2014.01.14
(51) Int. Cl. A61K9/00 (2006.01) A61K 47/36 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01)
A61K 9/16 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСЦИПИЕНТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВСПЕНИВАЮЩЕЙ
(56) WO-A1-2008091554 WO-A1-2008091518 US-A1-2008193548
ДОБАВКИ В КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ТИАКУМИЦИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 13075002.9
(32) 2013.01.15
(33) EP
(43) 2016.01.29
(86) PCT/EP2014/000091
(87) WO 2014/111254 2014.07.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТЕЛЛАС ФАРМА ЮЭРОП ЛТД (GB)
(72) Изобретатель:
Мураками Ёсиюки, Сайто Хикару
(JP)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(57) В изобретении представлено применение эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы) и их смесей в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его сольвата.
Настоящее изобретение относится к применению эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы, представляющей собой микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиметилцеллюлозой натрия, и их смесей, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата.
Предшествующий уровень техники
Тиакумициновые соединения являются природными соединениями с антибиотической активностью, которые могут быть получены путем культивирования различных микроорганизмов, принадлежащих к семейству Actinoplanes (особенно к роду Dactylosporangium aurantiacum, подвиду hamdenensis), в подходящей питательной среде при подходящей температуре, и выделения соединений, обладающих антибиотической активностью в отношении различных микроорганизмов (тиакумицины A-F; патент США 4918174). В особенности тиакумицины В и С, как выяснилось, обладают антибиотической активностью in vitro в отношении ряда грамположительных бактерий, включая штаммы, резистентные к терапевтическим антибиотикам, используемым в настоящее время. В патенте США 5583115 раскрыты диал-килтиакумициновые соединения, которые представляют собой производные вышеупомянутых тиакуми-циновых соединений A-F и, как было обнаружено, обладают активностью in vitro в отношении различных бактериальных патогенов, и в частности, в отношении вида Clostridium. В патенте США 5767096 раскрыты бромтиакумициновые соединения, которые также являются производными тиакумициновых соединений A-F, которые, как было обнаружено, обладают активностью in vitro в отношении некоторых бактериальных патогенов, и в частности, в отношении вида Clostridium.
С химической точки зрения тиакумицины имеют общее 18-членное макроциклическое кольцо, которое гликозидно присоединено к одной или двум возможно замещенным молекулам сахара (патент США 4918174 и WO 2004/014295) следующим образом:
В WO 2004/014295 описаны, по существу, чистые R-тиакумицины, полученные посредством погружной аэробной ферментации Dactylosporangium aurantiacum hamdenensis. В WO 2006/085838 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие R-тиакумицины и особенно R-тиакумицин В, который содержит R-гидроксильную группу в положении С19, демонстрирующий неожиданно более низкие значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация) при тестировании in vitro в отношении вида Clostridium, чем оптически чистый S-изомер тиакумицина В, и другие родственные тиакумицину соединения.
В патентных заявках Китая, имеющих номера публикации 102030791 и 102219815 соответственно, и в S. Niu et al. (2011) в ChemBioChem 12: page 1740-1748 описаны 11 новых аналогов тиакумицина, все из которых не имеют 2'-О-метильной группы на внутренней группировке рамнозы. Было показано, что два из этих аналогов обладают улучшенными антибактериальными свойствами.
R-тиакумицин В также известен под названием фидаксомицин (3-[[[6-дезокси-4-О-(3,5-дихлор-2-этил-4,6-дигидроксибензоил)-2-О-метил-P-D-маннопиранозил]окси]метил]-12(R)-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-(2-метил-1-оксопропил)-P-D-ликсо-гексопиранозил]окси]-11(S)-этил-8(S)-гидрокси-18(S)-(1(R)-гидроксиэтил)-9,13,15-триметилоксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-он или оксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-он, 3-[[[6-дезокси-4-О-(3,5-дихлор-2-этил-4,6-дигидроксибензоил)-2-О-метил-P-D-маннопиранозил]окси]метил]-12-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-(2-метил-1-оксопропил)-P-D-ликсо-гексопи-ранозил]окси]-11-этил-8-гидрокси-18-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9,13,15-триметил-, (3E,5E,8S,9E,11S, 12R,13E,15E,18S)). Он представляет собой соединение, которое обладает узким противомикробным спектром с активностью в отношении Clostridium difficile и большинства штаммов стафилококков и энтерококков, но незначительной активностью в отношении грамотрицательных организмов и грибов. Его получают посредством ферментации Dactylosporangium aurantiacum, и он соответствует следующей формуле (II):
Согласно исследованию BCS (Биофармацевтическая система классификации) in vitro фидаксоми-цин представляет собой соединения класса IV по BCS (низкая растворимость, высокая проникающая способность). При пероральном введении фидаксомицин плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и, следовательно, связан с низкой частотой системных побочных эффектов. Фидаксомицин показан для лечения инфекций Clostridium difficile (CDI), также известных как С. difficile-ассоциированное заболевание (CDAD), и предупреждения рецидивов. Наряду со своим узким противомикробным спектром фидаксомицин также обладает длительным постантибиотическим эффектом в отношении С. difficile. Кроме очевидной пользы для пациента, предупреждение рецидива предотвратит затраты на лечение дополнительных эпизодов инфекции С. difficile и должно снизить степень передачи от человека к человеку. Рекомендованная доза для взрослых и пожилых людей (65 лет и старше) составляет 200 мг, вводимых два раза в сутки (q12h) в течение 10 суток.
Таблетки, содержащие 200 мг фидаксомицина, имеются в продаже в Европе (под товарным знаком Dificlir) и в США (под товарным знаком Dificin). В WO 2008/091518 раскрыты фармацевтические композиции тиакумицинов и особенно фидаксомицина. В примере 1 раскрыта таблеточная композиция, которая содержит 200 мг фидаксомицина в смеси с микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, гидро-ксипропилцеллюлозой, бутилированным гидрокситолуолом, натрия крахмалгликолятом и стеаратом магния. Согласно примеру 2 требуется добавление антиоксиданта, такого как бутилгидрокситолуол или бу-тилгидроксианизол, с целью предупреждения образования продуктов разрушения фидаксомицина, такого как родственное соединение L, которое, как полагают, является продуктом окисления фидаксомицина.
Согласно его краткой характеристике, продукт, имеющийся в продаже в Европе, представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую микрокристаллическую целлюлозу, клей-стеризованный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу, бутилированный гидрокситолуол, натрия крахмалг-ликолят и магния стеарат в качестве эксципиентов; эта таблетка снабжена пленочным покрытием, содержащим поливиниловый спирт, диоксид титана, тальк, полиэтиленгликоль и соевый лецитин. Взрослые больные люди могут испытывать сложности при проглатывании этой таблетки.
С другой стороны, таблетка не предназначена для детей. В настоящее время органы здравоохранения требуют проведения клинических испытаний в педиатрических группах пациентов с лекарственными формами, которые были специально разработаны для этих целевых групп. Существуют различные возможности для таких педиатрических лекарственных форм, такие как маленькие таблетки, диспергируемые таблетки, грануляты, порошки и грануляты для суспендирования. Однако жидкие препараты (как таковые или для приготовления незадолго до введения) обычно являются предпочтительными препаратами для введения всей педиатрической группе пациентов, начиная с момента рождения и до детского возраста, включая его. Разумеется, жидкие препараты также могут быть полезными для введения взрослым пациентам, которые испытывают сложности при проглатывании таблеточных препаратов.
В ЕР 1652524 А1 в примере 1 раскрыт препарат в виде сухого сиропа, содержащий лоратадин в качестве активного ингредиента в смеси с гидроксипропилцеллюлозой и сахарным соединением. При добавлении воды для образования водной суспензии пенообразования не наблюдалось. Такое же получение без гидроксипропилцеллюлозы не могло предотвратить пенообразования.
В WO 2005/009474 раскрыт препарат в виде сухого сиропа, содержащий трудно растворимое в воде лекарственное средство и определенное количество гидроксипропилцеллюлозы с определенной вязкостью в воде, где этот препарат после добавления воды превращается в однородную дисперсию почти без образования пены. Препарат также может содержать один или более сахаров.
Целью US 2006/269485 был поиск решения проблемы, заключающейся в том, что добавление активного ингредиента к пенообразующей эмульсионной композиции может дестабилизировать пену, и в ней предложены аэрозольные упаковки, содержащие антибиотическую вспениваемую композицию, включающую по меньшей мере один органический носитель, поверхностно-активный агент, по меньшей мере одну полимерную добавку, такую как желирующий агент, воду и газообразный пропеллент. Возможно, композиция содержит пенообразующий адъювант.
В WO 2008/091554 раскрыты полиморфы тиакумицина и их получение. Полиморфы были охарактеризованы посредством их картины рентгеновской дифракции, температуры плавления и графиков DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия), но никакие другие свойства не были указаны.
Ксантановая камедь представляет собой анионный полисахарид, продуцируемый бактерией Xan-thomonas campestris. Его структура состоит из основной цепи В-(1-4)^-глюкозы и боковых цепей, каж
дая из которых состоит из двух остатков глюкозы. Боковые цепи состоят из a-D-маннозы, P-D-глюкуроновой кислоты и p-D-маннозы в качестве концевых остатков. В воде жесткая полимерная цепь может существовать в виде одинарной, двойной или тройной спирали, которая взаимодействует с другой цепью с образованием сложной свободно связанной сети. Именно эта структура придает камеди ее необычные свойства загустителя с пределом текучести, снижением вязкости при увеличении скорости сдвига и тиксотропными свойствами. В фармацевтической области ксантановую камедь используют в качестве суспендирующего, стабилизирующего и загущающего агента в пероральных и местных композициях, для изготовления матричных таблеток с замедленным высвобождением или из-за ее мукоадге-зивных свойств (Handbook of pharmaceutical excipients, 6th ed.). В продаже имеется несколько ее разных марок (Keltrol, Keltrol 360, Xantural).
Каррагинан согласно USP32-NF27 представляет собой гидроколлоид, получаемый посредством экстрагирования водой или водной щелочью из некоторых представителей класса Rhodophyceae (красная морская водоросль). Он состоит в основном из калиевых, натриевых, кальциевых, магниевых и сульфатно-аммонийных сложных эфиров сополимеров галактозы и 3,6-ангидрогалактозы. Эти гексозы поочередно связаны в альфа-1,3 и бета-1,4 положениях полимера. Каррагинаны разделены на 3 семейства в зависимости от положения сульфатных групп и присутствия или отсутствия ангидрогалактозы. Лямбда-каррагинан представляет собой нежелирующий полимер, содержащий примерно 35 мас.% сложного сульфоэфира и не содержащий 3,6-ангидрогалактозу. Йота-каррагинан представляет собой желирующий полимер, содержащий примерно 32 мас.% сложного сульфоэфира и приблизительно 30% 3,6-ангидрогалактозы. Каппа-каррагинан представляет собой сильно желирующий полимер, содержащий примерно 32 мас.% сложного сульфоэфира и приблизительно 30% 3,6-ангидрогалактозы. Каррагинаны используются в различных непарентеральных фармацевтических лекарственных формах, включая суспензии (влажные и восстанавливаемые), эмульсии, гели, кремы и лосьоны, в качестве эмульгатора, геле-вой основы, стабилизатора, суспендирующего агента, агента для замедленного высвобождения, агента для увеличения вязкости. В суспензионных препаратах обычно используют лямбда- и йота-фракции кар-рагинана.
Гуаровая камедь состоит из линейных цепей (1-4)-бета^-маннопиранозильных звеньев с альфа-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными посредством (1-6) связей. Соотношение D-галактозы к D-маннозе составляет от 1:1,4 до 1:2. Она используется в качестве суспендирующего агента, связывающего вещества для таблеток, разрыхлителя для таблеток и агента для увеличения вязкости. Гу-аровая камедь представляет собой галактоманнан, часто используемый в косметических средствах, пищевых продуктах и фармацевтических композициях. В пероральных и местных продуктах гуаровую камедь используют в качестве суспендирующего, загущающего и стабилизирующего агента. В USP32-NF27 описана гуаровая камедь как камедь, полученная из эндоспермов бобов Cyamopsis tetragonulobus. Она в основном состоит из высокомолекулярного гидроколлоидного полисахарида, состоящего из галак-тановых и маннановых звеньев, объединенных посредством гликозидных связей, который может быть описан с химической точки зрения как галактоманнан. Основными компонентами являются полисахариды, состоящие из D-галактозы и D-маннозы в молекулярных соотношениях от 1:1,4 до 1:2. Молекула состоит из линейной цепи из бета-(1-4)-гликозидносвязанных маннопираноз и единичных альфа-(1-6)-гликозидносвязанных галактопираноз.
Альгинат натрия в основном состоит из натриевой соли альгиновой кислоты, которая представляет собой смесь полиуроновых кислот, состоящих из остатков D-маннуроновой кислоты и L-гулуроновой кислоты. Альгинат натрия используют в различных пероральных и местных фармацевтических композициях в качестве стабилизатора, суспендирующего агента, разрыхлителя, связывающего вещества для таблеток и агента для увеличения вязкости.
Диспергируемую в воде целлюлозу, также известную как "микрокристаллическая целлюлоза и кар-боксиметилцеллюлоза натрия", см. например в Фармакопее США/Национальном Формуляре, используют для получения тиксотропных гелей, подходящих в качестве суспендирующих носителей в фармацевтических и косметических композициях. Натрия карбоксиметилцеллюлоза способствует диспергированию и служит защитным коллоидом. Диспергируемые в воде целлюлозы представляют собой коллоидные формы микрокристаллической целлюлозы, полученные посредством химической деполимеризации высокоочищенной древесной массы, где исходные кристаллические области волокон объединены с натрия карбоксиметилцеллюлозой, и высушенные распылением. Они также находят широкое применение в качестве фармацевтического и косметического эксципиента, а именно в качестве эмульгатора типа мас-ло-в-воде, агента для стабилизации эмульсии или пены, в качестве суспендирующего агента в фармацевтических суспензиях (в готовой, а также в восстанавливаемой суспензии) и в качестве загустителя. В продаже имеются четыре типа указанных целлюлоз под такими товарными знаками как Avicel(r) RC-501 (содержащий 7,1-11,9% натрия карбоксиметилцеллюлозы), Avicel(r) RC-581 (содержащий 8,3-13,8% натрия карбоксиметилцеллюлозы), Avicel(r) RC-591 (содержащий 8,3-13,8% натрия карбоксиметилцеллюлозы) и Avicel(r) CL-611 (содержащий 11,3-18,8% натрия карбоксиметилцеллюлозы). Все типы представляют собой гигроскопичные порошки, которые не растворимы в органических растворителях и разбав
ленных кислотах и частично растворимы в разбавленной щелочи и воде (благодаря компоненту натрия карбоксиметилцеллюлозе). Аналогичные продукты имеются в продаже под товарным знаком Ceolus(r).
Камедь акации или гуммиарабик представляет собой сложный свободный агрегат сахаров и геми-целлюлоз с молекулярной массой примерно 240000-580000. Этот агрегат в основном состоит из ядра из арабиновой кислоты, к которому присоединены кальций, магний и калий наряду с сахарами арабинозой, галактозой и рамнозой. Камедь акации обычно используют в пероральных и местных фармацевтических композициях в качестве суспендирующего и эмульгирующего агента.
Для обеспечения точной дозировки фидаксомицина педиатрическим пациентам и предоставления продукта для взрослой группы пациентов с проблемами при глотании существует необходимость разработки альтернативной, легкой для введения и стабильной лекарственной формы, содержащей фидаксо-мицин.
Краткое изложение сущности изобретения
После проведения подробных исследований авторы настоящего изобретения смогли предложить применение эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альги-ната натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы) и их смесей в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его сте-реомера, его полиморфа или его сольвата.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано свойство пенообразования суспензии фидаксомицина в воде непосредственно после приготовления и через 1 ч после приготовления.
На фиг. 2 показаны прозрачные растворы 2 разных марок гидроксипропилцеллюлозы (низкой и средней вязкости) в 2 разных концентрациях и вспенивание этих растворов, если присутствует фидаксо-мицин.
На фиг. 3 показано свойство пенообразования суспензии фидаксомицина в воде (API) по сравнению с 2 суспензионными препаратами, содержащими ксантановую камедь и фидаксомицин (OS-1 и OS-2).
На фиг. 4 приведен обзор свойств различных гранулятных препаратов, содержащих фидаксомицин и ксантановую камедь.
На фиг. 5 показана суспензия фидаксомицина (API) в воде и 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества ксантановой камеди (Keltrol(r)).
На фиг. 6 показана суспензия фидаксомицина (API) в воде и 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества ксантановой камеди (Keltrol(r) 630).
На фиг. 7 показаны 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества ксантановой камеди (Xantural(r) 180).
На фиг. 8 показаны 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества йота-каррагинана (Soageena(r)).
На фиг. 9 показаны 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества альгината натрия (Duck Algin(r)).
На фиг. 10 показаны 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества гуммиарабика (Gum Arabic(r)).
На фиг. 11 показаны 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества гуаровой камеди (Vistop(r)).
На фиг. 12 показаны 3 суспензии фидаксомицина в воде, к которым были добавлены различные количества диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиме-тилцеллюлоза) (Ceolus(r) RC-A591NF).
Подробное описание изобретения
В первом воплощении настоящее изобретение относится к применению эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы, представляющей собой микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиме-тилцеллюлозой натрия, и их смесей, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизо-мера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата. Композиция, содержащая в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, определена здесь как композиция, используемая в настоящем изобретении.
Термин "его стереомер" относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются расположением атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереомеров. Термин "энантиомер" относится к одному из пары молекулярных разновидностей, которые являются зеркальными отображениями друг друга и не совпадают при наложении. Термин "диастереомер" относится к стереомерам, которые не являются зеркальными отображениями. Термин "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных
разновидностей, где эта композиция не имеет оптической активности. Символы "R" и "S" представляют конфигурацию заместителей вокруг хирального атома углерода. Как описано в данной заявке, изомерные дескрипторы "R" и "S" используются в данном описании изобретения для обозначения конфигурации атома относительно центральной молекулы и предназначены для использования, как определено в литературе (IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).
Термин "его полиморф" описывает любую альтернативную кристаллическую форму, имеющую другие физические свойства как результат разного порядка молекул в кристаллической решетке. Более конкретно, включены такие полиморфы, как описано в WO 2008/091554.
Термин "его фармацевтически приемлемый сольват" описывает любой фармацевтически приемлемый сольват, который при введении пациенту (прямо или опосредованно) дает тиакумициновое соединение. Предпочтительно сольват представляет собой гидрат, сольват со спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сольват со сложным эфиром, таким как этилацетат, сольват с простым эфиром, таким как метиловый эфир, этиловый эфир или THF (тетрагидрофуран) или сольват с DMF (ди-метилформамид), из которых более предпочтительным является гидрат или сольват со спиртом, таким как этанол. Растворитель, составляющий сольват, предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель.
Тиакумициновое соединение согласно настоящему изобретению имеет 18-членную макроцикличе-скую гликозидную структуру и представляет собой соединение, раскрытое в патентах США 4918174; 5583115; 5767096 и в патентных заявках Китая 201010526416.9 и 201110104051.5, включенных в данную заявку посредством ссылки. Предпочтительно активный ингредиент выбран из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и их аналогов (диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов), тиакумици-на С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина. Хотя общим для всех тиакумици-новых соединений является то, что они не растворимыми или практически нерастворимыми в воде, более предпочтительно активный ингредиент представляет собой липиармицин, или тиакумицин В, или его стереомер, или его полиморф. Наиболее предпочтительно в качестве активного ингредиента используют R-тиакумицин В (также известный как фидаксомицин, ОРТ-80 или PAR-101).
Эксципиент, который действует в качестве противовспенивающей добавки, выбирают из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) и их смесей.
Используемая ксантановая камедь может представлять собой встречающийся в природе полисахарид, такой как образуемый Xanthomonas campestris на растениях, принадлежащих к семейству капустных, но предпочтительно ее получают посредством ферментационного процесса с использованием той же бактерии и последующего процесса очистки. Подходящей имеющейся в продаже ксантановой камедью является Xantural(r) фармацевтическая марка, поставляемая СР Kelco. Однако также и другие имеющиеся в продаже марки, такие как Keltrol(r) и Keltrol(r) 630, поставляемые DSP Gokyo Food & Chemical предпочтительно могут быть использованы. Хотя ксантановая камедь известна в качестве эксципиента для модификации вязкости, стабилизатора эмульсии и стабилизатора пены, в композициях по настоящему изобретению неожиданно было обнаружено, что она играет роль не только модификатора вязкости, удерживая фидаксомицин хорошо суспендированным в суспензии, образованной из гранулятных композиций по настоящему изобретению после восстановления водой (что означает добавление воды и интенсивное перемешивание), но также и хорошей противовспенивающей добавки для фидаксомицина при восстановлении водой. Очевидно, что для введения фидаксомицина в жидком водном препарате пациентам, принадлежащим к взрослой или педиатрической группе пациентов, крайне важно, чтобы дозировка жидкого препарата происходила точно. Это не было бы возможным без добавления ксантановой камеди вследствие того, что сам активный ингредиент имеет имманентное свойство пенообразования при приведении его в контакт с водой.
Для каждого из следующих эксципиентов или их комбинаций: ксантановая камедь, каррагинан, в частности йота-каррагинан, альгинат натрия, гуаровая камедь, диспергируемая в воде целлюлоза (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что они могут предотвращать вспенивание фидаксомицина в воде.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что когда эксципиент выбран из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гуммиарабика, оба из которых часто используются в суспензионных препаратах, не наблюдается никакого противовспенивающего свойства, и сложно точно измерить определенное количество суспензии фидаксомицина.
Концентрации эксципиента, действующего в качестве противовспенивающей добавки и выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) и их смесей, для использования в композициях, используемых в изобретении, варьируются от 2,5 до 86,5% мас./мас., где процент приведен в расчете на количество фидаксомицина. Однако предпочтительная концентрация варьируется в зависимости от конкретного эксципиента, как будет отмечено ниже.
Альтернативно, концентрации эксципиента, выступающего в качестве противовспенивающей до
бавки и выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаро-вой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиме-тилцеллюлоза) и их смесей, для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,12 до 3,5% мас./об., где процентное содержание приведено в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении. Предпочтительным воплощением согласно настоящему изобретению является применение эксципиента в качестве противовспенивающей добавки в композиции в форме сухого порошка, сухого гранулята или диспергируемой таблетки, которая после добавления воды содержит 1,08,0% мас./об., предпочтительно 2,0-6,0% мас./об., более предпочтительно 3,0-5,0% мас./об. и наиболее предпочтительно примерно 4,0% мас./об. R-тиакумицина В и 0,12-3,5% мас./об. эксципиента. Однако предпочтительные диапазоны концентрации зависят от конкретного эксципиента, как будет отмечено ниже.
Концентрации ксантановой камеди для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 2,5 до 12,5% мас./мас., предпочтительно от 5,0 до 6,25% мас./мас. и более предпочтительно 5,0 или 6.25% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество фидаксомицина.
Альтернативно, концентрации ксантановой камеди для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,15 до 0,5% мас./об., но предпочтительно составляют от 0,2 до 0,3% мас./об. и также предпочтительно составляют примерно 0,3% мас./об. и более предпочтительно, 0,25% мас./об., где процентное содержание приведено в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении. Предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению представляет собой применение эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы, представляющей собой микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиметилцеллюлозой натрия, и их смесей, в качестве противовспенивающей добавки в композицию в форме сухого порошка, сухого гранулята или диспергируемой таблетки, которая после добавления воды содержит 2,0-6,0% мас./об., предпочтительно 3,0-5,0% мас./об. и также предпочтительно примерно 4,0% мас./об. R-тиакумицина В и 0,15-0,5% мас./об., предпочтительно 0,2-0,3% мас./об. и наиболее предпочтительно примерно 0,25% мас./об. ксантановой камеди. Другое предпочтительное воплощение представляет собой применение эксципиента согласно настоящему изобретению в композиции в форме сухого порошка, сухого гранулята или диспергируемой таблетки, которая после добавления воды содержит примерно 4,0% мас./об. R-тиакумицина В и 0,2-0,3% мас./об. ксантановой камеди.
Концентрации гуаровой камеди для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 4,8 до 16,25% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество фидаксомицина.
Альтернативно, концентрации гуаровой камеди для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,19 до 0,65% мас./об., предпочтительно 0,25-0,55% мас./об. и более предпочтительно 0,3-0,4% мас./об., где процентное содержание приведено в расчете на водный суспензионный препарат, полученном путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Концентрации йота-каррагинана для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 4,8 до 16,25% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество фидаксомицина.
Альтернативно, концентрации йота-каррагинана для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,19 до 0,65% мас./об., предпочтительно 0,25-0,55% мас./об. и более предпочтительно 0,3-0,4% мас./об., где процентное содержание приведено в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Концентрации альгината натрия для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируется от 3,0 до 10,0% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество фидаксомицина.
Альтернативно, концентрации альгината натрия для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,12 до 0,4% мас./об., предпочтительно 0,15-0,3% мас./об. и более предпочтительно примерно 0,2% мас./об., где процентное содержание приведено в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Концентрации диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия кар-боксиметилцеллюлоза) для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 10,5 до 86,5% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество фидаксомицина.
Альтернативно, концентрации диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) для использования в композициях, используемых в настоящем
изобретении, варьируются от 0,42 до 3,5% мас./об., предпочтительно 0,8-2,8% мас./об. и более предпочтительно 1,2-2,0% мас./об., где процентное содержание приведено в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Альтернативно, концентрации эксципиента, действующего в качестве противовспенивающей добавки и выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаро-вой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиме-тилцеллюлоза) и их смесей, предпочтительно ксантановой камеди, для использования в гранулятных композициях, используемых в настоящем изобретении, могут варьироваться в диапазоне от 1,5 до 5,0% мас./мас., предпочтительно от 1,7 до 4,9% мас./мас. и более предпочтительно от примерно 4,0 до примерно 4,9% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество (сухого) гранулята. Однако диапазон концентрации эксципиента, действующего в качестве противовспенивающей добавки и выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметил-целлюлоза) и их смесей, в грануляте не может быть точно определено, так как гранулят, используемый в настоящем изобретении, может содержать дополнительные эксципиенты.
Предпочтительно он также содержит наполнители или разбавители. Примерами таких подходящих соединений являются
сахара, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарозы, фруктозы, сорбита, ксилита, мальтита, аспартама, эритрита, изомальта, трегалозы, мальтозы, маннозы, сорбозы, ксилозы, декстра-на, декстрина, пуллулана, маннита и лактозы;
микрокристаллическая целлюлоза или микронизированная целлюлоза;
крахмал, растворимый крахмал или производное крахмала, такое как гидроксиэтилкрахмал;
карбонат кальция, хлорид натрия, фосфат кальция, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, фосфат натрия, кармеллоза калия, кармеллоза кальция, кармеллоза натрия, синтетический силикат алюминия и т.д.
Наиболее предпочтительными являются микрокристаллическая целлюлоза и сахар, выбранный из группы, состоящей из D-маннита, эритрита, изомальта и трегалозы. Однако предпочтительно использовать микрокристаллическую целлюлозу ввиду стабильности композиции, содержащей фидаксомицин и ксантановую камедь, в различных условиях хранения. Кроме того, для определенных групп пациентов, которым не следует принимать сахаросодержащие композиции, использование микрокристаллической целлюлозы является полезным.
Количество микрокристаллической целлюлозы должно быть настолько малым, насколько это возможно, но это не представляется критичным. Альтернативно, концентрации общего количества наполнителей и разбавителей для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,0 до 30,0% мас./об., где процентные содержания приведены в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Альтернативно, концентрации микрокристаллической целлюлозы для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,0 до 30,0% мас./об., но предпочтительно составляют от 0,0 до 5,0% мас./об., более предпочтительно от 0,0 до 2.5% мас./об., еще более предпочтительно от 0,1 до 5,0% мас./об. и наиболее предпочтительно от 1,0 до 2,0% мас./об., где процентные соотношения приведены в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Альтернативно, концентрации сахара для использования в композициях, используемых в настоящем изобретении, варьируются от 0,0 до 30,0% мас./об., но предпочтительно составляют от 0,0 до 25% мас./об., более предпочтительно от 0,1 до 25% мас./об. и наиболее предпочтительно от 1,0 до 20% мас./об., где процентные соотношения приведены в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Альтернативно, концентрации микрокристаллической целлюлозы для использования в гранулятных композициях, используемых в настоящем изобретении, могут варьироваться от 0,0 до 86,9% мас./мас., но предпочтительно составляют от 0,0 до 84,7% мас./мас., более предпочтительно от 0,0 до 60% мас./мас., еще более предпочтительно от 0,0 до 30% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 2,0 до 30% мас./мас., где процентное содержание приведено в расчете на количество (сухого) гранулята. Однако диапазон концентраций ксантановой камеди в грануляте не может быть точно определен, так как гранулят, используемый в настоящем изобретении, может содержать дополнительные эксципиенты.
То же самое верно при использовании сахара.
Гранулят также может содержать один или более разрыхлителей, так как важно, чтобы фидаксоми-цин был быстро и гомогенно диспергирован, и в ситуациях in vitro, и в ситуациях in vivo. Подходящими разрыхлителями являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, частично клейстеризованный крахмал, а также могут быть использованы так называемые суперразрыхлители; примеры которых включают кроскармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрия крахмалгликолят, гидрокси
пропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и Amberlite IRP 88. Предпочтительным разрыхлителем является натрия крахмалгликолят, который имеется в продаже под товарным знаком Primojel(r). Этот разрыхлитель показал, что он является эффективным в композициях, содержащих или микрокристаллическую целлюлозу, или сахар в качестве разбавителей. Также показано, что он вносит вклад в легкое изготовление гранулятной композиции. Возможно может быть использован второй разрыхлитель, такой как частично клейстеризованный крахмал. Разрыхлитель(ли) может(могут) присутствовать в количестве вплоть до 10% мас./об., предпочтительно 3,0% мас./об., наиболее предпочтительно 1,5% мас./об. и наиболее предпочтительно 0,3% мас./об., где процентные содержания приведены в расчете на водный суспензионный препарат, полученный путем добавления воды к сухим композициям, используемым в настоящем изобретении.
Композиция, используемая в настоящем изобретении, может быть использована для получения водной суспензии, предпочтительно в смеси с эксципиентами, такими как буферные агенты, консерванты, вкусоароматические добавки, подсластители и агенты для увеличения вязкости. Наиболее предпочтительно композиции содержат вкусоароматические добавки и подсластители для маскирования вкуса тиакумициновых соединений. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сложно замаскировать вкус фидаксомицина до приемлемого уровня вкуса даже в присутствии большого количества сахара.
Примерами буферных агентов являются соляная кислота, разбавленная соляная кислота, серная кислота, адипиновая кислота и ее соль, лимонная кислота и ее соль, глюконовая кислота и ее соль, янтарная кислота и ее соль, аскорбиновая кислота и ее соль, ледяная уксусная кислота и ее соль, уксусная кислота и ее соль, винная кислота и ее соль, фумаровая кислота и ее соль, малеиновая кислота и ее соль, молочная кислота и ее соль, яблочная кислота и ее соль, фосфорная кислота и ее соль, глицин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид магния и т.д. и комбинации вышеупомянутых агентов.
Примерами консервантов являются бензойная кислота и ее соль, этилендиаминтерауксусная кислота и ее соль, салициловая кислота и ее соль, дибутилгидрокситолуол, сорбиновая кислота и ее соль, де-гидроацетат натрия, парагидроксибензойная кислота и ее соль, метилпарабен, пропилпарабен и т.д. и комбинации вышеупомянутых консервантов.
Примерами вкусоароматических добавок являются апельсиновая эссенция, апельсиновое масло, карамель, камфора, коричное масло, мятное масло, клубничная эссенция, шоколадная эссенция, вишневый ароматизатор, масло горького апельсина, ананасовое масло, масло луговой мяты, ванильный ароматизатор, горькая эссенция, фруктовый ароматизатор, эссенция перечной мяты, смешанный ароматизатор, мятный ароматизатор, ментол, лимонный порошок, лимонное масло, розовое масло и т.д. и комбинации вышеупомянутых вкусоароматических добавок.
Примерами подсластителей являются сахароза, аспартам, фруктоза, ксилит, глицирризиновая кислота и ее соль, сахарин и его соль, стевия, сахароза, сорбит, глюкоза, гидрогенизированный мальтозный крахмальный сироп, мальтит, мальтоза и т.д. и комбинации вышеупомянутых подсластителей.
Примерами агентов для увеличения вязкости являются целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза; камеди, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь, геллановая камедь, декстран, каррагинан; поливинилпирролидон; специальным образом обработанные микрокристаллические целлюлозы, такие как диспергируемые в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза); и комбинации вышеупомянутых агентов для увеличения вязкости.
Альтернативно, гранулят согласно изобретению в смеси с внегранулятными эксципиентами может быть использован для получения диспергируемых таблеток для водной суспензии.
Композиция, используемая в настоящем изобретении, может представлять собой водную суспензию, сухой порошок для водной суспензии, сухой гранулят для водной суспензии или диспергируемую таблетку для водной суспензии.
Другими предпочтительными воплощениями согласно настоящему изобретению являются следующие:
1) применение 0,15-0,5% мас./об. эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) и их смесей, в качестве противовспениваю-щей добавки к композиции, содержащей от 1,0-8,0% мас./об. R-тиакумицина В, где процентное содержание приведено в расчете на водную суспензию, которую получают путем добавления воды, если композиция представляет собой сухой порошок, сухой гранулят или диспергируемую таблетку;
2) применение 0,2-0,3% мас./об. ксантановой камеди в качестве противовспенивающей добавки в композиции согласно 1), отличающейся тем, что она содержит 4,0% мас./об. R-тиакумицина В;
3) применение согласно (1) или (2), отличающейся тем, что она также содержит 0,1-5,0% мас./об. микрокристаллической целлюлозы и/или 0,1-25% мас./об. сахара;
4) применение согласно (1) или (2), отличающейся тем, что она также содержит 1,0-2,0% мас./об. микрокристаллической целлюлозы;
5) применение согласно (3), отличающейся тем, что она также содержит один или более разрыхли
телей в количестве вплоть до 3,0% мас./об., и
6) применение согласно (3), отличающейяся тем, что она также содержит натрия крахмалгликолят в количестве вплоть до 0,3% мас./об.
Следует отметить, что для композиций от (2) вплоть до и включая (6), процентное содержание также приведено в расчете на водную суспензию, которую получают путем добавления воды, если композиция представляет собой сухой порошок, сухой гранулят или диспергируемую таблетку.
Доза активного ингредиента в фармацевтической композиции может быть легко определена квалифицированным специалистом в зависимости от состояния пациента, болезненного состояния, пола, массы тела, площади поверхности тела или возраста. Следует отметить, что обычно будут определены бактерии и инфекционное состояние (число колониеобразующих звеньев на образец). В случае водной суспензии дозировка приведена в расчете на объем восстановленной суспензии при 40 мг/мл. 1, 2, 3, 4 или 5 мл дают пациенту в расчете на массу пациентов.
Другим объектом изобретения является использование эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, гуаровой камеди, альгината натрия, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) и их смесей, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей один или более из тиакумицинового соединения, его стереомера, его полиморфа или его сольвата.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Специалисту в данной области очевидно, что эти примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.
Примеры
Сравнительный пример 1.
К 400 мг фидаксомицина в пробирке добавляли 10 мл дистиллированной воды. Смесь встряхивали и оставляли отстаиваться. На фиг. 1/12 показан результат: фидаксомицин обладает имманентным свойством пенообразования при контакте с водой непосредственно после приготовления, а также через 1 ч после приготовления.
Сравнительный пример 2.
1) Гидроксипропилцеллюлоза.
Гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L (марка со средней вязкостью) и HPC-SSL (марка с низкой вязкостью) соответственно) в концентрации 0,3 и 0,6 мас./об.% соответственно добавляли к 5 мл дистиллированной воды в пробирке, которая содержала 0 и 200 мг фидаксомицина соответственно. Каждую смесь встряхивали и оставляли отстаиваться. В табл. 1 и на фиг. 2/12 показаны результаты: гидроксипропилцеллюлоза в концентрации 0,3 или 0,6 мас./об.% в воде не демонстрирует никакого пенообразования. Однако, когда растворы гидроксипропилцеллюлозы также содержали фидаксомицин, вспенивание фидаксомицина не удавалось предотвратить.
2) Ксантановая камедь.
Ксантановую камедь в концентрации 0,2% мас./об. добавляли к 5 мл дистиллированной воды в пробирке, которая содержала 0 и 200 мг фидаксомицина соответственно. Каждую смесь встряхивали и оставляли отстаиваться. В табл. 1 показаны результаты: ксантановая камедь в концентрации 0,2% мас./об. в воде не демонстрирует никакого пенообразования и способна предотвращать вспенивание фидаксоми-цина.
Пример 1.
Фидаксомицин смешивали с микрокристаллической целлюлозой Ceolus(r) PH-101, частично клей-стеризованным крахмалом (STARCH 1500G), натрия крахмалгликолятом (Primojel(r)) и ксантановой камедью (Xantural(r)) в количествах, указанных в табл. 2а, в вертикальном грануляторе (VG-1). К смеси добавляли воду в количестве, указанном в табл. 2а, и гомогенно распределяли с образованием влажного гранулята. После этого гранулят просеивали через сито 20 меш., сушили при входной температуре 70°C в течение 10-20 мин в сушилке с кипящим слоем и снова просеивали, на этот раз через сито 18 меш.
Компонент
Количество (мг/величину дозировки)
OS-4
Фидаксомицин
200,0
Микрокристаллическая целлюлоза
76,0
Частично клейстеризованный крахмал
40,0
Натрия крахмалгликолят
14,0
Ксантановая камедь
10,0
Промежуточный итого для гранул
340,0
Способ (VG-1) - размер партии 163 г
Условия гранулирования - Скорость мешалки 400 об ./мин, скорость измельчителя 3000
об./мин
Количество воды
ПОг
Общее время гранулирования
10 мин
Было обнаружено, что гранулят OS-4 имеет хорошее качество и хорошую текучесть, как показано на фиг. 4/12.
Оценка свойства пенообразования у суспензии, полученной из гранулята.
Количество гранулята, соответствующее 200 мг фидаксомицина, взвешивали в пробирку и добавляли 5 мл воды. Пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Пенообразования суспензии не наблюдалось.
Оценка однородности дозирования, стабильности в течение 30 мин после приготовления и способности к ресуспендированию суспензии, полученной из гранулята.
Количество гранулята, соответствующее 200 мг фидаксомицина, взвешивали в пробирку и добавляли 5 мл воды. Пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Затем из суспензии отбирали образцы: 3 раза из произвольной части суспензии в пробирке, один из верхней части, один из средней части и один снизу; 3 раза из произвольной части суспензии через 30 мин после приготовления и наконец 3 раза из произвольной части суспензии после ресуспендирования суспензии путем интенсивного встряхивания в течение примерно 1 мин. Содержание фидаксомицина в образцах оценивали посредством HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Результаты показаны в табл. 2b. Наблюдали хорошую однородность дозирования, хорошую стабильность суспензии в течение 30 мин после приготовления и хорошую способность к ресуспендированию.
Тестирование стабильности при использовании суспензии, полученной из гранулята 300 мг грану-лята OS-4, взвешивали в бутылочку, добавляли 5 мл воды, и бутылочку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Общее содержание родственных фидаксомицину веществ измеряли через 0, 5 и 10 суток после приготовления суспензии (результаты показаны в табл. 2с).
Таблица 2с
Условие хранения
OS-4
сутки 0
сутки 5
сутки 10
Комнатная температура
Всего 2,12%
Всего 2,15%
Всего 2,10%
5°С
Всего 2,12%
Всего 2,13%
Всего 2,09%
Заключение: суспензия, полученная из гранулята OS-4, имела хорошую стабильность при использовании в течение 10 суток после приготовления при хранении и при комнатной температуре и при 5°C. Тестирование стабильности гранулята.
Гранулят OS-4 взвешивали в бутылочки, которые хранили при 70°C в течение 9 суток (70°C/9 суток) и 40°C 75% ОВ (относительная влажность) в течение 1 месяца (40°C/75% ОВ/1 месяц) соответственно. Количество родственного вещества оценивали в сутки 0, сутки 9 и через 1 месяц. Результаты показаны ниже в табл. 2d. Увеличение родственных веществ указывает на разложение фидаксомицина. Было обнаружено, что гранулят OS-4 имеет хорошую стабильность.
Таблица 2d
Серия номер
OS-4
Условие хранения
исходно
70°С/9 суток
40°С/75%о ОВ/1 месяц
Родственные вещества (%)
Всего 2,42%
Всего 3,47%о
Всего 2,44%
Пример 2
Фидаксомицин смешивали с различными количествами ксантановой камеди (Xantural(r)) и другими добавками (т.е. микрокристаллической целлюлозой (Ceolus(r) РН-101), частично клейстеризованным крахмалом (STARCH 1500G), натрия крахмалгликолятом (Primojel(r))) в количествах, указанных на фиг. 4/13, в вертикальном грануляторе (VG-1). К смеси добавляли воду в количестве, указанном в табл. 3, и гомогенно распределяли с образованием влажного гранулята. Затем гранулят просеивали через сито 20 меш., сушили при входной температуре 70°C в течение 10-20 мин в сушилке с кипящим слоем/полочной сушке и снова просеивали, но через сито 18 меш.
Таблица 3 a
Количество (мг/величину
Компонент
дозировки)
OS-5
OS-6
OS-7
OS-8
OS-9
Фидаксомицин
200
200
200
200
200
Микрокристаллическая целлюлоза
Натрия крахмалгликолят
Ксантановая камедь
7,5
Всего гранул
300
286
293
288
290,5
Размер партии (г)
144
137
141
138
139
Условия гранулирования - Скорость мешалки 400 об/мин,
скорость измельчителя 3000 об/мин
Количество воды (г)
Общее время гранулирования (мин)
D50 (мкм)
309
286
113
325
106
Свойство пенообразования
нет
нет
нет
нет
нет
OS-9 обладают хорошими свойствами, такими как хорошая
OS-9, и суспензий
Результаты.
Было обнаружено, что грануляты OS-5 текучесть, как показано на фиг. 4/12.
Оценка свойства пенообразования у суспензии, полученной из гранулятов OS-5 OS-10 и OS-11
Количество каждого из гранулятов OS-5 - OS-9, соответствующее 200 мг фидаксомицина, взвешивали в пробирку и добавляли 5 мл воды. Также получали суспензии OS-10 и OS-11 путем добавления 2,5 и 5,0 мг соответственно, ксантановой камеди к суспензии с композицией OS-5. Каждую пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Ни в одной из суспензий не наблюдалось пенообразова-ния.
Оценка однородности дозирования и стабильности через 30 мин после приготовления суспензии, полученной из гранулятов OS-5 - OS-9, и суспензий OS-10 и OS-11.
Некоторое количество каждого из гранулятов OS-5 - OS-9, соответствующее 200 мг фидаксомици-на, взвешивали в пробирку и добавляли 5 мл воды. Затем готовили суспензии OS-10 и OS-11 путем добавления 2,5 и 5,0 мг соответственно, ксантановой камеди к суспензии с композицией OS-5. Каждую пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Затем из суспензии отбирали пробы: 3 раза из произвольной части суспензии в пробирке и 3 раза из произвольной части суспензии через 30 мин после приготовления. Содержание фидаксомицина в образцах оценивали посредством HPLC. Результаты показаны в табл. 3b и 3с. Наблюдали хорошую однородность дозирования и хорошую стабильность в течение 30 мин после приготовления суспензий, полученных из гранулятов OS-5, OS-6 и OS-7, и суспензии OS-10 и OS-11.
Таблица ЗЬ
Анализ (%)
OS-5
OS-6
OS-7
OS-8
OS-9
Ксантановая камедь
0,2% масс/об.
0,2% масс/об.
0,2% масс/об.
0,1% масс ./об.
0,15% масс ./об.
Сразу после приготовления (п=3)
Среднее:
100,6 RSD:0,42
Среднее:
100,7 RSD:0,21
Среднее:
101,5 RSD:0,64
Среднее:
106,3 RSD:1,07
Среднее:
103,6 RSD:0,86
Через 30 мин после приготовления (п=3)
Среднее:
94,6 RSD:0,77
Среднее:
93,8 RSD:1,20
Среднее:
89,5 RSD:0,95
Среднее:
77,6 RSD:1,23
Среднее:
86,8 RSD:0,74
Свойство пенообразования
нет
нет
нет
нет
нет
Таблица 3с
Анализ (%)
OS-10
OS-11
Ксантановая камедь
0,25% масс/об.
0,3% масс./об.
Сразу после приготовления
Среднее: 98,3
Среднее: 99,1
(п=3)
RSD: 0,70
RSD: 1,36
Через 30 мин после
Среднее: 96,2
Среднее: 98,1
приготовления (п=3)
RSD: 0,72
RSD: 1,07
Свойство пенообразования
нет
нет
Пример 3.
Фидаксомицин смешивали с ксантановой камедью и другими добавками в количестве, указанном табл. 4, в вертикальном грануляторе (VG-1). К смеси добавляли воду в количестве, указанном табл. 4, и гомогенно распределяли с образованием влажного гранулята. Затем гранулят просеивали через сито 20 меш., сушили при входной температуре 70°C в течение 10-20 мин в сушилке с кипящим слоем и снова просеивали, но теперь через сито 18 меш.
Пример 4.
Фидаксомицин смешивали с D-маннитом, натрия крахмалгликолятом (Primojel(r)) и ксантановой камедью (Xantural(r), фармацевтическая чистота, получено от СР Kelco) в количествах, указанных в табл. 5а, в вертикальном грануляторе (VG-1) (размер партии составлял 160 г). К смеси добавляли 55 г воды и гомогенно распределяли с образованием влажного гранулята. Общее время гранулирования составляло 10 мин, рабочее колесо вращалось со скоростью 400 об/мин, и измельчитель вращался со скоростью 3000 об/мин. Затем гранулят просеивали через сито 20 меш, сушили при температуре 70°C в течение 10-20 мин в сушилке с кипящим слоем и снова просеивали, но теперь через сито 18 меш.
Было обнаружено, что гранулятная композиция OS-2 имеет хорошую текучесть, и что ее легко изготавливать с получением при этом высококачественного гранулята. Кроме того, OS-2 имела хорошую однородность дозирования.
Тест на стабильность.
Грануляты переносили в бутылочки и хранили при 5°C в течение 10 суток и при 70°C в течение 9 суток соответственно. Результаты показаны в табл. 5b. Было обнаружено, что гранулы OS-2 обладают хорошей стабильностью при хранении ниже 70°C.
Таблица 5b
Условие хранения
Всего родственных соединений (%)
OS-2
5°С/10 суток
1,91
70°С/9 суток
4,24
Пример 5.
Так же, как описано в примере 4, изготавливали партии, содержащие фидаксомицин, D-маннит, ксантановую камедь и возможно натрия крахмалгликолят (Primojel(r)). Композиции можно найти в табл. 6а, и условия изготовления, которые отклонялись от процедуры, описанной в примере 4, обобщены в табл. 6b.
Условия гранулирования
OS-1
OS-3
Количество воды
25 г
55 г
Общее время гранулирования
8 мин
10 мин
Оценка свойства пенообразования.
Каждую из гранулятных композиций OS-1, OS-2 и OS-3 взвешивали в пробирку, добавляли воду, и пробирки интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Свойство пенообразования не наблюдалось ни у одной из суспензий OS-1, OS-2 или OS-3. См. также фиг. 3/12 для сравнения характера пенообразования некоторых из этих суспензионных препаратов с характером пенообразования фидаксомицина в воде.
Пример 6.
Фидаксомицин и сахар, выбранный из группы, состоящей из D-маннита, эритрита, изомальта и тре-галозы, в соотношении 1:9, переносили в стеклянную бутылочку и хранили при 5°C в течение 10 суток, при 70°C в течение 9 суток и при 40°C/75% ОВ в течение 1 месяца соответственно. В присутствии каждого сахара разложение фидаксомицина увеличивалось при хранении при 70°C в течение 9 суток. Однако при хранении при 40°C/75% ОВ в течение 1 месяца разложение фидаксомицина не увеличивалось в присутствии тех же сахаров. Этот результат указывает на то, что эти сахара являются подходящими экс-ципиентами для образования гранул для получения суспензии фидаксомицина при условии, что препараты сухих гранул будут храниться в условиях температуры ниже 70°C (см. табл. 7).
Пример 7.
Ксантановую камедь (марка Keltrol или Keltrol 630) в количестве, указанном табл. 8а, добавляли в стеклянную пробирку. Затем добавляли воду в количестве, указанном табл. 8а, для растворения ксантановой камеди. Затем в ту же стеклянную пробирку добавляли фидаксомицин. Стеклянную пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Проверяли свойство пенообразования (результаты см. в табл. 8b), и делали фотографию (см. фиг. 5/12 и 6/12 соответственно).
добавляли воду в количестве, указанном табл. 9а, для растворения ксантановой камеди. Затем в ту же пробирку добавляли фидаксомицин. Стеклянную пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Проверяли свойство пенообразования (результата см. в табл. 9b), и делали фотографию (см. фиг. 7/12).
Пример 9.
Йота-каррагинан (Soageena(r), MRC-Polysaccharide) или альгинат натрия (Duck Algin(r); Kikkoman) в количестве, указанном табл. 10а, добавляли в стеклянную пробирку. Затем добавляли воду в количестве, указанном табл. 10а, для растворения йота-каррагинана или альгината натрия. Затем в ту же стеклянную пробирку добавляли фидаксомицин. Пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Проверяли свойство пенообразования (результат см. в табл. 10b), и делали фотографию (см. фиг. 8/12 и 9/12 соответственно).
Пример 10.
Гуммиарабик (Gum Arabic(r), DSP Gokyo &Chemical) или гуаровую камедь (Vistop(r); San-Ei Gen F.F.I.) в количестве, указанном табл. 11а, добавляли в стеклянную пробирку. Затем добавляли воду в количестве, указанном табл. 11а, для растворения гуммиарабика или гуаровой камеди. Затем в ту же стеклянную пробирку добавляли фидаксомицин. Стеклянную пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Проверяли свойство пенообразования (результат см. в табл. 11b), и делали фотографию (см. фиг. 10 /12 и 11/12 соответственно).
Пример 11.
Микрокристаллическую целлюлозу и натрия карбоксиметилцеллюлозу (диспергируемую в воде целлюлозу; Ceolus RC-A591NF) (от Asahikasei Chemicals) в количестве, указанном табл. 12а, добавляли в стеклянную пробирку. Затем добавляли воду в количестве, указанном табл. 12а, для диспергирования микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы. Затем в ту же стеклянную пробирку добавляли фидаксомицин. Стеклянную пробирку интенсивно встряхивали в течение примерно 1 мин. Проверяли свойство пенообразования (результат см. в табл. 12b), и делали фотографию (см. фиг. 12/12).
№ препарата
1309-19
1309-20
1309-21
Вспенивание
нет
нет
нет
Пример 12.
Фидаксомицин смешивали с микрокристаллической целлюлозой (Ceolus(r) PH-101), натрия крах-малгликолятом (Primojel(r)) и ксантановой камедью (Xantural(r)) в количествах, указанных табл. 13, в вертикальном грануляторе (VG-1). К смеси добавляли воду в количестве, указанном в табл. 13, и гомогенно распределяли с образованием влажного гранулята. Затем гранулят просеивали через сито 20 меш., сушили при входной температуре 70°C в течение 10-20 мин в сушилке с кипящим слоем и снова просеивали, но теперь через сито 18 меш.
Свойство пенообразования суспензии, полученной из гранулята, и диспергируемость оценивали в примере 1.
Промышленная применимость.
Гранулятные композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более из тиаку-мицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого соль-вата, демонстрируют множество достоинств. Они могут быть введены как есть, но предпочтительно они могут быть легко использованы для получения водной суспензии, содержащей нужную для взрослого или педиатрического пациента дозу. Суспензия, полученная таким образом, может быть введена сразу после восстановления; однако стабильность может позволить вводить суспензию вплоть до 30 мин после восстановления. Вязкость суспензии позволяет осуществлять введение посредством перорального шприца, мерного стакана или даже желудочного зонда. Полученные таким образом суспензии могут быть легко введены в небольшом объеме, и это означает, что соблюдение пациентом режима лечения будет улучшено. Также вследствие хорошей стабильности сухих лекарственных форм они могут легко храниться при комнатной температуре и без необходимости в специальных условиях хранения.
Хотя сахаросодержащие композиции образуют часть изобретения, в настоящем изобретении также предложены композиции, не содержащие сахара. Кроме того, композиции согласно изобретению не содержат поверхностно-активных веществ.
В результате использования эксципиента, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза) и их смесей в качестве противовспенивающей добавки для фидаксомицина при приведении в контакт с водой, получали суспензионные препараты, которые могут быть точно дозированы пациентам.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение эксципиента ксантановой камеди в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 2,5 до 12,5% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента.
2. Применение эксципиента, выбранного из группы, состоящей из гуаровой камеди и каррагинана, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрации эксципиентов, используемых в указанной композиции, варьируются от 4,8 до 16,25% мас./мас.; при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента.
3. Применение эксципиента альгината натрия в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 3,0 до 10,0% мас./мас.; при этом процентное содержание приве
1.
дено в расчете на количество активного ингредиента.
4. Применение эксципиента диспергируемой в воде целлюлозы, представляющей собой микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиметилцеллюлозой натрия, в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, где концентрация указанного эксципиента варьируется от 10,5 до 86,5% мас./мас., при этом процентное содержание приведено в расчете на количество активного ингредиента.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что активный ингредиент выбран из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и его аналогов, таких как диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов, тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина.
6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой липиармицин или тиакумицин В или его стереоизомер.
7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой тиакумицин В или его полиморф.
8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что активный ингредиент представляет собой R-тиакумицин В (фидаксомицин).
9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу или сахар.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что сахар выбран из группы, состоящей из D-маннита, эритрита, изомальта и трегалозы.
11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит один или более разрыхлителей.
12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит натрия крахмалгликолят.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит частично клейстеризованный крахмал.
14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что композиция представляет собой водную суспензию, сухой порошок для приготовления водной суспензии, сухой гранулят для приготовления водной суспензии или диспергируемую таблетку для приготовления водной суспензии.
4.
№ лота
OS-4
OS-5
OS-6
OS-7
OS-8
OS-9
OS-12
Угол естественного откоса (градусы)
Удельный объем
Насыпной (мл/г)
2,64
2,75
2,36
2,40
2,38
2,51
2,80
Утряски (мл/г)
2,15
2,34
2,10
1,99
1,96
1,96
2,22
Соотношение Хауснера
1,23
1,18
1,12
1,21
1,21
1,28
1,26
Фиг. 4
+ Ксантановая камедь (Keltrol(r))
+ Ксантановая камедь (Keltrol(r) 630)
+ ксантановая камедь (Xantural(r) 180)
+ йота-каррагинан
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
030049
030049
- 1 -
- 1 -
030049
030049
- 1 -
- 1 -
030049
030049
- 1 -
- 1 -
030049
030049
- 1 -
- 1 -
030049
030049
- 4 -
- 3 -
030049
030049
Таблица 2а
- 9 -
- 10 -
030049
Таблица 6b
030049
- 13 -
- 12 -
030049
Таблица 12b
030049
Таблица 12b
- 15 -
- 15 -
030049
030049
- 16 -
- 16 -
030049
030049
- 17 -
- 17 -
030049
030049
- 18 -
- 18 -
030049
030049
- 20 -
- 20 -
|
