|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR), содержащая в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, в эффективном количестве  где X представляет атом галогена, выбираемого из группы, состоящей из хлора, брома и йода, a Alk представляет (C 1 -C 4 )алкильную группу, в смеси с фармацевтическим носителем. 2. Композиция по п.1, где в указанной формуле I Alk представляет метильную группу. 3. Композиция по п.1, где указанный галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси] пиперидиния, описываемый формулой I, присутствует в количестве от 5 до 250 мг. 4. Композиция по п.1, где указанный в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, является 1,1-диметил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния иодидом. 5. Композиция по п.4, которая содержит 20 мг указанного активного ингредиента и представлена в форме капсул. 6. Композиция по п.4, которая содержит 35 мг указанного активного ингредиента и представлена в форме таблеток. 7. Применение композиции по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OABS), хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) или астмы.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR), содержащая в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, в эффективном количестве где X представляет атом галогена, выбираемого из группы, состоящей из хлора, брома и йода, a Alk представляет (C 1 -C 4 )алкильную группу, в смеси с фармацевтическим носителем. 2. Композиция по п.1, где в указанной формуле I Alk представляет метильную группу. 3. Композиция по п.1, где указанный галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси] пиперидиния, описываемый формулой I, присутствует в количестве от 5 до 250 мг. 4. Композиция по п.1, где указанный в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, является 1,1-диметил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния иодидом. 5. Композиция по п.4, которая содержит 20 мг указанного активного ингредиента и представлена в форме капсул. 6. Композиция по п.4, которая содержит 35 мг указанного активного ингредиента и представлена в форме таблеток. 7. Применение композиции по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OABS), хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) или астмы.
Евразийское <") 029678 <13> В9
патентное
ведомство
(12) ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(15) Информация об исправлении (51) Int. Cl. C07D 211/40 (2006.01)
Версия исправления: 1 (W1 В1) C07D 211/54 (2006 01)
исправления в формуле: п.2 (48) Дата публикации исправления
2018.07.31, Бюллетень №7'2018 (45) Дата публикации и выдачи патента
2018.04.30
(21) Номер заявки 201500209
(22) Дата подачи заявки
2013.07.30
(54) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ СОЛИ ПИПЕРИДИНИЯ
(31) 61/681,415
(32) 2012.08.09
(33) US
(43) 2015.05.29
(86) PCT/US2013/052626
(87) WO 2014/025569 2014.02.13
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЧЕЙС ФАМАСЬЮТИКАЛЗ КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Клэренс-Смит Кэтлин Э., Чейс Томас
Н. (US)
(74) Представитель:
Трошина Л.Ю. (RU)
(56) Propiverine - Compound Summary (CIG 41125) 08 August 2005 (08.08.2005)
Jencks et al. "Decreasing Reactiviti with Increasing Nucleophile Basicity. The Effect of Solvation on beta nuc for Phosphoryl Transfer to Amines" J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 479-483
US-A1-20040242887
WO-A1-2011114195
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
(57) Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, в качестве активного ингредиента, и их применению для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OABS), хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) или астмы.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым галидам 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)аце-токси]пиперидиния и к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния. Более конкретно, оно относится к галидам алкилпропиверина, которые являются неизбирательными антагонистами мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR), действующими в периферической нервной системе, но не в головном мозге.
Предшествующий уровень техники
Гидрохлорид 1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидина (пропиверина гидрохлорид) является неизбирательным периферическим антихолинергическим агентом, обладающим сродством к мускариновым рецепторам ацетилхолина подтипов М1-М5. В последнее время он используется для лечения урологических расстройств, связанных с гиперактивностью мочевого пузыря или обусловленных повреждениями спинного мозга. Это вещество предотвращает спастические сокращения мышц мочевого пузыря, тем самым способствуя снижению частоты эпизодов недержания мочи или ощущения позыва к мочеиспусканию, возникающих при спазмах мочевого пузыря.
Пропиверина гидрохлорид производится в форме таблеток с немедленным высвобождением в дозировке 15 мг, которые принимают 2 раза в день, или в форме капсул с модифицированным высвобождением в дозировке 30 мг, которые принимают 1 раз в день; таким образом, в обоих случаях достигается рекомендуемая суточная доза 30 мг активного ингредиента - пропиверина гидрохлорида. Однако антихо-линергические агенты, в том числе пропиверин, можно использовать для лечения также ряда других расстройств.
Холинергические механизмы участвуют в усиленном сокращении бронхов и секреции слизи, уменьшающих поток воздуха, при хронических обструктивных заболеваниях легких и астме (Buels К. S., Fryer A. D. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208,:317-41).
Показано, что агонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина способны стимулировать клеточный рост при злокачественных опухолях, происходящих из эпителия и эндотелия: меланоме, раке поджелудочной железы, молочной железы, яичника, предстательной железы и мозга; можно предполагать, что антагонисты рецепторов М3 будут подавлять рост этих опухолей (Spindel E. R. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 451-468).
Эпителий слоистого строения, покрывающий кожу и выстилающий поверхность слизистой оболочки в полости рта и во влагалище, образован кератиноцитами, которые синтезируют, секретируют и расщепляют ацетилхолин, а также реагируют на него посредством мускариновых и никотиновых рецепторов ацетилхолина, причем система различных подтипов мускариновых рецепторов ацетилхолина своя на каждой стадии дифференцировки этих клеток. Препараты, блокирующие мускариновые рецепторы аце-тилхолина, например пропиверина гидрохлорид, потенциально способны помочь больным, страдающим от незаживающих ран, раковых поражений кожи и слизистых оболочек, а также различных аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Польза такого терапевтического подхода демонстрируется успешным лечением пемфигоидных поражений путем местного применения пилокарпина и исчезновением псориатических поражений при системном применении атропина (Grando S. A. Handb Exp Pharmacol. 2012; 208, 429-450).
Антихолинергические агенты, обладающие свойствами пропиверина гидрохлорида, могут быть полезными также при сиалорее (Arbouw M.E. et al. Neurology. 2010 Aprl3;74/15: 1203-1207) и при болезни Меньера.
Также антихолинергические агенты, обладающие свойствами пропиверина гидрохлорида, должны служить антагонистами ингибиторов ацетилхолинэстеразы, периферические побочные эффекты которых ограничивают дозу препарата, и таким образом эти агенты позволяют использовать более высокие и, соответственно, более эффективные дозы ингибиторов ацетилхолинэстеразы при лечении деменции аль-цгеймеровского типа, послеоперационного делирия, умеренных когнитивных расстройств и близких ги-похолинергических синдромов, затрагивающих центральную нервную систему.
Сущность изобретения
Данное изобретение проистекает из того наблюдения, что в отношении негативных явлений в центральной нервной системе антагонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина представляют особый интерес, так как мускариновые рецепторы имеют большое значение в центральной нервной системе и играют важную роль в механизмах памяти, внимания, принятия решений, в переработке восприятия раздражителей и в формировании реакций на них. Однако, как ни странно, в клинических испытаниях антагонистов мускариновых рецепторов не оценивались когнитивные нарушения (см. обзор в работе Kessler et al, 2011; Plos One, Vol. 6, Issue 2, e26728, February 2011 -www.plosone.org). Правда, некоторые исследователи (см. Perry et al., 2003) обнаружили, что при длительном применении антагонистов мускариновых рецепторов ацетилхолина у больных паркинсонизмом среди них возрастает частота болезни Альцгейме-ра; это вызывало озабоченность возможностью того, что хроническое лечение такими препаратами может повышать риск болезни Альцгеймера или ускорять ее развитие. Также показано, что антагонистическое влияние на функции холинергической системы в мозгу приводит к ослаблению когнитивных функ
ций и может способствовать слабоумию (Paquette et al, 2011). Также на животной (мыши) модели таупа-тий, включая болезнь Альцгеймера, было обнаружено, что антагонистическое воздействие на мускари-новые рецепторы в мозгу усиливает нейродегенеративные и воспалительные процессы (Yoshiyama et al,
2012).
Хотя пропиверина гидрохлорид является в основном периферически действующим антихолинерги-ческим агентом, в случае необходимости применения высоких доз имеются основания для тревоги.
Данным изобретением предлагаются новые четвертичные соли пропиверина, которые гораздо менее липофильны, чем пропиверина гидрохлорид, и, следовательно, не проникают через гематоэнцефали-ческий барьер.
Удивительно, что в четвертичных солях пропиверин не утрачивает сродство к мускариновым рецепторам; напротив, новые галиды 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния (галиды алкилпропиверина) обладают таким же сродством ко всем подтипам (М1-М5) мускариновых рецепторов ацетилхолина, что и пропиверина гидрохлорид.
Осуществление изобретения
Данным изобретение предлагаются новые галиды 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси) ацетокси]пиперидиния, описываемые формулой I,
где X представляет галоген, выбираемый из группы, состоящей из хлора, брома и йода, а Alk представляет (С1-С4) алкильную группу.
Предпочтительно Alk представляет этил, пропил, изопропил, н-бутил или, предпочтительно, метил.
Эти четвертичные соли особенно показаны для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря, хронических обструктивных заболеваний легких и астмы, но также полезны для лечения, например, заболеваний, о которых шла речь выше. В качестве антихолинергических агентов эти соединения по меньшей мере столь же активны, как пропиверина гидрохлорид, но их действие ограничено периферической нервной системой.
Галиды 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния по данному изобретению получают путем реакции 1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидина (основание пропиверина) с соединением, описываемым формулой Alk-X, где Alk и X определены выше.
Исходное вещество - основание пропиверина - можно получить в неочищенном виде, как описано в публикации WO 2011/114195, или путем гидролиза пропиверина гидрохлорида, представляющего собой легко доступный имеющийся в продаже продукт, получаемый так же, как описано, например, в патентах Германии DD 106643, Китая CN 1285348 и CN 102218063(А), Кореи KR 2005-0011138, KR 2005-0011139 и KR 20110111782 (А) и в упомянутой выше публикации WO 2011/114195.
По данному изобретению в качестве исходного вещества используется, как правило, пропиверина гидрохлорид, и процесс получения галида включает:
(a) обработку водной суспензии пропиверина гидрохлорида неорганическим основанием и выделение неочищенного основания пропиверина путем экстракции органическим растворителем и выпариванием растворителя; и
(b) обработку полученного остатка (C1-C4)алкилгалидом в спиртовом растворе и выделение галида 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, который выпадает в осадок.
Этап (а) - это простой гидролиз, который осуществляется путем суспендирования пропиверина гидрохлорида в воде и добавления гидроксида, карбонатиа или бикарбоната щелочного металла, в частности гидроксида или карбоната натрия или калия. Реакция протекает мгновенно. Присутствующее в реакционной смеси основание пропиверина выделяют путем экстракции органическим растворителем, в качестве которого берут углеводород (например, толуол или циклогексан), сложный эфир (например, этил-ацетат) или простой эфир (например, диоксан или тетрагидрофуран), и последующего выпаривания растворителя.
На этапе (b) полученный на этапе (а) остаток, состоящий из неочищенного основания пропиверина, растворяют в спиртовом растворителе, например в этиловом или метиловом спирте. В этот раствор прибавляют рассчитанное количество алкилгалида, описываемого формулой Alk-X, и дают реакции протекать до тех пор, пока не завершится формирование осадка, который отфильтровывают, таким образом получая галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния. Алкилгалидный реагент - это (С1-С4)алкилгалид, например метил-, этил-, пропил-, изпропил- или изобутилгалид, предпочтительно метилхлорид, метилбромид или метилиодид. Реакцию проводят при температуре от 15°C до 40°C, предпочтительно при 15-30°C, и используют метилхлорид, метилбромид или метилиодид. Обычно реакция образования четвертичной соли завершается за 10-24 ч; чистый конечный продукт выделяют путем фильтрования и промывания спиртом.
По данному изобретению исходное вещество - неочищенное основание пропиверина - может быть
также неочищенным продуктом, описанным в патентах Германии DD 106643, Китая CN 1285348, Кореи KR 2005-0011138 и KR 2005-0011139 или в публикации WO 2011/114195.
В этом случае указанный выше этап (а) заменяется этапом (al), в котором неочищенное основание пропиверина получают путем взаимодействия сложного эфира, предпочтительно метилового, этилового или пропилового эфира 2,2-дифенил-2-пропоксиуксусной кислоты, и 1-метилпиперидин-4-ола, что осуществляется впрямую (KR 2005-001139, WO 2011/114195) или же предварительно проводят гидролиз эфира с образованием 2,2-дифенил-2-пропоксиуксусной кислоты (KR 2005-001138); либо путем взаимодействия 1-метил-4-(2,2-дифенил-2-хлор)ацетоксипиперидина с н-пропанолом (DD 106643, CN 1285348); этап (b) проводят, как описано выше.
Чтобы оценить, неспособность веществ, описываемых формулой 1, проникать через гематоэнцефа-лический барьер, для них определяли величину logP. Эта величина служит мерой липофильности препарата и указывает на то, в какой степени он будет проникать через гематоэнцефалический барьер. Чтобы доказать, что галиды 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния не проникают в мозг, рассчитывали значения LogP для пропиверина гидрохлорида в сравнении с представителем соединений, описываемых формулой I (Alk=CH3), X = I, а именно с иодидом 1,1-диметил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния (метилпропиверина иодидом), используя программное обеспечение LigandScout. Оказалось, что LogP для метилпропиверина иодида более чем в 10 раз ниже, чем для пропи-верина гидрохлорида; это демонстрировало, что продукт по данному изобретению будет проникать через гематоэнцефалический барьер лишь в минимальной степени -гораздо меньшей, чем наблюдается для пропиверина гидрохлорида, действие которого как антихолинергического агента в основном периферическое.
Для того, чтобы установить сродство галидов алкилпропиверина по данному изобретению к муска-риновым рецепторам, определяли связывание in vitro представителя этих соединений, а именно метилпропиверина иодида ("Соединения") с подтипами мускариновых рецепторов с помощью метода гомогенного флуоресцентного анализа с временным разрешением (HTRF), сочетающего в себе флуоресцентный анализ с временным разрешением (TRF) и передачу энергии посредством флуоресцентного резонанса (FRET). Для этого исследования брали клетки с временной экспрессией мускариновых рецепторов M1, М2, М3, М4 и М5, меченных криптатом тербия. Сродство Соединения к рецепторам М1-М5 в сравнении с пропиверина гидрохлоридом определяли по получаемым в результате указанного анализа кривым концентрация-ответ (8 точек) при серийном разведении 1:10 начиная с 10 мкМ (в двух повторах). Конечные концентрации Соединения составляли 10 мкМ, 1 мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 0,1 нМ и 0,01 нМ. Клетки инкубировали в течение 1 ч в присутствии 5 мкл меченого лиганда (производного телензе-пина) в конечной концентрации, приблизительно равной константе диссоциации. Для считывания использовали ридер PHERAstar с лампой-вспышкой.
В ходе анализа было обнаружено, что Соединение обладает такой же эффективностью в отношении мускариновых рецепторов всех подтипов (М1-М5), что и пропиверина гидрохлорид.
Эти эксперименты показывают, что галиды 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси] пиперидиния по данному изобретению по меньшей мере столь же аффинны ко всем подтипам мускари-новых рецепторов М1-М5, что и пропиверина гидрохлорид, и что благодаря неспособности этих соединений проникать через гематоэнцефалический барьер их можно использовать даже в высоких дозах для лечения всех упомянутых выше заболеваний, не вызывая негативные антихолинергические эффекты в центральной нервной системе.
Таким образом, указанные соединения, описываемые формулой I, можно использовать в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях в смеси с фармацевтическим носителем.
Данным изобретением также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество галида 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси) ацетокси]пиперидиния, описываемого приведенной выше формулой (I), в смеси с фармацевтическим носителем.
В композициях по данному изобретению галид алкилпропиверина, описываемый формулой (I), присутствует в количестве от 5 мг до 250 мг, предпочтительно от 15 мг до 250 мг, предпочтительно от 31 до 250 мг, в смеси с указанным фармацевтическим носителем.
Композиция по данному изобретению обычно представлена единичной лекарственной формой, в частности капсулами с замедленным высвобождением, капсулами с немедленным высвобождением, таблетками с замедленным высвобождением, быстро растворимыми таблетками, таблетками для рассасывания в полости рта, подъязычными таблетками, перорально принимаемыми растворами, внутривенно вводимыми растворами, аэрозолями, глазными каплями, суппозиториями, накожными пластырями/накладками/наклейками, кремами для кожи, мазями для кожи, гелями для кожи.
В указанных лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим носителем соответственно известным технологическим приемам, например в таблетках или капсулах с немедленным или замедленным высвобождением или в многослойных таблетках, в которых активный ингредиент входит в состав одного слоя с немедленным высвобождением, а другой слой (другие слои) - с замедленным высвобождением или с разной продолжительностью высвобождения, что достигается из
вестными технологическими приемами.
Композиция по данному изобретению может быть в форме капсул, содержащих по две таблетки, одна из которых включает активный ингредиент, описываемый формулой (I), в форме с немедленным высвобождением, а в другой тот же активный ингредиент содержится в форме с замедленным высвобождением.
Композиция по данному изобретению может быть также представлена таблетками, в которых один или оба из двух компонентов являются препаратами с контролируемым высвобождением, например дисперсией указанного компонента в гидроксипропилметилцеллюлозе или в покрытых пленкой микрогранулах. Предпочтительно препарат с замедленным высвобождением находится в глубине многослойной таблетки, а препарат с немедленным высвобождением - во внешних ее слоях, причем как внутренняя часть, так и внешние слои могут быть покрыты пленкой. Также можно с успехом использовать трехслойные таблетки, в которых активный ингредиент, описываемый формулой (I), высвобождается из каждого слоя в свое время.
Могут использоваться капсулы из двух частей, в одной из которых содержится препарат с немедленным высвобождением, а в другой - препарат с замедленным высвобождением.
Единичная лекарственная форма по данному изобретению может представлять собой заранее отмеренный объем жидкого препарата - раствора или суспензии - для перорального введения; пластырь/накладку/наклейку для трансдермального введения; водный раствор для введения путем инъекций или же для местного применения.
В случае таблеток с немедленным высвобождением носители включают, например, крахмал различного происхождения, целлюлозу и их производные; вещества, улучшающие скольжение, например тальк, стеариновую кислоту или стеарат магния; разбавители, например тальк, порошок целлюлозы, лактозу, крахмал различного происхождения (например, кукурузный), маннит, сорбит; дезагрегирующие агенты, например микрокристаллическую целлюлозу или кросповидон; агенты, улучшающие скольжение, например полиэтиленгликоль или стеарат магния; загустители, например метилцеллюлоза, карбок-симетилцеллюлоза-натрий, альгиновая кислота, альгинаты; подсластители, например сахарозу, декстрозу, маннит, сахарин; или ароматизирующие агенты, например природные или синтетические масла.
В случае таблеток, распадающихся в полости рта, носители включают агенты, улучшающие скольжение, агрегирующие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты, дезагрегирующие агенты, а также агенты, улучшающие всасывание компонентов (а) и (b) (например, сорбита, маннита, лактозы и целлюлозы) в слизистую оболочку полости рта.
В случае жидких препаратов - обычно водных растворов или суспензий - носители включают, например, антиоксиданты (например, метабисульфит натрия или сульфит натрия), загустители (например, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливи-нилпирролидон), консерванты (например, метилпарабен, этилпарабен, этилендиаминтетраацетат натрия, бензоат натрия или соли щелочных металлов и сорбиновой кислоты), а также ароматизирующие агенты и подсластители.
В случае таблеток с замедленным высвобождением носители и средства доставки включают замедлители высвобождения (например, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот); производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипро-пилэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу или карбоксиметил-целлюлозу-натрий; камеди; воска; глицериды или алифатические спирты, или их смеси.
Содержащиеся в таблетках, распадающихся в полости рта, и в жидких препаратах (суспензиях или растворах) подсластители могут быть природными, при необходимости не восстанавливающими сахара-ми, например сахарозой, декстрозой, ксилитом, маннитом или сорбитом, или синтетическим продуктом, например сахарином (сахаринатом натрия) или аспартамом.
Ароматизирующие агенты - это обладающие желаемым запахом или вкусом фармацевтически приемлемые синтетические и природные масла (в числе последних - масла, экстрагируемые из растений, листьев, цветков, плодов и их сочетаний, например коричных, мятных, анисовых или лимонных листьев, горького миндаля, плодов цитрусовых, в частности апельсинов и/или лимонов, семян липы и грейпфрутов). Предпочтительно также использовать шоколадные, ванильные или эвкалиптовые вкусо-ароматические добавки и фруктовые эссенции, в частности яблочную, грушевую, персиковую, клубничную, вишневую, абрикосовую, апельсиновую, лимонную и виноградную.
Фармацевтические композиции по данному изобретению предназначены для введения людям перо-ральным или парентеральным путем, например путем инъекций, аппликаций для трансдермального введения, с помощью аэрозольных препаратов или ректально посредством суппозиториев. Терапевтическая суточная доза может варьировать соответственно характеру и степени тяжести подлежащего лечению заболевания из числа упоминавшихся выше, а также в зависимости от возраста, пола и общего состояния нуждающегося в лечении индивида; она составляет от 5 до 500 мг, при необходимости разделяемых на два приема.
Ниже данное изобретение иллюстрируется примерами.
Пример 1.
Пропиверина гидрохлорид (50 мг; 0,12 мМ) суспендировали в воде (10 мл), прибавляли водный раствор карбоната натрия (2 М; 0,5 мл; 1,0 ммоль) и реакционную смесь два раза экстрагировали этил-ацетатом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном этиловом спирте (5 мл) и этот спиртовой раствор охлаждали до температуры 0°C. Затем прибавляли метилиодид (25 мл; 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч (образование белого твердого вещества). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими количествами этилового спирта и высушивали в вакууме. В результате получали 1,1-диметил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)аце-токси]пиперидиния иодид (метилпропиверина иодид) в виде белого твердого вещества (30 мг; выход 48%). Точка плавления 248-250°C.
[C24H32NO3]+ 382,4 (m/z), 'Н-ЯМР 300 МГц (DMSO De), d : 0,84 (Т, 3H, J=7,5 Гц), 1,50 (кв., 2Н, J 1=7,5 Гц, J2=6,6 Гц), 1,82 (ушир.с, 2Н), 2,06 (ушир.с, 2Н), 2,91 (ушир.т. 2Н, J=9,3 Гц), 2,94 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,14 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 3,35 (ушир.с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 7,37 (м, 10H).
Действуя таким же образом и используя вместо метилиодида такое же молярное количество (0,40 ммоль) метилбромида, получали 1,1-диметил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния бромид (метилпропиверина бромид).
Пример 2.
Изготовляли капсулы для перорального введения путем смешивания следующих ингредиентов, в вес.ч.:
метилпропиверина иодид - 1500; манит - 4475;
кремния диоксид коллоидный (Aerosil(r)) - 25.
Полученную смесь пропускали через сито 40 меш и расфасовывали в твердые состоящие из двух частей желатиновые капсулы №3, так что каждая содержала 15 мг метилпропиверина иодида. Точно так же получали капсулы, содержащие по 20 мг метилпропиверина иодида. Пример 3.
Изготовляли таблетки с немедленным высвобождением для перорального введения путем смешивания 3,5 кг метилпропиверина иодида, 0,25 кг желатина, 0,25 кг стеарата магния и 10 кг кукурузного крахмала и формирования (с помощью обычной таблеточной машины) из этой смеси таблеток, содержащих по 35 мг метилпропиверина иодида.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении мускариновых рецепторов ацетилхолина (mAChR), содержащая в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, в эффективном количестве
где X представляет атом галогена, выбираемого из группы, состоящей из хлора, брома и йода, a Alk представляет (^^^^^^10 группу,
в смеси с фармацевтическим носителем.
2. Композиция по п.1, где в указанной формуле I Alk представляет метильную группу.
3. Композиция по п.1, где указанный галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси] пиперидиния, описываемый формулой I, присутствует в количестве от 5 до 250 мг.
4. Композиция по п.1, где указанный в качестве активного ингредиента галид 1-алкил-1-метил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния, описываемый формулой I, является 1,1-диметил-4-[(2,2-дифенил-2-пропокси)ацетокси]пиперидиния иодидом.
5. Композиция по п.4, которая содержит 20 мг указанного активного ингредиента и представлена в форме капсул.
6. Композиция по п.4, которая содержит 35 мг указанного активного ингредиента и представлена в форме таблеток.
7. Применение композиции по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря (OABS), хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) или астмы.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
029678
- 1 -
029678
- 4 -
|
