EA 028918B9 20180731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028918b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) в которой R ¹ означает водород или фтор; L ¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L ³ означает связь, -O-, -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ - или -CH=CH-; R ^3C означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, C ₁ -C ₄ -алкила, дифторметила, трифторметила, C ₁ -C ₄ -алкокси, дифторметокси и трифторметокси; R ^3D означает водород или заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, C ₁ -C ₄ -алкила, дифторметила, трифторметила, C ₁ -C ₄ -алкокси, дифторметокси и трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R ¹ означает водород или фтор; L ¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L ³ означает связь, -CH ₂ -CH ₂ - или -CH=CH-; R ^3C означает фтор, хлор, метил или трифторметил; R ^3D означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в котором R ¹ означает водород или фтор; L ¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L ³ означает связь, -CH ₂ -CH ₂ - или -CH=CH-, R ^3C означает фтор, хлор, метил или трифторметил; R ^3D означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил или трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей.

4. Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 3, в которой R ¹ означает водород или фтор; L ¹ означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L ³ означает связь или -CH ₂ -CH ₂ -; R ^3C означает хлор; R ^3D означает водород, фтор или трифторметил, или его соли, сольваты или сольваты солей.

5. 5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил][2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы или ее соли, сольваты или сольваты солей.

6. 5-{(4-Карбоксибутил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы или ее соли, сольваты или сольваты солей.

7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой R ¹ и L ¹ имеют значения, указанные в пп.1-4; Т ¹ и Т ² являются одинаковыми или различными и означают C ₁ -C ₄ -алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) в которой А имеет значения, указанные в пп.1-4; X ¹ означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI) в которой R ¹ , A, L ¹ , Т ¹ и Т ² имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -C(O)OT ¹ и -C(O)OT ² в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).

8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) в которой R ¹ и А имеют значения, указанные в пп.1-4; Т ² означает C ₁ -C ₄ -алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) в которой L ¹ имеет значения, указанные в пп.1-4; Т ¹ означает C ₁ -C ₄ -алкил; X ² означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI) в которой R ¹ , A, L ¹ , Т ¹ и Т ² имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -C(O)OT ¹ и -C(O)OT ² в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).

9. Способ по любому из пп.7 и 8, в котором соединение формулы (I) дополнительно разделяют на энантиомеры и/или диастереомеры и/или дополнительно превращают с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот в сольваты, соли и/или сольваты солей.

10. Применение соединения по одному из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фибротических заболеваний и атеросклероза.

11. Фармацевтический состав, имеющий свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащий соединение формулы (I) по одному из пп.1-6 в эффективном количестве.

12. Лекарственное средство, имеющее свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение по одному из пп.1-6, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами.

13. Лекарственное средство по п.12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.

14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза у людей и животных путем приема действующего количества по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-6 или лекарственного средства по одному из пп.12 и 13.

15. Активатор растворимой гуанилатциклазы, который представляет собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-6.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское ои 028918 (13) В9
патентное
ведомство
(12) ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(15) Информация об исправлении (51) Int. Cl.
Версия исправления: 1 (W1 В1)
исправления в описании (48) Дата публикации исправления
2018.07.31, Бюллетень №7'2018 (45) Дата публикации и выдачи патента
2018.01.31
(21) Номер заявки 201590251
(22) Дата подачи заявки 2013.07.16
C07D 217/26 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61K31/47 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОТЕТРАГИДРОХИНОЛИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРА РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ
(31) 12177284.2; 13167967.2
(32) 2012.07.20; 2013.05.16
(33) EP
(43) 2015.07.30
(86) PCT/EP2013/065017
(87) WO 2014/012934 2014.01.23
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE)
(72) Изобретатель:
Хан Михаель, Фольманн Маркус, Хюбш Вальтер, Бекер-Пельстер Ева Мария, Сташ Ёханнес-Петер, Кельдених Йорг, Дельбек Мартина, Тинель Ханна, Вундер Франк, Миттендорф Ёахим, Теребези Ильдико, Ланг Дитер, Мартин Рене
(DE)
(74) Представитель:
Беляева Е.Н. (BY)
(57) Изобретение касается новых 5-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот, способа их получения, их применения в качестве активатора растворимой гуанилатциклазы для лечения и/ или профилактики заболеваний, а также их применения для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний.
Примечание: библиография отражает состояние при переиздании
Изобретение касается новых 5-амино-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновых кислот, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний.
Одной из важнейших целлюлярных систем передачи в клетках млекопитающих является циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Совместно с монооксидом азота (NO), который выделен их эндотелия и переносит гормональные и механические сигналы, он образует NO/cGMP-систему. Гуанилатцикла-зы катализируют биосинтез cGMP из гуанозинтрифосфата (GTP). Известные представители данного семейства можно разделить на две группы как по структурным особенностям, так и по виду лиганд: партикулярные, стимулируемые натрийуретическими пептидами гуанилатциклазы и растворимые, стимулируемые NO гуанилатциклазы. Растворимые гуанилатциклазы состоят из двух субъединиц и содержат один гем на гетеродимер, что является частью регуляторного центра. Это имеет центральное значение для активирующего механизма. NO может связать один атом железа гема и, таким образом, существенно повысить активность энзима. Препаративные формы без гема, напротив, невозможно стимулировать при помощи NO. Также монооксид углерода в состоянии соединиться с центральным атомом железа в геме, причем стимуляция при помощи CO существенно ниже стимуляции при помощи NO.
Благодаря образованию cGMP и последующей регуляции фосфодиэстеразы ионных каналов и про-теинкиназы, гуанилатциклаза играет решающую роль при различных физиологических процессах, в частности при релаксации и пролиферации гладких мускульных клеток, агрегации и адгезии тромбоцитов и нейронального переноса сигналов, а также при заболеваниях, которые основываются на нарушении ранее указанных процессов. При патофизиологических условиях систему NO/cGMP можно понизить, что, например, может привести к пульмональной гипертонии, повышенному кровяному давлению, активизации тромбоцитов, увеличенной клеточной пролиферации, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, коронарной недостаточности, сердечной недостаточности, тромбозам, инсульту и инфаркту миокарда.
NO-независимая возможность лечения, нацеленная на воздействие cGMP-сигнальных путей, для такого рода заболеваний является на основании ожидаемой высокой эффективности и малых побочных воздействий многообещающим средством.
Для терапевтической стимуляции растворимой гуанилатциклазы до сих пор использовали исключительно такие соединения, как органические нитраты, действие которых основывается на NO. Он образуется путем биоконверсии и активирует растворимую гуанилатциклазу при помощи воздействия на центральный атом железа гема. Наряду с побочными эффектами развитие толерантности относится к существенным недостаткам данного способа лечения [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
В последние годы идентифицировали субстанции, которые непосредственно, т.е. без предварительного высвобождения NO, стимулируют растворимую гуанилатциклазу. В качестве деривата индазола YC-1 впервые был описан NO-независимый, однако гем-зависимый стимулятор sGC [Evgenov et al., ibid.]. Исходя из YC-1 были найдены другие субстанции, которые имеют более высокий потенциал, чем YC-1, и не показывают релевантного подавления фосфодиэстеразы (PDE). Это привело к идентификации дериватов пиразолопиридина BAY 41-2272, BAY 41-8543 и BAY 63-2521 (риоцигуат). Данные соединения совместно с недавно описанными, структурно различными субстанциями CMF-1571 и А-350619 образуют новый класс sGC-стимуляторов [Evgenov et al., ibid.], которые воздействуют на NO-независимую и селективную активацию гемсодержащих sGC. Кроме того, sGC-стимуляторы в комбинации с NO показывают синергический эффект на sGC-активацию, который базируется на стабилизации комплекса нит-розил-гем. Если удалить из растворимой гуанилатциклазы гем-группу, то энзим все еще показывает каталитическую базальную активность, т.е. все еще образуется cGMP. Остаточную каталитическую ба-зальную активность не содержащего гем энзима нельзя стимулировать ни одним из ранее названных стимуляторов [Evgenov et al., ibid.].
Поэтому NO- и гем-независимые sGC-активаторы, с BAY 58-2667 (цинацигуат) были идентифицированы как прототип данного класса. Общая характеристика таких субстанций состоит в том, что они в комбинации с NO производят только аддитивный эффект на активизацию энзима и что активация окисленного или не содержащего гем энзима по сравнению с гем-содержащим энзимом значительно сильнее [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Спектроскопические исследования показывают, что BAY 58-2667 вытесняет окисленную гемгруппу, которая из-за ослабления связи железо-гистидин очень слабо связана с sGC. Также было показано, что характерный sGC-гемсвязующий мотив Tyr-x-Ser-x-Arg необходим как для взаимодействия отрицательно заряженных пропионовых кислот гем-группы, так и для действия BAY 58-2667. Поэтому предположили, что место присоединения BAY 58-2667 к sGC идентично месту присоединения гем-группы [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Кристаллизационные исследования при помощи Nostoc H-NOX-доменов, прокариотического гем-соединяющего домена с высокой последовательной гомологией для sGC, недавно показали, что BAY 58-2667 присоединяется к гем-связывающему карману [F. Van den Akker et al., J. Biol. Chem. 285 (2010), 22651].
Пульмональная гипертония (PH) представляет собой прогредиентное заболевание легких, которое при отсутствии лечения может привести к смерти в течение нескольких лет после постановки диагноза. Согласно определению, при хронической пульмональной гипертонии среднее пульмонально-артериальное давление (mPAP) составляет > 25 мм рт. ст. в состоянии покоя или > 30 мм рт. ст. при нагрузке (норма <20 мм рт. ст.). Патофизиология пульмональной гипертонии характеризуется вазоконстрикцией и изменением легочных сосудов. При хронической PH наблюдается неомускуляриза-ция не мускуляризированных легочных сосудов, а мускулатура уже мускуляризированных сосудов увеличивается в объеме. Из-за увеличивающейся облитерации легочного русла увеличивается прогрессирующая нагрузка на правое сердце, которая ведет к уменьшению мощности выброса правого сердца и заканчивается отказом правого сердца [М. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Даже если идиопатическая (или первичная) пульмонально-артериальная гипертония (IPAH) является очень редким заболеванием, то вторичная пульмональная гипертония (non-PAH PH) очень распространена, и предполагается, что она представляет последнюю в настоящее время третью по частоте группу кардио-васкулярных заболеваний после коронарного заболевания сердца и системного высокого кровяного давления. Разделение пульмональной гипертонии на различные подгруппы согласно соответствующей этиологии происходит с 2008 года согласно классификации Dana Point [M. Humbert и V.V. McLaughlin, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S1-S2; D. Montana и G. Simonneau, in: AJ. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206].
Несмотря на прогресс в лечении PH, до сих пор нет способа окончательного лечения данного тяжелого заболевания. Имеющиеся на рынке стандартные лечения (например, аналоги простациклина, эндо-телинрецептор-антагонисты, ингибиторы фосфодиэстеразы) в состоянии улучшить положение, качество жизни, физическую выносливость и прогноз пациента. При этом речь идет о системных, первично гемо-динамически действующих принципах терапии, влияющих на тонус сосудов. Применимость данных медикаментов ограничена отчасти серьезными побочными эффектами и/или дорогостоящими формами применения. Временной диапазон, в течение которого при специальной монотерапии клиническая ситуация пациента может быть стабилизирована или улучшена, ограничен (например, из-за развития толерантности). Затем следует эскалация терапии и наряду с этим комбинационная терапия, при которой необходимо использовать несколько медикаментов одновременно. В настоящее время такая стандартная терапия допускается только для лечения пульмонально-артериальной гипертонии (РАН). При вторичных формах PH, как, например, PH-COPD, эти принципы терапии описаны в клинических исследованиях (например, Sildenafil, Bosentan), так как они ведут вследствие неселективной вазолидации к снижению (ненасыщенности) содержания кислорода в артериях пациентов. Причиной этого, вероятно, является неблагоприятное воздействие вентиляционно-перфузионной адаптации внутри легкого при гетерогенных заболеваниях легких из-за систематического приема неселективных вазо-дилататоров [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
Новая комбинированная терапия является одним из перспективных в будущем вариантов терапии для лечения пульмональной гипертонии. В связи с этим особый интерес представляет изучение новых фармакологических механизмов для лечения PH [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 77, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Прежде всего, такие новые способы лечения, которые можно комбинировать с уже имеющимися на рынке концепциями, могут быть основой более эффективного лечения и тем самым принести большую пользу пациенту. Поэтому применимость такого нового принципа воздействия дает возможность использовать его не только при РАН, но и, прежде всего, также открыть первый вариант терапии для пациентов с вторичными формами PH.
На модели для пульмональной гипертонии показано, что sGC-активатор BAY 58-2667 (Цинацигуат) после ингаляционного приема в форме микрочастиц ведет к зависимой от дозировки селективной редукции пульмонально-артериального давления. Внутривенное введение 1Н-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он (ODQ), который окисляет простетическую гем-группу sGC, снижает в данной модели вазодилатирующий эффект ингалируемого NO (iNO), усиливая его против BAY 58-2267. Данные результаты позволили выдвинуть гипотезу, что ингаляционный прием sGC-активатора может представлять новый эффективный метод лечения для пациентов с пульмональной гипертонией, в частности, тогда, когда реакция данного пациента на iNO и/или PDE5-ингибиторы вследствие недостатка NO или окисления sGC ослаблена [O.V. Evgenov et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 176, 1138-1145]. Цинацигуат, однако, показывает в данной модели недостаточно длительное воздействие и ведет в повышенных дозировках к нежелательным системным побочным эффектам.
Задачей настоящего исследования поэтому является изготовление новых соединений, которые можно использовать вышеописанным способов в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы и, в частности, для лечения и профилактики кардиоваскулярных заболеваний. Такие новые соединения должны иметь улучшенное пульмональное избирательное воздействие и поэтому подходить для лечения пульмональной гипертонии и ее вторичных форм. Для этой цели новые соединения должны быть комбинируемы со стандартной терапией РАН, а также с базовой терапией во вторичных PH-формах.
Из описаний патентов WO 01/19780 A2, WO 02/070459 A1, WO 02/070460 A1, WO 02/070461 А1, WO 02/070462 А1 и WO 02/070510 А2 известны различные дериваты аминодикарбоновых кислот для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. В WO 2009/023669 А1 описаны замещенные 5,6,7,8-тетрагидрохинолины в качестве модуляторов С5а-рецепторов для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. В WO 95/18617 A1 и WO 00/35882 A1 описаны 1-амино-1,2,3,4-тетрагидроафиталина-дериваты для лечения неврологических заболеваний. В WO 2006/104826 А2 описаны ацилированные 5-амино-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксамиды в качестве антагонистов глю-кагон-рецепторов для лечения диабета.
Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)
в которой R1 означает водород или фтор; L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L3 означает связь, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- или -CH=CH-;
R3C означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, C1-C4-алкила, дифторметила, трифторметила, C1-C4-алкокси, дифторметокси и трифторметокси;
R3D означает водород или заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, C1-C4-алкила, дифторметила, трифторметила, Ci-Ci-алкокси, дифторметокси и трифторметокси,
или их соли, сольваты или сольваты солей.
Соединения согласно изобретению - это соединения по формуле (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соответствующие формуле (I) соединения далее указанных формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также соответствующие формуле (I), указанные ниже в качестве примеров соединения и их соли, сольваты и сольваты солей, пока речь идет о соответствующих формуле (I), ниже указанных соединений не готовых солях, сольватах или сольватах солей.
В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительны физиологически безопасные соли соединений согласно изобретению. Включают также соли, которые сами по себе не предназначены для фармацевтического применения, однако, например, могут быть использованы для изолирования или очищения соединений согласно изобретению.
Физиологически безопасные соли соединений согласно изобретению включают соли сложных кислот из минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли хлороводородной кислоты, бромводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафталинди-сульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, этандикарбоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, бензойной кислоты и эмбоно-вой кислоты.
Физиологически безопасные соли соединений согласно изобретению включают также соли, полученные из оснований, как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния), соли цинка, а также соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 С-атомов, как, например и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, холин, прокаин, дициклогексиламин, дибензиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, аргинин, лизин и 1,2-этилендиамин.
В качестве сольватов имеют в виду, в рамках изобретения, такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс благодаря координации с моле
кулами раствора. Гидраты являются специальной формой сольватов, у которых происходит координация с водой. Сольваты, предпочтительные в рамках настоящего изобретения, представляют собой гидраты.
Соединения согласно изобретению могут существовать в зависимости от их структуры в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, при необходимости, также кон-формационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая также атропизомеры). Настоящее изобретение включает поэтому энантиомеры и диастереомеры и их возможные смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно известным способом изолировать стереоизомерные индивидуальные составляющие; предпочтительно использовать для этого хроматографические способы, в частности ВЭЖХ-хроматографию в ахиральной и хиральной фазах.
Пока соединения согласно изобретению существуют в таутомерных формах, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.
Настоящее изобретение охватывает также все пригодные изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению подразумевают соединение, в котором по меньшей мере один атом заменяется внутри соединения согласно изобретению на другой атом того же порядкового номера, однако с другой атомной массой, чем обычная или преимущественно существующая в природе. Примерами изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединение согласно изобретению, являются водород, углерод, азот, кислород, фосфор, сера, фтор, хлор, бром и йод, как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, в частности, такие, в которых один или несколько радиоактивных изотопов инкорпорированы, могут быть использованы, например, для исследования механизма воздействия или распределения действующего вещества в теле, на основании сравнительно легкого производства и определения для этого пригодны в частности, соединения, маркированные 3Н- или 14С-изотопами. Поэтому встраивание изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам как следствие большой метаболической стабильности соединения, как, например, к увеличению продолжительности периода полураспада в теле или к редукции необходимой эффективной дозы; такие модификации соединений согласно изобретению могут представлять, при необходимости, также предпочтительную форму осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению могут быть получены общеисполь-зуемыми известными специалисту способами, так, например, по нижеописанным методам и согласно примерам исполнения изобретения, причем используют соответствующие изотопные модификации соответствующих реагентов и/или исходных соединений.
Кроме того, настоящее изобретение включает в себя также пролекарства соединений согласно изобретению. Термин "пролекарства" обозначает при этом соединения, которые сами могут быть биологически активны или неактивны, однако во время их пребывания в теле могут быть преобразованы, например, метаболическим или гидролитическим путем в соединения согласно изобретению.
В частности, настоящее изобретение в качестве пролекарств включает гидролизующиеся дериваты эфира карбоновых кислот согласно изобретению формулы (I). При этом имеют в виду эфиры, которые могут быть гидролизированы в физиологических средствах, при условиях описанных далее биологических тестов и, в частности, in vivo ферментативным или химическим путем до свободных карбоновых кислот, как биологически активных соединений. В качестве таких эфиров предпочтительны Q-Czi-алкиловые эфиры, в которых алкильная группа неразветвленная или разветвленная. Особенно предпочтительны метил-, этил- или трет-бутиловый эфир.
В рамках настоящего изобретения заместители, если не указано другого, имеют следующие значения.
Q-Ci-Алкил в рамках настоящего изобретения обозначает неразветвленную или разветвленную моновалентную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
C1-C6-Алкандиил и C3-C5-алкандиил означают в рамках настоящего изобретения неразветвленную, а,ю-дивалентную алкильную группу с 1-6 или 3-5 атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать метилен, этан-1,2-диил (1,2-этилен), пропан-1,3-диил (1,3-пропилен), бутан-1,4-диил (1,4-бутилен), пентан-1,5-диил (1,5-пентилен) и гексан-1,6-диил (1,6-гексилен).
C1-C4-Алкилкарбонил обозначает в рамках настоящего изобретения неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, соединенного с группой молекул при помощи карбо-нил-группы [-С(=О)-]. Например и предпочтительно, можно назвать ацетил, пропионил, н-бутирил, изо-бутирил, н-пентаноил и пивалоил.
C1-C4-Алкокси в рамках настоящего изобретения обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать метокси, эток-си, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
C^Q-Циклоалкил обозначает в рамках настоящего изобретения моноциклическое насыщенное карбоциклическое соединение с 3-6 кольцевыми атомами углерода. Например и предпочтительно, можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
4- 6-членный гетероциклил означает в рамках настоящего изобретения моноциклическое насыщенное гетероцикличное соединение всего с 4-6 кольцевыми атомами, которое содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома из ряда N, О, S и/или S(O)2 и соединен кольцевым атомом углерода или, при необходимости, кольцевым атомом азота, предпочтительно 5- или 6-членный ге-тероциклил, который содержит кольцевой атом азота и таким образом, может содержать кольцевой гете-роатом из ряда N или O. Например, можно назвать ацетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, пи-разолидинил, тетра-гидрофуранил, тиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,2-оксазинанил, морфолинил и тиоморфолинил, предпочтительно пирро-лидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.
5- членный гетероарил обозначает в рамках изобретения ароматическое гетероцикличное соединение (гетероароматическое соединение) всего с 5 кольцевыми атомами, который содержит до трех одинаковых или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, О и/или S и присоединен с помощью кольцевого атома углерода или, при необходимости, кольцевого атома азота, предпочтительно 5-членный гете-роарил, который содержит кольцевой атом азота и один или два других кольцевых гетероатома из ряда N, О и/или S. Например, можно назвать фурил, пирролил, тиэнил, пиразолил, имидазолил, 1,2-оксазолил (изоксазолил), 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил (изотиазолил), 1,3-тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиа-диазолил и 1,3,4-тиадиазолил, предпочтительны 1,2-оксазолил (изоксазолил), 1,3-оксазолил, 1,2-тиазолил (изотиазолил), 1,3-тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил.
В рамках настоящего изобретения считается, что для всех группировок, которые появляются многократно, их значения независимы друг от друга. Если группировки в соединениях согласно изобретению замещаются, то группировки могут, если иное не определено, замещаться один или более раз. Замещение одним, или двумя, или тремя одинаковыми или различными заместителями предпочтительно. Особенно предпочтительно замещение одним или двумя одинаковыми или различными заместителями.
Особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R1 означает водород, а также их солей, сольватов и сольватов солей.
Другая особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R1 означает фтор, который находится в пара-позиции относительно AQH^O-группы, а также их солей, сольватов и сольватов солей.
Другая особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R1 означает этан-1,2-диил, а также их солей, сольватов и сольватов солей.
Другая особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой L1 означает 1,4-фенилен, а также их солей, сольватов и сольватов солей.
Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 означает водород или фтор;
L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен;
А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;
L3 означает связь, -CH2-CH2- или -CH=CH-;
R3C означает фтор, хлор, метил или трифторметил;
R3D означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси, или их соли, сольваты или сольваты солей.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой R1 означает водород или фтор;
L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы;
L3 означает связь, -CH2-CH2- или -CH=CH-;
R3C означает фтор, хлор, метил или трифторметил;
R3D означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил или трифторметокси, или их соли, сольваты или сольваты солей.
Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой
R1 означает водород или фтор; L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L3 означает связь или -CH2-CH2-; R3C означает хлор;
R3D означает водород, фтор или трифторметил, или их соли, сольваты или сольваты солей.
Определения группировок, указанные в соответствующих комбинациях или соответственно в предпочтительных комбинациях группировок, замещаются независимо от указанных комбинаций группировок любыми определениями группировок других комбинаций. Очень особенно предпочтительны комбинации двух или более вышеназванных предпочтительных областей.
Другим предметом настоящего изобретения является 5-{[2-(4-карбоксифенил)этил][2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы
или ее соли, сольваты или сольваты солей.
Другим предметом настоящего изобретения является 5-{(4-карбоксибутил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы
или ее соли, сольваты или сольваты солей.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединений согласно изобретению формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в которой R1 и L1 имеют значения, указанные в пп.1-4; Т1 и Т2 являются одинаковыми или различными и означают Q-Q-алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
A'^X1 (III), в которой А имеет значения, указанные в пп.1-4;
X1 означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI)
в которой R1, A, L1, Т1 и Т2 имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -C(O)OT1 и -C(O)OT2 в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединений согласно изобретению формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
в которой R1 и А имеют значения, указанные в пп.1-4; Т2 означает CI-Q^mm,
в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)
.о-т'
О (V),
в которой L1 имеет значения, указанные в пп.1-4; Т1 означает Ci-Q-алкил;
X2 означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI)
в которой R1, A, L1, Т1 и Т2 имеют вышеуказанные значения,
затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -C(O)OT1 и -C(O)OT2 в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).
Полученные таким образом соединения формулы (I), при необходимости, разделяют на их энан-тиомеры и/или диастереомеры и/или, при необходимости, превращают с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
В качестве инертных растворяющих средств для технологических операций (II) + (III) - (VI) и (IV) + (V) - (VI) подходят, например, эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис-(2-метоксиэтил)эфир, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, гептан, циклогексан или фракции нефти, или ди-полярно-апротические растворяющие средства, как ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, КДЧ-диметилформамид (DMF), К,К-диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), КДЧ'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP). Также можно использовать смеси таких растворяющих средств. Предпочтительно использовать ацетонитрил или диметилформамид.
Для технологических операций (II) + (III) - (VI) и (IV) + (V) - (VI) подходящими основаниями являются, в частности, углекислая щелочь, как карбонаты натрия, калия или цезия, щелочные алкоголя-ты, как метанолат натрия или калия, метанолат натрия или калия или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или калия, амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития или калия, или диизопропиламид лития, или металлорганические соединения, как н-бутиллитий или фениллитий. В качестве основания предпочтительны карбонат натрия, калия или цезия. При необходимости, возможна добавка алкилирующего катализатора, как, например, бромида лития, иодид натрия или калия, тетра-н-бутиламмонийбромид или бензилтриэтиламмонийхлорид.
Реакции обменного разложения (II) + (III) - (VI) и (IV) + (V) - (VI) проводят обычно при температурах 0-150°C, предпочтительно при 50-100°C.
Гидролиз эфирных групп -C(O)OT1 и -C(O)OT2 в технологическом процессе (VI) - (I) проводят обычными способами, причем эфир обрабатывают инертными растворителями, причем в последнем варианте полученные вначале соли при помощи обработки кислотой превращают в свободные карбоновые кислоты. В случае с трет-бутиловым эфиром расщепление эфира предпочтительно при помощи кислоты.
При различных группах Т1 и Т2 гидролиз может, при необходимости, проводиться одновременно с затухающей реакцией или в два отдельных реакционных процесса.
В качестве инертных растворяющих средств для данных реакций возможно использовать воду или обычные для расщепления эфира органические растворяющие средства. К ним относятся предпочтительно спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, или эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметилоксиэтан или другие растворяющие средства, как дихлорметан, ацетон, метилэтилкетон, ^^диметилформамид или диметилсульфоксид. Также возможно использовать смеси данных растворяющих средств. В случае со щелочным гидролизом эфиров применяют предпочтительно смеси воды с диоксаном, тетрагидрофураном, метанолом, этанолом, диметилформамидом и/или диметилсульфоксидом. В случае реакции замещения трифторуксусной кислотой предпочтительно использовать дихлорметан, а в случае замещения хлороводородом предпочтительно использовать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или воду.
В качестве оснований пригодны обычные неорганические основания. К ним принадлежат, в частности, щелочные или щелочно-земельные гидроксиды, как, например, гидроксид лития, натрия, калия или бария, или щелочные или щелочно-земельные карбонаты, как карбонаты натрия, калия или кальция. Предпочтительно гидроксид лития, натрия или калия.
В качестве кислот для расщепления эфиров пригодны серная кислота, хлороводород/соляная кислота, бромводород/бромводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота или их смеси, при необходимости, с добавлением воды. Предпочтительны хлороводород или трифторук-сусная кислота в случае с трет-бутиловым эфиром и соляная кислота в случае с метиловым эфиром.
Расщепление сложного эфира происходит в общем при температурах -20-120°C, предпочтительно при 0-80°C.
Вышеописанные технологические операции можно проводить при нормальном, при повышенном или при пониженном давлении (например, в диапазоне 0.5-5 бар); обычно работают при нормальном
давлении.
Соединения формулы (II), со своей стороны, можно получить, если преобразовать 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрил (VII)
превращают путем редуктивного аминирования 2-(2-метоксифенил)этиламином формулы (VIII)
в которой R1 имеет вышеуказанные значения, во вторичный амин формулы (IX)
в которой R1 имеет вышеуказанные значения, далее в присутствии основания с соединением формулы (V)
•Y°-T'
О (V),
в которой L , Т и X имеют вышеуказанные значения, алкилируют в третичный амин формулы (IX)
в которой L1, R1 и Т1 имеют вышеуказанные значения, далее путем обработки бортрибромидом или бромводородом расщепляют фенольную группу метилового эфира и полученное соединение формулы (XI)
со спиртом формулы
в которой L1, R1 и Т1 имеют вышеуказанные значения, превращают при помощи кислотно гидролизованного сольволиза нитрил-группы
(XII)
Т-ОН (XII),
в которой T2 имеет вышеуказанные значения, в эфир дикарбоновой кислоты формулы (II).
Реакция обменного разложения (VII) + (VIII) - (IX) проходит в обычном для редуктивного аминирования, инертного в реакционных условиях растворяющего средства, при необходимости, в присутствии кислоты и/или водоотнимающего средства в качестве катализатора. К таким растворяющим средствам относятся, например, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ^№диметилформамид и спирты, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол; также возможно использовать смеси таких растворяющих средств. Предпочтительно использовать толуол, метанол и/или этанол. В качестве катализатора рассматривают обычно органические кислоты, как уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота.
В качестве редукционного средства для данной реакции аминирования пригодны, в частности, бор-гидриды, как, например, боргидрид натрия, цианобор-гидрид натрия, тиацетоксиборгидрид натрия или тетра-н-бутиламмония боргидрид; предпочтительно использовать боргидрид натрия.
Реакцию обменного разложения (VII) + (VIII) - (IX) проводят предпочтительно в виде двухступенчатого процесса сначала при температурах 50-120°C (для имин-конденсации), а затем при 0-30°C (для боргидрид-редукции).
Алкилирование в технологическом процессе (IX) + (V) - (X) происходит при аналогичных реакционных условиях относительно растворяющих средств, оснований и температуры, как описано для реакции (IV) + (V) - (VI).
Расщепление фенольной метилэфир группы в технологическом процессе (X) - (XI) происходит обычным способом путем обработки бортрибромидом в дихлорметане при -20-10°C или путем нагревания с раствором бромводорода в безводной уксусной кислоте или воде при 100-130°C. Если при данных реакционных условиях должна быть гидролизирована одновременно - полностью или частично - эфирная группировка -С(0)ОТ1 и/или нитрит-группа, то полученную дикарбоновую кислоту формулы (XIII)
в которой L1 и R1 имеют вышеуказанные значения, например, путем последующей обработки метанолом или этанолом в присутствии хлороводорода или тионилхлорида снова преобразуют в дикарбоновую кислоту формулы (II) [Т1= Т2= метил или этил в (II)].
Соединения формулы (IV) можно получить, если вышеописанное соединение формулы (IX)
в гидроксикарбоновую кислоту фор-
в которой R1 имеет вышеуказанные значения, превращают сначала с помощью жидкой бромводородной кислоты
мулы (XIV)
в которой R1 имеет вышеуказанные значения, затем при кислотном катализе с помощью спирта формулы (XII)
Т-ОН (XII),
в которой Т2 имеет вышеуказанные значения, этерифицируют в соединение формулы (XV)
в которой R1, Т2 имеют вышеуказанные значения, затем амин-соединение (XV) превращают в дериват формулы (XVI)
в которой R1, Т2 имеют вышеуказанные значения и
PG обозначает соответствующую временную аминозащитную группу, как, например, трет-бутоксикарбонил,
затем в присутствии основания с помощью соединения формулы (III)
А'^^Х1 (III),
в которой А и X1 имеют вышеуказанные значения, алкилируют в соединение формулы (XVII)
в которой A, PG, R1, и Т2 имеют вышеуказанные значения, и затем снова расщепляют временную защитную группу PG.
Превращение (IX) - (XIV) - (XV) проводят аналогичным способом, который описан ранее в описании реакции (X) - (XI) [или (XIII)] - (II).
В качестве защитной группы PG в соединении (XVI) подходят общепринятые амино-защитные группы, в частности, небензольного карбаматного типа, как, например, аллилоксикарбонил (Alloc), трет-бутоксикарбонил (Boc) или 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Защитная группа PG при этом выбрана таким образом, что условия ее расщепления в технологическом процессе (XVII) - (IV) совместимы с также используемой эфир-группой Т2. Введение и удаление защитной группы происходят обычными методами [см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Предпочтительно использовать трет-бутоксикарбонил-группу (Boc).
Алкилирование в технологическом процессе (XVI) + (III) - (XVII) происходит при аналогичных реакционных условиях относительно растворяющих средств, оснований и температуры, как описано для реакции (II) + (III) - (VI).
Вышеуказанное соединение формулы (VII)
новое и может быть получено путем палладиум-катализированного галоген/цианид-замещения исходя из известного в литературе хлорного соединения (XVIII)
SN XI (XVIII) (см. следующую схему реакции 1).
Реакцию проводят предпочтительно при помощи тетракис-(трифенилфосфолин)палладия в качестве катализатора в диполярно-апротическом растворителе, как ^^диметилформамид или ^^диметилацетамид при температурах от 80 до 150°C.
Вышеописанные реакции можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в диапазоне 0.5-5 бар); обычно работают при нормальном давлении.
Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастерео-меры может происходить, при необходимости, в зависимости от целесообразности, также уже на стадии
соединений (II), (IV), (VI), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) или (XVII), которые далее в отдельной форме соответственно преобразуют согласно вышеописанным способам. Такое разделение стерео-изомеров проводят известными специалисту способами. В рамках настоящего изобретения предпочтительно использовать хроматографический способ в ахиральных или хиральных разделительных фазах; в случае с карбоновыми кислотами в качестве промежуточных или конечных продуктов может следовать альтернативно также разделение диастереомерных солей с помощью хиральных оснований.
Соединения формул (III), (V), (VIII), (XII) и (XVIII) либо коммерчески доступны или описаны в соответствующей литературе, или их можно получить известными специалисту способами по аналогии с опубликованными в литературе. Многочисленные детальные описания, а также библиографические ссылки по производству исходных материалов находятся в экспериментальной части раздела по производству исходных соединений и промежуточных продуктов.
Производство соединений, соответствующих изобретению, можно представить следующими схемами реакций:
Схема 1
[см. также S.J. Stachel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 240-244 (2012); M. Vanejevs et al., J. Med. Chem. 51 (3), 634-647 (2008); G.R. Pettit et al., J. Org. Chem. 33(3), 1089-1092 (1968)].
[Х1 = Cl или Br].
Схема 2
[X1 = Cl или Br; X2 = Cl или I].
Соединения согласно изобретению имеют ценные фармакологические свойства и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний у людей и животных.
В смысле настоящего изобретения понятие "лечение" или "лечить" включает подавление, замедление, задержку, смягчение, ослабление, ограничение, уменьшение, подавление, оттеснение или излечение болезни, страдания, заболевания, повреждения или нарушения здоровья, развития, протекания или про-грессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Понятие "терапия" при этом является синонимом понятия "лечение".
Понятия "предупреждение", "профилактика" или "предотвращение" в рамках настоящего изобретения используются синонимично и означают избежание или уменьшение риска получения болезни, недуга, заболевания, поражения или нарушения здоровья, развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или профилактика болезни, недуга, заболевания, поражения или нарушения здоровья могут происходить частично или полностью.
Соединения согласно изобретению представляют потенциальные активаторы растворимой гуани-латциклазы. Они ведут к релаксации сосудов, к подавлению агрегации тромбоцитов и к снижению кровяного давления, а также к повышению коронарного кровотока и микроциркуляции. Данные воздействия происходят путем прямой, гем-независимой активации растворимой гуанилатциклазы и интрацеллюляр-ного cGMP-повышения.
Поэтому соединения согласно изобретению показывают следующие преимущественные характеристики, в особенно относительно их пульмоселективного действия (против системных), их времени пребывания в легких и/или их продолжительности действия после интрапульмонального приема.
Соединения согласно изобретению подходят, в частности, для лечения и/или профилактики кардио-васкулярных, кардиопульмональных, тромбоэмболических, фиброзных и пульмональных заболеваний.
Соединения согласно изобретению могут применяться в лекарственных средствах для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний, как, например, высокое кровяное давление (гипертония), сердечная недостаточность, коронарное заболевание сердца, стабильная и нестабильная стенокардия, пульмональная артериальная гипертония (РАН) и вторичные формы пульмональной гипертонии (PH), ренальная гипертония, периферические и кардиальные заболевания сосудов, аритмии, нарушения ритма предсердий и желудочков, а также нарушения движения крови, как, например, атриовентрикулярные блокады I-III степени, суправентрикулярная тахиаритмия, мерцательная аритмия, мерцание предсердий, фибрилляция желудочков, мерцание желудочков, вентрикулярная тахиа-ритмия, пируэтная тахикардия, экстрасистолы предсердия и желудочка, AV-перекрестные экстрасистолы, синдром слабости синусового узла, синкопы, AV-узловая-реципрокная-тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, острый коронарный синдром (ACS), аутоиммунные заболевания сердца (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатия), боксерская кардиомиопатия, аневризмы, шок - кардиогенный шок, септический шок и анафилактический шок, далее для лечения и/или профилактики тромбоэмболических заболеваний и ишемии, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, инсульт, гипертрофия сердца, транзисторные и ишемические атаки, преэклампсия, воспалительные кардиоваскулярные заболевания, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, образования отеков, как, например, пульмональный отек, отек мозга, ренальный отек или отек, обусловленный сердечной недостаточностью, периферические нарушения кровотока, реперфузионные повреждения, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, слабость сердечной мышцы, эндотелиальная дисфункция, микро- и макроваскулярные повреждения (васкулит), а также для предотвращения рестено-за, например, после лечения тромболиза, перкутанной-транслюминальной ангиопластики (РТА), перку-танной транс-люминальной коронарной ангиопластики (РТСА), трансплантаций сердца и операции по шунтированию.
В смысле настоящего изобретения термин включает пульмональную гипертонию, а также первичные и вторичные подформы, описанные по классификации Dana Point согласно их этиологии, определенные в [см. D. Montana и G. Simonneau, in: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, S. 197-206; M.M. Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S85-S96]. В частности, к ним относится в группе 1 пульмонально-артериальная гипертония (РАН), к которой, среди прочих, причисляют идиопатические и фамилиарные формы (IPAH bzw. FPAH). В дальнейшем РАН включает также персистирующую пульмональную гипертонию у новорожденных, а также ассоциированную пульмонально-артериальную гипертонию (АРАН), которая ассоциируется с коллагенозами, конгенитальными системно-пульмональными шунтивитами, портальной гипертензией, HIV-инфекциями, приемом определенных наркотиков и медикаментов (например, средства, снижающие аппетит), с заболеваниями с сигнификантным венозным/капиллярным поражением, как пульмонально-веноокклюзивное заболевание и пульмонально-капиллярный гемангиоматоз, или с другими заболеваниями, как заболевания щитовидной железы, болезни накопителя гликогена, болезнь накопления липоидов, наследственная телеангиоэктазия, гемоглобинопатии, миелопролиферативные заболевания и спле-нэктомия. К группе 2 по классификации Dana Poin относятся PH-пациенты с причинным заболеванием левого сердца, как вентрикулярные, артериальные или вальвулярные заболевания. Группа 3 включает формы пульмональной гипертонии, которые ассоциируются с легочным заболеванием, как, например, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), интерстициальная легочная болезнь (ILD), пневмофиброз (IPF) и/или гипоксемия (например, синдром апноэ, альвеолярная гиповентиляция, хроническая высотная болезнь, обусловленные дефекты развития). К группе 4 относятся PH-пациенты с хро-нически-тромботическими и/или эмболическими заболеваниями, например, при тромбоэмболической обструкции проксимальных и дистальных легочных артерий (CTEPH) или при нетромботических эмбо-лизированиях (например, вследствие онкологических заболеваний, паразитов, инородных тел). Более редкие формы пульмональной гипертонии, как, например, у пациентов с саркоидозом, гистиоцитозом X или лимфангиоматозом, относятся к группе 5.
В смысле настоящего изобретения термин "сердечная недостаточность" обозначает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, а также специфические или родственные формы заболевания, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого сердца, недостаточность левого сердца, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофированная кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, дефект сердечного клапана, сердечная недостаточность при дефектах сердечного клапана, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, трикуспидальный стеноз, трикуспидальная недостаточность, стеноз пульмонального клапана, недостаточность пульмонального клапана, комбинированный
дефект сердечного клапана, воспаление сердечной мышцы (миокарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, токсическая алкогольная кардиомиопатия, кардиальные заболевания, а также диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.
Поэтому соединения согласно изобретению можно применять также для лечения и/или профилактики артериосклероза, нарушения липидного обмена, гиполипопротеинемий, дислипидемии, гипертриг-лицеридемии, гиперлипидемии, комбинированных гиперлипидемий, гиперхолестеролемии, абеталипо-протеинемии, ситостеролемии, ксантоматоза, болезни Тангира, ожирения (Adipositas), полноты (Obesitas), а также метаболического синдрома.
Далее соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики первичного и вторичного феномена Рейнауда, нарушений микроциркуляции клаудикации, тиннитуса, периферической и автономной невропатии, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях, гангрены, CREST-синдрома, эритематоза, онихомикоза, а также ревматических заболеваний.
Соединения согласно изобретению находят применения для предотвращения ишемических и/или реперфузионные повреждения органов и тканей, а также в качестве дополнительных веществ для перфу-зионных и консервирующих растворов органов, частей органов, тканей и частей тканей человеческого или животного происхождения, в частности, при хирургических вмешательствах или в области трансплантации.
Соединения согласно изобретению подходят, кроме того, для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности почечной недостаточности и отказа почек. В смысле настоящего изобретения термины "почечная недостаточность" и "отказ почек", а также острые, а также хронические формы их проявления, также их вызывающие или родственные заболевания почек, как ренальная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатии, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, рожа, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатические заболевания, как первичное и врожденное заболевание почек, воспаление почек, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантата почки и индуцированные иммунным комплексом заболевания почек, индуцированная токсическими субстанциями нефропатия, индуцированная контрастными препаратами нефропатия, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, почечный цистит, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые диагностически могут быть охарактеризованы, например, ненормально уменьшенным выделение креатинина и/или воды, ненормально повышенной концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активности энзимов почек, как, например, глутаминсинтетазы, измененной осмолярности или количества мочи, повышенной микроальбуминурии, макроальбуминурии, язвы гломерул и артериол, тубулярной дилатации, гиперфосфатемии и/или необходимостью диализа. Настоящее изобретение включает также использование соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики вторичных явлений почечной недостаточности, как, например, гипертония, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия) и нарушения в метаболизме костей и углеводного метаболизма.
Поэтому соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, как, например, доброкачественный синдром простаты (BPS), доброкачественная гиперплазия простаты (BPH), доброкачественное увеличение простаты (ВРЕ), нарушения опорожнения мочевого пузыря (BOO), симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS), нейрогенный сверхактивный мочевой пузырь (OAB), недержание, как, например, смешанное, императивное, стрессовое недержание или переполнение мочи (MUI, UUI, SUI, OUI), боли в области таза, а также дисфункция эрекции и женская сексуальная дисфункция.
Соединения согласно изобретению подходят также для лечения и/или профилактики астматических заболеваний, хронически-обструктивных заболеваний дыхательных путей (COPD), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) и острого повреждения легких (ALI), синдрома дефицита альфа-1-антитрипсина (AATD), фиброза легких, эмфиземы легких (например, эмфизема легких вследствие курения) и цистического фиброза (CF).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют действующие вещества для лечения заболеваний центральной нервной системы, характеризующиеся нарушениями NO/cGMP-системы. В частности, они предназначены для улучшения восприятия, способности концентрации, способности к учению или улучшению памяти после когнитивных нарушений, которые наступают, в частности, при ситуациях/заболеваниях/синдромах, как "умеренные когнитивные нарушения", возрастные расстройства развития школьных навыков и расстройства памяти, возрастная потеря памяти, васкулярная деменция, черепно-мозговая травма, инсульт, деменция, наступающая после инсульта ("постинсультная демен-ция"), посттравматическая черепно-мозговая травма, общие нарушения концентрации, нарушения концентрации у детей с проблемами с учением и памятью, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с дегенерацией лобной доли, включая болезнь Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, демиелинизация, рассеянный склероз, таламическая дегенерация, деменция
Крейтцфельдта-Якоба, ВИЧ-деменция, шизофрения с деменцией или психоз Корсакова. Они также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, как состояние страха, напряжения и депрессии, сексуальной дисфункции и нарушений сна, а также для регулирования болезненных нарушений приема пищи, приема наркотических веществ.
Также соединения согласно изобретению подходят для регулирования церебрального кровотока и представляют собой эффективное средство для борьбы с мигренями. Также они подходят для профилактики и лечения последствий апоплексии мозга, как инсульт, церебральная ишемия и черепно-мозговая травма. Также соединения согласно изобретению могут быть использованы для борьбы с болевым синдромом.
Кроме того, соединения согласно изобретению имеют противовоспалительное воздействие и могут быть использованы в качестве противовоспалительного средства для лечения и/или профилактики сепсиса (синдрома системной воспалительной реакции организма), множественного отказа органов (СПОН, ПОН), воспалительных заболеваний почек, хронических воспалений кишечника (IBD, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), панкреатита, перитонита, ревматоидных заболеваний, воспалительных заболеваний кожи и воспалительных заболеваний глаз.
Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики фиброзных заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологических фиброзов и фиброзных заболеваний глаз. В смысле настоящего изобретения термин фиброзные заболевания включает, в частности, такие заболевания, как фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга и подобные фиброзные заболевания, склеродермия, дерматосклероз, келоид, гипертрофированное рубцевание, невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витроретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения согласно изобретению могут быть также использованы для улучшения лечения ран, для борьбы с послеоперационным рубцеванием, например после операции глаукомы, и в косметических целях при стареющей или ороговевшей коже.
Благодаря профилю воздействия соединения согласно изобретению подходят, в частности, для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных и кардиопульмональных заболеваний, как первичные и вторичные формы пульмональной гипертонии, сердечная недостаточность, коронарная недостаточность и гипертония, а также тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
Соединения согласно изобретению можно использовать в способе лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.
Соединения согласно изобретению можно использовать для производства лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеуказанных заболеваний.
Далее предметом настоящего изобретения является лекарственное средство, имеющее свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащее по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами.
Предпочтительно лекарственное средство можно использовать для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
Далее предметом настоящего изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фибротических заболеваний и атеросклероза.
Далее предметом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза у людей и животных с применением эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или лекарственного средства согласно изобретению.
Далее предметом настоящего изобретения является активатор растворимой гуанилатциклазы, который представляет собой соединение формулы (I) согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы отдельно или, при необходимости, с другими действующими веществами. В качестве подходящих веществ для комбинирования можно, например, назвать следующие:
органические нитраты и NO-донаторы, как, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, изо-сорбид мононитрат, изосорбод динитрат, молсидомин или SIN-1, а также ингалятивный NO;
соединения, которые ингибируют распад циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и/или цикли
ческого аденозинмонофосфата (сАМР), как, например, ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности PDE 4-ингибиторы, как рофлумиласт или ревамиласт, и PDE 5-ингибиторы, как сил-денафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дазантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;
NO-независимые, однако гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, как, в частности, риоцигу-ат, а также в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 и WO 2012/059549 описанные соединения;
аналоги простациклина и антагонисты IP-рецептора, как, например и предпочтительно, илопрост, берапрост, трепростинил, эпопростенол или NS-304;
антагонисты рецептора эндотелина, как, например и предпочтительно, бозентан, дарусентан, ам-брисентан или ситакссентан;
соединения, которые ингибируют человеческую нейтрофильную эластазу (HNE), как, например и предпочтительно, сивелестат или DX-890 (релтран);
соединения, ингибирующие каскад сигнальной трансдукции, в частности, из группы ингибиторов тирозин-киназы, как, например и предпочтительно, дасатируб, нилотиниб, бозутиниб, регорафениб, со-рафениб, сунитиниб, цедираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, ге-фитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пели-тиниб, семаксаниб, мастиниб или тан-дутиниб;
соединения, ингибирующие Rho-киназу, как, например и предпочтительно, фасудил, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049;
антиобструктивно действующие средства, которые применяются, например, для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) или бронхиальной астмы, как, например и предпочтительно, ингалятивные или системно применяемые бета-рецетпол-миметики (например, бедорадрин) или ингалятивно применяемые антимускариновые вещества;
противовоспалительные и/или иммуноподавляющие средства, которые применяют для лечения хронических обструктивных заболеваний легких (COPD), бронхиальной астмы или фиброза легких, как, например и предпочтительно, системно или ингалятивно применяемые кортикостероиды, флутиформ, пирфенидон, ацетилцистеин, азатиоприн или BIBF-1120;
химиотерапевтические препараты, которые используют для лечения новообразований (неоплазий) легких или других органов;
вещества, которые используют для системного и/или ингалятивного лечения заболеваний легких, как, например, при цистическом фиброзе (альфа-1-антирипсин, азтреонам, ивакафтор, лумакафтор, ата-лурен, амикацин, левофлоксацин), хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей (COPD) (LAS40464, РТ003, SUN-101), острого респираторного дистресссиндрома (ARDS) и острых повреждений легких (ALI) (Интерферон-бета-1а, травмакин), обструктивного апноэ (VI-0521), бронхиэктазии (манни-тол, сипрофлоксацин), облитерирующий бронхиолит (циклоспорин, ацтреонам) и сепсис (пагибаксимаб,
волувен, ART-123);
вещества, которые применяют для лечения мускульной дистрофии, как, например, идебенон;
антитромботически действующие вещества, например и предпочтительно, из группы подавителей агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ;
вещества, понижающие кровяное давление, например и предпочтительно, из группы антагонистов кальция, антагонисты ангиотензина АН, АСЕ-ингибитор, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, блокаторы альфа рецепторов, блокаторы бета рецепторов, антагонисты рецепторов минералокортикои-дов, а также диуретики; и/или
вещества, изменяющие жировой обмен, например и предпочтительно, из группы антагонистов ти-роидрецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно, ингибиторы HMG-СоА-редуктазы; или
скваленсинтеза, ингибиторов АСАТ, СЕТР, МТР, PPAR-альфа-, PPAR-гамма и/или PPAR-дельта-агонистов, подавители абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорбенты желчной кислоты, подавители реабсорбции желчной кислоты и антагонисты липопротеинов.
Под антитромботически действующими средствами преимущественно понимают соединения из группы подавителей агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических субстанций.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем агрегации тромбоцитов, как, например и предпочтительно, аспирин, клопидогрел, тиклопидин или дипиридамол.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин или клексан.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с GPIIb/IIIa-антагонистом, как, например и предпочтительно, тирофибан или абциксимаб.
Предпочтительно форме осуществления изобретения соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибиторов фактора Ха, как, например и предпочтительно, ривароксабан, апиксабан, фи-дексабан, разаксабан, фондапаринукс, идропаринукс, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с гепарином или низкомолекулярным (LMW)-дериватом гепарина.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом витамина K, как, например и предпочтительно, коумарин.
Под средствами, понижающими кровяное давление, понимают преимущественно соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина АН, АСЕ-подавителей, антагонистов эндоте-лина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов рецептора минералокортикоидов, а также диуретиков.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно, нифедипин, амлодипин, верапамил или дилтиазем.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором рецепторов альфа-1, как, например и предпочтительно, працозин.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с блокатором бета рецепторов, как, например и предпочтительно, пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, мето-пролол, бетаксолол, целипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландиолол, небиволол, эпанолол или буциндолол.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом ангио-тензина AII, как, например и предпочтительно, лозартан, кандезартан, валзартан, телмизартан или эмбур-затан.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем АСЕ, как, например и предпочтительно, эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, делаприл, фозиноприл, кви-ноприл, периндоприл или трандоприлом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом эндоте-лина, как, например и предпочтительно, бозентан, дарузентан, амбризентан или ситаксзентан.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно, алискирен, SPP-600 или SPP-800.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом рецептора минералокортикоида, как, например и предпочтительно, спиронолактон или эплеренон.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с диуретиком, как, например и предпочтительно, фуросемид, буметанид, торсемид, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидро-злортиазид, гидрофтуметиазид, метилклотиазид, политиазид, хлорталидон, индапамид, метолазон, кви-нэтазон, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннитол, амилорид или триамтерен.
Под средствами, изменяющими жировой обмен, понимают предпочтительно соединения из группы СЕТР-ингибиторов, антагонистов тироидрецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторы HMG-СоА-редуктазы или скваленсинтеза, ингибиторы АСАТ, МТР, PPAR-альфа-, PPAR-гамма- и/или PPAR-дельта-агонисты, подавители абсорбции холестерина, полимерные адсорбенты желчной кислоты, подавители реабсорбции желчной кислоты ингибиторы липазы, а также антагонисты липопротеина.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с СЕТР-ингибитором, как, например и предпочтительно, торцетрапиб (СР-529 414), JJT-705 или СЕТР-вакцина (Avant).
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с агонистом тироидре-цептора, как, например и предпочтительно, D-тироксин, 3,5,3'-трииодотиронин (ТЗ), CGS 23425 или ак-
ситиром (CGS 26214).
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором HMG-СоА-редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно, ловастатин, симвастатин, права-статин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором сквален-синтеза, как, например и предпочтительно, BMS-188494 или TAK-475.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с АСАТ-ингибитором, как, например и предпочтительно, авазимиб, мелинамид, пактимиб, эфлуцимиб или SMP-797.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибиторов МТР, как, например и предпочтительно, BMS-201038, R-103757 или JTT-130.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом PPAR-гамма, как, например и предпочтительно, пиоглитазон или розиглитазон.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом PPAR-дельта, как, например и предпочтительно, GW 501516 или BAY 68-5042.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем абсорбции холестерина, как, например и предпочтительно, Эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно, орлистат.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например и предпочтительно, холестирамин, колестипол, колесолвам, холе-стагель или колестимид.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с подавителем реабсорб-ции желчной кислоты, как, например и предпочтительно, ASBT (= IBAT)-ингибиторы, как, например, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.
Предпочтительно соединения согласно изобретению вводят в комбинации с антагонистом липопро-теина, как, например и предпочтительно, гемкабеном кальция (CI-1027) или никотиновой кислотой.
Дальнейшим предметом настоящего изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, а также их применение для вышеуказанных целей.
Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели можно принимать их соответствующим образом, как, например, орально, парентерально, интрапульмо-нально, назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъ-юктивально, оптически или в виде имплантанта или эндопротеза.
Для таких путей приема можно выдавать соединения согласно изобретению в подходящих формах применения.
Для орального приема подходят функционирующие по состоянию техники формы приема, быстро и/или модифицированно передающие соединения согласно изобретению, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворимой форме, как, например, таблетки (без оболочки или с оболочкой, например, с кишечнорастворимой или постепенно растворяющейся или нерастворимой оболочкой, которая контролирует освобождение соединений, соответствующих изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральный прием может происходить без поглощения (например, внутривенно, внутриарте-риально, интракардиально, интраспинально или интралюмбально) или с поглощением (например, интра-мускулярно, подкожно, интракутанно, перкутанно или интраперитонально). Для парентерального приема подходят в качестве форм приема, кроме прочего, инъекции и инфузии в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей приема подходят, например, ингаляционные формы (кроме прочих, порошковые ингаляторы, небулайзеры), капли в нос, растворы или спреи, лингвально, сублингвально или буккально принимаемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные и глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, болтушки), липофильные суспензии, соли, кремы, транс-дермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплан-таты или эднопротезы.
Предпочтительно оральное, интрапульмональное (ингаляционное) и внутривенное применение.
Соединения согласно изобретению можно переводить в названные формы приема. Это может происходить известным способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически подходящими вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворяющие средства (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и диспергирующие или увлажняющие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), вяжущие средства (например, поливинилпирролидон), синтетические и натуральные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксидан-ты, как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксид железа) и корректоры вкуса и/или запаха.
В общем, было обнаружено, что при парентеральном приеме необходимо предпочтительное количество примерно 0,01-0,5 мг/кг веса тела для получения эффективных результатов. При оральном применении дозировка составляет около 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,01-20 мг/кг и особенно предпочтительно около 0,1-10 мг/кг веса тела. При интрапульмональном применении количество составляет около 0,1-50 мг на ингаляцию.
Однако, несмотря на это, при известных условиях необходимо отступить от указанного количества, а именно в зависимости от веса тела, способа приема, индивидуальных особенностей определяется действующее вещество, способ приготовления и время или соответственно интервал приема. Так, в некоторых случаях может быть достаточно обойтись более малыми, чем указанные выше, минимальными дозами, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае приема больших количеств рекомендуется их разделить на несколько разовых доз в день.
Следующие примеры осуществления поясняют изобретение. Изобретение не может быть ограничено только этими примерами.
Процентные соотношения в следующих тестах и примерах, если иное не определено, показывают массовые проценты, а части - массовые части. Соотношения растворяющих средств, степень разбавления
и концентрации жидких растворов касаются объема.
А. Примеры
Сокращения и аббревиатуры: abs. - абсолютно; Ас - ацетил;
aq. - жидкий, жидкий раствор;
Boc - трет-бутоксикарбонил;
Bsp. - пример;
Bu - бутил;
с - концентрация;
са. - circa, примерно;
cat. - каталитически;
CI - химическая ионизация (при МС);
d - день(дни);
DC - тонкослойная хроматография;
DCI - прямая химическая ионизация (при МС);
de - диастереомерный избыток;
DMA - ^^диметилацетамид;
DMF - ^^диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
теор. вых. - теории (при химическом получении);
ее - энантиомерный избыток;
EI - ионизация столкновением электронов (при МС); ent - без энантиомеров, энантиомер; eq. - эквиваленты;
ESI - ионизация электроспреем (при МС); Et - этил;
GC - газовая хроматография; ges. - насыщенный; h - час(ы);
ВЭЖХ - хроматография высокого давления/высокоэффективная жидкая хроматография;
iPr - изопропил;
konz. - концентрированный;
ЖХ-МС - жидкая хроматография совместно с массовой спектрометрией;
Me - метил;
min - минута(ы);
МС - масс-спектроскопия;
NMR - спектроскопия ядерного резонанса;
р - пара;
Ph - фенил;
Pr - пропил;
rac - рацемат;
Rf - индекс удерживания (при DC);
RP - обратная фаза (при ВЭЖХ);
RT - комнатная температура;
Rt - время удерживания (при ВЭЖХ или GC);
s.o. - см. выше;
tBu - трет-бутил;
TFA - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
Ts - толуолсульфонил (тосил);
UV - ультрафиолетовая спектроскопия;
об./об. - отношение объема к объему (раствора);
zus. - вместе.
ГХ-МС- и ЖХ-МС-методы. Метод 1 (ЖХ-МС).
Инструменты: Waters Acquity SQD UPLC система; колонки: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонит-рил + 0,25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А 1.2 мин 5% А 2.0 мин 5% А; жидк.: 0.40 мл/мин; печь: 50°C; УФ-детектирование: 210-400 нм.
Метод 2 (ЖХ-МС).
Инструменты: микроразмер Quattro Premier с Waters UPLC Acquity; колонки: Thermo Hypersil GOLD 1.9 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л аце-тонитрил + 0.5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 97% А - 0.5 мин 97% А - 3.2 мин 5% А - 4.0 мин 5% А; жидк.: 0.3 мл/мин; печь: 50°C; УФ-детектирование: 210 нм.
Метод 3 (ЖХ-МС).
Инструменты: Waters Acquity SQD UPLC система; колонки: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонит-рил + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А - 1.2 мин 5% А - 2.0 мин 5% А; жидк.: 0.40 мл/мин; печь: 50°C; УФ-детектирование: 208-400 нм.
Метод 4 (ЖХ-МС).
Инструменты: Waters Acquity SQD UPLC система; колонки: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм, 30x2 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонит-рил + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А - 1.2 мин 5% А - 2.0 мин 5% А; жидк.: 0.60 мл/мин; печь: 50°C; УФ-детектирование: 208-400 нм.
Метод 5 (ЖХ-МС).
Инструменты: термо DFS, Trace GC Ultra; колонка: Restek RTX-35, 15 м x 200 мкм x 0.33 мкм; постоянный поток с гелием: 1.20 мл/мин; печь: 60°C; ввод: 220°C; градиент: 60°C, 30°C/мин - 300°C (3.33 мин держать).
Метод 6 (ЖХ-МС).
Инструменты: Waters Acquity SQD UPLC система; колонки: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм, 50x1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонит-рил + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 95% А - 6.0 мин 5% А - 7.5 мин 5% А; жидк.: 0.35 мл/мин; печь: 50°C; УФ-детектирование: 210-400 нм.
Исходные и промежуточные соединения
Пример 1А.
3-Аминоциклогекс-2-ен-1-он
Раствор из 250 г (2.2 моль) циклогексан-1,3-диона и 180.45 г (2.3 моль) ацетата аммония в 1.3 л толуола нагревали в течение 2 ч с использованием водоотделителя с противоточным охладителем при обратном потоке. Затем смесь выпарили досуха. Остаток взяли в 1.3 л этилового эфира уксусной кислоты и 100 мл метанола и нагревали до 110°C. Раствор подвергли горячей фильтрации и медленно охладили до комнатной температуры. Затем раствор хранили в течение ночи при температуре 4°C в холодильнике. Полученный кристаллический осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Получили 66.59 г (0.60 моль) первой партии конечного продукта. Полученный фильтрат выпарили в вакууме до объема около 800 мл, добавили немного кристаллического продукта и хранили в течение 12 дней при температуре 4°C. Полученный кристаллический осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Таким образом, получили следующие 13.28 г (0.12 моль) конечного продукта. Полученный фильтрат выпарили в вакууме досуха. Остаток растворили в 100 мл смеси из этилового эфира уксусной кислоты и метанола (10:1), поместили на силикагель и хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 10:1). Таким образом, получили следующие 113.79 г (1.02 моль) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Получили 421 мг (78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.71-1.84 (m, 2H), 2.01 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.396.99 (br. s, 2H). Пример 2А.
7,8- Дигидр охинолин-2,5(1 H,6H)-дион
113.79 г (1.02 моль) 3-аминоциклогекс-2-ен-1-он и 114.37 мл (1.19 моль) метилового эфира пропио-ловой кислоты нагревали в течение 1 ч при помешивании до 105°C. Полученный гомогенный темный раствор медленно нагревали далее до 170°C. Через 20 мин (температура: 135°C) получили вязкую массу, и началось явное газообразование. Через следующие 15 мин (температура: 160°C) реакционная масса стала еще более вязкой, в то время как газообразование уменьшилось. Всего через 42 мин температура
достигла 170°C. Еще через 13 мин при данной температуре реакционную массу охладили до комнатной температуры. Затем смесь соединили с 200 мл дихлорметана, немного нагрели, поставили в ультразвуковую ванну и отфильтровали полученный кристаллический осадок. Данную процедуру повторили еще с 200 мл дихлорметана. Полученные таким образом кристаллические осадки соединили, взяли в 1.6 л метанола и далее нагревали при помешивании, пока твердое вещество полностью не растворилось. Данный раствор медленно охладили до комнатной температуры и затем хранили в течение 2 дней при температуре около 4°C в холодильнике. Кристаллический осадок отфильтровали и выпарили в вакууме. Получили 47.65 г (0.29 моль, 29% теор. вых.) конечного продукта.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.90-2.07 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 6.23 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 12.06 (br. s, 1H).
Пример 3А.
2-Хлор-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-он
С азотом превратили в суспензию 21.02 г (0.13 моль) 7,8-дигидрохинолин-2,5(Ш, 6H)-дион в 100 мл ацетонитрила (обезвоженный, <30 ppm Н2О) и соединили с 135.28 мл (плотность 1.46 г/мл, 1.29 моль) фосфороксихлорида. Желтоватую суспензию далее нагревали до 75°C и перемешивали 1.25 ч при данной температуре. Затем желтый прозрачный раствор охладили до комнатной температуры и соединили с 150 мл толуола. Раствор выпарили далее в ротационном выпарном аппарате до 100 мл и еще раз соединили с 150 мл толуола. Затем раствор выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученное масло оранжевого цвета соединили с 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор осторожно (газообразование) добавили в 500 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивали в течение 15 мин. Фазы разделили и жидкую фазу дважды экстрагировали по 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы дважды промыли 250 мл воды и один раз 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили на сульфате натрия, фильтровали и выпарили в вакууме досуха. Получили 22.58 г (0.12 ммоль, 96% теор. вых.) исходного соединения в виде желтоватого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,): 5 [ppm] = 2.06-2.17 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H), 3.05 (t, 2Н), 7.51 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
Пример 4А.
5-Оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрил
С азотом превратили в суспензию 42.25 г (0.23 моль) 2-хлор-7,8-дигидрохинолин-5(6Н)-он, 54.64 г (0.47 моль) цианида цинка и 13.44 г (0.01 моль) тетракис-(трифенилфосфолин)палладия в 200 мл обезвоженного ^^диметилацетамида (содержание воды <0.01%, предварительно дегазована азотом), нагрели до 100°C и перемешивали при такой температуре в течение 2 ч. После окончательного замещения (DC-контроль, растворитель петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 2:1) реакционную смесь (серая суспензия) охладили до комнатной температуры, фильтровали на целите и фильтровальную лепешку промыли 500 мл этилового эфира уксусной кислоты. Полученный органический раствор далее соединили с 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. При этом получили белый осадок, который отфильтровали и выбросили. Органическую фазу отделили, трижды промыли 200 мл насыщенным раствором хлорида натрия, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и спрессовали досуха. Полученный остаток распылили на 20 г силикагеля и очистили на силикагеле путем колоночной хроматографии (80 г-картуш; поток: 60 мл/мин; растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 95:5 - 60:40 в течение 40 мин, далее изократически петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 60:40 на 30 мин). Получили 26.35 г (0.15 ммоль, 66% теор. вых.) исходного соединения.
MS (EI): m/z = 172 (М)+.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 [ppm] = 2.19-2.30 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
41.10 г (0.24 моль) 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила растворили в 500 мл толуола и соединили с 35.51 мл (0.25 моль) 2-(2-метоксифенил)этиламина и 4.54 г (0.024 моль) моногидратом p-толуолсульфонофой кислоты. После этого реакционный раствор перемешивали в течение 5 ч при обратном потоке (с применением водоотделителя). Затем реакционный раствор выпарили досуха, остаток взяли в 500 мл этанола (обезвоженный) и при помешивании охладили до 0°C. Реакционный раствор порциями соединили с 18.06 г (0.48 моль) хлорида натрия (осторожно: реакционная смесь пенится) и перемешивали в течение ночи. Далее реакционную смесь выпарили в ротационном выпарном аппарате до около 100 мл и соединили с 300 мл воды и 300 мл этилового эфира уксусной кислоты. Фазы разделили и жидкую фазу дважды экстрагировали по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы дважды промыли по 250 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и спрессовали до объема в 150 мл в ротационном выпарном аппарате. Полученный таким образом раствор поместили на 50 г силикагеля и очистили путем колоночной хроматографии на силикагеле (80 г-картуш; поток: 75 мл/мин; растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 85:15 - 50:50 в течение 45 мин). Получили 39.03 г (0.10 моль, содержание 80%, 43% теор. вых.) исходного соединения.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 [ppm] = 1.68-1.88 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.76-3.02 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.91 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (tt, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.82 (d, 1H).
Пример 6А.
Рац-этил-5-{(2-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)[2-(2-метоксифенил)этил]амино}пентаноат
Раствор из 31.22 г (0.10 моль) 5-{[2-(2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила в 300 мл сухого ацетонитрила соединили с 17.07 мл (0.11 моль) этил-5-бромпентаноата, 8.43 г (0.05 моль) йодида калия и 22.61 г (0.21 моль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение 4 дней при обратном потоке. Затем смесь выпарили до объема ок.50 мл в ротационном выпарном аппарате. Полученный раствор взяли в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты и 400 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и далее отделили органическую фазу. Жидкую фазу дважды экстрагировали по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток распылили на 25 г силикагеля и очистили на силикагеле путем колоночной хроматографии (80 г-картуш; поток: 60 мл/мин; растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 95:5 - 80:20; в течение 30 мин. Получили 28.89 г (0.05 моль, содержание 80%, 52% теор. вых.) исходного соединения в виде масла оранжевого цвета.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [ppm] = 1.11-1.19 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.33-1.60 (m, 5H), 1.61-1.79 (m, 1H), 1.93-2.09 (m, 3H), 2.23 (t, 2H), 2.39-2.55 (m, 1H, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.56-2.75 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.96-4.09 (m, 4H), 6.84 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.84 (d, 1H). Пример 7А.
Рац-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
С азотом взяли 23.23 г (0.05 моль) этил-5-{(2-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)[2-(2-метоксифенил)этил]амино}пентаноата в 175 мл бромводородной кислоты (48% в воде). Затем сиропо-видный раствор нагрели до 120°C и перемешивали в течение 5 ч при такой температуре. После этого прозрачный желтый реакционный раствор охладили до комнатной температуры и выпарили досуха. Полученный остаток соединили далее с 350 мл обезвоженного этанола и 25 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь спрессовали в ротационном выпарном аппарате до около 50 мл, осторожно соединили с 550 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали по 150 мл этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток (коричневое масло) растворили в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, соединили с 65 г силикагеля и повторно выпарили досуха. Затем остаток очистили путем колоночной хроматографии на силикагеле (металлическая колонка 58x8 см, 1600 мл силикагель; растворитель: Этиловый эфир уксусной кислоты/петролейный эфир 1:5, через около 3 л 1:4, через 3.5 л 1:3). Получили 9.43 г (0.02 моль, 38% теор. вых.) исходного соединения в виде бесцветного масла.
MS (EI): m/z = 468 (М)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.12-1.19 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.35-1.61 (m, 5H), 1.61-1.79 (m, 1H), 1.93-2.09 (m, 3H), 2.22 (t, 2H), 2.40-2.62 (m, 2Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.62-2.78 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 4H), 4.32 (q, 2H), 6.62-6.75 (m, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).
Пример 8А.
Рац-5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
14.6 г (47.5 ммоль) 5-{[2-(2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбрнитрила взяли в 100 мл бромводородной кислоты (48% в воде) и перемешивали в течение 5 ч при температуре кипения. После этого реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили pH 6. Полученные кристаллы вынули, промыли водой и высушили на воздухе. Получили 14.6 г (46.76 ммоль, 98% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 1.08 мин; m/z = 313 (М+Н)+. Пример 9А.
Рац-этил-5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
25.8 г (82.59 ммоль) 5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты соединили с 645 мл обезвоженного этанола и 52 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. Затем реакционный раствор охладили до комнатной температуры и сначала соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты, затем медленно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Далее отделили органическую фазу, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 23.9 г (70.21 ммоль, 85% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 4): Rt = 0.57 мин; m/z = 341 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 [ppm] = 1.42 (t, 3H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.86-3.05 (m, 2H), 3.06-3.23 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.46 (q, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).
Пример 10А.
Рац-этил-5- {(трет-бутоксикарбонил) [2-(2-гидроксифенил)этил] амино } -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
23.85 г (70.06 ммоль) этил-5-{[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата растворили в 530 мл дихлорметана и охладили при помешивании до 0°C. Затем медленно каплями добавили раствор из 16.06 г (73.56 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 30 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционный раствор выпарили досуха, и остаток перемешали с этанолом. После фильтрации фильтровальную лепешку несколько раз промыли этанолом и затем высушили на воздухе. Получили 27.2 г (61.74 моль, 88% теор. вых.) конечного продукта.
ЖХ-МС (метод 4): Rt = 1.19 мин; m/z = 441 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 [ppm] = 1.01-1.24 (m, 4Н), 1.24-1.37 (m, 3Н), 1.39-1.58 (m, 5Н), 1.651.90 (m, 1Н), 1.90-2.12 (m, 3Н), 2.64-3.00 (m, 5Н), 3.14-3.55 (m, 1Н, частично скрыт сигналом Н2О), 4.32 (q, 2Н), 4.63-4.85 (m, 0.5Н), 5.08-5.30 (m, 0.5Н), 6.59-6.83 (m, 2Н), 6.91-7.14 (m, 2Н), 7.40-7.64 (m, 1Н), 7.79-7.87 (m, 1Н), 9.31 (s, 1Н).
Пример 11А.
4-(Хлорметил)-М-(2-гидрокси-5-метилфенил)бензамид
50 г (406 ммоль) 2-амино-4-метилфенол в 250 мл 2-метоксиэтанола соединили при помешивании с 37.52 г (446.6 ммоль) гидрокарбоната натрия. Далее в раствор добавили каплями в течение 15 мин 84.4 г (446.6 ммоль) 4-хлорметилбензоилхлорида, растворенные в 250 мл 2-метоксиэтанола. В течение этого времени наблюдали повышение температуры реакции от комнатной температуры до 40°C. Через 4 ч перемешивания к реакционной смеси добавили 1 л воды и 10 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный кристаллический осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Получили 116 г исходного соединения, которое обрабатывали далее без очищения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.10 мин; m/z = 276 (М+Н)+.
Пример 12А.
2-[4-(Хлорметил)фенил]-5-метил-1,3-бензоксазол
116 г (около 406 ммоль) 4-(хлорметил)-К-(2-гидрокси-5-метилфенил)бензамида в 700 мл 1,2-дихлорбензола при помешивании соединили с 5 г (26.3 ммоль) р-моногидрата толуолсульфоновой кислоты. Далее реакционный раствор нагрели до 175°C (температура масляной бани) и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре при использовании водоотделителя. После этого реакционную смесь охладили до комнатной температуры, соединили с 200 мл гексана и смесь перемешивали еще около 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли гексаном и высушили на воздухе. Получили 56 г (217.29 ммоль, 53% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.29 мин; m/z = 258 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 [ppm] = 2.45 (s, 3Н), 4.88 (s, 2Н), 7.26 (dd, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 7.67 (dd, 3Н), 8.20 (d, 2Н). Пример 13А.
1-{4-[4-(Хлорметил)фенил]пиперидин-1 -ил}пропан-1 -он
5 г (23 ммоль) 1-(4-фенилпиперидин-1-ил)пропан-1-он, 4.84 г (161 ммоль) параформальдегида и 4.7 г (34.5 ммоль) хлорида цинка поместили в 200 мл дихлорметана. Далее при сильном помешивании в течение 30 мин через реакционную смесь пропустили газ-хлороводород. По окончании реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор соединили с водой, отделили органическую фазу и жидкую фазу экстрагировали с этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха в
ротационном выпарном аппарате. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ. Во время концентрирования продукт частично гидролизировал в аналогичное 4-(гидроксиметил)-соединение. Далее полученную смесь продуктов (3.68 г) взяли при помешивании в 100 мл ТГФ и соединили с 500 мг хлорида цинка и далее с 2 мл хлорида тионила. Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления воды и этилового эфира уксусной кислоты к реакционному раствору отделили органическую фазу, высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 3.4 г (12.79 моль, 56% теор. вых.) конечного продукта.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 2.18 мин; m/z = 266 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [ppm] = 1.00 (t, 3Н), 1.36-1.61 (m, 2Н), 1.69-1.84 (m, 2Н), 2.35 (q, 2Н), 2.52-2.63 (m, 1Н, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.70-2.82 (m, 1Н), 3.02-3.14 (m, 1Н), 3.91-3.99 (m, 1Н), 4.50-4.60 (m, 1Н), 4.73 (s, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 7.36 (d, 2Н).
Пример 14А.
1-(Бромметил)-4-[транс-4-(трифторметил)циклогексил] бензола
С аргоном растворили 2 г (7.74 ммоль) {4-[транс-4-(трифторметил)циклогексил]фенил}метанола [для получения см. патент WO 2009/032249 А1, пример 8/Steps C-E] в 40 мл ТГФ и последовательно соединили с 2.437 г (9.29 ммоль) трифенилфосфина и 3.081 г (9.29 ммоль) тетрабромуглерода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Далее сначала добавили воду, затем этиловый эфир уксусной кислоты. После отделения органической фазы высушили ее на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на сили-кагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1). Получили 2.07 г (6.44 ммоль, 83% теор. вых.) исходного соединения.
ГХ-МС (метод 5): Rt = 6.14 мин; m/z = 422 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 [ppm] = 1.32-1.59 (m, 4Н), 1.68-1.78 (m, 1Н), 1.81-1.91 (m, 2Н), 1.912.01 (m, 2Н), 2.27-2.42 (m, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 7.22 (d, 2Н), 7.37 (d, 2Н). Пример 15A.
Рац-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
С аргоном нагревали 500 мг (1.07 ммоль) этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата, 246 мг (1.07 ммоль) 1-(хлорметил)-4-(2-фенилэтил)бензола, а также 295 мг (2.13 ммоль) карбоната калия в 5 мл DMF до 80°C и перемешивали в течение 6 ч при данной температуре. После охлаждения реакционную смесь соединили с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты и разделили фазы. Органическую фазу промыли дважды водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия и затем выпарили досуха. Получили 760 мг (1.01 моль, содержание 88%, 94% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 1): Rt = 1.37 мин; m/z = 663 (М+Н)+.
Пример 22A.
Рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
250 мг (0.57 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (пример 10А), 277 мг (0.68 ммоль) 4-(бромметил)-3-хлор-4'-(трифторметил)бифенила и 118 мг (0.85 ммоль) карбоната кальция в 10 мл ацетонитрила нагрели до 110°C и перемешивали 4 ч при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом, и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Полученный таким образом продукт дополнительно очистили при помощи препаративной ВЭЖХ (элюент: метанол/вода 9:1). Получили 182 г (0.26 ммоль, 45% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.70 мин; m/z = 709/711 (М+Н)+.
Пример 27А (вне пределов изобретения).
Этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 1)
581 мг (0.88 ммоль) (+)-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 25А) соединили с 5 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривали досуха и остаток сушили в течение ночи в глубоком вакууме. Получили 564 мг (0.88 ммоль, 100% теор. вых.) исходного соединения в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-МС (метод 3): R = 0.96 мин; m/z = 562 (М+Н)+.
1Ы-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [ppm] = 1.28 (t, 3H), 1.76-1.89 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 2Н), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.14-3.72 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.62-4.71 (m, 1H), 5.26 (s, 2Н), 6.96 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 8.20 (d, 3H), 9.29-9.46 (br. s, 2H).
620 мг (0.94 ммоль) (-)-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 26А) соединили с 6.1 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпарили досуха, и остаток сушили в течение ночи в глубоком вакууме. Получили 604 мг (около 0.95 ммоль, 100% теор. вых.) исходного соединения в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.05 мин; m/z = 562 (М+Н)+.
Следующие соединения были получены по аналогии с примерами 27А и 28А:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
32А
/?ш/-этил-5-{ [2-(2-{ [3-хлор-4'-(трифтор-
ЖХ-МС (Метод 3):
метил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]-
Rt= 1.05 мин; m/z = 609
амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(М+Н)+.
карбоксилат-дигидрохлорид
(° (\^\
1 х 2 HCI
из этил-5-{(/иреш-бутоксикарбонил)[2-(2-
{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-
ил] метокси} фенил)этил] амино} -5,6,7,8 -
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
Пример 35А (вне пределов изобретения).
(-)-Этил-5- {(5-этокси-5-оксопентил) [2-(2-{ [4-(5-метил- 1,3-бензоксазол-2-ил)бензил] -окси} фенил)этил] амино } -5,6,7,8-тетрагидрохино лин-2-карбоксилата (энантиомер 1)
Раствор из 543 мг (0.86 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 1, пример 27А) в 10 мл сухого ацетонитрила соединили с 0.27 мл (1.70 ммоль) этил-5-бромпентаноата, 14 мг (0.09 ммоль) йодида калия, а также с 372 мг (2.57 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение ночи при обратном потоке. Далее добавили следующие 0.2 мл этил-5-бромпентаноата и смесь перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем снова добавили 0.2 мл этил-5-бромпентаноата, а также около 14 мг йодида калия и далее нагревали в течение ночи при обратном потоке. После еще одного добавления 0.2 мл этил-5-бромпентаноата снова перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем еще раз добавили ок.14 мг йодида калия и смесь да лее нагревали в течение ночи при обратном потоке. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на си-ликагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:1). Получили 396 мг (0.57 ммоль, 67% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.36 мин; m/z = 690 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 [ppm] = 1.10 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.30-1.70 (m, 7H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.35-2.64 (m, 3H, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.45 (s, 3Н), 2.65-2.86 (m, 4Н), 3.92-4.02 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.04-5.15 (m, 2Н), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (d, 2H).
[a]D20 =-52.70°, с = 0.420, метанол.
Пример 36А (вне пределов изобретения).
(+)-Этил-5- {(5-этокси-5-оксопентил) [2-(2-{ [4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
Раствор из 564 мг (0.89 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энан-тиомер 2, пример 28А) в 10 мл сухого ацетонитрила соединили с 0.28 мл (1.78 ммоль) этил-5-бромпентаноата, 15 мг (0.09 ммоль) йодида калия, а также с 283 мг (2.67 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение ночи при обратном потоке. Далее добавили следующие 0.2 мл этил-5-бромпентаноата и смесь перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем снова добавили 0.2 мл этил-5-бромпентаноата, а также около 14 мг йодида калия и далее нагревали в течение ночи при обратном потоке. После еще одного добавления 0.2 мл этил-5-бромпентаноата снова перемешивали в течение 8 ч при обратном потоке. Затем еще раз добавили около 14 мг йодида-калия и смесь да лее нагревали в течение ночи при обратном потоке. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:1). Получили 320 мг (0.46 ммоль, 52% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.37 мин; m/z = 690 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 [ppm] = 1.10 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.30-1.70 (m, 7H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.38-2.64 (m, 3H, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.87 (m, 4H), 3.91-4.03 (m, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.04-5.15 (m, 2Н), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (d, 2H).
[a]D20 = +54.95°, с = 0.330, метанол.
Следующие соединения были получены по аналогии с примерами 35А и 36А:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
40А
рац-этил-5-{ [2-(2-{ [3-хлор-4'-(трифтор-метил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил](5-этокси-5-оксопентил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
CJk кг
c'Y^li
LJI о сн3
из этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифтор-метил)-бифенил-4-ил] метокси} фенил)этил] -амино } -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида и этил-5-бромпентаноата
ЖХ-МС (Метод 3): Rt= 1.49 мин; m/z = 737 (М+Н)+.
Примеры 46А и 47А.
Этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил](5-этокси-5-оксопентил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
69 мг (0.09 ммоль) рацемического этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил](5-этокси-5-оксопентил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 40А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: этанол/изогексан 50:50 + 0.2% диэтиламин (об./об.); поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С].
Пример 46А (энантиомер 1).
Выход: 28 мг.
Rt = 4.34 мин; химическая чистота > 99%; > 99% ее
[Колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: этанол/изогексан 50:50 + 0.2% диэтиламин (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°C]. ЖХ-МС (метод 3): R = 1.51 мин; m/z = 737 (М+Н)+. [a]D20 = +61.09°, с = 0.275, метанол. Пример 47А (энантиомер 2). Выход: 29 мг.
Rt = 5.14 мин; химическая чистота > 99%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralcel OZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: этанол/изогексан 50:50 + 0.2%
диэтиламин (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°С]. ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.50 мин; m/z = 737 (М+Н)+. [a]D20 =-81.21°, с = 0.330, метанол. Примеры 50А и 51 А.
Этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
760 мг (1,15 ммоль) рацемического этил-5-[(5-этокси-5-оксопентил)(2-{2-[(2-фенилэтил)бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 15А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм; элюирующее средство: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 50:50 (об./об.); поток: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм; температура: 20°C].
Пример 50А (энантиомер 1).
Выход: 261 мг.
Rt = 8.78 мин; химическая чистота > 98%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол/изогексан 15:85 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 20°C]. ЖХ-МС (метод 4): R = 1.40 мин; m/z = 663 (М+Н)+. Пример 51А (энантиомер 2). Выход: 276 мг.
Rt = 9.89 мин; химическая чистота > 86%; > 98.5% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол/изогексан 15:85 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 20°C]. ЖХ-МС (метод 4): R = 1.40 мин; m/z = 663 (М+Н)+. Примеры 52А и 53А.
Этил-5- [(5-этокси-5-оксопентил){2- [2-({4- [2-(4-фторфенил)этил] бензил} окси)фенил] этил} амино] -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
603 мг (0,89 ммоль) рацемического этил-5-[(5-этокси-5-оксопентил)(2-{2-[(2-фторфенил)этил)бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 16А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изопропанол/изогексан 10:90 (об./об.); поток: 20 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 25°C].
Пример 52А (энантиомер 1).
Выход: 70 мг.
Rt = 10.83 мин; химическая чистота > 97.5%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 10:90 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 40°C]. ЖХ-МС (метод 4): R = 1.40 мин; m/z = 681 (М+Н)+.
Пример 53А (энантиомер 2). Выход: 72 м.
Rt = 12.69 мин; химическая чистота > 93.5%; > 98% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 10:90 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 230 нм; температура: 40°C]. ЖХ-МС (метод 4): Rt = 1.40 мин; m/z = 681 (М+Н)+. Примеры 54А и 55А.
Этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
642 мг (0.91 ммоль) рацемического этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 17А) разделили при помощи препаративной ВЭЖХ в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм; элюент: изопропанол/изогексан 20:80 (об./об.); поток: 15 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°C].
Пример 54А (энантиомер 1).
Выход: 161 мг.
Rt = 5.50 мин; химическая чистота > 99%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 20:80 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°C]. ЖХ-МС (метод 4): Rt = 1.44 мин; m/z = 703 (М+Н)+. Пример 55А (энантиомер 2). Выход: 168 мг.
Rt = 7.01 мин; химическая чистота > 97.5%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изопропанол (+ 0.2% диэтиламин)/изогексан 20:80 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм; температура: 40°C]. ЖХ-МС (метод 4): Rt = 1.44 мин; m/z = 703 (М+Н)+.
Аналогично примеру ПА следующее соединение получили из указанных эдуктов:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
56А
7У-(5-хлор-2-гидроксифенил)-4-(хлорметил)-бензамид
из 2-амино-4-хлорфенола и 4-(хлорметил)бензоилхлорида
ЖХ-МС (Метод 3): Rt = 1.05 мин; m/z = 296/298 (М+Н)+. ^-ЯМР (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] =4.85 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 9.53 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
Пример 69А.
Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
10 г (15.11 ммоль) (-)-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 26А) растворили в 500 мл этанола и соединили с 9.53 г (151.10 ммоль) формиата аммония, а также с 161 мг (1.51 ммоль) 10% палладиума на активированном угле. Затем реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Затем смесь охладили до комнатной температуры, еще раз соединили с 100 мг палладиевого катализатора и перемешивали 6 ч при 80°C. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры, отфильтровали и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:1 2:1). Получили 6,55 г (14,87 ммоль, 98% теор. вых.) упомянутого в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.17 мин; m/z = 441 (М+Н)+.
Альтернативный способ осуществления, например 69А, показан в связи с описанием примера 147А.
Суспензию из 51.21 г (116.24 ммоль) этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 69А), 44.70 г (127.86 ммоль) 4-(бромметил)-3-хлор-4'-(трифторметил)бифенила и 40.16 г (290.60 ммоль) карбоната калия в 1420 мл ацетонитрила нагрели до 110°C и перемешивали в течение ночи при данной температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (2.5 кг) (растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 4:1). Получили 79 г (111,39 ммоль, 96% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.69 мин; m/z = 709 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [ppm] = 1.05-1.20 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.76-2.99 (m, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.00-5.24 (m, 3H), 6.86-6.99 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 1.5H), 7.17-7.29 (m, 1.5H), 7.38-7.45 (m, 0.5H), 7.50-7.56 (m, 0.5H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 1.5H), 7.79-7.93 (m, 5H), 8.01-8.12 (m, 1.5H).
Альтернативный способ осуществления, например 74А, показан в связи с описанием примера 148А.
По аналогии с примером 74А из указанного эдукта были получены соответственно следующие соединения:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
79А
этил-5-{(?и/?^-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(2-
ЖХ-МС (Метод 3):
фенилэтил)бензил] окси} фенил )этил] амино} -
Rt = 1.58 мин; m/z = 635
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
(М+Н)+.
(энантиомер 2)
гидр оксиф ени л )эти л ] амино } - 5,6,7,8-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 2, Пример 69А) и
1-(хлорметил)-4-(2-фенилэтил)бензола
79 г (111.39 ммоль) этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 74А) соединили с 557 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане, разбавленного еще 389 мл диоксана, и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпарили досуха и остаток сушили в течение ночи в глубоком вакууме. Получили 78 мг (111.39 ммоль, 100% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.07 мин; m/z = 609/611 (М+Н)+.
По аналогии с примером 80А были получены следующие соединения:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
85А
этил-5-{[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)-
ЖХ-МС (Метод 3):
бензил] окси} фенил)этил] амино} -5,6,7,8-
Rt = 1.03 мин; m/z = 535
тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-
(М+Н)+.
дигидрохлорид (энантиомер 2) ^\
f х 2 HCI
?.,_"*."",,,
{[4-(2-фенилэтил)бензил] окси} фенил)этил] -
амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
карбоксилата (энантиомер 2)
Пример 86А.
Этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
78 г (111.39 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-
ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 80А) взяли в 1200 мл ТГФ, соединили с 47 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем выпавшие кристаллы триэтиламмониум хлорида отфильтровали и промыли ТГФ. Полученный фильтрат выпарили досуха. Остаток растворили в этиловом эфире уксусной кислоты, дважды промыли 10%-ным водным раствором хлорида натрия, высушили на сульфате магния, отфильтровали и снова выпарили досуха. Получили 69 г (111,24 моль, содержание 99.9%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.07 мин; m/z = 609/611 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [ppm] = 1.27 (t, 3H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.66-2.89 (m, 6H), 3.75 (br. s, 1H), 4.27 (q, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 3H), 7.83 (d, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (d, 2H).
По аналогии с примером 86А были получены следующие соединения:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
87А
этил-5-({2-[2-({4-[5-(трифторметил)-1,3-
ЖХ-МС (Метод 3):
бензоксазол-2-ил]бензил}окси)фенил]этил}-
Rt = 1.06 мин; m/z = 616
амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(М+Н)+.
карбоксилат
1П-ЯМР (400 MHz, DMSO-
(энантиомер 2)
d6, 5/ppm): 1.27 (t, ЗН),
1.61-1.79 (m, 2H), 1.81-2.03
(m, ЗН), 2.72-2.92 (m, 6H),
3.73-3.86 (m, 1H), 4.27 (q,
Г fjfi
2H), 5.24 (s, 2H), 6.90 (t,
jl N Y
1H), 7.05 (d, 1H), 7.15-7.27
(m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.73
О 4 N
(d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87
(d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.18-
8.30 (m, 3H).
из этил-5-({2-[2-({4-[5-(трифторметил)-1,3-
бензоксазол-2-ил] бензил} оке и)фенил]этил} -
амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2,
Пример 81 А)
Пример 92А.
Этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
Суспензию из 69 г (111.24 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 86А), 129 г (444.98 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 17.68 г (166.87 ммоль) обезвоженного карбоната натрия в 1500 мл сухого ацетонитрила перемешивали при температуре ванны 110°C в течение ночи. Затем добавили следующие 65.54 г метил-4-(2-йодэтил)бензоата, а также 23,06 г (166,87 ммоль) порошкового карбоната калия и смесь еще раз нагревали в течение 24 ч при обратном потоке. После охлаждения реакционной смеси неорганические соли отфильтровали и полученный фильтрат выпарили досуха. Остаток растворили в этиловом эфире уксусной кислоты, дважды промыли 10%-ным водным раствором хлори-данатрия, высушили на сульфате магния, отфильтровали и снова выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (3 кг) (растворитель: петролейный эфир/этиловый эфир уксусной кислоты 8:2 -- 7:3. Получили 42 г (54,45 ммоль, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.69 мин; m/z = 771/773 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.27 (t, 3Н), 1.37-1.52 (m, 1Н), 1.52-1.67 (m, 1Н), 1.85-1.95 (m, 1Н), 1.96-2.05 (m, 1Н), 2.56-2.79 (m, 10Н), 3.80 (s, 3Н), 3.97-4.09 (m, 1Н), 4.26 (q, 2Н), 5.07 (m, 2Н), 6.88 (t, 1Н), 7.01-7.16 (m, 4Н), 7.24 (t, 1Н), 7.36-7.48 (m, 2Н), 7.53 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.74 (d, 2Н), 7.777.88 (m, 5Н).
21.98 г (127.66 ммоль) 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила, 21.6 г (127.66 ммоль) 2-(5-фтор-2-метоксифенил)этанамина [Рег. № CAS 1000533-03-8] и 3.64 г (19.15 ммоль) p-толуолсульфоновой кислоты-моногидрата растворили в 511 мл толуола и раствор перемешивали в течение ночи при обратном потоке с использованием водоотделителя. Затем 200 мл толуола дистиллировали и после охлаждения добавили свежий толуол. Затем реакционный раствор выпарили досуха и полученный остаток взяли в 511 мл обезвоженного этанола и 511 мл обезвоженного ТГФ. Раствор соединили порциями при помешивании при температуре от 15 до 20°C с 9.66 г (255.32 ммоль) гидрида натрия (осторожно: реакционная смесь пенится). После этого реакционный раствор перемешивали при такой же температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь осторожно соединили с 10%-ным водным раствором хлорида натрия и дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате натрия, отфильтровали и выпарили досуха. Полученный таким образом остаток очистили путем колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: циклогек-сан/этиловый эфир уксусной кислоты 2:1). Получили 19.5 г (59.93 ммоль, 46% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 1.55 мин; m/z = 326 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.63-1.81 (m, 2Н), 1.84-2.04 (m, 2Н), 2.12 (br. s, 1Н), 2.632.93 (m, 6Н), 3.74 (s, 3Н), 3.80 (br. s, 1H), 6.87-7.08 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
72.8 г (223.73 ммоль) рац-5-{[2-(5-фтор-2-метоксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбонитрила взяли в 360 мл бромводородной кислоты (48% в воде) и сначала перемешивали 12 ч при температуре кипения, затем охладили до комнатной температуры и оставили на ночь при такой температуре. После этого реакционную смесь разбавили 400 мл воды и при помощи насыщенного раствора гидрокарбоната натрия установили pH 6. Полученные кристаллы вынули, промыли водой и высушили в вакууме при 50°C. Получили 59 г (178.59 ммоль, 80% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 1.30 мин; m/z = 331 (М+Н)+.
Пример 105A.
Рац-этил-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
1.93 г (5.84 ммоль) рац-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты соединили с 40 мл обезвоженного этанола и 4 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. Затем реакционный раствор охладили до комнатной температуры и сначала соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты, затем медленно с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Далее отделили органическую фазу, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 1.67 г (4.66 ммоль, 80% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 0.60 мин; m/z = 359 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.32 (t, 3Н), 1.69-1.82 (m, 2Н), 1.83-1.93 (m, 1Н), 1.94-2.08 (m, 1Н), 2.64-2.77 (m, 4Н), 2.79-2.91 (m, 2Н), 3.81-3.90 (m, 1Н), 4.33 (q, 2Н), 6.68-6.75 (m, 1Н), 6.77-6.85 (m, 1Н), 6.87-6.94 (m, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.91 (d, 1Н), 10.56-10.73 (m, 1Н).
Пример 106A.
Рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
3.73 г (10.41 ммоль) рац-этил-5-{[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата растворили в 30 мл дихлорметана и охладили при помешивании до 0°C. Затем медленно каплями добавили раствор из 2,95 г (13,53 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 10 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционный раствор выпарили досуха, и остаток перемешали с диэтиловым эфиром. После фильтрации фильтровальную лепешку несколько раз промыли диэтиловым эфиром и затем высушили на воздухе. Получили 4.17 г (9.09 моль, 87% теор. вых.) конечного продукта.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.18 мин; m/z = 459 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): 5 [ppm] = 1.12 (br. s, 4Н), 1.31 (t, 3Н), 1.47 (s, 5Н), 1.67-1.90 (m, 1Н), 1.912.11 (m, 3Н), 2.63-2.98 (m, 5Н), 3.20-3.55 (m, 1Н, частично скрыт сигналом Н2О), 4.32 (q, 2Н), 4.64-4.87 (m, 0.5Н), 5.08-5.27 (m, 0.5Н), 6.65-7.00 (m, 3Н), 7.43-7.63 (m, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 9.37 (s, 1Н).
4.17 г (9.09 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата, 3.04 г (10.91 ммоль) 5-хлор-2-[4-(хлорметил)фенил]-1,3-бензоксазола и 3.14 г (22.74 ммоль) карбоната калия нагревали в 120 мл ацетонитрила до 110°C и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильртовальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силика-геле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили 5.43 г (7.75 ммоль, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.60 мин; m/z = 700/702 (М+Н)+.
По аналогии с примером 107А были получены следующие соединения:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
110А
/?ш/-этил-5 - {(трс т-бутокс и кар б о н ил) [2-(2-
1Я-ЯМР (400 MHz, DMSO-
{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-
d6, 5/ppm): 1.10 (br. s, 4H),
и л] метокси } - 5 -фторфени л)этил ] амино } -
1.21-1.34 (m, 3H), 1.43 (s,
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
5H), 1.56-1.76 (m, 2H),
1.76-1.94 (m, 2H), 2.31-2.45
(m, 0.5H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.74-2.99 (m, 2.5H), 3.16-3.29 (m, 0.5H), 3.38-
3.53 (m, 0.5H), 4.30 (q, 2H),
4.39-4.65 (m, 0.5H), 5.00-
5.22 (m, 2.5H), 6.93 (d, 1H), 7.01-7.19 (m, 2H), 7.41 (d, 0.5H), 7.52 (d, 0.5H), 7.64 (t, 1H), 7.73 (br. s, 2H),
F F F
7.79-7.93 (m, 4H), 7.99-8.12
из рац-этил-5 - { (трет-бутоксикарбонил)\2-
(m, 1H).
(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата и
4-(бромметил)-3 -хлор-41-
(трифторметил)бифенила
Примеры 111А и 112 А.
Этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
2.59 г (3.56 ммоль) рацемического этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 110 А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (SFC) в хи-ральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiracel OD, 20 мкм, 250x30 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/этанол 80:20 (об./об.); поток: 175 мл/мин; давление: 135 бар; УФ-анализ: 210 нм; температура: 40°С].
Пример 111А (энантиомер 1).
Выход: 1130 мг.
Rt = 2.24 мин; химическая чистота > 85%; > 99% ее.
[Колонки: Chiralpak OD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.65 мин; m/z = 727/729 (М+Н)+. Пример 112А (энантиомер 2). Выход: 1170 мг.
Rt = 3.33 мин; химическая чистота > 99%; > 90% ее.
[Колонки: Chiralpak OD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.65 мин; m/z = 727/729 (М+Н)+. Пример 113А (вне пределов изобретения).
Этил-5-{[2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)
1025 мг (1.46 ммоль) этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2,
пример 109А) соединили с 11 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали в течение 2 ч
при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в течение ночи в глубоком вакууме при 40°C. Получили 980 мг (1,46 ммоль, 99% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.01 мин; m/z = 600/602 (М+Н)+.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
115А
этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил] метокси } - 5 -фторфенил)этил] амино }-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 1)
х 2 HCI
{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил ] метокси} - 5 -фторфенил)этил ] амино} -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 111А)
116А
этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил] метокси } - 5 -фторфенил)этил] амино } - 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)
ci^X CJQY°^CH'
x 2 HCI
,.(tm).!'1,"","...". ,,,,
{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил ] метокси } - 5 -фторфенил)этил ] амино } -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, Пример 112А)
Пример 123А.
Этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
Раствор из 740 мг (1.18 ммоль) этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 116А) в 20 мл сухого ацетонитрила соединили с 685 мг (2.36 ммоль) метил-4-(2-йонэтил)бензоата и 188 мг (1.77 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и нагревали в течение ночи при обратном потоке. Затем добавили следующие 342 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата и смесь еще раз нагревали в течение ночи при обратном потоке. Процесс повторили дважды в течение следующих дней. Затем добавили следующие 342 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата, а также 188 мг карбоната натрия и смесь еще раз нагревали в течение ночи при обратном потоке. Реакционный раствор затем снова соединили с 342 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата, нагревали в течение ночи при обратном потоке и затем охладили до комнатной температуры. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом и фильтрат выпарили досуха. Остаток поместили в этиловый эфир уксусной кислоты и соединили с водой. Органические фазы были отделены, высушены на сульфате магния, отфильтрованы и выпарены досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили 588 мг (0,40 ммоль, 63% теор. вых.) указанного в заголовке со-
единения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.68 мин; m/z = 789/791 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6): 5 [ppm] = 1.27 (t, 3H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.01-7.15 (m, 4H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.77-7.88 (m, 5H).
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
124А
этил-5-([2-(2-{ [З-хлор-4'-
ЖХ-МС (Метод 3):
(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-
Rt = 1.68 мин; m/z =
фторфенил)этил] {2-[4-(метокси-
789/791 (М+Н)+.
карбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-
^-ЯМР (400 MHz, DMSO-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
d6, 5/ppm): 1.27 (t, ЗН),
(энантиомер 1)
1.42-1.69 (m, 2H), 1.86-2.05
Л г/0"3
(m, 2H), 2.58-2.79 (m, ЮН), 3.81 (s, ЗН), 3.99-4.08 (m,
1H), 4.26 (q, 2H), 5.00-5.10
(m, 2H), 6.91-6.99 (m, 1H),
C'YS if0"!
LJI 0 CH3
7.03-7.15 (m, 4H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.587.64 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.77-7.89 (m, 5H).
из этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-
(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-
фторфенил)этил] амино } -5,6,7,8-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-
дигидрохлорида (энантиомер 1, Пример
115А) и метил-4-(2-йодэтил)бензоата
Пример 125А.
Метил-4-[(Е/2)-2-(4-фторфенил)винил]бензоат
79.75 г (176.70 ммоль) (4-фторбензил)(трифенил)фосфониумбромида и 29.59 г (180.24 ммоль) ме-тил-4-формилбензоата растворили в 250 мл метанола, охладили до 0°C и порциями соединили с 10.98 г (203.21 ммоль) метанолата натрия. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Затем реакционный раствор снова охладили до 0°C, порциями соединили со следующими 4.77 г (88.35 ммоль) метанолата натрия и после нагревания до комнатной температуры еще раз перемешивали в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровали, промыли метанолом и высушили в течение ночи в сушильном шкафу в вакууме при 40°C. Получили 21,08 г (82,25 ммоль, 46.5% теор. вых.) исходного соединения. Фильтрат выпарили досуха и полученный остаток очистили хроматографически на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1). Получили 23,75 г (92,67 ммоль,52% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 2.80 мин; m/z = 257 (М+Н)+ (фракция 1); Rt = 2.82 мин; m/z = 257 (М+Н)+ (фракция 2).
Пример 126А.
н3с
44 г (171.70 ммоль) метил-4-[(Б/2)-2-(4-фторфенил)винил]бензоата в 500 мл ТГФ соединили с 2 г 10% палладиума на угле и в течение ночи при комнатной температуре перемешивали в водородной ат-
Метил-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензоат
мосфере при нормальном давлении. Затем еще раз добавили 1 г 10% палладиума на угле и смесь снова перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в водородной атмосфере при нормальном давлении. Затем реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат выпарили досуха. Получили 35 г (135,5 ммоль, 79% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 2): R = 2.76 мин; m/z = 259 (М+Н)+.
Пример 127А.
{4-[2-(4-Фторфенил)этил]фенил}метанол
К раствору из 35.4 г (136.98 ммоль) метил-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензоата в 500 мл сухого ТГФ при обратном потоке медленно добавили каплями 45 мл 3.5 М раствора гидрида литий-алюминия в толуоле. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при обратном потоке. Затем реакционную смесь охладили до 0°C и медленно и осторожно соединили с 500 мл охлажденной 1 М соляной кислоты. Затем добавили 750 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделили жидкую фазу и органическую фазу последовательно промыли один раз 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические фазы были отделены, высушены на сульфате магния, отфильтрованы и выпарены досуха. Получили 31,5 г (136,7 ммоль, 99.9% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.05 мин; m/z = 213 (М+Н-Н2О)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 2.84 (s, 4H), 4.44 (d, 2H), 5.09 (t, 1H), 7.08 (t, 2Н), 7.13-7.27 (m, 6H).
Пример 128А.
1-(Хлорметил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензол
К раствору из 31.5 г (136.7 ммоль) {4-[2-(4-фторфенил)этил]фенил}метанола в 400 мл дихлорметана медленно добавили каплями при 0°C 14.96 мл тионилхлорида в 100 мл дихлорметана. По окончании добавления реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали 2 ч при такой температуре. Затем реакционную смесь снова охладили до 0°C и медленно и осторожно при сильном помешивании соединили с 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Далее раствор соединяли с маленькими порциями твердого гидрокарбоната натрия до тех пор, пока не установили значение pH 6. Фазы разделили и органическую фазу высушили на сульфате магния, фильтровали и выпарили досуха. Получили 28,5 г (114,5 ммоль, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 [ppm] = 2.86 (s, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.08 (t, 2H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.33
(d, 2H).
Пример 129A..
Рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}-амино] -5,6,7,8 -тетрагидрохино лин-2-карбоксилат
5.60 г (12.71 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата, 3.79 г (15.25 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензола и 2.64 г (19.07 ммоль) карбоната калия в 200 мл ацетонитрила нагрели до 110°C и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 -- 4:1). Получили 6,8 г (10,42 ммоль, 82% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.62 мин; m/z = 653 (М+Н)+.
Примеры 130А и 131А.
Этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5 Д7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомеры 1 и 2)
6.8 г (10.42 ммоль) рацемического этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 129А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (SFC) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Chiracel OD-H, 20 мкм, 250x30 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/этанол 83:17 (об./об.); поток: 185 мл/мин; давление: 135 бар; УФ-анализ: 210 нм; температура: 38°C].
Пример 130А (энантиомер 1).
Выход: 3240 мг.
Rt = 2.83 мин; химическая чистота > 99.9%; > 99% ее. [Колонки: Chiralpak OD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм]. ЖХ-МС (метод 3): R = 1.57 мин; m/z = 653 (М+Н)+. Пример 131А (энантиомер 2). Выход: 3180 мг.
Rt = 4.12 мин; химическая чистота > 99%; > 99% ее.
[Колонки: Chiralpak OD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм].
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.57 мин; m/z = 653 (М+Н)+.
Пример 132А.
Этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)
3180 мг (4.87 ммоль) этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантио-мер 2, пример 131А) соединили с 12 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 3290 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.
пример
название /структура /эдукт
Аналитические данные
133А
этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 1)
р х 2 HCI
из этил-5-[(#2/?сти-бутоксикарбонил){2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-фенил]этил } амино] -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 130А)
Пример 134А.
Этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
3290 мг (5.58 ммоль) этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 132А) взяли в 50 мл ТГФ соединили с 3.11 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 2150 мг (3,89 ммоль, содержание 70%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.06 мин; m/z = 553 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.89-2.06 (m, 2Н), 2.65-2.92 (m, 10Н), 3.76 (br. s, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.137.27 (m, 6H), 7.31 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
135А
этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-
ЖХ-МС (Метод 3):
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам
Rt= 1.02 мин; m/z = 553
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(М+Н)+.
карбоксилат (энантиомер 1)
ХН-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, 8/ppm): 1.30 (t, ЗН),
1.60-1.75 (m, 2H), 1.79-1.89
(m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H),
jj О
2.65-2.91 (m, 10H), 3.76 (br. s, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.04 (s,
2H), 6.87 (t, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H), 7.13-7.27 (m, 6H), 7.31 (d, 2H), 7.76 (d, 1H),
7.85 (d, 1H).
из этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
карбоксилат-дигидрохлорида
(энантиомер 1, Пример 133А)
Пример 136А.
Этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
Раствор из 1980 мг (3,58 ммоль) этил-5-({2-[2-(2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 134А) в 30 мл сухого ацетонитрила соединили с 3118 мг (10.75 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 570 мг (5,37 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали в течение ночи при обратном потоке. Затем добавили следующие 379 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата и смесь еще раз нагревали в течение ночи при обратном потоке. Затем снова добавили 379 мг метил-4-(2-йодэтил)бензоата. Смесь перемешивали в течение следующих трех дней при обратном потоке и затем охладили до комнатной температуры. Смесь затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли ацетонитрилом, и фильтрат выпарили досуха. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1 2:1). Получили 715 мг (2,40 ммоль, содержание 97% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.57 мин; m/z = 715 (М+Н)+.
[a]D20 = +60.75°, с = 0.40, метанол.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
137А
этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-
ЖХ-МС (Метод 3):
фторфенил)этил] бензил} окси)фенил]этил } {2
Rt = 1.57 мин; m/z = 715
-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-
(М+Н)+.
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 1)
[a]D20 = -52.1°, с = 0.325,
метанол.
k^"J о сн3
из этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил } ам
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
карбоксилата (энантиомер 1, Пример 135А) и
метил-4-(2-йодэтил)бензоата
Пример 138A.
Рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]-этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
10 г (21,81 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 106А), 5,98 г (23,99 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4-фторфенил)этил]бензол и 4,52 г (32,71 ммоль) карбоната калия в 240 мл ацетонитрила нагрели до 110°C и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1 4:1). Получили 14,11 г (21,03 ммоль, 96% теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.57 мин; m/z = 671 (М+Н)+.
Примеры 139А и 140А.
Этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}-амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
14,11 г (21,03 ммоль) рацемического этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 138А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (SFC) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250x50 мм; элюирующее средство: диоксидуглеро-да/этанол 70:30 (об./об.); поток: 200 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-анализ: 220 нм; температура: 15°C].
Пример 139А (энантиомер 1).
Выход: 5690 мг.
Rt = 3.98 мин; химическая чистота > 99.9%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм]. ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.61 мин; m/z = 671 (М+Н)+. Пример 140А (энантиомер 2). Выход: 6080 мг.
Rt = 6.41 мин; химическая чистота > 99%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм]. ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.61 мин; m/z = 671 (М+Н)+. Пример 141А.
Этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)
6080 мг (9,06 ммоль) этил-5-[(трет-бутоксикарбонил){2-[5-фтор-2({4-[2-(4-
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантио-мер 2, пример 140А) соединили с 23 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 6240 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
142А
этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
р х 2 HCI
из этил-5-[(т/? <=те-бутоксикарбонил) {2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}-окси)фенил]этил} амино] -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, Пример 139А)
Пример 143А.
Этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
6240 мг (10,28 ммоль) этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}-амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 141 А) взяли в 103 мл ТГФ соединили с 5,7 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 3600 мг (6.31 ммоль, 61% теор. вых.) исходного соединения, которое без дальнейшей идентификации использовали далее.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
144А
этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил ] бензил} окси)ф енил]эти л } ам
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
L J!^ Д. .о. хн3
j] N > f 3
из этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил ] бензил} окси)ф енил]эти л } ам
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 1,
Пример 142 А)
Пример 145А.
Этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
Раствор из 200 мг (0.35 ммоль) этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 143А) в 3 мл сухого ацетонитрила соединили с 305 мг (1.05 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 56 мг (0.53 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали в течение 4 ч при 140°C в микроволновом аппарате (Biotage Initiator). Затем реакционный раствор охладили и очистили путем препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил /вода 9:1. Получили 75 мг (0,10 ммоль, 29% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.58 мин; m/z = 733 (М+Н)+.
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-о!6): 5 [ppm] = 1.29 (t, 3H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.56-2.86 (m, 14H), 3.83 (s, 3H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 4.82-4.94 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 10H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.80 (d, 2H).
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
146А
этил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-
ЖХ-МС (Метод 3):
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2
Rt = 1.59 мин; m/z = 733
-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-
(М+Н)+.
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат {энантиомер 1)
ХН-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6, 5/ppm): 1.29 (t, ЗН),
1.39-1.52 (m, Ш), 1.53-1.68 (m, Ш), 1.88-2.07 (m, 2H),
2.57-2.85 (m, 14H), 3.83 (s,
ЗН), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.29
l^jJ о сн3
(q, 2H), 4.81-4.94 (m, 2H),
6.86-6.94 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.03-7.26 (m, 10H), 7.39 (m, 2H), 7.80 (d, 2H).
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
карбоксилата (энантиомер 1, Пример 144А) и
метил-4-(2-йодэтил)бензоата
Примеры 147А и 69 А.
Этил-5 - {(трет-бутоксикарбонил) [2-(2-гидроксифенил)этил] амино} -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомеры 1 и 2)
25 г (56,74 ммоль) рацемического этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]-амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 10 А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (SFC) в хиральной фазе на энантиомеры [колонка: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 мкм, 250x50 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/изопропанол 85:15 (об./об.); поток: 400 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-анализ: 220 нм; температура: 37°C].
Пример 147А (энантиомер 1).
Выход: 11.3 г.
Rt = 5.98 мин; химическая чистота > 99.9%; > 99% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм]. Пример 69А (энантиомер 2). Выход: 11.9 г.
Rt = 4.36 мин; химическая чистота > 99%; > 92% ее.
[Колонки: Daicel Chiralpak OZ-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: изогексан/этанол 80:20 (об./об.); поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 220 нм].
15 г (21,42 ммоль) рацемического этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 22А) разделили путем суперкритической жидкой хроматографии (SFC) в хираль-ной фазе на энантиомеры [колонка: Chiralpak OD-H, 20 мкм, 400x50 мм; элюирующее средство: диоксид углерода/изопропанол 70:30 (об./об.); поток: 400 мл/мин; давление: 80 бар; УФ-анализ: 220 нм; температура: 37°C].
Пример 148А (энантиомер 1).
Выход: 5830 мг.
Rt = 2.83 мин; химическая чистота > 99.9%; > 99% ее.
[Колонки: Chiralpak OD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/изопропанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм]. Пример 74А (энантиомер 2). Выход: 6330 мг.
Rt = 5.30 мин; химическая чистота > 99%; > 98% ее.
[Колонки: Chiralpak OD-H, 5 мкм, 250x4.6 мм; элюент: диоксид углерода/изопропанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм]. Пример 149А.
Метил-4-{(Е/2)-2-[4-(трифторметил)фенил]винил} бензоат
59,13 г (94,36 ммоль) (4-трифторметил)бензил)(трифенил)фосфоний бромида и 15,80 г (96,24 ммоль) метил-4-формилбензоата растворили в 160 мл метанола, охладили до 0°C и порциями соединили с 5,86 г (108,51 ммоль) метанолата натрия. Затем реакционную смесь медленно подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Затем реакционный раствор снова охладили до 0°C, порциями соединили со следующими 2,55 г (47,18 ммоль) метанолата натрия и после нагревания до комнатной температуры еще раз перемешивали в течение ночи. Фильтрат выпарили досуха и остаток очистили хроматографически на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:1). Получили 12,39 г (4045 ммоль, 43% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 2.87 мин; m/z = 307 (М+Н)+.
Пример 150А.
Метил-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил} бензоат
12,3 г (40,16 ммоль) метил-4-[(E/Z)-2-(4-трифторметил)фенил)винил]бензоата в 150 мл ТГФ и 150 мл этанола соединили с 427 г 10% палладиума на угле и в течение ночи при комнатной температуре перемешивали в водородной атмосфере при нормальном давлении. Затем реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат выпарили досуха. Получили 11,52 мг (37,37 ммоль, 93% теор. вых.) указан-
ного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 2): Rt = 2.86 мин; m/z = 309 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [ppm] = 2.93-3.05 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
К раствору из 11,5 г (37,30 ммоль) метил-4-[2-(4-трифторметил)фенил)этил]бензоата в 150 мл сухого ТГФ при комнатной температуре медленно добавили каплями 12,3 мл 1 М раствора гидрида литий алюминия в ТГФ. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охладили до 0°C и медленно и осторожно соединили с 150 мл охлажденной 1 М соляной кислоты. Затем добавили 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделили жидкую фазу и органическую фазу последовательно промыли один раз 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическая фаза была высушена на сульфате магния, отфильтрована и выпарена досуха. Получили 9,69 г (34,57 ммоль, 93% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 2): R = 2.55 мин; m/z = 263 (М+Н-Н2О)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 [ppm] = 2.85-2.93 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 5.09 (t, 1H), 7.19 (q, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2H). Пример 152А.
1-(Хлорметил)-4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензол
К раствору из 9,69 г (34,57 ммоль) {4-[2-(4-трифторметил)фенил)этил]фенил}метанола в 100 мл дихлорметана медленно добавили каплями при 0°C 78 мл тионилхлорида в 30 мл дихлорметана. По окончании добавления реакционную смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали 2 ч при такой температуре. Затем реакционную смесь снова охладили до 0°C и медленно и осторожно при сильном помешивании соединили с 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, до тех пор, пока не установили значение pH-6. Фазы разделили и органическую фазу высушили на сульфате магния, фильтровали и выпарили досуха. Получили 8,64 г (28,92 ммоль, 84% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 5): R = 5.96 мин; m/z = 298/300 (М+Н)+.
Пример 153А.
Этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}-этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
1 г (2,27 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 69А), 746 мг (2,50 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4-(трифторметил)фенил)этил]бензола и 784 мг (5,68 ммоль) карбоната калия в 25 мл ацетонитрила нагрели до 110°C и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хромато графически очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:1 10:1). Получили 1110 мг (1,48 ммоль, содержание 65%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.66 мин; m/z = 703 (М+Н)+.
Пример 154А.
Этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид (энантиомер 2)
1100 мг (1.57 ммоль) этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]-этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 153А) соединили с 12 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 1045 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.
Пример 155А.
Этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)-амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
1045 мг (1.55 ммоль) этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-бензил)окси]фенил}этил)-амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (энантиомер 2, пример 154А) взяли в 15 мл ТГФ, соединили с 0.65 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 800 мг (1,33 ммоль, содержание 86%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.03 мин; m/z = 603 (М+Н)+.
Пример 156А
Этил-5-[{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил)этил}бензил)-окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (энантиомер 2)
Раствор из 208 мг (0.35 ммоль) этил-5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)-окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 155А) в 3 мл сухого ацетонитрила соединили с 300 мг (1.04 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 55 мг (0.52 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали в течение 4 ч в микроволновом аппарате при 140°C (Biotage Initiator). Затем реакционный раствор охладили и очистили путем препаративной ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил /вода 9:1). Получили 102 мг (0,13 ммоль, 39% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.64 мин; m/z = 765 (М+Н). Пример 157A.
Рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)-окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
2 г (4,36 ммоль) рац-этил-5-{(трет-бутоксикарбонил)[2-(5-фтор-2-гидроксифенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 106А), 1433 мг (4,80 ммоль) 1-(хлорметил)-4-[2-(4-(трифторметил)фенил)этил]бензола и 1507 мг (10,90 ммоль) карбоната калия в 50 мл ацетонитрила нагрели до 110°C и в течение ночи перемешивали при такой температуре. После охлаждения реакционную смесь отфильтровали, фильтровальную лепешку несколько раз промыли ацетонитрилом и объединенные фильтраты выпарили досуха в ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток хроматографиче-ски очистили на силикагеле (растворитель: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:1 - 10:1). Получили 2490 мг (3,29 ммоль, содержание 95%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.60 мин; m/z = 721 (М+Н).
Пример 158A.
Рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорид
500 мг (0,69 ммоль) рац-этил-5-[(трет-бутоксикарбонил)(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 157А) соединили с 5,2 мл 4н. раствора хлороводорода в диоксане и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпарили досуха. Получили 479 мг конечного продукта, который без дальнейшей идентификации использовали далее.
Пример 159A.
Рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8 -тетрагидрохино лин-2 -карбоксилат
479 мг (0,64 ммоль) рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]-фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат-дигидрохлорида (пример 158А) взяли в 4,7 мл ТГФ, соединили с 0.27 мл триэтиламина и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор соединили с этиловым эфиром уксусной кислоты и водой, разделили фазы и еще раз экстрагировали жидкую фазу этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы еще раз промыли водой, высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 383 мг (0,62 ммоль, содержание 96%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.04 мин; m/z = 621 (М+Н)+.
Пример 160A.
Рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил){2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат
Раствор из 380 мг (0.61 ммоль) рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]-этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 159А) в 5 мл сухого ацетонитрила соединили с 533 мг (1.84 ммоль) метил-4-(2-йодэтил)бензоата и 97 мг (0.92 ммоль) обезвоженного карбоната натрия и перемешивали 4 ч при 140°C в микроволновом аппарате (Biotage Initiator). Затем реакционный раствор охладили и очистили путем препаративной ВЭЖХ (элюент: ацето-нитрил/вода 9:1). Получили 178 мг (0,23 ммоль, 37% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.62 мин; m/z = 783 (М+Н)+.
Примеры исполнения
Пример 1 (вне пределов изобретения).
(-)-5-{(4-Карбоксибутил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1)
752 мг (1.09 ммоль) (-)-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, пример 35А) взяли в 9 мл ТГФ и 4.6 мл воды и соединили с 137 мг (3.27 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Затем добавили уксусную кислоту до получения уровня pH 4-5 и несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 590 мг (0,93 ммоль, 86% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.03 мин; m/z = 634 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 [ppm] = 1.10-1.71 (m, 7H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.352.64 (m, 3H, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.45 (s, 3H), 2.65-2.88 (m, 4H), 3.94-4.05 (m, 1H), 5.08 (q, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (d, 2Н), 11.31-12.96 (br. s, 2H).
[a]D20 = -61.61°, с = 0.455, метанол.
Пример 2 (вне пределов изобретения).
(+)-5-{(4-Карбоксибутил)[2-(2- {[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси} фенил)этил]амино}-5 Д7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
75132 мг (1,07 ммоль) (+)-этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(5-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, пример 36А) взяли в 9 мл ТГФ и 4.5 мл воды и соединили с 134 мг (3.20 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Затем добавили уксусную кислоту до получения уровня pH 4-5 и несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 617мг (0,97 ммоль, 91% теор. вых.) указанного в заголовке соединения в виде желтоватой пены.
ЖХ-МС (метод 3): R = 1.03 мин; m/z = 634 (М+Н)+.
jH-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16 5 [ppm]): = 1.32-1.70 (m, 7H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.392.64 (m, 3H, частично скрыт сигналом ДМСО), 2.46 (s, 3H), 2.65-2.87 (m, 4H), 3.95-4.03 (m, 1H), 5.08 (q, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.16 (d, 2Н), 11.30-12.97 (br. s, 2H).
[a]D20 = +62.89°, с = 0.380, метанол.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
5 - { (4-карбоксибутил)[2-(2- {[3 -хлор-4'-
ЖХ-МС (Метод 3):
(трифторметил)бифенил-4-
Rt= 1.18 мин; m/z = 681
ил] метокси } ф енил)этил ] амино } - 5,6,7,8 -
(М+Н)+.
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
1И-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6):
(энантиомер 1)
5 [ppm] = 1.20-1.30 (m, Ш),
f\ 1
1.31-1.62 (m, 6H), 1.86-1.99
(m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H),
г"0 Ал,
2.35-2.46 (m, 2H), 2.46-2.60
(m, Ш, частично скрыт
Т\ if
сигналом DMSO), 2.60-2.83
(m, 4Н), 3.90-3.99 (т, Ш), 5.00-5.14 (т, 2Н), 6.89 (t, Ш), 7.03 (d, Ш), 7.14 (d, Ш), 7.21 (t, Ш), 7.54 (d, Ш), 7.65 (d,
F'TV4F
Ш), 7.70 (dd, Ш), 7.78-7.89
из этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-
(т, 4Н), 7.95 (d, 2Н), 11.29-
(трифторметил)бифенил-4-
12.89 (br. s, са. 2Н).
ил ] метокси } ф енил)этил ] (5 -этокси- 5 -
оксопентил)амино} -5,6,7,8-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 1)
5 - { (4-карбоксибутил)[2-(2- {[3 -хлор-4'-
ЖХ-МС (Метод 3):
(трифторметил)бифенил-4-
Rt = 1.17 мин; m/z = 681
ил] метокси } ф енил)этил ] амино } - 5,6,7,8 -
(М+Н)+.
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
^-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6):
(энантиомер 2)
5 [ppm] = 1.21-1.29 (m, Ш),
fx 1
1.32-1.64 (m, 6H), 1.86-2.00
(m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H),
2.36-2.47 (m, 2H), 2.47-2.60
(m, Ш, частично скрыт
TXi N if
сигналом DMSO), 2.60-2.84
(m, 4Н), 3.90-4.00 (т, Ш), 5.01-5.14 (т, 2Н), 6.89 (t, Ш), 7.03 (d, Ш), 7.14 (d, Ш), 7.21 (t, Ш), 7.54 (d, Ш), 7.65 (d,
F^F
Ш), 7.70 (dd, Ш), 7.79-7.89
из этил-5-{[2-(2-{[3-хлор-4'-
(т, 4Н), 7.95 (d, 2Н), 11.35-
(трифторметил)бифенил-4-
12.90 (br. s, 2Н).
ил ] метокси } ф енил)этил ] (5 -этокси- 5 -
оксопентил)амино} -5,6,7,8-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 2)
259 мг (0.39 ммоль) этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}-фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 1, пример 50А) взяли в 4 мл диоксана, соединили с 2 мл 2 М раствора гидроксида калия в воде и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь подкислили 0.75 мл уксусной кислоты и 1н. соляной кислоты и затем выпарили досуха. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ. Получили 183 мг (0,30 ммоль, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 4): R = 1.02 мин; m/z = 607 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб): 5 [ppm] = 1.30-1.68 (m, 6H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.392.47 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 1H, verdeckt durch ДМСО-Signal), 2.58-2.84 (m, 5H), 2.86 (s, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.82-4.97 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.21 (m, 6H), 7.21-7.30 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 11.20-13.00 (br. s, ca. 2H).
По аналогии с примером 13 были получены следующие соединения:
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
5 - { (4-карбоксибутил) [2-(2- {[4-(2-
ЖХ-МС (Метод 1):
фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]-
Rt = 1.08 мин; m/z = 607
амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(М+Н)+.
карбоновая кислота (энантиомер 2)
1Я-ЯМР (400 MHz, DMSCW6):
f\ о
5 [ppm] = 1.31-1.69 (m, 6H),
о J\_^
1.90-2.02 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, 2H),
2.46-2.58 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.58-2.83
ЦД о
(m, 5H), 2.86 (s, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.83-4.97 (m, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.21 (m, 6H), 7.217.30 (m, 4H), 7.66 (d, 1H), 7.82
из этил-5-{(5-этокси-5-оксопентил)[2-(2-
(d, 1H), 11.36-12.90 (br. s, ca.
{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)-
2H).
эти л] амино } - 5,6,7,8 -тетраги д рохино л ин-2-
карбоксилата (энантиомер 2)
5-[(4-карбоксибутил){2-[2-({4-[2-(4-
ЖХ-МС (Метод 4):
фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил
Rt= 1.03 мин; m/z = 625
}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(М+Н)+.
карбоновая кислота (энантиомер 1)
1Я-ЯМ? (400 MHz, DMSO-d6):
fX \\
5 [ppm] = 1.31-1.54 (m, 5H),
1.54-1.69 (m, Ш), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.37
A Wr-
(s, 2H), 2.40-2.70 (m, 2H, частично скрыт сигналом
DMSO), 2.71 (s, 2Н), 2.77-2.83 (m, 2Н), 2.85 (s, 4Н), 3.92-4.00 (m, Ш), 4.82-4.97 (m, 2Н), 6.84 (t, Ш), 6.97 (d, Ш), 7.04-7.12 (m, ЗН), 7.13-7.21 (m, 5Н),
7.22-7.29 (m, 2H), 7.66 (d, Ш),
из этил-5-[(5-этокси-5-оксопентил){2-[2-
7.82 (d, 1H).
( { 4-[2-(4-фторфенил)этил] бензил } окси)-
фенил]этил}амино]-5,6,7,8-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 1)
5-[(4-карбоксибутил){2-[2-({4-[2-(4-
ЖХ-МС (Метод 4):
фторфенил)этил] бензил } окси)фенил ]этил
Rt= 1.03 мин; m/z = 625
} амино] -5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(M+H)+.
А ^Лон
из этил-5 - [(5 -этокси-5 -оксопентил) { 2-[2-
( { 4- [2-(4-фторфенил)этил] бензил } окси)-
фенил]этил}амино]-5,6,7,8-
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 2)
5 - { (4-карбоксибутил) [2-(2- {[4'-
ЖХ-МС (Метод 1):
(трифторметил)бифенил-4-
Rt= 1.04 мин; m/z = 647
ил] метокси } фенил )этил] амино } - 5,6,7,8-
(М+Н)+.
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1)
1Я-ЯМ? (400 MHz, DMSO-d6):
f\ 8
5 [ppm]= 1.34-1.68 (m, 6H),
1.88-2.03 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 4H,
JL L Дч -Д^
частично скрыт сигналом DMSO), 2.64-2.74 (m, Ш),
2.74-2.85 (m, ЗН), 3.94-4.02 (m, Ш), 4.97-5.11 (m, 2H), 6.86 (t, Ш), 7.00 (d, Ш), 7.13 (d, Ш), 7.18 (t, Ш), 7.42 (d,
FW^F F
2H), 7.64-7.73 (m, ЗН), 7.797.93 (m, 5H), 11.26-12.64 (br.
из этил-5 - { (5 -этокси-5 -оксопентил)[2-(2-
s, ca. 2H).
{[4'-(трифторметил)бифенил-4-
ил] метокси } ф енил)этил ] амино } - 5,6,7,8 -
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 1)
5 - { (4-карбоксибутил) [2-(2- {[4'-
ЖХ-МС (Метод 4):
(трифторметил)бифенил-4-
Rt= 1.05 мин; m/z = 647
ил] метокси } фенил )этил] амино } - 5,6,7,8-
(M+H)+.
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
1Я-ЯМ? (400 MHz, DMSO-d6):
f\ 8
5 [ppm] = 1.33-1.68 (m, 6H),
1.88-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.40-2.63 (m, 4H,
JL L A. .OH Г|| ^N^y
частично скрыт сигналом DMSO), 2.64-2.74 (m, Ш),
4^ °
2.74-2.85 (m, ЗН), 3.94-4.03 (m, Ш), 4.96-5.10 (m, 2H), 6.86 (t, Ш), 7.00 (d, Ш), 7.13 (d, Ш), 7.18 (t, Ш), 7.42 (d,
2H), 7.64-7.74 (m, ЗН), 7.787.93 (m, 5H), 11.20-12.71 (br.
из этил-5 - { (5 -этокси-5 -оксопентил)[2-(2-
s, ca. 2H).
{[4'-(трифторметил)бифенил-4-
ил] метокси } ф енил)этил ] амино } - 5,6,7,8 -
тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 2)
45 мг (0.06 ммоль) этил-5-([2-(2-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензил]окси}фенил)этил]{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил} амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 64А) взяли в 4 мл ТГФ и 2 мл воды и соединили с 8 мг (0.18 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Затем добавили уксусную кислоту до получения уровня pH 4-5 и несколько раз экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы высушили на сульфате магния, отфильтровали и выпарили досуха. Получили 13 мг (0,02 ммоль, 32% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.26 мин; m/z = 702/704 (М+Н)+.
HH-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [ppm] = 1.40-1.55 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.582.87 (m, 10H), 4.02-4.13 (m, 1H), 5.01-5.15 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 11.69-13.84 (br. s, ca. 2H). Пример 23.
5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил] [2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]-амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
42 г (54.46 ммоль) этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фенил)этил]{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 92А) растворили в 429 мл диоксана, соединили с 163 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции ТГФ удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили около 750 мл воды. Добавили уксусной кислоты до получения уровня pH 4-5. Выпавший осадок отделили и несколько раз промыли водой (всего около 250 мл воды). Затем твердое вещество взяли в 750 мл воды и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После повторного отделения твердого вещества еще раз промыли водой и высушили в течение ночи в глубоком вакууме на этоксиде фосфора в качестве сушильного средства. Затем сушильное средство удалили и твердое вещество сушили следующие 24 ч при 40°C. Таким образом, получили 35 г (48 ммоль, 88% теор. вых.) указанного в заголовке вещества.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.39 мин; m/z = 729/731 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 [ppm] = 1.37-1.68 (m, 2H), 1.85-2.06 (m, 2H), 2.59-2.83 (m, 10H), 3.98-4.10 (m, 1H), 4.99-5.15 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71-7.91 (m, 7H), 11.60-13.85 (br. s, ca. 2H).
[a]D20 = +61.75°, с = 0.420, метанол.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
5 - {[2-(4-карбоксифенил)этил] [2-(2- {[3 -хлор-
ЖХ-МС (Метод 3):
4'-(трифторметил)бифенил-4-ил] метокси } -5 -
Rt = 1.39 мин; m/z =
фторфенил)этил] амино } - 5,6,7,8-
747/749 (М+Н)+.
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1)
^-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.38-1.67 (m,
F О
1 U
2H), 1.84-2.05 (m, 2H),
2.57-2.80 (m, ЮН), 3.98-
4.08 (m, Ш), 5.00-5.11 (m,
2H), 6.90-7.00 (m, Ш),
7.01-7.15 (m, 4H), 7.41 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (dd,
1H), 7.72-7.89 (m, 7H), 12.07-13.44 (br. s, ca. 2H).
FW^F
из этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-
(трифторметил)бифенил-4-ил] метокси} -5 -
фторфенил)этил]{2-[4-
(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 1, Пример 124А)
5 - {[2-(4-карбоксифенил)этил] [2-(2- {[3 -хлор-
ЖХ-МС (Метод 3):
4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-
Rt = 1.39 мин; m/z =
фторфенил)этил]амино}-5,6,7,8-
747/749 (М+Н)+.
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
1Я-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6)\ 8 [ppm] = 1.38-1.66 (m,
F О
1 0
2H), 1.85-2.06 (m, 2H),
ril fi он
2.57-2.79 (m, ЮН), 3.99-
4.08 (m, Ш), 5.00-5.11 (m,
2H), 6.92-7.00 (m, Ш),
7.01-7.16 (m, 4H), 7.41 (s, 2H), 7.54 (d, Ш), 7.63 (dd,
Ш), 7.72-7.90 (m, 7H), 12.21-13.18 (br. s, ca. 2H).
из этил-5-([2-(2-{[3-хлор-4'-
(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}-5-
фторфенил)этил]{2-[4-
(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 2, Пример 123 А)
Пример 38.
5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил] [2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
3.64 г (5.22 ммоль) этил-5-({2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}[2-(2-{[4-(2-фенилэтил)бензил]окси}фенил)этил]амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 97А) взяли в 40 мл диоксана и 20 мл воды, соединили с 658 мг (15.67 ммоль) моногидрата гидро-ксида лития и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня pH 4-5. Выпавший осадок отделили и несколько раз промыли водой. Затем твердое вещество взяли в воде и перемешивали при комнатной температуре. После повторного отделения твердого вещества еще раз промыли водой и высушили в течение ночи в глубоком вакууме 40°C. Получили 3,24 г (4,95 ммоль, содержание 95%, теор. вых.) исходного соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.27 мин; m/z = 655 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 8 [ppm] = 1.38-1.53 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.89-2.08 (m, 2H), 2.572.87 (m, 14H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.09-7.30 (m, 12H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.03-13.45 (br. s, ca. 2H).
[а]в20 = +64.36°, с = 0.380, метанол. Пример 40.
5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
1,76 г (2,46 ммоль) этил-5-([2-(2-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]-этил}{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 136А) растворили в 50 мл диоксана, соединили с 7,4 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавили следующие 0,2 мл 1 М раствора едкого натра и смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня pH 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°C. Получили 673 мг (2,31 ммоль, 94% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.33 мин; m/z = 673 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 [ppm] = 1.39-1.53 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.87-2.07 (m, 2H), 2.572.89 (m, 14H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.96-7.28 (m, 13H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 11.79-13.60 (br. s, ca. 2H).
[a]D20 = +85.73°, с = 0.285, ДМСО.
Пример
Название / Структура / Эдукт
Аналитические данные
5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[2-({4-[2-(4-
ЖХ-МС (Метод 3):
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}ам
Rt = 1.33 мин; m/z = 673
ино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-
(М+Н)+.
карбоновая кислота (энантиомер 1)
^-ЯМР (400 MHz, DMSO-
d6): 5 [ppm] = 1.40-1.53 (m,
fX fl\ °Н
Ш), 1.53-1.69 (m, Ш),
1.88-2.08 (m, 2H), 2.57-2.88
(m, 14H), 4.00-4.10 (m, 1H),
4.90 (q, 2H), 6.83 (t, 1H),
f\ N п
6.94-7.28 (m, 13H), 7.39-
7.50 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.08-13.73 (br. s, ca. 2H).
[a]D2° = -84.29°, с = 0.305,
DMSO.
из этил-5-({2-[2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил] бензил } окси)фенил]этил } { 2
-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 1, Пример 137А)
5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[5-фтор-2-
ЖХ-МС (Метод 3):
({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)-
Rt = 1.29 мин; m/z = 691
фенил]этил}амино)-5,6,7,8-
(М+Н)+
тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 1)
1И-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.40-1.53 (m,
F О 1 Ё
Ш), 1.54-1.68 (m, Ш),
га fi он
1.87-2.08 (m, 2H), 2.57-2.88
(m, 14H), 3.97-4.11 (m, 1H),
4.88 (q, 2H), 6.92 (d, 1H),
6.99 (d, 2H), 7.03-7.29 (m,
10H), 7.42 (s, 2H), 7.79 (d,
2H), 11.93-13.43 (br. s, ca. 2H).
[a]D20 =-79.32°, с = 0.295,
DMSO.
изэтил-5-({2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-
фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2
-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-
5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата
(энантиомер 1, Пример 146А)
Пример 43.
5-([2-(4-Карбоксифенил)этил]{2-[5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]-этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
75 мг (0,10 ммоль) этил-5-([2-5-фтор-2-({4-[2-(4-фторфенил)этил]бензил}окси)фенил]этил}{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 145А) растворили в 2 мл диоксана, соединили с 0,3 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня pH 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°C. Получили 58 мг (0,08 ммоль, 78% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.29 мин; m/z = 691 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 8 [ppm] = 1.41-1.53 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.582.88 (m, 14H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.88 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.03-7.27 (m, 10H), 7.41 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 12.25-13.34 (br. s, ca. 2H).
[a]D20 = +77.21°, с = 0.335, ДМСО. Пример 44.
5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил](2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)-амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота (энантиомер 2)
98 мг (0.13 ммоль) этил-5-[{2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}(2-{2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]фенил}этил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (энантиомер 2, пример 156А) растворили в 2,5 мл диоксана, соединили с 0,4 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня pH 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°C. Получили 71 мг (73% теор. вых.) указанного в заголовке продукта.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.33 мин; m/z = 723 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 [ppm] = 1.40-1.43 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.572.99 (m, 14H), 3.97-4.11 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 6.83 (t, 1H), 7.00 (dd, 2H), 7.09-7.27 (m, 7H), 7.37-7.52 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 11.77-13.56 (br. s, ca. 2H).
Пример 45.
Рац-5-{[2-(4-карбоксифенил)этил](2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензил)окси]-фенил}этил)амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота
173 мг (0.22 ммоль) рац-этил-5-[(2-{5-фтор-2-[(4-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-бензил)окси]фенил}этил){2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоксилата (пример 160А) растворили в 4 мл диоксана, соединили с 0.7 мл 1н. раствора едкого натра и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После окончания реакции диоксан удалили в ротационном выпарном аппарате и оставшуюся смесь разбавили водой. Добавили уксусной кислоты до получения уровня pH 4-5. Полученное твердое вещество отделили, несколько раз промыли водой и сушили в течение трех дней в сушильном шкафу в вакууме при 40°C. Получили 134 мг (75% теор. вых.) указанного в заголовке объединения.
ЖХ-МС (метод 3): Rt = 1.34 мин; m/z = 741 (М+Н)+.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 8 [ppm] = 1.37-1.70 (m, 2H), 1.85-2.09 (m, 2H), 2.57-2.98 (m, 14H), 3.96-4.15 (m, 1H), 4.80-4.99 (m, 2H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.16 (br. s, 6H), 7.42 (br. s, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.79 (d,
2H).
В. Оценка фармакологической эффективности
Фармакологическое воздействие соединений согласно изобретению показано в следующем анализе.
В-1. Стимуляция рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (sGC) in vitro.
Исследования для стимуляции рекомбинантной растворимой гуанилатциклазы (sGC) соединений согласно изобретению с и без нитропруссида натрия, а также с и без гем-зависимого ингибитора sGC Ш-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он (ODQ) проводят по методам, детально описанным в следующих литературных источниках: М. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, Т. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer и J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 система: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. Гем-свободную гуанилатциклазу получают путем добавления Твин 20 в испытуемый буферный раствор (0.5% в конечной концентрации).
Активация sGC при помощи контрольной субстанции проводится как х-кратная стимуляция ба-зальной активности. Результат для примера 2 представлен в табл. 1А, для примера 23 - в табл. 1В и для примера 39 - в табл. 1С.
Таблица 1А
DEA/NO = 2-^^-диэтиламино)диазенолат-2-оксид; ODQ = 1H-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он.
Из табл. 1А, 1В и 1С видно, что стимуляция гем-содержащего, а также гем-свободного энзима достигнута. Далее комбинация примеров 2, 23 и 39 с 2-(^№диэтиламино)диазенолат-2-оксидом (DEA/NO), NO-донором не показала синергетического эффекта, т.е. воздействие DEA/NO не увеличено, как это ожидали от активатора sGC, действующего на основе гем-зависимого механизма. Поэтому действие активатора sGC согласно изобретению через Ш-1,2,4-оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-он (ODQ), гем-зависимый ингибитор растворимой гуанилатциклазы, не блокируется, а даже повышается. Результаты в табл. 1А, 1В и 1С показывают механизм воздействия соединения согласно изобретению в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы.
В-2. Эффективность рекомбинантной гуанилатциклазы репортерной клеточной линии.
Целлюлярное действие соединений согласно изобретению определяют у рекомбинантной гуанилатциклазы репортерной клеточной линии, как описано у F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
Характерные результаты к соединениям согласно изобретению приведены в табл. 2.
Таблица 2 sGC-активирующее действие в СНО-клетках репортерах in vitro
В-3. Сосудо-расслабляющее воздействие in vitro.
Кроликов усыпили при помощи внутривенной инъекции тиопентал-натрия (около 50 мг/кг) и извлекли кровь. Arteria Saphena извлекли и распределили на кольца шириной 3 мм. Кольца по отдельности поместили на треугольные пары крючков с отверстием на конце из специальной прочной проволоки 0.3 мм (Remanium(r)). Каждое кольцо при предварительном натяжении поместили в 5-мл ванну с 37°C обработанным карбогеном раствором Кребса-Хенселейта следующего состава: NaCl - 119 мМ; KCl - 4.8 мМ; CaCl2x2H2O - 1 мМ; MgSO4x7H2O - 1.4 мМ; KH2PO4 - 1.2 мМ; NaHCO3 - 25 мМ; глюкоза -10 мМ; говяжий сывороточный альбумин - 0.001%. Силу сжатия фиксировали Statham ЦК^-клеток, усилили и дигитализировали через A/D-преобразователь (DAS-1802 НС, Keithley Instruments, Мюнхен), а также параллельно регистрировали на линейном самописце. Сжатия индуцировали путем добавления фенилэфрина.
После нескольких (всего 4) контрольных циклов исследуемую субстанцию в каждой следующей попытке добавляли в повышенной дозировке и сравнивали величину полученного под влиянием тестовой субстанции сжатия с величиной предыдущей попытки. Таким образом, рассчитали концентрацию, которая необходима, чтобы снизить концентрацию, полученную при предварительном контроле на 50% (IQo-значение). Стандартный объем дозы составляет 5 мкл. ДМСО-часть в растворе соответствует 0.1%.
Характерные результаты к соединениям согласно изобретению приведены в табл. 3.
В-4. Бронходилатирующее действие in vitro и in vivo. В-4.1. Бронхорелаксация in vitro.
Взяли бронхиальные кольца (2-3 сегмента) крысы, мыши или морской свинки и отдельно поместили на треугольные пары крючков с отверстием на конце из специальной проволоки толщиной 0,3 мм (Remanium(r)). Каждое кольцо при предварительном натяжении поместили в 5-мл ванну с 37°C, обработанным карбогеном раствором Кребса-Хенселейта Бронхиальные кольца предварительно сжали метахо-лином (1 мкм), чтобы исследовать бронхорелаксацию после добавления повышенной концентрации (от 10-9 до 10-6 М) соответствующей тестовой субстанции. Результаты оценивали в виде процентной релаксации по отношению к предварительному сжатию при помощи метахолина.
В-4.2. Эксперимент на животных для исследования бронхосжатия в модели астмы. Все животные (крысы, мыши) перед началом теста прошли обработку при помощи желудочного зонда или ингалятивно. При этом животные групп лечения получали проверяемую субстанцию, животные контрольной группы - соответственно вяжущий раствор. По окончании фазы ожидания зверей усыпили и интубировали. После установки желудочного катетера и достижения устойчивого состояния дыхания измеряют сначала функцию легких перед провокацией. Измерительные параметры - кроме прочего, легочная резистенция (RL) и динамическая эластичность (Cdyn), a также объем вдоха (VT) и частота дыхания (f). Сохранение данных и статистическая оценка проводились с использованием специально разработанных для данных тестов легочной функции компьютерных программ (Notocord НЕМ).
Затем следует определенная ингалятивная экспозиция подопытных животных против метахолина (MCh)-аэрозола (модель неспецифически индуцированного астматического бронхосжатия). Во время и 3 мин после экспозиции продолжают фиксирование параметров легочной функции. MCh-концентрацию и дозу в ингаляционном воздухе регулировали развернутой обратной системой контроля дозировки и наблюдали (при помощи измерений аэрозольной концентрации и объема в минуту). После достижения целевой дозы тест закончили. На основании повышения резистенции по сравнению с очевидным позитивным контролем установили ингибиторное действие тестовой субстанции. Исследование аллергической модели астмы.
Все животные системно сенсибилизированы аллергеном овальбумин и аджуванс (алюм). Негативная контрольная группа получает вместо этого физиологический раствор поваренной соли (NaCl). Затем все группы провоцировали овальбумином. В исследовании использовали 6 групп лечения - 2 проверочные субстанции по 3 дозировочные группы, также одна эталонная группа, получающая дексаметазон и обрабатываемая и провоцируемая группа, негативная контрольная группа и одна обрабатываемая и провоцируемая овальбумином позитивная контрольная группа. Протокол чувствительности, лечения и че-лендж-протокол. В день 0, 14 и 21 все животные сенсибилизированы овальбумином и аджувансом i.p.,
группа негативного контроля получала NaCl. В день 28 и 29 животных провоцировали внутритрахеаль-ным добавлением раствора овальбумина. Проверочные субстанции ввели за 1 ч перед каждой внутритра-хеальной аллерген-провокацией интрагастрально или ингалятивно. Эталонная группа получала за 18 и за 1 ч перед каждой интратрахеальной аллерген-провокацией дексаметазон i.p.. позитивная и негативная контрольная группы получали соответственно вяжущее средство. Гиперреактивность дыхательных путей и ответ на воспаление.
Вначале животных исследовали на гиперреактивность дыхательных путей по отношению к неспецифическому стимулу. Для этого провели через 24 ч после овальбумин-челенджа тест гиперреактивности в форме ступенчатой повышающейся ингалятивной метахолин-провокации.
Животных усыпили, интубировали трахеально и измерили легочную функцию до провокации при помощи плезмографа (включая параметры, как объем вдоха, частота дыхания, динамический комплианс и легочная резистенция). По окончании измерений для каждого животного составили кривую воздействия доз и определили гиперреактивность позитивного контроля относительно негативного контроля или его замедления в исследуемых группах.
После этого животных безболезненно умертвили, взяли пробы крови и провели лаваж легких (BAL). В лаважной жидкости определили общее число клеток и дифференциацию клеточного профиля вкл. количество эозинофилов в (BAL). Оставшееся количество BAL-жидкости сначала заморозили. При необходимости, можно позднее определить и другие параметры (например, цитокины). Легочную ткань сохранили для дополнительного гистопатологического исследования.
В-5. Изолированно перфузированное сердце по Лангендорфу.
Самцы Вистар крыс (штамм HsdCpb:WU) весом тела 200-250 г наркотизировали Наркореном" (100 мг/кг). После открытия торакса препарировали сердце, вырезали и подключали аорту к аппарату Лангендорфа при помощи канюль. Сердце ретроградно перфузировали раствором Кребса-Хенселейта (обработано газом с 95% О2 и 5% CO2, pH 7.4, 35°C; состав в ммоль/л: NaCl 118; KCl 3; NaHCO3 22; KH2PO4 1.2; MgSO4 1.2; CaCl 1.8; глюкоза 10; Na-пириват 2) с 9 мл/мин постоянной скоростью потока. Для определения силы сжатия сердца через отверстие в левом ушке сердца закрепили РЕ-шланг и ввели наполненный водой баллон из тонкой пластиковой пленки в левый желудочек. Баллон соединили с датчиком давления, конечное диастолическое давление установили на 5-10 мм рт. ст. через объем баллона. Перфузионное давление определили при помощи второго датчика давления. Данные были переданы через мостовой усилитель на компьютер и зарегистрированы.
Через 40 мин времени балансировки добавили соответствующую тестовую субстанцию в конечной концентрации 10-7 моль/л перфузионного раствора на 20 мин, что, как показатель коронарной дилатации, ведет к снижению перфузионного давления. После этого сердца перфузировали в течение 120 мин без тестовой субстанции (фаза промывки). Для определения обратимости снижения перфузионного давления (показатель вымывания) значение перфузионного давления через 60 мин после фазы промывки соотнесли с максимальным снижением перфузионного давления при помощи тестовой субстанции и представили в процентном соотношении. Полученный таким образом показатель вымывания считается показателем для длительности пребывания тестовой субстанции на месте воздействия.
В-6. Гемодинамика в усыпленном поросенке/
Использовали здоровых гетингенских мини-пигов(r) весом 2-6 кг, Элигард (Элигард, Дания) обоих полов. Животным провели седацию путем введения внутримышечно около 25 мг/кг кетамина и около 10 мг/кг азаперона. Введение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 2 мг/кг кета-мина и около 0,3 мг/кг мидазолама. Получение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 7.5-30 мг/кг/ч кетамина и около 1-4 мг/кг/ч мидазолама (скорость введения 1-4 мл/кг/ч), а также около 150 мкг/кг/ч панкуроний бромида (например, Pancuronium-Actavis). После интубации животным ввели воздух при помощи аппарата для вентиляции легких с постоянным объемом дыхания (10-12 мл/кг, 35 вдохов/мин; Avea(r), Viasys Healthcare, США или Engstrom Carestation, GE Healthcare, Фрейбург, Германия), чтобы достигнуть конечно-тидальной концентрации CO2 около 5%. Вентиляция легких проводилась комнатным воздухом, насыщенным около 40% кислородом (нормоксемия). Для измерения гемоди-намических параметров, как, например, пульмонально-артериальное давление (РАР), кровяное давление (ВР) и ритм сердца (HR), ввели катетеры в A. carotis (общую сонную артерию) для измерения кровяного давления и катетер Сван-Ганца(r) через V. jugularis (внутреннюю яремную вену) в пульмональную артерию. Гемодинамические сигналы записаны и обработаны при помощи датчиков давления (Combitrans-ducer, В. Braun, Melsungen, Германия)/усилителей и Ponemah(r) в качестве программного обеспечения для сбора информации.
По окончании установки контрольно-измерительной аппаратуры на животных для повышения пульмонально-артериального давления запускают длительную инфузию Тромбоксан A2-аналгона. Вводят около 0.3-0.75 мкг/кг/мин 9,11-дидеокси-9а,11а-эпоксиметанопростагландин F2a (U-44069; Sigma, D0400, или Cayman Chemical Company, 16440), растворенный в физиологическом растворе поваренной соли, чтобы достичь повышения среднего пульмонально-артериального давления до значения более 25 мм рт. ст. Через 30 мин после начала инфузии устанавливается плато и начинается эксперимент.
Тестовую субстанцию вводят внутривенно или ингалятивно. Производство ингаляционного раствора происходит следующим образом. Для животного весом 4 кг для производства исходного раствора (300 мкг/кг) 1.2 кг тестового соединения взвешивают и растворяют в 3 мл общего объема (1% ДМСО, 99% 0.2%-ный раствор лимонной кислоты, 1н. раствор едкого натра для регулирования pH до 8). Раствор затем разбавляют 0,2%-ной лимонной кислотой, в которой предварительно при помощи раствора едкого натра установили pH-8, до назначенной концентрации. На одну попытку для животного весом 4 кг распыляют 3 мл тестового соединения при помощи Aeroneb(r) Pro-системы распыления в систему дыхания. Среднее время распыления составляет около 7 мин после начала распыления.
В-7. Ингалятивное введение sGC-активаторов в РАН-моделях животных.
Эксперименты проводят на усыпленных геттингенских мини-пигах, крысах или бодрствующих телеметрически подготовленных собаках. Острую пульмональную гипертонию индуцируют, например, при помощи инфузии аналога тромбоксана A2, путем лечения острой или многонедельной гипоксии и/или введением монокроталина. Распыление тестовой субстанции происходит с применением распылительной системы Nebutec(r) или Aeroneb(r) Pro, через порошковые и/или растворимые аппликаторы для экспериментальной интратрахеальной аппликации (Liquid MicroSpraye(r), Dry Powder Insufflator(tm), MicroSprayer(r), Penn-Century Inc., Wyndmoor, PA, США) или путем распыления твердого вещества, который включают в вещество для вдыхания. Субстанции используют в зависимости от молекулярной структуры в виде твердого вещества или раствора. Гемодинамические сигналы фиксируют и обрабатывают при помощи датчиков давления/усилителей (Combitransducer В. Braun, Melsungen, Германия или CardioMEMS Inc., Atlanta, GA, США) и Ponemah(r) или CardioMems(r) в качестве программного обеспечения для сбора информации. После долгосрочных экспериментов (например, крысы с монокроталиновой ЛГ) может следовать гистологический анализ.
В-8. Радиотелеметрическое измерение кровяного давления и ритма сердца на бодрствующих крысах.
Для описанных далее измерений на бодрствующих крысах используют коммерчески доступные телеметрические системы фирмы Data Sciences International DSI, США. Система состоит из 3 основных компонентов: (1) Имплантируемый датчик (Physiotel(r) телеметрический трансмиттер), (2) приемник (Physiotel(r) Receiver), которые через мультиплексор (DSI Data Exchange Matrix) связаны с (3) компьютером для сбора данных. Телеметрическое устройство позволяет постоянно получать данные о кровяном давлении, ритме сердца и движениях бодрствующих животных в их обычной среде обитания.
Исследования проводились на взрослых самках Вистар крыс весом тела от > 200 г. Подопытных животных после имплантации датчиков держали по одному в макролоновых клетках типа 3. У них был свободный доступ к стандартной пище и воде. Ритм день/ночь в исследовательской лаборатории сменялся при помощи комнатного освещения с 6:00 ч утра до 19:00 ч вечера.
Имплантация датчиков.
Используемые телеметрические датчики (TA11 РА-С40, DSI) хирургически имплантировали подопытным животным по меньшей мере за 14 дней до первого проведения опытов в асептических условиях. Подготовленные таким образом животные готовы для использования после заживления раны и приживления имплантата.
Для имплантации животных натощак усыпили фенобарбиталом (Nembutal(r), Sanofi, 50 мг/кг i.p.), побрили и дезинфицировали на животе. После вскрытия полости брюшка вдоль Linea alba (белой линии) наполненный жидкостью измерительный катетер системы вводят сверху бифуркации брюшной аорты и закрепляют тканевым клеем (VetBonD(tm), 3М). Коробку датчика фиксируют внутриперитонеально в мускулатуре брюшной полости и рану послойно закрывают. Послеоперационно для профилактики инфекций вводят антибиотик (окситетрациклин(r) 10%, 60 мг/кг s.c, 0.06 мл/100 г веса, ООО Beta-Pharma, Германия), а также анальгетик (римадил(r), 4 мг/кг s.c, Pfizer, Германия).
Субстанции и растворы.
Если не описано иное, исследуемые субстанции вводятся группе животных (n=6) через желудочный зонд орально. Соответственно объему приема в 5 мл/кг веса тестовые субстанции превращают в суспензию в соответствующих смесях с растворителями или в 0.5%-ной тилозе. Группа, получившая растворяющее вещество, используется как контрольная.
Ход эксперимента.
Телеметрическое измерительное устройство рассчитано на 24 животных. Каждое испытание регистрируется под отдельным номером.
Каждой крысе, находящейся в устройстве, соответствует собственная приемная антенна (1010 Receiver, DSI). Имплантированные магнитные датчики можно активировать извне и при проведении опыта включают на передачу. Излучаемые сигналы можно при помощи системы сбора данных (Data-quest(tm) A.R.T. для Windows, DSI) получить онлайн и соответственно обработать. Сохранение данных происходит в открытой для этого папке, именем которой является номер опыта.
Стандартно измеряют в течение 10 с: (1) систолическое кровяное давление (SBP), (2) диастоличе-ское кровяное давление (DBP), (3) артериальное среднее давление (MAP), (4) ритм сердца (HR) и (5) ак
тивность (ACT).
Сохранение измерительных данных происходит автоматически с 5-минутным интервалом. Исходные данные, сохраненные как абсолютное значение, корректируются в диаграмме с актуально полученным давлением барометра (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) и сохраняются как отдельные данные. Дальнейшие технические детали приведены в обширной документации фирмы-производителя
(DSI).
Если не описано иное, введение тестовых субстанций происходит в день опыта в 9:00. В связи с аппликацией вышеописанные параметры рассчитаны на 24 ч. Анализ.
После окончания опыта сохраненные отдельные данные сортируют при помощи аналитического программного обеспечения (Dataquest(tm) A.R.T. 4.1 Analysis). В качестве "пустого" значения берут время за 2 ч до приема субстанции, так что выбранный набор данных охватывает временной промежуток с 7:00 дня проведения опыта до 9:00 следующего дня.
Данные выравниваются по заранее установленному времени (15 мин среднее значение) и в виде текстового файла переносятся на носитель. Таким образом, предварительно сортированные и сжатые данные переносят в Эксель-файл и представляют в таблицах. Хранение полученных данных происходит в день проведения опыта в соответствующей папке с номером опыта. Результаты и протоколы опытов в бумажном варианте сортируют по номерам и складывают в папки.
Литература
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, С. Mtissig, G. Ertl и В. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial p-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47(2), 350-358
(2000).
B-9. Тестирование десатурирующего потенциала субстанций (вентиляционно-перфузионное несоответствие).
Использовали здоровых гетингенских мини-пигов(r) весом 4-6 кг, Элигард (Элигард, Дания) обоих полов. Животным провели седацию путем введения внутримышечно около 25 мг/кг кетамина и около 10 мг/кг азаперона. Введение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 2 мг/кг кета-мина и около 0,3 мг/кг мидазолама. Получение наркоза происходило путем введения внутримышечно около 7.5-30 мг/кг/ч кетамина и около 1-4 мг/кг/ч мидазолама (скорость введения 1-4 мл/кг/ч), а также около 150 мкг/кг/ч панкуроний бромида (например, Pancuronium-Actavis). После интубации животным ввели воздух при помощи аппарата для вентиляции легких с постоянным объемом дыхания (50-60 мл/кг, 30 вдохов/мин; Avea(r), Viasys Healthcare, США или Engstrom Carestation, GE Healthcare, Фрейбург, Германия), чтобы достигнуть конечно-тидальной концентрации CO2 около 5%. Вентиляция легких осуществляется комнатным воздухом, насыщенным около 40% кислорода (нормальное содержание), и подбирается таким образом, чтобы достичь позитивного конечно-экспираторного давления в 5 см водяного столба. Для измерения гемодинамических параметров, как, например, пульмонально-артериальное давление (РАР), кровяное давление (ВР) и ритм сердца (HR), ввели катетеры в A. carotis (общую сонную артерию) для измерения кровяного давления и катетер Сван-Ганца(r) через V. jugularis (внутреннюю яремную вену) в пульмональную артерию. Гемодинамические сигналы записаны и обработаны при помощи датчиков давления (Combitransducer, В. Braun, Melsungen, Германия)/усилителей и Ponemah(r) в качестве программного обеспечения для сбора информации. 4 French-оксиметрических катетера (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, США) устанавливают в левой бедренной артерии и соединяют с монитором Vigilance (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, США), чтобы измерять артериальное насыщение кислородом (SaO2).
Все гемодинамические параметры постоянно измеряют, для анализа создают средние значения стабильных интервалов 1 мин (при экстремальных значениях, например, максимальное РАР-увеличение) и/или 3 мин (при базальных условиях). Газы крови (Stat Profile pHOx plus L; Nova Biomedical, Waltham, MA, США) определяют 3 мин после начала каждого одностороннего бронхоокклюзионного цикла. Правосторонняя отдельная вентиляция легких достигается тем, что трахеальный тубус вводят в правый главный бронх, а левое легкое перекрывается для вентиляции путем раздувания баллона. Расположение тубуса подтверждается при помощи аускультации. В каждом животном провели несколько циклов 10-минутной унивентиляции, прерываемые 30 мин бивентиляции. Первые циклы использовали как контрольные циклы, чтобы обеспечить репродуктивность циклов. Затем воздействием растворяющего средства (вяжущего средства) и растворенной в нем тестовой субстанции после внутривенного и/или ингаля-тивного введения измеряют следующие параметры: кровяное давление (ВР), пульмональное давление (РАР) и артериальное кислородное насыщение (SaO2). Целью данной животной модели является то, чтобы идентифицировать субстанцию, которая вызывает по возможности большую редукцию РАР или обусловленного гипоксией РАР-подъема (желаемое действие), не приводя при этом путем дилатации пуль-мональных артерий в невентилируемых областях легких к повышению насыщения кислородом (нежелательное действие).
Литература
Е.М. Becker et al., "V/Q mismatch" bei sekundarer pulmonaler Hypertonie-Riociguat im Vergleich,
Pneumologie, 65 (Suppl. 2), S122-S123 (2011).
С. Примеры исполнения для фармацевтических соединений
Соединения согласно изобретению можно переводить следующим образом в фармацевтические лекарственные вещества. Таблетки. Состав:
100 мг соединения согласно изобретению,
50 мг лактозы (моногидрат),
50 мг кукурузного крахмала (натуральный),
10 мг поливинилпирролидон (PVP 25) (Fa. BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Вес таблетки - 212 мг, диаметр - 8 мм, радиус свода - 12 мм. Производство.
Смесь из соединения согласно изобретению лактозы и крахмала гранулировали с 5%-ным раствором (мас./мас.) PVP в воде. Гранулят смешали после сушки со стеаратом магния в течение 5 мин. Смесь спрессовали на обычном таблеточном прессе (формат таблетки см. выше). В качестве рекомендованного значения для спрессовки использовали силу пресса 15 кН.
Орально принимаемая суспензия.
Состав:
1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%),
400 мг Rhodigel(r) (Xanthan gum фирмы FMC, Pennsylvania, США) и 99 г воды.
Одной разовой дозе в 100 мг соединения согласно изобретению соответствуют 10 мл орального раствора.
Производство.
Rhodigel суспендируют в этанол, соединение согласно изобретению добавляют к суспензии. При помешивании происходит добавление воды. До окончания набухания Rhodigel перемешивают около 6 ч. Орально принимаемый раствор. Состав:
500 мг соединения согласно изобретению,
2.5 г полисорбата и
97 г полиэтиленгликоля 400.
Одной разовой дозе в 100 мг соединения согласно изобретению соответствуют 20 г орального раствора.
Производство.
Соединение согласно изобретению суспендируют в смесь из полиэтиленгликоля и полисорбата при помешивании. Помешивание продолжается до полного растворения соединения согласно изобретению. Внутривенный раствор.
Соединение согласно изобретению растворяют в концентрации ниже растворения насыщения в физиологически безопасном растворяющем средстве (например, изотонический раствор поваренной соли, раствор глюкозы 5% и/или раствор PEG 400 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и наполняют стерильные апирогенные емкости для инъекций.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
в которой R1 означает водород или фтор; L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L3 означает связь, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- или -CH=CH-;
означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, C1-C4-алкила, дифторметила, трифторметила, CrC/галкокси, дифторметокси и трифторметокси;
R3D означает водород или заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома, циано, Q-Q-алкила, дифторметила, трифторметила, Q-Q-алкокси, дифторметокси и трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R1 означает водород или фтор; L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L3 означает связь, -CH2-CH2- или -CH=CH-;
R3C
означает фтор, хлор, метил или трифторметил;
R3D
означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил, метокси или трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в котором R1 означает водород или фтор; L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L3 означает связь, -CH2-CH2- или -CH=CH-,
R3C означает фтор, хлор, метил или трифторметил;
R3D означает водород, фтор, хлор, циано, метил, трифторметил или трифторметокси, или его соли, сольваты или сольваты солей. 4. Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 3, в которой R1 означает водород или фтор; L1 означает этан-1,2-диил или 1,4-фенилен; А означает группу формулы
в которой * обозначает место присоединения к основной части молекулы; L3 означает связь или -CH2-CH2-; R3C означает хлор;
R3D означает водород, фтор или трифторметил, или его соли, сольваты или сольваты солей.
5. 5-{[2-(4-Карбоксифенил)этил][2-(2-{[3-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси}фе-нил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы
или ее соли, сольваты или сольваты солей.
6. 5 -{(4-Карбоксибутил) [2-(2- {[3 -хлор-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил]метокси} фенил)этил] ами-но}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота формулы
или ее соли, сольваты или сольваты солей.
7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в которой R1 и L1 имеют значения, указанные в пп.1-4; Т1 и Т2 являются одинаковыми или различными и означают CrQ-алкил, в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
А^^Х1 (III), в которой А имеет значения, указанные в пп.1-4;
X1 означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI)
в соответствую-
-C(O)OT2
в которой R1, A, L1, Т1 и Т2 имеют вышеуказанные значения, затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -C(O)OT1 щую дикарбоновую кислоту формулы (I).
8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
в которой R1 и А имеют значения, указанные в пп.1-4; Т2 означает CrQ-алкил,
в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)
в которой L1 имеет значения, указанные в пп.1-4; Т1 означает Cr^^ra^;
X2 означает уходящую группу, выбранную из хлора, брома, йода, месилата, трифлата или тозилата, и полученное соединение формулы (VI)
в которой R1, A, L1, Т1 и Т2 имеют вышеуказанные значения,
затем преобразуют путем гидролиза эфирных группировок -C(O)OT1 и -C(O)OT2 в соответствующую дикарбоновую кислоту формулы (I).
9. Способ по любому из пп.7 и 8, в котором соединение формулы (I) дополнительно разделяют на
энантиомеры и/или диастереомеры и/или дополнительно превращают с помощью соответствующих (i)
растворителей и/или (ii) оснований или кислот в сольваты, соли и/или сольваты солей.
10. Применение соединения по одному из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и
вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности,
гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроцирку-
ляции, почечной недостаточности, фибротических заболеваний и атеросклероза.
11. Фармацевтический состав, имеющий свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащий соединение формулы (I) по одному из пп.1-6 в эффективном количестве.
12. Лекарственное средство, имеющее свойства активатора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение по одному из пп.1-6, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами.
13. Лекарственное средство по п.12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза.
14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм пульмональной гипертонии, сердечной недостаточности, коронарной недостаточности, гипертонии, тромбоэмболических заболеваний, ишемий, заболеваний сосудов, нарушений микроциркуляции, почечной недостаточности, фиброзных заболеваний и артериосклероза у людей и животных путем приема действующего количества по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-6 или лекарственного средства по одному из пп.12 и
13.
15. Активатор растворимой гуанилатциклазы, который представляет собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-6.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028918
028918
- 1 -
- 1 -
028918
028918
- 1 -
- 1 -
028918
028918
- 1 -
- 1 -
028918
028918
- 1 -
- 1 -
028918
028918
- 4 -
- 3 -
028918
028918
- 29 -
028918
028918
- 32 -
- 32 -
028918
028918
- 35 -
- 35 -
028918
028918
- 36 -
- 36 -
028918
028918
По аналогии с примером 92А были получены следующие соединения:
- 39 -
- 40 -
028918
028918
- 42 -
- 42 -
028918
028918
028918
По аналогии с примером 113А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 113А были получены следующие соединения:
- 44 -
- 44 -
028918
028918
По аналогии с примером 123А были получены следующие соединения:
- 45 -
- 46 -
028918
028918
- 48 -
- 48 -
028918
По аналогии с примером 132А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 132А были получены следующие соединения:
- 49 -
- 49 -
028918
По аналогии с примером 134А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 134А были получены следующие соединения:
- 50 -
- 50 -
028918
По аналогии с примером 136А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 136А были получены следующие соединения:
- 51 -
- 51 -
028918
028918
- 52 -
- 52 -
028918
По аналогии с примером 141А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 141А были получены следующие соединения:
- 53 -
- 53 -
028918
По аналогии с примером 143А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 143А были получены следующие соединения:
- 54 -
- 54 -
028918
По аналогии с примером 145А были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примером 145А были получены следующие соединения:
- 55 -
- 55 -
028918
028918
- 56 -
- 56 -
028918
028918
028918
По аналогии с примерами 1 и 2 были получены следующие соединения:
028918
По аналогии с примерами 1 и 2 были получены следующие соединения:
- 63 -
- 63 -
028918
028918
- 64 -
- 64 -
028918
028918
- 65 -
- 65 -
028918
028918
По аналогии с примерами 20 и 23 были получены следующие соединения:
- 67 -
- 68 -
028918
028918
По аналогии с примерами 20 и 23 были получены следующие соединения:
- 67 -
- 68 -
028918
028918
По аналогии с примерами 20 и 23 были получены следующие соединения:
- 69 -
- 68 -
028918
По аналогии с примером 40 были получены следующие соединения:
028918
- 71 -
- 70 -
028918
По аналогии с примером 40 были получены следующие соединения:
028918
- 71 -
- 70 -
028918
По аналогии с примером 40 были получены следующие соединения:
028918
- 71 -
- 72 -
028918
028918
- 73 -
- 73 -