EA 028545B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028545b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его соль Химическая структура 29 где R ¹ представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из C ₁ -C ₆ алкила и -O-C ₁ -C ₆ алкила; X представляет собой CH; Химическая структура 30 представляет собой одинарную связь; Y представляет собой циклическую группу, описываемую ниже Химическая структура 32 R ^b представляет собой H или метил, R ^c представляет собой метил, R ^d представляют собой метил, R ^f представляет собой метил, R ² представляет собой Н и R ³ представляют собой H или галоген, R ⁴ представляют собой галоген-C ₁ -C ₆ алкил, -O-С ₁ -С ₆ алкил или -CN, или R ³ и R ⁴ образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R ³ и R ⁴ связаны.

2. Соединение или его соль по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, (6-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, (7-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, 4-({4-[(5-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, 4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил и 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая представляет собой фармацевтическую композицию для лечения рака молочной железы.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, где MCT4 не экспрессируется.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется.

7. Применение соединения или его соли по п.2 для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.

8. Применение соединения или его соли по п.2 для лечения рака молочной железы.

9. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.2.

10. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон.

11. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон.

12. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой 4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.

13. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.

14. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон дитозилат.

15. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон дитозилат.

16. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой 4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил дитозилат.

17. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил дитозилат.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

8. Применение соединения или его соли по п.2 для лечения рака молочной железы.

Евразийское 028545 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201592301
(22) Дата подачи заявки 2014.06.09
(51) Int. Cl.
C07D 215/48 (2006.01) C07D 235/30 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 471/14 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/497 (2006.01) A61P 15/14 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) БИЦИКЛИЧЕСКОЕ АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ АМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 2013-122180
(32) 2013.06.10
(33) JP
(43) 2016.05.31
(86) PCT/JP2014/065181
(87) WO 2014/199933 2014.12.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
(72) Изобретатель:
Охнуки Кей, Азами Хиденори, Савада Юки, Син Такаси, Курамото Казуюки,
Кикути Сигетоси, Саито Томоюки, Хамагути Хисао, Нагасима Такеюки
(JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) JP-A-2011507824 JP-A-2009531376 JP-A-2009537472 WO-A1-0220008 JP-A-2011527665 WO-A1-2012016217
(57) Представлено соединение, которое является полезным в качестве средства для лечения рака молочной железы. В результате тщательного изучения соединения, имеющего ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, авторы настоящего изобретения обнаружили, что бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение по настоящему изобретению имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, кроме того, имеет ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток касательно не только клеточных линий рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, где MCT4 не экспрессируется, но и клеточных линий рака молочной железы человека, которые не имеют мутацию в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется, и проявляет противоопухолевый эффект в клетке MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека у мыши-носителя гена рака, где MCT4 не экспрессируется, в результате чего настоящее изобретение было доведено до завершения. Бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве средства для лечения рака молочной железы, в частности рака молочной железы, где MCT4 не экспрессируется, и из числа прочих, рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, где MCT4 не экспрессируется.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к бициклическому азотсодержащему ароматическому гетероциклическому амидному соединению, полезному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.
Уровень техники
Рак молочной железы образуется в том случае, когда нормальные клетки молочной железы изменяются в результате мутации гена или повреждения ДНК и подвергаются неконтролируемой пролиферации. Среди раковых заболеваний, затрагивающих женщин, рак молочной железы имеет самый высокий коэффициент заболеваемости, и каждый год у 1,3 миллиона или более людей в мире диагностируется рак молочной железы со смертельным исходом в 450000 или более случаях по причине рака молочной железы (СА Cancer J. Clin. 2011, 61:69-90).
Лечение рака молочной железы грубо подразделяется на хирургическое вмешательство (хирургическое лечение), лечение посредством противоракового лекарственного средства (гормональная терапия и химиотерапия), и радиационное облучение (радиационная терапия), и во многих случаях, лечение осуществляется с применением комбинации этих методов. На основании анализа профиля экспрессии генов, рак молочной железы подразделяется на четыре подтипа, то есть на (1) внутрипротоковый А-типа (гормон-рецептор- (эстроген-рецептор-(БЯ-) или прогестерон-рецептор-(?Я-)) положительный, рецептор эпидермального фактора роста человека 2-типа (HER2-) отрицательный), (2) внутрипротоковый В-типа (гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный), (3) HER2-положительный, и (4) имеющий трижды отрицательный статус, где все рецепторы из ER, PR и HER2 дают отрицательный результат. В случае пациента с гормон-рецептор-положительным статусом, проводят гормональную терапию, такую как лечение тамоксифеном и ингибитором ароматазы, и в случае пациента с HER2-положительным статусом, осуществляют анти-HER2 терапию, такую как лечение трастузумабом и лапатинибом. Подобно тому, устанавливают схемы лечения в соответствии с соответствующими подтипами, и широко используют концепцию персонализированного подбора терапии (J. Clin. Invest. 2011, 121: 3797-3803). С другой стороны, химиотерапию, как правило, проводят в отношении пациентов с трижды отрицательным статусом, однако в настоящий момент эффективное лечение отсутствует. Кроме того, что касается гормональной терапии, существует не мало случаев, где пациенты совсем не имеют терапевтический эффект, или пациенты приобретают толерантность (привыкание) к лекарственному средству.
На основании анализа с применением молекулярной биологии, имеются сообщения, что в случае рака молочной железы с высокой частотой возникает изменение молекул генов фосфатидилинозитол-3-киназного (PI3K) пути (Breast Cancer Res. 2011, 13: 224). Подтверждено, что из числа изменений генов, в особенности, мутации PIK3CA обуславливают приблизительно 25% случаев рака молочной железы (Chin. J. Cancer. 2012, 31: 327-334). PIK3CA означает название гена p110alpha, который представляет собой каталитическое звено PI3K, где присутствует горячая точка, мутации в которой входят в спиральный домен и киназный домен с высокой частотой. Если PBK-путь активируется в результате мутаций этих генов, серин-треониновая киназа, которая называется Akt, подвергается фосфорилированию, посредством чего активируется. Справа (ниже) относительно Akt, присутствует мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). mTOR представляет собой серин-треониновую киназу, идентифицируемую как мишень рапамицина, и играет центральную роль в регуляции клеточной пролиферации и клеточного выживания. Обнаружено, что активация PI3K/Akt/mTOR-пути является чрезвычайно важной в качестве механизма содействия пролиферации раковых клеток (Oncologist. 2011, 16: 404-414).
Недавно сделано сообщение о том, что метформин, известный как лекарство первой линии в качестве средства для лечения диабета 2-типа, ингибирует пролиферацию клеток рака молочной железы в результате активирования AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) (Cancer Res. 2006, 66: 1026910273). AMPK представляет собой высококонсервативную серин-треониновую киназу, контролирует энергетический метаболизм в различных клетках, и отвечает за отслеживание изменения соотношения AMP/ATP в клетках (Annu Rev. Biochem. 1998, 67:821-855). Обнаружено, что активация AMPK под действием метформина основана на ингибирующем эффекте в отношении митохондриального Комплекса I (Diabetes Metab. 2003, 29 (4 Pt. 2): 6S88-94). Когда внутриклеточный уровень ATP снижается в результате ингибирования Комплекса I, соотношение AMP/ATP повышается, AMP аллостерически связывается с AMPK, и, таким образом, AMPK активируется. Активированная AMPK ингибирует сигнал mTOR через фосфорилирование комплекса 2 туберозного склероза (TSC2) (Gene Ceggs. 2003, 8: 65-79). Полагают, что это является одной из причин, объясняющих, почему метформин ингибирует пролиферацию раковых клеток (Cancer Res. 2007, 67: 10804-10812). На основании вышеупомянутого, полагают, что, поскольку ингибитор Комплекса I ингибирует PI3K/Akt/mTOR-путь, ингибитор Комплекса I является полезным в качестве средства для лечения рака молочных желез, где этот путь является активированным.
В качестве соединения, имеющего ингибирующий эффект в отношении Комплекса I, известно большое число соединений вне зависимости от того, являются ли они природными или неприродными соединениями, как например, ротенон, пиридабен, буллатацин, пиерицидин А, капсаицин, и феназаквин, и, например, имеется сообщение, что соединение следующей формулы (А) имеет ингибирующий эффект в отношении Комплекса I, и ингибирует пролиферацию различных раковых клеток, включая клетки рака
(Дана ссылка на эту публикацию для уточнения значений символов в формуле.)
Кроме того, имеется сообщение о том, что соединения следующих формул (В) и (С), взятые в качестве примера соединения, имеющего эффект активации AMPK, имеют эффект активации AMPK и являются полезными в лечении метаболических заболеваний, таких как диабет 2-типа, атеросклероз, и сердечно-сосудистое заболевание и тому подобное (патентные документы 2 и 3 соответственно). Однако в этих документах соединение формулы (I) по настоящему изобретению, описываемое ниже, не описывается, и отсутствует конкретное описание, предлагающее полезность в лечении ракового заболевания и тому подобного.
Химическая структура 2
Патентный Документ.
[Патентный Документ 1] Брошюра Международной Публикации № WO 02/20008. [Патентный Документ 2] Брошюра Международной Публикации № WO 2009/132136. [Патентный Документ 3] Брошюра Международной Публикации № WO 2012/016217.
Раскрытие изобретения Задачи, которые должны быть решены посредством изобретения
Предоставляют соединение, полезное в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например, фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы. Средство решения задач
В результате проведения тщательного изучения в отношении соединения, имеющего ингибирую-щий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, авторы настоящего изобретения обнаружили, что бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение по настоящему изобретению имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, в результате чего было завершено настоящее изобретение.
Имеется в виду, что настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль, и эксципиент.
Химическая структура 3
В формуле
R1 представляет собой арил или моноциклический азотсодержащий гетероарил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, -O
низшего алкила, галоген-низшего алкила, -О-галоген-низшего алкила, -CN, диметиламиногруппы и цик-лоалкила;
X представляет собой СН, N, или C;
Химическая структура 4
имеет i) одинарную связь в случае, где X означает СН или N, и ii) двойную связь в случае, где X представляет собой C;
Y представляет собой циклическую группу, описанную ниже. Химическая структура 5
здесь
Y1 представляет собой CRh или N, Y2 представляет собой CRi или N,
при условии, что Y1 и Y2 не представляют собой N одновременно,
Ra, Rh и Ri, которые совпадают друг с другом или отличаются друг от друга, представляют собой H или галоген,
Rb представляет собой H или низший алкил, Rc представляет собой низший алкил, Y3 представляет собой CH или N,
Rd и Re, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой H или низший алкил,
R представляет собой H или низший алкил,
Y4 представляет собой O или S,
Y5 представляет собой CH или N,
Y6 представляет собой CH или N,
Rg представляет собой H или низший алкил;
R2 представляет собой H или низший алкил; и
R3 и R4, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н, га-
логен, низший алкил, -O-низший алкил, галоген-низший алкил, -O-галоген-низший алкил, циклоалкил,
или -CN, или могут образовывать 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе
наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны.
Кроме того, если не описано иначе, в случае, когда символы в химических формулах в описании настоящего изобретения также используются в других химических формулах, один и тот же символ указывает на одно и тоже значение.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, содержащей соединение формулы (I) или его соль. К тому же, фармацевтическая композиция включает средство для лечения рака молочной железы, содержащее соединение формулы (I) или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, применению соединения формулы (I) или его соли для лечения рака молочной железы, к соединению формулы (I) или его соли для лечения рака молочной железы, и к способу лечения рака молочной железы, включающему вве
дение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. К тому же, "субъектом" является человек или другие животные, нуждающиеся в таком лечении, и в некотором варианте осуществления субъектом является человек, нуждающийся в таком лечении.
Эффекты изобретения
Поскольку подтверждено, что соединение формулы (I) или его соль имеет превосходный ингиби-рующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK, авторы настоящего изобретения исследовали ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект соединения формулы (I) или его соли с использованием нескольких клеточных линий рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, включая клеточную линию MDA-MB-453 рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена PIK3CA человека, клетки которой составляют рак молочной железы, где активирован PI3K-путь, и авторы настоящего изобретения обнаружили, что в этих нескольких клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена PIK3CA человека, ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект является слабым. По этой причине авторы настоящего изобретения дополнительно провели глубокие изучения на этих клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена PIK3CA человека и обнаружили, что в клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена PIK3CA человека, где соединение формулы (I) или его соль проявляет сильный ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект, не экспрессируется MCT4, и сосредоточились на этом. К тому же MCT4, означающий сокращение для монокарбоксилатного транспортера-4 (MCT-4), несет функцию транспортировки главным образом молочной кислоты изнутри клетки в направлении наружу из клетки, и сильно экспрессируется в тканях, где система гликолиза является усиленной, таких как белая мышца (J. Biol. Chem. 2006; 281: 9030-9037).
Для того чтобы прояснить, что соединение формулы (I) или его соль проявляет сильный ингиби-рующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект и взаимосвязь с экспрессией MCT4 в клеточных линиях, авторы настоящего изобретения также исследовали ингиби-рующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект соединения формулы (I) или его соли на клеточных линиях рака молочной железы человека, которые не имеют никаких мутаций гена PIK3CA. В результате этого, было выяснено, что соединение формулы (I) или его соль проявляет сильный ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток и/или противоопухолевый эффект в отношении клеток в клеточных линиях рака молочной железы человека, в которых MCT4 не экспрессируется, даже в клеточных линиях рака молочной железы человека, которые не имеют никакой мутации гена PIK3CA.
Другими словами, соединение формулы (I) или его соль имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK и может быть использовано в качестве средства для лечения рака молочной железы, в частности рака молочной железы, где не экспрессируется MCT4, и среди прочих, рака молочной железы с мутационным положительным статусом в PIK3CA, где не экспрессируется MCT4.
Варианты осуществления изобретения
В дальнейшем в данном документе настоящее изобретение будет описано подробно.
В описании настоящего изобретения "низший алкил" представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода (в дальнейшем в данном документе, называются C1-6), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. В некотором варианте осуществления, "низший алкил" представляет собой C1-4 алкил, и в другом варианте осуществления, представляет собой метил или этил. В еще одном варианте осуществления, "низший алкил" представляет собой метил, и в дополнительном другом варианте осуществления, представляет собой этил.
"Галоген" относится к F, Cl, Br или I. В некотором варианте осуществления "галоген" представляет собой F.
"Галоген-низший алкил" представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или более галогенами. В некотором варианте осуществления "галоген-низший алкил" представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним-пятью галогенами, и в другом варианте осуществления представляет собой трифторметил или дифторметил. В еще одном варианте осуществления "галоген-низший алкил" представляет собой трифторметил и в дополнительном другом варианте осуществления представляет собой дифторметил.
"Циклоалкил" представляет собой C3-10 насыщенную углеводородную кольцевую группу, которая может иметь мостиковую связь. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикло-гексил, циклогептил, циклооктил и адамантил. В некотором варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой C3-8 циклоалкил, в еще одном варианте осуществления представляет собой C3-6 циклоал-кил и в дополнительном другом варианте осуществления представляет собой циклопропил.
"Арил" представляет собой моноциклическую - трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, его примеры включают фенил и нафтил, и в другом варианте осуществления "арил" представляет собой фенил.
"Моноциклический азотсодержащий гетероарил" представляет собой циклическую группу, имеющую один или более атомов N в качестве входящего(их) в молекулу атома(ов) кольца среди 5- или 6-членных моноциклических ароматических кольцевых групп, содержащих 1-4 гетероатомов, выбранных из O, S и N. Его примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазо-лил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил и тетразинил и в некотором варианте осуществления "моноциклический азотсодержащий гетероарил" представляет собой пиридил, пиразинил, пиразолил или тиадиазолил. В другом варианте осуществления "моноциклический азотсодержащий гетероарил" представляет собой пиридил, пиразинил или пиразолил и в еще одном варианте осуществления представляет собой пиридил, пирази-нил или пиримидинил. В дополнительном другом варианте осуществления "моноциклический азотсодержащий гетероарил" представляет собой пиридил. В еще одном варианте осуществления "моноциклический азотсодержащий гетероарил" представляет собой пиразинил.
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-1), относится к соединению формулы или к его соли. Химическая структура 6
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-2), относится к соединению формулы (I-2) или к его соли. Химическая структура 7
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-3), относится к соединению формулы (I-3) или к его соли. Химическая структура 8
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-4), относится к соединению формулы (I-4) или к его соли. Химическая структура 9
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-5), относится к соединению формулы (I-5) или к его соли. Химическая структура 10
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-6), относится к соединению формулы (I-6) или к его соли. Химическая структура 11
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-7), относится к соединению формулы (I-7) или к его соли. Химическая структура 12
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-8), относится к соединению формулы (I-8) или к его соли. Химическая структура 13
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-9), относится к соединению формулы (I-9) или к его соли. Химическая структура 14
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-10), относится к соединению формулы (I-10) или к его соли. Химическая структура 15
Соединение формулы (I) или его соль в случае, где -Y- в формуле (I) представляет собой группу формулы (Y-11), относится к соединению формулы (I-11) или к его соли. Химическая структура 16
В описании настоящего изобретения "может быть замещенным" означает, что соединение не имеет заместитель или имеет 1-5 заместителей. К тому же, в случае наличия множества заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различающимися друг от друга. Кроме того, клетки, в которых "MCT4 не экспрессируется", означают клетки, которые имеют такой же уровень экспрессии MCT4, что и
клетки MDA-MB-453, клетки ВТ-474, или клетки OCUB-M, используемые в тестовом примере 6, или клетки НСС1500, клетки ZR-75-30, или клетки НСС2218, используемые в тестовом примере 7, при использовании методов, таких как метод диагностики гена (например, FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ), PCR (метод полимеразной цепной реакции), и тому подобное), метод выявления информационной РНК (например, RT-PCR (полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой), ISH (метод гибридизации in situ) и тому подобное), и метод выявления белка (например, IHC (иммуногисто-химический метод), вестерн-блоттинг и тому подобное), и тому подобное.
Ниже показаны варианты осуществления соединения формулы (I) или его соли.
(1) Соединение или его соль, где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из низшего алкила и -O-низшего алкила. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из низшего алкила и -O-низшего алкила. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть замещен груп-пой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В дополнительном другом варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбран-ной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, который может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этокси-группы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пира-зинил, который может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых замещен группой(ами), выбран-ной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, который замещен груп-пой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, который замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбран-ной(ыми) из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы.
(2) Соединение или его соль, где X представляет собой CH или N. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой CH. В другом дополнительном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой N. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой C.
(3) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4), (Y-5), (Y-6), (Y-7) или (Y-10). В другом варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4) или (Y-7). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1), (Y-3), (Y-4) или (Y-7). В дополнительном еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1), (Y-3) или (Y-4). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-3). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-4). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-7). В качестве вариантов осуществления соединения формулы (I) или его соли помимо вариантов осуществления описываемых выше, также может быть приведено в качестве примера соединение или его соль, которое представляет собой любое соединение из приведенных ниже соединений (a)-(i).
(a) Соединение или его соль, где Y представляет собой
(Y-7-B) или (Y-10)
(b) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (a), Rb представляет собой H или метил, Rc представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(c) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1-А), (Y-2), (Y-3-B), (Y-4) или (Y-7-B).
(d) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (c), Rb представляет собой H или метил, Rc представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(e) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (c), Rb представляет собой Н, Rc представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(f) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (c), Rb представляет собой метил, Rc представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(g) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1-А), (Y-3-B), (Y-4) или (Y-7-B).
(h) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (g), Rb представляет собой H или метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(i) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (g), Rb представляет собой Н, Rd
представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(j) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (g), Rb представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(k) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1-А), (Y-3-B) или (Y-4).
(l) Соединение или его соль, где в вышеописываемом соединении (k), Rb представляет собой H или метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(m) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (k), Rb представляет собой Н, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(n) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (k), Rb представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(о) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1-A).
(p) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (o), Rb представляет собой H или метил.
(q) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (o), Rb представляет собой Н. (r) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (o), Rb представляет собой метил. (s) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-3-B).
(t) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (s), Rd представляет собой метил. (u) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-4).
(v) Соединение или его соль, где в выше описываемом соединении (u), Rf представляет собой метил.
(w) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-7-В).
(4) Соединение или его соль, где R2 представляет собой Н.
(5) Соединение или его соль, где R3 представляет собой H или галоген. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой галоген. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или F. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой F. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F (кроме того, соединение, где R3 представляет собой 2-F, относится к соединению, имеющему F в 2-положении фенильной группы, к которой прикреплен R3). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой 2-F.
(6) Соединение или его соль, где R4 представляет собой галоген-низший алкил, -O-низший алкил, или -CN. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой галоген-низший алкил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой -O-низший алкил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет
(4)
собой -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил, дифторметил, метоксигруппу или -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил, метоксигруппу, или -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил или -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-трифторметил, 4-метоксигруппу, или 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-трифторметил или 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-трифторметил.
(7) Соединение или его соль, где R3 представляет собой H или галоген, R4 представляет собой галоген-низший алкил, -O-низший алкил, или -CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате связывания вместе наряду с бензольным кольцом, к которому R3 и R4 присоединены. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или F, R4 представляет собой трифторметил, метоксигруппу, или -CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате связывания вместе наряду с бензольным кольцом, к которому R3 и R4 присоединены. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F, R4 представляет собой 4-трифторметил, 4-метоксигруппу, или 4-CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате связывания вместе наряду с бензольным кольцом, к которому R3 и R4 присоединены. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F, и R4 представляет собой 4-трифторметил или 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F, и R4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой 4-трифторметил или 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой 4-CN.
(8) Соединение или его соли объединяют таким образом, что произвольные два или более из них не противоречат любым вариантам осуществления каждой группы, описываемой в (1)-(7).
В качестве примера конкретной комбинации, описываемой в (8), могут быть приведены следующие варианты осуществления.
(9) Соединение или его соль, где R представляет собой Н, и X представляет собой CH.
(10) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (9), где Y представляет собой (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-4), (Y-5), (Y-6), (Y-7) или (Y-10).
(11) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (9), где Y представляет собой (Y-1-A), (Y-2), (Y-3-A), (Y-3-B), (Y-4), (Y-5), (Y-6-A), (Y-7-A) или (Y-10).
(12) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (11), где Rb представляет собой H или метил, Rc представляет собой метил, Rd представляет собой метил, и Rf представляет собой метил.
(13) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (12), где R3 представляет собой H или галоген, R4 представляет собой галоген-низший алкил, -O-низший алкил, или -CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны.
(14) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (13), где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -O-низшего алкила.
Кроме того, каждое соединение формул или его соль составляет другой вариант осуще-
ствления соединения формулы (I) или его соли. К тому же, другим вариантом осуществления соединения формулы (I) или его соли является соединение следующей формулы (I-12) или его соли. Химическая структура 18
В формуле
R1 представляет собой арил или моноциклический азотсодержащий гетероарил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -O-низшего алкила, и циклоалкила;
X представляет собой CH, N или C;
Химическая структура 19
представляет собой i) одинарную связь в том случае, когда X означает CH или N, и ii) двойную связь в том случае, когда X означает С;
Y представляет собой циклическую группу, описываемую ниже Химическая структура 20
здесь
Y1 представляет собой CRh или N, Y2 представляет собой CRi или N, при условии, что Y1 и Y2 не являются N одновременно,
Ra, Rh и Ri, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой H или галоген,
представляет собой H или низший алкил,
Rc представляет собой низший алкил,
Y3 представляет собой CH или N,
Rd и Rc, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой H или низший алкил,
Rf представляет собой H или низший алкил,
Y4 представляет собой O или S,
Y5 представляет собой CH или N,
Y6 представляет собой CH или N,
Rg представляет собой H или низший алкил;
R2 представляет собой H или низший алкил; и
R3 и R4, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга, представляют собой Н, галоген, галоген-низший алкил, или -CN, или R3 и R4 могут образовывать 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны).
Ниже показаны варианты осуществления соединения формулы (I-12) или его соли.
(1) Соединение или его соль, где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -O-низшего алкила. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -O-низшего алкила. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой фенил, пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метокси-группы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, который может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиразинил, который может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, который замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще
пы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиразинил, который замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила, метоксигруппы и этоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил или пиразинил, каждый из которых замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила и метоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиридил, который замещен груп-пой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила и метоксигруппы. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R1 представляет собой пиразинил, который замещен груп-пой(ами), выбранными из группы, состоящей из метила и метоксигруппы.
(2) Соединение или его соль, где X представляет собой CH или N. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой CH. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой N. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где X представляет собой С.
(3) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-5), (Y-6), (Y-7) или (Y-10). В другом варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1) или (Y-7). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-7). В качестве примера вариантов осуществления соединения формулы (I) или его соли, отличного(ой) от описываемо-го(ой) выше, также может быть приведено соединение или его соль, которое(ая) представляет собой лю-бое(ую) соединение или его соль из приведенных ниже (a)-(i).
(a) Соединение или его соль, где Y представляет собой Химическая структура 21
(b) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (а), Rb представляет собой H или метил, Rc представляет собой метил, и Rd представляет собой метил.
(c) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1-А) или (Y-7-B).
(d) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (c), Rb представляет собой Н.
(e) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (c), Rb представляет собой метил.
(f) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-1-A).
(g) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (f), Rb представляет собой Н.
(h) Соединение или его соль, где в вышеописанном соединении (f), Rb представляет собой метил.
(i) Соединение или его соль, где Y представляет собой (Y-7-B).
(4) Соединение или его соль, где R представляет собой Н.
(5) Соединение или его соль, где R3 представляет собой H или галоген. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой галоген. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R представляет собой H или F. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой F. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F (к тому же, соединение, где R3 представляет собой 2-F, относится к соединению, имеющему F в 2-положении фенильной группы, с которой связан R ). В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R представляет собой 2-F.
(6) Соединение или его соль, где R4 представляет собой галоген-низший алкил или -CN. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой галоген-низший алкил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил, ди-фторметил, или -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил или -CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-трифторметил или 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R4 представляет собой 4-трифторметил.
(7) Соединение или его соль, где R3 представляет собой H или галоген, R4 представляет собой гало-
ген-низший алкил или -CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны. В другом варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или F, R4 представляет собой трифторметил или -CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F, R4 представляет собой 4-трифторметил или 4-CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F, и R4 представляет собой 4-трифторметил или 4-CN. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой H или 2-F, и R4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой 4-трифторметил. В еще одном варианте осуществления соединение или его соль, где R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой 4-CN.
(8) Соединение или его соли объединяют таким образом, что произвольные два или более из них не противоречат любым вариантам осуществления каждой группы, описываемой в (1)-(7).
В качестве примера конкретной комбинации, описываемой в (8), могут быть приведены следующие варианты осуществления.
(9) Соединение или его соль, где R2 представляет собой Н и X представляет собой CH.
(10) Соединение или его соль, описываемое (ая) в (9), где Y представляет собой (Y-1), (Y-2), (Y-3), (Y-5), (Y-6), (Y-7) или (Y-10).
(11) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (10), где Y представляет собой (Y-1-A), (Y-2), (Y-3-A), (Y-5), (Y-6-A), (Y-7-А), (Y-7-B) или (Y-10).
(12) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (11), где Rb представляет собой H или метил, Rc представляет собой метил, и представляет собой метил.
(13) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (12), где R3 представляет собой H или галоген, R4 представляет собой галоген-низший алкил или -CN, или R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны.
(14) Соединение или его соль, описываемое(ая) в (13), где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и -O-низшего алкила.
В качестве примера конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, в некотором варианте осуществления может быть приведено <Соединение, представляющее собой соединение группы G1> или его соль. В другом варианте осуществления в качестве примера может быть приведено Соединение, представляющее собой соединение группы G2> или его соль.
Соединение, входящее в группу соединений G1
(5-{1- [ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
( б-{1- [ (5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(7-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) {4 - [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
4-({4-[(5-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
4-({4-[(б-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
{б-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
( б-{1-[ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1
ил}метанон,
(5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
4-({4-[(б-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
(б-{1- [ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) {4 - [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
{4-[(2,2-дифтор-1,З-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}(б-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)метанон,
{4-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил} ( б-{1- [ ( б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)метанон,
(5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-пиррроло[2,3-е]пиридин-2-ил) {4- [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил) {4- [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил) {4- [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(2-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-2Н-индазол-5-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон, и
(2-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-2Н-индазол-5-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон. [0037]
<Соединение, входящее в группу Соединений G2> : (5-{1-[(б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-
бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-
ил}метанон,
(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-
бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(б-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
(7-{1- [ (б-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил) {4 - [4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон,
4-({4-[(5-{1-[ (5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил,
4- ( {4- [ ( б-{1- [ (5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил, и
4-({4-[(5-{1-[ (5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-lH-индол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил.
В соединении формулы (I) таутомеры или геометрические изомеры могут присутствовать в зависимости от типов заместителей. В описании настоящего изобретения соединение формулы (I) описано только в форме изомеров, однако настоящее изобретение также включает другие его изомеры, и также включает разделенные изомеры или их смесь.
Конкретно, в том случае, когда в формуле Rb представляет собой Н, и в том случае, когда в формуле (I-9), Y6 представляет собой N, и Rg представляет собой Н, могут присутствовать таутомеры, показанные в следующей формуле. В описании настоящего изобретения ради удобства описывается любой из таутомеров, однако настоящее изобретение также включает другие его таутомеры.
Химическая структура 22
(I-1-а)
(I-1-Ь)
(I-9-а)
(I-9-b)
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметрические атомы углерода или аксиальную асимметрию, и оптические изомеры, основанные на этом, могут присутствовать. Настоящее изобретение также включает разделенные оптические изомеры соединения формулы (I) или их смесь.
К тому же, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленное формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу, или тому подобное в результате сольволиза или в физиологических условиях. В качестве примера группы, образующей пролекарство, могут быть приведены группы, описанные в публикациях Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и "Development of Pharmaceutical Products" (Hirokawa Publishing Compzny), 1990, vol. 7, Molecular Design, p. 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и соль присоединения кислоты или соль с основанием может быть получена в зависимости от типов заместителей. Конкретно, в качестве примера приводят соли присоединения кислоты, а именно, неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, и фосфорная кислота, и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота (tosic acid), аспарагиновая кислота, и глутаминовая кислота, соли неорганических оснований, таких как натрий, калий, магний, кальций, и алюминий, органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, и орнитин, соли различных аминокислот и производные аминокислот, такие как ацетил-лейцин и тому подобное, и аммониевую соль.
К тому же, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты соединения формулы (I) и его соли, и вещества с полиморфизмом кристаллов. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Способ получения.
Соединение формулы (I) и его соль может быть получено(а) в результате применения различных известных способов синтеза с использованием характеристик по его(ее) базовой структуре или по типам заместителей. В то же время, в технологии получения может быть эффективно, что функциональная
группа замещена подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) на стадии от исходного материала до некоторого промежуточного вещества в зависимости от типов функциональных групп. В качестве примера такой защитной группы, могут быть приведены защитные группы, описанные в работе "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4-е издание, 2006)" (авторы P.G.M. Wuts и T.W. Greene), и они могут быть подходящим образом выбраны и использованы в зависимости от реакционных условий. В таком способе, сначала, защитную группу вводят, проводят реакцию, и, при необходимости, защитную группу удаляют. В результате таких действий, можно получить желательное соединение.
Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено в результате дополнительного проведения реакции с введением специфической группы на стадии от исходного материала до некоторого промежуточного соединения, аналогично тому, как описано выше для случая защитной группы, или с использованием полученного соединения формулы (I). Реакция может быть проведена с применением известных в предшествующем уровне техники способов, таких как обычные превращение в сложный эфир, амидирование, или дегидратация.
В дальнейшем в данном документе, будут описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждая стадия получения также может быть осуществлена на основании ссылок, приведенных в описании. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению не ограничивается примерами, описанными ниже.
Первый способ получения
Химическая структура 23
Соединение формулы (I) может быть получено проведением реакции между соединением (1) и соединением (2).
В этой реакции соединение (1) и соединение (2) используют в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и их смесь перемешивают при нагревании в диапазоне от -45°C до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной температуры, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к данной реакции, в присутствии восстановителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтилэфир, тетрагидрофуран (THF), ди-оксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, и их смесь. Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, и боргидрид натрия. Реакция может быть предпочтительно проведена в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита, или кислота, такая как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, и комплекс титан(!У)-изопропоксид.
Ссылки
"Comprehensive Organic Funcional Group Transformations II", авторы A.R. Katritzky и R.J.K. Taylor, 2nd edition, Elsevier Pergamon, 2005.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition), под редакцией The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd).
Способ получения 2
В формуле Lv1 означает уходящую группу.
Соединение формулы (I) может быть получено в результате проведения реакции между соединением (1) и соединением (3). Примеры уходящей группы Lv1 включают галоген, метансульфонилоксигруппу и паратолуолсульфонилоксигруппу.
В этой реакции, соединение (1) и соединение (3) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от охлаждения до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°C до 80°C, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к данной реакции, или в отсутствии растворителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тет-рагидрофуран (THF), диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорме-тан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, ^^диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид, этилацетат, аце-тонитрил, и их смесь. В некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проводить эту реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, К,К-диизопро-пилэтиламин и N-метилморфолин, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия и гидроксид калия.
Ссылки
"Organic Functional Group Preparations", авторы S.R. Sandier и W. Karo, 2nd edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition), под редакцией The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd).
В вышеупомянутых способах получения исходное соединение может быть получено с использованием, например, способов, приведенных ниже, способов, описанных позже в разделе примеры получения, известных способов, или способов, разработанных путем модифицирования упомянутых способов.
Синтез исходного вещества 1-1
Химическая структура 25
(1-a)
В формуле YA относится к группе, атом С которой, входящий в состав кольца в Y в соединении формулы (I), связан с X, Lv2 относится к уходящей группе, которая соединена с атомом С, входящим в
состав кольца YA, Me относится к метилу, и Boc относится к трет-бутоксикарбонилу. То же самое будет применяться в дальнейшем в данном документе.
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом С, входящим в состав кольца в Y в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-а), где X означает С. Здесь, примеры уходящей группы Lv2 включают галоген, метансульфонилокси-, паратолуолсульфонилокси- и трифторметансульфонилоксигруппы.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (6) в результате подверга-ния соединения (4) и соединения (5) реакции амидирования.
В этой реакции, соединение (4) и соединение (5) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20°C до 60°C, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к данной реакции, в присутствии конденсирующего агента. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), диоксан, диметоксиэтан, ^^диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, или воду, и их смесь. Примеры конденсирующего агента включают N-[3-(диметилшино)ггоопил]-№-этилкарбодиимид или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорил-азид, оксихлорид фосфора, и этим конденсирующий агент не ограничивается. Для реакции может быть предпочтительным использование добавки (например, 1H-бензотриазол-1-ол) в некоторых случаях. В некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проведение реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин и N-метилморфолин, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, и гидроксид калия.
Кроме того, также можно использовать способ, в котором карбоновую кислоту (4) превращают в реакционноспособное ее производное и затем подвергают реакции с амином (5). Примеры реакционно-способного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды, полученные в результате проведения реакции с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора и тионил-хлорид, и смешанные ангидриды кислот, полученные в результате проведения реакции с изобутилхлорформиатом, и активные сложные эфиры, полученные реакцией конденсации с 1Н-бензотриазол-1-олом. Реакция этих реакционноспособных производных с соединением (5) может быть проведена в диапазоне условий от охлаждения до нагревания, и предпочтительно от -20°C до 60°C, в растворителе, который является инертным по отношению к этой реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, и простые эфиры, и некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проводить реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, и N-метилморфолин.
Ссылки
"Organic Functional Group Preparations", авторы S.R. Sandier и W. Karo, 2nd edition, vol. 1, Academic Press Inc., 1991.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition), под редакцией The Chemical Society of Japan, vol. 16 (2005) (Maruzen Co., Ltd). Вторая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором соединение (8-а) получают в результате подвер-гания соединения (6) и соединения (7) реакции сочетания.
В этой реакции, соединения (6) и (7) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к этой реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора. Эту реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), диоксан, и диметоксиэтан, галогенирован-ные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол, ^^диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид, воду, и их смешанный растворитель. Предпочтительные примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, и гидроксид натрия. В качестве палладиевого катализатора, предпочтительными являются тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий-хлорид и дихлорбис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофе-нил)фосфин]палладий.
Ссылки
"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions" под редакцией A.D. Meijere и F. Diederich, 1-е издание,
VCH Publishers Inc., 1997.
"Courses in Experimental Chemistry" (5th edition), под редакцией The Chemical Society of Japan, vol. 13 (2005) (Maruzen Co., Ltd).
Третья стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором соединение (1-а) получают в результате подвер-гания соединения (8-а) реакции удаления Boc-группы (трет-бутоксикарбонила). Эта реакция, например, может быть проведена способом, описанным в работе "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", авторы P.G.M. Wuts и T.W. Greene.
Синтез исходных материалов 1-2
Химическая структура 26
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом С, входящим в состав кольца в Y в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-b), где X означает CH.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (8-b) в результате подвер-гания соединения (8-а) реакции гидрогенизации.
В этой реакции соединение (8-а) перемешивают обычно в течение 1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии металлического катализатора, в атмосфере водорода. Эту реакцию обычно проводят в диапазоне условий от охлаждения до нагревания, и предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°C. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особым образом не ограничиваются, включают спирты, такие как метанол, этанол, и 2-пропанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), диоксан, и диметоксиэтан, воду, этилацетат, ^^диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид, и их смесь. В качестве металлического катализатора, могут быть соответствующим образом использованы палладие-вые катализаторы, такие как палладий на углеродном носителе, палладиевая чернь, и гидроксид палладия, платиновые катализаторы, такие как платиновая пластина, оксид платины, никелевые катализаторы, такие как восстановленный никель и никелевый катализатор Ренея, родиевые катализаторы, такие как хлор(трифенилфосфин)родий, или железные катализаторы, такие как восстановленное железо. Вместо газа водорода, также могут быть использованы муравьиная кислота или формиат аммония в эквивалентных количествах - избыточном количестве относительно соединения (8-а).
Ссылки
"Reductions in Organic Chemistry, 2-е издание (Монография ACS: 188)", автор М. Hudlicky, ACS,
1996.
"Courses in Experimental Chemistry" (5-е издание) под редакцией The Chemical Society of Japan, т. 19 (2005) (Maruzen Co., Ltd). Вторая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (1-b) в результате подвер-гания соединения (8-b) реакции удаления Boc-группы (трет-бутоксикарбонила). Реакция может быть проведена в соответствии с третьим способом синтеза исходного вещества 1-1.
Синтез исходного вещества 1-3
(1-е)
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом С, входящим в состав кольца в Y в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-с), где X означает N.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой процесс, в котором получают соединение (8-c) в результате проведения реакции замещения или реакции сочетания с соединением (9) на основании отличия реакционной способности соединения (6).
В случае, когда реакционная способность соединения (6) является относительно высокой, как в случае, где Lv2 связан с атомом С структуры -C=N- в Y1, можно получить соединение (8-c) посредством реакции замещения с соединением (9) . Эта реакция может быть проведена аналогично второму способу получения.
Кроме того, в случае, когда реакционная способность соединения (6) является сравнительно низкой, можно получить соединение (8-с) посредством реакции сочетания с соединением (9). В этой реакции, соединение (6) и соединение (9) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к этой реакции, или в отсутствии растворителя, в присутствии заданного катализатора. Эту реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые не ограничиваются особым образом, включают ароматические углеводороды, такие как ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлор-этан, и хлороформ, N-метилпирролидон, ^^диметилформамид (DMF), ^^диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, трет-бутиловый спирт, и их смесь. Примеры заданного катализатора включают ацетат палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, и продукт присоединения (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1, 1 '-бифенил) [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий-хлорида и трет-бутил-метилового простого эфира. Кроме того, в случае использования палладиевого катализатора, в качестве его лиганда, также могут быть использованы трифенилфосфин, 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис-(дифенилфосфин), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1, 1 '-бифенил, 4,5-бис-(дифенилфос-фино)-9,9-диметилксантен, дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфин. Кроме того, в некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции проводить реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, ^^диизопропилэтиламин или N-метил-морфолин, неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или гидроксид калия, трет-бутоксида натрия, или гексаметилдисилазида лития. В некоторых случаях, преимущественно для равномерного протекания реакции нагревать реакционную смесь посредством микроволнового излучения.
Ссылки
"Organic Functional Group Preparations", авторы S.R. Sandier и W. Karo, 2-е издание, т. 1, Academic Press Inc., 1991.
"Courses in Experimental Chemistry" (5-е издание), под редакцией The Chemical Society of Japan, т. 14 (2005) (Maruzen Co., Ltd).
Вторая стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (1-е) получают в результате подвер-гания соединения (8-е) реакции удаления Boc-группы. Реакция может быть проведена в соответствии с третьей стадией синтеза исходного вещества 1-1.
Синтез исходного вещества 2
Химические структуры 28
В формуле YB относится к группе, атом N которой, входящий в состав кольца в Y в соединении формулы (I), связан с X, и R относится к низшему алкилу. Кроме того, H в соединении (10) связан с атомом N, который в ходит в состав кольца в YB, и связан с атомом С в 4-положении пиперидинового кольца в соединении (1-d).
Способ получения представляет собой способ, в котором X связывают с атомом N, входящим в состав кольца в Y в исходном соединении (1), в первом способе получения и во втором способе получения, и получают соединение (1-d), где X представляет собой CH.
Первая стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (12) получают в результате проведения реакции алкилирования соединения (10) соединением (11-а), или реакции Мицунобу соединения (10) с соединением (11 -b).
Реакция алкилирования этой стадии может быть проведена в соответствии со вторым способом получения.
Кроме того, в реакции Мицунобу этой стадии, соединения (10) и (11-b) используют в эквивалентных количествах, или любое из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в диапазоне условий от комнатной температуры до нагревания до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 ч-5 дней, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, таком как толуол, в присутствии цианометилентрибутил-фосфорана.
Вторая стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (13) получают в результате подверга-ния соединения (12) реакции гидролиза. Эта реакция, например, может быть проведена способом, описанным в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4-e издание, 2006)" (авторы P.G.M. Wuts и T.W. Greene).
Третья стадия
Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (8-d) получают в результате подвер-гания соединения (13) реакции амидирования соединением (5). Реакция может быть проведена в соответствии с первой стадией синтеза исходного вещества 1-1. Четвертая стадия. Эта стадия представляет собой стадию, в которой соединение (1-d) получают в результате подвергания соединения (8-d) реакции удаления Boc-группы. Реакция может быть проведена в соответствии с третьей стадией синтеза исходного вещества 1-1.
Соединение формулы (I) выделяют и очищают в форме свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата, или в форме вещества, обладающего полиморфизмом кристаллов. Соль соединения формулы (I) может быть получена в результате проведения обычной реакции образования соли.
Выделение и очистку проводят с применением обычных химических процессов, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии, и тому подобное.
Различные изомеры могут быть получены в результате выбора подходящего исходного соединения, или могут быть разделены с использованием различия физико-химических свойств изомеров. Например, оптические изомеры получают с применением общеизвестных способов оптического разделения (например, с применением фракционной кристаллизации, приводящей к диастереомерной соли с оптически активным основанием или кислотой, или хроматографического разделения с использованием хиральной колонки или тому подобного) рацемической смеси, и также могут быть получены из подходящего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждают с помощью испытаний, приведенных ниже.
Тестовый пример 1
Оценивание ингибирующего эффекта в отношении митохондриального Комплекса I человека.
Из опухоли MDA-MB-453 извлекают митохондрий, и оценивают ингибирующую активность в отношении Комплекса I тестового соединения.
Клетки клеточной линии MDA-MB-453 рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека подкожно имплантируют безтимусным мышам, опухоль MDA-MB-453 вырезают, к этому добавляют 9-кратно превышающее массу опухоли количество раствора для экстракции митохондрия (0,25 М Сахарозы, 2 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 10 мМ Tris (гидроксиметиламинометан)/HCl pH 7,5), и все это разминают/измельчают. Реакционную смесь центрифугируют при 600xg и 4°C в течение 10 мин с получением супернатанта, и этот супернатант подвергают центрифугированию при 14000xg и 4°C в течение 10 мин, в результате чего получают осадок. Этот осадок суспендируют в 10 мМ Tris/HCl буферном растворе, взятом в 5-кратном количестве относительно массы вырезанной опухоли, в результате чего получают суспензию митохондрия человека. Далее, 25 мкл суспензии митохондрия человека добавляют на 1 мл раствора для измерения активности в отношении Комплекса I (200 мМ фосфата калия с pH 7,6, 0,35% альбумин бычьей сыворотки (BSA), 60 мкМ 2,6-дихлорфенол-индофенола, 70 мкМ децилубихинона, 1 мкМ антимицина). После внесения в 96- или 384-луночный планшет, добавляют тестовое соединение (от 10000 до 0,3 нМ) и DMSO (диметилсульфоксид), который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля так, чтобы конечная концентрация Ротенона, который является ингибитором Комплекса I, в качестве положительного контроля стала 1 мкМ. Кроме того, добавляют NADH (никотинамидадениндинуклеотид в H форме) с тем, чтобы иметь конечную концентрацию 0,2 мМ, и измеряют изменение поглощения на длине волны 600 нм с помощью прибора SpectraMax (изготовленного в Molecular Devices LLC), температура которого заранее установлена на 37°C. Значения сигнала при обработке DMSO устанавливают на верхней границе, значения сигнала при обработке посредством 1 мкМ Ротенона устанавливают на нижней границе, вычисляют изменение сигнала в пределах диапазона, в котором реакция имеет линейную зависимость, и значения 50%-ного ингибирования (IC50) вычисляют методом логистической регрессии. Результаты для некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 1. К тому же, в таблице, Ex означает пример № (то же самое будет применяться в дальнейшем в данном документе).
Таблица 1
Пример
1С50 (нМ)
Пример
1С50(нМ)
7,1
160
120
1,8
120
Тестовый пример 2
Оценивание эффекта активации AMPK
Путем измерения фосфорилирования 79-го серина (Ser79) Ацетил-Co Карбоксилазы (АСС), которая является субстратом AMPK, посредством метода фермент-связанного иммуносорбентного анализа (твердофазного иммуноферментного анализа=ELISA), оценивают эффект активации AMPK посредством тестового соединения.
Для получения содержания клеток MDA-MB-453 на уровне 15000 клеток на лунку, каждые 36 мкл высевают в среду L-15 Лейбовица, включающую 10% фетальной бычьей сыворотки (изготовленной в Life Technologies Corp.), в 384-луночном планшете, с последующим выращиванием при 37°C в течение ночи в отсутствии CO2. На следующий день, тестовое соединение и DMSO, который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля разбавляют свежеприготовленной средой так, чтобы получить 10-кратную концентрацию относительно конечной концентрации, и получающийся в результате продукт добавляют по 4 мкл в каждую лунку (тестовое соединение имеет 10 шагов разбавления с получением конечной концентрации от 10000 до 0,3 нМ, конечная концентрация DMSO составляет 0,1%), с последующим выращиванием при 37°C в течение 2 ч в отсутствие CO2. После инкубирования в каждую лунку добавляют 20 мкл 40%-ого раствора глиоксаля (Nacalai Tesque), и затем клетки фиксируют, оставляя выстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого, супернатант удаляют путем центрифугирования планшета, и затем в каждую лунку добавляют по 20 мкл 0,1%-ного Triton Х-100-содержащего забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 10 мин. 0,1%-ный Triton Х-100-содержащий PBS удаляют путем центрифугирования в течение 8 с при 800 об/мин (rpm) (процесс по удалению всего раствора с помощью центрифуги, описываемый ниже, выполняют в аналогичных условиях), и затем в каждую лунку добавляют по 20 мкл блокирующего раствора (Блокирующего Буферного раствора ODYSSEY, изготовленного в Li-COR Biosciences), с последующим оставлением выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Блокирующий раствор удаляют центрифугированием, с выведением блокирующего раствора центрифугированием, и затем в каждую лунку добавляют по 10 мкл блокирующего раствора, который разбавлен так, чтобы количество антитела для анализа уровня фосфо-рилирования (изготовленного в Cell Signaling Technology, Inc) ACC Ser79 в качестве первичного антитела составляло 1/500, с последующим оставлением выстаиваться при 4°C в течение ночи. На следующий день, реакционную жидкость удаляют в результате центрифугирования планшета, и затем в каждую лунку добавляют по 25 мкл 0,05%-ного Tween-20-содержащего ТРИС-буферизированного физиологического раствора (TBS) (изготовленного в Thermo Scientific Inc.; используемого в одной форме, где TBS с 20-кратной концентрацией Tween-20 разбавляют ионообменной водой), с последующей промывкой каждой лунки с удалением в центрифуге. Промывку каждой лунки повторяют в совокупности 3 раза. После промывки, в каждую лунку добавляют по 10 мкл блокирующего раствора, который разбавляют так, чтобы количество козьего антикроличьего иммуноглобулина G (IgG) IRDye 800CW (изготовленного в Li-CoR Biosciences) в качестве вторичного антитела составляло 1/1000, с последующим оставлением выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. После реакции со вторичным антителом, реакционную жидкость удаляют путем центрифугирования планшета, и затем каждую лунку промывают три раза 0,05%-ным Tween-20-содержащим TBS аналогично тому, как промывают после реакции с первичным антителом. После удаления промывочного раствора, без изменения, планшет сушат на воздухе при комнатной температуре в течение 3 ч или более, и сигналы измеряют с помощью прибора Aerius (изготовленного в Li-CoR Biosciences). Значения сигнала при обработке DMSO устанавливают на нижней границе, значения сигнала по достижении плато устанавливают на верхней границе, и вычисляют значения 50%-ной активации методом логистической регрессии. Результаты для некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 2.
Таблица 2
Пример
ЕС50(нМ)
Пример
ЕС50 (нМ)
8,3
5,2
б, 5
3,0
1,8
0,86
2,8
3, 6
1,8
5,1
3,3
Тестовый пример 3
Оценивание ингибирующего эффекта в отношении независимой от подложки пролиферации клеток в клетках MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с мутационным положительным статусом в гене PIK3CA человека.
Оценивают действие тестового соединения на пролиферацию раковых клеток.
Измерение (метод подсчета колоний) независимой от подложки пролиферации клеток известно как система, в которой изучают противораковый эффект тестового соединения. В качестве способа измерения пролиферации неадгезивных клеток, замещающего метод подсчета колоний, существует способ использования планшета для неадгезионного выращивания клеток, который приведен ниже.
Для получения содержания клеток MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека на уровне 500 клеток на лунку, в 384-луночном планшете для неадгезионного выращивания клеток (Lipidure-Coat plate AT-384; изготовленном в NOF Corporation), каждые 36 мкл на лунку высевают в среду L-15 Лейбовица, включающую 10% фе-тальной бычьей сыворотки (изготовленной в Life Technologies Corp.), с последующим выращиванием при 37°C в течение ночи в присутствии CO2. На следующий день, тестовое соединение (тестовое соединение имеет 11 шагов разбавления с получением конечной концентрации от 10000 до 0,1 нМ) и DMSO, который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля разбавляют средой, и получающийся в результате продукт добавляют по 4 мкл к клеткам. После этого клетки выращивают в течение 4 дней при 37°C в отсутствии СО2 и добавляют реагент для цитометрии (набор реагентов для анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay, изготовленный в Promega Corporation). Образующийся продукт перемешивают в течение 30 мин, и затем проводят измерение с использованием прибора для измерения люминесценции (ARVO, произведенный в Per-kin Elmer Inc.). Измеренное значение в среде как таковой принимают за 100%-ное ингибирование, измеренное значение отрицательного контроля принимают за 0%-ное ингибирование, и вычисляют коэффициент ингибирования опухоли (%) для тестового соединения. Концентрации 50%-ного ингибирования (значения IC50) вычисляют методом логистической регрессии. Результаты для некоторых соединений формулы (I) показаны в табл. 3.
Таблица 3
Пример
1С50(нМ)
Пример
1С50 (нМ)
8,1
4,2
2,8
7, 6
4,0
2,5
0, 65
8,5
0, 55
6, 2
5, 2
3,2
7,8
8,9
Тестовый пример 4
Оценивание противоопухолевого эффекта в отношении клетки MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом гена PIK3CA человека у мыши-носителя гена рака 3х106 клеток MDA-MB-453, которые суспендируют с PBS, подкожно вводят в качестве прививки в спину 5-6-недельной мужской особи бестимусной ("голой") мыши Balb/c (предоставленной Charles River Laboratories, Japan). Через 10 дней после прививки, вводят тестовое соединение. Тест проводят на соответственных пяти мышах в группе, получающей растворитель, и в группе, где вводят тестовое соединение; и группе, получающей растворитель, вводят 6%-ный водный раствор циклодекстрина, и группе, где вводят тестовое соединение, перорально вводят смесь 6%-ного водного раствора циклодекст-рина и тестового соединения (1 или 3 мг/кг). Введение осуществляют однократно в день в течение 15 дней, и измеряют массу тела и размер опухоли примерно раз в два дня. Ниже приведенное уравнение используют для вычисления объема опухоли.
[Объем опухоли (мм3)] = [Главная ось опухоли (мм)] х [минорная ось опухоли (мм)]2х0,5.
Объем опухоли для группы, получающей введение тестового соединения, на дату начала введения тестового соединения и объем опухоли в группе, получающей введение растворителя, на дату конца введения принимают за 100%-ное ингибирование и 0%-ное ингибирование соответственно и вычисляют коэффициент ингибирования опухоли (%) в результате введения тестового соединения. Кроме того, в том случае, когда объем опухоли для группы, получающей введение тестового соединения, ниже объема опухоли на дату начала введения, объем опухоли на дату начала введения тестового соединения принимают за 0%-ную регрессию (то есть за 100%-ное ингибирование), и объем опухоли 0 принимают за 100%-ную регрессию, и вычисляют коэффициент регрессии опухоли (%) в результате введения тестового
Кроме того, как показано в нижеследующих тестовых примерах, клетки MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, в которых подтвержден противоопухолевый эффект в тестовом примере 4, представляют собой клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, где MCT4 не экспрессируется.
Тестовый пример 5
Оценивание противоопухолевого эффекта в нескольких клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека у мыши-носителя гена рака.
Аналогично тестовому примеру 4, оценивают противоопухолевый эффект у мыши-носителя гена рака под действием тестового соединения в отношении клеток ВТ-474, клеток HCC1954, клеток MDA-MB-361, клеток CAL-51, и клеток OCUB-M, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека.
В результате, тестовое соединение показало эффект регрессии опухоли в дозе 8 мг/кг в отношении клеток ВТ-474 и клеток OCUB-М, и не показало противоопухолевый эффект на уровне 50%-ного ингибирования или выше в отношении других клеток HCC1954, клеток MDA-MB-361 и клеток CAL-51.
Тестовый пример 6
Измерение уровня экспрессии MCT4 в нескольких клеточных линиях рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека.
С использованием ниже приведенного способа, измеряют уровень экспрессии MCT4 в опухоли, включающей клетки MDA-MB-453 (тестовый пример 4), клетки ВТ-474, клетки HCC1954, клетки MDA-MB-361, клетки CAL-51, и клетки OCUB-M (в дальнейшем в данном документе, тестовый пример 5).
Опухоль от группы, получившей введение растворителя, забирают у мыши-носителя гена рака, для которой введение тестового соединения завершилось в тестовом примере 4 или в тестовом примере 5, и немедленно замораживают в жидком азоте. Смесь реагента CelLytic MT (изготовленного в Sigma-Aldrich Co. LLC), коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в F. Hoffmann-La Roche Ltd.), и коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в Sigma-Aldrich Co. LLC) добавляют к порции собранной опухоли, и эту опухоль гомогенизируют на приборе Tissue Lyser II (произведенном в QIAGEN). Такое же количество раствора опухолевого белка подвергают электрофорезу в NuPAGE Bis-Tris 4-12%-ном геле (изготовленном в Life Technologies Corp.), и переносят на мембрану PVDF. После проведения блокирования с использованием Блокирующего PVDF Реагента для раствора Can Get Signal (изготовленного в Toyobo Co., Ltd.), мембрану PVDF подвергают реакции с антителом для MCT4 (Н90, изготовленным в Santa Cruz Biotechnology, Inc.) при 4°C в течение ночи. После промывки мембраны PVDF, мембрану PVDF подвергают реакции с меченным хреносодержащей пероксидазой антителом к иммуноглобулину G (IgG) кролика (изготовленным в GE Healthcare) при комнатной температуре в течение 1 ч. После промывки мембраны PVDF, измеряют уровень экспрессии MCT4 с использованием набора для определения электрохе-милюминесцентным методом (ECL) (изготовленного в GE Healthcare).
В результате, в вышеупомянутых экспериментальных условиях, подтверждено, что MCT4 не экс-прессируется в достаточной мере в опухоли, содержащей клетки MDA-MB-453, клетки ВТ-474, и клетки OCUB-M. В противоположность тому, подтверждено, что MCT4 экспрессируется в достаточной мере в опухолях, содержащих другие клетки HCC1954, клетки MDA-MB-361 и клетки CAL-51.
Такая экспрессия MCT4 хорошо коррелирует с противоопухолевым эффектом тестового соединения, показанным в тестовом примере 4 и тестовом примере 5. А именно, в результате, тестовое соединение проявляет эффект регрессии опухоли в отношении опухоли, содержащей клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, в которых MCT4 не экспрессируется, и в противоположность тому, не проявляет противоопухолевый эффект с 50%-ным ин-гибированием или более того в отношении опухоли, содержащей клеточные линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, в которых MCT4 экспрессируется.
Тестовый пример 7
Оценивание ингибирующего эффекта в отношении независимой от подложки пролиферации клеток в нескольких клеточных линиях рака молочной железы человека, которые не имеют мутации в гене PIK3CA, и измерение уровня экспрессии MCT4.
Для подтверждения взаимосвязи между ингибирующим эффектом в отношении пролиферации клеток под действием соединения формулы (I) и экспрессией MCT4 в клетках, также изучают взаимосвязь между ингибирующим эффектом в отношении пролиферации клеток под действием тестового соединения и экспрессией MCT4 в клетках в отношении клеточных линий рака молочной железы человека, которые не имеют мутации гена PIK3CA.
Ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток под действием тестового соединения оценивают следующим образом. Для изготовления клеток HCC1500, клеток ZR-75-30, клеток HCC2218, клеток SK-BR-3, клеток AU565, клеток HCC1569, клеток HCC1806, и клеток CAL-120, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы человека, которые не имеют мутации гена PIK3CA, с содержанием 1000 клеток на лунку в 96-луночном планшете для неадгезионного выращивания клеток (MS-0096S; произведенного в sumiron Co., Ltd.), 90 мкл/лунку высевают в питательную среду RPMI, включающую 10% фетальной бычьей сыворотки (изготовленной в Sigma-Aldrich Co. LLC), с последующим выращиванием при 37°C в течение ночи в присутствии СО2. На следующий день, тестовое соединение (тестовое соединение имеет 9 шагов разбавления с получением конечной концентрации от 3000 до 0,3 нМ), и DMSO, который является растворителем для тестового соединения, в качестве отрицательного контроля разбавляют средой, и к клеткам добавляют 10 мкл. После этого, клетки выращивают в течение 4 дней при 37°C в отсутствие CO2, и добавляют реагент для цитометрии (набор реагентов для анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability assay, изготовленный в Promega Corporation). Образующийся продукт перемешивают в течение 30 мин, и затем проводят измерение с использованием прибора для измерения люминесценции (ARVO, произведенный в Perkin Elmer Inc.). Измеренное значение 0 принимают за 100%-ное ингибирование, измеренное значение отрицательного контроля принимают за 0%-ное ингибирование, и вычисляют коэффициент ингибирования опухоли (%) под действием тестового соединения.
Уровень экспрессии MCT4 для каждой клеточной линии измеряют следующим образом. Для изготовления выше описываемых клеточных линий с содержанием 500000 клеток на лунку в б-луночном планшете для адгезионного выращивания (изготовленного в IWAKI & Co., Ltd.), 2 мл/лунку высевают в питательную среду RPMI, включающую 10% фетальной бычьей сыворотки, с последующим выращиванием при 37°C в течение ночи в присутствии CO2. На следующий день, тестовое соединение (конечная концентрация 100 нМ), и DMSO, который является субъектом отрицательного контроля, добавляют в каждую лунку по 2 мкл. В среду добавляют тестовое соединение и DMSO, и выращивают при 37°C в течение 2 ч. Среду удаляют, и каждую лунку промывают однократно посредством 500 мкл охлажденного на льду забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS). 500 мкл охлажденного на льду PBS добавляют вновь, и клетки собирают с помощью скребка для клеток на льду. Каждую лунку промывают однократно посредством 500 мкл охлажденного на льду PBS, и объединяют с собранной ранее суспензией клеток. После подвергания собранной суспензии клеток центрифугированию при 4°C в течение 5 мин при 3000 об/мин (rpm), супернатант удаляют с получением в результате осадка, и к этому осадку добавляют смесь реагента CelLytic MT (изготовленного в Sigma-Aldrich Co. LLC), коктейля ингибиторов про-теаз (изготовленного в Sigma-Aldrich Co. LLC), и коктейля ингибиторов протеаз (изготовленного в Thermo Fisher Scientific Inc.). После пипетирования получающийся в результате продукт оставляют выстаиваться в течение 30 мин на льду, и подвергают центрифугированию при 4°C в течение 5 мин при 12000 об/мин (rpm). Супернатант помещают в другую пробирку с тем, чтобы использовать в качестве раствора белка для электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE). То же самое количество белка подвергают электрофорезу с использованием полиакриламидного геля с 5%-20% додецилсульфата натрия (SDS) (изготовленного в Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и измеряют уровень экспрессии MCT4 таким же способом, как и в тестовом примере 6.
В результате, в вышеупомянутых экспериментальных условиях, при добавлении 100 нМ тестового соединения, ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток на уровне 80%-ного ингибирова-ния или выше проявляется в отношении клеток HCC1500, клеток ZR-75-30, и клеток HCC2218, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы человека, не имеющие мутацию в гене PIK3CA, где MCT4 экспрессируется в недостаточной мере, и в противоположность тому, при добавлении 100 нМ некоторого соединения из числа тестовых соединений, ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток на уровне 50%-ного ингибирования или выше не проявляется в отношении клеток SK-BR-3, клеток AU565, клеток HCC1569, клеток HCC1806, и клеток CAL-120, которые представляют собой клеточные линии рака молочной железы человека, не имеющие мутацию в гене PIK3CA, где MCT4 экс-прессируется в достаточной мере.
На основании результатов выше описываемых тестов подтверждено, что соединение формулы (I) имеет ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK. Кроме того, подтверждено, что соединение формулы (I) имеет ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток для клеток MDA-MB-453 клеточной линии рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется, и проявляет противоопухолевый эффект в отношении клетки MDA-MB-453 мыши-носителя гена рака. Кроме того, подтверждено, что соединение формулы (I) имеет ингибирующий эффект в отношении пролиферации клеток не только для клеточных ли
ний рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA человека, где MCT4 не экспрессируется, но и для клеточных линий рака молочной железы человека, которые не имеют мутацию в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется. Таким образом, соединение формулы (I) может быть использовано для лечения рака молочной железы, в особенности, рака молочной железы, где MCT4 не экспрессируется, и наряду с некоторыми другими, рака молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется.
Фармацевтическая композиция, которая содержит один или два или более типов соединения формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента, может быть получена способами, которые являются общепринятыми, с использованием эксципиентов, обычно применяемых в предшествующем уровне техники, то есть, фармацевтических эксципиентов или фармацевтических носителей.
Введение может представлять собой любую форму, включающую пероральное введение посредством таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка, или раствора, или парентеральное введение посредством внутрисуставной, внутривенной, или внутримышечной инъекций, суппозитория, глазных капель, глазной мази, трансдермального раствора, мази, трандермального пластыря, мукозного раствора, транс-мукозного пластыря, или средства для ингаляции.
В качестве твердой композиции для перорального введения может быть использована таблетка, порошковая форма, или гранула. В такой твердой композиции, один или два или более типов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним из инертных эксципиентов. Согласно широко используемым способам в предшествующем уровне техники композиция может содержать инертную добавку, например, скользящее вещество, разрыхлитель, стабилизатор, или солюбилизатор. Таблетка или пилюля, при необходимости, может быть покрыта пленкой из сахара или желудочно-растворимого или кишечно-растворимого вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает эмульсию, раствор, суспензию, сироп или эликсир, который является фармацевтически приемлемым, и содержит обычно используемый инертный разбавитель, например, очищенную(ый) воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю, жидкая композиция может содержать адъюванты, такие как солюбилизирующий агент, смачивающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, вкусоароматическое вещество, душистое вещество, или консервант.
Инъекционный препарат для парентерального введения содержит стерильный(ую) водный(ую) или неводный(ую) препарат-раствор, суспензию или эмульсию. В качестве водного растворителя включают, например, дистиллированную воду для инъекционного препарата или физиологического раствора. В качестве неводного растворителя, включают, например, спирты, такие как этанол. Такая композиция может дополнительно включать изотонический агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор или солюбилизатор. Например, их стерилизуют фильтрацией через бак-терии-улавливающий фильтр, или смешением с гермицидом или облучением. Кроме того, также их можно использовать в результате приготовления стерильной твердой композиции, и перед применением, можно растворить или суспендировать эту композицию в стерильной воде или в стерильном растворителе для инъекционного препарата.
В качестве средства для наружного применения включают мазь, пластырь, крем, желе, припарку, спрей, лосьон, глазные капли, и глазную мазь. В качестве обычно используемых мазевой основы, лось-онной основы содержатся водный или неводный раствор, суспензия, и эмульсия.
Трансмукозный агент, такой как ингаляционный препарат и трансназальное средство, используется в твердой, жидкой или мягкой форме, и может быть приготовлен в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. Например, могут быть подходящим образом добавлены известный эксципиент, регулятор pH, консервант, поверхностно-активное вещество, скользящее вещество, стабилизатор, и загуститель. При введении, можно использовать устройство для подходящей ингаляции или инсуффляции. Например, с помощью известного устройства, такого как дозирующий ингалятор или распылитель, может быть выполнено введение в форме раствора или суспензии, в форме соединения как такового или порошка, включающего заданную смесь, или в комбинации с носителем, который является фармацевтически приемлемым. Ингалятор для сухого порошка может представлять собой ингалятор для однократных или многократных введений, и можно использовать сухой порошок или порошок-содержащую капсулу.
Альтернативно, может быть использован подходящий газ-вытеснитель, например, форма находящегося под давлением спрея-аэрозоля использует подходящий газ, такой как хлорфторалкан или диоксид углерода.
В случае обычного перорального введения суточная доза составляет приблизительно 0,001-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг, и эта доза вводится однократно или 2-4 раза по частям в день. В случае внутривенного введения суточная доза составляет подходящим образом приблизительно 0,0001-10 мг/кг массы тела, и эта доза вводится однократно или несколько раз по частям в день. Кроме того, трансмукозный агент в дозе приблизительно 0,001-100 мг/кг массы тела вводят однократно или несколько раз по частям в день. Дозу подходящим образом определяют в соответствии с отдельно взятыми случаями при рассмотрении симптомов, возраста, и пола субъек
та.
Доза различается в зависимости от типов пути введения лекарственной формы, места введения, эксципиента, и добавки, и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или более типов соединения формулы (I) или его соли, где активный ингредиент составляет 0,01-100% по массе, и 0,01-50 мас.% в качестве некоторого варианта осуществления.
Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными средствами для лечения заболеваний, где, как полагают, соединение формулы (I), описываемое выше, показывает эффективность. При использовании средств в комбинации, может быть выполнено совместное введение или раздельное введение средств одного за другим, или введение может быть выполнено с желаемым интервалом времени. Состав для совместного введения может представлять собой комбинированное лекарственное средство, и может быть приготовлен в форме раздельных лекарственных средств.
Примеры
В дальнейшем в данном документе способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно со ссылкой на примеры. Кроме того, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описываемыми в ниже приведенных примерах. К тому же, каждый способ получения исходных соединений будет описан в Примерах Получения. Кроме того, способ получения соединения формулы (I) не ограничивается способами получения в представленных ниже конкретных примерах, и соединение формулы (I) также может быть получено в результате использования комбинации способов получения или способа, очевидного специалистам в данной области.
В описании настоящего изобретения в некоторых случаях, в наименовании соединений используется программное обеспечение по наименованию химических соединений, такое как ACD/Name (зарегистрированная торговая марка, произведенная в Advanced Chemistry Development, Inc.).
Кроме того, ради удобства, концентрацию моль/л выражают посредством М. Например, 1 М-ный водный раствор гидроксида натрия относится к 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
Измерения методом порошковой рентгеновской дифракции проводят с помощью прибора RINT-TTRII (изготовленного в RIGAKU Corporation) в условиях трубки: Cu анода, тока в трубке: 300 мА, напряжения в трубке: 50 кВ, ширины строб-импульса: 0,020°, скорости сканирования: 4°/мин, длины волны: 1,54056 А, и угла дифракции при измерении (26):2,5°-40°, и работу на приборе, в том числе процесс обработки данных, осуществляют согласно способам и методикам, изложенным в инструкциях к каждому устройству. Кроме того, диапазон ошибки угла дифракции (28(°)) в порошковой рентгеновской дифракции составляет приблизительно ±0,2°.
Каждый кристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой соответственно и в порошковой рентгеновской дифракции, шаг кристаллической решетки или полная дифрактограмма является важным при идентификации кристалла с точки зрения характера данных. Поскольку угол дифракции и интенсивность отклоненного пучка могут некоторым образом варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частицы, и условий измерения, то необязательно строго интерпретировать их.
Пример получения 1
№[3-(Диметилшино)1фопил]-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,2 г) добавляют к смеси 5-бром-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (1,0 г), 1-[4-(триторметил)бензил]пиперазина (1,0 г), 1Н-бензо-триазол-1-ола (840 мг), и ^^диметилформамида (10 мл: в дальнейшем в данном документе, имеющего сокращенное название DMF), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, и получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в смеси хлороформа (100 мл) и этанола (1 мл) при нагревании до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем к этому добавляют гексан (100 мл). Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают (5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (1,4 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 2
Смесь 2-хлорхинолин-6-карбоновой кислоты (500 мг), тионилхлорида (5 мл), и DMF (1 капля) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 30 мин, и охлаждают до комнатной температуры. 1-[4-(Трифторметил)бензил]пиперазин (620 мг) и триэти-ламин (340 мкл) добавляют к смеси твердого вещества, полученного концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, и дихлорметана при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и с помощью хлороформа проводят экстракцию. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток
очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (2-хлорхинолин-6-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (630 мг) в виде маслянистого материала. Пример получения 3
Воду (2,5 мл) и 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин (850 мг) добавляют к смеси 6-бром-2-(три-хлорметил)-1Н-имидазо[4,5]пиридина (500 мг), гидрокарбоната натрия (2,0 г), и тетрагидрофурана (5 мл: в дальнейшем в данном документе, имеющего сокращенное название THF), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию с помощью хлороформа. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, THF (15 мл), и 1 М-ной хлористоводородной кислоты (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию с помощью хлороформа. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол). Смесь полученного твердого вещества и хлороформа (25 мл) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 30 мин, и затем к тому добавляют гексан (50 мл), с последующим охлаждением льдом. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают (6-бром-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (490 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 4
2-(7-аза-1Н-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат (270 мг) добавляют к смеси 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (170 мг), ^^диизопропилэтиламина (240 мкл), 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (140 мг), и DMF (2 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, с последующим перемешиванием в течение 1 ч при охлаждении льдом. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают трет-бутил 4-[1-метил-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-5-ил]пиперидин-1-карбокси-лат (280 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 5
1М-ный водный раствор гидроксида натрия (3,2 мл) добавляют к раствору метил 5-бром-1-метил-1Н-бензимидазол-2-карбоксилата (710 мг) в THF (15мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гекса-фторфосфат (1,5 г) добавляют к смеси остатка, полученного концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении, 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (960 мг), и DMF (14 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, и проводят экстракцию с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (5-бром-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (580 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 6
После добавления 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (3,7 г) к смеси 6-бром-1-метил-2-(три-хлорметил)-1Н-бензимидазола (2,2 г), гидрокарбоната натрия (8,6 г), THF (22 мл) и воды (11 мл), получающийся в результате продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 4 ч. После добавления диоксана (11 мл) к реакционной смеси, получающийся в результате продукт нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 76 ч, и охлаждают до комнатной температуры. После концентрирования при пониженном давлении, из полученной смеси проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (6-бром-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}-метанон (1,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 7
Этил 1Н-индазол-5-карбоксилат (500 мг) добавляют к смеси 0,5 М-ного раствора гексаметилдиси-лазида калия в толуоле (5,3 мг), 18-краун-6 (100 мг), и THF (15 мл) при комнатной температуре, с после
дующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 мин. После добавления трет-бутил 4-[(метансульфонил)окси]пиперидин-1-карбоксилата (740 мг) к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают этил 1-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индазол-5-карбоксилат (образец примера получения 7-1: 270 мг) в виде материала в форме леденца и этил 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пипери-дин-4-ил]-2Н-индазол-5-карбоксилат (образец примера получения 7-2: 410 мг) в виде твердого вещества соответственно.
Пример получения 8
После добавления раствора 1-(хлорметил)-4-(дифторметил)бензола (4,4 г) в толуоле (5 мл) к смеси пиперазина (15 г) и толуола (40 мл) при 85°C, реакционную смесь перемешивают при 85°C в течение 3 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной смеси, и проводят экстракцию посредством диэтилового эфира. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 1-[4-(дифторметил)бензил]пиперазин (5,0 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 9
Смесь (5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (1,2 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,6 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (590 мг), карбоната натрия (2,2 г), диоксана (40 мл), и воды (10 мл) перемешивают при 95° в течение 24 ч в атмосфере аргона, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,2 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 10
Смесь трет-бутил 4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (1,5 г), метил 4-амино-3-йодбензоата (2,2 г), йодида меди (I) (82 мг), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия (500 мг) и триэтиламина (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-{[2-амино-5-(метоксикарбонил)фенил]этинил}пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 11
После добавления 1,0 М-ного раствора гексаметилдисилазида лития в THF (2,2 мл) к смеси (5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил) {4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (300 мг), трет-бутилпи-перазин-1-карбоксилата (140 мг), дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфина (15 мг) и продукта присоединения хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-амино-этил)фенил]палладия и трет-бутил-метилового простого эфира (23 мг) в атмосфере аргона, реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 17 ч, и охлаждают до комнатной температуры. к реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и проводят экстракцию посредством хлороформа. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на сили-кагеле (хлороформ-метанол) и колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензи-мидазол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилат (250 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 12.
Смесь (5-хлор-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}мета-нона (300 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (440 мг), дихлорбис-[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия (150 мг), карбоната калия (780 мг), диоксана (12 мл), и воды (3 мл) перемешивают при 95°C в течение ночи, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и колоночной
хроматографии на силикагеле DIOL (гексан-этилацетат), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1 -ил}карбонил)-1Н-пирроло [2,3-c]пиридин-5 -ил] -3,6-дигидро-пиридин-1(2Н)-карбоксилат (300 мг) в виде аморфного материала. Пример получения 13
10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 500 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,4 г) в этаноле (40 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. 10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 500 мг) добавляют к раствору полученного остатка в этаноле (40 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 800 мг) добавляют к раствору полученного остатка в метаноле (41 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензи-мидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,1 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 14
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 260 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-(2-{[4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (380 мг) в этаноле (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 290 мг) добавляют к раствору полученного остатка в этаноле (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на амино-силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-кар-бонил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (250 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 15
10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 1,0 г) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,2 г), THF (60 мл), этанола (20 мл), и метанола (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силика-геле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (530 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 16
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 82 мг) добавляют к смеси бензил 4-({5-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил]-1,3-бензотиазол-2-ил}карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (330 мг), THF (12 мл), и этанола (4 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают фракцию, включающую трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1,3-бензотиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат, и фракцию, включающую исходное вещество соответственно. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 410 мг) добавляют к смеси остатка, полученного концентрированием фракции, включающей исходное вещество, при пониженном давлении, THF (5 мл), и этанола (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают фракцию, включающую трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-кар-бонил)-1,3-бензотиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат, и фракцию, включающую исходное вещество соответственно. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 820 мг) добавляют к смеси остатка, полученного концентрирова
нием фракции, включающей исходное вещество, при пониженном давлении, THF (5 мл), и этанола (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), с последующим объединением с фракцией, полученной ранее. Смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1,3-бензо-тиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат (50 мг) в виде маслянистого материала. Пример получения 17
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 110 мг) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пи-перазин-1-ил}карбонил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (110 мг), THF (4,5 мл), и метанола (2,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 110 мг) добавляют к смеси остатка, полученного выпариванием растворителя при пониженном давлении после удаления нерастворимого материала, THF (4,5 мл) и метанола (2,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 110 мг) добавляют к смеси остатка, полученного выпариванием растворителя при пониженном давлении после удаления нерастворимого материала, THF (4,5 мл), и метанола (2,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-3H-имида-зо[4,5-b]пиридин-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (76 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 18
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 69 мг) добавляют к смеси метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (690 мг), этанола (10 мл), и THF (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления 20%-ного гидроксида палладия на активированном углеродном носителе (продукта, содержащего приблизительно 50% воды, 140 мг) к смеси полученного остатка, этанола (10 мл), и THF (10 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2, и перемешивают при 50°C в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления к полученному остатку диэтилового эфира, получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении. 20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 32 мг) добавляют к смеси полученного твердого вещества, этанола (5 мл), и THF (5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пипе-ридин-4-ил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (310 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 19
После добавления 20%-ного гидроксида палладия на активированном углеродном носителе (продукта, содержащий приблизительно 50% воды, 360 мг) к смеси трет-бутил 4-[4-фтор-2-({4-[4-(трифтор-метил)бензил]пиперазин-1 -ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-6-ил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбок-силата (720 мг), THF (10 мл), и метанола (10 мл), реакционную смесь перемешивают при 55°C в течение 2 ч в атмосфере водорода с давлением 4,0 кгс/см2, и охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[4-фтор-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (460 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 20
После добавления 4 М-ного раствора хлороводорода в этилацетате (5 мл) к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиперидин-1-кар-боксилата (1,1 г) в этилацетате (30 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, и затем оставляют выстаиваться в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют этилацетат и гексан. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают гидрохлорид (740 мг: молярное соотношение к хлороводороду не определено) [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона в виде
твердого вещества.
Пример получения 21
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[5-({4-[4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, с последующим оставлением выстаиваться в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (1,2 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 22
После добавления 4М-ного раствора хлороводорода в диоксане (3,6 мл) к раствору трет-бутил 4-[6-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)хинолин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (840 мг) в диоксане (4 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться в течение ночи. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После подвергания органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [2-(пиперазин-1-ил)хинолин-6-ил]{4-[4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-ил}метанон (540 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 23
4М-ный раствор хлороводорода в этилацетате (12 мл) добавляют к смеси трет-бутил 4-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (3,3 г) и этилацетата (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении. 4 М-ный раствор хлоро-водорода в этилацетате (10 мл) добавляют к смеси полученного твердого вещества, метанола (12 мл), и этилацетата (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления к реакционной смеси диэтилового эфира, твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, в результате чего получают гидрохлорид (2,8 г: молярное соотношение к хлороводороду не определено) 1-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазина в виде твердого вещества.
Пример получения 24
Смесь метил 1Н-индол-5-карбоксилата (700 мг), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,5 г), цианометилентрибутилфосфорана (3,7 мл), и толуола (14 мл) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 14 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления к реакционной смеси цианометилентрибутилфосфорана (1,9 мл), реакционную смесь нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 14 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на си-ликагеле (хлороформ-метанол) и колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 1-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилат (1,1 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 25
1М-ный водный раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляют к смеси метил 1-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилата (1,1 г), метанола (10 мл), THF (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 1М-ный водный раствор гидроксида натрия (8 мл), с последующим перемешиванием при 50°C в течение 3 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 1М-ный раствор хлористо-водородной кислоты для корректировки pH с доведением pH до 4,0-4,5 при комнатной температуре и затем к этому добавляют воду. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 1-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоновую кислоту (850 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 26
Смесь этил 2-хлор-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (490 мг), трет-бутил-пиперазин-1-карбок-силата (1,0 г), №^-диизопропилэтиламина (940 мкл) и N-метилпирролидона (2 мл) подвергают реакции при 17 0°C в течение 30 мин в запаянной трубке с использованием установки для проведения реакции под действием микроволнового излучения (произведенной в Biotage), с последующим охлаждением до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством
этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в этом порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и этилацетата (10 мл) растворяют при нагревании до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником. После добавления к смеси гексана (70 мл), реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают этил 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (730 мг) в виде твердого вещества. Пример получения 27
Смесь (2-хлорхинолин-6-ил){4-(4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (640 мг), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (820 мг), карбоната калия (610 мг), ацетонитрила (3,2 мл), и DMF (6,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, с последующим перемешиванием при 95°C в течение 6 ч. трет-Бутил-пиперазин-1-карбоксилат (270 мг) и карбонат калия (200 мг) добавляют к реакционной смеси, с последующим перемешиванием при 95°C в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, к этому добавляют воду (200 мл). Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[6-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)хино-лин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (840 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 28
Гидрид натрия (содержащий жидкий парафин на уровне приблизительно 45%, 89 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-[5-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-2-ил]пипе-ридин-1-карбоксилата (510 мг) в DMF (5,1 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилйодид (61 мкл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают смесь исходного вещества и основного продукта реакции. Гидрид натрия (содержащий жидкий парафин на уровне приблизительно 45%, 90 мг) добавляют к раствору полученной смеси в DMF (5 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилйодид (61 мкл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[1-метил-5-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат (160 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 29
После добавления диметилсульфата (32 мкл) к смеси метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (82 мг), карбоната цезия (130 мг), и ацетонитрила (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при 75°C в течение ночи, и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления воды к реакционной смеси, проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 5-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксилат (78 мг) в качестве твердого вещества.
Пример получения 30
В потоке газообразного азота, гидрид натрия (содержащий жидкий парафин на уровне приблизительно 45%, 20 мг) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-пиперидин-1-карбоксилата (250 мг) в N-метилпирролидоне (5 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют метилйодид (30 мкл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в таком порядке, и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), полученный маслянистый материал растворяют в этилацетате, и затем промывают водой и насыщенным водным
раствором хлорида натрия, именно в таком порядке. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[1-метил-2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-пиперидин-1-карбоксилат (180 мг) в виде аморфного материала. Пример получения 31
Смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (3,0 г), 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (2,6 мл), уксусной кислоты (1,8 мл), и дихлорметана (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,8 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, и к этому добавляют хлороформ и воду. После разделения жидкость-жидкость, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на сили-кагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-фтор-4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-карбоксилат (5,0 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 32
Триацетоксиборгидрид натрия (3,0 г) добавляют к смеси трет-бутил (28)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,0 г), 4-(трифторметил)бензальдегида (700 мкл), уксусной кислоты (50 мкл), и дихлорме-тана (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 64 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат). 4 М-ный раствор хлороводорода в диоксане (9 мл) добавляют к смеси полученного очищенного продукта и метанола (9 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают гидрохлорид (1,5 г: молярное соотношение к хлороводороду не определено) (38)-3-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина.
Пример получения 33
Смесь трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-ил-карбонил)-1Н-бензимидазол-6-ил]-пиперидин-1-карбокси-лата (250 мг), 4-формилбензонитрила (98 мг), уксусной кислоты (68 мкл), и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют триацетокси-боргидрид натрия (250 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-(2-{[4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-1Н-бензи-мидазол-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат (330 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 34
Смесь метил 3,4-диаминобензоата (1,3 г), 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,8 г), трифенилфосфита (2,5 мл) и пиридина (5,2 мл) нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником в течение 18 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После выпаривания растворителя при пониженном давлении, раствор полученного остатка в этилацетате (50 мл) промывают 1 М-ным раствором хлористо-водородной кислоты, водой, 1 М-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в таком порядке, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (1,3 г).
Пример получения 35
Трифторуксусную кислоту (1,9 мл) добавляют к смеси 4-бром-5-фторбензол-1,2-диамина (2,0 г), метил 2,2,2-трихлорацетимидата (1,5 мл), дихлорметана (57 мл) и диэтилового эфира (85 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления нерастворимого материала, к фильтрату добавляют 1 М-ный водный раствор гидроксида натрия (100 мл), с последующим концентрированием при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и метанол (50 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют эфир (100 мл), и после разделения жидкость-жидкость, водный слой концентрируют при пониженном давлении. Концентрированную хлористо-водородную кислоту добавляют к полученной смеси для корректировки pH с доведением pH до 4,0-4,5. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 5-бром-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-карбоновую кислоту (1,5 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 36
Трифторуксусную кислоту (5,1 мл) добавляют к смеси 5-бромпиридин-2,3-диамина (5,0 г), метил 2,2,2-трихлорацетимидата (4,1 мл), и уксусной кислоты (30 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 6-бром-2-(трихлорметил)-Ш-имидазо^^-^пиридин (4,3 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 37
После добавления метил дихлор(метокси)ацетата (2,5 мл) к раствору 4-бром-^-метилбензол-1,2-диамина (1,0 г), ^^диизопропилэтиламина (7,1 мл) в 1,2-дихлорэтане (30 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем перемешивают при 60°C в течение 3 дней. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, к этому добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 5-бром-1-метил-1Н-бензимидазол-2-карбоксилат (820 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 38
N-бромсукцинимид (480 мг) добавляют к смеси метил 3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (500 мг), трифторуксусной кислоты (410 мкл), и THF (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, проводят экстракцию посредством гексана-этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, именно в таком порядке, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают метил 5-бром-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (470 мг) в виде твердого вещества.
Пример получения 39
Смесь трет-бутил 4-{[2-амино-5-(метоксикарбонил)фенил]этинил}пиперидин-1-карбоксилата (920 мг), ацетата меди(11) (93 мг), и 1,2-дихлорэтана (18 мл) подвергают реакции при 150°C в течение 1 ч в запаянной трубке с использованием установки для проведения реакции под действием микроволнового излучения (произведенной в Biotage), с последующим охлаждением до комнатной температуры. После обработки смеси трет-бутил 4-{[2-амино-5-(метоксикарбонил)фенил]этинил}пиперидин-1-карбоксилата (920 мг), ацетата меди(11) (93 мг), и 1,2-дихлорэтана (18 мл) способом, аналогичным описанному выше способу, две реакционные смеси объединяют, реакционную смесь разбавляют хлороформом, и промывают водой. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают метил 2-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилат (1,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 40
После добавления тионил-хлорида (8,9 мл) и DMF (50 мкл) к раствору [4-(дифторметил)фе-нил]метанола (4,8 г) в 1,2-дихлорэтане (64 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи, и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 1-(хлорметил)-4-(дифторме-тил)бензол (4,4 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 65
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата (270 мг) в дихлорме-тане (2 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и с помощью хлороформа проводят экстракцию. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на ами-носиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (150 мг) в виде аморфного материала.
Пример получения 92
№[3-(диметилшино)1фопил]-№-этижарбодиимид-гидрохлорид (1,2 г) добавляют к смеси 7-бром-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,0 г), 1-[4-(трифторметил)бензил]пиперазина (1,1 г), 1Н-бензотриазол-1-ола (840 мг), и DMF (10 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают филь
трацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, посредством чего получают (7-бромими-дазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (1,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 100
Смесь (7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (1,7 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбокси-лата (2,3 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,3 г), 2 М-ного водного раствора карбоната натрия (15 мл), и диоксана (58 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи в атмосфере аргона, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Нерастворимый материал удаляют, и после разделения жидкость-жидкость, проводят экстракцию из водного слоя посредством этилацетата. Собранный органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), и затем к полученному твердому веществу (2,7 г) добавляют диэтиловый эфир (60 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией, с последующей сушкой при пониженном давлении, в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,9 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 107
Трифторуксусную кислоту (6 мл) добавляют к раствору трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,8 г) в дихлор-метане (12 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем с помощью хлороформа проводят экстракцию. После подверга-ния органического слоя сушке над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют хлороформ (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают [7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (860 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 109
20%-ный Гидроксид палладия на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 560 мг) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторметил)бензил]пи-перазин-1 -ил}карбонил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-ил] -3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (1,9 г), THF (20 мл) и метанола (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-({4-[4-(трифторме-тил)бензил]пиперазин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 165
Боргидрид натрия (2,6 г) добавляют по частям много раз к раствору этил 5-этоксипиразин-2-карбоксилата (4,5 г) в метаноле (100 мл) при охлаждении льдом, с ), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. 1М-ный раствор хлористо-водородной кислоты добавляют к реакционной смеси для корректировки pH с доведением до значения 4, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. 1М-ный водный раствор гидроксида натрия добавляют к смеси для корректировки pH с доведением до значения 9, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают (5-этоксипиразин-2-ил)]метанол (2,6 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 166
Тионил-хлорид (200 мкл) добавляют к раствору (5-этоксипиразин-2-ил)]метанола (150 мг) в ди-хлорметане (3 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают 2-(хлорметил)-5-этоксипиразин (160 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 167
1М-ный водный раствор гидроксида натрия (2,8 мл) добавляют к раствору 2,2,2-трифтор-1-{4-[(5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-1
ил}этанона (1,3 г) в метаноле (7 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор сульфата натрия, и проводят экстракцию посредством смешанного растворителя, включающего хлороформ и 2-пропанол. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают (5-{1-[(6-метокси-пиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)(пиперазин-1-ил)метанон (1,1 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 168
Смесь 5-бром-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (3,0 г), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (7,7 г), дихлор[1, 1 '-бис-(ди-трет-бу-тилфосфино)ферроцен]палладия (410 мг), 2 М-ного водного раствора карбоната натрия (50 мл), и диок-сана (75 мл) перемешивают при 95°C в течение ночи в атмосфере аргона, и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления к реакционной смеси воды (170 мл) и этилацетата (200 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, и затем подвергают разделению жидкость-жидкость. Водный слой промывают этилацетатом (50 мл), и затем к этому добавляют лимонную кислоту для корректировки pH с доведением до значения 6-7. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают 5-[1-(трет-буток-сикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-бензимидазол-2-карбоновую кислоту (2,7 г) в виде твердого вещества.
Пример получения 169
10%-ный Палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 230 мг) добавляют к смеси трет-бутил 4-[2-({4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1Н-индол-6-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (470 мг), THF (14 мл), и этанола (3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После удаления нерастворимого материала, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем 10%-ный палладий на активированном углеродном носителе (продукт, содержащий приблизительно 50% воды, 230 мг) добавляют к смеси полученного остатка, THF (14 мл), и этанола (3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После удаления нерастворимого материала, растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления 20%-ного гидроксида палладия на активированном углеродном носителе (продукта, содержащего приблизительно 50% воды, 230 мг) к смеси полученного остатка, THF (14 мл), и этанола (3 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода с давлением 3,0 кгс/см2, и затем оставляют выстаиваться в течение 3 дней. Нерастворимый материал удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают трет-бутил 4-[2-(пиперазин-1-илкарбонил)-1Н-индол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилат (360 мг) в виде маслянистого материала.
Пример получения 170
Смесь 5-этилпиразин-2-карбоновой кислоты (2,3 г), бензилбромида (2,3 мл), карбоната калия (4,0 г), и DMF (20 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют этилацетат, с последующим промыванием насыщенным водным раствором хлорида натрия. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), в результате чего получают бензил 5-этилпиразин-2-карбоксилат (3,0 г) в виде маслянистого материала.
Пример получения 171
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(4-{(5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)этанонгидрохлорида (2,0 г), 6-метоксиникотинальдегида (680 мг), триэтиламина (1,2 мл), и дихлорме-тана (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем к этому добавляют уксусную кислоту (1,3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (6,6 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 6-метокси-никотинальдегид (340 мг) и уксусную кислоту (650 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (3,2 г) к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), в результате чего получают 2,2,2-трифтор-1-{4-[(5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}эта-
нон (1,3 г) в виде маслянистого материала. Пример 1
Смесь гидрохлорида (200 мг) [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бен-зил]пиперазин-1-ил}метанона, полученного аналогично способу примера получения 20, 6-метоксинико-тинальдегида (100 мг), триэтиламина (140 мкл), уксусной кислоты (100 мкл), и дихлорметана (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (580 мг) к реакционной смеси при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного сырого продукта очистке с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), к раствору полученного маслянистого материала (110 мг) в ацетоне добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (69 мг), и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол (3 мл) и диизопропиловый эфир (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(три-фторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (180 мг) в виде аморфного материала. Кроме того, после проведения очистки сырого продукта, полученного аналогично вышеприведенному способу, с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (хлороформ-метанол), смесь твердого вещества (200 мг), полученного сушкой при пониженном давлении после превращения в порошок с использованием ацетонитрила, и ацетонитрила (10 мл) перемешивают при 95°C в течение 30 мин, и к этому добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (130 мг). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (300 мг) в виде кристалла. Данные порошковой рентгеновской дифракции для этого кристалла показаны в таблицах, приведенных ниже.
Пример 2
Смесь [1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (150 мг), 6-метоксиникотинальдегида (66 мг), уксусной кислоты (27 мкл), и дихлорметана (7,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления триацетоксиборгидрида натрия (170 мг) к реакционной смеси, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и к раствору полученного маслянистого материала (160 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсуль-фокислоты (100 мг). После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир. Реакционную смесь нагревают до температуры, при которой осуществляют кипячение с обратным холодильником, при кипячении, и затем охлаждают до комнатной температуры. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле (ODS) (ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота), и затем растворитель в полученной фракции выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К раствору полученного маслянистого материала (140 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (91 мг). К полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре.
Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (1-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол-5-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дитозилат (190 мг) в виде твердого вещества.
Пример 3
Смесь [2-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}ме-танона (100 мг), 4-метоксибензальдегида (39 мкл), уксусной кислоты (18 мкл) и дихлорметана (3,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления к реакционной смеси триацетоксиборгидрида натрия (110 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре
в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), к раствору полученного маслянистого материала (120 мг) в диоксане добавляют 4 М-ный раствор хлороводорода в диоксане, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и гексан, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают {2-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил}-1Н-бензи-мидазол-6-ил}{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дигидрохлорид (82 мг) в виде твердого вещества. Пример 4
Смесь [1-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (150 мг), 4-метоксибензальдегида (58 мкл), уксусной кислоты (27 мкл), и дихлорметана (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления к реакционной смеси триацеток-сиборгидрида натрия (170 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и к раствору полученного маслянистого материала (190 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (120 мг). После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на октадецилсилика-геле (ODS) (ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота), и затем растворитель в полученной фракции выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К раствору полученного маслянистого материала (160 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (100 мг). После выпаривания растворителя при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с применением колоночной хроматографии на октадецилсиликагеле (ODS) (ацетонитрил-вода-трифторуксусная кислота), и затем растворитель из полученной фракции выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К раствору полученного маслянистого материала (78 мг) в диоксане добавляют 4 М-ный раствор хлороводорода в диоксане, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол и диизопропиловый эфир, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают {1-[1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-ил}{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-дигидрохлорид (77 мг) в виде твердого вещества.
Пример 5
Триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) добавляют к смеси [6-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (160 мг), 6-метоксиникотинальдегида (50 мг), уксусной кислоты (5 мкл), и дихлорметана (4 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 89 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. Активированный углерод добавляют к органическому слою, с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. Активированный углерод и осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на си-ликагеле (хлороформ-метанол), к суспензии полученного твердого вещества (140 мг) в метаноле добавляют фумаровую кислоту (25 мг), и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления к полученному остатку гептана получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией и затем нагревают для осуществления сушки при пониженном давлении, посред
ством чего получают (6-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол-2-ил){4-[4-(три-фторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-фумарат (130 мг) в виде твердого вещества. Пример 6
Смесь [5-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}ме-танона (43 мг), 6-метоксиникотинальдегида (14 мг), уксусной кислоты (10 мкл), и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют триацетокси-боргидрид натрия (37 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), к полученному маслянистому материалу добавляют этанол. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пипе-ридин-4-ил}-1,3-бензотиазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон (11 мг) в виде твердого вещества.
Пример 7
2-(Хлорметил)-5-метоксипиразин (16 мг) добавляют к смеси [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (47 мг), ^^диизопропилэтиламина (68 мкл), ацетонитрила (1 мл), и DMF (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного сырого продукта очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), к раствору полученного маслянистого материала (38 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют моногидрат паратолуол-сульфокислоты (24 мг) и этилацетат (3 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пи-перидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанондитозилат (53 мг) в виде твердого вещества. Кроме того, смесь твердого вещества (200 мг), полученного после очистки сырого продукта, получаемого аналогично вышеприведенному способу, с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), ацетона (18 мл), и ацетонитрила (3 мл) перемешивают при 80°C, и затем к тому добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (130 мг). Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}мета-нондитозилат (300 мг) в виде твердого вещества. Данные порошковой рентгеновской дифракции для этого кристалла показаны в таблицах, приведенных ниже.
Пример 8
2-(Хлорметил)-5-метилпиразин-гидрохлорид (19 мг) добавляют к смеси [5-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (48 мг) ^^диизопропил-этиламина (70 мкл), ацетонитрила (1 мл), и DMF (1 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляют воду, и проводят экстракцию посредством этилацетата. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и затем к раствору полученного маслянистого материала в этилацетате (1 мл) добавляют 4 М-ный раствор хло-роводорода в этилацетате (200 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляют этилацетат. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (6-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)ме-тил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон-тригидрохлорид (55 мг) в виде твердого вещества.
Пример 36
Триацетоксиборгидрид натрия (720 мг) добавляют к смеси [7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-а]пи-ридин-2-ил]{4-[4-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-ил}метанона (200 мг), 6-метоксиникотинальдегида (87 мг), уксусной кислоты (110 мкл), и дихлорметана (8 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и проводят экстракцию посредством хлороформа. После проведения сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия, осушитель удаляют, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После подвергания полученного остатка очи- 40
стке с применением колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат), к раствору полученного твердого вещества (200 мг) в метаноле (10 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфо-кислоты (130 мг), и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После добавления гек-сана (20 мл) к суспензии полученного твердого вещества в ацетоне (10 мл), твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают (7-{1-[(6-меток-сипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифторметил)бензил]пи-перазин-1-ил}метанон-дитозилат (260 мг) в виде твердого вещества. Пример 59
Смесь (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил) (пиперазин-1-ил)метанона (100 мг), 4-хлорбензальдегида (42 мг), уксусной кислоты (40 мкл), и дихлорметана (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют триаце-токсиборгидрид натрия (150 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют гидрокарбонат натрия, воду, и хлороформ, и проводят разделение жидкость-жидкость с помощью сепаратора Presep (диатомовая земля, гранулированная форма, произведено в Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Проводят экстракцию из водного слоя посредством хлороформа, и затем растворитель из собранного органического слоя выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол), и затем к смеси полученного маслянистого материала, ацетонитрила (1 мл), и хлороформа (2 мл) добавляют моногидрат паратолуолсульфокислоты (82 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем к раствору полученного остатка в хлороформе (1 мл) добавляют эфир (50 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество собирают фильтрацией, и затем сушат при пониженном давлении, посредством чего получают [4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил](6-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)метанон-дитозилат (160 мг) в виде твердого вещества.
Аналогично способам примеров получения и примеров, описанных выше, приготавливают соединения примеров получения и примеров, показанных в следующих таблицах. Структуры, способы изготовления и физикохимические данные соединений примеров получения и соединений примеров показаны в приведенных ниже таблицах.
Кроме того, в приведенных ниже таблицах используют следующие сокращения.
Pre: Пример получения №, Ex: Пример №, Str: Химическая структурная Формула, Syn: Способ получения (он отражает Пример Получения № или Пример №, полученный аналогичным способом из числа примеров/примеров получения, описанных выше). Здесь, P перед числом означает пример получения, а E означает пример соответственно. Например, это указывает на то, что соединение в примере получения 41 получают тем же самым способом, что и соединение в примере получения 1, и соединение в примере 9 получают тем же самым способом, что и соединение в примере 1 соответственно. Кроме того, в качестве Syn, два примера получения описаны для некоторых соединений примеров, и это указывает на то, что соединение примера получают в результате осуществления двух способов получения описанных в Syn в порядке описания. Например, это указывает на то, что соединение в примере 55 получают тем же самым способом, что и в примере получения 1, с использованием соединения полученного тем же самым способом, что и в примере 21, в качестве исходного материала.), Dat: физикохимические данные, ESI+: значение m/z в масс-спектрометрии (метод ионизации ESI (ионизация электрораспылением), [М+Н]+, если не указано иное), ESI-: значения m/z в масс-спектрометрии (метод ионизации ESI, [М-Н]-, если не указано иное), APCI/ESI: APCI/ESI-MS (APCI означает химическую ионизацию при атмосферном давлении, APCI/ESI относится к одновременному измерению с использованием и химической ионизации при атмосферном давлении и ионизации электрораспылением. APCI/ESI+ дает [М+Н]+, APCI/ESI- дает [М-Н]-, если не указано иначе), CI: 0[М+Н]+, ЯМР1: 5 (ррт=миллионных долей) для пика в 1Н-ЯМР в CD3OD, ЯМР2: 5 (ррт) для пика в 1Н-ЯМР в DMSO-d6, Me: метил, Et: этил, iPr: изопропил, Boc: трет-бутоксикарбонил, Cbz: бензилоксикарбонил.
Кроме того, в химических структурных формулах, HCl указывает на то, что соединение представляет собой гидрохлорид, 2HCl указывает на то, что соединение представляет собой дигидрохлорид, 3HCl указывает на то, что соединение представляет собой тригидрохлорид, xHCl указывает на то, что соединение представляет собой гидрохлорид, но молярное соотношение хлороводорода не определено, 2TsOH указывает на то, что соединение представляет собой дитозилат, 3TsOH указывает на то, что соединение представляет собой тритозилат, и Fum означает то, что соединение представляет собой фумарат соответственно.
Пр.
Сп.
Структура
Данные
"4~> ср.
ESI+ : 467, 469
ESI+ : 434
ESI+ : 468,
470
^1 о
ESI+ :
607 [M+Na] +
Me \_ )
APCI/ES 481,483
Пр.
Сп.
Структура
Данные
APCI/ESI+: 481,483
7-1
да00'
Вое
ESI+: 374
7-2
ESI+: 374
ESI+: 227
ESI+: 570
CF3
Р10
ESI+: 381 [M+Na]+
Таблица 6
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р11
Вооч^
APCI/ESI+ : 573
вос^
Р12
APCI/ESI+ : 570
Вос-^
Р13
Р14
APCI/ESI+ : 414
Р15
ESI-: 569
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р16
ESI+: 431
Р17
APCI/ESI+ : 573
Р18
ESI-: 371
Р19
APCI/ESI-: 588
Р20
N-л
xHCI \-N /==4
ESI+: 472
Таблица 8
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р21
ESI+: 471
Р22
HN^J
ESI+: 484
Р23
APCI/ESI+ :257
Р24
Boc
ESI+: 359
Р25
ESI+: 345
Р26
ESI+: 375
Пр.
Сп.
Структура
Данные
P27
Вос^
ESI+: 584
P28
ESI+: 585
P29
^^N^ Me
^0^сОгМе
ESI+: 409 [M+Na] +
P30
Me о
ESI+: 607 [M+Na]+
Р31
APCI/ESI+ : 363
Р32
fYCF3 Meo--4/Nv^4^ xHCI
ESI+: 259
РЗЗ
APCI/ESI-: 527
Таблица 10
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р34
ESI+: 360
Р35
ДАГС0 <Н
ESI+: 259, 261
Р36
ESI+: 314 316, 318
Р37
APCI/ESI+ :269
Р38
вгХХ^со> ме
ESI+ : 268, 270
Р39
-осас0гМе
ESI-: 357
Р40
CI+: 176 [М] +
ESI+: 571
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р25
н0гСт <> ° <
ESI+: 346
ESI+: 572
Р21
ESI+: 472
Р25
Boc-N^N-^ Д^]
ESI+: 347
ESI+: 573
Р21
APCI/ESI+ : 473
Р25
ESI-: 343
Р21
ESI+: 471
Таблица 12
Пр.
Сп.
Структура
Данные
3ESI+: 571
Р21
APCI/ESI+ : 485
Р23
xHCI F
ESI+: 263
ESI- : 483,485
ESI+ : 424,426
ESI+ : 485,487
Пр.
Сп.
Структура
Данные
NK> cF*
ESI+ : 485,487
P35
TXtC0*H
ESI+ : 259,261
P35
ESI+ : 259,261
ESI+: 588
N^Q-CHF2
APCI/ESI+: 449,451
APCI/ESI+: 527
Таблица 14
Пр.
Сп.
Структура
Данные
APCI/ESI+ : 552
Р17
APCI/ESI-: 552
Р21
APCI/ESI+ : 470
Р65
APCI/ESI+ : 472
Р21
'^-0~chf"
APCI/ESI+ : 454
Пр.
Сп.
Структура
Данные
P21
HaaS^
APCI/ESI+ : 429
APCI/ESI+ : 588
B°CV^ F H
k^k^^N^ 0
APCI/ESI-: 588
ESI-: 369
P17
APCI/ESI-: 588
Таблица 16
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р17
ESI+: 395
[M+Na] +
Р25
ESI-: 343
Р17
APCI/ESI-: 588
B°C^'l 1 Me
ESI-: 369
ESI+: 571
Пр.
Сп.
Структура
Данные
P21
APCI/ESI+ : 471
P21
HN^ F
APCI/ESI+ : 490
ESI+:466, 468
APCI/ESI+ : 424
APCI/ESI+ : 571
Таблица 18
Пр.
Сп.
Структура
Данные
ESI+: 569
Р21
APCI/ESI+ : 490
APCI/ESI+ : 571
Р17
ESI+: 573
Р21
APCI/ESI+ : 473
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р21
HN-*|
Nv-Ocf*
APCI/ESI+ : 473
Р21
ESI+: 471
Р21
ESI+: 490
Р25
B0CV'N/4s| Me
ESI-: 357
ESI+:467, 469
Таблица 20
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Р92
ESI+:467, 469
N^Q-CF3
ESI+: 585
Р21
ESI+: 485
Me ( )
APCI/ESI+ : 584
Р21
APCI/ESI+ : 473
Пр.
Сп.
Структура
Данные
P17
Boc"
APCI/ESI+ : 586
P21
Me 0
ESI+: 485
ESI+: 570
100
P10
N4> CF3
ESI+: 570
101
P29
ESI+: 409 [M+Na] +
Таблица 22
Пр.
Сп.
Структура
Данные
102
Р21
APCI/ESI-: 357
103
Р21
HN^
N-л
Me ( )
^-N /=\
ESI+: 486
104
Р21
"'Но-
APCI/ESI+ : 499
105
Р21
ТХ)Л
ESI+: 485
106
Р21
HN^
ESI+: 472
Пр.
Сп.
Структура
Данные
107
P107
HN^
ESI+ : 472
108
P17
Boo.^
N4I> CF3
ESI+ : 572
109
P109
Bocx^
ESI+ : 572
110
P25
BoCv,N'^v| Me Me
ESI- : 371
111
B0°"sN'^i Me
Me \_ /
ESI+ : 599
Таблица 24
Пр.
Сп.
Структура
Данные
112
ESI+:468, 470
113
ESI+:468, 470
114
РЗб
ESI+.-313,
315, 317
115
ESI+: 571
116
ESI+: 571
Пр.
Сп.
Структура
Данные
117
Р17
Boc.N^
ESI+: 595 [M+Na]+
118
ESI+ : 485,487
119
ESI+ : 479,481
120
P36
ESI+ : 327,329,
331
121
P21
H 0'b
APCI/ESI+: 490
Таблица 26
Пр.
Сп.
Структура
Данные
122
Р21
ESI+: 484
123
CIVVV40
N н^>
ESI+:423,4 25
124
Вос^ pie
ESI+: 584
125
M> CF3
ESI+: 588
126
ESI+: 582
Пр.
Сп.
Структура
Данные
127
Р17
APCI/ESI-: 582
128
Р17
Вос"
ESI+: 590
129
4Cbz
APCI/ESI+ : 460,462
130
N-\
NCbz
APCI/ESI+ : 460,462
131
РЗО
NNA| N-л
APCI/ESI+ : 437
Таблица 28
Пр.
Сп.
Структура
Данные
132
Р12
ESI+: 584
133
Р17
Boc^
ESI+: 572
134
B'YYnh°
ESI+:481, 483
135
Cbz
APCI/ESI+ : 563
136
Cbz
APCI/ESI+ : 563
Пр.
Сп.
Структура
Данные
137
B0C^
M"" W /=4
ESI+: 584
138
Р17
Boo^
4> CF*
ESI+: 586
139
ESI+ : 467,469
140
Boc.N^
^О^з
ESI+: 570
141
Р16
N-л
ESI+: 431
Таблица 30
Пр.
Сп.
Структура
Данные
142
Р21
HN^
Me'V,/
Ч> СРз
ESI+: 486
143
РЗЗ
Bocx^
ESI+: 589
144
РЗЗ
APCI/ESI+ : 589
145
Р21
ESI+: 489
146
Р21
V0CF*
ESI+: 489
Пр.
Сп.
Структура
Данные
Bocv^
147
Р17
ESI+: 595 [M+Na]+
148
Р21
APCI/ESI+ : 473
149
Р21
N4[> CF'
APCI/ESI+ : 473
150
Р21
HN^
APCI/ESI+ : 472
Вос^
151
Р15
ESI+: 572
Таблица 32
Пр.
Сп.
Структура
Данные
152
Р17
4> CF'
ESI+: 586
153
Р21
HN^
ESI+: 486
154
Boc^
Me )
NV-0"CHP2
ESI+: 567
155
Р21
ESI+: 467
156
4> CN
ESI+: 542
Пр.
Сп.
Структура
Данные
157
Р21
4> CN
ESI+ : 442
158
Р21
HN^
ESI+ : 472
159
Р25
да00"
Boc
ESI- : 344
160
Р25
ESI- : 344
161
Boc
ESI+ : 572
Таблица 34
Пр.
Сп.
Структура
Данные
162
ESI+ : 572
163
Р17
B0C-N-4 Me
^0СРз
APCI/ES I+:586
164
Р21
HN^4) Me
NX-0-CF>
APCI/ES I+:486
165
Р165
ESI+ : 155
166
Р166
ESI+:17 3, 175
167
Р167
ESI+ : 435
Пр.
Сп.
Структура
Данные
168
P168
Boc^
ESI+ : 344
169
P169
н 9
ESI- : 411
170
P170
ESI+ : 243
171
P171
VcF3
ESI+ : 531
172
Вес. ~
}-CF,
ESI+ :
508
Таблица 36
Пр.
Сп.
Структура
Данные
173
Р15
Вос.^
уСгз
ESI+ : 510
174
Р20
HCI
o> -CF3
ESI+ : 410
175
Р166
ESI+:157 , 159
176
ESI+:423 , 425
177
ESI+:442 , 444
Пр.
Сп.
Структура
Данные
178
Вос"
ESI+ : 545
179
Р169
ESI+ : 432
180
ESI+ : 526
181
РЗЗ
ESI+ : 547
182
Р21
HN^
ESI+ : 447
Таблица 38
Пр.
Сп.
Структура
Данные
183
РЗЗ
ESI- : 526
184
РЗО
Me 0
,ЦА^ rrCN
ESI+:
542
185
Р21
Me О
ESI+ : 442
186
Р165
XNX^oh
ESI+ : 139
Пр.
Структура
2TSOH 4_Q_CF>
2TSOH ^Q-CF3
2HCI
2Hc, N^Q-CF3
MeOv
Fum
Таблица 40
Пр.
Структура
МеОч
> =N О
2TsOH
Me.
3HCI
3TsOH
2TsOH
3HGI
Пр.
Структура
N ^A^N^ 2HCI
MeC\
2TsOH
MeO.
2HCI
Таблица 42
Пр.
Структура
МеС\
Me 2TsOH
2TS0H NMQ-CF3
2TS0H \_^_CF3
MeOv
Q ^ wM^4! r^vCF3
2TsOH
MeoXj^
2TsOH {-Ы /=\
Sl> chf2
Пр.
Структура
Me.
Q ^CF, 3HCI
2TsOH /=\
2TsOH M^~~^-CF3
2TsOH H
N4> cp3
2TsOH N^-^^-CF3
Таблица 44
Пр.
Структура
2TsOH Ме {_)
MQb-CHF2
2TsOH Me \_N'
2TSOH Me\_N>
4L> CHF2
2TsOH Me\_N>
K> CN
Пр.
Структура
2TsOH W
2TSOH L>
4> CF3
2TsOH \_N>
MeoXP^ L^rf^^
*° ,4cxH
2TsOH X /
4> CF3
Таблица 50
Пр.
Структура
г)|^Т^гО н
N-л.
2TsOH A )
Me4 \-N /=> .
r\ 2TsOH
N^TY^O ПГСРз
2TsOH
МеОч
2TsOH
Et04 /=N
2TsOH
Пр.
Структура
2TsOH /=\
4> CI
3HCI ^o*.
Me ( ) 2TsOH ^-N /=\
K> CN
Таблица 52
Пр.
Структура
> =N н 0 3HCI
2TsOH MeVN;
4> cn
2TsOH N /=\
V"V> CN
2TsOH N /=\
3TsOH ^-N /=\
Пр.
Структура
2TsOH
V=N H 0 2TsOH
МеоХ^О^ЙмО
2TSOH (_}
2TsOH
V-^jbOiPr
MeoXi^
2TsOH
Таблица 54
Пр.
Структура
2TSOH {_}
2TsOH ^-N /=ч
-"" 4-q- <
2TsOH /=\
2TsOH <\-r} /=ч
4> срз
Пр.
Структура
2TSOH MeW _
Таблица 56
Пр.
Сп.
Данные
ESI +
: 593;
ЯМР1
: 1,98-2,21 (4Н, м) , 2,38
(6Н,
с) ,
2,99-3,09
(1Н,
м) , 3,12-
3,27 (2Н, м) ,
3,27-
3, 58
(8Н, м) ,
3, 59
-3,68 (2Н,
м) , 3,95 (ЗН,
с) ,
4,36
(2Н, с),
4,39 (4Н,
-4,51 (2Н, м) , 7,25-
м) , 6,86-6,92 7,30 (1Н, м) ,
(1Н, 7, 54-
м) , 7, 65
7,19-7,24 (2Н, м) ,
7, 68
-7,83 (8Н,
м), 7,85 (1Н,
дд, J
=2,8,
8,4 Гц),
8,31
(1Н, д, J=
2,0 Гц) ;
(°)=6,5,10,
1,15,2, 16,2,
18,
6, 19,
6, 20,1,
20, 8
, 23, 3, 25,
ESI +
: 592
ESI +
: 592
ESI +
: 591
ESI +
: 592
ESI +
: 610
Таблица 57
ESI+ :
594;
ЯМР1 :
2,01-2,22 (4H, м), 2,35
(6H,
c), 3,01-
3, 11
(IH,
м) , 3, 20-3, 80 (12H, м) ,
4, 02
(3H, c),
4,47
(2H,
c) , 4, 52 (2H, c) , 7, 18-
7,25
(4H, м) ,
7,31
(IH,
дд, J=l, 6, 8, 6 Гц) , 7, 55
-7, 59
(IH, м) ,
7, 64
(IH,
д, J=8,5 Гц), 7,67-7,73
(4H,
м) , 7,75-
7,78
(2H,
м) , 7, 78-7, 84 (2H, м) , 8,
31-8,
35 (2H, м)
29 (
°)=6,2, 6,7, 13,3,15,2,
16,4, 19,0, 20,5,
20, 9,
22, 6, 24,8
ESI+ :
57 8;
ЯМР1:
2,06-2,29 (4H, м), 2,62
(3H,
c) , 3,06-
3, 95
(13H, м) , 4,54 (2H, c) , 4,57 дд, J=l,6, 8,6 Гц), 7,59-7,65
(2H, (IH,
c) , 7,40 м) , 7,70
(IH, (IH,
Д, J=
= 8,6 Гц), 7, 78-7, 88 (4H,
M) ,
8,62-8,71
(2H,
ESI+ :
593
ESI+ :
594
ESI+ :
593
ESI+ :
605
ESI+:
604
ESI+ :
592;
ЯМР1:
2, 01-2, 22 (4H, м) , 3, 03-
3,23
(3H, M), 3
,26-
3,70 4, 57
(10H, м) , 3,84 (3H, c) , (2H, м) , 7, 03-7, 07 (2H,
4,31 M) ,
(2H, c), 4 7,38 (IH,
, 52-ДД,
J=l, 6
, 8,8 Гц), 7,48-7,52 (2H,
M) ,
7,59-7,63
(IH,
M) , 7
, 69 (IH, д, J=8, 4 Гц) , 7,
80-7,
86 (4H,M)
ESI+ :
592
Пр.
Сп.
Данные
ESI +
: 591
ESI +
: 606
ESI +
: 607;
ЯМР1
: 2,00-2,23 (4H, м), 2,36 (6H, с),
3, 03-
3, 14
(IH,
м) , 3,15-3,26 (2H, м) , 3,27-3,78
(10Н,
м) ,
3, 95 (2H,
(ЗН, с), 3,96 (ЗН, с), 4,36 (2Н, с), 6, 88-6, 93 (1Н, м) , 7,19-7,25
с) , (4Н,
4,48 м) ,
7,28
(1Н, дд, J=l,5, 8,6 Гц), 7,49-7,54
(1Н,
м) ,
7, 65
-7,83 (9Н, м) , 7,85 (1Н, дд, J=2,5,
8,7
ГЦ) ,
8, 31
(1Н, д, J=2,4 Гц)
ESI +
: 607;
ЯМР1
: 1,95-2,21 (4Н, м), 2,36 (6Н, с),
3, 00-
3, 11
(IH,
м) , 3,14-3,25 (2Н, м) , 3,25-3,74
(10Н,
м) ,
3, 93 6, 89
-3,98 (6Н, м) , 4,35 (2Н, с), 4,52 -6,93 (1Н, м) , 7,19-7,25 (4Н, м) ,
(2Н, 7,38
с) , (1Н,
ДД,
J=l,4, 8,7 Гц), 7, 58-7, 63 (2Н, м) ,
7, 67-
7,73
(4H,
м) , 7, 73-7, 83 (4Н, м) , 7,85 (1Н, дд, J=
2,5,
8,7
Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,4 Гц)
ESI +
: 591
ESI +
: 575
ESI +
: 577
ESI +
: 550;
ЯМР1
: 1,96-2,11 (2Н, м), 2,11-2,20 (2Н,
м) ,
2, 35
(6H,
с), 2,99-3,10 (1Н, м) , 3,11-3,25
(2Н,
м) ,
3,30 4, 50
-3,74 (ЮН, м) , 3,96 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 6, 88-6, 93 (1Н, м) , 7,17-
(2Н, 7,25
с) , (4Н,
M) ,
7,29 (1Н, дд, J=l,6, 8,6 Гц), 7,53-
7, 58
(1Н,
M) ,
7,63 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,67-7,77
(6Н,
м) ,
7,81
-7,90 (ЗН, м), 8,31 (1Н, д, J=2,2 Гц)
ESI +
: 611
ESI +
: 592
ESI +
: 611
ESI +
: 611
ESI +
: 594
ESI +
: 594
ESI +
: 594
ESI+: 606
Таблица 58
ESI+: 606
ESI+:606
ESI+: 620
Пр.
Сп.
Данные
ESI +
: 593;
ЯМР1
: 1,94-2,08 (2H, м), 2,14-2,22
(2Н,
м) , 2,35
(6H,
с), 2, 92-3, 03 (IH, м) , 3,07-
3, 51
(ЮН, м) ,
3, 58 4,41
-3,68 (2H, м) , 3,95 (ЗН, c) , (2H, c) , 6,86-6,91 (IH, м) ,
4, 35 7,20-
(2Н, с), 7,24 (4Н,
м) ,
7, 37-7, 42 (IH, м) , 7,57 (IH,
д, J
= 9,6 Гц),
7, 67
-7,81 (8H, м), 7,84 (IH, дд, J
=2,4,
8,8 Гц),
8,26
-8,34 (2H, м), 8,41 (IH, c)
ESI +
: 593;
ЯМР1
: 1,93-2,07 (2H, м), 2,18-2,26
(2Н,
м) , 2,36
(6H,
с), 3, 00-3, 09 (IH, м) , 3,11-
3, 52
(ЮН, м) ,
Е36
3, 62 4,47
-3,68 (2H, м) , 3,95 (ЗН, c) , (2H, c) , 6,88-6,91 (IH, м) ,
4,36 7, 03-
(2Н, с), 7,07 (1Н,
M) ,
7,21-7,25 (4H, м), 7,46-7,51
(1Н,
м) , 7,67-
7,86
(9H, м) , 8, 29-8, 34 (2H, м) ,
8,49 (1Н, д,
J=7,
2 Гц)
ESI +
: 605;
ЯМР1
: 1,96-2,11 (2H, м), 2,12-2,23
(2Н,
м) , 2,35
(6H,
с), 2,98-3,10 (1Н, м) , 3,14-
-3,25
(2Н, м) ,
3,25
-3,80 (ЮН, м) , 3,96 (ЗН, с),
4, 35
(2Н, с),
4,44
(2Н, с), 6, 88-6, 93 (1Н, м) ,
7,18-
7,25 (4Н,
M) ,
7,27 (1Н, дд, J=l, 5, 8,5 Гц) ,
7,31-
7,39 (2Н,
M) ,
7,44 (1Н, д, J=l,5 Гц), 7,52
-7, 57
(1Н, м) ,
7, 62
(1Н, д, J=8,5 Гц), 7,67-7,74
(4Н,
м) , 7,85
(IH,
дд, J=2,5, 8,7 Гц), 8,31 (1Н,
Д, J=
2,2 Гц)
ESI +
: 611;
ЯМР1
: 1,98-2,21 (4Н, м), 2,35 (6Н,
с) ,
2,99-3,10
(IH,
м) , 3,14-3,25 (2Н, м) , 3,25-
3,75
(ЮН, м) ,
3, 96
(ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 4,59
(2Н,
с), 6,89-
6, 94
(1Н, м) , 7,18-7,25 (4Н, м) ,
7,30
(1Н, дд,
J=l,
6, 8,6 Гц), 7, 55-7, 59 (1Н, м) ,
7, 61-
-7,75 (7Н,
M) ,
7,82-7,91 (2Н, м), 8,32 (1Н, д,
J=2,
3 Гц)
ESI +
: 594
ESI +
: 594
ESI +
: 610
ESI +
: 580
ESI +
: 593
Пр.
Сп.
Данные
ESI+: 607;
ЯМР1: 2,15-2,37 (4Н, м), 2,36 (9Н, с), 3,17-3,62 (11Н, м) , 3, 63-3, 73 (2Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 4,04 (ЗН, с), 4,37 (2Н, с), 4,48 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1Н, с), 7, 20-7, 25 (6Н, м) , 7, 66-7, 79 (ЮН, м) , 7,85 (1Н, дд, J=2,5, 8,6 Гц), 8,11 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, J=2,5 Гц), 9,23 (1Н, с)
ESI+: 588
ESI+: 589
ESI+: 573
ESI+: 563
Таблица 60
ESI+: 593;
ЯМР1: 1,91-2,06 (2H, м) , 2, 06-2, 25 (2H, м), 2,36 (6H, с), 2,91-3,04 (1Н, м) , 3,11-3,72 (12Н, м) , 3,95 (ЗН, с), 4,35 (2Н, с), 4,47 (2Н, с), 6,866,98 (ЗН, м) , 7,19-7,25 (4Н, м) , 7, 53-7, 57 (1Н, м) , 7, 67-7, 82 (8Н, м) , 7,84 (1Н, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 8,30 (1Н, д, J=2,4 Гц), 8,50 (lH,fl,J=7,3 Гц)
ESI+:594;
ЯМР1: 1,94-2,09 (2Н, м), 2,09-2,25 (2Н, м), 2,36 (6Н, с), 2, 94-3, 09 (1Н, м) , 3, 09-3, 84 (12Н, м) , 4,02 (ЗН, с), 4, 34-4, 58 (4Н, м) , 6, 89-6, 99 (2Н, м) , 7,18-7,27 (4Н, м) , 7, 53-7, 60 (1Н, м) , 7,667,86 (8Н, м) , 8, 29-8, 37 (2Н, м) , 8,51 (1Н, д, J=7,3 Гц)
ESI+: 578
ESI+: 610
ESI+: 607
ESI+: 608
P21,E1
ESI+: 593
P21,E7
ESI+: 608
P21,E1
ESI+: 593;
ЯМР1: 2,36 (6Н, с), 2,40-2,58 (4Н, м), 3,19-3,77 (12Н, м), 3,98 (ЗН, с), 4,34-4,57 (4Н, м), 4,864,97 (1Н, м) , 6,93-7,01 (1Н, м) , 7,19-7,26 (4Н, м) , 7, 34-7, 42 (1Н, м) , 7,66-7,81 (9Н, м) , 7,897,99 (2Н, м), 8,35 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,46 (1Н, с)
Пр.
Сп.
Данные
ESI +
: 608;
ЯМР1
: 1,42 (ЗН, t, J=7,l Гц), 2,36 (6Н, с),
Р21,Е7
2,39 (6Н,
-2,73 (4Н, м), 3,18-3,85 м) , 4, 87-4, 98 (1Н, м) ,
(12Н, 7,19-
м) , 4,41-4,53 7,25 (4Н, м) ,
7,36
-7,44 (1Н, м), 7,67-7,81
(9Н,
м) , 7,92-7,98
(1Н,
м) , 8, 28-8, 33 (2Н, м) , 8
, 43-8
,57 (1Н, м)
Е59
ESI +
: 559
ESI +
: 631
ESI +
: 596
ESI +
: 548
ESI+: 606
ESI +
: 592
ESI +
: 562
ESI +
: 578
ЯМР2
: 1,38 (ЗН, т, J=7,1 Гц),
1,85
-2,06 (4Н, м),
2,29
(6Н, с), 2,83-2,95 (1Н,
м) , 3
,06-3,70 (12Н,
м) ,
3,76 (ЗН, с), 4,34-4,67
(4Н,
м) , 4,41 (2Н,
KB . ,
J=7,l Гц), 6,61-6,82
(1Н,
м) , 7,06-7,13
(4Н,
м) , 7,13-7,18 (1Н, м) ,
7,38-
7,43 (1Н, м) ,
7,44
-7,55 (5Н, м), 7,61-7,80
(2Н,
м), 7,85-8,09
(2Н,
м) , 8,39 (1Н, д, J=l,3
Гц) ,
8,42 (1Н, д,
J=l,
3 Гц) , 9, 66-9, 79 (1Н, м) ,
9,86
-10,19 (1Н, м)
ESI +
: 583
ESI +
: 567
Таблица 61
ESI +
: 578
ЯМР2
: 1,38 (ЗН,
t, J=7,0 Гц), 1,89-2,10 (4Н, м) ,
2,29
(6Н, с), 2,
88-3,00 (1Н, м), 3,02-3,69 (12Н,
м) ,
3,76 (ЗН, с), 4, 26-4, 63 (4Н, м) , 4,41 (2Н,
KB . ,
J=7,l Гц)
6,61-6,79 (1Н, м) , 6,96-7,03
(IH,
м), 7,06-7
14 (4Н, м) , 7,32 (1Н, с), 7,44-
7, 51
(4Н, м) , 7
,57 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,62-7,81
(2H,
м) , 7,85-8
,10 (2Н, м) , 8,39 (1Н, д, J=l,2
Гц) ,
8,42 (1Н,
д, J= 1,2 Гц), 9,67-9,81 (1Н,
м) ,
9,89-10,16
(1Н, м) ; 20 (°)=3,6, 7,2,
10, 9
,16,1,16,7,
17, 2, 19, 2, 20, 9, 22, 8, 26,6
ESI +
: 592
Е59
ESI +
: 555
Е59
ESI +
: 583
Е59
ESI +
: 609
Е59
ESI +
: 553
Е59
ESI +
: 567
Таблица 62
Пр.
Сп.
Данные
Е59
ESI +
: 565
ESI +
: 588
ESI +
: 647
ESI +
: 564
ЯМР2
: 1,84-2,
07 (4Н, м) , 2,29
6Н,
с), 2,82-
2, 94
(1Н, м) ,
3, 08-3, 68 (12Н, м) ,
3,75 (ЗН, с),
3, 97
(ЗН, с),
4,21-4,66 (4Н, м) ,
6, 57
-6,80 (1Н,
м) ,
7,06-7,13
(4Н, м), 7,12-7,19
(1Н,
м), 7,37-
7,43
(1Н, м) ,
7,44-7,54 (5Н, м),
7, 58
-7,79 (2Н,
м) ,
7,84-8,10
(2Н, м) , 8,41 (1Н
, Д,
J=l,2Гц),
8,46
(1Н, Д,
J=l,3Ri), 9,64-9,83
(1Н,
м) , 9,87-
10,16 (1Н, м)
(°)=7,5,
9,8, 13,2,14,7,
15,
6, 16,9,
18,8
,19,5, 20
0, 22,6
Промышленная применимость
Соединение формулы (I) или его соль по настоящему изобретению имеет превосходный ингибирующий эффект в отношении Комплекса I и эффект активации AMPK и может быть использовано в качестве средства для лечения рака молочной железы, в частности рака молочной железы, где MCT4 не экспрессируется, и из числа прочих, рака молочной железы с позитивным мутационным статусом в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или его соль Химическая структура 29
где R1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, каждый из которых может быть замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из C1-C6 алкила и -O-C1-C6 алкила;
X представляет собой CH; Химическая структура 30
представляет собой одинарную связь;
Y представляет собой циклическую группу, описываемую ниже Химическая структура 32
представляет собой H или метил, Rc представляет собой метил, Rd представляют собой метил, представляет собой метил, R2 представляет собой Н и R3 представляют собой H или галоген,
R4 представляют собой галоген-CrQ алкил, -O-Q-Q алкил или -CN, или
R3 и R4 образуют 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол в результате соединения вместе наряду с бензольным кольцом, с которым R3 и R4 связаны.
2. Соединение или его соль по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из
(5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-
тил)бензил] пиперазин-1 -ил}метанон,
(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-тил)бензил] пиперазин-1 -ил}метанон,
(6-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-тил)бензил] пиперазин-1 -ил}метанон,
(7-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил){4-[4-(трифтор-метил)бензил] пиперазин- 1-ил} метанон,
4-({4-[(5-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пи-перазин-1-ил}метил)бензонитрил,
4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пи-перазин-1-ил}метил)бензонитрил и
4-({4- [(5-{1 -[(5-метоксипиразин-2-ил)метил] пиперидин-4-ил }-1 -метил-1 H-индол-2-ил)карбонил] пи-перазин-1-ил}метил)бензонитрил.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая представляет собой фармацевтическую композицию для лечения рака молочной железы.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, где MCT4 не экспрессируется.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы с положительным мутационным статусом в гене PIK3CA, где MCT4 не экспрессируется.
7. Применение соединения или его соли по п.2 для получения фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы.
8. Применение соединения или его соли по п.2 для лечения рака молочной железы.
9. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.2.
10. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой
(5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-тил)бензил]пиперазин-1 -ил}метанон.
11. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой
(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-тил)бензил]пиперазин-1 -ил}метанон.
12. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой
4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пи-перазин-1-ил}метил)бензонитрил.
13. Соединение или его соль по п.2, где соединение представляет собой 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбо-
нил] пиперазин-1 -ил}метил)бензонитрил.
14. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой (5-{1-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-
тил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон дитозилат.
15. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой
(5-{ 1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил){4-[4-(трифторме-тил)бензил]пиперазин-1-ил}метанон дитозилат.
16. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой 4-({4-[(6-{1-[(5-этоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил]пи-
перазин-1 -ил}метил)бензонитрил дитозилат.
17. Соединение или его соль по п.2, где соединение или его соль представляет собой 4-({4-[(5-{1-[(5-метоксипиразин-2-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1-метил-1Н-индол-2-ил)карбо-
нил]пиперазин-1-ил}метил)бензонитрил дитозилат.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028545
028545
- 1 -
- 1 -
(19)
028545
028545
- 1 -
- 1 -
(19)
028545
028545
- 4 -
- 3 -
(19)
028545
028545
- 14 -
- 14 -
028545
028545
- 14 -
- 14 -
028545
028545
- 39 -
028545
Таблица 5
028545
Таблица 5
- 42 -
- 42 -
028545
Таблица 7
028545
Таблица 7
- 43 -
- 43 -
028545
Таблица 9
028545
Таблица 9
- 44 -
- 44 -
028545
Таблица 11
028545
Таблица 11
- 45 -
- 45 -
028545
Таблица 13
028545
Таблица 13
- 46 -
- 46 -
028545
Таблица 15
028545
Таблица 15
- 47 -
- 47 -
028545
Таблица 17
028545
Таблица 17
- 48 -
- 48 -
028545
Таблица 19
028545
Таблица 19
- 49 -
- 49 -
028545
Таблица 21
028545
Таблица 21
- 50 -
- 50 -
028545
Таблица 23
028545
Таблица 23
- 51 -
- 51 -
028545
Таблица 25
028545
Таблица 25
- 52 -
- 52 -
028545
Таблица 27
028545
Таблица 27
- 53 -
- 53 -
028545
Таблица 29
028545
Таблица 29
- 54 -
- 54 -
028545
Таблица 31
028545
Таблица 31
- 55 -
- 55 -
028545
Таблица 33
028545
Таблица 33
- 56 -
- 56 -
028545
Таблица 35
028545
Таблица 35
- 57 -
- 57 -
028545
Таблица 37
028545
Таблица 37
- 58 -
- 58 -
028545
Таблица 39
028545
Таблица 39
- 59 -
- 59 -
028545
Таблица 41
028545
Таблица 41
- 60 -
- 60 -
028545
Таблица 43
028545
Таблица 43
- 61 -
- 61 -
028545
028545
- 62 -
- 62 -
028545
Таблица 49
028545
Таблица 49
- 64 -
- 64 -
028545
Таблица 51
028545
Таблица 51
- 65 -
- 65 -
028545
Таблица 53
028545
Таблица 53
- 66 -
- 66 -
028545
Таблица 55
028545
Таблица 55
- 67 -
- 67 -
028545
Таблица 59
028545
- 69 -
- 68 -
028545
028545
- 71 -
- 71 -