|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Ветеринарная композиция для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащая: i) от 35 до 55 мас.% перметрина, ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. 2. Композиция по п.1 для точечного нанесения. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая: i) от 40 до 50 мас.% перметрина, ii) от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, iii) от 20 до 53 мас.% диметилсульфоксида. 4. Композиция по п.1 или 2, содержащая: i) от 35 до 55 мас.% перметрина, ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и iv) от 0 до 20 мас.% сорастворителя, v) от 0 до 0,3 мас.% антиокислителей, vi) от 0 до 0,3 мас.% стабилизаторов, vii) от 0 до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и/или viii) от 0 до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание. 5. Композиция по п.4, содержащая сорастворитель в пределах от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, при этом сорастворитель выбирают из N-метил-2-пирролидона (NMP) или N-метилимидазола. 6. Композиция по п.4 или 5, содержащая вещество, препятствующее росту кристаллов, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, препятствующее росту кристаллов, выбирают из полиэтиленгликоль (ПЭГ) (20) сорбитан монолаурата или полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата. 7. Композиция по любому из пп.4-6, содержащая вещество, усиливающее растекание, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, усиливающее растекание, выбирают из C 8 -C 10 каприлового/капринового триглицерида. 8. Композиция по любому из пп.4-7, содержащая антиокислитель в пределах от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%, при этом антиокислитель выбирают из бутилированного гидроксианизола (ВНА) или бутилированного гидрокситолула (ВНТ). 9. Применение композиции по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами. 10. Применение по п.9, где лекарственное средство предназначено для уничтожения или снижения числа паразитов.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Ветеринарная композиция для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащая: i) от 35 до 55 мас.% перметрина, ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. 2. Композиция по п.1 для точечного нанесения. 3. Композиция по п.1 или 2, содержащая: i) от 40 до 50 мас.% перметрина, ii) от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, iii) от 20 до 53 мас.% диметилсульфоксида. 4. Композиция по п.1 или 2, содержащая: i) от 35 до 55 мас.% перметрина, ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и iv) от 0 до 20 мас.% сорастворителя, v) от 0 до 0,3 мас.% антиокислителей, vi) от 0 до 0,3 мас.% стабилизаторов, vii) от 0 до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и/или viii) от 0 до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание. 5. Композиция по п.4, содержащая сорастворитель в пределах от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, при этом сорастворитель выбирают из N-метил-2-пирролидона (NMP) или N-метилимидазола. 6. Композиция по п.4 или 5, содержащая вещество, препятствующее росту кристаллов, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, препятствующее росту кристаллов, выбирают из полиэтиленгликоль (ПЭГ) (20) сорбитан монолаурата или полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата. 7. Композиция по любому из пп.4-6, содержащая вещество, усиливающее растекание, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, усиливающее растекание, выбирают из C 8 -C 10 каприлового/капринового триглицерида. 8. Композиция по любому из пп.4-7, содержащая антиокислитель в пределах от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%, при этом антиокислитель выбирают из бутилированного гидроксианизола (ВНА) или бутилированного гидрокситолула (ВНТ). 9. Применение композиции по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами. 10. Применение по п.9, где лекарственное средство предназначено для уничтожения или снижения числа паразитов.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
028544
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201591583
(22) Дата подачи заявки 2014.02.26
(51) Int. Cl.
A01N 41/10 (2006.01) A01N 51/00 (2006.01) A01N 53/00 (2006.01)
(54)
ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С ПАРАЗИТАМИ ДЛЯ НАКОЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) P-201300041
(32) 2013.02.27
(33) SI
(43) 2015.12.30
(86) PCT/EP2014/053696
(87) WO 2014/131786 2014.09.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КРКА, Д.Д., НОВО МЕСТО (SI)
(72) Изобретатель:
Лесковар Денис, Урсиц Дарко, Коленц Иванка (SI)
(74) Представитель:
Харин А.В., Котов И.О. (RU)
(56) EP-B1-1379138 WO-A2-0243494 US-A1-2006211655 US-A1-2006014724 US-A1-2012294922
K. HELLMANN ET AL.: "European multicenter field trial on the efficacy and safety of a topical formulation of imidacloprid and permethrin (Advantix TM) in dogs naturally infested with ticks and/or fleas", PARASITOLOGY RESEARCH, vol. 90, no. 0, 1 July 2003 (2003-07-01), pages S125-S126, XP55112717, ISSN: 0932-0113, DOI: 10.1007/ s00436-003-0912-8, the whole document
MIRO ET AL.: "Evaluation of the efficacy of a topically administered combination of imidacloprid and permethrin against Phlebotomus perniciosus in dog", VETERINARY PARASITOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, AMSTERDAM, NL, vol. 143, no. 3-4, 20 January 2007 (2007-01-20), pages 375-379, XP005855048, ISSN: 0304-4017, DOI: 10.1016/
J.VETPAR.2006.09.014, abstract
(57) Изобретение относится к ветеринарной композиции для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащей от 5 до 15 мас.% имидаклоприда, от 35 до 55 мас.% перметрина, от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. Изобретение также относится к применению композиции в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами. Уникальность состава композиции позволяет использовать диметилсульфоксид в качестве основного растворителя, что приводит к снижению проникновения активных веществ через кожу, а значит, к снижению их системного влияния на организм, уменьшению раздражения кожи, а также снижению вреда для окружающей среды.
Область техники
Изобретение относится к новому препарату для накожного применения, содержащему перметрин, имидаклоприд, диметилсульфоксид и один или более ветеринарно приемлемый эксципиент, для борьбы с паразитами у животных.
Предшествующий уровень техники
Перметрин представляет собой инсектицид в химическом семействе пиретроидов. Согласно ИЮ-ПАК перметрин имеет название 3-феноксибензил(1К8,3К8;1К8,38К)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат и регистрационный номер CAS (Реестр химических соединений Американского химического общества) 52645-53-1. Перметрин представляет собой пиретроид типа I.
Перметрин активен в отношении широкого ряда насекомых, включая вшей, иксодовых клещей, блох, клещей и других членистоногих. Он действует на мембрану нервных клеток, разрушая натриевые каналы, за счет которых регулируется поляризация мембраны. Отсроченная реполяризация и паралич насекомых является последствием данного нарушения.
Местные препараты, содержащие перметрин, для борьбы с паразитическими насекомыми раскрыты в ЕР 120286, где гликолевый или глицериновый сложный эфир С8-10 жирной кислоты применяли в качестве носителя. В ЕР 518989 раскрыта композиция, содержащая от более 50 и до 85 мас.% пиретроида, такого как перметрин в алкилгликолевом эфире в качестве носителя. ЕР 1638404 раскрывает композицию, содержащую от 50 до 90 мас.% перметрина и изопропилмиристата в качестве жидкого носителя.
Имидаклоприд, 1-(6-хлор-3-пиридилметил)^-нитроимидазолидин-2-илиденамин, представляет собой эктопаразитицид, относящийся к группе хлорникотиниловых соединений. Химически он может быть классифицирован в качестве нитрогуанидина хлорникотинила. Имидаклоприд является эффективным в отношении половозрелых блох и личиночных стадий блох. В дополнение к эффективности имидакло-прида в отношении половозрелых блох была продемонстрирована эффективность в отношении личинок блох в окружении обработанных животных. Личиночные стадии блох непосредственно окружающих животных погибали вследствие контакта с обработанными животными. Имидаклоприд обладает высокой аффинностью к никотинэргическим ацетилхолиновым рецепторам в постсинаптическом участке центральной нервной системы (ЦНС) насекомых. Последующее ингибирование холинергической передачи у насекомых приводит к параличу и смерти паразита.
Несистемное применение имидаклоприда для борьбы с паразитическими насекомыми из группы блох, вшей и мух у человека и животных известно из ЕР 682869. Растворители, применяемые в качестве растворителей-носителей, в предложенном препарате для местного применения представляют собой пропилен- или этиленкарбонат, бензиловый спирт или пирролидоны. В ЕР 796042 раскрыты такие же растворители, которые применяют в препаратах для точечного нанесения, содержащих агонисты или антагонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов насекомых, для борьбы с паразитическими насекомыми у животных. ЕР 892606 раскрывает препарат имидаклоприда, содержащий циклические карбонаты в качестве растворителя-носителя.
Комбинации перметрина с агонистами или антагонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов насекомых для борьбы с паразитами уже описаны в уровне техники. EP 682869 раскрывает композицию имидаклоприда для несистемного применения, которая может быть скомбинирована с другим инсектицидом, таким как перметрин. В US 5661164 раскрыта комбинация, действующая на термитов. WO 2002/043494 раскрывает синергичную композицию, содержащую имидаклоприд и перметрин, для борьбы с паразитическими насекомыми и зудневыми клещами (акаридами) у животных. В качестве растворителей для получения препарата приемлемы вода, масла, пирролидоны, спирты и циклические карбонаты. ЕР 1379138 раскрывает композицию, содержащую перметрин, имидаклоприд и определенное количество N-метилпирролидона.
Перметрин является сильным апротонным соединением, в свою очередь имидаклоприд является протонным соединением. Таким образом, нелегко обнаружить жидкие препараты для местного применения, содержащие оба активных вещества, которые обеспечивают хорошую растворимость активных соединений, не вызывая раздражений и не увеличивая проницаемость через кожу и в тоже время обеспечивая высокую эффективность.
Для коммерчески доступного продукта, содержащего имидаклоприд и перметрин, описаны побочные эффекты, такие как раздражение и аллопеция в области применения. Побочные эффекты могут быть обусловлены перметрином, который присутствует в высокой концентрации.
Соответственно целью настоящего изобретения является обеспечить нераздражающий кожу и безвредный для окружающей среды препарат, содержащий комбинацию перметрина и имидаклоприда для накожного применения, активный в отношении паразитических насекомых, в частности в отношении иксодовых клещей и блох.
Подробное описание изобретения
Данной цели достигают за счет композиций по настоящему изобретению. Изобретение относится к ветеринарной композиции для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащей:
i) от 35 до 55 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и
iv) один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. Мас.% указаны из расчета на общую массу композиции.
Термин "композиция для накожного применения" подразумевает препараты для нанесения методом полива на кожу (pour-on) или препараты для точечного нанесения (spot-on) или препарат для распределения в сальных железах. Согласно настоящему изобретению предпочтительным препаратом является препарат для точечного нанесения, применяемый местно на коже.
Для композиции по настоящему изобретению возможно применение обычных соотношений изомеров перметрина. Перметрин состоит из смеси 1RS, 3RS (цис) и 1RS, 3SR (транс) диастереоизомеров. Предпочтительные соотношения изомеров, применяемые по настоящему изобретению, представляют собой цистранс 80:20, 40:60 или 25:75. Особо предпочтительное соотношение изомеров представляет собой цистранс 40:60. Степени чистоты перметрина, применяемого в композиции по настоящему изобретению, могут составлять свыше 90%, предпочтительно свыше 95%, как определено посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Предпочтительно перметрин представляет собой смесь диастереоизомеров перметрина, смесь которых может содержать 1RS, 3RS (цис) диастереоизомер в количестве от 25 до 80 мас.%, предпочтительно от 36 до 44 мас.% на основании общей массы смеси диастереоизомеров перметрина, и/или 1RS, 3SR (транс) диастереоизомер в количестве от 20 до 75 мас.%, предпочтительно 56-64 мас.%, на основании общей массы смеси диастереоизомеров перметрина.
Содержание перметрина в композиции по настоящему изобретению может варьировать от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.%.
Содержание имидаклоприда может варьировать от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.% и наиболее предпочтительно от 7 до 10 мас.%. Степень чистоты имидаклоприда, применяемого в композиции по настоящему изобретению, может составлять свыше 90%, предпочтительно свыше 95%, как определено посредством ВЭЖХ.
Количество диметилсульфоксида (ДМСО), включенного в композицию по настоящему изобретению, может варьировать от 20 до 60 мас.%. Предпочтительно оно составляет от 25 до 50 мас.%.
За счет композиции по настоящему изобретению, содержащей ДМСО в вышеупомянутых количествах, решаются некоторые проблемы.
Оба активных ингредиента растворимы в ДМСО, таким образом, композиция по настоящему изобретению позволяет растворять активные вещества во всех заявленных концентрациях, и нет необходимости включения дополнительных эксципиентов в препарат.
ДМСО представляет собой быстро адсорбируемое проникающее через кожу вещество, обладающее способностью транспортировать активные ингредиенты через мембраны, таким образом, обеспечивая быструю адсорбцию обоих активных ингредиентов.
ДМСО обладает антиокислительными свойствами и стабилизирует активные ингредиенты при окислительном расщеплении, таким образом, композиции по настоящему изобретению сохраняют свою терапевтическую активность, и свои определенные свойства в течение длительного периода времени.
Присутствие ДМСО в композициях по настоящему изобретению также может способствовать обеспечению нераздражающего кожу и безопасного для окружающей среды препарата для накожного применения и, более того, может обладать анальгетической активностью, активностью, уменьшающей распухание тканей и/или противовоспалительной активностью.
Комбинация перметрина, имидаклоприда и диметилсульфоксида способствует эффективной активности композиции по настоящему изобретению, в частности при местном применении композиции на участках кожи и/или волосах, где паразиты (в частности эктопаразиты, например, клещи) прикрепляются к или проникают в кожу. Анальгетическая, уменьшающая распухание тканей и/или противовоспалительная активности, обеспечиваемые содержащей ДМСО композицией по настоящему изобретению, могут способствовать улучшению переносимости лечения субъектами, обрабатываемыми композицией по настоящему изобретению. Улучшенная переносимость лечения субъектами, в частности животными, обрабатываемыми при помощи композиции по настоящему изобретению, будет в свою очередь, в значительной степени облегчать время интенсивной обработки субъектов (например, домашних животных), обрабатываемых композицией по настоящему изобретению.
Композиция по настоящему изобретению содержит один или более ветеринарно приемлемых экс-ципиентов, которые могут быть выбраны из группы сорастворителей, стабилизаторов, антиокислите-ля(ей), веществ препятствующих росту кристаллов, веществ, усиливающих растекание и/или ингибито-ра(ов) системной абсорбции. Один эксципиент может выполнять одну или несколько функций.
Композиция может дополнительно содержать до 20 мас.% сорастворителей, до 0,3 мас.% антиокислителей, до 0,3 мас.% стабилизаторов, до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов и/или до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание.
Количество антиокислителя может составлять от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%. Антиокислители могут быть выбраны из антиокислителей, обычно применяемых в ветеринарных препаратах, предпочтительно антиокислителей, выбранных из группы бутилированного гидрокситолула (ВНТ), бутилированного гидроксианизола (ВНА), токоферола, метабисульфита натрия, пропилгаллата и тиосульфата натрия, или смеси не более чем двух из данных агентов.
Количество стабилизаторов может составлять от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%. Стабилизаторы могут быть выбраны из группы органических кислот, таких как лимонная кислота, аскорбиновая кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота и яблочная кислота.
Количество сорастворителя может составлять от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%. Сорастворители могут быть выбраны из группы пирролидонов, таких как №метил-2-пирролидон (NMP), 2-пирролидон; полиэфиров, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир ди-пропилегликоля, бутилдигликоля, монометилового эфира дипропиленгликоля, тетрагидрофурфурилово-го спирта и тетрагидрофурфурилового этоксилата; циклических карбонатов, таких как пропиленкарбо-нат, имидазолов, таких как N-метилимидазол, диметилимидазол; диметилацетамида, диметилформамида, монометилацетамида, ацетонитрила, сульфолана. Предпочтительно сорастворитель выбирают из NMP и N-метилимидазола.
Количество вещества, препятствующего росту кристаллов, может составлять от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%
Вещества, препятствующие росту кристаллов, применяют для подавления роста кристаллов в течение срока годности и в участке применения. Они могут быть выбраны, но не ограничены, из поливинил-пирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленовых спиртов, бензилового спирта, маннита, глицерола, сорбита или полиоксиэтиленированных сложных эфиров сорбитана; лецитина или натрий карбоксиметилцеллюлозы или акриловых производных, таких как метакрилаты и другие, анионных поверхностно-активных веществ, таких как щелочные стеараты, в частности такие как стеарат натрия, калия или аммония; стеарата кальция или стеарата триэтаноламина; абиетата натрия; алкилсульфатов, в частности лаурилсульфата натрия и цетилсульфата натрия; додецил-бензенсульфоната натрия или диоктилсульфосукцината натрия; или жирных кислот, в частности таковых, полученных из кокосового масла, катионных поверхностно-активных веществ, таких как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы N+R'R"R'"R""Y-, в которых радикалы R представляют собой идентичные или разные возможно гидроксилированные углеводородные радикалы и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галид, сульфат или сульфонат анион; бромид цетилтриме-тиламмония представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть применены, аминные соли формулы NR'R"R", в которой радикалы R являются идентичными или разными возможно гидроксилированными углеводородными радикалами; октадециламин гидрохлорид представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть применены, неионные поверхностно-активные вещества, такие как возможно полиоксиэтиленированные сложные эфиры сорбитана или полиоксиэтиленированные алкилэфиры; полиэтиленгликоль стеарата, полиок-сиэтиленированных производных касторового масла, сложных эфиров полиглицерола, полиоксиэтиле-нированных жирных спиртов, полиоксиэтиленированных жирных кислот или сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, амфотерных поверхностно-активных веществ, таких как замещенные лаурилсоедине-ния бетаина, или смеси по меньшей мере двух соединений, упомянутых выше.
Сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты являются предпочтительными поверхностно-активными веществами в настоящем изобретении. Предпочтительно применяют полиэтиленгликоль (ПЭГ) (20) сорбитан монолаурат, общеизвестные коммерческие названия Alkest TW 20 и Tween 20, и полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, общеизвестные коммерческие названия Alkest TW 80 и Tween 80.
Вещества, препятствующие росту кристаллов, могут также за счет своей природы действовать в качестве ингибитора системной адсорбции.
Количество вещества, усиливающего растекание, может составлять от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%.
В качестве вещества, усиливающего растекание, могут быть применены сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат и триглицериды, такие как C8-C10 каприловый/каприновый тригли-церид, который может быть выбран из Crodamol GTCC, Rofetan GTCC, Миглиол 810, 812, 818, 829, 840 и 8810. Вещества, усиливающие растекание, придают превосходную растекаемость на коже и хорошую абсорбцию кожей композиции по настоящему изобретению.
Композиция для накожного применения по настоящему изобретению предпочтительно для точечного нанесения может содержать:
i) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно 40-50 мас.% перметрина;
ii) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно 6-12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидак-лоприда;
iii) от 20 до 60 мас.%, от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида, и один или более эксципиент. Пред-
почтительно данные эксципиенты представляют собой фармацевтически приемлемые эксципиенты и
ветеринарно приемлемые эксципиенты или как фармацевтически, так и ветеринарно приемлемые эксци-
пиенты.
Композиции могут представлять собой фармацевтические композиции, в частности ветеринарные композиции.
Соответствующий эксципиент(ы), в частности фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый эксципиент(ы), могут быть выбраны специалистами области техники на основании общих знаний в их области и сведений, приведенных в настоящей заявке. Термин "фармацевтически приемлемый", как употреблено в данной заявке, в частности, может означать, что "фармацевтически приемлемый" эксципиент является приемлемым для применения субъектом для достижения лечения без излишне вредных побочных эффектов, учитывая серьезность заболевания или состояния, в частности зараженность паразитами и необходимость лечения. "Ветеринарно приемлемый", как употреблено в данном документе, может в частности означать, что "ветеринарно приемлемый" эксципиент является приемлемым для применения субъектом (например, животным, в частности теплокровным животным) для достижения лечения без излишне вредных побочных эффектов, учитывая серьезность заболевания или состояния, в частности зараженность паразитами и необходимость лечения.
Композиция по настоящему изобретению может содержать:
i) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида,
iv) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя, и возможно дополнительно один или более из
v) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя,
vi) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора,
vii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,01 до 5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и
viii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.
В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих сорастворитель, сораствори-тель может быть выбран из группы, состоящей из пирролидонов, таких как №метил-2-пирролидон (NMP), 2-пирролидон; полиэфиров, таких как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, бутилдигликоль, монометиловый эфир дипропиленгликоля, тетрагидрофурфу-риловый спирт и тетрагидрофурфуриловый этоксилат; циклических карбонатов, таких как пропилен карбонат, имидазолов, таких как N-метилимидазол, диметилимидазол; диметилацетамида, диметилформа-мида, монометилацетамида, ацетонитрила, сульфолана и их смесей. В частности, сорастворитель может быть выбран из группы, состоящей из NMP и N-метилимидазола.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать:
i) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида,
iv) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя,
и возможно дополнительно один или более из
v) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя,
vi) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора,
vii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,01 до 5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и
viii) от 0 до 10 мас.%, предпочтиельно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в
частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.
В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих антиокислитель, антиокислитель может быть выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолула (ВНТ), бутилиро-ванного гидроксианизола (ВНА), токоферола, метабисульфита натрия, пропил галлата и тиосульфата натрия, и смесей не более чем двух из указанных агентов. Более предпочтительно антиоксидант может
быть выбран из ВНТ или ВНА.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению может содержать:
i) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида,
iv) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности от 0,01 до 5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов,
и возможно дополнительно один или более из
v) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя,
vi) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора,
vii) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя, и
viii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.
В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих вещество, препятствующее росту кристаллов, вещество, препятствующее росту кристаллов, может быть выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидо-на, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннита, глицерина, сорбита или полиоксиэтиленирован-ных сложных эфиров сорбитана; лецитина или натрий карбоксиметилцеллюлозы; или акриловых производных, таких как метакрилаты и другие, анионных поверхностно-активных веществ, таких как алкали-новые стеараты, в частности стеарат натрия, калия или аммония; стеарата кальция или стеарата триэта-ноламина; абиетата натрия; алкилсульфатов; в частности лаурилсульфата натрия и цетилсульфата натрия; додецилбензолсульфоната натрия или диоктилсульфосукцината натрия; или жирных кислот, в частности таковых, полученных из кокосового масла, катионных поверхностно-активных веществ, таких как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы N+R'R"R'"R""Y", в которой радикалы R являются идентичными или разными возможно гидроксилированными углеводородными радикалами и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галид, сульфат и сульфонат анионы; цетилри-метиламмоний бромид представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которое может быть применено, аминные соли формулы NR'R"R'", в которой радикалы R являются идентичными или разными возможно гидроксилированными углеводородными радикалами; октадециламин представляет собой одно из катионных поверхностно-активных веществ, которое может быть применено, неионных поверхностно-активных веществ, таких как возможно полиоксиэтинелированные сложные эфиры сорбитана, или полиоксиэтинелированные алкилэфиры; стеарата полиэтиленгликоля, полиоксиэтилени-рованных производных касторового масла, сложных эфиров полиглицерола, полиоксиэтиленированных жирных спиртов, полиоксиэиленированных жирных кислот или сополимеров этиленоксида и пропиле-ноксида, амфотерных поверхностно-активных веществ, таких как замещенные лаурилсоединения бетаина, или смеси по меньшей мере двух соединений, упомянутых выше. В частности, вещество, препятствующее росту кристаллов, может быть выбрано из группы ПЭГ (20) сорбитан монолаурата и полиокси-этилен (20) сорбитан моноолеата и их смесей.
Более того композиция по настоящему изобретению может содержать:
i) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида,
iv) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекания,
и возможно дополнительно один или более из
v) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя,
vi) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора,
vii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности, от 0,01 до 0,5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и
viii) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя.
vii)
В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих вещество, усиливающее растекание, вещество, усиливающее растекание может быть выбрано из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот, таких как изопропилмиристат, триглицеридов и смесей триглицерида(ов) и изо-пропилмиристата. В частности, триглицериды могут быть выбраны из группы, состоящей из триглицеридов формулы (Т)
-О-
Н2С
-С-
где по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два, в частности все из R1, R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из неразветвленного Q-алкила, неразветвленного С9-алкила и нераз-ветвленного С10-алкила. Смеси триглицеридов могут представлять собой смеси триглицеридов, которые могут состоять из или содержать триглицериды формулы (Т), где по меньшей мере один, предпочтительно два, в частности все из R1, R2 и R3 независимо выбраны из неразветвленного ^-алкила, неразветвленного С9-алкила и неразветвленного С10-алкила. В смеси триглицерида(ов) и изопропилмиристатов формулы (Т), где по меньшей мере один, предпочтительно два, в частности все из R1, R2 и R3 независимо выбраны из неразветвленного ^-алкила, неразветвленного С9-алкила и неразветвленного С10-алкила.
В частности, триглицерид(ы) может представлять собой C8-C10 каприловый/каприновый триглице-рид(ы), в частности триглицерид(ы) может быть выбран из Crodamol GTCC, Rofetan GTCC, Миглиол 810, 812, 818, 829, 840 и 8810. (Для определения миглиолов ссылка может быть сделана, например, на H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopaedia of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and Related Fields], pages 1008-1009, Vol.2, Editio Cantor Verlag Aulendorf (1996).).
Композиция по настоящему изобретению может содержать:
i) от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида,
iv) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% стабилизатора,
и возможно дополнительно один или более из:
v) от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.% антиокислителя,
vi) от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% сорастворителя,
vii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, более предпочтительно от 0 до 5 мас.%, в частности, от 0,01 до 0,5 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и
viii) от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.%, в частности от 2 до 5 мас.% вещества, усиливающего растекание.
В воплощениях композиций по настоящему изобретению, содержащих стабилизатор, стабилизатор может быть выбран из группы органических кислот и их смесей, в частности может быть выбран из группы лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты и яблочной кислоты и их смесей.
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению, в частности композиция для точечного нанесения по настоящему изобретению, может представлять собой текучую композицию, в частности жидкую композицию.
Композиции по настоящему изобретению могут содержать менее 0,7 мас.%, предпочтительно менее 0,6 мас.%, более предпочтительно менее 0,5 мас.%, в частности менее 0,4 мас.%, также в частности менее 0,2 мас.% воды на основании общей массы композиции. Содержание воды может быть определено по способу Карла Фишера. Содержание воды в образце определяют при помощи способа Карла Фишера, используя массу образца 0,400 г и Hydranal Composite 2 или Hydranal Composite 1 в качестве титрацион-ного раствора.
Композиция по настоящему изобретению, в частности текучая композиция по настоящему изобретению, может обладать, например, плотностью 1,1-1,3 г/мл. В частности плотность может составлять по меньшей мере 1,12 г/мл, предпочтительно по меньшей мере 1,14 г/мл, более предпочтительно по меньшей мере 1,15 г/мл.
Из-за высокой плотности, напримерпо меньшей мере 1,12 г/мл, высокие количества активных ингредиентов могут быть обеспечены на мл или в капле (текучей) композиции на участках кожи, в частности на участках кожи, непосредственно окружающих паразитов и/или в промежутках между паразитами (например, клещами), проникающими в кожу. Это способствует эффективному применению композиции
по настоящему изобретению на паразитах и участках кожи, окружающих паразитов в течение лечения для уничтожения или снижения числа паразитов у субъектов, в частности животных.
В контексте настоящей заявке термин "плотность" вещества (например, композиции) может быть определена в качестве массы, разделенной на объем
где р представляет собой плотность (единица, примененная в данном документе: г/мл); m представляет собой массу (единица, примененная в данном документе: г) и V представляет собой объем (единица, примененная в данном документе: мл).
В частности, плотность может быть определена при температуре 20°C, в частности при температуре 20°C и давлении 1 атм.
Согласно одному воплощению композиция по настоящему изобретению может иметь массовое отношение (масса имидаклоприда) : (масса диметилсульфоксида) 0,9 к 2.
Композиции по настоящему изобретению могут быть получены при помощи обычных способов посредством смешивания активных соединений при перемешивании с другими компонентами и получения раствора. Способ по настоящему изобретению включает следующие этапы:
добавление диметилсульфоксида и возможно сорастворителя в смеситель;
(возможно) добавление ветеринарно приемлемых эксципиентов в диметилсульфоксид или смесь растворителей при перемешивании до получения прозрачного раствора;
добавление перметрина к смеси при перемешивании до получения прозрачного раствора,
добавление имидаклоприда к смеси при перемешивании до получения прозрачного раствора.
Процесс получения протекает при температуре от 10 до 40°C, предпочтительно от 15 до 30°C, наиболее предпочтительно от 18 до 25°C.
Изобретение предлагает способ получения композиции по настоящему изобретению, включающий:
(i) добавление диметилсульфоксида и возможно сорастворителя в смеситель;
(ii) возможно добавление одного или более эксципиентов, в частности одного или более ветеринар-но приемлемых эксципиентов, к диметилсульфоксиду или смеси растворителей, полученной на этапе (i) при перемешивании до получения раствора;
(iii) добавление перметрина к диметилсульфоксиду или смеси растворителей, полученной после этапа (i) или к раствору, полученному после этапа (ii) после перемешивания до получения раствора;
(iv) добавление имидаклоприда к раствору, полученному после этапа (iii), при перемешивании до получения раствора.
На этапе (iii) перметрин может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (iv), будет содержать от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина на основании общей массы раствора, полученного на этапе (iv). На этапе (iv) имидаклоприд может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (iv), будет содержать от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда на основании общей массы раствора, полученного на этапе (iv). На этапе (i) диметилсульфоксид может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (iv), будет содержать от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида на основании общей массы раствора, полученного на этапе (iv). Согласно одному воплощению композиция по настоящему изобретению представляет собой раствор, получаемый посредством осуществления способа, изложенного в настоящей заявке, в частности раствор, получаемый посредством способа, включающего или состоящего из следующих этапов (i)-(iv) выше.
Этап (iii) и/или этап (iv), предпочтительно все этапы (i)-(iv) могут быть проведены при температуре от 10 до 40°C, предпочтительно от 15 до 35°C, наиболее предпочтительно от 18 до 25°C.
Более того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения композиции по настоящему изобретению, включающий:
(i) добавление диметилсульфоксида и возможно сорастворителя в смеситель;
(ii) возможно добавление одного или более эксципиентов, в частности одного или более ветеринар-но приемлемых эксципиентов в диметилсульфоксид или смесь растворителей, полученную после этапа (i) при перемешивании до получения раствора;
(iii') добавление имидаклоприда к диметилсульфоксиду или смеси растворителей, полученной после этапа (i) или к раствору, полученному после этапа (ii) при перемешивании до получения раствора;
(iv') добавление перметрина к раствору, полученному после этапа (iii') при перемешивании до получения раствора.
На этапе (iv') перметрин может быть добавлен в таком количестве, что раствор, полученный на этапе (iv'), будет содержать от 35 до 55 мас.%, предпочтительно от 40 до 50 мас.% перметрина на основании общей массы раствора, полученного на этапе (iv'). На этапе (iii') имидаклоприд может быть добавлен в количестве таком, что раствор, полученный на этапе (iv'), будет содержать от 5 до 15 мас.%, предпочтительно от 6 до 12 мас.%, более предпочтительно от 7 до 10 мас.% имидаклоприда, на основании общей массы раствора, полученного на этапе (iv'). На этапе (i) диметлсульфоксид может быть добавлен в коли
честве таком, что раствор, полученный на этапе (iv'), будет содержать от 20 до 60 мас.%, предпочтительно от 25 до 50 мас.% диметилсульфоксида на основании общей массы раствора, полученного на этапе (iv'). Согласно одному воплощению композиция по настоящему изобретению представляет собой раствор, получаемый посредством осуществления способов, упомянутых в настоящей заявке, в частности раствор, получаемый посредством осуществления способа, включающего или состоящего из этапов (i)-(iv') выше.
Этап (iii') и/или этап (iv'), предпочтительно все этапы (i)-(iv') могут быть проведены при температуре от 10 до 40°C, предпочтительно от 15 до 35°C, наиболее предпочтительно от 18 до 25°C.
Композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию для применения в качестве лекарственного средства. В частности, композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию для применения в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами, в частности паразитическими насекомыми, в частности на субъектах, в частности на коже и/или волосах субъектов. Более того, композиция по настоящему изобретению может представлять собой композицию для применения в качестве лекарственного средства для уничтожения или снижения числа паразитов, в частности паразитических насекомых, в частности на субъектах, в частности на коже и/или волосах субъектов.
Термин "субъект" может подразумевать животных, в частности теплокровных животных, таких как, например, одомашненные животные (в частности, домашние животные) и лабораторные животные, в частности собаки, кошки, лошади, овцы и грызуны, такие как песчанки, хомяки, шиншиллы, декоративные крысы и морские свинки.
В частности, паразиты могут представлять собой эктопаразитов. В частности, паразиты могут представлять собой один или более тип: вши, иксодовые клещи, блохи и клещи. Например, паразитами могут быть паразиты отряда
Metastigmata, например, Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Argas spp.,
Boophilus spp., Haemaphysalis spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Ixodes
spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., например, Rhipicephalus sanguineus; из
отряда Anoplura, например, Haematopinus spp., Pediculus spp., Solenopotes spp.,
Linognathus spp., Pthirus spp.; из отряда Mallophaga, например, Trimenopon spp.,
Eomenacanthus spp., Menopon spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp.,
Damalinea spp., Felicola spp., Bovicola spp.; из отряда Diptera, например, Aedes spp., Simulium spp., Culex spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp., Musca spp.,
Tabanus spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haemotobia spp.,
Fannia spp., Stomoxys spp., Glossina spp., Lucilia spp., Caliphora spp., Cordylobia
spp., Auchmero-myia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp.,
Gasterophilus spp., Wohlfartia spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp.,
Hypoderma spp., Oestrus spp., Melophagus spp., Rhinoestrus spp., Hippobosca
spp.; из отряда Siphonaptera, например, Ctenocephalides spp., например,
Ctenocephalides felis, Ceratophyllus spp., Echidnophaga spp., Pulexspp.; из отряда
Mesostigmata, например, Ornitonyssus spp., Dermanyssus spp., Pneumonyssus
spp.; из отряда Prostigmata, например, Cheyletiella spp., Myobia spp., Psorergates
spp., Neotrombi-cula spp.; из отряда Astigmata, например, Acarus spp., Psoroptes
spp., Myocoptes spp., Chorioptes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Otodectes
spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes
spp.
Настоящее изобретение также относится к следующим воплощениям препарата. Композиция воплощения 1.
Композиция для точечного нанесения, содержащая:
A) от 35 до 55 мас.% перметрина;
B) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда;
C) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и
один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. Композиция воплощения 2.
Композиция для точечного нанесения, содержащая:
i) от 40 до 50 мас.% перметрина;
ii) от 7 до 10 мас.% имидаклоприда;
iii) от 20 до 53 мас.% диметилсульфоксида и
один или более ветеринарно приемлемый эксципиент. Композиция воплощения 3.
Композиция для точечного нанесения, содержащая:
i) от 35 до 55 мас.% перметрина;
ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда;
iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида; и
iv) от 0 до 20 мас.% сорастворителя;
v) от 0 до 0,3 мас.% антиокислителей;
vi) от 0 до 0,3 мас.% стабилизаторов;
vii) от 0 до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов; и
viii) от 0 до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание. Композиция воплощения 4.
Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощения 1-3, содержащая сораство-ритель в пределах от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, где сораствоитель выбирают из NMT или N-метилимидазола.
Композиция воплощения 5.
Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-4, содержащая вещество, препятствующее росту кристаллов, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, препятствующее росту кристаллов выбирают из ПЭГ (20) сорбитан монолаурата или полиоксиэтилена (20) сорбитан моноолеата.
Композиция воплощения 6.
Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-5, содержащая вещество, усиливающее растекание, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, усиливающее растекание, выбирают из С8-С10-каприлового/каприновоготриглицерида.
Композиция воплощения 7.
Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-6, содержащая антиокислитель в пределах от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%; предпочтительно выбранного из ВНА или ВНТ.
Композиция воплощения 8.
Композиция для точечного нанесения согласно композиции воплощений 1-7, содержащая от 20 до 30 мас.% диметилсульфоксида, от 10 до 20 мас.% N-метилпирролидона, от 2 до 5 мас.% Миглиола и от 0,05 до 0,1 мас.% ВНТ.
Композиция воплощения 8а).
Композиция для применения "spot-on" согласно композиции воплощений 1-7, содержащая от 20 до 30 мас.% диметилсульфоксида, от 10 до 20 мас.% N-метилпирролидона, от 2 до 5 мас.% С8-С10-каприлового/капринового триглицерида и от 0,05 до 0,1 мас.% ВНТ.
Композиция по изобретению может быть заполнена в контейнеры для однодозового применения. Приемлемые контейнеры представляют собой, например, пластиковые трубки, состоящие из полипропилена, пипетки, состоящие из полипропилена, или блистерную фольгу (полипропилен/циклический оле-финовый сополимер/полипропилен) и крышку из фольги (алюминий/соэкструдированный полипропилен). Трубки или пипетки могут быть запаяны во вторичную упаковку, такую как чистый ПВХ (поливи-нилхлорид) блистер, закрытый при помощи термосваривания при помощи алюминиевой фольги, поли-хлортрифторэтилена ПТФХЭ/ПВХ термосваренных блистерных упаковок или алюминиевых саше с целью защиты препарата от влаги или выпаривания. Композиция по настоящему изобретению может быть заполнена в первичный упаковочный материал и упакована во вторичную упаковку с атмосферой инертного газа. Предпочтительно азот или аргон могут быть применены в качестве атмосферы инертного газа в процессе упаковки, где азот является особо предпочтительным.
Композиции по настоящему изобретению, в частности, приемлемы для борьбы с эктопаразитами, предпочтительно клещами и/или блохами на животных, в частности теплокровных животных. Композиции по настоящему изобретению предпочтительно применяют на одомашненных животных и лабораторных животных. Более предпочтительно композиции применяют на собаках и грызунах, таких как песчанки, хомяки, шиншиллы, декоративные крысы и морские свинки. Наиболее предпочтительно композицию применяют на собаках.
Изобретение проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1.
Ингредиент
Содержание
Перметрин, чистота 98%, общие примеси 1,5 %, цистранс соотношение 40:60
500 мг
Имидаклоприд, чистота 99,2%, общие примеси 0,18%
100 мг
Миглиол 812
50 мг
ДМСО
510 мг
ВНТ
1 мг
Лимонная кислота
1 мг
Способ получения.
В смеситель добавляют диметилсульфоксид. К растворителю добавляют бутилированный гидро-кситолуол и лимонную кислоту, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. При перемешивании последовательно добавляют Миглиол 812, имидаклоприд и перметрин и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Получение проводят при температуре от 19 до 24°C. В течение процесса получения контролируют внешний вид, плотность и содержание воды. Плотность 1,1632 г/мл, содержание воды 0,343% (определено по способу Карла Фишера).
Полученный раствор заполняют в трубки или пипетки при атмосфере азота.
Пример 2.
Ингредиент
Содержание
Перметрин
500 мг
Имидаклоприд
100 мг
Миглиол 812
50 мг
N-метилпирролидон
200 мг
ДМСО
310 мг
ВНТ
1 мг
Лимонная кислота
1 мг
В смесителе смешивают диметилсульфоксид и №метил-2-пирролидон. К смеси растворителей добавляют бутилированный гидрокситолуол и лимонную кислоту, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. При перемешивании последовательно добавляют Миглиол 812, имидаклоприд перметрин и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Получение проводят при температуре от 19 до 24°C. В течение процесса получения контролируют внешний вид, плотность и содержание воды. Плотность 1,1524 г/мл, содержание воды 0,533% (определено по способу Карла Фишера).
Полученным раствором заполняют трубки или пипетки при атмосфере азота.
Способы получения для примеров 3-9 соответствуют способам производства для примеров 1 и 2.
Пример 3.
Пример 4.
Способ получения.
В смеситель добавляют диметилсульфоксид и №метил-2-пирролидон. К смеси растворителей добавляют бутилированный гидрокситолуол и лимонную кислоту, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. При перемешивании последовательно добавляют имидаклоприд, перметрин и Миглиол 812 и смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Получение проводят при температуре от 19 до 24°C. В течение процесса получения контролируют внешний вид, плотность и содержание воды. Плотность 1,1510 г/мл, содержание воды 0,1% (определено по способу Карла Фишера).
Пример 11.
В случае несистемных препаратов для точечного нанесения проникновение активных ингредиентов через кожу нежелательно. Мы сравнили препараты, полученные по настоящему изобретению (пример 1 и пример 10) с коммерчески доступным продуктом Advantix, который получают в соответствии с ЕР 1379138.
Сравнение проницаемости проводили на полосках кожи, закрепленных в диффузионных ячейках Франца.
Полоски кожи собак получали от MediTox s.r.o., Czech Republic. Полоски кожи собирали сразу после умерщвления животных. Полоски брили, удаляли избыток жира с кожи, замораживали (-20°C) и перевозили.
Перед применением полоски кожи оставляли нагреваться до комнатной температуры. После нагревания полоски закрепляли в диффузионных ячейках Франца (диффузно отражающая поверхность 0,785 см2) и 8 мл изотонического PBS (фосфатно-солевой буфер), содержащего 2% бычьего альбумина, применяли в качестве рецепторной жидкости. Диффузионные ячейки оставляли гидратироваться в течение 30 мин в водяной бане, поддерживающей температуру 37°C. Температура поверхности кожи составляла 32°C. Рецепторную жидкость постоянно перемешивали (150 об/мин) при помощи погружной магнитной мешалки и небольшой мешалки внутри рецепторной части ячеек Франца.
Эксперименты проводили в двух параллелях для каждого препарата. 0,4 мл препарата наносили на кожу и засекали время. Из-за ожидаемой низкой проницаемости образцов брали 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 ч. Затем образцы обрабатывали очень холодным метанолом и центрифугировали (15000 об/мин, 15 мин) для осаждения и удаления альбумина.
Надосадки анализировали на имидаклоприд посредством ВЭЖХ (Agilent 1100). Применяли колонки ВЭЖХ Phenomenex Luna С18(2) 50x2 мм, частицы 3 мкм, и градиентную элюцию проводили ацетонит-рилом и 0,1% ортофосфорной кислотой. Детекцию выполняли при 270 нм. Концентрации вычисляли согласно калибровочной кривой.
Из-за относительно высокого ограничения количественной оценки могли быть применены только концентрации при 6 и 8 ч для вычисления потока. Результаты представлены в виде среднего ± SEM (сканирующая электронная микроскопия) на следующей диаграмме, приведенной на фигуре.
Как видно из диаграммы, приведенной на фигуре, проникновение имидаклоприда через кожу для композиций по настоящему изобретению было ниже, чем для композиции коммерческого продукта Advantix, содержащего только NMP в качестве растворителя-носителя.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Ветеринарная композиция для борьбы с паразитами для накожного применения, содержащая:
i) от 35 до 55 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и
один или более ветеринарно приемлемый эксципиент.
2. Композиция по п.1 для точечного нанесения.
3. Композиция по п.1 или 2, содержащая:
i) от 40 до 50 мас.% перметрина,
ii) от 7 до 10 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 53 мас.% диметилсульфоксида.
4. Композиция по п.1 или 2, содержащая:
i) от 35 до 55 мас.% перметрина,
ii) от 5 до 15 мас.% имидаклоприда,
iii) от 20 до 60 мас.% диметилсульфоксида и
iv) от 0 до 20 мас.% сорастворителя,
v) от 0 до 0,3 мас.% антиокислителей,
vi) от 0 до 0,3 мас.% стабилизаторов,
vii) от 0 до 10 мас.% вещества, препятствующего росту кристаллов, и/или
viii) от 0 до 10 мас.% вещества, усиливающего растекание.
5. Композиция по п.4, содержащая сорастворитель в пределах от 0 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.%, при этом сорастворитель выбирают из ^метил-2-пирролидона (NMP) или N-метилимидазола.
6. Композиция по п.4 или 5, содержащая вещество, препятствующее росту кристаллов, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, препятствующее росту кристаллов, выбирают из полиэтиленгликоль (ПЭГ) (20) сорбитан мо-нолаурата или полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата.
7. Композиция по любому из пп.4-6, содержащая вещество, усиливающее растекание, в пределах от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0 до 5 мас.%, при этом вещество, усиливающее растекание, выбирают из C8-C10 каприлового/капринового триглицерида.
8. Композиция по любому из пп.4-7, содержащая антиокислитель в пределах от 0 до 0,3 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%, при этом антиокислитель выбирают из бутилированного гидроксианизола (ВНА) или бутилированного гидрокситолула
(ВНТ).
9. Применение композиции по любому из пп.1-8 в качестве лекарственного средства для борьбы с паразитами.
0% 4 1 1 Е 1 1 L-
Advantix Пример 1 Пример 10
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
10. Применение по п.9, где лекарственное средство предназначено для уничтожения или снижения
числа паразитов.
028544
- 1 -
028544
- 1 -
028544
- 1 -
028544
- 1 -
028544
- 1 -
028544
- 2 -
028544
- 1 -
028544
- 4 -
028544
- 11 -
028544
- 12 -
|
