EA 028534B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028534 Полный текст описания [**] EA201370026 20110906 Регистрационный номер и дата заявки RU2010137094 20100907 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок RU2011/000677 Номер международной заявки (PCT) WO2012/033435 20120315 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПАМЯТИ, УТРАЧЕННОЙ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПАТОЛОГИИ, НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ИЛИ ВРЕМЕНИ Название документа [8] C07D401/12, [8] C07D401/14, [8] C07D405/14, [8] A61K 31/4427, [8] A61K 31/4523, [8] A61P 25/28 Индексы МПК [RU] Ненайденко Валентин Георгиевич, [RU] Ткаченко Сергей Евгеньевич, [RU] Бачурин Сергей Олегович, [RU] Кабаков Владимир Евгеньевич Сведения об авторах [RU] ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "БИОФАРМ-МЕМОРЕЙН Сведения о патентообладателях [RU] ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "БИОФАРМ-МЕМОРЕЙН Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028534b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ восстановления памяти у пациента, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение пациенту эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I в которой n и m принимает значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает хиральный центр; R представляет необязательно замещенный С 5 10 арил или 5-6-членный гетарил, возможно содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из C 1 8 алкила, С 1 8 алкокси, галогена, ОН, CF 3 , OCF 3 , незамещенной аминогруппы, C 1 8 алкоксикарбонила; А 1 и А 2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

2. Способ по п.1, включающий введение соединения, представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы I.1 в которой k и l принимают значения 0 и 1; X независимо выбирается из С 1 8 алкила, С 1 8 алкокси, галогена, ОН, CF 3 , CF 3 O, незамещенной аминогруппы, С 1-8 алкоксикарбонила; R1 и R2 независимо представляют гетероцикл, выбранный из пиридина, пиперидина.

3. Способ по п.2, включающий введение соединения в виде отдельных изомеров или в виде смеси R-(-)- и S-(+)-изомеров, соответственно представленных общими формулами I.1.1 и I.1.2: в которых k и l принимают значения 0 и 1; X, R1 и R2 имеют значения, указанные в п.2.

4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, включающий введение соединения, выбранного из следующих: 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)ацетамид; 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат.

5. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний.

6. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате черепно-мозговой травмы.

7. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате воздействия нейротоксинов, в том числе при злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость.

8. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате старения организма.

9. Способ по п.1, согласно которому применяют соединение формулы I, определенное в любом из пп.1-3 в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, в дозах 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ восстановления памяти у пациента, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение пациенту эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I в которой n и m принимает значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает хиральный центр; R представляет необязательно замещенный С 5 10 арил или 5-6-членный гетарил, возможно содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из C 1 8 алкила, С 1 8 алкокси, галогена, ОН, CF 3 , OCF 3 , незамещенной аминогруппы, C 1 8 алкоксикарбонила; А 1 и А 2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

2. Способ по п.1, включающий введение соединения, представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы I.1 в которой k и l принимают значения 0 и 1; X независимо выбирается из С 1 8 алкила, С 1 8 алкокси, галогена, ОН, CF 3 , CF 3 O, незамещенной аминогруппы, С 1-8 алкоксикарбонила; R1 и R2 независимо представляют гетероцикл, выбранный из пиридина, пиперидина.

3. Способ по п.2, включающий введение соединения в виде отдельных изомеров или в виде смеси R-(-)- и S-(+)-изомеров, соответственно представленных общими формулами I.1.1 и I.1.2: в которых k и l принимают значения 0 и 1; X, R1 и R2 имеют значения, указанные в п.2.

4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, включающий введение соединения, выбранного из следующих: 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)ацетамид; 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид; N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат.

5. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний.

6. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате черепно-мозговой травмы.

7. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате воздействия нейротоксинов, в том числе при злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость.

8. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате старения организма.

9. Способ по п.1, согласно которому применяют соединение формулы I, определенное в любом из пп.1-3 в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, в дозах 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.


Евразийское 028534 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201370026
(22) Дата подачи заявки 2011.09.06
(51) Int. Cl.
C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) A61K31/4427 (2006.01) A61K31/4523 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПАМЯТИ, УТРАЧЕННОЙ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПАТОЛОГИИ, НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ИЛИ ВРЕМЕНИ
(31) 2010137094 (56) WO-A1-2009095324
(32) 2010 09 07 RU-C2-2167866
(33) RU ru-c2-2364587
(43) 2013.07.30
(86) PCT/RU2011/000677
(87) WO 2012/033435 2012.03.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "БИОФАРМ-МЕМОРЕЙН" (RU)
(72) Изобретатель:
Ненайденко Валентин Георгиевич, Ткаченко Сергей Евгеньевич, Бачурин Сергей Олегович, Кабаков Владимир Евгеньевич (RU)
(74) Представитель:
Базанов Ю.Б. (RU)
(57) Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени. Способ включает введение эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I
в которой n и m могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) обозначает наличие хирального центра; R представляет необязательно замещенный С5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, OCF3, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила; А1 и А2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей. При этом эффективная доза, как правило, составляет 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.
Изобретение относится к медицине, а именно к способу восстановления утраченной памяти в норме и патологии в результате неблагоприятных воздействий или времени, с использованием новых соединений не пептидной природы, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.
В настоящее время серьезной медицинской проблемой является деменция, особенно у людей пожилого возраста, которая проявляется у 4% населения в возрасте 65 лет и по крайней мере у 35% населения в возрасте 85 лет. В 2005 году в мире насчитывалось более 24 млн больных, страдающих от деменции, связанной с увеличением продолжительности жизни. Предполагается, что число больных, страдающих от деменции, достигнет 80 млнв в 2040 году. Наиболее распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера (БА, около 60% всех случаев), представляющая собой прогрессирующее необратимое нейродегенеративное заболевание с недостаточно изученным патогенезом и практически не имеющая эффективных средств лечения. На протяжении многих лет ведется разработка средств для борьбы с заболеванием.
Формирование памяти представляет собой многостадийный процесс. Его первым этапом является процесс обучения, связанный с приобретением новой информации. Решающую роль на этом этапе играет активация АМРА рецепторов и поэтому вещества, потенцирующие работу АМРА рецепторов, как правило, улучшают процесс запоминания (J.C. Quirk, E.S. Nisenbaum. A novel positive allosteric modulator of АМРА receptors. CNS Drug reviews. 2002, 8, 3: 255-282). Однако после того как процесс обучения закончился, данные вещества теряют свою эффективность. При этом сама память подвергается дальнейшей консолидации, при которой она переходит из кратковременной в долговременную форму. Этот процесс поддерживается за счет иных внутриклеточных механизмов, включающих в себя экспрессию генов и синтез новых белков и не вовлекающих активность АМРА рецепторов.
Обучение может быть сильным или слабым в зависимости от интенсивности и силы обучающего события. При слабом обучении необходимы дополнительные средства, чтобы сформировалась долговременная память. При слабом обучении формируется кратковременная память, которая проявляется при тестировании через 4-6, но не через 24 ч после обучения. Эта память может быть усилена введением некоторых соединений, например агонистов оксида азота, стероидных гормонов, определенных пептидов (Rickard N.S., Ng K.T\, Gibbs M.E. A nitric oxide agonist stimulates consolidation of long-term memory in the 1-day-old chick. Behav Neurosci. 1994,108:640-4; Sandi C., Rose S.P., Mileusnic R., Lancashire С. Corticosterone facilitates long-term memory formation via enhanced glycoprotein synthesis. Neuroscience 1995, 69:1087-93; Mileusnic R., Lancashire C.L., Rose S.P. The peptide sequence Arg-Glu-Arg, present in the amyloid precursor protein, protects against memory loss caused by A beta and acts as a cognitive enhancer. Eur. J.
Neurosci. 2004, 19:1933-8).
Формирование долговременной памяти начинается с сильного обучения и обеспечивается синтезом новых белков в мозге, который начинается сразу после обучения (Davis H.P., Squire L.R. Protein synthesis and memory: a review. Psychol. Bull. 1984, 96:518-559). Введение в мозг блокаторов синтеза белка препятствует формированию долговременной памяти, в результате чего при тестировании через 24 ч после обучения доля животных, демонстрирующих выученное поведение, снижена (Goelet P., Castelluci V.F., Schacher S., Kandel E.R. The long and short of long-term memory - a molecular framework. Nature 1986, 322: 419-423; Gibbs M.E., Ng K.T. Psychobiology of memory: Towards a model of memory formation. Biobehav. Rev. 1977, 1:113-136; Mark R.F., Watts M.E. Drug inhibition of memory formation in chickens. II. Long-term memory. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1971, 178: 439-454).
Забывание проявляется в невозможности или затруднении извлечения памяти. Природа забывания остается малоизученной, и рассматриваются сценарии как утраты следов памяти со временем, так и затруднений извлечения информации, продолжающей оставаться в памяти. Одним из способов извлечения памяти, в том числе и ослабленной, является напоминание. Напоминание представляет собой предъявление субъекту одного из компонентов ситуации обучения, приводящее к реактивации ранее сформированного следа памяти.
Способы и вещества, способные восстанавливать утраченную память, крайне немногочисленны и неудобны для применения с практической точки зрения. Они включают в себя сочетание напоминания с определенными воздействиями: электростимуляция ретикулярной формации мозга или голубого пятна, введение моносахаридов или стрихнина (DeVietti T.L., Hopfer T.M. Complete amnesia induced by ECS and complete recovery of memory following reinstatement treatment. Physiol. Behav. 1974, 12: 599-603; Rodriguez, W.A., Home C.A., Padilla J.L. Effects of glucose and fructose on recently reactivated and recently acquired memories. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1999, 23: 1285-1317; Sara S.J., Deweer В., Hars В. Reticular stimulation facilitates retrieval of a "forgotten" maze habit. 1980, Neurosci. Lett. 18: 211-217; Gordon W.C. Susceptibility of a reactivated memory to the effects of strychnine: a time-dependent phenomenon. Physiol. Behav. 1977, 18: 95-99.).
Очевидно, что в реальной жизни невозможно восстанавливать память людей с использованием стимуляции ретикулярной формации или голубого пятна головного мозга при помощи вживленных в мозг электродов. Также практически неприменимо использование "крысиного яда" - стрихнина. Съедание кусочков сахара полезно для работы мозга, но вряд ли оно может рассматриваться как существенная помощь для извлечения памяти, особенно в случае патологических нарушений этого процесса. Таким
образом, в фармакопее практически отсутствуют лекарства, способные восстанавливать утраченную память.
Известны соединения, которые можно отнести к производным амидов арил(гетарил)глицинов, например, описанные в RU 2270198, WO 03/082819, RU 2167866, US 6630451 могут быть использованы как средства, усиливающие секрецию гормона роста, как анальгетики, либо в качестве антагонистов нейро-кинина или как антагонисты рецептора тромбина соответственно. При этом в двух последних случаях предполагается использование известных соединений для леченияи нейродегенеративных заболеваний. Указанные соединения являются наиболее близкими по структуре к соединениям, используемым в настоящем изобретении.
Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является разработка способа восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп с использованием нового класса соединений с ранее неизвестными свойствами, обладающих направленным действием и не влияющих на другие функции организма, а также фармацевтических композиций и лекарственных средств на основе этих соединений.
Поставленная задача решается способом восстановления памяти у пациента, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I
в которой n и m могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает хиральный центр;
R представляет необязательно замещенный С5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители выбираются из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, OCF3, незамещенной аминогруппы, С1-С8алкоксикарбонила;
А1 и А2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные алкиловые эфиры в виде отдельных оптических изомеров, или их смесей.
Предпочтительным является способ, включающий введение соединения, представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы 1.1
в которой k и l могут принимать значения 0 и 1;
X независимо выбирается из, С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галоген, ОН, CF3, CF3O, незамещенной аминогруппы, С1 -С8алкоксикарбонила;
R1 и R2 независимо представляют гетероцикл, такой как пиридин, пиперидин.
При этом особенно предпочтительным является способ, включающий введение соединения I.1 в виде отдельных изомеров или в виде смеси R-^-и S-(+)- изомеров, соответственно представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2
R-(-)- изомер S-(+)-n30Mep в которых k и l могут принимать значения 0 и 1;
X независимо выбирается из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галоген, ОН, CF3, CF3O, незамещенной аминогруппы, С1 -С8лкоксикарбонила;
R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенный гетероцикл, такой как пиридин, пиперидин.
В соединении настоящего изобретения общей формулы I в группах A1, A2, R С1-С8алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, возможно циклический. Примерами таких групп могут быть метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, н-гептил, изогептил, цикло
пропил, циклобутил, циклолпентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и др.
В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть использованы соли галоидводородных солей, особенно хлоргидраты, бромгидраты, соли серной и сульфоновой кислоты, такие как мезилат, тозилат, соли фосфорной, малеиновой, фумаровой, молочной, лимонной, винной, янтарной, малоновой, уксусной кислоты, карбоновой кислоты, например бикарбонаты, соли металлов, особенно соли щелочных или щелочно-земельных металлов.
Предпочтительные соединения могут быть выбраны, в частности, из 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)^-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид;
2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]ацетамид;
N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат;
метил 4 -{2-оксо -1,2-бис- [(пиридин-4-илметил)амино] этил} бензоат.
Изобретение также относится к способам восстановления памяти, утраченной в результате нейро-дегенеративных заболеваний или в результате злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, или других амнестических агентов, в результате черепно-мозговой травмы или других физических воздействий на ЦНС или в результате старения организма.
Изобретение также относится к способу, согласно которому применяют соединение формулы I, I.1, I.1.1 и I.1.2, соответственно, в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, в дозах 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.
Соединения формулы I потенцируют токи АМРА рецепторов и тем самым могут быть полезны для улучшения когнитивных функций, таких как обучение, формирование, консолидацию и извлечение памяти.
При этом неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I, кроме того, обладают также способностью влиять и на другие звенья памяти, а именно, улучшать процессы извлечения памяти, что делает их уникальными и особо ценными среди всех известных препаратов, которые влияют на память.
Способность восстанавливать память с помощью соединений формулы I благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств не является очевидной и не вытекает из химической структуры этих соединений. Указанные свойства позволяют использовать соединения в качестве средства для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп. Соединения могут быть использованы для восстановления памяти, утраченной, например, в результате нейродегенератив-ного заболевания или других заболеваний ЦНС. Такими заболеваниями могут быть болезнь Альцгейме-ра, болезнь Паркинсона; болезни (хореи) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечкововая дегенерация; амиотрофический латеральный склероз; деменция с тельцами Леви; спинальная мускульная атрофия; периферическая нейропатия; губчатый энцефалит; СПИД-ассоциированная деменция; мультиинфарктная деменция; лобно-височная деменция; лейкоэнцефалопатия; хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия; и нейродегенеративные процессы.
Понятие "эффективное количество", используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы I, которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.% в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Изобретение относится также к способу, согласно которому применяют соединение формул I, I.1,
I.1.1 и I.1.2, соответственно, в виде лекарственного средства для восстановления утраченной памяти в
результате, патологии, неблагоприятных воздействий или времени, в форме таблеток, капсул или инъек-
ций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный один
или более активных ингредиентов I, и 1.1.2.
При этом лекарственное средство может быть в виде жидкой или твердой формы.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется
традиционными фармацевтическими методами - смешением компонентом, таблетированием, капсулиро-ванием и т.д.
При этом во всех указанных случаях эффективная доза лекарственного средства составляет 0,0051,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Соединение формулы I может вводиться в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии.
Назначаемая для приема доза соединения формулы I варьируется в зависимости от многих факторов, таких как возраст, пол, вес пациента, симптомов и тяжести заболевания, конкретно назначаемого соединения, способа приема, формы препарата, в виде которой назначается активное соединение.
Обычно, общая назначаемая доза составляет от 0,5 до 80 мг в день. Общая доза может быть разделена на несколько доз, например для приема от 1 до 4 раз в день. При оральном назначении интервал общих доз активного вещества составляет от 1 до 80 мг в день. При парентеральном приеме интервал назначаемых доз составляет от 0,5 до 40 мг в день предпочтительно, а при внутривенных инъекциях - от 0,1 до 5 мг в день предпочтительно. Точная доза может быть выбрана лечащим врачом.
Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, является восстановление утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.
Используемые в предлагаемом изобретении соединения являются новыми и могут быть получены мультикомпонентной реакцией альдегида, амина, изонитрила и карбоновой кислоты с последующим удалением N-ацильной группы в соответствии со схемой 1.
Схема 1
В мультикомпонентную реакцию в соответствии со схемой 1 вводят эквивалентные количества альдегида С1, амина С2, изонитрила С3 и карбоновой кислоты и процесс проводят при температуре 10-25°C в инертном протонном растворителе (метанол, этанол, трифторэтанол и подобных) или апротонном растворителе (гексан, циклогексан, этиленкарбонат, нитрометан и подобных) без катализатора или в его присутствии. При этом соединения формулы I получают, удаляя карбоксильную группу из полупродукта Р1 действием восстановительного агента, например такого, как борогидрид щелочного металла (NaBH4, LiBH4, KBH4) или действием основания, такого как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, или подобного.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение представителей предлагаемых соединений согласно изобретению, но не ограничивают последнее.
Все соединения указанные ниже, как и соединения, перечисленные выше, но не упоминаемые в примерах, получены в соответствии со схемой 1.
Для синтеза были использованы следующие исходные реагенты и физико-химические методы доказательства строения синтезированных веществ и их чистоты.
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich (США), Fluka (Германия), Acros (Бельгия) и Lancaster (Англия). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Buchi модель В-520. 1Н и 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Varian (300 МГц) в CDCl3, D2O и DMSO-d6, химические сдвиги приведены в шкале 5 (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.
Содержание основного вещества контролировали с помощью LC-MS на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см х 2 мм). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения в спектрах MS имели молекулярный пик М+1, при этом содер
жание основного вещества во всех случаях было выше 95%.
Пример 1. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-N-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]аце-тамид (вещество 271)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии О^О^МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии ?г^О^МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 48%, 250 мг. Здесь и далее, если не указано иначе, приведены спектры оснований заявляемых соединений.
Спектр ^-ЯМР: 2,64-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1H), 3,27-3,39 (м, 1H), 3,43-3,54 (м, 1H), 3,99 (с, 1H), 5,87 (с, 2Н), 6,52-6,55 (м, 4Н), 6,97 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,43-8,50 (м, 4Н).
Пример 2. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат(вещество 661)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:MeOH 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 19% (100 мг).
Спектр ^-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,85-2,93 (м, 1H), 3,28-3,40 (м, 1H), 3,44-3,54 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1H), 6,85 (t, J=6,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,06 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,41 (д, J=6,41 Гц, 2Н), 8,46 (д, J=8,46 Гц, 2Н).
Пример 3. 2-(4-Гидроксифенил)-N-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]ацетамид (вещество 581)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь переме
шивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (120 мг).
Спектр ^-ЯМР: 2,60-2,93 (м, 6Н), 3,27-3,37 (м, 1H), 3,45-3,57 (м, 1H), 4,01 (с, 1H), 6,67 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (t, J=6,1 Гц, 1H), 6,90-6,97 (м, 4Н), 7,07 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,37 (д, J 5,8 Гц, 2Н), 9,45 (д, J=5,8 Гц,
2Н).
Пример 4. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-М-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацета-мид (вещество 272)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии О^О^МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии ?г^О^МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (140 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,11 (д, J=14,2 Гц, 2Н), 3,16 (д, J=6,8 Гц), 3,38 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,77 (д, J=14,2 Гц, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,69 (АВ-система, J=7,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 1H), 7,13 (д, J=4,8 Гц), 7,23 (д, J=4,8 Гц), 8,49
(д, J=4,1 Гц, 2Н), 8,51 (д, J=4,1 Гц, 2Н).
Пример 5. 2-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино] -№(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид (вещество 273)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 29% (150 мг).
Спектр ^-ЯМР: 1,25-1,40 (м, 2Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 2,75-2,95 (м, 4Н), 2,95-3,13 (м, 2Н), 3,25-3,33 (м, 2Н), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,69-3,80 (м, 1H), 5,98 (д, J=21,5 Гц, 2Н), 6,76-6,85 (м, 2Н), 6,916,97 (м, 1H), 7,78 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 8,58 (д, J=6,3 Гц, 2Н).
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг).
Спектр 1Н-ЯМР: 1,07-1,24 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 5Н), 2,57-2,76 (м, 3Н), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,00-3,17 (м, 3Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,68 (с, 2Н), 6,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,75-6,79 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 8,04 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,63 (д, J=5,6 Гц, 2Н).
Пример 7. 2-(4-Гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)ацета-мид (вещество 583)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают
HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 21% (100 мг).
Спектр ^-ЯМР: 1,29-1,60 (м, 6Н), 1,75-2,00 (м, 2Н), 2,85-3,10 (м, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,45-3,60 (м, 1H), 3,90-4,10 (м, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,04 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,74
(д, J=6,1 Гц, 2Н).
Пример 8. Метил 4-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)ами-но]этил}бензоат (вещество 669)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг). Спектр ^-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,81-2,90 (м, 1H), 3,31-3,40 (м, 1H), 3,44-3,55 (м, 1H), 3,87 (с, 3Н), 4,15 (с, 1H), 6,85-7,05 (м, 3Н), 7,2 (уш.с, 1H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,4 (уш.с, 4Н).
Пример 9. Метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат(вещество 668)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг).
Спектр ^-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,87 (с, 3Н), 4,15 (с, 1H), 6,03 (t, J=5,8ni), 7,13 (дд, J=4,8, 2,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=4,8, 2,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1H), 8,39-8,47 (м, 3Н).
Пример 10. Метил 4-{2-оксо-2-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-1-[(2-пиридин-4-илэтил)ами-но]этил}бензоат (вещество 670)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:MeOH 20:1. Полученный триф
торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 38% (200 мг).
Спектр ^-ЯМР: 2,65-2,75 (м, 5Н), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1H), 6,03 (t, J=5,8 Гц), 7,06 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1H), 8,42 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,6 Гц, 2Н).
Пример 11. Метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 651)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии СН2С12:МеОН 20:1. Полученный три-фторацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг).
Спектр ^-ЯМР: 2, 60-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1H), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 12. Метил 3-{2-оксо-1-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]-2-[(2-пиридин-4-илэтил)ами-но]этил}бензоат (вещество 659)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 30% (160 мг).
Спектр ^-ЯМР: 2,64-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1H), 3,32-3,40 (м, 1H), 3,44-3,53 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н), 4,15 (с, 1H), 6,91-7,00 (м, 3Н), 7,17-7,20 (м, 1H), 7,32-7,44 (м, 3Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,35-8,50 (м, 4Н).
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-
Пример 13. Метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 658)
торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии Ог^О^МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг).
Спектр 1Н-ЯМР: 2,60-2,77 (м, 5Н), 2,81-2,93 (м, 1H), 3,32-3,55 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4.15 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,86-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,57 (м, 4Н).
Пример 14. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]аце-тамид (вещество 277)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:MeOH 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии ?г^О^МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (110 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,66-3,75 (м, 2Н), 4,13 (с, 1H), 4,35-4,45 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,72-6,78 (м, 2Н), 6,92 (с, 1H), 7,15 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,45 (д, J=5,3 Гц).
Пример 15. 2-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)^-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илметил)амино]аце-тамид (вещество 275)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:MeOH 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (110 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,66 (АВ-система, J=8,6 Гц, 2Н), 4,16 (с, 1H), 4,41 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 6,73-6,79 (м, 2Н), 6,83 (с, 1H), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,41-8,49 (м,
4Н).
Пример 16. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)^-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 612)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают мето
дом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 20% (100 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,10-3,16 (м, 1H), 3,37 (д, J=7,1 Гц), 3,73 (д, J=14,2 Гц), 4,17 (д, J=7,1 Гц), 4,20-4,30 (м, 5Н), 6,70-6,85 (м, 2Н), 6,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,47 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,50 (д, J=5,8 Гц, 2Н).
Пример 17. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 617)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 32% (160 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,65-3,74 (м, 2Н), 4,10 (с, 1H), 4,19 (с, 4Н), 4,33-4,43 (м, 2Н), 6,78 (с, 2Н), 6,84 (с, 1H), 7,10-7,20 (м, 3Н), 7,33 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц), 8,39 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,1 Гц, 3Н).
Пример 18. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-(пиридин-3-илметил)-2-[(пиридин-3-илме-тил)амино]ацетамид (вещество 615)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:MeOH 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,65-3,74 (АВ-система, J=8,4 Гц, 2Н), 4,14 (с, 1H), 4,21 (с, 4Н), 4,42 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 6,80 (с, 2Н), 6,86 (с, 1H), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,51 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,46 (уш. с,
4Н).
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 25% (100 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,70-3,78 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,31 (с, 1H), 4,33-4,43 (м, 2Н), 7,08 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=5,6 Гц), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,64 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,39 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,43 (J=5,8 Гц, 2Н).
Пример 20. N-(Пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметокси-фенил)ацетамид (вещество 622)
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 23% (120 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,43 (д, J=7,1 Гц), 3,80 (с, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,21 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,26 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 7,14 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 8,49 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 8,52 (д, J=5,8 Гц).
К раствору 1 ммоль альдегида и 1 ммоль амина в 10 мл метанола добавляют CF3COOH (1 ммоль) и 1 ммоль изонитрила. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Полученный триф-торацетамид растворяют в метаноле (10 мл), охлаждают до 0°C и добавляют 0,2 г NaBH4. Смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают методом колоночной хроматографии CH2Cl2:МеОН 20:1. Чистый продукт растворяют в метаноле, насыщают HCl (газ) и упаривают в вакууме. Выход 27% (130 мг).
Спектр ^-ЯМР: 3,11-3,20 (м, 2Н), 3,40 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,76 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,13 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,96 (с, 2Н), 6,66 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,1 Гц), 6,97 (с, 1H), 7,11 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,8 Гц, 3Н), 8,50 (с, 1H).
Пример 22. Метил-4-[2-оксо-1,2-бис-[[2-(4-пиридинил)этил]амино]этил]бензоат
К перемешиваемому и охлаждаемому на ледяной бане раствору 10 г (0,08 моль) 4-(2-аминоэтил)пиридина в 200 мл сухого хлористого метилена, содержащего 25 г свежепрокаленных молекулярных сит 4А порциями присыпали 13,4 г (0,08 моль, 1 экв) 4-карбоксиметилбензальдегида. По окончании прибавления смесь перемешивали 1 ч, раствор декантировали с молекулярных сит и упаривали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 150 мл метанола, приливали 6 мл трифторуксусной кислоты и при охлаждении на ледяной бане прикапывали раствор 10,9 г пиридинэтилизонитрила (0,08 моль, 1 экв) в 20 мл метанола. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч, упаривали, а остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорме-тан/метанол 20/1. Полученный трифторацетамид растворяли в 150 мл метанола и порциями присыпали 15 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь упаривали на роторном испарителе, обрабатывали небольшим количеством дихлорметана, фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 20/1. Выделено 1,4 г целевого амида в виде желтоватого кристаллического вещества.
Приведенные выше примеры иллюстрируют, но не ограничивают предлагаемое изобретение. Все соединения изобретения получены или могут быть получены с использованием приведенной методики синтеза.
В результате проведенного широкого скрининга нескольких тысяч молекул были отобраны около десяти предпочтительных структур для последующих испытаний на моделях консолидации памяти у животных.
Соединения-лидеры.
Ниже приведены основные характеристики отобранных лекарственных кандидатов. Вещества являются малыми молекулами с подтвержденной структурой и известным методом синтеза
растворимы в воде;
соответствуют "правилу пяти" Липинского;
проявляют активность в поведенческих тестах на животных;
нетоксичны;
патентно чисты.
Все методики синтеза были разработаны авторами данной патентной заявки и в совокупности со структурами являются предметом патента.
Данные о действии новых соединений на восстановление утраченной памяти.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями. Метод оценки влияния новых соединений на память.
Для исследования действия соединений на память животных была использована методика однократного обучения пассивному избеганию цыплят (Gallus gallus 6 domesticus) в возрасте 1-3 суток. Данная экспериментальная модель служит одной из базовых методик, используемых для исследования закономерностей и механизмов формирования памяти (Gibbs M.E., Ng К.Т. Psychobiology of memory: Towards a model of memory formation. Biobehav. Rev. 1977, 1:113-136; Rose S.P.R. Biochemical mechanisms involved in memory formation in the chick. Behavioral and Neural Plasticity: the Use of the Domestic Chick as a Model. //Ed. Andrew. R.J. Oxford: Oxford Univ. Press, 1991, 277-304; Rose S.P.R., Stewart M.G., 1999. Cellular correlates of memory formation in the chick following passive avoidance training. Behav. Brain Res., 98: 237-243; Patterson T.A., Alvarado M.C., Warren I.T., Bennett E.L., Rosenzweig M.R. Memory stages and brain asymmetry in chick learning. Behav. Neurosci. 1986, 100:856-865; Stewart, 1991, Rose, 1991, 1995). Преимуществом модели является очень быстрое (секунды) обучение, позволяющее точно фиксировать момент приобретения новой информации в нервной системе. Разворачивающаяся вслед за этим последовательность внутриклеточных и синаптических процессов, обеспечивающих формирование долговременной памяти в модели пассивного избегания, к настоящему времени подробно изучена. Дополнительным преимуществом данной модели является то, что неокостеневший череп новорожденных цыплят позволяет вводить фармакологические препараты микрошприцем непосредственно в заданные структуры мозга, без операции и анестезии; используется также системное введение препаратов, проникновение которых в мозг облегчается незрелым гематоэнцефалическим барьером.
Животные. В экспериментах были использованы цыплята (самцы) кросса "Птичное". Животные доставлялись с птицефабрики в день вылупления и содержались парами в пеналах размером 20x25x20, с постоянным доступом к воде и корму, температуре 28°C и световом цикле 12:12 ч. Минимальное время адаптации к обстановке перед началом эксперимента составляло два часа.
Инъекции. Соединения растворяли в стерильном физиологическом растворе. Для системного введения растворов использовались внутрибрюшинные инъекции в объеме 0,1 мл. Внутричерепные инъекции выполнялись билатерально, микрошприцами ("Hamilton") объемом 10 мкл с помощью пластикового головодержателя и направлялись в область боковых желудочков мозга. Объем инъекций составлял 5 мкл на полушарие. После окончания эксперимента и декапитации животных проводился мониторинг поверхности черепа и мозга для контроля локализации инъекций. Контрольные группы получали инъекции физиологического раствора в тех же объемах.
Модель "слабого" обучения пассивному избеганию. При слабом обучении формируется память, которая манифестируется при тестировании в течение нескольких часов после обучения, а позже угасает; память может быть усилена введением некоторых соединений, например агонистов оксида азота, стероидных гормонов, определенных пептидов (Rickard N.S., Ng К.Т., Gibbs M.E. A nitric oxide agonist stimulates consolidation of long-term memory in the 1-day-old chick. Behav Neurosci. 1994, 108:640-4; Sandi C., Rose S.P., Mileusnic R., Lancashire С. Corticosterone facilitates long-term memory formation via enhanced glycoprotein synthesis. Neuroscience 1995, 69:1087-93; Gibbs M.E., Summers R.J. Effects of glucose and 2-deoxyglucose on memory formation in chicks: interaction with beta(3)-adrenoceptor agonist. Neurosci. 2002,114:69-79; Mileusnic R., Lancashire C.L., Rose S.P. The peptide sequence Arg-Glu-Arg, present in the amyloid precursor protein, protects against memory loss caused by A beta and acts as a cognitive enhancer. Eur. J. Neurosci. 2004, 19:1933-8). Обучение цыплят в "слабой" модели пассивного избегания приводит к формированию избирательного избегания аверсивного объекта (бусинки), которое сохраняется на протяжении 6-12 ч после обучения; при тестировании через 24 ч у большинства обученных животных избегания не наблюдается. Эксперименты проводились по следующей схеме: за 20 мин до обучения проводили предобучение, состоящее из поочередного предъявления каждому животному двух нейтральных (смоченных водой) бусинок, закрепленных на стержне. Для последующего обучения использовали только тех цыплят, которые клевали каждую бусинку по крайней мере один раз в течение первых 10 с. Для обучения цыплятам предъявляли "аверсивную" бусинку, смоченную жгучим веществом (10%-ный раствор
метилантранилата в этаноле). Цыплята, клюнувшие бусинку, демонстрировали типичную видоспецифи-ческую аверсивную реакцию. Тестирование проводилось через 24 ч после обучения и состояло из 10-секундного предъявления такой же "аверсивной" бусинки как при обучении, но сухой, и затем - нейтральной бусинки. Избирательная реакция избегания "аверсивной" бусинки оценивалась как наличие долговременной памяти. Для оценки уровня памяти сравнивали процент животных, демонстрировавших реакцию избегания, в разных экспериментальных группах; статистическую достоверность различий оценивали с помощью непараметрического критерия %2.
Пример 23. Возможность фармакологического усиления слабой памяти в момент обучения.
Авторы использовали экспериментальную модель слабого обучения на фоне введения исследуемых
соединений. Авторы показали, что введение цыплятам соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615,
662, 622, 276 из серии I, и I.1.2 непосредственно перед "слабым" обучением пассивному избега-
нию приводит к увеличению доли животных, демонстрирующих через 24 ч реакцию избегания, т.е. к формированию более устойчивой памяти. Внутрижелудочковое введение соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 за 10 мин до обучения приводило к дозозависимому повышению уровня избегания в экспериментальных группах по сравнению с контрольной группой, получавшей инъекцию физиологического раствора. Максимальный эффект наблюдался при следующих дозах: вещество 271 -100 мкг (воспроизведение навыка повышено на 120% по сравнению с контролем, фиг. 1), вещество 661 -10 мкг (повышение на 50% по сравнению с контролем, фиг. 2), вещество 651 - 0,5 мкг (повышение на 330% по сравнению с контролем, фиг. 4), вещество 272 - 5 мкг (повышение на 170% по сравнению с контролем, фиг. 6), вещество 273 - 1 мкг (повышение на 240% по сравнению с контролем, фиг. 8), вещество 583 - 5 мкг (повышение на 230% по сравнению с контролем, фиг. 10), вещество 275 - 0,5 мкг (повышение на 75% по сравнению с контролем, фиг. 11), вещество 615 - 10 мкг (повышение на 150% по сравнению с контролем, фиг. 12), вещество 662 - 5 мкг (повышение на 60% по сравнению с контролем, фиг. 13), вещество 622 - 5 мкг (повышение на 300% по сравнению с контролем, фиг. 15), вещество 276 - 1 мкг (повышение на 500% по сравнению с контролем, фиг. 17).
При системном введении исследуемых препаратов за 10 мин до обучения авторы также наблюдали дозозависимое усиление слабой памяти. Наиболее эффективными дозами при внутрибрюшинном введении были следующие: для вещества 661 - 1 мг/кг (40мкг на животное, уровень воспроизведения при тестировании через 24 ч повышен по сравнению с контролем на 140%, фиг. 3); для вещества 651 -0,005 мг/кг (0,2 мкг на животное, повышение на 220% по сравнению с контролем, фиг. 5); для вещества
272 - 0,1 мг/кг (4 мкг на животное, повышение на 160% по сравнению с контролем, фиг. 7); для вещества
273 - 0,25 мг/кг (10 мкг на животное, повышение на 100% по сравнению с контролем, фиг. 9); для вещества 662 - 0,01 мг/кг (0,4 мкг на животное, повышение на 400% по сравнению с контролем, фиг. 14); для вещества 622 - 0,005 мг/кг (0,2 мкг на животное, повышение на 190% по сравнению с контролем, фиг. 16); для вещества 276 - 0,01 мг/кг (0,4 мкг на животное, повышение более чем на 1000% по сравнению с контролем, фиг. 18).
Представленные результаты показывают, что обучение на фоне введения соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 приводит к формированию более устойчивой, длительно хранящейся памяти. Сопоставимые уровни усиления памяти как при внутрижелудочковом, так и при системном введении указывают на способность исследуемых соединений проникать через гематоэнцефалический барьер, что существенно облегчает возможность их использования в клинике.
Пример 24. Возможность фармакологического усиления слабой памяти после обучения.
Была проверена возможность усиления памяти при введении соединений непосредственно после обучения (через 5 мин) а также через 4 ч после обучения.
Авторы использовали экспериментальную модель слабого обучения в сочетании с введением соединений 661 и 272 в разные сроки до и после обучения с целью выяснения временной динамики их действия на память. Отдельные группы животных обучали на фоне внутрижелудочкового введения соединений в дозе 10 мкг (661) или 5 мкг (272), за 30 или за 5 мин до обучения; другие группы обучали без предварительных инъекций и вводили соединение 661 в дозе 10 мкг или соединение 272 в дозе 5 мкг через разные интервалы времени после обучения (5 мин, 2, 4, 6 ч). Животных всех групп тестировали через 24 ч после обучения.
Представленные результаты показывают, что при тестировании памяти через 24 ч после слабого обучения животные контрольных групп демонстрируют низкий уровень избегания (фиг. 19, 20, контроль). Введение каждого из соединений за 5 мин до обучения приводило к усилению памяти примерно в два раза по сравнению с контрольной группой (фиг. 19, 20, соединение). При введении за 30 мин до обучения потенцирующий эффект обнаружен только для соединения 272 (фиг. 20, соединение), а при введении через 5 мин после обучения - только для соединения 661 (фиг. 19, соединение). Авторы также показали, что потенцирующий эффект обоих соединений проявляется при их введении через 4 ч после слабого обучения (усиление памяти более чем на 200% по сравнению с контрольными животными; фиг. 19-20, соединение). Введение соединений через 2 или 6 ч после обучения эффекта на память не оказывало.
Таким образом, авторы обнаружили способность соединений 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615,
662, 622, 276 из серии I, и I.1.2 усиливать слабую память при введении непосредственно перед
обучением или сразу после него, что указывает на участие этих соединений в процессах, поддерживаю-
щих ранние стадии формирования памяти. Потенциация этих ранних процессов приводит к формирова-
нию более устойчивой, длительно хранящейся памяти, уровень которой повышается в несколько раз.
Кроме того, авторы выявили способность соединений 661 и 272 усиливать память при введении через 4 ч
после окончания обучения, что указывает на возможность потенциации процессов, происходящих на
поздних сроках формирования памяти (например, синтеза эффекторных белков, обеспечивающих моди-
фикацию нервных связей и закрепляющих таким образом приобретенный опыт). Следовательно, соеди-
нения 271, 661, 651, 272, 273, 583, 275, 615, 662, 622, 276 из серии I, и I.1.2 могут быть использо-
ваны как для формирования более прочной памяти при приобретении нового опыта, так и для усиления
памяти о ранее приобретенном опыте (о событиях, произошедших в прошлом), что открывает совершен-
но новые возможности его применения в клинике.
При этом проведенные испытания показали, что наиболее перспективными соединениями являются соединения, выбранные из метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат (вещество 661) и 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид (вещество 272).
Таким образом, заявляемая группа соединений общей формулы I, и I.1.2 может быть с
большим эффектом применена в качестве средства для восстановления памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп.
Иллюстрации (к примерам 23 и 24).
Фиг. 1 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 271 в дозе 1-100 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-100 мкг - доза 271. Число животных в группах: 18, 18,
16, 16, 15;
фиг. 2 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 661 в дозе 1-100 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-100 мкг - доза 661. Число животных в группах: 20, 18, 20, 19, 14;
фиг. 3 - эффект системного введения соединения 661 в дозе 0,1-1,0 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,1-1 мг/кг - доза 661. Число животных в группах: 22, 18, 18, 19, 19;
фиг. 4 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 651 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 651. Число животных в группах: 21, 21,
20, 22, 18;
фиг. 5 - эффект системного введения соединения 651 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 651. Число животных в группах: 18, 22, 19, 19, 20;
фиг. 6 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 272 в дозе 1-100 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-100 мкг - доза 272. Число животных в группах: 19, 18,
17, 17, 18;
фиг. 7 - эффект системного введения соединения 272 в дозе 0,1-1,0 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,1-1 мг/кг - доза 272. Число животных в группах: 18, 19, 21, 19, 20;
фиг. 8 - эффект системного введения соединения 273 в дозе 0,05-0,5 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,05-0,5 мг/кг - доза 273. Число животных в группах: 18, 18, 19, 13,
18;
фиг. 10 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 583 в дозе 1-50 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 1-50 мкг - доза 583. Число животных в группах: 19, 17, 17, 19, 13;
фиг. 11 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 275 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 275. Число животных в группах: 20, 19,
18, 19, 19;
фиг. 12 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 615 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 615. Число животных в группах: 19, 19,
19, 20, 20;
фиг. 13 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 662 в дозе 0.5-10 мкг за 10 мин до обу
чения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 662. Число животных в группах: 20, 19, 17, 17, 19;
фиг. 14 - эффект системного введения соединения 662 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 662. Число животных в группах: 20, 19, 22, 21, 19;
фиг. 15 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 622 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 622. Число животных в группах: 20, 18, 20, 21, 23;
фиг. 16 - эффект системного введения соединения 622 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 622. Число животных в группах: 8, 20, 20, 18,
17;
фиг. 17 - эффект внутрижелудочкового введения соединения 276 в дозе 0,5-10 мкг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,5-10 мкг - доза 276. Число животных в группах: 22, 21,
20, 19, 20;
фиг. 18 - эффект системного введения соединения 276 в дозе 0,005-0,2 мг/кг за 10 мин до обучения на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, 0,005-0,2 мг/кг - доза 276. Число животных в группах: 22, 22, 20,
20, 20;
фиг. 19 - эффект внутрижелудочкового введения 10 мкг 661 соединения за 30 или 5 мин до обучения, а также через 5 мин или 4 ч после обучения, на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, соединение -соединение 661. Число животных в группах: 20, 19, 19, 20, 15, 19, 19, 16;
фиг. 20 - эффект внутрижелудочкового введения 5 мкг 272 соединения за 30 или 5 мин до обучения, а также через 5 мин или 4 ч после обучения, на воспроизведение навыка пассивного избегания у цыплят через 24 ч после слабого обучения. Группы: контроль - физиологический раствор, соединение - соединение 272. Число животных в группах: 19, 19, 19, 20, 18, 18, 19, 19.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ восстановления памяти у пациента, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающий введение пациенту эффективного количества алкильных производных амидов общей формулы I
в которой n и m принимает значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает хиральный центр;
R представляет необязательно замещенный С5-С10арил или 5-6-членный гетарил, возможно содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из ^-С^лкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, OCF3, незамещенной аминогруппы, Q-С^лкоксикарбонила;
А1 и А2 независимо представляют 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота и возможно конденсированный с бензольным кольцом;
или их фармацевтически приемлемых солей или сложных алкиловых эфиров в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.
в которой k и l принимают значения 0 и 1;
X независимо выбирается из С1-С8алкила, С1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CF3O, незамещенной аминогруппы, С1 -8алкоксикарбонила;
2. Способ по п.1, включающий введение соединения, представляющего собой производные амидов арилглицинов общей формулы 1.1
R1 и R2 независимо представляют гетероцикл, выбранный из пиридина, пиперидина. 3. Способ по п.2, включающий введение соединения в виде отдельных изомеров или в виде смеси R-(-)- и S-(+)-rooMepoB, соответственно представленных общими формулами 1.1.1 и 1.1.2:
в которых k и l принимают значения 0 и 1;
X, R1 и R2 имеют значения, указанные в п.2.
4. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, включающий введение соединения, выбранного из следую-
щих:
2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-пиридин-4-илэтил)-2-[(2-пиридин-4-илэтил)амино] ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-илэтил)ацетамид; 2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-№(пиридин-3 -илметил)-2- [(пиридин-3 -илметил)амино] ацетамид; 2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиридин-4-илметил)-2- [(пиридин-3 -илметил)амино] ацетамид; 2-(4-гидроксифенил)-2-[(2-пиперидин-4-илэтил)амино]-N-(2-пиридин-4-ил-этил)ацетамид; 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-№(пиридин-3 -илметил)-2-[(пиридин-3 -илметил)амино]ацетамид;
N-(пиридин-4-илметил)-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид; метил 3-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]этил}бензоат; метил 4-{2-оксо-1,2-бис-[(пиридин-4-илметил)амино]этил}бензоат.
5. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате нейродегенеративных заболеваний.
6. Способ по любому из пп. 1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате черепно-мозговой травмы.
7. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате воздействия нейротоксинов, в том числе при злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость.
8. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3 для восстановления памяти, утраченной в результате старения организма.
9. Способ по п.1, согласно которому применяют соединение формулы I, определенное в любом из пп. 1-3 в виде лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, в дозах 0,005-1,5 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день.
5.
контроль 1 мкг 5 мкг 10 мкг 100 мкг Фиг. 2
Контроль 0,1 мг/кг 0,25 мг/кг 0,5 мг/кг 1 мг/кг Фиг. 3
контроль 0,005 0,01 0,1 мг/кг 0,2 мг/кг мг/кг мг/кг Фиг. 5
контроль 1 мкг 5 мкг 25 мкг 50 мкг Фиг. 10
контроль 0,5 мкг 1 мкг 5 мкг 10 мкг
Фиг. 12
100 1
контроль 0,5 мкг 1 мкг 5 мкг 10 мкг
Фиг. 13
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028534
028534
- 1 -
- 1 -
(19)
028534
028534
- 1 -
- 1 -
(19)
028534
028534
- 1 -
- 1 -
(19)
028534
028534
- 4 -
- 3 -
(19)
028534
028534
- 19 -
- 18 -
028534
028534
- 19 -
- 18 -
028534
028534
- 21 -
- 21 -