[RU]

1. Способ индуцирования у пациента антидиуретического эффекта при одновременном снижении риска развития гипонатриемии у пациента, заключающийся в том, что пациенту вводят композицию, содержащую десмопрессин и усилитель проницаемости носовых мембран, через слизистые оболочки полости носа, причем указанная композиция характеризуется биодоступностью десмопрессина более 10%; где введение указанной композиции пациенту осуществляют путем впрыскивания из дозатора одной или более отмеренных доз, где доза содержит 1,5 мкг десмопрессина, в виде множества капель, где по меньшей мере 10% капель меньше чем 20 мкм в диаметре и по меньшей мере 90% капель меньше чем 300 мкм в диаметре, и где соответствующее введение обеспечивает максимальную концентрацию десмопрессина в крови менее чем 18 пг/мл и индуцирование антидиуреза у пациента в течение от 4 до 7 ч.

(57) Реферат / Формула:

1. Способ индуцирования у пациента антидиуретического эффекта при одновременном снижении риска развития гипонатриемии у пациента, заключающийся в том, что пациенту вводят композицию, содержащую десмопрессин и усилитель проницаемости носовых мембран, через слизистые оболочки полости носа, причем указанная композиция характеризуется биодоступностью десмопрессина более 10%; где введение указанной композиции пациенту осуществляют путем впрыскивания из дозатора одной или более отмеренных доз, где доза содержит 1,5 мкг десмопрессина, в виде множества капель, где по меньшей мере 10% капель меньше чем 20 мкм в диаметре и по меньшей мере 90% капель меньше чем 300 мкм в диаметре, и где соответствующее введение обеспечивает максимальную концентрацию десмопрессина в крови менее чем 18 пг/мл и индуцирование антидиуреза у пациента в течение от 4 до 7 ч.

---

Евразийское 028531 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201170873
(22) Дата подачи заявки 2009.12.21
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K31/4025 (2006.01) A61K 31/11 (2006.01) A61M11/02 (2006.01) A61M15/00 (2006.01) A61M15/08 (2006.01)
(54) БЕЗОПАСНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ДЕСМОПРЕССИНА
(31) 61/139,871
(32) 2008.12.22
(33) US
(43) 2012.02.28
(86) PCT/US2009/068962
(87) WO 2010/075266 2010.07.01
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕРЕНИТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭЛЭЛСИ (US)
(72) Изобретатель:
Файн Сеймор (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) WO-A1-9501183
US-A1-2005158247
LAW S.L. ET AL.: "Preparation of desmopressin-containing liposomes for intranasal delivery", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, 20010223, NL LNKD-DOI:10.1016/ S0168-3659(00)00369-2, vol. 70, no. 3, 23 February 2001 (2001-02-23), pages 375-382, XP002608762, ISSN: 0168-3659, the whole document
FABRIZIO В. ET AL.: "In vitro permeation of desmopressin across rabbit nasal mucosa from liquid nasal sprays: The enhancing effect
of potassium sorbate", EUROPEAN JOURNAL
OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 37, no. 1, 11 April 2009 I (2009-04-11), pages 36-42, XP025992154, ISSN: I
0928-0987, DOI: DOI:10.1016/J.EJPS.2008.12.015
[retrieved on 2008-12-31], the whole document
(57) Описан способ индуцирования у пациента антидиуретического эффекта при одновременном снижении риска развития гипонатриемии, заключающийся в том, что пациенту вводят композицию, содержащую десмопрессин и усилитель проницаемости носовых мембран, через слизистые оболочки полости носа, причем указанная композиция характеризуется биодоступностью десмопрессина более 10% и введение осуществляют путем впрыскивания из дозатора одной или более отмеренных доз, где доза содержит 1,5 мкг десмопрессина, в виде множества капель, где по меньшей мере 10% капель меньше чем 20 мкм в диаметре и по меньшей мере 90% капель меньше чем 300 мкм в диаметре.
Область изобретения
Изобретение относится к способу интраназального введения десмопрессина, с тем, чтобы вызвать антидиуретический эффект у пациента, такой как задержка мочеиспускания, с одновременным сведением к минимуму вероятности того, что пациент будет страдать от гипонатриемии.
Предпосылки изобретения
Десмопрессин (1-дезамино-8-Б-аргинин вазопрессин, dDAVP(r)) является аналогом вазопрессина. Десмопрессин обладает сниженной вазопрессорной активностью и повышенной антидиуретической активностью по сравнению с вазопрессином и, в отличие от вазопрессина, не оказывает побочного эффекта на регуляцию кровяного давления. Это позволяет применять десмопрессин в клинике для антидиуреза без значительного повышения кровяного давления. Десмопрессин коммерчески доступен в виде ацетата и обычно прописывается при первичном ночном энурезе (ПНЭ) и центральном несахарном диабете.
Десмопрессин представляет собой малый пептид и характеризуется плохой биодоступностью. Для лечения тяжелого заболевания, такого как черепной несахарный диабет, десмопрессин можно вводить внутривенно или подкожно, путями, которые, по существу, являются 100% биодоступными. При приеме в коммерческих лекарственных формах с пероральной и сублингвальной доставкой и в виде назального спрея, биодоступность является плохой. Оральные дозы (пилюли) имеют биодоступность существенно меньше одного процента, создавая широкий спектр концентраций лекарственного средства в крови, зависящий от многих факторов, и создают, как правило, неопределенную длительность антидиуретического эффекта. Также предлагалось введение десмопрессина через слизистую щеки и трансдермально. Ин-траназальные лекарственные формы были одобрены для лечения ПНЭ, но коммерчески доступный продукт (Minirin(tm)) в настоящее время объявлен небезопасным для такого применения.
Гипонатриемия представляет собой состояние, при котором концентрация натрия в плазме очень низка, например, ниже приблизительно 135 ммоль/л. Тяжелая гипонатриемия может приводить к электролитным нарушениям, которые могут вызвать сердечные аритмии, инфаркт, судороги или инсульт. Состояние гипонатриемии у пациентов, которым ввели десмопрессин, случается, когда водные каналы в почках пациента активируются лекарственным средством и пациент потребляет водные жидкости. Это может привести, но не всегда, к снижению осмолярности крови, снижению концентрации натрия и последующему неврологическому расстройству. Некоторые пациенты с десмопрессиновой схемой лечения неожиданно демонстрируют гипонатриемию после приема лекарственного средства без осложнений в течение длительного периода. У других это состояние развивается очень рано при терапевтическом режиме. Вкратце, случаи гипонатриемии в значительной степени рассматриваются как стохастический побочный эффект антидиуретической терапии десмопрессином, которого можно избежать только отменой потребления жидкости во время действия лекарственного средства.
Недавние смерти от гипонатриемии приписывают избыточному потреблению воды во время воздействия десмопрессина. Как следствие этих случаев, US Food & Drug Administration недавно предупредила терапевтов, что применение десмопрессина должно быть ограничено, что он больше не предписывается при необходимости при определенных состояниях, таких как первичный ночной энурез (ПНЭ), и поместила лекарство в "черную упаковку". Последнее предупреждение указывает, что "определенные пациенты, в том числе дети, которых лечат интраназальным составом [десмопрессина ацетат] от первичного ночного энуреза (ПНЭ), имеют риск развития тяжелой гипонатриемии, которая может привести к судорогам или смерти".
В настоящее время одобренная маркировка для десмопрессина, вводимого интраназально для лечения ПНЭ, указывает, что биодоступность состава составляет 3-5%, и рекомендует дозировку 10-40 мг в сутки. Средний максимум концентрации в плазме/сыворотке (Cmax), который достигается обычной ин-траназальной дозой (20 мкг, 10 мкг в каждую ноздрю) десмопрессина для ПНЭ, составляет по меньшей мере приблизительно 20-30 пг/мл, на основании 3-5% биодоступности с 6-10-кратным диапазоном. Хотя существующие составы десмопрессина оказались подходящими для многих пациентов при применении для данных клинических показаний, разная эффективность и случайные эпизоды гипонатриемии продолжают оставаться проблемой, связанной с указанной выше вариабельностью.
Патент США 7405203 описывает способы антидиуретической терапии и лекарственные формы де-смопрессина. В патенте отмечается, что пороговая концентрация в плазме для активации антидиуретического эффекта десмопрессина у людей очень низка, менее чем приблизительно 1,0 пг/мл, и частично основываясь на этом наблюдении, предлагаются применение и указания, как изготавливать и применять новые низкодозовые лекарственные формы десмопрессина, что может по существу предупреждать стохастическое и непредсказуемое развитие гипонатриемии. Это достигается введением очень низкой дозы лекарственного средства, дозы достаточной для того, чтобы поднять концентрацию десмопрессина в крови лишь слегка выше пороговой (например, приблизительно 0,5 пг/мл), приблизительно от 1,0 до приблизительно 10, и, возможно, выше, чем 15 пг лекарственного средства на мл крови у некоторых пациентов, но предпочтительно не более чем приблизительно 10 пг/мл. Было обнаружено, что такой низкой концентрации достаточно, для того, чтобы вызвать мощный антидиуретический эффект ограниченной и контролируемой длительности. Таким образом, низкая концентрация в крови в сочетании с известным,
приблизительно 90+ мин, временем полувыведения десмопрессина у здорового индивидуума, может функционировать как контроль "выключения" активности лекарственного средства и тем самым ограничивать продолжительности антидиуреза. Это в значительной степени снизит вероятность того, что пациент будет пить достаточно жидкости в промежутке, когда лекарственное средство физиологически активно, так что механизмы гомеостаза пациента окажутся перегружены, и концентрация натрия в крови упадет до опасного уровня.
Например, при лечении ноктурии (пробуждение ото сна для мочеиспускания ночью) низкую дозу, создающую, например, концентрацию в крови 5-7 пг/мл, можно вводить перед сном. Менее чем через приблизительно полчаса концентрация десмопрессина достигает своего максимума, приблизительно 7 пг/мл, и выработка мочи подавляется. Через два часа (время полувыведения) концентрация десмопрессина падает приблизительно до 3,5 пг/мл, через 3,5 ч (второе время полувыведения) концентрация составляет приблизительно 1,75, через 5 ч-приблизительно 0,85, и через 6 ч концентрация падает ниже порога активации (у многих пациентов приблизительно 0,5 пг/мл) и пациент вырабатывает мочу обычным образом. Если он ложится спать в 11:00 вечера, в течение первых шести часов пациент не производит или производит мало мочи, его мочевой пузырь, по существу, пуст, и его позывы к мочеиспусканию, таким образом, подавляются. К 5 утра или около того, выработка мочи восстанавливается и в течение часа или двух пациент встает, чтобы помочиться. В качестве другого примера, малая доза, скажем, 2-3 пг/мл, вводимая интраназально или посредством трансдермального или интрадермального пластыря, может вызывать безопасный антидиурез в течение приблизительно трех часов, до момента, когда восстановится нормальная выработка мочи.
Интраназальное введение является привлекательным, путем введения для дозирования, и если бы можно было составить интраназальную лекарственную форму, которая бы постоянно создавала концентрацию десмопрессина в крови в пределах или вблизи нужных низких доз, раскрытых в патенте '203, частота гипонатриемических побочных эффектов была бы снижена или устранена, и лекарственное средство могло бы безопасно применяться для удобства, а также для регулирования серьезных и тягостных состояний. Хотя это очевидно специалистам в данной области, для производства низкодозового интрана-зального состава десмопрессина, который был бы пригоден к применению и воспроизводимо вызывал безопасный антидиурез, идеальная интраназальная форма дозировки последовательно создавала бы, от одного введения к другому, и от партии к партии, концентрацию в крови в пределах относительно узкого целевого диапазона. Кроме того, хотелось бы составить такой продукт таким образом, чтобы свести к минимуму вероятность злоупотреблений (многократное применение), которые могут привести к более длительному антидиурезу и потенциально к развитию гипонатриемии.
Сущность изобретения
Изобретение относится к способу индуцирования у пациента антидиуретического эффекта при одновременном снижении риска развития гипонатриемии у пациента, заключающийся в том, что: пациенту вводят композицию, содержащую десмопрессин и усилитель проницаемости носовых мембран, через слизистые оболочки полости носа, причем указанная композиция характеризуется биодоступностью де-смопрессина более 10%; где введение указанной композиции пациенту осуществляют путем впрыскиваниям из дозатора одной или более отмеренных доз, где доза содержит 1,5 мкг десмопрессина, в виде множества капель, где по меньшей мере 10% капель меньше чем 20 мкм в диаметре и по меньшей мере 90% капель меньше чем 300 мкм в диаметре и где соответствующее введение обеспечивает максимальную концентрацию десмопрессина в крови менее чем 18 пг/мл и индуцирование антидиуреза у пациента в течение от 4 до 7 ч.
Для осуществления указанного способа используют удобный безопасный интраназальный дозатор десмопрессина. Дозатор содержит резервуар с размещенной в нем композицией, включающей препарат десмопрессина и усилитель проницаемости носовых мембран, в количестве, достаточном для создания многократных доз лекарственного средства. Резервуар сообщается с выходным отверстием и оснащен помпой, предпочтительно одноразовой помпой, и предпочтительно такой, которая может приводиться в действие вручную, такой как распылитель, приводимый в действие сжиманием мягкой бутылки, или поршневой помпой, которая устанавливается на стеклянную бутылку. Помпа позволяет последовательно подавать многократные отмеренные дозы из резервуара через выходное отверстие в виде спрея в ноздрю или ноздри пациента таким образом, чтобы осаждать постоянную по объему дозу на интраназальной слизистой оболочке или другой поверхности.
Каждое впрыскивание состоит из множества капель, предпочтительно со средним распределением объема в диапазоне от 20 мкм для D10 до приблизительно 300 мкм для D90. Это означает, что приблизительно 10% капель меньше чем приблизительно 20 мкм в диаметре и 90% капель меньше чем 300 мкм диаметре. Каждая доза спрея предпочтительно с такой массой и концентрацией десмопрессина, что содержит от 0,5 нг десмопрессина на килограмм массы тела пациента до 75 нг десмопрессина на килограмм массы тела пациента. Спрей характеризуется биодоступностью десмопрессина, большей чем приблизительно 5%, т.е. приблизительно от 5 до 25% активного вещества в композиции действительно достигает кровотока пациента и вносит вклад в действие лекарственного средства, остаток деградирует, обычно путем расщепления. Как правило, чем более высока биодоступность спрея, тем меньше десмо
прессина на впрыскивание должно быть доставлено в полость носа, и наоборот; цель заключается в достижении более стабильной целевой максимальной концентрации десмопрессина в крови (Cmax) у представителей популяции пациентов.
Сочетание свойств дозатора-распылителя и композиции, которую он содержит, позволяет соответствующими дозами спрея эффективно ограничивать концентрацию десмопрессина, создаваемую в кровотоке пациента, в расчете на килограмм в относительно узком диапазоне, и таким образом, достигать относительно постоянной, ограниченной по времени длительности антидиуреза. Иными словами, соответствующие последовательные дозы спрея за счет транспорта через интраназальную слизистую оболочку обеспечивают у пациента Cmax десмопрессина, которая является относительно постоянной. Количество лекарственного средства, доставленного в кровоток, для повторных доз из того же дозатора тому же лицу предпочтительно должно отличаться не более чем на 100%, и предпочтительно менее чем на 50%. Коэффициент вариации дозатора сходен с коэффициентом вариации Cmax, создаваемой путем последовательных подкожных доз десмопрессина, предназначенных для достижения такой же целевой Cmax. Предпочтительно, соответствующие последовательные дозы спрея достаточны для создания у пациента путем интраназальной доставки Cmax десмопрессина с коэффициентом вариации приблизительно 50%, более предпочтительно приблизительно 25%, от коэффициента вариации Cmax, создаваемой подкожной дозой десмопрессина, предназначенной для достижения такой же целевой Cmax.
Эта согласованность биодоступности также отражается в другом свойстве дозаторов по изобретению, а именно: они служат для создания у пациента, посредством транспорта лекарственного средства через интраназальную слизистую оболочку, концентрации десмопрессина в крови, по существу, прямо пропорциональней массе десмопрессина, впрыснутой в ноздрю(и) указанного пациента. Это позволяет самостоятельно титровать длительность антидиуреза по желанию пациента. Как правило, Cmax десмо-прессина является прямо пропорциональной количеству назально введенного десмопрессина, перекрывая Cmax в диапазоне от приблизительно 0,5 пг/мл до приблизительно 10,0 пг/мл.
Величина целевой Cmax может варьировать, в зависимости от длительности антидиуретического интервала, который дозированная композиция должна индуцировать. Например, продукт, предназначенный для 7-8-часового интервала подавления выработки мочи, может быть предназначен для создания Cmax не более чем 15±3 пг/мл. Таким образом, в качестве иллюстрации, 7-часовой продукт, предназначенный для детей, мог бы иметь биодоступность 20% и содержание десмопрессина на впрыскивание 0,75 мкг или 750 нг. Это означает, что приблизительно 150 нг лекарственного средства достигнет кровотока пациента, и что у ребенка весом 33 кг (~75 фунтов) целевая Cmax достигнет приблизительно 15 пг/мл. Другой вариант осуществления того же продукта мог бы иметь биодоступность 10% и содержание десмопрессина на впрыскивание 1,5 мкг или 1500 нг, снова производя приблизительно 150 нг лекарственного средства в кровотоке пациента и целевую Cmax приблизительно 15 пг/мл. Другой продукт для примера может быть предназначен для прерывания мочеиспускания в течение 3-4 ч и может создавать Cmax не более чем приблизительно 3 пг/мл. Такой продукт, предназначенный, например, для применения женщинами со средним весом 60 кг (-130 фунтов), может иметь 25% биодоступность и содержать 250 нг десмопрессина на впрыскивание, или 15% биодоступность с 350 нг десмопрессина. В обоих случаях биодоступная доза будет составлять приблизительно 50 нг десмопрессина, и Cmax - приблизительно 3 пг/мл.
Альтернативно, одиночный дозатор, который обеспечивает доставку, например, 200 или 500 нг на впрыскивание, при использовании в соответствии с вкладышем в упаковку или рекомендациями терапевта, может служить для достижения, например, различной длительности антидиуреза у одного и того же человека или одной и той же длительности антидиуреза у ребенка весом 75 кг или взрослого весом 150 кг, просто за счет варьирования числа впрыскиваний на одно введение. Как правило, приблизительно через двадцать минут после введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, средний диурез в минуту у получивших препарат лиц снижается приблизительно до менее чем 4 мл/мин, предпочтительно менее чем приблизительно 1 мл/мин, и остается в этом низком диапазоне в течение нужного периода времени, такого как 180, 240, 300, 360 или 420 мин. Приблизительно через двадцать минут после введения средняя осмоляльность мочи составляет больше чем приблизительно 300 мОсм/кг, и моча остается высококонцентрированной в течение периода времени вплоть до 180, 240, 300, 360 или 420 мин.
Впрыскивание лекарственной формы в соответствии с предложенным способом обеспечивает максимум её концентрации в крови внутри относительно узкого временного и дозового интервала, и таким образом устраняют или минимизируют случайную доставку большей дозы, приводящей к более длительному, чем ожидалось, антидиуретическому эффекту и возможности развития гипонатриемии. Термин "постоянная доставка" в контексте настоящего документа следует понимать как доставку, повторяющуюся внутри диапазона, аналогичного диапазону, наблюдающемуся при введении очень низких доз десмопрессина путем подкожной инъекции, или возможно несколько большего. Такое постоянство, как правило, достигается более легко с применением составов с более высокой биодоступностью, и таким образом предпочтительной является биодоступность по меньшей мере 5%, предпочтительно по меньшей мере 10%, более предпочтительно по меньшей мере 15% и предпочтительно даже более высокая. Более высокая биодоступность достигается за счет использования рецептурных технологий, в особенности,
применения усилителей проницаемости, и за счет химической инженерии композиции спрея, как описано в настоящем документе.
В одном из вариантов дозатор может дополнительно содержать средства для блокировки дозирования второго впрыскивания десмопрессина, или серий впрыскивания сверх определенной дозы, например, приблизительно сверх дозы, достаточной для создания концентрации в крови приблизительно выше, чем от 10 до 12 пг/мл, в течение заданного интервала времени после впрыскивания первой дозы. Это может быть достигнуто пассивным образом, как следствие дизайна механизма впрыскивания, как описано, например, в патенте США № 7335186, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки. Альтернативно, активный таймер, питающийся от батареи, механическая пружина или сжатый газ внутри дозатора, могут быть включены вместе с известными механизмами, которые исключают второе впрыскивание до истечения определенного промежутка времени, например 8 ч, или приблизительно от 6 до 24 ч. Такой механизм может препятствовать злоупотреблению продуктом и в дальнейшем минимизировать шансы, что пациент может самостоятельно, случайно или намеренно, вызвать слишком долгий антидиурез.
В различных вариантах распылитель может быть составлен, чтобы вызвать антидиурез у целевой популяции пациентов в течение менее шести часов, в течение от 2 до 4 ч или в течение от 4 до 7 ч. Сохранение состояния антидиуреза в течение приблизительно более чем 8 ч не рекомендуется. Целевой популяцией пациентов могут быть, например, дети, дети весом менее чем 35 кг, дети весом от 35 до 50 кг, взрослые женщины, женщины весом от 50 до 75 кг, взрослые мужчины, мужчины весом от 70 до 85 кг или мужчины весом более чем 85 кг.
В настоящее время предпочтительными усилителями для применения в составе являются "усилители Hsieh" (см. US 5023252), коммерчески доступные от СРЕХ Farmaceutics (ранее Bentley), Exeter, New Hampshire. Предпочтительными в классе усилителей Hsieh, применимых в области производства по изобретению являются те, которые описаны в US 7112561 и US 7112561, и в настоящее время наиболее предпочтительными являются те, которые описаны в US 7244703, такие как циклопентадеканолид, известный под торговым наименованием СРЕ-215. Можно использовать многие другие усилители.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен график среднего диуреза в зависимости от времени (600 мин) для мужчин и женщин, которых лечили 2000 нг вводимой интраназально композицией десмопрессина по изобретению.
На фиг. 2 представлен график средней осмоляльности мочи в зависимости от времени для мужчин и женщин, которых лечили той же самой композицией по изобретению.
Описание
Термин "биодоступность" применяют для описания доли введенной дозы лекарственного средства, которая достигает системного кровотока. По определению, когда препарат вводится внутривенно, его биодоступность составляет 100%. Однако при введении посредством других путей, таких как интрана-зальный, биодоступность снижается из-за неполной абсорбции и других факторов. Таким образом, биодоступность представляет собой измерение количества терапевтически активного лекарственного средства, которое достигает системного кровотока и доступно на месте его воздействия. Биодоступность широко варьирует в зависимости от химических и физических свойств рассматриваемого лекарственного средства и его пути введения. Количество композиции по изобретению, вводимой интраназально, относится к количеству, которое выходит из распылителя и входит в ноздрю(и). Количество доставленной композиции по изобретению относится к количеству, которое фактически достигает кровотока, т.е. становится биодоступным. Белки и пептиды являются довольно большими и хрупкими молекулами, чья активность, как правило, зависит от их третичной структуры. Биодоступность белковых и пептидных лекарственных средств, вводимых иным путем, чем парентеральный, является общеизвестно плохой и непостоянной.
Коэффициент вариации, Cv, как применяют в настоящем документе, относится к числу, выраженному в процентном отношении, которое представляет собой меру вариабельности количества активного лекарственного вещества и скорости, с которой оно попадает в кровоток, когда одну и ту же лекарственную форму препарата вводят одним и тем же путем одному и тому же пациенту посредством многократных введений или различным пациентам. Коэффицент вариации может быть измерен для Cmax, Tmax или AUC. Его часто выражают как отношение стандартного отклонения серии измерений к среднему данных измерений. Как правило, внутривенное или подкожное введение любого лекарственного средства будет иметь по сути меньший Cv по сравнению с трансдермальным или пероральным введением. Интраназаль-ное введение десмопрессина характеризуется не только плохой биодоступностью, но также высоким Cv. Таким образом, коммерчески доступный назальный спрей Minirin(r), на основании Cmax, которая достигается дозой назального спрея, имеет Cv в 2-2,5 раза выше, чем подкожная инъекция. Таким образом, у двух пациентов с одинаковым весом, использующих одинаковое лекарственное средство, как будто бы одинаковым путем, могут возникать широко варьирующие концентрации десмопрессина в крови, как измерено, например, с использованием Cmax, которая может иметь 6-10-кратный диапазон.
Коэффициент вариации рассчитывают по измеренным концентрациям в крови. Таким образом, неточность аналитического метода, применяемого для измерений, составляющих исходные данные, будет
способствовать Cv. Метод, которому присуща более высокая величина ошибки, будет создавать при измерении более высокий Cv, чем метод с меньшей величиной ошибки. Когда измерения производятся в нижней части динамического диапазона метода, где стандартное отклонение измерений велико, Cv, рассчитанный на основании данных, будет больше, чем Cv для большей дозы того же лекарственного средства, введенного тем же путем и измеренного с использованием того же метода.
Как применяют в настоящем документе, термин "усилитель проницаемости" относится к одному веществу или к смеси веществ, которые, когда находятся в составе вместе с пептидным активом, таким как десмопрессин, увеличивают ту долю нанесенного на поверхность слизистой оболочки носа пептида, которая проходит через слизистую оболочку и достигает кровотока, т.е. повышают биодоступность. Известно множество таких усилителей проницаемости, как описано в настоящем документе. Как правило, добавление усилителя проницаемости к составу пептидного лекарственного средства, разработанному для интраназального введения, будет увеличивать фракцию пептида, которая достигает кровотока по меньшей мере приблизительно на 25%, предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 100%. Таким образом, рассмотрим два интраназальных состава с идентичной композицией, за исключением того, что композиция 1 не содержит усилителя, а композиция 2 включает дополнительное вещество. Если композиция 1 при введении приводит к концентрации в крови 50 пг/мл, а композиция 2 приводит к концентрации в крови по меньшей мере 62,5 пг/мл (25% улучшение), то вещество подпадает под определение усилителя. Предпочтительный усилитель проницаемости будет создавать концентрацию в крови приблизительно 100 пг/мл (100% улучшение).
Применяемые для реализации настоящего изобретения назальные распылители десмопрессина характеризуются более постоянной доставкой через слизистые поверхности носа в циркуляцию, а также более низкой дозой десмопрессина, с тем чтобы вызвать предопределенный ограниченный по времени антидиуретический эффект. Лекарственный продукт в виде назального спрея содержит десмопрессин и усилитель проницаемости слизистой, который содействует прохождению пептидного лекарственного средства через слизистую оболочку носа. Активное вещество обычно растворено или суспендировано в растворах или смесях эксципиентов (например, консервантов, модификаторов вязкости, эмульгаторов, буферных веществ и т.д.) под давлением, но предпочтительно не под давлением, в дозаторе, который доставляет специально контролируемое количество брызг, содержащих отмеренную дозу, в одну или обе ноздри. Доза обычно отмеряется нажатием помпы распылителя рукой или пальцем. Назальный спрей предназначен для высвобождения многократных доз спрея, например, от 10 до 100 или более. Он может быть предназначен для введения запланированной дозы путем нескольких впрыскиваний, например, двух впрыскиваний, например, по одному в каждую ноздрю, или в виде единичного впрыскивания, или предназначен для варьирования дозы в соответствии с весом, полом или возрастом пациента или может разрешать пациенту варьировать длительность антидиуреза.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение в максимально возможной степени доставки в кровоток постоянно низкой концентрации десмопрессина ("целевой концентрации"), например, как правило, не больше, чем количество, необходимое для создания максимальной концентрации в крови 15±3 пг/мл, и предпочтительно менее чем 10 пг/мл. Во многих случаях устройство доставляет количество лекарственного средства, которое обеспечивает концентрацию в крови 5±3 пг/мл или меньше.
Техническая трудность в решении этой задачи связана с низкой и изменяющейся биодоступностью пептидов, вводимых интраназально, в том числе десмопрессина, из-за очень маленького количества вводимого активного компонента и очень низкой целевой концентрации в крови. Для поддержания постоянной биодоступности концентрация активного ингредиента лекарственного средства на впрыскивание и масса (количество или заряд) активного компонента на впрыскивание должны контролироваться для точного управления количеством активного компонента, которое достигает носовых ходов. Это осуществляется за счет состава лекарственного средства и выбора конструктивных параметров распылителя с применением известных способов. Однако количество активного вещества, которое достигает слизистой оболочки носа, может зависеть от других факторов, от физического состава спрея, т.е. общего впрыскиваемого количества, свойств жидкости, таких как вязкость, от скорости движения спрея и распределения его капель по размеру. Эти свойства также контролируются химией состава и характеристиками распылителя. Наложение этих факторов, определяющих биодоступность, приводит к тому, что только часть фракции активного компонента, попавшего на слизистую, успешно проходит через нее и достигает кровотока. Неабсорбировавшееся лекарственное средство проглатывается или деградирует другим путем и не является биодоступным. Транспорт пептидов через слизистую оболочку повышают за счет включения в состав определенных веществ, которые действуют как усилители проницаемости. Конечно, неодинаковая процедура впрыскивания и анатомия носа конкретного пациента также играют определенную роль, но непостоянство захвата лекарственного средства, связанное с этими факторами, может контролироваться только инструкцией терапевта и/или инструкцией по применению к упаковке, которые должны быть явными и ясными, и которым должен следовать пациент.
Продукт, предназначенный, например, для лечения ноктурии (ночного мочеиспускания, прерывающего сон) у взрослых, для лечения ночного недержания у детей (первичный ночной энурез), или для
предупреждения ночного недержания у человека, страдающего недержанием, в идеале должен приниматься пациентом перед сном после мочеиспускания. В идеале доза будет подавлять выработку мочи в течение по меньшей мере пяти часов, наиболее предпочтительно шесть-шесть с половиной, и, возможно, восемь часов. Продукт, предназначенный для прерывания выработки мочи на несколько часов в течение дня, например, для поездки на автомобиле в течение трех или четырех часов, должен прерывать выработку мочи в течение двух-трех часов. В конце антидиуретического интервала здоровый организм быстро стремится к гомеостазу, и моча вырабатывается обычным образом. Таким образом, позывы к мочеиспусканию возвращаются в следующий час или в следующие несколько часов. Продукты, описываемые в настоящем документе, конечно, также можно использовать, предпочтительно под наблюдением врача, при более серьезном заболевании, таком как центральный несахарный диабет.
Конечно, все вышеперечисленные величины времени являются приблизительными, поскольку длительность антидиуреза, достигнутого у данного человека, принимающего данную дозу, будет иметь неизбежную непредсказуемую вариабельность. Однако цель и практический эффект по изобретению заключаются в обеспечении максимально возможной степени того, что доза, рассчитанная на длительность в течение ночи, в действительности не вызовет только три часа антидиуреза и не приведет к раннему подъему или к непроизвольному мочеиспусканию. Более важно, практическим эффектом по изобретению является сведение к минимуму возможности того, что интервал антидиуреза продлится неожиданно долго, например, 10 или 12 ч, приводя к потреблению жидкости проснувшимся пациентом и возможному развитию гипонатриемии.
Подавление выработки мочи начинается, когда концентрация десмопрессина в крови пациента превышает порог активации водных каналов в проксимальных канальцах почек, и заканчивается, когда концентрация падает ниже данного порога. Точная концентрация, которая является у определенного индивида достаточной для активации водных каналов, будет варьировать, и она является настолько низкой, что ее трудно измерить точно, но, как раскрыто в патенте США 7405203, эксперименты подтверждают, что порог несколько меньше чем 1,0 пг/мл, или приблизительно 0,5 пг/мл, и возможно несколько ниже.
Таблица иллюстрирует некоторые важные особенности различных вариантов осуществления изобретения. Как видно из таблицы, она содержит параметры дозировки, интервалы ожидаемых максимальных концентраций в крови, средний вес представителей различных популяций пациентов и ожидаемую длительность антидиуреза для каждой популяции. Все перечисленные дозы приведены только в качестве примера и не должны рассматриваться, как ограничивающие, если иное не указано в формуле изобретения. Для всех этих продуктов предполагается, что одно впрыскивание равно одной дозе. Конечно, для получения той же самой дозы можно использовать многократные впрыскивания и это может быть желательно, в качестве содействия постоянному захвату.
Первые два продукта иллюстрируют альтернативные пути для достижения антидиуреза при лечении ноктурии у взрослых мужчин. Они оба создают Cmax приблизительно 5-8 пг/мл, но первый имеет 10% биодоступность и доставляет от 1,0 до 1,6 мкг десмопрессина на впрыскивание, в то время как второй имеет биодоступность приблизительно 20%, и таким образом требует приблизительно вдвое меньше активного компонента на впрыскивание. Оба доставляют приблизительно от 100 до 160 нг лекарственного средства в кровоток пациента, и это количество циркулирует для создания нужной концентрации в крови (Cmax). Иллюстративный продукт 3 предназначен для лечения энуреза у детей. Если ребенок имеет средний вес 35 кг, он или она будет испытывать антидиурез от 5 до 7 ч с интраназальной дозой 300-400 нг и 15% биодоступностью. Это обеспечит доставку 45-70 нг десмопрессина в кровоток ребенка и создаст нужную концентрацию 5-8 пг/мл, которая будет падать ниже пороговой концентрации, поскольку нормальные механизмы клиренса снижают концентрацию лекарственного средства до тех пор, пока не будет преодолен порог через 5-7 ч. Иллюстративный продукт 4 предназначен для краткосрочного подавления мочеиспускания, например, у женщин со средним весом 60 кг. В этом случае желательный интервал является коротким, например, приблизительно 3 ч. Этого можно достичь посредством интраназаль-ного введения дозы, которая будет создавать Cmax 1-2 пг/мл. Такая концентрация в крови может быть надежно достигнута при надлежащем использовании дозатора, доставляющего заряд в 100-200 нг, характеризующийся 15% биодоступностью. Продукты 5 и 6 иллюстрируют еще и другие продукты, разработанные для лечения ноктурии или для других методов лечения, вовлекающих временное подавление выработки мочи у женщин весом 60 кг или у мужчин весом 200 кг.
Выборка пациентов
Длительность антидиуреза
Масса лекарства ка впрыскивание
Биодоступность
Лекарство, доставленное в кровоток
Cmax
70 кг взрослые
5-7 ч
1,0-1,6 мкг
10%
100-160 нг
5-8 пкг/мл
70 кг
взрослые
5-7 ч
500-800 нг
20%
100-160 нг
5-8 пкг/мп
35 кг дети
5-7 ч
300-480 нг
15%
45-70 нг
5-8 пкг/мл
60 кг
взрослые
женщины
100-200 нг
15%
15-35 нг
1-2
пкг/мл
60 кг
взрослые
женщины
5-7 ч
400-700 нг
20%
80-140 нг
5-8 пкг/мл
100 кг
взрослые
мужчины
5-7 ч
3-4,5 мкг
140-220 нг
5-8 пкг/мл
Обратимся теперь к деталям дизайна безопасного диспенсера: подходящие резервуары для лекарственного средства, такие как стеклянные бутылки и мягкие пластиковые флаконы, широко доступны и применяются для дозирования лекарственных средств. Предпочтительно, резервуар и распылительная помпа являются одноразовыми. Распылительные помпы, приводимые в действие пальцем и включающие пластиковые детали и металлические пружины, доступны коммерчески, например, от Pfeiffer of America, Inc., Princeton New Jersey. Они доступны в конструкциях для контроля распределения капель по размеру для удовлетворения различных спецификаций. Помпы для применения в интраназальных продуктах обычно доставляют заряд в 100 мкл с узким паттерном распыления, хотя в различных вариантах осуществления изобретения объем впрыскивания может варьировать, например, от 50 до 150 мкл. Множество таких различных конструкций помп для дозирования лекарственных средств могут быть адаптированы для применения по изобретению. Неограничивающие примеры описаны в патентах США 4860738, 4944429, 6321942, 6446839, 6705493, 6708846, 6772915 и 7182226.
В настоящее время предпочтительный аппарат для впрыскивания продается в виде помпы Pfeiffer APF и подходит к стеклянным бутылкам объемом 5,0 мл. Он поставляет отмеренный заряд в 100 мкл с узким паттерном распыления. Предпочтительно для обеспечения однородности впрыскивание доставляет активный состав в виде множества капель со средним распределением объема в диапазоне от 20 мкм для D10 до приблизительно 300 мкм для D90. Это означает, что приблизительно 10% капель меньше, чем приблизительно 20 мкм в диаметре и 90% меньше чем 300 мкм диаметре. Можно использовать другие распределения. Очень маленькие капли, как правило, вдыхаются и могут достичь или не достичь циркуляции. Большие капли могут не проникнуть в достаточном объеме в просвет ноздри и в результате могут вытечь и потеряться. Такие дозирующие помпы гарантируют, что при надлежащем протоколе впрыскивания каждое применение приводит к выбросу отмеренного количества и что относительно постоянное количество вступает в контакт с поверхностью слизистой оболочки носа.
Состав, расположенный внутри резервуара, содержит десмопрессин, также называемый антидиуретическим гормоном, 1-дезамино-8^-аргинин вазопрессином, или dDAVP. Это водорастворимый аналог вазопрессина с молекулярной массой 1069,23. Вещество с фармацевтической степенью чистоты широко доступно коммерчески в виде соли уксусной кислоты. Как применяют в настоящем документе, термин "десмопрессин", относится к 1-дезамино-8^-аргинин вазопрессину и всем остальным подобным аналогам с антидиуретическим действием, включая аналоги активных аллельных вариантов вазопрессина человека, и включая другие анионы. См., например US 3980631 и US 4148787.
Композиция также обязательно включает по меньшей мере одно вещество, которое действует как усилитель проницаемости, т.е. вещество, которое увеличивает общий транспорт пептида через слизистые оболочки от полости носа до капиллярного русла за ними. Множество усилителей проницаемости известно в данной области, и существует много способов соединить такие усилители с пептидными лекарственными средствами таким образом, чтобы эффективно увеличить их биодоступность. Усилители проницаемости, как правило, функционируют, открывая плотные контакты, образованные между эпителиальными клетками слизистой оболочки, тем самым позволяя терапевтическому средству диффундировать в слизистую и через нее.
Значительные исследования, которые проводили для повышения биодоступности через оболочки носа, были направлены на разработку интраназального введения инсулина. См., например, US 5112804 и US 7112561. Результаты этих попыток можно применить в составе композиций десмопрессина для улучшения биодоступности через слизистую. Как правило, усилители, применяемые для содействия транспорту инсулина, являются более эффективными для улучшения биодоступности десмопрессина через слизистую, поскольку целевая концентрация десмопрессина в крови на несколько порядков мень
ше, чем эффективные дозы инсулина, и десмопрессин представляет собой намного меньший полипептид (молекулярная масса - 1069 по сравнению с 5808).
Усилитель проницаемости, применяемый в композиции по изобретению, может включать любое соединение, которое совместимо с введением пептида и облегчает абсорбцию пептида через слизистую оболочку носа. В настоящее время предпочтительными усилителями являются так называемые усилители Hsieh. См. US 5023252, 5731303, 7112561 и 7244703. Это макроциклические сложные эфиры, диэфи-ры, амиды, диамиды, амидины, диамидины, тиоэфир, дитиоэфир, тиоамиды, кетоны или лактоны. Мак-роциклическая часть часто содержит по меньшей мере двенадцать атомов углерода. Предпочтительной группой являются циклопентадеканолиды, описанные в 5023252 и 7112561. В настоящее время предпочтительными являются циклопентадекалактон или циклогексадеканон, см. 7244703. В настоящее время предпочтительным соединением является циклопентадеканолид, продаваемый под торговым наименованием СРЕ-215 от СРЕХ, Inc. Of Exeter, New Hampshire.
Многие другие менее предпочтительные усилители, описанные в данной области как полезные для повышения прохождения через слизистые тканевые барьеры, такие как кожа, ЖКТ или другие слизистые поверхности, также могут быть адаптированы для применения в продуктах по изобретению. Неограничивающие примеры включают соли желчных кислот и другие жирные кислоты, сложные эфиры сахаров или сложные эфиры сахарного спирта, такие как сорбитановые сложные эфиры длинноцепочечных алифатических кислот (см. патенты США № 5122383, 5212199 и 5227169). Улучшение мембранной (кожной) проницаемости при помощи сложных эфиров алифатических спиртов молочной кислоты раскрыто в US 5154122. US 5314694 описывает применение эфиров спиртов с жирными кислотами, т.е. лаурилового спирта и молочной кислоты. Потенциально пригодные усилители проницаемости включают соли желчных кислот, такие как холат натрия, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, тауродезоксихолат, дезоксихолат натрия, тауродигидрофусидат натрия, таурохолат и урсодезоксихолат, литохолат натрия, хинохолат, хинодезоксихолат, урсохолат, урсодезоксихолат, гиодезоксихолат, дегидрохолат, гликохино-холат, таурохинохолат и таурохинодезоксихолат. Также применимы другие усилители проницаемости, такие как додецилсульфат натрия ("SDS"), диметилсульфоксид ("DMSO"), лаурилсульфат натрия, соли и другие производные насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, поверхностно-активные вещества, аналоги солей желчных кислот или природные или синтетические производные солей желчных кислот. US 5719122 описывает полигликолизированные глицериды, которые могут быть использованы в качестве усилителей проницаемости и включают насыщенные полигликолизированные глицериды, состоящие из C8-C18 глицеридов и сложных эфиров полиэтиленгликоля, такие как те, которые доступны под торговой маркой Gelucire RTM., например Gelucire RTM.33/01, 35/10, 37/02 или 44/14; ненасыщенные полигликолизированные глицериды, состоящие из С16-С20 глицеридов и сложных эфиров полиэтиленгликоля, такие как те, которые доступны под торговой маркой Labrafil RTM, например Labrafil RTM WL 2609 BS, или М 2125 CS; и насыщенные полигликолизированные С8-С10 глицериды, такие как те, которые доступны под торговой маркой Labrasol. Можно использовать смесь таких полигликолизированных глицери-дов, например, Gelucire 44/14 и Labrasol.
Усилители проницаемости, пригодные для использования в составе препаратов лекарственных средств, которые достигают кровотока через ЖКТ, также потенциально могут быть адаптированы для применения в настоящем изобретении. Указанные, без ограничения, включают те, что описаны в US 20030232078, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), усилители проницаемости из солей желчных кислот, такие как упоминавшиеся выше, и усилители проницаемости из жирных кислот, такие как капрат натрия, лаурат натрия, каприлат натрия, каприновая кислота, лауриновая кислота и каприло-вая кислота, ацилкарнитины, такие как пальмитоилкарнитин, стеароилкарнитин, миристоилкарнитин и лауроилкарнитин, и салицилаты, такие как натрия салицилат, 5-метоксисалицилат и метилсалицилат. US 4548922 и 4746508 также описывают систему для доставки белков и полипептидов интраназальным или другими путями через слизистую при помощи низкотоксичных усилителей проницаемости из семейства амфифилических стероидов, например производных фусидовой кислоты, для содействия эффективному транспорту лекарственного средства через поверхность слизистой оболочки. Было продемонстрировано, что описанные композиции, как правило, на основе воды, подходят для интраназальной доставки различных белков и пептидов у людей, в том числе инсулина, человеческого гормона роста и кальцитонина лосося, и являются потенциально применимыми в композициях, которые являются компонентами дозаторов по изобретению.
Трудно предсказать, какой усилитель будет работать лучше всего для конкретного лекарственного средства. Для усиления проникновения десмопрессина, фактическая эффективность усилителя должна быть проверена путем стандартных экспериментов, сущность которых хорошо известна специалистам в данной области, например, при помощи свиной или крысиной модели. Количество усилителя проницаемости, включенного в состав по настоящему изобретению, находится, как правило, в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 30 мас.%. Точная природа и количество усилителя будут варьировать в зависимости, например, от конкретного усилителя проницаемости или выбранного состава для усиления, и от природы других компонентов в составе. Таким образом, концентрация усилителя проницаемости в лекарственной среде может изменяться в зависимости от мощности усилителя. Верхний пре
дел для концентрации усилителя устанавливается его токсическим действием или раздражением в пределах слизистой оболочки. Растворимость усилителя в лекарственной среде может также ограничивать концентрацию усилителя.
Композиция может быть составлена в виде простого, обычно слабокислого, водного раствора дес-мопрессина, содержащего молекулу водорастворимого усилителя проницаемости или мультикомпонент-ную композицию для усиления проницаемости. Альтернативно, композиция может быть составлена в виде двухфазной системы с гидрофильной или гидрофобной фазой. Композиция, конечно, может включать другие традиционные компоненты, такие как эмульгаторы или поверхностно-активные средства с целью стабилизации и улучшения формирования капель внутри структуры распылителя, консерванты для продления срока хранения или обеспечения хранения при комнатной температуре, стабилизаторы, контроли осмоляльности (соли) и буфер или буферную систему. Составы лучше всего оптимизировать эмпирическим путем. Любой конкретный кандидатный состав можно тестировать посредством интрана-зального введения экспериментальным животным, например, свиньям или крысам, или с надлежащими разрешением после соответствующих доклинических испытаний, людям. Периодический забор образцов крови выявит концентрацию десмопрессина в различное время после введения с тем, чтобы обеспечить расчет Cmax и других переменных и однородность доставки последовательных доз в циркуляцию как среди пациентов, так и внутри пациента.
Пример протокола для тестирования состава
Этот пример описывает, как тестировать эффективность транспорта указанного кандидатного состава через слизистую носа. Он предполагает тестирование композиций, содержащих водорастворимые усилители проницаемости "А" и "В" и имеет целью измерение доли десмопрессина, которая проникает в слизистую оболочку носа и достигает кровотока в низкодозовом диапазоне, и то, как эта биодоступность изменяется в зависимости от сущности и концентрации данных различных усилителей.
Таким образом, в качестве примера, можно получить четыре состава со следующими композициями.
Капля каждого состава объемом 10 мкл будет содержать 0,02 мкг (20 нг) десмопрессина. Капля каждой кандидатной композиции наносится в ноздрю каждой из трех анестезированных крыс, весящих, например, 225-250 г. Забирают кровь перед дозой и через 10, 20, 40, 60 и 120 мин после дозы. Концентрацию десмопрессина в каждом образце крови определяют, например, с помощью иммуноанализа с достаточной чувствительностью к низким пикограммовым концентрациям десмопрессина в образцах. Из этих данных можно рассчитать Cmax для каждого состава, и все тестируемые композиции могут быть оценены на эффективное прохождение десмопрессина через ткани слизистой оболочки носа крысы. Перспективные составы могут быть проверены дальше, например, путем введения брызг конкретного состава, объема и концентрации десмопрессина в ноздри экспериментальных свиней. Снова забирают образцы крови и могут быть измерены Cmax, AUC или другие критерии биодоступности лекарственного средства. Эти данные, в свою очередь, разрешают приготовление тестовых составов для применения в Фазе I клинических испытаний, с целью разработки безопасного дозатора, который при правильном применении постоянно продуцирует концентрацию десмопрессина в низкодозовом диапазоне целевой концентрации.
Примерный состав
Эмульсионный базовый раствор
Для приготовления эмульсионного базового раствора, следующие ингредиенты в массовых частях добавляются в сосуд, снабженный мешалкой, и смешиваются в течение 15 мин при 60-65°С. 180 частей водного раствора сорбитанмонолаурата (Span-20) (12 мг/мл) 30 частей водного раствора Полисорбата 20 (Tween-20) (2 мг/мл) 400 частей водной эмульсии хлопкового масла (26,6 мг/мл) 600 частей водной эмульсии циклопентадеканолида (СРЕ-215) (40 мг/мл) Вода для приготовления партии с общим весом 1500 г
После смешивания препарат гомогенизируют с помощью высокоскоростного смешивания при 6500 об/мин в течение 20-25 мин для создания мелкодисперсной эмульсии. Раствор автоклавируют для обеспечения стерильности.
Буферный раствор
Для приготовления буферного базового раствора лимонной кислоты, следующие ингредиенты в массовых частях добавляются в сосуд, снабженный мешалкой, и смешиваются в течение 5 мин при 60
65°С.
6200 частей воды
16 частей водного раствора обезвоженной лимонной кислоты (1,85 мг/мл) 76 частей водного раствора обезвоженного цитрата натрия (8,9 мг/мл) 104 части водного раствора Полисорбата 20 (Tween-20) (12 мг/мл) Вода для приготовления партии с общим весом 8500 г Раствор десмопрессина
Для приготовления базового раствора десмопрессина 0,111 части десмопрессина ацетата тригидра-та добавляют к достаточному количеству базового буферного раствора для приготовления 100,0 мл раствора, и перемешивают до тех пор, пока весь десмопрессин не растворится, для получения базового раствора с концентрацией 100 мкг десмопрессина/мл. Из этого базового раствора путем разведения был приготовлен раствор 10 мкг/мл.
Аликвоты раствора 10 мкг/мл фильтровали, чтобы устранить любые бактериальные загрязнения, разбавляли равным объемом эмульсионного базового раствора для получения асептических, свободных от консервантов лекарственных форм, содержащих 5 мкг/мл десмопрессина, рН 5,5, включающих 2% циклопентадеканолид. Эти формы разливали в стерильные бутылки с распылителем, оснащенные распылителями с помпой Pfeiffer APF, которые доставляют 100 мкл на дозированное впрыскивание, или 0,50 мкг десмопрессина, или 500 нг десмопрессина на впрыскивание. Содержания микроорганизмов в жидкости обнаружено не было. Коммерчески доступная одноразовая помпа Pfeiffer APF содержит механизм, который предотвращает обратную закачку потенциально контаминированного воздуха после срабатывания насоса и, таким образом, сохраняет стерильность состава каждой отмеренной дозы. Эти формы тестировали на людях, для того чтобы определить достигнутую концентрацию в крови, длительность антидиуреза, их фармакокинетические свойства и т.д., как указано ниже.
Клиническое исследование прототипа продукта
Клиническое исследование с применением безопасного дозатора, отражающего изобретение, описанное выше, у взрослых людей с водной нагрузкой продемонстрировало, что вводимые интраназально дозы от 500 до 2000 нг (от одного до четырех впрыскиваний) производят антидиуретический эффект пропорционально дозе длительностью от 2 до 7 ч. Пиковые концентрации в крови находятся в диапазоне приблизительно от 1,25 до приблизительно 10 пг/мл. Ни один из исследуемых не продемонстрировал никакого снижения натрия в сыворотке, связанного с лекарственным средством.
Открытое предварительное исследование эффектов и фармакокинетики прототипов дозатора было проведено на здоровых некурящих добровольцах с водной нагрузкой, шести мужчинах и шести женщинах, по следующему протоколу, описанному в общих чертах ниже. Вкратце, каждому участнику вводили дозу до четырех раз в течение недели с введением дозы через день. В первый, третий и пятый дни участникам вводили интраназально возрастающие дозы низкодозового назального спрея десмопрессина, состав которого описан выше. На седьмой день участникам для сравнения делали однократную болюсную инъекцию низкой дозы десмопрессина внутрикожно или подкожно. Все участники были обследованы до получения первой дозы, включая сбор анамнеза, полное медицинское обследование, в том числе обследование носоглотки, биохимический анализ сыворотки, в том числе ее осмоляльность, анализ мочи, в том числе ее осмоляльность.
В первый день всех участников просили помочиться с утра перед завтраком, и после этого участники начинали процесс водной нагрузки. Водная нагрузка гарантирует, что пациент не вырабатывает эндогенный вазопрессин, и таким образом позволяет выделить действие экзогенного десмопрессина. Для достижения устойчивого диуреза участникам указывали выпить объем воды, соответствующий по меньшей мере от 1,5 до 3% от массы тела. Процесс водной нагрузки начинался приблизительно за два часа до получения дозы первым участником. Участников просили мочиться каждые 20 мин. Для того чтобы быть уверенными, что состояние водной нагрузки продолжается, участники замещали потери диуреза эквивалентным количеством жидкости. Неощутимые потери не измерялись и не замещались. Когда уровень диуреза у участников превысил 10 мл/мин в двух последовательных измерениях (что определялось, как состояние водной нагрузки), начали вводить дозы. Участники поддерживали состояние водной нагрузки с эквивалентным потреблением жидкости взамен потерянной.
Каждый участник затем получал интраназально дозу посредством единичного впрыскивания (100 мкл, содержащие 0,5 мкг десмопрессина) состава назального спрея в правую или левую ноздрю. Объем мочи измеряли в 20-минутных интервалах от начала водной нагрузки (по меньшей мере за два часа до введения дозы) до момента, когда диурез участника возвращался к исходному уровню (уровень диуреза, который превышает 10 мл/мин в трех последовательных измерениях) после введения дозы. Осмоляль-ность сыворотки и сывороточный натрий измеряли перед введением дозы и через 2, 4, 6 и 8 ч после дозы.
Образцы крови для определения фармакокинетических параметров собирали через 1, 1,5, 2, 3, 4 и 6 часов после дозы. В каждой временной точке брали два образца крови по 7 мл. Концентрацию десмо-прессина определяли при помощи утвержденного радиоиммунного анализа. Концентрацию десмопрес-сина в плазме анализировали для каждого отдельного добровольца в каждой группе с использованием некомпартментных способов при помощи коммерчески доступного программного обеспечения Win-
Nonlin(tm)Pro, ver. 3.2 (Pharsight Corporation, USA). Значение концентрации в плазме ниже количественного предела (LOQ), с последующими значениями выше предела, выставляли как LOQ/2 для анализа и для описательных статистик по концентрациям. Значения ниже LOQ, без последующих значений выше LOQ, были исключены из анализа и выставлены как ноль в описательных статистиках по концентрациям.
На второй, четвертый и шестой дни участники голодали, начиная с 8 ч вечера до завтрака на следующий день, и им предлагали выпить 1-2 л воды в период от 7 до 9 ч вечера. После этого они должны были пить жидкости без ограничений до начала старта водной нагрузки на следующий день.
На третий день участники получали одно впрыскивание состава назального спрея десмопрессина в каждую ноздрю (общий объем 200 мкл, эквивалентный 1000 нг десмопрессина). За исключением уровня дозы, все процедуры были теми же самыми, что и описанные для первого дня.
На пятый день все участники получали десмопрессин общим объемом 2000 нг (одно впрыскивание в каждую ноздрю, с последующим вторым впрыскиванием в каждую ноздрю через пять минут). За исключением уровня дозы, все процедуры были теми же самыми, что и описанные для первого дня.
На седьмой день трое мужчин и три женщины получили единичную внутрикожную болюсную инъекцию раствора десмопрессина (150 мкл 0,8 мкг/мл раствора, эквивалентные 120 нг десмопрессина), и остальные шесть участников получили единичную подкожную болюсную инъекцию десмопрессина (150 мкл 0,8 мкг/мл раствора, эквивалентные 120 нг десмопрессина). За исключением модели введения дозы, все процедуры были теми же самыми, что и описанные для первого дня.
Фармакокинетические параметры были получены из индивидуальной концентрации десмопресси-на, установленной в образцах крови, в зависимости от кривых времени десмопрессина, и включали AUC и Cmax. Значения анализа ниже предела детекции иммуноанализа десмопрессина ( <1,25 пг/мл) принимали равными нулю в целях усреднения концентраций. Значения анализа ниже предела детекции, которые встречались между двумя ненулевыми концентрациями, рассматривали как "недостающие" в целях расчета AUC. Измерения концентрации в крови при исследовании дозы 0,5 мкг не проводили, так как они часто ненадежны и находятся ниже предела детекции. Поскольку традиционный анализ привел к многочисленным комбинациям пациент/лечение, которые нельзя оценить по T1/2 или AUC, было сделано предположение, что для конкретного пациента время полувыведения будет постоянным от лечения к лечению. Таким образом, при условии, что одно из трех лечений создает поддающийся вычислению конечный период полувыведения, эта величина может быть использована для экстраполяции AUC для лечения, для которого нельзя оценить полувыведение. Таким образом, средний конечный период полувыведения (Avg T1/2) рассчитывали для каждого пациента, который включал лечение с поддающимися оценке полувыведениями у данного участника. Десять из двенадцати пациентов имели полувыведения, поддающиеся вычислению по меньшей мере для одного лечения. AUC можно рассчитать для каждого лечения и пациента с использованием рассчитанной величины среднего T1/2.
Было установлено, что за исключением одного аномального пациента все 11 пациентов в исследовании имели пиковые концентрации препарата десмопрессина при уровне дозы 2000 нг 3,9-10 пг/мл. Кроме того, 9 из 11 получавших лекарственное средство имели концентрации 5,18-8,4 пг/мл. Уже одно это иллюстрирует постоянство концентрации в крови, достигнутое применением прототипа дозатора, описанного выше. Кроме того, в результате исследования были рассчитаны следующие величины AUC и Стах. Рассчитанный коэффициент вариации для каждой точки данных указан в круглых скобках.
1000 нг назально (2
2000 нг назально
120 нг подкожная
120 нг
впрыскивания)
(4 впрыскивания)
инъекция
внутрикожная
инъекция
С(tm)" ПГ/МЛ
N=7
N=12
N=6
N=6
2,79±1,44
6,24±2,25
2,77±0,98
1,93±0,46
(51,6%)
(36,0%)
(35,4%)
(23,8%)
AUC
N=10
N=10
N=6
N=4
пг-ч/мл
5,36±5,92
11,59+7,9
7,85±4,21
4,46±3,0S
(110,5%)
(68,0%)
(53,6%)
(69,4%)
Titf ч
N=3
N=8
N=3
N=2
1,13±о,зо
1,33±0,56
2,09±0,32
1,39±0,61
(26,3%)
(42,3%)
(15,4%)
(43,5%)
По этим данным можно сделать два вывода. Первый: коэффициент вариации Cmax десмопрессина, вводимого интраназально при помощи безопасного дозатора по изобретению в дозе 1000 нг (51,6%), приблизительно только на 30% больше, чем коэффициент вариации Cmax дозы десмопрессина, вводимой подкожно и предназначенной для создания сопоставимых низких концентраций в крови. Измеренный коэффициент вариации Cmax десмопрессина, вводимого интраназально при помощи дозируемой композиции по изобретению в дозе 2000 нг (36,0%), приблизительно равен коэффициенту вариации Cmax подкожной дозы. ЭТИ предварительные данные подтверждают гипотезу, что состав по изобретению дейст
вительно характеризуется коэффициентом вариации Cmax, сравнимым с подкожными дозами десмопрес-сина, направленными на достижение сопоставимой низкой концентрации в крови. Данные находятся в резком контрасте по отношению к коммерчески доступному десмопрессину с интраназальной формой дозирования, которая, несмотря на то, что призвана обеспечить существенно более высокие концентрации в крови, обладает существенно большей вариабельностью Cmax, изменением, которое вносит вклад в стохастическую индукцию гипонатриемического состояния.
Во-вторых, необходимо обратить внимание на то, что как AUC, так и Cmax, созданные данным составом, дозируемым интраназально в соответствии с изобретением, определенно представляются линейно пропорциональными дозе. Таким образом, 1000 нг интраназальной дозы создают Cmax 2,79+1,44 пг/мл в то время как доза в 2000 нг создает величину 6,24+2,25; интраназальная доза 1000 нг приводит к AUC 5,36+5,92, которая приблизительно удваивается до 11,59+7,9 с удвоением дозы. Это говорит о том, что десмопрессин можно надежно дозировать интраназально для достижения воспроизводимого антидиуретического эффекта ограниченной длительности без существенного риска развития гипонатриемии для представителей популяции пациентов. Также предполагается, что дозатор, обеспечивающий малую дозу, можно использовать посредством многократных впрыскиваний для достижения любой из нескольких длительностей антидиуреза у данного пациента или что один дозатор может быть реализован для обслуживания различных популяций пациентов при условии наличия надлежащих инструкций для того, как следует использовать многократные впрыскивания для создания конкретной длительности действия у конкретной популяции.
Результаты этого исследования подтверждают, что назальный спрей с низкой дозой десмопрессина, отражающий изобретение, обеспечивает улучшенные, более воспроизводимые фармакокинетические параметры при относительно постоянных низких концентрациях в крови и создает Cmax, пропорциональную вводимым дозам.
Диурез и осмоляльность мочи измеряли прямо перед назальным введением 2000 нг фармацевтической композиции десмопрессина и в течение периода приблизительно до 10 ч (600 мин) после введения. На фиг. 1 показан средний диурез для мужчин и женщин. Как свидетельствуют данные, диурез упал до менее чем 8 мл/мин в пределах 20 мин после введения десмопрессина в нос (у лиц, потреблявших воду). Диурез оставался менее чем 8 мл/мин в течение периода вплоть до приблизительно 400 мин после введения. На фиг. 2 показана средняя осмоляльность мочи для той же группы мужчин и женщин, что и на фиг. 1. Осмоляльность мочи повысилась до более чем приблизительно 400 мОсм/кг в пределах 40 мин после введения 2 мкг десмопрессина назально и оставалась больше чем приблизительно 400 мОсм/кг в течение приблизительно 250 мин после введения десмопрессина в нос.
Второе отдельное исследование у взрослых пациентов с никтурией установило, что дозы 500 и 1000 нг (одно или два впрыскивания, вводимых интраназально) производят поразительное терапевтическое уменьшение числа ночных мочеиспусканий до одного или менее за ночь у 41 пациента из 43. Уровни натрия в сыворотке оставались в пределах нормы на всем протяжении лечения.
Содержание всех патентных публикаций, упомянутых в настоящем документе, включено в настоящий документ в качестве ссылки.
Другие варианты осуществления находятся в пределах формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ индуцирования у пациента антидиуретического эффекта при одновременном снижении риска развития гипонатриемии у пациента, заключающийся в том, что
пациенту вводят композицию, содержащую десмопрессин и усилитель проницаемости носовых мембран, через слизистые оболочки полости носа, причем
указанная композиция характеризуется биодоступностью десмопрессина более 10%;
где введение указанной композиции пациенту осуществляют путем впрыскивания из дозатора одной или более отмеренных доз, где доза содержит 1,5 мкг десмопрессина, в виде множества капель, где по меньшей мере 10% капель меньше чем 20 мкм в диаметре и по меньшей мере 90% капель меньше чем 300 мкм в диаметре, и
где соответствующее введение обеспечивает максимальную концентрацию десмопрессина в крови менее чем 18 пг/мл и индуцирование антидиуреза у пациента в течение от 4 до 7 ч.
Средний диурез у мужчин и женщин
18 т
-Среднее у мужчин -ш- Среднее у женщин
Фиг. 1
Средняя осмоляльность мочи у мужчин и женщин
800 т---^^
Минуты
Среднее у мужчин -" - Среднее у женщин Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028531
- 1 -
(19)
028531
- 1 -
(19)
028531
- 4 -
(19)
028531
- 13 -