|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симптома недостатка витамина B 12 , включающий получение смеси, содержащей: (i) по меньшей мере один гормон, выбранный из эстрогенов и прогестагенов, (ii) фармацевтически приемлемые носители; гранулирование смеси; адсорбцию 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата или его соли в количестве, соответствующем дневной дозе от 0,4 до 1 мг, после окончания гранулирования. 2. Способ получения лекарственного средства по п.1, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит по меньшей мере один витамин, выбранный из витамина В 6 и витамина В 2 . 3. Способ получения лекарственного средства по п.1, в котором эстроген, выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, местранол, квинэстранол, эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол, эстетрол и конъюгированные конские эстрогены. 4. Способ получения лекарственного средства по п.1, в котором прогестаген выбран из группы, включающей левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, дигидрогестерон, дроспиренон, 3-бета-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (этоногестрел), 17-деацетилногестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, амгестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиолдиацетат, фторгестронацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линестренол (линоэстренол), мецирогестрон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норэтиндрон (норэтистерон), норэтинодрель, норгестрел (включая d-норгестрел и dl-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, квингестанол, (17альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестрон, алгестон-ацетофенид, несторон, промегестрон, сложный эфир 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17гидроксипрогестерон, 17альфа-этинил-тестостерон, 17альфа-этинил-19-нор-тестостерон, d-17бета-ацетокси-13-бета-этил-17альфа-этинил-гон-4-ен-3-оноксим или танапрогет. 5. Способ получения лекарственного средства по одному из пп.1-4, содержащего кристаллическую соль кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. 6. Способ получения лекарственного средства по п.1, содержащего 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, дроспиренон и этинилэстрадиол. 7. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. 8. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 3 мг дроспиренона. 9. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу от 10 до 50 мкг этинилэстрадиола. 10. Способ получения лекарственного средства по п.9, содержащего ежедневную дозу от 10 до 30 мкг этинилэстрадиола. 11. Способ получения лекарственного средства по п.10, содержащего ежедневную дозу 20 мкг этинилэстрадиола. 12. Способ получения лекарственного средства по п.10, содержащего ежедневную дозу 30 мкг этинилэстрадиола. 13. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 20 мкг этинилэстрадиола. 14. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 30 мкг этинилэстрадиола. 15. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-14, где 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат адсорбируется после грануляции смеси в сухом состоянии.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симптома недостатка витамина B 12 , включающий получение смеси, содержащей: (i) по меньшей мере один гормон, выбранный из эстрогенов и прогестагенов, (ii) фармацевтически приемлемые носители; гранулирование смеси; адсорбцию 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата или его соли в количестве, соответствующем дневной дозе от 0,4 до 1 мг, после окончания гранулирования. 2. Способ получения лекарственного средства по п.1, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит по меньшей мере один витамин, выбранный из витамина В 6 и витамина В 2 . 3. Способ получения лекарственного средства по п.1, в котором эстроген, выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, местранол, квинэстранол, эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол, эстетрол и конъюгированные конские эстрогены. 4. Способ получения лекарственного средства по п.1, в котором прогестаген выбран из группы, включающей левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, дигидрогестерон, дроспиренон, 3-бета-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (этоногестрел), 17-деацетилногестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, амгестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диеногест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиолдиацетат, фторгестронацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линестренол (линоэстренол), мецирогестрон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норэтиндрон (норэтистерон), норэтинодрель, норгестрел (включая d-норгестрел и dl-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, квингестанол, (17альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестрон, алгестон-ацетофенид, несторон, промегестрон, сложный эфир 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17гидроксипрогестерон, 17альфа-этинил-тестостерон, 17альфа-этинил-19-нор-тестостерон, d-17бета-ацетокси-13-бета-этил-17альфа-этинил-гон-4-ен-3-оноксим или танапрогет. 5. Способ получения лекарственного средства по одному из пп.1-4, содержащего кристаллическую соль кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. 6. Способ получения лекарственного средства по п.1, содержащего 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, дроспиренон и этинилэстрадиол. 7. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. 8. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 3 мг дроспиренона. 9. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу от 10 до 50 мкг этинилэстрадиола. 10. Способ получения лекарственного средства по п.9, содержащего ежедневную дозу от 10 до 30 мкг этинилэстрадиола. 11. Способ получения лекарственного средства по п.10, содержащего ежедневную дозу 20 мкг этинилэстрадиола. 12. Способ получения лекарственного средства по п.10, содержащего ежедневную дозу 30 мкг этинилэстрадиола. 13. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 20 мкг этинилэстрадиола. 14. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 30 мкг этинилэстрадиола. 15. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-14, где 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат адсорбируется после грануляции смеси в сухом состоянии.
Евразийское
патентное
ведомство
028530
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 200901393
(22) Дата подачи заявки 2006.05.15
(51) Int. Cl.
A61K31/519 (2006.01) A61K31/135 (2006.01) A61K31/7028 (2006.01) A61K31/00 (2006.01)
A61K 31/565 (2006.01) A61K 31/57 (2006.01) A61K 31/525 (2006.01)
A61K31/4415 (2006.01) A61P15/18 (2006.01) A61P15/12 (2006.01)
A61K 31/585 (2006.01)
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМОГО В КАЧЕСТВЕ КОНТРАЦЕПТИВА И ПРЕДОТВРАЩАЮЩЕГО ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОРОКИ РАЗВИТИЯ, ВЫЗВАННЫЕ НЕДОСТАТКОМ ФОЛАТА, ПРИ ЭТОМ НЕ СКРЫВАЯ СИМТОМА НЕДОСТАТКА ВИТАМИНА В12
(31) 102005023301.5; 102006016285.4
(32) 2005.05.13; 2006.04.03
(33) DE
(43) 2010.02.26
(62) 200702349; 2006.05.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE); МЕРК Э СИЕ (CH)
(72) Изобретатель:
Штротманн Кай, Смит Гейвин Уэлч, Кинг Кристина (DE), Мозер Рудольф (CH), Питрцик Клаус (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(56) WO-A1-1997015191 WO-A1-2003070255 EA-A1-0253607 WO-A1-1995017168
(57) Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симптома недостатка витамина B12. Этот способ включает получение смеси, содержащей: (i) по меньшей мере один гормон, выбранный из эстрогенов и прогестагенов, (ii) фармацевтически приемлемые носители и гранулирование смеси, с последующей адсорбцией 5-метил-(68)-тетрагидрофолата или его соли в количестве, соответствующем дневной дозе от 0,4 до 1 мг, после окончания гранулирования.
Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного препарата, содержащего ге-стаген, эстроген и 5-метил-(68)-тетрагидрофолат, который может применяться в качестве перорального контрацептива и при этом предотвращать заболевания вызванные недостатком фолата и пороки развития, при этом не скрывая симптомов недостатка витамина В12.
Фармацевтические компании, работающие в области контроля рождаемости, постоянно стремятся улучшить существующие контрацептивные препараты. Сюда относятся не только повышение контрацептивной надежности вследствие разработки новых веществ и улучшенное удобство в применении. Кроме того, имеется также намерение разработать инновационные композиции для комбинации контрацепции и профилактики заболеваний.
Определенное количество заболеваний рассматриваются как связанные с недостатком фолата. Таким образом, применение фолатов, например в форме фолиевой кислоты, может минимизировать риск заболеваний сердца и кровообращения, а также определенных злокачественных заболеваний (таких как, например, рак груди и рак прямой кишки).
Нарушения развития еще не рожденных младенцев являются особенно серьезными последствиями недостатка фолата у женщин детородного возраста. Таким образом, женщины с низкими уровнем фолата по сравнению с женщинами с достаточно высокими уровнями фолата имеют повышенный риск родить детей, которые страдают врожденными пороками развития, такими как дефект нервной трубки, дефект межжелудочковой перегородки и урогенитальные дефекты.
Дефекты нервной трубки являются самым часто встречающимися врожденными пороками центральной нервной системы. Они возникают из-за неполного закрытия нервной трубки, например, в период с третей по четвертую неделю эмбрионального развития. К дефектами нервной трубки относятся расщелина позвоночника (Spina bifida) (частично с менингоцеле или менингомиелоцеле), энцефалоцеле или анэнцефалии, которые характеризуются частичным или полным отсутствием участков головного мозга. Дети с анэнцефалией практически не способны к существованию.
Spina bifida отличается неполным закрытием позвоночной дуги. Этот дефект в зависимости от вида поражения приводит к пожизненным ограничениям в форме различных чувствительных, а также и двигательных нарушений, например, две трети детей и взрослых вследствие паралича мышц являются зависимыми от инвалидной коляски. Лечение осуществляется с помощью закрытия дефекта, наложения шунта для отведения ликвора и продолжительной ортопедической и нейрологической реабилитации. Расходуемые на медицинское лечение издержки в среднем составляют 500 000 € на ребенка.
Ежегодно во всем мире рождается приблизительно 250000 младенцев с дефектами нервной трубки. В Германии и США это число составляет примерно 1-2 пораженных младенцев на 1000 новорожденных. В Германии ежегодно живыми рождаются примерно 500 грудных детей с дефектами нервной трубки, в случае других 500 беременностей происходит ее прерывание на основании пренатальной ультразвуковой диагностики.
Достаточно высокий уровень фолата до момента зачатия и в первой фазе беременности снижают возникновение дефектов нервной трубки. Вообще считается, что уровень фолата в эритроцитах по меньшей мере в 906 нмоль/л является желательным для сокращения распространенности дефектов нервной трубки.
Известно, что своевременный периконцепциональный прием фолиевой кислоты может снизить примерно на 50-70% возникновение дефектов нервной трубки. Практикуемое в США обогащение продуктов фолиевой кислотой уже отчетливо уменьшило частоту случаев дефектов нервной трубки; в Канаде и Чили даже более чем на 50%.
Как добровольное обогащение продуктов, например, в Германии, так и прием препаратов фолиевой кислоты не охватывает в достаточной мере всех женщин детородного возраста. С одной стороны много женщин не осознают опасности, связанной с дефектами нервной трубки, и не знают о возможности минимизировать соответствующий риск приемом фолиевой кислоты. Таким образом, во многих странах периконцепционально препараты фолиевой кислоты принимают гораздо меньше чем 10%. С другой стороны, несмотря на современные и все более простые применяемые методы предупреждения беременности, большое количество беременностей является незапланированными - в США примерно до 50% (Inst. of Medicine в 1998, NEJM 2004), так что осознанный прием препаратов фолиевой кислоты перед зачатием с самого начала исключен. Исходя из этого, например, в США приблизительно 5-8% женщин принимают пероральные контрацептивы не регулярно.
Поэтому в основу патента US 6190693 (Kafrissen et al.) была положена задача посредством фолие-вой кислоты предупреждать излечимые заболевания у женщин, принимающих пероральных контрацептивы. Кафриссен решил эту задачу путем добавления фолиевой кислоты в пероральный контрацептив. Он раскрыл метод введения фолиевой кислоты при применении фармацевтической композиции, содержащей как распространенные противозачаточные действующие вещества, так и фолиевую кислоту.
Тем не менее добавление фолиевой кислоты в пероральные контрацептивы включает в себя серьезный риск для здоровья, так как могут быть скрыты ранние, еще излечимые, симптомы недостатка витамина B12, такие как, например, мегалобластическая анемия. Вызванные недостатком витамина В12 гематологические симптомы можно настолько хорошо лечить посредством дополнительной дозы фолата, что
недостаток витамина B12 является совсем не обнаружимым или обнаружим только очень затруднительно, и поэтому впоследствии не диагностируется. Однако, нейропсихиатрические симптомы, такие как, например, парестезия и атаксия остаются не излечимыми и могут необратимо ухудшаться.
Поэтому в основе патентной заявки WO 03/070255 (Coelingh Bennink) лежала задача избежать риска для здоровья, который возникает вследствие скрытия симптомов недостатка витамина B12 у женщин, принимающих пероральный контрацептив, содержащий фолиевую кислоту. Coelingh Bennink решает эту задачу путем добавления к пероральному контрацептиву витамина B12. Он представляет собой набор для пероральной гормональной контрацепции, содержащий эстрогены и/или гестагены, тетрагидрофолат и обязательно витамин B12.
Следующей проблемой при применении препаратов фолиевой кислоты и тетрагидрофолата, которые не содержат 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, является то, что примерно у 55% кавказского населения присутствует смешанная наследственность и приблизительно у 10-15% встречается гомозиготный полиморфизм метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR C677T). Этот полиморфизм приводит к сниженной активности метилентетрагидрофолат редуктазы, так что пораженные женщины не могут в достаточной мере метаболизировать предложенный фолат и тетрагидрофолат в активный в организме 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат. Этот полиморфизм является признанным фактором риска заболеваний вызванных недостатком фолата, в частности относительно дефектов нервной трубки.
В качестве следующей осложняющей проблемы добавляется то, что фолиевая кислота не является веществом, которое содержится естественно в продуктах питания. Для биологической эффективности, при обмене веществ она должна быть превращена ферментом дигидрофолатредуктазы в 7,8-дигидрофо-лат и (6S)-тетрагидрофолат. Метаболическая способность, в частности первый шаг активизации, для превращения провитамина фолиевой кислоты в ее активные восстановленные формы является ограниченной и к тому же сильно отличается от одного индивида к другому индивиду. Так как фермент дигид-рофолатредуктазы при метаболизме метафолина не играет никакой роли, то взаимодействие между лекарствами, которые ингибируют дигидрофолатредуктазу, такие как, например, метотрексат и дигидро-фолатредуктазой не наблюдается.
Для того чтобы также обеспечить в достаточной мере фолатом женщин, которые страдают от нехватки метилентетрагидрофолат редуктазы, в документе ЕР 0898965 (Mtiller et al.) предлагается применение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты или соответствующей фармацевтически приемлемой соли в виде пищевой добавки или в виде компонента лекарств. В том числе ЕР 1044975 А1 раскрывает стабильную кристаллическую соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты и способ ее получения.
В US 2006/034954 A1 описана фармацевтическая композиция, содержащая 5-метилтетрагид-рофолат, фитоэстероген и витамин В6.
Известно, что большая часть беременностей наступает вскоре после прекращения приема противозачаточных средств (Farrow et al., Human Reproduction. Vol. 17, No 10, cc. 2754-2761, 2002). При нерегулярном и ненадежном применении даже во время приема может наступить беременность. Также известно, что человек даже после окончания дополнительного приема фолата может извлекать из этого пользу еще примерно в последующие 90 дней (FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (ACRHD): The public health issues, including the safety and clinical benefit, associated with combining folic acid and в устное contraceptive into a single combination product. 15 Dezember 2003; Summary Minutes, вопрос 4). Тем не менее, предпосылкой этому является то, что фолиевая кислота принималась дополнительно к нормальному питанию в достаточно долгий предшествующий период в достаточно высоком количестве. Этот так называемый эффект депо в тканях является очевидным благодаря повышенному уровню фолата в эритроцитах.
Далее известно, что низкий уровень фолата и высокий уровень гомоцистеина ассоциируются с неоднократными спонтанными абортами (Merlen et al., Obstet. et Gynecol. В 2000, 95: cc. 519-524).
В основу настоящего изобретения положена задача создать способ получения перорального контрацептива, который может предотвращать заболевания, вызванные недостатком фолата, однако при этом он не в состоянии скрывать симптомы недостатка витамина B12. Прием его по определенной схеме гарантирует, что женщина еще в течение определенного времени после прекращения приема надежно защищена от заболеваний, вызванных недостатком фолата, или пороков развития, в особенности, от дефектов нервной трубки. И то и другое имеет силу также в случае имеющегося у принимающей женщины гомо- или гетерозиготного полиморфизма метилентетрагидрофолат редуктазы, который препятствует приемлемости фолиевой кислоты организмом и вместе с тем ее биологической активности для предотвращения дефектов нервной трубки.
Согласно изобретению задача решается с помощью способа получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симптома недостатка витамина В12.
По сравнению с WO 03/070 255 в основе настоящего изобретения лежит неожиданное открытие того, что лечение и предупреждение заболеваний вызванных недостатком фолата является также возможным, не скрывая при этом симптомы недостатка витамина B12 посредством приема только 5-метшИ^)-тетрагидрофолата. Поэтому больше не требуется добавление витамина B12 для того, чтобы избежать рис
ков для здоровья, описанных в WO 03/070255. Несмотря на прием 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата врач может диагностировать недостаток витамина B12 и при необходимости назначить лечение.
В случае существующего недостатка витамина B12, конечно же, витамин В12 может вводиться дополнительно. Также при необходимости возможно добавление других витаминов, таких, например, как витамин В6 или витамин В2. В основе изобретения по сравнению с WO 03/070255 лежит неожиданное открытие того, что, не смотря на прием фолатов или других тетрагидрофолатов, только применение 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата в контрацептиве, также в случае имеющегося гомо- или гетерозиготного полиморфизма метилентетрагидрофолат редуктазы, осуществляет неограниченную и достаточную приемлемость компонентов фолата организмом и вместе с тем их биологическую активность для предотвращения врожденных пороков развития, вызванных недостатком фолата.
5-Метил-(6S)-тетрагидрофолат синтезируется в процессе метаболизма (см. фиг. 1) из 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолата. Эта биохимическая реакция катализируется ферментом метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR), для которого известны различные генетические мутации, которые частично проявляются в ограниченной биологической активности (MTHFR C677T полиморфизм). 5-Метил-(6S)-тетра-гидрофолат в последующей стадии, которая катализируется ферментом метионинсинтазы (MS), превращается в тетрагидрофолат. При этом происходит перенос 5-метильной группы 5-метил-(6S)-тетра-гидрофолата на аминокислоту гомоцистеин (Нсу), которая при этом превращается в аминокислоту ме-тионин (Met). Эта зависимая от витамина В12 реакция при метаболизме гомоцистеина обозначается также как реметилирование гомоцистеина. 5-Метил-(6S)-тетрагидрофолат в группе восстановленных фолатов занимает особое положение, так как 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат может превращаться в тетрагидрофо-лат только вследствие реакции реметилирования гомоцистеина. Тетрагидрофолат является собственной несущей молекулой для одноуглеродных фрагментов различных степеней окисления. В обмене веществ 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат может синтезироваться только из 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолата и только посредством превращения в тетрагидрофолат метаболизируется далее. Первая ферментная реакция (MTHFR) при физиологических условиях является не обратимой, вторая ферментная реакция (MS) зависит от витамина В12, это значит, что при недостатке витамина B12 аккумулируется 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат и далее не может расщепляться. Этот феномен известен также под названием ловушка для метила (methyl trap). Только 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, а не все остальные окисленные и восстановленные фолаты, такие как фолиевая кислота, 7,8-дигидрофолат, ^)-тетрагидрофолат, 5-формил-^)-тетрагидрофолат, 10-формил-(6R)-тетрагидрофолат, 5,10-метенил-(6R)-тетрагидрофолат, 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолат, 5-формимино-(6S)-тетрагидрофолат, обладает этим особенным свойством. 5-метил-(6S)-тетрагидрофолат является единственным естественно встречающимся фолатом, который не скрывает недостаток витамина B12. Это имеет особое значение при применении 5-метшИ^)-тетрагидрофолата в комбинации с пероральными контрацептивами и является объектом данного изобретения.
Итак, объектом данного изобретения является способ получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симптома недостатка витамина B12, Он включает получение смеси, содержащей: (i) по меньшей мере один гормон, выбранный из эстрогенов и прогестагенов, (ii) фармацевтически приемлемые носители и гранулирование смеси; адсорбцию 5-метил-(6S)-тетрагидрофолата или его соли в количестве, соответствующем дневной дозе от 0,4 до 1 мг, после окончания гранулирования.
В предпочтительном варианте осуществления этот способ заключается в том, что смесь дополнительно содержит по меньшей мере один витамин, выбранный из витамина В6 и витамина В2.
В качестве эстрогена получаемое заявленным способом средство может содержать эстроген, который выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, местранол, квинэстранол, эстрадиол, эстрон, эст-ран, эстриол, эстетрол и конъюгированные конские эстрогены.
При этом входящий в состав этого препарата прогестаген может быть левоноргестрелом, норгести-матом, норэтистероном, дигидрогестероном, дроспиреноном, 3-бета-гидроксидезогестрелом, 3-кетодезо-гестрелом (этоногестрелом), 17-деацетилногестиматом, 19-норпрогестероном, ацетоксипрегненолоном, аллилэстренолом, амгестоном, хлормадиноном, ципротероном, демегестоном, дезогестрелом, диеноге-стом, дигидрогестероном, диметистероном, этистероном, этинодиолдиацетатом, фторгестронацетатом, гастриноном, гестоденом, гестриноном, гидроксиметилпрогестероном, гидроксипрогестероном, линест-ренолом (линоэстренолом), мецирогестроном, медроксипрогестероном, мегестролом, меленгестролом, номегестролом, норэтиндроном (норэтистероном), норэтинодрелем, норгестрелем (включая d-норгестрель и dl-норгестрел), норгестриеноном, норметистероном, прогестероном, квингестанолом, (17альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-оном, тиболоном, тримегестроном, алгестон-ацетофенидом, нестороном, промегестроном, сложным эфиром 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17гидроксипрогестероном, 17альфа-этинил-тестостероном, 17альфа-этинил-19-нор-тестостероном, d-17бета-ацетокси-13бета-этил-17альфа-этинил-гон-4-ен-3-оноксимом или танапрогетом. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения способ направлен на получение лекарственного средства, содержащего кристаллическую соль кальция 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. В
наиболее предпочтительном варианте получаемое лекарственное средство содержит 5-метил-(68)-тетрагидрофолат, дроспиренон и этинилэстрадиол. При этом оно может содержать ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты и ежедневную дозу 3 мг дроспиренона.
Ежедневная доза этинилэстрадиола в получаемом заявленным способом лекарственном средстве может составлять от 10 до 50 мкг.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения ежедневная доза этинилэстрадиола. равна от 10 до 30 мкг.
В наиболее предпочтительном варианте она может составить 20 мкг или 30 мкг этинилэстрадиола. Итак получаемое с помощью способа согласно изобретению лекарственное средство может содержать
ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты,
ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 20 мкг этинилэстрадиола; или же
ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты,
ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 30 мкг этинилэстрадиола.
Согласно одному из вариантов предложенного способа получения лекарственного средства 5-ме-тил-(68)-тетрагидрофолат адсорбируется после грануляции смеси в сухом состоянии.
Как витамин B12, так и 5-метил-(68)-тетрагидрофолат являются нестабильными в отношении кислорода и влажности воздуха. При попытке составить друг с другом этинилэстрадиол и витамин B12 была установлена взаимная несовместимость этих обоих веществ. Измерения несовместимости между предусмотренными компонентами препарата проводились посредством термоаналитического метода (D8C, Differential Scanning Calorimetry). При этом несовместимость может быть распознана посредством незначительных энтальпии плавления и температур плавления. Которые вызваны, например, уменьшенным содержанием кристаллического вещества и увеличением примесей. При определении были исследованы бинарные смеси вспомогательных или действующих веществ каждый раз с витамином B12 и проверяли совместимость под влиянием различных газов и температур. При описанных исследованиях витамин B12 показывал сильное взаимодействие с этинилэстрадиолом. Результаты измерений несовместимости приведены в табл. 1.
Поливинилпирролидон (PVP) является особенно пригодным из-за его увлажняющих свойств для гормональных препаратов (Moneghini et al., Int J Pharm 175, 1998, 177-183). Тем не менее препарат 5-метил-(68)-тетрагидрофолата с PVP ускоряет распад 5-метил-(68)-тетрагидрофолата (ср. табл. 2 и 3 сравнила; способ 3).
Соответствующие препараты, полученные с помощью способа согласно изобретению, описаны в примере исполнения 1 (сравн. композиция А, В и D). Кроме того, они содержат смесь из кукурузного крахмала и модифицированного кукурузного крахмала (Starch). Крахмал состоит из амилозы и амило-пектина. Оба полисахаридами на основе единиц а-глюкозы. Вместо кукурузного крахмала в фармацевтических препаратах могут также использоваться, например, рисовый крахмал, картофельный крахмал или пшеничный крахмал. Крахмал замачивают, суспендируют или растворяют в качестве связывающей жидкости или твердого вещества. Он может быть немодифицированным или модифицированным частично. Предпочтительно применяемый согласно изобретению кукурузный крахмал имеет эмпирическую формулу (С6Н1005)П с n = 300-1000. Его молекулярный вес составляет 50000-160000.
Применяемый в препаратах крахмал с одной стороны служит только в качестве чистого наполнителя. С другой стороны он применяется как связывающее вещество. Согласно изобретению применяют 15%, предпочтительно 1,8-3% массы таблетки в качестве связывающего вещества в виде кукурузного крахмала. Наряду с кукурузным крахмалом в качестве связывающего вещества могут применяться крахмал, соединение крахмала, например, мальтодекстрин или производные целлюлозы, такие как, например, карбоксилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или метилцеллюлоза. Согласно изобретению предпочтительно применяют производные целлюлозы с низкой степенью замещения. Они обладают вязкостью от 1 до 20 мПа-с в 2-процентном водном растворе. Согласно изобретению предпочтительны производные с вязкостью от 2 до 20 мПа-с, особенно предпочтительны с вязкостью от 3 до 6 мПа-с.
В препарате часть применяемого кукурузного крахмала может быть замещена гидроксипропилцел-люлозой (НРС) с низкой степенью замещения в концентрации от 0,5-5% (w/w), предпочтительно 1-3% (w/w), особенно предпочтительно 2% (w/w). Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения является таковой, когда не менее чем 5% и не более чем 16% ее гидроксильных групп являются эстери-фицированными или этерифицированными.
В табл. 2 представлено содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата в одной таблетке в % относительно заданного содержания в 100% в зависимости от применяемого связывающего вещества непосредственно после получения. Представленное содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата было установлено в ходе теста на однородность состава (Content Uniformity Test). Получение исследуемого состава (способ 2) происходило путем смешивания компонентов, гранулирования с применяемой в качестве связующего вещества частью кукурузного крахмала, примешивания 5-метил-(68)-тетрагидрофолата после окончания процесса грануляции, повторного смешивания и таблетирования. В сравнении с этим в состав согласно процессу 3 вместо кукурузного крахмала добавляли поливинилпирролидон. Содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата в полученном составе согласно способу 3 является ниже.
Таблица 2. Содержание метафолина в зависимости от связующего вещества
В табл. 3 содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата представлено в зависимости от применяемого связующего вещества после одномесячного хранения при определенных температурах и влажности воздуха. В табл. 2 заметная тенденция, что приготовленный с PVP 5-метил-(68)-тетрагидрофолат является более нестабильным, подтверждается, в частности, при условиях хранения в 40°С и 75% относительной влажности воздуха (rH).
Таблица 3. Содержание метафолина в зависимости от связующего вещества после хранения
25°С / 60% гН примешивани ePVP (способ 3)
25°С / 60% гН примешивани екукурузный крахмал (способ 2)
40°С / 75% гН примешивани
PVP (способ 3)
40°С / 75% гН примешивани екукурузный крахмал (способ 2)
Открытые виалы
89,5%
92,1%
37,7%
67,7%
Получение препарата для перорального применения происходит обычно посредством гранулирования, таблетирования и нанесения пленки. Однако 5-метил-(68)-тетрагидрофолат по причине его склонности к окислению и влагопоглощаемости распадается уже во время грануляции. Однако особенно необычным является дальнейший распад 5-метил-(68)-тетрагидрофолата при хранении. В препарате, в котором, как правило, все компоненты лекарственного средства, включая 5-метил-(68)-тетрагидрофолат,
сначала смешивают и только после этого гранулируют, по истечении времени хранения в течение одного месяца при 40°С и 75% относительной влажности воздуха в закрытых валах получают только лишь остаток равный почти 60% (сравн. табл. 5) первоначально используемого 5-метил-(68)-тетрагидрофолата. Потери во время процесса гранулирования могут быть уменьшены, если 5-метил-(68)-тетрагидрофолат примешивают только после окончания процесса гранулирования. Сухая примесь во время получения ведет в этом отношении к стабилизации 5-метил-(68)-тетрагидрофолата. Однако более того, неожиданно оказалось, что это способствует также и дальнейшей стабилизации во время хранения. Содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата, в полученном посредством последующего примешивания препарате, при равном периоде и при идентичных условиях хранения составляет выше 90% (сравн. табл. 5).
Табл. 4 показывает содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата в одной таблетке в % в зависимости от применяемого способа получения непосредственно после получения. Различие между способом 1 и способом 2 заключается во временном интервале, в котором добавляли 5-метил-(68)-тетрагидрофолат при получении исследуемых таблеток. В способе 1 5-метил-(68)-тетрагидрофолат находился в смеси уже при грануляции, в то время как в способе 2 его примешивали только по окончании грануляции. Содержание 5-метил-(68)-тетрагидрофолата в полученном согласно способу 1 препарате отчетливо меньше. Таблица 4. Содержание метафолина в зависимости от способа получения
Известно, что в сухой примеси высвобождение происходит более медленно, чем в случае грануляции. Тем не менее неожиданно было установлено, что сухая примесь 5-метил-(68)-тетрагидрофолата не замедляет высвобождение, а даже ускоряет его. К тому же таблетки исследовались в опыте на растворение in-vitro (In-vitro-Dissolution) с помощью аппаратуры U8P-paddle при 50 об/мин и 37°С в 0,03-процентном водном растворе аскорбиновой кислоты. Табл. 6 показывает результаты опыта In-vitro-Dissolution.
Регулярный прием лекарственного препарата, полученного с помощью способа согласно изобретению с особенно предпочтительной дозой 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты в день приводит к повышению концентраций фолата в сыворотке и эритроцитах до достижения динамического равновесия (steady state). Соответствующая инвазионная кинетика фолата в эритроциты описывается периодом полураспада от 6 до 10 недель. На основе этого периода полураспада достижение примерно 97% фолата в эритроцитах уровня steady state следует ожидать после приблизительно 5 периодов полураспада (соответственно примерно от 30 до 50 недель). При продолжительном, ежедневном приеме этого препарата, полученного описанным способом, уровень фолата в эритроцитах остаются в пределах steady state концентрации. После прекращения приема препарата, получаемого заявленным способом, уровень фолата в эритроцитах медленно снижается с периодом полураспада также примерно от 6 до 10 недель. Вследствие этого уровень фолата в эритроцитах без дальнейшего продолжительного приема этого препарата в течение нескольких недель остается в пределах выше границы 906 нмоль/л, который вообще считается достаточным для снижения дефектов нервной трубки. Поэтому препарат согласно изобретению гарантирует снижение риска заболеваний вызванных недостатком фолата и врожденных пороков развития, причиной которых также является недостаток фолата, также после окончания более долгосрочного приема лекарственного средства ("пили") согласно изобретению.
Следующие примеры служат для более детального объяснения объектов изобретения при этом не ограничивают их.
Пример 1
Композиция таблеток (80 мг) согласно изобретению может быть взята из табл. 7.
Таблица 7. Композиция таблеток согласно изобретению Содержащееся вещество Количество
Композиция
Дроспиренон
3 мг
3 мг
3 мг
Этинилэстрадиол*
0,03 мг
0,02 мг
0,03 мг
Метафолин
0,451 мг
0,451 мг
0,451 мг
0,451 мг
Витамин В и
0,1 мг
Лактоза моногидрат
до 80 мг
до 80 мг
до 80 мг
до 80 мг
Кукурузный крахмал
16,40 мг
16,40 мг
16,40 мг
16,40 мг
Кукурузный крахмал **
2 мг ***
2 мг ***
2 мг ***
2 мг ***
Модифицированный
9,60 мг
9,60 мг
9,60 мг
9,60 мг
кукурузный крахмал
Магния стеарат
0,80 мг
0,80 мг
0,80 мг
0,80 мг
*: при необходимости в виде этинилэстрадиол-бета-циклодекстринового комплекса; при этом указание количества относится к простому этинилэстрадиолу. В случае применения этинилэстрадиол-бета-циклодекстринового комплекса необходимо использовать, например, десятикратное количество. Содержание этинилэстрадиола в (3-циклодекстриновом комплексе составляет примерно от 9,5 до 12,5% (сравн. WO 02/49675).
**: обозначенная ** часть кукурузного крахмала может быть заменена альтернативным связующим веществом, таким как, например, 1,6 мг гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения. ***: количество применяемого в качестве связующего вещества кукурузного крахмала** может составлять, например, также 1,8 мг. Получение перорального препарата происходит путем смешивания указанных выше компонентов, гранулирования с применяемой как связующее вещество частью кукурузного крахмала, добавления соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты после окончания процесса грануляции, повторного смешивания, таблетирования и нанесения пленки. Пример 2
80 Здоровых молодых женщин детородного возраста с интервалом в 8 недель сдают кровь и у них определяют уровень фолата в эритроцитах с помощью утвержденного микробиологического, иммуноло
гического или инструментального метода (например, HPLC, LC-M8/M8) или пригодной комбинации этих методов.
Через 8 недель после первого взятия крови (скрининговая фаза) в течение 40 недель выдают ежедневно 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты или альтернативно в течение соответственно первого 21 дня каждого цикла вводят одновременно 3 мг дроспиренона, 30 мкг этинилэ-страдиола и 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты (таблетка согласно композиции А в соответствии с примером осуществления 1). В непосредственно последующей фазе продолжается прием 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты в течение 7 дней (композиция С). В следующие 21 день (второй цикл) вводят 3 мг дроспиренона, 30 мкг этинилэстрадиола и 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты (композиция А) и в следующие 7 дней только 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты (композиция С) и так далее (фаза назначения лекарственного средства).
Через 48 недель 5-метил-(68)-тетрагидрофолат больше не вводится. Альтернативно могут вводиться дроспиренон и этинилэстрадиол в течение дальнейших 40 недель или также могут быть прекращены.
Последнее взятие крови происходит через 88 недель. Процент выбывания из-за долговременного характера исследования может составлять до 50%.
Пример 3
80 Здоровых молодых женщин детородного возраста в течение 8 недель сдают кровь и у них определяют уровень фолата в эритроцитах с помощью утвержденного микробиологического, иммунологического или инструментального метода (например, HPLC, LC-M8/M8) или пригодной комбинации этих методов.
Через 8 недель после первой сдачи крови в течение 40 недель в каждые первые 24 дня каждого цикла одновременно вводят 3 мг дроспиренона, 20 мкг этинилэстрадиола и 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты (композиция В). В непосредственно последующей фазе прием 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты продолжается в течение 7 дней (композиция С). На следующий 21 день (второй цикл) повторяют введение 3 мг дроспиренона, 20 мкг этинилэстрадиола и 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты (композиция В) и в течение следующих 7 дней только 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты (композиция С) и так далее.
Через 48 недель 5-метил-(68)-тетрагидрофолат больше не вводится, в то время как дроспиренон и этинилэстрадиол продолжает вводиться в течение следующих 40 недель или также прекращается.
Последний забор крови происходит через 88 недель. Процент выбывания из-за долговременного характера исследования может составлять до 50%.
Исходное значение уровня фолата в эритроцитах лиц, проходящих испытание, в зависимости от гастрономических привычек составляет примерно от 500 до 700 нмоль/л, однако в любом случае ниже 906 нмоль/л. Это значение повышается в течение следующих дней при неизменных гастрономических привычках, с применением получаемых согласно заявленному способу препаратов уже через от 6 до 8 недель, следовательно, после второго цикла достигает значения примерно в 906 нмоль/л. После продолжительного приема по меньшей мере в 30 недель (соответственно пятикратному значению нижней границы периода полураспада) при неизменных гастрономических привычках уровень фолата в эритроцитах достигает приблизительно от 1200 до 1600 нмоль/л (steady state). После окончания применения 5-метил-(68)-тетрагидрофолата уровень фолата в эритроцитах непрерывно падает. Исходя из средней steady state концентрации в 1400 нмоль/л, при неизменных гастрономических привычках происходит снижение уровня фолата в эритроцитах в 906 нмоль/л и вместе с тем общей достаточной минимальной концентрации в эритроцитах для предотвращения дефектов нервной трубки по-видимому с одиннадцатой по тринадцатую неделю после прекращения приема препарата.
Пример 4
Длительное исследование фолата
180 здоровых молодых женщин детородного возраста (половина из которых получают питание, обогащенное фолиевой кислоты) сдают с интервалом в 2 недели кровь и их уровень фолата в эритроцитах определяют с помощью утвержденного микробиологического, иммунологического или инструментального (например, HPLC, LC-M8/M8) метода или пригодной комбинации этих методов.
Через 8 недель после первого взятия крови первой группе из 90 женщин в течение 24 недель вводят в течение соответственно первого 21 дня каждого цикла одновременно 3 мг дроспиренона, 30 мкг этини-лэстрадиола и 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты. В непосредственно последующей фазе прием 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты продолжается в течение 7 дней. В течение следующего 21 дня (второй цикл) 3 мг дроспиренона, 30 мкг этинилэстрадиола и 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты и в следующие 7 дней только 451 мкг соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты и так далее (фаза назначения лекарственного средства)
Как контрольной группе, группе из 90 женщин выдают по равной схеме приема 3 мг дроспиренона, 30 мкг этинилэстрадиола и 400 мкг фолиевой кислоты.
Последнее взятие крови происходит в обоих случаях через 24 недели. Сюда присоединяется время последующего наблюдения время 20 недель, в течение 20 недель принимается противозачаточный препарат Yasmin(r), т.е. в течение соответственно первого 21 дня каждого цикла одновременно вводится 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола; непосредственно затем в течение 7 дней никакое действующее вещество не вводится (плацебо или ничего). Процент выбывания может составлять до 30%.
Исходное значение уровня фолата в эритроцитах лиц, проходящих испытание, составляет ниже 906 нмоль/л. Это значение повышается при остающихся постоянными гастрономических привычках, с применением получаемых заявленным способом препаратов в течение следующих дней и у большинства женщин уже через от 6 до 8 недель достигает значения примерно в 906 нмоль/л. После продолжительного приема в течение 24 недель при остающихся постоянными гастрономических привычках в обеих группах достигается один уровень фолата в эритроцитах, который показывает эквивалентность между обеими группами, проходящими лечение (критерий биоэквивалентности 80 - 125%). После окончания приема 5-метил-(68)-тетрагидрофолата уровень фолата в эритроцитах непрерывно падает. Это определяется, когда уровень фолата в эритроцитах не использует признанный порог в 906 нмоль/л, который вообще считается достаточным для предотвращения дефектов нервной трубки.
Большинство женщин в первой группе еще спустя 3 месяца после окончания приема имеет такой достаточный уровень фолата в эритроцитах.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения лекарственного средства, используемого в качестве контрацептива и предотвращающего заболевания и пороки развития, вызванные недостатком фолата, при этом не скрывая симптома недостатка витамина B12, включающий
получение смеси, содержащей: (i) по меньшей мере один гормон, выбранный из эстрогенов и про-гестагенов, (ii) фармацевтически приемлемые носители; гранулирование смеси;
адсорбцию 5-метил-(68)-тетрагидрофолата или его соли в количестве, соответствующем дневной дозе от 0,4 до 1 мг, после окончания гранулирования.
2. Способ получения лекарственного средства по п.1, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит по меньшей мере один витамин, выбранный из витамина В6 и витамина В2.
3. Способ получения лекарственного средства по п.1, в котором эстроген, выбран из группы, включающей этинилэстрадиол, местранол, квинэстранол, эстрадиол, эстрон, эстран, эстриол, эстетрол и конъюгированные конские эстрогены.
4. Способ получения лекарственного средства по п.1, в котором прогестаген выбран из группы, включающей левоноргестрел, норгестимат, норэтистерон, дигидрогестерон, дроспиренон, 3-бета-гидроксидезогестрел, 3-кетодезогестрел (этоногестрел), 17-деацетилногестимат, 19-норпрогестерон, аце-токсипрегненолон, аллилэстренол, амгестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, диено-гест, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон, этинодиолдиацетат, фторгестронацетат, гастринон, гес-тоден, гестринон, гидроксиметилпрогестерон, гидроксипрогестерон, линестренол (линоэстренол), меци-рогестрон, медроксипрогестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норэтиндрон (норэтистерон), норэтинодрель, норгестрел (включая d-норгестрел и dl-норгестрел), норгестриенон, норметистерон, прогестерон, квингестанол, (17альфа)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он, тиболон, тримегестрон, алгестон-ацетофенид, несторон, промегестрон, сложный эфир 17-гидроксипрогестерона, 19-нор-17гидроксипрогестерон, 17альфа-этинил-тестостерон, 17альфа-этинил-19-нор-тестостерон, d-17бета-ацетокси-13 -бета-этил-17альфа-этинил-гон-4-ен-3 -оноксим или танапрогет.
5. Способ получения лекарственного средства по одному из пп.1-4, содержащего кристаллическую соль кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты.
6. Способ получения лекарственного средства по п.1, содержащего 5-метил-(68)-тетрагидрофолат, дроспиренон и этинилэстрадиол.
7. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты.
8. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу 3 мг дроспи-ренона.
9. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего ежедневную дозу от 10 до 50 мкг этинилэстрадиола.
10. Способ получения лекарственного средства по п.9, содержащего ежедневную дозу от 10 до 30 мкг этинилэстрадиола.
11. Способ получения лекарственного средства по п.10, содержащего ежедневную дозу 20 мкг эти-нилэстрадиола.
12. Способ получения лекарственного средства по п.10, содержащего ежедневную дозу 30 мкг эти-нилэстрадиола.
13. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего
10.
ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты,
ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 20 мкг этинилэстрадиола.
14. Способ получения лекарственного средства по п.5, содержащего
ежедневную дозу 451 мкг кристаллической соли кальция 5-метил-(68)-тетрагидрофолиевой кислоты,
ежедневную дозу 3 мг дроспиренона и ежедневную дозу 30 мкг этинилэстрадиола.
15. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-14, где 5-метил-(68)-тетра-гидрофолат адсорбируется после грануляции смеси в сухом состоянии.
Метаболизм фолата THF: тетрагидрофолат MTHFR: метилентетрагидроредуктаза M8: метионинсинтаза 8AM: 8-аденозилметионин 8AH: 8-аденозилгомоцистеин
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028530
028530
- 1 -
- 1 -
028530
028530
- 1 -
- 1 -
028530
028530
- 1 -
- 1 -
028530
028530
- 1 -
- 1 -
028530
028530
- 4 -
- 3 -
120
028530
028530
- 7 -
- 6 -
028530
028530
- 9 -
- 9 -
|
