EA 028526B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028526 Полный текст описания [**] EA201590913 20131107 Регистрационный номер и дата заявки US61/723,854 20121108 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2013/068842 Номер международной заявки (PCT) WO2014/074660 20140515 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFN α Название документа [8] C07D401/14, [8] C07D405/14, [8] C07D413/14, [8] C07D401/12, [8] C07D417/14, [8] C07D471/04, [8] A61K 31/444, [8] A61P 35/00, [8] A61P 37/00, [8] A61P 29/00 Индексы МПК [US] Мослин Райан М., [US] Линь Шуцюнь, [US] Вайнштейн Дейвид С., [US] Вроблески Стефен Т., [US] Чзан Яньлэй, [US] Токарски Джон С., [US] Мертцман Майкл Е. Сведения об авторах [US] БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Сведения о патентообладателях [US] БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028526b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 1 представляет собой С 1-3 алкил, необязательно замещенный 0-7 R 1a ; R 1a в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, Br, CF 3 или CN; R 2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 R 2a ; R 2a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF 3 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , (CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) p R c , С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, С 2-6 алкенил, замещенный 0-3 R a , С 2-6 алкинил, замещенный 0-3 R a , -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 R a , -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; и -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; R 3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R 3a , R 3a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) p R c , С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , С 2 -6 алкенил, замещенный 0-3 R a , С 2-6 алкинил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 R a , -(CH 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 R a , или -(СН 2 ) r -5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R a ; или два R 3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О; R 4 и R 5 независимо представляют собой водород, С 1-4 алкил, замещенный 0-1 R f , (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R d , или -(СН 2 )-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p ; R 11 в каждом случае независимо представляет собой водород, C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f , CF 3 , С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 R f , (СН) r -фенил, замещенный 0-3 R d , или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R d ; R a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O)R c , -S(O) 2 R c , C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f , С 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R f ; или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R f ; в качестве альтернативы, два R a на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН 2 ) n -О- или -O-CF 2 -O-, где n выбран из 1 или 2; R b представляет собой водород, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R d , C 1-6 галогеналкил, С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 R d , или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R f , или (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R d ; R c представляет собой С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f , (CH 2 ) r 3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R f , (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R f ; или R d в каждом случае независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , -OR e , -(CH 2 ) r C(O)R c , -NR e R e , -NR e C(O)OR c , С 1-6 алкил или (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R f ; R e выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 3-6 циклоалкила и (CH 2 ) r -фенила, замещенного 0-3 R f ; R f в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, CN, NH 2 , NH(С 1-6 алкил), N(С 1-6 алкил) 2 , ОН, С 3-6 циклоалкил, CF 3 , О(С 1-6 алкил), фенил или R f в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН 2 ) r -5-10-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O), или С 3-6 циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, CN, CF 3 , С 1-6 алкилом или О(С 1-6 алкил); р равно 0, 1 или 2; r равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой

2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 4 и R 5 оба представляют собой водород.

3. Соединение по п.1, характеризующее следующей формулой: или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 1 представляет собой С 1-3 алкил, замещенный 0-7 атомами дейтерия; R 2 представляет собой собой пиридил, замещенный 0-3 R 2a ; R 2a в каждом случае независимо представляет собой галоген, CN, -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 R a , -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; R 3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R 3a ; R 3a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) p R c , C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 R a , -(СН 2 ) r 5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 R a , или -(СН 2 ) r -5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R a ; или два R 3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О; и R 11 в каждом случае независимо представляет собой водород; или R 11 в каждом случае независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 R d , C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f или С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 R f .

4. Соединение по пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 3a в каждом случае независимо представляет собой водород, CN, NH 2 , OCF 3 , OCHF 2 , OR b , галоген, С 3-6 циклоалкил, C(O)NR 11 R 11 , S(O) 2 NR 11 R 11 , C(O)R b , SO p R c , NR b SO p R c , NR b C(O)R c , C 1 6 галогеналкил, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 R a , и С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , или два R 3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или конденсированного фенила; R 11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f ; R a в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или OR b ; R b в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 R f , или C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R d ; R d в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ОН; R c в каждом случае независимо представляет собой С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f ; R f в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН; или R f в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазолил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена CN или ОМе; и р равно 2.

5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 3 представляет собой

6. Соединение по пп.1-5 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 1 представляет собой СН 3 , С 2 Н 5 , CD 3 или CD 2 CD 3 .

7. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 1 представляет собой С 1-3 алкил, необязательно замещенный 0-7 R 1a ; R 1a в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, Br, CF 3 или CN; R 2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 R 2a ; R 2a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF 3 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , (CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) p R c , С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, С 2-6 алкенил, замещенный 0-3 R a , С 2-6 алкинил, замещенный 0-3 R a , -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 R a , -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; и -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; R 3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R 3a , R 3a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) p R c , С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , С 2 -6 алкенил, замещенный 0-3 R a , С 2-6 алкинил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 R a , -(CH 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 R a , или -(СН 2 ) r -5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R a ; или два R 3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О; R 4 и R 5 независимо представляют собой водород, С 1-4 алкил, замещенный 0-1 R f , (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R d , или -(СН 2 )-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p ; R 11 в каждом случае независимо представляет собой водород, C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f , CF 3 , С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 R f , (СН) r -фенил, замещенный 0-3 R d , или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R d ; R a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O)R c , -S(O) 2 R c , C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f , С 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R f ; или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R f ; в качестве альтернативы, два R a на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН 2 ) n -О- или -O-CF 2 -O-, где n выбран из 1 или 2; R b представляет собой водород, С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R d , C 1-6 галогеналкил, С 3-6 циклоалкил, замещенный 0-2 R d , или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R f , или (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R d ; R c представляет собой С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f , (CH 2 ) r 3-6 циклоалкил, замещенный 0-3 R f , (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R f ; или R d в каждом случае независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , -OR e , -(CH 2 ) r C(O)R c , -NR e R e , -NR e C(O)OR c , С 1-6 алкил или (СН 2 ) r -фенил, замещенный 0-3 R f ; R e выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 3-6 циклоалкила и (CH 2 ) r -фенила, замещенного 0-3 R f ; R f в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, CN, NH 2 , NH(С 1-6 алкил), N(С 1-6 алкил) 2 , ОН, С 3-6 циклоалкил, CF 3 , О(С 1-6 алкил), фенил или R f в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН 2 ) r -5-10-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O), или С 3-6 циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, CN, CF 3 , С 1-6 алкилом или О(С 1-6 алкил); р равно 0, 1 или 2; r равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой

2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 4 и R 5 оба представляют собой водород.

3. Соединение по п.1, характеризующее следующей формулой: или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 1 представляет собой С 1-3 алкил, замещенный 0-7 атомами дейтерия; R 2 представляет собой собой пиридил, замещенный 0-3 R 2a ; R 2a в каждом случае независимо представляет собой галоген, CN, -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 R a , -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; или -(СН 2 ) r -5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-2 R a ; R 3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R 3a ; R 3a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, OCF 3 , OCHF 2 , CF 3 , CHF 2 , CN, -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) p R c , C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , C 1-6 галогеналкил, -(СН 2 ) r -3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 R a , -(СН 2 ) r 5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 R a , или -(СН 2 ) r -5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O) p , замещенный 0-3 R a ; или два R 3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О; и R 11 в каждом случае независимо представляет собой водород; или R 11 в каждом случае независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 R d , C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f или С 3-10 циклоалкил, замещенный 0-3 R f .

4. Соединение по пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 3a в каждом случае независимо представляет собой водород, CN, NH 2 , OCF 3 , OCHF 2 , OR b , галоген, С 3-6 циклоалкил, C(O)NR 11 R 11 , S(O) 2 NR 11 R 11 , C(O)R b , SO p R c , NR b SO p R c , NR b C(O)R c , C 1 6 галогеналкил, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 R a , и С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R a , или два R 3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или конденсированного фенила; R 11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f ; R a в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или OR b ; R b в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 R f , или C 1-6 алкил, замещенный 0-3 R d ; R d в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ОН; R c в каждом случае независимо представляет собой С 1-6 алкил, замещенный 0-3 R f ; R f в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН; или R f в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазолил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена CN или ОМе; и р равно 2.

5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 3 представляет собой

6. Соединение по пп.1-5 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R 1 представляет собой СН 3 , С 2 Н 5 , CD 3 или CD 2 CD 3 .

7. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
028526
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201590913
(22) Дата подачи заявки
2013.11.07
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01)
A61K31/444 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P37/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(54)
АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNa
(31) 61/723,854
(32) 2012.11.08
(33) US
(43) 2015.10.30
(86) PCT/US2013/068842
(87) WO 2014/074660 2014.05.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Мослин Райан М., Линь Шуцюнь, Вайнштейн Дейвид С., Вроблески Стефен Т., Чзан Яньлэй, Токарски Джон С., Мертцман Майкл Е. (US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Захарова Н.С., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(56) WO-A1-2009044162 US-A1-2011230467 WO-A1-2012062704
(57) Соединения, характеризующиеся следующей формулой I:
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где значения R1, R2, R3, R4 и R5 определены в настоящем документе, применимы для лечения воспалительных и аутоимунных заболеваний.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для модулирования IL-12, IL-23 и/или IFNa путем воздействия на Tyk-2 для обеспечения ингибирования передачи сигналов. В настоящем документе представлены алкиламидзамещенные пиридильные соединения, содержащие такие соединения композиции и способы их применения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, которые применимы для лечения состояний, связанных с модулированием IL-12, IL-23 и/или IFNa у млекопитающих.
Уровень техники
Гетеродимерные цитокины интерлейкин (IL)-12 и IL-23, которые имеют общую субъединицу р40, продуцируются активированными антиген-презентирующими клетками и являются особенно важными в дифференциации и пролиферации Th1 и Th17 клеток, двух эффекторных линиях Т-клеток, которые играют ключевую роль в аутоиммунитете. IL-23 состоит из субъединицы р40 и уникальной субъединицы р19. IL-23, действуя через гетеродимерный рецептор, состоящий из IL-23R и IL-12RP1, является наиважнейшим для выживания и размножения Th17 клеток, которые продуцируют провоспалительные цитоки-ны, такие как IL-17A, IL-17F, IL-6 и TNF-a (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol, 19:372-376 (2007)). Такие цитокины являются важным связующим звеном в патобиологии целого ряда аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и волчанку. По аналогии с IL-23, в дополнение к субъединице р40, IL-12 содержит субъединицу р35, и действует через гетеродимерный рецептор, состоящий из IL-12RP1 и IL-12RP2. IL-12 является наиважнейшим для развития Th1 клетки и секреции IFNy, цитокина, который играет ключевую роль в иммунитете, стимулируя экспрессию МНС, переключая классы В клеток на синтез подклассов IgG, и активируя макрофаги (Gracie J.A. et al., "Inter-leukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol, 26:1217-1221 (1996); Schroder K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol, 75(2): 163-189 (2004)).
Важность содержащих р40 цитокинов в аутоиммунитете подтверждается открытием, что мыши, дефицитные по одному из р40, р19 или IL-23R, защищены от заболевания в моделях рассеянного склероза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, волчанки и псориаза, по сравнению с остальными (Kyttaris V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol, 184:4605-4609 (2010); Hong K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol, 162:7480-7491 (1999); Hue S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy С A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
Что касается заболеваний человека, то высокая экспрессия р40 и р19 была измерена в псориатиче-ских повреждениях, а Th17 клетки были обнаружены в активных повреждениях головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом и в слизистой кишечника у пациентов с активной болезнью Крона (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med, 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol, 172:146-155 (2008)). Также было показано, что уровни мРНК р19, р40 и р35 у пациентов с активной формой SLE были существенно выше по сравнению с таковыми у пациентов с неактивной формой SLE (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 submits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol, 17:220-223 (2007)), а среди Т клеток у пациентов с волчанкой преобладает Th1 фенотип (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis",
Clin. Exp. Immunol, 154:247-254(2008)).
Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования определили ряд локусов, ассоциированных с хроническими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями, которые кодируют факторы, которые задействованы в метаболических путях IL-23 и IL-12. Такие гены включают в себя IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 и STAT4 (Lees, C.W. et al, "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
Действительно было показано, что анти-р40 лечение, которое ингибирует как IL-12, так и IL-23, а также IL-23-специфическое анти-р19 лечение, эффективно воздействуют на аутоиммунитет при заболеваниях, включающих в себя псориаз, болезнь Крона и псориатический артрит (Leonardi C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal
antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Поэтому можно ожидать, что средства, которые ингибируют действие IL-12 и IL-23, будут иметь терапевтический эффект при аутоиммунных нарушениях человека.
Группа интерферонов I типа (IFNs), которые включают представителей IFNa, а также IFNp, IFNe, IFNK и IFNco, действуют через гетеродимерный IFNa/p рецептор (IFNAR). IFNs I типа характеризуются множественными эффектами как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет, включая активацию как клеточного, так и гуморального иммунных ответов, а также усиление экспрессии и высвобождения аутоантигенов (Hall J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in auto-immunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
У пациентов с системной красной волчанкой (SLE), потенциально смертельным аутоиммунным заболеванием, повышенные сывороточные уровни интерферона IFNa (интерферон I типа) или повышенная экспрессия IFN-регулируемых генов I типа (так называемая IFNa сигнатура) в мононуклеарных клетках периферической крови и в задействованных органах были продемонстрированы у большинства пациентов (Bennett L. et al, "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733
(2004) ), и некоторые исследования показали, что сывороточные уровни IFNa коррелируют как с активностью заболевания, так и с его тяжестью (Bengtsson A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Прямая роль IFNa в патобиологии волчанки подтверждается наблюдением, что введение IFNa пациентам со злокачественными или вирусными заболеваниями может индуцировать волча-ночный синдром. Кроме того, делеция IFNAR у мышей, предрасположенных к волчанке, обеспечивает надежную защиту от аутоиммунных реакций, тяжести и смертности этого заболевания (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), и полногеномные ассоциативные исследования определили локус, ассоциированный с волчанкой, который кодирует факторы, задействованные в метаболическом пути интерферона I типа, включая IRF5, IKBKE, TYK2, и STAT4 (Deng Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythemato-sus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol, 6:683-692 (2010); Sandling J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet, 19:479-484 (2011)). В дополнение к волчанке, существует подтверждение, что аберрантная активация метаболических путей, опосредованных интерфероном I типа, важна в патобиологии других аутоиммунных заболеваний, таких как синдром Шегрена и склеродермия (Bave U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195
(2005) ; Kim D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisom-erase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173
(2008) ). Поэтому, можно ожидать, что средства, которые ингибируют опосредованные интерфероном I
типа ответы, будут иметь терапевтический эффект при аутоиммунных нарушениях человека.
Тирозинкиназа 2 (Tyk2) является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ, Janus-киназ (JAK), и было показано, что она является ключевой в регулировании каскада передачи сигналов от рецепторов к IL-12, IL-23 и интерферонам I типа как у мышей (Ishizaki M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Thl7 Axes In vivo", J. Immunol, 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al, "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)), так и у людей (Minegishi Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755
(2006) ). Tyk2 опосредует рецептор-индуцированное фосфорилирование представителей семейства транс-
крипционных факторов STAT, важнейшего сигнала, который приводит к димеризации белков STAT и
транскрипции STAT-зависимых провоспалительных генов. Мыши, дефицитные по Tyk2, резистентны к
экспериментальным моделям колита, псориаза и рассеянного склероза, демонстрируя важность Tyk2-
опосредованной передачи сигнала при аутоиммунных реакциях и родственных нарушениях (Ishizaki, M.
et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Thl7 Axes In vivo", J. Immunol.,
187:181-189 (2011); Oyamada A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell re-
sponses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol, 183:7539-7546
(2009) ).
Что касается людей, то субъекты с экспрессией неактивного варианта Tyk2 защищены от рассеянного склероза и, возможно, от других аутоиммунных заболеваний (Couturier N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)).
Полногеномные ассоциативные исследования показали, что другие варианты Tyk2 ассоциированы с аутоиммунными нарушениями, такими как болезнь Крона, псориаз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит, дополнительно продемонстрировав важность Tyk2 при аутоиммунных реакциях (Elling-haus D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
Принимая во внимание состояния, при которых может наблюдаться польза от лечения путем модулирования цитокинов и/или интерферонов, новые соединения, способные модулировать цитокины и/или интерфероны, такие как IL-12, IL-23 и/или IFNa, и способы применения таких соединений, могут оказывать существенный терапевтический эффект у широкого ряда нуждающихся в этом пациентов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, представленной ниже, которые применимы в качестве модуляторов IL-12, IL-23 и/или IFNa путем ингибирования Tyk2-опосредованной передачи сигналов.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, одно из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования IL-12, IL-23 и/или IFNa путем ингибирования Tyk-2-опосредованной передачи сигналов, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний или нарушений. В контексте настоящего изобретения воспалительное и аутоиммунное заболевание или нарушение включает в себя любое заболевание, имеющее воспалительный или аутоиммунный компонент.
Альтернативный предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ лечения метаболических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа и атеросклероз.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения злокачественных опухолей.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно настоящему изобретению для применения в терапии.
Эти и другие характерные черты настоящего изобретения будут изложены в развернутом виде в последующем раскрытии изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлена по меньшей мере одна химическая структурная единица, выбранная из соединений формулы I
R5 I
или их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, где
R1 представляет собой ^дакил, необязательно замещенный 0-7 R1a;
R1a в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, Br или CN;
R2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 R2a;
R2a в каждом случае независимо представляет собой водород,
=0, галоген, OCF3,
CN, N02, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rC(0)ORb, -(CH2)rOC(0)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(0)NRnRn, -(CH2)rNRbC(0)Rc, -(CH2)rNRbC(0)ORc, -NRbC(0)NR11R11, -S(0)pNRnRn, -NRbS(0)pRc, -S(0)pRc
^дакил, замещенный 0-3 Ra, ^(згалогеналкил, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)]--3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, -(СН2)г5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra; и -(СН^^^-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и
S(O)p, замещенный 0-2 Ra;
R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R3a,
R3a в каждом случае независимо представляет собой водород,
=0, галоген, OCF3,
OCHF2, CF3, CHF2, CN, N02, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rC(0)ORb, -(CH2)rOC(0)Rb, -(СШ)^1^11, -(CH2)rC(0)NR11R11, -(CH2)rNRbC(0)Rc, -(CH2)rNRbC(0)ORc, -NRbC(0)NR11R11, -S(0)pNR11R11, -NRbS(0)pRc, -S(0)pRc
C1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 Ra, или -(СН2)г5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Ra;
или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-1 Rf, (CH^-фенил, замещенный 0-3 Rd, или -(СН2)-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-3 Rf, CF3, С3-10циклоалкил, замещенный 0-1 Rf, (СН)r-фенил, замещенный 0-3 Rd, или -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rd;
Ra в каждом случае независимо представляет собой водород,
=0, F, Cl, Br, OCF3,
CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rC(0)ORb, -(CH2)rOC(0)Rb, -(CH2)rNRnRn, -(CH2)iC(0)NRnRn, -(CH2)rNRbC(0)Rc, -(CH2)rNRbC(0)ORc, -NRbC(0)NRnRn, -SCO^NRHR11, -NRbS(0)pRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc,
C1-6алкил, замещенный 0-3 R, ^(згалогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, -(СН2)Г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf; или -(СН2)г5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf; в качестве альтернативы, два Ra на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -O-CF2-O-, где n выбран из 1 или 2;
Rb представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Rd, C1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Rd, или -(СН2)г5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf, или (СН2)гфенил, замещенный 0-3 Rd;
Rc представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 Rf, (CH2)r-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 Rf, (СН2)r-фенил, замещенный 0-3Rf; или
Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-6алкил или (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rf;
Re выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (CH2)r-фенила, замещенного 0-3 Rf;
Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, CN, NH2, МИ^С^алкил), ^С1-6алкил)2, ОН, С3-6циклоалкил, CF3, О(С1-6алкил), фенил;
или Rf в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН2)Г-5-10-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O), или С3-6циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, CN, CF3, С1-6алкилом или О(С1-6алкил);
р равно 0, 1 или 2; и
r равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения формулы I или их стереоизо-меры или фармацевтически приемлемые соли, где где R4 и R5, оба, представляют собой водород. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы I
или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой ^^алкал, замещенный 0-7 атомами дейтерия; R2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 R2a;
R2a в каждом случае независимо представляет собой галоген, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -^алкил, замещенный 0-3 Ra, Cl-6галогеналкил, -(0^-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, -(CH2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra; или -(СН2)г5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra;
R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R3a;
R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген,
OCF3,
CF3, OCHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(0)Rb, -(CH2)rNR11R11,
C1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 Ra, или -(СЩ^-Ю-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Ra;
или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S
или О; и
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород;
или R11 в каждом случае независимо представляет собой фенил замещенный 0-3 Rd, ^^алюш, замещенный 0-3 Rf или С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 Rf.
Согласно другому более предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I) или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где
R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, CN, NH2, OCF3, OCHF2, ORb, галоген, С3-6циклоалкил, C(O)NR11R11 S(O)2NRnRn, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, C1-6 галогеналкил, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 Ra, и С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, или
или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или конденсированного фенила;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или ^^алкал, замещенный 0-3 Rf;
Ra в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ORb;
Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 Rf, или ^^алют, замещенный 0-3 Rd; Rd в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ОН; Rc в каждом случае независимо представляет собой ^^алют, замещенный 0-3 Rf; Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН;
или R в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазо-лил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена CN или ОМе; и р равно 2.
Согласно еще одному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его сте-реоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R3 выбран из:
jcr л,, sr. jyr. Л: JX. л~ *a". =дх, ,a: Л-
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой СН3, С2Н5, CD3 или CD2CD3 (еще более предпочтительно, представлены варианты осуществления, где R1 представляет собой СН3 или CD3).
Согласно другому варианту осуществления, представлена фармацевтическая композиция для лечения воспалительных и аутоимунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение может быть представлено в виде других специфических форм без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает в себя все сочетания предпочтительных аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутых в настоящем документе. Следует понимать, что абсолютно все варианты осуществления настоящего изобретения могут находиться во взаимосвязи с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов осуществления может быть сочетан с абсолютно всеми элементами любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Подробное описание настоящего изобретения
Далее представлены определения терминов, используемых в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения. Если не указано иное, то начальное определение для группы или термина, представленных в настоящем документе, применяется к такой группе или термину по отдельности или как части другой группы по всему описанию и формуле изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров асимметрии. Если не указано иное, то все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы соединений согласно настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. У соединений также могут иметься несколько геометрических изомеров олефинов, C=N двойных связей и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси
изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, при помощи расщепления рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных веществ. Если конкретная стереохимия или изомерная форма не указаны особо, то изобретением предусмотрены все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры.
Если любая переменная (например, R3) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 R3, то указанная группа может быть необязательно замещена группами R3 в количестве до двух, и R3 в каждом случае независимо выбирают из определения R3. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель включен без обозначения атома, через который такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
В случаях, если в соединениях согласно настоящему изобретению содержатся атомы азота (например, амины), то они могут быть преобразованы в N-оксиды путем обработки окислителем (например, МСРВА и/или пероксид водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, предполагается, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его N-оксидное (N-Ю) производное.
В соответствии с используемым в области техники правилом ^используют в структурных формулах в настоящем документе для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или структуре основной цепи.
Черта которая не стоит между двумя буквами или символами, обозначает точку присоединения заместителя. Например, -CONH2 присоединен через атом углерода.
Термин "необязательно замещенный" в отношении конкретного фрагмента соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к фрагменту с 0, 1, 2 или несколькими заместителями. Например, "необязательно замещенный алкил" охватывает как "алкил", так и "замещенный алкил", определенный ниже. Специалистам в данной области техники следует понимать в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, что такие группы не предназначены для обозначения какого-либо замещения или схемы замещения, которые стерически неосуществимы, синтетически невозможны и/или по определению неустойчивы.
Используемый в настоящем документе термин "по меньшей мере одна химическая структурная единица" взаимозаменяем с термином "соединение".
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "алкил" или "алкилен" включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветв-ленной цепью, содержащие указанное количество атомов углерода. Например, подразумевается, что "С1-10алкил" (или алкилен) включает в себя C1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, C8, С9 и С10 алкильные группы. Кроме того, например, "C1-С6алкил" означает алкил с 1 - 6 атомами углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, так что один или несколько атомов водорода таких групп заменены другой химической группой. Пример алкильных групп включает в себя без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.
Подразумевается, что "алкенил" или "алкенилен" включает в себя углеводородные цепи неразветв-ленной или разветвленной конфигурации и содержит одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, подразумевается, что "С2-6алкенил" (или алкенилен) включает в себя С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают в себя без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.
Подразумевается, что "алкинил" или "алкинилен" включат в себя углеводородные цепи неразветв-ленной или разветвленной конфигурации и содержит одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, которые могут возникать в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, подразумевается, что "С2-6алкинил" (или алкинилен) включает в себя С2, С3, С4, C5 и С6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что в случае использования в настоящем документе обозначения "С02" подразумевается, что оно относится к группе -с-о-.
В случае использования термина "алкил" вместе с другой группой, например, как в термине "арил-алкил", такая конфигурация определяет более конкретно по меньшей мере один из заместителей, кото
рый будет содержать замещенный алкил. Например, "арилалкил" относится к замещенной алкильной группе, определенной выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(С0-4)алкил включает в себя замещенный низший алкил, содержащий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает в себя арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е., арил(С0)алкил. Термин "гетероарилалкил" относится к замещенной алкильной группе, определенной выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил.
При ссылке на замещенную алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкини-леновую группу, эти группы являются замещенными одним-тремя заместителями, определенными выше для замещенных алкильных групп.
Термин "алкокси" относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенным алкилом, определенным в настоящем документе. Например, термин "алкокси" включает в себя группу -О-С1-6-алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пен-токси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. "Низший алкокси" относится к алкоксигруппам с одним-четырьмя атомами углерода.
Следует понимать, что выбор всех групп, включая, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил, будет сделан специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных соединений.
Используемый в настоящем документе термин "замещенный" означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен с выбором из обозначенной группы, при условии непревышения нормальной валентности обозначенного атома. Если заместителем является оксо или кето (т. е., =O), то на атоме заменены атома 2 водорода. Кето-заместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Если не указано иное, то заместители именуют в основной структуре. Например, понимают, что если в качестве возможного заместителя указан (циклоалкил)алкил, то точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части. Используемые в настоящем документе двойные связи кольца представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или применимым промежуточным продуктам синтеза. Подразумевается, что стабильное соединение или стабильная структура означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси и при включении в состав эффективного терапевтического средства. Предпочтительно, если эти перечисленные соединения не содержат N-галоген, S(O)2H или S(O)H группу.
Термин "циклоалкил" относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Подразумевается, что С3-7циклоалкил включает в себя С3, С4, C5, С6 и С7 циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает в себя без ограничения циклопро-пил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогеп-тенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0] бициклооктан, [4.3.0] бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, наф-тил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мос-тиковыми связями также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Если не указано иное, то предпочтительные карбоциклы представляют собой циклопропил, циклобутил, цикло-пентил, циклогексил и фенил. В случае использования термина "карбоцикл" подразумевается, что он включает в себя "арил". Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в бициклическое кольцо. Если кольцо содержит мостиковые связи, то перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам с 6-12 атомами углерода в кольцевой части, таким как фенильные и нафтильные группы, каждая из которых может быть замещена.
Соответственно в соединениях формулы I термин "циклоалкил" включает в себя циклопропил, цик-лобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и т.п., а также следующие кольцевые системы:
циклогексил и .
Термин "гало" или "галоген" относится к хлору, брому, фтору и йоду.
Термин "галогеналкил" означает замещенный алкил, содержащий один или несколько галогеновых заместителей. Например, "галогеналкил" включает в себя моно-, би- и трифторметил.
Термин "галогеналкокси" означает алкоксигруппу, содержащую один или несколько галогеновых заместителей. Например, "галогеналкокси" включает в себя OCF3.
Таким образом, примеры арильных групп включают в себя
(флуоренил) и т.п., которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или азота. Предпочтительной арильной группой является необязательно замещенный фенил.
Термины "гетероцикл", "гетероциклоалкил", "гетероцикло", "гетероциклический" или "гетероцик-лил" могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к замещенным и незамещенным 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом (О, S или N), причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно включает в себя 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N. Каждое кольцо такой группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и, кроме того, при условии, что кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Конденсированные кольца, формирующие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода. Используемые в настоящем документе термины "гетероцикл", "гетероциклоалкил", "гетероцикло", "гетероциклический" и "гетеро-циклил" включают в себя "гетероарильные" группы, определенные ниже.
В дополнение к описанным ниже гетероарильным группам, типичные моноциклические гетероцик-лильные группы включают в себя азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-окспиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиамор-фолинила сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Типичные бициклические гете-роциклогруппы включают в себя хинуклидинил. Дополнительные моноциклические гетероцикл ильные
I ?
группы включают в себя ^ и ^ .
Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трицикличе-ским группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (О, S или N) по меньшей мере в одном из колец, причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно включает в себя 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S, и N. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащей гетероа-том, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один атом углерода. Конденсированные кольца, формирующие би-циклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны включать в себя по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Если указанное дополнительно кольцо представляет собой
циклоалкил или гетероцикло, то оно дополнительно необязательно замещено =O (оксо), насколько это позволяет валентность.
Типичные моноциклические гетероарильные группы включают в себя пирролил, пиразолил, пира-золинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.
Типичные бициклические гетероарильные группы включают в себя индолил, бензотиазолил, бензо-диоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензими-дазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т.п.
Типичные трициклические гетероарильные группы включают в себя карбазолил, бензиндолил, фе-нантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
В соединениях формулы I предпочтительные гетероарильные группы включают в себя
которые могут быть необязательно замещены по любому доступному атому углерода или азота.
Если не указано иное, то при ссылке на конкретно поименованный арил (например, фенил), цикло-алкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил и фурил) предусматривается, что ссылка включает в себя кольца с 0-3, предпочтительно 0-2, заместителями, выбранными из заместителей, перечисленных выше в соответствующих случаях для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп.
Термин "карбоциклил" или "карбоциклический" относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, в котором все атомы всех колец являются атомами углерода. Таким образом, термин включает в себя циклоалкильные и арильные кольца. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бицикличе-ские карбоциклы содержат от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают в себя циклопропил, циклобу-тил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным, при этом заместители выбраны из заместителей, перечисленных выше для циклоалкильных и арильных групп.
"Гетероатомы" должны включать в себя кислород, серу и азот.
В случае использования в настоящем документе в отношении кольца или группы термина "ненасыщенный", кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными.
По всему описанию, группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений, и соединений, применимых в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, применимых при получении фармацевтически приемлемых соединений.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, то подразумевается, что ссылка на соединение согласно настоящему изобретению включает в себя ссылку на свободную форму соединения и на его соли. Термин "соль(и)" обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль(и)" может включать в себя цвиттерионы (внутренние соли), например, если соединение формулы I содержит и фрагмент основания, такой как амин или пиридин или имидазольное кольцо, и фрагмент кислоты, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е., нетоксичные физиологически приемлемые) соли, такие как, например, приемлемые соли металлов и аминов, в которых катион существенно не усиливает токсичность или биологическую активность соли. Тем не менее, другие соли могут быть применимыми, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут проводиться в процессе получения, а потому рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы I могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы I с некоторым количеством кислоты или основания, например, с эквивалентным количеством, в среде, например, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной
среде, с последующей лиофилизацией.
Типичные кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфора-ты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фу-мараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромоводородом), гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (упомянутые в настоящем документе), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Типичные основные соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как три-алкиламины, например, триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-р-фенэтиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсуль-фаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие. Предпочтительные соли включают в себя моногидрохлориды, гидросульфаты, метансульфонаты, фосфаты или нитраты.
Выражение "фармацевтически приемлемый" используют в настоящем документе применительно к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без проявления избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемые в настоящем документе "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицировано путем формирования его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включает в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислых групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфо-новая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислый фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислых или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическим растворителе, или в их смеси.
Обычно предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в документе Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Изобретением предусмотрены все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, будь то в смеси, в чистой форме, или по существу в чистой форме. Стереоизомеры могут включать в себя соединения, которые представляют собой оптические изомеры вследствие содержания одного или нескольких хиральных атомов, а также соединения, которые представляют собой оптические изомеры в силу ограниченного вращения вокруг одной или нескольких связей (атропоизомеры). Определение соединений согласно настоящему изобретению охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Оно конкретно включает в себя рацемические формы и выделенные оптические изомеры с конкретной активностью. Рацемические формы могут быть расщеплены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение хиральной колоночной хроматографией. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов традиционными способами, такими как, например, солеобразование с оптически актив
ной кислотой с последующей кристаллизацией.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые характеризуются тем же атомным числом, но различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего меченого изотопом реагента вместо используемого в других случаях немеченого реагента.
Изобретением также предусмотрены пролекарства и сольваты соединений согласно настоящему изобретению. Термин "пролекарство" обозначает соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому преобразованию в ходе метаболических или химических процессов с получением соединения формулы I и/или его соли и/или сольвата. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo с получением биологически активного агента (т.е., соединения формулы I), является пролекарством в рамках объема и сущности настоящего изобретения. Например, содержащие карбоксигруппу соединения могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, гидролизуясь в организме с получением per se соединений формулы I. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку во многих случаях гидролиз возникает преимущественно под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир является активным per se, или в случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя C1-6-алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6алканоилокси-С1-6алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилок-симетил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры используют, например, применительно к пенициллинам и цефалоспоринам. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными в данной области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Для примеров таких производных пролекарств см. документы:
a) Bundgaard, Н., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs)), Krosgaard-Larsen, P. et al, eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); и
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev. ,8:1-38 (1992),
каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы I и их соли могут существовать в таутомерной форме, в которой атомы водорода перенесены в другие части молекул, и химические связи между атомами молекул последовательно перегруппированы. Следует понимать, что все таутомерные формы, в случае возможности их существования, включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы I также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Способы сольватации обычно известны в данной области техники.
Практическая ценность
Соединения согласно настоящему изобретению модулируют IL-23-стимулируемые и IFNa-стимулируемые клеточные функции, включая транскрипцию генов. Другие типы клеточных функций, которые можно модулировать соединениями согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения IL-12-стимулируемые ответы.
Соответственно, соединения формулы I имеют практическую ценность для лечения состояний, ассоциированных с модулированием функции IL-23 или IFNa, и, в частности, с селективным ингибирова-нием функции IL-23, IL-12 и/или IFNa, путем воздействия на Tyk2 для опосредования передачи сигналов. Такие состояния включают в себя IL-23-, IL-12- или IFNa-ассоциированные заболевания, при которых патогенные механизмы опосредованы указанными цитокинами.
Используемые в настоящем документе термины "проведение лечения" или "лечение" включают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают в себя:
(а) профилактику или отсрочку возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к такому болезненному состоянию, но его наличие пока еще не диагностировано; (b) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку его развития;
и/или (с) достижение полного или частичного ослабления симптомов болезненного состояния, и/или облегчение, улучшение, уменьшение или излечение заболевания или нарушения и/или его симптомов.
Ввиду их активности в качестве модуляторов IL-23-, IL-12 и IFNa-стимулированных клеточных ответов, соединения формулы I применимы для лечения IL-23-, IL-12- или IFNa-ассоциированных заболеваний, включая без ограничения воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит, бронхиальная астма, реакция "трансплантат-против-хозяина", отторжение аллотрансплантата, хроническая обструктивная болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, кожная волчанка, волчаночный нефрит, дискоидная красная волчанка, псориаз; аутовоспалительные заболевания, включая CAPS, TRAPS, FMF, приобретенную болезнь Стилла, ювенильный идиопатический артрит с системным началом, подагру, подагрический артрит; метаболические заболевания, включая сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, инфаркт миокарда; деструктивные нарушения костей, такие как атрофия костной ткани, остеоартрит, остеопороз, нарушения костей, связанные с множественной миеломой; пролиферативные нарушения, такие как острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз; ангиогенные нарушения, такие как ангиогенные нарушения включая солидные опухоли, глазную неоваскуляризацию и детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические или вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и HIV инфекция и CMV ретинит, AIDS соответственно.
Более конкретно, конкретные состояния или заболевания, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению/ включают в себя без ограничения панкреатит (острый или хронический), бронхиальную астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническую об-структивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, кожную волчанку, волчаночный нефрит, дискоидную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет, аутоммунную гемолитическую анемию, аутоммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию "трансплантат-против-хозяина", воспалительную реакцию, индуцированную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатиче-ский артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит вследствие краснухи, острый си-новит, заболевание р-клеток поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной ней-трофильной инфильтрацией; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические состояния, церебральную малярию, хроническую обструктивную болезнь легких, силикоз, легочный саркоидоз, атрофию костной ткани, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии в связи с инфекцией, вторичную кахексию вследствие инфекции, келоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, лихорадку, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок, и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные заболевание, включая солидные опухоли, глазную неоваскуляризацию, и детские гемангиомы; вирусные инфекции, включая острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию и CMV-ретинит, СПИД, ARC или злокачественную опухоль, и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию в ходе сердечных приступов, органную гипоксию, сосудистую гиперплазию, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофию сердца, агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, ассоциированные с эндоперок-сидазой синтазой-2 простагландина, и пузырчатку обыкновенную. Предпочтительные способы лечения представляют собой способы, где состояние выбирают из болезни Крона, язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и пузырчатки обыкновенной. Альтернативные предпочтительные способы лечения представляют собой способы, где состояние выбирают из ишемического реперфузионного повреждения, включая церебральное ишемическое реперфузионное повреждение, возникающее вследствие инсульта, и сердечное ишемическое реперфузионное повреждение, возникающее вследствие инфаркта миокарда. Другой предпочтительный способ лечения представляет собой способ, где состояние представляет собой множественную миелому.
Если в настоящем документе используются термины "IL-23-, IL-12- и/или IFNa-ассоциированное состояние" или "IL-23-, IL-12- и/или IFNa-ассоциированное заболевание или нарушение", то каждый из них предназначен для охвата всех определенных выше состояний, как если бы повторенных во всех подробностях, а также любое другое состояние, зависимое от IL-23, IL-12 и/или IFNa.
Поэтому настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, включающим в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере
одного соединения формулы I или его соли. Термин "терапевтически эффективное количество" предполагает включение такого количества соединения согласно настоящему изобретению, которое эффективно, при введении его по отдельности или в сочетании, при ингибировании функции IL-23, IL-12 и/или IFNa и/или лечении заболеваний.
Способы лечения IL-23-, IL-12 и/или IFNa-ассоциированных состояний могут включать в себя введение соединений формулы I по отдельности или в сочетании друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми для лечения таких состояний. Соответственно, термин "терапевтически эффективное количество" также предполагает включение такого количества сочетания заявленных соединений, которое эффективно при ингибировании функции IL-23, IL-12 и/или IFNa и/или лечении заболеваний, ассоциированных с IL-23, IL-12 и/или IFNa.
Примеры таких других терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, калфостин, 1щтокин-супрессорные противовоспалительные лекарства (CSAID), интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносупрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин (DSG); нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID) такие как ибупро-фен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства, такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, FK506 (такролимус, PROGRAF(r)); противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин; цитоток-сические лекарства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы TNF-a, такие как тенидап, анти-TNF-антитела или растворимый TNF рецептор, и рапамицин (сиролимус или RAPAMUNE(r)) или их производные.
В случае использования в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, приведенные выше другие терапевтические средства могут быть использованы, например, в количествах, которые указаны в Physicians' Desk Reference (PDR), или иных количествах, определенных специалистом в данной области техники. В способах согласно настоящему изобретению такое(ие) другое(ие) терапевтиче-ское(ие) средство(а) может(могут) быть введено(ы) до введения, одновременно с введением, или после введения исследуемых соединений. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способным к воздействию на IL-23-, IL-12- или IFNa-ассоциированные состояния путем ингибирования Tyk2-опосредованной передачи сигналов, включая IL-23-, IL-12- и/или IFNa-опосредованные заболевания, описанные выше.
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать другие описанные выше терапевтические средства и могут быть приготовлены, например, с использованием общепринятых твердых или жидких основ или разбавителей, а также фармацевтических добавок подходящего типа для желаемого варианта введения (например, наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, вкусоа-роматизаторы и т.п.), в соответствии с методиками, такими как методики, хорошо известные в области приготовления фармацевтических рецептур.
Соответственно настоящее изобретение также включает в себя композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде, как правило, приемлемой в данной области техники для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители включают в композиции в соответствии с целым рядом факторов, находящихся в компетенции специалиста в данной области техники. Таковые включают в себя без ограничения тип и природу активного средства, включаемого в композицию; субъект, которому подлежит ввести композицию, содержащую средство; предполагаемый путь введения композиции; и целевые терапевтические показания. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также целый ряд твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать целый ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, причем такие дополнительные ингредиенты включают в состав лекарственной формы по ряду причин, например, стабилизация активного ингредиента, связующие вещества и т.п., хорошо известных специалистам в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, вовлеченных в их выбор, можно найти в ряде легкодоступных источников, таких как, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е Издание (1985), который включен во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы I могут быть введены посредством любых способов, подходящих для подлежащего лечению состояния, что может зависеть от необходимости в локализованном лечении или количества доставляемого лекарства. Местное введение, как правило, является предпочтительным для заболеваний, связанных с кожей, а системное лечение предпочтительно для злокачественных или предраковых состояний, хотя подразумеваются и другие способы доставки. Например, соединения могут быть доставлены перорально, как например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, включая сиропы; местно, как, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублигвально; буккально; парентерально, как например, в виде подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекционной или инфузионной методики (например, в виде стерильных
инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, как, например, посредством ингаляционного спрея; местно, как, например, в форме крема или мази; ректально, как, например, в форме суппозиториев; или липосомально. Могут вводиться стандартные лекарственные формы, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые основы или разбавители. Соединения могут вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для замедленного высвобождения. Немедленное высвобождение или замедленное высвобождение может достигаться подходящими фармацевтическими композициями или, в частности, в случае замедленного высвобождения, устройствами, такими как подкожные импланты или осмотические помпы.
Типичные композиции для местного введения включают в себя местный носитель, такой как PLASTIBASE(r) (минеральное масло, желированное полиэтиленом).
Типичные композиции для перорального введения включают в себя суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качества суспендирующего средства, метилцеллюлозу, как усилитель вязкости, и подсластители или вкусоароматизаторы, такие которые известные в данной области техники; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, разбавители, разрыхлители, разбавители и смазки, которые известны в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению также могут доставляться перорально посредством суб-лингвального и/или буккального введения, например, в виде формованных, прессованных или лиофили-зированных таблеток. Типичные композиции могут включать в себя быстро растворяющиеся разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие лекарственные формы также могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (AVICEL(r)) или полиэти-ленгликоли (PEG); наполнитель для способствования адгезии к слизистой, такой как гидроксипропил-целлюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (SCMC), и/или сополимер малеинового ангидрида (например, GANTREZ(r)) и средства для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, CARBOPOL 934(r)). Смазки, глиданты, вкусоарома-тизаторы, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения производства и применения.
Типичные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают в себя растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, ускорители абсорбции для усиления абсорбции и/или биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, которые известны в данной области техники.
Типичные композиции для парентерального введения включают в себя инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие средства, способствующие диспергированию, или увлажняющие и средства, способствующие суспендированию, включая синтетические моно- или диглице-риды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Типичные композиции для ректального введения включают в себя суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не вызывающие раздражения наполнители, такие как масло какао, сложные синтетические эфиры глицеридов или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в прямой кишке, высвобождая лекарство.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть определено специалистом в данной области техники, и включает типичные величины дозировки для млекопитающего, составляющие приблизительно от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в сутки, которые могут быть введены в виде однократной дозы или в форме индивидуальных раздельных доз, например, от 1 до 4 раз в сутки. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для каждого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретно используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, вид, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта, способ и время введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают в себя животных, более предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и т.п. Поэтому при использовании в настоящем документе термина "пациент" этот термин предполагает включение всех субъектов, более предпочтительно видов млекопитающих, которые подвергаются модулированию IL-23, IL-12 и/или IFNa-опосредованных функций.
Биологические методы анализа Метод замещения зонда
Метод замещения зонда проводится следующим образом: В 385-луночном планшете, тестируемые соединения вместе с рекомбинантно экспрессирующимся His-меченым белком, соответствующим аминокислотам 575-869 Tyk2 человека (последовательность представлена ниже), в количестве 2,5 нМ, 40 нМ (R)-N-(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8H-имидазо[4,5-d]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-([3Н]метилсульфонил)бензамида (получение описано ниже) и 80 мкг/мл частиц Copper His-Tag для сцин-тилляционного анализа сближения (Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095) в 50 мМ HEPES, pH 7,5, содержащем 100 мкг/мл альбумина бычьей сыворотки и 5% DMSO, инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Количество меченого зонда (получение описано ниже), связанного с Tyk2, количественно оценивали счетом сцинтилляций, и рассчитывали ингибирование тестируемым соединением в сравнении с лунками без ингибитора (0% ингибирования) и без Tyk2 (100% ингибирования). Значение IC50 определяли как концентрацию тестируемого соединения, необходимую для ингибирования связывания меченого образца на 50%.
Белковая последовательность рекомбинантной Hig-меченой Тук2 (575-869):
MGS SHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.
Получение меченого зонда, (R)-N-(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8H-имидазо[4,5-d]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-([3Н]метилсульфонил)бензамида, проводили, как описано ниже. 2-([3Н]Метилсульфонил)бензойная кислота:
2-Меркаптобензойную кислоту (2,3 мг, 0,015 ммоль) и карбонат цезия (2 мг, 0.006 ммоль) добавляли в круглодонную колбу емкостью 5 мл. Колбу подсоединяли к стеклянному вакуум-проводу с отверстиями и вводили безводный DMF (0,5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. В реакционную колбу добавляли ампулу меченого тритием метилйодида (200 мКи, Perkin-Elmer #3643419) и продолжали перемешивание при к.т. в течение 3 ч. Оперативным ВЭЖХ-анализом с радиометрическим определением обнаруживали 80% преобразования до желаемого продукта в сравнении с оригинальным стандартом. Без проведения очистки осуществляли взаимодействие неочищенного продукта с mCPBA (10 мг, 0,058 ммоль), предварительно растворенной в CH2Cl2 (1 мл), при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч и дополнительно добавляли mCPBA (10 мг, 0,058 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 24 ч, и методом ВЭЖХ-анализа обнаруживали 35-40% преобразования до желаемого продукта-сульфоната. Неочищенный продукт очищали методом полупрепаративной ВЭЖХ (Luna 5 мкм С18 (10 х 250 см); А: MeOH/H2O = 15/85 (0,1% TFA); В: МеОН; 270 нм; 0-8 мин 0% В 1 мл/мин; 8-10 мин 0% В 1-3 мл/мин; 10-55мин 0% В 3 мл/мин; 55-65мин 0-10% В 3 мл/мин; 65-75мин 10-50% В 3 мл/мин; 75-80 мин 50-100% В 3 мл/мин) с получением 81 мКи (радиохимический выход 40%) продукта, 2-([3Н]метилсульфонил)бензойной кислоты, определенного по его совместному с оригинальным стандартом элюированию при проведении ВЭЖХ. Измеренная методом ВЭЖХ радиохимическая чистота составляла 99% (Luna 5 мкм С18 (4,6 х 150 см); А: Н2О (0,l%TFA); В: МеОН; 1,2 мл/мин; 270 нм; 0-10 мин 20% В; 10-15 мин 20-100% В; 15-25 мин 100% В. Продукт растворяли в безводном ацетонитриле с получением конечной раствора с активностью 5,8 мКи/мл.
(R)-N-(1-(3-(8-Метил-5-(метиламино)-8H-имидазо[4,5-d]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-([3Н]метилсульфонил)бензамид:
В круглодонную колбу емкостью 5 мл, присоединенную к вакуум-проводу, добавляли раствор 2-([3Н]метилсульфонил)бензойной кислоты (23,2 мКи) в ацетонитриле, и осторожно упаривали досуха. В колбу добавляли (R)-2-(3-(1-аминоэтил)фенил)-N,8-диметил-8H-имидазо[4,5-d]тиазоло[5,4-b]пиридин-5-амин (полученный, как описано в WO 2004/106293 и Dyckman et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1,1 мг, 0,0033 ммоль) и РуВОР (2 мг, 0,0053 ммоль), растворенные в безводном DMF (1,5 мл), а затем N,N-диизопропилэтиламин (0,010 мл). Конечный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Методом ВЭЖХ-анализа по времени удерживания (Luna 5 мкм С18 (4,6 х 150 см); А: Н2О (0,1% TFA); В: МеОН; 1,2 мл/мин; 335 нм; 0-20 мин 50% В; 20-25 мин 50-100% В; 25-30 мин 100% В) обнаруживали приблизительно 20% преобразования до целевого продукта в сравнении с немеченым (R)-N-(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8H-имидазо[4,5-d]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензамидом. Неочищенную реакционную смесь очищали методом полупрепаративной ВЭЖХ (Luna 5 мкм С18 (10 х 250 см); А: МеОН/^O = 50/50 (0,1% TFA); В: МеОН; 335 нм; 0-40 мин 0% В 3 мл/мин; 40-45 мин 0-100% В 3 мл/мин). Процедуру очистки проводили второй раз с получением в общей сложности 1,7 мКи (радиохимический выход 7%) целевого продукта
с радиохимической чистотой 99,9%. Масс-спектрометрический анализ меченого тритием продукта (m/z M+H 527,33) использовали для установления специфической активности при 80,6 Ки/ммоль.
Данные метода замещения зонда
Пример №
Замещение
зонда (ЕСзо, мкМ)
0,0132
0,0082
0,0687
0,0164
0,0845
0,0148
0,0120
0,0055
0,0044
0,0227
0,0038
0,0095
104
0,0177
107
0,0324
125
0,4363
128
0,0213
134
0,0099
144
0,0461
289
0,4951
298
0,0065
302
0,1820
315
0,0050
325
0,0764
327
0,0153
334
0,0140
345
0,0105
356
0,0026
358
0,0053
363
0,0047
365
0,0048
382
0,0046
383
0,0061
Пример №
Замещение
зонда (ЕСзо, мкМ)
152
0,0406
165
0,7793
176
0,0188
188
0,5570
194
0,3490
203
0,0535
205
0,0251
211
0,2464
217
0,2913
224
0,5968
226
0,0201
228
0,0367
237
0,0291
238
0,0063
261
0,1552
266
0,0065
283
0,6334
286
0,1060
387
0,0046
391
0,0060
393
0,0035
395
0,0031
396
0,0065
409
0,0063
420
0,0030
422
0,0057
426
0,0042
438
0,0115
448
0,0080
449
0,0011
450
0,0073
Анализ Т-клеток Kit225
Т-клетки Kit225 со стабильно интегрированным STAT-зависимым люциферазным репортером помещали в RPMI (Gibco), содержащую 10% термоинактивированной FBS (Gibco) и 100 ед/мл PenStrep (Gibco). Затем клетки стимулировали либо 20 нг/мл человеческим рекомбинантным IL-23, либо 200 ед/мл человеческим рекомбинантным IFNa (PBL InterferonSource) в течение 5-6 ч. Экспрессию люцифе-разы измеряли с использованием STEADY-GLO(r) Luciferase Assay System (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Данные по ингибированию рассчитывали в сравнении с контрольными лунками без ингибитора, принятыми за 0% ингибирования, и контрольными лунками без стимулирования, принятыми за 100% ингибирования. Кривые дозовой зависимости строили для определения посредством анализа нелинейной регрессии концентрации, необходимой для ингибирования 50% клеточного ответа (IC50).
Данные ингибирования Т-клеток Kit225
Пример №
IL-23
IFNa
0,0985
0,07
0,0574
0,03
0,0614
0,07
0,036
0,03
0,0822
0,05
0,091
0,11
0,1536
0,1
0,1429
0,06
0,0978
0,04
0,2176
0,12
0,1612
0,06
0,1094
0,05
0,2574
0,12
0,1349
0,11
0,1076
0,08
0,1797
0,1
0,1043
0,1
1,122
0,4
0,7489
0,43
0,0507
0,04
0,0509
0,03
0,0649
0,05
0,115
0,09
0,0352
0,04
0,0877
0,11
1,057
0,67
0,376
0,18
12,5
9,57
7,106
7,98
0,7528
0,58
1,861
1,23
Пример №
IL-23
IFNa
2,201
1,08
0,6116
0,66
0,1142
0,16
4,434
1,31
0,7
0,69
1,15
0,55
0,37
1,48
1,54
0,13
0,13
6,12
1,91
0,26
0,14
0,173
0,87
1,245
1,46
4,256
1,25
2,98
1,39
2,41
1,68
1,61
0,96
0,41
0,54
1,54
0,27
0,2
0,2
0,09
0,09
0,08
0,19
0,16
0,13
0,17
0,12
0,05
0,16
0,19
0,22
0,14
0,37
0,12
0,06
0,04
3,53
1,03
0,8983
1,29
0,7743
0,41
5,947
9,03
0,4806
0,37
1,772
3,17
0,2631
0,14
0,5018
0,24
1,471
1,31
0,8198
0,73
0,5743
0,76
0,5778
0,38
0,5061
0,29
0,2358
0,26
2,027
1,73
0,8536
0,74
0,538
0,35
0,3879
0,12
4,104
1,85
0,3202
0,46
5,583
4,49
1,23
0,78
5,723
6,94
0,3694
0,35
1,038
0,63
1,822
0,43
0,2571
0,16
2,863
0,89
0,3426
0,37
7,205
8,26
0,567
0,42
3,933
1,54
0,4665
12,5
3,56
3,43
0,9598
0,68
0,2567
0,21
3,91
3,25
0,4804
0,28
0,4787
0,31
100
0,1582
0,12
101
0,1998
0,08
102
0,3685
0,15
103
0,3982
0,33
104
0,2463
0,05
105
0,3861
0,19
106
0,4388
0,18
107
0,1889
0,12
108
0,3686
0,23
109
0,9479
0,21
0,9977
0,42
111
1,302
0,99
112
0,7167
0,4
113
0,8756
0,2
114
4,552
1,54
115
0,6321
0,44
116
2,188
0,75
117
1,984
0,48
118
1,164
0,57
119
2,198
0,86
120
4,512
1,88
121
0,2436
0,15
122
0,5346
0,25
123
8,793
11,06
124
0,462
0,64
125
9,677
9,97
126
0,8296
0,7
127
0,8525
0,47
128
0,3346
0,14
129
0,0866
0,08
130
0,119
0,05
131
0,1832
0,06
132
0,1871
0,12
133
0,1793
0,07
134
0,314
0,13
135
3,419
1,53
136
0,747
0,39
137
0,1883
0,21
138
0,3541
0,22
139
0,3672
0,18
140
0,2814
0,12
141
0,4007
0,35
142
0,7424
0,41
143
0,7829
0,56
144
0,5169
0,23
145
0,7944
0,42
146
2,16
1,45
147
1,061
0,52
148
0,7509
0,3
149
1,189
0,33
150
2,701
1,52
151
1,138
0,24
152
0,499
0,37
153
1,334
0,97
154
0,7838
0,56
155
0,2748
0,19
156
1,654
0,72
157
5,201
9,86
158
4,44
159
1,146
1,4
160
1,238
1,07
161
0,7602
0,61
162
0,2154
0,46
163
0,3062
0,23
164
4,412
2,99
165
10,71
6,65
166
0,1572
0,09
167
0,51
0,31
168
1,415
1,22
169
0,3522
0,44
170
1,623
1,72
171
0,1748
0,09
172
0,0892
0,05
173
0,0819
0,05
174
1,035
0,56
175
0,4337
0,5
176
1,045
1,02
177
0,3876
178
1,63
1,88
179
2,73
3,25
180
5,09
2,58
181
6,17
12,5
182
8,85
12,5
183
9,72
5,97
184
7,984
4,11
185
2,576
2,9
186
7,807
7,85
187
2,818
2,58
188
4,304
6,47
189
12,5
9,37
190
0,367
0,51
191
3,069
3,58
192
0,5651
0,54
193
3,673
3,2
194
3,219
8,66
195
3,128
3,52
196
4,379
6,97
197
11,86
5,83
198
4,534
5,3
199
0,8974
0,66
200
0,9041
1,3
201
2,671
6,97
202
12,5
6,56
203
1,46
1,17
204
9,32
8,13
205
0,3722
0,18
206
6,433
5,85
207
3,303
2,04
208
1,846
2,41
209
1,579
1,31
210
1,685
0,86
211
4,274
3,15
212
4,173
2,03
213
1,868
1,31
214
2,934
2,01
215
4,929
4,33
216
0,1518
0,12
217
3,31
1,48
218
0,8017
0,26
219
5,093
2,81
220
0,4924
0,21
221
0,4556
0,15
222
8,039
8,39
223
0,3863
0,19
224
5,612
4,6
225
0,1571
0,09
226
0,1514
0,14
227
4,599
3,24
228
0,1438
0,14
229
0,3099
0,26
230
0,2238
0,16
231
9,176
3,12
232
3,04
2,09
233
1,367
0,87
234
2,796
1,87
235
1,423
0,7
236
2,178
1,П
237
0,4699
0,46
238
4,25
2,36
239
0,2927
0,23
240
0,6247
0,41
241
0,9018
0,5
242
1,735
2,71
243
4,608
2,11
244
1,159
1,26
245
3,257
3,66
246
2,382
1,65
247
0,4092
0,26
248
0,5037
0,25
249
10,48
6,41
250
0,4716
0,3
251
1,082
0,67
252
1,291
0,43
253
0,44
254
0,488
0,31
255
1,555
0,71
256
0,5678
0,7
257
0,5771
0,6
258
0,6465
0,31
259
0,4328
0,2
260
2,4
1,76
261
2,18
1,37
262
0,7272
0,41
263
5,061
3,6
264
0,5421
0,35
265
0,3188
0,21
266
0,3116
0,16
267
2,635
1,83
268
0,7851
0,74
269
1,085
0,9
270
0,2211
0,17
271
1,185
0,82
272
1,056
0,6
273
0,2234
0,16
274
0,3359
0,19
275
1,04
0,68
276
1,344
1,17
277
0,2698
0,24
278
0,3739
0,96
279
0,4755
0,14
280
5,046
5,99
281
0,14
0,14
282
0,511
283
8,9
12,5
284
3,63
285
9,29
286
4,22
1,98
287
7,94
10,18
288
3,15
1,31
289
12,5
7,3
290
11,36
6,59
291
3,73
3,57
292
4,72
5,6
293
4,78
11,42
294
6,35
4,9
295
7,3
3,29
296
7,16
2,72
297
0,25
0,6
298
0,11
0,06
299
0,27
0,09
300
0,28
0,13
301
3,16
1,46
302
4,06
2,09
303
2,34
2,65
304
1,24
0,57
305
2,65
3,11
306
2,53
0,56
307
3,74
1,54
308
1,86
1,16
309
1,92
0,63
310
1,08
0,59
311
0,19
0,16
312
0,59
1,02
313
1,33
0,50
314
0,19
0,08
315
0,09
0,08
316
0,07
0,10
317
0,21
0,11
318
0,13
0,13
319
0,09
0,01
320
0,05
0,03
321
0,15
0,14
322
0,07
0,03
323
0,07
0,03
324
0,22
0,07
325
0,46
0,21
326
0,06
0,04
327
0,10
0,01
328
0,60
0,12
329
0,09
0,16
330
0,31
0,09
331
0,06
0,04
332
0,38
0,13
333
0,12
0,09
334
0,31
0,23
335
0,28
0,19
336
0,40
0,44
337
0,11
0,08
338
0,40
0,11
339
0,05
0,03
340
0,22
0,12
341
0,44
0,22
342
0,15
0,13
343
0,16
0,14
344
0,13
0,03
345
0,03
0,03
346
0,04
0,02
347
0,19
0,07
348
0,43
0,18
349
0,06
0,06
350
0,08
0,08
351
0,06
0,02
352
0,02
0,02
353
0,25
0,16
354
0,15
0,13
355
0,03
0,03
356
0,12
0,08
357
0,12
0,03
358
9,98Е-03
0,01
359
0,02
0,01
360
0,03
7,74Е-03
361
0,06
0,02
362
0,02
0,01
363
0,07
0,04
364
0,01
0,01
365
0,01
0,01
366
0,02
9,22Е-03
367
0,02
0,03
368
9,45Е-03
0,01
369
0,03
0,01
370
0,03
0,03
371
4,89Е-03
3,99Е-03
372
0,01
0,01
373
6,22Е-03
8,34Е-03
374
8,36Е-03
6,98Е-03
375
0,02
9,47Е-03
376
9,35Е-03
3,47Е-03
377
0,02
0,02
378
0,05
0,01
379
0,08
0,03
380
0,04
0,03
381
0,05
0,02
382
0,01
5,07Е-03
383
0,10
0,02
384
0,12
0,17
385
0,07
0,02
386
0,02
0,01
387
0,28
0,12
388
0,05
0,02
389
0,26
0,23
390
1,03
0,33
391
9,66Е-03
0,01
392
0,17
0,07
393
5,83Е-03
2,86Е-03
394
0,08
0,03
395
0,03
0,02
396
0,11
0,06
397
0,06
8,77Е-03
398
0,02
0,02
399
0,05
0,05
400
0,30
0,07
401
0,48
0,44
402
0,25
0,33
403
0,24
0,29
435
0,03
0,05
436
0,24
0,12
437
0,36
0,19
438
0,15
0,08
439
0,21
0,11
440
0,25
0,26
441
0,46
0,24
442
0,45
0,13
404
4,40Е-03
8,63Е-03
405
0,02
0,01
406
0,25
0,10
407
0,09
0,09
408
0,68
0,43
409
0,04
0,02
410
0,02
8,61Е-03
411
0,37
0,21
412
0,45
0,24
413
0,47
0,46
414
0,65
0,28
415
0,32
0,21
416
0,09
0,08
417
0,26
0,33
418
0,35
0,21
419
0,17
0,35
420
0,08
0,12
421
0,46
0,48
422
0,31
0,18
423
0,38
0,37
424
0,49
0,46
425
0,67
0,38
426
0,01
0,01
427
0,14
0,15
428
0,09
0,11
429
0,25
0,15
430
0,16
0,05
431
0,04
0,08
432
0,03
0,02
433
0,29
0,22
434
0,10
0,05
443
0,05
0,02
444
0,25
0,18
445
0,53
0,32
446
0,15
0,18
447
0,20
0,16
448
0,011
0,017
449
0,02
0,01
450
0,02
0,01
Способы получения
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы различными способами, доступными специалистам в области органической химии. Общие схемы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже. Указанные схемы являются иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие возможные методики, которые могут быть использованы специалистом в данной области техники для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные способы получения соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, различные стадии синтеза могут проводиться в иной последовательности с целью получения целевого соединения или соединений.
Примеры соединений согласно настоящему изобретению, полученных описанными в общих схемах способами, представлены в разделе с описанием способов получения и примеров, представленном далее в настоящем документе. Несколько из описанных соединений были хиральными, некоторые были получены в виде рацемических смесей, тогда как другие были получены в виде отдельного энантиомера. В каждом случае получение гомохиральных примеров или получение противоположного энантиомера может проводиться способами, известными специалисту в данной области техники. Например, гомохи-ральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов методом препаративной ВЭЖХ с хиральной фазой. В качестве альтернативы, соединения примеров могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Такие способы включают в себя без ограничения включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные продукты, которые служат для контроля диастереоселективности преобразований, с по
лучением энантиомерно обогащенных продуктов при отщеплении хирального вспомогательного элемен-
та.
Схема 1. Сочетание соединения II с амином III
III
R1 = CnRla (n=l-3) Rla = H/D/F
R2 = циклоалкил, гетероцикл, гетероарил
R3 = Сз-юциклоалкил, Сб-юарил, 5-10-членный гетероцикл
На схеме 1 представлено получение указанных в заголовке соединений согласно настоящему изобретению (I) из промежуточных галогенпиридинов (II) и аминов (III). Указанное сочетание может быть осуществлено многими способами, известными для замещения 2-галогенпиридинов аминами. Они включают в себя без ограничения катализируемое палладием N-арилирование аминов и нуклеофильное замещение галогенида амином. Для осуществления сочетания могут быть использованы различные источники палладия, включая как соли палладия (II) (например, диацетат палладия), так и нейтральный палладий (такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий или трис(дибензилиденацетон)дипалладий). Для такой трансформации подходит целый ряд лигандов катализатора, включая бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) и 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2,,4,,6,-три-изопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos), и многие другие, которые хорошо известны специалистам в области синтетической химии (см. Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)). Могут быть использованы различные основания (такие как карбонат калия, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и т. п.), а также целый ряд растворителей (таких как 1,4-диоксан, толуол и диметилацетамид и т. п.). Нуклеофильное замещение, как правило, возможно при повышенных температурах (обычно > 100°С) в присутствии или в отсутствие кислого или основного катализатора. Нагревание может выполняться с применением либо микроволнового, либо обычного нагревания. В таких реакциях замещения амины наиболее часто, но не исключительно, являются алифатическими.
Схема 2. Сочетание галогенпиридина IV с амином V
На схеме 2 представлено как получение соединения II, так и альтернативная последовательность реакций для получения соединения I. Селективное замещение 4-хлоргруппы возможно как в случае ди-галогенида (Z = Cl), так и в случае, когда группа Z представляет собой амин. В первом случае замещение приводит к промежуточному соединению II, а в последнем - к образованию указанного в заголовке соединения I. Замещение дигалогенида наиболее часто проводят в присутствии основания, такого как бис(триметилсилил)амид натрия или ^^диизопропилэтиламин, или родственного соединения, но также предположительно, чтобы оно могло проводиться при повышенных температурах в отсутствие катализатора или в присутствии кислого катализатора. Во всех случаях, может использоваться целый ряд растворителей, включая тетрагидрофуран, диметилформамид и №метил-2-пирролидон. Вследствие повышенной реакционной способности 4-положения 4,6-дихлорникотинамида относительно 6-положения, резонно полагать, что специалистом в области химического синтеза также могут приниматься во внимание альтернативные стратегии. В случае соединения IVb, замещение может быть выполнено в кислых условиях (с применением протонной кислоты, такой как соляная кислота), в основных условиях (с применением ^^диизопропилэтиламина, или родственного соединения) или с применением вышеупомянутого катализируемого палладием N-арилирования аминов.
Схема 3. Сочетание карбоновой кислоты VI с амином VII
На схеме 3 представлено получение промежуточных продуктов IVb из коммерчески доступной (или полученной из диэтил-1,3-ацетондикарбоксилата, следуя документу Platts M.Y. et al., Tetrahedron Lett., 52:512-514 (2011)) карбоновой кислоты.
VI. Амиды IVb могут быть получены из соединения VI многими из огромного числа способов, известных для получения карбоксамидов путем дегидратации/конденсации карбоновых кислот и аминов.
Например, конденсация кислоты VI с амином (NH2R1, VII, где в этих целях R1 ограничен замещенными короткими алифатическими цепями) может осуществляться путем обработки соединения VI активирующим реагентом, таким как водорастворимый карбодиимид (EDC), в присутствии N-гидрокситриазола (HOAt или HOBt и т.п.), и амином в присутствии основания (предпочтительно триэтиламин, диизопро-пилэтиламин и т.п.) в подходящем полярном апротонном растворителе (^^диметилформамид, ацето-нитрил, дихлорметан и т.п). В присутствии основания могут быть использованы альтернативные агенты присоединения - реагенты, которые соединяют активирующий реагент и гидрокситриазол, например гек-сафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,,N,-тетраметилурония (HATU) или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР). Карбоновая кислота VI также может быть преобразована в хлорангидрид путем обработки подходящим хлорирующим агентом (тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п.). По аналогии соединение VI может быть преобразовано во фторангидрид под действием фторирующего агента (такого как фторангидрид циануровой кислоты). Конденсация ацилгалоге-нида (хлорида или фторида) с амином VII (обычно проводится в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в апротонном растворителе) может затем обеспечить получение амида IVb. Схема 4. Сапонификация и сочетание боковых карбоксилатов VIII/IX с амином X
алифатические группы
Как представлено на схеме 4, в случае, если R2 или R3 представляют собой кислоту/сложный эфир, то с применением стандартных химических способов путем дегидратирования/конденсации могут быть получены боковые амиды. Если карбоксилат представляет собой простой эфир (как в соединениях VIIIa/IXa), то сапонификация до кислоты (VIIIb/IXb) может быть выполнена с применением гидроксида натрия, лития или калия в водной среде с органическим сорастворителем, таким как метанол и/или тет-рагидрофуран. Сочетание карбоновой кислоты с амином X может быть осуществлено с применением вышеупомянутых агентов сочетания (EDC/HOBt, HATU и т. д.) или путем рациональной активации кислоты преобразованием до хлорангидрида/фторангидрида, с последующим объединением галогенангид-рида с желаемым амином в присутствии основания, такого как пиридин.
Схема 5. Окисление боковых сульфидов XIII и XIV
На схеме 5 представлено, как боковые сульфиды могут быть окислены до соответствующих суль-фонов или сульфоксидов, и, хотя и не показано, также возможно проведение окисления на соединении II, с последующей функционализацией по С6-положению, как представлено на схеме 1. Сульфиды (XIII/XIV) могут быть окислены до сульфонов (XVa/XVIa) с применением окислителя, такого как вольф-рамат натрия или 3-хлорпербензойная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или уксусная кислота. Частичное окисление сульфоксидов (XVb/XVIb), как правило, требует более мягких условий, таких как пероксид водорода в уксусной кислоте; тем не менее, возможно применение тех же условий, что и при направленном действии на сульфон при гашении реакционной смеси в соответствующее время.
Схема 6. Синтез анилинов V
Целый ряд анилинов, которые использовались на схеме 2, был коммерчески доступным; тем не менее, некоторые не были доступны. Стратегия синтеза многих коммерчески недоступных типов анилина описана на схеме 6. Коммерчески доступное соединение XVIII может быть преобразовано до эфира XIX путем синтеза эфира по Вильямсону. Получение эфира по Вильямсону является обычной методикой синтеза эфиров; реакция состоит из сочетания спирта и основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, триэтиламин и целый ряд других, с последующим добавлением совместимого электрофила, такого как алифатическая, бензильная или аллильная функциональная группа, содержащая уходящую группу, причем наиболее часто добавляют галогенид, но мезилаты/тозилаты и другие группы также являются совместимыми. Реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидро-фуран или диметилформамид. Затем, нитрогруппу соединения XIX восстанавливают до амина (XX) с применением гетерогенного катализатора, такого как палладий, цинк или железо, и источника водорода, такого как водород (газ), хлорид аммония или соляная кислота, причем указанные реакции обычно проводят в спиртовых растворителях. Борилирование арилбромида может быть выполнено с применением палладиевого катализа (см. Ishiyama Т. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)); однако другим обычным подходом является обмен металл-галоген с последующей реакцией с электрофильным бораном. Сложный эфир бороновой кислоты (XXI) может быть присоединен в реакции сочетания по Судзуки к целому ряду разнообразных арильных и гетероарильных галогенидов с применением целого ряда различных катализаторов, лигандов, оснований и растворителей. Одной традиционной комбинацией реагентов является дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия в качестве катализатора, ортофосфат калия (в воде) в качестве основания, осуществление взаимодействия с арилбромидом с применением диок-сана в качестве растворителя; однако существует целый ряд возможных комбинаций (для частичного описания см.: Barder Т.Е. et al., J. Am. Chem. Soc, 127:4685-4696 (2005); и Miyaura N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995)).
Схема 7. Альтернативное получение соединения I
На схеме 7 представлены средства, посредством которых в конце последовательности синтеза может быть введено разнообразие R9 (I). При такой стратегии соединения IVa и XX могут быть сочетаны, следуя тем же методикам, что и описанные на схеме 2. Промежуточное соединение XX может быть преобразовано до первичного амина путем добавлении защищенного амина (или при нагревании, или путем катализируемого палладием N-арилирования) с последующим снятием защитных групп; например, 4-(метоксифенил)метанамин может быть введен в условиях строго контроля заданной температуры с последующим снятием защитных групп при помощи протонной кислоты (такой как трифторуксусная кислота) с получением соединения XXIII. Присоединение соединения XXIII к соединению XXIV может быть выполнено различными способами в зависимости от природы R2. Если R2 является алифатическим (циклическим или ациклическим), то амин XXIII может быть присоединен с применением простого SN2 замещения, обычно выполняемого с применением простого эквивалента ненуклеофильного основания,
такого как гидрид натрия. Такие присоединения могут быть усложнены сверхалкилированием амина, для чего стандартным решением является применение восстановительного аминирования или кетоновой, или альдегидной версии соединения XXIV. Восстановительное аминирование может быть выполнено сначала путем образования имина (с применением удаления воды для запуска реакции), а затем путем использования обычного восстановителя, такого как боргидрид натрия, или оно может быть выполнено с применением восстановителей, таких как цианборогидрид натрия, которые являются в достаточной степени реакционноспособными лишь для восстановления иминового промежуточного соединения (полное обсуждением см.: Baxter E.W. et al., Organic Reactions, vol. 59, p. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York (2002)). В качестве альтернативы, если R3 представляет собой арил или гетероарил, то преобразование может быть выполнено с применением катализируемого палладием N-арилирования, описанного на схеме 1. Преобразование соединения XXV до соединения I может быть выполнено с применением реакции сочетания по Судзуки, как описано на схеме 6, а также других стратегий кросс-сочетания, таких как кросс-сочетание по Стилле и Негиши (см.: Stanforth, S.P., Tetrahedron, 54:263-303 (1998)). Схема 8. Альтернативный синтез анилинов V
На схеме 8 представлено, как некоторые гетероциклы могут образовываться непосредственно из карбонильной функциональной группы с образованием анилинов V без применения реакции сочетания катализируемой металлом переходной валентности. Коммерчески доступное соединение XXVI может быть преобразовано до эфира XXVII способами, описанными на схеме 6; по аналогии, соединение XXVIII может быть преобразовано до соединения XXIX. Соединение XXVII может быть преобразовано до амида XXX непосредственно с применением аммиака и гидроксида аммония в метаноле, или при помощи сапонификации, осуществляемой с использованием водного основания с полярным органическим сорастворителем, таким как тетрагидрофуран, и спиртовым сорастворителем, подобным метанолу, и образования амида (описано на схеме 5). Амид XXX может быть преобразован до триазола путем образования амидина с применением реагентов, таких как ^№диметилацетамид-диметилацеталь или N,N-диметилформамид-диметилацеталь, с последующим воздействием гидразина в присутствии уксусной кислоты. В качестве альтернативы, тетразол XXXII может быть получен из соединения XXX путем осуществления взаимодействия с триазидохлорсиланом (образованным in situ из тетрахлорсилана и азида натрия, см.: El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett, 38:1257-1260 (1997).). Гидразид XXXIII может быть преобразован до оксадиазола при помощи реакции конденсации с ортоформиатом или ортоацетатом в условиях контроля температуры или катализа кислотой, часто с применением ортоформиата/ортоацетата в качестве растворителя. В качестве альтернативы, ацетовариант гидразида XXXIII может быть преобразован до тиазола под воздействием реагента сульфонирования, такого как реагент Лоуссона, с последующей конденсацией в условиях контроля температуры, обычно в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан. Кетон XXIX может быть преобразован до пиразола XXXVI конденсацией с N,N-диметилацетамид-диметилацеталем или ^№диметилформамид-диметилацеталем (или родственным соединением) с последующей реакцией с гидразином в присутствии уксусной кислоты. В случаях соединений XXXI, XXXII и XXXVI гетероцикл может далее вступать во взаимодействие с электрофилом, та
ким как органогалогениды, эпоксиды или активированные карбонильные формы (в основных условиях с применением неорганического основания, такого как карбонат калия, третичного амина, такого как триэтиламин, или сильного основания, такого как гидрид натрия), или с виниловыми эфирами, такими как этоксиэтен (в кислых условиях). Другие электрофилы, такие как силилгалогениды, могут быть также эффективны, как потенциально и катализируемое палладием селективное N-арилирование. В конечном итоге, нитросоединения могут быть преобразованы до анилина V путем восстановления с применением условий, подобных описанным на схеме 6. Этот перечень далеко не полностью исчерпывает список гете-роциклов, доступных для обычных манипуляций с функциональными группами карбонильных фрагментов и их производных (таких как цианидов); см. документ Caron S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011) и приведенные в нем ссылки. Схема 9. Синтез тиоанилинов XLI
XXXVIII XXXIX XL XLI
На схеме 9 представлен синтез тиоварианта соединения V. В качестве исходного вещества используют коммерчески доступную кислоту XXXVIII, которая может быть преобразована до сложного эфира путем нагревания с метанолом в присутствии протонной кислоты, а также целым рядом других способов, доступных для синтеза сложных эфиров из кислот, таких как образование галогенангидрида (описано на схеме 5) с последующим взаимодействием с метанолом. Замещение хлорида с получением соединения XL может быть выполнено посредством нуклеофильного присоединения с применением тиометоксида натрия. Преобразование до функционализованного анилина XLI проходит теми же методиками, которые представлены и описаны на схеме 8. Кроме того, конечный сульфидный продукт может быть окислен до сульфона с применением условий окисления, описанных на схеме 5.
Схема 10. Синтез конечных соединений XLVII
На схеме 10 представлена другая форма конечного соединения I. При такой стратегии анилин XLII (полученный путем восстановления нитросоединения XXVII по аналогии со схемой 6) добавляют к ди-хлориду IVa с применением методик со схемы 2. Преобразование до соединения XLIV может быть выполнено с применением тех же методик, что и описанные на схеме 1. Сапонификацию сложного метилового эфира (XLIV) с получением кислоты XLV обычно проводят в водной среде с применением сильного растворимого в воде основания, такого как гидроксид калия, лития или натрия с использованием тетра-гидрофурана и спиртового сорастворителя. Кислота XLV может быть преобразована до различных гете-роциклов с применением методик, описанных на схеме 8, или она может быть сочетана с амином с образованием амида XLVII в качестве конечного продукта, как описано на схеме 3.
Схема 11. Синтез анилинов L (вариант соединения V)
"S* N-связанный гетероцикл (например, 1-пиразол)
На схеме 11 представлен другой вариант соединения V, где анилин был замещен гетероциклом по связи углерод-азот. Используя в качестве исходного вещества коммерчески доступное соединение XVIII, может применяться конденсация по Ульману (для недавнего обзора см.: Mannier F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)). Такую реакцию типично выполняют в присутствии соли меди (такой как оксид меди (I)), неорганического основания (такого как карбонат цезия) и часто лиганда (хотя некоторые растворители, такие как DMF, могут играть роль лиганда). Фенол XLVIII может быть преобразован до эфира XLIX с применением условий синтеза эфира по Вильямсону, описанных на схеме 6. Преобразова-
На схеме 12 представлен синтез анилинов LI и LIV. Для получения конечных алкинов LI и LII могут быть использованы сочетание по Соногашира соединений XX/XIX с этинилтриметилсиланом с последующим удалением силильной группы с применением слабого основания (такого как карбонат калия, в протонном растворителе, таком как метанол) или источника фторида (такого как фторид тетрабути-ламмония или фторид калия). Сочетание по Соногашира выполняют с применением палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)-палладий), медного катализатора, такого как йодид меди (I), и основания (обычно основания-амина, такого как триэтиламин или диизопропиламин) с применением либо основания в качестве растворителя, либо полярного растворителя, такого как диметилформа-мид; однако была проведена большая работа по проведению реакции с различными лигандами и добавками, и даже в отсутствие катализаторов; см.: Chinchilla R. et al., Chem. Rev. 107:874-923 (2007); Chinchilla R. et al., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011). Анилин LI может быть в сочетании с соединением IVa, как описано на схеме 2, а затем преобразован до целевого лиганда I, как описано на схеме 1, или дополнительно обработан с применением методик, описанных для соединения LIII (см. ниже). Соединение LII может быть преобразовано до 1,2,3-триазола с применением циклоприсоединения по Хьюсгену ("клик-химия"). Такое взаимодействие проходит между алкином и азидом с применением медного катализатора (обычно сульфата меди (II)), восстановителя (такого как аскорбат натрия); реакция может проводиться в целом ряде растворителей/сорастворителей, включая воду, трет-бутиловый спирт, тетрагид-рофуран и толуол. Было проведена большая работа по описанию разнообразия и многоплановости такого циклоприсоединения, для обзора см.: Kolb H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001), and Meldal M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008). Если циклоприсоединение по Хьюсгену выполняют с удаляемой группой, такой как метилпивалат, то она может быть удалена и алкилирована при помощи триазола, как описано на схеме 8. В ином случае, нитрогруппа может быть восстановлена, как описано на схеме 6, и соединение LIV может в дальнейшем взаимодействовать с соединением IVa, как описано на схеме 2.
Схема 13. Синтез соединения LVII
LV LVI LVII
На схеме 13 представлен синтез предпоследних соединений LVII (преобразованных в заданные ли-ганды с применением методик сочетания, описанных на схеме 1). Промежуточное соединение LV (полученное с применением методик, описанных на схеме 12 и схеме 2) может быть преобразовано до изокса-зола LVII с применением [3+2]циклоприсоединения с нитрилоксидом (образованным in situ из N-гидроксиимидоилхлорида и слабого не нуклеофильного основания). Реакция может проводиться термически в апротонных растворителях (таких как дихлорэтан), но в недавней работе была описана применимость катализаторов в такой реакции, см.: Grecian S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008).
Схема 14. Синтез соединения LXIII
На схеме 14 представлен синтез целевых соединений LXII и LXIII. Коммерчески доступное соединение LVIII может быть преобразовано до анилина LX, следуя стратегиям, представленным на схеме 6. Присоединение соединения LX к соединению IVa осуществляют методиками, описанными на схеме 2, с получением соединения LXI, которое может быть сочетано с соединением III, следуя стратегиям, представленным на схеме 1. Преобразование цианосодержащего соединения LXII до оксадиазола LXIII может проводиться путем нуклеофильного присоединения гидроксиламина к цианиду, выполненного в основных условиях, обычно в полярном протонном растворителе, таком как вода или спирт, с последующим ацилированием и конденсацией с уксусным ангидридом, проводимым путем нагревания промежуточного соединения с уксусным ангидридом в полярном апротонном растворителе.
Примеры
Получение соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, использованных при получении соединений формулы (I), может проводиться с использованием методик, представленных в последующих примерах, и родственных методик. Способы и условия, использованные в указанных примерах, и конкретные соединения, полученные в указанных примерах, не предназначены быть ограничивающими, а предназначены для демонстрации того, как соединения формулы (I) могут быть получены. Исходные вещества и реагенты, использованные в указанных примерах, в том случае, когда они не были получены в соответствии с методикой, описанной в настоящем документе, как правило, являются либо коммерчески доступными, либо представлены в химической литературе, либо могут быть получены с использованием методик, описанных в химической литературе.
В представленных примерах выражение "сушили и концентрировали", как правило, относится к осушению раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо над сульфатом магния, с последующим фильтрованием и удалением растворителя от фильтрата (как правило, в условиях пониженного давления и при температуре, подходящей для стабильности получаемого вещества). Колоночную хроматографию проводят на заполненных силикагелем картриджах с использованием аппарата для хроматографии среднего давления Isco (Teledyne Corporation), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводят с использованием колонки с обращенной фазой (Waters SunFire C18, Waters XBridge С18, PHE-NOMENEX(r) Axia C18, YMC S5 ODS и т.п.) размера, подходящего для количества разделяемого вещества, как правило, элюируя градиентом возрастающей концентрации метанола или ацетонитрила в воде, также с содержанием 0,05 или 0,1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония, со скоростью элюирования, подходящей для размера колонки и надлежащего разделения. Химические названия определяли с использованием ChemDraw Ultra, версия 9,0,5 (CambridgeSoft). Использовали следующие сокращения:
NaHCCb (водн.) = насыщенный водный бикарбонат натрия
солевой раствор = насыщенный водный хлорид натрия
DCM = дихлорметан
DIEA = 7V, TV-диизопропилэтиламин
DMAP = 4-(/УД-диметиламино)пиридин
DMF = ТУД-диметилформамид
DMSO = диметилсульфоксид
EDC = М-(3-диметиламинопропил)-М'-этилкарбодиимида гидрохлорид
ЕЮ Ас = этилацетат
НО AT = 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBT = 1-гидроксибензотриазола гидрат
к. т. = окружающая комнатная температура (как правило, приблизительно 20-
25°С)
TEA = триэтиламин
TFA = трифторуксусная кислота
THF = тетрагидрофуран
Способ проведения аналитической ВЭЖХ, использованный при характеризации соединений
примеров
Аналитическую ВЭЖХ проводили на жидкостных хроматографах Shimadzu LC10AS с применением следующих способов:
Способ А (использован во всех случаях, если не указано иное):
Линейный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение 4 мин ("мин") с удерживанием в течение 1 мин ("мин") при 100% В
Визуализация ультрафиолетом ("УФ") при 220 нанометрах ("нм") Колонка: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 х 50 мм Скорость потока: 4 миллилитров ("мл")/мин
Растворитель А: 0,2% фосфорной кислоты, 90% воды, 10% метанола Растворитель В: 0,2% фосфорной кислоты, 90% метанола, 10% воды Способ В:
Колонка: PHENOMENEX(r) Luna С 18(2), 4,6 х 50 мм х 5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: MS(ESI+)
Детектор 3: ELSD Способ С:
Колонка: Waters SunFire С18, 4,6 х 50 мм х 5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: MS(ESI+)
Детектор 3: ELSD Способ D:
Колонка: PHENOMENEX(r) Luna С 18(2), 4,6 х 50 мм х 5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Детектор 3: ELSD Способ Е:
Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 10 мМ ацетат аммония
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 3 мин
Скорость потока: 1,11 мл/мин
Время анализа: 4 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Детектор 3: ELSD Способ F:
Колонка: Waters SunFire C18 (4,6 х 150 мм), 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,1% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 12 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 15 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: УФ при 254 нм
Способ G:
Колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 3 мин
Скорость потока: 1,11 мл/мин
Время анализа: 4 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Детектор 3: ELSD Способ Н:
Колонка: (ЖХ/МС) Ascentis Express C18, 4,6 х 50 мм, частицы 2,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 10 мМ ацетат аммония
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Способ I:
Колонка: Waters XBridge C18, 4,6 х 50 мм, частицы 5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 4 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Способ J:
Колонка: (ЖХ/МС) ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм Подвижная фаза: (А) вода; (В) ацетонитрил Буфер: 0,05% TFA
Диапазон градиента: 2%-98% В (от 0 до 1 мин) 98%В (до 1,5 мин) 98%-2% В (до 1,6 мин)
Время градиента: 1,6 мин
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Время анализа: 2,2 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 254 нм Детектор 2: MS(ESI+) Способ K:
Колонка: (ЖХ/МС) ВЕН С18, 3,0 х 50 мм, частицы 1,7 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 10 мМ ацетат аммония
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 1,8 мин
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Время анализа: 4 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Способ L:
Колонка: (ЖХ/МС) SunFire C18 2,1 х 30 мм, частицы 2,5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 2 мин
Скорость потока: 1 мл/мин Время анализа: 3 мин Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: MS(ESI+) Способ М:
Колонка: (ЖХ/МС) SunFire C18 2,1 х 30 мм, частицы 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10
Буфер: 0,1% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 4 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Время анализа: 5 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм
Детектор 2: MS(ESI+)
Способ N:
Колонка: Waters SunFire C18 (3 х150 мм), 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% TFA
Диапазон градиента: 0-100% В Время градиента: 12 мин Скорость потока: 0,5 мл/мин Время анализа: 15 мин Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: УФ при 254 нм Способ О:
Колонка: Waters SunFire C18 (4,6 х 150 мм), 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% TFA
Диапазон градиента: 0-50% В (0-15 мин) 50-100% В (15-18 мин)
Время градиента: 18 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Время анализа: 23 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: УФ при 254 нм Способ Р:
Колонка: Waters XBridge Phenyl, 4,6 х 150 мм, частицы 3,5 мкм
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5
Буфер: 0,05% TFA Диапазон градиента: 0-100% В
Время градиента: 12 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Время анализа: 15 мин
Детекция:
Детектор 1: УФ при 220 нм Детектор 2: УФ при 254 нм Способ получения 1.
Стадия 1
В круглодонную колбу с 4,6-дихлорникотиновой кислотой (60 г, 313 ммоль) добавляли хлороформ (500 мл) и одну каплю ^^диметилформамида (DMF). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем в течение 5 мин добавляли оксалилхлорид (82 мл, 938 ммоль). Реакционную смесь выдерживали 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. В реакционный сосуд повторно
загружали хлороформ, повторно концентрировали, повторяли это еще один раз с получением масла. Масло растворяли в хлороформе (500 мл) и охлаждали до 0°С. В охлажденный реакционный сосуд постепенно добавляли метиламин (2М в THF, 390 мл, 780 ммоль). Продолжали перемешивание при 0°С в течение 1 ч, а затем гасили реакционную смесь добавлением воды. Продукт экстрагировали хлороформом, объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором (насыщенный водный раствор хлорида натрия), а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (52 г) объединяли с другой порцией неочищенного вещества (27 г), а затем очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 40-50% этилацетатом в петролейном эфире, с получением 73 г промежуточного продукта 1.
^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6); 5 8,60 (ушир.м, 1H), 5 8,47 (с, 1H), 5 7,89 (с, 1H), 5 2,78 (д, J= 4,6 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,25 мин [А]. Масс-спектрометрия ("MS") (Е+) m/z: 205 (МН+).
Стадия 2.
К раствору промежуточного продукта 1 (1,8 г, 8,78 ммоль) в тетрагидрофуране (THF, 68 мл) добавляли 2-(метилтио)анилин (1,83 г, 13,2 ммоль), а затем раствор бис(триметилсилил)амида натрия (NaHMDS, 1M в THF, 61 мл, 61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем гасили добавлением воды. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного продукта 2 (2,16 г, выход
80%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,34 (с, 1H), 8,77 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,44-7,22 (м, 4Н), 6,51 (с, 1H), 2,80 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 2,43 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,86 мин [J]. MS(E+)
m/z: 308 (МН+).
Стадия 3.
Промежуточный продукт 2 (900 мг, 2,92 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (АсОН, 9,7 мл) и последовательно добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 6,0 мл, 58,5 ммоль) и дигидрат вольфрамата натрия (964 мг, 2,92 ммоль). Реакция завершалась спустя 30 мин, затем разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и однократно экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои однократно промывали насыщенным водным бисульфитом натрия и однократно водой. Объединенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом автоматизированной гель-хроматографии (0100% EtOAс в гексанах), с получением сульфона, промежуточного продукта 3. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,76 (с, 1H), 8,79 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,96 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,79-7,73 (м, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,17 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,72 мин [J]. MS(E+) m/z: 339 (МН+).
Пример 1.
5-Фторпиридин-2-амин (40 мг, 0,35 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 3 (80 мг, 0,24 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (DMA, 1 мл), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (Pd2dba3, 22 мг, 0,024 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos, 27 мг, 0,047 ммоль) и карбонат цезия (153 мг, 0,47 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт разбавляли DMF и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (выход 51%) соединения примера 1.
^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,82 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 8,57-8,48 (м, 2Н), 8,09 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,83-7,77 (м, 1H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,59 (с, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 3,15 (с, 3Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,23 мин [Е]. MS(E+) m/z: 416
(МН+).
Примеры 2-61.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 1:
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
Me°2S^c^
1,56 [E]
448
Ме02!^С^
1,23 [E]
398
ме02> зс^
1,31 [E]
412
Me°2> jC^
1,33 [E]
423
1,26 [E]
446
Me02S\^i^/0Me
1,14 [E]
513
Me02S^^OMe
1,18 [E]
428
1,20 [E]
483
Me°2j^c^F
1,22 [E]
416
Me°2Sj^o^cl
ХУР
1,46 [E]
450
ме°2^С/^С|
1,27 [E]
432
Me°2S^o^F
ХУР
1,29 [E]
434
Me°2S^c^
0,94 [E]
466
Me02S^o^
A^0Me
1,03 [G]
428
Me02S> jc^
1,38 [G]
466
Me°2S^o^
1,06 [G]
432
1,32 [G]
454
Me02Sx^
1,05 [G]
505
"30
1,04 [G]
416
Me°2S^0'
1,05 [G]
412
"10
1,05 [G]
412
Me°2> )C^
1,35 [G]
416
OMe
1,42 [G]
428
Me°2> jC^
1,21 [G]
448
Me°2^c^
1,02 [G]
440
1,03 [G]
423
F3C02S^^
1,53 [E]
470
F3C02S^^
1,46 [E]
452
Me°2S^0'
1,01 [G]
423
Et02S^^^
1,24 [E]
412
1,30 [E]
430
1,28 [E]
437
1,44 [E]
441
S02Me
1,39 [E]
441
1,04 [E]
399
"зо
N^N
0,92 [E]
399
"зо
1,07 [E]
399
""30"
1,15 [E]
417
""30
1,15 [E]
413
"зо
1,20 [E]
424
"30
1,16 [E]
413
MeO^^^S02Me
1,35 [E]
453
MeO^^^S02Me
1,22 [E]
446
MeO^^^.S02Me
1,17 [E]
428
Me02S^J^
1,20 [E]
416
Me°2SvX^
1,30 [E]
434
Me°2Sxi^
1,28 [E]
441
1,30 [E]
430
Me02S"X^i
1,32 [E]
434
1,30 [E]
434
1,42 [E]
430
""'XX,
1,36 [E]
416
""*Xi,
1,46 [E]
434
"30,
1,32 [E]
434
1,32 [E]
430
Me°2S^c^
1,32 [E]
434
1,31 [E]
441
1,62 [E]
466
Me0 2^c^
1,44 [E]
430
Me°2S^0'
1,10 [E]
476
Способ получения 2.
О HN
Int2 (рацемат) "N ' "Cl
К раствору промежуточного продукта 2 (50 мг, 0,16 ммоль) в уксусной кислоте (0,9 мл) добавляли пероксид водорода (33% водный раствор, 18 мкл, 0,20 ммоль) и оставляли реакционную смесь на 4 ч. Добавляли каплю насыщенного водного бисульфита натрия, смесь концентрировали в условиях пониженного давления, нейтрализовывали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 фильтровали и концентрировали с получением промежуточного продукта 4 в виде бесцветного порошка (55 мг, 100%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,38 (с, 1H), 8,81 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,6, 1,7
Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 2,80 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 2,70 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,68 [A]. MS(E+) m/z: 324 (МН+). Пример 62.
5-Фторпиридин-2-амин (13,8 мг, 0,124 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 3 (20 мг, 0,062 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (DMA, 0,6 мл), а затем Pd2dba3 (5,7 мг, 0,0062 ммоль), Xantphos (27 мг, 0,047 ммоль) и карбонат цезия (80 мг, 0,247 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт разбавляли DMF и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 5,2 мг (выход 21%) соединения примера 62.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-d^ 5 8,37 (с, 1H), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,67-7,62 (м, 1H), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 1H), 7,35-7,29 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,13 [Е]. MS(E+) m/z: 400 (МН+).
Способ получения 3.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (800 мг, 3,90 ммоль) при 0°С добавляли 2-аминобензамид (1,59 г, 11,7 ммоль), а затем NaHMDS (1M в THF, 23,4 мл, 23,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли метанол для гашения реакционной смеси. Растворители удаляли в условиях вакуума, и очищали неочищенное вещество методом флэш-хроматографии (5-10% МеОН в хлороформе) с получением промежуточного продукта 5 (950 мг, выход 80%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,90 (с, 1H), 8,62 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53-7,38 (м, 3Н), 7,29-7,15 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 2,78 (д, J=4,4 Гц, 3Н).). Время удерживания согласно ЖХ 0,64 мин [J]. MS(E+) m/z: 305 (МН+).
Пример 63.
5-Фторпиридин-2-амин (74 мг, 0,66 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 5 (100 мг, 0,328 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (3 мл), а затем Pd2dba3 (30 мг, 0,033 ммоль), Xantphos (38 мг, 0,066 ммоль) и карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 45 мин. Неочищенный продукт разбавляли DMF и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 16,4 мг (выход 12,5%) соединения примера 63.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,89 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,67-7,62 (м, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,13-7,06 (м, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,90 (с, 1H), 2,75 (д, J=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,24 мин [Е]. MS(E+) m/z: 381 (МН+). Примеры 64-183.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 63:
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
1,78 [E]
374
1,72 [E]
384
1,36 [E]
382
1,17 [E]
377
1,02 [E]
363
1,10 [E]
381
Hin1P
1,05 [E]
393
0,85 [G]
381
0,91 [G]
377
OMe
0,92 [G]
393
0,85 [G]
381
Hin1P
1,50 [E]
439
CJPh
1,53 [E]
439
1,52 [E]
439
лС1Ме
0,91 [G]
377
0,73 [G]
393
0,97 [G]
397
0,77 [G]
379
1,08 [G]
431
1,08 [G]
377
1,12 [G]
388
м*30
0,90 [G]
447
1,18 [G]
402
1,37 [E]
413
°\ ^NMe2
1,12 [G]
470
1,31 [G]
413
0,91 [G]
397
1,43 [E]
431
1,10 [G]
388
0,67 [G]
406
0,74 [G]
393
1,31 [G]
431
1,78 [E]
404
"ЗО*
AkJ^/NH2
1,38 [E]
427
Ме(^0'/С|
1,51 [E]
477
"ЗО*
1,83 [E]
402
100
*з6"
1,76 [E]
400
101
*3б"
1,59 [E]
471
102
"ЗО*
1,51 [E]
497
103
Ме0^^0/С|
1,58 [E]
481
104
"ЗО*
1,63 [E]
469
105
"ЗО*
1,52 [E]
469
106
1,58 [E]
495
107
"XX
XJQ-
1,59 [E]
467
108
"XX
ОМе
1,42 [G]
414
109
"хх
1,42 [G]
398
"XX
1,33 [G]
383
111
"XX
1,42 [G]
398
112
"хх
1,40 [G]
414
113
"XX
1,82 [G]
398
114
"XX
JL NH
1,33 [G]
423
115
"XX
1,84 [G]
402
116
"х"
2,15 [G]
460
117
ме(^о^С|
2,02 [G]
452
118
"ЗО"
1,42 [G]
423
119
"30"
1,41 [G]
386
120
2,07 [G]
452
121
Mec^o/CI
1,34 [G]
409
122
1,70 [E]
404
123
1,88 [E]
418
124
"ЗО"
1,12 [G]
393
125
1,88 [G]
412
126
¦50Г*
1,26 [E]
479
127
¦50Г*
1,40 [E]
451
128
"А,
1,85 [E]
400
129
~А,
лО-Ме
1,82 [E]
400
130
"А,
ОМе
1,83 [E]
416
131
"А,
1,73 [E]
386
132
"А,
1,88 [E]
400
133
~А,
1,33 [G]
416
134
"А,
1,81 [E]
411
135
"А,
2,09 [E]
454
136
1,97 [E]
436
137
"А,
1,84 [E]
404
138
"А,
1,95 [E]
454
139
1,84 [E]
425
140
"А,
n лкЛНв
1,93 [E]
438
141
"А,
414
142
1,41 [E]
469
143
"А,
1,62 [G]
462
144
"А,
2,00 [E]
420
145
"А,
1,74 [E]
411
146
1,45 [G]
418
147
"XT'
1,21 [G]
368
148
*зо"
1,30 [G]
382
149
~УХ
1,23 [G]
386
150
"XX
1,61 [G]
444
151
ост
XX'
1,66 [E]
404
152
"УУ
1,44 [G]
407
153
"УУ
Хх,
1,21 [G]
402
154
"XX
OMe
1,19 [G]
398
155
"У/
Хх,
1,14 [G]
393
156
"УУ
1,28 [G]
436
157
1,26 [G]
436
158
"УУ
1,33 [G]
402
159
"XX
1,40 [G]
382
160
JL NH
1,21 [G]
407
161
"ЗО"
XX"
1,28 [G]
398
162
1,58 [Е]
411
163
"30"
1,22 [G]
421
164
1,46 [Е]
478
165
"Хх'
1,35 [Е]
461
166
('XX'
aO-cn
1,43 [Е]
411
167
"36,
1,34 [Е]
479
168
*зо"
N^> , 0
1,24 [Е]
461
169
*зЛ,
^^OMe
1,52 [Е]
416
170
"XX
^^ОМе
1,34 [Е]
398
Способ получения 4.
Стадия 1
К раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты (4 г, 20,8 ммоль) в метаноле (8 мл) и тетрагидрофуране (16 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (2,62 г, 62,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли 12 мл воды, охлаждали раствор до 0°С и добавляли 1н соляную кислоту (водную) при перемешивании раствора, что приводило выпадению осадка. Постепенное добавление кислоты продолжали до рН~4 (измерено лакмусовой бумагой). Затем, суспензию фильтровали, твердое вещество собирали и растирали с диэтиловым эфиром в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали, сушили и собирали промежуточный продукт 6 (2,84 г, 73%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 13,23 (ушир.с, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 3,94 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,55 мин [J]. MS(E+) m/z: 188 (МН+).
Стадия 2.
5-Фторпиридин-2-амин (1,195 г, 10,66 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 6 (1,00 г,
5,33 ммоль). В сосуд добавляли DMA (20 мл), а затем Pd2dba3 (488 мг, 0,533 ммоль), Xantphos (617 мг, 1,07 ммоль) и карбонат цезия (3,47 г, 107 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли метанолом и фильтровали (промывали метанолом). Фильтрат концентрировали до минимального объема с использованием роторного испарителя, присоединенного к масляному насосу. К вязкому маслу добавляли 1н HCl (водный) до рН~2, что приводило выпадению осадка, который затем обрабатывали ультразвуком, отфильтровывали и промывали холодной водой. Твердое вещество собирали, сушили и суспендировали в диэтиловом эфире. Суспензию обрабатывали ультразвуком, а затем фильтровали, промывая диэтиловым эфиром. Твердое вещество еще раз собирали, после этого суспендировали в смеси дихлорметан/эфир (1/1), и снова обрабатывали ультразвуком. Путем фильтрования, а затем промывания смесью дихлорме-тан/эфир (1/1) и гексанами, получали промежуточный продукт 7 (1,31 г, 94%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 8,60 (с, 1H), 8,35 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,86 (тд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 3,96 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,50 мин [j]. MS(E+) m/z: 264 (МН+).
Стадия 3.
К суспензии промежуточного продукта 7 (1,53 г, 5,81 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48% в АсОН, 9,86 мл, 87 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель в условиях пониженного давления, неочищенный продукт совместно упаривали с толуолом, а затем суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали, промывая эфиром. Полученный красный порошок (1,8 г, 100%) использовали далее без дополнительной очистки. Время удерживания согласно ЖХ 0,55 мин [J]. MS(E+) m/z: 250 (МН+).
Стадия 4.
Промежуточный продукт 8 (1,1 г, 4,41 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (POCl3, 25 мл, 265 ммоль), к смеси добавляли триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль), реакционную смесь герметизировали и нагревали до 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления и растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Раствор охлаждали до 0°С и постепенно добавляли метиламин (2М в THF, 4,42 мл, 8,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, концентрировали, а затем очищали методом флэш-хроматографии с получением промежуточного продукта
9 (500 мг, выход 40%).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 8 10,20 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,29 (м, 2Н), 7,90 (с, 1H), 7,69 (м, 2Н), 2,76 (д, J= 4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,57 мин [J]. MS(E+) m/z: 281 (МН+). Пример 184.
Int9
Промежуточный продукт 9 (20 мг, 0,071 ммоль) объединяли с анилином (13 мг, 0,4 ммоль) в NMP (1 мл), к смеси добавляли соляную кислоту (4М в диоксане, 14 мкл, 0,057 ммоль), сосуд герметизировали и нагревали до 120°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 8,7 мг (выход 36%) соединения примера 184.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 8 8,29 (с, 1H), 8,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,45-7,37 (м, 3Н), 7,35-7,29 (м, 3Н), 7,20-7,14 (м, 1H), 2,93 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,62 мин [Е]. MS(E+) m/z: 338 (МН+).
Примеры 185-232.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 184:
О НН'
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
185
1,87 [E]
378
186
1,24 [E]
405
187
1,46 [E]
453
188
1,88 [E]
388
189
1,74 [E]
370
190
"30
6,25 [F]
368
191
1,00 [G]
382
192
1,23 [G]
398
193
?7'
1,30 [G]
352
194
N^F
aCJ
1,60 [G]
414
195
1,18 [G]
368
196
1,18 [G]
356
197
1,30 [G]
352
198
N^F
1,46 [G]
378
199
"XX,
1,24 [G]
386
200
УУ1(r)
1,10 [G]
435
201
ХХ(tm)~
.0'
0,94 [G]
416
202
.Xf'
1,22 [G]
368
203
"XX
1,34 [G]
402
204
XX,
1,21 [G]
374
205
1,28 [G]
404
206
"Ххт
1,42 [G]
436
207
"XX
1,74 [E]
402
208
"30
7,46 [F]
354
209
'"X
N^F
2,55 [H]
422
210
'"X
N^F
2,64 [H]
438
211
,х°
2,09 [H]
423
212
6,22 [F]
377
213
хх"
XI°
1,28 [G]
433
214
'X)
XX°
1,12 [G]
423
215
XX..
XX°
1,25 [G]
433
216
XX°
1,41 [G]
435
217
xx°
1,50 [G]
419
218
"хх'
xx°
1,28 [G]
453
219
xx°
1,26 [G]
453
220
МеО^^^^ОМе
?1°
1,16 [G]
465
221
?3°
1,25 [G]
514
222
^C^S02Me
?У°
1,04 [G]
513
223
"30
?У°
1,20 [G]
449
224
?1°
1,19 [G]
449
225
?3°
1,23 [G]
463
226
"30
?1°
1,30 [G]
451
227
"ЗУ
?3°
1,14 [Е]
439
228
гзо
?1°
1,31 [Е]
171
229
?1°
1,43 [Е]
493
230
?3°
1,52 [Е]
485
231
~30
10,2 [F]
352
232
"ЗУ
Јf°
1,36 [Е]
467
Стадия
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (1,00 г, 4,88 ммоль) в DMA (30 мл) добавляли 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (1,22 г, 7,32 ммоль), а затем NaHMDS (1M в THF, 36,6 мл, 36,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего THF удаляли в условиях вакуума, и добавляли HCl (1М водный) для корректировки до рН~5 и отфильтровывали полученную гетерогенную суспензию с получением промежуточного продукта 10. Фильтрат экстрагировали DCM и промывали водой (3х), сушили, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии на силикагеле (0-100% МеОН в DCM) с получением дополнительного количества вещества. Общий выход = 0,87 г, 53%.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,86 (ушир.с, 1H), 10,64 (с, 1H), 8,81 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,65-7,50 (м, 3Н), 7,14 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 2,80 (д, J=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,70 [J]. MS(E+) m/z: 336 (МН+).
Стадия 2.
5-Фторпиридин-2-амин (217 мг, 1,94 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 10 (500 мг, 1,49 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (10 мл), а затем Pd2dba3 (136 мг, 0,15 ммоль), Xantphos
(172 мг, 0,30 ммоль) и карбонат цезия (0,970 г, 2,98 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 2 ч. Неочищенный продукт фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе, соединенном с масляным насосом. Неочищенное масло адсорбировали на силикагеле, сушили, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% МеОН в DCM) с получением 300 мг (выход 49%) промежуточного продукта 11. Время удерживания согласно ЖХ 0,66 [J]. MS(E+) m/z: 412 (MH+). Пример 233.
WoO. ..,•> ._ ..COjH °
т"' МсО. Д,
О НН ' NH-C! . II
И " f /Pr.NEt. HATU о НМ
m---f'A ~ J..., F
"r" MC ,, л.. JJ
Intll N' N- --
К раствору промежуточного продукта 11 (30 мг, 0,073 ммоль), хлорида аммония (7,8 мг, 0,15 ммоль) и К,К-диизопропилэтиламина (51 мкл, 0,29 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония (HATU, 36 мг, 0,095 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 233 (12 мг, выход 40%).
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,66 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,56-8,44 (м, 2Н), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72-7,62 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, 3Н), 7,31 (ушир.с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,09 [Е]. MS(E+) m/z: 411 (МН+). Примеры 234-253.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 233:
О UN
v. J -
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
234
-jo1-
XT'
1,11 [E]
395
235
"зсЛо
XT'
1,62 [E]
463
236
XT'
1,29 [E]
465
237
MeO. ^s. X
^\\*^ NH U^^J Me
XT'
1,20 [E]
425
238
"jo1-
XT'
1,08 [E]
455
239
XT'
1,57 [E]
479
240
XT'
1,53 [E]
467
241
XT'
1,25 [E]
481
242
JO1-
XT'
1,03 [E]
381
243
XT'
1,13 [E]
395
244
х/о
1,54 [Е]
449
245
Xf'O
1,22 [Е]
451
246
х/с
1,49 [Е]
437
247
~°Xfx
1,49 [Е]
501
248
1,40 [Е]
465
249
"х/'Х
1,11 [Е]
505
250
~)ХУ~
,Xf
1,16 [Е]
411
251
1,34 [Е]
409
252
1,52 [Е]
465
253
1,42 [Е]
430
Способ получения 6.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (0,25 г, 1,22 ммоль) в DMA (3 мл) добавляли 4-хлор-2-метоксианилин (0,25 г, 1,58 ммоль), а затем NaHMDS (1М в THF, 3,66 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем постепенно добавляли воду, что приводило к выпадению продукта в осадок. Продукт собирали путем фильтрования, промывали дополнительным количеством воды, а затем сушили в условиях вакуума с получением промежуточного продукта 12 (361 мг, выход 91%). Время удерживания согласно ЖХ 3,44 мин [А].
Стадия 2.
Метил-2-аминоизоникотинат (70 мг, 0,46 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 12 (100 мг, 0,31 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (0,6 мл), а затем Pd2dba3 (28 мг, 0,031 ммоль), Xantphos (35 мг, 0,061 ммоль) и карбонат цезия (0,25 г, 0,77 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 0,1 мл гидроксид натрия (1М в воде, 0,1 ммоль), реакционную смесь повторно нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли МеОН (~5 мл), полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали МеОН с получением промежуточного продукта 13 (63 мг, выход 48%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,43 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,51-8,38 (м, 2Н), 8,04 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3Н), 2,77 (д, J=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,83 мин [А].
Пример 254.
Промежуточный продукт 13 (20 мг, 0,047 ммоль) растворяли в DMF (0,2 мл), а затем в реакционный сосуд добавляли гидрохлорид метиламина (9,5 мг, 0,14 ммоль), а также М,К-диизопропилэтиламин (24 мкл, 0,14 ммоль). В реакционный сосуд добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР, 31 мг, 0,070 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор дополнительно разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 254 (1,5 мг, выход 7,3%).
1И-ЯМР (500 МГц, метанол-di) 5 8,32 (с, 1H), 8,28 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 7,03-6,96 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,96 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,46 [Е]. MS(E+) m/z: 441 (МН+).
Примеры 255-278.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 254:
Аг1
267
~°X7'
ХУут>
1,15 [E]
411
268
1,24 [E]
465
269
1,24 [E]
481
270
1,47 [E]
483
271
ОМе
1,24 [E]
469
272
1,24 [E]
439
273
1,30 [E]
443
274
1,36 [E]
457
275
1,49 [I]
425
276
> OyNH2
1,20 [E]
411
277
N^j, Me
1,30 [E]
439
278
f\ r
1,29 [E]
450
Способ получения 7.
К промежуточному продукту 9 (50 мг, 0,18 ммоль) добавляли бензол-1,2-диамин (19 мг, 0,18 ммоль) в н-бутаноле (2 мл). Смесь нагревали до 120°С при обработке микроволновым излучением в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного продукта 14 (30 мг, выход 48%).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 11,10 (ушир.с, 1H), 10,15 (с, 1H), 8,86 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,15-7,06 (м, 3Н), 6,86 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,84 мин [K]. MS(E+) m/z: 352 (МН+).
Пример 279.
Промежуточный продукт 14 (40 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл), и добавляли к смеси триэтиламин (47 мкл, 0,34 ммоль). Сосуд охлаждали до 0°С, и добавляли к реакционной смеси метан-сульфонилхлорид (13 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 279 (5,2 мг, выход 10%). 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,46 (ушир.с, 1H), 9,38 (ушир.с, 1H),
8,40 (с, 1H), 8,26 (ушир.с, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,50 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,82(д, J=4,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 10,27 мин [F]. MS(E+)m/z:431 (MH+). Примеры 280 и 281.
Способ получения 8.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 279:
Пример №
Аг1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
280
7,28 [F]
395
S02Me
281
XX.
5,50 [F]
438
Mi-О
t I .!
Mit>
.) ,\n " ¦
J 1.
HN ' ¦ " •-¦
H?N
MoO
О HN -. I.
f-J i
Pddba,, BroEtPhos i к.со 1,4-дионсан, ''"
Ш с
N ' "
Стадия 1
'U1'i
Стадия 2
Стадия 1.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (0,33 г, 1,61 ммоль) в DMA (3 мл) добавляли З-фтор-2-метоксианилин (0,27 г, 1,9 ммоль), а затем NaHMDS (1М в THF, 4,83 мл, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем постепенно добавляли воду (~30 мл), что приводило к выпадению продукта в осадок. Продукт собирали путем фильтрования, промывали дополнительным количеством воды, а затем сушили в условиях вакуума с получением промежуточного продукта 15 (476 мг, выход 95%). Время удерживания согласно ЖХ 3,22 мин [A]. MS(E+) m/z: 310 (МН+).
Стадия 2.
Промежуточный продукт 15 (30 мг, 0,097 ммоль) объединяли с 4-(метилтио)пиридин-2-амином (20,4 мг, 0,145 ммоль), а также с диацетатом палладия (4,4 мг, 0,019 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6,-триизопропил-1,1,-бифенилом (BrettPhos, 10,4 мг, 0,019 ммоль) и карбонатом калия (20 мг, 0,14 ммоль) и продували флакон N2 в течение нескольких минут. Затем добавляли 1,4-диоксан (0,3 мл), гетерогенную смесь барботировали N2, герметизировали, а затем нагревали до 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, вызывая образование осадка. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре в течение ночи с получением промежуточного продукта 16 в виде желтого порошка (40 мг, выход 100%). Время удерживания согласно ЖХ 2,89 мин [A]. MS(E+) m/z: 414 (МН+).
Пример 282.
К промежуточному продукту 16 (40 мг, 0,097 ммоль) добавляли дигидрат вольфрамата натрия (32 мг, 0,097 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,3 мл). К раствору добавляли пероксид водорода (33% водный, 59 мкл, 0,63 ммоль), и оставляли окислять на 30 мин. Реакционную смесь гасили охлаждением реакционной смеси до 0°С и добавлением 25% водного тиосульфата натрия (~1 мл). Эту суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе. Полученный порошок повторно растворяли в DMF и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 282 (21 мг, выход 49%).
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,75 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 8,59 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 7,04-6,96 (м, 1H), 3,85 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,54 мин [Е]. MS(E+) m/z: 446 (МН+).
К раствору промежуточного продукта 1 (200 мг, 0,98 ммоль) в DMA (0,2 мл) добавляли циклопен-танамин (125 мг, 1,46 ммоль) и iPr2NEt (138 мг, 1,07 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 70°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду, вызывая образование осадка. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем фильтровали, промывая водой. Твердое вещество собирали и сушили, дополнительную очистку не проводили.
Пример 283.
Промежуточный продукт 17 (25 мг, 0,099 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с хинолин-2-амином (28 мг, 0,20 ммоль). В сосуд добавляли DMA (0,5 мл), а затем Pd2dba3 (9,0 мг, 0,0098 ммоль), Xantphos (11,4 мг, 0,020 ммоль) и карбонат цезия (64 мг, 0,20 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 135°С в течение 2 ч. Затем неочищенный продукт разбавляли DMF и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 283 (25,6 мг, выход 71%).
1И-ЯМР (500 МГц, метанол-d^ 5 8,20 (с, 1H), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,71 (м, 1H), 7,65 (тд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,01 (квинт, J=5,9 Гц, 1H), 2,90 (с, 3Н), 2,30-2,16 (м, 2Н), 1,92-1,62 (м, 6Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,89 мин [Е]. MS(E+) m/z: 362 (МН+).
Примеры 284-293.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 283:
Пример №
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
284
с Me
?> ,,
1,86 [E]
394
285
fBu W^Me
2,05 [E]
378
286
1,42 [E]
419
287
1,78 [E]
394
288
1,33 [E]
405
289
*co
1,27 [E]
405
290
XJ"'
1,32 [E]
437
291
(±)
ЈJ"'
1,42 [E]
423
292
.170
1,76 [E]
412
293
ho4^Lf
1,34 [E]
428
Стадия 1.
К раствору промежуточного продукта 1 (150 мг, 0,73 ммоль) в DMA (0,5 мл) добавляли гидрохлорид (±)-транс-2-аминоциклопентанола (111 мг, 0,80 ммоль) и iPr2NEt (0,286 мл, 1,61 ммоль), реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этил-ацетатом, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением промежуточного продукта 18 в виде неочищенного продукта (выход не определен). Время удерживания согласно ЖХ 1,28 мин [L]. MS(E+) m/z: 270 (МН+). Стадия 2.
К раствору оксалилхлорида (0,097 мл, 1,12 ммоль) в DCM (5 мл) при -78°С добавляли DMSO (0,158 мл, 2,22 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, а затем по каплям добавляли промежуточный продукт 18 (100 мг, 0,37 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем добавляли триэтиламин (0,31 мл, 2,22 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды, продукт экстрагировали DCM, объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и использовали далее без дополнительной очистки (100 мг, ~50% pdt/sm). Промежуточный продукт 19. Время удерживания согласно ЖХ 0,63 мин [J]. MS(E+) m/z: 268 (МН+). Стадия 3.
К раствору полученного на стадии 1 неочищенного продукта (промежуточный продукт 19) в DCM (5 мл) добавляли DAST (0,10 мл, 0,78 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали продукт DCM. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (20-60% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного продукта 20 (35 мг, выход 32% в 2 прохода). Время удерживания согласно ЖХ 2,34 мин [М]. MS(E+) m/z: 290 (МН+). Пример 294.
Промежуточный продукт 20 (10 мг, 0,035 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с хинолин-2-амином (10 мг, 0,069 ммоль). В сосуд добавляли DMA (0,5 мл), а затем Pd2dba3 (3,2 мг, 0,0034 ммоль), Xantphos (3,6 мг, 0,0069 ммоль) и карбонат цезия (34 мг, 0,10 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 130°С в течение 3 ч. Затем неочищенный продукт разбавляли DMF и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 294 (8,2 мг, выход 58%).
^-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,27 (с, 1H), 8,17 (ушир.с, 1H), 8,06 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,23-4,10 (м, 1H), 2,96-2,85 (м, 3Н), 2,55 (дтд, J=12,3, 7,9, 3,7 Гц, 1H), 2,41-2,17 (м, 2Н), 2,06-1,86 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 1H) Время удерживания согласно ЖХ 1,76 мин [Е]. MS(E+) m/z: 398 (МН+). Способ получения 11.
Стадия 1
К раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты в тетрагидрофуране (THF, 0,1-0,8М) добавляли соответствующий анилин (1,5 молярных эквивалента), а затем раствор бис(триметилсилил)амида натрия (1М
в THF, 8 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока анализ аликвоты реакционной смеси методом ЖХ/МС и/или ВЭЖХ не обнаруживал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением 1М соляной кислоты (HCl) в воде и концентрировали неочищенную реакционную смесь. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали методом автоматизированной хроматографии на силикагеле (0-30% МеОН в DCM) с получением промежуточного продукта 21 (400 мг, выход 33%). Время удерживания согласно ЖХ 0,83 мин [J]. MS(E+) m/z. 292 (МН+). Стадия 2.
Промежуточный продукт 21 (380 мг, 1,30 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с 5-фторпиридин-2-амином (219 мг, 1,95 ммоль). В сосуд добавляли DMA (15 мл), а затем Pd2dba3 (119 мг, 0,13 ммоль), Xantphos (151 мг, 0,26 ммоль) и карбонат цезия (849 мг, 2,61 ммоль). Затем, сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 35 мин. Реакционную смесь фильтровали, адсорбировали на силикагеле, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0100% МеОН в DCM) с получением промежуточного продукта 22 (350 мг, выход 73%). Время удерживания согласно ЖХ 0,59 мин [J]. MS(E+) m/z: 368 (МН+).
Пример 295.
Промежуточный продукт 22 (20 мг, 0,054 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и объединяли с гидрохлоридом этиламина (6,7 мг, 0,082 ммоль), а также с ^^диизопропилэтиламином (38 мкл, 0,22 ммоль). К раствору добавляли HATU (27 мг, 0,071 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 295 (6,9 мг, выход 32%). 1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-си) 5 8,26 (с, 1H), 8,18 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,29 (м, 1H), 7,02 (ушир.с, 1H), 3,42 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,27-1,20 (м, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,24 мин [Е]. MS(E+) m/z: 395 (МН+).
Пример 296.
Соединение следующего примера получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 295:
Пример №
Аг1
Аг2
Rt (мин) [способ]
m/z [М+Н]+
296
1,72 [Е]
382
Стадия 1
К раствору 4,6-дихлорникотиновой кислоты (2 г, 10,42 ммоль) и 2-(метилтио)анилина (1,74 г, 12,5 ммоль) в DMA (30 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS, 1M в THF, 25 мл, 25 ммоль), что приводило к умеренному экзотермическому эффекту. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем концентрировали в условиях пониженного давления для удаления THF, добавляли воду к остаточному маслу (общий объем ~80 мл), добавляли 6М HCl до рН-1-2, что приводило к образованию продукта. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в течение ночи с получением промежуточного продукта 23 в виде не совсем белого твердого вещества (3,17 г, -100%). Время удерживания согласно ЖХ 3,20 мин [A]. MS(E+) m/z: 295 (МН+).
Стадия 2.
5-Фторпиридин-2-амин (57 мг, 0,51 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 23 (100 мг,
0,34 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (1 мл), а затем Pd2dba3 (31 мг, 0,034 ммоль), Xantphos (39 мг, 0,068 ммоль) и карбонат цезия (0,33 г, 1,0 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли водой (~3 мл) и 3н NaOH (1 мл). Полученную суспензию фильтровали, в приемную колбу добавляли хлороформ, колбу вращали, и отбирали пипеткой хлороформ. Еще дважды добавляли/удаляли хлороформ, после чего подкисляли водный слой добавлением 6н HCl (водный), что приводило к образованию рыжеватого осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением промежуточного продукта 24 (70 мг, выход 56%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,97 (ушир.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,11 (ушир.с, 1H), 7,67 (ушир.с, 1H), 7,49 -7,35 (м, 3Н), 7,36 - 7,27 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,80 [А]. MS(E+) m/z: 371 (МН+).
Стадия 3.
К суспензии промежуточного продукта 24 (85 мг, 0,23 ммоль) и дигидрата вольфрамата натрия (76 мг, 0,23 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли пероксид водорода (30% водный раствора, 0,70 мл, 6,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и по каплям добавляли 1 мл тиосульфата натрия (25% водный раствор). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем разбавляли водой до общего объема -10 мл. Продукт собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили на воздухе на фильтре в течение ночи с получением 89 мг (выход 96%) промежуточного продукта 25.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,54 (ушир.с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,18 (ушир.с, 1H), 8,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,83 - 7,78 (м, 1H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,51 (ушир.с, 2Н), 3,16 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,12 [A]. MS(E+) m/z: 403 (МН+).
Пример 297.
Промежуточный продукт 25 (30 мг, 0,075 ммоль) растворяли в DMF (0,3 мл) и добавляли к раствору небольшой избыток этиламина (70% водный раствор, несколько капель -0,02, -0,2 ммоль) вместе с ВОР (50 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли DMSO, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 297 (9,2 мг, выход 29%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-d^ 5 8,40 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,36-7,29 (м, 2Н), 3,44 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,48 [Е]. MS(E+) m/z: 430 (МН+).
Примеры 298-301.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 297:
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
298
CD3
1,38 [E]
419
299
CD3
1,30 [E]
419
300
CD3
""JO
Me N^N
1,16 [E]
430
301
CD3
"30
1,22 [E]
512
Стадия 1
В сосуд для микроволновой обработки, оснащенный мешальником, добавляли продукт 1 (50 мг, 0,24 ммоль) и 2-амино^ДЧ-диметилбензолсульфонамид (68 мг, 0,34 вещества растворяли в диоксане (0,7 мл), сосуд герметизировали и продували азотом, добавляли NaHMDS (1M в THF, 0,24 мл, 0,24 ммоль). Затем, сосуд нагревали до 150°С печи в течение 1 ч, а затем концентрировали и очищали методом автоматизированной получением промежуточного продукта 26 (3,4 мг, выход 3,4%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10,61 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,22 (ушир.с, 1H), 3,04 (д, J=4,8 Гц, Время удерживания согласно ЖХ 1,37 [A]. MS(E+) m/z. 369 (МН+).
Пример 302.
промежуточный ммоль). Твердые а затем шприцем в микроволновой хроматографии с
1H), 7,63-7,56 (м,
3Н), 2,76 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 26 (10 мг, 0,027 ммоль) объединяли в реакционном сосуде с 5-фторпиридин-2-амином (6,1 мг, 0,054 ммоль). В сосуд добавляли DMA (0,4 мл), а затем Pd2dba3 (2,4 мг, 0,0027 ммоль), Xantphos (3,1 мг, 0,0054 ммоль) и карбонат цезия (22 мг, 0,068 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 1,5 ч. Затем неочищенный продукт разбавляли DMF и фильтровали, после чего очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 302 (1 мг, выход 8%).
^-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,34 (ушир.с, 1H), 7,98 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,70 (ушир.с, 1H), 7,64 (т, J=1,l Гц, 1H), 7,42 (ушир.с, 1H), 7,37-7,23 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,75 (с, 6Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,68 [J]. MS(E+) m/z: 445 (МН+).
Способ получения 14.
К перемешанному раствору промежуточного продукта 1 (2,00 г, 9,75 ммоль) в DMA (70 мл) добавляли 4-амино-3-(метилтио)бензойную кислоту (2,68 г, 14,6 ммоль), а затем NaHMDS (1M в THF, 68 мл, 68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли HCl (1М водный) для корректировки до рН-5, полученный раствор концентрировали, адсорбировали на силикагеле и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% МеОН в DCM) с получением промежуточного продукта 27 (900 мг, 26%). Время удерживания согласно ЖХ 0,76 [J]. MS(E+) m/z: 352 (МН+).
Стадия 2.
К суспензии промежуточного продукта 27 (850 мг, 2,42 ммоль) и дигидрата вольфрамата натрия (797 мг, 2,42 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 7,4 мл, 72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали продукт этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного продукта 28 (700 мг, выход 75%), который использовали далее без дополнительной очистки. Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [J]. MS(E+) m/z: 384 (МН+).
Стадия 3.
5-Фторпиридин-2-амин (169 мг, 1,51 ммоль) объединяли с промежуточным продуктом 28 (290 мг, 0,76 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (1 мл), а затем Pd2dba3 (69 мг, 0,076 ммоль), Xantphos (87 мг, 0,15 ммоль) и карбонат цезия (0,49 г, 1,5 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли
азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 4 ч. Неочищенный продукт фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе, соединенном с масляным насосом. Неочищенное масло адсорбировали на силикагеле, сушили а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% МеОН в DCM) с получением 236 мг (выход 68%) промежуточного продукта 29. Часть этого вещества дополнительно очищали методом препаративной ВЭЖХ.
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-о!4) 5 8,75 (ушир.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,38 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,23 (ушир.с, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,60 (м, 1H), 7,22-7,05 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,88 [Е]. MS(E+) m/z: 460 (МН+).
Пример 303.
К раствору промежуточного продукта 29 (20 мг, 0,044 ммоль), хлорида аммония (3,5 мг, 0,065 ммоль) и Т^ТЧ-диизопропилэтиламина (30 мкл, 0,17 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (19,9 мг, 0,052 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 303 (5 мг, выход 24%).
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11,04 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,25-8,14 (м, 3Н), 7,84 (д, J=8,7, 1,2 Гц, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,69-7,57 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,81-2,75 (м, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,05 [Е]. MS(E+) m/z: 459 (МН+).
Примеры 304-309.
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 303:
Пример №
Аг1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
304
]^К^Х Me
1ДЗ [E]
473
305
~"Х/Х
1Д8 [E]
529
306
Me°2Sv^AN.Me
XX'
1,19 [E]
487
307
Me02S^^Jl, N*^-4F
1,22 [E]
517
308
.XX'
1,36 [E]
535
309
XX'
1,01 [E]
499
Пример 310.
Соединение примера 303 (30 мг, 0,065 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 59 мкл, 0,39 ммоль) и метилфосфодихлоридат (39 мг, 0,26 ммоль) объединяли в DCM (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенное вещество разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 310 (1,6 мг, выход 5%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,46 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,07-7,98 (м, 3Н), 7,93 (д, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,9, 3,5 Гц, 1H), 3,23 (с, 3Н), 2,93 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,38 [Е]. MS(E+) m/z: 441 (МН+).
К раствору промежуточного продукта 29 (54 мг, 0,118 ммоль), 2,2-диметоксиэтанамина (24,7 мг, 0,235 ммоль) и К,К-диизопропилэтиламина (82 мкл, 0,47 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (53,6 мг, 0,141 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-25% МеОН в DCM) с получением промежуточного продукта 30 (40 мг, выход 62%). Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [J]. MS(E+) m/z: 547 (МН+).
Пример 311.
Промежуточный продукт 30 (60 мг, 0,11 ммоль) добавляли к реагенту Итона (пентоксид фосфора, 7,7 мас.% в метансульфоновой кислоте, 0,7 мл, 4,4 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 135°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем нейтрализовывали добавлением 1н NaOH. Неочищенный продукт экстрагировали DCM, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 311 (9,4 мг, выход 17%).
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11,10 (с, 1H), 8,66 (ушир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35-8,27 (м, 2Н), 8,19 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,97-7,90 (м, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,28 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,42 [Е]. MS(E+) m/z: 483 (МН+).
Способ получения 16.
Стадия 1.
К раствору промежуточного продукта 29 (60 мг, 0,131 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (34,5 мг, 0,26 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (91 мкл, 0,52 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (60 мг, 0,157 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного продукта 31 (45 мг, выход 60%). Время удерживания согласно ЖХ 0,71 [J]. MS(E+) m/z: 574 (МН+).
Стадия 2.
К раствору промежуточного продукта 31 (45 мг, 0,078 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (0,30 мл, 3,92 ммоль), и проводили реакцию в течение 5 мин, после чего удаляли растворитель в условиях вакуума и остаток повторно растворяли в DCM и повторно концентрировали (дважды). Добавляли диэти-ловый эфир, и обрабатывали сосуд ультразвуком, что приводило к получению гетерогенной суспензии, осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и собирали с получением промежуточного продукта 32 (40 мг, выход 87%) преимущественно в виде трифторацетата. Время удерживания согласно ЖХ 0,55 [J]. MS(E+) m/z: 474 (МН+).
Соль промежуточного продукта 32 (43 мг, 0,084 ммоль) объединяли в герметизированном сосуде с триметоксиметаном (179 мг, 1,69 ммоль). Сосуд нагревали до 105°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали, затем повторно растворяли в DMF и очищали ме-
Пример 312.
тодом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 312 (12,3 мг, выход 30%).
1Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,95 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 8,11-8,01 (м, 3Н), 7,49-7,40 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,9, 3,5 Гц, 1H), 3,24 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,22 [Е]. MS(E+) m/z: 484 (МН+).
Следующие реагенты не были коммерчески доступными, и способы их получения представлены
ниже.
Ссылка: Xu, R. et al., J. Med. Chem., 53:7035-7047 (2010).
Охлажденную (-70°С) толстостенную пробирку емкостью 30 мл с 2-амино-5-фторфенолом (300 мг, 2,36 ммоль), карбонатом цезия (1,54 г, 4,72 ммоль) и DMF (10 мл) барботировали газообразным хлор-фторметаном (14 минут барботирования, -0,6 г газа, -9 ммоль). Пробирку герметизировали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 5 суток. Раствор барботировали азотом для удаления избытка хлорфторметана, реакционную смесь распределяли между EtOAc (250 мл) и водой (50 мл), слои разделяли и однократно экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенные органические слои промывали последовательно водой (2х), 10% водн. LiCl, водой и солевым раствором. Затем, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и собирали промежуточный продукт 33 в виде коричневого твердого вещества (298 мг, 79%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 6,88-6,80 (м, 1H), 6,72-6,63 (м, 2Н), 5,83-5,62 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 34.
Флакон с 5-йодпиридин-2-амином (817 мг, 3,71 ммоль), 5-фторпиридин-2(Ш)-оном (350 мг, 3,09 ммоль), йодидом меди (I) (118 мг, 0,619 ммоль), карбонатом калия (855 мг, 6,19 ммоль), N1,N2-диметилэтан-1,2-диамином (0,13 мл, 1,2 ммоль) и диоксаном (6,2 мл) продували азотом, а затем нагревали до 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом (20 мл) и фильтровали, промывая теплым метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0%-12% МеОН в EtOAc) с получением промежуточного продукта 34 в виде коричневого твердого вещества (212 мг, выход 33%).
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^4) 5 7,96 (ушир.с, 1H), 7,70 (ддд, J=4,1, 3,4, 0,7 Гц, 1H), 7,64 (ддд, J=10,1, 7,0, 3,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (ддд, J=10,1, 5,3, 0,7 Гц, 1H).
Промежуточный продукт 35.
рацемат диоксан* *w ^ рацемат
Флакон с 5-бромпиридин-2-амином (400 мг, 2,3 ммоль), 5-метилморфолин-3-оном (532 мг, 4,62 ммоль), йодидом меди (I) (88 мг, 0,46 ммоль), карбонатом калия (1,28 г, 9,25 ммоль), №ДЧ2-диметилэтан-1,2-диамином (0,10 мл, 0,92 ммоль) и диоксаном (5 мл) продували азотом, а затем нагревали до 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в 10% МеОН в DCM и фильтровали через слой CELITE(r). Фильтрат концентрировали, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (0-20% МеОН в EtOAc) с получением промежуточного продукта 35 в виде рыжеватого масла (265 мг, выход 55%).
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 7,82 (ушир.с, 1H), 7,35 (д, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,36-4,15 (м, 2Н), 4,07 (д, J=11,8, 3,4 Гц, 1H), 3,88 (дт, J=6,6, 3,5 Гц, 1H), 3,79 (д, J=11,8, 4,1 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,2 мин [A]. MS(E+) m/z: 208 (МН+).
Промежуточный продукт 36.
CbiO, Na2CO:
DAS Г.. DCM
рщоиус, на
I р N11!
МоОН
H?N^"'"'
рацемат
рацемат Cta сог "hЂl
С использованием капельной воронки карбобензоксихлорид (38 мл, 266 ммоль) по каплям добавля
ли к быстро перемешиваемой суспензии 2-амино-1-метилциклопентанола (27,85 г, 242 ммоль) в смеси вода/THF (1/1, всего 600 мл), поддерживая внутреннюю температуру 5-10°С на бане со льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, после чего добавляли EtOAc, и разделяли слои. Органический слой сушили, фильтровали и очищали методом автоматизированной хроматографии (0-60% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного продукта 37 в виде белого твердого вещества (23,53 г, 39%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 7,29-7,40 (5Н, м), 5,11 (2Н, с), 4,80 (1H, ушир.с), 3,86 (1H, ддд, J=9,68, 8,25, 6,05 Гц), 3,73 (1H, с), 2,06-2,19 (1H, м, J=12,41, 8,32, 8,32, 3,74 Гц), 1,82-1,94 (1H, м), 1,69-1,82 (2Н, м), 1,55-1,69 (1H, м), 1,27-1,39 (1H, м), 1,16 (3Н, с).
К суспензии промежуточного продукта 37 (8,48 г, 34 ммоль) в DCM (340 мл) при -78°С по каплям добавляли DAST (9,0 мл, 68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч, а затем гасили добавлением изопропанола (40 мл). Неочищенное вещество концентрировали и объединяли с двумя дополнительным порциями, которые получали параллельно (общая масса промежуточного продукта 37 = 23,48 г, 94 ммоль). Объединенное вещество очищали методом автоматизированной хроматографии (0-30% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного продукта 38 в виде белого твердого вещества (17,26 г, выход 73%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 7,29-7,40 (5Н, м), 5,12 (2Н, д, J=0,88 Гц), 4,97 (1H, д, J=8,80 Гц), 3,75-3,91 (1H, м), 1,94-2,16 (2Н, м), 1,72-1,88 (2Н, м), 1,56-1,67 (2Н, м), 1,40 (3Н, д, J=21,80 Гц).
Раствор промежуточного продукта 38 (6,38 г, 25,4 ммоль), гидроксида палладия на угле (20% по массе, 3,6 г, 5,13 ммоль) и HCl (2М водн., 15,2 мл, 30,5 ммоль) в МеОН (85 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 50 фунт./дюйм2 при комнатной температуре. С реакционной смеси сбрасывали давление, добавляли дополнительное количество гидроксида палладия (0,5 г, 0,71 ммоль), и продолжали гидрирование (50 фунт./дюйм2, H2) еще в течение 4 ч. Твердые вещества отфильтровывали, и концентрировали фильтрат с получением промежуточного продукта 36 (3,79 г, выход 97%). ^-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 3,49-3,37 (м, 1H), 2,30-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,67 (м, 4Н), 1,59-1,49 (м, 3Н).
Способ получения 17.
Концентрированный (30-35%) водный гидроксид аммония (100 мл) добавляли к метил-2-гидрокси-3-нитробензоату (12 г, 60,9 ммоль) и оставляли полученную оранжевую частичную суспензию перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали путем концен-
трирования в условиях вакуума с получением красно-оранжевого твердого вещества, к которому добав-
ляли воду (-200 мл) и уксусную кислоту (-15 мл), суспензию перемешивали в течение 1-2 ч и фильтро-
вали с получением твердого вещества, которое промывали водой и сушили с получением 9,42 г (85%)
чистого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Стадия 2.
К раствору 2-гидрокси-3-нитробензамида (1 г, 5,49 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (2,276 г, 16,47 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин с получением оранжевой суспензии. Затем медленно добавляли 2-хлор-2,2-дифторуксусную кислоту (0,603 мл, 7,14 ммоль), вызывая выделение некоторого количества газа. Оставляли перемешиваться при комнатной температуре еще в течение 5 мин, затем нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (-25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл), объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневой жидкости. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве дихлорметана и очищали методом автоматизированной хроматографии. Получали 0,58 г (46%) желтого твердого вещества.
Стадия 3.
ммоль), затем сосуд продували водородом, подаваемым из баллона и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение -2 ч в атмосфере водорода. Смесь барботировали азотом для удаления водорода, смесь фильтровали через CELITE(r) и концентрировали полученный прозрачный почти бесцветный фильтрат в условиях вакуума в течение ночи. Получали 503 мг продукта в виде светло-серого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5 7,13-7,02 (м, 1H), 6,94 (д, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,90-6,84 (м, 1H) Способ получения 18.
К раствору метил-2-гидрокси-3-нитробензоата (10 г, 50,7 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (14,02 г, 101 ммоль), затем добавляли метилйодид (6,34 мл, 101 ммоль) и нагревали полученную органическую смесь до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли колотый лед (-100 мл), а затем дополнительно
разбавляли водой до общего объема -400 мл, вызывая кристаллизацию желтого твердого вещества. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, полученное изначально желтым твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (-100 мл) до тех пор, пока весь желтый цвет не смывался в фильтрат с получением в воронке почти белого твердого вещества. Частично высушенное на воздухе в воронке твердое вещество переносили в круглодонную колбу и дополнительно сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 10,5 г (98%) целевого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 212. Стадия 2.
Метил-2-метокси-3-нитробензоат (11 г, 52,1 ммоль) растворяли в холодном растворе аммиака в метаноле (7н, 250 мл), и добавляли концентрированный водный гидроксид аммония (100 мл). Сосуд герметизировали, и оставляли полученный раствор осторожно перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на роторном вакуумном испарителе с получением водной суспензии. Эту суспензию разбавляли дополнительным количеством воды (-300 мл) и кратко обрабатывали ультразвуком, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, и промывали полученное желтое твердое вещество дополнительным количеством воды (-100 мл). Твердое вещество сушили на воздухе в воронке в течение нескольких часов, а затем в условиях вакуума, с получением 7,12 г чистого 2-метокси-3-нитробензамида в виде желтого твердого вещества. Вторую порцию продукта получали путем экстрагирования фильтрата этилацетатом (3 х 100 мл), с последующим промыванием экстрактов солевым раствором, сушкой над безводным сульфатом натрия, декантированием и концентрированием в условиях вакуума с получением дополнительно 1,67 г продукта в виде желтого твердого вещества (общий выход 86%). ЖХ/МС наблюдали МН+ 197.
Стадия 3.
2-Метокси-3-нитробензамид (7,1 г, 36,2 ммоль) суспендировали в К,К-диметилформамиде-диметилацетале (DMF-DMA, 48,5 мл, 362 ммоль), и нагревали смесь до 95°С с получением прозрачного бледно-желтого раствора. После нагревания в течение -30 мин при этой температуре реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученное желтое масло дважды подвергали азеотропной перегонке с 1,2-дихлорэтаном (порции по 40 мл) для гарантированного удаления какого-либо остаточного DMF-DMA. Полученное таким образом неочищенное масло немедленно растворяли в 35 мл этанола и использовали на следующей стадии.
В отдельной колбе получали смесь этанола (150 мл) и уксусной кислоты (35 мл), и охлаждали полученный раствор на бане со льдом. После охлаждения, по каплям добавляли гидразингидрат (17,59 мл, 362 ммоль). В этот момент времени полученный выше раствор, содержащий неочищенный DMF-DMA аддукт субстрата, по каплям в течение -15 мин переносили через канюлю в заранее приготовленную хорошо перемешанную ледяную смесь содержащую гидразин. В процессе добавления в растворе образо
вывалось бледно-желтое твердое вещество. После завершения добавления, полученную мутную желтую смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение -4 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления некоторого количества этанола, разбавляли дополнительным количеством воды и фильтровали для получения твердого вещества. Твердое вещество промывали дополнительными порциями воды, сушили на воздухе в воронке, а затем в условиях вакуума, с получением 5,5 г (69%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 0,62 [J]. MS(E+) m/z: 221 (МН+). Стадия 4.
К раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (1,76 г, 7,99 ммоль), диизопропилэтила-мина (1,954 мл, 11,19 ммоль) и К,№-диметиламинопиридина (DMAP, 0,098 г, 0,799 ммоль) в дихлорме-тане (25 мл) при комнатной температуре добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,701 мл, 9,59 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем, смесь концентрировали для удаления растворителя, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (4 х 100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого полутвердого вещества. Это вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (гексаны/этилацетат; 40 г колонка) с получением фракций, содержащих основной продукт. Эти фракции концентрировали с получением 1,26 г (45%) целевого продукта в виде прозрачного масла (способ получения 18) (1,26 г, 3,60 ммоль, выход 45%) из смеси региоизомеров (приблизительно 2/3). Время удерживания согласно ВЭЖХ = 3,44 и 3,53 мин. ЖХ/МС (m+1) = 351. Основной изомер: 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,34 (с, 2Н), 8,25 (д, J=7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 5,59 (с, 4Н), 3,96 (с, 7Н), 3,76-3,71 (м, 5Н), 1,02-0,92 (м, 4Н), 0,01 (с, 9Н).
Стадия 5.
К суспензии 3 -(2-метокси-3 -нитрофенил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил) -1H-1,2,4-триазола (1,26 г, 3,60 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли палладий на угле (10% , 0,115 г, 0,108 ммоль). Из колбы откачивали воздух, и заполняли ее подаваемым из баллона водородом в течение 4 ч. В этот момент времени, баллон удаляли, реакционную смесь продували азотом, затем фильтровали через слой CELITE(r) для удаления катализатора, и концентрировали полученный прозрачный бесцветной фильтрат с получением 1,12 г (97%) продукта способа получения 18 в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании. Анализ методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживали смесь региоизомеров (-2/3). Время удерживания согласно ВЭЖХ = 2,70 мин (основной продукт) и 3,01 мин (минорный продукт). ЖХ/МС (m+1) = 321 для обоих изомеров.
Способ получения 19.
Стадия 1.
.- Г. _t/ г_и
UN Гч ы[ J,
г, { M'l L)MF I _f)_ У
I. 1
основной минорный продукт продукт
Получали раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (2,23 г, 10,13 ммоль), полученного на стадии 3 способа получения 18, в DMF (20 мл) и добавляли карбонат калия (4,20 г, 30,4 ммоль). После охлаждения реакционной смеси на бане со льдом медленно в течение 2 мин добавляли по каплям шприцем раствор йодметана (0,855 мл, 13,67 ммоль) в DMF (5 мл). После завершения добавления баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение -4 ч реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и разбавляли водой (-50 мл), экстрагировали раствор этилацетатом (3 х 40 мл), объединенные экстракты промывали 10% водн. LiCl (2 х 20 мл), водой (20 мл), а затем солевым раствором, после чего концентрировали с получением 2,17 г (91%) неочищенного продукта в виде желтого масла, которое от-верждалось при отстаивании до желтого твердого вещества. Это неочищенное вещество объединяли с
дополнительной порцией неочищенного продукта (-0,45 г), полученной в той же реакции, и очищали вещество методом SFC для расщепления изомеров (условия: колонка = хиральная IC 3 х 25 см, 5 мкм; температура колонки = 35°С; скорость потока = 200 мл/мин; подвижная фаза = CO2/метанол = 80/20; схема введения = друг за другом (2,3 мин/цикл), 2,5 мл/инъекцию; конц. образца (мг/мл): 60 мг/мл; длина волны детектора = 220 нм) с получением 1,87 г (65%) основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5 8,50 (с, 1H), 8,11 (д, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,74 [J]. MS(E+) m/z: 235 (МН+).
Стадия 2.
Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола (1,87 г, 7,98 ммоль) в этаноле (50 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли 5% Pd-C (0,850 г, 0,399 ммоль), затем барботировали подаваемым из баллона водородом в течение нескольких минут, а затем оставляли смесь перемешиваться в течение 1,5 ч в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре. Затем, смесь барботировали азотом для дезактивации катализатора, и фильтровали смесь через слой CELITE(r), промывая дополнительными количествами этанола, и концентрировали в условиях вакуума полученный прозрачный бесцветный фильтрат, содержащий продукт, с получением бесцветного масла. Это вещество подвергали азеотропной перегонке с двумя порциями безводного толуола (-25 мл каждая) с получением не совсем белого твердого вещества, которое дополнительно сушили в условиях вакуума с получением 1,5 г (92%) чистого продукта в виде свободно текучего белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,09 (с, 1H), 7,35 (д, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 4,00 (с, 3Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 3,78 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,44 [J]. MS(E+) m/z: 205 (МН+).
Способ получения 20.
Стадия 1.
Получали с использованием методики, описанной ранее для стадии 3 получения соединения примера 314, путем замены 1Ч,1Ч-диметилформамид-диметилацеталя 1Д-диметокси-1Ч,]Ч-диметилэтанамином с получением 1,32 г (74%) продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазола, твердого вещества цвета вина.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8,45 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,42-7,33 (м, 1H), 3,97 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,58 [A]. MS(E+) m/z: 235 (МН+). Стадия 2.
Получали с использованием методики, ранее описанной для стадии 5 получения соединения примера 314, с получением 0,97 г (86%) продукта в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 0,44 мин. ЖХ/МС (m+1) = 205.
Способ получения 21.
22,08 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем по каплям добавляли йодметан (1,338 мл, 16,56 ммоль) и оставляли полученную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Методом ЖХ/МС обнаруживали остатки некоторого количества непрореагировавшего исходного вещества, поэтому дополнительно добавляли йодметан (1,338 мл, 16,56 ммоль) и нагревали смесь до 50°С в течение 2 суток. Реакционную смесь гасили добавлением воды с получением раствора, а затем корректировали рН до -7 добавлением 1н HCl. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 80 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта, 1-(2-метокси-3-нитрофенил)этанона, (1,05 г, 5,38 ммоль, выход 97%) в виде рыжеватого масла. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 1,86 мин.
Стадия 2.
Суспензию 1-(2-метокси-3-нитрофенил)этанона (450 мг, 2,306 ммоль) в ^^диметилформамиде-диметилацетале (DMF-DMA, 8,148 г, 68,4 ммоль) нагревали до 80°С с получением прозрачного раствора. После перемешивания при этой температуре в течение -30 мин, реакционную смесь охлаждали, разбавляли 100 мл этилацетата, промывали водой (3х), а затем солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного продукта (432 мг) в виде рыжеватого масла. К маслу добавляли этанол (4,0 мл) с получением гомогенного рыжеватого раствора, а затем охлаждали на бане со льдом. В этот момент времени медленно по каплям шприцем добавляли гидразин-гидрат (0,217 мл, 6,92 ммоль) при энергичном перемешивании. После завершения добавления, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем нагревали до 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали для удаления этанола, разбавляли 100 мл этилацета-та, трижды промывали водой, а затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного пиразольного промежуточного продукта в виде рыжеватого полутвердого вещества. К раствору промежуточного продукта добавляли 4 мл ацетона и карбонат калия (956 мг, 6,92 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли йодметан (0,577 мл, 9,22 ммоль). После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и распределяли между этил-ацетатом и водой. Слои разделяли, органическую часть промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением рыжеватого масла в виде неочищенного продукта. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси гексанов/этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие основной компонент, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением 155 мг (общий выход 29%) рыжеватого масла, которое определяли как целевой продукт, в виде смеси региоизомеров (-4-5/1). ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,50 мин (региоизомеры не расщеплены). ЖХ/МС (m+1) = 235.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,07 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,01 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
Стадия 3.
баллона водородом в течение 3 ч. Баллон с водородом удаляли, реакционную смесь продували азотом,
добавляли 50 мл этанола, реакционную смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат с получением 2-метокси-3-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)анилина (120 мг, 0,590 ммоль, выход 92%), который содержал -20% минорного региоизомера. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 0,96 мин. (основной продукт) и 1,12 мин (минорный продукт). ЖХ/МС (m+1) = 204. Способ получения 22.
Стадия 1.
К суспензии 2-амино-6-бромфенола (4,00 г, 21,27 ммоль) в метаноле (2,152 мл, 53,2 ммоль) и THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (11,16 г, 42,5 ммоль). После перемешивания в течение в течение нескольких минут шприцем по каплям в течение -5 мин добавляли диизопро-пилазодикарбоксилат (DIAD, 12,41 мл, 63,8 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение -1 ч. Полученную смесь затем концентрировали для удаления летучих веществ и очищали полученный остаток методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя гексаны/этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие основной УФ-активный продукт, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением 2,35 г (55%) целевого продукта в виде темно-коричневого масла. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 1,33 мин. ЖХ/МС МН+ 202/204 (наблюдали паттерн изотопа бромида).
Способ получения 23.
¦ 1,1 D 1"> I"1
If/' -ц * О U " - "
|| ч "Г',1Н Г основание :-Гунига II [
" -j -'--л DUM К Т. " -N"' i I
К суспензии 4,6-дихлорникотиновой кислоты (3 г, 15,63 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (1,778 мл, 20,31 ммоль), а затем 3 капли DMF, вызывая ведение некоторого количества газа. Оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение -1,5 ч, после чего смесь становилась почти прозрачным раствором. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорэтане (-20 мл), повторно концентрировали и повторяли процесс для гарантии полного удаления избытка оксалилхлорида. Полученный неочищенный хлорангидрид растворяли в дихлорметане (-100 мл), добавляли метил-(13-хлорид аммония (1,433 г, 20,31 ммоль), и охлаждали смесь на бане со льдом, после чего по каплям шприцем добавляли диизопропилэтиламин (основание Хунига, 8,19 мл, 46,9 ммоль). После завершения добавления баню со льдом удаляли, полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (~100 мл) и промывали 1н водн. HCl (3 х 100 мл), а затем солевым раствором, после чего сушили над безводным сульфатом натрия, декантировали и концентрировали в условиях вакуума. Получали 2,7 г не совсем белого твердого вещества, которое очищали методом препаративной флэш-хроматографии на силикагеле, используя этилацетат/гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие основной УФ-активный продукт, собирали и концентрировали в условиях вакуума с получением 2,42 г (74%) чистого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 209,2.
Стадия 2.
PdCydppf), К3Р04"Сеодн.) Г |
дионсан 1 m ¦ с Hi)' "-
В реакционный сосуд с 3-бром-2-метоксианилином (1,12 г, 5,54 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразолом (1,499 г, 7,21 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли водный фосфат калия (2,0М) (5,54 мл, 11,09 ммоль). Полученную смесь дезоксигенировали путем барбо-тирования смеси аргоном в течение -5 мин. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфи-но)ферроцен]дихлорпалладий (II) (PdCl2(dppf), 0,122 г, 0,166 ммоль) и нагревали смесь при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого масла. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси гексанов/этилацетата в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, объединяли и концентрировали в условиях вакуума с получением 0,87 г (77%) целевого продукта в виде масла, которое отверждалось при отстаивании. ВЭЖХ (способ N) = 0,89 мин. ЖХ/МС МН+ 204,1. Пример 313.
Стадию 1 проводили с использованием продукта Int1 и коммерчески доступного З-амино-2-метоксипиридина, используя условия, аналогичные описанным для стадии 2 примера 1. Получали с вы
ходом 70% целевой продукт, 6-хлор-4-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-N-метилникотинамид, в виде рыжеватого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ А) = 2,60 мин. ЖХ/МС МН+ 293/295 (-3/1 паттерн изотопа хлорида). Стадия 2.
В реакционный сосуд загружали 6-хлор-4-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-N-метилникотинамид (15 мг, 0,051 ммоль), 5-фторпиридин-2-амин (8,04 мг, 0,072 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 4,13 мг, 7,69 мкмоль) и трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий (0) (Pd2dba3, 4,69 мг, 5,12 мкмоль). После продувания содержимого азотом, добавляли диоксан (0,3 мл), а затем добавляли LiHMDS (1M в THF) (0,113 мл, 0,113 ммоль) с получением темно-янтарного раствора. Этот раствор нагревали при 110°С на предварительно нагретом нагревательном устройстве в течение 1,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением 0,1 мл метанола, концентрировали для удаления остатков растворителей, разбавляли DMF, фильтровали через фильтр Millipore и очищали неочищенное вещество методом препаративной ЖХ/МС. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания на центрифуге с получением 18,9 мг (97%) соединения примера 313. ЖХ/МС (способ Е) время удерживания = 1,39 мин; ЖХ/МС (способ G) R = 0,97 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 369,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,50 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,74-7,57 (м, 3Н), 7,09 (д, J=7,3, 5,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3Н), 2,77 (д, J=4,3 Гц, 3Н).
Пример 314.
Соединение примера 314 получали с использованием условий, аналогичных описанным для получения соединения примера 313. В указанных условиях получали 20,4 мг (93%) соединения примера 314. ЖХ/МС (способ Е) время удерживания =1,16 мин; ЖХ/МС (способ G) R = 0,75 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 380,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,53 (с, 1H), 10,02 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,08 (ушир.с, 1H), 7,92-7,83 (м, 2Н), 7,14-6,97 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 315.
К раствору метил-2-гидрокси-3-нитробензоата (10 г, 50,7 ммоль) в DMF (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (14,02 г, 101 ммоль), а затем добавляли метилйодид (6,34 мл, 101 ммоль), и нагревали полученную органическую смесь до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли колотый лед (-100 мл), а затем разбавляли водой до общего объема -400 мл, вызывая кристаллизацию из раствора желтого твердого вещества. Суспензию перемешивали в течение нескольких минут, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, полученное изначально желтым твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (-100 мл) до тех пор, пока весь желтый цвет не смывался в фильтрат с получением в воронке почти белого твердого вещества. Затем частично высушенное на воздухе в воронке твердое вещество переносили в круглодонную колбу и дополнительно сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 10,5 г (98%) метил-2-гидрокси-3-нитробензоата в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 212.
Стадия 2.
Метил-2-гидрокси-3-нитробензоат (2,85 г, 13,50 ммоль) растворяли в горячем метаноле (10 мл) при 75°С с получением прозрачного раствора, и по каплям добавляли 1н водн. гидроксид натрия (28,3 мл, 28,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления метанола, а затем охлаждали на бане со льдом. Раствор подкисляли добавлением по каплям 1М (водн.) HCl до рН -1, что приводило к выпадению продукта в осадок из раствора. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением продукта, 2-метокси-3-нитробензойной кислоты, (2,48 г, 12,58 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 1,57 мин.
Стадия 3.
Стадию 3 проводили с использованием продукта Int1 и 2-метокси-3-нитробензойной кислоты, полученной на стадии 2, и используя условия, аналогичные описанным для стадии 2 примера 1, с получением с выходом 64% целевого продукта, 3-((2-хлор-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты, в виде рыжеватого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 2,57 мин. ЖХ/МС МН+ 336,1.
Стадия 4.
В реакционный сосуд загружали 3-((2-хлор-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензойную кислоту (600 мг, 1,787 ммоль), 5-фтор-4-метилпиридин-2-амин (316 мг, 2,502 ммоль), BrettPhos (38,4 мг, 0,071 ммоль) и Pd2(dba)3 (32,7 мг, 0,036 ммоль) и продували содержимое азотом, после чего добавляли диоксан (2 мл) и DMA (1 мл). Полученную суспензию дополнительно продували азотом в течение -1 мин, затем добавляли LiHMDS (1M в THF) (3,93 мл, 3,93 ммоль), полученный темно-янтарный раствор нагревали при 110°С на предварительно нагретом нагревательном устройстве в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляли в воду (80 мл), и корректировали рН до -3 добавлением водн. 1н HCl, вызывая выпадение твердого вещества в осадок из раствора. После перемешивания суспензии при комнатной температуре в течение -4 ч, твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением 3-((2-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (736 мг, 1,730 ммоль, выход 97%) в виде бежевого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,45 мин. ЖХ/МС (m+1) = 426.
Стадия 5.
3-((2-((5-Фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метокси-бензойную кислоту (15 мг, 0,036 ммоль), основание Хунига (0,019 мл, 0,109 ммоль) и хлорид аммония (3,90 мг, 0,073 ммоль) перемешивали в DMF при комнатной температуре в течение нескольких минут, затем к полученной суспензии добавляли ВОР (20,96 мг, 0,047 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили добавлением 0,1 мл метанола, разбавляли DMF, фильтровали через фильтр Millipore и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой с использованием следующих условий: колонка: Waters XBridge C18, 19 х 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 5-100% В в течение 20 мин, затем поддержание в течение 5 мин 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания на центрифуге с получением 7,6 мг (47%) целевого продукта (соединение примера 315). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,23 мин. ВЭЖХ (способ G) время
удерживания = 0,96 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 411,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,64 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J=7,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,56 (ушир.с, 1H), 7,38 -7,21 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 3Н).
Соединения следующих примеров получали с использованием коммерчески доступных реагентов способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 315:
Пример №
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
316
1,17 [E]
425
317
xj?
1,31 [E]
451
318
1,42 [E]
465
319
1,20[E]
425
320
1,29 [E]
439
321
V~Me
0,69 [J]
453
322
1,32 [E]
538
323
1,53 [E]
467
324
1,57 [E]
479
325
N^F
1,93 [E]
521
326
N^F
1,68 [E]
481
327
N^F
1,44 [E]
516
328
1,80 [E]
501
329
1,31 [E]
511
330
1,81 [E]
495
331
1,52 [E]
545
332
1,72 [E]
493
333
1,36 [E]
511
334
1,91 [E]
509
335
1,24 [E]
483
336
N^F
1,18 [E]
469
337
N^F
1,78 [E]
529
338
1,78 [E]
495
339
1,53 [E]
467
340
1,78 [E]
495
341
ОМе
N^F
1,65 [E]
598
342
1,41 [E]
509
Пример 357.
С HN" !!
t J. л F -L
'tl i ii
*'N " ' N''
К суспензии 4-((3-карбамоил-2-метоксифенил)амино)-6-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-1Ч-метилникотинамида (соединение примера 315, 21 мг, 0,051 ммоль) в дихлорметане (0,2 мл) и THF (0,2 мл) одной порцией в атмосфере азота добавляли реагент Берджесса (24,39 мг, 0,102 ммоль), и оставляли полученную смесь перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Методом ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживали преобразование лишь -15% исходного вещества с получением целевого продукта (наблюдали МН+ 393). Поэтому, реакционную смесь концентрировали для удаления THF и дихлормета-на, добавляли ацетонитрил (0,3 мл), а затем дополнительно реагент Берджесса (24,39 мг, 0,102 ммоль). Спустя 4 ч при комнатной температуре, реакционную смесь становилась прозрачным раствором, и методом ВЭЖХ обнаруживали полное преобразование исходного вещества до целевого продукта. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли DMF, фильтровали и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Waters XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания на центрифуге. Выход продукта составил 7,2 мг (35%). ВЭЖХ (способ Е) время удер
живания = 1,53 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,08 мин. ЖХ/МС наблюдали МН+ = 393,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,79 (с, 1H), 9,87 (ушир.с, 1H), 8,58 (ушир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 1H), 3,92 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,9 Гц, 3Н).
Пример 358.
Стадию 1 проводили по аналогии со стадией 4 получения соединения примера 315 с получением целевого продукта с выходом 97%. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,45 мин. ЖХ/МС (т+1)=426.
Продукт (60 мг, 0,141 ммоль), полученный на предыдущей стадии 1, основание Хунига (0,074 мл, 0,423 ммоль) и трет-бутилгидразинкарбоксилат (22,37 мг, 0,169 ммоль) перемешивали в DMF (0,6 мл) в течение нескольких минут при комнатной температуре, а затем добавляли к полученной суспензии гек-сафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР, 81 мг, 0,183 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно разбавляли водой (~3 мл), полученную суспензию кратко обрабатывали ультразвуком, выпавшее в осадок твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и сушили на воздухе на воронке с получением продукта, трет-бутил-2-(3-((2-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-5-(метилкарбамоил)-пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензоил)гидразинкарбоксилата (64 мг, 0,119 ммоль, выход 84%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,74 мин. ЖХ/МС (m+1) = 540.
раствора, и перемешивали этот раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, а затем дважды повторно концентрировали из дихлорметана (10 мл). Полученное вещество растирали с эфиром (2x5 мл) с получением масла, которое пенилось и отверждалось в условиях высокого вакуума с
получением продукта, 6-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-4-((3-(гидразинкарбонил)-2-метоксифе-нил)амино)-№метилникотинамида, в виде трифторацетата (55 мг, 0,099 ммоль, выход 84%). ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,02 мин. ЖХ/МС (m+1) = 440,1.
1,355 ммоль) нагревали при 105°С на нагревательном устройстве. Спустя 2 ч методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживали полное преобразование до основного продукта, соответствующего целевому продукту (наблюдали МН+ 450). Реакционную смесь концентрировали для удаления избытка триметоксиметана, разбавляли DMF, фильтровали через фильтр Millipore и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Waters XBridge С18, 19 x 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге.
Выход продукта (соединение примера 358) составил 7,2 мг (59%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,40 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,06 мин. ЖХ/МС МН+ = 450,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,82 (с, 1H), 9,75 (ушир.с, 1H), 9,41 (с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,87 - 7,78 (м, 1H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (ушир.с, 1H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 359.
Соединение примера 359 получали из продукта, полученного на стадии 3 примера 358, с использованием условий, описанных на стадии 4 получения соединения примера 358, и путем замены триметок-сиортоформиата триметоксиортоацетатом с получением соединения примера 359 с выходом 60%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,46 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,11 мин. ЖХ/МС (m+1) = 464,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,82 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,53 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,82 - 7,77 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,61 - 7,53 (м, 2Н), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,78 (с, 3Н), 3,16 (д, J=4,9
Гц, 3Н), 2,79 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 360.
Взвесь соединения примера 319 (25 мг, 0,059 ммоль) в DMF-DMA (1,5 мл, 11,20 ммоль) нагревали до 110°С с получением изначально прозрачного раствора, который затем становился гетерогенной суспензией. Оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 30 мин, затем слегка охлаждали и концентрировали для удаления DMF-DMA с получением твердого вещества, после дополнительного концентрирования в условиях высокого вакуума. К раствору остатка добавляли уксусную кислоту (0,12 мл) и этанол (0,6 мл) для получения прозрачного раствора, а затем немедленно охлаждали полученную суспензию до -10°С на бане с солевым раствором/льдом, по каплям шприцем добавляли 60 мкл (~10 экв.) гидразингидрата при энергичном перемешивании с получением светло-розовой суспензии. После завершения добавления, реакционную смесь медленно нагревали до 60°С и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ~2 мл DMSO и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Waters XBridge С18, 19 x 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 10-100% В в течение 25 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; поток: 25 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта составил 8,6 мг (33%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,25 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,99 мин. ЖХ/МС (m+1) =
448,2.
^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,76 (с, 1H), 9,72 (ушир.с, 1H), 8,58-8,40 (м, 2Н), 8,06 (д, J=19,5 Гц, 1H), 7,77-7,63 (м, 2Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,44-7,22 (м, 1H), 3,81-3,61 (м, 3Н), 2,79 (ушир.с, 3Н), 2,24 (с,
3Н).
Пример 361.
Растворяли продукт (300 мг, 0,894 ммоль), полученный на стадии 3 получения соединения примера 315, трет-бутилгидразинкарбоксилат (142 мг, 1,072 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIPEA, 0,187 мл, 1,072 ммоль) в DMF (3 мл) и оставляли перемешиваться в течение нескольких минут, после чего добавляли ВОР (435 мг, 0,983 ммоль). После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение ~30 мин добавляли холодную воду, вызывая осаждение твердого вещества. Суспензию кратко обрабатывали ультразвуком, твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили на фильтре с получением продукта, трет-бутил-2-(3-((2-хлор-5-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)амино)-2-метоксибензоил)гидра-зинкарбоксилата (356 мг, 0,791 ммоль, выход 89%). ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,81 мин. ЖХ/МС (m+1) = 450/452.
К суспензии продукта (356 мг, 0,791 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в дихлорметане (2 мл) добавляли TFA (0,610 мл, 7,91 ммоль) с получением прозрачного раствора, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь затем концентрировали для удаления ди-хлорметана и TFA, добавляли дихлорметан (10 мл), снова смесь концентрировали досуха, а затем повторяли этот процесс еще один раз. Полученное бледно-желтое масло растирали с эфиром (2 x 30 мл) с получением почти белого твердого вещества в виде предполагаемого трифторацетата конечного продукта, 6-хлор-4-((3-(гидразинкарбонил)-2-метоксифенил)амино)-N-метилникотинамида (356 мг, 0,768 ммоль, выход 97%). ВЭЖХ (способ N) время удерживания =1,81 мин. ЖХ/МС (m+1) = 350.
Стадия 3
Продукт (356 мг, 0,768 ммоль), полученный на предыдущей стадии, в 1,1,1-триметоксиэтане (1844 мг, 15,35 ммоль) нагревали при 90°С в течение 4 ч, затем охлаждали и концентрировали для удаления избытка 1,1,1-триметоксиэтана. После охлаждения остатка на бане со льдом, добавляли водн. нас. бикарбонат натрия (4 мл), смесь обрабатывали ультразвуком с получением суспензии, твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением продукта в виде рыжеватого твердого вещества (186 мг, 0,498 ммоль, выход 64,8%). ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,81 мин. ЖХ/МС (m+1) = 375.
Стадия 4.
соб G) время удерживания = 0,81 мин. ЖХ/МС (m+1) = 461. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,86 (с, 1H), 8,67 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 3Н), 2,81 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н). Пример 362.
При комнатной температуре в течение нескольких минут смешивали продукт (1,09 г, 3,25 ммоль), полученный на стадии 3 получения соединения примера 315, основание Хунига (1,701 мл, 9,74 ммоль) и хлорид аммония (0,347 г, 6,49 ммоль) в DMF (4 мл), а затем добавляли к полученной суспензии ВОР (1,867 г, 4,22 ммоль). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем к реакционной смеси добавляли колотый лед, полученную суспензию кратко обрабатывали ультразвуком, затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и сушили на воздухе в воронке с получением продукта, 4-((3-карбамоил-2-метоксифенил)амино)-6-хлор^-метилникотинамида (1,07 г, 3,20 ммоль, выход 98%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,24 мин. ЖХ/МС (m+1) = 335.
Стадию 2 проводили способом, аналогичным описанному для получения продукта примера 360 с получением целевого продукта с выходом 87%. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,51 мин. ЖХ/МС (m+1) = 359/361.
Стадия 3
В реакционный сосуд добавляли продукт (20 мг, 0,056 ммоль), полученный на предыдущей стадии 2, 2,6-диметилпиримидин-4-амин (10,30 мг, 0,084 ммоль) и лиганд BrettPhos (3,59 мг, 6,69 мкмоль), содержимое продували азотом, после чего добавляли DMA (0,100 мл) и диоксан (0,20 мл). Полученную суспензию барботировали азотом еще в течение минуты, затем добавляли Pd2(dba)3 (5,10 мг, 5,57 мкмоль), а затем LiHMDS (1M в THF) (0,139 мл, 0,139 ммоль), сосуд с реакционной смесью закрывали крышкой в атмосфере азота и помещали на предварительно нагретое до 110°С нагревательное устройство, и оставляли смесь перемешиваться при этой температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали для удаления THF, разбавляли метанолом, и очищали остаток методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 9,8 мг (38%) соединения примера 362 в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 1,84 мин. ЖХ/МС (m+1) = 446,3.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,86 (с, 1H), 8,67 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,79 (с, 3Н), 2,81 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,43 (с,
3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 363.
Соединение примера 363 получали из продукта, полученного на стадии 2 примера 362, используя условия, аналогичные описанным для стадии 3 получения соединения примера 362 с получением соединения примера 363 в виде белого твердого вещества с выходом 25%. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,26 мин. ЖХ/МС (m+1) = 434,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-dO 5 8,73 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,37-8,36 (м, 1H), 7,96 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,71-7,58 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,79 (д, J=0,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 3Н), 3,79 (с,
3Н), 3,08-2,92 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 364.
Суспензию соединения примера 319 (30 мг, 0,071 ммоль) в 1Д-диметокси^^-диметилэтанамине (94 мг, 0,707 ммоль) нагревали до 110°С с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением полутвердого вещества. К раствору остатка добавляли этанол (0,1 мл) и уксусную кислоту (0,500 мл), с получением прозрачного раствора, который немедленно охлаждали до 0°С; после этого медленно по каплям шприцем добавляли гидразингидрат (0,022 мл, 0,707 ммоль) при энергичном перемешивании с получением светло-рыжеватой суспензии, которую оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В этот момент времени, смесь концентрировали для удаления этанола и уксусной кислоты, разбавляли метанолом и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием условий: колонка: С18 PHENOMENEX(r) Luna Axia, 21 x 250 мм, подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-100% В в течение 15 мин, поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Получали продукт, 6-((5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)^-метилникотинамид (12,3 мг, 0,024 ммоль, выход 34,2%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,48 мин. ЖХ/МС (m+1) = 463.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,43 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,64 (ушир.с, 1H), 7,44-7,31 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н). Пример 365.
Продукт Int1 200 мг, 0,975 ммоль) и 2-метокси-3-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилин (способ получения 20, 219 мг, 1,073 ммоль) растворяли в ^^диметилацетамиде (DMA, 2 мл), при комнатной температуре по каплям в течение ~5 мин шприцем добавляли LiHMDS (1M в THF) (2,439 мл, 2,439 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли дополнительно LiHMDS (1M в THF) (1 мл, 1,0 ммоль), вызывая выпадение в осадок некоторого количества твердого вещества. Методом ВЭЖХ обнаруживали полное преобразование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, добавляли воду с получением прозрачного рас
твора, добавляли насыщенный водн. раствор хлорида аммония, вызывая выпадение в осадок твердого вещества. После разбавления дополнительным количеством воды (40 мл), полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили до получения 287 мг (79%) целевого продукта в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,42 мин. ЖХ/МС (m+1) = 373. Стадия 2.
о I
Суспензию продукта (30 мг, 0,080 ммоль), полученного на стадии 1, 2,6-диметилпиримидин-4-амина (14,87 мг, 0,121 ммоль), карбоната цезия (52,4 мг, 0,161 ммоль) и BrettPhos (6,48 мг, 0,012 ммоль) в диоксане (0,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Pd2(dba)3 (11,05 мг, 0,012 ммоль), и помещали реакционную смесь на предварительно нагретое до 105°С нагревательное устройство на 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DMSO, фильтровали через фильтр Millipore и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта пример 365 составил 11,2 мг (30%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,07 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,67 мин. ЖХ/МС МН+ = 460,2. ВЭЖХ (Е) время удерживания = 1,07 мин. ЖХ/МС (m+1) = 460.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,78 (ушир.с, 1H), 10,11 (ушир.с, 1H), 8,67-8,47 (м, 2Н), 8,11 (ушир.с, 1H), 7,78-7,52 (м, 2Н), 7,26 (ушир.с, 1H), 7,10 (ушир.с, 1H), 3,71 (ушир.с, 3Н), 2,80 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,48-2,31 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Н).
Примеры 366 и 367.
К суспензии соединения примера 365 (40 мг, 0,061 ммоль) и карбоната калия (25,3 мг, 0,183 ммоль) в DMF (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор йодметана (4,57 мкл, 0,073 ммоль) в 0,3 мл DMF. После перемешивания в течение при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь гасили добавлением МеОН,
разбавляли DMSO, фильтровали через Millipore (0,45 u), и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой в следующих условиях: колонка: Waters XBridge C18, 19 x 200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 5-45% В в течение 25 минут, затем выдерживание в течение 10 мин при 45% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге.
Выход продукта примера 366 составил 4,2 мг (14%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,15 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,77 мин. ЖХ/МС МН+ = 474,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,82 (с, 1H), 10,09 (ушир.с, 1H), 8,59 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,15 (ушир.с, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (ушир.с, 1H), 3,64 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 2,79 (д, J=3,7 Гц, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,29 (д, J=3,1 Гц, 6Н).
Выход изомерного продукта примера 55 составил 5,4 мг (15%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,11 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,77 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11,38 (ушир.с, 1H), 10,77 (ушир.с, 1H), 8,75 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,59 (д, J=19,8, 7,6 Гц, 2Н), 7,33-7,21 (м, 1H), 3,84 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 2,82 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,46 (с, 6Н).
Пример 368.
Соединение примера 368 получали из соединения примера 365 способом, описанным для получения соединения примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2-фторметилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 368 в качестве
основного продукта вместе с региоизомерным продуктом в виде неразделимой смеси (5/2), соответственно, с общим выходом 40%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,21 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,85 мин. ЖХ/МС МН+ 506,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,85-10,68 (м, 1H), 8,70-8,39 (м, 2Н), 8,22-8,10 (м, 1H), 7,70-7,47 (м, 1H), 7,40-7,21 (м, 1H), 7,19-7,01 (м, 1H), 4,92-4,70 (м, 2Н), 4,59-4,43 (м, 1H), 3,97-3,66 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,0 Гц, 3Н), 2,44-2,36 (м, 3Н), 2,35-2,22 (м, 3Н).
Пример 369.
Соединение примера 369 получали из соединения примера 365 способом, описанным для получения соединения примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2-дифторметилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 369 в виде неразделимой смеси (5/2), соответственно, с общим выходом 40%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,28 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,92 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,86-10,72 (м, 1H), 10,14-9,97 (м, 1H), 8,65-8,47 (м, 2Н), 8,24-8,09 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,71-7,51 (м, 2Н), 7,41-7,23 (м, 1H), 7,07 (ушир.с, 1H), 4,74 (тд, J=15,3, 3,1 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,80 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,32-2,23 (м, 3Н).
Пример 370.
Соединение примера 370 получали из соединения примера 365 способом, описанным для получения соединения примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2,2-трифторметилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 370 в качестве основного продукта с выходом 25%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,41 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,99 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,84-10,71 (м, 1H), 10,16-9,94 (м, 1H), 8,68-8,37 (м, 2Н), 8,25-8,08 (м, 1H), 7,67 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (ушир.с, 1H), 5,30 (кв, J=9,0 Гц, 2Н), 2,79 (д, J=4,0 Гц, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,42-2,32 (м, 3Н), 2,31-2,24 (м, 3Н).
Пример 371.
Стадия 1.
К суспензии продукта (80 мг, 0,223 ммоль), полученного на стадии 2 примера 362, и карбоната калия (61,6 мг, 0,446 ммоль) в DMF (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли 0,3 мл раствора йодме-тана (240 мг в 2 мл ацетонитрила). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего гасили ее добавлением холодной воды. После краткой обработки полученной суспензии ультразвуком и вакуум-фильтрования получали твердое вещество, которое промывали водой и сушили с получением 39 мг (47%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 2,61 мин. ЖХ/МС (m+1) = 373.
Смесь продукта (35 мг, 0,094 ммоль), полученного на стадии 1, 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина (17,76 мг, 0,141 ммоль), BrettPhos (7,56 мг, 0,014 ммоль), измельченных 4А молекулярных сит (20 мг) и карбоната цезия (61,2 мг, 0,188 ммоль) в диоксане (0,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Pd2(dba)3 (17,19 мг, 0,019 ммоль) и помещали реакционную смесь на предварительно нагретое до 90°С нагревательное устройство. После перемешивания при этой температуре в течение 4 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, полученное твердое вещество, которое выпадало в осадок в растворе, собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого твердого вещества. Для удаления молекулярных сит это вещество суспендировали в 0,5 мл DMSO и 5 мл МеОН, фильтровали через CELITE(r), полученный фильтрат концентрировали и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Выход продукта составил 6,9 мг (35%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,32 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,07 мин.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,75 (ушир.с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 1H), 6,92 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H),
4,07 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,03-2,97 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
Следующие соединения примеров получали из продукта, полученного на стадии 2 примера 362, с использованием коммерчески доступных реагентов и используя условия, аналогичные описанным для стадии 3 получения соединения примера 362:
Пример №
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
372
1,95 [N]
460
373
2,37 [N]
449
374
2,35 [N]
431
375
2,65 [N]
499
376
2,27 [N]
456
Пример 377.
Стадию 1 получения соединения примера 377 проводили по аналогии с ранее описанной стадией 1 получения соединения примера 365 с получением целевого продукта (выход 98%) в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 3,67 мин. ЖХ/МС МН+ 489.
Стадия 2
ч It.' Г." I,
' 1 • LCM ТТЛ К Т.
г. и. , затем N ;НСО.
, и . I
-Ч I N
1 .11
'Г, ' f, " "- ' ]¦-
К раствору продукта (495 мг, 0,859 ммоль), полученного на стадии 1, в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 1,324 мл, 17,18 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, затем смесь концентрировали, полученный остаток дважды совместно упаривали с дополнительным количеством дихлорметана (15 мл) с получением рыжеватого масла. Путем растирания с эфиром (30 мл) получали твердое вещество, прозрачный эфирный слой декантировали, и дважды повторяли растирание с дополнительным количеством эфира. Затем, оставшееся твердое вещество суспендировали в 10 мл водного нас. NaHCO3 и кратко обрабатывали ультразвуком, после чего собирали полученное твердое вещество при помощи вакуум-фильтрования. Твердое вещество промывали водой и сушили на фильтре с получением продукта (соединение примера 362, 320 мг, 0,718 ммоль, выход 84%) в виде рыжеватого твердого вещества. ВЭЖХ (способ N) время удерживания = 1,86 мин. ЖХ/МС МН+ 446.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,47 (с, 1H), 8,26 (ушир.с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,85-7,74 (м, 2Н), 7,41 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,00 (с, Ш), 3,78 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН).
Стадия 3
Соединение примера 377 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2-фторэтилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 377 в виде неразделимой смеси региоизомеров (3/1) с выходом 44%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,18 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,82 мин. ЖХ/МС МН+ 492,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,86-10,67 (м, 1H), 10,12-9,88 (м, 1H), 8,69-8,37 (м, 3Н), 8,15 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,86-7,53 (м, 2Н), 7,42-7,22 (м, 1H), 7,19-6,95 (м, 1H), 4,99-4,73 (м, 2Н), 4,71-4,45 (м, 2Н), 4,43-4,25 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 2,44-2,32 (м, 3Н), 2,31-2,20 (м, 3Н).
Примеры 378 и 379.
Соединение примера 378 и соединение примера 379 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2 примера 377) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2-дифторэтилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 378 в качестве основного продукта с выходом 35% и соединение примера 379 в качестве минорного продукта с выходом 10%.
Соединение примера 378 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,24 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,88 мин. ЖХ/МС МН+ 510,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,74 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,14 (ушир.с, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,64 - 6,29 (м, 1H), 4,82 (тд, J=15,3, 3,4 Гц, 3Н), 2,79 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 4Н).
Соединение примера 379 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,25 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,89 мин. ЖХ/МС МН+ 510,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,79 (с, 1H), 10,05 (с, 1H), 8,60 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,19 (д, J=17,2 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,07 (ушир.с, 1H),
Соединение примера 380 и соединение примера 381 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2 примера 377) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана 2,2,2-трифторэтилбромидом в качестве алкилирующего агента. Получали соединение примера 380 в качестве основного продукта с выходом 31% и соединение примера 381 в качестве минорного продукта с выходом 8%.
Соединение примера 380 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,37 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,00 мин. ЖХ/МС МН+ 528,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,78 (с, 1H), 10,04 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,62-8,49 (м, 2Н), 8,15 (ушир.с, 1H), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65-7,51 (м, 1H), 7,30 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,38 (кв, J=9,2 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,80 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Соединение примера 381 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,38 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,01 мин. ЖХ/МС МН+ 528,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,81 (с, 1H), 10,17 - 9,98 (м, 1H), 8,60 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,55 - 8,46 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,18 (ушир.с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,09 (ушир.с, 1H), 5,10 (кв, J=9,0 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Примеры 382 и 383.
Соединение примера 382 и соединение примера 383 получали из соединения примера 362 (полученного на стадии 2 примера 377) с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367, и путем замены йодметана йодэтаном в качестве алки-лирующего агента. Получали соединение примера 382 в качестве основного продукта с выходом 18% и соединение примера 383 в качестве минорного продукта с выходом 9%.
Соединение примера 382 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,23 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,97 мин. ЖХ/МС МН+ 474,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,67 (с, 1H), 9,97 (с, 1H), 8,56 (с, 2Н), 8,47 (с, 1H), 8,13 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (ушир.с, 1H), 4,25 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,43 (тД=7,3Гц, 3Н).
Соединение примера 383 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,24 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,98 мин. ЖХ/МС МН+ 474,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,72 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,58 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,14 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 3,98 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,27 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 384.
Суспензию соединения примера 362 (15 мг, 0,034 ммоль), 2,2-диметилоксирана (12,14 мг, 0,168 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU, 0,015 мл, 0,101 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл) нагревали при 50°С в течение ночи (~16 ч). Полученную реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DMSO и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 95/5 ацетонитрил/вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 0
100% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 0 мин при 100% В; поток: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта, соединения примера 384, составил 1,5 мг (8%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,13 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,81 мин. ЖХ/МС МН+ 518,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,76 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,16 (ушир.с, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,87 (ушир.с, 1H), 4,15 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,14 (с, 6Н).
Пример 385.
Суспензию соединения примера 319 (30 мг, 0,071 ммоль) в 1,1-диметокси-^№диметилметанамине (84 мг, 0,707 ммоль) нагревали до 110°С с получением прозрачного раствора. Оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 1 ч, затем полученный раствор концентрировали для удаления DMF-DMA, полученный полутвердый остаток растворяли в этаноле (1,0 мл) и уксусной кислоте (5,00 мл) с получением прозрачного раствора, а затем охлаждали полученную смесь до 0°С на бане со льдом. В этот момент времени, медленно по каплям шприцем добавляли метилгидразин (16,28 мг, 0,353 ммоль) при энергичном перемешивании с получением светло-розовой суспензии, которую оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи (~16 ч). Анализ полученной суспензии методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживал полное преобразование до чистого триазольного продукта, элюи-руемого около 2,46 мин с ожидаемым значением МН+ 463. Концентрировали для удаления этанола и уксусной кислоты, разбавляли МеОН, и очищали смесь методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [условия = колонка: С18 PHENOMENEX(r) Luna Axia, 21 х 250 мм, подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-100% В в течение 15 мин, поток: 20 мл/мин]. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге с получением соединения примера 385 (15 мг, 0,030 ммоль, выход 42,2%) в виде не совсем белого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 2,48 мин. ЖХ/МС (m+1) = 463,2.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^4) 5 8,43 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,03 (ушир.с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,86 (с, 3Н),
3,59 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 386.
Соединение примера 386 получали из соединения примера 319 с использованием методики, аналогичной описанной для получения соединения примера 385, заменяя 1,1-диметокси-^№ диметилметанамин 1,1-диметокси-^№диметилэтанамином в качестве реагента. Получали соединение примера 386 с выходом 10% в виде не совсем белого твердого вещества. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 2,52 мин. ЖХ/МС (m+1) = 477,4.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол^4) 5 8,40 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 3,76 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 387.
комнатной температуре, и охлаждали янтарный раствор на бане со льдом, после чего по каплям шприцем в течение -1 мин добавляли LiHMDS (1M в THF) (1,829 мл, 1,829 ммоль). После завершения добавления, баню со льдом удаляли, и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение -15 мин. Анализ методом ЖХ/МС реакционной смеси, содержащей темно-коричневый полутвердый остаток, который осаждался на станках сосуда, обнаруживали лишь -60% преобразование до целевого продукта сочетания. Поэтому, в этот момент по каплям добавляли дополнительное количество LiHMDS (1M в THF) (1,829 мл, 1,829 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Это приводило к выпадению в осадок из раствора дополнительного количества твердого вещества. Смесь обрабатывали ультразвуком с получением гетерогенной суспензии, которую дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, по каплям добавляли 1н HCl, затем удаляли THF на роторном вакуумном испарителе с получением гетерогенной суспензии плотного масла и дополнительно добавляли 1М водн. HCl по получения кислого раствора. Продукт экстрагировали введением в этилацетат (3 х 30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 315 мг неочищенного продукта в виде желто-коричневого твёрдого вещества. Это вещество суспендировали в -10 мл дихлорметана, добавляли CELITE(r), а затем concentrating и наносили сухим на картридж с 12 г силикагеля, используя смесь дихлорметан/метанол в качестве элюента. Фракции, содержащие основной продукт, объединяли и концентрировали с получением 155 мг (75%) целевого продукта. ЖХ/МС МН+ 371,3. Стадия 2.
Смесь 4-((3-карбамоил-2-(дифторметокси)фенил)амино)-6-хлор-N-метилникотинамида (155 мг, 0,418 ммоль), полученного на стадии 1, 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина (79 мг, 0,627 ммоль), BrettPhos (33,7 мг, 0,063 ммоль) и карбоната цезия (272 мг, 0,836 ммоль) в диоксане (3 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли Pd2(dba)3 (57,4 мг, 0,063 ммоль) и нагревали с обратным холодильником на предварительно нагретой до 115°С масляной бане. Спустя 1,5 ч реакционную смесь охлаждали и концентрировали, полученные твердые вещества суспендировали в воде (-10 мл) и медленно добавляли 1н водн. HCl до рН-3. Полученное ржаво-коричневое твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, сушили на воздухе, затем суспендировали в дихлорметане, добавляли CELITE(r) и концентрировали. Это вещество наносили сухим на колонку с 4 г силикагеля и элюировали смесями дихлорметана/метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие основной продукт, концентрировали с получением 135 мг (70%). ЖХ/МС МН+ 461,2.
Стадия 3.
Продукт (135 мг, 0,293 ммоль), полученный на стадии 2, и ^^диметилформамид-диметилацеталь (2 мл, 14,94 ммоль) нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение -1 ч, затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали в условиях вакуума с получением коричневого полутвердого вещества, к которому добавляли этанол (1,5 мл) и уксусную кислоту (0,3 мл), а затем по каплям медленно добавляли гидразин (моногидрат) (0,091 мл, 2,93 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение -2 ч с получением темно-коричневой смеси. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем по каплям добавляли воду (-6 мл). После перемешивания в течение -5 мин выпавшее в осадок твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и сушили на воздухе в воронке с получением 146 мг коричневого твердого вещества в виде неочищенного продукта. Приблизительно 40 мг этого вещества растворяли в DMSO и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта примера 387 составил 2,4 мг. ЖХ/МС (m+1) = 484,2. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,34 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,11 мин.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,66 (ушир.с, 1H), 8,61-8,36 (м, 2Н), 7,84-7,35 (м, 5Н), 7,19-6,81 (м, 1H), 2,78 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Примеры 388 и 389.
Соединение примера 388 и соединение примера 389 получали из соединения примера 387 с использованием способа, аналогичного описанному для получения продукта примера 366 и соединения примера 367. Получали соединение примера 388 в качестве основного продукта с выходом 16% и соединения примера 389 в качестве минорного продукта соединения примера 5%.
Соединение примера 388 (основное): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,48 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,22 мин. ЖХ/МС МН+ 498,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,65 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,51-8,41 (м, 2Н), 8,02 (с, 1H), 7,76-7,65 (м, 2Н), 7,63-7,52 (м, 2Н), 7,48 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-6,81 (м, 1H), 3,94 (с, 3Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц,
3Н), 2,23 (с, 3Н).
Соединение примера 389 (минорное): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,46 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания =1,18 мин. ЖХ/МС МН+ 498,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,74 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,50 (с, 2Н), 8,06 (д, J=4,3 Гц, 2Н), 7,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,61-7,52 (м, 2Н), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,04-6,62 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н), 2,77 (д,
J=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 390.
К раствору соединения примера 319 (75 мг, 0,177 ммоль) в DMF добавляли 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (98 мг, 0,530 ммоль), полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч, после чего разбавляли водой, вызывая выпадение в осадок твердого вещества. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, затем твердое вещество собирали, промывали водой и сушили на фильтре с получением целевого продукта в виде ярко-желтого твердого вещества (60 мг, 0,148 ммоль, выход 84%). Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 2,56 мин. ЖХ/МС (m+1) = 407.
Суспензию продукта (20 мг, 0,049 ммоль), полученного на стадии 1, хлорида аммония (13,16 мг, 0,246 ммоль) и азида натрия (16,00 мг, 0,246 ммоль) в NMP нагревали при 120°С в течение 16 ч, а затем при 150°С в течение 3 суток. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и разбавляли -2 мл DMSO, и подвергали полученный раствор очистке методом ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта, соединения примера 390, составил 2,0 мг (7%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,68 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,17 мин. ЖХ/МС МН+ 450,2.
^-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,59 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,16 (ушир.с, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,59 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 4,49 (с, 3Н), 2,82 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Примеры 391 и 392.
К раствору 4,6-дихлор^-метилникотинамида (продукт Int1, 110 мг, 0,536 ммоль) и 2-метокси-3-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)анилина (способ получения 21, 120 мг, 0,590 ммоль) в DMA (1 мл) по каплям шприцем добавляли LiHMDS (1M в THF) (1,341 мл, 1,341 ммоль) при комнатной температуре в течение -5 мин. Спустя 30 мин при комнатной температуре, дополнительно добавляли LiHMDS (1M в THF) (0,6 мл, 0,6 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь в течение 30 мин. Затем добавляли воду и концентрировали полученную смесь для удаления большей части летучих вещества. Полученный водный раствор подкисляли до рН-4 медленным добавлением по каплям 1н водн. HCl при перемешивании, вызывая выпадение в осадок из раствора твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение -1 ч, затем твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили с получением рыжеватого твердого целевого продукта (155 мг, 0,417 ммоль, выход 78%), который содержал -20% минорного региоизомера. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 3,04 (основной продукт) и 3,12 мин (минорный продукт). ЖХ/МС (m+1) = 372,2 для обоих региоизомеров.
Стадия 2
Смесь продуктов (25 мг, 0,067 ммоль), полученных на стадии 1, 5-фтор-4-метилпиридин-2-амина (12,72 мг, 0,101 ммоль), карбоната цезия (43,8 мг, 0,134 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (BrettPhos, 5,41 мг, 10,09 мкмоль) в диоксане (0,5 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Pd2(dba)3 (9,24 мг, 10,09 мкмоль) и помещали реакционную смесь на предварительно нагретое до 110°С нагревательное устройство на 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DMSO, фильтровали через фильтр Millipore (0,45 ц) и подвергали очистке методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Выход основного продукта, соединения примера 391, составил 13,2 мг (40%) и выход минорного продукта, соединения примера 392, составил 3,0 мг (9%).
Соединение примера 391 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,66 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,35 мин. ЖХ/МС МН+ 462,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,79-10,59 (м, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,64-3,58 (м, 3Н), 2,79 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,24 (с, 3Н).
Соединение примера 392 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,65 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,26 мин. ЖХ/МС МН+ 462,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,76 (с, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H), 8,56 (ушир.с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 7,32 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,69 (с, 3Н), 3,47 (ушир.с, 3Н), 2,78 (д, J=3,7 Гц, 3Н), 2,25 (с, 3Н).
Примеры 393 и 394.
Соединение примера 393 и соединение примера 394 получали из продукта, полученного на стадии 1 примера 391 и примера 392, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392. Получали соединение примера 393 в качестве основного продукта с выходом 31% и соединение примера 394 в качестве минорного продукта с выходом 12%.
Соединение примера 393 (основной продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =1,30 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,92 мин. ЖХ/МС МН+ 459,2. 1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,75 (с, 1H), 10,07 (ушир.с, 1H), 8,57 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,14 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (ушир.с, 1H), 6,73 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 2,80 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Соединение примера 394 (минорный продукт): ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,36 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,94 мин. ЖХ/МС МН+ 459,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,82 (с, 1H), 10,16 (ушир.с, 1H), 8,59 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,14 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 - 7,05 (м, 2Н), 6,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,69 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н,), 2,79 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 395.
К раствору 4,6-дихлор-№метилникотинамид (продукт Int1, 75 мг, 0,366 ммоль) и 2-метокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (способ получения 22, (82 мг, 0,402 ммоль) в DMA (1 мл) при комнатной температуре по каплям шприцем в течение -5 мин добавляли LiHMDS (1M в THF) (1,280 мл, 1,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем смесь охлаждали на бане со льдом, и добавляли воду с получением прозрачного раствора. Удаляли THF в условиях вакуума, и добавляли 1н водн. HCl для корректировки рН водной части до -3, вызывая выпадение в осадок из раствора твердого вещества. Смесь разбавляли водой до общего раствора -40 мл и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение -1 ч. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили с получением целевого продукта в виде рыжеватого твердого вещества (112 мг, 0,301 ммоль, выход 82%).
Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 3,04 мин. ЖХ/МС (m+1) = 372.
Соединение примера 395 получали с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 395 с выходом 65%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =1,31 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,94 мин. ЖХ/МС МН+ 459,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,73 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 2,80 (д, J=4,3 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 396.
2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 396 с выходом 62%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,63 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,31 мин. ЖХ/МС МН+ 461,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,67 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,57 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 2,79 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 397.
4,6-Дихлор-N-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамид (способ получения 22, 250 мг, 1,230 ммоль) и 2-метокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин (способ получения 23, 244 мг, 1,171 ммоль) растворяли в THF (3 мл) при комнатной температуре, полученный раствор охлаждали на бане со льдом, после чего по каплям в течение -1 мин шприцем добавляли LiHMDS (1M в THF) (2,93 мл, 2,93 ммоль). После завершения добавления баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение -15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель этанола и оставляли раствор перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, полученное твердое вещество растворяли в минимальном количестве дихлорме-тана (-5 мл) и очищали методом автоматизированной хроматографии. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и сушили в условиях вакуума с получением 356 мг (81%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 375.
Стадия 2.
Ск:-,00- диаксан 110 "С (tm) 'У J ' Г|
Соединение примера 397 получали из продукта, полученного на предыдущей стадии 1, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 397 с выходом 65%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,32 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,92 мин. ЖХ/МС МН+ 462,3.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,73 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,60-8,45 (м, 2Н), 8,20-8,05 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 2Н), 7,18 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н),
2,27 (с, 3Н).
Пример 398.
oil
' XI
¦*¦ О О HN
H I ^ l ,:
Соединение примера 398 получали из продукта, полученного на стадии 1 примера 397, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392 с получением соединения примера 398 с выходом 69%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания =1,41 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,23 мин. ЖХ/МС МН+ 433,4.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,65 (с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 8,47 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 8,14 (с, 2Н), 7,92 (д, J=16,5 Гц, 2Н), 7,67-7,57 (м, 1Н), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,24-7,13 (м, 1Н), 6,85 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н).
Пример 399.
Соединение примера 399 получали из продукта, полученного на стадии 1 примера 397, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, с получением соединения примера 399 с выходом 58%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,63 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,32 мин. ЖХ/МС МН+ 465,3.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,65 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,46 (д, J=3,1 Гц, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,55 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,25-7,14 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 400.
К раствору 4,6-дихлор-^метилникотинамида (продукт Int1, 100 мг, 0,488 ммоль) и 3-метоксипиридин-2-амина (72,7 мг, 0,585 ммоль) в DMA (1,5 мл) при комнатной температуре по каплям в течение -5 мин шприцем добавляли NaHMDS (1,0М в THF) (1,463 мл, 1,463 ммоль). Реакцию проводили в течение 4,5 ч, а затем медленно разбавляли -20 мл воды, вызывая выпадение продукта в осадок. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования и промывали дополнительным количеством воды. Путем сушки получали конечный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (35 мг, 0,120 ммоль, выход 24%). Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 3,14 мин.
ЖХ/МС (m+1) = 293/295 (3:1).
Стадия 2
:. нг"'ч-' ь м ¦'" х 'г¦ j -.1 г*- "г
. .h .д. ...... 1* .. г.,. .
Соединение примера 400 получали из продукта, полученного на стадии 1, с использованием методики, аналогичной описанной на стадии 2 примера 391 и примера 392, и путем замены карбоната цезия карбонатом калия в качестве основания с получением соединения примера 400 с выходом 23%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,20 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,94 мин. ЖХ/МС МН+ 406,1.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11,63 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,64 - 8,50 (м, 2Н), 8,48 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,91 (д, J=5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,80 (дД=4,5 Гц, 3Н).
Сочетание продукта Int1 и 4-амино-3-этилбензонитрила проводили по аналогии с методикой, ранее описанной на стадии 1 способа получения соединения примера 391 и примера 392. Получали целевой продукт с выходом 67% в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 436/438 (3:1).
Пример 401.
Стадию 2 проводили по аналогии с методикой, ранее описанной на стадии 4 примера 315, с получением соединения примера 401 с выходом 53%. ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,47 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 1,05 мин. ЖХ/МС (m+1) = 401,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,93 (ушир.с, 1Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,85-7,72 (м, 2Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,81 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,66 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,45 (ушир.с, 3Н), 1,19 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 402.
Раствор 2-хлор-3-нитропиридина (0,20 г, 1,261 ммоль), трифтор(винил)бората калия (0,203 г, 1,514 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,018 г, 0,025 ммоль), растворенных в изопропаноле (4 мл) и триэтиламине (0,211 мл, 1,514 ммоль), осторожно продували струей азота в течение нескольких минут, затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через CELITE(r), и удаляли растворитель в условиях вакуума. Полученный остаток очищали методом автоматизированной флэш-хроматографии (40 г силикагеля, гексаны/этилацетат). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, объединяли и упаривали в условиях вакуума с получением конечного продукта, З-нитро-2-винилпиридина (100 мг, 0,666 ммоль, выход 52,8%) в виде рыжеватого масла. Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 1,75 мин.
Стадия 2
К 3-нитро-2-винилпиридину (100 мг, 0,666 ммоль), полученному на стадии 1, в метаноле (5 мл) добавляли 30 мг 10% палладия на угле. Колбу деаэрировали и заполняли водородом, подаваемым из баллона, при перемешивании смеси. Спустя 4 ч при комнатной температуре баллон с водородом удаляли, реакционную смесь продували азотом для дезактивации катализатора, затем смесь фильтровали через CELITE(r) и концентрировали для удаления растворителя с получением целевого продукта (46 мг, 0,377 ммоль, выход 56,5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору 4,6-дихлор-^метилникотинамида (продукт Int1, 70 мг, 0,341 ммоль) и 2-этилпиридин-3-амина (45,9 мг, 0,376 ммоль), полученного на стадии 2, в DMA (1 мл) при комнатной температуре по каплям в течение -5 мин шприцем добавляли LiHMDS (1M в THF) (0,853 мл, 0,853 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли колотый лед, суспензию перемешивали в течение 30 минут, а затем корректировали до рН-1 добавлением водного 1н HCl. Полученный раствор концентрировали для удаления THF, а затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч, что приводило к выпадению в осадок бежевого твердого вещества. Твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением целевого продукта в виде рыжеватого твердого вещества (75 мг, 0,258 ммоль, выход 76%). Время удерживания согласно ВЭЖХ (способ N) = 1,38 мин. ЖХ/МС (m+1) = 291,1.
Стадия 4
В реакционный сосуд загружали продукт (15 мг, 0,052 ммоль), полученный на стадии 3, 2,6-диметилпиримидин-4-амин (8,90 мг, 0,072 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 4,15 мг, 7,74 мкмоль) и Pd2(dba)3 (4,72 мг, 5,16 мкмоль) и продували содержимое азотом, после чего добавляли диоксан (0,3 мл). Полученную суспензию дополнительно продували азотом в течение -1 мин, затем добавляли LiHMDS (1M в THF) (0,114 мл, 0,114 ммоль) и нагревали полученный темно-янтарный раствор на предварительно нагретом до 110°С нагревательном устройстве в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением 0,1 мл МеОН, концентрировали для удаления THF, разбавляли DMF, фильтровали через фильтр Millipore и очищали методом препаративной ЖХ/МС с обращенной фазой. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге. Выход продукта составил 17,9 мг (88%). ВЭЖХ (способ Е) время удерживания = 1,20 мин; ВЭЖХ (способ G) время удерживания = 0,64 мин. ЖХ/МС (m+1) = 378,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,51 (с, 1Н), 9,99 (ушир.с, 1Н), 8,65-8,50 (м, 2Н), 8,37 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н), 7,33 (д, J=8,1, 4,7 Гц, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 2,82-2,70 (м, 5Н), 2,26 (с, 6Н), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 403.
В реакционную пробирку емкостью 100 мл добавляли 6-хлор-4-((2-метоксипиридин-3-ил)амино)-^ метилникотинамид (260 мг, 0,888 ммоль), полученный на стадии 1 примера 313, 2-метил-6-(метилтио)пиримидин-4-амин (207 мг, 1,332 ммоль), а затем Pd2(dba)3 (81 мг, 0,089 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4,,6,-триизопропил-1,1,-бифенил (BrettPhos, 95 мг, 0,178 ммоль), полученную смесь растворяли в диоксане (10 мл) и продували азотом в течение -10 мин. К реакционной смеси добавляли LiHMDS (446 мг, 2,66 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 110°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, неочищенную реакционную смесь наносили на CELITE(r) и очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением фракций (210 мг, 0,510 ммоль, выход 57,5%), содержащих целевой продукт, в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 412,0.
Стадия 2.
К раствору продукта (210 мг, 0,510 ммоль), полученного на стадии 1, в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре добавляли дигидрат вольфрамата натрия (168 мг, 0,510 ммоль), а затем раствор пероксида водорода (0,313 мл, 10,21 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в условиях пониженного давления с получением целевого продукта (200 мг, 0,451 ммоль, выход 88%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 444,2.
Стадия 3.
В герметизированной пробирке раствор продукта (50 мг, 0,113 ммоль), полученного на стадии 2, и метиламина (10,50 мг, 0,338 ммоль) в THF (2 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и распределяли продукт между водой и хлороформом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта, соединения примера 403 (3,5 мг, 8,87 мкмоль, выход 7,87%). Время удерживания согласно ЖХ 8,98 ГО1. MS(E+) m/z: 395 (МН+).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,54 (с, 1Н), 9,54 (s., 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,03 (д, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 6,36 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,78 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,72 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 2,23 (с, 3Н).
Пример 404.
Стадия 1
2- Бром-6-нитрофенол (5,0 г, 22,9 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), добавляли карбонат калия (4,75 г, 34,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (2,15 мл, 34,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором (дважды) и водой (дважды). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-бром-2-метокси-3-нитробензола (5,12 г, 96%). Время удерживания согласно ЖХ 0,92 [J].
Стадия 2.
1-Бром-2-метокси-3-нитробензол (5,12 г, 22,1 ммоль) растворяли в этиловом спирте (150 мл) и воде (50 мл). К раствору добавляли цинк (5,77 г, 88 ммоль) и хлорид аммония (2,36 г, 44,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, а затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и трижды промывали водой, органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и собирали (4,3 г, 96%). Время удерживания согласно ЖХ 0,75 [J]. m/z 201,8 (МН+).
Стадия 3.
3- Бром-2-метоксианилин (2,0 г, 9,9 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл), и продували сосуд азотом в течение 5 минут. Затем, добавляли бис(пинаколато)дибор (3,77 г, 14,85 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (404 мг, 0,49 ммоль) и ацетат калия (2,91 г, 29,7 ммоль). Сосуд деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 100°С в течение 15 ч. Добавляли воду для гашения реакционной смеси, а затем экстрагировали продукт EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (элюированием при -40% этилацетата) с получением 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (2,0 г, 81%).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7,12 (д, J=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,88-6,83 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,37 (с, 12Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [J]. m/z 250 (МН+). Стадия 4.
Перемешанный раствор 4-бром-2-метилтиазола (128 мг, 0,719 ммоль), 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (197 мг, 0,791 ммоль) и дихлорида 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия (14,06 мг, 0,022 ммоль) в диоксане (4 мл) деаэрировали путем барбо-тирования смеси азотом в течение 5 мин. К раствору добавляли водный фосфат калия (K3PO4, 2М, 1,078 мл, 2,157 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом (75 мл). Затем этот раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 0100% EtOAc в гексанах. Получали 2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)анилин (122 мг, 0,543 ммоль, выход 75%) в виде желтого масла. Время удерживания согласно ЖХ 0,60 [J]. m/z: 221 (МН+).
К раствору 4,6-дихлор-N-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (80 мг, 0,385 ммоль) и 2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)анилина (89 мг, 0,404 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) по каплям ( <2 мин) с использованием шприца с иглой добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в THF, 0,961 мл, 0,961 ммоль), реакционную смесь в течение 10 мин, а затем добавляли HCl (1М водный) (0,577 мл, 0,577
Стадия 5.
ммоль) для гашения остатков основания. Затем, реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой однократно экстрагировали этилацетатом, а затем объединенные органические слои промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором. Затем, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали методом автоматизированной хроматографии с получением 6-хлор-4-((2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)амино)^-тридейтерометилнико-тинамида (119 мг, 0,298 ммоль, выход 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 10,24 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,95 (д, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,32-7,29 (м, Ш), 7,25-7,20 (м, Ш), 7,03 (с, Ш), 6,30 (ушир.с, Ш), 3,69 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН).
Раствор 6-хлор-4-((2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)амино)-N-тридейтерометилникоти-намида (16 мг, 0,041 ммоль), Xantphos (4,72 мг, 8,17 мкмоль) и 2,6-диметилпиримидин-4-амина (10,06 мг, 0,082 ммоль) в диоксане (1 мл) деаэрировали путем барботирования раствора азотом в течение 5 минут. Затем, добавляли карбонат цезия (53,2 мг, 0,163 ммоль) и Pd2(dba)3 (3,74 мг, 4,08 мкмоль), сосуд герметизировали и перемешивали реакционную смесь при 125°С в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали и концентрировали. Затем, вещество повторно растворяли в DMF и очищали методом препаративной ЖХ/МС. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и сушили путем упаривания в центрифуге с получением 6-((2,6-диметилпиримидин-4-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил)амино)-N-тридейтерометилникотинамида (6,1 мг, 0,013 ммоль, выход 30,9%).
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10,78 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,50 [Е]. MS(E+) m/z: 479 (МН+).
Пример 405.
6-((4-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(тиазол-4-ил)фенил)амино)-N-тридей-терометилникотинамид (2,6 мг) получали и очищали способом, аналогичным описанному в примере 404, за исключением замены (2-аминопиридин-4-ил)метанолом 2,6-диметилпиримидин-4-амина.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11,17 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,49 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,10 (д, J=16,8 Гц, 2Н), 6,77 (ушир.с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,45 (ушир.с, 1Н), 2,74 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ
1,47 [Е]. MS(E+) m/z: 480 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения
продукта примера 63:
Пример №
Ar1
Аг2
Rt (мин) [способ]
m/z [М+Н]+
406
1,65 [Е]
471
407
1,53 [Е]
389
408
1,77 [Е]
417
409
1,51 [Е]
415
410
1,39 [Е]
397
Следующие соединения примеров продукта примера 303:
получали способом, аналогичным описанному для получения
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
414
""JO
1,08 [E]
413
415
~Ј>
N'N^A
1,15 [E]
427
416
1,30 [E]
427
417
*°*JO
1,20 [E]
449
418
~"30
N^N
1,12 [E]
457
419
(tm)*J0
N^N
AA-
1,17 [E]
429
420
""'JO
N^N
1,15 [E]
427
421
""JO
N^N
1,49 [E]
455
422
"iO
N^N I
АЛЛ
1,53 [E]
457
423
""JO
0,96 [E]
541
424
~Ј>
N^N
^4^Ph
1,42 [E]
504
425
"'SO
N^N
1,67 [E]
518
Промежуточный продукт 39.
Стадия 1.
К охлажденному (0°С) раствору 2-нитроанилина (1 г, 7,25 ммоль) в диметилформамиде (DMF, 10 мл) добавляли гидрид натрия (608 мг, 25 ммоль). После завершения добавления добавляли метансульфо-нилхлорид (1,69 мл, 21,8 ммоль), нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали продукт этилацетатом. Органический слой концентрировали и очищали методом хроматографии с получением N-(метилсульфонил)-К-(2-нитрофенил)метансульфонамида (1,5 г, выход 70%).
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8,17 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,80 (м, 2Н), 3,58 (с, 6Н).
Стадия 2.
^(Метилсульфонил)^-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,5 г, 5,1 ммоль) растворяли в 3н водном растворе гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь подкисляли до рН~2 добавлением водной соляной кислоты, что приводило к выпадению продукта в осадок. Твердое вещество собирали путем фильтрования и использовали в дальнейшем.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9,79 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 3,15 (с, 3Н).
Стадия 3.
К охлажденному (0°С) раствору ^(2-нитрофенил)метансульфонамида (50 мг, 0,231 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли гидрид натрия (11 мг, 0,46 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и добавляли йодметан (0,029 мл 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением ^метил-^(2-нитрофенил)метансульфонамида (20 мг, вы
ход 38%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,91 (м, 1H), 7,70-7,50 (м, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н). Стадия 4.
К раствору К-метил-К-(2-нитрофенил)метансульфонамида (900 мг, 3,91 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли палладий на угле (10 мас.%, 416 мг, 0,39 ммоль). Раствор продували водородом, а затем перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с получением К-(2-аминофенил)-К-метилметансульфонамида (540 мг, выход 60%). Продукт не характеризовали. Промежуточный продукт 40.
NO, NH2
К раствору К-(2-нитрофенил)метансульфонамида (800 мг, 3,70 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли палладий на угле (10 мас.%, 394 мг, 0,37 ммоль). Сосуд продували водородом, а затем перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода при давлении 1 атм. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии с получением К-(2-аминофе-нил)метансульфонамида (600 мг, выход 87%).
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 8,67 (ушир.с, 1H), 7,05 (д, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,73 (д, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,54 (м, 1H), 5,11 (ушир.с, 2Н), 2,90 (с, 3Н).
Следующие соединения примеров продукта примера 1, с использованием соб получения 22) вместо продукта Int1:
Следующие соединения примеров получали с использованием промежуточных продуктов 39 и 40 и способом, описанным для продукта примера 184:
Пример №
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
432
1,44 [E]
433
433
1,28 [E]
432
434
1,08 [G]
431
435
1,61 [E]
484
436
1,18 [E]
514
437
1,12 [E]
404
438
1,46 [E]
454
439
1Д7 [E]
418
440
N^VCN
1,39 [E]
440
441
%XJ °
1,20 [E]
484
442
1,32 [E]
432
443
1,45 [E]
429
444
^OEt
1,29 [E]
446
445
1,33 [E]
444
446
1,67 [E]
500
447
1,31 [E]
440
Следующие соединения примеров получали способом, описанным для получения продукта примера
Пример №
Ar1
Ar2
Rt (мин) [способ]
m/z [M+H]+
448
N A^
1,40 [E]
465
449
N^N
0,69 [J]
449
450
N^N
II OH
0,69 [J]
507
Соединение
*Н-ЯМР (метанол-сЦ означает CDCb/MeOD -1/1, если не указано иное); по мере необходимости в DMSO-d6 спектрах использовали подавление сигналов воды
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,94 (с, Ш), 10,18 (с, Ш), 8,67 (с, Ш), 8,60 (с, Ш), 8,56 (д, ./=4,5 Гц, Ш), 8,11 (д, J=8,9 Гц, Ш), 8,02 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,93 - 7,87 (м, 2Н), 7,75 (д, ./=6,9 Гц, Ш), 7,62 - 7,56 (м, Ш), 7,50 (ддд, J=8,3, 5,8, 2,7 Гц, Ш), 7,39 - 7,27 (м, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,84 (с, Ш), 9,77 (ушир.с, Ш), 8,53 (с, 2Н), 8,10 (ушир.с, Ш), 7,94 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,78 (д, J=3,5 Гц, 2Н), 7,65 (ушир.с, Ш), 7,49 (ушир.с, Ш), 7,38 (ушир.с, Ш), 6,86 (ушир.с, Ш), 3,17 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 9,67 (ушир.с, Ш), 8,57 -8,47 (м, 2Н), 8,01 - 7,89 (м, 2Н), 7,84 - 7,71 (м, ЗН), 7,42 - 7,24 (м, 2Н), 6,70 (д, J=5,0 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 10,17 (с, Ш), 8,59 (с, Ш), 8,55 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,35 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,11 (с, Ш), 7,98 - 7,91 (м, Ш), 7,82 - 7,71 (м, 2Н), 7,51 (с, Ш), 7,43 - 7,35 (м, Ш), 7,25 (д, J=5,0, 1,5 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,36 (с, Ш), 7,97 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,67 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,56 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,52 (с, Ш), 7,45 - 7,38 (м, Ш), 7,32 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,27 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 3,92 (с, ЗН), 3,12 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,56 (с, Ш), 9,41 (с, Ш), 8,47 (с, Ш), 8,42 (кв, J=4,5 Гц, Ш), 7,78 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,63 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,50 (д, J=9,4 Гц, Ш), 7,43 - 7,34 (м, ЗН), 7,31 (с, Ш), 3,86 (с, ЗН), 3,78 - 3,69 (м, 4Н), 3,14 (с, ЗН), 3,06 - 2,97 (м, 4Н), 2,76 (д, J=5,0 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,67 (с, Ш), 8,87 (ушир.с, Ш), 8,49 (с, Ш), 8,31 (ушир.с, Ш), 7,87 (ушир.с, Ш), 7,63 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,50 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,45 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,13 (ушир.с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,82 (д, J=5,0 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,82 (с, Ш), 9,51 (с, Ш), 8,49 (с, Ш), 8,46 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 7,96 - 7,89 (м, Ш), 7,81 - 7,72 (м, ЗН), 7,60 (ушир.с, Ш), 7,47 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,42 - 7,32 (м, 2Н), 3,76 - 3,68 (м, 4Н), 3,16 (с, ЗН), 3,07 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,81 (с, Ш), 8,83 (ушир.с, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,29 (ушир.с, Ш), 7,92 - 7,69 (м, 4Н), 7,25 - 7,06 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,81 (д,./=4,5Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,95 (с, Ш), 8,80 (ушир.с, Ш), 8,50 (с, Ш), 8,26 (д, J=2,5 Гц, Ш), 8,02 - 7,90 (м, 2Н), 7,85 - 7,71 (м, 2Н), 7,35 (ушир.с, Ш), 7,01 - 6,85 (м, Ш), 3,27 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,93 (с, Ш), 8,86 (ушир.с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,31 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,99 - 7,91 (м, 2Н), 7,88 (т, J=7,2 Гц, Ш), 7,80 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,23 - 7,18 (м, Ш), 7,12 (д, J=7,9 Гц, Ш), 3,28 (с, ЗН), 2,81 (д,./=4,5Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (с, Ш), 9,81 (с, Ш), 8,57 - 8,45 (м, 2Н), 8,12 (т, J=\,7 Гц, Ш), 7,81 - 7,77 (м, Ш), 7,74 (д, J=7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,72 - 7,67 (м, Ш), 7,64 - 7,61 (м, 2Н), 7,49 (с, Ш), 3,20 (с, ЗН), 2,77 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,84 (с, Ш), 10,16 (с, Ш), 8,59 (с, Ш), 8,55 (кв, J=4,5 Гц, Ш), 8,37 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,14 (с, Ш), 7,95 (д, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,83 - 7,72 (м, 2Н), 7,54 (с, Ш), 7,39 (ддд, J=7,9, 6,4, 2,0 Гц, Ш), 7,17 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,80 (с, Ш), 9,56 (ушир.с, Ш), 8,53 -8,39 (м, 2Н), 7,97 - 7,90 (м, Ш), 7,83 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,81 - 7,70 (м, 2Н), 7,63 - 7,47 (м, 2Н), 7,41 - 7,30 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,41 (с, Ш), 8,21 (с, Ш), 8,05 (д, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,77 - 7,71 (м, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, Ш), 7,36 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,26 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,18 (д, J=7,4 Гц, Ш), 3,12 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,40 (с, Ш), 8,09 - 8,01 (м, 2Н), 7,87 (с, Ш), 7,83 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,74 - 7,68 (м, Ш), 7,58 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,35 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,28 (д, J=8,9 Гц, Ш), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,84 (с, Ш), 9,63 (с, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,50 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,99 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,93 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,86 (с, Ш), 7,80 - 7,73 (м, 2Н), 7,52 (с, Ш), 7,36 (ддд, J=8,l, 5,6, 2,7 Гц, Ш), 6,89 (д, J=5,4, 1,5 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,24 (с, 9Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 10,38 (с, Ш), 8,63 - 8,52 (м, 2Н), 8,38 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,96 (ддд, J=ll,3, 8,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,82 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,80 - 7,73 (м, 2Н), 7,69 (с, Ш), 7,45 - 7,33 (м, Ш), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,61 (с, 6Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 10,02 (с, Ш), 8,55 (с, 2Н), 7,94 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,84 - 7,76 (м, 2Н), 7,76 - 7,69 (м, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,44 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,40 - 7,33 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 9,72 (ушир.с, Ш), 8,59 -8,48 (м, 2Н), 8,06 (ушир.с, Ш), 7,95 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,77 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 7,50 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,41 - 7,35 (м, Ш), 7,12 (д, J=7,9 Гц, Ш), 6,68 (д, J=7,4 Гц, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 9,65 (с, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,48 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,02 - 7,89 (м, 2Н), 7,83 - 7,72 (м, ЗН), 7,52 - 7,45 (м, Ш), 7,43 - 7,39 (м, Ш), 7,36 (ддд, J=8,l, 4,8, 3,5 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,82 (с, Ш), 9,82 (с, Ш), 8,56 - 8,46 (м, 2Н), 8,09 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,93 (д, J=7,9, 1,0 Гц, Ш), 7,82 - 7,77 (м, Ш), 7,77 - 7,74 (м, Ш), 7,70 - 7,60 (м, 2Н), 7,59 (с, Ш), 7,40 - 7,34 (м, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,40 (с, Ш), 8,11 (с, Ш), 8,04 (д, ./=8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,76 - 7,71 (м, Ш), 7,69 - 7,64 (м, Ш), 7,49 (т, J=l,9 Гц, Ш), 7,38 - 7,32 (м, Ш), 6,61 (д, J=7,9 Гц, Ш), 6,25 (д, J=7,9 Гц, Ш), 3,31 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,77 (с, Ш), 9,82 (с, Ш), 9,02 (с, Ш), 8,61 (с, Ш), 8,53 (кв, J=4,3 Гц, Ш), 8,30 (с, Ш), 7,95 (д, ./=14,9, 7,9 Гц, 2Н), 7,83 - 7,71 (м, ЗН), 7,67 - 7,57 (м, Ш), 7,45 - 7,34 (м, 2Н), 7,26 (с, Ш), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,92 (с, Ш), 8,72 (ушир.с, Ш), 8,55 (с, Ш), 8,39 (д, J=4,5 Гц, Ш), 7,99 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,87 - 7,80 (м, Ш), 7,79 - 7,73 (м, Ш), 7,48 (ушир.с, Ш), 7,39 (ушир.с, Ш), 3,20 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,59 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,96 (с, Ш), 10,48 (ушир.с, Ш), 8,67 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 8,56 (с, Ш), 8,01 - 7,93 (м, 2Н), 7,90 - 7,86 (м, Ш), 7,85 -7,81 (м, Ш), 7,80 - 7,74 (м, Ш), 7,62 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,44 (т, J=7,4 Гц, Ш), 3,18 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,20 (с, Ш), 9,89 (ушир.с, Ш), 8,65 -8,43 (м, 2Н), 8,14 (с, Ш), 8,07 (д, J=l,9 Гц, Ш), 8,04 - 7,98 (м, Ш), 7,90 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,76 - 7,56 (м, ЗН), 7,45 (т, ./=7,7 Гц, Ш), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
Щ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,20 (с, Ш), 9,82 (ушир.с, Ш), 8,55 (с, 2Н), 8,13 (ушир.с, Ш), 8,07 (д, J=l,9 Гц, Ш), 8,03 - 7,96 (м, Ш), 7,95 -7,89 (м, Ш), 7,67 (ушир.с, Ш), 7,54 (ушир.с, Ш), 7,45 (т, J=7,4 Гц, Ш), 6,88 (ушир.с, Ш), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,90 (с, Ш), 10,57 (ушир.с, Ш), 8,66 (ушир.с, Ш), 8,61 - 8,54 (м, 2Н), 8,08 (д, J=8,9, 2,0 Гц, Ш), 8,00 - 7,93 (м, 2Н), 7,88 - 7,79 (м, Ш), 7,76 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,63 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,52 (ушир.с, Ш), 7,44 (т, J=l,l Гц, Ш), 3,18 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,74 (с, Ш), 9,73 (ушир.с, Ш), 8,55 -8,44 (м, 2Н), 8,07 (д, J=3,5 Гц, Ш), 7,90 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,81 - 7,72 (м, ЗН), 7,67 - 7,59 (м, Ш), 7,52 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,42 - 7,33 (м, Ш), 6,88 - 6,81 (м, Ш), 3,23 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,05 (т, J=7,4 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,38 (с, Ш), 8,00 (д, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,97 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,81 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,76 (с, Ш), 7,73 - 7,68 (м, Ш), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 3,25 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 1,23 (т,/=7,4 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^4) 5 8,45 (с, Ш), 8,31 - 8,25 (м, Ш), 8,00 (д, ./=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,89 (с, Ш), 7,79 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,73 - 7,68 (м, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,38 - 7,30 (м, Ш), 7,06 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 3,25 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 1,23 (т, ./=7,4 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (д, J=3,5 Гц, Ш), 10,15 (д, J=3,5 Гц, Ш), 8,66 - 8,50 (м, 2Н), 8,36 (т, J=4,7 Гц, Ш), 8,08 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,86 - 7,75 (м, Ш), 7,75 - 7,67 (м, 2Н), 7,40 (д, J=4,0 Гц, Ш), 7,29 - 7,21 (м, Ш), 3,21 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,78 (т, J=4,2 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,79 (ушир.с, Ш), 10,22 (с, Ш), 8,65 (ушир.с, Ш), 8,58 (д, J=3,0 Гц, Ш), 8,39 (д, J=4,5, 3,0 Гц, Ш), 8,12 (ушир.с, Ш), 8,01 - 7,88 (м, 2Н), 7,60 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,27 (д, /=1,5 Гц, Ш), 2,80 (д, J=2,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 10,12 (с, Ш), 8,73 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,60 - 8,50 (м, 2Н), 7,95 (д, J=13,6, 8,7 Гц, 2Н), 7,77 - 7,70 (м, 2Н), 7,65 (с, Ш), 7,53 (д, J=8,9, 4,5 Гц, Ш), 7,41 - 7,35 (м, Ш), 3,17 (с, 4Н), 2,78 (д, /=4,0 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,84 (с, Ш), 10,22 (с, Ш), 8,65 - 8,54 (м, ЗН), 8,41 (д, ./=5,9 Гц, Ш), 7,94 (д, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,82 - 7,78 (м, Ш), 7,77 - 7,74 (м, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,63 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,47 - 7,36 (м, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 10,09 (с, Ш), 8,93 (д, J=\,5 Гц, Ш), 8,60 - 8,52 (м, 2Н), 8,12 (д, ./=2,5, 1,5 Гц, Ш), 8,06 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,98 - 7,92 (м, Ш), 7,82 - 7,73 (м, 2Н), 7,63 (с, Ш), 7,38 (ддд, J=8,2, 6,4, 1,7 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 10,44 (ушир.с, Ш), 8,77 (с, Ш), 8,69 (д, ./=3,5 Гц, Ш), 8,55 (с, Ш), 8,20 (с, Ш), 8,14 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,82 - 7,77 (м, Ш), 7,76 - 7,69 (м, 2Н), 7,22 (д, ./=6,4 Гц, Ш), 3,23 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,84 (с, Ш), 9,93 (с, Ш), 8,84 (с, Ш), 8,63 - 8,46 (м, 2Н), 8,02 (с, Ш), 7,94 (д, ./=6,9 Гц, 1Н), 7,81 - 7,71 (м, 2Н), 7,55 (с, Ш), 7,38 (т, J=7,4 Гц, Ш), 3,16 (с, 4Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,98 - 10,79 (м, Ш), 8,95 (ушир.с, Ш), 8,75 - 8,57 (м, ЗН), 8,01 - 7,91 (м, Ш), 7,86 - 7,79 (м, Ш), 7,75 (д, J=8,2, 2,2 Гц, Ш), 7,64 (ушир.с, Ш), 7,45 - 7,38 (м, Ш), 3,16 (д, J=3,5 Гц, ЗН), 2,79 (т, J=3,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,86 (д, J=3,5 Гц, Ш), 10,08 (д, J=4,0 Гц, Ш), 8,62 - 8,50 (м, ЗН), 8,00 - 7,92 (м, 2Н), 7,89 (д, J=4,0 Гц, Ш), 7,82 - 7,72 (м, 2Н), 7,48 - 7,34 (м, Ш), 3,18-3,12 (м, ЗН), 2,78 (т, ./=4,5 Гц, ЗН), 2,22 (д, J=3,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 10,26 (с, Ш), 8,63 - 8,58 (м, Ш), 8,57 (с, Ш), 8,46 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,13 (с, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,84 (с, 2Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4, 2,0 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=5,0, 1,5 Гц, 2Н), 3,98 (с, 6Н), 3,24 (с, 6Н), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 6Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,88 (с, Ш), 9,92 (с, Ш), 8,56 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,25 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,99 - 7,89 (м, 2Н), 7,76 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,70 - 7,63 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 7,51 (д, J=2,0 Гц, Ш), 3,98 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,45 (с, Ш), 8,36 (д, J=5,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,91 - 7,85 (м, Ш), 7,75 - 7,69 (м, Ш), 7,67 - 7,63 (м, Ш), 7,60 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,22 - 7,15 (м, Ш), 7,11 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,01 (ушир.с, Ш), 4,07 (с, 4Н), 3,18 (с, 4Н), 2,98 (с, 4Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,88 (с, Ш), 9,77 (с, Ш), 8,54 - 8,42 (м, 2Н), 8,11 (д, J=5,0, 1,0 Гц, Ш), 7,86 (с, Ш), 7,71 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, 1Н), 7,67 - 7,59 (м, Ш), 7,55 (д, /=8,4 Гц, Ш), 7,50 (д, /=7,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=10,4, 8,4 Гц, Ш), 6,85 (ддд, J=6,9, 5,0, 1,0 Гц, Ш), 3,33 (с, ЗН), 2,76 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,86 (с, Ш), 9,84 (с, 1Н), 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 8,11 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,78 - 7,68 (м, Ш), 7,68 - 7,59 (м, ЗН), 7,52 (д, ./=8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, /=10,9, 8,4 Гц, Ш), 3,34 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,50 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,43 (с, Ш), 7,77 (тд, J=8,2, 5,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,28 (т, J=9,4 Гц, Ш), 6,95 (ушир.с, Ш), 3,37 (д, /=1,0 Гц, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,36 (с, Ш), 8,00 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,63 - 7,58 (м, 2Н), 7,09 (с, Ш), 6,99 - 6,92 (м, Ш), 6,75 (д, J=5,0 Гц, Ш), 3,31 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,36 (с, Ш), 8,00 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,61 - 7,59 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, Ш), 7,32 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 6,96 (ддд, J=10,5, 6,1, 3,2 Гц, Ш), 3,32 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,43 (с, Ш), 8,24 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,89 (д, /=7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,70 (д, J=8,9, 4,5 Гц, Ш), 7,66 - 7,61 (м, Ш), 7,60 -7,55 (м, Ш), 7,08 (д, ./=9,2, 3,7 Гц, Ш), 6,55 (ушир.с, Ш), 3,23 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,39 (с, Ш), 7,98 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,82 (д, J=8,9, 4,5 Гц, Ш), 7,76 (д, J=7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,45 (ддд, ./=8,9, 7,4, 3,0 Гц, Ш), 7,08 (с, Ш), 6,75 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,42 (с, Ш), 8,20 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 8,08 - 7,99 (м, 2Н), 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,05 - 6,95 (м, Ш), 6,94 - 6,86 (м, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,43 (ушир.с, Ш), 8,11 (с, Ш), 8,05 (д, ./=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,70 (кв, J=8,3 Гц, Ш), 7,62 - 7,58 (м, Ш), 7,09 - 6,93 (м, Ш), 6,46 (д, J=7,9, 2,0 Гц, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,41 (с, Ш), 8,07 - 8,01 (м, 2Н), 7,97 (с, Ш), 7,65 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 7,43 (ддд, J=8,9, 7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,26 (д, ./=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,06 - 6,96 (м, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,41 (с, Ш), 8,07 - 8,00 (м, 2Н), 7,95 (с, Ш), 7,66 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 7,05 (с, Ш), 7,02 - 6,95 (м, Ш), 6,77 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,41 (с, Ш), 8,09 - 8,01 (м, 2Н), 7,98 (с, Ш), 7,65 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 7,43 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 7,26 (д, ./=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,07 - 6,97 (м, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,48 (с, Ш), 8,35 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,9, 6,4 Гц, Ш), 7,90 (с, Ш), 7,78 (с, Ш), 7,62 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 7,10 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,02 (ддд, J=9,2, 7,4, 2,2 Гц, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,44 (с, Ш), 8,35 (с, Ш), 8,05 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 8,00 (с, Ш), 7,84 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,80 (д, J=8,9, 2,0 Гц, Ш), 7,76 - 7,70 (м, Ш), 7,43 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,37 (т, J=l,1 Гц, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,38 (с, Ш), 8,07 - 8,01 (м, Ш), 7,88 (с, Ш), 7,81 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,70 (т, J=l,2 Гц, 2Н), 7,34 (т, J=l,1 Гц, Ш), 7,15 (д, J=5,0 Гц, Ш), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,88 (с, Ш), 10,52 (ушир.с, Ш), 8,63 (ушир.с, Ш), 8,60 - 8,49 (м, 2Н), 8,11 (д, J=8,9, 2,0 Гц, Ш), 7,96 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,87 - 7,74 (м, 2Н), 7,73 - 7,58 (м, 2Н), 7,43 (т, J=7,4 Гц, Ш), 3,22 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,36 (с, Ш), 8,08 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,91 (с, Ш), 7,61 (с, Ш), 7,48 (ддд, J=10,2, 6,7, 3,0 Гц, Ш), 7,43 (ддд, J=8,9, 7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,28 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,20 - 7,10 (м, Ш), 6,85 - 6,75 (м, Ш), 2,93 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,39 (с, Ш), 9,72 (с, Ш), 8,47 (с, 2Н), 8,06 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,72 - 7,66 (м, Ш), 7,64 - 7,58 (м, Ш), 7,47 - 7,41 (м, Ш), 7,40 - 7,35 (м, 2Н), 7,28 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,23 - 7,16 (м, Ш), 2,80 - 2,76 (м, ЗН), 2,43 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 7,98 (с, 2Н), 7,46 - 7,36 (м, 4Н), 7,35 - 7,19 (м, 4Н), 3,85 - 3,68 (м, 4Н), 2,95 (с, ЗН), 2,92 - 2,86 (м, 4Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 (с, Ш), 7,84 (с, Ш), 7,71 (д, J=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,67 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,20 (т, J=7,7 Гц, Ш), 6,91 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,74 (д, J=7,4 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 8,12 (д, J=5,0, 1,5 Гц, Ш), 7,73 - 7,61 (м, ЗН), 7,54 - 7,45 (м, Ш), 7,29 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,18 (т, J=7,2 Гц, Ш), 6,88 (д, J=6,9, 5,4 Гц, Ш), 4,29 (с, Ш), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,96 (с, Ш), 9,05 (с, Ш), 8,42 - 8,33 (м, 2Н), 8,05 - 7,84 (м, ЗН), 7,67 - 7,54 (м, ЗН), 7,48 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,40 (ушир.с, Ш), 7,09 (т, J=7,4 Гц, Ш), 6,96 (ддд, J=7,9, 4,5, 3,5 Гц, Ш), 2,78 - 2,74 (м, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,26 (с, Ш), 7,85 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,70 (д, J=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,62 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,50 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,33 - 7,27 (м, 2Н), 7,25 - 7,16 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,89 (с, Ш), 9,73 (с, Ш), 8,37 (с, Ш), 8,35 - 8,30 (м, Ш), 8,08 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,97 - 7,89 (м, 2Н), 7,70 - 7,59 (м, ЗН), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,52 - 7,46 (м, Ш), 7,39 (ушир.с, Ш), 7,09 (т, J=7,9 Гц, Ш), 2,75 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,27 (с, Ш), 7,97 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 7,70 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,62 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 7,38 (с, Ш), 7,26 - 7,19 (м, Ш), 7,16 (д, J=8,4 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,01 (с, 2Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,38 (с, Ш), 7,77 (д, J=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,69 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,60 - 7,57 (м, Ш), 7,56 - 7,53 (м, Ш), 7,45 - 7,37 (м, Ш), 6,81 (ушир.с, Ш), 6,57 (д, J=7,9 Гц, Ш), 6,54 (д, J=8,4 Гц, Ш), 3,88 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 7,85 (с, Ш), 7,76 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,71 - 7,65 (м, 2Н), 7,59 - 7,48 (м, Ш), 7,20 - 7,13 (м, Ш), 7,02 (д, ./=7,9, 2,0 Гц, Ш), 6,42 (д, J=7,9, 2,5 Гц, Ш), 2,93 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,34 (с, Ш), 8,27 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,73 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,66 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 2Н), 7,60 (с, Ш), 7,55 - 7,45 (м, 4Н), 7,39 (ушир.с, Ш), 7,32 - 7,21 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,18 (ушир.с, Ш), 8,74 (ушир.с, Ш), 8,58 (ушир.с, Ш), 8,41 (с, Ш), 8,16 (д, J=6,9 Гц, Ш), 8,04 (ушир.с, Ш), 7,73 - 7,65 (м, ЗН), 7,65 - 7,47 (м, 5Н), 7,45 - 7,38 (м, Ш), 7,36 - 7,19 (м, 2Н), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,31 (с, Ш), 8,07 (с, Ш), 7,76 - 7,71 (м, 2Н), 7,70 - 7,64 (м, 2Н), 7,57 (д, J=7,9, 1,0 Гц, Ш), 7,38 - 7,33 (м, Ш), 7,30 (т, ./=8,2 Гц, ЗН), 7,07 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,02 - 6,97 (м, Ш), 6,96 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 7,99 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 7,69 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,63 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,50 (тд, J=7,7, 1,5 Гц, Ш), 7,44 (с, Ш), 7,19 (тд, J=7,4, 1,0 Гц, Ш), 7,10 (с, Ш), 6,75 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 8,11 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 7,70 (д, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 - 7,62 (м, 2Н), 7,55 (с, Ш), 7,51 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (тд, /=7,4, 1,0 Гц, Ш), 4,56 (с, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-ё4) 5 8,30 (с, Ш), 8,06 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,70 (д, J=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,64 (ушир.с, Ш), 7,58 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,54 -7,48 (м, Ш), 7,32 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,23 - 7,16 (м, Ш), 2,93 (с, ЗН)
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,24 (с, Ш), 7,78 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,69 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,65 - 7,63 (м, Ш), 7,60 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,49 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,23 - 7,16 (м, ЗН), 7,15 - 7,09 (м, Ш), 2,93 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,93 (с, Ш), 10,18 (с, Ш), 8,44 - 8,36 (м, ЗН), 8,01 - 7,91 (м, 2Н), 7,82 - 7,73 (м, 2Н), 7,62 - 7,55 (м, 2Н), 7,54 - 7,47 (м, Ш), 7,40 (ушир.с, Ш), 7,16 - 7,07 (м, 1Н), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-а4) 5 8,29 (с, Ш), 8,05 - 7,99 (м, 2Н), 7,71 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,68 (д, J=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,55 - 7,46 (м, 2Н), 7,21 - 7,14 (м, Ш), 6,87 (д, J=7,4, 5,0 Гц, Ш), 2,93 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
Щ-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,35 (с, Ш), 8,28 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,92 (с, Ш), 7,70 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,65 - 7,60 (м, Ш), 7,54 - 7,48 (м, Ш), 7,45 (с, Ш), 7,19 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,04 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,26 (с, Ш), 7,84 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,70 (д, J=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,62 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,51 (тд, J=7,8, 1,7 Гц, Ш), 7,37 (д, J=9,2, 3,2 Гц, Ш), 7,25 (с, Ш), 7,23 - 7,16 (м, 2Н), 3,90 - 3,85 (м, 4Н), 3,15 - 3,09 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,96 (с, Ш), 10,25 (с, Ш), 8,43 - 8,37 (м, 2Н), 8,07 (с, Ш), 7,96 - 7,90 (м, 2Н), 7,64 - 7,56 (м, 2Н), 7,53 - 7,45 (м, Ш), 7,41 (с, Ш), 7,36 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,19 - 7,10 (м, Ш), 2,76 (д, J=5,0 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,53 (с, Ш), 8,31 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,84 - 7,75 (м, 2Н), 7,60 - 7,54 (м, 2Н), 7,42 - 7,37 (м, Ш), 7,15 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,81 (ушир.с, Ш), 2,99 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,94 (с, Ш), 10,30 (с, Ш), 8,45 - 8,35 (м, ЗН), 7,98 - 7,90 (м, 2Н), 7,83 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,77 (с, Ш), 7,62 - 7,56 (м, 2Н), 7,48 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,41 (ушир.с, Ш), 7,13 (т, J=7,4 Гц, Ш), 2,79 -2,75 (м, ЗН), 2,60 (с, 6Н)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 9,73 (с, 1Н), 9,01 (с, Ш), 8,46 (с, Ш), 8,34 (д, ./=4,5 Гц, Ш), 8,29 (с, Ш), 8,01 - 7,87 (м, 2Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,65 - 7,55 (м, ЗН), 7,52 - 7,43 (м, Ш), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,32 (с, Ш), 7,10 (т, J=l,l Гц, Ш), 2,79 - 2,75 (м, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,45 (с, Ш), 8,32 (с, Ш), 8,04 (д, J=5,0, 1,0 Гц, Ш), 7,78 - 7,60 (м, 4Н), 7,51 (т, J=l,l Гц, Ш), 7,18 (т, J=l,1 Гц, Ш), 6,87 (д, J=7,9, 5,0 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,54 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,35 (с, Ш), 7,78 (д, ./=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,64 - 7,59 (м, Ш), 7,58 - 7,54 (м, Ш), 7,45 - 7,39 (м, Ш), 7,34 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,23 (с, Ш), 6,71 (ушир.с, Ш), 2,97 (с, ЗН)
отсутствует
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,17 (ушир.с, Ш), 8,74 (ушир.с, 2Н), 8,41 (с, Ш), 8,20 (д, J=l,9 Гц, Ш), 8,11 - 8,00 (м, 2Н), 7,67 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,63 - 7,44 (м, 4Н), 7,33 - 7,14 (м, 2Н), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 8,07 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 7,69 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,65 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,56 (с, Ш), 7,52 - 7,46 (м, Ш), 7,28 (с, Ш), 7,21 - 7,15 (м, Ш), 6,86 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 4,62 (с, 2Н), 2,93 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,31 (с, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,74 (т, ./=7,9 Гц, Ш), 7,68 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,65 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,49 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,36 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,20 - 7,14 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,32 (с, Ш), 8,05 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,52 (с, Ш), 7,44 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 7,31 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,27 (ддд, J=9,2, 5,2, 2,5 Гц, Ш), 7,04 - 6,96 (м, Ш), 4,00 (д, J=\,5 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,42 (с, Ш), 9,85 (с, Ш), 8,53 - 8,45 (м, 2Н), 8,27 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,11 (с, Ш), 8,01 - 7,91 (м, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,61 (с, Ш), 7,50 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,21 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,17 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,08 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,87 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,46 (с, Ш), 9,97 (с, Ш), 8,57 - 8,45 (м, 2Н), 8,22 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,81 (с, 1Н), 7,75 - 7,71 (м, Ш), 7,70 - 7,65 (м, 2Н), 7,55 - 7,49 (м, 2Н), 7,17 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,11 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 6,49 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,33 (тд, J=6,8, 1,2 Гц, Ш), 3,87 (с, ЗН), 2,77 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,29 (с, Ш), 8,05 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,64 (с, Ш), 7,49 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,42 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 7,31 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,03 - 6,96 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
100
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,32 (с, Ш), 8,04 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,48 (ушир.с, Ш), 7,28 (ддд, J=9,2, 5,2, 2,5 Гц, Ш), 7,11 (с, Ш), 7,02 - 6,93 (м, Ш), 6,77 (д, J=5,0 Гц, Ш), 4,00 (д, J=l,5 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
101
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 7,87 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,36 (дт, J=5,9, 3,0 Гц, 2Н), 7,29 - 7,20 (м, 2Н), 7,03 - 6,93 (м, Ш), 4,00 (д, J=l,5 Гц, ЗН), 3,92 - 3,86 (м, 4Н), 3,17 - 3,10 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
102
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,32 (с, Ш), 8,09 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,03 - 6,95 (м, 2Н), 4,39 - 4,33 (м, Ш), 4,31 - 4,24 (м, Ш), 4,13 (д, ./=12,1, 3,2 Гц, Ш), 3,97 (тд, J=6,6, 3,2 Гц, Ш), 3,92 (с, ЗН), 3,83 (д, J=ll,9, 4,5 Гц, Ш), 2,93 (с, ЗН), 1,22 (д,7=6,4Гц, ЗН)
103
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,31 (с, Ш), 8,10 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,03 - 6,96 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,68 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,56 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,06 -1,96 (м, 4Н)
104
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,27 (с, Ш), 7,89 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,46 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,40 - 7,33 (м, 2Н), 7,21 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,04 - 6,95 (м, 2Н), 3,93 - 3,87 (м, 7Н), 3,16 - 3,11 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
105
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,33 - 8,26 (м, 2Н), 7,97 (д, J=9,2, 2,7 Гц, Ш), 7,49 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,33 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,03 - 6,96 (м, 2Н), 4,62 - 4,53 (м, 2Н), 4,18 - 4,08 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
106
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,47 (с, Ш), 9,99 (с, Ш), 8,56 - 8,44 (м, 2Н), 8,25 (д, J=3,0 Гц, Ш), 8,02 - 7,97 (м, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,75 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,72 - 7,63 (м, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,18 (д, /=2,0 Гц, Ш), 7,11 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 6,52 (д, J=10,4, 5,4 Гц, Ш), 3,88 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
107
отсутствует
108
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 (с, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,48 (т, ./=7,9 Гц, Ш), 7,38 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,00 (д, J=2,5 Гц, Ш), 6,94 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 6,58 (д, J=7,4 Гц, Ш), 6,26 (д, J=8,4 Гц, Ш), 3,88 (с, ЗН), 3,46 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
109
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 7,93 (с, Ш), 7,57 - 7,45 (м, 2Н), 7,04 - 6,96 (м, 2Н), 6,88 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,77 (д, J=7,4 Гц, Ш), 3,91 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 (с, Ш), 8,20 (д, J=5,0, 1,0 Гц, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,63 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, Ш), 7,50 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,24 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 6,93 - 6,88 (м, Ш), 3,91 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,54 - 7,43 (м, ЗН), 7,16 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,05 - 6,95 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
112
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,27 (с, Ш), 7,91 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,46 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,36 (с, Ш), 7,31 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,20 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,04 - 6,97 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
113
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,30 (с, Ш), 8,05 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,53 - 7,45 (м, 2Н), 7,08 (с, Ш), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 6,78 (д, J=5,0 Гц, Ш), 3,91 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН)
114
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,54 (с, Ш), 8,20 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,66 (д, J=3,5 Гц, Ш), 7,38 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,07 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,02 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 6,93 (с, Ш), 6,55 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,51 (д, J=3,5 Гц, Ш), 3,92 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
115
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 8,06 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,57 (ушир.с, Ш), 7,48 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,46 - 7,39 (м, Ш), 7,29 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,05 - 6,97 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
116
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,31 (с, Ш), 8,23 (с, Ш), 7,80 - 7,74 (м, 2Н), 7,68 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,44 - 7,37 (м, Ш), 7,36 - 7,26 (м, 4Н), 7,00 (д, J=7,9 Гц, Ш), 6,93 (д, J=2,0 Гц, Ш), 6,27 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 3,90 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
117
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,41 (с, Ш), 7,96 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,45 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,37 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,29 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,26 (с, Ш), 7,11 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,07 (д, J=8,2, 2,2 Гц, Ш), 3,91 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН)
118
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,33 (с, Ш), 8,14 (с, Ш), 7,72 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,50 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,07 - 7,02 (м, 2Н), 7,00 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН)
119
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,36 (ушир.с, Ш), 8,79 (ушир.с, Ш), 8,40 (с, Ш), 8,25 (ушир.с, Ш), 7,77 (ушир.с, Ш), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,14 (д, J=9,9 Гц, Ш), 6,92 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (A,J=4,5 ГЦ, ЗН)
120
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,63 (с, Ш), 8,41 (с, Ш), 8,01 (д, ./=8,7, 2,2 Гц, Ш), 7,37 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,19 - 7,12 (м, 2Н), 7,08 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 6,69 (ушир.с, Ш), 3,93 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН)
121
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,53 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,39 (с, 1Н), 7,40 - 7,33 (м, 2Н), 7,31 (с, Ш), 7,15 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,08 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 6,62 (ушир.с, Ш), 3,92 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
122
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,32 (с, Ш), 8,01 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,67 - 7,62 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, Ш), 7,36 - 7,26 (м, ЗН), 7,22 - 7,13 (м, Ш), 6,88 - 6,52 (м, Ш), 2,93 (с, ЗН)
123
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,36 (с, Ш), 8,00 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,45 - 7,38 (м, Ш), 7,32 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,27 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,17 (т, ./=8,4 Гц, Ш), 6,95 (д, J=7,4 Гц, Ш), 2,94 (с, ЗН)
124
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,28 (с, Ш), 10,25 (с, Ш), 8,60 (д, J=l,5 Гц, Ш), 8,53 (д, ./=4,5 Гц, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,02 (д, ./=8,9, 2,0 Гц, Ш), 7,73 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,54 (с, Ш), 7,43 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,07 (д, ./=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,90 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
125
отсутствует
126
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,26 (с, Ш), 9,93 (с, Ш), 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 8,20 (д, J=2,5 Гц, Ш), 8,01 - 7,95 (м, Ш), 7,73 (д, J=8,9, 2,5 Гц, Ш), 7,71 - 7,59 (м, ЗН), 7,45 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,88 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 6,52 (д, J=10,2, 5,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д,7=4,5 Гц, ЗН)
127
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,23 (с, Ш), 9,66 (с, Ш), 8,48 - 8,40 (м, 2Н), 8,37 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,94 (д, J=9,2, 2,7 Гц, Ш), 7,63 (д, J=9,4 Гц, Ш), 7,51 (с, Ш), 7,43 (д, ./=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,7, 2,7 Гц, Ш), 6,84 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 3,81 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,46 (т, J=8,2 Гц, 2Н), 2,07 (квинт, J=7,6 Гц, 2Н)
128
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,02 (с, Ш), 9,78 (с, Ш), 8,59 - 8,52 (м, Ш), 8,50 (с, Ш), 8,01 (с, 2Н), 7,57 - 7,42 (м, 2Н), 7,35 (д, ./=11,1, 2,2 Гц, Ш), 6,97 (ддд, ./=11,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,21 (с, ЗН)
129
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,03 (с, Ш), 9,80 (с, Ш), 8,56 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,10 - 7,99 (м, 2Н), 7,42 - 7,30 (м, 2Н), 6,97 (ддд, ./=11,5, 8,8, 3,0 Гц, Ш), 6,76 (д, J=4,5 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, ./=4,5 Гц, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
130
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 9,74 (с, Ш), 8,57 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,51 (с, Ш), 7,75 (с, Ш), 7,57 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,05 - 6,97 (м, Ш), 6,29 (д, J=7,9 Гц, Ш), 3,81 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
131
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,01 (с, Ш), 8,65 (ушир.с, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,22 (ушир.с, Ш), 7,73 (ушир.с, Ш), 7,49 (ушир.с, Ш), 7,35 (д, ./=10,4 Гц, Ш), 7,12 - 6,87 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
132
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,05 (с, Ш), 8,78 - 8,44 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, Ш), 7,31 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,24 - 6,96 (м, 2Н), 6,83 (ушир.с, Ш), 3,84 (с, 4Н), 2,80 (д, J=4,5 Гц, 4Н), 1,91 (с, Ш)
133
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,00 (с, Ш), 9,72 (ушир.с, Ш), 8,54 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,49 (с, Ш), 7,90 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,82 (ушир.с, Ш), 7,62 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,40 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,32 (д, J=10,9, 2,0 Гц, Ш), 6,97 (ддд, ./=11,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
134
ЧЯ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,00 (с, Ш), 10,33 (ушир.с, Ш), 8,70 -8,54 (м, 2Н), 8,41 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,17 (ушир.с, Ш), 7,70 (ушир.с, Ш), 7,35 - 7,25 (м, 2Н), 7,08 - 6,91 (м, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
135
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,00 (с, Ш), 10,39 (с, Ш), 8,65 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,56 (с, Ш), 8,50 (д, J=1,0 Гц, Ш), 8,04 (д, J=8,9, 2,5 Гц, Ш), 7,93 - 7,84 (м, 2Н), 7,34 (д, J=10,7, 2,2 Гц, Ш), 7,01 (ддд, ./=11,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
136
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,98 (с, Ш), 9,98 (с, Ш), 9,07 (с, Ш), 8,67 - 8,53 (м, 2Н), 8,40 (с, Ш), 8,00 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,78 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,70 - 7,61 (м, Ш), 7,46 (с, Ш), 7,45 - 7,39 (м, Ш), 7,32 (д, J=10,7, 2,2 Гц, Ш), 6,98 (ддд, ./=11,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
137
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,99 (с, Ш), 9,97 (ушир.с, Ш), 8,59 (ушир.с, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,14 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,77 (ушир.с, 2Н), 7,68 (тд, ./=8,7, 3,0 Гц, Ш), 7,31 (д, J=10,9, 2,0 Гц, Ш), 6,99 (т, J=8,9 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
138
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,96 (с, Ш), 10,28 (с, Ш), 8,63 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,55 (с, Ш), 7,99 - 7,81 (м, 4Н), 7,34 (д, ./=7,9 Гц, Ш), 7,19 (д, ./=10,4, 2,0 Гц, Ш), 7,01 (ддд, J=ll,4, 8,9, 3,0 Гц, Ш), 3,82 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
139
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,04 (с, Ш), 10,42 (с, Ш), 8,65 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,56 (с, Ш), 8,12 (с, Ш), 8,02 - 7,93 (м, Ш), 7,49 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,29 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,11 - 6,97 (м, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,53 (с, ЗН)
140
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,05 (с, Ш), 10,32 (с, Ш), 8,63 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,56 (с, Ш), 8,09 (с, Ш), 7,40 (с, Ш), 7,33 - 7,22 (м, Ш), 7,12 -6,97 (м, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН)
141
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,99 (с, Ш), 9,79 (с, Ш), 8,57 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,22 (с, Ш), 7,59 - 7,49 (м, Ш), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,00 (ддд, J=\ 1,4, 8,9, 3,0 Гц, Ш), 6,75 (д, J=l,4 Гц, Ш), 3,82 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,61 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 1,10 (т, J=l,1 Гц, ЗН)
142
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,38 (с, Ш), 8,74 - 8,35 (м, ЗН), 8,00 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,54 (д, J=8,7, 6,2 Гц, 2Н), 7,32 - 7,21 (м, Ш), 7,15 - 6,99 (м, Ш), 6,02 - 5,82 (м, 2Н), 3,82 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,48 - 2,45 (м, Ш), 2,08 (квинт, J=7,6 Гц, 2Н)
143
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,00 (ушир.с, Ш), 8,76 (ушир.с, Ш), 8,60 (с, Ш), 7,97 - 7,77 (м, ЗН), 7,55 (д, J=6,9 Гц, Ш), 7,41 (д, ./=14,4, 6,9 Гц, ЗН), 7,25 (д, J=9,9 Гц, Ш), 7,15 - 6,94 (м, Ш), 3,85 (с, ЗН), 2,81 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
144
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,00 (с, Ш), 8,76 (ушир.с, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,23 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,65 (ушир.с, Ш), 7,46 (ушир.с, Ш), 7,32 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,18 - 7,05 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
145
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,98 (с, Ш), 10,49 (с, Ш), 8,66 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,60 - 8,53 (м, 2Н), 8,09 (д, J=8,9, 2,0 Гц, Ш), 7,89 (д, /=8,9 Гц, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,37 - 7,23 (м, Ш), 7,02 (ддд, J=ll,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
146
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,19 (ушир.с, Ш), 9,06 (ушир.с, Ш), 8,50 (с, 2Н), 7,99 (д, J=6,9 Гц, Ш), 7,76 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,64 (т, J=l,4 Гц, Ш), 7,49 - 7,37 (м, 2Н), 7,07 (д, J=9,4 Гц, 2Н), 6,86 (тд, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
147
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,23 (с, Ш), 9,65 (ушир.с, 1Н), 8,49 -8,38 (м, 2Н), 8,13 (д, J=3,5 Гц, Ш), 7,73 - 7,58 (м, 2Н), 7,51 (д, /=8,4 Гц, Ш), 7,45 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,92 - 6,78 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
148
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,23 (с, Ш), 9,54 (с, Ш), 8,47 - 8,37 (м, 2Н), 7,99 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,34 (с, Ш), 7,04 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,85 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 6,69 (д, J=4,5 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
149
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,22 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,49 - 8,37 (м, 2Н), 8,13 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,68 - 7,64 (м, Ш), 7,64 - 7,59 (м, Ш), 7,46 (с, Ш), 7,42 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,88 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
150
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,30 (ушир.с, Ш), 8,49 (с, 2Н), 7,89 -7,64 (м, 4Н), 7,48 - 7,23 (м, 6Н), 7,05 (д, J=10,4 Гц, Ш), 6,42 (ушир.с, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
151
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,35 (с, Ш), 9,75 (с, Ш), 8,54 - 8,41 (м, 2Н), 8,14 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,72 - 7,57 (м, 2Н), 7,53 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,47 (с, Ш), 7,23 (д, J=10,2, 2,7 Гц, Ш), 7,09 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 5,99 (с, Ш), 5,88 (с, Ш), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
152
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,25 (с, Ш), 10,23 (с, Ш), 8,56 - 8,43 (м, Ш), 7,99 - 7,89 (м, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,35 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,08 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,85 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,42 (с, ЗН)
153
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,31 (с, Ш), 8,05 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,50 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,42 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,33 (с, Ш), 6,88 (д, J=5,4, 1,5 Гц, Ш), 6,80 (д, J=10,4, 3,0 Гц, Ш), 6,72 (тд, J=8,3, 2,7 Гц, Ш), 3,89 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
154
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,27 (с, Ш), 7,65 (с, Ш), 7,46 (т, ./=7,9 Гц, Ш), 7,34 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 6,79 (д, ./=10,4, 3,0 Гц, Ш), 6,68 (тд, ./=8,3, 2,7 Гц, Ш), 6,56 (д, J=7,9 Гц, Ш), 6,24 (д, J=7,9 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 3,41 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
155
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,34 (с, Ш), 8,30 (д, ./=4,5 Гц, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,42 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,32 (с, Ш), 7,04 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 6,81 (д, J=10,4, 2,5 Гц, Ш), 6,73 (тд, J=8,3, 2,7 Гц, Ш), 3,89 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
156
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,67 - 10,35 (м, Ш), 8,67 (ушир.с, Ш), 8,51 (с, Ш), 7,95 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,56 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,44 - 7,34 (м, 2Н), 7,31 (ушир.с, Ш), 7,09 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,80 (тд, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,82 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
157
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,42 (ушир.с, Ш), 8,81 (ушир.с, Ш), 8,58 (ушир.с, Ш), 8,45 (с, Ш), 8,11 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,44 (д, J=8,9, 6,4 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=10,7, 2,2 Гц, Ш), 6,93 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
158
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,39 (ушир.с, Ш), 8,81 (ушир.с, Ш), 8,41 (с, Ш), 8,29 (ушир.с, Ш), 7,89 (д, J=6,4 Гц, Ш), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,34 - 7,06 (м, 2Н), 6,92 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
159
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,23 (с, Ш), 9,53 (с, Ш), 8,47 - 8,35 (м, 2Н), 7,97 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,66 (с, Ш), 7,52 - 7,35 (м, ЗН), 7,05 (д, ./=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,7, 3,0 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
160
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,32 (с, Ш), 8,86 (ушир.с, Ш), 8,54 (ушир.с, Ш), 8,10 - 7,91 (м, Ш), 7,70 (ушир.с, Ш), 7,47 (ушир.с, Ш), 7,26 - 7,13 (м, Ш), 6,93 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 6,84 (ушир.с, Ш), 3,85 (с, 6Н), 2,81 (д, ./=4,0 Гц, 5Н)
161
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,35 (с, Ш), 8,85 (ушир.с, Ш), 8,37 (с, Ш), 7,99 (ушир.с, Ш), 7,54 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,17 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,10 (д, J=5,9 Гц, Ш), 6,92 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
162
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,44 (д, J=2,0 Гц, Ш), 8,36 (с, Ш), 7,80 (д, J=8,9, 2,5 Гц, Ш), 7,59 (с, Ш), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 7,06 (д, J=9,4, 2,5 Гц, Ш), 6,94 (тд, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 5,86 - 5,72 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
163
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,25 (с, Ш), 10,13 (с, Ш), 8,54 - 8,43 (м, 2Н), 7,79 (с, Ш), 7,42 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,26 (с, Ш), 7,07 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,84 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН)
164
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,38 (с, Ш), 8,14 (ушир.с, Ш), 7,78 (т, J=8,2 Гц, Ш), 7,69 (д, J=6,9, 1,5 Гц, Ш), 7,51 (ддд, J=9,2, 6,7, 2,0 Гц, Ш), 7,27 (д, ./=13,1, 7,7 Гц, 2Н), 7,00 (дт, J=9,8, 2,5 Гц, Ш), 6,65 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,48 (ддд, J=10,9, 8,4, 2,5 Гц, Ш), 6,22 (тд, J=6,8, 1,2 Гц, Ш), 3,94 (д, ./=1,0 Гц, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
165
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,25 (с, Ш), 9,93 (с, Ш), 8,50 - 8,42 (м, 2Н), 7,79 (т, ./=7,9 Гц, Ш), 7,65 (д, J=6,9, 1,5 Гц, Ш), 7,58 - 7,45 (м, ЗН), 7,27 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,09 (д, J=7,4 Гц, Ш), 6,94 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,49 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,44 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 6,18 (тд, ./=6,8, 1,2 Гц, Ш), 3,80 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
166
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,33 (с, Ш), 10,10 (с, Ш), 8,58 - 8,48 (м, 2Н), 8,37 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,13 (с, Ш), 7,52 (д, J=8,9, 5,9 Гц, Ш), 7,34 (с, Ш), 7,26 - 7,19 (м, 2Н), 7,07 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 6,04 - 5,82 (м, 2Н), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
167
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,01 (с, Ш), 10,13 (с, Ш), 8,58 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,53 (с, Ш), 8,31 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,89 (с, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,69 (д, J=6,7, 1,7 Гц, Ш), 7,55 (ддд, J=9,2, 6,7, 2,0 Гц, Ш), 7,34 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,08 - 6,92 (м, 2Н), 6,52 (д, J=9,4 Гц, Ш), 6,38 (тд, J=6,7, 1,5 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
168
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,21 (с, Ш), 9,89 (с, Ш), 8,48 - 8,41 (м, 2Н), 8,27 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,75 (с, Ш), 7,66 (д, J=6,9, 2,0 Гц, Ш), 7,54 (ддд, J=9,0, 6,8, 2,0 Гц, Ш), 7,48 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,06 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,94 (д, J=5,2, 1,7 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 6,51 (д, J=9,4 Гц, Ш), 6,36 (тд, J=6,7, 1,0 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (д, .7=4,5 ГЦ, ЗН)
169
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,01 (с, Ш), 9,77 (с, Ш), 8,62 - 8,55 (м, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,03 - 7,98 (м, 2Н), 7,34 (д, J=10,9, 2,0 Гц, Ш), 7,23 (д, J=2,0 Гц, Ш), 6,97 (ддд, ./=11,5, 8,8, 3,0 Гц, Ш), 6,56 (д, J=5,9, 2,5 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
170
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,20 (с, Ш), 9,52 (с, Ш), 8,47 - 8,40 (м, 2Н), 7,96 (д, ./=5,9 Гц, Ш), 7,59 (с, Ш), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,20 (ушир.с, Ш), 7,04 (д, J=10,7, 2,7 Гц, Ш), 6,84 (тд, J=8,7, 3,0 Гц, Ш), 6,49 (д, ./=5,9, 2,0 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
171
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,75 (с, Ш), 9,85 (с, Ш), 8,53 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,17 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,76 (с, Ш), 7,73 - 7,67 (м, Ш), 7,67 - 7,61 (м, Ш), 7,39 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,19 (тд, J=8,2, 5,9 Гц, Ш), 6,98 (ддд, J=10,9, 8,4, 1,0 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
172
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (с, Ш), 9,77 (с, Ш), 8,52 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,49 (с, Ш), 8,18 (д, J=5,0, 1,5 Гц, Ш), 7,98 (с, Ш), 7,68 - 7,61 (м, Ш), 7,54 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,43 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,17 (тд, J=8,3, 6,2 Гц, Ш), 7,01 - 6,93 (м, Ш), 6,91 - 6,82 (м, Ш), 3,85 (д, .7=1,0 Гц, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
173
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,73 (с, Ш), 10,20 (с, Ш), 8,57 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,41 (д, J=5,9 Гц, Ш), 8,15 (с, Ш), 7,64 (с, Ш), 7,38 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,27 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,17 (тд, J=8,2, 5,9 Гц, Ш), 7,00 (ддд, J=10,9, 8,4, 1,5 Гц, Ш), 3,85 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
174
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,28 (с, Ш), 7,93 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,46 - 7,37 (м, 2Н), 7,37 - 7,31 (м, ЗН), 7,31 - 7,23 (м, 2Н), 7,12 (т, ./=4,2 Гц, Ш), 2,91 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН)
175
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,65 (с, Ш), 9,79 (с, Ш), 8,48 - 8,36 (м, 2Н), 8,08 (д, J=19,3 Гц, 2Н), 7,77 (с, Ш), 7,68 (с, Ш), 7,65 - 7,56 (м, 2Н), 7,52 - 7,43 (м, Ш), 7,39 (д, J=7,9 Гц, Ш), 6,98 (т, J=8,7 Гц, Ш), 2,75 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
176
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,65 (с, Ш), 10,15 (с, Ш), 8,51 (с, Ш), 8,49 - 8,43 (м, Ш), 8,38 - 8,33 (м, Ш), 8,13 - 8,02 (м, 2Н), 7,79 (с, Ш), 7,58 (с, Ш), 7,51 - 7,41 (м, Ш), 7,38 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,24 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,00 (т, J=8,7 Гц, Ш), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
177
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,62 (ушир.с, Ш), 8,71 (ушир.с, Ш), 8,52 - 8,36 (м, ЗН), 8,05 - 7,87 (м, 2Н), 7,64 (ушир.с, 2Н), 7,46 - 7,27 (м, 4Н), 7,16 (ушир.с, Ш), 2,79 (д, J=3,5 Гц, ЗН), 2,32 (с, ЗН)
178
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,14 (ушир.с, Ш), 8,64 (ушир.с, 2Н), 8,40 (с, Ш), 8,22 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 8,01 (ушир.с, Ш), 7,65 (д, /=7,4 Гц, Ш), 7,61 - 7,45 (м, ЗН), 7,26 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
179
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,65 (с, Ш), 8,44 - 8,37 (м, 2Н), 8,27 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,80 (ушир.с, Ш), 7,55 (ушир.с, Ш), 7,09 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН)
180
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,33 (ушир.с, Ш), 8,04 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,70 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,60 (д, J=6,9 Гц, ЗН), 7,54 (ушир.с, Ш), 7,42 (т, J=6,9 Гц, Ш), 7,37 (т, J=l,2 Гц, Ш), 7,28 (т, J=l,2 Гц, Ш), 7,13 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 2,95 (с, ЗН), 1,64 (с, 6Н)
181
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) 5 8,62 (ушир.с, Ш), 8,34 (с, Ш), 8,00 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,60 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,29 (м, Ш), 7,11 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,70 (ушир.с, Ш), 2,97 (с, ЗН), 1,62 (с, 6Н)
182
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) 5 8,67 (д, J=4,5, 1,5 Гц, Ш), 8,32 (с, Ш), 8,07 - 8,01 (м, Ш), 7,54 (д, J=l,9, 1,0 Гц, Ш), 7,48 (д, J=9,2, 4,7 Гц, Ш), 7,44 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,33 (тд, J=7,6, 1,2 Гц, Ш), 7,21-7,14 (м, Ш), 7,00 (с, Ш), 2,94 (с, ЗН), 1,63 (с, 6Н)
183
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) 5 8,34 (д, J=5,4, 1,0 Гц, Ш), 8,32 (с, Ш), 7,83 - 7,77 (м, Ш), 7,59 (д, .7=7,7, 1,2 Гц, Ш), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,34 -7,28 (м, Ш), 7,13 (д, J=6,9, 5,4 Гц, Ш), 6,97 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,53 (с, Ш), 2,96 (с, ЗН), 1,62 (с, 6Н)
185
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) 5 8,29 (с, Ш), 7,97 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,61 (с, 2Н), 7,43 (д, J=l,9, 1,0 Гц, Ш), 7,41 - 7,36 (м, Ш), 7,35 - 7,31 (м, 2Н), 7,24 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, Ш), 7,17 - 7,11 (м, Ш), 7,10 - 7,05 (м, Ш), 2,95 (с, ЗН), 1,96 (тт, J=8,5, 5,4 Гц, Ш), 1,06 - 0,94 (м, 2Н), 0,72 - 0,60 (м, 2Н)
186
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,25 (с, Ш), 8,01 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,71 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,48 (ушир.с, Ш), 7,44 - 7,38 (м, Ш), 7,34 - 7,22 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН)
187
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-с14) 5 8,25 (с, Ш), 8,04 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,50 - 7,40 (м, Ш), 7,34 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,28 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,21 (с, Ш), 6,66 (д, J=2,5 Гц, Ш), 6,60 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,92 - 3,89 (м, 4Н), 3,88 (с, ЗН), 3,26 - 3,15 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
188
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,43 (с, Ш), 8,21 (д, J=2,5 Гц, Ш), 8,02 - 7,92 (м, ЗН), 7,66 - 7,53 (м, 4Н), 6,90 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 6,14 (с, Ш), 3,03 (с, ЗН)
189
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,30 (с, Ш), 7,96 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,44 - 7,37 (м, Ш), 7,31 (ддд, J=15,9, 8,7, 4,7 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=9,4, 3,0 Гц, Ш), 6,98 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 6,95 (с, Ш), 2,94 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
190
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,54 (с, Ш), 8,41 (с, Ш), 8,28 (м, Ш), 7,80 (ушир.с, Ш), 7,46 (д, J=8,0 Гц, Ш), 7,28 - 7,20 (м, ЗН), 7,07 (м, Ш), 3,86 (с, ЗН), 2,82 (д, J=4,4 Гц, ЗН)
191
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 (с, Ш), 8,02 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,47 (с, Ш), 7,41 (ддд, J=8,9, 7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,32 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,29 -7,23 (м, 4Н), 3,81 (т, J=l,2 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,87 (т, J=l,2 Гц, 2Н)
192
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,25 (с, Ш), 8,00 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,45 - 7,37 (м, Ш), 7,35 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,31 (д, J=8,9, 4,0 Гц, Ш), 7,28 (с, Ш), 6,61 (д, J=3,0 Гц, Ш), 6,56 (д, J=8,7, 2,7 Гц, Ш), 3,86 (с, 6Н), 2,93 (с, ЗН)
193
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,27 (с, Ш), 8,00 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,47 (с, Ш), 7,43 - 7,37 (м, Ш), 7,35 - 7,30 (м, Ш), 7,21 (с, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН)
194
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,31 (с, Ш), 8,04 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,67 - 7,62 (м, 5Н), 7,46 (т, J=l,l Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,9 Гц, ЗН), 7,37 - 7,31 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН)
195
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,26 (с, Ш), 7,98 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,43 - 7,37 (м, Ш), 7,34 - 7,30 (м, Ш), 7,27 (с, Ш), 7,24 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
196
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 8,00 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,45 - 7,36 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, ЗН), 7,17 - 7,09 (м, 2Н), 2,93 (с, ЗН)
197
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 (с, Ш), 8,02 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,59 (с, Ш), 7,45 - 7,37 (м, Ш), 7,32 - 7,25 (м, 2Н), 7,17 (с, Ш), 7,11 (д, J=l,9 Гц, Ш), 6,99 (д, J=7,4 Гц, Ш), 2,93 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН)
198
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,27 (с, Ш), 8,00 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,43 - 7,37 (м, 2Н), 7,35 - 7,31 (м, Ш), 7,22 - 7,19 (м, 2Н), 7,15 - 7,10 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 1,98 - 1,88 (м, Ш), 1,03 - 0,95 (м, 2Н), 0,73 - 0,66 (м, 2Н)
199
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,31 (с, Ш), 8,10 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,50 - 7,37 (м, 2Н), 7,25 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 6,93 (д, J=8,9, 5,0 Гц, Ш), 6,76 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
200
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,33 (с, Ш), 8,06 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,59 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,47 - 7,36 (м, ЗН), 7,32 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 3,65 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,58 (т, ./=6,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,08 - 1,99 (м, ЗН), 2,00-1,91 (м, 2Н)
201
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,39 (с, Ш), 8,10 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 8,02 (с, Ш), 7,96 - 7,90 (м, 2Н), 7,56 - 7,51 (м, 2Н), 7,48 - 7,40 (м, Ш), 7,34 (д, ./=8,9, 3,5 Гц, Ш), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
202
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,29 (с, Ш), 8,04 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,68 (с, Ш), 7,46 - 7,38 (м, Ш), 7,34 - 7,25 (м, 2Н), 6,95 - 6,87 (м, 2Н), 6,73 (д, ./=8,4, 2,0 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
203
отсутствует
204
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,32 (с, Ш), 8,04 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,43 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 7,35 - 7,28 (м, 2Н), 7,28 - 7,18 (м, Ш), 7,10-7,01 (м, Ш), 2,92 (с, ЗН)
205
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,36 (с, Ш), 8,10 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 8,06 (с, Ш), 7,44 (тд, J=8,7, 3,0 Гц, Ш), 7,32 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, Ш), 7,29 (д, ./=9,2, 3,7 Гц, Ш), 6,62 (ддд, ./=11,0, 8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,95 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
206
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,72 (с, Ш), 9,94 (с, Ш), 8,53 - 8,43 (м, Ш), 8,30 (с, Ш), 7,99 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 7,79 (с, Ш), 7,63 (тд, J=8,8, 3,2 Гц, Ш), 7,51 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,44 - 7,40 (м, Ш), 7,28 (д, J=8,4 Гц, Ш), 3,94 (с, ЗН), 2,81 - 2,75 (м, ЗН)
207
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,20 (с, Ш), 9,67 (с, Ш), 8,46 (с, Ш), 8,30 (с, Ш), 8,06 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,73 - 7,66 (м, Ш), 7,59 (тд, J=8,8, 3,2 Гц, Ш), 7,42 - 7,35 (м, Ш), 7,21 - 7,13 (м, 2Н), 7,08 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 2,80 - 2,75 (м, ЗН), 2,45 (с, ЗН)
208
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,43 (ушир.с, Ш), 10,03 (м, Ш), 8,83 (м, Ш), 8,39 (с, Ш), 8,29 (ушир.с, Ш), 7,82 (м, Ш), 7,36 (д, J=7,2 Гц, Ш), 7,22 - 6,92 (м, ЗН), 2,82 (д, J=4,8 Гц, ЗН)
209
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, Ш), 9,82 (с, Ш), 8,52 (м, 2Н), 8,15 (д, J=2,8 Гц, Ш), 7,73 - 7,61 (м, 4Н), 7,53 - 7,47 (м, 2Н), 7,22 (м, Ш), 2,79 (д, J=4,4 Гц, ЗН)
210
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 11,03 (с, Ш), 9,81 (с, Ш), 8,51 (м, 2Н), 8,13 (д, J=3,2 Гц, Ш), 7,80 (д, J=8,0 Гц, Ш), 7,74 - 7,62 (м, 5Н), 7,24 (м, Ш), 2,80 (д, J=4,4 Гц, ЗН)
211
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,24 (с, Ш), 9,65 (с, Ш), 8,42 (м, 2Н), 8,12 (д, J=3,2 Гц, Ш), 7,69 (м, Ш), 7,59 (м, Ш), 7,42 (с, Ш), 7,15 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 3,77 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 2,77 (д, J=4,8 Гц, ЗН)
212
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 11,42 (ушир.с, Ш), 10,97 (ушир.с, Ш), 8,96 (м, Ш), 8,44 (с, Ш), 8,28 (ушир.с, Ш), 7,80 (м, Ш), 7,42 (м, 2Н), 7,22 (т, J=8,0 Гц, Ш), 7,09 (д, J=7,2 Гц, Ш), 6,36 (ушир.с, Ш), 2,86 (д, ./=4,4 Гц, ЗН)
213
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,25 (с, Ш), 7,85 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,34 (д, /=9,4, 3,0 Гц, Ш), 7,28 - 7,19 (м, 5Н), 7,15 (с, Ш), 3,92 - 3,84 (м, 4Н), 3,17 - 3,07 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,67 (кв, J=7,8 Гц, 2Н), 1,26 (т, J=7,7 Гц, ЗН)
214
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,30 (с, Ш), 7,85 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,59 - 7,51 (м, Ш), 7,35 (д, J=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,30 - 7,13 (м, 5Н), 3,92 - 3,86 (м, 4Н), 3,16 - 3,09 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН)
215
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,26 (с, Ш), 7,86 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,38 - 7,28 (м, ЗН), 7,22 - 7,14 (м, 2Н), 7,12 (д, ./=7,9 Гц, Ш), 7,02 (д, J=7,9 Гц, Ш), 3,93 - 3,84 (м, 4Н), 3,15 - 3,07 (м, 4Н), 2,93 (с, ЗН), 2,68 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 1,26(t,J=7,7 Гц, ЗН)
216
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,37 (с, Ш), 9,43 (с, Ш), 8,45 - 8,34 (м, 2Н), 7,82 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,69 (с, Ш), 7,55 - 7,46 (м, 2Н), 7,38 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,13 - 6,95 (м, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 3,77 - 3,69 (м, 4Н), 3,07 - 3,01 (м, 4Н), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
217
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,37 (с, Ш), 9,39 (с, Ш), 8,49 - 8,35 (м, 2Н), 7,76 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,48 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,42 - 7,34 (м, ЗН), 7,33 - 7,24 (м, 2Н), 7,13 - 7,05 (м, Ш), 3,79 - 3,67 (м, 4Н), 3,08 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
218
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,23 (с, Ш), 9,39 (с, Ш), 8,43 - 8,33 (м, 2Н), 7,82 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,54 - 7,46 (м, 2Н), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,37 (д, J=9,2, 3,2 Гц, Ш), 7,04 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 3,78 - 3,69 (м, 4Н), 3,08 - 3,00 (м, 4Н), 2,75 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
219
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,27 (с, Ш), 7,81 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,35 (д, ./=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,28 - 7,21 (м, 2Н), 6,91 - 6,78 (м, 2Н), 6,48 (д, J=3,5 Гц, Ш), 3,91 - 3,85 (м, 7Н), 3,15 - 3,07 (м, 4Н), 2,94 (с, ЗН)
220
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,04 (с, Ш), 9,31 (с, Ш), 8,40 - 8,29 (м, 2Н), 7,80 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,51 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,36 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,33 - 7,23 (м, 2Н), 6,69 (д, J=3,0 Гц, Ш), 6,59 (д, J=8,9, 2,5 Гц, Ш), 3,80 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,76 - 3,70 (м, 4Н), 3,05 - 2,99 (м, 4Н), 2,75 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
221
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,44 (с, Ш), 9,46 (с, Ш), 8,47 - 8,35 (м, 2Н), 7,87 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,51 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,44 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,38 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,26 (д, J=2,0 Гц, Ш), 7,21 (д, ./=8,4, 2,0 Гц, Ш), 3,87 (с, ЗН), 3,76 - 3,71 (м, 4Н), 3,09 - 3,02 (м, 4Н), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
222
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,75 (с, Ш), 9,60 (с, Ш), 8,53 - 8,42 (м, 2Н), 8,01 - 7,91 (м, ЗН), 7,61 (д, J=8,9, 2,0 Гц, Ш), 7,43 - 7,35 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, Ш), 3,97 (с, ЗН), 3,76 - 3,71 (м, 4Н), 3,21 (с, ЗН), 3,06 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
223
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,30 (с, Ш), 7,98 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,47 (д, J=9,4, 3,0 Гц, Ш), 7,39 (д, J=7,4, 1,5 Гц, Ш), 7,32 - 7,25 (м, Ш), 7,09 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,04 (тд, J=7,7, 1,0 Гц, Ш), 6,93 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 6,49 (с, Ш), 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 3,94 - 3,85 (м, 4Н), 3,22 - 3,13 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 1,44 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
224
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,47 (ушир.с, Ш), 8,39 (с, Ш), 7,89 (ушир.с, Ш), 7,57 (ушир.с, Ш), 7,47 - 7,28 (м, 4Н), 7,22 (с, ЗН), 7,11 (с, ЗН), 7,01 (с, ЗН), 3,80 - 3,71 (м, 4Н), 3,59 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,10 (ушир.с, 4Н), 2,81 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,72 (т, J=6,7 Гц, 2Н)
225
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,35 (с, Ш), 9,44 (с, Ш), 8,46 - 8,35 (м, 2Н), 7,82 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,66 (с, Ш), 7,50 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,38 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,06 (д, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 6,87 (т, J=8,2 Гц, Ш), 6,61 (д, ./=8,2, 1,2 Гц, Ш), 4,37 - 4,22 (м, 4Н), 3,78 - 3,68 (м, 4Н), 3,07 - 2,99 (м, 4Н), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
226
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,51 (с, Ш), 8,86 (ушир.с, Ш), 8,43 (с, Ш), 7,90 (ушир.с, Ш), 7,58 (ушир.с, Ш), 7,49 - 7,26 (м, 4Н), 7,14 - 6,96 (м, Ш), 3,79 - 3,72 (м, 4Н), 3,13 - 3,08 (м, 4Н), 2,81 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,45 (с, ЗН)
227
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,61 (с, Ш), 10,23 (с, Ш), 8,87 (ушир.с, Ш), 8,36 (с, Ш), 7,93 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,62 (д, J=9,2, 2,7 Гц, Ш), 7,34 (д, ./=8,9, 6,4 Гц, Ш), 7,05 - 6,92 (м, Ш), 6,88 - 6,73 (м, 2Н), 3,81 - 3,72 (м, 4Н), 3,16 - 3,05 (м, 4Н), 2,81 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
228
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,60 (с, Ш), 9,49 (с, Ш), 8,44 (с, 2Н), 7,82 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,69 (с, Ш), 7,66 - 7,61 (м, Ш), 7,49 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,38 (д, J=9,9, 3,5 Гц, Ш), 7,35 - 7,26 (м, 2Н), 7,22 (с, Ш), 7,17 - 7,11 (м, Ш), 3,77 - 3,68 (м, 4Н), 3,08 - 2,97 (м, 4Н), 2,77 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
229
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,50 (с, Ш), 9,54 (ушир.с, Ш), 8,50 -8,31 (м, 2Н), 7,93 (ушир.с, Ш), 7,82 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 7,47 - 7,35 (м, 2Н), 7,14 (д, J=2,5 Гц, Ш), 6,97 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,55 (д, J=8,7, 2,7 Гц, Ш), 4,06 - 3,95 (м, 4Н), 3,78 - 3,71 (м, 4Н), 3,07 - 3,00 (м, 4Н), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,33 (тд, J=6,9, 4,0 Гц, 6Н)
230
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,95 (с, Ш), 9,65 (с, Ш), 8,51 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,46 (с, Ш), 7,94 - 7,81 (м, 2Н), 7,55 (д, ./=9,4 Гц, Ш), 7,43 (д, ./=9,4, 3,0 Гц, Ш), 7,33 (д, J=10,9 Гц, Ш), 6,95 (ддд, ./=11,1, 8,7, 3,0 Гц, Ш), 4,02 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,77 - 3,71 (м, 4Н), 3,11 - 3,00 (м, 4Н), 2,78 (д, ./=4,5 Гц, ЗН), 1,36 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
231
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 14,08 (ушир.с, Ш), 11,08 (ушир.с, Ш), 10,14 (ушир.с, Ш), 8,84 (ушир.с, Ш), 8,36 (с, Ш), 8,30 (ушир.с, Ш), 7,84 (м, Ш), 7,12 (м, ЗН), 6,87 (д, J=8,0 Гц, Ш), 6,71 (м, Ш), 2,83 (д, J=4,4 Гц, ЗН)
232
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,15 (с, Ш), 8,49 - 8,38 (м, 2Н), 7,79 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,50 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,42 - 7,34 (м, 2Н), 7,15 (ушир.с, Ш), 6,99 (д, J=12,6, 2,7 Гц, Ш), 6,86 (д, J=8,7, 2,2 Гц, Ш), 4,07 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 3,77 - 3,66 (м, 4Н), 3,07 - 2,98 (м, 4Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,34 (т, J=6,9 Гц, ЗН)
234
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,64 (с, Ш), 9,81 (с, Ш), 8,56 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,50 (с, Ш), 8,14 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,90 (ушир.с, Ш), 7,83 (с, Ш), 7,80 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,70 - 7,58 (м, ЗН), 7,55 - 7,49 (м, Ш), 7,26 (ушир.с, Ш), 2,79 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
235
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,33 (с, Ш), 7,99 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,54 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,49 (с, Ш), 7,44 - 7,38 (м, Ш), 7,34 (с, Ш), 7,33 - 7,27 (м, 2Н), 3,73 (ушир.с, 2Н), 3,49 (ушир.с, 2Н), 2,94 (с, 4Н), 2,37 (с, 4Н), 1,82- 1,57 (м, 6Н)
236
*Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,34 (с, Ш), 8,01 - 7,96 (м, Ш), 7,58 (д, ./=7,9 Гц, Ш), 7,54 (с, Ш), 7,44 - 7,38 (м, Ш), 7,37 (с, Ш), 7,35 - 7,29 (м, 2Н), 3,89 - 3,56 (м, 8Н), 2,94 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН)
237
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,32 (с, Ш), 8,12 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,91 (с, Ш), 7,67 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,47 - 7,41 (м, Ш), 7,29 (д, ./=9,2, 3,7 Гц, Ш), 4,00 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
238
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,33 (с, Ш), 8,13 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,68 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,56 - 7,51 (м, 2Н), 7,44 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 7,29 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 4,01 (с, ЗН), 3,82 - 3,74 (м, 2Н), 3,57 (т, ./=5,7 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН)
239
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,31 (с, Ш), 8,05 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,86 (с, Ш), 7,67 - 7,63 (м, Ш), 7,46 - 7,39 (м, Ш), 7,31 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,07 - 7,03 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,73 (д, J=3,5 Гц, 2Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 1,82 - 1,55 (м, 6Н)
240
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,31 (с, Ш), 8,06 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,86 (с, Ш), 7,65 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,46 - 7,40 (м, Ш), 7,31 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,07 - 7,01 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,65 - 3,40 (м, 4Н), 2,94 (с, ЗН), 1,26 (д, ./=12,9 Гц, 6Н)
241
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,32 (с, Ш), 8,06 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,87 (с, Ш), 7,67 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,43 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 7,31 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,08 (д, J=4,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,87 - 3,57 (м, 8Н), 2,94 (с, ЗН)
242
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,74 (с, Ш), 9,86 (с, Ш), 8,59 - 8,54 (м, Ш), 8,49 (с, Ш), 8,19 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,96 - 7,89 (м, ЗН), 7,84 (с, Ш), 7,71 - 7,61 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,28 (ушир.с, Ш), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
243
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,34 (с, Ш), 8,10 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,90 - 7,82 (м, ЗН), 7,47 - 7,37 (м, ЗН), 7,30 (д, J=9,2, 3,7 Гц, Ш), 2,96 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН)
244
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,33 (с, Ш), 8,05 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,77 (с, Ш), 7,49 - 7,38 (м, 5Н), 7,35 - 7,27 (м, Ш), 3,79 - 3,67 (м, 2Н), 3,49 (ушир.с, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 1,84 - 1,52 (м, 6Н)
245
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,34 (с, Ш), 8,06 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,78 (с, Ш), 7,52 - 7,47 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, ЗН), 7,32 (д, J=8,9, 3,5 Гц, Ш), 3,76 (с, 8Н), 2,93 (с, ЗН)
246
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,38 (с, Ш), 8,25 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,67 - 7,62 (м, Ш), 7,55 - 7,49 (м, 2Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, ./=9,4, 3,5 Гц, Ш), 6,71 (ушир.с, Ш), 3,59 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,37 (ушир.с, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 1,30 (д, ./=6,4 Гц, ЗН), 1,20 (ушир.с, ЗН)
247
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,64 (с, Ш), 9,85 (с, Ш), 8,50 (кв, J=4,3 Гц, Ш), 8,47 (с, Ш), 8,19 (с, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,84 (с, Ш), 7,68 - 7,63 (м, 2Н), 7,59 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,31 - 7,21 (м, 2Н), 3,94 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,85 - 3,62 (м, 2Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,46 (д, J=6,4 Гц, 2Н)
248
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,32 (с, Ш), 8,07 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,89 (с, Ш), 7,66 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,43 (ддд, J=8,9, 7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,31 (д, ./=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,23 - 7,17 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,65 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,60 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,11 - 2,01 (м, 2Н), 1,97 (кв, J=6,4 Гц, 2Н)
249
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,31 (с, Ш), 8,10 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 7,81 (с, Ш), 7,55 - 7,48 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,68 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,56 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 2,09 -1,95 (м, 4Н)
250
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,56 (с, Ш), 9,63 (с, Ш), 8,35 (с, Ш), 8,32 - 8,27 (м, Ш), 8,07 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,89 (с, Ш), 7,69 -7,63 (м, Ш), 7,63 - 7,56 (м, Ш), 7,46 - 7,37 (м, ЗН), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,89 (с, 2Н), 2,78 - 2,72 (м, 5Н)
251
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 8,41 (с, Ш), 8,25 (ушир.с, Ш), 7,77 (ушир.с, Ш), 7,56 (д, J=3,5 Гц, 2Н), 7,47 - 7,28 (м, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 2,79 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
252
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,95 (с, Ш), 9,77 (с, Ш), 8,40 (с, Ш), 8,38 - 8,34 (м, Ш), 8,31 (с, Ш), 8,09 (д, ./=3,0 Гц, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, 4Н), 7,65 - 7,57 (м, 2Н), 7,55 - 7,48 (м, ЗН), 2,77 - 2,74 (м, ЗН)
253
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,90 (с, Ш), 9,76 (с, Ш), 8,42 (с, Ш), 8,36 (д, ./=4,5 Гц, Ш), 8,31 (с, Ш), 8,16 - 8,11 (м, Ш), 8,01 (с, 1Н), 7,97 -7,91 (м, Ш), 7,90 - 7,82 (м, ЗН), 7,73 - 7,66 (м, Ш), 7,63 - 7,54 (м, 2Н), 7,51 - 7,43 (м, Ш), 2,79 - 2,76 (м, ЗН)
255
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,35 (с, Ш), 7,80 - 7,74 (м, Ш), 7,66 (д, J=6,9 Гц, Ш), 7,59 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,40 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,33 (с, Ш), 7,03 (д, J=2,0 Гц, Ш), 6,97 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,91 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
256
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,59 (с, Ш), 9,90 (ушир.с, 1Н), 8,59 -8,46 (м, 2Н), 8,28 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,10 (с, Ш), 8,03 - 7,91 (м, Ш), 7,74 -7,58 (м, 2Н), 7,43 - 7,15 (м, ЗН), 3,90 (д, .7=1,0 Гц, ЗН), 2,78 (д, /=4,5 Гц, ЗН)
257
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,35 (с, Ш), 8,26 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,65 (с, 2Н), 7,30 (ддд, J=9,2, 5,2, 2,5 Гц, Ш), 7,19 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,06 -6,92 (м, Ш), 4,00 (д, J=1,0 Гц, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
258
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,56 (с, Ш), 9,89 (с, Ш), 8,61 - 8,46 (м, 2Н), 8,24 (д, .7=5,0 Гц, Ш), 7,68 (с, Ш), 7,60 (с, Ш), 7,39 - 7,31 (м, Ш), 7,31 - 7,22 (м, Ш), 6,84 (д, .7=5,2, 1,2 Гц, Ш), 3,90 (д, .7=1,0 Гц, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
259
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,32 (с, Ш), 8,27 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,65 (с, Ш), 7,50 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,20 - 7,17 (м, Ш), 7,03 - 6,97 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,90 - 2,85 (м, Ш), 0,90 - 0,81 (м, 2Н), 0,72 - 0,64 (м, 2Н)
260
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,35 (с, Ш), 7,79 - 7,73 (м, Ш), 7,65 (д, J=6,9 Гц, Ш), 7,52 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,43 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,03 (д, J=2,5 Гц, Ш), 6,91 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,94 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН)
261
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,35 (с, Ш), 7,81 - 7,74 (м, Ш), 7,65 (д, ./=6,9 Гц, Ш), 7,58 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,49 (с, Ш), 7,41 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,03 (д, J=2,0 Гц, Ш), 6,92 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 3,94 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН), 2,73 (тт, J=7,3, 3,8 Гц, Ш), 0,81 - 0,69 (м, 2Н), 0,47 - 0,37 (м, 2Н)
262
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,31 (с, Ш), 8,25 (с, Ш), 7,70 (д, J=8,4, 7,4 Гц, Ш), 7,50 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,16 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,05 (д, J=6,9 Гц, Ш), 7,01 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 6,96 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,93 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН)
263
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,53 (с, Ш), 9,92 (с, Ш), 8,56 - 8,41 (м, 2Н), 7,91 (с, Ш), 7,79 - 7,70 (м, Ш), 7,55 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,47 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,17 (д, J=2,0 Гц, Ш), 6,99 (д, J=7,4 Гц, Ш), 6,94 (д, J=8,7, 2,2 Гц, Ш), 3,87 (с, ЗН), 3,54 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 3,49 (д, /=4,0 Гц, 2Н), 3,38 (д, ./=4,5 Гц, 2Н), 3,22 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
264
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,03 (с, Ш), 10,05 (с, Ш), 8,60 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,56 (с, Ш), 8,26 (д, J=5,4 Гц, Ш), 8,11 (с, Ш), 8,03 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,34 (д, J=10,9 Гц, Ш), 7,26 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 6,99 (ддд, J=\ 1,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
265
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,02 (с, Ш), 10,06 (с, Ш), 8,59 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,25 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,91 (с, Ш), 7,68 (с, Ш), 7,33 (д, .7=11,4 Гц, Ш), 6,99 (ддд, .7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 6,93 - 6,89 (м, Ш), 3,84 (с, ЗН), 3,64 (д, .7=12,4 Гц, 4Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
266
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,03 (с, Ш), 10,06 (с, Ш), 8,70 (т, .7=5,2 Гц, Ш), 8,60 (д, J=4,5 Гц, Ш), 8,55 (с, Ш), 8,27 (д, ./=5,0 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,34 (д, J=10,9 Гц, Ш), 7,24 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,03 - 6,95 (м, Ш), 3,84 (с, ЗН), 3,49 - 3,39 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
267
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,24 (с, Ш), 9,80 (с, Ш), 8,51 - 8,43 (м, 2Н), 8,23 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,08 (с, Ш), 8,01 - 7,90 (м, Ш), 7,61 (с, Ш), 7,56 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,20 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,05 (д, ./=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,0 Гц, ЗН)
268
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,22 (с, Ш), 9,80 (с, Ш), 8,49 - 8,38 (м, 2Н), 8,20 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,53 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,06 (д, J=10,7, 2,7 Гц, Ш), 6,90 (д, J=5,0, 1,5 Гц, Ш), 6,86 (тд, ./=8,5, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 3,46 (т, J=6,l Гц, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,93 - 1,75 (м, 5Н)
269
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,21 (с, Ш), 9,81 (с, Ш), 8,50 - 8,41 (м, 2Н), 8,21 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,50 (с, Ш), 7,43 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,90 - 6,78 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,71 -3,59 (м, 4Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 3,32 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
270
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,02 (с, Ш), 10,04 (с, Ш), 8,59 (кв, ./=4,3 Гц, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,24 (д, /=5,0 Гц, Ш), 7,93 (с, Ш), 7,75 (с, Ш), 7,38 - 7,31 (м, Ш), 7,05 - 6,94 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,47 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,37 (д, J=2,5 Гц, Ш), 2,79 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,94 - 1,75 (м, 4Н)
271
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,24 (с, Ш), 9,81 (с, Ш), 8,67 (т, J=5,4 Гц, Ш), 8,50 - 8,43 (м, 2Н), 8,23 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,57 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,9, 6,4 Гц, Ш), 7,17 (д, J=5,0, 1,5 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,49 - 3,39 (м, 4Н), 3,27 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
272
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,21 (с, Ш), 9,80 (с, Ш), 8,49 - 8,39 (м, 2Н), 8,19 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,58 (с, Ш), 7,54 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 3,0 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 6,81 (д, ./=5,0, 1,5 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 2,76 (д, J=4,5 Гц, ЗН)
273
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,03 (с, Ш), 10,06 (с, Ш), 8,61 (т, J=4,7 Гц, 2Н), 8,55 (с, Ш), 8,27 (д, J=5,0 Гц, Ш), 8,01 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,34 (д, /=10,9 Гц, Ш), 7,21 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 6,99 (ддд, .7=11,3, 8,8, 2,7 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,5, 3,0 Гц, 6Н)
274
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,01 (с, Ш), 10,05 (с, Ш), 8,58 (кв, J=4,5 Гц, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,24 (д, ./=5,4 Гц, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,63 (с, Ш), 7,34 (д, J=10,9 Гц, Ш), 6,99 (ддд, .7=11,5, 8,8, 3,0 Гц, Ш), 6,88 (д, .7=5,0, 1,0 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 2,78 (д, /=4,5 Гц, ЗН)
275
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,24 (с, Ш), 9,82 (с, Ш), 8,58 (кв, J=4,3 Гц, Ш), 8,51 - 8,40 (м, 2Н), 8,23 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,57 (с, Ш), 7,44 (д, J=8,7, 6,2 Гц, Ш), 7,15 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,05 (д, J=10,9, 2,5 Гц, Ш), 6,86 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, Ш), 3,84 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5, 2,5 Гц, 6Н)
276
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (д, J=3,5 Гц, Ш), 9,94 (ушир.с, Ш), 8,59 - 8,46 (м, 2Н), 8,27 (т, J=4,2 Гц, Ш), 8,11 (ушир.с, Ш), 7,99 (ушир.с, Ш), 7,86 (ушир.с, Ш), 7,62 (ушир.с, Ш), 7,45 - 7,36 (м, Ш), 7,26 - 7,10 (м, 2Н), 7,01 - 6,94 (м, Ш), 3,85 (д, ./=3,5 Гц, ЗН), 2,83 - 2,75 (м, ЗН)
277
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,75 (д, J=3,5 Гц, Ш), 9,94 (д, /=3,5 Гц, Ш), 8,61 - 8,44 (м, 2Н), 8,24 (т, J=4,5 Гц, Ш), 7,85 (д, J=3,5 Гц, Ш), 7,61 (д, J=2,5 Гц, Ш), 7,41 (д, J=8,4, 2,5 Гц, Ш), 7,25 - 7,12 (м, Ш), 7,05 - 6,94 (м, Ш), 6,84 (т, J=4,0 Гц, Ш), 3,85 (д, J=3,5 Гц, ЗН), 2,99 (д, ./=4,0 Гц, ЗН), 2,88 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,78 (т, J=4,2 Гц, ЗН)
278
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (д, J=3,5 Гц, Ш), 10,01 (д, J=3,5 Гц, Ш), 9,46 - 9,28 (м, Ш), 8,60 - 8,48 (м, 2Н), 8,38 - 8,27 (м, Ш), 8,06 (ушир.с, Ш), 7,82 (д, J=3,5 Гц, Ш), 7,41 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,28 - 7,13 (м, 2Н), 7,05 - 6,91 (м, Ш), 4,36 - 4,28 (м, 2Н), 3,85 (д, ./=3,5 Гц, ЗН), 2,82 -2,76 (м, ЗН)
280
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,14 (ушир.с, Ш), 9,74 (ушир.с, Ш), 9,53 (ушир.с, Ш), 8,41 (м, 2Н), 8,11 (ушир.с, Ш), 7,64 (м, 2Н), 7,47 (м, ЗН), 7,30 (т, ./=7,6 Гц, Ш), 7,15 (м, Ш), 2,78 (д, J=4,4 Гц, ЗН), 2,04 (с, ЗН)
281
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,33 (с, Ш), 10,10 (с, Ш), 9,28 (ушир.с, Ш), 8,51 (ушир.с, 2Н), 8,36 (д, J=5,2, 0,8 Гц, Ш), 8,17 (с, Ш), 7,52 (д, ./=8,0 Гц, Ш), 7,50 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,34 (м, Ш), 7,24 (д, J=5,2, 1,2 Гц, Ш), 7,18 (т, J=7,0 Гц, Ш) 3,00 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,4 Гц, ЗН).
284
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,26 (с, Ш), 8,10 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,91 (ушир.с, Ш), 7,77 (д, .7=7,7, 4,2 Гц, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, Ш), 7,42 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,21 (д, J=8,9 Гц, Ш), 3,86 - 3,68 (м, Ш), 2,91 (с, ЗН), 2,61 - 2,47 (м, Ш), 2,28 - 2,10 (м, Ш), 2,07 - 1,92 (м, 2Н), 1,90 - 1,71 (м, 2Н), 1,60 -1,50 (м, ЗН)
285
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,43 (с, Ш), 8,30 (д, J=8,9 Гц, Ш), 8,03 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,86 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,81 - 7,74 (м, Ш), 7,54 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,17 (д, J=8,9 Гц, Ш), 3,46 (кв, J=6,6 Гц, Ш), 2,95 (с, ЗН), 1,27 (д, .7=6,4 Гц, ЗН), 1,07 (с, 9Н)
286
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 - 8,21 (м, Ш), 8,13 - 8,08 (м, Ш), 7,84 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,75 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,71 - 7,65 (м, Ш), 7,42 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,21 (д, J=8,9 Гц, Ш), 4,23 (ушир.с, Ш), 2,91 (с, ЗН), 2,84 -2,75 (м, Ш), 2,32 - 2,22 (м, Ш), 1,97 - 1,86 (м, ЗН), 1,74 (ддд, ./=13,3, 8,8, 3,7 Гц, Ш), 1,68 - 1,58 (м, 2Н), 1,56 - 1,44 (м, Ш)
287
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,24 (с, Ш), 8,09 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,93 (ушир.с, Ш), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,68 - 7,64 (м, Ш), 7,41 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,19 (д, J=8,9 Гц, Ш), 4,95 - 4,78 (м, Ш), 3,62 (ушир.с, Ш), 2,91 (с, ЗН), 2,22 - 2,03 (м, 4Н), 1,95 - 1,73 (м, 4Н)
288
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,92 (с, Ш), 8,69 (д, J=6,9 Гц, Ш), 8,34 (с, Ш), 8,23 (с, Ш), 8,19 (кв, J=4,3 Гц, Ш), 8,12 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,78 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,71 - 7,63 (м, 2Н), 7,43 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,36 (тд, J=7,3, 1,2 Гц, Ш), 7,28 (с, Ш), 6,82 (с, Ш), 4,15 (квинт, J=6,3 Гц, Ш), 3,09 - 2,98 (м, Ш), 2,71 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,17 - 1,96 (м, 2Н), 1,93 -1,75 (м, ЗН), 1,74 - 1,57 (м, Ш)
289
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,25 (с, Ш), 8,11 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,89 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,76 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,70 - 7,65 (м, Ш), 7,42 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,25 (д, J=8,9 Гц, Ш), 4,29 (кв, ./=6,9 Гц, Ш), 2,91 (с, ЗН), 2,74 (кв, ./=7,6 Гц, Ш), 2,52 - 2,38 (м, Ш), 2,25 - 2,11 (м, Ш), 1,99 - 1,85 (м, ЗН), 1,79 - 1,66 (м, Ш)
290
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,01 (д, J=3,0 Гц, Ш), 8,86 (д, J=7,9 Гц, Ш), 8,59 - 8,46 (м, Ш), 8,38 - 8,30 (м, Ш), 8,26 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 8,01 -7,90 (м, Ш), 7,82 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,28 - 7,08 (м, 2Н), 6,78 - 6,67 (м, Ш), 4,01 - 3,86 (м, Ш), 2,72 (т, J=4,5 Гц, ЗН), 2,56 (д, J=5,9 Гц, Ш), 2,05 -1,97 (м, Ш), 1,78 - 1,58 (м, ЗН), 1,55 - 1,25 (м, 4Н)
291
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 9,99 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 8,69 - 8,49 (м, 2Н), 8,31 (д, J=4,0 Гц, Ш), 8,22 (т, J=4,2 Гц, Ш), 7,98 (д, J=8,9 Гц, Ш), 7,87 (д, J=8,9, 3,5 Гц, Ш), 7,22 (ушир.с, Ш), 7,14 (д, J=3,5 Гц, Ш), 6,78 (ушир.с, Ш), 3,98 (д, J=4,5 Гц, Ш), 2,97 - 2,83 (м, Ш), 2,76 - 2,66 (м, ЗН), 1,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 1,88 - 1,67 (м, ЗН), 1,61 (д, J=9,4 Гц, Ш)
292
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,25 (с, Ш), 8,07 (д, ./=8,9 Гц, 2Н), 7,78 - 7,71 (м, 2Н), 7,68 - 7,64 (м, Ш), 7,43 - 7,36 (м, Ш), 7,21 (д, J=8,9 Гц, Ш), 3,74 (т, J=8,9 Гц, Ш), 2,90 (с, ЗН), 2,32 - 2,13 (м, 4Н), 2,11 - 1,97 (м, 2Н), 1,92-1,81 (м, 2Н)
293
ХН-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,26 (с, Ш), 8,09 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 7,91 (ушир.с, Ш), 7,79 - 7,72 (м, 2Н), 7,67 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,41 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,21 (д, J=8,9 Гц, Ш), 4,29 - 4,21 (м, Ш), 3,92 (ушир.с, Ш), 2,91 (с, ЗН), 2,36 - 2,22 (м, 2Н), 2,18 - 1,90 (м, 4Н)
296
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, Ш), 8,03 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,53 (д, .7=7,7, 1,7 Гц, Ш), 7,44 - 7,38 (м, Ш), 7,31 (д, .7=9,2, 3,7 Гц, Ш), 7,17 -7,10 (м, Ш), 7,07 - 6,98 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,43 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 1,26 (т, J=7,4 Гц, ЗН)
298
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (ушир.с, Ш), 9,83 (ушир.с, Ш), 8,56 - 8,43 (м, 2Н), 8,09 (д, J=3,0 Гц, Ш), 7,93 (д, J=7,9, 3,0 Гц, Ш), 7,85 -7,72 (м, 2Н), 7,69 - 7,54 (м, ЗН), 7,42 - 7,34 (м, Ш), 3,20 - 3,11 (м, ЗН)
299
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,40 (с, Ш), 8,12 (д, J=5,0, 1,0 Гц, Ш), 7,83 (д, /=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,78 - 7,73 (м, 2Н), 7,67 - 7,62 (м, Ш), 7,46 (ддд, J=8,9, 7,4, 3,0 Гц, Ш), 7,26 (д, J=8,4 Гц, Ш), 6,89 (тд, J=6,2, 1,0 Гц, Ш), 3,16 (с, ЗН)
300
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,44 (с, Ш), 8,19 (с, Ш), 8,07 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,84 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,76 - 7,69 (м, Ш), 7,43 - 7,31 (м, Ш), 6,84 (с, Ш), 3,14 (с, ЗН), 2,38 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
301
!Н-ЯМР (500 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,47 (с, Ш), 8,42 (д, ./=2,5 Гц, Ш), 8,17 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,89 (д, J=8,7, 2,7 Гц, Ш), 7,87 - 7,81 (м, Ш), 7,71 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,65 - 7,58 (м, ЗН), 7,18 (д, J=8,9 Гц, Ш), 6,81 (ушир.с, Ш), 6,73 - 6,65 (м, Ш), 3,21 (с, ЗН)
304
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,48 (д, J=2,0 Гц, Ш), 8,43 (ушир.с, Ш), 8,13 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 8,06 (ушир.с, Ш), 7,98 (ушир.с, Ш), 7,93 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,43 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,32 (ушир.с, Ш), 3,19 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
305
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,43 (ушир.с, Ш), 8,09 (д, .7=1,5 Гц, Ш), 8,03 (ушир.с, Ш), 7,99 - 7,87 (м, 2Н), 7,75 (д, .7=7,4 Гц, Ш), 7,43 (ушир.с, Ш), 7,34 (ушир.с, Ш), 4,39 (ушир.с, 2Н), 3,76 (с, 4Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,94 (с, ЗН)
306
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,43 (с, Ш), 8,14 (с, 2Н), 7,90 - 7,84 (м, Ш), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (ушир.с, Ш), 7,23 (ушир.с, Ш), 3,21 (с, ЗН), 3,18 - 3,10 (м, 6Н), 2,96 (с, ЗН)
307
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,02 (с, Ш), 9,87 (с, Ш), 8,82 (д, J=3,5 Гц, Ш), 8,59 - 8,51 (м, 2Н), 8,43 (д, J=2,0 Гц, Ш), 8,21 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 8,14 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, Ш), 7,84 (д, ./=8,4 Гц, Ш), 7,73 - 7,58 (м, ЗН), 4,89 - 4,68 (м, Ш), 3,22 (с, ЗН), 2,88 - 2,83 (м, Ш), 2,78 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,28- 1,07 (м, 2Н)
308
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,47 (с, Ш), 8,39 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 8,24 (д, J=3,0 Гц, Ш), 8,08 (д, J=8,4, 2,0 Гц, Ш), 7,87 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,67 -7,61 (м, Ш), 7,17 (д, J=8,9, 3,5 Гц, Ш), 7,12 (ушир.с, Ш), 3,23 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН)
309
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 11,78 - 11,69 (м, 2Н), 11,43 (д, J=8,7, 2,2 Гц, Ш), 11,37 (д, J=3,0 Гц, Ш), 11,30 - 11,24 (м, Ш), 11,22 (д, J=8,9 Гц, Ш), 10,79 - 10,69 (м, Ш), 10,62 (д, J=8,9, 3,5 Гц, Ш), 7,59 (ушир.с, 2Н), 6,49 (с, ЗН), 6,25 (с, ЗН), 4,22 - 4,11 (м, 2Н), 4,04 - 3,96 (м, 2Н)
316
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,64 (с, Ш), 9,78 (с, Ш), 8,51 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,45 (с, Ш), 8,24 (д, J=4,9 Гц, Ш), 8,14 (д, J=3,\ Гц, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,71 - 7,58 (м, 4Н), 7,31 - 7,20 (м, 2Н), 3,16 (д, J=4,9 Гц, ЗН), 2,78 (д, ./=8,2, 4,6 Гц, 6Н)
317
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,65 (с, Ш), 9,79 (с, Ш), 8,51 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,45 (с, Ш), 8,30 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,14 (д, J=3,l Гц, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,68 - 7,55 (м, ЗН), 7,25 (т, J=7,9 Гц, Ш), 7,15 (д, J=7,9, 1,2 Гц, Ш), 3,16 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 2,85 (тд, ./=7,2, 4,0 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 0,74 - 0,66 (м, 2Н), 0,58 - 0,52 (м, 2Н)
318
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,67 (с, Ш), 9,70 (ушир.с, Ш), 8,55 -8,43 (м, 2Н), 8,30 (д, ./=4,4 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,70 (ушир.с, Ш), 7,61 (д, J=7,\ Гц, Ш), 7,55 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,24 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,14 (д, ./=6,7 Гц, Ш), 2,85 (тд, J=7,3, 3,9 Гц, Ш), 2,77 (д, J=4,4 Гц, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 0,76 - 0,64 (м, 2Н), 0,59 - 0,49 (м, 2Н)
319
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,66 (с, Ш), 9,69 (с, Ш), 8,53 - 8,43 (м, 2Н), 8,04 (с, Ш), 7,77 - 7,66 (м, 2Н), 7,63 (д, J=7,6, 1,5 Гц, Ш), 7,58 - 7,53 (м, 2Н), 7,32 - 7,23 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,23 (с, ЗН)
320
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 8,55 (ушир.с, Ш), 8,46 (с, Ш), 8,24 (д, J=4,9 Гц, Ш), 8,07 (с, Ш), 7,65 - 7,58 (м, 2Н), 7,26 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 2,82 - 2,75 (м, 6Н)
321
отсутствует
322
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,68 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,57 - 8,41 (м, 2Н), 8,33 (ушир.с, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,74 - 7,61 (м, 2Н), 7,56 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,39 - 7,31 (м, Ш), 7,31 - 7,25 (м, Ш), 3,76 (с, ЗН), 3,57 (ушир.с, ЗН), 3,44 - 3,38 (м, 2Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,42 (ушир.с, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
323
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,70 (с, Ш), 9,72 (ушир.с, Ш), 8,59 -8,41 (м, 2Н), 8,11 (д, J=7,9 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,72 (ушир.с, Ш), 7,66 -7,49 (м, 2Н), 7,30 - 7,22 (м, Ш), 7,19 (д, J=7,3 Гц, Ш), 4,21 - 3,96 (м, Ш), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, J=3,7 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 6Н)
324
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,72 (с, Ш), 9,72 (ушир.с, Ш), 8,58 -8,44 (м, 2Н), 8,37 (т, J=5,5 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,71 (ушир.с, Ш), 7,64 (д, J=7,6, 2,1 Гц, Ш), 7,55 (ушир.с, Ш), 7,33 - 7,17 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,16 (т, ./=6,4 Гц, 2Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,13 - 0,94 (м, Ш), 0,55 - 0,39 (м, 2Н), 0,31-0,17 (м, 2Н)
325
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,72 (ушир.с, Ш), 8,58 -8,44 (м, 2Н), 8,27 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,71 (ушир.с, Ш), 7,62 (д, ./=7,9 Гц, Ш), 7,56 (ушир.с, Ш), 7,29 - 7,22 (м, Ш), 7,23 - 7,14 (м, Ш), 3,71 (с, Ш), 3,11 (т, J=6,4 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 2Н), 2,24 (с, 2Н), 1,80 - 1,64 (м, ЗН), 1,62 (д, J=9,8 Гц, Ш), 1,54 (ушир.с, Ш), 1,29 - 1,07 (м, 2Н), 1,00-0,89 (м, Ш)
326
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,59 -8,43 (м, 2Н), 8,27 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,71 (ушир.с, Ш), 7,62 (д, ./=7,9, 1,2 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,31 - 7,22 (м, Ш), 7,22 - 7,14 (м, Ш), 3,71 (с, Ш), 3,26 (кв, J=6,7 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, Ш), 1,51 (квинт, J=7,3 Гц, Ш), 1,36 (секст, J=7,4 Гц, Ш), 0,91 (т, J=7,3 Гц, Ш)
327
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,72 (с, Ш), 9,72 (ушир.с, Ш), 9,02 (т, ./=5,8 Гц, Ш), 8,59 - 8,45 (м, ЗН), 8,05 (с, Ш), 7,85 - 7,75 (м, Ш), 7,73 -7,63 (м, 2Н), 7,57 (д, J=4,9 Гц, Ш), 7,42 (д, J=7,3 Гц, Ш), 7,37 (д, J=6,7 Гц, Ш), 7,33 - 7,22 (м, 2Н), 4,61 (д, J=5,5 Гц, Ш), 3,75 (с, Ш), 2,79 (д, ./=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш)
328
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (с, Ш), 10,33 (с, Ш), 9,74 (ушир.с, Ш), 8,58 - 8,43 (м, 2Н), 8,07 (с, Ш), 7,75 (д, ./=7,9 Гц, ЗН), 7,69 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,56 (ушир.с, Ш), 7,39 - 7,29 (м, ЗН), 7,25 (д, J=7,3 Гц, Ш), 7,10 (т, J=7,3 Гц, Ш), 3,77 (с, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш)
329
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,52 - 8,44 (м, 2Н), 8,27 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,62 (д, J=7,3 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,29 - 7,22 (м, Ш), 7,23 - 7,15 (м, Ш), 4,39 (т, ./=5,2 Гц, Ш), 3,72 (с, Ш), 3,25 (кв, J=6,7 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,9 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 1,62 - 1,49 (м, Ш), 1,49 - 1,38 (м, Ш), 1,38 - 1,28 (м, Ш)
330
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,57 - 8,43 (м, 2Н), 8,27 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,62 (д, J=7,3 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,32 - 7,22 (м, Ш), 7,22 - 7,12 (м, Ш), 3,71 (с, Ш), 3,25 (кв, J=6,7 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 1,53 (т, ./=6,7 Гц, Ш), 1,37 - 1,26 (м, 2Н), 1,00 - 0,82 (м, 2Н)
331
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,68 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,54 - 8,46 (м, 2Н), 8,37 (т, J=5,5 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,72 - 7,62 (м, 2Н), 7,57 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,47 - 7,38 (м, 2Н), 7,38 - 7,29 (м, ЗН), 7,31 - 7,22 (м, 2Н), 5,63 (д, ./=4,9 Гц, Ш), 4,84 - 4,74 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,63 - 3,53 (м, Ш), 2,78 (д, ./=4,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
332
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,50 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,28 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,62 (д, J=6,l Гц, Ш), 7,56 (д, J=4,9 Гц, Ш), 7,29 - 7,23 (м, Ш), 7,23 - 7,15 (м, Ш), 3,71 (с, ЗН), 3,30 (т, J=6,l Гц, 2Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,59 - 2,52 (м, Ш), 2,24 (с, ЗН), 2,07 - 1,95 (м, 2Н), 1,88 - 1,79 (м, 2Н), 1,79 - 1,68 (м, 2Н)
333
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,67 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,55 - 8,41 (м, 2Н), 8,35 (т, J=5,5 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,63 (д, .7=6,1, 3,7 Гц, Ш), 7,56 (д, .7=5,5 Гц, Ш), 7,33 - 7,21 (м, 2Н), 4,44 (с, Ш), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,70 - 1,58 (м, 2Н), 1,15 (с, 6Н)
334
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,68 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,60 -8,42 (м, 2Н), 8,22 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,62 (д, J=8,5 Гц, Ш), 7,55 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,30 - 7,23 (м, Ш), 7,19 (д, J=6,l Гц, Ш), 3,71 (с, ЗН), 3,21 (т, J=6,l Гц, 2Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,56 - 1,43 (м, Ш), 1,40 - 1,27 (м, 4Н), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 6Н)
335
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,71 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,56 - 8,42 (м, 2Н), 8,30 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,65 (д, J=6,7 Гц, Ш), 7,57 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,38 - 7,31 (м, Ш), 7,32 - 7,23 (м, Ш), 4,82 (д, ./=4,9 Гц, Ш), 3,79 (дт, ./=11,6, 5,8 Гц, Ш), 3,73 (с, ЗН), 3,33 - 3,25 (м, Ш), 3,25 - 3,12 (м, Ш), 2,78 (д, J=4,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,10 (д, ./=6,1 Гц, ЗН)
336
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,60 -8,43 (м, 2Н), 8,28 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,62 (д, ./=7,9, 1,2 Гц, Ш), 7,56 (д, J=6,l Гц, Ш), 7,29 - 7,22 (м, Ш), 7,22 - 7,16 (м, Ш), 3,72 (с, Ш), 3,22 (кв, J=6,l Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 1,64 - 1,43 (м, Ш), 0,92 (т, J=l,6 Гц, 2Н)
337
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,66 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,58 -8,43 (м, 2Н), 8,36 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,68 (ушир.с, Ш), 7,62 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,56 (ушир.с, Ш), 7,36 - 7,14 (м, 7Н), 3,60 (с, ЗН), 3,56 -3,47 (м, 2Н), 2,88 - 2,83 (м, 2Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
338
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,70 (с, 1Н), 8,50 (д, J=4,9 Гц, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,25 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,65 - 7,59 (м, Ш), 7,56 (д, J=6,l Гц, Ш), 7,29 - 7,22 (м, Ш), 7,21 - 7,15 (м, Ш), 3,71 (с, Ш), 3,31 - 3,21 (м, Ш), 2,78 (д, ./=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 1,66 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, Ш), 1,42 (кв, J=l,1 Гц, 2Н), 0,91 (д, J=6,l Гц, 6Н)
339
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,58 -8,42 (м, 2Н), 8,28 (т, J=5,8 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,62 (д, ./=7,9, 1,2 Гц, Ш), 7,56 (д, J=6,l Гц, Ш), 7,30 - 7,23 (м, Ш), 7,22 - 7,15 (м, Ш), 3,72 (с, Ш), 3,22 (кв, J=6,7 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 1,62 - 1,46 (м, Ш), 0,92 (т, J=l,6 Гц, 2Н)
340
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,68 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,55 - 8,43 (м, 2Н), 8,23 (т, ./=6,4 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,63 (д, J=6,l Гц, Ш), 7,55 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,31 - 7,25 (м, Ш), 7,24 - 7,20 (м, Ш), 3,73 (с, Ш), 3,11 (д, J=6,l Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 0,93 (с, ЗН)
341
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,67 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,54 - 8,45 (м, 2Н), 8,39 (т, J=5,5 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,95 (с, Ш), 7,69 (с, Ш), 7,63 (д, ./=6,1, 3,7 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,5 Гц, Ш), 7,30 - 7,21 (м, ЗН), 7,18 (с, Ш), 7,08 (с, Ш), 6,72 (д, J=8,5, 2,4 Гц, Ш), 3,75 (с, Ш), 3,63 (с, Ш), 3,61 -3,51 (м, 1Н), 2,94 (т, J=7,3 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,3 Гц, 2Н), 2,24 (с, 2Н)
342
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,72 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,57 - 8,42 (м, 2Н), 8,26 (т, J=5,2 Гц, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,75 - 7,63 (м, 2Н), 7,57 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,44 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,31 (т, J=7,9 Гц, Ш), 3,73 (с, ЗН), 2,79 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 2,24 (с, ЗН), 2,10 - 1,86 (м, 2Н), 1,71 - 1,58 (м, Ш), 1,58 -1,43 (м, Ш)
343
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,71 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,62 - 8,40 (м, ЗН), 8,05 (с, Ш), 7,74 (с, Ш), 7,64 (д, J=l,1 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,34 - 7,23 (м, Ш), 7,20 (д, J=7,l Гц, Ш), 4,49 (д, J=5,7 Гц, Ш), 4,23 (д, J=5,l Гц, Ш), 3,72 (с, Ш), 2,78 (д, ./=4,0 Гц, Ш), 2,24 (с, Ш), 1,29 (с, Ш)
344
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,70 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,55 - 8,44 (м, ЗН), 8,34 (т, J=5,6 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,64 (д, J=l,1 Гц, Ш), 7,57 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,32 - 7,22 (м, ЗН), 3,98 (т, J=6,2 Гц, Ш), 3,79 (кв, J=7,2 Гц, Ш), 3,73 (с, ЗН), 3,65 (кв, J=7,4 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,99 - 1,77 (м, 4Н), 1,67 - 1,54 (м, Ш)
345
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,73 (с, Ш), 9,73 (ушир.с, Ш), 9,19 (т, ./=5,9 Гц, Ш), 8,58 - 8,43 (м, 2Н), 8,05 (с, Ш), 7,78 - 7,62 (м, ЗН), 7,56 (д, ./=4,4 Гц, Ш), 7,31 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 4,77 (д, J=6,l Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 2,78 (д, J=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
346
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,75 (с, Ш), 9,73 (ушир.с, Ш), 8,93 (т, J=6,4 Гц, Ш), 8,57 - 8,43 (м, 2Н), 8,05 (с, Ш), 7,69 (д, J=8,l Гц, 2Н), 7,55 (ушир.с, Ш), 7,35 - 7,26 (м, Ш), 7,26 - 7,18 (м, Ш), 4,17 - 4,04 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
347
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,71 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,57 - 8,42 (м, 2Н), 8,25 (т, J=5,6 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,74 - 7,63 (м, 2Н), 7,57 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,39 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,34 - 7,23 (м, Ш), 3,74 (с, 2Н), 2,78 (д, /=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,15 (с, 6Н)
348
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,56 - 8,42 (м, 2Н), 8,32 (т, J=5,4 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,63 (д, J=5,l Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,25 (кв, J=8,0 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, ./=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,68 (квинт, J=6,5 Гц, 2Н)
349
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,57 - 8,42 (м, 2Н), 8,32 (т, J=5,4 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,71 (с, Ш), 7,63 (д, J=l,1 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,36 - 7,07 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,82 - 1,66 (м, 2Н)
350
ЧЯ-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,69 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,56 - 8,40 (м, 2Н), 8,30 (т, J=5,l Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,62 (д, J=l,1 Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,7 Гц, Ш), 7,34 - 7,22 (м, Ш), 7,22 - 7,10 (м, Ш), 3,72 (с, 2Н), 3,09 (т, J=6,2 Гц, Ш), 2,78 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 1,84 (дт, ./=13,5, 6,7 Гц, Ш), 0,92 (д, J=6,7 Гц, 6Н)
351
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,70 (с, Ш), 9,71 (с, Ш), 8,83 (т, J=5,7 Гц, Ш), 8,57 - 8,40 (м, 2Н), 8,05 (с, Ш), 7,72 (с, Ш), 7,65 (д, J=7,l Гц, Ш), 7,56 (д, J=5,0 Гц, Ш), 7,40 - 7,30 (м, 4Н), 7,30 - 7,17 (м, ЗН), 4,48 (д, ./=5,7 Гц, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
352
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,70 (с, Ш), 9,70 (с, Ш), 8,56 - 8,43 (м, 2Н), 8,34 (т, J=5,0 Гц, Ш), 8,04 (с, Ш), 7,70 (с, Ш), 7,65 (д, .7=7,1, 2,0 Гц, Ш), 7,57 (д, J=5,4 Гц, Ш), 7,33 - 7,21 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, .7=4,4 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
353
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,93 (ушир.с, Ш), 10,65 (с, Ш), 9,69 (с, Ш), 8,61 - 8,52 (м, Ш), 8,50 - 8,38 (м, 2Н), 7,95 (с, Ш), 7,73 - 7,65 (м, 2Н), 7,66 - 7,51 (м, 2Н), 7,41 - 7,28 (м, 2Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,13 - 7,05 (м, Ш), 7,03 - 6,96 (м, Ш), 4,62 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 2,76 (д, ./=4,4 Гц, ЗН), 2,23 (с, ЗН)
354
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,87 - 10,75 (м, Ш), 8,89 - 8,66 (м, 2Н), 8,46 (с, Ш), 8,16 (с, Ш), 7,70 - 7,59 (м, Ш), 7,40 (д, /=6,9 Гц, Ш), 7,38 -7,29 (м, Ш), 7,22 (ушир.с, Ш), 3,79 (с, ЗН), 2,82 (д, J=4,4 Гц, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,28 - 1,19 (м, 2Н), 1,17 - 1,09 (м, 2Н)
355
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,70 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,56 -8,41 (м, 2Н), 8,29 (ушир.с, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,81 - 7,43 (м, ЗН), 7,37 - 7,08 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,78 (д, ./=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,13 (т, ./=7,1 Гц, ЗН)
356
*Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,72 (с, Ш), 9,71 (ушир.с, Ш), 8,50 (д, ./=17,5 Гц, ЗН), 8,05 (с, Ш), 7,74 - 7,59 (м, 2Н), 7,56 (ушир.с, Ш), 7,39 -7,13 (м, 2Н), 4,70 - 4,39 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
372
ХН-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,53 (с, Ш), 8,53 (с, Ш), 7,75 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,64 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,37 (т, J=7,9 Гц, Ш), 4,06 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН)
373
ХН-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,55 (с, Ш), 8,40 (с, Ш), 8,32 (д, J=3,l Гц, Ш), 7,86 (д, .7=7,7, 1,5 Гц, Ш), 7,76 (ддд, /=9,0, 8,0, 3,0 Гц, Ш), 7,60 (д, .7=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,45 - 7,36 (м, Ш), 7,08 (д, J=9,0, 3,5 Гц, Ш), 6,56 (с, Ш), 4,06 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН)
374
ХН-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,50 (с, Ш), 8,39 (с, Ш), 8,23 (д, J=4,0 Гц, Ш), 7,75 - 7,67 (м, 2Н), 7,64 (д, .7=7,7, 1,5 Гц, Ш), 7,59 (с, Ш), 7,37 -7,29 (м, 2Н), 7,03 - 6,93 (м, Ш), 4,05 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,95 (с, 4Н)
375
ХН-ЯМР (400 МГц, мeтaнoл-d4) 5 8,51 (с, Ш), 8,47 - 8,45 (м, Ш), 8,45 (с, Ш), 7,89 (д, ./=8,7, 2,3 Гц, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,74 - 7,62 (м, ЗН), 7,34 (т, ./=7,9 Гц, Ш), 4,06 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
376
ХН-ЯМР (400 МГц, метанол^) 5 8,54 - 8,51 (м, 2Н), 8,45 (с, Ш), 7,91 (д, ./=8,8, 2,4 Гц, Ш), 7,78 (с, Ш), 7,71 - 7,70 (м, Ш), 7,68 (д, J=l,l Гц, Ш), 7,64 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,35 (т, J=7,9 Гц, Ш), 4,06 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,96 (с, ЗН)
406
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,28 (с, Ш), 7,93 (д, ./=3,0 Гц, Ш), 7,89 (с, Ш), 7,33 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,28 (дт, ./=10,7, 2,1 Гц, Ш), 7,14 (д, ./=8,9 Гц, Ш), 6,55 (ддд, .7=11,1, 8,4, 2,7 Гц, Ш), 3,91 (с, ЗН), 3,88 - 3,82 (м, 4Н), 3,15 - 3,07 (м, 4Н), 2,90 (с, ЗН)
407
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,09 (с, Ш), 9,64 (ушир.с, Ш), 8,54 (ушир.с, Ш), 8,44 (с, Ш), 7,76 - 7,51 (м, 2Н), 7,33 (д, J=10,9 Гц, Ш), 7,00 (т, J=8,7 Гц, Ш), 6,06 (ушир.с, Ш), 3,83 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,77 (д, ./=4,5 Гц, ЗН)
408
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,05 (с, Ш), 9,55 (ушир.с, Ш), 8,50 (ушир.с, Ш), 8,44 (с, Ш), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,04 - 6,91 (м, Ш), 6,05 (ушир.с, Ш), 4,36 (дт, ./=13,4, 6,7 Гц, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,77 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 6Н)
409
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 11,04 (с, Ш), 10,14 (с, Ш), 8,63 (д, J=4,9 Гц, Ш), 8,55 (с, Ш), 8,17 (ушир.с, Ш), 7,29 (д, J=10,4 Гц, Ш), 7,15 (ушир.с, Ш), 7,07 - 6,94 (м, Ш), 3,83 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
410
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,78 (с, Ш), 10,07 (с, Ш), 8,58 (д, J=4,4 Гц, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,42 (д, J=8,l Гц, Ш), 7,22 - 7,08 (м, Ш), 7,09 - 6,94 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,0 Гц, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН)
411
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,38 (с, Ш), 8,17 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 7,88 (д, J=5,9 Гц, ЗН), 7,81 (д, /=8,4, 2,0 Гц, Ш), 7,12 (д, /=5,0 Гц, Ш), 3,63 (т, ./=6,9 Гц, 2Н), 3,55 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,06 - 1,91 (м, 4Н)
412
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,38 (с, Ш), 8,07 (д, ./=2,0 Гц, Ш), 7,93 - 7,85 (м, 2Н), 7,83 (ушир.с, Ш), 7,71 (д, J=8,4, 1,5 Гц, Ш), 7,11 (д, J=5,0 Гц, Ш), 3,20 - 3,03 (м, 9Н), 2,91 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
413
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,40 (ушир.с, Ш), 8,24 (с, Ш), 7,99 -7,86 (м, 4Н), 7,13 (ушир.с, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,46 - 2,19 (м, 4Н)
414
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,40 (с, Ш), 8,00 (д, ./=7,9 Гц, Ш), 7,82 (д, J=9,4 Гц, Ш), 7,77 - 7,73 (м, Ш), 7,72 - 7,66 (м, Ш), 7,34 (д, J=9,4 Гц, Ш), 7,30 (т, J=7,2 Гц, Ш), 3,11 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН)
415
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,39 (с, Ш), 7,99 (д, J=8,2, 1,2 Гц, Ш), 7,76 - 7,72 (м, Ш), 7,71 - 7,66 (м, Ш), 7,61 (с, Ш), 7,57 (с, Ш), 7,35 - 7,24 (м, Ш), 3,11 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
416
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,38 (с, Ш), 8,21 (с, Ш), 8,02 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,99 (с, Ш), 7,79 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,72 - 7,65 (м, Ш), 7,38 -7,28 (м, Ш), 3,10 (с, ЗН), 2,91 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН)
417
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-сЦ) 5 8,99 - 8,82 (м, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,19 -8,08 (м, Ш), 7,98 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,88 - 7,81 (м, Ш), 7,47 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,33 - 7,25 (м, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН)
418
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,86 (с, Ш), 10,17 (с, Ш), 8,58 (ушир.с, 2Н), 8,10 - 7,86 (м, 2Н), 7,78 (ушир.с, 2Н), 7,51 - 7,34 (м, Ш), 7,28 (ушир.с, Ш), 4,33 (с, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (ушир.с, ЗН), 2,29 (с, ЗН).
419
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,79 (с, Ш), 10,05 (с, Ш), 8,64 - 8,54 (м, 2Н), 8,36 (с, Ш), 7,99 - 7,91 (м, Ш), 7,82 - 7,76 (м, Ш), 7,75 - 7,67 (м, Ш), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,26 (с, Ш), 3,87 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, ./=4,3 Гц, ЗН)
420
!Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,85 (с, Ш), 10,12 (с, Ш), 8,62 - 8,56 (м, 2Н), 8,53 (с, Ш), 7,96 (с, Ш), 7,84 - 7,74 (м, 2Н), 7,68 (с, Ш), 7,52 (с, Ш), 7,40 (т, J=7,6 Гц, Ш), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,62 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,20 (т, J=7,6 Гц, ЗН).
421
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,86 (с, Ш), 10,10 (с, Ш), 8,64 - 8,54 (м, ЗН), 7,98 - 7,92 (м, Ш), 7,85 - 7,75 (м, 2Н), 7,74 (с, Ш), 7,67 (с, Ш), 7,43 -7,37 (м, Ш), 3,17 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 1,27 (с, 9Н).
422
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,78 (с, Ш), 10,01 (с, Ш), 8,63 - 8,52 (м, 2Н), 8,33 (с, Ш), 7,98 - 7,90 (м, Ш), 7,82 - 7,70 (м, 2Н), 7,47 - 7,35 (м, 2Н), 7,16 (с, Ш), 5,33 - 5,17 (м, Ш), 3,17 (с, ЗН), 2,80 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 1,29 (д,./=6,1Гц, 6Н)
423
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,79 (с, Ш), 9,54 (с, Ш), 8,53 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,51 (с, Ш), 7,94 (с, Ш), 7,81 (ушир.с, Ш), 7,78 - 7,69 (м, 2Н), 7,38 (т, J=7,3 Гц, Ш), 6,97 (ушир.с, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 3,16 (м, 5Н), 2,78 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,58 - 2,38 (м, 6Н), 1,91 (с, ЗН), 1,69 - 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, J=7,0 Гц, 6Н).
424
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,76 (с, Ш), 9,60 (с, Ш), 8,56 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,52 (с, Ш), 8,05 (с, Ш), 7,98 - 7,89 (м, Ш), 7,82 - 7,63 (м, ЗН), 7,47 (ушир.с, Ш), 7,40 - 7,28 (м, 5Н), 7,23 (д, J=4,9 Гц, Ш), 6,85 (ушир.с, Ш), 4,46 (ушир.с, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,79 (д, J=4,3 Гц, ЗН).
425
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,89 (с, 2Н), 8,83 (д, J=4,3 Гц, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,43 (с, Ш), 8,01 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,86 - 7,77 (м, Ш), 7,72 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,52 (т, J=7,6 Гц, Ш), 7,40 - 7,31 (м, 2Н), 7,31 - 7,25 (м, 1Н), 7,23 (д, ./=7,3 Гц, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,10 (ушир.с, ЗН), 2,81 (д, J=4,3 Гц, ЗН).
426
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,57 (с, Ш), 9,77 (с, Ш), 8,47 (м, 2Н), 8,15 (д, J=3,2 Гц, Ш), 7,71 - 7,61 (м, 4Н), 7,54 (д, J=8,0, 1,2 Гц, Ш), 7,47 (м, Ш), 7,18 (м, Ш), 3,16 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 2,78 (д, J=4,4 Гц, ЗН)
427
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,06 (ушир.с, Ш), 9,81 (ушир.с, Ш), 8,38 (м, 2Н), 8,16 (д, J=9,4, 5,8 Гц, Ш), 7,64 (д, J=12,6, 2,2 Гц, Ш), 7,54 (с, Ш), 7,38 (м, Ш), 7,27 (м, 2Н), 6,90 (ушир.м, Ш), 6,75 (м, Ш), 2,77 (ушир.с, 6Н)
428
Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,57 (с, Ш), 9,68 (ушир.с, Ш), 9,26 (ушир.с, Ш), 8,46 (м, 2Н), 8,12 (д, J=4,8, 1,2 Гц, Ш), 7,76 - 7,51 (м, 4Н), 7,36 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 6,85 (м, Ш), 3,02 (с, ЗН), 2,80 (д, ./=4,4 Гц, ЗН)
429
!Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,56 (с, Ш), 9,75 (с, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,41 (м, Ш), 8,07 (д, ./=3,2 Гц, Ш), 7,89 (м, Ш), 7,68 -7,37 (м, 5Н), 7,27 (с, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 2,77 (д, J=4,4 Гц, ЗН)
430
!Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,57 (с, Ш), 9,67 (с, Ш), 8,48 (с, Ш), 8,41 (м, Ш), 8,08 (д, .7=3,6 Гц, Ш), 7,89 (д, .7=8,0, 1,2 Гц, Ш), 7,82 (с, Ш), 7,69 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, Ш), 7,36 (м, Ш), 7,24 (т, ./=7,2 Гц, Ш), 6,83 (м, Ш), 2,77 (м, ЗН)
431
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,56 (с, Ш), 9,64 (с, Ш), 8,49 (с, Ш), 8,40 (ушир.с, Ш), 7,97 (с, Ш), 7,88 (д, ./=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 -7,54 (м, 4Н), 7,37 (ушир.с, 2Н), 7,24 (м, Ш), 2,76(с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
432
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,35 (с, 1Н), 8,01 (д, ./=7,9 Гц, Ш), 7,86 (ушир.с, Ш), 7,67 (д, ./=8,9 Гц, ЗН), 7,33 (т, /=7,2 Гц, Ш), 7,11 (ушир.с, Ш), 3,11 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН).
433
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,36 (с, 1Н), 8,32 (д, 7=1,0 Гц, Ш), 8,04 - 7,96 (м, Ш), 7,80 (д, .7=1,0 Гц, Ш), 7,75 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,68 - 7,63 (м, Ш), 7,39 (с, Ш), 7,29 (т, .7=7,7 Гц, Ш), 3,90 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН)
434
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,33 (с, Ш), 8,00 (д, J=l,9, 1,5 Гц, Ш), 7,80 (д, .7=2,5 Гц, Ш), 7,78 (д, J=l,9 Гц, Ш), 7,71 - 7,62 (м, Ш), 7,55 (с, Ш), 7,30 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,28 - 7,23 (м, Ш), 7,22 - 7,17 (м, Ш), 3,80 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН)
435
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,32 (с, Ш), 7,99 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,80 - 7,76 (м, 2Н), 7,70 - 7,63 (м, Ш), 7,53 (с, Ш), 7,33 (д, J=8,9, 3,0 Гц, Ш), 7,30 - 7,26 (м, Ш), 7,17 (д, /=8,9 Гц, Ш), 3,10 (с, ЗН), 3,07 - 3,01 (м, 4Н), 1,71 (квинт, J=5,7 Гц, 4Н), 1,57 (кв, J=5,6 Гц, 2Н)
436
отсутствует
437
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8,29 (с, 1Н), 7,99 (д, .7=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,75 (д, .7=7,9 Гц, Ш), 7,34 - 7,25 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,09 (с, ЗН)
438
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,87 (с, Ш), 10,29 (ушир.с, Ш), 8,62 -8,51 (м, 2Н), 8,02 - 7,91 (м, 2Н), 7,87 (ушир.с, Ш), 7,83 - 7,70 (м, ЗН), 7,42 (т, J=7,4 Гц, Ш), 7,23 (с, Ш), 3,16 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН)
439
отсутствует
440
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,86 (с, Ш), 10,34 (с, Ш), 8,65 - 8,51 (м, 2Н), 7,99 - 7,89 (м, 4Н), 7,83 - 7,68 (м, 2Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 (д, ./=8,9 Гц, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
445
ХН-ЯМР (500 МГц, метанол-ё4) 5 8,30 (с, 1Н), 7,98 (д, J=7,9, 1,5 Гц, Ш), 7,74 - 7,68 (м, Ш), 7,66 - 7,60 (м, Ш), 7,29 - 7,22 (м, Ш), 6,91 (с, Ш), 5,87 (с, Ш), 3,46 (квинт, ./=8,7 Гц, Ш), 3,09 (с, ЗН), 2,39 - 2,26 (м, 2Н), 2,13 (тд, J=9,0, 2,2 Гц, 2Н), 2,06 - 1,94 (м, 2Н)
446
!Н-ЯМР (500 МГц, метанол <Ц) 5 8,36 (с, 1Н), 8,10 (д, .7=7,9, 1,0 Гц, Ш), 7,96 (д, .7=2,5 Гц, Ш), 7,81 (д, .7=7,9 Гц, Ш), 7,67 (т, /=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (с, Ш), 7,45 (т, J=7,7 Гц, Ш), 7,41 - 7,34 (м, 2Н), 7,33 - 7,28 (м, 2Н), 6,21 (д,/=2,5Гц, Ш), 3,13 (с, ЗН)
447
Ч1-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,83 (с, 1Н), 10,25 (с, Ш), 8,57 (с, Ш), 8,54 (с, Ш), 8,46 (с, Ш), 7,94 (д, J=6,l Гц, Ш), 7,85 - 7,78 (м, Ш), 7,77 -7,71 (м, 1Н), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,39 (т, J=7,3 Гц, Ш), 3,15 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН)
448
ХН-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) 5 10,80 (ушир.с, Ш), 8,86 (ушир.с, Ш), 8,53 (ушир.с, Ш), 8,09 - 7,88 (м, 2Н), 7,72 - 7,54 (м, 2Н), 7,49 (д, J=7,4 Гц, Ш), 7,32 (д, J=7,7 Гц, Ш), 3,67 (ушир.с, ЗН), 2,73 (ушир.с, ЗН), 2,56 (ушир.с, ЗН)
449
Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,70 (с, Ш), 9,04 (д, ./=0,7 Гц, 2Н), 8,49 (с, 2Н), 8,18 (д, J=4,2 Гц, Ш), 7,72 (д, J=8,0, 1,4 Гц, Ш), 7,69 - 7,61 (м, Ш), 7,53 (д, J=7,9 Гц, Ш), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,37 - 7,26 (м, 1Н), 6,88 (т, J=5,8 Гц, Ш), 3,70 (с, ЗН)
450
ХН-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) 5 10,71 (с, Ш), 9,04 (д, J=0,7 Гц, 2Н), 8,50 (с, 2Н), 8,10 (д, J=5,3 Гц, Ш), 7,72 (д, J=6,6 Гц, Ш), 7,62 (ушир.с, Ш), 7,40 (ушир.с, Ш), 7,35 - 7,27 (м, Ш), 6,96 (ушир.с, Ш), 3,70 (с, ЗН), 1,40 (с, 6Н)
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой С1-3алкил, необязательно замещенный 0-7 R1a;
R1a в каждом случае независимо представляет собой водород, дейтерий, F, Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой пиридил, замещенный 0-3 R2a;
R2a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, -(СН2)Г-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra; и -(СН^^^-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra;
R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R3a,
R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, галоген, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2,
CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11,
-NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкенил, замещенный 0-3 Ra, С2-6алкинил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ra, -(CH2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 Ra, или -(СН2)r-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Ra;
или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, причем указанное кольцо выбрано из фенила и 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-1 Rf, (СН^-фенил, замещенный 0-3 Rd, или -(СН2)-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p;
11 f
R в каждом случае независимо представляет собой водород, ^^алкал, замещенный 0-3 R, CF3, С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 Rf, (СН^-фенил, замещенный 0-3 Rd, или -(СН2)r-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rd;
Ra в каждом случае независимо представляет собой водород, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2,
-(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,
^^алюш, замещенный 0-3 Rf, С1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, -(СН2)r-5-7-членный гете-роарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf; или -(СН^^^-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf; в качестве альтернативы, два Ra на смежном или том же атоме углерода образуют циклический ацеталь формулы -О-(СН2)П-О- или -O-CF2-O-, где n выбран из 1 или 2;
Rb представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 Rd, C1-6галогеналкил, С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 Rd, или -(СН^^^-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Rf, или (СН^-фенил, замещенный 0-3 R ;
Rc представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 R, (CH2)r-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 Rf, (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rf; или
Rd в каждом случае независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, С1-6алкил или (СН2)r-фенил, замещенный 0-3 Rf;
Re выбран из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила и (CH2)r-фенила, замещенного
Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, CN, NH2, М1(С1-6алкил), N(С1-6алкил)2, ОН, С3-6циклоалкил, CF3, О(С1-6алкил), фенил или Rf в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный -(СН^^-Ю-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O), или С3-6циклоалкил, причем каждая группа необязательно замещена галогеном, CN, CF3, С1-6алкилом или О(С1-6алкил);
р равно 0, 1 или 2;
2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R4 и R5 оба представляют собой водород.
3. Соединение по п.1, характеризующее следующей формулой:
О N
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой С1-3алкил, замещенный 0-7 атомами дейтерия; R2 представляет собой собой пиридил, замещенный 0-3 R2a;
R2a в каждом случае независимо представляет собой галоген, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNR11R11, -S(O)pNR11R11, -С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)r-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ra, -(СН2)r-5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2 Ra; или -(СЩ^^-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-2
Ra; 3
R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил, пиридил или пиранил, причем каждый замещен 0-3 R3a;
R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2,
CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6алкил, замещенный 0-3 Ra, C1-6галогеналкил, -(СН2)Г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-3 Ra, -(СН2)r5-7-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О, замещенный 0-3 Ra, или -(СЩ^-Ю-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S(O)p, замещенный 0-3 Ra;
или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного кольца, где такое кольцо выбрано из фенила или 5-7-членного гетероцикла или 5-7-членного гетероарила, причем каждый содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, S или О; и
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород;
или R11 в каждом случае независимо представляет собой фенил, замещенный 0-3 Rd, ^^алки, замещенный 0-3 Rf или С3-10циклоалкил, замещенный 0-3 Rf.
4. Соединение по пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, CN, NH2, OCF3, OCHF2, ORb, галоген, С3-6циклоалкил, C(O)NR11R11, S(O)2NR11R11, C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, C1-С6 галогеналкил, 5-10-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 Ra, и С1-6алкил, замещенный 0-3 Ra,
или два R3a объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или конденсированного фенила;
R11 в каждом случае независимо представляет собой водород, фенил, циклопропил или ^^алки, замещенный 0-3 Rf;
Ra в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ORb;
Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из N, О и S, замещенный 0-3 Rf, или ^^алкал, замещенный 0-3 Rd; Rd в каждом случае независимо представляет собой F, Cl, Br или ОН; Rc в каждом случае независимо представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 Rf; Rf в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген или ОН;
или Rf в каждом случае независимо представляет собой циклопропил, циклогексил, пиридил, тиазо-лил, индолил или имидазолил, причем каждая группа необязательно замещена CN или ОМе; и р равно 2.
5. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой
XX JX, XX XX. A XX.,
Ars- xj* хх: ххг> . Лг хх~ *а" *а., хх: А-
6. Соединение по пп.1-5 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой СН3, С2Н5, CD3 или CD2CD3.
7. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028526
028526
- 1 -
- 1 -
028526
028526
- 1 -
- 1 -
028526
028526
- 1 -
- 1 -
028526
028526
- 1 -
- 1 -
028526
028526
- 4 -
- 3 -
028526
028526
- 5 -
- 5 -
028526
028526
- 6 -
- 6 -
028526
028526
- 8 -
- 8 -
028526
028526
- 11 -
- 11 -
028526
028526
- 22 -
- 22 -
028526
028526
- 22 -
- 22 -
028526
028526
- 23 -
- 23 -
028526
028526
- 29 -
- 29 -
028526
028526
- 38 -
- 38 -
028526
028526
- 39 -
- 39 -
028526
028526
- 40 -
- 40 -
028526
028526
- 42 -
- 42 -
028526
028526
- 45 -
- 45 -
028526
028526
- 47 -
- 47 -
028526
028526
- 57 -
- 57 -
028526
028526
- 59 -
- 59 -
028526
028526
- 61 -
- 61 -
028526
Способ получения 9.
028526
Способ получения 9.
- 67 -
- 67 -
028526
Способ получения 10.
028526
Способ получения 10.
- 68 -
- 68 -
028526
028526
- 69 -
- 69 -
028526
Способ получения 13.
028526
- 71 -
- 70 -
028526
Способ получения 15.
028526
Способ получения 15.
028526
028526
- 74 -
028526
028526
- 74 -
028526
028526
- 74 -
028526
028526
- 77 -
- 77 -
028526
028526
- 84 -
- 84 -
028526
028526
- 85 -
- 85 -
028526
028526
- 109 -
404:
- 110 -
028526
028526
- 111 -
404:
- 110 -
028526
028526
- 112 -
- 112 -
028526
028526
- 137 -
- 137 -
028526
028526
- 138 -
- 138 -
028526
028526
- 139 -
- 139 -
028526
028526
- 141 -
- 141 -
028526
028526
- 143 -
- 143 -
028526
028526
- 144 -
- 144 -