[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR ₁ ; Y представляет собой N или CR ₂ ; Z представляет собой N или CR ₃ ; по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N; R ₁ представляет собой Н, атом галогена, S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил, цианогруппу, C ₁ -C ₃ -алкил или C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами галогена; R ₂ представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C(O)OH, C(O)OC ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, гидрокси-C ₁ -C ₃ -алкил, S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил, S(О) ₂ C ₃ -C ₆ -циклоалкил или S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -гидроксиалкил; R ₃ представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу; V представляет собой (CHR ₄ ) _m ; m равно 0 или 1; R ₄ представляет собой Н или СН ₃ ; Ar представляет собой R ₅ представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу; R ₆ представляет собой Н или атом галогена; R ₇ представляет собой Н, атом галогена, C ₁ -C ₃ -алкил, цианогруппу, S(О) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил или фенил; R ₈ представляет собой Н, атом галогена, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, феноксигруппу, NHR ₁₁ или NR ₁₁ R ₁₂ ; R ₉ представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, замещенную одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR ₁₃ R ₁₄ ; R ₁₀ представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, замещенную одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR ₁₃ R ₁₄ ; R ₁₁ представляет собой C ₁ -C ₃ -алкил; R ₁₂ представляет собой C ₁ -C ₃ -алкил; или R ₁₁ и R ₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл формулы R ₁₃ представляет собой Н или C ₁ -C ₃ -алкил; и R ₁₄ представляет собой Н или C ₁ -C ₃ -алкил; при условии, что указанное соединение не выбрано из 3,4-дифтор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамида, N-[5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил]-4-метилбензолсульфонамида, N-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида, 4-хлор-N-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида, 4-хлор-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 3-трифторметил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 4-метил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 4-метил-N-(2-гидрокси-3-пиридинил)бензолсульфонамида и 4-метил-N-(2,3-дигидро-3-оксо-4-пиридазинил)бензолсульфонамида или его таутомера 4-метил-N-(3-гидрокси-4-пиридазинил)бензолсульфонамида.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₉ представляет собой Н или атом галогена и R ₁₀ представляет собой атом галогена или цианогруппу.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₇ представляет собой Н или атом галогена и R ₈ представляет собой Н, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу или C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₅ и R ₆ представляют собой атомы галогена.

5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

6. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

7. Соединение по п.1 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR ₂ .

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН, Y представляет собой CR ₂ , Z представляет собой СН и R ₂ представляет собой S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил.

11. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.

12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где W и X представляют собой N.

13. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y и Z оба представляют собой СН.

14. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой СН, Z представляет собой CR ₃ и R ₃ представляет собой атом галогена.

15. Соединение по п.11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR ₂ , Z представляет собой СН и R ₂ представляет собой атом галогена или S(О) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил.

16. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой N.

17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z и W представляют собой N.

18. Соединение по п.16 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН, Y представляет собой CR ₂ и R ₂ представляет собой атом галогена, S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил или цианогруппу.

19. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 1 и R ₄ представляет собой Н.

20. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0.

21. Соединение по п.1, выбранное из следующих: 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензолсульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-фенилметансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; 6-хлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-[(пропан-2-ил)амино]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-цианофенил)метансульфонамид; (+)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; (-)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-пиридин-3-илметансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид; 1-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,4-дифторфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиридин-2-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; 3-хлор-5-{[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)сульфамоил]метил}бензамид; 1-(5-хлор-2-фторфенил)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,6-дихлорфенил)метансульфонамид; (1R)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид; (1S)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; 5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат; метил 6-бензолсульфонамидо-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат; 4-бром-3-фтор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 3,4-дифтор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-йодпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-бром-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3-бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3-хлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-гидроксипиразин-2-ил]метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(6-бром-5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(2-хлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; 1-(3,4-дифторфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метилбензол-1-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-сульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; N-(5-циано-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-1-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)метансульфонамид; 5-хлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид; N-(2-хлор-4-гидроксипиримидин-5-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-гидроксипиридин-2-ил]метансульфонамид; 3,4-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиразин-2-ил)метансульфонамид; 2,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; 5-бром-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; 6-(азетидин-1-ил)-5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-2-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-этоксипиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-цианобензол-1-сульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; 3-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3-гидрокси-5-(пропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(5-цианотиофен-3-ил)метансульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-6-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-[5-(циклопентансульфонил)-3-гидроксипиридин-2-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6-метилпиридин-3-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-метансульфонилпиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(3-гидроксипропансульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; N-[6-(циклопентансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; (+/-)-N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонамид; 3-[(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3,4-дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(5-циано-2-фторфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-циано-5-фторфенил)метансульфонамид; 1-(2-хлор-5-цианофенил)-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)метансульфонамид; 2-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-цианобензол-1-сульфонамид; 3-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-фторбензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-5-фторбензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид;3-хлор-5-фтор-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиразин-2-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; 3-хлор-5-{[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]метил}-N,N-диэтилбензамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-циано-5-фторбензол-1-сульфонамид; 3-хлор-5-фтор-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]бензол-1-сульфонамид; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидроксипиридин-4-ил)метансульфонамид; 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоновая кислота; N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5,6-дихлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5,6-дибром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-4-пропилбензол-1-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[5-хлор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[3-хлор-5-(этилсульфанил)фенил]метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-[6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3-ил]бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метилпиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-5-циано-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метокси-5-фенилпиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид и N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,5-дихлорбензол-1-сульфонамид; или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии заболеваний, связанных с S100-белком.

23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

24. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения.

25. Способ лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения путем введения соединения по любому из пп.1-21 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR ₁ ; Y представляет собой N или CR ₂ ; Z представляет собой N или CR ₃ ; по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N; R ₁ представляет собой Н, атом галогена, S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил, цианогруппу, C ₁ -C ₃ -алкил или C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами галогена; R ₂ представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C(O)OH, C(O)OC ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, гидрокси-C ₁ -C ₃ -алкил, S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил, S(О) ₂ C ₃ -C ₆ -циклоалкил или S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -гидроксиалкил; R ₃ представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу; V представляет собой (CHR ₄ ) _m ; m равно 0 или 1; R ₄ представляет собой Н или СН ₃ ; Ar представляет собой R ₅ представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу; R ₆ представляет собой Н или атом галогена; R ₇ представляет собой Н, атом галогена, C ₁ -C ₃ -алкил, цианогруппу, S(О) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил или фенил; R ₈ представляет собой Н, атом галогена, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, феноксигруппу, NHR ₁₁ или NR ₁₁ R ₁₂ ; R ₉ представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, замещенную одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR ₁₃ R ₁₄ ; R ₁₀ представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, C ₁ -C ₃ -алкилтиогруппу, замещенную одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR ₁₃ R ₁₄ ; R ₁₁ представляет собой C ₁ -C ₃ -алкил; R ₁₂ представляет собой C ₁ -C ₃ -алкил; или R ₁₁ и R ₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл формулы R ₁₃ представляет собой Н или C ₁ -C ₃ -алкил; и R ₁₄ представляет собой Н или C ₁ -C ₃ -алкил; при условии, что указанное соединение не выбрано из 3,4-дифтор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамида, N-[5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил]-4-метилбензолсульфонамида, N-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида, 4-хлор-N-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида, 4-хлор-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 3-трифторметил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 4-метил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 4-метил-N-(2-гидрокси-3-пиридинил)бензолсульфонамида и 4-метил-N-(2,3-дигидро-3-оксо-4-пиридазинил)бензолсульфонамида или его таутомера 4-метил-N-(3-гидрокси-4-пиридазинил)бензолсульфонамида.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₉ представляет собой Н или атом галогена и R ₁₀ представляет собой атом галогена или цианогруппу.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₇ представляет собой Н или атом галогена и R ₈ представляет собой Н, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкил, замещенный одним или более атомами F, C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу или C ₁ -C ₃ -алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R ₅ и R ₆ представляют собой атомы галогена.

5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

6. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

7. Соединение по п.1 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ar представляет собой

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR ₂ .

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН, Y представляет собой CR ₂ , Z представляет собой СН и R ₂ представляет собой S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил.

11. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.

12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где W и X представляют собой N.

13. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y и Z оба представляют собой СН.

14. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой СН, Z представляет собой CR ₃ и R ₃ представляет собой атом галогена.

15. Соединение по п.11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR ₂ , Z представляет собой СН и R ₂ представляет собой атом галогена или S(О) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил.

16. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой N.

17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z и W представляют собой N.

18. Соединение по п.16 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН, Y представляет собой CR ₂ и R ₂ представляет собой атом галогена, S(O) ₂ C ₁ -C ₃ -алкил или цианогруппу.

19. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 1 и R ₄ представляет собой Н.

20. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0.

21. Соединение по п.1, выбранное из следующих: 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензолсульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-фенилметансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; 6-хлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-[(пропан-2-ил)амино]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-цианофенил)метансульфонамид; (+)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; (-)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-пиридин-3-илметансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид; 1-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,4-дифторфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиридин-2-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; 3-хлор-5-{[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)сульфамоил]метил}бензамид; 1-(5-хлор-2-фторфенил)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,6-дихлорфенил)метансульфонамид; (1R)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид; (1S)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; 5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат; метил 6-бензолсульфонамидо-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат; 4-бром-3-фтор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 3,4-дифтор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-йодпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-бром-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3-бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3-хлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-гидроксипиразин-2-ил]метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(6-бром-5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(2-хлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид; N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; 1-(3,4-дифторфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метилбензол-1-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-сульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; N-(5-циано-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-1-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)метансульфонамид; 5-хлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид; N-(2-хлор-4-гидроксипиримидин-5-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-гидроксипиридин-2-ил]метансульфонамид; 3,4-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиразин-2-ил)метансульфонамид; 2,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; 5-бром-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид; 6-(азетидин-1-ил)-5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-2-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-этоксипиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-цианобензол-1-сульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; 3-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3-гидрокси-5-(пропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(5-цианотиофен-3-ил)метансульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-6-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-[5-(циклопентансульфонил)-3-гидроксипиридин-2-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6-метилпиридин-3-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-метансульфонилпиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(3-гидроксипропансульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; N-[6-(циклопентансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; (+/-)-N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонамид; 3-[(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3,4-дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(5-циано-2-фторфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-циано-5-фторфенил)метансульфонамид; 1-(2-хлор-5-цианофенил)-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)метансульфонамид; 2-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-цианобензол-1-сульфонамид; 3-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-фторбензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-5-фторбензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид;3-хлор-5-фтор-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензол-1-сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиразин-2-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид; 3-хлор-5-{[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]метил}-N,N-диэтилбензамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-циано-5-фторбензол-1-сульфонамид; 3-хлор-5-фтор-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]бензол-1-сульфонамид; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидроксипиридин-4-ил)метансульфонамид; 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоновая кислота; N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5,6-дихлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-бром-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5,6-дибром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-4-пропилбензол-1-сульфонамид; 3,4-дихлор-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[5-хлор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[3-хлор-5-(этилсульфанил)фенил]метансульфонамид; 3,5-дихлор-N-[6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3-ил]бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метилпиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-5-циано-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метокси-5-фенилпиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид и N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,5-дихлорбензол-1-сульфонамид; или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии заболеваний, связанных с S100-белком.

23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

24. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения.

25. Способ лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения путем введения соединения по любому из пп.1-21 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

---

Евразийское 028512 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201592166
(22) Дата подачи заявки 2014.05.14
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) C07D 213/75 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01)
C07D 241/20 (2006.01)
A61K 31/497 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01)
A61K 31/381 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(54) 1Ч-(ГЕТЕРОАРИЛ)СУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, КОТОРЫЕ МОГУТ ПРИМЕНЯТЬСЯ В КАЧЕСТВЕ 8100-ИНГИБИТОРОВ
(31) 13167680.1
(32) 2013.05.14
(33) EP
(43) 2016.05.31
(86) PCT/EP2014/059829
(87) WO 2014/184234 2014.11.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭКТИВ БАЙОТЕК АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Фритзсон Ингела, Либерг Давид (SE), Ист Стивен, Маккиннон Колин (GB), Превост Наташа (FR)
(74) Представитель:
Трошина Л.Ю., Фелицына С.Б. (RU)
(56) PECORARI P. ET AL.: "Compounds with potential anticancer activity benzenesulfonamido-Pyrimidine derivatives", FARMACO, vol. 42, no. 7, 1 January 1987 (1987-01-01), pages 499-503, XP009170175, EDIZIONE SCIENTIFICA, SOCIETA CHIMICA ITALIANA, PAVIA, IT, ISSN:
0430-0920, the whole document
WO-A2-2007067875
WO-A1-2004108690
WO-A1-2011133444
US-A1-2006004085
WO-A1-2006122723
WO-A2-2012035171
Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение. Соединение представляет собой ингибитор взаимодействия между S100A9 и взаимодействующих с ним партнеров, таких как RAGE, TLR4 и EMMPRIN, и в таком качестве может использоваться в лечении таких нарушений, как рак, аутоиммунные нарушения, воспалительные нарушения и нейродегенеративные нарушения.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается сульфонамидных производных, фармацевтических композиций данных производных и их применения в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение касается сульфонамидных производных для применения в лечении рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных нарушений и нейродегенеративных нарушений.
Предшествующий уровень техники
S100A9 относится к 8100-семейству кальций-связывающих белков и был признан перспективной новой терапевтической мишенью для лечения, например, аутоиммунной реакции, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания и рака. Другие S100 белки играют выраженную роль во многих разнообразных биологических процессах и связаны с рядом заболеваний, включая рак, кардио-миопатии, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и воспалительные заболевания. Двадцать один человеческий ген, включая S100A9, расположен в хромосомном участке 1q21, который часто видоизменяется в опухолях (Marenholz et al., 2004). Интересно, что несмотря на различия первичных последовательностей у членов данного семейства, 3Б-структуры разных белков весьма схожи.
S100A9 часто соэкспрессируется с S100A8, другим членом 8100-семейства белков, и они в высокой степени экспрессированы в миелоидных клетках, таких как нейтрофилы и моноциты, но также могут быть индуцированы в других клетках или тканях (Srikrishna 2012). Они формируют нековалентные гомо-и гетерокомплексы, которые могут специфично высвобождаться в ответ на клеточную активацию (Foell et al., 2007, Ryckman et al., 2003). S100A9 можно функционально описать как молекулу "образа опасности" (DAMP), которая высвобождается в тканях и индуцирует сигнал, взаимодействуя с такими рецепторами, как RAGE и TLR4 (Foell et al., 2007, ниже). Как и многие другие DAMP молекулы, S100A9 имеет также внутриклеточные функции, помимо своих внеклеточных функций, например связывание с цито-скелетом и влияние на перегруппировки цитоскелета и, тем самым, на миграцию клеток (Srikrishna 2012).
Провоспалительная роль S100А9 подтверждается повышением содержания S100А9 в плазме крови при воспалительных заболеваниях и высокими концентрациями S100A9 в локальных сайтах воспаления, например в синовиальной жидкости у пациентов, страдающих ревматоидным артритом (Foell & Roth, 2004) или остеоартритом (van Lent 2012), где высокие концентрации коррелируют с разрушением сустава. Кроме того, преклинические исследования на S100А9-нокаут мышах показывают участие S100A9 во многих воспалительных процессах, включая синовиальную активацию и разрушение хрящей при остео-артрите (van Lent 2012). Высокие концентрации S100A9 были также обнаружены при нескольких формах рака, и было показано, что высокий уровень их экспрессирования коррелирует с низкой дифференциацией опухоли у этих форм рака (Arai et al., 2001). Повышенные концентрации S100A9 при патологических состояниях хронического воспаления, а также при раковых заболеваниях, свидетельствуют о возможной роли в связанном с воспалением канцерогенезе.
Роль S100A9 во взаимодействии иммунной системы и ракового заболевания также обосновывается исследованиями, показывающими, что S100A8 и S100A9 в высокой степени экспрессированы и важны для функционирования миелоидных клеток-супрессоров (MDSC) (Cheng et al., 2008, Sinha et al., 2008, Wang et al., 2013), смеси незрелых миелоидных клеток, которые подавляют активацию Т- и NK-клеток и стимулируют ангиогенез и рост опухоли. Путем нарушения S100А9-регулируемого накопления ин-фильтрующихся в опухоль клеток MDSC, можно изменить баланс между этими процессами в пользу антиангиогенной и менее иммуноподавляющей среды, с подавлением роста опухоли. Кроме того, имеются данные, подтверждающие роль S100A9 в доставке воспалительных клеток и опухолевых клеток в места развития метастазов (Hiratsuka et al., 2006, Acharyya et al., 2012, Hibino et al., 2013). Таким образом, блокирование работы S100A9 может открыть новый подход к предотвращению появления метастазов.
Хотя было выдвинуто несколько предположений о возможных биологических функциях S100A9, точная роль S100A9 в развитии воспаления, раковых заболеваний и других заболеваний все ещё неизвестна. Сообщалось, что члены S100-семейства белков взаимодействуют с провоспалительной молекулой RAGE, и исследования показывают, что S100А9 сильнее остальных членов S100-семейства связывается с RAGE в присутствии физиологических концентраций Са2+ и Zn2+ (Bjork et al., 2009). Эти исследования показывают также, что S100A9 взаимодействует с толл-подобным рецептором 4 (TLR4). Касательно взаимодействия S100A9-RAGE, представляется, что взаимодействие S100A9-TLR4 сильно зависит от присутствия физиологических концентраций как Са2+, так и Zn2+. Другим рецептором для S100A9, который может быть важен в плане развития рака, является EMMPRIN (CD 147), данный белок экспрессиро-ван в различных типах клеток, и было показано, что взаимодействие S100A9-EMMPRIN участвует в развитии метастазов меланомы (Hibino et al., 2013).
Белки S100A8 и S100A9 преимущественно описывались как белки цитоплазмы, которые вырабатываются в миелоидных клетках при активации. Считается, что основные биологические функции, касающиеся воспаления, требуют высвобождения S100 белков в межклеточное пространство. В этой модели находящийся в межклеточном пространстве S100A9 связывается, например, с провоспалительными рецепторами RAGE и TLR4, что в результате приводит к воспалительному ответу. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что S100A9 индуцирует выработку TNFa в моноцитах человека через TLR4 (Riva et al., 2012, Cesaro et al., 2012). Также, S100A9 в комплексе с S100A8 стимулировал рост при
прямом контакте с опухолевыми клетками, через RAGE-сигнальный путь (Ghavami et al., 2008). S100A9 существует также в мембрано-ассоциированной форме на моноцитах (Bhardwaj et al., 1992). Мембрано-ассоциированный S100A9 открывает возможность передачи сигналов по типу клетка-клетка или клетка-ЕСМ с участием S100A9.
Собранные данные свидетельствуют, что S100A9 играет важную роль в процессах воспаления, роста раковых клеток, развитии метастазов и их взаимосвязи. Новые соединения, ингибирующие активность S100A9 в указанных процессах и тем самым нарушающие микроокружение опухолей, были бы привлекательны с точки зрения лечения рака разных типов.
Помимо раковых заболеваний, воспаления и аутоиммунных заболеваний, S100A9 тесно связан с нейродегенеративными заболеваниями. Содержание S100A9 повышено в мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и в мышиных моделях данного заболевания (Shepherd et al., 2006, На et al., 2010). Кроме того, нокдаун или удаление S100A9 в мышиных моделях БА ингибирует снижение когнитивной функции и появление бляшек в мозге (На et al., 2010, Chang et al., 2012). Роль RAGE в развитии БА также очевидна, поскольку ингибирование RAGE уменьшает степень заболевания в мышиной модели БА (Deane et al., 2013). Ингибирование S100A9 и его взаимодействий является новым перспективным подходом к терапевтическому воздействию при БА и других нейродегенеративных заболеваниях.
Сульфонамиды известны в предшествующем уровне техники. Так, например, в ЕР 1661889 А1, N-
[5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил]-4-метилбензолсульфонамид описан в качестве промежуточного про-
дукта синтеза. Соединения N-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид и
4-хлор-N-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид описаны в базе дан-
ных химических веществ (Database Chemcats XP002698561) и Enamin Advanced HTS Collection. В работе
Hsieh Jui-Hua et al., J. Comp-Aid Mol Des, 22(9), 593, 2008 описан 4-хлор-^(3-гидрокси-2-
пиридинил)бензолсульфонамид. В работе Andersen K. et al., J. Org Chem, 53(20), 4667, 1988 описан 3-
трифторметил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамид. В работе Andersen K. et al., J. Org Chem,
47(10), 1884, 1982 описан 4-метил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамид. В работе Koshiro A.,
Chem Pharm Bull, 7, 725, 1959 описан 4-метил-N-(2-гидрокси-3-пиридинил)бензолсульфонамид. В работе
Nakagone T. et al., Chem Pharm Bull, 14(10), 1074, 1966 описаны 4-метил-^(2,3-дигидро-3-оксо-4-
пиридазинил)бензолсульфонамид и его таутомер 4-метил-^(3-гидрокси-4-
пиридазинил)бензолсульфонамид.
Сущность изобретения
В первом аспекте описаны новые сульфонамидные соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемая соль; где W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR1;
Y представляет собой N или CR2; Z представляет собой N или CR3;
по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N;
R1 представляет собой Н, атом галогена, S^^Q-Q^IOM, цианогруппу или CrQ-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;
R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C^OCrQ^Kmi, CrQ-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F; гидрокси-C1-C3-алкил, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-Оз-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил;
R3 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу;
V представляет собой (CHR4)m; m равно 0 или 1;
R4 представляет собой Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами га-
логена;
Ar представляет собой
R5 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу; R6 представляет собой Н или атом галогена;
R7 представляет собой Н, атом галогена, CrQ-алкил, цианогруппу, S(O)2C1-C3-алкил или фенил; R8 представляет собой Н, атом галогена, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F; Q-Q-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; феноксигруп
пу, NHR11 или NR11R12;
R9 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F; CrQ-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; или C(O)NR13R14;
R10 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, CrQ-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F; C1-C3-алкилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; CrQ-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; или C(O)NR13R14;
R11 представляет собой ^-^-алки!;
R12 представляет собой Q-Q-алкил; или
Ri 1 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл формулы
R13 представляет собой H или C1-C3-алкил; R14 представляет собой Н или Q-Q-алкил; при условии, что указанное соединение не выбрано из
3,4-дифтор-М-(2-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -су льфонамида,
М-[5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил]-4-метилбензолсульфонамида,
М-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пир ид инил)-2-(трифторметил)бензолсу льфонамида,
4-хлор-М-(1,2-дигидро-2-оксо-3-пиридинил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамида,
4-хлор-М-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида,
3- трифторметил-М-(3-гидрокси-2-пиридинил) бензол сульфонамид а,
4- метил-М-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида, 4-метил-М-(2-гидрокси-3-пиридинил)бензолсульфонамида и
4-метил-М-(2,3-дигидро-3-оксо-4-пиридазинил)бензолсульфонамида или его таутомера
4-метил-М-(3-гидрокси-4-пиридазинил)бензолсу льфонамида. Соединения формулы (I), описанные выше в настоящем тексте, могут применяться в качестве ингибиторов взаимодействий S100A9 и взаимодействующих с ним партнеров, таких как RAGE, TLR4 и EMMPRIN. Таким образом, согласно другому аспекту, описанные выше в настоящем тексте соединения формулы (I) предназначены для применения в качестве ингибиторов взаимодействий S100A9 и взаимодействующих с ним партнеров, и для применения в лечении нарушений, связанных с функциями S100A9, например, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и рака.
Согласно одному аспекту соединения формулы (I) предназначены для применения в терапии, например, в лечении нарушения, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и рака.
Согласно одному аспекту описано использование соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства для применения в лечении нарушения, выбранного из воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и рака.
Согласно другому аспекту описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения заболеваний, выбранных из воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, нейроде-генеративных заболеваний и рака.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 схематически изображено исследование ингибирования взаимодействия между биотини-лированным человеческим S100A9 и человеческим RAGE-Fc с применением низкомолекулярного соединения, связывающегося с S100A9.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму, демонстрирующую конкурентное связывание соединения из примера 59 (ABR-238901) с S100A9 в присутствии (A) RAGE, (В) TLR4/MD2 и (С) EMMPRIN. В данном исследовании, S100A9 инъецировали (2 мин; 30 мкл/мин) в концентрации ~1,3 мкг/мл поверх амин-связанного человеческого RAGE/Fc (плотность ~3,0 кРЕ), TLR4/MD2 (плотность ~3,9 кРЕ) или EMMPRIN/Fc (плотность ~2,9 кРЕ) ± 0,049-100 мкМ ABR-238901. Связывание S100A9 с (A) RAGE, (В) TLR4/MD2 или (С) EMMPRIN в отсутствие или в присутствии конкурента выражается как ответ в резонансных единицах (РЕ) по оси Y, и строится график зависимости от концентрации конкурента, который аппроксимируется к сигмоидальной модели зависимости ответа от дозировки для вычисления концентрации, обеспечивающей 50%-ной ингибирование (IC50). Буферная среда для анализа - 10 мМ HEPES, 0,15 М NaCl, pH 7,4 (HBS-буфер), содержащий 0,005% об./об. Surfactant P20, 1 мМ Са2+ и 20 мкМ Zn2+.
После каждого цикла проводили регенерацию 30-микролитровой дозой 3 мМ раствора ЭДТА в HBS-буфере.
На фиг. 3 приведена гистограмма, демонстрирующая эффект от обработки соединением на рост опухоли МС38-С215. Мышам подкожно вводили опухолевые клетки и на следующий день начинали введение (А) пример 63 (ABR-238581) или (В) пример 59 (ABR-238901). Доуз соединения (30 мг/кг) вводили ежедневно перорально. В конечной точке (день 15 и 16 соответственно), мышей умерщвляли, и опухоли вырезали и взвешивали. Столбики ошибки означают стандартную погрешность среднего значения (SEM). Разницу веса опухоли между группами оценивали статистически по непараметрическому U-критерию Манна-Уитни.
Осуществление изобретения
В контексте настоящего изобретения термин "алкил", отдельно или как часть радикала, включает алкил с прямой или разветвленной цепью общей формулы CnF2n+1.
Термин "C1-C3-алкил" включает метил, этил, н-пропил и изопропил. Термин "фенил" относится к радикалу С6Н5 формулы
В контексте настоящего изобретения термин "атом галогена" относится к F, Cl, Br и I. Термин "гидрокси" относится к радикалу формулы -ОН.
Термин "гидрокси-C1-C3-алкил" относится к алкильному радикалу, замещенному гидроксигруппой, например к 1-гидроксипропан-2-илу.
Термин "C1-C3-алкилтио" относится к радикалу формулы -SR, где R представляет собой C1-C3-алкил.
Термин "C1-C3-алкокси" относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой C1-C3-алкил. Термин "фенокси" относится к радикалу формулы -OR, где R представляет собой фенил. Термин "цианогруппа" относится к радикалу формулы C=N (т.е. -CN). Термин "8(0)2С1-С3-алкил" относится к радикалу формулы
где R представляет собой Q-Q-алкил.
Термин "8(0)2С3-С6-циклоалкил" относится к радикалу формулы
As-°
где R представляет собой C3-C6-циклоалкил.
Термин "8(0)2С1-С3-гидроксиалкил" относится к радикалу формулы
Ast°
где R представляет собой C1-C3-гидроксиалкил.
Термин "С(0)ОС1-С3-алкил" относится к радикалу формулы
где R представляет собой C1-C3-алкил.
Термин "опциональный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство необязательно должно произойти, и что данное описание включает случаи, при которых данное событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых данное событие или обстоятельство не происходит.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает такой, который может применяться при получении фармацевтической композиции, в целом безопасный, нетоксичный и не являющийся биологически или каким-либо иным образом нежелательным, и включая такой, который является приемлемым для ветеринарии, так же как и для человеческой фармакологии.
Термин "фармацевтически приемлемая соль соединения" касается соли, которая фармацевтически приемлема, как определено в данном тексте, и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образующиеся при добавлении кислоты, формирующиеся при добавлении неорганических кислот, например, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты; или формирующиеся при добавлении органических кислот, например уксусной кислоты, бензолсульфокислоты, бензойной кислоты, камфорсульфокислоты, лимонной кислоты, этансульфокислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глютаминовой кислоты, гликолевой кислоты, гид-роксинафталиновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфокислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты,
яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, муконовой кислоты, 2-нафталинсульфокислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, п-толуолсульфокислоты, триметилуксусной кислоты; или соли, образуемые, когда кислый протон в исходном соединении замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелоч-но-земельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают, например, диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, морфолин и трометамин. Приемлемые неорганические основания включают, например, аммиак, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
При наличии в химической структуре хирального атома углерода, все стереоизомеры, связанные с наличием хирального атома углерода, включены в данную структуру, если не указано иное. Пользуясь терминологией RS-номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога, любой асимметричный атом углерода может присутствовать в (R)- или ^-конфигурации, и соединение может присутствовать в виде смеси его сте-реоизомеров, например рацемической смеси, или только одного стереоизомера.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, например, 2-гидроксипиридин и его таутомер 2-пиридон. Любой такой таутомер рассматривают как находящийся в рамках объема настоящего изобретения.
Также, в соединении формулы (I), как определено в данном тексте, любой атом водорода может быть замещен дейтерием (2Н), и любое такое дейтерированное соединение формулы (I), содержащее один или более атомов дейтерия вместо соответствующего количества атомов водорода, рассматривают как находящееся в рамках объема настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) содержат гидроксигруппу в цикле, содержащем W, X, Y и Z. Было обнаружено, что соответствующие алкоксисоединения, т.е. соединения, в которых гидроксильная группа ал-килирована, являются пролекарствами соединений формулы (I).
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении объекту лечения заболевания является достаточным для оказания эффекта в плане лечения данного заболевания. "Терапевтически эффективное количество" варьируется в зависимости от соединения, заболевания, которое необходимо вылечить, тяжести заболевания, которое необходимо вылечить, возраста и относительного состояния здоровья объекта, способа и формы введения, назначения лечащего врача или ветеринара, и т.д.
В контексте настоящего изобретения термин "лечение" означает способ достижения благоприятных или требуемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или требуемые клинические результаты могут включать (но не ограничены только ими) облегчение или уменьшение одного или более симптомов или состояний, снижение степени выраженности заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение развития заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение или временное облегчение заболевания, и ремиссию (частичную или полную), выявляемую или невыявляемую. Данный термин также может означать более долгий срок жизни, по сравнению с ожидаемым сроком жизни без лечения.
Термин "млекопитающее" касается человека или любого млекопитающего животного, например примата, сельскохозяйственного животного, домашнего животного или лабораторного животного. Примерами таких животных являются обезьяны, коровы, овцы, лошади, свиньи, собаки, кошки, кролики, мыши, крысы и т.д. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека.
Термин "рак" касается любого злокачественного образования или опухоли, вызванного патологическим и неконтролируемым делением клеток; он может распространяться на другие части тела посредством лимфатической системы или кровотока и включает как солидные опухоли, так и гемоконтактные опухоли. Примеры раковых заболеваний включают адренокортикальную карциному, СПИД-ассоциированный рак, СПИД-ассоциированную лимфому, рак анального канала, аноректальный рак, рак аппендикса, детскую астроцитому мозжечка, детскую церебральную астроцитому, базально-клеточный рак, рак печени, внепеченочный рак желчных протоков, внутрипеченочный рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей и суставов, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак мозга, рак ствола мозга, астроцитому мозжечка, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, глиому зрительного пути и гипоталамуса, рак груди, адено-мы/карциноиды бронхов, рак нервной системы, лимфому нервной системы, рак центральной нервной системы, лимфому центральной нервной системы, рак шейки матки, детский рак, хронический лимфо-лейкоз, хронический миелолейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки, кожную Т-клеточную лимфому, лимфосаркому, фунгоидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, рак пищевода, внечерепную герминому, внегонадную герминому, рак глаза, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечный карциноид, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), герминому, герминому яичников, гестациозную трофобласти-ческую глиому, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак (рак печени), лимфому Ходжкина, подгло-точный рак, рак глаза, саркому Капоши, рак почек, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, лейкоз ворсистых клеток, рак губ и полости рта, рак легких, немелкоклеточный рак легких,
мелкоклеточный рак легких, неходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрема, внутриглазную меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, метастатический сквамозный рак шеи, рак языка, синдром множественных эндокринных новообразований, миелодиспластические синдромы, миелодиспластиче-ские/миелопролиферативные заболевания, рак носоглотки, нейробластому, рак полости рта, рак ротоглотки, рак яичников, эпителиальный рак яичников, пограничную опухоль яичника, рак поджелудочной железы, опухоль островков поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плазмаклеточную неоплаз-му/плазмаклеточную миелому, плевролегочную бластому, рак предстательной железы, рабдомиосарко-му, рак слюнных желез, саркомы Юинга, саркому мягких тканей, рак матки, саркому матки, рак кожи (немеланоцитарный), рак кожи (меланома), рак тонкого кишечника, плоскоклеточный рак, рак яичек, рак горла, тимому, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника и других органов мочевой системы, гестационную трофобластическую опухоль, рак мочеиспускательного канала, вагинальный рак, рак вульвы и опухоль Вильмса.
Термин "аутоиммунное нарушение" (или "аутоиммунное заболевание") относится к любому нарушению, возникающему из-за некорректной иммунной реакции организма на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме (аутоиммунная реакция). Данная реакция может ограничиваться определенными органами или затрагивать определенную ткань в разных участках организма. Примерами аутоиммунных нарушений являются острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), болезнь Аддисона, агам-маглобулинемия, гнездная алопеция, боковой амиотрофический склероз, анкилозирующий спондилоар-трит, антифосфолипидный синдром, антисинтетазный синдром, атопическая аллергия, атопический дерматит, аутоиммунная апластическая анемия, аутоиммунная кардиомиопатия, аутоиммунная энтеропатия, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунная периферическая невропатия, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунный полиэндокринный синдром, аутоиммунный прогестероновый дерматит, тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная крапивница, аутоиммунный увеит, болезнь Бало/концентрический склероз Бало, болезнь Бехчета, болезнь Бергера, энцефалит Бикерстаффа, синдром Блау, буллезный пемфигоид, болезнь Кастлемена, глютеиновая болезнь, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, хронический рецидивирующий множественный остеомиелит, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром Черджа-Строса, рубцующийся пемфигоид, синдром Когана, синдром холодовой агглютинации, недостаточность компонентов системы комплемента, контактный дерматит, краниальный артериит, КРЕСТ-синдром, болезнь Крона (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника "IBD"), синдром Иценко-Кушинга, кожный лейкоцитокластический васкулит, синдром Дего, болезнь Деркума, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, сахарный диабет I типа, рассеянный системный склероз кожи, синдром Дресс-лера, лекарственная волчанка, дискоидная красная волчанка, экзема, эндометриоз, энтезит-ассоциированный артрит, эозинофильный фасциит, эозинофильный гастроэнтерит, приобретенный бул-лезный эпидермолиз, нодозная эритрема, гемолитическая желтуха новорожденных, эссенциальная кри-оглобулинемия смешанного типа, синдром Эвана, прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, фиброзирующий альвеолит (или идиопатический легочный фиброз), гастрит, желудочно-кишечный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (GBS), энцефалопатия Хашимото, тиреоидит Хашимото, пурпура Шенлейна-Геноха, герпес беременных (также известный как гестационный пемфигоид), гнойный гидраденит, синдром Хьюза-Стовина, гипогаммагло-булинемия, идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания, идиопатический легочный фиброз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, IgA нейропатия, миозит с включенными тельцами, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, интерстициальный цистит, ювенильный идиопатический артрит (также известный как ювенильный ревматоидный артрит), синдром Кавасаки, миастенический синдром Ламберта-Итона, лейкоцистокластический васкулит, красный плоский лишай, склерозирующий лишай, IgA зависимый линейный дерматоз (LAD), волчаночный гепатит (также известный как аутоиммунный гепатит), красная волчанка, Маджед-синдром, синдром Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани, очаговая склеродермия, болезнь Мухи-Габерманна (также известная как острый лихеноидный и вариолиформный парапсориаз), рассеянный склероз, миастения гравис, миозит, нарколепсия, оптиконевромиелит (также известен как болезнь Девика), нейромиотония, рубцующийся пемфигоид глаза, опсо-миоклональный синдром, атро-фическая форма аутоиммунного тиреоидита, палиндромный ревматизм, PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические нарушения, вызванные стрептококками), паранеополастическая мозжечковая дегенерация, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит, пузырчатка, злокачественная анемия, перивенозный энцефаломиелит, POEMS синдром, нодозный полиартериит, ревматическая полимиалгия, полимиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, прогрессирующая воспалительная нейропа-тия, псориаз, псориатический артрит, гангренозная приодермия, истинная эритроцитарная аплазия, эн
цефалит Расмуссена, феномен Рейно, рецидивирующий полихондрит, синдром Рейтера, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматоидный артрит, ревматизм, саркоидоз, шизофрения, синдром Шмидта - еще одна форма APS (аутоиммунного полигландулярного синдрома), синдром Шниц-лера, склерит, склеродермия, сывороточная болезнь, синдром Шегрена, спондилоартропатия, синдром скованного человека, подострый септический эндокардит (SBE), синдром Сусака, синдром Свита, симпатическая офтальмия, системная красная волчанка, синдром Такаясу, темпоральный артериит (также известный как "гигантоклеточный артериит"), тромбоцитопения, синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, язвенный колит (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника "IBD"), недифференцированная болезнь соединительной ткани, отличная от смешанного заболевания соединительной ткани, недифференцированная спондилоартропатия, уртикарный васкулит, васкулит, витилиго и гранулематоз Вегенера.
Термин "воспалительное нарушение" (или "воспалительное заболевание") относится к патологическому состоянию, связанному с воспалением, обычно вызванным инфильтрацией лейкоцитов. Воспалительное нарушение может быть острым или хроническим. Примеры воспалительных нарушений включают воспалительные кожные заболевания, включая (но не ограничиваясь только ими) псориаз и атопи-ческий дерматит, системную склеродермию и склероз, реакции, связанные с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) (такие как болезнь Крона и язвенный колит), ишемически-реперфузионные нарушения, включая реперфузионное повреждение прооперированных тканей, миокардиальные ишемические состояния, такие как инфаркт миокарда, остановка сердца, реперфузия после операции на сердце и стеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, инсульт, и аневризмы брюшной аорты, отек мозга после инсульта, черепная травма, гиповолемический шок, асфиксия, синдром расстройства дыхания у взрослых, острое повреждение легких, болезнь Бехчета, дерматомиозит; полимиозит; рассеянный склероз (PC); дерматит; менингит; энцефалит; увеит, остеоартрит, волчаночный нефрит, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (РА), синдром Шегрена, васкулит, заболевания, включающие лейкоцитарный диапедез, воспалительное нарушение центральной нервной системы (ЦНС), синдром полиорганной недостаточности на фоне септицемии или травмы, алкогольный гепатит, бактериальная пневмония, заболевания с участием комплекса антиген-антитело, включая гломерулонеф-рит, сепсис, саркоидоз, иммунопатологические реакции на трансплантацию ткани или органов, воспаления легких, включая плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный панбронхиолит, гиперчувствительный пневмонит, идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и муковисцидоз и т.д.
Термин "нейродегенеративное нарушение" (или "нейродегенеративное заболевание") относится к нарушениям, связанным с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов, влияющей на структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы. Примеры нейродегенеративных нарушений включают митохондриальные энцефаломиопатии и синдром нарушения моторики кишечника, атаксические синдромы, включая наследственную атаксию Фридрейха и спинально-церебеллярную атаксию (СЦА), повреждение спинного мозга, наследственный и спорадичный боковой амиотрофический склероз (FALS и ALS соответственно), наследственную и спорадичную болезнь Паркинсона, наследственную и спорадичную болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, оли-вопонтоцеребеллярную атрофию, множественную системную атрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь диффузных телец Леви и синуклеопатии, синдром Дауна, кортико-дентато-нигральную дегенерацию, прогрессирующую наследственную миоклоническую эпилепсию, стрионигральную дегенерацию, торсионную дистонию, наследственное дрожание, синдром Жилль де ла Туретта и болезнь Галлервордена-Шпатца.
Термин "вспомогательные вещества" относится к фармацевтически приемлемым химическим веществам, таким, которые известны квалифицированным специалистам в области фармакологии как способствующие введению лекарственного средства. Вспомогательное вещество представляет собой соединение, которое может применяться для приготовления фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и не являющееся биологически или каким-либо иным образом нежелательным, и включает наполнители, которые могут применяться в ветеринарии, а также в фармацевтике. Примеры вспомогательных веществ включают связующие средства, поверхностно-активные средства, растворители, разрыхлители, антиадгезивы и смазывающие средства.
Согласно первому аспекту описано соединение формулы (I)
Н ?Н Ar-V N 1 (|)
Д1 т
0 W *Y X
описанное выше в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления в соединении формулы (I) W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR1; Y представляет собой N или CR2;
Z представляет собой N или CR3;
по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N; R1 представляет собой Н или атом галогена;
R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, C1-C3-алкил, гидрокси-C1-C3-алкил или S(O)2C1-C3-алкил;
R3 представляет собой Н или атом галогена; V представляет собой (CHR4)m; m равно 0 или 1;
R4 представляет собой Н или метил; Аг представляет собой
R5 представляет собой Н или атом галогена; R6 представляет собой Н или атом галогена; R7 представляет собой Н, атом галогена, Q-Q-алкил или фенил;
R8 представляет собой Н, атом галогена, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F; CrQ-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F, феноксигруп-пу, NHR11 или NR11R12;
R9 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, CrQ-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, C1-C3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR13R14;
R10 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, CrQ-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, CrQ-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR13R14;
R11 представляет собой Q-Q-алкил;
R12 представляет собой C1-C3-алкил; или
Ri 1 и Ri2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл формулы
R13 представляет собой Н или Q-Q-алкил; R14 представляет собой Н или Q-Q-алкил.
В соединении формулы (I) W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR1; Y представляет собой N или CR2; Z представляет собой N или CR3; по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N.
В соединении формулы (I) R1 представляет собой Н, атом галогена, например Cl или Br; S(O)2C1-C3-алкил, например CH3S(O)2; цианогруппу или CrQ-алкил, например метил, необязательно замещенный одним или более атомами F, такой как CF3; R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, C1-C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, гид-рокси-C1-C3-алкил, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил; R3 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Н или атом галогена, например Н или Cl; R2 представляет собой Н, атом галогена, например Cl или Br; цианогруппу; С(О)ОН; C(O)OC1-C3-алкил, например С(О)ОСН3; Q-Q-алкил, например СН(СН3)2; гидрокси-C1-C3-алкил, например СН(СН3)СН2ОН; или S(O)2C1-C3-алкил, например SO2CH3; и R3 представляет собой Н или атом галогена, например Н, Cl или Br, например Cl или Br.
В некоторых вариантах осуществления фрагмент R1 представляет собой Н, атом галогена, например Cl или Br, например Cl; S(O)2C1-C3-алкил, например CH3S(O)2; цианогруппу или C1-C3-алкил, например метил, необязательно замещенный одним или более атомами F, например CF3.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Н или атом галогена, например Н, Cl, или Br, в частности Н или Cl. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой атом галогена, например R1 представляет собой Cl или Br, в частности Cl. В некоторых других вариантах осуществления R1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из Н, Cl, Br, CH3S(O)2, 1щаногруппы и CF3.
Фрагмент R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, C1-C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, гидрокси-C1-C3-алкил, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил.
Когда R2 представляет собой атом галогена, он, например, может представлять собой Cl, Br или I, в частности Cl или Br, конкретнее Cl.
Когда R2 представляет собой C(O)OC1-C3-алкил, он, например, может представлять собой C(O)OC1-^-алкил, например С(О)ОСН3.
Когда R2 представляет собой C1 -C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, он, например, может представлять собой CF3.
Когда R2 представляет собой гидрокси-C1-C3-алкил, он, например, может представлять собой СН(СН3)СН2ОН.
Когда R2 представляет собой S(O)2C1-C3-алкил, он, например, может представлять собой CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 или CH3CH2CH2SO2.
Когда R2 представляет собой S(O)2C3-C6-циклоалкил, он, например, может представлять собой S(O)2C4-C6-циклоалкил или S(O)2C4-C5-циклоалкил, например циклопентансульфонил.
Когда R2 представляет собой S(O)2C1-C3-гидроксиалкил, он, например, может представлять собой OHCH2CH2CH2S(O)2 (3-гидроксипропансульфонил).
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, С(О)ОН, C(O)OC1-^-алкил, C1-C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, гидрокси-C1-C3-алкил, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, C1-C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, C(O)OC1-C3-алкил, C1-C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, Cl, Br, I, цианогруппу, С(О)ОН, С(О)ОСН3, СН(СН3)2, CF3, (СН2ОН)(СН3)СН-, CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, циклопентансульфонил или CH2(OH)CH2CH2S(O)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, Q-Q-алкил, гидрокси-C1-C3-алкил или S(O)2C1-C3-алкил. Например, R2 может быть выбран из Н, Cl, Br, цианогруппы, СООН, СООСН3, СН3, СН3СН2, СН(СН3)2, СН(СН3)СН2ОН и SO2CH3.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, Q-Q-алкил, гидрокси-C1-C3-алкил или S(O)2C1-C3-алкил. Например, R2 может быть выбран из Н, Cl, Br, цианогруппы, СООН, СООСН3, СН3, CH3CH2, СН(СН3)2, СН(СН3)СН2ОН и SO2CH3.
В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из Н, атома галогена, C(O)OC1-C3-алкила, C1-C3-алкила, гидрокси-C1-C3-алкила и S(O)2C1-C3-алкила. Например, R2 может быть выбран из Н, Cl, Br, С(О)ОСН3, СН3, СН3СН2, (СН3)2СН, СН(СН3)СН2ОН и SO2CH3.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, С(О)ОН, C(O)OC1-C3-алкил, гидрокси-C1-C3-алкил или S(O)2C1-C3-алкил, например Н, атом галогена, гидрокси-C1-C3-алкил или S(O)2C1-C3-алкил. Например, R2 может быть выбран из Н, Cl, Br, цианогруппы, С(О)ОН, СООСН3, СН(СН3)СН2ОН и SO2CH3.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил, например R2 представляет собой Н, атом галогена, циано или S(O)2C1-C3-алкил; например Н, атом галогена или S(O)2C1-C3-алкил; или S(O)2Cl-Cз-алкил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, атом галогена или S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил, например R2 представляет собой Н, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н, цианогруппу, S(O)2C1-C3-алкил, S(O)2C3-C6-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил, например R2 представляет собой Н, циано или S(O)2C1-C3-алкил.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н или атом галогена или цианогруп-пу, например Н или цианогруппу.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой Н или атом галогена, например R2 представляет собой Н, Cl или Br; или R2 представляет собой Н или Cl.
В некоторых вариантах осуществления R2 имеет указанное в настоящем тексте значение, но R2 не является Н.
Фрагмент R3 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой Н или атом галогена, например Н, Cl или Br, в частности Н или Cl. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой Н. В некоторых других вариантах осуществления R3 представляет собой атом галогена, например Cl или Br, в частности Cl.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Н, R2 имеет указанное в настоящем тексте значение и R3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения,
но по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является Н. В некоторых других вариантах осуществления R1, R2 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения, но по меньшей мере один из R1, R2 и R3 представляет собой Н. В некоторых других вариантах осуществления R1, R2 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения, но по меньшей мере два из R1, R2 и R3 представляют собой Н. В некоторых других вариантах осуществления R1, R2 и R3 все представляют собой Н.
В некоторых вариантах осуществления W представляет собой N или СН; X представляет собой N или СН; Y представляет собой N или CR2; и Z представляет собой N или СН; по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N; R2 имеет указанное в настоящем тексте значение.
В формуле (I) по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N. В некоторых вариантах осуществления W представляет собой N; X представляет собой N или CR1; Y представляет собой N или CR2; и Z представляет собой N или CR3, и максимально один из X, Y и Z представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ia)
где Ar, V, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых частных вариантах осуществления W представляет собой N, Y представляет собой CR2 и Z представляет собой СН; и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ia-1)
где Ar и V имеют указанные в настоящем тексте значения, X представляет собой N или CR1, R2 имеет указанное в настоящем тексте значение, например R2 представляет собой атом галогена, цианогруппу или S(O)2C1-C3-алкил, в частности R2 представляет собой атом галогена или S(O)2C1-C3-алкил.
В некоторых других вариантах осуществления W представляет собой N или СН; X представляет собой N; Y представляет собой N или CR2; и Z представляет собой N или CR3, и максимально один из W, Y и Z представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ib)
где Ar, V, W, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В других вариантах осуществления W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR1; Y представляет собой N; Z представляет собой N или CR3, и максимально один из W, X и Z представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ic)
где Ar, V, W, X и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В других вариантах осуществления W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR1; Y представляет собой N или CR2; Z представляет собой N, и максимально один из W, X и Y представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Id)
где Ar, V, W, X и Y имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых частных вариантах осуществления W представляет собой СН или N, X представляет собой СН, Y представляет собой CR2, и Z представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Id-1)
где Ar, V и R2 имеют указанные в настоящем тексте значения, например R2 представляет собой ци-аногруппу, атом галогена или S(O)2C1-C3-алкил, например R2 представляет собой атом галогена или
8(0)2С!-Сз-алкил.
В некоторых других частных вариантах осуществления W представляет собой СН, X представляет собой СН, Y представляет собой CR2 и Z представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Id-2)
где Ar, V и R2 имеют указанные в настоящем тексте значения, например R2 представляет собой цианогруппу, атом галогена или S(0)2Cl-Cз-алкил, например R2 представляет собой атом галогена или S(0)2CrC3^(tm).
В некоторых других частных вариантах осуществления W представляет собой СН, X представляет собой CRl, Y представляет собой СН и Z представляет собой N, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Id-3)
где Ar, V и Rl имеют указанные в настоящем тексте значения, например Rl представляет собой атом галогена.
В некоторых вариантах осуществления только один из W, X, Y и Z представляет собой N. Например, W представляет собой N; X представляет собой CR1; Y представляет собой CR2; Z представляет собой CR3, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ie)
где Ar, V, R1, R2 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых частных вариантах осуществления W представляет собой N; X представляет собой СН; Y представляет собой CR2 и Z представляет собой СН, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ie-1)
где Ar, V и R2 имеют указанные в настоящем тексте значения, например R2 представляет собой S(0)2CrC3^(tm).
В некоторых других вариантах осуществления, когда только один из W, X, Y и Z представляет собой N, X представляет собой N, W представляет собой СН, Y представляет собой CR2 и Z представляет собой CR3, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (If)
где Ar, V, R2 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых частных вариантах осуществления X представляет собой N, W и Y оба представляют собой СН, и Z представляет собой CR3, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (If-1)
где Ar, V и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения, например R3 представляет собой атом галогена.
В некоторых других частных вариантах осуществления X представляет собой N, W, Y и Z все представляют собой СН, и тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (If-2)
где Ar и V имеют указанные в настоящем тексте значения.
В других вариантах осуществления, когда только один из W, X, Y и Z представляет собой N, W представляет собой СН, X представляет собой CR1, Y представляет собой CR2, и Z представляет собой N.
В некоторых вариантах формул (Ia), (Ib) и (Id), Y представляет собой CR2, где R2 имеет указанное в настоящем тексте значение.
В некоторых вариантах осуществления в соединении формулы (Ia) X представляет собой СН, Y представляет собой CR2, и Z представляет собой СН; тогда соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (Ig)
где Ar, V и R2 имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых вариантах осуществления два из W, X, Y и Z представляют собой N, например W и X или W и Z представляют собой N. В некоторых вариантах осуществления два N являются соседними, например W и X представляют собой N. В некоторых других вариантах осуществления два N не являются соседними, например W и Z представляют собой N, или Z и X представляют собой N.
Таким образом, в некоторых вариантах осуществления W и X представляют собой N, и соединение по настоящему изобретению может иметь изображенную ниже формулу (Eh)
где Ar, V, R2 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых частных вариантах осуществления W и X представляют собой N, Y представляет собой CR2, и Z представляет собой СН, и соединение по настоящему изобретению может иметь изображенную ниже формулу (Ih-1)
где Ar, V и R2 имеют указанные в настоящем тексте значения, например R2 представляет собой атом галогена или S(0)2C1-C3-алкил.
В некоторых других вариантах осуществления W и Z представляют собой N, и соединение по настоящему изобретению может иметь изображенную ниже формулу (Ij)
где Ar, V, R1 и R2 имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых частных вариантах осуществления W представляет собой N, X представляет собой СН, Y представляет собой CR2, и Z представляет собой N, и соединение по настоящему изобретению может иметь изображенную ниже формулу (Ij-1)
где Ar, V, R2 имеют указанные в настоящем тексте значения, например R2 представляет собой атом галогена, S(0)2C1-C3-алкил или цианогруппу.
где Ar, V, R1 и R3 имеют указанные в настоящем тексте значения.
В других вариантах осуществления X и Z представляют собой N, и соединение по настоящему изобретению может иметь изображенную ниже формулу (Im)
В других вариантах осуществления W и Y представляют собой N, и соединение по настоящему изобретению может иметь изображенную ниже формулу (Ik)
В соединении формулы (I), описанном выше в настоящем тексте, V представляет собой (CHR4)m, где m равно 0 или 1, и R4 представляет собой Н или C1-C3-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Н или метил, необязательно замещенный одним или более атомами F, например R4 представляет собой Н или CF3, или R4 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления m равно 0, т.е. соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (In)
где Ar, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых других вариантах осуществления m равно 1, т.е. соединение может быть представлено изображенной ниже формулой (1о)
где Ar, R4, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
Фрагмент R4 представляет собой Н или C1-Cз-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Н или СН3. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Н, и соединение формулы (Io) тогда может иметь изображенную ниже формулу (1р)
где R5, R <5, V, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В соединении формулы (Iq) R5 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу, например R5 представляет собой Н или атом галогена, и R представляет собой Н или атом галогена. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом галогена или цианогруппу и R представляет собой Н или атом галогена. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R5 и R представляет собой атом галогена. В некоторых вариантах осуществления оба R5 и R представляют собой атом галогена, например оба R5 и R представляют собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой цианогруппу и R представляет собой Н или атом галогена, в частности Н. В некоторых вариантах осуществления в соединении формулы (Iq) фрагмент
где R7, R8, V, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
представляет собой 2,5-дихлортиофен-3-ил или 5-цианотиофен-3-ил. В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой
В соединении формулы (Ir) R7 представляет собой Н, атом галогена, Q-Сз-алкил, цианогруппу, 8(0)2С1-С3-алкил или фенил, например Н, атом галогена, Ci-Cs-алкил или фенил; и R8 представляет собой Н, атом галогена, ^-^-алют, необязательно замещенный одним или более атомами F, C1-C3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F, феноксигруппу, NHR11 или NR11R12. Например, в некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой Н, Cl, Br или CH3SO2; и R8 представляет собой Н, Cl, СН3, CF3, СН3О, CH3CH2O, (СНОСНО, феноксигруппу, ((CH3)2CH)NH, (CH3)2N, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой Н, атом галогена, C1-C3-алкил, цианогруппу или S^^Q-Q^Km; например Н, атом галогена, C1-C3-алкил или S^^Q-Q^Kmi; или Н, атом галогена или S^^CrQ^KM.
Когда R7 представляет собой атом галогена, он, например, представляет собой Cl или Br, в частности Br.
Когда R7 представляет собой S(0)2CrC3^Krm, он, например, представляет собой CH3S(0)2. Например, в некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой Н, атом галогена, метил, фенил или S^^Q-Q^Kim; например Н, атом галогена или S^^Q-Q^ram; в частности, Н или атом галогена; и R8 представляет собой Н, атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, метокси, трифторметокси, феноксигруппу, NHR11 или NR11R12.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой Н или атом галогена, например Н, Cl или Br, в частности Н или Br.
В некоторых вариантах осуществления R7 имеет указанное в настоящем тексте значение, но R7 не является Н. В некоторых других вариантах осуществления, R7 представляет собой Н.
Фрагмент R8 представляет собой Н, атом галогена, CrC3^KTM, необязательно замещенный одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; феноксигруппу, NHR11 или NR11R12.
Когда R8 представляет собой атом галогена, он, например, может представлять собой Cl. Когда R8 представляет собой Q-Q^KIM, необязательно замещенный одним или более атомами F; он, например, может представлять собой СН3 или CF3, в частности он может представлять собой CF3.
Когда R8 представляет собой C1-C3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; он, например, может представлять собой СН3О, СН3СН2О или (СН3)2СНО, в частности СН3О. Когда R8 представляет собой NHR11, он, например, может представлять собой ((CH3)2CH)NH. Когда R8 представляет собой NRnRi2, он, например, может представлять собой (CH3)2N или
DNXOH 0Л DNXCH ОЛ ОН
или ^- , в частности - > ^ или , например
В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой Н, атом галогена, ^-^-алют, необязательно замещенный одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами F; NHR11 или NR11R12; например, R8 представляет собой Н, Cl, метокси, триф-торметил, NHR11 или NR11R12.
Например, R7 представляет собой Н или Br и R8 представляет собой Н, Cl, метокси, трифторметил, NH(CH(СН3)2) или пирролидин-1-ил.
В NR11R12 фрагменты R11 и R12 независимо выбраны из C1-C3-алкила, например оба представляют собой метил; или Rn и Ri2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл форму-
DNX ОН ОЛ
лы wo-2 5 т.е. цикл, выбранный из ' и
В некоторых вариантах осуществления, когда NR11R12 образует цикл, данный цикл является 4- или 5-членным, т.е. он представляет собой азетидин-1-ил или пирролидин-1-ил. В некоторых других вариантах осуществления, когда NR11R12 образует цикл, данный цикл является 5- или 6-членным, т.е. он представляет собой пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, в частности пирролидин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления фрагмент
выбран из:
где R9, R10, V, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В соединении формулы (Is) R9 и R10 независимо выбраны из Н, атома галогена, цианогруппы, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами F; C1-Cз-алкилтиогруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; и C(0)NR13R14. Например, R9 и R10 могут быть независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, CN, СН3, С3Н7 (например, СН3СН2СН2), CF3, CH3CH2S, СН3О, CF3O, C(0)NH2 и C(0)N(CH2CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R9 и R10 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, CN, CF3, CF30 и С(О)М12.
В некоторых вариантах осуществления R9 и R10 независимо выбраны из Н, атома галогена, цианогруппы, C1-C3-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; и C(0)NR13R14.
В некоторых вариантах осуществления один из R9 и R10 выбран из Н и атома галогена, например из Н, F, Cl и Br; или из Н, F и Cl, например Н и Cl. В других вариантах осуществления R9 и R10 оба выбраны из Н и атома галогена, например из Н, F, Cl и Br; или из Н, F и Cl, например Н и Cl. Например, оба R9 и R10 представляют собой атом галогена, например F, Cl или Br, такой как F или Cl, в частности Cl.
В некоторых вариантах осуществления один из R9 и R10 представляет собой атом галогена, и второй выбран из Н, атома галогена, цианогруппы, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами F; C1-C3-алкилтиогруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; и C(0)NR13R14. Например, один из R9 и R10 представляет собой атом галогена и второй представляет собой фрагмент, описанный выше в настоящем тексте, т.е. выбран из Н, атома галогена, цианогруппы, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами F; C1-C3-алкилтиогруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; и C(0)NRBR14; например из F, Cl, Br, CN, СН3, C3H7 (например, СН3СН2СН2), CF3, CH3CH2S, СН3О, CF30, C(0)NH2 и C(0)N(CH2CH3)2.
В некоторых других вариантах осуществления один из R9 и R10 представляет собой атом галогена и второй выбран из Н, атома галогена, цианогруппы, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; и C(0)NR13R14. Например, один из R9 и R10 представляет собой атом галогена и второй представляет собой фрагмент, описанный выше в настоящем тексте, т.е. выбран из Н, атома галогена, цианогруппы, C1-C3-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами F; C1-C3-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним или более атомами F; и C(0)NR13R14; например из F, Cl, Br, CN, CF3, CF30 и С(О)М^.
В некоторых вариантах осуществления R9 имеет указанное в настоящем тексте значение, но отличен от Н. Например, R9 отличен от Н и расположен в мета- или пара-положении.
В некоторых вариантах осуществления, например когда, по меньшей мере, R9 отличен от Н, или R9 и R10 оба отличны от Н, R9 и R10 расположены в мета- и мета'-положении, т.е. соединение формулы (I) может иметь изображенную ниже формулу (It)
где R9, R10, V, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В некоторых других вариантах осуществления, например когда, по меньшей мере, R10 отличен от Н, или R9 и R10 оба отличны от Н, R9 и R10 расположены в мета- и пара-положении, т.е. соединение формулы (I) может иметь изображенную ниже формулу (Iu)
где R9, R10, V, W, X,Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
В других вариантах осуществления, например когда, по меньшей мере, R9 отличен от Н, или R9 и R10 оба отличны от Н, R9 расположен в орто-положении, т.е. соединение формулы (I) может иметь изображенную ниже формулу (Iv)
где R9, R10, V, W, X, Y и Z имеют указанные в настоящем тексте значения.
Во фрагменте C(0)NR13R14 R13 и R14 независимо выбраны из Н и C1-C3-алкила, например из Н, метила и этила, или из Н и метила. В некоторых вариантах осуществления R13 и R14 оба представляют собой Н. В некоторых других вариантах осуществления R13 и R14 оба представляют собой C1-C3-алкил, например метил или этил. Например, R13 и R14 оба могут представлять собой этил.
В некоторых вариантах осуществления фрагмент
Из вышесказанного следует, что соединение формулы (I) может варьироваться по отличительным признакам, в основном, трех основных частей соединения формулы (I), т.е. цикла, содержащего W, X,Y и Z, как, например, изображено на формулах (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) и (Im); фрагмента V, как, например, изображено на формулах (In), (Io) и (Ip), и фрагмента Ar, как, например, изображено на формулах (Iq), (Ir), (Is), (It), (Iu) и (Iv). Необходимо понимать, что любая комбинация различных вариантов указанных трех основных частей является вариантом осуществления в рамках объема настоящего изобретения и включена в формулу (I).
Например, в некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 0, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В некоторых других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 1, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 0, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 1, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), m равно 0, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), m равно 1, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), m равно 0, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), m равно 1, и Ar соответствует общему определению, приведенному для формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), V соответствует общему определению, приведенному для формулы
(I), и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), V соответствует общему определению, приведенному для формулы (I), и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В некоторых вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В некоторых других вариантах осуществления, соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В некоторых других вариантах осуществления, соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В некоторых других вариантах осуществления, соединение такое, как изображено на формуле (Ia), в частности на формуле (Ie), или на формуле (Ig), или на формуле (Ih), (Ij) или (Ik), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ib), в частности на формуле (If), (Ih) или (Im), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Ic), m равно 0, и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Iq).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Ir).
В других вариантах осуществления соединение такое, как изображено на формуле (Id), в частности на формуле (Ij) или (Im), m равно 1, и Ar такой, как изображено на формуле (Is).
Исследования продемонстрировали эффективность соединений по настоящему изобретению in vitro
и in vivo на мышах и, несмотря на то, что соединения разрабатывали для ингибирования S100A9, они также могут демонстрировать активность в отношении других S100 белков. Следовательно, настоящее изобретение касается соединений, описанных в данном тексте, в качестве ингибиторов S100 белка, в основном в качестве ингибиторов S100A9, и их применения в лечении или профилактике заболеваний, связанных с S100-белком, в частности заболеваний, связанных с активностью S100A9 белка.
В частности, настоящее изобретение касается соединений формулы (I), описанных выше в настоящем тексте, фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, применения данных композиций в терапевтическом лечении состояний, выбранных, в частности, из рака, но также из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, способа лечения данных состояний, и указанных соединений для применения в лечении состояний, выбранных, в частности, из рака, но также из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродеге-неративных заболеваний, а также применения указанных соединений в производстве фармацевтических композиций для лечения данных состояний.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров, или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например носителем, и, необязательно, с другими терапевтическими и/или профилактическими компонентами.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть композицией для местного (локального) или системного введения, например для энтерального введения, такого как ректальное или пероральное введение, или для парентерального введения млекопитающему (особенно человеку), и содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества, совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, например с фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество действующего вещества такое, как было указано в настоящем тексте ранее, и зависит, например, от вида млекопитающего, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, заболевания, которое необходимо вылечить, и способа введения.
Для энтерального, например перорального, введения, соединения по настоящему изобретению могут выпускаться в широком многообразии лекарственных форм. Фармацевтические композиции и дозированные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или его(их) фармацевтически приемлемую соль (соли) в качестве действующего вещества. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, пастилки, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие средства, суспендирующие средства, связующие средства, консерванты, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующее вещество. В порошках, носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое дает смесь с тонко измельченным действующим веществом. В таблетках, действующее вещество обычно смешано в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимым связующим воздействием, и спрессовано до нужной формы и размера. Подходящие носители включают, но не ограничены только ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцел-люлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао, и т.п. Готовая форма действующего вещества может содержать инкапсулирующее вещество в качестве носителя, образующее капсулу, в которой действующее вещество, с носителями или без них, окружено носителем и ассоциировано с ним.
Другие пригодные для перорального введения формы включают препараты в жидкой форме, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения в препараты в жидкой форме непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгаторы, например такие, как лецитин, сорбитан моноолеат или камедь. Водные растворы можно получать растворением действующего вещества в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно получать диспергированием мелко измельченного действующего вещества в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические смолы, камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и другими хорошо известными суспендирующими средствами. Твердые препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, и могут содержать, помимо действующего вещества, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные средства, искусственные или натуральные подсластители, диспергирующие средства, загустители, солюбилизаторы и т.п.
Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий наполнитель, такой как масло какао, синтетические эфи-ры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при комнатной температуре, но пре
вращаются в жидкость и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить парентерально, например ингаляцией, инъекцией или инфузией, например внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, внутрицеребральной, внутрицеребровентрикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, ин-тратекальной, внутриочаговой, внутричерепной, внутриопухолевой, внутрикожной и подкожной инъекцией или инфузией.
Так, для парентерального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму стерильного препарата для инъекции или инфузии, например стерильной водной или маслянистой суспензии. Такую суспензию можно приготовить согласно известным в данной области техники методикам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств (например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекции или инфузии может также представлять собой стерильный раствор для инъекции или инфузии или суспензию в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничены только ими, маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно использовать любые смеси нелетучих масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, могут применяться в получении инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности их полиоксиэтилированные формы. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой растворитель или диспергирующее средство.
Растворы для парентерального применения могут также содержать подходящие стабилизаторы и, при необходимости, буферные вещества. Подходящие стабилизаторы включают противоокислительные средства, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в комбинации, лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТА. Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил- или пропил-парабен и хлорбутанол.
Для ингаляции или назального введения, подходящие фармацевтические готовые формы представляют собой частицы, аэрозоли, порошки, туманы или капли, например имеющие средний размер около 10 мкм в диаметре или меньше. Например, композиции для ингаляции могут выпускаться в виде растворов в физиологическом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюби-лизаторов или диспергирующих средств, известных в данной области техники.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно применять местно, на кожу или слизистую оболочку. Для местного нанесения, фармацевтическая композиция может представлять собой, например лосьон, гель, пасту, настойку, трансдермальный пластырь, гель для нанесения на слизистые оболочки. Композиция может выпускаться с подходящей мазью, содержащей действующие вещества, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничены только ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может выпускаться в виде подходящего лосьона или крема, содержащего действующее вещество, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но не ограничены только ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно наносить местно на нижнюю часть кишечника посредством готовой формы в виде ректального суппозитория или посредством готовой формы в виде подходящей клизмы.
Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, например носители, и способы получения фармацевтических дозированных форм описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, представляющем собой стандартное справочное пособие в области производства лекарственных средств.
Фармацевтические композиции могут содержать от около 1 до около 95%, предпочтительно от около 20 до около 90% соединения формулы (I), вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В целом, соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, приемлемых для средств, выполняющих аналогичные функции. Подходящие суточные дозировки обычно варьируются от 1 до 1000 мг, например 1-500 мг в сутки или 1-50 мг в сутки, в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, которое необходимо вылечить, возраст и относительное состояние здоровья пациента, эффективность используемого соединения, способ и форма введения, и показания, по которым назначено данное введение, и т.д. Квалифицированный специалист в области техники лечения данных заболеваний
сможет, без лишних исследований и полагаясь на собственные знания и текст настоящего изобретения, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для заданного заболевания. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических готовых форм, включая пригодные для энтерального и парентерального введения. Предпочтительным способом введения в целом является пероральный, с использованием удобного режима дозирования, который может быть установлен в зависимости от степени выраженности заболевания.
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение касается способа лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование члена семейства белков S100, например S100A9, например рака, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или нейродегенеративного заболевания, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, теплокровному животному, например человеку, нуждающемуся в таком лечении.
В некоторых вариантах осуществления заболевание, подвергающееся лечению по настоящему изобретению, представляет собой раковое заболевание, например такое раковое заболевание, которое было ранее описано в настоящем тексте.
В некоторых других вариантах осуществления, заболевание, подвергающееся лечению по настоящему изобретению, представляет собой аутоиммунное заболевание, например такое аутоиммунное заболевание, которое было ранее описано в настоящем тексте.
В некоторых других вариантах осуществления, заболевание, подвергающееся лечению по настоящему изобретению, представляет собой воспалительное заболевание, например такое воспалительное заболевание, которое было ранее описано в настоящем тексте.
В некоторых других вариантах осуществления, заболевание, подвергающееся лечению по настоящему изобретению, представляет собой нейродегенеративное заболевание, например такое нейродегене-ративное заболевание, которое было ранее описано в настоящем тексте.
Получение соединений в рамках формулы (I) находится в рамках умений и навыков квалифицированного специалиста в данной области. Например, соединение формулы (I) можно получать взаимодействием сульфонилхлорида 1 с амином 2 в подходящем растворителе, что проиллюстрировано на следующей схеме реакции:
При необходимости, гидроксигруппа амина 2 может быть защищена в процессе реакции сочетания, например в виде метоксигруппы.
Описанные далее примеры позволят квалифицированному специалисту в данной области более ясно понимать и применять на практике настоящее изобретение. Данные примеры, однако, не должны пониматься как ограничивающие объем настоящего изобретения, а только как иллюстрирующие и представляющие его.
Примеры
Весь применявшийся пиридин хранили над активированными молекулярными ситами 4А.
Термин "метод с низким рН" относится к ВЭЖХ очистке с использованием подвижной фазы, состоящей из 0,2% муравьиной кислоты в градиенте 0-100% MeCN в воде. Неподвижная фаза состояла из Waters Sunfire C18 колонки, размер частиц 10 мкм, 30x100 мм.
Термин "метод с высоким рН" относится к ВЭЖХ очистке с использованием подвижной фазы, состоящей из 0,2% аммиака в градиенте 0-100% MeCN в воде. Неподвижная фаза состояла из Waters X-bridge C18 колонки, размер частиц 10 мкм, 30x100 мм.
СЖХ проводили на колонке Chiralpak AD-H с подвижной фазой, состоящей из сверхкритического C02 и метанола, содержащего 0,1% муравьиной кислоты.
Общая методика сочетания сульфонилхлоридов с метокси- или гидрокси замещенными аминопи-ридинами, методика А.
В ледяной раствор метокси- или гидроксизамещенного аминопиридина (1 ммоль), в дихлорметане (4 мл) и пиридине (4 ммоль), по каплям добавляли раствор сульфонилхлорида (1,2 ммоль), растворенного в дихлорметане (2 мл). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре до тех пор, пока ТСХ (гептан/этилацетат/уксусная кислота 1:3:0,16) не показывала полное исчезновение аминопиридина (обычно 1-18 ч). Образцы для ТСХ брали из смеси и встряхивали со смесью этилацетата и воды. ТСХ ставили из органической фазы. Когда ТСХ показывала завершение реакции, смесь упаривали на роторном испарителе, затем растворяли в смеси этанола (5 мл) и Na0H (1 M, 2 мл) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и добавляли уксусную кислоту (0,5 мл), что обычно приводит к выпадению целевого продукта в осадок. Если выпадения осадка не происходило, смесь вместо этого разделяли между этилацетатом и водой, органическую фазу упаривали и остаток очищали флэш
хроматографией (силикагель, смеси этилацетат/гептан).
Общая методика отщепления метоксигруппы, с получением гидроксизамещенных сульфонамидов, методика В.
В 1 ммоль метоксизамещенного соединения (полученного по методике А) добавляли 4 мл дихлор-метана в атмосфере азота, полученную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям BBr3 (1 М раствор в CH2Cl2, 2 экв., 2 мл). Охлаждающую баню удаляли и полученную смесь перемешивали до тех пор, пока ТСХ (гептан/этилацетат/уксусная кислота 1:3:0,16) не показывала полное исчезновение метоксисоединения (обычно 2-4 ч). В конце добавляли еще 1 экв. BBr3 для завершения реакции. После завершения реакции смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 1 мл 1,2-пропандиола (экзотермич-но!), затем 5 мл н-пропанола. Полученную смесь упаривали для удаления дихлорметана, затем разбавляли н-пропанолом (5 мл) и 0,5 мл 5 М HCl и нагревали при 80°С до получения прозрачной смеси. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду для осаждения требуемого продукта. Осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали. Перекристаллизацию осуществляли растворением вещества в смеси 5 мл этанола и примерно 2 мл 1 М Na0H до значения рН > 11, все нерастворенные частицы отфильтровывали, и смесь подкисляли добавлением HCl или уксусной кислоты. В конце добавляли воду для запуска процесса кристаллизации. Альтернативно, перекристаллизацию осуществляли растворением в горячей уксусной кислоте и осаждением водой. Если после нагрева до 80°С и добавления воды не образовывался твердый осадок, смесь экстрагировали этилацетатом и очищали флэш-хроматографией (Si02, смеси этилацетат/гептан).
Коммерчески недоступные сульфонилхлориды или метокси- или гидроксизамещенные аминопири-дины получали описанными в литературе способами или способами, описанными в настоящем патенте.
Интермедиаты
6-Хлор-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид.
В раствор 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина (1,50 г, 9,46 ммоль), полученного по описанной в литературе методике (международная заявка на патент PCT/US2011/020414; W0 2011085126), в пиридине (15 мл) добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида гидрохлорид (2,35 г, 9,46 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Растворитель упаривали и смесь разделяли между ДХМ (60 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая фиолетовое твердое вещество, которое хроматографировали на силикагеле (100 г SNAP колонка, элюент 15-40% Et0Ac в гептане), получая 6-хлор^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде оранжевого масла (360 мг, 11%); m/z 333,8, 335,8 (МН)+.
3 -Метокси-2-нитро-5-(проп-1 -ен-2-ил)пиридин.
В раствор 5-бром-3-метокси-2-нитропиридина (1,30 г, 5,58 ммоль), полученного описанным в литературе способом (международная заявка на патент РСТ/ЕР2010/052589; W0 2010100127), в смеси 1,4-диоксана (13 мл) и воды (5 мл) добавляли изопропенил трифторборат калия (908 мг, 6,14 ммоль), карбонат цезия (5,46 г, 16,7 ммоль) и 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид дихлормета-новый комплекс (70 мг, 0,086 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (10 мл) и Et0Ac (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое хромато-графировали на силикагеле (гептан/Et0Ac 4:1), получая 3-метокси-2-нитро-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин в виде желтого твердого вещества (740 мг, 68%); m/z=195,0 (МН)+.
3-Метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-амин.
Раствор 3-метокси-2-нитро-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридина (250 мг, 1,29 ммоль) в Et0H (10 мл) обрабатывали 10% Pd/C (25 мг), дегазировали в ходе трехкратного цикла азот/вакуум и гидрировали в течение 3 ч при атмосферном давлении. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха, получая 3-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-амин в виде фиолетового масла (240 мг при 78% чистоте, 87% выход); m/z=167,0 (МН)+.
(+/-)-2 -(5 -метокси-6 -нитропиридин-3 -ил)пропан-1 -ол.
Раствор 3-метокси-2-нитро-5-(проп-1-ен-2-ил)пиридина (400 мг, 2,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (2 М в ТГФ, 1,54 мл, 3,08 ммоль), полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям 30%-ную перекись водорода (2,3 мл, 20 ммоль), затем также по каплям 5 М раствора гидроксида натрия (2,0 мл, 10 ммоль). Внимание - произошло быстрое вспенивание и выделение тепла. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и разделяли между Et0Ac и дополнительным количеством 5 М Na0H. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое хроматографировали на силикагеле (гептан: Et0Ac 1:1), получая (+/-)-2-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)пропан-1-ол в виде бесцветного масла (170 мг, 39%); m/z=212,9 (МН)+.
(+/-)-2-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)пропан-1-ол.
Раствор (+/-)-2-(5-метокси-6-нитропиридин-3-ил)пропан-1-ола (170 мг, 0,801 ммоль) в Et0H (10 мл)
обрабатывали 10% Pd/C (30 мг), дегазировали в ходе трехкратного цикла азот/вакуум, затем гидрировали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха, получая (+/-)-2-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)пропан-1-ол в виде желтого масла (130 мг, 89%); m/z=182,9 (МН)+.
5-Бром-6-хлор-^(5-хлор-3 -метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид.
В раствор 2-амино-5-хлор-3-метоксипиридина (1,00 г, 4,92 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (2,00 г, 6,89 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали и очистку остатка осуществляли хроматографией на силикагеле, получая имеющий 50%-ную чистоту 5-бром-6-хлор^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид, загрязненный исходным амином (1,84 г при 50%-ной чистоте, 45%); m/z=411,6,413,6.
1-{[(2,5-Дихлортиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-он.
В раствор 3-(бромметил)-2,5-дихлортиофена (3,60 г, 14,6 ммоль), полученного по описанной в литературе методике (международная заявка на патент РСТ/СА2010/000779; W0 2010132999), в ацетоне (150 мл) добавляли карбонат калия (6,07 г, 43,9 ммоль) и тиоуксусную кислоту (1,34 г, 17,6 ммоль), полученную смесь кипятили 45 мин. Растворитель упаривали, затем добавляли в остаток ДХМ (100 мл) и воду (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая 1-{[(2,5-дихлор-тиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-он в виде коричневого масла (3,53 г, 97%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 2,27 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 6,65 (с, 1H).
(2,5-Дихлортиофен-3-ил)метансульфонилхлорид.
Раствор 1-{[(2,5-дихлортиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-она (130 мг, 0,518 ммоль) в смеси АсОН (2,2 мл) и воды (0,3 мл) при комнатной температуре насыщали газообразным хлором и перемешивали до тех пор, пока ТСХ не показал исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли добавлением Et0Ac (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая (2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонилхлорид в виде желтого масла (130 мг, 82%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,74 (с, 2Н), 6,92 (с, 1H).
1-{[(3 -Хлор-5 -фторфенил)метил] сульфанил}этан- 1-он.
Использовали методику получения 1-{[(2,5-дихлортиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-она с тем исключением, что применяли 1-(бромметил)-3-хлор-5-фторбензол вместо 3-(бромметил)-2,5-дихлортиофена (97% выход).
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) 5 2,37 (с, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 6,94 (м, 2Н), 7,08 (с, 1H).
(3 -Хлор-5 -фторфенил)метансульфонилхлорид.
Использовали методику получения (2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонилхлорида с тем исключением, что применяли 1-{[(3-хлор-5-фторфенил)метил]сульфанил}этан-1-он вместо 1-{[(2,5-дихлортиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-она (80% выход).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,83 (с, 2Н), 7,16 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,31 (с, 1H).
3-Метокси-5-(метилсульфанил)-2-нитропиридин.
В раствор 5-бром-3-метокси-2-нитропиридина (2,00 г, 8,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) порциями добавляли метантиолят натрия (541 мг, 7,72 ммоль), так чтобы температура не поднималась выше 30°С. Добавляли еще метантиолят натрия (155 мг, 2,21 ммоль) в попытке довести реакцию до конца. Добавляли воду (100 мл), затем Et0Ac (300 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое хроматографировали на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 3:1 с уменьшением до 2:1), получая 3-метокси-5-(метилсульфанил)-2-нитропиридин в виде оранжевого твердого вещества (307 мг, 18%); m/z=200,9.
3-Метокси-5-(метилсульфанил)пиридин-2-амин.
В суспензию 3-метокси-5-(метилсульфанил)-2-нитропиридина (220 мг, 1,10 ммоль) в Et0H (15 мл) добавляли безводный хлорид олова(П) (870 мг, 4,40 ммоль) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали и остаток разделяли между ДХМ (100 мл) и 2 М Na0H (60 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали дополнительным количеством 2 М Na0H (20 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая 3-метокси-5-(метилсульфанил)пиридин-2-амин в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (96% выход); m/z=170,9.
1-{[(5-Хлор-2-фторфенил)метил]сульфанил}этан-1-он.
Использовали методику получения 1-{[(2,5-дихлортиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-она с тем исключением, что применяли 1-(бромметил)-5-хлор-2-фторбензол вместо 3-(бромметил)-2,5-дихлортиофена (82%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,36 (с, 3Н), 4,09 (д, 2Н), 6,97 (м, 1H), 7,18 (ддд, 1H), 7,35 (дд, 1H).
(5-Хлор-2-фторфенил)метансульфонилхлорид.
В перемешиваемый раствор N-хлорсукцинимида (855 мг, 6,44 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 2 М HCl (5 капель) и полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С. В данную смесь добавляли раствор 1-{[(5-хлор-2-фторфенил)метил]сульфанил}этан-1-она (350 мг, 1,60 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С. После исчезновения исходного вещества (согласно ТСХ) растворитель упаривали, и (5-хлор-2-фторфенил)метансульфонилхлорид использовали без очистки в следующей стадии (98%).
-(3,5 -дихлорфенил)этан-1 -ол.
В раствор 1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-она (1,00 г, 5,29 ммоль) в Et0H (10 мл) при комнатной температуре добавляли твердый NaBH4 (100 мг, 2,64 ммоль) тремя порциями в течение 5 мин при перемешивании. Растворитель упаривали, и полученное белое твердое вещество обрабатывали 1 М HCl (20 мл) и ДХМ (70 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая (+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-ол в виде мутного масла (1025 мг, 100%).
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) 5 1,47 (д, 3Н), 4,85 (кв, 1H), 7,24-7,28 (м, 3Н).
(+/-)-1-{[1-(3,5-дихлорфенил)этил]сульфанил}этан-1-он.
В раствор (+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-ола (650 мг, 3,40 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триб-ромид фосфора (967 мг, 3,57 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли еще ДХМ (30 мл), затем насыщенный NaHC03 (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая неочищенный бромид, который сразу растворяли в ацетоне (15 мл), добавляли тио-уксусную кислоту (285 мг, 3,74 ммоль), затем K2C03 (705 мг, 5,10 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель упаривали, добавляли ДХМ (60 мл) и насыщенный K2C03 (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое хроматографировали (гептан: Et0Ac 12:1), получая (+/-)-1-{[1-(3,5-дихлорфенил)этил]сульфанил}этан-1-он в виде оранжевого масла (310 мг, 37%).
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) 5 1,54 (д, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 4,58 (кв, 1H), 7,13-7,18 (м, 3Н). -(3,5 -дихлорфенил)этан-1 -сульфонилхлорид.
Использовали методику получения (2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонилхлорида с тем исключением, что применяли (+/-)-1-{[1-(3,5-дихлорфенил)этил]сульфанил}этан-1-он вместо 1-{ [(2,5-дихлортиофен-3-ил)метил]сульфанил}этан-1-она (245 мг, 75%); никакие данные не регистрировали, так как данное вещество сразу использовали в следующей стадии.
5-Бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид.
5-Хлор-3-метоксипиридин-2-амин (200 мг, 1,26 ммоль) и 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид (350 мг, 1,39 ммоль) объединяли в герметично закрытой пробирке и нагревали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в 10%-ном растворе метанола в ДХМ (10 мл), и растворитель упаривали, получая коричневый остаток, который хроматографировали на силикагеле (элюент: ацетон:ДХМ, 1:9), получая 5-бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (60 мг, 12%) в виде не совсем белого твердого вещества; m/z=378,3, 380,3 (МН)+.
№(5-хлор-3 -метоксипиридин-2-ил)-3 -(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид вместо 1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонилхлорида. В результате хроматографии на силикагеле (элюент: Ме-ОН:ДХМ, 1:19, содержащий 1% водного аммиака) получали ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид (100 мг, 28%) в виде белого твердого вещества; m/z=383,3, 385,3 (МН)+.
5-Бром-3-метоксипиридин-2-амин.
В раствор 3-метоксипиридин-2-амина (1,00 г, 8,06 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли бром (0,414 мл, 8,06 ммоль) в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Уксусную кислоту упаривали в вакууме, и рН остатка доводили до значения 7-8 медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x 50 мл), и объединенные органические фазы сушили (Na2S04), фильтровали и упаривали, получая неочищенный остаток, который растирали в этилацетате и н-пентане, получая 5-бром-3-метоксипиридин-2-амин (750 мг, 46%) в виде красного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,85 (д, 3Н), 4,69 (с, 2Н), 7,00 (д, 1H), 7,71 (д, 1Н).
N-(5 -бром-3 -метоксипиридин-2 -ил)бензолсульфонамид.
Использовали методику получения №(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамида с тем исключением, что применяли бензолсульфонилхлорид вместо диметил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида, и 5-бром-3-метоксипиридин-2-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Сырой продукт очищали растиранием в этилацетате и н-гексане, получая №(5-бром-3-метоксипиридин-2
ил)бензолсульфонамид (100 мг, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,85 (с, 3Н), 7,14 (д, 1H), 7,50 (дд, 2Н), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,89 (д, J=1H), 8,11-8,17 (м,2Н).
№(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид.
Использовали методику получения №(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)бензолсульфонамида с тем исключением, что применяли 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорид вместо бензолсульфонилхлорида.
№(5-бром-3 -метоксипиридин-2-ил)-3 -(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид вместо 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида, и 5-бром-3-метоксипиридин-2-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле (элюент: МеОН:ДХМ, 1:9, содержащий 1% водного аммиака), получая №(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид (44%) в виде коричневого твердого вещества; m/z=427,3, 429,3 (МН)+.
N-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид.
Использовали методику получения №(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамида с тем исключением, что применяли 6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид вместо диметил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида, и 5-бром-3-метоксипиридин-2-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Неочищенное соединение хроматографировали на силикагеле (элюент: Et0Ac:Гексан, 3:7), получая ^(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид (58%) в виде не совсем белого твердого вещества; m/z=412,3, 414,3 (МН)+.
5 -Бром-№(5 -бром-3 -метоксипиридин-2 -ил) -6-хлорпиридин-3 -сульфонамид.
Использовали методику получения №(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид вместо диметил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида, и 5-бром-3-метоксипиридин-2-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Неочищенное соединение хроматографировали на силикагеле (элюент: Et0Ac:Гексан, 3:7), получая 5-бром^-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамид (41%) в виде не совсем белого твердого вещества; m/z=458,0, 460,0 (МН)+.
N-(3 -метоксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3 -сульфонамид.
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида с тем исключением, что применяли 6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид вместо 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида, и 3-метоксипиридин-2-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. В результате хроматографии на силикагеле (элюент: Метанол:ДХМ, 3:97) получали ^(3-метоксипиридин-2-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-3-сульфонамид (13%) в виде не совсем белого твердого вещества; m/z=334,4 (МН)+.
Метил 6-амино-5 -метоксипиридин-3 -карбоксилат.
В герметично закрываемой пробирке растворяли 5-гидроксипиридин-3-карбоновую кислоту (1,00 г, 5,95 моль) в концентрированной H2S04 (1,34 мл). Затем добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (1,35 мл) при 0-5°С, и полученную реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, после чего выливали в ледяную воду. Значение рН доводили до 350%-ным раствором Na0H и затем экстрагировали смесью изопропиловый спирт:хлороформ (1:19, 4x45 мл). После разделения слоев и удаления растворителя при пониженном давлении получали бледно-желтое твердое вещество (1,2 г), состоящее из смеси исходного вещества и 5-гидрокси-6-нитропиридин-3-карбоновой кислоты в соотношении 2:3.
Полученную смесь растворяли в ДМФА (7 мл) и добавляли K2C03 (1,50 г, 10,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, охлаждали до 5-10°С, и медленно добавляли метилиодид (0,680 мл, 10,9 ммоль) в виде раствора в ДМФА (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч, затем выливали в ледяную воду. В осадок выпадало желтое твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали последовательно водой, затем гексаном и сушили в вакууме, получая метил 5-метокси-6-нитропиридин-3-карбоксилат (0,5 г, 43%) в виде желтого твердого вещества.
В раствор метил 5-метокси-6-нитропиридин-3-карбоксилата (1 г, 4,71 ммоль) в метаноле добавляли железный порошок (390 мг, 7,07 ммоль) и уксусную кислоту (3,8 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь упаривали почти досуха, добавляли 30%-ный раствор гидроксида аммония (18 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2S04), упаривали и неочищенное соединение растирали в н-пентане, получая метил 6-амино-5-метоксипиридин-3-карбоксилат (0,5 г, 58%) в виде красного твердого вещества, m/z 183,3 (МН)+.
Метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-метоксипиридин-3-карбоксилат. Использовали методику получения №(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамида с тем исключением, что применяли 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорид вместо диме
тил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида, и метил 6-амино-5-метоксипиридин-3-карбоксилат вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: E^DAc^^^, 2:8), получая метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-метоксипиридин-3-карбоксилат (40%) в виде серого твердого вещества; m/z=397,3, 399,3 (МН)+. Метил 6-бензолсульфонамидо-5-метоксипиридин-3-карбоксилат.
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамида с тем исключением, что применяли бензолсульфонилхлорид вместо 1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонилхлорида, и метил 6-амино-5-метоксипиридин-3-карбоксилат вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Неочищенное соединение хроматографировали на силикагеле (элюент: E^DAc^^^, 2:8), получая метил 6-бензол-сульфонамидо-5-метоксипиридин-3-карбоксилат (68%) в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,89 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 7,46-7,61 (м, 5Н), 8,17 (д, 2Н), 8,46 (с, 1H).
№(5-хлор-2-метоксипиридин-3 -ил)-3 -(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-хлор-2-метоксипиридин-3-амин, полученный по описанной в литературе методике (международная заявка на патент РСТ/ЕР2010/062300; W0 2011023677), вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина, и 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид вместо 1-метил-Ш-имидазол-4-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: МеОН:ДХМ, 1:19, содержащий 1% водного аммиака), получая №(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид (28%) в виде белого твердого вещества; m/z=381,3, 383,3 (МН)+.
N-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид.
Использовали методику получения №(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-хлор-2-метоксипиридин-3-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина, и 6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид вместо диметил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: МеОН:ДХМ, 1:19), получая N-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид (42%) в виде серого твердого вещества; m/z=368,3, 370,3 (МН)+.
5-Бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид.
Использовали методику получения №(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид вместо диметил-1,3-тиазол-5-сульфонилхлорида, и 5-хлор-2-метоксипиридин-3-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: 0-30% Et0Ac в гексане), получая 5-бром-6-хлор^-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде не совсем белого твердого вещества; m/z 412,2, 414,2 (МН)+.
5-Йод-3-метоксипиридин-2-амин.
В раствор 3-метоксипиридин-2-амина (20 г, 160 ммоль) в смеси уксусной кислоты (200 мл) и воды (20 мл) добавляли твердый I2 (41 г, 160 ммоль), и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Добавляли еще 20 г йода, и полученную смесь нагревали в течение еще 4 ч. В охлажденную реакционную смесь добавляли Et0Ac (1 л) и 1 М раствор тиосульфата натрия (3x400 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x200 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, содержащее требуемый продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 3:7 Et0Ac:гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5,5 г, 14%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 3,76 (с, 3Н), 5,91 (с, 2Н), 7,20 (д, 1H), 7,65 (д, 1H).
1-(3,5 -Дихлорфенил)-№(5 -йод-3 -метоксипиридин-2-ил)метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор 5-йод-3-метоксипиридин-2-амина (4,8 г, 0,019 моль) в пиридине (50 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (5,0 г, 0,019 моль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 20% Et0Ac в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (5,5 г, 60%); m/z=471,3, 473,3 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамид.
Перемешиваемый раствор 1-(3,5 -дихлорфенил) -N-(5 -йод-3 -метоксипиридин-2 -
ил)метансульфонамида (1,00 г, 2,11 ммоль), пропан-2-тиола (161 мг, 2,11 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (123 мг, 0,211 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) дегазировали в течение 15 мин, пропуская струю азота через раствор. Добавляли DIPEA (547 мг, 4,23 ммоль), затем (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он-палладий (3:2) (61 мг, 0,05 ммоль), и полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин, затем нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и фильтровали, затем фильтрат упаривали, получая неочищенный продукт, который растворяли в Et0Ac и промывали
водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (790 мг, 89%). m/z=421,4, 423,4 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(1фопан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (750 мг, 1,78 ммоль) в CHCl3 (5 мл) порциями добавляли твердый mCPBA (523 мг, 3,03 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли CHCl3 (50 мл), промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором NaHC03 (2x 25 мл), и органический слой сушили над сульфатом натрия, смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 10-50% Et0Ac в гексане) для удаления продуктов бензойной кислоты, затем добавляли 1% МеОН в ДХМ, элюируя целевое соединение, которое выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (550 мг, 68%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,36 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 3,26 (м, 1H), 3,95 (с, 3Н), 4,86 (с, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,38 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H).
4,6-Дибромпиридазин-3-амин и 4-бром-6-йодпиридазин-3-амин.
В смесь 6-йодпиридазин-3-амина (500 мг, 2,26 ммоль), NaHC03 (230 мг, 2,71 ммоль) в МеОН (5 мл) по каплям добавляли бром (117 мкл, 2,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в воде, и продукт экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органические слои объединяли, сушили (Na2S04) и упаривали в вакууме, получая темно-красное твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 20% E^DAc^^^), получая 60:40 смесь заявленных соединений в виде не совсем белого твердого вещества (250 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 5,49 (с, 4Н), 7,66 (с, 1H), 7,81 (с, 1H).
6-Бром-4-метоксипиридазин-3-амин и 6-йод-4-метоксипиридазин-3-амин.
В перемешиваемый раствор смеси 4,6-дибромпиридазин-3-амина и 4-бром-6-йодпиридазин-3-амина (10 г, соединения не разделяли в предыдущей стадии, примерно 34 ммоль) в метаноле (90 мл) добавляли твердый метоксид натрия (3,6 г, 67 ммоль) при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Регулярно добавляли еще метоксид натрия до полного исчезновения исходного вещества. Охлажденный раствор упаривали в вакууме, и остаток выливали в воду (200 мл). Полученный раствор три раза экстрагировали Et0Ac, органические слои объединяли, сушили (MgS04) и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол (от 98:0,2 до 90:10), получая заявленную смесь метокси-эфиров (3,0 г, использовали в следующих стадиях без дальнейшей очистки %).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,90 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 5,05 (м, 3Н), 6,75 (с, 1H), 6,91 (с, 1H).
4-Хлор-3 -(гидроксиметил)бензонитрил.
В перемешиваемый раствор 4-хлор-3-формилбензонитрила (5,00 г, 30,2 ммоль) в этаноле (50 мл), порциями добавляли NaBH4 (571 мг, 15,1 ммоль) в течение 1 мин при перемешивании при комнатной температуре. Через 1 ч полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, получая не совсем белое твердое вещество, обрабатывали 2 М раствором HCl (200 мл) и ДХМ (260 мл), происходило вспенивание и растворение. Слои разделяли, органический слой сушили над Na2S04, смесь фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (4,86 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 4,58 (д, 2Н), 5,63 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,85-7,94 (м, 1H). 3 -(Бромметил)-4-хлорбензонитрил.
В перемешиваемый раствор 4-хлор-3-(гидроксиметил)бензонитрила (4,86 г, 29,0 ммоль) в ДХМ (100 мл) при комнатной температуре порциями добавляли PBr3 (3,35 мл, 35,3 ммоль) и перемешивание осуществляли в течение 1 ч. Реакцию гасили медленным добавлением насыщенного раствора NaHC03, пока водная фаза не становилась нейтральной. Органическую фазу, полученную разделением фаз, промывали водой (100 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (3,36 г, 50%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,56 (с, 2Н), 7,52 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,75 (д, 1Н).
3-[(Ацетилсульфанил)метил] -4-хлорбензонитрил.
В перемешиваемый раствор 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрила (3,36 г, 14,6 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли тиоацетат калия (2,0 г, 17,5 ммоль), и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Оранжевую реакционную смесь упаривали в вакууме, затем растворяли в ДХМ (130 мл) и промывали водой (100 мл). Полученную органическую фазу сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (2,79 г, 85%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 2,36 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 7,71 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,94 (д, 1H).
(2-Хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорид.
Перемешиваемую суспензию 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлорбензонитрила (500 мг, 2,22 ммоль) в смеси АсОН:вода (30:3 мл) при комнатной температуре насыщали газообразным хлором три раза и оставляли перемешиваться на 30 мин. Полученную реакционную смесь дегазировали азотом (для удаления избытка хлора), разбавляли Et0Ac (60 мл), промывали водой (2x 40 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (358 мг, 65%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,94 (с, 2Н), 7,62 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H).
N-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (319 мг, 2,00 ммоль) в пиридине (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорид (500 мг, 2,00 ммоль), и полученную смесь перемешивали 30 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме, получая вязкое оранжевое масло, которое растворяли в Et0Ac (100 мл) и промывали водой (2x80 мл). Водные слои объединяли, и дополнительное количество продукта экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (649 мг, 42%); m/z=372,8, 374,8 (МН)+.
6-Хлор-4-метоксипиридин-3 -амин.
В суспензию 2-хлор-4-метокси-5-нитропиридина (300 мг, 1,59 ммоль), полученного согласно описанной в литературе методике (международная заявка РСТ (2003), W0 2003080610 А1, 20031002) в Et0H (3 мл) добавляли SnCl2,2H20 (1,44 г, 6,36 ммоль), и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Растворители упаривали и остаток разделяли между 3 М Na0H (50 мл) и ДХМ (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (174 мг, 69%); m/z=158,9, 160,8 (МН)+.
№(5-бром-3 -метоксипиразин-2-ил)-1 -(3 -хлорфенил)метансульфонамид.
В раствор 5-бром-3-метоксипиразин-2-амина (500 мг, 2,45 ммоль) в пиридине (5 мл) при комнатной температуре добавляли 3-хлорфенилметансульфонилхлорид (552 мг, 2,45 моль) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали 10 мин, пиридин упаривали, затем добавляли ДХМ (60 мл) и воду (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое хромато-графировали на силикагеле (Гептан:Et0Ac 1:1) получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (483 мг, 48%); m/z=393,7, 395,7 (МН)+.
1-(3-Хлорфенил)-N-[5-(этилсульфанил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли №(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил) -1-(3 -хлорфенил)метансульфонамид вместо 1 -(3,5-дихлорфенил) -N-(5 -йод-3 -метоксипиридин-2-ил)метансульфонамида, и тиоэтоксид натрия вместо пропан-2-тиола (77%); m/z=373,8, 376,9 (МН)+.
1-(3-Хлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамид.
В раствор 1-(3-хлорфенил)-N-[5-(этилсульфанил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида (285 мг, 0,732 ммоль) в ацетоне (12 мл) и воде (2 мл) добавляли 0X0NE(r) (1,34 г, 2,20 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетон упаривали, добавляли воду (10 мл), затем ДХМ (80 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая желтое твердое вещество (333 мг при 81% чистоте, 91% выход), которое можно было использовать без дальнейшей очистки; m/z=406,1, 408,1 (МН)+.
6-Бром-3-метоксипиридин-2-амин.
В перемешиваемую суспензию 6-бром-3-метокси-2-нитропиридина, который можно получить описанными в литературе способами (например, М. Lawson et al., 0rganic & Biomolecular Chemistry, 11(22), 3664-3673; 2013), (3,90 г, 16,7 ммоль) в смеси Et0H:вода 1:1 (100 мл) добавляли порошок железа (4,67 г, 83,7 ммоль) и твердый хлорид аммония (4,48 г, 83,7 ммоль). Полученную смесь затем нагревали при 75°С в течение 30 мин и смесь фильтровали в горячем состоянии. Черный осадок на фильтре промывали дополнительным количеством горячего этанола (2x50 мл), и объединенные фильтраты упаривали почти досуха, затем разжижали водой. В результате фильтрования получали желтовато-коричневое твердое вещество, которое содержало, в основном, указанное в заголовке соединение (1,67 г, 44%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,76 (ушир.с, 3Н), 6,16 (ушир.с, 2Н), 6,62 (ушир.с, 1H), 6,94 (ушир.с,
1H).
6-Бром-5-хлор-3-метоксипиридин-2-амин.
В раствор 6-бром-3-метоксипиридин-2-амина (1,54 г, 6,83 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (1,00 г, 7,51 ммоль) и полученную коричневую смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали и добавляли ДХМ (20 мл) и насыщенный NaHC03 (20 мл). Фазы разделяли и
органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое твердое вещество, которое хроматогра-фировали на силикагеле (элюент гептан:Et0Ac 5:1, затем 5:3), получая, в основном, указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (570 мг, 35%); m/z=238,8 (МН)+.
N-(6-бром-5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-(5-йод-3-метоксипиридин-2-ил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 6-бром-5-хлор-3-метоксипиридин-2-амин вместо 5-йод-3-метоксипиридин-2-амина (34%); m/z=460,7 (МН)+.
5-Хлор-3 -(гидроксиметил)бензонитрил.
Использовали методику получения 4-хлор-3-(гидроксиметил)бензонитрила с тем исключением, что применяли 5-хлор-3-формилбензонитрил вместо 4-хлор-3-формилбензонитрила (62%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,77 (с, 2Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 7,63 (д, 1H). 3-[(Ацетилсульфанил)метил]-5-хлорбензонитрил.
В раствор 5-хлор-3-(гидроксиметил)бензонитрила (1,25 г, 7,48 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли чистый PBr3 (2,43 г, 7,48 ммоль), и полученную смесь перемешивали 1 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NaHC03, пока водная фаза не становилась нейтральной или слегка основной. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая промежуточный бромид в виде бесцветного масла. Промежуточный бромид растворяли в ацетоне (100 мл), добавляли тиоуксусную кислоту (569 мг, 7,48 ммоль) и K2C03 (1,55 г, 11,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали 1 ч. Затем добавляли ДХМ (100 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали дополнительным количеством насыщенного водного раствора хлорида натрия (10 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, содержащее целевое указанное в заголовке соединение (880 мг, 44%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 2,41 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 7,47-7,59 (м, 3Н).
(3-Хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорид.
Использовали методику получения (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида с тем исключением, что применяли 3-[(ацетилсульфанил)метил]-5-хлорбензонитрил вместо 3-[(ацетил-сульфанил)метил]-4-хлорбензонитрила (54%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,87 (с, 2Н), 7,71 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,80 (с, 1H).
1-(2-Хлорфенил)^-(6-йод-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид.
В раствор 6-йод-4-метоксипиридазин-3-амина (614 мг, 2,34 ммоль) в пиридине (3 мл) при 80°С добавляли (2-хлорфенил)метансульфонилхлорид (500 мг, 2,21 ммоль) в течение 5 мин. Смесь перемешивали 10 мин, пиридин упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: Et0Ac:Гептан 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (180 мг, 15%); m/х 439,7 (МН)+.
Примечание: исходное вещество и продукт также содержали бромпиридазин (см. выше).
1-(2-Хлорфенил)-N-[4-метокси-6-(метилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(2-хлорфенил)^-(6-йод-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-^(5-йод-3-метоксипиридин-2-ил)метансульфонамида, и тиометоксид натрия вместо пропан-2-тиола (25%); m/z=359,8, 361,9 (МН)+.
1-(2-Хлорфенил)-N-(6-метансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3-хлорфенил)-^[5-(этансульфонил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(2-хлорфенил)^-[4-метокси-6-метилсульфанил)пиридазин-3 -ил]метансульфонамид вместо 1-(3 -хлор-фенил)-N-[5-(этансульфонил)-3 -метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида (57%); m/z=391,9, 393,8 (МН)+.
Метил 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]бензоат.
В перемешиваемый раствор 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (500 мг, 3,46 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли DMAP (10 мг, 0,08 ммоль) и метил 3-(хлорсульфонил)бензоат (812 мг, 3,46 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, растворяли в Et0Ac (140 мл), органический слой промывали водой (2x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (185 мг,14%); m/z=342,8, 344,9 (МН)+.
3-[(5-Хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]бензойная кислота.
В перемешиваемый раствор метил 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]бензоата (203 мг, 0,59 ммоль) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли водный гидроксид натрия (2 М, 1,5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, затем подкисляли 2 М раствором HCl до значения рН 1. Выпав
шее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (108 мг, 57%); m/z=328,8 (МН)+. 1 -(3,4-Дифторфенил)^-(6-йод-4-метоксипиридазин-3 -ил)метансульфонамид.
Использовали методику получения №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-
дифторфенил)метансульфонилхлорид вместо (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида и 6-йод-4-метоксипиридазин-3-амин вместо 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (57%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,92 (д, 3Н), 4,88 (ушир.с, 2Н), 7,19 (с, 1H), 7,44 (кв.д, 2Н), 7,50-7,68 (м, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).
1-(3,4-Дифторфенил)-N-[4-метокси-6-(метилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид.
1-(3,4-Дифторфенил)^-(6-йод-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид (680 мг, 1,43 ммоль), метантиолят натрия (121 мг, 1,72 ммоль), (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он - палладий (3:2) (65 мг, 0,07 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфан) (85 мг, 0,14 ммоль) и безводный диоксан (12 мл) загружали в круглодонную колбу, добавляли DIPEA (498 мкл, 2,87 ммоль), и полученную смесь дегазировали барботированием азота в течение приблизительно 5 мин. Смесь герметично закрывали в атмосфере азота и перемешивали при 75°С в течение 1 ч. Добавляли Et0Ac (70 мл) и воду (20 мл), и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным Na2S04, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 25 г SNAP картридж), элюируя смесью гептан:Et0Ac 1:0, затем 6:4, затем 2:8, получая указанное в заголовке соединение (518 мг, 99%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 2,50 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 6,47 (с, 1H), 7,10 (дт, 1H), 7,147,20 (м, 1H), 7,29 (ддд, 1H).
1-(3,4-Дифторфенил)-N-(6-метансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,4-дифторфенил)-№[4-метокси-6-(метилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-№[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида, и рН раствора доводили до 1 с помощью 1 М HCl перед экстрагированием; (44%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 3,36 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,81 (д, 2Н), 7,10-7,19 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1H), 7,37 (с, 1H).
№(5-бром-3 -метоксипиразин-2-ил)-1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор 5-бром-3-метоксипиразин-2-амина (1,50 г, 7,35 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли DMAP (15 мг, 0,12 ммоль) и (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (1,91 г, 7,34 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч.
Добавляли еще (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (0,20 г, 0,77 ммоль) в реакционную смесь, которую затем оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, получая вязкую оранжевую смесь, которую затем разбавляли Et0Ac (100 мл), промывали водой (2x 80 мл), органический слой сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество. Данное твердое вещество растворяли в Et0Ac (30 мл) и подкисляли HCl (2 М, 20 мл), что приводило к выпадению указанного в заголовке соединения в осадок в виде белого твердого вещества. Органический и водный слои последовательно разделяли, органический слой промывали водой (3x30 мл), сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме, получая второй порции заявленного соединения в виде оранжевого твердого вещества (объединенный выход 1,73 г, 54%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,93 (с, 3Н), 4,88 (с, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,63 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 10,80 (с,
1H).
N-(5-циано-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
В раствор №(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида (250 мг, 0,585 моль) в NMP (10 мл) добавляли твердый цианид меди(!) (262 мг, 2,93 ммоль), и полученную смесь нагревали при 170°С в течение 1 ч. В охлажденную реакционную смесь затем добавляли Et0Ac (50 мл) и разбавляли аммиаком (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, содержащее NMP и требуемый продукт. Использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки; m/z=372,8, 374,9 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[4-метокси-6-(пропилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид.
Перемешиваемый раствор №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(3,5-
дихлорфенил)метансульфонамида (800 мг, 2,09 ммоль), пропан-1-тиола (159 мг, 2,09 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (121 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) дегазировали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли DIPEA (540 мг, 4,18 ммоль), затем (1Е,4Е)-1,5
дифенилпента-1,4-диен-3-он-палладий (3:2) (72 мг, 0,08 ммоль). Смесь дегазировали еще в течение 5 мин, затем перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь фильтровали, фильтрат упаривали и остаток растворяли в Et0Ac, и полученный слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 25% Et0Ac в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (450 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 0,98 (т, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,68 (с, 2Н), 7,09 (с, 1H), 7,41 (м, 2Н), 7,57 (с, 1H).
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[4-метокси-6-(пропан-1-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид.
Использовали способ получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[3-метокси-5-(пропан-2-
сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-№[4-метокси-6-(1фотлсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-№[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (51%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 0,97 (т, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 3,49-3,62 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,62 (с, 2Н), 11,21 (с, 1H).
5 -Хлор-2 -нитропиридин-3 -ол.
5-Хлорпиридин-3-ол (2,00 г, 15,4 ммоль) растворяли в концентрированной H2S04 (15 мл) при 5°С. Затем добавляли концентрированную азотную кислоту (1,0 мл). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду (25 мл). Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили в течение ночи при 40°С в вакууме, получая целевой продукт в виде желтого порошка, (1,80 г, 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,68 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 10,29 (с, 1H).
5-Хлор-2-нитро-3 -(проп-2-ен-1-илокси)пиридин.
В раствор 5-хлор-2-нитропиридин-3-ола (1,5 г, 8,59 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли K2C03 (2,38 г, 17,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли 3-бромпроп-1-ен (1,25 г, 10,31 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятили в течение 16 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 1:9 Et0Ac), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,40 г, 76%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4,72 (дт, 2Н), 5,45 (м, 2Н), 6,01 (м, 1H), 7,50 (д, 1H), 8,04 (д, 1H). 5 -Хлор-3 -(проп-2-ен-1 -илокси)пиридин-2 -амин.
В перемешиваемый раствор 5-хлор-2-нитро-3-(проп-2-ен-1-илокси)пиридина (1,40 г, 6,52 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли порошок железа (3,64 г, 65,2 ммоль) и 1 мл концентрированной HCl при комнатной температуре в течение 1 ч. Охлажденную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха. Добавляли 1 М Na0H, чтобы сделать смесь основной, и затем экстрагировали Et0Ac. Органический слой сушили (MgS04), фильтровали и фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (0,800 г, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4,55 (д, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 5,49-5,26 (м, 2Н), 6,03 (ддд, 1H), 6,89 (д, 1H), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1H).
N-[5 -хлор-3 -(проп-2-ен-1 -илокси)пиридин-2-ил]-1-(3,5 -диметоксифенил)метансульфонамид.
В раствор 1-(бромметил)-3,5-диметоксибензола (1,00 г, 4,33 ммоль) в ацетоне (18 мл) добавляли ди-натрия сульфит (0,55 г, 4,33 ммоль) в воде (5 мл), и полученную смесь кипятили. После окончания реакции, что оценивали по исчезновению исходного вещества на ТСХ, смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Полученный белый осадок отфильтровывали, и твердое вещество промывали ДХМ (30 мл), затем сушили в высоком вакууме, получая натрия (3,5-диметоксифенил)метансульфонат (780 мг, 71%).
Перемешиваемый раствор натрия (3,5-диметоксифенил)метансульфоната (800 мг, 3,15 ммоль) в ДХМ (25 мл) и с несколькими каплями ДМФА охлаждали до -20°С, затем добавляли оксалилхлорид (2690 мкл, 31,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли ДХМ, и органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия (2x40 мл). Органический слой сушили (Na2S04) и упаривали, получая (3,5-диметоксифенил)метансульфонилхлорид в виде желтой жидкости, которую использовали сразу после получения (678 мг).
В перемешиваемый раствор 5-хлор-3-(проп-2-ен-1-илокси)пиридин-2-амина (500 мг, 2,71 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли DIPEA (1050 мг, 8,12 ммоль). Через 10-15 мин добавляли (3,5-диметоксифенил)метансульфонилхлорид (678 мг, 2,71 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь упаривали и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой сушили (Na2S04), фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 3%) в виде не совсем белого твердого вещества; m/z=399 (МН)+.
5,6-Дихлор-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид.
5-Хлор-3-метоксипиридин-2-амин (250 мг, 1,58 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Полученный раствор охлаждали до 0-5°С. В этот холодный раствор добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорид (389 мг, 1,58 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой сушили над Na2S04 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% Et0Ac в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (70 мг, 11%); m/z=368,3, 370,3 (МН)+.
5-Хлор-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид.
Раствор 5,6-дихлор^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (150 мг, 0,41 ммоль) и 40%-ного водного диметиламина (50 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали в герметично закрывающейся пробирке. Пробирку герметично закрывали и нагревали 12 ч при 90°С. В реакционную смесь добавляли воду (3 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04 и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (145 мг, 95%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,18 (с, 6Н), 3,86 (с, 3Н), 7,03 (д, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,73 (д,
1H).
2-Хлор-4 -метоксипиримидин-5 -амин.
5,4 М раствор метоксида натрия (100 мкл, 0,54 ммоль) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 2,4-дихлорпиримидин-5-амина (89 мг, 0,54 ммоль) в метаноле (2 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством 5,4 М раствора метоксида натрия (10 мкл) и перемешивали в течение еще 1 ч, затем оставляли при комнатной температуре на 64 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (1 мл) и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в Et0Ac (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHC03 (2x6 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (6 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 10 г SNAP картридж), элюируя смесью геп-тан:Et0Ac, с плавным градиентом от 1:0 до 7:3, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 83%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,93 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,72 (с, 1H).
№(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
(3,5-Дихлорфенил)метансульфонилхлорид (128 мг, 0,49 ммоль) добавляли в раствор 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-амина (75 мг, 0,47 ммоль) и DIPEA (123 мкл, 0,71 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида (20 мг, 0,08 ммоль) и перемешивали еще в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли ДХМ (15 мл), промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (2x 6 мл), насыщенным водным раствором NaHC03 (2x6 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (6 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 10 г SNAP картридж), элюируя смесью Геп-тан:Et0Ac при постоянном градиенте от 1:0 до 7:3, получая указанное в заголовке соединение (108 мг, 60%) в виде белого твердого вещества; m/z=381,8, 383,9 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[5-(этансульфанил)-3-метоксипиридин-2-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[3-метокси-5-(пропан-2-ил-сульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли этантиол вместо про-пан-2-тиола (59%); m/z=407,3, 405,3 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-метоксипиридин-2-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-№[5-(этансульфанил)-3-метоксипиридин-2-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (70%); m/z=439,4, 441,4 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[6-(этилсульфанил)-4-метоксипиридазин-3-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-(пропил-сульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли этантиол вместо пропан-1-тиола. Очистку осуществляли после обработки, путем перекристаллизации из смеси эфир/пентан (65%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,34 (т, 3Н), 3,01-3,04 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,34 (с, 2Н), 6,40 (с, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,34 (д, 2Н).
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-4-метоксипиридазин-3-ил]метан сульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)
№[6-(этилсульфанил)-4-метоксипиридазин-3-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5 -(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2 -ил] метансульфонамида (51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 1,21 (т, 3Н), 3,57-3,62 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,63 (с, 2Н).
1 -(3,5-Дихлорфенил)-№(5 -метансульфанил-3 -метоксипиразин-2-ил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-(пропил-сульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида, и метантиолят натрия вместо пропан-1-тиола; (94%); m/z=393,8, 395,9 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-(5-метансульфонил-3-метоксипиразин-2-ил)метансульфонамид.
В раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(5-метансульфанил-3-метоксипиразин-2-ил)метансульфонамида (418 мг, 1,06 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли mCPBA (522 мг, 70%, 2,12 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Дополнительный mCPBA добавляли каждый час (каждый раз по 200 мг), до полного превращения сульфоксидного интермедиата в сульфон, что оценивали методом LCMS. Растворитель упаривали, и твердый отстаток хроматографировали на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 3:1, затем 1:1, затем чистый Et0Ac), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (213 мг, 47%); m/z=425,8, 427,9 (МН)+.
2,5-Дихлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид.
Смесь 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (200 мг, 1,25 ммоль) и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида (347 мг, 1,38 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). В полученный раствор добавляли пиридин (991 мг, 13 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали Et0Ac (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2S04), фильтровали и фильтрат упаривали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки (180 мг при 51%, 19%); m/z=374,1, 376,1 (МН)+.
5-Бром-6-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид.
В суспензию 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (3,00 г, 18,8 ммоль) в сухом диметоксиэтане (60 мл) добавляли гидрид натрия (752 мг, 60%, 18,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали 5 мин. Затем добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (4,92 г, 16,9 ммоль), и полученную смесь перемешивали 1 ч. Добавляли Et0Ac (100 мл), затем воду (15 мл), и фазы разделяли. Водную фазу затем подкисляли (1 М HCl), получая белую эмульсию. Добавляли еще Et0Ac (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая не совсем белое твердое вещество, содержащее указанное в заголовке соединение (1,03 г, 13%); m/z=412,7, 414,7 (МН)+.
N-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид.
Избыток NaH (301 мг, низкая чистота) добавляли в перемешиваемый раствор 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (200 мг, 1,26 ммоль) в ДМЭ (6 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли 3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид (359 мг, 1,38 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли водный раствор лимонной кислоты, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и фильтрат упаривали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (210 мг при 81% чистоте, 35%); m/z=384,2, 386,2 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[4-метокси-6-(пропан-2-илсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид.
Использовали способ получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-
(пропилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли пропан-2-тиол вместо пропан-1-тиола (51%); m/z=422,4, 424,4 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[4-метокси-6-(пропан-2-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид.
Использовали способ получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[3-метокси-5-(пропан-2-
сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-метокси-6-(пропан-2-илсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-№[3-метокси-5-(1фопан-2-сульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (52%); m/z=454,4, 456,4 (МН)+.
5-Бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид.
Использовали методику получения 5-хлор^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметил-амино)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром-6-хлор-^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид вместо 5,6-дихлор-^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (81%); m/z=421,3, 423,3 (МН)+.
№(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-3 -цианобензол-1 -сульфонамид.
В суспензию калия 2-метилпропан-2-олата (70 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляли 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амин (100 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 3
цианобензол-1-сульфонилхлорид (126 мг, 0,63 ммоль) в реакционную смесь и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Et0Ac (15 мл) и промывали 1 М водным раствором HCl (10 мл). Органическую фазу сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ: МеОН 90:10), получая указанное в заголовке соединение (63 мг, 30%); m/z=323,0, 325,0 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3-метокси-5-(пропилсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли пропан-1-тиол вместо пропан-2-тиола (65%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 0,97 (т, 3Н), 1,58 (м, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,90 (с, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,41 (д,Ш), 7,61 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 9,97 (с, 1H).
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3-метокси-5-(пропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3 -метокси-5-(пропилсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамид вместо 1 -(3,5-дихлорфенил)-N-[3 -метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (61%); m/z=453,0, 455,0 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-(6-метансульфанил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-
(пропилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли метантиолят натрия вместо пропан-1-тиола (56%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,45 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 6,42 (с, 1H), 7,26-7,39 (м, 3Н).
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-(6-метансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид.
В раствор 1 -(3,5-дихлорфенил)^-(6-метансульфанил-4-метоксипиридазин-3 -
ил)метансульфонамида (800 мг, 2,03 ммоль) в хлороформе (25 мл) добавляли mCPBA (1,05 г, 6,09 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Хлороформ упаривали, и неочищенный остаток напрямую очищали хроматографией на силикагеле (элю-ент ДХМ:МеОН (95:5), получая указанное в заголовке соединение (500 мг при 64%-ной чистоте, 37%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 3,39 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 4,82 (с, 2Н), 7,39 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,91 (с, 2Н).
4-(бромметил)тиофен-2-карбонитрил.
4-метилтиофен-2-карбонитрил (900 мг, 7,31 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (20 мл), затем добавляли N-бромсукцинимид (1,43 г, 8,03 ммоль) и AIBN (120 мг, 0,73 ммоль), и полученную реакционную смесь кипятили в течение 8 ч. В охлажденную реакционную смесь добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04, смесь фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 2% Et0Ac в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (810 мг, 49%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4,44 (с, 2Н), 7,53 (м, 1H), 7,61-7,67 (м, 1H). 4-[(Ацетилсульфанил)метил]тиофен-2-карбонитрил.
4-(Бромметил)тиофен-2-карбонитрил (800 мг, 3,96 ммоль) растворяли в ацетоне, затем добавляли тиоацетат калия (1,13 г, 9,91 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли воду, и соединение экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04, растворители упаривали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент 2% Et0Ac в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (710 мг, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,37 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 7,42 (с, 1H), 7,52 (с, 1H).
N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(5-цианотиофен-3-ил)метансульфонамид.
Раствор 4-[(ацетилсульфанил)метил]тиофен-2-карбонитрила (400 мг, 2,03 ммоль) в смеси уксусной кислоты (16 мл) и воды (4 мл) обрабатывали газообразным хлором и перемешивали, пока цвет из коричневого не становился бледно-желтым. Избыток хлора удаляли, пропуская через раствор струю газообразного азота. Реакционную смесь разбавляли Et0Ac и насыщенным раствором хлорида натрия. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над Na2S04 и упаривали, получая промежуточный сульфонилхлорид, который растворяли в ДХМ, затем добавляли 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амин (354 мг, 2,22 ммоль), затем пиридин (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворители упаривали и остаток дважды очищали методом препаративной ТСХ (элюент 2% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (190 мг, 26%) в виде не совсем белого твердого вещества; m/z=343,0, 345,0 (МН)+.
5 -Амино -2 -(трифторметил)пиридин-4 -ол.
В перемешиваемый раствор 5-нитро-2-(трифторметил)пиридин-4-ола, полученного описанным в литературе способом (US 7767687, 2010), (720 мг, 3,46 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид аммония (925 мг, 17,3 ммоль) в воде (25 мл). Порошок железа (966 мг, 17,3 ммоль) затем добавляли в перемешиваемую суспензию, и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли, и оставшееся неочищенное твердое вещество обрабатывали в ультразвуковой бане последовательно дихлорметаном (20 мл), затем 1:1 смесью CHCl3/пропан-2-ол (30 мл). Объединенные растворы упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (528 мг, 85%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) 5 5,31 (с, 2Н), 6,99 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 10,81 (с, 1H).
N-(5-хлор-6-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
В раствор N-(6-бром-5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида (220 мг при 70%-ной чистоте, 0,334 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли твердый CuCN (150 мг, 1,67 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 165°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разделяли между Et0Ac (50 мл) и 0,5 М NH3 (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2x 5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, содержащее некоторое количество указанного в заголовке соединения, которое использовали в финальной стадии без дальнейшей очистки (135 мг при 36%-ной чистоте, 66% выход); m/z=405,8, 407,8 (МН)+.
N-[5 -(циклопентансульфанил)-3 -метоксипиридин-2-ил] -1-(3,5 -дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли циклопентантиол вместо пропан-2-тиола (60%); m/z=447,4, 449,4 (МН)+.
N-[5-(циклопентансульфонил)-3-метоксипиридин-2-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли N-[5-(циклопентансульфанил)-3-метоксипиридин-2-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил) -N-[3 -метокси-5 -(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2 -ил] метансульфонамида (76%); m/z=479,4, 481,4 (МН)+.
N-(5 -хлор-6-метансульфанил-3 -метоксипиридин-2 -ил) -1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор №(6-бром-5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-
дихлорфенил)метансульфонамида (1,48 г, 3,20 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли NaSMe (898 мг, 12,8 ммоль), (1Е,4Е)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он - палладий (3:2) (293 мг, 0,32 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфана) (371 мг, 0,64 ммоль) и DIPEA (1,66 г, 12,8 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь дегазировали азотом в течение 2 мин, после чего ее оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь повторно обрабатывали всеми реагентами в таких же количествах, и оставляли перемешиваться в течение еще 2 ч при 80°С. В конце, реакционную смесь повторно обрабатывали всеми реагентами в количествах, два раза меньших, чем использовали изначально, и оставляли перемешиваться в течение еще 2 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли Et0Ac (120 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x80 мл). Водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом (5x120 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток в виде коричневого твердого вещества очищали колоночной хроматографией (элюент 15-30% Et0Ac в гептане), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (586 мг, 39%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 2,56 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,62 (дд, 2Н), 10,25
(с, 1H).
N-(5-хлор-6-метансульфонил-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали способ получения 1-(3-хлорфенил)^-[5-(этансульфонил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли №(5-хлор-6-метансульфанил-3-метоксипиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)метансульфонамид вместо 1-(3 -хлор-фенил) -N-[5 -(этилсульфанил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида (80%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,42 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,94 (с, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,63 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 10,80 (с, 1H).
5-Бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид.
Раствор 5-бром-6-хлор^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (1,40 г, 3,39 ммоль) и 40%-ного водного диметиламина (0,573 г, 5,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали в течение 12 ч при 90°С в герметично закрытой пробирке. Охлажденную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенную органическую фракцию сушили над Na2S04 и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (1,3 г, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 3,17 (с, 6Н), 3,86 (с, 3Н), 7,03 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,77 (д,
1H).
N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-(метилсульфанил)пиридин-3-сульфонамид.
Смесь 5-бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамида (150 мг, 0,356 ммоль), метантиолята натрия (38 мг, 0,534 ммоль) и K2C03 (73 мг, 0,534 ммоль) в смеси диок-сана (3 мл) и воды (1 мл) дегазировали в течение 15 мин с помощью аргона. Добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен-дихлорпалладий (1:1) (25 мг, 0,034 ммоль), и полученную реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 90°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли дополнительно водой и добавляли Et0Ac. Органическую фазу отделяли и сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент 35% Et0Ac в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (40 мг, 26%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,47 (с, 3Н), 3,09 (с, 6Н), 3,86 (с, 3Н), 7,02 (м, 1H), 7,58 (с,Ш), 7,82 (м, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,65 (д, 1H).
N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-метансульфонилпиридин-3-сульфонамид.
N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-(метилсульфанил)пиридин-3-сульфонамид (60 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и добавляли mCPBA (143 мг, 77% чистота, 0,46 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и подщелачивали с помощью водного NaHC03. Водный слой экстрагировали этил-ацетатом (3 x15 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgS04), фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 45% Et0Ac в гек-сане), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг при 29%-ной чистоте, 13%); m/z=421,3, 421,5 (МН)+.
1-(3,5 -Дихлорфенил)-№{ 4 -метокси-6-[(3 -метоксипропил)сульфанил] пиридазин-3 -ил}метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[4-метокси-6-(1фопилсульфанил)-пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-метоксипропан-1-тиол вместо пропан-1-тиола (39%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,88-1,94 (м, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 3,35 (с,ЗН), 3,47 (т, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,33 (с, 2Н), 6,42 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,34 (с, 2Н).
1-(3,5-Дихлорфенил)^-[4-метокси-6-(3-метокси1фопансульфонил)пиридазин-3-ил] метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-N-{4-метокси-6-[(3-метоксипропил)сульфанил]пиридазин-3-ил}метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил) -N-[3 -метокси-5 -(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2 -ил] метансульфонамида (52%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 1,86-1,93 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,39 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,63 (с, 2Н).
N-[6-(циклопентилсульфанил)-4-метоксипиридазин-3-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-
(пропилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли циклопен-тантиол вместо пропан-1-тиола (59%); m/z=448,4, 450,4 (МН)+.
N-[6-(циклопентансульфонил)-4-метоксипиридазин-3-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли №[6-(циклопентил-сульфанил)-4-метоксипиридазин-3 -ил] -1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3-метокси-5-(пропан-2-илсульфанил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116) 5 1,63 (м, 4Н), 1,93 (дт, 4Н), 4,03 (с, 3Н), 4,13 (д, 1H), 4,94 (с, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,62 (д, 2Н).
(+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол.
2 М раствор (метилсульфанил)метан-борана (1:1) (3,12 мл, 6,24 ммоль) медленно добавляли в перемешиваемый раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,52 г, 6,24 ммоль) в безводном ТГФ (18 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 1 ч. Реакцию гасили осторожным добавлением МеОН (5 мл) при 0°С, затем упаривали в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 25 г SNAP картридж, элюент: градиент гептан:Et0Ac от 1:0 до 8,5:1,5), получая указанное в заголовке соединение(1,44 г, 88%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,99 (дт, 1H), 7,34-7,46 (м, 3Н).
(+/-)-1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол.
N-бром сукцинимид (1,99 г, 0,01 моль) порциями добавляли при 0°С в перемешиваемый раствор (+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола (1,44 г, 0,01 моль) и трифенилфосфита (2,93 мл, 0,01 моль) в ДХМ (15 мл). Полученную реакционную смесь герметично закрывали в атмосфере азота, остав
ляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток суспендировали в Et20 (50 мл), фильтровали через фильтровальную бумагу из стекловолокна, и осадок на фильтре промывали Et20 (4x30 мл). Объединенные фильтраты упаривали в вакууме, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 25 г SNAP картридж, элюент: градиент гептан:Et0Ac от 1:0 до 8,5:1,5), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой жидкости (1,35 г, 79%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 5,03 (кв, 1H), 7,37-7,45 (м, 3Н).
(+/-)-1-{[1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]сульфанил}этан-1-он.
Использовали методику получения 4-[(ацетилсульфанил)метил]тиофен-2-карбонитрила с тем исключением, что применяли (+/-)-1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол вместо 4-(бромметил)тиофен-2-карбонитрила.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 2,43 (с, 3Н), 5,15 (кв, 1H), 7,27 (д, 2Н), 7,37 (т, 1H).
(+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонилхлорид.
Использовали методику получения (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида с тем исключением, что применяли (+/-)-1-{[1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]сульфанил}этан-1-он вместо 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлорбензонитрила.
1Н ЯМР (250 МГц, CDCl3) 5 5,20 (кв, 1H), 7,50 (д, 2Н), 7,59 (т, 1H).
(+/-)-N-(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонамид.
(+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонилхлорид (165 мг, 0,48 ммоль) добавляли в раствор 5-бром-3-метоксипиразин-2-амина (107 мг, 0,53 ммоль) в безводном пиридине (5 мл). Полученную реакционную смесь герметично закрывали в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, затем при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (Biotage 10 г SNAP картридж), элюируя смесью Гептан:Et0Ac 1:0, затем 8:2, затем 6:4, затем 4:6, получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 7%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,06 (с, 3Н), 5,71 (кв, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,46 (д, 2Н), 7,49 (м,Ш), 8,03 (с, 1H).
Метил 3-[(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)сульфамоил]бензоат.
Использовали методику получения №(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3-
хлорфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли метил 3-(хлорсульфонил)бензоат вместо 3-(хлорфенил)метансульфонилхлорида. Кроме того, данную реакцию проводили при 60°С, а не при комнатной температуре (15%); m/z=401,9, 403,9 (МН)+.
3-[(5-Бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]бензойная кислота.
В перемешиваемый раствор метил 3-[(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)сульфамоил]бензоата (300 мг, 0,75 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли BBr3 (1 М в ДХМ, 3,0 мл, 2,99 ммоль), и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Последующие добавления BBr3 осуществляли каждые 2 ч до удаления обеих метоксигрупп, согласно данным LCMS анализа. Реакцию гасили водой (60 мл) и разбавляли ДХМ (120 мл). Органический и водный слои разделяли, и объединенные водные слои промывали ДХМ (2x100 мл). Водный слой упаривали в вакууме до половины объема, затем экстрагировали этилацетатом (2x120 мл). Et0Ac органические слои объединяли, сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества (150 мг, 49%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 7,72 (м, 1H), 8,02-8,32 (м, 3Н), 8,51 (с, 1H).
№(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (295 мг, 1,65 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонамид (описанное в литературе соединение, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(4), 1235-1238, 396 мг, 1,65 ммоль) и K2C03 (273 мг, 1,98 ммоль), и полученную смесь нагревали при кипячении в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разводили в ДХМ (50 мл). Добавляли воду (15 мл) и подкисляли приблизительно до значения рН 2 (2 М HCl). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ДХМ (4x50 мл). Органические слои объединяли, сушили с помощью Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (450 мг при 40%-ной чистоте, 29%; m/z=381,9, 383,9 (МН)+.
3.4- Дихлор^-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид.
Микроволновую пробирку, содержащую 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин (350 мг, 1,96 ммоль) и 3,4-дихлорбензол-1-сульфонамид (442 мг, 1,96 ммоль) в MeCN (2 мл), нагревали при 80°С в микроволновой печи СЕМ Discover в течение 1 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ДХМ, затем промывали 0,5 М раствором HCl, сушили над MgS04, фильтровали и фильтрат упаривали. В результате хроматографии на силикагеле (Et0Ac в гептане в качестве элюента, 20-100%) получали указанное в заголовке соединение (400 мг, 55%) m/z=367,8, 369,7 (МН)+.
3.5- Дихлор^-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид.
3.5-
Использовали методику получения 3,4-дихлор-^(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлорбензол-1-сульфонамид вместо 3,4-дихлорбензол-1-сульфонамида. Микроволновое нагревание осуществляли при 130°С в течение 2 (1) ч (37%); m/z=367,8, 369,7 (МН)+.
Метил 3-[(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензоат.
В суспензию 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (1,00 г, 6,27 ммоль) в сухом ДМЭ (30 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 238 мг, 5,85 ммоль), и полученную смесь перемешивали 5 мин. Затем добавляли метил 3-(хлорсульфонил)бензоат (1,47 г, 6,27 ммоль), и полученную смесь перемешивали 1 ч. Добавляли Et0Ac (100 мл), затем 1 М HCl (30 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая не совсем белое твердое вещество, содержащее указанное в заголовке соединение (1,84 г при 47% чистоте, 38% выход); m/z=357,8, 359,9 (МН)+.
Метил 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензоат.
В перемешиваемый раствор метил 3-[(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензоата (1,3 г, 1,82 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (3,0 мл, 3,0 ммоль), и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали водой (2x50 мл). Органический слой сушили над Na2S04 и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое представляло собой смесь указанного в заголовке соединения и 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (480 мг, примерно 1:2 смесь) m/z=343,8, 345,8 (МН)+.
3-[(6-Хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензойная кислота.
В перемешиваемый раствор метил 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-бензоата (481 мг, 0,70 ммоль) в Et0H (50 мл) добавляли раствор Na0H (5 М, 0,42 мл, 2,10 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток подкисляли 1 М раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (120 мл). Органическую фазу промывали водой (2x80 мл), сушили над Na2S04, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (311 мг, 97%) в виде желтого твердого вещества, m/z=329,8, 331,8 (МН)+.
№(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(4-цианофенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (4-цианофенил)метансульфонилхлорид вместо (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида (40%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,93 (с, 3Н), 5,00 (с, 2Н), 7,49 (с, 1H), 7,54 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н).
3 -(Бромметил)-4-фторбензонитрил.
В раствор 4-фтор-3-(гидроксиметил)бензонитрила (1,10 г, 7,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли PBr3 (0,76 мл, 7,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем гасили медленным добавлением насыщенного раствора NaHC03, пока водная фаза не становилась нейтральной. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая 3-(бромметил)-4-фторбензонитрил в виде желтого твердого вещества (800 мг, 50%).
1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) 5 4,48 (с, 2Н), 7,20 (т, 1H), 7,60-7,67 (м, 1H), 7,75 (дд, 1H).
3-[(Ацетилсульфанил)метил] -4-фторбензонитрил.
Использовали методику получения 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлорбензонитрила с тем исключением, что применяли 3-(бромметил)-4-фторбензонитрил вместо 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрила (94%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 2,36 (с, 3Н), 4,16 (с, 2Н), 7,45 (дд, 1H), 7,86 (ддд, 1H), 7,92 (дд, 1H). (5-Циано-2-фторфенил)метансульфонилхлорид.
В перемешиваемый раствор N-хлорсукцинимида (2,04 г, 15,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С добавляли 2 М HCl (2 мл), затем раствор 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-фторбензонитрила (800 мг, 3,82 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем упаривали при пониженном давлении, получая белое твердое вещество. Добавляли диэтило-вый эфир (20 мл), и полученную смесь обрабатывали в ультразвуковой бане, затем фильтровали. Фильтрат затем упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (84%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,79 (с, 2Н), 7,27-7,46 (м, 1H), 7,78 (ддд, 1H), 7,87 (дд, 1H).
№(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(5 -циано-2-фторфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (5-циано-2-фторфенил)метансульфонилхлорид вместо (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида (15%); m/z 356,6, 358,6 (МН)+.
3 -Фтор-5 -(гидроксиметил)бензонитрил.
В раствор 3-циано-5-фторбензойной кислоты (2 г, 0,01 моль), перемешиваемой в безводном ТГФ
(40 мл), добавляли карбонил диимидазол (2,16 г, 0,01 моль), и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере азота.
Реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли NaBH4 (1,37 г, 0,04 моль) в течение 30 мин и полученную реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при 0°С, после чего оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь упаривали при пониженном давлении, удаляя ТГФ, и полученную водную суспензию экстрагировали Et0Ac (3x25 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x15 мл), сушили над MgS04 и упаривали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гептан:Et0Ac элюент: 35% Et0Ac), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,22 г, 65%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 4,56 (д, 2Н), 5,53 (т, 1H), 7,48-7,54 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,68-7,73 (м,
1H).
3-(Бромметил)-5-фторбензонитрил.
Использовали методику получения 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрила с тем исключением, что применяли 3-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрил вместо 4-хлор-3-(гидроксиметил)бензонитрила (50%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 4,73 (с, 2Н), 7,70-7,75 (м, 1H), 7,80-7,84 (м, 2Н). 3-[(Ацетилсульфанил)метил]-5-фторбензонитрил.
Использовали методику получения 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлорбензонитрила с тем исключением, что применяли 3-(бромметил)-5-фторбензонитрил вместо 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрила (89%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 2,37 (с, 3Н), 4,17 (с, 2Н), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,69-7,82 (м,
1H).
(3-Циано-5-фторфенил)метансульфонилхлорид.
Использовали методику получения (5-циано-2-фторфенил)метансульфонилхлорида с тем исключением, что применяли 3-[(ацетилсульфанил)метил]-5-фторбензонитрил вместо 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-фторбензонитрила (73%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,81 (с, 2Н), 7,52 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,68 (ддд, 1H).
N-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(3-циано-5-фторфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-циано-5-фторфенил)метансульфонилхлорид вместо (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида (15%); m/z 356,6, 358,6 (МН)+.
(2-Хлор-5-цианофенил)метансульфонамид.
В перемешиваемый раствор (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида (500 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли гидроксид аммония (0,76 мл, 20 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (20 мл) и полученный раствор подкисляли приблизительно до значения рН 2 1 М раствором HCl. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл), сушили (Na2S04), фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (400 мг, 70%).
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) 5 4,51 (с, 2Н), 7,11 (с, 2Н), 7,74 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,93 (д, 1H).
1- (2-Хлор-5-цианофенил)-N-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)метансульфонамид. Использовали методику получения 3,4-дихлор^-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-
сульфонамида с тем исключением, что применяли (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид вместо 3,4-дихлорбензол-1-сульфонамида, и микроволновое нагревание осуществляли при 135°С в течение 2,5 ч (30%); m/z=372,8, 374,8 (МН)+.
2- Хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-4-цианобензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 2-хлор-4-цианобензолсульфонилхлорид вместо (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида (38%); m/z=358,9, 360,9 (МН)+.
3 -Хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-4-фторбензол-1-сульфонамид.
В суспензию NaH (60%, 25 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амин (100 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин, добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид (144 мг, 0,63 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. ТГФ удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в Et0Ac и промывали 1 М раствором HCl (2x10 мл). Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и упаривали в вакууме, получая коричневый остаток, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: Et0Ac в гептане, от 0 до 100% Et0Ac), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (19%); m/z=351,8, 353,8 (МН)+.
3- Хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-5-фторбензол-1-сульфонамид.
Использовали методику получения 3-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-4-фторбензол-1
сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-5-фторбензолсульфонилхлорид вместо 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (21%); m/z=351,8, 353,8 (МН)+. 4-Метокси-2-(метилсульфанил)-5-нитропиридин.
В раствор 2-хлор-4-метокси-5-нитропиридина (500 мг, 2,65 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) при 0°С порциями добавляли метантиолят натрия (220 мг, 3,18 ммоль) в течение 5 мин. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали еще в течение 2 ч. Добавляли следующую порцию метантиолята натрия (110 мг, 1,59 ммоль) и полученную смесь оставляли перемешиваться еще в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл), затем ДХМ (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2x 20 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили над Na2S04. Фильтрат упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (512 мг, 96%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОч16) 5 2,60 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 7,24 (с, 1H), 8,90 (с, 1H).
2- Метансульфонил-4-метокси-5-нитропиридин.
В раствор 4-метокси-2-(метилсульфанил)-5-нитропиридина (510 мг, 2,55 ммоль) в метаноле (12 мл) по каплям добавляли 0xone (5:1:1:2) (1,56 г, 2,55 ммоль) в виде раствора в воде (15 мл). Полученную реакционную смесь (в которой при добавлении образовался белый осадок) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Добавляли следующую порцию 0xone (1,56 г, 2,55 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 50°С. Растворитель частично упаривали, и водный остаток экстрагировали ДХМ (50 мл). Органическую фазу сушили (Na2S04), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (650 мг, 109%); m/z=232,9 (МН)+.
6-Метансульфонил-4-метоксипиридин-3-амин.
В раствор 2-метансульфонил-4-метокси-5-нитропиридина (650 мг, 2,80 ммоль) в смеси МеОН (4 мл), воды (4 мл) и концентрированной HCl (0,3 мл) добавляли порошок железа (630 мг, 11,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Твердое вещество затем промывали МеОН, и собранный фильтрат упаривали досуха, получая светло-желтое твердое вещество, содержащее указанное в заголовке соединение (599 мг, > 100% вследствие присутствия остатков железа); m/z=202,9 (МН)+.
3,5-Дихлор-N-(6-метансульфонил-4-метоксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид.
В раствор 6-метансульфонил-4-метоксипиридин-3-амина (400 мг, 1,98 ммоль) в пиридине (10 мл) порциями добавляли 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (243 мг, 0,99 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, затем упаривали досуха, остаток повторно растворяли в Et0Ac (50 мл) и промывали водой (25 мл), затем добавляли насыщенный NaHC03 (25 мл) (для удаления остатков сульфоновой кислоты). Объединенные водные слои снова экстрагировали, и объединенные органические слои сушили над MgS04 и упаривали досуха. Полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 2050%), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (185 мг, 22%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-16) 5 3,26 (с, 3Н), 3,81 (с,3Н), 7,58 (с, 1H), 7,81 (д, 2Н), 8,00 (т, 1H), 8,45 (с, 1H).
3,5-Дихлор^-(6-хлор-4-метоксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения 3,5-дихлор^-(6-метансульфонил-4-метоксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 6-хлор-4-метоксипиридин-3-амин вместо 6-метансульфонил-4-метоксипиридин-3-амина; m/z=366,7, 368,7 (МН)+.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 3,4-дихлор^-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли (3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо 3,4-дихлорбензол-1-сульфонамида, 4-хлор-5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин вместо 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина, и микроволновое нагревание осуществляли при 120°С в течение 2 ч (66%); m/z=415,8, 417,8 (МН)+.
3 -Хлор-5 -фторбензол-1 -сульфонамид.
3- Хлор-5-фторбензол-1-сульфонилхлорид (100 мг, 0,437 ммоль) суспендировали в ДХМ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли гидроксид аммония (0,165 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный хлорид аммония (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2S04), фильтровали и упаривали, получая твердое вещество, содержащее указанное в заголовке соединение; m/z=208,0, 210,0 (МН)+.
3-Хлор-5-фтор-N-[5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензол-1-сульфонамид.
Использовали методику получения 3,4-дихлор-^(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-5-фторбензол-1-сульфонамид вместо 3,4-дихлорбензол-1-сульфонамида, 4-хлор-5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин вместо 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина, и микроволновое нагревание осуществляли при 120°С в течение 2 ч (66%);
m/z=385,8, 387,8 (МН)+.
N-(5 -бром-3 -гидроксипиразин-2-ил)-3, 5 -дихлорбензол-1 -сульфонамид.
В перемешиваемую суспензию гидрида натрия (60%, 196 мг, 4,9 ммоль) и ТГФ (10 мл) при 0°С под азотом добавляли 5-бром-3-метоксипиразин-2-амин (1,00 г, 4,9 ммоль) в одну порцию. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем в одну порцию добавляли 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (120 мг, 0,49 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до значения рН 2 2 М раствором HCl, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 млx3). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na2S04), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт в виде коричневого масла, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент от 12% до 50% Et0Ac в гептане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (866 мг, 39%); m/z=411,7, 413,6 (МН)+.
3,5-Дихлор^-[3 -метокси-5 -(метилсульфанил)пиразин-2-ил]бензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-
(пропилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-3,5-дихлорбензол-1-сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида, и метантиолят натрия вместо пропан-1-тиола; (94%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОч16) 5 3,93 (с, 3Н), 7,73 (с, 1H), 7,89-7,92 (м, 2Н), 7,95-7,99 (м, 1H).
3,5-Дихлор^-(5 -метансульфонил-3 -метоксипиразин-2 -ил)бензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения 2-метансульфонил-4-метокси-5-нитропиридина с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор^-[3-метокси-5-(метилсульфанил)пиразин-2-ил]бензол-1-сульфонамид вместо 4-метокси-2-(метилсульфанил)-5-нитропиридина. Экстрагирование осуществляли Et0Ac, а не ДХМ (65%).
1H ЯМР (250 МГц, ДМСОч16) 5 3,18 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 7,90-7,99 (м, 3Н), 8,14 (с, 1H). 2-Хлор-4 -цианобензол-1 -сульфонилхлорид.
Тионилхлорид (15 мл) по каплям добавляли в воду (60 мл) при перемешивании и охлаждении так, чтобы температура не поднималась выше -5°С. Затем добавляли хлорид меди(1) (19 мг).
Параллельно, 4-амино-3-хлорбензонитрил (1,50 г, 9,83 ммоль) растворяли в концентрированной HCl (30 мл), охлаждали до -5°С, после чего добавляли раствор нитрита натрия (746 мг, 10,8 ммоль) в воде (15 мл). После завершения добавления, полученный раствор соли диазония добавляли в течение 2 мин в первый раствор, оба имели температуру от -5 до 0°С (наблюдалось выделение газа), и в верхней части раствора образовывалась пена. Температуру доводили до комнатной температуры, и водную фазу затем экстрагировали ДХМ (3x70 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая желтое твердое вещество, содержащее указанное в заголовке соединение (1,88 г, 88%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7,83 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,31 (д, 1H).
2- Хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-4-цианобензол-1 -сульфонамид.
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 2-хлор-4-цианобензол-1-сульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (46%); m/z=359,0, 361,0 (МН)+.
3- Хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензойная кислота.
Суспензию 2-хлор-N-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-4-цианобензол-1-сульфонамида (480 мг, 1,34 ммоль) кипятили в течение 2 ч в концентрированной HCl. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали дополнительным количеством воды и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (62%); m/z=363,8, 365,8 (МН)+.
Метил 3 -хлор-5 -(диэтилкарбамоил)бензоат.
В раствор 1,3-диметил 5-хлорбензол-1,3-дикарбоксилата (4,00 г, 17,5 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (50 мл) добавляли Na0H (700 мг, 17,5 ммоль). Полученную суспензию интенсивно перемешивали при 40°С в течение 2 ч и затем в течение еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в воде (~200 мл) и подкисляли до значения рН 3 1 М раствором HCl. Полученный белый осадок обрабатывали в ультразвуковой бане в течение 2 мин и фильтровали. Белый твердый осадок промывали дополнительным количеством воды и затем сушили в вакуумной печи в течение ночи. Таким образом получали белое твердое вещество (3,6 г), которое представляло собой смесь 3 продуктов, включая 3-хлор-5-(метоксикарбонил)бензойную кислоту.
Это твердое вещество растворяли в ДМФА (150 мл) при 0°С и добавляли диэтиламин (2,56 г, 0,03 моль), DIPEA (6,09 мл, 0,03 моль) и HATU (6,64 г, 0,02 моль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем упаривали досуха, повторно растворяли в Et0Ac (200 мл) и промывали водой (3x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x200 мл). Объединенные органические слои затем сушили над MgS04 и упаривали досуха, получая неочи
щенный продукт. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле (Biotage: 100 г SNAP картридж), элюируя смесью 0-80% Et0Ac в гептане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (880 мг (28%)).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,13 (ушир.с, 3Н), 1,26 (т, 3Н), 3,24 (ушир.с, 2Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 7,55 (м, 1H), 7,92 (м, 1H), 8,04 (м, 1H).
3 -Хлор-^^диэтил-5 -(гидроксиметил)бензамид.
В раствор метил 3-хлор-5-(диэтилкарбамоил)бензоата (880 мг, 3,26 ммоль) в ДХМ (50 мл) и МеОН (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли NaBH4 (247 мг, 6,53 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 4 ч. Добавляли еще NaBH4 (247 мг, 6,53 ммоль), и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч, затем гасили при 0°С насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали Et0Ac (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04 и упаривали досуха.
Остаток (смесь исходного вещества и требуемого продукта) повторно растворяли в ТГФ (50 мл) и МеОН (10 мл). Добавляли еще NaBH4 (247 мг, 6,53 ммоль) при 0°С, и затем полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Добавляли последнюю порцию NaBH4 (247 мг, 6,53 ммоль), и полученную смесь перемешивали еще в течение 2 ч при 50°С.
Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным раствром NH4Cl (20 мл) и упаривали приблизительно до 20 мл. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали Et0Ac (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04 и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (741 мг, 94%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,11 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 3Н), 3,23 (с,2Н), 3,53 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 7,20 (с,Ш), 7,24 (с, 1H), 7,37 (с, 1H).
3-(Бромметил)-5-хлор-^^диэтилбензамид.
Использовали методику получения 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрила с тем исключением, что
применяли 3-хлор^^-диэтил-5-(гидроксиметил)бензамид вместо 4-хлор-3-
(гидроксиметил)бензонитрила (79%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,13 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 4Н), 3,24 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 7,41 (д, 1H).
3- [(Ацетилсульфанил)метил]-5-хлор^^-диэтилбензамид.
Использовали методику получения 3-[(ацетилсульфанил)метил]-4-хлорбензонитрила с тем исключением, что применяли 3-(бромметил)-5-хлор^^-диэтилбензамид вместо 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрила (98%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 1,11 (ушир.с, 3Н), 1,17-1,30 (ушир.м, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 3,22 (ушир.с, 2Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,17 (м,Ш), 7,23 (м, 1H), 7,31 (м, 1H).
3 -Хлор-5 -{[(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)сульфамоил]метил} ^^-диэтилбензамид.
Раствор 3-[(ацетилсульфанил)метил]-5-хлор^^-диэтилбензамида (695 мг, 2,32 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре насыщали газообразным хлором при перемешивании, пока ТСХ (1:1 Et0Ac/гептан) не показала исчезновение исходного вещества. Полученную реакционную смесь разбавляли Et0Ac (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x25 мл), сушили (Na2S04) и смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая промежуточный сульфонил-хлорид в виде желтого масла, который использовали сразу в следующей реакции (700 мг, 93%).
В раствор 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (344 мг, 2,16 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли NaH (60%, 104 мг, 2,59 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем добавляли промежуточный сульфонилхлорид (700 мг, 2,16 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили насыщенным NH4Cl (приблизительно 10 мл), разбавляли водой (50 мл), подкисляли до значения рН 5 1 М раствором HCl и экстрагировали в Et0Ac (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgS04 и упаривали досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде темно-желтого твердого вещества (360 мг, 37%); m/z=446,9, 448,9 (МН)+.
№(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-3-циано-5-фторбензол-1-сульфонамид.
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-циано-5-фторбензол-1-сульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (выход не определен).
4- Бром-6-(трифторметил)пиридазин-3-амин.
В раствор 6-(трифторметил)пиридазин-3-амина (480 мг, 0,003 моль) и гидрокарбоната натрия (297 мг, 0,004 моль) в МеОН (10 мл) добавляли бром (0,159 мл, 0,003 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривали растворитель, добавляли воду (30 мл), и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (671 мг, 89%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5,69 (с, 2Н), 7,73 (с, 1H). 4-Метокси-6-(трифторметил)пиридазин-3-амин.
В раствор 4-бром-6-(трифторметил)пиридазин-3-амина (671 мг, 2,63 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли метоксид натрия (5,4 М в МеОН, 3,16 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. МеОН упаривали, добавляли воду (100 мл), и смесь фильтровали. Неочищенное коричневое твердое соединение очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат в гептане), получая указанное в заголовке соединение (230 мг, 45%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,03 (с, 3Н), 5,49 (с, 2Н), 6,91 (с, 1H).
(3,4-Дихлорфенил)метансульфонамид.
Использовали методику получения 3-хлор-5-фторбензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо 3-хлор-5-фторбензол-1-сульфонилхлорида (94%).
1Н ЯМР (250 МГц, ДМСО) 5 4,32 (с, 2Н), 6,93 (с, 2Н), 7,36 (дд, 1H), 7,60-7,69 (м, 2Н).
1-(3,4-Дихлорфенил)-N-[5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид.
Использовали методику получения 3,4-дихлор-^(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-дихлорфенил)метансульфонамид вместо 3,4-дихлорбензол-1-сульфонамида, 4-хлор-5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин вместо 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина, и микроволновое нагревание осуществляли при 140°С в течение 2 ч (83%); m/z=415,8, 417,8 (МН)+.
№(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(2,5-дихлортиофен-3 -ил)метансульфонамид.
Использовали методику получения №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонилхлорид вместо (2-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорида (27%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 3,94 (с, 3Н), 4,84 (с, 2Н), 7,11 (с, 1H), 7,46 (с, 1H).
3,5-Дихлор^-(6-йод-4-метоксипиридазин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид.
В раствор 6-йод-4-метоксипиридазин-3-амина (1,35 г, 5,38 ммоль, но содержащий большие количества бромированного побочного продукта), перемешиваемый в безводном ТГФ (10 мл), при 0°С добавляли NaH (60%, 215 мг, 5,38 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. По истечении этого времени порциями добавляли 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (1,32 г, 5,38 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем полученную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором хлоридом аммония. После прекращения вспенивания, смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 15 мин, затем экстрагировали этилаце-татом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили над MgS04, затем упаривали при пониженном давлении. Очистку успешно осуществляли хроматографией на силикагеле (0-100% Et0Ac в гептане), получая указанное в заголовке соединение (также содержащее бромированный аналог) в виде серого твердого вещества (300 мг, 12%); m/z=413,6, 459,7 (МН)+.
3,5-Дихлор-N-[4-метокси-6-(метилсульфанил)пиридазин-3-ил]бензол-1-сульфонамид.
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-
(пропилсульфанил)пиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор-№(6-йод-4-метоксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида, и метантиолят натрия вместо пропан-1-тиола (35%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 2,53 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,28 (с, 1H), 7,80-7,95 (м, 3Н).
3,5-Дихлор-N-(6-метансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид.
Использовали методику получения 2-метансульфонил-4-метокси-5-нитропиридина с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор^-[4-метокси-6-(метилсульфанил)пиридазин-3-ил]бензол-1-сульфонамид вместо 4-метокси-2-(метилсульфанил)-5-нитропиридина. Нагревание осуществляли при 60°С в течение 2 ч (54%); m/z=411,8, 413,8 (МН)+.
4-Амино-2-хлор-3 -метоксипиридин.
Использовали методику получения 3-амино-5-хлор-4-гидроксипиридина с тем исключением, что применяли 2-хлор-3-метокси-4-нитропиридин вместо 3-хлор-4-гидрокси-5-нитропиридина. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 5 3,68 (с, 3Н), 6,3 (ушир.с, 2Н), 6,59 (д, 1H), 7,60 (д, 1H). 3-Амино-5-хлорпиридин-4-ол.
В раствор 3-хлор-4-гидрокси-5-нитропиридина (7,31 г, 42 ммоль) в МеОН (400 мл) добавляли никель Ренея (1 чайная ложка) и гидрировали в течение 8 ч при атмосферном давлении. Смесь осторожно фильтровали через целит, без высушивания целита/остатка и фильтрат упаривали досуха, получая 3-амино-5-хлор-4-гидроксипиридин в виде темно-лилового твердого вещества (5,8 г при 95%-ной чистоте, 96% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 4,79 (ушир.с, 2Н), 7,13 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 11,50 (ушир.с, 1H). 3 -Амино-6-хлор-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного 2,6-дихлорпиридина такой
последовательностью действий: нитрование при 120°С в смеси дымящей азотной кислоты и концентрированной серной кислоты (1/2), с последующей реакцией с 1,0 экв. метанола и гидрида натрия в ТГФ. Восстановление нитро-группы проводили газообразным водородом и никелем Ренея в ТГФ.
1Н ЯМР для 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (500 МГц, ДМСО): 5 3,88 (с, 3Н), 5,09 (ушир.с, 2Н), 6,79 (д, 1H), 6,93 (д, 1H).
3-Амино-6-этансульфонил-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного 2,6-дихлорпиридина такой последовательностью действий: нитрование при 120°С в смеси дымящей азотной кислоты и концентрированной серной кислоты (1/2), с последующей реакцией с этантиолатом натрия в ТГФ и окислением с применением 0xone в смеси этанол/вода. Восстановление нитро-группы проводили газообразным водородом и никелем Ренея в ТГФ.
1Н ЯМР для 3-амино-6-этансульфонил-2-метоксипиридина (500 МГц, ДМСО): 5 1,12 (т, 3Н), 3,26 (кв, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 6,07 (ушир.с, 2Н), 6,98 (д, 1H), 7,44 (д, 1Н).
1-(5,6-Дихлорпиридин-3-ил)метансульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллического твердого вещества из коммерчески доступной 5,6-дихлорникотиновой кислоты, используя следующую последовательность действий: образование хлорангидрида карбоновой кислоты с помощью оксалил хлорида и каталитического количества ДМФА в дихлорметане, с последующим восстановлением боргидридом натрия в воде, затем реакция с раствором смеси оксихлорид фосфора/ДМФА в хлороформе, с получением хлорметилпириди-на, с последующим замещением раствором смеси тиоуксусная кислота/карбонат калия в ацетоне и, наконец, хлорсульфонилированием с помощью NCS в смеси ацетонитрил/вода/соляная кислота.
1H ЯМР для 1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонилхлорида: (500 МГц, ДМСО) 5 3,83 (с, 2Н), 8,07 (с, 1H), 8,30 (с, 1H).
3- Амино-5,6-дихлор-2-метоксипиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-амино-5-хлор-2-метоксипиридина (коммерчески доступный) хлорированием 1 экв. NCS в ДМФА После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре, смесь разделяли между дихлорметаном и водой, органическую фазу упаривали и очищали флэш-хроматографией (Si02, этилацетат/гептан; 1:10), в результате которой получали указанное в заголовке соединение с выходом 15%.
1Н ЯМР для 3-амино-5,6-дихлор-2-метоксипиридина: (500 МГц, ДМСО) 5 3,84 (с, 3Н), 5,44 (ушир.с, 2Н), 7,04 (с, 1H).
4- Фтор-3 -(гидроксиметил)бешонитрил.
Раствор 5-циано-2-фторбензойной кислоты (1,90 г, 11,5 ммоль) в тионилхлориде (7 мл, 96,5 ммоль) кипятили в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида упаривали. Остаток растворяли в Et0H (20 мл) и ТГФ (15 мл). Медленно добавляли боргидрид натрия (1,31 г, 34,5 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением воды (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент от 0 до 10% МеОН в ДХМ), получая 4-фтор-3-(гидроксиметил)бензонитрил в виде желтого твердого вещества (1,10 г, 60%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 4,81 (с, 2Н), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,84 (дд, 1H).
N-(5-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид.
Суспензию 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(5-йод-3-метоксипиридин-2-ил)метансульфонамида (200 мг, 0,42 ммоль) и цианида меди(1) (189 мг, 2,11 ммоль) в NMP (4 мл) нагревали при 145°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяли между Et0Ac (100 мл) и водой (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (3x15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая ^(5-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид в виде коричневого масла, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (183 мг, 91%); m/z=371,8, 373,8 (МН)+.
5 -Хлор-6 -метилпиридин-3 -сульфонилхлорид.
Тионилхлорид (3 мл) добавляли по каплям в воду при перемешивании и охлаждении так, чтобы температура не поднималась выше -5°С. Затем добавляли хлорид меди(1) (3 мг, 0,04 ммоль). Параллельно, 5-хлор-6-метилпиридин-3-амин (250 мг, 1,75 ммоль), полученный описанным в литературе способом (международная заявка на патент РСТ 2006067445, 29 июня 2006 г.) растворяли в концентрированной HCl (6 мл), охлаждали до -5°С, после чего добавляли раствор нитрита натрия (133 мг, 1,93 ммоль) в воде (4 мл), получая соль диазония. Оба раствора охлаждали до температуры от -5 до 0°С, раствор соли диа-зония добавляли в первый раствор в течение 2 мин. После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь доводили до значения рН 7 добавлением NaHC03. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3x70 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая 5-хлор-6-метилпиридин-3
сульфонилхлорид в виде зеленого масла (256 мг, 58%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 2,71 (с, 3Н), 8,16 (д,Ш), 8,92 (д,Ш). N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамид.
Колбу, в которую помещали 5-бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (300 мг, 0,79 ммоль), фенилборную кислоту (97 мг, 0,79 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и 2 M Na2C03 (0,6 мл) и тетракис(трифенилфосфан)палладий (0) (10 мг, 0,01 ммоль), дегазировали аргоном и затем нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли Et0Ac (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент 10% МеОН в ДХМ), получая N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамид (150 мг, 50%); m/z=376,4 (МН)+.
Пример 1.
5-Бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид ABR-238823
5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (250 мг, 0,605 ммоль)
растворяли в ДХМ (15 мл), и полученную реакционную смесь охлаждали до -10°С, затем по каплям до-
бавляли чистый BBr3 (454 мг, 1,82 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли ДХМ (5 мл) и нейтрализовали бикарбонатом натрия до значения рН 7-8. Добавляли еще ДХМ (5 мл), фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили (Na2S04), фильтровали и фильтрат упаривали под вакуумом, получая неочищенное соединение, которое хроматографировали на силикагеле (5% метанол в ДХМ), получая 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (90 мг, 37%) в виде белого
твердого вещества.
Пример 2.
N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензолсульфонамид
ABR-238066
В перемешиваемый раствор 3-аминопиридин-4-ола (94 мг, 0,850 ммоль) в ДХМ (4 мл) и DIPEA (220 мг, 1,70 ммоль) при 0°С по каплям добавляли раствор бензол-сульфонилхлорида (150 мг, 0,85 ммоль) в ДХМ (4 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем промывали 3 М раствором HCl (2x10 мл) и водой (2x10 мл). Объединенные водные фазы повторно экстрагировали ДХМ (10 мл), затем объединенные органические слои сушили (Na2S04) и упаривали под вакуумом. Остаток перекристаллизовали (Et0H/вода) и дальнейшую очистку осуществляли хроматографией на силикагеле (элюент: 10% МеОН в ДХМ), получая N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензолсульфонамид (7 мг, 3%).
Пример 3.
N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1 -сульфонамид
ABR-238845
Смесь 3-аминопиридин-4-ола (100 мг, 0,908 ммоль) и 4-трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (222 мг, 0,908 ммоль) нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Охлажденный остаток разделяли между водой и Et0Ac, и органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHC03 (5 мл) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Затем сушили (MgS04), фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Очистку осуществляли автоматической препаративной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонамид в виде розового твердого вещества (22 мг, 8%).
Использовали методику получения ^(4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что 4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид использовали вместо 4-трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (14%).
Пример 5.
№(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -фенилметансульфонамид ABR-239202.
В раствор 2-амино-5-хлор-3-метоксипиридина (100 мг, 0,631 ммоль), полученного согласно описанному в литературе способу (международная заявка на патент W0 2011085126), в пиридине (0,5 мл) добавляли бензилсульфонилхлорид (120 мг, 0,631 ммоль), и полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Пиридин упаривали, добавляли ДХМ (10 мл), затем по каплям добавляли 1 М раствор BBr3 в ДХМ (0,95 мл, 0,95 ммоль). Через 1 ч реакцию гасили 5 М раствором NaHC03 (10 мл) и добавляли еще ДХМ (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое хроматографировали на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 1:1), получая указанный в заголовке продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Дальнейшую очистку осуществляли суспендирова-нием твердого вещества в смеси ДХМ/гептан 1:5 (5 мл), с последующим фильтрованием (66 мг, 35%).
Пример 6.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239224
Раствор 6-хлор-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (100 мг, 0,299 ммоль) в пирролидине (1 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Пирролидин упаривали и добавляли ДХМ (3 мл). Затем добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (3 мл, 3 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч, за-
тем подщелачивали насыщенным раствором NaHC03. Фазы разделяли и органическую фазу промывали
насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая темно-синее масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде формиатной соли (29 мг, 27%). Пример 7.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239225
В раствор 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина (100 мг, 0,631 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли пиридин-3-сульфонилхлорида гидрохлорид (135 мг, 0,631 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Пиридин упаривали, добавляли ДХМ (5 мл), затем 1 М BBr3 в ДХМ (0,95 мл, 0,95 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NaHC03 (5 мл) и еще ДХМ (30 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое хроматографировали на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 2:1, затем Et0Ac:МеОН 9:1), получая указанный в заголовке продукт в виде зеленого масла. Дальнейшую очистку осуществляли методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде коричневого твердого вещества (29 мг, 16%).
С 6-хлор-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида снимали защиту 1 М раствором BBr3 в ДХМ, и полученный 6-хлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид очищали, как описано в методике получения ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли ВЭЖХ метод с низким рН, получая формиатную соль (5%).
Пример 9.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239247
В раствор 5-хлор-3-метоксипиридин-2-амина (167 мг, 0,821 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (213 мг, 0,821 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Растворитель упаривали и грубую очистку осуществляли хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 2:1). Содержащие требуемый продукт фракции объединяли, упаривали, растворяли в ДХМ (5 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (0,82 мл, 0,82 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили избытком насыщенного раствора NaHC03 и добавляли еще ДХМ (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая лилово-серое твердое вещество, которое очищали разжижением в смеси гептан:Et0Ac, получая N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид в виде белого твердого вещества (55 мг, 18%).
Пример 10.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-[(пропан-2-ил)амино]пиридин-3-сульфонамид
ABR-239248
Раствор 6-хлор-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (60 мг, 0,180 ммоль) в изопропиламине (1 мл) нагревали при 145°С в микроволновой печи СЕМ discover в течение 4 ч (конверсия около 50%). Растворитель упаривали и остаток растворяли в ДХМ (5 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (0,18 мл, 0,18 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили избытком насыщенного раствора NaHC03 и добавляли еще ДХМ (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-[(пропан-2-ил)амино]пиридин-3-сульфонамид в виде коричневого масла (5 мг, 8%).
Пример 11.
5-Бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид
ABR-239249
В раствор 3-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-амина (117 мг, 0,549 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (160 мг, 0,549 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали и осуществляли грубую очистку хроматографией на силикагеле (элюент: гептан:Et0Ac 2:1). Содержащие указанный в заголовке продукт фракции объединяли, упаривали, растворяли в ДХМ (5 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (2,2 мл, 2,2 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили избытком насыщенного раствора NaHC03 и добавляли еще ДХМ (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и
фильтрат упаривали досуха, получая оранжевое масло, которое очищали методом автоматической обра-щенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая 5-бром-6-хлор-№[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид в виде зеленого твердого вещества (28 мг, 12%). Пример 12.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-цианофенил)метансульфонамид ABR-239254
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-цианофенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида (18%).
Пример 13.
(+/-)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид
ABR-239269
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор^-[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли (+/-)-2-(6-амино-5-метоксипиридин-3-ил)пропан-1-ол вместо 3-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-амина (3%).
Пример 14.
5-Бром-6-хлор-№(3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид ABR-239270
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор^-[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 2-амино-3-метоксипиридин вместо 3-метокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-амина.
Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили (7%).
Пример 15.
№(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239271
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,4-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида.
Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН)(18%).
Пример 16.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид ABR-239272
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (4-цианофенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида.
Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН) (27%).
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли трифторацетатную соль пиридин-3-илметансульфонилхлорида вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (7%).
Пример 18.
5-Бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид ABR-239291
Вгч О н
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром-6-хлор-^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид вместо 6-хлор-^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Кроме того, было проведено несколько неэффективных попыток очистить промежуточное метоксисоединение хроматографией (7%).
Пример 19.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид ABR-239314
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3,5-
дифторфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Хроматогра-фическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН) (14%).
Пример 20.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид ABR-239315
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (35%).
Пример 21.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239316
Использовали методику получения №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,3 мол.экв.) добавляли через 16 ч после первого добавления и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-хлор-5-фторфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,3 мол.экв.) добавляли через 16 ч после первого добавления, и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (23%).
Пример 23.
1 -(2,4-Дихлорфенил)-№(4-гидроксипиридин-3 -ил)метансульфонамид ABR-239318
В раствор 3-амино-4-метоксипиридина (120 мг, 0,754 ммоль) в пиридине (3 мл) при 50°С добавляли (2,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорид и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Пиридин упаривали, добавляли ДХМ (60 мл), затем 1 М HCl (20 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (2,26 мл, 2,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем реакцию гасили избытком насыщенного раствора NaHCO3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом препаративной автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (6 мг, 2%).
Пример 24.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид ABR-239321
Использовали методику получения 1-(2,4-дихлорфенил)-^(4-гидроксипиридин-3-
ил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (2,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. ВЭЖХ очистка осуществлялась методом с высоким
рН (1%).
Пример 25.
3,5-Дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-239331
В раствор 2-амино-5-хлор-3-метоксипиридина (150 мг, 0,738 ммоль) в пиридине (3 мл) при комнатной температуре добавляли 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (181 мг, 0,738 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Пиридин упаривали, добавляли ДХМ (60 мл), затем 1 М HCl (20 мл).
Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), суши-
ли (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое растворяли в ДХМ (10 мл) и добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (2,21 мл, 2,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом препаративной авто-
Использовали методику получения 3,5-дихлор-№(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид вместо 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида (51%).
Пример 27.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлорфенил)метансульфонамид
ABR-239333
Использовали методику получения N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-хлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,2 мол.экв.) добавляли через 2 ч после первого добавления, и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН)(19%).
Пример 28.
№(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(4-хлорфенил)метансульфонамид
ABR-239334
Использовали методику получения N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (4-хлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,2 мол.экв.) добавляли через 2 ч после первого добавления, и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (22%).
Пример 29.
№(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(2-хлорфенил)метансульфонамид
ABR-239335
Использовали методику получения N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2-хлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,2 мол.экв.) добавляли через 2 ч после первого добавления, и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (33%).
Пример 30.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239336
Использовали методику получения N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,5-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,2 мол.экв.) добавляли через 2 ч после первого добавления и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси
эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (36%). Пример 31.
К-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,4-дифторфенил)метансульфонамид ABR-239337
Использовали методику получения ]Ч|-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-
дифторфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5 -дихлорфенил)метансульфонилхлорида.
Дополнительную порцию сульфонилхлорида (0,2 мол.экв.) добавляли через 2 ч после первого добавления, и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращен-но-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (47%).
Пример 32.
1-(3,5-Дихлорфенил)-К-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиридин-2-ил)метансульфонамид ABR-239338
В раствор 3-метокси-5-(метилсульфанил)пиридин-2-амина (191 мг, 0,875 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (227 мг, 0,875 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в ДХМ (25 мл), затем обрабатывали тремя порциями м-хлорпербензойной кислоты (70%-ная чистота, 367 мг, 1,49 ммоль). Через 15 мин добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (2,62 мл, 2,62 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили избытком насыщенного раствора NaHCO3 и добавляли еще ДХМ (15 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (17 мг, 5%).
Пример 33.
№(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид ABR-239514
Использовали методику получения №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-хлор-5-
цианофенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида, и 5-хлор-3-
метоксипиридин-2-амин вместо 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (21%).
Пример 34.
3-Хлор-5-{[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)сульфамоил]метил}бензамид. ABR-239520
В раствор №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлорцианофенил)метансульфонамида (35 мг, 0,098 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) добавляли K2CO3 (14 мг, 0,098 ммоль) и 27%-ный раствор Н2О2 (водный, 36 мкл, 0,293 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 45°С, затем очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3 мг, 7%).
Пример 35.
1-(5-Хлор-2-фторфенил)-№(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метансульфонамид ABR-239359
Использовали методику получения К-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (5-хлор-2-фторфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Промежуточный метокси-эфир выделяли обработкой смесью EtOAc/вода и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ:МеОН 9:1). После обычного снятия защиты (5 экв. BBr3 при 0°С) и обработки целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (26%).
Пример 36.
К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239372
В раствор 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина, полученного по описанной в литературе методике (WO 2004108690A1) (403 мг, 1,97 ммоль), в пиридине (3 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (511 мг, 1,97 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в ДХМ (100 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (3,9 мл, 3,9 ммоль), и полученный раствор перемешивали 3 ч. Добавляли еще 2 мл раствора BBr3 с дальнейшим перемешиванием в течение 3 ч. Реакцию гасили избытком насыщенного раствора NaHCO3 и добавляли еще ДХМ (15 мл). Значительное количество твердого вещества выпадало в осадок, поэтому смесь фильтровали и фильтрат отделяли. Твердый осадок обрабатывали 3 М раствором HCl до прекращения вспенивания и осторожно добавляли обратно в смесь ДХМ/NaHCO^ следя за тем, чтобы
значение рН не падало ниже 7.
Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН). После удаления растворителя остаток разжижали в горячей смеси EtOAc/гептан (1:1, 5 мл) и фильтровали, получая N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид в виде желтовато-коричневого твердого вещества (90 мг, 12%).
Пример 37.
N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(2,3 -дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239373
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,3-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Реакция завершалась через 1 ч. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН).
Пример 38.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,6-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239374
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,6-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида. Реакция завершалась через 1 ч. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили и целевое соединение очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН)
(34%).
Пример 39.
(a) (1R)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид и
(b) (1S)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид
(a)
Использовали методику получения ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлор-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (+/-)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида.
Реакция завершалась через 1 ч. Хроматографическую очистку промежуточного метокси-эфира не проводили, и рацемическую смесь очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) (29%).
Рацемат разделяли методом СЖХ, получая индивидуальные энантиомеры (Ш)-^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид и (18)-^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид, стереохимию каждого продукта не определяли.
Пример 40.
5-Бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид ABR-239183
5-Бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и реакционную смесь охлаждали до -10°С, затем добавляли по каплям BBr3 (1,50 мл, 1,50 ммоль) в виде 1 М раствора в ДХМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл) и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Добавляли еще ДХМ (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали под вакуумом, и остаток очищали методом препаративной ТСХ (элюент: 10% ацетон в ДХМ), получая 5-бром-^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (5 мг, 10%) в виде коричневого твердого вещества.
Пример 41.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид ABR-239239
Использовали методику получения 5-бром^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид вместо 5-бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Сырое соединение очищали методом препаративной ТСХ (элюент: 30% МеОН в ДХМ), получая ^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид (30%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 42.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид ABR-239262
Использовали методику получения 5-бром^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид вместо 5-бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида (выход 44%, коричневое масло).
Пример 43.
^(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид ABR-239049
Использовали методику получения 5-бром^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид вместо 5-бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ (элюент: 2% МеОН в ДХМ), получая ^(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид (21%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 44.
N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид ABR-239050
Использовали методику получения 5-бром^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-2,5-дихлор-тиофен-3-сульфонамид вместо 5-бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ (элюент: 2% МеОН в ДХМ), получая ^(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-2,5-дихлор-тиофен-3-сульфонамид (24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 45.
N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид ABR-239275
Использовали методику получения 5-бром^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением с тем исключением, что применяли ^(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид вместо 5-бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 10%-ным раствором МеОН в ДХМ, получая N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид (25%) в виде коричневого масла.
Пример 46.
5-Бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамид
ABR-239304
Раствор 5-бром-N-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамида (230 мг, 0,500 ммоль) в ДХМ (2 мл) охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли чистый BBr3 (3850 мкл, 24,5 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 5 мл ДХМ, и полученную смесь доводили до значения рН 7-8 добавлением бикарбоната натрия. Добавляли еще ДХМ (5 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле (10% МеОН в ДХМ), получая 5-бром-^(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамид (50 мг, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 47.
N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239327
Использовали методику получения 5-бром^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-
сульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(трифтор-
метил)пиридин-3-сульфонамид вместо 5-бром-N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-
сульфонамида. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 10%-ным раствором МеОН в ДХМ, получая N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид (16%) в виде не совсем белого твердого вещества.
В раствор 5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамида (30 мг, 0,068 ммоль) в МеОН (2 мл) медленно добавляли метоксид натрия (183 мг, 3,38 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем упаривали под вакуумом и остаток растворяли в воде (5 мл), при этом рН доводили до значения около 4 добавлением 1н. HCl, и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали, получая сырой продукт, который очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 8%-ным раствором метанола в ДХМ, получая 5-бром^-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид (5 мг, 17%) в виде красного твердого вещества.
Пример 49.
N-(3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239238
Использовали методику получения 5-бром-^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли ^(3-метоксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид вместо 5-бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 20%-ным раствором МеОН в ДХМ, получая N-(3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид (2%) в виде коричневого масла.
Пример 50.
Метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат
ABR-239215
Использовали методику получения 5-бром-^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-
сульфонамида с тем исключением, что применяли метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-
метоксипиридин-3-карбоксилат вместо 5-бром-^(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-
сульфонамида. Добавляли только 3 экв. BBr3, и время реакции составляло 45 мин. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: 30% EtOAc в гексане), получая метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат (34%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 51.
Метил 6-бензолсульфонамидо-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат ABR-239216
Использовали методику получения 5-бром-^(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли метил 6-бензолсульфонамидо-5-метоксипиридин-3-карбоксилат вместо 5-бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида. Добавляли только 3 экв. BBr3, и время реакции составляло 45 мин. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (элюент: 30% EtOAc в гексане), получая метил 6-бензолсульфонамидо-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат (61%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 52.
4-Бром-3 -фтор-^(4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
ABR-238979
Использовали методику получения 5-хлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-2-сульфонамида с тем исключением, что применяли 4-бром-3-фторбензол-1-сульфонилхлорид вместо 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида. Финальную очистку после препаративной ТСХ проводили методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая 4-бром-3-фтор^-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид (68%) в виде белого твердого вещества.
Пример 53.
N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид ABR-239323
Использовали методику получения 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-хлор-2-метокси1шридин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид вместо 5-бром-N-^-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3 -сульфонамида. Сырой продукт очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 20%-ным раствором МеОН в ДХМ, получая N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид (25%) в виде коричневого масла.
Пример 54.
N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид ABR-239324
Использовали методику получения 5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-
сульфонамида с тем исключением, что применяли N-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-6-(трифтор-
метил)пиридин-3 -сульфонамид вместо 5 -бром-N-^ -хлор-3 -метоксипиридин-2-ил)пиридин-3 -
сульфонамида. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 5%-ным раствором МеОН в ДХМ, получая N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид (36%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 55.
5-Бром-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-239326
В раствор 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли метоксид натрия (338 мг, 6,26 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в воде (5 мл), значение рН доводили примерно до 4 добавлением 1н. HCl и смесь экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали методом препаративной ТСХ, элюируя 8%-ным раствором метанола в ДХМ, получая 5-бром-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид (16 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
Пример 56.
2,5-Дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид ABR-238857
В раствор 2-амино-5-хлор-3-метоксипиридина (1,6 г, 10 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли пиридин (1,8 мл, 20,6 ммоль) и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорид (3,6 г, 12,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в горячем EtOH. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Промежуточный продукт отделяли фильтрованием, сушили в вакууме, суспендировали в ДХМ (60 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (33 мл, 33,0 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили водой и льдом и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая 2,5-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид в виде не совсем белого твердого вещества (1,4 г, 39%).
Смесь 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (80 мг, 0,55 ммоль) и 6-трифторметил-пиридин-3-сульфонилхлорида (136 мг, 0,55 ммоль) нагревали при 140°С в течение 0,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 60°С и добавляли МеОН (2 капли) и ацетон (2 мл). Декантированный раствор пропускали через N^-колонку, элюируя ацетоном, и затем упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (EtOAc/(МеОН/НОАс/Н2О 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1), упаривали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 6-трифторметил-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (2,1 мг, 1,1%).
Пример 58.
5-Бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-238734
Смесь 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (65 мг, 0,45 ммоль) и 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (131 мг, 0,45 ммоль) плавили при 180°С и затем нагревали при 160°С в течение 0,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 60°С и добавляли МеОН (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при 60°С, осадок отфильтровывали, промывали большими количествами метанола и воды, и сушили в вакууме, получая 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде серого твердого вещества (46 мг, 26%).
Пример 59.
5-Бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-238901
В раствор 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (60 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (3 мл) порциями добавляли NaOMe до насыщения раствора. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали и добавляли воду (5 мл) и МеОН (0,2 мл). Смесь подкисляли водной HCl, осадок отделяли фильтрованием и промывали метанолом, получая 5-бром-6-метокси^-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид в виде коричнево-серого твердого вещества (45 мг, 76%).
Пример 60.
5-Бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239044
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор^-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлор-пиридин-3-сульфонилхлорида.
Пример 61.
5-Бром-6-хлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 3-амино-4-метоксипиридина (124 мг, 1,0 ммоль) и 5-бром-6-хлор-пиридин-3-сульфонилхлорида (291 мг, 1,0 ммоль) нагревали при 130°С в течение 2 ч. Добавляли 2 М HCl в EtOH
ABR-238580
(200 мкл) в теплую реакционную смесь для завершения гидролиза метоксигруппы, и нагревали при 130°С в течение еще 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 60°С и добавляли МеОН (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при 60°С декантированный раствор пропускали через NH2-колонку, элюируя смесью ацетон/МеОН (от 1:0 до 1:1), и содержащие продукт фракции упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (EtOAc/(МеОН/НОАс/Н2О 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1), упаривали и сушили в вакууме, получая 5-бром-6-хлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (70 мг, 19%). Пример 62.
5-Бром-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-238868
Использовали методику получения 5-бром-6-метокси-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром-6-хлор^-(4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид вместо 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида.
Пример 63.
2,5-Дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид ABR-238581
Смесь 3-аминопиридин-4-ола (110 мг, 1,0 ммоль) и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида (245 мг, 1,0 ммоль) нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 60°С и добавляли Ме-ОН (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при 60°С, декантированный раствор пропускали через N^-колонку, элюируя смесью ацетон/МеОН (от 1:0 до 1:1), и содержащие продукт фракции упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (EtOAc/(МеОН/НОАс/Н2О 3:3:2) 40:1, 20:1, 10:1), упаривали и сушили в вакууме, получая 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид (78 мг,
25%).
Пример 64.
N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид ABR-238582
Использовали методику получения 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 6-трифторметилпиридин-3-сульфонилхлорид вместо 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида.
Пример 65.
3,4-Дифтор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-238615
Использовали методику получения 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3,4-дифторбензол-1-сульфонилхлорид вместо 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида.
Пример 66.
Использовали методику получения 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид вместо 2,5-дихлортиофен-3-
3,4-Дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-239168
Использовали методику получения 2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3 ил)тиофен-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 6-трифторметилпиридин 3-сульфонилхлорид вместо 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорида и 3-амино-2 гидроксипиридин вместо 3-аминопиридин-4-ола.
Пример 68.
5-Бром-6-хлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид ABR-238610
Смесь 3-амино-2-гидроксипиридина (50 мг, 0,45 ммоль) и 5-бром-6-хлор-пиридин-3-сульфонилхлорида (131 мг, 0,45 ммоль) нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 60°С и добавляли МеОН (2 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч при 60°С, твердый остаток отфильтровывали, кипятили в горячем МеОН (2 мл), фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 5-бром-6-хлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид (28 мг, 17%).
Пример 69.
2,5-Дихлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид ABR-238611
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-амино-2-гидроксипиридин вместо 3-аминопиридин-4-ола.
Пример 70.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239286
В раствор 6-хлор-4-метоксипиридин-3-иламина (0,95 ммоль, 160 мг) в дихлорметане (1 мл) и пиридине (2 ммоль, 165 мкл) добавляли (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (275 мг, 0,95 ммоль), полу-
ченную смесь перемешивали в течение ночи и затем упаривали на роторном испарителе. В остаток до-
бавляли этанол (99,5%, 5 мл) и NaOH (1 M, 2 мл), и полученную смесь нагревали при 60°С до перехода всех веществ в раствор (занимало менее 5 мин). Полученную смесь охлаждали, добавляли воду (5 мл) и ледяную уксусную кислоту до значения рН 3-4 (проверяли с помощью рН полосок). Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая промежуточный N-(6-хлор-4-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дихлорфенилметансульфонамид, который растворяли в дихлорметане (2 мл), охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане, 2 ммоль, 2 мл). Полученную смесь
перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем разделяли между дихлормета-
ном и водным раствором гидроксида натрия при рН 13. Водную фазу отделяли, значение рН доводили приблизительно до 3-4 добавлением уксусной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу отделяли и упаривали и остаток кристаллизовали из смеси метанол/вода, получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 43%). Пример 71.
5-Бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-238942
5-Хлор-3-метоксипиридин-2-иламин (1 ммоль) и 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (1 ммоль) плавили вместе при 130°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали и разделяли между ди-хлорметаном и водным раствором гидроксида натрия при рН 13. Водную фазу отделяли и добавляли уксусную кислоту до значения рН 3-4, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали, добавляли гептан и собирали осадок, получая N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-5-бром-6-метоксипиридин-3-сульфонамид (90 мг). Последующую обработку трибромидом бора осуществляли, как описано в получении N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,4-дихлор-фенилметансульфонамида, за исключением очистки промежуточного N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамида хроматографией (SiO2, этилацетат). Полученное вещество затем перемешивали в реакторе высокого давления в 0,5 М растворе NaOMe/MeOH (10 мл) при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали и упаривали, добавляли метанол (1 мл), воду (1 мл) и уксусную кислоту (0,5 мл). Осадок отделяли и сушили, получая указанное в заголовке соединение (90 мг, 22%).
Пример 72.
3,4-Дихлор-N-(3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-239281
3.4- Дихлорбензолсульфонилхлорид (1 ммоль) и 3-метоксипиридин-4-иламин (1 ммоль) вводили в реакцию без растворителя при 130°С в течение 4 ч, затем охлаждали и растворяли в смеси NaOH (1 M, 10 мл) и метанола (10 мл). Затем добавляли воду и дихлорметан, и отделяли водную фазу. Значение рН водной фазы доводили до 3-4 добавлением уксусной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат), получая N-(3-метоксипиридин-4-ил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид. Реакцию полученного интермедиата с трибромидом бора проводили так, как описано для N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,4-дихлорфенилметансульфонамида, за исключением того, что при разделении между дихлорметаном и водным раствором гидроксида натрия при рН 13 образовался осадок. Без разделения фаз значение рН доводили до 3 добавлением 1 М раствора HCl и двухфазную смесь фильтровали, чтобы отделить осадок. Осадок (30 мг, 9%) представлял собой указанное в заголовке соединение согласно данным ЯМР и масс-спектроскопии.
Пример 73.
2.5- Дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид
ABR-239167
Коммерчески доступный 2-хлор-4-метокси-5-нитропиридин (1,0 г) гидрировали с никелем Ренея в ТГФ до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь фильтровали и упаривали, получая 6-хлор-4-метоксипиридин-3-иламин (813 мг). Полученный амин (190 мг) вводили в реакцию с 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлоридом (259 мг) согласно методике, описанной для ^(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,4-дихлорфенилметансульфонамида, с тем исключением, что после обработки трибромидом бора смесь подвергали хроматографии (SiO2, EtOAc/МеОН/НОАс/вода, 10:1:1:0,5), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 15%).
Пример 74.
2,5-Дихлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид
ABR-239417
5-Хлор-2-метоксипиридин-3-иламин (10 ммоль, 1,6 г) и 2,5-дихлортиофен-3-сульфонилхлорид (12 ммоль, 3,2 г) вводили в реакцию согласно методике, описанной для N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,4-дихлорфенилметансульфонамида, получая указанное в заголовке соединение (1,02 г, 33%).
Пример 75.
N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239417
3,4-Дихлорфенилметансульфонилхлорид (2,4 ммоль, 650 мг) добавляли в раствор 5-бром-3-метоксипиразин-2-иламина (2 ммоль, 410 мг) и пиридина (5 ммоль, 411 мкл). Смесь перемешивали в течение 72 ч и затем разделяли между этилацетатом, водой и уксусной кислотой. Органическую фазу собирали и упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата и гептана, получая промежуточный N-(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-3,4-дихлорфенилметансульфонамид (1,1 ммоль, 470 мг). Данное вещество растворяли в дихлорметане (2 мл), охлаждали на ледяной бане и добавляли трибромид бора (1 М раствор в дихлорметане, 2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, затем выливали на смесь твердого NaHCO3 и льда и перемешивали в течение еще 3 ч. Осадок собирали и растворяли в горячем этаноле (99,5%), смесь фильтровали в горячем виде и добавляли воду в фильтрат. Осадок отделяли, получая указанное в заголовке соединение (175 мг, 20%).
Пример 76.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-дифторфенил)метансульфонамид ABR-239462
НО. ^ч. XI
FXJ <* И N
В раствор 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (150 мг, 0,733 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорид (190 мг, 0,733 ммоль) в 5 приемов в течение 10 мин и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Пиридин упаривали, остаток растворяли в ДХМ (15 мл) и обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (0,733 мл, 0,733 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего добавляли EtOAc (50 мл) и насыщенный NaHCO3 (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (17 мг, 7%).
Пример 77.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид ABR-239468
В перемешиваемый раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (100 мг, 0,22 ммоль) в CHCl3 (10 мл) в атмосфере азота добавляли чистый трибромид бора (166 мг, 0,662 ммоль) при 0°С.
Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. Смесь разбавляли дополнительным количеством хлороформа и гасили водой. Значение рН водного слоя доводили до 7 добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали дополнительным количеством CHCl3, а затем EtOAc. Объединенные органические слои упаривали, получая сырой остаток, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 1,5% МеОН:ДХМ). Дальнейшую очистку осуществляли кристаллизацией из смеси CHCl3, МеОН и пентана, с последующей автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (55 мг, 57%).
Пример 78.
N-(5-хлор-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239604
НО N XI
В раствор 5-хлор-3-метоксипиразин-2-амина (150 мг, 0,94 ммоль) в смеси пиридин:ДХМ 1:1 (4 мл) при комнатной температуре добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (220 мг, 0,846 ммоль) в течение 1 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали.
Остаток растворяли в ДХМ (6 мл), добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (1,5 мл, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще 1,5 мл BBr3 в ДХМ, и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Реакцию осторожно гасили водой, добавляли EtOAc и фазы разделяли. EtOAc слой упаривали и остаток очищали методом автоматической препаративной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Дальнейшую очистку осуществляли перекристаллизацией из МеОН (51 мг, 15%). Пример 79.
5-Бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид ABR-239614
В перемешиваемый раствор фенола (24 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (29 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. В полученную смесь добавляли раствор 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-2-сульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл), и полученную смесь нагревали в микроволновой печи Biotage 40 мин при 150°С. Смесь подкисляли до значения рН 5 (0,2 М HCl) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушили (MgSO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая лиловое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН). Дальнейшую очистку осуществляли растиранием в гептане, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг, 12%).
Пример 80.
N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239618
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром-3-метоксипиразин-2-амин вместо 5-хлор-3-метоксипиразин-2-амина, и (3,5-дихлорфенил) метан-сульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (25%).
Пример 81.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239494
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (5%).
Пример 82.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-йодпиридазин-3-ил)метансульфонамид
И пример 83.
N-(6-бром-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239497
ABR-239498
В перемешиваемый раствор 6-бром-4-метоксипиридазин-3-амина и 6-йод-4-метоксипиридазин-3-амина (0,8 г, смесь не разделяли на предыдущей стадии, примерно 3,92 ммоль) в пиридине (9 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (1,02 г, 3,92 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали дополнительным количеством воды и насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем упаривали и очищали флэш-хроматографией на сили-кагеле (элюент: 1% МеОН:ДХМ), получая смесь метокси-эфиров (250 мг).
В полученную смесь в ДХМ (5 мл) добавляли чистый трибромид бора (166 мкл, 1,76 ммоль), смесь перемешивали в течение 3 ч, затем разбавляли ДХМ и нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 (pH 7). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ и EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-йодпиридазин-3-ил)метансульфонамид (22 мг, 16%) и N-(6-бром-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,5)-дихлорфенил)метансульфонамид (22 мг, 18%).
Пример 84.
3-Бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид ABR-239570
В перемешиваемый раствор 3-амино-5-бромпиридин-4-ола (200 мг, 1,06 ммоль) в пиридине (15 мл) при 80°С добавляли ДМАП (5 мг, 0,04 ммоль), затем 4-бром-3-метокси-бензол-1-сульфонилхлорид (302 мг, 1,06 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разделяли между EtOAc (60 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая коричневое твердое вещество, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (50 мг,10%).
Пример 85.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид
ABR-239571
В перемешиваемый раствор N-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-
цианофенил)метансульфонамида (649 мг, 1,74 ммоль) в ДХМ (60 мл) добавляли BBr3 (0,68 мл, 6,96 ммоль), и полученную смесь перемешивали 30 мин. В реакционную смесь периодически повторно добавляли такие же количества BBr3 в течение 6 ч, до полной конверсии исходного вещества (оценивали посредством LCMS). Реакцию гасили водой (30 мл), слои разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ (2x60 мл), все органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (62 мг, 10%).
Пример 86.
N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид
ABR-239593
В перемешиваемый раствор 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (250 мг, 1,73 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли ДМАП (10 мг, 0,08 ммоль) и 6-феноксипиридин-3-сульфонилхлорид (466 мг, 1,73 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разбавляли EtOAc (60 мл), дважды промывали водой (40 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая лиловое твердое вещество, которое очищали методом автоматической обра-щенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (48 мг, 7%).
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 6-хлор-4-метоксипиридин-3-амин вместо 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина, и (3,5-дихлорфенил) метан-сульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (11%).
Пример 88.
1-(3-Хлорфенил)-К-5-(этансульфонил)-3-гидроксипиразин-2-ил]метансульфонамид ABR-239676
В раствор 1-(3-хлорфенил)-К-[5-(этансульфонил)-3-метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида (330 мг, 0,660 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли BBr3 (1 М в ДХМ, 1,98 мл, 1,98 ммоль), и полученный раствор перемешивали 3 ч, затем гасили добавлением воды (8 мл) и добавляли еще ДХМ (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая красное масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (28 мг, 11%).
Пример 89.
3, 5 -Дихлор-^(5 -хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
ABR-239610
В перемешиваемый раствор 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (150 мг, 1,04 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (6 мг, 0,05 ммоль) в пиридине (3 мл) при 0°С добавляли 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (255 мг, 1,04 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в
течение 2 ч. Пиридин упаривали при пониженном давлении, остаток повторно растворяли в воде (10 мл),
экстрагировали этилацетатом (4x10 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x5 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали, получая сырое лиловое твердое вещество, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (19 мг, 5%). Пример 90.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
ABR-239486
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2-хлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (11% выход).
Пример 91.
5-Бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
ABR-239567
В раствор 3-амино-5-бромпиридин-4-ола (250 мг, 0,926 ммоль) в пиридине (3 мл) при 80°С добавляли кристалл ДМАП, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Затем порциями добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (269 мг, 0,926 ммоль) в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали. Остаток суспендировали в МеОН (10 мл), шприцом добавляли метанольный раствор метоксида натрия (5,4 М, 1,2 мл, 6,5 ммоль), и полученную смесь нагревали при 75°С в течение 3ч. Растворитель упаривали и остаток подкисляли 0,5 М раствором HCl. Добавляли EtOAc (50 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая красное твердое вещество, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (10 мг, 2%).
Пример 92.
N-(6-бром-5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239637
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(6-бром-5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (14%).
Пример 93.
1-(2-Хлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид
ABR-239654
Использовали методику получения 1-(3-хлорфенил)-№[5-(этансульфонил)-3-гидроксипиразин-2-
ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(2-хлорфенил)-№(6-метансульфонил-4-
метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид вместо 1-(3-хлорфенил)-^[5-(этансульфонил)-3-
метоксипиразин-2-ил]метансульфонамида. Дополнительную очистку после ВЭЖХ осуществляли перекристаллизацией из смеси ДХМ/гептан(21%).
Пример 94.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид
ABR-239532
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-хлор-5-фторфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида
(14%).
Пример 95.
3,5-Дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-239477
О н
но ci
В раствор 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (250 мг, 1,22 ммоль) в пиридине (3 мл), предварительного нагретый до 80°С, добавляли 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид (300 мг, 1,22 ммоль), и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Пиридин упаривали и остаток хро-матографировали на силикагеле (элюент: гептан:EtOAc 1:2). Содержащие продукт фракции объединяли, растворитель упаривали и остаток растворяли в ДХМ (15 мл). Добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (2,00 мл, 2,00 ммоль), и полученный раствор перемешивали 1 ч, затем реакцию гасили насыщенным раствором
NaHC03 (10 мл). Фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили (Na2S04), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая желтое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (36 мг, 8%). Пример 96.
^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(3 -хлорфенил)метансульфонамид ABR-239485
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-хлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (18%).
Пример 97.
N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239565
В раствор 3-амино-5-бромпиридин-4-ола (250 мг, 1,32 ммоль) в пиридине (3 мл) при 80°С добавляли кристалл ДМАП, затем порциями добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали. Остаток растворяли в ДМСО и осаждали добавлением МеОН. Смесь фильтровали, твердый осадок промывали МеОН, затем водой и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (82 мг, 15%).
Пример 98.
3-[(5-Хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбешамид.
ABR-239605
В перемешиваемый раствор 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (54 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (3 мл), добавляли HATU (83 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,44 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Диэтила-мин (0,03 мл, 0,29 ммоль) добавляли в реакционную смесь и оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 15 ч.
Реакционную смесь упаривали в вакууме (с добавлением гептана (2 мл) для ускорения испарения ДМФА) получая вязкую коричневую смесь. Данную смесь очищали методом автоматической обращен-но-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-розового твердого вещества (37 мг, 65%).
Пример 99.
1-(3,4-Дифторфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид
ABR-239635
YT> NAN-N
Р^Ч^ ° н
1 М BBr3 в ДХМ (583 мкл, 0,583 ммоль) добавляли по каплям в атмосфере азота в перемешиваемый раствор 1-(3,4-дифторфенил)-N-(6-метансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамида (имеет чистоту 30%, 85 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 10 г SNAP картридж), элюируя смесью ДХМ:МеОН с градиентом от 1:0 до 8,5:2,5, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (16 мг, 62%).
Использовали методику получения 3,5-дихлор-^(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-4-метилбензол-1-сульфонилхлорид вместо 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида, ДМАП не использовали, температура составляла 60°С (8%).
Пример 101.
5-Бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-сульфонамид ABR-239612
В перемешиваемый раствор пропан-2-ола (1 мл, 13,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (29 мг, 1,2 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. К полученной смеси добавляли раствор 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-2-сульфонамида (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи Biotage в течение 40 мин при 150°С, затем подкисляли до значения рН 5 (0,2 М HCl) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушили (MgS04), фильтровали и упаривали досуха, получая темно-лиловое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг, 12%).
Пример 102.
3-Хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид
ABR-239607
Использовали методику получения 3,5-дихлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид вместо 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорида, ДМАП не использовали, и температура составляла 60°С. Дополнительную очистку осуществляли перекристаллизацией из смеси МеОН/вода (5%).
Пример 103.
N-(5-циано-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239613
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-циано-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (9%).
Пример 104.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-1-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-
ABR-239512
(пропан-1 -сульфонил)пиридазин-3 -ил]метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (9%). Пример 105.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-диметоксифенил)метансульфонамид ABR-239413
HCT^XI
В перемешиваемый раствор N-[5-хлор-3-(проп-2-ен-1-илокси)пиридин-2-ил]-1-(3,5-диметоксифенил)метансульфонамида (30 мг, 0,08 ммоль) в МеОН (1 мл) при комнатной температуре добавляли бис[3-(дифенилфосфинил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо; дихлорметан; дихлорпалладий (61 мг, 0,08 ммоль). Через 10 мин добавляли K2C03 (32 мг, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (элюент 7:30 МеОН:ДХМ), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (8 мг, 30%).
Пример 106.
5-Хлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид ABR-239428
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 5-хлор^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (28%).
Пример 107.
N-(2-хлор-4-гидроксипиримидин-5-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239553
1 М BBr3 в ДХМ (575 мкл, 0,575 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор ^(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида (55 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разделяли между ДХМ (15 мл) и насыщенным водным раствором NaHC03 (15 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (15 мл). Водную фазу затем доводили до значения рН ~2 осторожным добавлением концентрированной HCl. Образовывался белый осадок, который отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендировали в МеОН (1 мл), фильтровали и промывали осадок на фильтре дихлор-метаном (2x1 мл), водой (2x1 мл), затем сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (34 мг, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 108.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[5-(этансульфонил)-3-гидроксипиридин-2-ил]метансульфонамид ABR-239467
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)^-[5-(этан-сульфонил)-3-метоксипиридин-2-ил]метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (22%).
Пример 109.
3,4-Дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид
ABR-239478
Использовали методику получения 3,5-дихлор-^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид вместо 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорида (5%).
Пример 110.
N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239568
В перемешиваемый раствор 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (150 мг, 1,04 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (6 мг, 0,05 ммоль) в пиридине (3 мл) при 0°С добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (135 мг, 0,52 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли еще сульфонилхлорид (67 мг, 0,26 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи. Полученную смесь подкисляли до значения рН 3 добавлением 1 М раствора HCl и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои содержали значительные количества розового твердого вещества, поэтому смесь фильтровали. Твердое вещество промывали HCl (1 М) и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-розового твердого вещества
(30 мг, 7%).
Пример 111.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамид
ABR-239524
Перемешиваемую смесь 1 -(3,5-дихлорфенил)-^ [6-(этансульфонил)-4-метоксипиридазин-3 -ил]метансульфонамида (400 мг, 0,91 ммоль) в смеси 1,4-диоксан-HCl (10%) выдерживали при 90°С в течение 3,5 ч, затем упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали водным раствором NaHC03 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2S04), фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, с последующей автоматической препаративной ВЭЖХ (метод с высоким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг, 23%).
Пример 112.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-(3-гидрокси-5-метансульфонилпиразин-2-ил)метансульфонамид
ABR-239619
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)^-(5-метан-сульфонил-3-метоксипиразин-2-ил)метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (28%).
Пример 113.
2,5-Дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 2,5-дихлор^-(6-хлор-4-
ABR-239491
метоксипиридазин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле (элюент: 1% МеОН в ДХМ), а не ВЭЖХ (32%). Пример 114.
5-Бром-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-239502
В суспензию 5-бром-6-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (740 мг, 1,85 ммоль) в МеОН (38 мл) добавляли раствор метоксида натрия (5,4М в МеОН, 1,7 мл, 9,2 ммоль), и полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель упаривали, добавляли Et0Ac (80 мл), затем 1 М HCl (30 мл). Розовое твердое вещество, которое не растворилось ни в одной из фаз, отфильтровывали, затем твердый осадок суспендировали в горячей смеси МеОН/вода. После фильтрования и сушки на воздухе получали указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (450
мг, 61%).
Пример 115.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239461
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (2,3-дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (24%).
Пример 116.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид
ABR-239501
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле (элюент: 1-2%
МеОН в ДХМ), а не ВЭЖХ (28%).
Пример 117.
6-(Азетидин-1-ил)-5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239600
В раствор 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (150 мг, 1,04 ммоль) в пиридине (2 мл) в герметично закрываемой пробирке при 60°С порциями добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (272 мг, 0,934 ммоль) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали и остаток растворяли в ДМСО (2 мл). Добавляли гидрохлорид азетидина (291 мг, 3,11 ммоль) и карбонат натрия (330 мг, 3,11 ммоль), пробирку герметично закрывали, и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли МеОН (4 мл), фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с низким рН. Содержащие продукт фракции объединяли, растворитель упаривали, остаток суспендировали в МеОН (4 мл), затем отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества (51 мг, 12%).
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[6-(этансульфонил)-4-
гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-метокси-6-(пропан-2-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-^ [6-(этансульфонил)-4-метоксипиридазин-3-ил]метан сульфонамида (10%).
Пример 119.
5-Бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-этоксипиридин-3-сульфонамид
ABR-239611
В раствор 5-бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-2-сульфонамида (40 мг, 0,10 ммоль) в ДМФА (1 мл) и Et0H (1 мл) добавляли NaH (14 мг, 0,60 ммоль), и полученную смесь нагревали при 150°С в течение 40 мин в микроволновой печи Biotage. Охлажденную реакционную смесь подкисляли до значения рН 5 (0,2 М раствор HCl), экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушили (MgS04), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырое лиловое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (4,8 мг, 11%).
Пример 120.
5-Бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид
ABR-239411
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 5-бром^-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (25%).
Пример 121.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-цианобензол-1-сульфонамид
ABR-239628
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-3-
цианобензол-1 -сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(2-хлор-5-
цианофенил)метансульфонамида (31%).
Пример 122.
3-Хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид
Использовали методику получения ^(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-
дихлорфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида (18%).
ABR-239554
Использовали методику получения К-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-
дихлорфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-бром-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид вместо (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида (32%).
Пример 124.
1-(3,5-Дихлорфенил)-К-[3-гидрокси-5-(пропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид ABR-239457
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-К-[3-гидрокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-К-[3-метокси-5-(пропан-1-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-Ы-[3-метокси-5-(пропан-2-сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамида (34%).
Пример 125.
К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239449
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-дихлорфенил)метансульфонил вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида (7%).
Пример 126.
1-(3,5 -Дихлорфенил)-1Ч-(4 -гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид ABR-239450
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-К-[6-(этансульфонил)-4-
гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-К-(6-метансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-1Ч-(6-этансульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамида. Очистку осуществляли методом препаративной ТСХ (элюент 7% МеОН в ДХМ, 12%).
Пример 127.
К-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(5-цианотиофен-3-ил)метансульфонамид
ABR-239465
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли К-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(5-цианотиофен-3-ил)метансульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (24%).
В перемешиваемый раствор 5-амино-2-(трифторметил)пиридин-4-ола (130 мг, 0,73 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (4,4 мг, 0,036 ммоль) в пиридине (1,5 мл) при 0°С добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (220 мг, 0,759 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли еще 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (26 мг, 0,091 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Значение рН доводили до 3 добавлением 1 М раствора HCl, смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), органические слои объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (36 мг, 12%).
Пример 129.
5-Бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3 -сульфонамид
ABR-239592
В раствор 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (200 мг, имеет 50%-ную чистоту, 0,692 ммоль) в пиридине (2 мл) при 60°С порциями добавляли 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (201 мг, 0,692 ммоль) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали, полученное лиловое масло обрабатывали пиперидином (2 мл), и смесь кипятили 1 ч. Пиперидин упаривали, и масло подвергали автоматической обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (38 мг, 12%).
Пример 130.
N-(5-хлор-6-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239641
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(5-хлор-6-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (8%).
Пример 131.
N-[5 -(циклопентансульфонил)-3 -гидроксипиридин-2-ил] -1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239466
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[6-(этансульфонил)-4-
гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли N-[5-(циклопентансульфонил)-3-метоксипиридин-2-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо 1-(3,5-дихлорфенил)-^(6-этансу льфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)метансульфонамида, и вместо ДХМ использовали хлороформ. Очистку осуществляли флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 1,5% Ме-ОН:ДХМ) и затем перекристаллизацией из смеси CHCb/МеОН/пентан (7%).
В перемешиваемый раствор 5-амино-2-(трифторметил)пиридин-4-ола (150 мг при чистоте 50%, 0,421 ммоль) в пиридине при 80°С добавляли 6-метилпиридин-3-сульфонилхлорид (получен согласно способу, описанному в WO 2007/023186 А1, 55 мг, 0,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали. Остаток очищали методом автоматической препаративной ВЭЖХ с низким рН, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 7%).
Пример 133.
1-(3,5-Дихлорфенил)-К-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид
ABR-239576
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор-К-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-
ил]пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида. Для ВЭЖХ очистки использовали метод с высоким рН; (15%).
Пример 134.
К-(5-хлор-3-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239671
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1Ч-(5-хлор-6-метансульфонил-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида. Дополнительную очистку осуществляли растиранием в ДХМ (17%).
Пример 135.
1-(3,4-Дихлорфенил)-К-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид
ABR-239573
Использовали методику получения 5-бром-6-хлор-К-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-
ил]пиридин-3-сульфонамида с тем исключением, что применяли (3,4-
дихлорфенил)метансульфонилхлорид вместо 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (12%).
Пример 136.
К-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-метансульфонилпиридин-3-сульфонамид
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли К-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-метансульфонилпиридин-3-сульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-
ABR-239481
ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле (элюент EtOAc:гексан 1:1, 20%). Пример 137.
5-Бром-К-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-239575
Метоксид натрия (5,4М, 0,1 мл, 0,54 ммоль) добавляли в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре, затем добавляли 5-бром-6-хлор-К-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-пиридин-3-сульфонамид (30 мг, 0,069 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали последовательно водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (16 мг, 54%).
Пример 138.
К-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239566
В раствор К-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида (390 мг, 0,94 ммоль) в NMP (9 мл) добавляли цианид меди(Т) (422 мг, 4,71 ммоль), и полученную смесь нагревали при 175°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 млх4).Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали и остаток очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с высоким рН, затем метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества
(82 мг, 24%).
Пример 139.
1-(3,5-Дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(3-гидроксипропансульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид
ABR-239531
Использовали методику получения №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,5-дихлорфенил)-^[4-метокси-6-(3-метоксипропансульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (6%).
Пример 140.
N-[6-(циклопентансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239499
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)^-[6-(этансульфонил)-4-
гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамида с тем исключением, что применяли №[6-(циклопентан
сульфонил)-4-метоксипиридазин-3-ил]-1-3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо 1-(3,5-
дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-4-метоксипиридазин-3-ил]метансульфонамида (12%).
1 М BBr3 в ДХМ (284 мкл, 0,284 ммоль) добавляли в раствор (+/-)-^(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонамида (20 мг, 0,03 ммоль) в ДХМ (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, затем оставляли на 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (10 мл), промывали 1н. раствором HCl (2х3 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage 10 г SNAP картридж, элюент: градиент гептан:EtOAc от 1:1 до 0:1, затем EtOAc:МеОН от 1:0 до 9:1), получая целевой продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Данный продукт суспендировали в ДХМ (10 мл) и переводили в водную фазу экстракцией 2 М раствором K2CO3 (3х3 мл). Объединенные экстракты промывали ДХМ (3х5 мл), затем доводили до значения рН 1 добавлением 3н. раствора HCl. Водную фазу затем повторно экстрагировали ДХМ (5х10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11 мг, 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 142.
3-[(5-Бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид. ABR-239694
В перемешиваемый раствор 3-[(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (110 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (8 мл), добавляли HATU (168 мг, 0,44 ммоль) и DIPEA (0,88 мл, 0,88 ммоль), и полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при 60°С в герметично закрытой пробирке. В реакционную смесь добавляли диэтиламин (0,060 мл, 0,59 ммоль), и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при 60°С. Коричневую реакционную смесь упаривали в вакууме, затем растворяли в 1:1 смеси ДМСО:МеОН и напрямую очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (12 мг, 9%).
Пример 143.
N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239721
Cl oil нсг^
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (24%).
Пример 144.
3,4-Дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,4-дихлор-^(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1 -(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (3%).
ABR-239720
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор-1Ч-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1 -(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (44%).
Пример 146.
3-[(6-Хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-К,К-диэтилбензамид. ABR-239737
Использовали методику получения 3-[(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]-1Ч,1Ч-диэтилбензамида с тем исключением, что применяли 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту вместо 3-[(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил]бензойной кислоты, и нагревание на второй стадии реакции проводили при 80°С, а не при 60°С (42%).
Пример 147.
К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид ABR-239722
нсг^ ci
В перемешиваемый раствор К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(4-
цианофенил)метансульфонамида (274 мг, 0,81 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (3,24 мл, 3,24 ммоль), полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 3,5 ч. Реакцию гасили водой (20 мл), слои разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ (2x30 мл), все органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое, в основном, представляло собой исходное вещество. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая 53 мг желтого твердого вещества, которое также в основном представляло собой исходное вещество.
Водный слой фильтровали, получая белое твердое вещество, которое растворяли в 1:1 смеси ДМСО:МеОН и очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (23 мг, 9%).
Пример 148.
К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(5-циано-2-фторфенил)метансульфонамид
ABR-239742
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(5-циано-2-фторфенил)метансульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (28%).
Пример 149.
К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-циано-5-фторфенил)метансульфонамид
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-
ABR-239743
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(3-циано-5-фторфенил)метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (28%). Пример 150.
1-(2-Хлор-5-цианофенил)-К-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)метансульфонамид ABR-239744
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(2-хлор-5-цианофенил)-Ы-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (34%).
Пример 151.
2-Хлор-К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-цианобензол-1-сульфонамид
ABR-239745
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 2-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-
ил)-4-цианобензол-1 -сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1 -(2-хлор-5-
цианофенил)метансульфонамида (10%).
Пример 152.
3-Хлор-К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-фторбензол-1-сульфонамид
ABR-239748
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-
ил)-4-фторбензол-1 -сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1 -(2-хлор-5-
цианофенил)метансульфонамида (30%).
Пример 153.
3,5-Дихлор-К-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид
ABR-239750
В раствор К-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,5-дихлорбензол-1-сульфонамида (367 мг, 0,92 ммоль) в NMP (9 мл) добавляли цианид меди(Т) (413 мг, 4,61 ммоль), и полученную смесь нагревали при 175°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 млх4). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали, получая коричневый остаток, который растирали в МеОН. Дальнейшую очистку осуществляли автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод для основных условий), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (46 мг, 14%).
Пример 154.
3-Хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-5-фторбензол-1-сульфонамид
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор^-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-
ABR-239754
ил)-5-фторбензол-1-сульфонамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-
цианофенил)метансульфонамида (29%). Пример 155.
3,5-Дихлор-К-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-239755
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор-М-(6-метансульфонил-4-метоксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (35%).
Пример 156.
3,5-Дихлор-К-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид ABR-239756
Использовали методику получения К-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-
фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор-М-(6-хлор-4-метоксипиридин-
3 -ил)бензол-1 -сульфонамид вместо К-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(2-хлор-5-
цианофенил)метансульфонамида, и ВЭЖХ проводили методом для нейтральных условий (аммоний-бикарбонатный буфер в качестве подвижной фазы) (7%).
Пример 157.
1-(3,5-дихлорфенил)-К-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид ABR-239760
В перемешиваемый раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-К-[5-метокси-2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]метансульфонамида (130 мг, 0,31 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли 1 М раствор BBr3 в ДХМ (1,25 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. Медленно добавляли воду, чтобы погасить реакцию, и экстрагировали ДХМ (3x30 мл). Большая часть продукта содержалась в водной фазе, которую повторно экстрагировали EtOAc. EtOAc слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 64%).
Пример 158.
3-Хлор-5-фтор-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензол-1-сульфонамид ABR-239761
Использовали методику получения №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-5-фтор-№[5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензол-1-сульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1 -(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (35%).
В перемешиваемый раствор 3,5-дихлор-N-(5-метансульфонил-3-метоксип^иразин-2-ил)бензол-1-сульфонамида (150 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 1 М раствор BBr3 в ДХМ (2,18 мл). При перемешивании появлялся белый осадок. Добавляли еще ДХМ (25 мл), и реакционную смесь обрабатывали в ультразвуковой бане для обратного растворения твердого вещества в растворе, и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (водного) до рН 7. Реакционную смесь повторно подкисляли до значения рН 2 добавлением 2 М раствора HCl и разбавляли водой (40 мл). Белый осадок, который сохранялся после изменения рН, отделяли фильтрованием. Полученный осадок растворяли в МеОН, подкисляли 2 М раствором HCl (водным) и упаривали. Остаток растворяли в EtOAc (100 мл) и разбавляли водой (50 мл). Значение рН водного слоя доводили до 2 добавлением 2 М раствора HCl (водного). Слои разделяли, органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (73 мг, 50%).
Пример 160.
3-Хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид.
ABR-239763
Использовали методику получения 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-сульфамоил]бензойную кислоту вместо 3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-сульфамоил]бензойной кислоты, и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч в герметично закрытой пробирке (54%).
Пример 161.
3-Хлор-5-{[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]метил}-N,N-диэтилбензамид.
ABR-239769
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3-хлор-5-{[(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)сульфамоил]метил}-^№диэтилбензамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (8%).
Пример 162.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-циано-5-фторбензол-1-сульфонамид
ABR-239771
Использовали методику получения N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-3-циано-5 -фторбензол-1 -сульфонамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3 -ил)-1 -(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (4%).
4-Метокси-6-(трифторметил)пиридазин-3-амин (115 мг, 0,595 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (60%, 26 мг, 0,655 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин до прекращения выделения газа. Добавляли 3-хлор-5-фторбензол-1-сульфонилхлорид (136 мг, 0,595 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили 2 М раствором HCl (5 мл), добавляли воду (10 мл), и продукты экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Хроматографией на силикагеле (элюент: 0-100% этилацетат в гептане) выделяли промежуточный метиловый эфир, который деметилировали раствором BBr3 в ДХМ, как в предыдущих методиках. После водной обработки и последующей очистки методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) получали указанное в заголовке соединение (17 мг, 8%).
Пример 164.
1-(3,4-Дихлорфенил)-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид
ABR-239773
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 1-(3,4-дихлорфенил)-Щ5-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид вместо ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (37%).
Пример 165.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид
ABR-239775
В перемешиваемый раствор ^(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамида (170 мг, 0,39 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (1,18 мл, 1,18 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли еще 500 мкл 1 М BBr3 в ДХМ, и смесь выдерживали при 0°С в течение еще 90 мин. Реакционную смесь затем слегка нагревали (все еще при температуре ниже 10°С), добавляли еще 200 мкл 1 М BBr3 в ДХМ, и полученную
смесь оставляли перемешиваться еще 45 мин. Затем смесь повторно охлаждали опять до 0°С и гасили
ледяной водой. Водный слой экстрагировали ДХМ (3x30 мл), объединенные органические слои сушили над MgSO4, затем упаривали при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (40 мг, 27%). Пример 166.
3,5-Дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид
ABR-239776
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циано-фенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлор-^(6-метан-сульфонил-4-метоксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид вместо №(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамида (37%).
В раствор 4-амино-3-метоксипиридина (93 мг, 0,75 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (195 мг, 0,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Промежуточный продукт отделяли фильтрованием, сушили в вакууме, суспендировали в ДХМ (2 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (0,52 мл, 0,52 ммоль) при 0°С, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и льдом, и выпавший твердый осадок отделяли фильтрованием. Выделенное твердое вещество нагревали в EtOH (2 мл) и 1 М HCl (1 мл) в течение 4 ч при 70°С. Полученную смесь разбавляли водой, твердый осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 1-(3,5-дихлорфенил)-^(3-гидроксипиридин-4-ил)метансульфонамид в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, 4%).
Пример 168.
6-(2,5-Дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоновая кислота ABR-239564
В раствор метил 6-(2, 5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоксилата (26 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (1,1 мл) добавляли 1 М NaOH (1,5 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат подкисляли 5 М раствором HCl до значения рН ниже 3. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоновую кислоту в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, 40%).
Пример 169.
N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239757
В раствор 4-амино-2-хлор-3-метоксипиридина (160 мг, 1,0 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид (260 мг, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали и в остаток добавляли этанол (5 мл), затем воду (2 мл). Промежуточный продукт отделяли фильтрованием, сушили в вакууме, суспендировали в CHCl3 (6 мл), затем обрабатывали 1 М раствором BBr3 в ДХМ (2,1 мл, 2,1 ммоль) при 0°С, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли 1,2-пропан-диол (0,7 мл), затем н-пропанол (3 мл). Полученную смесь упаривали для удаления CHCl3, затем разбавляли н-пропанолом (3 мл) и 5 М HCl (0,4 мл) и нагревали до 80°С. Через 1/2 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду до появления первого признака осадка. После 1/2-часового перемешивания, продукт/борный комплекс отфильтровывали и в остаточный раствор добавляли дополнительное количество воды. Выпавший второй осадок отфильтровывали, получая 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)метансульфонамид в виде не совсем белого твердого вещества (175 мг, 48%).
Пример 170.
3,5-Дихлор-N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид
Использовали методику получения 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид вместо
ABR-239766
3-(Трифторметил)бензолсульфонилхлорид (773 мг) и 2-амино-3-бензилоксипиридин (407 мг) вводили в реакцию согласно методике А, и затем гидрировали в смеси вода/гидроксид натрия, применяя палладий на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывали, и продукт осаждали добавлением соляной кислоты (1 М). Осадок отделяли фильтрованием, сушили и получали указанное в заголовке соединение (153 мг, 24% выход).
Пример 172.
К-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239560
Получено из (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорида и 3-амино-5-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 12%. Пример 173.
К-(5,6-дихлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239562
Получено из (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида и 3-амино-5,6-дихлор-2-метоксипиридина (1,23 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 80%. Пример 174.
К-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239580
Получено из (3,4-дихлорфенил)метансульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 43%. Пример 175.
К-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид
ABR-239581
Получено из (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 88%. Пример 176.
5-Бром-К-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
ABR-239583
Получено из 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В, исключая нагревание в этаноле и NaOH в ходе методики А, и применяя реакцию полученного после методики В соединения в 1 М NaOMe/MeOH при 80°С в течение 3 ч с последующим осаждением уксусной кислотой в воде, после которого получали указанное в заголовке
Выделено с низким выходом (5%) в качестве побочного продукта при получении ABR-239417 (пример 75). Возможным объяснением его образования являются небольшие количества брома, образовавшегося при хранении 1 М растворов трибромида бора. Этот бром затем вступал во взаимодействие с ABR-239417, образуя указанное в заголовке соединение.
Пример 178.
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид
ABR-239672
Получено из (4-трифторметилфенил)метансульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 50%. Пример 179.
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-4-пропилбензол-1-сульфонамид
ABR-239673
Получено из 4-н-бутилбензолсульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 57%. Пример 180.
3,4-дихлор-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид
ABR-239674
Получено из 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 32%. Пример 181.
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид
ABR-239718
Получено из 1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонилхлорида и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридина (3,0 ммоль) с применением методик А и В, исключая нагревание в этаноле и NaOH в ходе методики А, с общим выходом 27%.
Пример 182.
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид
ABR-239724
Получено из ABR-239718 (0,3 ммоль) нагреванием в 1 M NaOMe/MeOH при 80°С в течение 72 ч и выделением выпавшей в осадок натриевой соли. Полученную соль затем перемешивали в смеси уксусной кислоты со смесью метанол/вода и указанное в заголовке соединение (55 мг, 50% выход) выделяли фильтрованием.
Получено из 1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонилхлорида (1,5 ммоль) и 3-амино-5-хлорпиридин-4-ола (1,0 ммоль) нагреванием в пиридине при 90°С в течение 3 ч и разделением смеси между этилацетатом, водой и уксусной кислотой. Органическую фазу упаривали, остаток кристаллизовали из метанола и получали указанное в заголовке соединение (90 мг, 24% выход).
Пример 184.
N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид
ABR-239740
Получено из ABR-239726 (80 мг) нагреванием в 1 М NaOMe/MeOH при 80°С в течение 18 ч, последующим добавлением уксусной кислоты и воды и отделением осадка. После сушки осадка получали указанное в заголовке соединение (67 мг, 83% выход).
Пример 185.
^(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)- 1-[5-хлор-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метансульфонамид
ABR-239741
Получено из ABR-239718 (60 мг) нагреванием в пирролидине (2 мл) при 80°С в течение 3 ч, упариванием смеси и растворением остатка в абсолютном этаноле, и осаждением целевого соединения путем добавления уксусной кислоты и воды. Выход после фильтрования и сушки составил 42 мг (64% выход).
Пример 186.
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[3-хлор-5-(этилсульфанил)фенил]метансульфонамид
ABR-239758
(3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорид и 3-амино-6-хлор-2-метоксипиридин вводили в реакцию согласно методике А. Полученный промежуточный 1-(3,5-дихлорфенил)^-(6-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид (100 мг, 0,26 ммоль) и этантиолят натрия (110 мг, 1,04 ммоль) нагревали в ДМФА (1,5 мл) при 100°С в течение 18 ч. Полученную смесь затем разбавляли водой и уксусной кислотой, и осадок отделяли и сушили, получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 56% выход).
1H ЯМР (500 МГц) 5 1,27 (т, 3Н), 3,00 (кв, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,79 (ушир., 1H), 7,28 (д, 2Н), 7,34 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 9,30 (ушир.с, 1H), 12,50 (ушир.с, 1H).
(М+Н)=393, (М-Н)=391.
Пример 187.
3, 5-Дихлор-^ [6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3 -ил] бензол-1 -сульфонамид
Получено из 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорида и 3-амино-6-этансульфонил-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 74%.
ABR-239768
Получено из (3,5-дихлорфенил)метансульфонилхлорида и 3-амино-6-этан-сульфонил-2-метоксипиридина (1,0 ммоль) с применением методик А и В с общим выходом 81%. Пример 189.
N-(5-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид ABR-239401
В раствор N-(5-циано-3-метоксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамида (180 мг, 0,48 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (1,90 мл, 1,90 ммоль) в четыре приема в течение 5 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл) и добавляли еще ДХМ (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (32 мг, 18%).
Пример 190.
5-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метилпиридин-3-сульфонамид ABR-239630
В раствор 3-амино-4-гидрокси-5-хлорпиридина (200 мг, 1,38 ммоль) в пиридине (3 мл) при 80°С по каплям добавляли раствор 5-хлор-6-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (219 мг, 0,97 ммоль) в ДХМ (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре, затем пиридин упаривали. Остаток очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН). Дальнейшую очистку осуществляли суспендированием в 1:1 смеси МеОН/вода с последующим фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде лилового твердого вещества (28 мг, 6%).
Пример 191.
N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-5-циано-6-метоксипиридин-3-сульфонамид ABR-239631
Раствор 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамида (90 мг, 0,23 ммоль) в NMP (1 мл) обрабатывали твердым цианидом меди(1) (102 мг, 1,14 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 165°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разделяли между EtOAc (50 мл) и 2 М NH3. Фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая коричневое масло, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (9 мг, 11%).
Пример 192.
Колбу, в которую помещали 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-
N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метокси-5-фенилпиридин-3-сульфонамид ABR-239629
сульфонамид (150 мг, 0,38 ммоль), фенилбороновую кислоту (56 мг, 0,46 ммоль), карбонат цезия (495 мг, 1,52 ммоль), Рё(ёррг)С12.ДХМ (31 мг, 0,04 ммоль), EtOH (5 мл) и воду (1 мл), дегазировали с помощью азота и затем кипятили в течение 2 ч. EtOH упаривали и добавляли воду (5 мл) и EtOAc (60 мл). Фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая черное твердое вещество, которое очищали методом автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН). Дальнейшую очистку осуществляли суспендированием в МеОН с последующим фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (22 мг, 13%). Пример 193.
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамид ABR-239347
В перемешиваемый раствор N-(5-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамида (150 мг, 0,40 ммоль) в ДХМ (6 мл) при -10°С добавляли BBr3 (300 мг, 1,20 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха, получая неочищенный продукт, который очищали методом препаративной ТСХ (элюент 10% МеОН в ДХМ). В результате дальнейшей очистки автоматической обращенно-фазной ВЭЖХ (метод с низким рН) получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (40 мг, 28%).
Пример 194.
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид
ABR-239509
Использовали методику получения ^(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3,4-
дифторфенил)метансульфонамида с тем исключением, что применяли (3-хлор-5-цианофенил)метансульфонилхлорид вместо (3,4-дифторфенил)метансульфонилхлорида, и 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амин вместо 6-хлор-4-метоксипиридазин-3-амина (3%).
Пример 195.
5-Бром-6-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид
В раствор 5-бром-6-хлор-N-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамида (1,03 г, 2,49 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли 1 М BBr3 в ДХМ (15 мл, 15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли чистый BBr3 (1 мл), смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение ночи. Охлажденную смесь разбавляли дополнительным количеством ДХМ (100 мл) и воды и затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Пример 196.
N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,5-дихлорбензол-1-сульфонамид
В перемешиваемую суспензию 3-амино-5-бромпиридин-4-ола (500 мг, 2,65 ммоль) в пиридине (15 мл) в один прием добавляли 3,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (585 мг, 2,38 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривали, остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в минимальном объеме МеОН, получая требуемый продукт в виде розового твердого вещества (733 мг, 77% выход).
Данные ЯМР и масс-спектрометрии для примеров по настоящему изобретению приведены в табл. 1.
239290
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -пиридин-3-илметансульфонамид
300,0
(500 МГц, MeOD) 5 4,92 (с, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,51 (м, 2Н).
239291
5 -6poM-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирро лид ин-1 -ил)пирид ин-3 -сульфонамид
432,8
(500 МГц, MeOD) 5 1,89 - 2,04 (м, 4Н), 3,72 - 3,89 (м, 4Н), 7,09 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н).
239314
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дифтор-фенил)метансульфонамид
334,8
(500 МГц, CDCb) 5 4,95 (с, 2Н), 6,90 -7,12 (м, ЗН), 7,20 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н).
239315
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(2,5 -дихлор-тиофен-3 -ил)метан-сульфонамид
(500 МГц, MeOD) 5 4,84 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
239316
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,4-дихлор-фенил)метансульфонамид
366,8
(500 МГц, MeOD) 5 7,18 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н).
239317
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфон-амид
350,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,86 (с, 2Н), 7,12 (1Н), 7,17 - 7,35 (м, ЗН), 7,85 (д, 1Н).
239318
1-(2,4-дихлорфенил)-М-(4-
гидроксипиридин-3-ил)-
метансульфонамид
332,7
(500 МГц, CDCb) 5 4,64 (с, 2Н), 6,47 (д,1Н), 7,30 (дд, Ш), 7,45 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,83 (д, 1Н).
239321
1-(3,5-дихлорфенил)-М-(4-
гидроксипиридин-3-ил)-
метансульфонамид
332,7
(500 МГц, MeOD) 5 4,52 (с, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,83 (д, 1Н).
239331
3,5 -дихлор-[Ч-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-бензол-1 -сульфонамид
352,8
(500 МГц, MeOD) 5 7,13 (д, 1Н), 7,65 -7,67 (м, 1Н), 7,69 - 7,73 (м, 1Н), 7,95 -8,01 (м, 2Н).
239332
3,4-дихлор-[Ч-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-бензол-1 -сульфонамид
352,8
(500 МГц, MeOD) 5 7,12 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 8,20 (д, 1Н).
239333
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-
пиридин-2-ил)-1-(3-хлор-
фенил)метансульфонамид
332,8
(500 МГц, MeOD) 5 7,18 (д, 1Н), 7,28 -7,38 (м, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
239334
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(4-хлор-фенил)метансульфонамид
332,8
(500 МГц, MeOD) 5 7,17 (д, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 7,84 (с, 1Н).
239335
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(2-хлор-фенил)метансульфонамид
332,8
(500 МГц, MeOD) 5 5,07 (с, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,82 (с, 1Н).
239336
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(2,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
366,8
(500 МГц, MeOD) 5 5,04 (с, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,81 (д,1Н),
239337
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,4-дифтор-фенил)метансульфонамид
334,9
(500 МГц, MeOD) 5 7,18 (дд, 2Н), 7,20 -7,27 (м, 1Н), 7,31 (ддд, 1Н), 7,86 (с, 1Н).
239338
1-(3,5-дихлорфенил)-М-(3-гидрокси-5 -метансульфонил-пиридин-2-ил)метан-сульфонамид
410,8
(500 МГц, MeOD) 5 3,17 (с, ЗН), 7,35 (д, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н).
239514
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(З-хлор-5 -циано фе ни л)метан-сульфонамид
357,5
(500 МГц, MeOD) 5 4,92 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
239520
3 -хлор-5 - {[(5 -хлор-3 -
гидроксипиридин-2-ил)-
сульфамоил]метил}бензамид
276,0
(500 МГц, MeOD) 5 4,91 (с, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,87 (д, 1Н).
239359
1-(5-хлор-2-фторфенил)-М-(5-хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)метан-сульфонамид
351,3
(400 МГц, ДМСО) 5 4,89 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,43 - 7,50 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 10,35 (с, 2Н).
239372
М-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3 -ил)-1 -(3,5 -ди-хлорфенил)метан-сульфонамид
367,7
(500 МГц, MeOD) 5 4,78 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,47 (м, 1Н).
239373
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(2,3 -дихлор-фенил)метансульфонамид
366,8
(500 МГц, MeOD) 5 5,13 (с, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
239374
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(2,6-дихлор-фенил)метансульфонамид
366,8
(250 МГц, MeOD) 5 5,27 (с, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,27 - 7,47 (м, ЗН), 7,77 (д, 1Н).
239405
39а
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)этан-1 -сульфонамид, энантиомер 1
380,8
(500 МГц, Метанол-с14) 5 1,78 (д, ЗН),), 5,16 (с, 1Н), 7,16 (д, Ш ), 7,36 - 7,50 (м, ЗН), 7,80 (с, 1Н).
239406
39b
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)этан-1 -сульфонамид, энантиомер 2
380,8
(500 МГц, MeOD) 5 1,78 (д, ЗН), 5,17 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,34 - 7,45 (м, ЗН), 7,80 (с, Ш).
239183
5 -6poM-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-пиридин-3 -сульфонамид
364,3
(400 МГц, ДМСО) 5 7,16 (с, Ш), 7,68 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,95 (с, Ш), 9,03 (д, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
239239
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-6-(трифтор-метил)пирид ин-3 -сульфонамид
354,1
(400 МГц, ДМСО) 5 7,19 (д, Ш), 7,70 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,60 (дд, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 10,91 (с, 2Н).
239262
М-(5-хлор-3-гидрокси-пиридин-2-ил)-3 -(трифтор-метокси)бензол-1 -сульфонамид
369,1
(400 МГц, CDCb) 5 7,16 (с, Ш), 7,32 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н)
239049
1Ч-(5-бром-3-гидрокси-
пиридин-2-ил)бензол-
сульфонамид
329,1
(400 МГц, CDCb) 5 7,25 (с, Ш), 7,48 (т, ЗН), 7,56 (т, 1Н), 7,86-7,93 (м, 2Н)
239050
1Ч-(5-бром-3-гидрокси-пиридин-2-ил)-2,5-дихлор-тиофен-3 -сульфонамид
403,2
(400 МГц, ДМСО) 5 7,29 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 10,76 (с, 2Н)
239275
1Ч-(5-бром-3-гидрокси-пиридин-2-ил)-3-(трифтор-метокси)бензол-1 -сульфонамид
413,0
(400 МГц, ДМСО) 5 7,24 (д, Ш), 7,61 -7,66 (м, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,95-8,00 (м, Ш), 10,61 (с, 2Н)
239304
5 -6poM-N-(5 -бром-3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3 -сульфонамид
441,9
(400 МГц, ДМСО) 5 7,30 (д, Ш), 7,78 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,90 (д, 1Н), 10,85 (с, 2Н)
239327
N-(5 -бром-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-6-(трифтор-метил)пиридин-3 -сульфонамид
398,1
(400 МГц, ДМСО) 5 7,26 (д, Ш), 7,73 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 10,84 (с, 2Н).
239345
5 -6poM-N-(5 -бром-3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфон-амид
438,0
(400 МГц, ДМСО) 5 3,99 (д, ЗН), 7,20 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 5 8,65 (д, 1Н).
239238
К-(3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
320,1
(400 МГц, ДМСО) 5 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 9,26 (с, Ш), 12,69 (с, 1Н)
239215
метил 6-(2,5-дихлор-тиофен-3 -сульфонамидо) -5 -гидроксипиридин-3-карбоксилат
383,1
(400 МГц, CDC13) 5 3,92 (с, ЗН), 7,22 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 12,22 (с, 1Н)
239216
метил 6-бензолсульфон-амидо-5 -гидроксипиридин-3 -карбоксилат
309,2
(400 МГц, CDC13) 5 3,90 (д, ЗН), 6,84 (с, 1Н), 7,47 - 7,60 (м, 4Н), 7,89 (с, 1Н), 7,93 - 7,96 (м, 2Н), 12,042 - 12,52 (м, 1Н)
238979
4-бром-3-фтор-М-(4-гидроксипиридин-3-ил)-бензол-1 -сульфонамид
347,2
(400 МГц, ДМСО) 5 6,10 (д, Ш), 7,52 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,78 (с, Ш), 7,80 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 11,42 (с, 1Н).
239323
N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3 -ил)-3 -(трифтор-метокси)бензол-1 -сульфонамид
369,3
(400 МГц, ДМСО) 5 7,32 (д, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,77 - 7,66 (м, 2Н), 7,84 (с, Ш), 7,92 - 7,87 (м, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н)
239324
N-(5-xnop-2-гидроксипиридин-3 -ил)-6-(трифтор-метил)пирид ин-3 -сульфонамид
354,1
(400 МГц, ДМСО) 5 7,05 (м, 2Н), 8,03 (м, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 9,07 (с, Ш), 11,33 (с, 1Н)
239326
5 -6poM-N-(5 -хлор-2-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -
метоксипиридин-3-сульфон-
амид
394,2
(400 МГц, ДМСО) 5 3,99 (с, ЗН), 7,38 (2хс, 2Н), 8,47 (д, Ш), 8,57 (д, Ш), 10,04 (ушир.с, Ш), 12,23 (ушир.с, 1Н).
238857
2,5-дихлор-М-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-тиофен-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 7,29 (д, Ш), 7,37 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 10,8 (ушир.с, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
238733
N-(5-xnop-4-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -(трифторметил)пиридин-З -сульфонамид
(500 МГц, MeOD) 5 7,93 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 9,04 (д, 1Н).
238734
5-6poM-6-xnop-N-(5-xnop-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 7,90 (д, Ш), 8,10 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 10,2 (ушир.с, Ш), 12,1 (ушир.с, 1Н).
238901
5 -6poM-N-(5 -хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 3,99 (с, ЗН), 7,87 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 9,8 (ушир.с, Ш), 12,1 (ушир.с, 1Н).
239044
5 -6poM-N-(5 -хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-пиридин-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 7,90 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,41 (т, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,96 (д, 1Н),12,1 (ушир.с, 1Н).
238580
5-6poM-6-xnop-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-пиридин-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,16 (д, Ш), 7,62 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,68 (д, 1Н).
238868
5-6poM-N-(4-
гидроксипиридин-3-ил)-6-
метоксипиридин-3-
сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 3,98 (с, ЗН), 6,12 (д, Ш), 7,60 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,40 (д, Ш), 8,45 (д, 1Н), 11,5 (ушир.с, 1Н).
238581
2,5-дихлор-М-(4-гидроксипиридин-3-ил)-тиофен-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,20 (д, Ш), 7,41 (с, Ш), 7,64 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 11,6 (ушир.с, 1Н).
238582
]Ч-(4-гидроксипиридин-3 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,34 (д, Ш), 7,68 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 9,07 (ушир.с, 1Н).
238615
3,4-дифтор-1Ч-(4-гидрокси-пиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,13 (д, Ш), 7,577,68 (м, ЗН), 7,80 (д, 1Н), 7,89-7,96 (м, Ш).
239168
3,4-дихлор-М-(4-гидрокси-пиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,13 (д, Ш), 7,60 (д, Ш), 7,70 (дд, Ш), 7,77-7,82 (м, 2Н), 8,04 (д, Ш).
238612
N-(2-гидpoкcипиpидин-3 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,17 (т, Ш), 7,18 (с, Ш), 7,42 (с, 1Н), 8,11 (д, Ш), 8,45 (д, Ш), 9,11 (с, 1Н), 10,2 (ушир.с, 1Н), 11,8 (ушир.с, 1Н).
238610
5-6poM-6-xnop-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)-пиридин-3-сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,21 (т, Ш), 7,25 (ушир.с, Ш), 7,48 (дд, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 10,1 (ушир.с, 1Н), 12,0 (ушир.с, 1Н).
238611
2,5-дихлор-М-(2-гидрокси-
пиридин-3-ил)тиофен-3-
сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,20 (т, Ш), 7,25 (дд, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 9,8 (ушир.с, Ш), 12,0 (ушир.с, Ш).
239286
]Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлор-фенил)метансульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,55 (с, 2Н), 6,87 (ушир.с, Ш), 7,42(дд, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 9,30 (ушир.с, Ш), 11,90 (ушир.с, Ш).
238942
5 -6poM-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
(500 МГц, MeOD) 5 4,07 (с, ЗН), 7,11 (д, Ш), 7,68 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,74 (д, Ш).
239281
3,4-дихлор-М-(3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 7,23 (д, Ш), 7,757,85 (м, 4Н), 8,01 (с, 1Н), 13,0 (ушир.с, Ш).
239167
2,5-дихлор-М-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,80 (с, Ш), 7,25 (с, Ш), 8,00 (с, 1Н), 10,24 (ушир.с, 1Н), 11,80 (ушир.с, 1Н).
239129
2,5-дихлор-М-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 7,37 (д, Ш), 7,43 (с, Ш), 7,49 (д, 1Н), 10,25 (ушир.с, 1Н), 12,30 (ушир.с, 1Н).
239417
N-(5 -бром-3 -гидрокси-
пиразин-2-ил)-3,4-дихлор-
фенилметансульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,85 (с, 2Н), 7,27 (д, Ш), 7,59 (с, 1Н), 7,65 (д, Ш), 7,70-7,90 (ушир.с, Ш), 10,60 (ушир.с, Ш), 13,30 (ушир.с, 1Н).
239462
N-(5-6poM-3-
гидроксипиразин-2-ил)-Г(3,4-
дихлорфенил)метан-
сульфонамид
335,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,77 (с, 2Н), 6,55 (с, Ш), 7,19 (с, 1Н), 7,23 - 7,31 (м, Ш), 7,32 - 7,39 (м, Ш).
239468
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[3-гидрокси-5 -(пропана-су льфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид
439,2
(500 МГц, MeOD), 5 1,30 (д, 6Н), 3,34 (м, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,43 (с, 2Н), 8,26 (с, 1Н),
239604
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиразин-2-ил) -1-(3,5-дихлорфенил)метан-сульфонамид
367,8
(500 МГц, ДМСО) 5 4,87 (с, 2Н), 7,37 (с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н).
239614
5 -6poM-N-(5 -хлор-4-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -
феноксипиридин-3-
сульфонамид
456,0
(500 МГц, MeOD) 5 7,13 (д, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н).
239618
N-(5 -бром-3 -гидрокси-пиразин-2-ил) -1-(3,5-дихлорфенил)метан-сульфонамид
411,8
(250 МГц, ДМСО) 5 4,83 (с, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н).
239494
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)метан-сульфонамид
367,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,96 (с, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,52 - 7,60 (м, 2Н).
239498
1-(3,5-дихлорфенил)-М-(4-гидрокси-6-йодпиридазин-З -ил)метансульфонамид
-458,1
(400 МГц, MeOD) 5 4,78 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,61(т, 1Н).
239497
1Ч-(6-бром-4-гидрокси-пирид азин-3 -ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)метан-сульфонамид
412,1
(400 МГц, MeOD) 8 4,63 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н), 7,33 (т, 1Н).
239570
3 -6poM-N-(5 -бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1 -сульфонамид
436,8
(500 МГц, ДМСО) 5 3,91 (с, ЗН), 7,22 (д, 1Н), 7,75 (дд, Ш), 7,82 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н).
239571
1ч[-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3-ил)-1-(2-хлор-5-циaнoфeнил)мeтaн-сульфонамид
358,9
(500 МГц, ДМСО) 5 4,96 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н).
239593
1ч[-(5-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-6-фенокси-пиридин-3 -сульфонамид
377,9
(500 МГц, ДМСО) 5 7,17 (м, ЗН), 7,27 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,19 (дд, Ш), 8,45 (д, 1Н).
239522
1ч[-(6-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)метан-сульфонамид
366,9 365,9
(500 МГц, MeOD) 5 4,50 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 7,40 (с, ЗН), 8,02 (с, 1Н).
239676
1-(3-хлорфенил)-М-[5-(этансульфонил)-З-гидрокси-пиразин-2-ил] метан-сульфонамид
391,8
(500 МГц, MeOD) 5 1,26 (т, ЗН), 3,26 -3,30 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 7,26 - 7,38 (м, ЗН), 7,42 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
239610
3,5-дихлор-1Ч-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-бензол-1 -сульфонамид
352,9 351,9
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 7,69 - 7,83 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
239486
1ч[-(6-хлор-4-гидрокси-пир ид азин-3-ил)- 1-(2-хлор-фенил)метан-сульфонамид
333,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,99 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,31 - 7,41 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,56 (дд, Ш).
239567
5 -6poM-N-(5 -бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
437,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,04 (с, ЗН), 8,05 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н).
239637
N-(6-6poM-5-xnop-3-гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)метан-сульфонамид
444,7
(500 МГц, MeOD) 5 7,29 (с, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н).
239654
1 -(2-хлорфенил)-М-(4-гидрокси-6-метансульфонил-пир ид азин-3 -ил)метан-сульфонамид
377,8
(500 МГц, MeOD) 5 3,28 (с, ЗН), 5,00 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,25 - 7,39 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н).
239532
1ч[-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3-ил)-1-(3 -хлор-5 -фторфенил)метан-сульфонамид
351,8
(250 МГц, MeOD) 5 4,78 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,18 - 7,31 (м, 2Н).
239477
3,5-дихлор-М-(6-хлор-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)-бензол-1 -сульфонамид
353,6
(500 МГц, MeOD) 5 6,48 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н).
239485
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пир ид азин-3-ил)- 1-(3-хлор-фенил)метансульфонамид
333,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,78 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,29 - 7,41 (м, ЗН), 7,43 (с, 1Н).
239565
1Ч-(5-бром-4-гидрокси-
пиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлор-
фенил)метансульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,61 (с, 2Н), 7,52 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 11,99 (с, 1Н).
239605
3 -[(5 -хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)сульфамоил] -МДЧ-диэтилбензамид
384,1
(500 МГц, ДМСО) 5 0,96 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН), 3,07 (с, 4Н), 7,59 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,81 - 7,87 (м, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н).
239635
1-(3,4-дифторфенил)-М-(4-гидрокси-6-метансульфонил-пир ид азин-3 -ил)метан-сульфонамид
379,9
(500 МГц, ДМСО) 5 3,23 (с, ЗН), 4,78 (д, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,32 - 7,51 (м, 2Н).
239591
100
3-xnop-N-(5-xnop-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метилбензол-1 -сульфонамид
332,9
(500 МГц, ДМСО) 5 2,38 (с, ЗН), 7,51 (д, 1Н), 7,63 (дд, Ш), 7,83 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н).
239612
101
5 -6poM-N-(5 -хлор-4-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -
(пропан-2-илокси)пиридин-3 -
сульфонамид
422,0
(500 МГц, MeOD) 5 1,36 (д, 6Н), 5,38 (гепт, Ш), 7,98 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н).
239607
102
3-xnop-N-(5-xnop-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид
402,8
(500 МГц, ДМСО) 5 7,74 (с, Ш), 7,85 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н).
239613
103
N-(5 -циано -3 -гидрокси-пиразин-2-ил) -1 -(3,5 -дихлор-фенил)метан-сульфонамид
358,8
(250 МГц, ДМСО, 368К) 5 4,77 (с, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,53 (с, Ш), 7,70 (с, 1Н).
239512
104
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[4-гидрокси-6-(пропан-1 -сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид
-438,4
(400 МГц, MeOD) 5 1,04 (т, ЗН), 1,74 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,43 (с, 2Н).
239413
105
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,5 -диметокси-фенил)метан-сульфонамид
-357,3
(400 МГц, MeOD) 5 3,61 (с, 6Н), 4,67 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,38 (д, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,50 (дд, Ш), 7,75 (с, 1Н).
239428
106
5 -xnop-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-З-сульфонамид
363,1
(400 МГц, ДМСО) 5 3,11 (с, 6Н), 7,15 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
239553
107
1ч[-(2-хлор-4-гидрокси-пиримидин-5 -ил) -1-(3,5-дихлорфенил)метан-сульфонамид
367,8
(500 МГц, ДМСО) 5 4,08 (с, Ш), 4,62 (с, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н).
239467
108
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[5-(этансульфонил)-З-гидрокси-пиридин-2-ил]метан-сульфонамид
-423,3
(400 МГц, MeOD) 5 8,22 (с, Ш), 1,17 (т, ЗН), 3,14 (кв, 2Н), 7,23 (с, 2Н), 7,33 (с, 1Н),7,36 (с, 1Н).
239478
109
3,4-дихлор-М-(6-хлор-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
353,7
(500 МГц, MeOD) 5 6,46 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,97 (дд, Ш), 8,23 (д, 1Н).
239568
1Ч-(5-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
367,0
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 4,61 (с, ЗН), 7,52 (д, 2Н), 7,57 (т, Ш), 7,69 (д, Ш), 8,10 (д, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 12,02 (с, 1Н).
239524
111
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[6-(этансульфонил)-4-гидрокси-пир ид азин-3-ил] метан-су льфонамид
426,2
(400 МГц, ДМСО) 5 1,16 (т, ЗН), 3,37 (кв, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,11 (с, ЗН), 7,37 (д, 2Н), 7,57 (м, 1Н).
239619
112
1-(3,5-дихлорфенил)-М-(3-гидрокси-5 -метансульфонил-пиразин-2-ил)метан-сульфонамид
412,0
(250 МГц, ДМСО, 368К) 5 3,22 (с, ЗН), 4,82 (с, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
239491
113
2,5-дихлор-М-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)тиофен-3 -сульфонамид
360,1
(400 МГц, ДМСО) 5 7,33 (с, Ш), 6,50 (с, 1Н).
239502
114
5 -6poM-N-(6-xnop-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
395,3
(500 МГц, ДМСО) 5 4,03 (с, ЗН), 6,54 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н).
239461
115
1ч[-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3-ил)-1-(2,3-дихлорфенил)метан-сульфонамид
367,7
(500 МГц, MeOD) 5 5,05 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,29 - 7,36 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,57 (д, Ш).
239501
116
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3-ил)-3-(трифтор-метокси)бензол-1 -сульфонамид
-368,3
(400 МГц, ДМСО) 5 6,52 (д, Ш), 7,73 (дд, Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н).
239600
117
6-(азетидин-1-nn)-5-6poM-N-(5 -хлор-4-гидроксипиридин-З -ил)пиридин-3 -сульфонамид
418,9
(500 МГц, ДМСО) 5 2,20 - 2,34 (м, 2Н), 4,31 (т, 4Н), 7,84 (с, 1Н), 8,00 - 8,15 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н).
239525
118
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[4-гидрокси-6-(пропан-2-су льфонил)пиридазин-3 -ил]метансульфонамид
440,4
(400 МГц, MeOD) 5 1,31 (д, 6Н), 3,553,60 (м, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,47 (с, 2Н).
239611
119
5 -6poM-N-(5 -хлор-4-гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -этоксипиридин-3 -сульфонамид
407,9
(500 МГц, MeOD) 5 1,39 (т, ЗН), 4,46 (кв, 2Н), 7,95 (с, 1Н),), 8,02 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н).
239411
120
5 -6poM-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-З-су льфонамид
407,1
(400 МГц, CDCb) 5 3,16 (д, 6Н), 7,16 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н).
239628
121
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3-ил)-3-циано-бензол-1 -сульфонамид
310,8
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 6,53 (м, Ш), 7,82 (м, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,24 (д, Ш), 8,36 (с, 1Н).
239554
122
3-xnop-N-(5-xnop-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метокси-бензол-1 -сульфонамид
349,0
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 3,91 (с, ЗН), 7,25 (д, Ш), 7,70 (дд, Ш), 7,79 - 7,84 (м, Ш), 7,86 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н).
239555
123
3 -6poM-N-(5 -хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1 -сульфонамид
392,9
(500 МГц, ДМСО) 5 3,91 (с, ЗН), 7,21 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н).
239457
124
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[3-гидрокси-5 -(пропан-1 -сульфонил)пиридин-2-ил]метансульфонамид
439,1
(400 МГц, ДМСО) 5 0,90 (т, ЗН), 1,55 (м, 2Н), 3,22 - 3,27 (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,41 (д, Ш), 7,54 (м, Ш), 8,17 (с,Ш).
239449
125
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлорфенил)метан-су льфонамид
367,7
(500 МГц, MeOD) 5 4,78 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н).
239450
126
1-(3,5-дихлорфенил)-М-(4-гидрокси-6-
метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид
412,2
(400 МГц, MeOD) 5 3,20 (с, ЗН), 4,72 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,48 (с, 2Н).
239465
127
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(5-циано-тиофен-3 -ил)метан-су льфонамид
330,2
(400 МГц, MeOD) 5 4,91 (с, 2Н ), 7,16 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,76 - 7,84 (м, 2Н).
239574
128
5- бром-6-хлор-М-[4-гидрокси-
6- (трифторметил)-пиридин-3 -
ил]пиридин-3-су льфонамид
431,9
(500 МГц, MeOD) 5 , 6,91 (с, 1Н)., 8,33 (с, 2Н), 8,54 (д, 1Н)
239592
129
5 -6poM-N-(5 -хлор-4-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -
(пиперидин-1 -ил)пирид ин-3 -
сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 1,61 (с, 6Н), 7,85 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,19 (д, Ш), 8,43 (д, 1Н).
239641
130
1Ч-(5-хлор-6-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)метан-су льфонамид
392,0
(500 МГц, MeOD) 5 4,87 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,47 (т, 1Н).
239466
131
N-[5-
(циклопентансульфонил)-З-гидроксипиридин-2-ил] -1 -(3,5 -дихлорфенил)-метансу льфонамид
465,3
(400 МГц, ДМСО) 5 1,59 (м, 4Н), 1,84 (д, 4Н), 3,79 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
239589
132
К-[4-гидрокси-6-(трифтор-метил)пиридин-3 -ил] -6-метилпиридин-3 -сульфонамид
333,9
(500 МГц, MeOD) 5 2,60 (с, ЗН), 7,05 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н).
239576
133
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[4-гидрокси-б-(трифторметил)-пирид ин-3 -ил] метан-су льфонамид
400,9
(500 МГц, MeOD) 5 4,55 (с, 2Н) ,7,12 (с, 1Н), 7,34 (м,1Н), 7,39 (д, 2Н), 8,36 (с, 1Н).
239671
134
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-6-метансульфонилпиридин-2-ил) -1 -(3,5 -дихлорфенил)-метансу льфонамид
444,8
(500 МГц, MeOD) 5 3,31 (ушир.с, ЗН), 4,93 (с, 2Н), 6,98 (с, Ш), 7,38 (д, 2Н), 7,40 (с, 1Н).
239573
135
1-(3,4-дихлорфенил)-М-[4-гидрокси-б-(трифторметил)-пирид ин-3 -ил] метан-су льфонамид
400,8
(500 МГц, MeOD) 5 4,54 (с, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
239481
136
N-(5-хлор-3-гидрокси-пиридин-2-ил)-6-(диметил-амино)-5-метансульфонил-пиридин-3 -сульфонамид
407,2
(400 МГц, ДМСО) 5 3,22 (с, 6Н), 3,44 (с, ЗН), 7,18 (д, 1Н),7,76 (д, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,79 (д, 1Н).
239575
137
5-бром-М-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-З -ил]-6-метоксипиридин-3-су льфонамид
427,9
(500 МГц, MeOD) 5 3,93 (с, ЗН), 6,95 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,31 (с, Ш), 8,38 (с, Ш)
239566
138
1Ч-(5-циано-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
358,0
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 4,64 (с, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,70 (д, Ш), 8,39 (д, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
239531
139
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[4-гидрокси-6-(3 -гидрокси-пропансульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид
456,3
(400 МГц, MeOD) 5 1,85-1,951 (м, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 7,38 (д, Ш), 7,39 (с, 2Н).
239499
140
N-[6-
(циклопентансульфонил)-4-гидроксипир ид азин-3 -ил] -1 -(3,5 -дихлорфенил)-метансу льфонамид
466,2
400 МГц, MeOD) 5 1,70 (м, 4Н), 2,00 (м, 4Н), 3,91 (м, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,49 (с, 2Н).
239717
141
(+/-)-N-(5 -бром-3 -гидрокси-пиразин-2-ил) - Г(3,5 -дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1 -сульфонамид
479,8
(500 МГц, MeOD) 5 5,93 - 6,06 (м, 1Н), 7,50 - 7,65 (м, 4Н).
239694
142
3 - [(5 -бром-3 -гидрокси-пиразин-2-ил)сульфамоил] -МДЧ-диэтилбензамид
428,9
(500 МГц, MeOD) 5 2,65 (т, ЗН), 2,83 (т, ЗН), 4,81 (д, 2Н), 5,13 (д, 2Н), 8,81 (с, 1Н), 9,17 - 9,25 (м, 2Н), 9,59 - 9,63 (м, 1Н), 9,70 (м, 1Н).
239721
143
N-(2-xnop-5 -гидрокси-пиримидин-4-ил) -1 -(3,5 -дихлорфенил)метан-су льфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,90 (с, 2Н), 7,31 -7,38 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н).
239720
144
3,4-дихлор-[Ч-(2 -хлор-5 -гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид
353,7
(500 МГц, ДМСО) 57,99 - 7,82 (м, ЗН), 8,23 (д, 1Н).
239735
145
3,5-дихлор-[Ч-(2 -хлор-5 -гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид
353,6
(500 МГц, ДМСО) 5 7,91 (с, Ш), 7,97 (с, ЗН).
239737
146
3-[(6-хлор-4-гидрокси-
пир ид азин-3 -ил)сульфамоил] -
МДЧ-диэтилбензамид
384,9
(500 МГц, ДМСО) 5 0,99 (с, ЗН), 1,16 (с, ЗН), 6,53 (с, 1Н), 7,61 - 7,71 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,01 (м, 1Н).
239722
147
1ч[-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3-ил)- 1-(4-циано-фенил)метансульфонамид
325,0
(500 МГц, ДМСО) 5 4,88 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н).
239742
148
М-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3-ил)- 1-(5-циано-2-фторфенил)метан-сульфонамид
342,9
(500 МГц, ДМСО) 5 4,88 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,49 (т, Ш), 7,90 - 8,02 (м, 2Н).
239743
149
М-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3-ил)- 1-(3-циано-5 -фторфенил)метан-сульфонамид
342,9
(500 МГц, ДМСО) 5 4,87 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,66 (с, Ш), 7,82 - 7,96 (м, 1Н).
239744
150
1-(2-хлор-5-цианофенил)-М-(2-хлор-5-гидрокси-пиримидин-4-ил)метан-сульфонамид
358,9
(250 МГц, ДМСО) 5 5,09 (с, 2Н), 7,73 (д, Ш), 7,88 (дд, Ш), 7,94 - 8,00 (м, 2Н).
239745
151
2-хлор-М-(6-хлор-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)-4-цианобензол-1 -сульфонамид
344,9
(250 МГц, ДМСО) 5 6,62 (с, Ш), 8,03 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
239748
152
3-хлор-М-(6-хлор-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)-4-фторбензол-1 -сульфонамид
337,8
(250 МГц, ДМСО) 5 6,52 (с, Ш), 7,66 (т, 1Н), 7,92 - 8,01 (м, Ш), 8,15 (дд, 1Н).
239750
153
3,5-дихлор-М-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)-бензол-1 -сульфонамид
343,8
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 7,82 (д, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 8,37 (с, 1Н).
239754
154
3-хлор-М-(6-хлор-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)-5 -фторбензол-1 -сульфонамид
337,9
(500 МГц, ДМСО) 5 6,58 (с, Ш), 7,73 -7,79 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
239755
155
3,5 -дихлор-М-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
396,9
(500 МГц, MeOD-d4) 5 3,17 (с, ЗН), 7,37 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 8,53 (с, 1Н).
239756
156
3,5-дихлор-[Ч-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-бензол-1 -сульфонамид
352,8
(500 МГц, MeOD-d4) 5 6,70 (с, 1Н), 7,69(д, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н).
239760
157
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[5-гидрокси-2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]метан-сульфонамид
402,0
(250 МГц, ДМСО) 5 4,97 (с, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,65 (т, Ш), 8,24 (с, 1Н).
239761
158
3 -хлор-5 -фтор-N- [5 -гидрокси-2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]бензол-1 -сульфонамид
372,0
(250 МГц, ДМСО) 5 7,72 - 7,85 (м, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
239762
159
3,5 -дихлор-1Ч-(3 -гидрокси-5 -метансульфонилпиразин-2-ил)бензол-1 -сульфонамид
397,8
(500 МГц, MeOD-d4) 5 3,14 (с, ЗН), 7,69 -7,87 (м, 2Н), 8,04 (д, 2Н).
239763
160
3-хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)-сульфамоил] -МДЧ-диэтил-бензамид
418,9
(500 МГц, MeOD) 5 1,15 (т, ЗН), 1,27 (т, ЗН), 3,27 (кв, 2Н), 3,57 (кв, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н).
239769
161
3-хлор-5-{[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-сульфамоил]метил} -N,N-д иэти лбе нзамид
433,3
(500 МГц, MeOD) 5 1,09 (т, ЗН),1,23 (т, ЗН), 3,24 (д, 2Н), 3,53 (д, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,38 - 7,46 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н).
239771
162
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3-ил)-3-циано-5-фторбензол-1 -сульфонамид
328,8
(500 МГц, ДМСО) 5 6,59 (с, Ш), 8,10 (дд, Ш), 8,22 (ушир.с, 2Н).
239772
163
3 -хлор-5-фтор-1Ч-[4-гидрокси-6-(трифторметил)-пиридазин-3 -ил]бензол-1 -сульфонамид
371,9
(500 МГц, ДМСО) 5 6,95 (с, Ш), 7,78 (д, 2Н), 7,87 (с, 1Н).
239773
164
1-(3,4-дихлорфенил)-М-[5-гидрокси-2-(трифторметил)-пиримидин-4-ил]метан-су льфонамид
401,8
(250 МГц, ДМСО) 5 4,95 (с, 2Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 8,21 (с, Ш).
239775
165
1Ч-(6-хлор-4-гидрокси-пиридазин-3-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)-метансу ль фонамид
373,6
(500 МГц, ДМСО) 5 4,75 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н).
239776
166
3,5 -дихлор-М-(4-гидрокси-6-метансу ль фонилпир ид азин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид
398,0
(500 МГц, ДМСО) 5 3,17 (с, ЗН), 5,74 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,82 (д, 2Н).
239434
167
1 -(3,5 -дихлорфенил)-М-(3 -гидроксипиридин-4-ил)-метансу ль фонамид
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 4,31 (2, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,73 (ушир.д, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н), 12,7 (ушир.с, 1Н).
239564
168
6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидрокси-пирид ин-3 -карбоновая кислота
(500 МГц, ДМСО-аб+ТБА) 5 7,44 (с,1 Н), 7,50 (д,1Н), 8,07 (с, 1Н).
239757
169
N-(2-xnop-3 -гидрокси-пиридин-4-ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 4,73 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 9,8 (ушир.с, Ш), 10,1 (ушир.с, 1Н).
239766
170
3,5-дихлор-М-(2 -хлор-3 -гидроксипиридин-4-ил)-бензол-1 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО-с16) 5 7,26 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 8,00 (т, Ш), 10,3 (ушир.с, 2Н).
239447
171
1Ч-(3-гидроксипиридин-2-ил)-3 -(трифторметил)бензо л-1 -сульфонамид
-317
(500 МГц, ДМСО) 5 6,82 (ушир.с, Ш), 7,15 (д, 1Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н)
239560
172
1Ч-(5-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлор-фенил)метансульфонамид
-365
(500 МГц, ДМСО) 5 4,75 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 9,10 (ушир.с, Ш), 12,25 (ушир.с, 1Н)
239562
173
1Ч-(5,6-дихлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
-399
(500 МГц, ДМСО) 5 4,62 (с, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 12,70 (ушир.с, 1Н)
239580
174
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлор-фенил)метансульфонамид
-365
(500 МГц, ДМСО) 5 4,60 (с,2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,47(д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 9,30 (ушир.с, 1Н), 12,50 (ушир.с, 1Н)
239581
175
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,60 (с, 2Н), 6,78 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,48 (д, Ш), 7,59 (т, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 12,50 (ушир.с, 1Н)
239583
176
5-6poM-N-(6-xnop-2-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -
метоксипиридин-3-
су льфонамид
-392
(500 МГц, ДМСО) 5 4,00 (с, ЗН), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,27 (с, Ш), 8,44 (с, 1Н), 10,02 (ушир.с, Ш), 12,13 (ушир.с, 1Н)
239653
177
1Ч-(5,6-дибром-3-гидрокси-пиразин-2-ил)-1 -(3,4-дихлорфенил)метан-су льфонамид
-488
(500 МГц, ДМСО) 5 4,84 (с, 2Н), 7,29 (дд, Ш), 7,61 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н)
239672
178
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -[4-(трифтор-метил)фенил] метан-су льфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,68 (с, 2Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 9,30 (ушир.с, Ш), 12,50 (ушир.с, 1Н)
239673
179
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-4-пропил-бензол-1 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 0,90 (т, ЗН), 1,61 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,55 (д, Ш), 7,72 (д, 2Н), 9,69 (ушир.с, Ш), 12,11 (ушир.с, 1Н)
239674
180
3,4-дихлор-М-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-бензол-1 -сульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 6,85 (ушир.с, Ш), 7,56 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 10,15 (ушир.с, Ш), 12,20 (ушир.с, 1Н)
239718
181
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(5,6-дихлор-пирид ин-3 -ил)метан-су льфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,68 (с, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 8,18 (с, Ш), 8,42 (с, 1Н), 9,48 (ушир.с, 1Н), 12,24 (ушир.с, 1Н)
239724
182
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-метансу льфонамид
364
(500 МГц, ДМСО) 5 3,98 (с, ЗН), 4,59 (с, 2Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 9,35 (ушир.с, 1Н), 12,57 (ушир.с, 1Н)
239726
183
]Ч-(5-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -(5,6-дихлорпиридин-3-ил)-метансу льфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 4,67 (с, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 12,10 (ушир.с, 1Н)
239740
184
N-(5-xnop-4-
гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-З -ил)метансульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 3,97 (с, ЗН), 4,57 (с, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н)
239741
185
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -[5 -хлор-6-(пирро лид ин-1 -ил)пирид ин-3 -ил]метансульфонамид
(500 МГц, ДМСО) 5 1,90 (м, 4Н), 3,60 (т, 4Н), 4,45 (с, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,49 (ушир.с, Ш), 7,62 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 9,21 (ушир.с, 1Н), 12,46 (ушир.с, 1Н)
239758
186
1Ч-(6-хлор-2-гидрокси-пиридин-3 -ил)-1 -[3 -хлор-5 -(этилсульфанил)фенил]-метансу льфонамид
393
(500 МГц, ДМСО) 5 1,27 (т, ЗН), 3,00 (кв, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,79 (ушир., 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 9,30 (ушир.с, 1Н), 12,50 (ушир.с, 1Н).
239768
187
3,5-дихлор-М-[6-(этан-
сульфонил)-2-
гидроксипиридин-3-
ил] бензол-1 -сульфонамид
411
(500 МГц, ДМСО) 5 1,13 (т, ЗН), 3,35 (м, 2Н), 7,53 (ушир.с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 2Н), 8,04 (т, Ш), 10,54 (ушир.с, Ш), 12,83 (ушир.с, 1Н)
239774
188
1-(3,5-дихлорфенил)-М-[6-(этансульфонил)-2-гидрокси-пирид ин-3 -ил] метан-сульфонамид
425
(500 МГц, ДМСО) 5 1,16 (т, ЗН), 3,35 (м, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 9,76 (ушир.с, 1Н), 12,88 (ушир.с, 1Н)
239401
189
N-(5 -циано -3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлор-фенил)метансульфонамид
357,8,
(500 МГц, MeOD) 5 4,89 (с, 2Н). 7,27 -7,38 (м, ЗН), 7,45 (т, 1Н), 8,18 (с, 1Н).
239630
190
5-xnop-N-(5-xnop-4-
гид роксипирид ин- 3 -ил) - 6 -
метилпиридин-3 -сульфонамид
333,9
(500 МГц, ДМСО) 5 2,61 (с, ЗН), 7,88 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
239631
191
М-(5-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-5 -циано-6-метоксипиридин-3-сульфонамид
340,9
(500 МГц, MeOD) 5 4,13 (с, ЗН), 8,00 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,70 (д, 1Н).
239629
192
М-(5-хлор-4-гидрокси-пиридин-3 -ил)-6-метокси-5 -фенилпиридин-3 -сульфонамид
391,9
(500 МГц, ДМСО) 5 3,94 (с, ЗН), 7,41 -7,51 (м, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,03-8,11 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н).
239347
193
N-(5 -хлор-3 -гидрокси-пиридин-2-ил)-5 -фенил-пир ид ин-3 -сульфонамид
362,1
(400 МГц, ДМСО) 5 7,14 (д, 1Н), 7,45 -7,52 (м, 1Н), 7,52 - 7,60 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,77 (дд, 2Н), 8,55 (т, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 10,66 (с, 2Н).
239509
194
М-(6-хлор-4-гидрокси-пирид азин-3-ил)-1-(3 -хлор-5 -цианофенил)метан-сульфонамид
358,9
(500 МГц, MeOD) 5 4,84 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н)
195
5-6poM-6-xnop-N-(6-xnop-4-гидроксипир ид азин-3 -ил)пиридин-3 -сульфонамид
398,7
196
N-(5-6poM-4-
гидроксипиридин-3-ил)-3,5 -дихлорбензо л-1 -сульфонамид
250 МГц, ДМСО-б/6) 5 7,78 (с, 2Н), 7,81 -7,88 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,06 - 8,22 (м, Ш)
Биологические тесты
Биологические реагенты, приготовленные и очищенные для тестов с S100A9. Рекомбинантный человеческий S100A9 дикого типа.
Выращивание: экспрессирование rhS100A9 wt проводили методом выращивания в колбе при встряхивании, на образце из рабочего банка клеток BL21 (DE3)/pET1120 (pLR757) с индуцированием 0,5 мМ раствором изопропилтиогалактозида (IPTG). Пеллеты клеток были заморожены.
Очистка телец включения: пеллеты E.coli оттаивали при комнатной температуре в 150 мл лизи-рующего буфера (50 мМ Tris/HCl, 1 мМ ЭДТА, 25% сахароза, рН 8,0) и обрабатывали ультразвуком 3x15 с в стакане на льду. После этого добавляли 10 мкл 1 М MgCl2 (10 мМ конечная концентрация)/мл раствора пеллет, 1 мкл 1 М MnCl2 (1 мМ конечная концентрация)/мл раствора пеллет и 1 мкл 10 мг/мл DNase I (10 мкг/мл конечная концентрация)/мл раствора пеллет. После 30 мин инкубирования при комнатной температуре в буфере с детергентом (20 мМ Tris/HCl, рН 7,5, 2 мМ ЭДТА, 1% Nonidet P-40) с ингибитором протеазы (Complete Mini Protease Inhibitors, Roche), добавляли 1-2 таблетки/25 мл при объемном соотношении 1:1. Полученный раствор центрифугировали при 14000g, 5°C, в течение 20 мин. Пеллету ре-суспендировали в 90 мл раствора 0,5% Triton Х-100, 1 мМ ЭДТА для ультразвуковой обработки в течение 3x15 с и снова центрифугировали. Эту процедуру промывки и ультразвуковой обработки повторяли ещё 5 раз.
Ресуспендирование и диализ: во всех растворах и на всех стадиях диализа применяли воду Milli-Q. Финальную пеллету ресуспендировали в 100 мл раствора с 8 М мочевины, 40 мМ DTT в 500 мМ NaH2PO4 буфера с рН 1,8. Когда раствор стал прозрачным, его центрифугировали при 20000g, 5°C, в течение 25 мин. Супернатант, содержащий ресуспендированные тельца включения, доводили до значения рН 2 путем добавления 500 мМ фосфатного буфера с рН 1,8.
Первый диализ супернатанта проводили в 5 л 50 мМ NaH2PO4 буфера, 1,5 мМ DTT, рН 2, в течение 6 ч. Второй диализ - в 5 л 10 мМ Na-ацетатного буфера, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ DTT, рН 4, в течение 15 ч. Третий диализ - в 5 л 10 мМ Na-ацетатного буфера, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ DTT, рН 4, в течение 8 ч. Четвертый диализ - в 5 л 20 мМ Tris/HCl, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ DTT, рН 7,2, в течение 16 ч. Пятый диализ - в 5 л 20 мМ Tris/HCl, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ EGTA, 1,5 мМ DTT, рН 8,5, в течение 6 ч. Центрифугирование проводили при 22000g, 5°C, в течение 30 мин.
Хроматографическая очистка: все хроматографические колонки и смолы приобретали в GE Healt-Care, Швеция. DTT добавляли до финальной концентрации 1,5 мМ. Анионообменную хроматографию на колонке HiPrep Q FF 16/10 проводили при скорости потока 1,5 мл/мин с применением 0-1 М NaCl градиента в 20 мМ Tris, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ EGTA, 1,5 мМ DTT, рН 8,5 для элюирования белков. Такой же буферный раствор, без NaCl, применяли для уравновешивания и промывки перед элюированием. Объединенные фракции, содержащие rhS100A9wt, упаривали до 1,5мл с помощью Centriprep YM-3 (Amicon, США). Прогоняли через PD-10 для замены буфера на 10 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, рН 7,5.
Анализ связывания Biacore
Са2+ и Zn2+ -зависимое взаимодействие S100A9 с его целевыми рецепторами, например RAGE, TLR4/MD2 и EMMPRIN, изучали с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR) (Bjork et al. 2009). Вкратце, S100A9 добавляли к RAGE, TLR4/MD2 или EMMPRIN, иммобилизованным посредством первичных аминов на Biacore сенсорный чип, в присутствии физиологических концентраций Са2+ и Zn2+, что позволяло проводить анализ указанных взаимодействий без применения меток и в режиме реального времени. Рекомбинантные человеческие RAGE и EMMPRIN, оба соединенные с человеческим IgGlFc, и TLR4/MD2 приобретали в R &D Systems. Разумеется, анализ можно проводить в обращенном
порядке, то есть когда S100A9 иммобилизован, а добавляют RAGE, TLR4/MD2 или EMMPRIN. Квалифицированный специалист в данной области сможет провести практически такой же анализ, направленный на изучение взаимодействия S100A9 и TLR4/MD2 или EMMPRIN.
Проведенный анализ показал ингибирующее действие протестированных соединений по настоящему изобретению на протеин-протеиновые взаимодействия между S100A9 и RAGE, TLR4/MD2 или EMMPRIN соответствено, см. фиг. 2.
Анализ ингибирования, биот-hS100A9:hRAGE-Fc
Принцип. Гомогенный анализ усиленной за счет эффекта близости люминисценции (AlphaScreen) включает два типа бусин, Alpha донорные бусины и акцепторные бусины (PerkinElmer). При возбуждении лазером с длиной волны 680 нм, фотосенсибилизатор в донорной бусине переводит кислород из окружающей среды в более возбужденную синглетную форму. Молекула синглетного кислорода диффундирует (максимально на 200 нм), реагируя с тиоксеновым производным в акцепторной бусине, и генерирует хемилюминесцентную реакцию. Флуорофоры в акцепторной бусине затем испускают свет с длиной волны 520-620 нм, который можно детектировать на EnVision(r) Multilabel планшет-ридере (PerkinElmer). Бусины светочувствительны, и всю работу с бусинами проводят при затемнении или с применением зеленых фильтров на источниках света (Roscolux Chroma Green #389, Rosco).
В описанном в настоящем тексте анализе ингибирования AlphaScreen, акцепторные бусины, сконъюгированные с белком A (Staphylococcus aureus) применяли вместе с донорными бусинами, покрытыми стрептавидином (Perkin Elmer 6760617М). Акцепторные бусины преинкубировали с Fc-меченым рекомбинантным человеческим RAGE (rhRAGE-Fc) для связывания rhRAGE-Fc с белком А на бусинах. Биотинилированный человеческий S100A9 (биот-hS100A9) преинкубировали с низкомолекулярными тестируемыми соединениями. Полученные премиксы затем помещали в лунки микроаналитического планшета и инкубировали, для осуществления взаимодействия между биот-HS100A9 и rhRAGE-Fc. Последующее добавление покрытых стрептавидином донорных бусин вызывало связывание стрептавидина с биотинилированным hS100A9. После дополнительного инкубирования проводили измерение сигнала.
Без ингибирующих соединений, взаимодействие биот-hS100A9 с rhRAGE-Fc приводит к близкому расположению акцепторных и донорных бусин, что генерирует сильный сигнал. В присутствии ингибитора комплекс не формируется, что приводит к уменьшению сигнала.
Химикаты и реагенты.
AlphaScreen(r) General IgG (Protein A) Detection Kit, (PerkinElmer 6760617M).
HBS-P буфер (GE Healthcare, BR-1003-68).
HBS-N буфер (GE Healthcare, BR-1003-69).
CaCk в HBS-P.
ZnCk в воде Milli-Q.
ДМСО.
Биотинилированный hS100A9 (биотинилированный через цистеин с применением реагента EZ-link Иодацетил-ПЭГ2-Биотин (Pierce no. 21334), в HBS-N. rhRAGE-Fc (R &D Systems, 1145-RG-50), в HBS-P.
Методика. Метод AlphaScreen анализа применяют для скрининга ингибирующего действия различных образцов соединений в фиксированных концентрациях или для определения значения IC50 путем варьирования концентраций соединения. Образцы испытуемых соединений и образцов референсов получают из растворов в ДМСО Соответствующие референсные ингибиторы и ДМСО используют в качестве контрольных образцов ингибирования и отсутствия ингибирования, соответственно, в данном анализе. Процент ингибирования в анализе для испытуемых соединений и референсных образцов вычисляют путем сравнения полученных в ходе тестов величин сигналов с величиной сигнала для контрольного образца, содержащего только ДМСО (без соединений).
Тестовая концентрация биотинилированного hS100A9 и rhRAGE-Fc зависит от партии и определяется отдельным перекрестным титрованием с применением AlphaScreen метода анализа ингибирования для подтверждения оптимальных параметров в плане силы сигнала и достижения определенного инги-бирования с соответствующими референсными соединениями. Финальные концентрации акцепторных и донорных бусин в данном анализе составляют 20 мкг/мл.
Параметры эксперимента для скрининга, приготовления растворов и бусин.
Буфер для анализа готовят добавлением CaCl2 и ZnCk в HBS-P и используют в эксперименте в свежеприготовленном виде.
Раствор биотин-1^100А9 для эксперимента готовят разбавлением подходящего количества стокового раствора биот-hS100A9 в буфере для анализа (с CaCl2 и ZnCl2) и инкубированием при комнатной температуре в течение 30 мин.
Раствор rhRAGE-Fc для эксперимента готовят разбавлением подходящего количества стокового rhRAGE-Fc в буфере для анализа.
Акцепторные бусины с белком А разбавляют в буфере для анализа и добавляют к равному объему приготовленного разбавленного раствора rhRAGE-Fc. Бусины чувствительны к свету. Виалу прикрывают
алюминиевой фольгой и инкубируют при комнатной температуре в темноте до окончания инкубирования смеси биот-1^100А9+соединение (см. ниже).
Покрытые стрептавидином донорные бусины разбавляют в буфере для анализа. Бусины очень чувствительны к свету. Виалу прикрывают алюминиевой фольгой и инкубируют при комнатной температуре в темноте до момента использования (см. ниже).
Разбавление образцов и инкубирование с биот-hS100A9.
Образцы испытуемых соединений, контрольных образцов с подходящими референсными соединениями и ДМСО разбавляют в буфере для анализа.
Разбавленные испытуемые соединения, контрольные образцы с референсными соединениями и ДМСО помещают в лунки 96-луночного микропланшета Greiner (PP, u-bottom (no. 650201)) и добавляют надлежащее количество разбавленного раствора биот-hS100A9 в каждую лунку с образцами (финальная концентрация ДМСО < 1,25% (об./об.)). Планшет герметизируют и инкубируют в темноте на орбитальном встряхивателе планшетов в течение 1 ч при комнатной температуре.
Инкубирование образцов биот-115100А9+соединение и rhRAGE-Fc-акцепторных бусин в Optiplate.
По окончании инкубирования биот-!^100А9+соединение, растворы переносили в Optiplate (Optiplate 384 white, Perkin Elmer no. 6007299) и добавляли раствор rhRAGE-Fc -акцепторных бусин в каждую лунку (применяли зеленый светофильтр). Планшет герметизируют и инкубируют в темноте в инкубаторе планшетов при 25°С (номинально) в течение 40 мин.
Инкубирование образцов биот-h5100A9+соединение и rhRAGE-Fc-акцепторных и донорных бусин в Optiplate.
После инкубирования добавляют в каждую лунку раствор донорных бусин (применяли зеленый светофильтр). Планшет герметизируют и инкубируют в темноте в инкубаторе планшетов при 25°С (номинально). Через 50 мин планшет инкубируют (в темноте) на рабочем столе рядом с прибором EnVision(r) в течение 10 мин для уравновешивания температуры.
Считывание Optiplate на планшет-ридере EnVision(r).
Снимают герметизирующую пленку с планшета и помещают его в прибор EnVision(r) на 5 мин перед считыванием.
Вычисления: процент ингибирования (%) для каждого образца (испытуемое соединение или рефе-ренсное соединение) вычисляют по формуле:
1-(Сигнал образца/Сигнал ДМСО)х100%.
Значения IC50 для ряда соединений по настоящему изобретению в тесте на ингибирование S100A9-RAGE приведены в табл. 2.
Таблица 2
Пр.№
ABR номер
IC50 мкМ
Пр.№
ABR
IC50 мкМ
239247
0,12
114
239502
1,0
239249
122
239554
239269
127
239465
1,11
239315
<1
130
239641
0,39
239338
0,14
131
239466
0,12
239372
134
239671
0,53
239183
3,0
136
239481
239239
137
239575
1,8
238901
2,80
138
239566
3,9
238868
4,4
139
239531
<1
238581
4,6
141
239717
<1
239286
0,80
143
239721
0,18
239167
1,2
144
239720
<1
239129
2,6
155
239755
239417
0,25
157
239760
<1
239462
<1
159
239762
1,8
239571
0,98
161
239769
5,1
239676
163
239772
> 1
239610
2,10
167
239434
<1
239532
0,30
170
239766
<1
239477
0,7
172
239560
239485
0,41
173
239562
<1
239565
3,8
178
239672
102
239607
2,2
179
239673
<1
103
239613
<1
182
239724
<1
107
239553
4,00
185
239741
<1
111
239524
186
239758
<1
112
239619
0,42
188
239774
<1
113
239491
2,0
189
239401
0,12
In vivo модель МС38/мышь.
Покупали самок мышей С57В1/6 в возрасте примерно семи недель. До начала исследования мышей оставляли в лаборатории для акклиматизации по меньшей мере на одну неделю. В типичном случае использовали мышей в возрасте от 8 до 12 недель. Во всех экспериментах случайным образом выбирали контрольную группу мышей. С контрольной группой обращались точно так же, как с тестируемой группой, но не вводили каких-либо лекарственных соединений. Провоцировали опухолевое заболевание путем подкожной инъекции 100000 или 500000 клеток МС38-С215 на 100 мкл матригеля (день 0). Данная линия клеток представляла собой С215-трансфицированные мышиные клетки МС38 аденокарциномы толстой кишки, которые выращивали в среде R10 (RPMI-1640 с ультраглутамином, с добавкой 10% фе-тальной бычьей сыворотки, 50 мкМ Р-меркаптоэтанола и 0,5 мг/мл G418 Сульфата). Начиная с дня 7, рост опухоли замеряли калибром три раза в неделю и вычисляли объем опухоли. Объем опухоли вычисляли как V=LxW2x0,4, где V это объем (мм3), L это длина (мм) и W это ширина (мм), L больше или равно W (Attia 1966). Когда опухоли в контрольной группе достигали подходящего объема, эксперимент заканчивали, мышей умерщвляли (обычно на 12-16 день), и опухоли вырезали и определяли их массу. Результаты приведены на фиг. 3.
Тест пролекарств.
ABR-239313, 239470 и 239749 вводили семи С57 В1/6 мышам как кассетный препарат внутривенно (i.v.) (4 животных, номинально 1 мг/кг) или перорально (р.о.) (3 животных, номинально 5 мг/кг).
Брали образцы крови в моменты времени между 5 минутами и 7 часами после введения. После отбора образцов плазму отделяли и замораживали до момента проведения анализа. Образцы плазмы и препаратов анализировали на предмет концентрации ABR-239313, 239470, 239749 и соответствующих деме-тилированных соединений, т.е. примеров 9, 75 и 73 (ABR-239247, 239417 и 239167) методом LC-MS.
Образцы высаживали подкисленным ацетонитрилом и центрифугировали перед вводом в LC-MS систему (состоящую из тройного квадрупольного прибора, работающего в режиме отрицательной MRM ионизации, и быстроградиентного обращенно-фазного ЖХ с колонкой Symmetry Shield RP18, 2x30 мм, 3,5 мкм).
LLOQ=0,05, 0,002, 0,02, 0,01, 0,02 и 0,01 мкМ для 239313, 239247, 239470, 239417, 239749 и 239167 соответственно.
В табл. 3 указана концентрация каждого аналита.
Сокращения.
АсОН уксусная кислота
CHRM криоконсервированная среда для выделения гепатоцитов
ДХМ дихлорметан
ДМФА ^ТЧ-диметилформамид
ДМСО д иметил су льф оксид
DTT дитиотреитол
ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA этиленгликольтетрауксусная кислота
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
FACS сортировка флуоресцентно-активированных клеток
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ч часы
IPTG изопропил P-D-1 -тиогалактопиранозид
КНВ бикарбонатный буфер Кребса-Хензелайта
мин минуты
ЯМР ядерный магнитный резонанс
PBS фосфатно-солевой буферный раствор
PBST физиологический раствор с фосфатным буфером Tween-2C
RT комнатная температура
SFC сверхкритическая хроматография
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
Литературные ссылки
Acharyya S et al, A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis.
Cell 2012, 150(1), 165-7
Andersen К et al, J Org Chem, 53(20), 4667, 1988 Andersen К et al, J Org Chem, 47(10), 1884, 1982
Arai К et al., S100A8 and S100A9 overexpression is associated with poor pathological parameters in invasive ductal carcinoma of the breast. Curr Cancer Drug Targets 2008, 8(4): 243-52
AttiaM, etal. (1966). Cancer Res., 26: 1787-1800
Bhardwaj RS et al, The calcium-binding proteins MRP8 and MRP 14 form a membrane-associated heterodimer in a subset of monocytes/macrophages present in acute but absent in chronic inflammatory lesions. Eur J Immunol 1992, 22:1891-97
Bjork P et al, Identification of human S100A9 as a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to quinoline-3-carboxamides. PLoS Biol. 2009, 7(4):e97 Cesaro A et al, An inflammation loop orchestrated by S100A9 and calprotectin is critical for development of arthritis. PLoS One 2012, 7:e45478.
Chang KA et al, The role of S100a9 in the pathogenesis in Alzheimer's disease: the therapeutic
effects of S100a9 knockdown or knockout. Neurodegener Dis 2012, 10(l-4):27-9
Cheng P et al, Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived
suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein. J Exp Med 2008, 205(10), 2235-49
Deane R et al, A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid b-mediated brain
disorder in a mouse model of Alzheimer disease. J Clin Invest 2013. 122(4): 1377-92
Foell D et al, SI00 proteins in phagocytes: a novel group of damage-associated moleculat
pattern molecules. J Leukoc Biol 2007, 81:28-37
Foell D et al, Proinflammatory SI00 proteins in arthritis and autoimmune disease. Arthritis Rheum 2004, 50, 3762-3771
Ghavami S et al, S100A8/S100A9 at low concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP kinase-dependent pathway. J Leukoc Biol 2008, 83(6), 1484-92 Ha T et al, S100a9 knockdown decreases the memory impairment and the neuropathology in Tg2576 mice, AD animal model. PLoS one 2010, 5(l):e8840
Hibino T et al, S100A9 is a novel ligand of EMMPRIN that promotes melanoma metastasis. Cancer Res 2012 Nov 7 предпечатная электронная публикация
Hiratsuka S et al, Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis. Nat Cell Biol. 8(12), 1369-75 (2006) Hsieh J-H etal, J Comp-Aid Mol Des, 22(9), 593, 2008
Международная заявка на патент № PCT/JP2007/070581; Publ. No. WO 2008050732 Международная заявка на патент № РСТ/ЕР2010/052589; Publ. No. WO 2010100127 Международная заявка на патент № РСТ/СА2010/000779; Publ. No. WO 2010132999 Международная заявка на патент № РСТ/ЕР2010/062300; Publ. No. WO 2011023677 Международная заявка на патент № PCT/US2011/020414; Publ. No. WO 2011085126 Koshiro A, Chem Pharm Bull, 7, 725, 1959
Marenholz I et al., S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature). BBRC 2004, 322:1111-22 Nakagone T etal, Chem Pharm Bull, 14(10), 1074, 1966
Riva M et al, Induction of nuclear factor-kappaB responses by the S100A9 protein is Toll-like receptor-4-dependent. Immunology 2012, 137:172-182
Ryckman С et al, Proinflammatory activities of SI00: proteins S100A8, S100A9, and S100A8/A9 induce neutrophil chemotaxis and adhesion J. Immunol. 170, 3233-42 (2003) Shepherd CE et al., inflammatory S100A9 and S100A12 proteins in Alzheimers disease. Neurobiol Aging 2006, 27:1554-1563
Sinha P et al, Proinflammatory SI00 proteins regulate the ackumulation of myeloid-derived suppressor cells. J Immunol 2008, 181:4666-4675
Srikrishna G et al, S100A8 and S100A9: New insights into their roles in malignancy. J Innate Immun 2012,4:31-40
van Lent P et al., Active Involvement of Alarmins S100A8 and S100A9 in the Regulation of Synovial Activation and Joint Destruction During Mouse and Human Osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism 2012, 64(5), 1466-76
Wang L et al, Increased myeloid-derived suppressor cells in gastric cancer correlate with cancer stage and plasma S100A8/A9 proinflammatory proteins. J Immunol 2013, 190:794-804
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N или СН; X представляет собой N или CR1;
Y представляет собой N или CR2; Z представляет собой N или CR3;
по меньшей мере один и максимально два из W, X, Y и Z представляют собой N;
R1 представляет собой Н, атом галогена, S^^CrQ^KM, цианогруппу, CrQ-алкил или C1-C3-алкил, замещенный одним или более атомами галогена;
R2 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, C(O)OH, C(O)OC1-C3-алкил, Q-Q-алкил, C1-Q-алкил, замещенный одним или более атомами F, гидрокси-C1-C3-алкил, S(O)2C1-C3-алкил, S^^Q-Q-циклоалкил или S(O)2C1-C3-гидроксиалкил;
R3 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу;
V представляет собой (CHR4)m; m равно 0 или 1;
R5 представляет собой Н, атом галогена или цианогруппу; R6 представляет собой Н или атом галогена;
R4 представляет собой Н или СН3; Аг представляет собой
R7 представляет собой Н, атом галогена, Q-^-алкил, цианогруппу, S^^Q-^^KUI или фенил;
R8 представляет собой Н, атом галогена, Q-О^алкил, C1-C3-алкил, замещенный одним или более атомами F, Q-Q-алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, феноксигруппу, NHR11 или NR11R12;
R9 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, Q-Q-алкил, C1-C3-алкил, замещенный одним или более атомами F, Q-Q-алкилтиогруппу, C1-C3-алкилтиогруппу, замещенную одним или более атомами F, C1-C3-алкоксигруппу, Q-Q-алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR13RM;
R10 представляет собой Н, атом галогена, цианогруппу, Q-Q-алкил, C1-C3-алкил, замещенный одним или более атомами F, C1-C3-алкилтиогруппу, C1-C3-алкилтиогруппу, замещенную одним или более атомами F, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F, или C(O)NR13R14;
R11 представляет собой Q-^^KUI;
R12 представляет собой Q-^^KUI; или
Rn и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл формулы
R13 представляет собой Н или C^C^mm!; и
R14 представляет собой Н или C1-C3-алкил;
при условии, что указанное соединение не выбрано из
3,4-дифтор-№(2 -гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамида,
№[5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил]-4-метилбензолсульфонамида,
N-( 1,2-дигидро-2-оксо-3 -пиридинил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида,
4-хлор-N-( 1,2-дигидро-2-оксо-3 -пиридинил)-3 -(трифторметил)бензолсульфонамида,
4-хлор-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида,
3 -трифторметил^-(3 -гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида,
4-метил-N-(3-гидрокси-2-пиридинил)бензолсульфонамида,
4-метил-N-(2-гидрокси-3 -пиридинил)бензолсульфонамида и
4-метил-№(2,3-дигидро-3-оксо-4-пиридазинил)бензолсульфонамида или его таутомера 4-метил-№(3-гидрокси-4-пиридазинил)бензолсульфонамида.
6. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг представляет собой
7. Соединение по п.1 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг представляет собой
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 представляет собой Н или атом галогена и R10 представляет собой атом галогена или цианогруппу.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 представляет собой Н или атом галогена и R8 представляет собой Н, Q-^-алкил, C1-C3-алкил, замещенный одним или более атомами F, C1-C3-алкоксигруппу или C1-C3-алкоксигруппу, замещенную одним или более атомами F.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 и R6 представляют собой атомы галогена.
5. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг представляет собой
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR2.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой N.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН, Y представляет собой CR2, Z представляет собой СН и R2 представляет собой S^^Q-^^KUI.
11. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой N.
12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где W и X представляют собой
10.
13. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y и Z оба представляют собой СН.
14. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой СН, Z представляет собой CR3 и R3 представляет собой атом галогена.
15. Соединение по п.11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой CR2, Z представляет собой СН и R2 представляет собой атом галогена или S^^Q-^^KUI.
16. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой N.
17. Соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z и W представляют собой
18. Соединение по п.16 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН, Y представляет собой CR2 и R2 представляет собой атом галогена, S^^Q-Q^KUI или циано-группу.
19. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 1 и R4 представляет собой Н.
20. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 0.
21. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
5- бром-6-хлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид; №(4-гидроксипиридин-3-ил)бензолсульфонамид; №(4-гидроксипиридин-3 -ил)-4-(трифторметил)бензол-1 -сульфонамид; №(4-гидроксипиридин-3 -ил)-4-(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид; №(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -фенилметансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид; №(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6- хлор^-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-[(пропан-2-ил)амино]пиридин-3-сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид; №(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3 -цианофенил)метансульфонамид;
(+)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид;
(-)-5-бром-6-хлор-N-[3-гидрокси-5-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]пиридин-3-сульфонамид;
5-бром-6-хлор-N-(3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-цианофенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -пиридин-3 -илметансульфонамид;
5 -бром-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2 -ил) -6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -сульфонамид;
N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дифторфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлортиофен-3-ил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид;
1-(2,4-дихлорфенил)^-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
3,5-дихлор-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)бензол-1 -сульфонамид;
3,4-дихлор-№(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)бензол-1 -сульфонамид;
№(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3 -хлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(4-хлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(2,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,4-дифторфенил)метансульфонамид;
1-(3,5 -дихлорфенил) -N-(3 -гидрокси-5 -метансульфонилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3 -хлор-5 -циано фенил)метансульфонамид;
3-хлор-5-{[(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)сульфамоил]метил}бензамид;
1-(5-хлор-2-фторфенил)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)метансульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(2,6-дихлорфенил)метансульфонамид;
(1R)-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)этан-1-сульфонамид;
(1 S)-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)этан-1 -сульфонамид;
5-бром-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид;
№(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид;
N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-2,5-дихлортиофен-3-сульфонамид;
N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-3-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид;
5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-хлорпиридин-3-сульфонамид;
N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид;
5-бром-N-(5-бром-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид;
N-(3 -гидроксипиридин-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3 -сульфонамид;
метил 6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат;
метил 6-бензолсульфонамидо-5-гидроксипиридин-3-карбоксилат;
4- бром-3 -фтор-N-(4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид; N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид; 5 -бром-N-(5 -хлор-2 -гидроксипиридин-3 -ил) -6-метоксипиридин-3 -сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид;
5- бром-6-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид;
5 -бром-N-(5 -хлор-4 -гидроксипиридин-3 -ил) -6-метоксипиридин-3 -сульфонамид;
5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид;
5-бром-6-хлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид;
5-бром-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид;
2,5-дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид;
N-(4-гидроксипиридин-3 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-3 -сульфонамид;
3,4-дифтор-N-(4-гидроксипиридин-3-ил)бензол-1-сульфонамид;
3.4- дихлор-N-(4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид; N-(2-гидроксипиридин-3 -ил)-6-(трифторметил)пиридин-3 -сульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид;
2.4- дихлор-N-(2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
5 -бром-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2 -ил) -6-метоксипиридин-3 -сульфонамид;
3.4- дихлор-N-(3 -гидроксипиридин-4-ил)бензол-1 -сульфонамид;
2.4- дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; 2,5-дихлор-N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид; N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(3,4-дифторфенил)метансульфонамид;
1-(3,5 -дихлорфенил) -N-[3 -гидрокси-5 -(пропан-2 -сульфонил)пиридин-2-ил] метансульфонамид;
N-(5 -хлор-3 -гидроксипиразин-2-ил)-1 -(3,5 -дихлорфенил)метансульфонамид;
5 -бром-N-(5 -хлор-4 -гидроксипиридин-3 -ил) -6-феноксипиридин-3 -сульфонамид;
N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(2,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
1-(3,5 -дихлорфенил) -N-(4-гидрокси-6-йодпиридазин-3 -ил)метансульфонамид;
N-(6-бром-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
3-бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(2-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид;
N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-феноксипиридин-3-сульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)-1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
1 -(3 -хлорфенил)-№[5 -(этансульфонил)-3 -гидроксипиразин-2-ил]метансульфонамид;
3,5-дихлор-№(5 -хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид;
№(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(2-хлорфенил)метансульфонамид;
5-бром-N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид;
N-(6-бром-5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
1-(2-хлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-фторфенил)метансульфонамид;
3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(3 -хлорфенил)метансульфонамид;
N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
3-[(5-хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)сульфамоил] -^^диэтилбензамид;
1-(3,4-дифторфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид;
3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метилбензол-1-сульфонамид;
5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-сульфонамид;
3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-(трифторметокси)бензол-1-сульфонамид;
N-(5-циано-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-1-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид;
N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,5 -диметоксифенил)метансульфонамид;
5 -хлор-N-^ -хлор-3 -гидроксипиридин-2 -ил) -6-(диметиламино)пиридин-3 -сульфонамид;
N-(2-хлор-4-гидроксипиримидин-5-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
1-(3,5 -дихлорфенил) -N-[5 -(этансульфонил)-3 -гидроксипиридин-2 -ил] метансульфонамид;
3.4- дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]метансульфонамид; 1-(3,5 -дихлорфенил) -N-(3 -гидрокси-5 -метансульфонилпиразин-2-ил)метансульфонамид;
2.4- дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)тиофен-3-сульфонамид;
5- бром-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(2,3-дихлорфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-3 -(трифторметокси)бензол-1 -сульфонамид;
6- (азетидин-1 -ил) -5 -бром-№(5 -хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)пиридин-3 -сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(пропан-2-сульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид; 5-бром-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-этоксипиридин-3-сульфонамид;
5 -бром-N-(5 -хлор-3 -гидроксипиридин-2 -ил) -6-(диметиламино)пиридин-3 -сульфонамид; №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-3 -цианобензол-1 -сульфонамид; 3-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензол-1-сульфонамид; 3 -бром-N-(5 -хлор-4 -гидроксипиридин-3 -ил) -4-метоксибензол-1 -сульфонамид; 1-(3,5 -дихлорфенил) -N-[3 -гидрокси-5 -(пропан-1 -сульфонил)пиридин-2-ил] метансульфонамид; №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(5 -цианотиофен-3 -ил)метансульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-3-сульфонамид; 5 -бром-N-(5 -хлор-4 -гидроксипиридин-3 -ил) -6-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -сульфонамид; N-(5-хлор-6-циано-3-гидроксипиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-[5-(циклопентансульфонил)-3-гидроксипиридин-2-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -6-метилпиридин-3 -сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-6-(диметиламино)-5-метансульфонилпиридин-3-сульфонамид; 5-бром-N-[4-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-циано-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[4-гидрокси-6-(3-гидроксипропансульфонил)пиридазин-3-ил]метансульфонамид;
N-[6-(циклопентансульфонил)-4-гидроксипиридазин-3-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; (+/-)-N-(5-бром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-сульфонамид; 3-[(5-бром-3 -гидроксипиразин-2-ил)сульфамоил] -N,N-диэтилбензамид; N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
3.4- дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид;
3.5- дихлор-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)бензол-1-сульфонамид; 3-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)сульфамоил] -N,N-диэтилбензамид; №(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(4-цианофенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(5 -циано-2-фторфенил)метансульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-циано-5-фторфенил)метансульфонамид;
1- (2-хлор-5-цианофенил)-N-(2-хлор-5-гидроксипиримидин-4-ил)метансульфонамид;
2- хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-4-цианобензол-1-сульфонамид; 3 -хлор^-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-4-фторбензол-1 -сульфонамид; 3,5-дихлор-№(5-циано-4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид;
3 -хлор^-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-5-фторбензол-1 -сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид; 3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид; 1-(3,5 -дихлорфенил) -N-[5 -гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил] метансульфонамид; 3 -хлор-5 -фтор-N- [5 -гидрокси-2 -(трифторметил)пиримидин-4-ил] бензол-1 -сульфонамид; 3,5-дихлор-№(3 -гидрокси-5 -метансульфонилпиразин-2 -ил)бензол-1 -сульфонамид;
3- хлор-4-[(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)сульфамоил]-N,N-диэтилбензамид;
3 -хлор-5-{ [(6-хлор-4 -гидроксипиридазин-3 -ил)сульфамоил] метил} -N,N-диэтилбензамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-3-циано-5-фторбензол-1-сульфонамид;
3 -хлор-5 -фтор-N- [4-гидрокси-6 -(трифторметил)пиридазин-3 -ил] бензол-1 -сульфонамид;
1-(3,4-дихлорфенил)-N-[5-гидрокси-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]метансульфонамид;
N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3 -ил)-1 -(2,5-дихлортиофен-3 -ил)метансульфонамид;
3,5-дихлор-N-(4-гидрокси-6-метансульфонилпиридазин-3-ил)бензол-1-сульфонамид;
1-(3,5-дихлорфенил)-N-(3-гидроксипиридин-4-ил)метансульфонамид;
6-(2,5-дихлортиофен-3-сульфонамидо)-5-гидроксипиридин-3-карбоновая кислота;
N-(2-хлор-3 -гидроксипиридин-4-ил)-1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
3,5-дихлор-N-(2-хлор-3-гидроксипиридин-4-ил)бензол-1-сульфонамид;
N-(3 -гидроксипиридин-2-ил)-3 -(трифторметил)бензол-1 -сульфонамид;
N-(5-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(5,6-дихлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3 -ил)-1 -(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид;
5-бром-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид;
N-(5,6-дибром-3-гидроксипиразин-2-ил)-1-(3,4-дихлорфенил)метансульфонамид;
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[4-(трифторметил)фенил]метансульфонамид;
№(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-4-пропилбензол-1 -сульфонамид;
3.4- дихлор-N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3 -ил)бензол-1 -сульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид; N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3 -ил)-1 -[5-хлор-6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -
ил]метансульфонамид;
N-(6-хлор-2-гидроксипиридин-3-ил)-1-[3-хлор-5-(этилсульфанил)фенил]метансульфонамид;
3.5- дихлор-N-[6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3-ил]бензол-1-сульфонамид; 1-(3,5-дихлорфенил)-N-[6-(этансульфонил)-2-гидроксипиридин-3-ил]метансульфонамид; N-(5-циано-3 -гидроксипиридин-2-ил)-1 -(3,5-дихлорфенил)метансульфонамид; 5-хлор-N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метилпиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-5-циано-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-4-гидроксипиридин-3-ил)-6-метокси-5-фенилпиридин-3-сульфонамид; N-(5-хлор-3-гидроксипиридин-2-ил)-5-фенилпиридин-3-сульфонамид; N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)-1-(3-хлор-5-цианофенил)метансульфонамид; 5-бром-6-хлор-N-(6-хлор-4-гидроксипиридазин-3-ил)пиридин-3-сульфонамид и N-(5-бром-4-гидроксипиридин-3-ил)-3,5-дихлорбензол-1-сульфонамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии заболеваний, связанных с 8100-белком.
23. Фармацевтическая композиция для лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
24. Применение соединения по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нару-
шения.
25. Способ лечения рака, воспалительного нарушения, аутоиммунного нарушения или нейродегенеративного нарушения путем введения соединения по любому из пп.1-21 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Связывание S100A9 с RAGE
Конкурента (
Фиг. 2В
Связывание S100A9 с EMMPRIN 300 -|
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028512
028512
- 1 -
- 1 -
(19)
028512
028512
- 1 -
- 1 -
(19)
028512
028512
- 4 -
- 3 -
(19)
028512
028512
- 46 -
028512
028512
- 49 -
- 49 -
028512
028512
- 64 -
028512
028512
- 67 -
- 67 -
028512
028512
- 68 -
028512
028512
- 71 -
- 71 -
028512
028512
- 90 -
- 90 -
028512
028512
- 103 -
- 103 -
028512
028512
- 107 -
- 107 -
028512
028512
- 109 -
- 109 -
200 -|
028512
200 -|
028512
- 115 -
- 115 -