EA 028509B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028509b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где A выбран из Y ¹ представляет собой -(CH ₂ ) _m -; X выбран из -NH-C(=O)- и -C(=O)-NH-; Y ² представляет собой -(CH ₂ ) _n -; m выбран из 2, 3 и 4 и n выбран из 0 и 1; Y ³ представляет собой -O-(CH ₂ )-, R ^1a , R ^1b , R ^1c , R ^1d и R ^1e определены в соответствии с любым из: (a) R ^1b и R ^1d представляет собой хлор и R ^1a , R ^1c и R ^1e представляют собой H или (b) R ^1b представляет собой CN, R ^1d представляет собой CF ₃ или OCF ₃ и R ^1a , R ^1c и R ^1e представляют собой H.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где m представляет собой 3 или 4 и n представляет собой 0; и (b) R ^1b представляет собой CN, R ^1d представляет собой CF ₃ , R ^1a , R ^1c и R ^1e представляют собой H.

3. Соединение или соль по п.1, выбранные из 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-((4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорфенэтил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата и 3,5-дихлорбензил 4-(6-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата или их фармацевтически приемлемой соли.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать аутотаксин, содержащая соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ.

8. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ.

9. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-5.

10. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения идиопатического легочного фиброза.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

10. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения идиопатического легочного фиброза.

Евразийское 028509 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента
2017.11.30
(21) Номер заявки
201591166
(22) Дата подачи заявки
2013.12.17
(51) Int. Cl. C07D 403/12 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01)
C07D 249/04 (2006.01) C07D 451/04 (2006.01) C07D 263/38 (2006.01) C07D 265/30 (2006.01)
C07D 211/26 (2006.01) C07D 211/34 (2006.01)
C07D 211/58 (2006.01) A61K31/445 (2006.01) A61K31/4468 (2006.01)
A61K 31/454 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ АУТОТАКСИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И КОМБИНАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ АУТОТАКСИНОМ
(31) 61/739,214; 61/787,796; 61/903,928
(32) 2012.12.19; 2013.03.15; 2013.11.13
(33) US
(43) 2015.11.30
(86) PCT/IB2013/061047
(87) WO 2014/097151 2014.06.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Ферминджер Викки, Хьюз Оуэн, Томсон Кристофер, Легран Даррен Марк, Стэнли Эмили (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-02080928
WO-A1-2010112116 WO-A2-2009046841
(57) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (IV)
где значения переменных такие, как указано в формуле изобретения и описании, а именно к ингибиторам аутотаксина, способам их получения, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, их содержащим, и к их применению в лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, таким как ингибиторы аутотаксина, к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащим их, и к применению соединений в заболеваниях и нарушениях, связанных с аутотаксином.
Уровень техники
Аутотаксин (ATX), также известный как эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза (ENPP2), представляет собой секретируемый эктоэнзим, известный тем, что он обладает активностью лизофосфо-липазы D ((Umezu-Goto et al., 2002), и отвечает за создание биоактивного липидного медиатора лизо-фосфатидной кислоты (LPA) путем гидролиза лизофосфатидилхолина (LPC) (Tokumura et al., 2002). LPA значимо вовлечен в патогенез целого ряда физио-патологических заболеваний, включая злокачественную опухоль (Liu et al., 2009; Mills & Moolenaar, 2003), нейропатическую боль (Inoue et al., 2004) и фиброз (Tager et al., 2008). После продукции LPA липид связывается с конкретными связанными с G-белком рецепторами, которые представляют собой семь известных изоформ (Noguchi et al., 2009). Связывание LPA активирует множество сигнальных путей (Mills & Moolenaar, 2003), включая клеточную миграцию (Van Dijk et al., 1998), пролиферацию и выживание (Brindley, 2004). Другие клеточные ответы включают сокращение гладкой мускулатуры, апоптоз и агрегацию тромбоцитов (Tigyi & Parrill, 2003).
Первоначально, ATX был индентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность клетки, после чего был выделен из клеток меланомы А2058 человека (Stracke et al., 1992). Последующее изучение фермента было сфокусировано на его роли в качестве фактора подвижности в виду его патологической экспрессии во многих видах злокачественных опухолей, включая рак молочной железы и почек (Stassar et al., 2001), лимфому Ходжкина (Baumforth et al., 2005), фолликулярную лимфому (Masuda et al., 2008), а также легочный и почечный фиброз (Hama et al., 2004). Через десять лет после его открытия, ATX был квалифицирован как секретируемая лизофосфолипаза (lysoPLD) (Tokumura et al., 2002; Gesta et al., 2002). С тех пор мыши с нокаутным геном ATX показали, что сигнальная ось ATX-LPA играет важную роль в процессе эмбрионального развития сердечно-сосудистой и нервной системы (Tanaka et al., 2006; Van Meeteren et al., 2006), приводящей к ранней гибели эмбриона (Bachner et al., 1999).
ATX принадлежит к семейству белков, называемых нуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза (NPP), кодируемых геном ENPP. Семейство состоит из семи структурно родственных ферментов (ENPP 1-7), консервативных среди позвоночных, нумерация которых соответствует их открытию. Они первоначально были определены по способности гидролизовать пирофосфат или фосфодиэфирные связи различных нуклеотидов и нуклеотидных производных in vitro (Stefan et al., 1999; Goding et al., 1998; Gijsbers et al., 2001), однако ENPP2 и холинфосфатные эфиры (ENPP6 & 7) имели специфическую активность для других внеклеточных ненуклеотидных молекул. ENPP2 (ATX) являлся уникальным в пределах семейства, так как являлся единственным секретируемым белком, тогда как другие члены ENPP являются трансмембранными белками (Stefan et al., 2005).
WO 02/100352 (Merck) и WO 02/080928 (Merck) относятся к N-замещенным неарилгетероцикло амидил антагонистам рецептора NMDA/NR2B для лечения или профилактики мигрени.
WO 2010/115491 (Merck) и WO 2009/046841 (Merck) относятся к пиперидин и пиперазин производным, которые представляют собой ингибиторы ATX.
WO2010/112116 (Merck) и WO 2010/112124 (Merck) относятся к гетероциклическим соединениям, представляющим собой ингибиторы ATX, a WO 2011/044978 (Merck) относится к производным сульфок-сида для лечения опухолей.
Таким образом, существует потребность в дополнительных сильнодействующих ингибиторах ATX.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
N" Н
ГГ N и N
Y1 представляет собой -(CR2bR2c)m-; X выбран из -C(=O)- и -C(=O)-N(R3)-; Y2 представляет собой -(CR4aR4b)n-; m выбран из 2, 3 и 4; n выбран из 0 и 1
L выбран из
W представляет собой CH; Y3 выбран из ^(CR^R6*)-;
R1a, R1b, R1c, R1d и R1e определены в соответствии с любым из:
(a) R1b и R1d представляет собой хлор и R1a, R1c и R1e представляют собой H;
(b) R1b представляет собой CN; R1d представляет собой CF3 и
R1a, R1c и R1e представляют собой H;
R2b, R2c, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a и R6b представляют собой H.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и кобина-циям, содержащие соединения согласно первому аспекту, и к применению таких соединений первого аспекта для лечения ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния.
Описание вариантов осуществления
Определения:
В рамках изобретения термин "индивид" относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Термин индивид также относится, например, к приматам (например, человек, мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобное. В определенных вариантах осуществления индивидом является примат. В других вариантах осуществления индивидом является человек.
В рамках изобретения термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" обозначает снижение или подавление данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительное снижение от исходной активности биологической активности или процесса.
В рамках изобретения термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или расстройства в одном из вариантов осуществления относится к улучшению заболевания или расстройства (т.е., замедление или прекращение, или снижение развития заболевания, или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного из физических параметров, включая параметры, которые могут быть различимы у пациента. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизации заметного симптома), физиологически, (например, стабилизации физического параметра), или обоих. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к профилактике или отсрочке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
В рамках изобретения индивид "нуждается в" лечении, если для такого индивида будет полезно биологически, медицински или с точки зрения качества жизни такое лечение.
В рамках изобретения, если один из вариантов осуществления относится к нескольким другим вариантам осуществления, используя термин "в соответствии с любым из", например, "в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 5", то указанный вариант осуществления также относится не только к вариантам осуществления, обозначенным целыми числами, такими как 1 и 2, но так же и к вариантам осуществления, обозначенным десятичными числами, такими как 1.1, 1.2 или 2.1, 2.2, 2.3. Например, "в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 3" означает в соответствии с любым из вариантов осуществления 1, 1.1, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7.
В настоящем документе описаны различные варианты осуществления изобретения. Следует понимать, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления можно комбинировать с другими определенными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. В варианте осуществления 20 изобретение относится к соединению формулы (IV)
или к его фармацевтически приемлемой соли, где A выбран из
Y1 представляет собой -(CH2)m-;
X выбран из -NH-C(=O)- и -C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -(CH2)n-;
m выбран из 2, 3 и 4 и
n выбран из 0 и 1;
Y3 выбран из -O-(CH2)-,
R1a, R1b, R1c, R1d и R1e определены в соответствии с:
(a) R1b представляет собой хлор;
R1d представляет собой галоген и R1a, R1c и R1e представляют собой H;
(b) R1b представляет собой CN;
R1d представляет собой C1-4галогеналкил или С1-4галогеналкокси и R1a, R1c и R1e представляют собой H. В варианте осуществления 21 изобретение относится к соединению формулы (IV)
или к его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
N' I HN J N, T
> T 4N и NJ ¦
Y1 представляет собой -(CH2)m-; X представляет собой -C(=O)-NH-; Y2 представляет собой -(CH2)n-; m выбран из 2, 3 и 4 и n выбран из 0 и 1;
Y3 представляет собой -O-(CH2)-, R1a, R1b, R1c, R1d и R1e определены в соответствии с:
(a) R1b и R1d представляет собой хлор и R1a, R1c и R1e федставляют собой H или
(b) R1b представляет собой CN;
R1d представляет собой CF3 или OCF3 и R1a, R1c и R1e представляют собой H.
или к его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из
В варианте осуществления 22 изобретение относится к соединению формулы (IV)
Y1 представляет собой -(CH2)m-;
X представляет собой -C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -(CH2)n-;
m представляет собой 3 или 4 и
n представляет собой О;
Y3 представляет собой -O-(CH2)-,
R1a, R1b, R1c, R1d и R1e определены в соответствии с:
(a) R1b и R1d представляет собой хлор и R1a, R1c и R1e представляют собой H или
(b) R1b представляет собой CN; R1d представляет собой CF3; и
R1a, R1c и R1e представляют собой H.
В варианте осуществления 27 изобретение относится к соединению варианта осуществления 1, вы-браному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4- (2- (2- (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (5-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- ( (4- (1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- ( (3- (1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорфенэтил 4-{4-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 -(3 -({(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (2 - ( (2-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
3-хлор-5-цианобензил 4- (5-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цизнобензил 4- (,'5- (1Н-1, 2, З-триаэол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-Циано-5-(трифторметил)бензил 4- (4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 27.1 изобретение относится к соединению варианта осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4- (2-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(Ы-метил-4-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (3 - (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 -(2-(Ы-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-
карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (2- (Ы-метил-lH-l,2,З-триазол-4-
карбоксамидо)этил) пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- ( (4- (1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- ( (3-(1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорфенэтил 4 - (4 - (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (3 - ( ( (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (2- ( (2-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;:
З-хлор-5-цианобензил 4 - (5 - (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (5-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-циано-5-(трифторметил)бензил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; и
3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 27.2 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4 - (2 - (2-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 -(Ы-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (2- Ш-метил-1Н-1,2,З-триазол-4-
карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата; и
З-хлор-5-цианобензил 4- (2-Ш-метил-1Н-1,2,З-триазол-4-
карбоксамидо)этил) пиперидин-1-карбоксилата; или к их фармацевтически приемлемой соли.
В варианте осуществления 27.3 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4- ( (4- (1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1 -карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4- (4- (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- ( (3- (1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорфенэтил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (3 - ( ( (1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (2 - ( (2-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; и
3,5-дихлорбензил 4- (6- (1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 28 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата/
3,5-дихлорбензил 4- (4- (1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (3-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3, 5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 29 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4- (4-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 -((4-(1Н-1,2,З-триазол-5-
ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорфенэтил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4 - (3-(((1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4- (2- ( (2- (1Н-1,2,З-триазол-4-
ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата;
З-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 2 9.1 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, выбранному из группы, состоящей из
3,5-дихлорбензил 4 - (4-(1Н-1,2,3-триазол-4-
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
З-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или к их фармацевтически приемлемым солям.
В варианте осуществления 36 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществление 46 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 46.1 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 46, в кристаллической форме, характеризующейся рентгеновской дифракцией на порошке, содержащем четыре или более значений 2-тета, выбранных из группы, состоящей из 17,3°, 17,9°, 19,5°, 20,0°, 21,6°, 21,8°, 22,7°, 23,1°, 23,5°, 24,0°, 24,7°, 25,9°, 27,2° и 28,2° при температуре 21-26°C.
В варианте осуществления 46.2 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 46, в кристаллической форме, характеризующейся рентгеновской дифракцией на порошке, содержащем шесть или более 2-тета значений, выбранных из группы, состоящей из 17,3°, 17,9°, 19,5°, 20,0°, 21,6°, 21,8°, 22,7°, 23,1°, 23,5°, 24,0°, 24,7°, 25,9°, 27,2° и 28,2° при температуре 21-26°C.
В варианте осуществления 48 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 49 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 70 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-((4-(Ш-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 73 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 82 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-диметилбензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1
карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 84 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 4-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 88 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1И-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 89 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 2,4-дихлорбензил 4-(4-( 1H-1,2,3 -триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 90 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорфенэтил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбо-ксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 91 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопро-пил)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 92 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 93 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 94 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 95 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата; или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 97 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, или его фармацевтически приемлемая соль.
В варианте осуществления 98 изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, которым является 3,5-дихлорбензил 4-(6-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными на следующих схемах или в примерах.
Соединение по настоящему изобретению, где X представляет собой -C(=O)-N(R3) - может быть получено в соответствии со схемой 1 или 2.
Схема 1
где A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -C(=O)-N(R3)-.
Если R7 представляет собой Н, то стадия (а) включает взаимодействие соединения, указанного на схеме 1, в подходящем растворителе, например, DMF, в присутствии подходящего амид-связывающего реагента, например, (r)T3P или HATU и подходящего основания, такого как DIPEA, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Если R7 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, то стадия (а) включает взаимодействие соединений, указанных на схеме 1, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле или метаноле, в присутствии подходящего основания, такого как 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин или метоксида натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
где A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -C(=O)-N(R3)-, R7 представляет собой Н, и P представляет собой подходящую защитную группу, например BOC (трет-бутоксикарбонил) группу.
Стадия (а) включает взаимодействие моно защищенного амина с кислотой в подходящем растворителе, например, DMF, с подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин, с подходящим амид-связывающим реагентом, таким как T3P(c) или HATU, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает удаление подходящей защитной группы P, которая хорошо известна в данной области. Например, если P представляет собой BOC, соединение обрабатывают подходящим растворителем, например, DCM, в кислых условиях, например, путем добавления TFA, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает взаимодействие амина с хлорформиатом в подходящем растворителе, например DCM с подходящим основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия при подходящей температуре, например при комнатной температуре; альтернативной реакции взаимодействия амина с хлорангидридом в подходящем растворителе, например DCM с подходящим основанием, таким как три-этиламин при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой -N(R3)-C(=O)-, можно получать в соответствии со схемой 3.
Где A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -N(R3)-C(=O)-.
Стадия (а) включает взаимодействие моно защищенного амина с кислотой в подходящем растворителе, например, DMF, с подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин, с подходящим амид-связывающим реагентом, таким как T3P(r) или HATU, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой -N(R3)-, можно получать в соответствии со схемой 4.
Где A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -N(R3)- и Z' представляет собой H или OMe.
Стадия (а) включает взаимодействие альдегида (i) с амином (V) в подходящем растворителе, например дихлорметане, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает взаимодействие защищенного гетероцикла, такого как триазол в подходящем растворителе, например, воде и ацетонитриле, с подходящим окислителем, например аммоний-церий нитратом, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где X представляет собой -CH2-, можно получать в соответствии со схемой 5.
Схема 5
v ; (XXXIII)
Где A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1, X представляет собой -CH2-, Z' представляет собой Н или OMe, и Р' представляет собой подходящую защитную группу, например, BOC (трет-бутоксикарбонил) группу.
Стадия (а) включает взаимодействие соли алкилфосфониума с подходящим основанием, таким как н-бутиллитий, в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, при подходящей температуре, такой как -78°C, с последующей реакцией полученного илида фосфора с подходящим альдегидом (I), при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Стадия (b) включает снижение бензил защищенного алкена (IV) в подходящем растворителе, например, этаноле, в подходящем аппарате гидрогенизации потока, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле и подходящим давлением водорода, например, 30 бар, при подходящей температуре, такой, как 70°C.
Стадия (с) включает удаление подходящей защитной группы, такой как BOC (трет-бутокси карбо-нил) с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (d) включает взаимодействие амина (VI) с хлорформиатом (XXXIII), в подходящем растворителе, например, DCM, с подходящим основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре; в качестве альтернативы, реакция амина (VI) с хлорангидридом (XXXIII), в подходящем растворителе, например DCM с подходящим основанием, таким как триэтиламин, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Соединения по настоящему изобретению, где A-Y^X-представляет собой диоксоциклобутенил, можно получать в соответствии со схемой 6.
Где A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, R4c, R4d, Y1, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1.
Схема 6
Стадия (а) включает взаимодействие подходящего диалкоксициклобутен-1,2-диона с амином (XII), в подходящем растворителе, например, метаноле с подходящим основанием, таким как триэтиламин, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает гидролиз скварат эфира, в подходящем растворителе, например, тетрагидро-фуране, с подходящей кислотой, такой как соляная кислота, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (IV) являются либо коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 7 и 8
Схема 7
где R7 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, и R2, такой как определено в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие соединения (XIII) в подходящем растворителе, например, аце-тоиитриле и метаноле, в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия и гидроксид натрия, при подходящей температуре, такой как 80°C, или при кипячении с обратным холодильником.
Схема 8
(XIV) (XV) ( /
^-Л (IVb) Z'
(XVI)
где Z' представляет собой Н или OMe и Y1 такой, как определено в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие ацетилена (XIV) с подходящим азидом (XV), таким как бензил или 4-метоксибензил, в подходящем растворителе, например трет-бутаноле и воде, в присутствии подходящего катализатора, такого как, катализатор, образованный in situ из ацетата меди и аскорбата натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает удаление бензиловой группы в подходящем растворителе, например ацетонит-риле, с подходящим окислителем, например нитратом церий аммония, при подходящей температуре, например при комнатной температуре; или альтернативно в подходящем растворителе, например этаноле, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле, при подходящей температуре, такой как 70°C, и подходящем давлении водорода, таким как 30 бар.
Соединения (X) могут так же быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 9
Схема 9
к (XVIII)
(XVII) (X)
где Z'' представляет собой Cl или O-сукцинил и L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1.
Стадию (а) проводят в подходящем растворителе, например DCM, с подходящим основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (IX) могут быть также коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 10.
Схема 10
(IX) (XXIII) (XXII)
где P представляет собой подходящую защитную группу, например, п-метоксибензил (PMB) или
(а)
пивалоилоксиметил (POM), R7 представляет собой алкильную группу, такую как этил, и A, Y1, R3, такие как определены в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие кислоты (IXX) с подходящим хлорформиатом, таким как этилхлорформиат, в подходящем растворителе, например ацетоне и воде, с подходящим основанием, таким как триэтиламин, при подходящей температуре, такой как 0°C.
Стадия (b) включает взаимодействие с азидом натрия, в подходящем растворителе, например ацетоне, при подходящей температуре, такой как 0°C.
Стадия (с) включает нагревание соединения (XXI) в подходящем растворителе, например толуоле, при подходящей температуре, такой как 110°C, с последующим кислотным гидролизом полученного изоцианата в подходящей кислоте, такой как соляная кислота, при подходящей температуре, такой как 100°C.
Стадия (d) включает восстановительное алкилирование амина (XXII) с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, в подходящем растворителе, например DCM, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (е) включает удаление подходящей защитной группы P, которая хорошо известна в данной области. Например, если P представляет собой POM, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например, MeOH, в основных условиях, например, добавлением гидроксида натрия, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре. Альтернативно, если P представляет собой PMB, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например ацетонитриле, с подходящим окислителем, например церий нитратом аммония, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (IX), где A представляет собой триазол, также можно получать в соответствии со следующей схемой 10а
Схема 10а
где P представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутилкарбамат (BOC), Z' представляет собой Н или OMe, и Y1 и R3 определены, как в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает защиту ацетиленамина (XXXVI) с подходящей защитной группой, такой как BOC в подходящем растворителе, например ТГФ, с подходящим основанием, таким как триэтиламин при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает взаимодействие ацетилена (XXXVII) с подходящим азидом (XV), таким как бензил или 4-метоксибензил, в подходящем растворителе, например трет-бутаноле и воде, в присутствии подходящего катализатора, например, катализатора, образованного in situ из ацетата меди и аскорбата натрия при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, с in situ снятой защитой с амина, при помощи подходящего способа, например кислотная промывка.
Стадия (с) включает восстановительное алкилирование амина (XXIIa) с подходящим альдегидом, таким как формальдегид в подходящем растворителе, например DCM, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (d) включает удаление бензил защитной группы, которая хорошо известна в данной области. Например, если Z' представляет собой OMe, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например ацетонитриле, с подходящим окислителем, например нитратом церий аммония, при подходящей температуре, например при комнатной температуре. Если Z' представляет собой Н, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например этаноле, с подходящим катализатором, таким как палладий на угле, при подходящем давлении водорода, например 30 бар, при подходящей температуре, например 70°C.
(XXVII) (V)
где Z" представляет собой Cl или O-сукцинил, P представляет собой подходящую защитную группу, например^СЮ (трет-бутоксикарбонил) группу, и L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y2, Y3 такие, как определены в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие моно защищенного диамина (XXIV) с хлорформиатом, или О-сукцинил эфира (XVII) в подходящем растворителе, например, дихлорметане, с подходящим основанием, например, водным раствором гидроксида натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре; альтернативное взаимодействие амина с хлорангидридом в подходящем растворителе, например DCM, с подходящим основанием, например триэтиламином, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает удаление подходящей защитной группы P, которая хорошо известна в данной области. Например, если P представляет собой BOC, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например DCM, в кислых условиях, например, путем добавления TFA, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает восстановительное алкилирование амина (XXVI) с подходящим альдегидом, таким как формальдегид в подходящем растворителе, например дихлорметане, с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (d) включает депротонирование карбамата с подходящим основанием, например, гидридом натрия, в подходящем растворителе, например, К^'-диметилформамиде, при подходящей температуре, например 0°C, с последующим алкилированием подходящим алкилирующим средством, например йод-метаном, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (XVII) могут быть так же коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии со схемой 12.
Схема 12
(XXVIII) (xvila) где R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R6a, R6b такие, как определено в варианте осуществления 1. Стадия (а) включает взаимодействие бензилового спирта (XXVIII), растворенного в подходящем
растворителе, например, тетрагидрофуране, с фосгеном, в подходящем растворителе, например толуоле,
при подходящей температуре, например 10°C.
Соединения (XXVII), где Y3 представляет собой -CH=CH- или -CR6eR6fCR6gR6h- могут быть так же
коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со схемой 13.
(XXVIIb) к
где R7 представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил, P представляет собой подходящую защитную группу, например BOC (трет-бутоксикарбонил) группу, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Y2 такие, как определены в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие йодбензола (XXIX) с акрилат эфиром, в подходящем растворителе, например К,]Ч'-диметилформамиде, с подходящим основанием, например триэтиламином и подходящим катализатором, например палладий бис(тритрет-бутилфосфин), при подходящей температуре, например 80°C.
Стадия (b) включает гидролиз эфира, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, с подходящим основанием, например гидроксид натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает взаимодействие монозащищенного диамина (XXIV) с кислотой (XXXI), в подходящем растворителе, например DMF, в присутствии подходящего амид-связывающего реагента, например (r)T3P или HATU, и подходящего основания, например DIPEA, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (d) включает снижение циннамида в подходящем растворителе, например этаноле, в присутствии подходящего катализатора, например платина на угле, при подходящем давлении водорода и при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (XXVII), где L представляет собой пиперазин (XXXII), либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соответствии со схемой 14.
Схема 14
где W представляет собой, как правило, N, P представляет собой подходящую защитную группу, например, BOC (трет-бутокси карбонил) группу, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Y2, Y3 такие, как определено в варианте осуществления 1 и L, как правило
Стадия (а) включает взаимодействие амина (XXXII) с хлорформиатом (XXXIII) в подходящем растворителе, например, DCM, с подходящим основанием, например, водный раствор гидроксида натрия, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре; альтернативную реакцию амина с хлорангидридом в подходящем растворителе, например, DCM с подходящим основанием, например три-этиламин, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает удаление подходящей защитной группы P, которая хорошо известна в данной области. Например, если P представляет собой BOC, соединение обрабатывают в подходящем растворителе, например, DCM, в кислых условиях, например, добавлением TFA, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (с) включает взаимодействие амина (XXXV) с подходящим альдегидом, например трет-бутилметил(3-оксопропил)карбамат, в подходящем растворителе, например дихлорметане, в присутствии подходящего восстановителя, например натрий триацетоксиборогидрида, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Соединения (i) являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены, где A представляет собой 1,2,3-триазол, в соответствии со схемой 15.
Схема 15
Z" г
(vll) (XV) (viii) (ia)
где Z' представляет собой Н или OMe и Y1 определен в варианте осуществления 1.
Стадия (а) включает взаимодействие ацетилена (номер) с подходящим азидом (XV), таким как 4-метоксибензилазид, в подходящем растворителе, например трет-бутаноле и воде, в присутствии подходящего катализатора, например образованого in situ из ацетата меди и аскорбата натрия, при подходящей температуре, например при комнатной температуре.
Стадия (b) включает взаимодействие спирта (номер), с подходящим окислителем, например, перио-динана Десса Мартина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, при подходящей температуре, например, при комнатной температуре.
Соединения (VI), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (IXX), (XVII), (XXVIII), (XXIX),
(XXXII), (XXXIII) и (XII) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены в соответствии с известными способами.
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения могут быть также преобразованы друг в друга в соответствии с общеизвестными, специалистам в данной области способами.
В рамках данного текста только легко удаляемую группу, которая не является составной частью конкретного целевого продукта из соединений по настоящему изобретению, обозначали "защитная группа", если из контекста не следует иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы, и их реакции расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в Т. W. Greene и P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; том 3 (редакторы: E. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4-е издание, том 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttga ВУ 1974, в H.-D. Jakubke и Н. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel Базель 1982 и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttga ВУ 1974. Характерной особенностью защитных групп является то, что они могут быть легко удалены (т.е. без возникновения нежелательных, вторичных реакций), например, путем сольволиза, редукции, фотолиза или, в качестве альтернативы, в физиологических условиях (например, путем ферментивного расщепления).
Соли соединений по настоящему изобретению, имеющие по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом известным специалистам в данной области техники. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющие кислотные группы могут быть образованы, например, путем обработки соединений, соединениями металлов, таких как соли щелочных металлов соответствующих органических карбоновых кислот, например, натриевая соль 2-этилгексановой кислоты, органический щелочной металл, или соединений щелочно-земельных металлов, например соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, например, натрий или гидроксид калия, карбонат или гидрокарбонат, с подходящими соединениями кальция, или с аммиаком, или подходящим органическим амином, предпочтительно использовали стехиометрические количества, или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению
получали обычным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анио-нообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислоту и основные солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, путем нейтрализации солей, таких как кислотно-аддитивные соли, до изоэлектрической точки, например, со слабыми основаниями, или путем обработки ионообменными веществами.
Соли могут быть преобразованы в свободные соединения в соответствии с методами, известными специалистам в данной области. Металлические и аммониевые соли могут быть преобразованы, например, путем обработки соответствующих кислот, и кислотно-аддитивных солей, например, путем обработки подходящим основным средством.
Смеси изомеров, получаемых в соответствии с изобретением, могут быть разделены на отдельные изомеры способом, известным специалистам в данной области; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем разделения между полифазными растворителями смеси, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, через силикагель или например, путем жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы могут быть разделены, например, путем формирования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и разделением смеси диастереоизомеров, полученных таким образом, например, при помощи фракционной кристаллизации, или путем хроматографии на оптически активных материалах колонки.
Промежуточные и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, с использованием хроматографических методов, методов распределения, (пере-) кристаллизации и тому подобное.
Следующее относится, в основном, ко всем способам упомянутым в настоящем документе прежде и далее.
Все вышеуказанные стадии способа можно проводить в реакционных условиях, которые известны специалистам в данной области, включая те, которые упомянуты особенно, в отсутствие, или обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым, реагентам и растворяющие их, в отсутствие или присутствии катализаторов, конденсации или нейтрализующих средств, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в H+ форме, в зависимости от природы реакции, и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в интервале, приблизительно, от -100 до приблизительно 190°C, включая, например, интервал от приблизительно -80 до приблизительно 150°C, например, при температуре от -80 до -60°C, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°C или при температура кипения с обратным холодильником, под атмосферным давлением или в закрытом сосуде, при необходимости, под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или атмосфере азота.
На всех стадиях реакции смеси образованных изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые целевые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично описанным методам в разделе "Дополнительные стадии способа".
Растворители могут быть выбраны из подходящих растворителей для любой конкретной реакции, включют те, которые упомянуты конкретно или, например, воду, сложные эфиры, такие как низшие ал-кил-низшие алканоаты, например, этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, кислотные амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотные основания, например, пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновой кислоты, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метициклогексан, или смеси таких растворителей, например, водные растворы, если не указано иначе в описании процессов. Такие смеси растворителей также можно использовать в обработке, например в хроматографии или разделении.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллов, например, включая растворитель, используемый для кристаллизации. Могут быть представлены различные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, использовали в качестве исходного вещества, и осуществляли остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образовывалось в условиях реакции, или использовалось в форме производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по изобретению, получали в условиях способа и дальнейшей обработки in situ.
Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие
средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены методами органического синтеза, известными специалисту в данной области.
В рамках изобретения термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из разнообразных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению и включающих в себя геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения на зеркальное изображение партнера, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые налагаются на свое зеркальное отображение. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединений по настоящему изобретению. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, являющихся неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров является "рацемической" смесью. Термин используют для обозначения рацемической смеси при необходимости. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальным изображением друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с R-S системой Кан-Ингольд-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена или R, или S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающиеся) их вращения в плоскости поляризованного света на длине волны D-линии натрия. Некоторые соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, могут содержать один, или несколько центров ассиметрии, или осей и могут, таким образом, привести к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)-mm (S)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме одного из возможных изомеров, или смеси из них, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси изомеров, таких как смеси рацематов и диастереоизоме-ров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, диастериометрические смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)- изомеры могут быть получены с использованием хираль-ных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием общепринятых способов. Если соединения по настоящему изобретению содержат двойную связь, заместитель может быть E или Z конфигурации. Если соединения по настоящему изобретению содержат дизамещенный циклоалкил, цикло-алкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также должны быть включены все таутомерные формы, например, для группы A в варианте осуществления 1.
В рамках изобретения термины "соль" или "соли" относится к кислотно-аддитивной или аддитивной соли основания соединения по настоящему изобретению. Термин "соли" включает, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и, которые, как правило, не являются биологически, или иным способом неподходящими. Во многих случаях, соединения по настоящему изобретению способны к формированию кислот и/или основных солей, в силу присутствия амино и/или карбоксильных групп, или групп подобных им.
Фармацевтически приемлемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, йодо-гидрат/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукци-нат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Таким образом, вариант осуществления 61 относится к фармацевтически приемлемой соли соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 25 по 60, где соль выбрана из раствора хлорида/гидрохлорида.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания из которых могут быть получены соли включают, например, аммониевые соли и металлы из столбцов с I по XII Периодической таблицы. В определенных вариантах осущест
вления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, соответствующих солей, включая соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включая, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобные. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и троме-тамин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из основного или кислотного фрагмента, при помощи общепринятых химических способов. Как правило, такие соли можно получать при помощи реакции форм свободных кислот, соединений по настоящему изобретению, с стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как, Na, Ca, Mg, или гидроксид калия, карбонат, бикарбонат или т.п.), или при помощи реакции форм свободных оснований, соединений по настоящему изобретению с стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляли в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Как правило, использование, где это возможно, безводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, или желательно ацетонитрил. Списки дополнительных соответствующих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20-е изд., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" авторы: Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Любая формула, приведенная в настоящем документе, также предназначена для представления немаркированных форм, а также форм, помеченных изотопами, соединений по настоящему изобретению. Помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению имеют структуры, проиллюстрированные приведенными в настоящем документе формулами, за исключением тех, где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. Изобретение включает различные помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или те в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13C. Такие помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению пригодны в метаболических исследованиях (с 14C), исследованиях кинетической реакции (с, например, 2H или 3H), методах детектирования или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая лекарственное средство или анализы распределения в тканях субстрата, или в радиоактивном лечение пациентов. В частности, 18F или помеченое соединение по настоящему изобретению может быть особенно подходящим для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Помеченные изотопами соединения по настоящему изобретению, большей частью, могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных специалистам в данной области или при помощи методов аналогичных тем, что описаны в прилагаемых общих схемах, примерах и получениях с использованием помеченных изотопами реагентов вместо, ранее использовавшихся, не помеченных реагентов.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е., 2H или D) могут давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышения in vivo периода полураспада, или снижение требований дозировки, или усовершенствование терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя соединения в настоящем изобретении. Концентрация такого тяжелого изотопа, конкретно, дейтерия, может быть определена при помощи коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", в рамках настоящего изобретения, означает отношение между изотопным и естественным содержанием конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначается дейтерием, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, по меньшей мере 3500 (52,5% включений дейтерия в каждом определенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включений дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включений дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включений дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включений дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включений дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включений дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включений дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включений дейтерия), или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включений дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению, включают те, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, D2O, с^-ацетон, d6-DMSO.
Соединения по изобретению, т.е. соединения по настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими сокристаллическими образователями. Эти сокри-сталлы можно получать из соединений по настоящему изобретению известными методиками сокристал-лического формирования. Такие методики включают измельчение, нагрев, сосублимацию, соплавление,
или связывание в растворе соединений по настоящему изобретению с сокристаллами, сформированными в условиях кристаллизации, и выделенными в чистом виде сокристаллами, сформированными таким образом. Соответствующие сокристаллические образователи включают в себя те, что описаны в WO 2004/078163. Таким образом изобретение дополнительно обеспечивает сокристаллы содержащие соединение по настоящему изобретению.
Любой асимметричный атом (например, углерод или т.п.) соединения(й) по настоящему изобретению могут быть представлены в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток, или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (R)- или ^-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если возможно, быть представлены в цис-^)- или транс- ^)-форме.
Таким образом, в рамках изобретения, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смеси, например, по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих, на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастерео-меры, рацематы, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент, таким образом, может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, сформированной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-p-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты так же могут быть разделены при помощи хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, могут быть также получены в форме собственных гидратов, или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут, по существу или по конструкции, формировать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); таким образом, следует понимать, что изобретение охватывает обе формы, как сольватированные, так и несольватированные. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одним или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя широко используются в фармацевтической области, которые хорошо известны, как безвредные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, где растворителем являетса молекула воды.
Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть, по существу или по конструкции, в форме полиморфов.
Соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли, проявляют ценные фармакологические свойства, например, как показано в in vitro тестах, как представлено в настоящем документе, и таким образом показаны для терапии, или для применения в качестве химических веществ для исследования, например, как инструментальные смеси.
Таким образом, вариант осуществления 107 относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, для применения в медицине.
Соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, являются мощными ингибиторами ATX (см. описанные в настоящем документе данные IC50). Таким образом соединение по настоящему изобретению используется в лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния. Соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106 имеют подходящие фармакокинетические свойства, особенно после перорального применения, более предпочтительно при высоких дозах. Соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, имеют особенно подходящие профили растворимости и абсорбции.
Таким образом, вариант осуществления 108 относится к соединению в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, для применения в лечении ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления 109 обеспечено использование соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, в лечение ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния. В варианте осуществления 110 обеспечено использование соединения, в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, в производстве лекарственного средства для лечения, ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или со
стояния. В варианте осуществления 111 обеспечен способ лечения ATX-зависимого или ATX-опосредованного заболевания или состояния, включающий введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106.
Таким образом, в дополнительном варианте осуществления 112 соединения по изобретению подходят для лечения заболевания или состояния по вариантам осуществления 108, 109, 110 и 111, где заболевание или состояние выбрано из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, астмы, хронического обструктивного заболевания легких и боли.
В варианте осуществления 113 соединения по изобретению подходят для лечения заболевания или состояния по варианту осуществления 112, где заболевание или состояние выбрано из легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза, диффузной паренхиматозной интерстициальной легочной болезни, включая ятрогенный медикаментозный фиброз, фиброза, связанного с производственной и/или окружающей средой (легкое фермера), фиброза, индуцированного радиацией, легочного фиброза, индуцированного блеомицином, легочного фиброза, индуцированного асбестом, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), фиброза почек, тубулоинтерстиционного фиброза, фиброза кишечника, фиброза печени, фиброза печени, индуцированного алкоголем, фиброза печени, индуцированного токсичными веществами/медикаментозными препаратами, фиброза печени, индуцированного инфекцией, фиброза печени, индуцированного вирусом, фиброза кожи, повреждение спинного мозга/фиброз, миелофиброза, почечного фиброза, фиброза кожи, глазного фиброза, фиброза после трансплантации, фиброза печени с циррозом или без него, сердечного фиброза, невропатического зуда, нейрогенного зуда, психогенного зуда, холестатического зуда, первичного биллиарного цирроза, цирроза печени, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кости, рака толстой кишки, рака кишечника, рака головы и шеи, диабета, поликистоза почек, острого повреждения почек, хронического почечного заболевания, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, нейропатической боли и боли при злокачественной опухоли.
В варианте осуществления 114 соединения по изобретению подходят для лечения заболевания или состояния по варианту осуществления 113, где заболевание или состояние выбраны из следующих: идиопатический легочный фиброз, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, холестатического зуда, первичного биллиарного цирроза и поликистоза почек, в частности, идиопатического легочного фиброза.
Соединения по изобретению, как правило, вводят в состав фармацевтической композиции.
Таким образом, в варианте осуществления 115 по изобретению настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных путей введения, таких как пе-роральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, в качестве неограничивающих примеров, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, в качестве неограничивающих примеров, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты воздействию общепринятых фармацевтических операций, таких как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, лубри-канты или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент совместно с:
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) лубрикантами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; также для таблеток
c) связывающими средствами, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия и/или поливинилпирролидоном; если это необходимо
d) дезинтегрантами, например крахмалами, агарами, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучие смеси; и/или
e) абсорбентами, красителями, вкусоароматическими добавками и подсластителями.
Таблетки могут быть покрыты пленкой или энтеросолюбильной оболочкой в соответствии с известными в данной области методами.
Соответствующие композиции для перорального применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, таблеток для рассасывания, водных или мас-лянных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым из известных в данной области способов для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из
подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантные и приятные на вкус препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал, или альгиновую кислоту; связывающие средства, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки без покрытия или покрытые оболочкой известными методами, с целью замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, и таким образом обеспечивают продолжительное действие в течение длительного периода. Например, может быть использовано вещество со временем задержки высвобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перо-рального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например,, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или с масляной средой, например, арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а суппозитории преимущественно получают на основе жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные лекарственные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие средства, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Указанные композиции получают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, способами гранулирования или покрытия, соответственно, и содержащими приблизительно от 0,1 до 75%, или содержащими приблизительно от 1 до 50% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для трансдермального применения, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для транс-дермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу пациента. Например, трансдермальное устройство в виде повязки, содержащей поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу пациента с контролируемой и предопределенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средство для фиксации устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки при помощи аэрозоля или т.п. Такие актуальные системы доставки для местного применения, в частности, могут быть подходящими для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они, таким образом, особенно подходят для местного применения, включая косметические составы, хорошо известные в данной области. Так же могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.
В рамках изобретения местное применение может также относится к ингаляции, или к интрана-зальному применению. Они могут быть подходящим способом доставлены в форме сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или смешанные компоненты с частицами, например, с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка, или аэрозольного спрея, представляющего из себя герметичный контейнер, насос, спрей, распылитель или небулайзер, с использованием или без использования, подходящего пропеллента.
В случае если ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой аэрозольную композицию, ингаляционное устройство может представлять собой аэрозольный флакон, снабженный клапаном, приспособленным для выпуска отмеренной дозы, например от 10 до 100 мкл, например, от 25 до 50 мкл, композиции, т.е. устройство известное, как дозирующий ингалятор. Такие подходящие аэрозольные флаконы и процедуры, содержащие в себе аэрозольные композиции под давлением, хорошо известны специалистам в данной области ингаляционной терапии. Например, аэрозольную композицию можно вводить из баллончика с покрытием, например, как описано в EP-A-0642992. В случае, если ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой водный распылитель, органическую или водно/органическую дисперсию, ингаляционное устройство могжет быть известно, как небулайзер, например, обычный пневматический небулайзер, такой как небулайзер с воздушной струей, или ультразвуковой небулайзер, который может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или портативный небулайзер, иногда, обозначаемый как ингалятор влажного тумана или влажного спрея, например, устройство с электронным управлением, такое как AERx (Aradigm, US) или Aerodose (Aerogen), или механическое устройство, такое как небулайзер RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), распыляющий значительно меньшие объемы, например, от 10 до 100 мкл, по сравнению с общепринятыми
небулайзерами. В случае если ингаляционная форма активного ингредиента представляет собой разновидность мелкодисперсных частиц, ингаляционное устройство может быть, например, устройством для ингаляции сухого порошка, предназначенное для применения сухого порошка из капсулы или блистера содержащих сухой порошок, содержащий стандартную дозу (А) и/или (В), или многоразовый ингалятор сухого порошка (МИСП) - устройство, предназначенное для доставки, например, от 3 до 25 мг сухого порошка, содержащего стандартную дозу (А) и/или (В) за одно срабатывание. Композиция сухого порошка, предпочтительно, содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, помогающее защитить эксплуатационные характеристики продукта от ухудшения из-за влажности, например, стеарат магния. К таким подходящим для ингаляции сухого порошка устройствам, относятся устройства, раскрытые в US 3991761 (включая устройство AEROLIZER(tm)), WO 05/113042 (включая устройство BREEZHALER(tm)), WO 97/20589 (включая устройство CERTIHALER(tm)), WO 97/30743 (включая устройство TWISTHALER(tm)), WO 05/37353 (включая устройство GYROHALER(tm)), US 6536427 (включая устройство DISKUS(tm)), WO 97/25086 (включая устройство DISKHALER(tm)), WO 95/14089 (включая устройство GEMINI(tm)), WO 03/77979 (включая устройство PROHALER(tm)), а также устройства, раскрытые в WO 08/51621, WO 09/117112 и US 2005/0183724. Таким образом, изобретение также включает:
(A) соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, в ингаляционной форме;
(B) лекарственное средство для ингаляций, содержащее соединение по настоящему изобретению в ингаляционной форме совместно с фармацевтически приемлемым носителем, в ингаляционной форме;
(C) фармацевтический препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению в ингаляционной форме, в сочетании с ингаляционным устройством;
(D) ингаляционное устройство, содержащее соединение по настоящему изобретению в ингаляционной форме.
Дозировка средств по изобретению, использованных в осуществлении настоящего изобретения, конечно, может варьироваться в зависмости, например, от конкретного состояния, подлежащего лечению, желаемого эффекта и способа применения. Как правило, соответствующие суточные дозы для применения путем ингаляции имеют величину порядка от 0,0001 до 30 мг/кг, как правило от 0,01 до 10 мг на одного пациента, в то время как подходящие суточные дозы для перорального введения составляют величину порядка от 0,01 до 100 мг/кг.
Настоящее изобретение дополнительно относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, так как вода может способствовать деградации некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению можно получать с использованием безводных, или с низким содержанием влаги ингредиентов, и в условиях низкой влажности или низкой относительной влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить, так что бы поддерживались ее безводные свойства. Таким образом, безводные композиции упаковывают с использованием известных материалов, препятствующих воздействию воды, так что они могут быть включены в соответствующие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки, в качестве неограничивающих примеров, включают герметичную фольгу, пластики, контейнеры для стандартных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.
Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые включают одно или несколько средств, снижающих скорость, с которой соединение по настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, может разлагаться. Такие средства, обозначаемые в настоящем документе, как "стабилизаторы", в качестве неограничивающих примеров, включают, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту, рН буферы, или солевые буферы, и т.д.
Соединение по настоящему изобретению можно применять, либо одновременно, либо до, либо после, с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Соединение по настоящему изобретению можно применять раздельно, тем же самым или различным способом применения, или совместно с такой же фармацевтической композицией, как и у других средств.
В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно, другое, терапевтическое средство, в виде комбинированного препарата, для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованных блокадой эпителиального натриевого канала. Продукты, обеспеченные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(а) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(а) в отдельной форме, например, в форме набора.
Таким образом, в варианте осуществления 115 изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106 и одно или несколько терапевтически активных совместных средств. Фармацевтическая композиция необяза
тельно может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, раздельный флакон, или пакет из фольги с ячейками. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению можно использовать для применения различных лекарственных форм, например, пероральная и парентеральная, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования, или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения соответствующих требований, набор по изобретению, как правило, включает инструкцию по применению.
В варианте осуществления 116 изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления с 1 по 106, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтически активных совместных средств.
В варианте осуществления 117 изобретение относится к фармацевтической комбинации по варианту осуществления 116, где терапевтически активное совместное средство выбрано из иммунодепрессан-тов, анальгетиков, средств против злокачественной опухоли, противовоспалительных средств, антагонистов хемокинового рецептора, бронхолитиков, антагонистов лейкотриенового рецептора, ингибиторов лейкотриеновых образований, ингибиторов моноацилглицеролкиназы, ингибиторов фосфолипазы А1, ингибиторов фосфолипазы А2, ингибиторов лизофосфолипазы D (лизо-PLD), противоотечных средств, антигистаминовых препаратов, муколитических средств, антихолинергических средств, противокашле-вых средств, отхаркивающих средств и р-2 агонистов.
Соответствующие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, например кортикостероиды. Соответствующие стероиды включают будесонид, бекламетазон (например, дипро-пионат), бутиксокорт (например, пропионат), циклезонид, циклезонид, дексаметазон, флунизолид, флу-тиказон (например, пропионат или фуроат), метил преднизолон, мометазон (например, фуроат), предни-золон, рофлепонид и триамцинолон (например, ацетонид). В определенных, предпочтительных, вариантах осуществления стероиды представляют собой кортикостероиды длительного действия, такие как бу-дезонид, циклесонид, пропионат флутиказона, фуроат флутиказона или фуроат мометазона.
Соответствующие р2-агонисты включают арфомотерол (например, тартрат), абедитерол, альбуте-рол/сальбутамол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно сульфат), бамбутерол, битолтерол (например, мезилат), кармотерол, кленбутерол, этантерол, фенотерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно, гидробромид), флербутерол, арфомотерол (например, тартрат), формотерол (например, рацемат или одиночный диастереомер, такой как R,R-диастереомер, или его соль, особенно, фумарат или дигид-рат фумарата), индакатерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль особенно малеат, ацетат или ксинафоат), метапротеренол, милветерол (например, гидрохлорид), наминтерол, олодатерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль, особенно, гидрохлорид), пирбутерол (например, ацетат), прокатерол, репротерол, салмефа-мол, салметерол (например, рацемат или одиночный энантиомер, такой как R-энантиомер, или его соль особенно ксинафоат), тербуталин (например, сульфат) и вилантерол (или его соль, особенно, трифенатат. В определенных, предпочтительных, вариантах осуществления р2-агонист представляет собой р2-агонист ультра-длительного действия, такой как индакатерол, или потенциальный кармотерол, милветерол, оло-датерол, или вилантерол. В одном предпочтительном варианте осуществления второй активный ингредиент представляет собой индакатерол (т.е. ^)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он), или его соль. Этот агонист р2-адренорецепторов, имеет особенно длинную продолжительность действия (т.е. более 24 ч) и маленькое время начала действия (т.е. приблизительно 10 мин). Это соединение получают при помощи методов, описанных в международных патентных заявках WO 2000/75114 и WO 2005/123684. Соединение способно к образованию кислотно-аддитивной соли, в частности фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Предпочтительной солью (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она является соль малеиновой кислоты. Другой предпочтительной солью является ацетат ^)-5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она. Другой предпочтительной солью является ксинафоат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она.
Соответствующие бронходилатирующие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, такие как аклидиниум (например, бромид), BEA-2108 (например, бромид), BEA-2180 (например, бромид), CHF-5407, дарифенацин (например, бромид), даротропиум (например, бромид), гликопирролат (например, рацемат или одиночный энантиомер, или его соль, особенно, бромид), декспиррониум (например, бромид), ипратропий (например, бромид), отилониум (например,
бромид), окситропиум (например, бромид), оксибутинин, пирензепин, реватропат (например, гидробромид), солифенацин (например, сукцинат), теродилин, умеклидиниум (например, бромид), AZD-8683, тиотропиум (например, бромид), толтеродин (например, тартрат), троспиум (например, хлорид), и тех, что описаны в WO 06/048225, WO 06/066928 и WO 06/066929. В определенных, предпочтительных вариантах осуществления мускариновые антагонисты представляют собой мускариновые антагонисты длительного действия, таких как бромид даротропиума, гликопирролат или бромид тиотропия.
Соответствующие двойные противовоспалительные и бронходилатирующие лекарственные средства включают двойной Р-2 агонист адренорецепторов/мускариновый антагонист, такой как GSK-961081 (например, сукцинат) и AZD-2115.
Соответствующее антигистаминное лекарственное средство включает гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841.
Экспериментальные примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не являются ограничивающими его. В объем настоящего изобретения включены примеры 6, 17, 19, 20, 41, 44, 57, 59, 60, 61, 64, 66 и 67. Остальные примеры приведены в качестве ссылочных.
Общие условия
Масс-спектры получали с помощью ЖХ-МС, СКЖХ-МС или ГХ-МС, систем использующих электрораспыление, ионизацию электронным ударом и химические методы, из диапозона приборов следующих конфигураций: ВЭЖХ система Agilent 1100 с масс-спектрометром Agilent 6110, или масс-спектрометром Micromass Platform, или масс-спектрометром Thermo LTQ; СЭЖХ система Waters Acquity с масс-спектрометрометром SQD, ВЭЖХ система Waters FractionLynx с масс-спектрометром 3100, система Waters UPC2 с масс-спектрометром TQD, или СКЖХ-МС система Waters Prep 100 с масс-спектрометром SQD2. Химическая частица [М+Н]+ относящаяся к протонированному молекулярному иону.
ЯМР-спектры получали на Bruker AVANCE 400 мгц, или на 500 МГц ЯМР спектрометрах, с использованием Icon-NMR, под контролем программы TopSpin. Спектры измеряли при 298K, если не указано иначе и указывали по отношению к резонансу растворителя.
Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иначе, все упаривания проводили при пониженном давлении, предпочтительно приблизительно от 15 мм.рт.ст. и 100 мм.рт.ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных и исходных веществ подтверждалась стандартными аналитическими способами, например микроанализом и спектральными характеристиками, например МС, ИК, ЯМР. Сокращения, используемые в настоящем описании, общеприняты в данной области. Если не определено, термины имеют свои общепринятые значения.
Сокращения:
Безвод.
безводный
Водн.
водный
вое
трет-бутокси карбонил
шир.
широкий
BSA
бычий сывороточный альбумин
CDI
1,1'-карбонилдиимидазол
дуплет
дублет дублетов
DCM
дихлорметан
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMF
N,N-диметилформамид
DMSO
диметилсульфоксид
EDC
N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
ч или часы час(ы)
HATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N, N', N' -
тетраметилуроний гексафторфосфат)
HBSS сбалансированный солевой раствор Хэнкса
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
HRP пероксидаз хрена
Пр.соед. промежуточное соединение
ЖХМС жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
МеОН метанол
Me метил
МС масс-спектрометрия
м мультиплет
мин минут
мл миллилитры
масса/заряд отношение массы к заряду
ЯМР ядерно магнитный резонанс
NMM N-метилморфолин
в/н в течение ночи
PS на полимерной подложке
РЕ-АХ полиэтилен-анионный обмен (например,
Isolute(r)PE-AX колонки от Biotage)
ТЗР(r) пропилфосфоновый ангидрид
КТ комнатная температура
ВУ время удержания
с синглет
SCX-2 сильный катионный обмен (например, Isolute(r)
SCX-2 колонки от Biotage)
Раств. раствор
т триплет
ТЭА триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Ссылаясь к последующим примерам, соединения из примеров синтезировали с ипользованием способов, описанных в настоящем документе, или другими способами, которые известны в данной области.
Различные исходные вещества, промежуточные соединения, и соединения, получение в примерах могут быть выделены и очищены, при необходимости, с использованием общепринятых методов, таких как осаждение, фильтрация, кристаллизация, упаривание, дистилляция и хроматография. Если не указано иначе, все исходные вещества получали из коммерческих источников и использовали без дальнейшей очистки. Соли могут быть получены из соединений изестными солеобразующими способами.
Следует понимать, что органические соединения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления могут проявлять явление таутометрии. Такие химические структуры в настоящем описании могут представлять одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что соединения из примеров охватывают любую таутомерную форму вытянутой структуры.
Если не указано иное, аналитические условия ВЭЖХ заключаются в следующем:
2 minLowpHv02:
Колонка: Температура Подвижная фаза: Скорость потока:
Градиент:
2 minLowpHvOl:
Колонка:
Температура: Подвижная фаза: Скорость потока: Градиент:
2 minLowpHv03:
Колонка:
Температура:
Подвижная
фаза:
Скорость
потока:
Градиент:
2 minLC vOOl
Колонка
Температура: Элюент:
Скорость
потока
Градиент
8 minLowpHvOl:
Колонка:
Температура:
Подвижная
фаза:
Скорость
потока:
Градиент:
10 minLowpHv01:
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: Вода + 0,1% TFA В: Ацетонитрил +0,1% TFA
1,0 мл/мин
0,0 мин 5%В, 0,2-1,55 мин 5-98%В, 1,551,75 мин 98%В, 1,75-1,8 мин 98-5%В
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: Вода + 0,1% муравьиной кислоты
В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты
1,0 мл/мин
0,0 мин 5%В, 0,2-1,55 мин 5-98%В,мин 1,55-1,75 мин 98%В, 1,75-1,8 мин 98-5%В
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x50 мм 50°С
А: Вода +0,1% муравьиной кислоты
В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты
1,0 мл/мин
0,0 мин 5%В, 0,2-1,8 мин 5-98%В, 1,8-2,1 мин 98%В, 2,1-2,3 мин 98%В
Waters ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
50°С
А: Н20,
В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% TFA 0,7 мл/мин
0,25 мин 5% В; от 5% до 95% В в 1,00 мин, 0,25 мин 95% В
Waters Acquity CSH 1,7 мкм, 2,1x100 мм 50°С
А: Вода +0,1% муравьиной кислоты
В: Ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты
0,7 мл/мин
0,0 мин 2%В, 0,3-6,5 мин 2-98%В, 6,5-7,5 мин 98%В, 7,5-8,0 мин 5-98%В
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую трет-бутил(2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамат (1,85 г, 8,10 ммоль) в DCM (80 мл), нас. водный раствор бикарбоната натрия (20 мл, 8,10 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (полученный в соответствии с Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(21), 6608-6612; 2011, промежуточное соединение 33) (1,940 г, 8,10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь обрабатывали 2 М раствором NaOH (50 мл). Органические фазы разделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,3 (1Н, с), 7,2 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,5 (1Н, с), 4,2 (2Н, с), 3,2 (2Н, шир.с), 2,8 (2Н, шир.с), 1,75 (2Н, д), 1,5 (11Н, м), 1,15 (2Н, м).
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
Раствор 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (3,5 г, 8,11 ммоль) в DMF (40 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли 60% гидрид натрия/масло (0,487 г, 12,17 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C в течение 15 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. Добавляли йодметан (0,761 мл, 12,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили хлоридом аммония (20 мл). Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Органическую часть сушили с использованием MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили на 80 г силикаге-левый картридж в DCM и элюировали 0-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ = 1,58 мин; МС масса/заряд 345,2 и 347,2 [М-BOC+Н]+; Способ 2minLowpHv02
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 7,3 (1Н, с), 7,2 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,2 (1Н, шир.с), 3,3 (2Н, т), 3,2 (2Н, шир.с), 2,85 (3Н, с), 2,8 (2Н, шир.с), 1,8 (2Н, д), 1,5 (11Н, с), 1,15 (2Н, м).
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (2,73 г, 6,13 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (19 мл, 247 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали под давлением и остаток суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органическую часть сушили с использованием MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Масло наносили на 40 г силика-гелевый картридж в DCM и элюировали 0-20% MeOH/DCM, содержащим 1% водного аммиака, с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС; ВУ = 0,83 мин; МС масса/заряд 354,3 и 347,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,45 (1Н, с), 7,4 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,2 (2Н, д), 2,8 (4Н, м), 2,6 (3Н, с), 1,8 (2Н, д), 1,6 (3Н, м), 1,2 (2Н, м).
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-гидрокси-N-метилизоксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
Раствор, содержащий метил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилат (20,72 мг, 0,145 ммоль), 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (50 мг, 0,145 ммоль) и 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин (20,16 мг, 0,145 ммоль) в DMF (4 83 мкл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном
давлении, с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,4 (1Н, с), 7,3 (2Н, с), 6,35 (1Н, д), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, шир.с), 3,6 (2Н, кв), 3,2 (3Н, д), 2,9 (2Н, шир.с), 1,9 (1Н, д), 1,6 (4Н, м), 1,1 (2Н, м),
ЖХМС: ВУ 5,24 мин; МС масса/заряд 456 [М+Н]+; Способ 10 minLowpHv01
Пример 2. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-метокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)(метил)ами-но)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Раствор 3,4-диметоксициклобут-3-ен-1,2-диона (20,58 мг, 0,145 ммоль) и триэтиламина (81 мкл, 0,579 ммоль) в MeOH (483 мкл) нагревали до 45°C в течение 30 мин. По каплям добавляли 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 1, стадия 3) (50 мг, 0,145 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой маслянный продукт растворяли в воде и экстрагировали EtOAc. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт суспендировали в MeOH и обрабатывали ультразвуком. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) 7,6 (1Н, с), 7,45 (2Н, с) 5,1 (2Н, с), 4,3 (3Н, с), 4 (2Н, д), 3,65 (1Н, т), 3,2 (1Н, с), 3,05 (1Н, с), 2,8 (1Н, шир.с), 1,7 (2Н, шир.с), 1,55 (2Н, шир.с), 1,5 (1Н, шир.с), 1 (1Н, м). ЖХМС: ВУ 5,51 мин; МС масса/заряд 455,6 [М+Н]+; Способ 10 minLowpH
Пример 3. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 1) аналогично с примером 1, стадия 3;
ЖХМС: ВУ 0,94 мин; МС масса/заряд 331,1 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv02
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-диона и 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) аналогично с примером 2;
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 7,6 (1Н, с), 7,4 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,65 (2Н, д), 4 (2Н, д), 3,55 (1Н, шир.с), 2,8 (2Н, шир.с), 1,7 (2Н, д), 1,5 (3Н, м), 1,35 (4Н, м), 1 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 5,38 мин; МС масса/заряд 4 55 [М+Н]+; Способ 10 minLowpHv01
Пример 4. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-гидрокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)пи-перидии-1 -карбоксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-
ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 3) (35 мг, 0,077 ммоль) и 6М HCl (водн.) (38,4 мкл, 0,077 ммоль) в ТГФ (256 мкл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали под давлением с получением водной суспензии. Суспензию фильтровали, сушили на воздухе и разделяли между EtOAc и водой. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при по
ниженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,4 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,65 (2Н, т), 2,9 (2Н, шир.с), 1,85 (2Н, д), 1,6 (2Н, м), 1,3 (1Н, с), 1,15 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 1,39 мин; МС масса/заряд 425 [М+Н]+; Способ 10 minLowpH
Пример 5. 3,5-Дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)-2-метил-пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: (2-Метилпиперидин-4-ил)метанамин.
Смесь, содержащую трет-бутил 4-(аминометил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (2 г, 8,76 ммоль) и трифторуксусную кислоту (10 мл, 130 ммоль) в DCM (29,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь загружали на Isolute(r) SCX-2, 10 г картридж и промывали DCM. Продукт элюировали 7М аммиаком в MeOH и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество суспендировали в EtOH и фильтровали. Фильтрат концентрировали под давлением с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: трет-бутил ((2-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат.
Смесь, содержащую (2-метилпиперидин-4-ил)метанамин (стадия 1) (1,123 г 8,76 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (2,237 мл, 9,63 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,535 г, 4,38 ммоль) в DCM (29,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли DCM и промывали минимальным количеством воды. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,45 мин; МС масса/заряд 227 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую трет-бутил ((2-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат (стадия 2) (1,15 г, 5,04 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,327 г, 5,54 ммоль) в DCM (15 мл) обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (0,504 мл, 5,04 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Органическую часть разделяли и водную фазу экстрагировали DCM (2x10 мл). Комбинированные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили хроматографией на силикагеле, эллюировали 0-20% 2М аммиаком в MeOH, в DCM с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,38 мин; МС масса/заряд 429 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил-4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-2-метилпипери-дин-1-карбоксилат (стадия 3) (970 мг, 2,249 ммоль) и трифторуксусную кислоту (173 мкл, 2,249 ммоль) в DCM (7,5 мл), оставляли с перемешиванием комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь загружали на 10 г Isolute(r) SCX-2 картридж и промывали MeOH. Продукт элюировали 2М аммиака в MeOH и фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,84 мин; МС масса/заряд 331[М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)-2-метил-пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропионовую кислоту (40,2 мг, 0,256 ммоль), 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (стадия 4) (84,7 мг, 0,128 ммоль), основание Хюнига (89 мкл, 0,511 ммоль) и T3P(r) (50% раствор в DMF) (149 мкл, 0,256 ммоль) в DMF (426 мкл), оставляли с перемешиванием комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали под давлением и разбавляли водой. Водный раствор экстрагировали EtOAc, и комбинированные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,45 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, т), 4 (1Н, м), 3,75 (1Н, м), 3,2 (2Н, м), 3,1 (1Н, м), 3 (2Н, т), 2,6 (2Н, т), 1,85 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,3 (4Н, м).
ЖХМС: ВУ 4,65 мин; МС масса/заряд 470 [М+Н]+; Способ 10 minLowpH
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) (100 мг, 0,290 ммоль), 2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)уксусную кислоту (55,2 мг, 0,434 ммоль), T3P(r) (50% раствор в DMF) (338 мкл, 0,579 ммоль) и основание Хюнига (101 мкл, 0,579 ммоль) в DMF, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Полученную смесь концентрировали под давлением. Сырой остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,75 (1Н, шир.с), 7,5 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, шир.с), 3,9 (2Н, с), 3,5 (2Н, м), 3,15 (2Н, с), 3 (1Н, с), 2,9 (2Н, шир.с), 1,8 (2Н, д), 1,5 (3Н, м), 1,15 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 4,78 мин; МС масса/заряд 4 54 [М+Н]+; Способ 10 minLowpH
Пример 7. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбо-ксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 3, стадия 1) (100 мг, 0,302 ммоль), 2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)уксусную кислоту (57,6 мг, 0,453 ммоль), раствор 1-пропанфосфонового ангидрида (0,353 мл, 0,604 ммоль) и основание Хюнига (0,105 мл, 0,604 ммоль) в DMF (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали под давлением. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 7,7 (1Н, шир.с), 7,45 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,7 (2Н, с), 3,25 (2Н, т), 2,85 (2Н, шир.с), 1,75 (2Н, д), 1,5 (3Н, м), 1,1 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ 4,58 мин; МС масса/заряд 440 [М+Н]+; Способ 10 minLowpH
Пример 8. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(N,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксами-до)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-(2-метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) и 5-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты аналогично с примером 6;
ЖХМС: ВУ 1,22 мин; МС масса/заряд 470,4 и 472,4 (М+Н)+; Способ 2 minLowpHv01. Пример 9. (Е)-3,5-Дихлорбензил 4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)акриламидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь, содержащую трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (5 г, 24,97 ммоль), 3,5-дихлорбензиловый спирт (4,42 г, 24,97 ммоль) и карбонилдиимидазол (4,05 г, 24,97 ммоль) в DMF (83 мл), нагревали при 50°C с перемешиванием в течение 3 суток. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество повторно растворяли в EtOAc и промывали 1М HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтро
вали и концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали при помощи хроматографии с сили-кагелем, элюировали 50-100% EtOAc в изогексане, а затем 1-10% MeOH в EtOAc с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,26 мин; МС масса/заряд 303,2 [М-BOC+Н]+; Способ 2 minLowpH
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3,5-дихлорбензил 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (5,3098 г, 13,17 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (33 мл, 132 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ 0,70 мин; МС масса/заряд 303,2 и 305,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH
Стадия 3: (Е)-3,5-дихлорбензил 4-(3-(1H-имидазол-4-ил)акриламидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору урокановой кислоты (122 мг, 0,883 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-амино пиперидин-1-карбоксилатовой соли HCl (стадия 2) (300 мг, 0,883 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (169 мг, 0,883 ммоль) и N-метилморфолин (0,291 мл, 2,65 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь растворяли в MeOH и очищали на Isolute(r) SCX-2 картридже, элюируя MeOH, затем 2н аммиаком в MeOH. Дальнейшую очистку проводили с использованием 0-100% EtOAc в изогексане, а затем 0-15% MeOH в EtOAc с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 0,84 мин; МС масса/заряд 423,3 и 425,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 5 12,15-11,90 (1Н, шир.с), 7,67-7,60 (2Н, м), 7,48 (1Н, с), 7,40-7,37 (2Н, м), 7,32-7,28 (2Н, м), 6,52-6,47 (1Н, шир. д), 5,10 (2Н, с), 3,94-3,85 (3Н, м), 3,09-2,97 (2Н, м), 1,85-1,78 (2Н, м), 1,44-1,35 (2Н, м) (получено при 363K).
Пример 10. 6-((1-(((3,5-Дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-6-оксогексановая кислота
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(6-этокси-6-оксогексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К суспензии адипиновой кислоты моноэтилового эфира (154 мг, 0,883 ммоль) и HCl соли 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 9, стадия 2) (300 мг, 0,883 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли основание Хюнига (0,771 мл, 4,42 ммоль) и T3P(r) (50% в DMF) (1,031 мл, 1,767 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли EtOAc, и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силика-геле с использованием 0-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС; ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 459,1 и 461,1 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 6-((1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-6-оксогексановая кислота.
К суспензии 3,5-дихлорбензил 4 -(6-этокси-6-оксогексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (130 мг, 0,283 ммоль) в ТГФ (3 мл)/вода (1 мл) добавляли LiOHH2O (26,1 мг, 0,623 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли водой и EtOAc и водную часть подкисляли 0,1М раствором HCl (рН 5-6). Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 4,35 мин; МС масса/заряд 431,1, 433,1 [М+Н]+; Способ 10 minLowpHv01 1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 5 12,0 (1Н, с), 7,78-7,76 (1Н, д), 7,58 (1Н, с), 7,42 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 3,92-3,89 (2Н, шир. д), 3,80-3,70 (1Н, м), 3,10-2, 87 (2Н, шир. м), 2,2-2,18 (2Н, т), 2,07-2,03 (2Н, т), 1,77-1,7 (2Н, м), 1,54-1,42(4Н, м), 1,32-1,20 (2Н, м).
Пример 11. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилат.
К смеси, содержащей трет-бутил (2-морфолин-2-илэтил)карбамат (3 г, 13,03 ммоль) в DCM (100 мл), добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл, 13,03 ммоль), затем 3,5-дихлорбензил хлорформиат (3,43 г, 14,33 ммоль). Двухфазную смесь перемешивали при комнатной тем- 31
пературе в течение 2 ч. Полученную смесь обрабатывали 2М раствором NaOH (50 мл). Реакционную смесь разделяли и органическую часть сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,36 мин; МС масса/заряд 433,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 2-(2-аминоэтил)морфолин-4-карбоксилат.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата (стадия 1) (500 мг, 1,154 ммоль) и трифторуксусную кислоту (3556 мкл, 46,2 ммоль) в DCM (3,8 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт разбавляли EtOAc. Смесь промывали нас. NaHCO3 и органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ: 0,72 мин; МС масса/заряд 333 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01.
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-диона (77 мг, 0,453 ммоль) и триэтиламин (253 мкл,, 1,813 ммоль) в EtOH (1511 мкл), перемешивали при 40°C в течение 20 мин, в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, по каплям добавляли 3,5-дихлорбензил 2-(2-аминоэтил)морфолин-4-карбоксилат (стадия 2) (151 мг, 0,453 ммоль) и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение дальнейших 30 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Органическую часть промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сушили, загружали, с использованием силикагеля, на колонку ISCO 4 г, элюировали 0-100% EtOAc в изогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ: 1,18 мин; МС масса/заряд 457,0 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01 1Н ЯМР (400 МГц, CDO3). 5 7,35 (1Н, д), 7,25 (2Н, д), 6,45 (1Н, д), 5,10 (2Н, с), 4,80 (2Н, с), 4,00 (3Н, д), 3,70 (1Н, с), 3,55 (3Н, с), 3,10 (1Н, с), 2,75 (1Н, с), 1,80 (5Н, с).
Пример 12. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)морфолин-4-карбоксилата
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-аминоэтил)морфолин-4-карбоксилата (пример 11, стадия 2) (178 мг, 0,534 ммоль), 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновую кислоту (пример 21, стадия 1) (68,9 мг, 0,534 ммоль), T3P(r) (50% в DMF) (510 мг, 0,801 ммоль), основание Хюнига (466 мкл, 2,67 ммоль) в DMF (1781 мкл), перемешивали при комнатной температуре. Добавляли еще один эквивалент 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты и реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт разбавляли EtOAc. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сушили, загружали, с использованием силикагеля, на колонку ISCO 4 г, элюировали 0-100% EtOAc (1% уксусная кислота) в изогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,42 (2Н, д), 7,43 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 3,95 (3Н, д), 3,45 (4Н, м), 3,08 (1Н, с), 1,70 (3Н, м), 1,40 (1Н, кв).
Пример 13. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)мор-фолин-4-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)морфолин-4-карбо-ксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилат (пример 11, стадия 1) (1 г, 2,308 ммоль) и гидрид натрия (60% в масле) (0,111 г, 2,77 ммоль) в DMF (20 мл), перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Добавляли йодметан (0,216 мл, 3,46 ммоль) и смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь га
сили водой (10 мл) с формированием суспензии. Суспензию разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл). Органическую часть разделяли и промывали H2O (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,35 (1Н, с), 7,25 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 3,50 (1Н, д), 2,85 (2Н, с), 2,75 (2Н, с), 1,70 (9Н, с), 1,35 (6Н, т), 0,85 (3Н, д).
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 2-(2-(метиламино)этил)морфолин-4-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилат (стадия 1) (0,9984 г, 2,232 ммоль) и трифторуксусную кислоту (6,88 мл, 89 ммоль) в DCM (7,44 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (7,44 мл) и промывали водой, затем нас. NaHCO3. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,35 (1Н, д), 7,25 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,60 (2Н, т), 3,20 (3Н, т), 2,75 (3Н, с), 1,90 (2Н, д), 1,65 (1Н, т), 1,30 (1Н, с).
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 2-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)мор-фолин-4-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 2-(2-(метиламино)этил)морфолин-4-карбоксилата (стадия 2) (169 мг, 0,487 ммоль), 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновую кислоту (пример 21, стадия 1) (161 мг, 0,487 ммоль), T3P(r) (50% в DMF) (426 мкл, 0,730 ммоль) и основание Хюнига (425 мкл, 2,433 ммоль) в DMF (1622 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество сушили, загружая с силикагелем, на колонку ISCO 4 г, элюировали 0-100% EtOAc (1% уксусная кислота) в изогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,48 мин; МС масса/заряд 458 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,40 (1Н, с). 7,35 (2Н, д), 5,15 (2Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,70 (1Н, с), 3,55 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,10 (4Н, м), 2,85 (1Н, м), 1,80 (2Н, д), 1,35 (1Н, д).
Пример 14. 3,5-Дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)(метил)ами-но)этил)морфолин-4-карбоксилата
Смесь, содержащую 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-дион (29,0 мкл, 0,196 ммоль) и триэтиламин (1093 мкл, 7,84 ммоль) в EtOH (654 мкл), перемешивали при 40°C в течение 20 мин.
Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 3,5-дихлорбензил 2-(2-(метиламино)этил)морфолин-4-карбоксилат (пример 13, стадия 2) (68,1 мг, 0,196 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора, а затем экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,45 (1Н, с), 7,25 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,40 (3Н, с), 3,90 (4Н, с), 3,5 (3Н, с), 3,35 (1Н, с), 3,15 (1Н, с), 3,05 (1Н, с), 2,70 (1Н, с), 1,25 (4Н, с), 0,90 (1Н, с).
Пример 15. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоксамидо)этил)пипе-ридин-1 -карбоксилата
Стадия 1: 2-метокситиазол-5-карбоновая кислота
К раствору трет-бутил 2-хлортиазол-5-карбоксилата (100 мг, 0,455 ммоль) в MeCN (880 мкл) и MeOH (880 мкл), добавляли 5,4 М NaOMe в MeOH (337 мкл, 1,821 ммоль), затем 2 М NaOH (881 мкл, 1,762 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры, смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли в минимальном объеме 6М водном растворе соляной кислоты. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили в высоковакуумной печи в течение ночи, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,68 мин МС масса/заряд 160,3 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 2-Оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоновая кислота.
2-Метокситиазол-5-карбоновую кислоту (стадия 1) (45,5 мг, 0,286 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали 5,4 М NaOMe в MeOH (212 мкл, 1,143 ммоль), затем 2М NaOH (572 мкл, 1,143 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли 6М водным раствором соляной кислоты, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли и сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 0,33 мин МС масса/заряд 146,1 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоксамидо)этил)пипе-ридин-1-карбоксилата.
2-Оксо-2,3-дигидротиазол-5-карбоновую кислоту (33 мг, 0,227 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) (79 мг, 0,227 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и обрабатывали DIPEA (159 мкл, 0,909 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем обрабатывали 50% раствором T3P(r) в DMF (265 мкл, 0,455 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в EtOAc и промывали 10% лимонной кислотой. Органический слой сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученное сырое вещество растворяли в минимальном количестве DCM и загружали на 1 г Isolute(r) SCX/PEAX картридж, предварительно промывали DCM, и элюировали MeOH и фракции, содержащие продукт упаривали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения совместно с небольшим количеством TFA. Для удаления TFA смесь растворяли в EtOAc и промывали водой, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали с выходом в виде масла. Масло сушили в высоковакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,26 мин МС масса/заряд 472,1 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,01 (1Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,28 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 4,18 (2Н, м), 3,54 (2Н, т), 3,17 (3Н, с), 2,83 (2Н, шир. м), 1,76 (2Н, д), 1,60 (2Н, м), 1,50 (1Н, м), 1,22 (2Н, м).
Пример 16. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2Н-тетразол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
В атмосфере азота оксалилхлорид (58 мкл, 0,657 ммоль) растворяли в MeCN (0,5 мл) и охлаждали до -20°C. Добавляли DMF (25 мкл, 0,329 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли калий 5-карбокситетразол-1-ид (50 мг, 0,329 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дальнейших 20 мин. Добавляли суспензию 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 3, стадия 1) (109 мг, 0,329 ммоль) и пиридина (32 мкл, 0,394 ммоль) в MeCN (2 мл) и затем нагревали до комнатной температуры, реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем оставляли охлаждаться. Смесь упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали при помощи препаративной ЖХМС. Фракции, содержащие продукт, упаривали при пониженном давлении и остаток разделяли между EtOAc и водой. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,30 мин МС масса/заряд 427,6 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,70 (1Н, с), 7,32 (1Н, т), 7,27 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 4,21 (2Н, шир.с), 3,64 (2Н, кв), 2,83 (2Н, шир.с), 1,81 (2Н, д), 1,71-1,55 (3Н, м), 1,30-1,20 (4Н, м - 2 дополнительных протона, как видно из примеси в образце).
Пример 17. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (2,0 г, 9,99 ммоль) в DCM (40 мл) обрабатывали раствором бикарбоната натрия (50 мл, 9,99 ммоль), а затем раствором 3,5-дихлорбензил хлорформиата (2,392 г, 9,99 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, с выходом указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которе затвердевало при отстаивании.
ЖХМС: ВУ 1,38 мин МС масса/заряд 303,2 [М+Н-Вос]+ Способ 2 minLowpHv01 Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат
3,5-Дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (3,53 г, 8,75 ммоль) растворяли в DCM (20 мл). Добавляли 4М HCl в диоксане (22 мл, 88 ммоль), что приводило к образованию белого твердого вещества. После прекращения выделения газа добавляли DCM (20 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали и белое твердое вещество сушили в вакуумной печи при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: ВУ 0,75 мин МС масса/заряд 303,1 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановая кислота.
Бензилазид (2,82 мл, 21,18 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (212 мл) и воде (212 мл). Добавляли гекс-5-иновую кислоту (2,337 мл, 21,18 ммоль), затем ацетат меди(П) (385 мг, 2,118 ммоль) и L-аскорбат натрия (837 мг, 4,24 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли хлорид натрия (твердый), затем EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и затем водный слой экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,81 мин МС масса/заряд 246,5 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
Стадия 4: 4-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановая кислота
4-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (стадия 3) (5,34 г, 21,77 ммоль) растворяли в EtOH (435 мл) и рециркулировали через 75 мм картридж, катализатор 10% Pd/C и гидрировали с использованием H-Cube, непрерывно гидрируя при 60°C, под давлением 30 бар в течение 72 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: ВУ 0,33 мин МС масса/заряд 156,2 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01 Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат 4-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановую кислоту (стадия 4) (882 мг, 4,95 ммоль) и гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (1,5 г, 4,95 ммоль) суспендировали в DMF (20 мл). Добавляли DIPEA (4,32 мл, 24,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока все компоненты не растворятся. Добавляли 50% раствор T3P(r) в DMF (5,78 мл, 9,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и дважды промывали 10% лимонной кислотой. Водную промывку лимонной кислоты экстрагировали DCM (3x) и объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэш-хроматография, с использованием градиентной системы растворителей 0-10% MeOH в EtOAc. Затем полученный продукт очищали с перемешиванием в простом диэтиловом эфире в течение 72 ч. Смесь фильтровали и твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,06 мин МС масса/заряд 4 40,2 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01.
ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 15,09-14,21 (1Н, шир.с), 7,77 (1Н, д), 7,58 (1Н, шир.с), 7,56 (1Н, д), 7,41 (2Н, д), 5,06 (2Н, с), 3,89 (2Н, м), 3,76 (1Н, м), 2,96 (2Н, м), 2,61 (2Н, т), 2,08 (2Н, т), 1,84 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,24 (2Н, м).
Кристаллизация 3,5-дихлорбензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбо-ксилата:
Магнитную мешалку и термометр помещали в 500 мл круглодонную колбу. Добавляли 4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (10 г, 64,45 ммоль) и 200 мл DCM и все трижды дегазировали азотом. Суспензию перемешивали и охлаждали на ледяной бане до температуры 0-4°C. По каплям добавляли триэтиламин (24,26 г, 241,69 ммоль) в течение 10 мин. Твердые вещества растворяли в суспензии и получали бесцветный раствор. По каплям добавляли хлорид дифенилфосфина (15,25 г, 64,45 ммоль) в 15 мл DCM в течение 15 мин и поддерживали температуру ниже 5°C. Смесь перемешивали при температуре 0-4°C в течение 1 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры (~25°C) в течение 0,5 ч, а затем перемешивали в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры 0-4°C с использованием ледяной бани. Добавляли гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (53,71 ммоль, 1,0 экв.) в количестве одной порции. Затем смесь перемешивали при температуре 4-7°C в течение 0,5 ч, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (-16 ч). Добавляли воду (200 мл) и все перемешивали в течение 20 мин. Водный слой разделяли и органический слой дважды промывали 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и 200 мл воды. Затем органический слой концентрировали в вакууме для получения светло-желтого вязкого масла. Чтобы растворить масло, добавляли EtOAc (200 мл). Раствор нагревали до температуры 60±5°C, а затем охлаждали до температуры 10±5°C в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали, чтобы собрать твердое вещество. Твердое вещество промывали 40 мл охлажденной EtOAc (~10°C). Влажный осадок сушили в вакууме при температуре 70±5°C в течение ночи (-16 ч) с получением белых кристаллов, в качестве продукта
(20,5 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-D6), 5 (м.д.), 14,4-15,1 (шир., 1Н), 7,78 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7,58 (шир., 1Н),
7,56 (м, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,89, 2,95 (м, 4Н), 3,74(м, 1Н), 2,61 (т, J = 8 Гц, 2Н), 2,08 (т, J = 8 Гц, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,71, 1,23 (м, 4Н).
DSC: пик 131,22°C.
ДРЛП спектр:
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.
Раствор трет-бутилметил(пиперидин-4-ил)карбамата (1,25 г, 5,83 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлор-формиат (1,537 г, 6,42 ммоль) и нас. бикарбонат натрия (0,583 мл, 5,83 ммоль) в DCM (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч.
Полученную смесь экстрагировали DCM и комбинированные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под давлением с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата
3,5-дихлорбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,4 г, 5,75 ммоль) в DCM (13 мл) обрабатывали 4М HCl в диоксане (14,38 мл, 57,5 ммоль) с получением бесцветного раствора. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС: ВУ 0,73 мин; МС масса/заряд 315 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH v01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(N-метил-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
4-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (200 мг, 1,289 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (456 мг, 1,289 ммоль) растворяли в DMF (6 мл) и обрабатывали DIPEA (1,126 мл, 6,45 ммоль), затем 50% T3P(r) в DMF (1,505 мл, 2,58 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 9 суток смесь упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в DCM и промывали 10% лимонной кислотой. Органическую часть пропускали через фазоразделительный картридж и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали хроматографией с силикагелем, элюировали 0-10% MeOH в EtOAc с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,18 мин, МС масса/заряд 454,2 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7,52 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,39 (2Н, д), 5,09 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 2,90 (2Н, т), 2,74 (3Н, с), 2,69 (2Н, т), 2,37 (2Н, т), 1,88 (2Н, м), 1,56 (5Н, м) (осуществляли при 363К)
Пример 19. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин- 1-карбоксилата
Стадия 1: 3-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовая кислота.
Бензилазид (2,82 мл, 21,18 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (212 мл) и воде (212 мл). Добавляли пент-4-иновую кислоту (2,078 г, 21,18 ммоль), затем ацетат меди(П) (385 мг, 2,118 ммоль) и L-аскорбат натрия (837 мг, 4,24 ммоль) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. К реакционной смесь добавляли хлорид натрия (твердый), затем EtOAc. Фазы разделяли, а затем водный слой экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,76 мин, МС масса/заряд 232,2 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01 Стадия 2: 3-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовая кислота
3-(1-Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовую кислоту (стадия 1) (4,37 г, 18,90 ммоль) растворяли в EtOH и перемешивали в течение 10 мин с активированным углем (1,13 г) из Целита(r) (фильтрующее вещество). Реакционную смесь фильтровали и переносили в 400 мл бутылку Дюрана. Бесцветный раствор устанавливали на замкнутый цикл под давлением 30 бар и температуре 70°C, через H-Cube (непрерывный поток гидрирования) в течение 24 ч. Полученное вещество концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт суспендировали в простом эфире и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения;
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата 3-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)пропионовую кислоту (стадия 2) (42 мг, 0,294 ммоль) и гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-аминопилеридин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) (100 мг, 0,294 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и обрабатывали в DIPEA (257 мкл, 1,472 ммоль), затем 50% раствором T3P(r) в DMF (344 мкл, 0,589 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток, а затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в DCM и промывали 10% лимонной кислотой. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, элюировали 0-10% MeOH в EtOAc с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,05 мин, МС масса/заряд 426,1 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
1Н ЯМР (400МГц, MeOD-d4) 5 8,00 (1Н, д), 7,67-7,49 (1Н, шир. м), 7,40 (1Н, т), 7,34 (2Н, д), 5,10 (2Н, с), 4,07 (2Н, д), 3,91-3,81 (1Н, м), 3,04 (4Н, м), 2,56 (2Н, т), 1,84 (2Н, дд), 1,34 (2Н, м).
Пример 20. 3,5-Дихлорбензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 1-(Азидометил)-4-метоксибензол.
К 4-метоксибензилхлориду (8,52 мл, 62,8 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли азид натрия (4,08 г, 62,8 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (400 мл) и промывали водой (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали (температура водяной бани 20°C) при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2: 5-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота
1-(Азидометил)-4-метоксибензол (259 мг, 1,585 ммоль) растворяли в t-BuOH (15,9 мл). Добавляли гепт-6-иновую кислоту (201 мкл, 1,585 ммоль), затем воду (15,9 мл), ацетат меди (28,2 мг, 0,159 ммоль) и натрий L-аскорбат (63 мг, 0,317 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли хлорид натрия и смесь интенсивно перемешивали. Добавляли EtOAc и фазы разделяли. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc, и комбинированные органические слои обрабатывали активированным углем & MgSO4 (безводный), с перемешиванием в течение 5 мин. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,87 мин, МС масса/заряд 290,3 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота.
5-(1-(4-Метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановую кислоту (464 мг, 1,604 ммоль) растворяли в EtOH (32,1 мл) и гидрогенизировали под давлением 30 бар при температуре 70°C с использованием аппарата H-Cube, с 10% Pd/C catca ВУ картридж (малый). Реакционную смесь рециркулировали в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,54 мин, МС масса/заряд 170,1 [М+Н]+ 170,1 Способ 2 minLowpHv01 Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата 5-(Ш-1,2,3-Триазол-4-ил)пентановую кислоту (стадия 3) (50 мг, 0,294 ммоль) и гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) (100 мг, 0,294 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Добавляли DIPEA (257 мкл, 1,472 ммоль), затем 50% раствор T3P(r) в DMF (344 мкл, 0,589 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в DCM и промывали 10% лимонной кислотой. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением фракций продукта, которые концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в DCM и промывали минимальным количеством воды, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС ВУ 1,10 мин, МС масса/заряд 4 54,2 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
1Н ЯМР (400МГц, MeOD-d4) 5 8,09 (1/4Н, с), 7,99 (1/2Н, д), (в виде замены) 7,56 (1Н, с) 7,41 (1Н, т), 7,34 (2Н, д), 5,11 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 3,86 (1Н, м), 3,110-02,89 (2Н, шир. м), 2,76 (2Н, т), 2,22 (2Н, т), 1,87 (2Н, м), 1,68 (4Н, м), 1,38 (2Н, м).
Пример 21. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 2-Оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновая кислота.
Этил 2-хлороксазол-5-карбоксилат (1,816 г, 10,34 ммоль) растворяли в MeCN (20 мл) и MeOH (20 мл). Добавляли метоксид натрия (9 мл, 25% раствор в MeOH, 41,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт растворяли в MeOH (20 мл) и 2М NaOH(водн.) (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь подкисляли 1М HCl и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в минимальном объеме 5М HCl и фильтровали. Твердое вещество суспендировали с кусочками льда (прибл. 10 мл), фильтровали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,26 мин, МС масса/заряд 127,8 [М-Н]-
Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: трет-бутил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбо-ксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (стадия 1) и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата аналогично с примером 20 стадия 4; ЖХМС: ВУ 0,95 мин, МС масса/заряд 338,4 [М-Н]- Способ 2 minLowpHv01 Стадия 3: 2-Оксо-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид Трет-бутил 4-(2-(2-оксо-2,3 -дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилат (стадия 2) (257,8 мг, 0,760 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Добавляли 4М HCl в диоксане (1,9 мл, 7,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После того, как весь газ перестал выделяться, реакционную смесь растворяли в MeOH и упаривали при пониженном давлении с получением
указанного в заголовке соединения.
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат
2-Оксо-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид (стадия 3) (210 мг, 0,76 ммоль) суспендировали в DCM (2 мл). Добавляли DIPEA (265 мкл, 1,52 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком для улучшения растворения. Добавляли 3,5-дихлорбензил хлорформиат (182 мг, 0,76 ммоль) в DCM (2 мл) и смесь оставляли интенсивно перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли DCM и промывали лимонной кислотой (с образованием эмульсии). Добавляли насыщенный солевой раствор и органические фазы разделяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали 75-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,17 мин, МС масса/заряд 442,4 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv001
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 7,41 (2Н, с), 7,34 (2Н, д), 5,11 (2Н, с), 4,20-4,08 (2Н, шир. м), 3,38 (2Н, т), 2,96-2,76 (2Н, шир. м), 1,80 (2Н, д), 1,55 (3Н, м), 1,15 (2Н, м).
Пример 22. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(3- (3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропионовой кислоты и трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата аналогично с примером 21 (стадия 2);
ЖХМС: ВУ 0,98 мин, МС масса/заряд 368,5 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv001
Стадия 2: 3-(3 -гидроксиизоксазол-5 -ил)^-(2-(пиперидин-4-ил)этил)пропанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) аналогично с примером 21 стадия 3;
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
3-(3-Гидроксиизоксазол-5-ил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)пропанамид (стадия 2) (201 мг, 0,662 ммоль) суспендировали в DCM (2 мл). Добавляли 2М NaOH (1 мл, 2,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали. К смеси добавляли раствор 3,5-дихлорбензил хлорформиата (158 мг, 0,662 ммоль) в DCM (1 мл) и реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли DCM и промывали лимонной кислотой. Органические фазы разделяли и упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в DMSO и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении и разделяли между EtOAc и водой. Органические фазы разделяли, сушили над MgSO4 (безводный) фильтровали и упаривали при пониженном давлении и сушили в высоковакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,17 мин, МС масса/заряд 470,1 [М+Н]+ Способ 2 minLowpHv01
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 5 8,04 (1/4Н, с), (в виде замены) 7,41 (1Н, т), 7,34 (2Н, д), 5,72 (1Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,13 (2Н, м), 3,24 (1Н, т), 2,87 (4Н, м), 2,54 (2Н, т), 1,74 (2Н, д), 1,44 (3Н, м), 1,11 (2Н, м) (1Н при пиковых значениях растворителя).
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной гидроксиизоксазол-5-ил)пропионовой кислоты и гидрохлорида 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2), аналогично с примером 21 (стадия 4).
ЖХМС: ВУ 1,10 мин, МС масса/заряд 442,1 [М+Н]+ или 440,2 [М-Н]- Способ 2 minLowpHv01
Пример 23. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из этил 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксилата, аналогично с примером 30 стадия 6;
ЖХМС: ВУ 0,32 мин; МС масса/заряд 130,4 (М+Н)+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пи-перидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоновой кислоты (стадия 1) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 1,21 мин, МС масса/заряд 454,4 [М-Н]-; Способ 2 minLowpHv01
Пример 25. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(5-гидрокси-N-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)этил)пи-перидин-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 5-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3), аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС ВУ 1,17 мин, МС масса/заряд 455,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 26. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)про-пил)пиперазин-1 -карбоксилата
О CI
Стадия 1: 1-Трет-бутил 4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
Раствор 1-Boc-пиперазина (2,0 г, 10,74 ммоль) в DCM (30 мл) обрабатывали 2М NaOH (водн.) (10,74 мл, 21,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли раствор 3,5-дихлорбензил хлорформиата (2,57 г, 10,74 ммоль) в DCM (10 мл) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную смесь разделяли и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,42 мин, МС Масса/заряд 291,4 [М+Н-Вос]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил пиперазин-1-карбоксилата
1-трет-Бутил 4-(3,5-дихлорбензил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (стадия 1) (4,093 г, 10,51 ммоль) растворяли в DCM (20 мл). Добавляли 4М HCl в диоксане (26 мл, 105 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали NaOH (водн.) до рН14. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,69 мин, МС масса/заряд 289,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01 Стадия 3: трет-бутилметил (3-оксопропил)карбамат.
Коммерчески доступный трет-бутил (3-гидроксипропил)(метил)карбамат (1,858 г, 9,82 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) и обрабатывали бикарбонатом натрия (4,12 г, 49,1 ммоль), затем реагентом Десса Мартина (5,21 г, 12,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между DCM и раствором бикарбоната натрия. Добавляли тиосульфат натрия и органическую часть разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (x2) и комбинированные органические экстракты сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки;
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропил)пиперазин-1-карбо-
ксилата
трет-Бутилметил(3-оксопропил)карбамат (стадия 3) (1,528 г, 8,16 ммоль) растворяли в DCM (50 мл) и добавляли к 3,5-дихлорбензил пиперазин-1-карбоксилату (стадия 2) (3,09 г, 9,82 ммоль). Полученную смесь обрабатывали уксусной кислотой (56 мкл, 0,982 ммоль) и после перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,16 г, 19,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем гасили добавлением 2М NaOH (водн.). Водный слой подщелачивали до рН 14 концентрированным раствором NaOH. Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали большим количеством DCM. Органические части объединяли, сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении, с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали 0-10% MeOH (с аммиаком) в DCM с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,94 мин, МС масса/заряд 462,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(метиламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали при помощи кислотного гидролиза 3,5-дихлорбензил 4-(3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 4) аналогично стадии 2;
ЖХМС: ВУ 0,56 мин, МС масса/заряд 360,4; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)пропил)пи-перазин-1 -карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (пример 21 стадия 1) и 3,5-дихлорбензил 4-(3-(метиламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 5) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 0,75 мин МС масса/заряд 471,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 27. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил) амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата
3,5-дихлорбензилпиперазин-1-карбоксилата (пример 26, стадия 2) (3,466 мг, 11,99 ммоль), карбонат калия (4,97 г, 36 ммоль) и триэтиламин (5,01 мл, 36 ммоль) суспендировали в MeCN (60 мл). Добавляли трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (3,49 г, 15,58 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч при 80°C. Добавляли дополнительную порцию трет-бутил (2-бромэтил)карбамата (1,05 г, 4,69 ммоль) и продолжали нагревать при 80°C в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Органическую часть упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в EtOAc и промывали 2М NaOH. Органическую часть сушили над MgSO4 (безводный), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием системы градиентного растворителя DCM до 10% MeOH с аммиаком в DCM с получением фракций продукта, которые концентрировали с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,90 мин, МС масса/заряд 434,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 1) аналогично с 3,5-дихлорбензил 4-(3-(метиламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилатом (пример 26 стадия 5);
ЖХМС: ВУ 0,69 мин, МС масса/заряд 332,5 [М+Н]+;Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты (пример 21 стадия 1) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (стадия 2) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 0,75 мин, МС масса/заряд 4 4 3,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 28. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(N-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксами-до)этил)пиперидин-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступной 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) аналогично с примером 15 стадия 3;
ЖХМС: ВУ 1,29 мин, МС масса/заряд 459,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 29. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(N-метил-2Н-тетразол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из калий 5-карбокситетразол-1-ида и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1 стадия 3) аналогично с примером 16; ЖХМС: ВУ 1,30 мин, МС масса/заряд 441,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 30. (Е)-N-(2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид
Стадия 1: (Е)-Метил 3-(3,5-дихлорфенил)акрилат.
К 1,3-дихлор-5-йодбензолу (300 мг, 1,099 ммоль) и метилакрилату (0,099 мл, 1,099 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере азота, добавляли [Pd(t-BuP)]2 (56,1 мг, 0,110 ммоль) и триэтиламин (0,306 мл, 2,199 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через силикагелевый картридж (2 г). Органический раствор промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили с использованием фазо раделительной колонки, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС ВУ 1,34 мин; МС масса/заряд = без массы иона; Способ 2 minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7,87 (2Н, д), 7,65 (1Н, д), 7,64 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 3,74 (3Н, с).
Стадия 2: (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)акриловая кислота
К (Е)-метил 3-(3,5-дихлорфенил)акрилату (стадия 1) (2 г, 8,66 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли 2М NaOH (12,98 мл, 26,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в воде и промывали EtOAc. Водную часть подкисляли до рН 4 с использованием 1М HCl и экстрагировали DCM. Органическую часть сушили с использованием фазо раделительной колонки и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,17 мин; МС масса/заряд = 217,0 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12,60 (1Н, широкий), 7,83 (2H, д), 7,64 (1Н, с), 7,55 (1Н, д), 6,72 (1Н,
д).
Стадия 3: ^-Трет-бутил (2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат.
К (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)акриловой кислоте (стадия 2) (1,365 г, 6,29 ммоль) в NMP (12 мл) добавляли HATU (2,87 г, 7,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил (2-(пиперидин-4-ил)этил)карбамат (1,436 г, 6,29 ммоль), затем DIPEA (3,30 мл, 18,87 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органическую часть промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили с использованием фазораз-делительной колонки и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырое вещество очищали при помощи хроматографии с силикагелем, элюировали с 0-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,42 мин; МС масса/заряд = 427,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
1Н ЯМР, (400 МГц, DMSO-d6): 5 7,88 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 7,43 (2Н, д), 6,79 (1Н, т), 4,45 (1Н, д), 4,31 (1Н, д), 3,06 - 2,92 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,42 - 1,28 (12Н, м), 1,01 (2Н, м).
Стадия 4: (Е)-1 -(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 -ил)-3 -(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1 -он.
К (Е)-трет-бутил (2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)карбамату (стадия 3) (400 мг, 0,936 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,865 мл, 11,23 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и сырое вещество растворяли в MeOH и загружали на Isolute(r) SCX-2 картридж (10 г). Картридж промывали избытком MeOH. Продукт элюировали с использованием 2,0 М аммиака в MeOH и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 0,83 мин; МС масса/заряд = 327,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
1Н ЯМР, (400 МГц, DMSO-d6): 5 7,87 (2Н, м), 7,58 (1Н, с), 7,48 - 7,37 (2Н, м), 4,45 (1Н, д), 4,30 (1Н, д), 3,29 (2Н, широкий), 3,04 (2Н, т), 2,73 - 2,55 (3Н, м), 1,81 - 1,46 (4Н, м), 1, 01 (2Н, м).
Стадия 5: (E)-3-(3,5-дихлорфенил)-1 -(4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
(Е)-1-(4-(2-Аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-он (стадия 4) (150 мг, 0,458 ммоль) растворяли в DCM (1,528 мл). Добавляли формальдегид (37% в воде, 0,034 мл, 0,458 ммоль), затем уксусную кислоту (2,62 мкл, 0,046 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (194 мг, 0,917 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2М NaOH, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую часть разделяли, разбавляли DCM и сушили с использованием фазо раделительной колонки. Растворитель удаляли при пониженном давлении с добавлением бесцветного масла. Масло загружали на Isolute(r) SCX-2 картридж (1 г), и промывали избытком MeOH. Продукт элюировали с использованием 2,0 М аммиака в MeOH и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси (Е)-1-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1 -она и (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-1 -(4-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она в виде прозрачной пленки.
Стадия 6: 2-Оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновая кислота.
К раствору этил 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксилата (300 мг, 1,909 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли LiOHH2O (352 мг, 8,4 ммоль) в виде водного раствора (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли 4М HCl в диоксане (6 мл, 24,0 ммоль) и твердое вещество обрабатывали ультразвуком в течение ~1 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество повторно растворяли в MeOH и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,26 мин; МС масса/заряд 128,4 М-; Способ 2 minLowpHv01
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11,46 (1Н, широкий), 7,53 (1Н, с).
Стадия 7: (Е)-N-(2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамид.
К смеси, содержащей (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-1-(4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (стадия 5) (118 мг, 0,346 ммоль) и 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновую кислоту (стадия 7) (2,59 мл, 0,2М раствор в DMF, 0,519 ммоль) и DIPEA (0,483 мл, 2,77 ммоль) в DMF (3,458 мл), добавляли T3P(r) (50% раствор в EtOAc) (2,421 мл, 4,149 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду для того, чтобы погасить избыток T3P(r), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток пропускали через Isolute SCX-2 картридж (10 г) и избыток MeOH промывали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением желтого масла, которое сушили с использованием высоковакуумной печи. Сырое вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ, вода (+0,1% TFA) и ацетонитрил (+0,1% TFA) и фракции, содержащие продукт, концентрировали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной пленки;
ЖХМС: ВУ 4,65 мин; МС масса/заряд = 452,2 [М+Н]+; Способ 10 minLowpHv01.
1Н ЯМР, (400 МГц, DMSO-d6): 5 11,27 (1Н, с), 7,91-7,83 (2Н, м), 7,58 (1Н, т), 7,56 (1Н, д), 7,48 - 7,37 (2Н, м), 5,76 (1Н, с), 4,43 (1Н, д), 4,30 (1Н, д), 3,45 (1Н, м), 3,03 (4Н, м), 2,63 (1Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,50 (3Н, м), 1,07 (2Н, м).
Пример 31. (E)-N-(2-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-оксазол-5 -карбоксамид
HN С1
К (Е)-1-(4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ону (пример 30, стадия 4) (110 мг, 0,336 ммоль) и 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоте (пример 21, стадия 1) (167 мг, 0,504 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (0,470 мл, 2,69 ммоль) и T3P(r) (50% в EtOAc, 1,571 мл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь гасили водой и смесь разделяли между водой и EtOAc. Органическую часть разделяли и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Очистку проводили препаративной ВЭЖХ, элюировали водой (+0,1% TFA) и ацетонитрилом (+0,1% TFA) с получением фракций продукта, которые концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд = 438,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
1Н ЯМР, (400 МГц, DMSO-d6): 5 11,24 (1Н, с), 8,21 (1Н, т), 7,91-7,83 (2Н, м), 7,62-7,50 (2Н, м), 7,497,32 (2Н, м), 4,45 (1Н, Д), 4,31 (1Н, д), 3,22 (2Н, м), 3,03 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 1,84-1,68 (2Н, м), 1,64-1,50
(1Н, м), 1,49-1,38 (2Н, м), 1,02 (2Н, м).
Пример 32. 3,5-дихлорбензил 4-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пи-перидин-1 -карбоксилата
К 2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоте (пример 21, стадия 1) (317 мг, 1,471 ммоль) и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилату (пример 1, стадия 3) (508 мг, 1,471 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,257 мл, 1,471 ммоль) и HATU (559 мг, 1,471 ммоль). Образовавшуюся оранжевую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Смесь фильтровали и фильтрат сушили, загружая в MeOH на силикагеле (~5 г). Очистку проводили хроматографией на сили-кагеле (12 г силикагелевый картридж), элюировали 0-100% EtOAc/изогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением камеди. Их растворяли в минимальном объеме EtOAc и применяли в сочетании с 10 г Isolute(r) PEAX/SCX-2 картриджем. Колонку промывали MeOH и фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в DMSO (500 мкл), MeCN (2 мл) и воде и помещали на 13 г C18 картридж, который элюировали 0100% MeCN/вода. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением водной суспензии, которую экстрагировали EtOAc (50 мл). Экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(2-(N-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пипе-ридин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 1,19 мин; МС масса/заряд 456,1 и 458,1 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01 1Н ЯМР (500 МГц, d6-DMSO, 333K) 5 11,08 (1Н, шир.с), 7,51 (1Н, дд) , 7,46 (1Н, с), 7,39 (2Н, д), 5,08 (2Н, с), 3,97 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,02 (3Н, шир.с), 2,83 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,41-1,54 (3Н, м), 1,09 (2Н, м).
Пример 33. 3,5-Дихлорбензил 4- ((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропионовой кислоте (300 мг, 1,909 ммоль) в DMF (7 мл), добавляли DIPEA (0,667 мл, 3,82 ммоль), затем гексафторфосфат 1-[(1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиден аминоок-си)диметиламиноморфолино)]урония (COMU) (981 мг, 2,291 ммоль). Получившийся коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем обрабатывали 1-Boc-4-(аминометил)пиперидином (409 мг, 1,909 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в 0,2М водного HCl (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в DCM (100 мл) и обрабатывали 2М NaOH (50 мл). Смесь интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь подкисляли лимонной кислотой и органические слои удаляли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили на 24 г силикагелевый картридж и элюировали 0-100% EtOAc/изогексан. Фракции, содержащие продукт объединяли и концентрировали с получением трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде камеди.
ЖХМС; ВУ 0,91 мин; МС масса/заряд 354,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 3-(3 -Гидроксиизоксазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)пропанамид К трет-бутил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 1) (539 мг, 1,525 ммоль) в EtOAc (15 мл) добавляли 4н HCl в диоксане (15 мл, 60,0 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)пропанамида в виде камеди.
ЖХМС: ВУ 0,58 мин; МС масса/заряд 254,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К 3,5-дихлорбензил хлорформиату (331 мг, 1,380 ммоль) и 3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-№ (пиперидин-4-илметил)пропанамиду (стадия 2) (200 мг, 0,690 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли 2М раствор NaOH (6,90 мл, 13,80 ммоль), смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в тече
ние 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), и подкисляли 2М HCl. Органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH/EtOAc и сухой загружали на силикагель (10 г). Это наносили на 12 г силикагелевый картридж, элюировали 1% AcOH/EtOAc. Фракции, содержащие продукт объединяли и концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали диэтиловым эфиром с получением 3,5-дихлорбензил 4-((3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропан-амидо)метил) пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
ЖХМС твердого вещества; ВУ 1,16 мин; МС масса/заряд 456,2 и 458,2 [М+Н]+ для изотопов Cl; Способ 2 minLowpHv01
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 5 10,99 (1Н, с), 7,94 (1Н, т), 7,56 (1Н, т), 7,40 (2Н, д), 5,71 (1Н, с), 5,06 (2Н, с), 3,97 (2Н, м), 2,93 (2Н, т), 2,81 (2Н, т), 2,75 (2Н, м), 2,41 (2Н, т), 1,56-1,60 (3Н, м), 0,98 (2Н, м).
Пример 34. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата.
К трет-бутил 3-оксопропилкарбамату (213 мг, 1,231 ммоль) и 3,5-дихлорбензил пиперазин-1-карбоксилату (пример 26, стадия 2) (356 мг, 1,231 ммоль) в DCM (10 мл), добавляли триацетоксиборо-гидрид натрия (522 мг, 2,462 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли трет-бутил 3-оксопропилкарбамат (50 мг), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл), и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу разделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток наносили на 12 г силикагелевый картридж и элюировали 0-100% EtOAc/изогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде камеди.
ЖХМС: ВУ 0,88 мин, МС масса/заряд 446,5 и 448,5 [М+Н]+ для Cl изотопов; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-(3-аминопропил)пиперазин-1-карбоксилата.
К 3,5-дихлорбензил 4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)пиперазин-1-карбоксилату (стадия 1) (438 мг, 0,981 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TFA (3 мл, 38,9 ммоль). Получившийся раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(3-аминопропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтовато-коричневого, кристаллического твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 0,54 мин; МС масса/заряд 346,2 и 348,2 [М+Н]+ для Cl изотопов; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-(3 -(1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1 -карбоксилат.
К 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоте (32,7 мг, 0,289 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (110 мг, 0,289 ммоль) и DIPEA (0,050 мл, 0,289 ммоль). Получившийся желтый раствор перемешивали в течение 10 мин и обрабатывали 3,5-дихлорбензил 4-(3-амино пропил)пиперазин-1-карбоксилатом (стадия 2) (100 мг, 0,289 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 ч смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (2x10 мл). Органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и наносили на 20 г силикагелевый картридж, элюировали 10% MeOH/DCM, содержащим 1% водный аммиак 880. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением 3,5-дихлорбензил 4-(3-(Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белой пены;
ЖХМС: ВУ 0,74 мин; МС масса/заряд 439,2 и 441,2 [М-Н] для изотопов хлора; Способ 2 minLowpHv01
Указанное в заголовке соединение получали аналогично с примером 34, стадия 3 из 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 1, стадия 3) (200 мг, 0,579 ммоль);
ЖХМС: ВУ 1,23 мин; МС масса/заряд 440,5 и 442,5 [М+Н]+ для изотопов Cl; Способ 2
Пример 35. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-(N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
Трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,38 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) и обрабатывали 36,5% раствором формальдегида (326 мкл, 4,38 ммоль), затем уксусной кислотой (1 капля). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (93 мг, 0,438 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасили 2М NaOH (40 мл). Смесь экстрагировали DCM (2x100 мл) и комбинированные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении, с получением трет-бутил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде масла;
ЖХМС: ВУ 0,64 мин; МС масса/заряд 242,0 [М]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: Трет-бутил 4-(2-(№метил- 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоте (150 мг, 1,327 ммоль) и трет-бутил 4-(2-(метиламино)этил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 1) (322 мг, 1,327 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (0,695 мл, 3,98 ммоль) и 50% T3P(r) в DMF (1,549 мл, 2,65 ммоль). Получившийся оранжевый раствор перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали 1М HCl (2x50 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в DCM и наносили на 12 г силикагелевый картридж, элюировали 0-100% EtOAc/изогексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением трет-бутил 4-(2-^-метил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде камеди.
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 338,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: ^Метил^-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид.
К трет-бутил 4-(2-(N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 2) (190 мг, 0,563 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 4н HCl в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого N-метил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде камеди. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 4: 3-хлор-5-цианобензил хлорформиат.
3-Хлор-5-(гидроксиметил) бензонитрил (25 г, 145 ммоль) растворяли в ТГФ (200 мл). Получившийся желтый раствор охлаждали до 10°C на ледяной бане и по каплям обрабатывали фосгеном в толуоле (152 мл, 289 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и сырое вещество разбавляли толуолом (200 мл) и вновь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (колонка Redisep 340 г в системе Biotage), элюировали EtOAc/изогексан с получением 3-хлор-5-цианобензил хлорформиата в виде масла.
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) 5 7,70 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,62 (1Н, с), 5,32 (2Н, с).
Стадия 5: 3-хлор-5-цианобензил 4-(2-(N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилат.
К 3-хлор-5-цианобензил хлорформиату (стадия 4) (65,5 мг, 0,285 ммоль) и №метил-№(2-(пиперидин-4-ил)этил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамиду (стадия 3) (78 мг, 0,285 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл, 0,285 ммоль), и смесь интенсивно перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь подкисляли 10% раствором лимонной кислоты, и органическую часть разделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и наносили на 12 г силикагелевый картридж, элюировали 0-100% EtOAc/изогексан. Фракции, содержащие продукт объединяли и концентрировали с получением камеди. Затем его очищали при помощи УФ тригерной ВЭЖХ, с получением 3-хлор-5-цианобензил 4-(2-^-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата в виде камеди;
ЖХМС: ВУ 1,07 мин; МС масса/заряд 431,5 и 433,6 [М+Н]+ для изотопов Cl; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 1: 3-хлор-5-фторбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбонат.
К перемешиваемой суспензии ^№дисукцинимидил карбоната [CAS 74124-79-1] (7,08 г, 27,6 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (20 мл) и триэтиламину (10,44 мл, 75 ммоль) при 5°C, по каплям добавляли 3-хлор-5-фторфенил)метанол [CAS 79944-64-2] (3 мл, 25,1 ммоль). Через 10 мин белую суспензию оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Белое твердое вещество отфильтровывали, промывали изогексаном, и фильтрат и промывки объединяли, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом бледно-желтого маслянистого твердого вещества. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием
0- 100% изогексана в ТБМЭ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,09 мин; МС масса/заряд 319,2 [М+Н2О]+; Способ 2 minLowpHv01 Стадия 2: Азидометил пивалат.
К перемешиваемой суспензии хлорметил пивалата (21,2 г, 141 ммоль) в воде (25 мл) добавляли азид натрия (13,7 г, 211 ммоль) и смесь интенсивно перемешивали при 90°C в течение 24 ч. При охлаждении реакционную смесь разбавляли H2O, и органическую часть фильтровали через слой MgSO4 с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 5,15 (с, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
Стадия 3: 4-(1-((Пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутановая кислота.
К перемешиваемой суспензии 5-гексиновой кислоты (1,375 г, 12,26 ммоль) в tBuOH (120 мл) и воде (120 мл) добавляли азидометил пивалат (1,927 г, 12,26 ммоль) и ацетат меди(П) (0,223 г, 1,226 ммоль). Добавляли натрий L-аскорбат (0,486 г, 2,452 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную суспензию подкисляли конц. HCl, насыщали NaCl и экстрагировали EtOAc. Органические части объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на картридже Isolute(r) РЕАХ, элюировали EtOAc, MeCN, а затем 10% AcOH/EtOAc с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 0,88 мин; МС масса/заряд 270,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 4: Трет-бутил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-
1- карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1, 2, 3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (1,63 г, 6,05 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,212 г, 6,05 ммоль) в DMF (10 мл), добавляли основание Хюнига (3,17 мл, 18,16 ммоль), затем T3P(r) 50% в DMF (7,07 мл, 12,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. DMF удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,22 мин; МС масса/заряд 452,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метилпивалат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (2,73 г, 6,05 ммоль) в EtOAc (20 мл) по каплям добавляли 4М HCl в диоксане (15,11 мл, 60,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Получившийся масляный раствор концентрировали при пониженном давлении, обрабатывали эфиром и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl;
ЖХМС: ВУ 0,61 мин; МС масса/заряд 352,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 6: 3-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанами-до)пиперидин-1 -карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (стадия 5) (150 мг, 0,387 ммоль) и 3-хлор-5-фторбензил 2,5-диоксопирролидин-1-ил карбонату (117 мг, 0,387 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли NaOH (1,547 мл, 1,547 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительные 5 мл DCM, затем 1М NaOH (1 мл). Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,35 мин; МС масса/заряд 538,5, 540,53 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 7: 3-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилату (200 мг, 0,372 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли 1М NaOH (0,818 мл, 0,818 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Эквивалент 1М HCl (0,8 мл) добавляли для нейтрализации реакционной смеси и MeOH удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% EtOAc в гексанах, а затем 0-10% MeOH в EtOAc с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 424,3, 426,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 38. (Е)-N-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
Стадия 1: (Е)-(4-(4-((1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метилпивалат.
К перемешиваемой суспензии (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (пример 37, стадия 5) (200 мг, 0,516 ммоль) и (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)акриловой кислоты (пример 30, стадия 2) (112 мг, 0,516 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре, добавляли основание Хюнига (0,450 мл, 2,58 ммоль), затем T3P(r) 50% в DMF (0,602 мл, 1,031 ммоль) через несколько минут.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором, органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением указаного в заголовке сырого продукта;
ЖХМС: ВУ 1,35 мин; 550,5, 552,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 2: (Е)-№( 1 -(3 -(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-( 1H-1,2,3-триазол-4-ил)бу-танамид.
К перемешиваемому раствору (Е)-(4-(4-((1-(3-(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (284 мг, 0,516 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли 1М NaOH (1,135 мл, 1,135 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Эквивалент 1М HCl (1,1 мл) добавляли для нейтрализации реакционной смеси и MeOH удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием 0-10% MeOH в DCM с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,12 мин; МС масса/заряд 436,4, 438,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 39. (Е)-N-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид
Стадия 1: (Е)-3-(2,4-дихлорфенил)акриловая кислота
К перемешиваемому раствору (Е)-метил 3-(2,4-дихлорфенил)акрилата (5052 мг, 21,86 ммоль) в ТГФ (109,00 мл) при комнатной температуре добавляли 2М NaOH (32,8 мл, 65,6 ммоль) и смесь продолжали перемешивать в течение 24 ч. ТГФ удаляли при пониженном давлении и при охлаждении, к водному раствору по каплям добавляли HCl (37%). Твердое вещество осаждали из раствора, который фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,14 мин; МС масса/заряд 216,9 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: (Е)-(4-(4-((1-(3-(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метилпивалат.
Указанное в заголовке соединение получали из (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил пивалата (пример 37, стадия 5) (200 мг, 0,516 ммоль) и (Е)-3-(2,4-дихлорфенил)акриловой кислоты (стадия 1) аналогично с примером 38 стадия 1.
ЖХМС: ВУ 1,33 мин; МС масса/заряд 550,5, 552,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: (Е)-N-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бу-танамид.
Указанное в заголовке соединение получали из (Е)-(4-(4-((1-(3-(2,4-дихлорфе-нил)акрилоил)пиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата аналогично с примером 38 стадия 2;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 436,4, 438,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 40. 8-((1-(((3,5-Дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-8-оксооктановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 9, стадия 2) аналогично с примером 10;
ЖХМС: ВУ 1,28 мин; МС масса/заряд 459,4, 461,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 41. 3,5-Дихлорбензил 4-((4-( 1H-1,2,3 -триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата. Реакционную смесь, содержащую трет-бутил (пиперидин-4-илметил)карбамат (1 г, 4,67 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,117 г, 4,67 ммоль) и бикарбонат натрия (15 мл, 4,67 ммоль) в DCM (15,55 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли, органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) 7,6 (1Н, с) 7,4 (2Н, с), 6,9 (1Н, шир.т), 5,1 (2Н, с),4 (2Н, д), 2,8 (3Н, м), 1,6 (2Н, м), 1,4 (9Н, с), 1 (2Н, д).
Стадия 2: Гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат.
Реакционную смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)ме-тил)пиперидин-1-карбоксилат (947 мг, 2,269 ммоль) и 4М HCl в диоксане (2,84 мл, 11,35 ммоль), в DCM (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС; ВУ 0,71 мин; МС масса/заряд 317,3 и 319,3; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 4-((4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбо-ксилата.
Смесь, содержащую 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (65,8 мг, 0,424 ммоль), гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 2) (100 мг, 0,283 ммоль), HATU (215 мг, 0,565 ммоль) и ТЭА (197 мкл, 1,414 ммоль) в DMF (942 мкл), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС в условиях низкого pH. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС; ВУ 3,75 мин; МС масса/заряд 454 [М+Н]+; Способ 8 minLowpHv01
1Н ЯМР (400 Гц, MeOD), 8 (1Н, шир.с), 7,6 (1Н, с), 7,4 (1Н, с), 7,45 (2Н, с), 5,6 (2Н, с), 4,15 (2Н, д), 3,1 (2Н, д), 2,8 (3Н, м), 2,4 (2Н, т), 2 (2Н, м), 1,7 (3Н, м), 1,35 (1Н, м), 1,2 (1Н, м).
Пример 42. N-( 1 -(3 -(3,5-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4-( 1H-1,2,3-триазол-4-ил)бу-танамид
Раствор (E)-N-( 1 -(3 -(3,5-дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-( 1H-1,2,3 -триазол-4-ил)бутан-амида (пример 38) (70 мг, 0,160 ммоль) в EtOH (6 мл) пропускали через H-Cube, снабженный 10% Pt/C каталитическим картриджем, в течение 3 ч.
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 438,4, 440,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 43. N-( 1 -(3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4-( 1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-
амид
О CI
Указанное в заголовке соединение получали из (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (пример 37, стадия 5) (200 мг, 0,516 ммоль) и коммерчески доступной 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (Fisher) (113 мг, 0,516 ммоль) аналогично с примером 38, стадии 1 и 2;
ЖХМС: ВУ 1,08 мин; МС масса/заряд 438,3, 440,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 44. 3-Хлор-5-цианобензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-хлор-5-цианобензил хлорформиат.
К перемешиваемому желтому раствору 3-хлор-5-(гидроксиметилбензонитрил (25 г, 14 5 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 10°C по каплям добавляли фосген в толуоле (152 мл, 289 ммоль) в течение 45 мин, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке толуолом. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта;
Стадия 2: 3 -хлор-5-цианобензил 4-(4-( 1 -((пивалоилокси)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-амидо)пиперидин-1 -карбоксилата.
К перемешиваемой суспензии (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (пример 37, стадия 5) (550 мг, 1,418 ммоль) и 3-хлор-5-цианобензил хлорформиата (359 мг, 1,560 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (1,418 мл, 14,18 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли DCM. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на силикагеле, элюировали 1-10% MeOH в DCM с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,28 мин; МС масса/заряд 545,4, 547,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03.
Стадия 3: 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,275 ммоль) в MeOH (1 мл) при комнатной температуре, добавляли 1М NaOH (0,165 мл, 0,165 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Эквивалент 1М HCl (0,165 мл) добавляли для нейтрализации смеси и добавляли EtOAc и воду. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на силикагеле, элюировали 0-10% MeOH в DCM с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,0 4 мин; МС масса/заряд 4 31,3, 433,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 45. 3,5-Дихлорбензил 3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат. Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (коммерческий поставщик Fluorochem, 250 мг, 1,105 ммоль), 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (171 мг, 1,105 ммоль), T3P(r) 50% DMF (1,29 мл, 2,209 ммоль) и ТЭА (462 мкл, 3,31 ммоль) в DMF (3,6 мл), перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получившееся масло разбавляли DCM и промывали водой. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС; ВУ 0,89 мин МС масса/заряд 364,5, 365,5 Способ 2 minLowpHv03
Стадия 2: N-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (401 мг, 1,103 ммоль) в диоксане (5 мл), обрабатывали 4М HCl в диоксане (0,827 мл, 3,31 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную
смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Вещество брали для следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХМС: ВУ 0,59 мин; МС масса/заряд 263 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил 3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
Реакционную смесь, содержащую N-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид (294 мг, 1,116 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (267 мг, 1,116 ммоль) и гидроксид натрия (5,58 мл, 112 ммоль) в DCM (3,7 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС и полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,31 мин; МС масса/заряд 466,5 и 468,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01 Пример 46. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)азепан-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 17, стадия 4) и трет-бутил 4-аминоазепан-1-карбоксилата аналогично с примером 45 стадия 3; ЖХМС: ВУ 1,20 мин; МС масса/заряд 454,4 и 456,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01 Пример 47. 3,5-дихлорбензил (8-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата
Стадия 1: Трет-бутил 3-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (210 мг, 0,928 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (222 мг, 0,928 ммоль) и гидроксид натрия (4,64 мл, 93 ммоль) в DCM (3,1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС: ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 329 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: Гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илкарбамата.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 3-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (388,3 мг, 0,904 ммоль) в диоксане (5 мл), обрабатывали 4М HCl в диоксане (0,678 мл, 2,71 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС: ВУ 0,79 мин; МС масса/заряд 32 9 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 3: 3,5-дихлорбензил (8-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамата.
Реакционную смесь, содержащую гидрохлорид 3,5-дихлорбензил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илкарбамата (118 мг, 0,322 ммоль), 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4) (50 мг, 0,322 ммоль), ТЭА (135 мкл, 0,967 ммоль) и T3P(r) (376 мкл, 0,645 ммоль) в DMF (1,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органическую часть концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с использование метода препаративной ЖХМС (Prep Run 30-70% низкий градиент pH 9,5 мин). Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС; ВУ 3,96 мин; МС масса/заряд 466,0 и 469,6 [М+Н]+; Способ 8 minLowpHv01
Пример 48. 3,5-Дихлорбензил (1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)азепан-4-ил)карбамата
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил 4-аминоазепан-1-карбоксилата и 3,5-дихлорбензил хлорформиата аналогично с примером 47 стадии 1-3;
ЖХМС: ВУ 1,22 мин; МС масса/заряд 454 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 49. Рацемический 3,5-дихлорбензил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3,5-дихлорбензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3-(бок-амино)пирролидин (1 г, 5,37 ммоль) и насыщенный бикарбонат натрия (9 мл, 5,37 ммоль) в DCM (17,90 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученную смесь обрабатывали 3,5-дихлорбензил хлорформиатом (1,286 г, 5,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органическую часть разделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ: 1,49 мин; МС масса/заряд 389 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (1,8143 г, 4,66 ммоль) и трифторуксусную кислоту (14,36 мл, 186 ммоль) в DCM (15,54 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли DCM и промывали водой. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с образованием оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки;
ЖХМС: ВУ: 0,72 мин; МС масса/заряд 289 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01.
Стадия 3: Рацемический 3,5-дихлорбензил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 3,5-дихлорбензил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (1 экв.), 4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (1 экв.), HATU (1,5 экв.) и триэтиламин (5 экв.) в диметилформамиде, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли еще один эквивалент 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты и продолжали перемешивать в течение дальнейших 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сухой сырой продукт загружали с использованием силикагеля на 12 г ISCO колонку, элюировали 0-15% MeOH в DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водного раствора и экстрагировали EtOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,50 (1Н, д), 7,15 (3Н, т), 6,25 (1Н, с), 5,00 (2Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,60 (1Н, д), 3,45 (2Н, с), 3,30 (1Н, с), 2,75 (2Н, с), 2,15 (3Н, д), 1,95 (2Н, с), 1,20 (1Н, т).
ЖХМС: ВУ: 1,14 мин; МС масса/заряд 426 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 49а. (S)-roni ^)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилат и
пример 49b: (S)-mra ^)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилат
(R)- Стереоизомер
Хиральное разделение 3,5-дихлорбензил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата (рацемат; пример 49) с использованием суперкритической жидкостной хроматографии с получением индивидуальных энантиомеров (пример 49а и 49b).
Детали метода:
Колонка: Phenomenex LUX-A2, 250x10 мм, 5 мкм Подвижная фаза: 50% изопропанол/50% CO2 Поток: 10 мл/мин Детектирование: UV @ 220 нм Система: Berger Minigram SFC1 Пример 49а:
Первый элюированный пик: ^)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пир-ролидин-1 -карбоксилат или ^)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилат
SFC Время удержания = 2,720 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD). 5 7,50 (1Н, д), 7,15 (3Н, т), 6,25 (1Н, с), 5,00 (2Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,60 (1Н, д), 3,45 (2Н, с), 3,30 (1Н, с), 2,75 (2Н, с), 2,15 (3Н, д), 1,95 (2Н, с), 1,20 (1Н, т). Пример 49b:
Второй элюированный пик: ^)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пир-ролидин-1 -карбоксилат или ^)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата
SFC Время удержания = 4,163 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD). 5 7,50 (1Н, д), 7,15 (3Н, т), 6,25 (1Н, с), 5,00 (2Н, д), 4,45 (1Н, с), 3,60 (1Н, д), 3,45 (2Н, с), 3,30 (1Н, с), 2,75 (2Н, с), 2,15 (3Н, д), 1,95 (2Н, с), 1,20 (1Н, т).
Пример 50. 3,5-Дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)азетидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного 3-N-Boc-аминоазетидина и 3,5-дихлорбензил хлорформиата (полученный в соответствии с Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(21), 6608-6612; 2011 Промежуточное соединение 33) аналогично с примером 49 стадии 1-3;
ЖХМС: ВУ: 1,12 мин; МС масса/заряд 412 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 51. 3,5-Диметилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноилхлорид.
К перемешанному раствору/суспензию 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (150 мг, 0,967 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли тионилхлорид (0,847 мл, 11,60 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин некоторые твердые вещества оставались без изменений, так что добавляли дополнительное количество тионилхлорида 0,4 мл и реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 3,5-диметилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3,5-диметилфенил)метанола (1,020 г, 7,49 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли CDI (1,214 г, 7,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-илкарбамат (1,5 г, 7,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором
бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0100% EtOAc в гексанах в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХ-М: ВУ 1,47 мин; МС масса/заряд 263,3, 264,2; [М-Вос]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 3,5-диметилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3,5-диметилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 3,03 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4М HCl в диоксане (7,59 мл, 30,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении, заново растворяли в DCM и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде соли HCl;
ЖХМС: ВУ 0,74 мин; МС масса/заряд 263,2, 264,2; [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 4: 3,5-диметилбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору хлорангидрида 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты в DCM (5 мл) при комнатной температуре (168 мг, 0,967 ммоль) добавляли 3,5-диметилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (318 мг, 1,064 ммоль) и основание Хюнига (0,338 мл, 1,934 ммоль) и реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным солевым раствором. Слои разделяли и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на си-ликагеле, с использованием 0-10% MeOH в DCM в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,12 мин; МС масса/заряд 400,4, 401,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 52. 3,5-Дихлорбензил (1-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-4-ил)карбамата
Стадия 1: трет-бутил 4-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (1 г, 4,99 ммоль), 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,196 г, 4,99 ммоль) и гидроксид натрия (250 мл, 499 ммоль) в DCM (16,64 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли, и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили, и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС; ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 329 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил пиперидин-4-илкарбамат.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил 4-((((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)ами-но)пиперидин-1-карбоксилат (2, 01 г, 4,98 ммоль) и 4М HCl в диоксане (1,246 мл, 4,98 ммоль) в диоксане (16,61 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку не проводили, и вещество брали сырым для следующей стадии.
ЖХМС; ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 329 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01 Стадия 3: 5-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота.
Реакционную смесь, содержащую (азидометил) бензол (950 мг, 7,13 ммоль) в трет-BuOH (100 мл) и воде (100 мл), гепт-6-иновую кислоту (900 мг, 7,13 ммоль), ацетат меди(П) (130 мг, 0,713 ммоль) и натрий L-аскорбат (283 мг, 1,427 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли с использованием 6М HCl до pH1. Смесь насыщали NaCl и концентрировали под давлением с получением зеленой взвеси. Затем смесь разбавляли этилацетатом. Органические фазы разделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС; ВУ 0,94 мин; МС масса/заряд 259 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 4: 5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентановая кислота.
Реакционная смесь, содержащая 5-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) пентановую кислоту (1 г, 3,86 ммоль) в этаноле (77 мл) давала зеленый раствор. Реакционный раствор пропускали через непрерывный поток H-cube системы в течение 3 ч, под давлением 30 бар и температуре 70°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 0,55 мин; МС масса/заряд 168 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил (1-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-4-ил)карбамата.
Реакционную смесь, содержащую 5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентановую кислоту (55,8 мг, 0,330 ммоль), 3,5-дихлорбензил пиперидин-4-илкарбамат (100 мг, 0,330 ммоль), ТЭА (138 мкл, 0,989 ммоль) и T3P(r) (385 мкл, 0,660 ммоль) в DMF (1,1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, Очистку проводили с использование препаративной ЖХМС (низкий pH в течение 9,5 мин). Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 3,49 мин; МС масса/заряд 455 [М+Н]+; Способ 8 minHighpHv01
Пример 53. 4-(Трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбо-ксилат
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного (4-(трифторметил)фенил)метанола и трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата аналогично с примером 51 стадии 2-4;
ЖХМС: ВУ 1,12 мин; МС масса/заряд 440,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 54. 4-( 1H-1,2,3-Триазол-4-ил)-№( 1 -(3 -(4-(трифторметил)фенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)бутанамид
Стадия 1: хлорид 3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноила
Перемешанный раствор 3-(4-(трифторметил)фенил)пропионовой кислоты (500 мг, 2,292 ммоль) в тионилхлориде кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого, указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)-№( 1 -(3 -(4-(трифторметил)фенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)бутанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноил хлорида (стадия 1) и коммерчески доступного трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата аналогично с примером 51; ЖХМС: ВУ 1,05 мин; МС масса/заряд 438,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 55. N-(1-(2-(3,5-Дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-
амид
Стадия 1: Трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)карбамат.
К перемешиваемому раствору трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (300 мг, 1,498 ммоль) и 2-(3,5-дихлорфенокси)уксусной кислоты 331 мг, 1,498 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли NMM (0,329 мл, 3,00 ммоль) и EDCHCl (287 мг, 1,498 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенный солевой раствор, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-50% EtOAc в гексанах с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ: 1,44 мин; МС масса/заряд 347,3, 349,3 [M-tBu]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 2: N-( 1 -(2-(3,5-дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)-4-( 1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил (1-(2-(3,5-дихлорфено-кси)ацетил)пиперидин-4-ил)карбамата (стадия 1) аналогично с примером 51 стадии 3 и 4;
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 440,3, 442,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 56. 3-Хлор-5-метилбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата
¦о ко^г
Стадия 1: (3-хлор-5-метилфенил)метанол.
К перемешанному раствору/суспензии 3-хлор-5-метилбензойной кислоты (800 мг, 4,69 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C в атмосфере азота, по каплям добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М в ТГФ, 23,45 мл, 23,45 ммоль) в течение 30 мин, поддерживая температуру около 0°C. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 20 ч. При охлаждении на бане лед/вода реакционную смесь гасили по каплям добавляя воду, и затем через несколько минут ТГФ удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и при охлаждении добавляли несколько капель 1М HCl, до тех пор, пока выделение газа не прекратится. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-50% EtOAc в гексанах в качестве элюента и азеотропировали толуолом с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 3-хлор-5-метилбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата и (3-хлор-5-метилфенил)метанола (стадия 1) аналогично с примером 51, стадии 2-4;
ЖХМС: ВУ 1,15 мин; МС масса/заряд 420,3, 422,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 57. 3,5-Дихлорбензил 4-((3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из (азидометил)бензола и пент-4-иновой кислоты аналогично с примером 17, стадии 3 и 4;
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 14,8 (1Н, с), 12,2 (1Н, с), 7,6 (1Н, с), 2,9 (2Н, т), 2,6 (2Н, т).
Стадия 2: 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида 3,5-дихлорбензил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (пример 41, стадия 2) и 3-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовой кислоты (стадия 1) аналогично с примером 41 стадия 3;
ЖХМС; ВУ 0,86 мин; МС масса/заряд 440 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv01
Пример 58. 2,4-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-амидо)пиперидин-1 -карбоксилата.
К перемешиваемому раствору коммерчески доступного (2,4-дихлорфенил)метанола (137 мг, 0,774 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли CDI (125 мг, 0,774 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться при 50°C в течение 20 ч. Добавляли (4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил пивалат (пример 37, стадия 5) (272 мг, 0,774 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле элюировали 0-100% EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,41 мин; МС масса/заряд 554,6, 556,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03.
Стадия 2: 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору 2,4-дихлорбензил 4-(4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,180 ммоль) в MeOH (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1М NaOH (0,397 мл, 0,397 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение 1 ч. Эквивалент 1М HCl (0,4 мл) добавляли для нейтрализации реакционной смеси и MeOH удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Растирали с простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,17 мин; МС масса/заряд 440,3, 442,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Указанное в заголовке соединение получали из коммерчески доступного трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата и 2-(3,5-дихлорфенил)этанола аналогично с примером 51 стадии 2-4;
ЖХМС: ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 454,3, 456,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 60. 3,5-Дихлорбензил 4-(3-(((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пи-перидин-1 -карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил проп-2-ин-1-илкарбамат.
Реакционную смесь, содержащую проп-2-ин-1-амин (100 мг, 1,816 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (396 мг, 1,816 ммоль) и триэтиламин (380 мкл, 2,72 ммоль) в ТГФ (6,1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли небольшим количеством воды и растворитель удаляли в вакууме. Затем воду экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 17 0 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 2: (1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамин.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил проп-2-ин-1-илкарбамат (219 мг, 1,411 ммоль), (ази-дометил)бензол (188 мг, 1,411 ммоль), ацетат меди(П) (25,6 мг, 0,141 ммоль) и натрий L-аскорбат (55,9 мг, 0,282 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл)/воде (20 мл), перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до pH1, с использованием 6М HCl, затем насыщали твердым NaCl. Реакционную смесь концентрировали под давлением с выходом зеленого водного раствора. Смесь разбавляли этилацетатом и органические слои удаляли и сушили (MgSO4). Концентрирование при пониженном давлении давало оранжевое масло. Масло загружали на 10 г SCX2 картридж, и его промывали водой и метанолом. Затем продукт элюировали 2М аммиаком в метаноле. Затем раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,10 мин; МС масса/заряд 189 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 3: 3-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)пропионовая кислота.
К 3-пиперидин-4-ил-пропионовой кислоте (1 г, 6,36 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 2М NaOH (9,54 мл, 19,08 ммоль) с получением бесцветного двухфазного раствора. К реакционной смеси добавляли 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,523 г, 6,36 ммоль) и его перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь экстрагировали DCM (2x50 мл), органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ: 1,39 мин; МС масса/заряд 360 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пи-перидин-1 -карбоксилата.
Реакционную смесь, содержащую (1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метанамин (46,2 мг, 0,245 ммоль), 3-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)пропионовую кислоту (88 мг, 0,245 ммоль), HATU (187 мг, 0,491 ммоль) и ТЭА (103 мкл, 0,736 ммоль) в DMF (0,8 мл), перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой разделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использование препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,36 мин; МС масса/заряд 530 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата.
3,5-Дихлорбензил 4-(3 -(((1 -бензил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3 -оксопропил)пиперидин-1 -карбоксилат (51 мг, 0,096 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл). Затем раствор подвергали непрерывному проточному гидрированию с использованием H-Cube аппарата гидрирования, при 70°C и давлением водорода 30 бар. Через 90 мин раствор концентрировали и остаток очищали с использованием препаративной ЖХМС. Фракции продукта собирали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органические части разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,65 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 3,45 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 2,80 (2Н, м), 2,25 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,60 (2Н, м), 1,45 (1Н, м), 1,10 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ: 3,87 мин; МС масса/заряд 44 0 [М+Н]+; Способ 8 minLowpHv01.
Пример 61. 3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: трет-бутил бут-3-ин-1-илкарбамат
Реакционную смесь, содержащую бут-3-ин-1-амин (130 мг, 1,881 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (411 мг, 1,881 ммоль) и триэтиламин (393 мкл, 2,82 ммоль) в ТГФ (6,2 мл), перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Небольшое количество воды добавляли к реакционной смеси и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 6,9 (1Н, с), 3 (2Н, кв), 2,25 (2Н, кв), 1,4 (9Н, с).
Стадия 2: 2-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамин.
Реакционную смесь, содержащую трет-бутил бут-3-ин-1-илкарбамат (306 мг, 1,808 ммоль), (азидо-метил)бензол (241 мг, 1,808 ммоль), ацетат меди(П) (32,8 мг, 0,181 ммоль) и натрий L-аскорбат (71,6 мг, 0,362 ммоль) в трет-бутанол (25 мл)/вода (25 мл), перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до pH1 с использованием 6М HCl, а затем насыщали твердым NaCl. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшуюся смесь разбавляли этилацетатом. Органические фазы разделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого масла. Масло загружали на 10 г SCX2 картридж. Картридж промывали водой и метанолом. Затем продукт элюировали 2М аммиаком в метаноле. Затем раствор концентрировали под давлением с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,11 мин; МС масса/заряд 203 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01.
Стадия 3: 2-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота.
К 2-(пиперидин-4-ил)уксусной кислоте (1 г, 6,98 ммоль) в DCM (23 мл) добавляли 2М NaOH (10,48 мл, 20,95 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (1,673 г, 6,98 ммоль) с получением белой двухфазной смеси. После интенсивного перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь подкисляли HCl (6М, 3,49 мл), а затем экстрагировали DCM. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под давлением, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХМС: ВУ: 1,34 мин; МС масса/заряд 346 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 4: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пи-перидин-1 -карбоксилата.
Реакционную смесь, содержащую 2-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанамин (59,1 мг, 0,292 ммоль), 2-(1-(((3,5-дихлорбензил)окси)карбонил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту (101 мг, 0,292 ммоль), HATU (222 мг, 0,584 ммоль) и ТЭА (122 мкл, 0,877 ммоль) в DMF (0,97 мл), перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой удаляли и сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Дальнейшую очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Полученные фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением водных растворов, которые экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концен-
трировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: ВУ 1,36 мин; МС масса/заряд 530 [М+Н]+; Способ 2 minLowpH_v01
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата.
3,5-Дихлорбензил 4-(2-((2-( 1 -бензил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1 -карбоксилат (81,5 мг, 0,154 ммоль) растворяли в этаноле (4 мл). Затем раствор подвергали непрерывному проточному гидрированию с использованием аппарата для гидрирования H-cube, при 70°C и давлением водорода 30 бар в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили с использованием препаративной ЖХМС. Фракции продукта собирали, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую часть разделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 7,60 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,35 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 4,10 (2Н, д), 3,50 (2Н, м) , 2,90, (4Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,15 (2Н, м).
ЖХМС: ВУ: 3,68 мин; МС масса/заряд 440 [М+Н]+; Способ 8 minLowpHv01
Пример 62. 3-Метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат
CF3
Стадия 1: 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорид
К перемешиваемой суспензии 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 17, стадия 4) (0,088 г, 0,57 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли тионилхло-рид (0,499 мл, 6,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого, указанного в заголовке продукта
Стадия 2: (3-Метил-5-(трифторметил)фенил)метанол
К перемешиваемой суспензии 3-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1 г, 4,90 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли в течение 10 мин комплекс боран-тетрагидрофуран 1М в ТГФ (24,49 мл, 24,49 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 20 ч. При охлаждении на бане лед/вода реакционную смесь капельно гасили MeOH (10 мл), а затем 1М HCl до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляли воду и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и ТГФ удаляли при пониженном давлении. Добавляли EtOAc и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, с использованием 0-50% EtOAc в гексанах в виде элюента, с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,21 мин; МС масса/заряд 214,1 [M+Na]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 3-Метил-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
К перемешанному раствору (3-метил-5-(трифторметил)фенил)метанола (250 мг, 1,315 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли CDI (213 мг, 1,315 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 50°C в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-ил кар-бамат (263 мг, 1,315 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. При охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% EtOAc в гексанах в виде элюента, с получением указанного в заголовке продукта; ЖХМС: ВУ 1,53 мин; МС масса/заряд 317,2 [М-Вос]+; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 4: 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)ами-но)пиперидин-1-карбоксилата (237 мг, 0,569 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли 4М HCl в диоксане (1,423 мл, 5,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ: 0,85 мин; МС масса/заряд 316,9 М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии гидрохлоридной соли 3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (201 мг, 0,570 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре, в атмосфере азота добавляли основание Хюнига (0,199 мл, 1,140 ммоль). Добавляли 4-(Ш-1,2,3,-триазол-4
ил)бутаноил хлорид (99 мг, 0,570 ммоль) в DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10% раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, предварительно органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% MeOH в DCM в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,18 мин; МС масса/заряд 4 54,7, 4 55,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 63. 3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: (3-Бром-5-(трифторметил)фенил)метанол.
К перемешанному раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1 г, 3,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°C с перемешиванием в атмосфере азота по каплям добавляли в течение 10 мин комплекс бо-ран-тетрагидрофуран 1М в ТГФ (18,59 мл, 18,59 ммоль), а затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане лед/вода и капельно гасили MeOH (10 мл), затем 1М HCl до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Добавляли воду и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ТГФ удаляли при пониженном давлении и соединение экстрагировали EtOAc. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-50% EtOAc в гексанах в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : 5 7,83 (с, 1Н) , 7,83 (с,1Н) 7,69 (с, 1Н), 5,54-5,51 (т, 1Н), 4,60-4,59 (д,
2Н).
Стадия 2: 3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору (3-бром-5-(трифторметил)фенил)метанола (567 мг, 2,223 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли CDI (360 мг, 2,223 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-ил карбамат (445 мг, 2,223 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. При охлаждении до комнатной температуры смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% EtOAc в гексанах в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,59 мин; МС масса/заряд 427,2 [M-tBu]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
К перемешанному раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-(трет-бутоксикарбонил)амино)пи-перидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,208 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 4М HCl в диоксане (0,519 мл, 2,078 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ: 0,86 мин; МС масса/заряд 383,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 4: 3-Бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешанной суспензии гидрохлоридной соли 3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (92 мг, 0,220 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли основание Хюнига (0,077 мл, 0,441 ммоль). Добавляли 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорид (38,2 мг, 0,220 ммоль) в DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором и затем органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% MeOH/DCM в виде элюента с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,25 мин; МС масса/заряд 520,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 64. 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил хлорид.
К суспензии 5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентановой кислоты (пример 20, стадия 3) (100 мг, 0,591 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (0,518 мл, 7,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 3-хлор-5-цианобензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору трет-бутилпиперидин-4-илкарбамата (1,045 г, 5,22 ммоль) в DCM (25 мл) при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5,6 мл). Затем добавляли 3-хлор-5-цианобензил хлорформиат (пример 36, стадия 4) (1,2 г, 5,22 ммоль) в DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Слои разделяли и органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,38 мин; МС масса/заряд 294,2 [М-Вос]+Н+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3-хлор-5-цианобензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,846 г, 4,69 ммоль) в EtOAc (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 4М HCl в диоксане (11,72 мл, 46,9 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 20 ч. Через 3 ч добавляли дополнительные 5 мл 4М HCl в диоксане. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ 0,69 мин; МС масса/заряд 294,2, 296,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 4: 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
К суспензии гидрохлоридной соли 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (195 мг, 0,591 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли основание Хю-нига (0,206 мл, 1,182 ммоль). Затем добавляли 5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентаноил хлорид (111 мг, 0,591 ммоль) в DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором и затем органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% MeOH в DCM с получением указанного в заголовке продукта.
ЖХМС: ВУ 1,1 мин; МС масса/заряд 445,3, 447,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 65. 3-Хлор-5-цианобензил 4-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-кар-боксилата
Стадия 1: 3-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропаноил хлорид.
К раствору 3-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропионовой кислоты (пример 19, стадия 2) (100 мг, 0,709 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (0,621 мл, 8,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта.
Стадия 2: 3-хлор-5-цианобензил 4-(3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбо-ксилата.
К суспензии соли HCl 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 64, стадия 3) (234 мг, 0,709 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли основание Хюнига (0,248 мл, 1,418 ммоль). Затем добавляли 3-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пропаноил хлорид (113 мг, 0,709 ммоль) в DCM (2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, а затем органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% MeOH в DCM в виде элюента с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 417,2, 419,1 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 66. 3-Циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбо-ксилата
3 -Бром-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата (пример 63, стадия 2) (214 мг, 0,445 ммоль), цианид цинка (26,1 мг, 0,222 ммоль) и Pd(PPh3)4 (20,5 мг, 0,018 ммоль) растворяли в DMF (4 мл) и сосуд продували азотом. Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°C в течение 10 мин, затем охлаждали и разбавляли EtOAc (30 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку прводили при помощи хроматографии на 4 г силикагелевой колонке с использованием 0-50% EtOAC/гексаны в виде элюента с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,42 мин; МС масса/заряд 328,2 [M-BOC+Н]^ Способ 2 minLowpHv03 Стадия 2: 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата 3-Циано-5-(трифторметил)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (119 мг, 0,278 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли 4М HCl в диоксане (0,696 мл, 2,78 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3 ч смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. ЖХМС: ВУ 0,73 мин; МС масса/заряд 328,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
Гидрохлорид 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 2, 50 мг, 0,137 ммоль) и 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутановую кислоту (пример 17, стадия 4, 25,6 мг, 0,165 ммоль) суспендировали в EtOAc (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,067 мл, 0,481 ммоль). Через 5 мин при комнатной температуре добавляли T3P(r), 50% в EtOAC (0,164 мл, 0,275 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли EtOAc (30 мл) и смесь промывали 10% раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали при помощи хроматографии с силикаге-лем, элюировали 0-10% MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,09 мин; МС масса/заряд 465,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6), 5 8,32 (1Н, с), 8,17 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,80 (1Н, д), 7,58 (1Н, с), 5,20 (2Н, с) 3,91-2,98 (4Н, м), 3,75 (1Н, м), 2,62 (2Н, т), 2,10 (2Н, т), 1,81 (2Н, м), 1-74-1,26 (4Н, м).
Пример 67. 3,5-Дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексан-1-ол.
Окт-7-ин-1-ол (0,948 г, 7,51 ммоль) растворяли в tBuOH (100 мл) и воде (100 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли (азидометил)бензол (1 г, 7,51 ммоль), ацетат меди(П) (0,136 г, 0,751 ммоль) и L-аскорбат натрия (0,298 г, 1,502 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре, затем подкисляли до pH1 с использованием 6М HCl. Смесь насыщали твердым NaCl и концентрировали под давлением с получением зеленой взвеси. Смесь экстрагировали EtOAc, органические фазы разделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Получившееся масло растворяли в метаноле и перемешивали с целит/уголь. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7,9 (1Н, с) 7,35 5Н, м). 5,5 (2Н, с), 4,4 (1Н, т), 4,1 (4Н, м), 3,5 (2Н, т), 2,6 (2Н, т), 1,6 2Н, т), 1,4 (2Н, т).
Стадия 2: 6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексановая кислота.
6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексан-1-ол (100 мг, 0,386 ммоль), перйодат натрия (330 мг, 1,542 ммоль), и трихлорид рутения (1,6 мг, 7,7 мкмоль) помещали в воду (640 мкл), этилацетат (320 мкл) и ацетонитрил (320 мкл) с получением коричневой суспензии. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и образовавшийся черный осадок удаляли при помощи фильтрации. Органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 12,0 (1Н, с), 7,9 (1Н, с), 7,4 (5Н, м), 5,5 (2Н, с), 3,4 (2Н, шир.с), 2,6 (2Н, т), 2,2 (2Н, т), 1,55 (4Н, м).
Стадия 3: трет-бутил 4-(6-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат 6-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексановую кислоту (100 мг, 0,366 ммоль), трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (81 мг, 0,402 ммоль), HATU (278 мг, 0,732 ммоль) и триэтиламин (153 мкл, 1,098 ммоль) растворяли в DMF (1220 мкл) с получением оранжевого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем концентрировали при пониженном давлении с выходом взвеси. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органические фазы разделяли и про
мывали водой, затем концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 456 [М+Н]+; 2 minLowpHv03
Стадия 4: трет-бутил 4-(6-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил 4-(6-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат (187 мг, 0,410 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) с получением желтого раствора. Затем раствор подвергали непрерывному гидрированию с использованием аппарата для гидрирования H-cube, при 70°C и давлением водорода 30 бар в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: ВУ 0,96 мин; МС масса/заряд 366,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: ^(Пиперидин-4-ил)-6- (Ш-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамид.
трет-Бутил 4-(6-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилат (135 мг, 0,369 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл) обрабатывали 4М HCl в диоксане (1,8 мл, 7,39 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Концентрация давала указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли.
ЖХМС: ВУ 0,3 мин; МС масса/заряд 2 65 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(6-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
N-(Пиперидин-4-ил)-6-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамид (135 мг, 0,509 ммоль) в DCM (50 мл) обрабатывали 3,5-дихлорбензил хлорформиатом (134 мг, 0,560 ммоль) и 2М гидроксидом натрия (25 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Органические слои удаляли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи, масс-направленной препаративной ЖХ с получением указанного в заголовке соединения, после концентрации фракций, содержащих продукт.
ЖХМС: ВУ 1,24 мин; МС масса/заряд 468,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 68. 3,5-Дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол.
Ссылка: Cu(I) - Catalyzed Intramolecular Cyclization of Alkynoic Acids in Aqueous Media: A "Click Side Reaction" Thomas L. Mindt* and Roger Schibli; J. Org. Chem. 2007, 72, 10247-10250. К 5-гексин-1-олу (1,474 г, 15,02 ммоль) в трет-BuOH (150 мл) и воде (150 мл) добавляли бензил азид (2 г, 15,02 ммоль) и ацетат меди(П) (0,273 г, 1,502 ммоль). Формировался зеленый/голубой раствор. Добавляли L-аскорбат натрия (0,595 г, 3,00 ммоль) и получившуюся белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Голубой раствор концентрировали при пониженном давлении, затем обрабатывали твердым NaCl и экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Комбинированные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ = 0,89 мин; МС масса/заряд 233,2 [М+2Н]+; Способ 2 mmLowpHv03
Стадия 2: 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанал.
К 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-олу (стадия 1) (500 мг, 2,162 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (917 мг, 2,162 ммоль). Получившийся бледно-голубой/зеленый раствор перемешивали при комнатной температуре, после чего реакционную смесь гасили раствором 2н NaOH (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла;
ЖХМС: ВУ 0,79 мин; МС масса/заряд 230,1 [М+Н]+; Способ 2 mmLowpHv03
Стадия 3: (Е)-трет-бутил 4-(5-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пент-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К ((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)трифенилфосфонию (полученный в соответствии с US6100279, pdf страница 12, пример 1А, стадия С) (830 мг, 1,413 ммоль) в ТГФ (10 мл), по каплям добавляли 1,6М н-бутиллитий в гексанах (1,766 мл, 2,83 ммоль) при -78°C. Получившийся оранжевый раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем заново охлаждали до -78°C и обрабатывали 4-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) бутаналом (стадия 2) (324 мг, 1,413 ммоль) в ТГФ (5 мл).
Желтый раствор оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Комбинированные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток загружали на 24 г силикагелевый картридж в DCM (10 мл) и элюировали 0-100% EtOAc/изогексаны. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголов
ке соединения в виде масла;
ЖХМС: ВУ 1,54 мин; МС масса/заряд 412,3 [М+2Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 4: трет-бутил 4- (5- (1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилат (Е)-трет-Бутил 4-(5-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пент-1-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (380 мг, 0,926 ммоль) растворяли в EtOH (18,5 мл) и гидрогенизировали потоком в H-Cube(r) (реактор непрерывного проточного гидрирования) с использованием 10% Pd на угле под давлением 30 бар и 70°C в течение 2 ч. Получившийся раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде камеди;
ЖХМС: ВУ 1,37 мин; МС масса/заряд 323,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин.
К трет-бутил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилату (стадия 4) (300 мг, 0,930 ммоль) в EtOAc (7 мл) добавляли 4н HCl в диоксане (7 мл, 28,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ = 0,50 мин; МС масса/заряд 223,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь, содержащую 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин (стадия 5) (81 мг, 0,364 ммоль), гидроксид натрия (911 мкл, 1,822 ммоль) и 3,5-дихлорбензил хлорформиат (87 мг, 0,364 ммоль) в DCM (1214 мкл), перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой и пропускали через фазоразделительную колонку. Органическую часть концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердое вещество сушили, загружая на силикагель, и элюировали 0-10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ = 1,61 мин; МС масса/заряд 425,3/427,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
1Н ЯМР (400 Гц, MeOD) 5 7,6 (1Н, шир.с), 7,4 (1Н, с), 7,3 (1Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,1 (2Н, д), 3,4 (2Н, д), 2,8 (1Н, м), 2,7 (2Н, т), 1,7 (4Н, м), 1,5 (1Н,м) 1,4 (3Н, м), 1,2 (2Н,м) 1,35 (1Н, м), 1,2 (2Н, м).
Пример 69. З-Хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(5-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидина (пример 68, стадия 5) и 3-хлор-5-цианобензил хлорформиата (пример 36, стадия 4) способом, аналогичным примеру 68;
ЖХМС: ВУ = 1,32 мин; МС масса/заряд 416,2/418,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 1Н ЯМР (400 Гц, MeOD) 5 7,8 (1Н, с), 7,75 (1Н, с), 7,7 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 5,1 (2Н, с), 4,1 (2Н, д), 3,4 (2Н, д), 2,8 (1Н, м), 2,7 (2Н, т), 1,7 (4Н, м), 1,5 (1Н, м) 1,4 (3Н, м), 1,2 (2Н, м) 1,35 (1Н, м), 1,2 (2Н, м).
Пример 70. 3-Циано-5-(трифторметокси)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пипе-ридин-1-карбоксилат
ксилата.
Перемешанный раствор коммерчески доступного (3-бром-5-(трифторметокси)фенил)метанола (JRD Fluorochem) (3 г, 11,07 ммоль) в DMF при комнатной температуре (10 мл) обрабатывали CDI (1,795 г, 11,07 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 20 ч. Добавляли трет-бутилпиперидин-4-ил карбамат (2,217 г, 11,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органическую часть сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили хроматографией на силикагеле, элюирова-ли 0-50% EtOAc в гексанах с получением указанного в заголовке продукта;
ЖХМС: ВУ 1,63 мин; МС масса/заряд 399,4 [M-BOC+Н^; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 2: 3-циано-5-(трифторметокси)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
3-Бром-5-(трифторметокси)бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 1) (1 г, 2,011 ммоль), цианид цинка (0,118 г, 1,005 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,093 г, 0,080 ммоль) в DMF (12 мл) в атмосфере азота нагревали при 150°C в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали
насыщенным солевым раствором (1x50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили на колоночной хроматографии с силикагелем, элюировали 050% EtOAc/гексаны с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,45 мин; МС масса/заряд 34 4,1 [M-BOC+H]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 3-циано-5-(трифторметокси) бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
3-Циано-5-(трифторметокси)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (стадия 3) (200 мг, 0,527 ммоль) суспендировали в DCM (10 мл) и добавляли пару капель MeOH для улучшения растворимости. Добавляли макропористый карбонатный полимер (Biotage) (527 мг, 1,580 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полимер удаляли при помощи фильтрации и промывали DCM. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла;
ЖХМС: ВУ 0,76 мин; МС масса/заряд 343,7 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: 3-циано-5-(трифторметокси)бензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-циано-5-(трифторметокси)бензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 4) и 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорида при помощи способа, аналогичного примеру 63, стадия 4.
ЖХМС: ВУ 1,13 мин; МС масса/заряд 481,6 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03.
Пример 71. 3-Циано-5-метилбензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: (3-Бром-5-метилфенил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-бром-5-метилбензойной кислоты способом, аналогичным пример 62, стадия 2;
ТЖХ: 50% EtOAc/гексан Rf 0,73.
Стадия 2: 3-бром-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата Указанное в заголовке соединение получали из (3-бром-5-метилфенил)метанол (стадия 1) и трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат по способу, аналогичному описанному в примере 62, стадия 3; ЖХМС: ВУ 1,56 мин; МС масса/заряд 329,5 [M-BOC+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 3: 3-циано-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата 3-Бром-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (стадия 2) (250 мг, 0,585 ммоль), цианид цинка (34,3 мг, 0,293 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27,0 мг, 0,023 ммоль) растворяли/суспендировали в DMF (2 мл) в атмосфере азота.
Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. Добавляли дополнительную порцию цианида цинка (20 мг) и Pd(PPh3)4 (10 мг) и нагревание продолжали при 150°C в течение 10 мин с использованием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (1x10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле 4 г, элюировали 0-50% EtOAc/изогексан с получением указанного в заголовке соединения;
ЖХМС: ВУ 1,38 мин; МС масса/заряд 274,3 [M-BOC+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 4: 3-циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-циано-5-метилбензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино) пиперидин-1-карбоксилата (стадия 3) по способу, аналогичному описанному в примере 62, стадия 4 и выделяли хлористо-водородной солью;
ЖХМС: ВУ 0,67 мин; МС масса/заряд 274,2; [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: 3-циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата
3-Циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 4) (158 мг, 0,510 ммоль) суспендировали в DCM (10 мл), и добавляли пару капель MeOH для улучшения растворимости. Добавляли макропористый карбонатный полимер (Biotage) (510 мг, 1,530 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полимер удаляли при помощи фильтрации и промывали DCM. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла;
ЖХМС: ВУ 0,69 мин; МС масса/заряд 274,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 6: 3-циано-5-метилбензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали из 3-циано-5-метилбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (стадия 5) и 4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил хлорида по способу, аналогичному описанному в примере 63, стадия 4;
ЖХМС: ВУ 1,01 мин; МС масса/заряд 411,7 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 72. 3,4-Дихлор-5-цианобензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбо-ксилата
Стадия 1: 3-Бром-4,5-дихлорбензойная кислота.
Перемешанный раствор коммерчески доступного метил 3-бром-4,5-дихлорбензоата (Fluorochem) (1 г, 3,52 ммоль) в ТГФ (12 мл)/вода (4,00 мл) обрабатывали LiOHH2O (0,325 г, 7,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и водную часть подкисляли 1М HCl до pH 4. Водную часть экстрагировали EtOAc (50 мл), органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
ЖХМС: ВУ 1,41 мин; МС масса/заряд 266,9, 268,9, 270,9 [М-Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Стадия 2-7: 3,4-Дихлор-5-цианобензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали по способу, аналогичному описанному в примере 71 (стадии 1-6) заменой 3-бром-5-метилбензойной кислоты (стадия 1) 3-бром-4,5-дихлорбензойной кислотой;
ЖХМС: ВУ 1,13 мин; МС масса/заряд 465,2, 467,1, 468,1 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 73. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: Трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутаноат Ссылка: J. Org. Chem, 2009, 74, 3626-3631.
DPPE (1,2-Бис(дифенилфосфино)этан) (0,084 г, 0,211 ммоль) и хлорид бис(1,5-цикло-октадиен)дииридий(!) (0,071 г, 0,105 ммоль) загружали в колбу и колбу герметезировали. Колбу эвакуировали и снова заполняли азотом, повторяли три раза. Добавляли DCM (30 мл) и раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли трет-бутил бут-3-еноат (1,140 мл, 7,03 ммоль), затем пинаколборан (1,531 мл, 10,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°C, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии с использованием 40 г силикагель Redisep колонки, элюировали EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 2,24 (2Н, т), 1,72 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,25 (12Н, с), 0,82 (2Н, т). Стадия 2: (4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)трифторборат. Ссылка: J. Org. Chem, 2009, 74, 3626-3631.
Раствор калий водород фторида (1,357 мл, 6,11 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутаноату (стадия 1) (550 мг, 1,527 ммоль) в MeOH (18 мл) при 0°C. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Полученное твердое вещество растирали с гексаном и сушили в высоком вакууме в течение ночи. Твердое вещество растирали с горячим ацетоном (3x10 мл). Объединенные промывки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 5 2,11 (2Н, т), 1,49-1,39 (11Н, м), 0,00 (2Н, м). Стадия 3: трет-бутил 4-(2-метокситиазол-5-ил)бутаноат. Ссылка: J. Org. chem. 2009, 74, 3626-3631.
(4-(трет-Бутокси)-4-оксобутил)трифторборат (стадия 2) (103 мг, 0,412 ммоль), Pd(OAc)2 (0,926 мг, 4,12 мкмоль), руфос (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил) (3,68 мг, 8,25 мкмоль), карбонат калия (171 мг, 1,237 ммоль) и 5-бром-2-метокситиазол (80 мг, 0,412 ммоль) загружали в колбу, и колбу герметезировали. Колбу эвакуировали и снова заполняли азотом, повторяли три раза. Добавляли дегазированый толуол (2 мл) и дегазированную воду (0,2 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи.
Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через слой силикагеля, промы
вали этилацетатом (50 мл). Объединенные фильтраты и промывки объединяли и концентрировали при пониженном давлении с выходом камеди. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии с использованием 12 г силикагель колонка Redisep, элюировали 0-50% этилацетатом в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
ЖХ МС: ВУ 1,37 мин; МС масса/заряд 258,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 4: 4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутановая кислота 4М HCl в диоксане (0,5 мл, 2,000 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 4-(2-метокси тиазол-5-ил)бутаноата (стадия 3) (20 мг, 0,078 ммоль) в диоксане (0,5 мл) при 0°C. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Смесь разбавляли толуолом (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди;
ЖХ МС: ВУ 0,61 мин; МС масса/заряд 188,0 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03.
Стадия 5: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(2-оксо-2,3-дигидротиазол-5-ил)бутановой кислоты (стадия 4) и 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) получали по способу, аналогичному описанному в примере 66 стадия 3;
ЖХ МС: ВУ 1,26 мин; МС масса/заряд 472,3, 474,3, 476,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03 Пример 74. 3,5-Дихлорбензил 4-(4-(1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
Стадия 1: №(4-метоксибензил)пент-4-енамид
T3P(r) (12,89 мл, 21,87 ммоль) добавляли к раствору 4-метоксилбензиламина (2,86 мл, 21,87 ммоль), пент-4-еновой кислоты (2,455 мл, 24,06 ммоль) и ТЭА (12,19 мл, 87 ммоль) в этилацетате (60 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водную часть экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Комбинированные органические экстракты промывали 2М HCl (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
ЖХ МС: ВУ 0,99 мин; МС масса/заряд 220,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 2: №(4-метоксибензил)пент-4-енетиоамид
P2S5 (2,027 г, 9,12 ммоль) добавляли к раствору №(4-метоксибензил)пент-4-енамида (стадия 1) (2 г, 9,12 ммоль) в ТБМЭ (100 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию P2S5 (1 г, 4,55 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через Целит(r) (фильтрующее вещество) и фильтрующий слой промывали ТБМЭ (100 мл). Комбинированные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с выходом в виде масла. Очистку масла проводили при помощи хроматографии на колонке с использованием 80 г силикагелевой колонки Redisep, элюировали с градиентом 0-50% этилацетат в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масло.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) 5 10,34 (1Н, с), 7,24 (2Н, д), 6,91 (2Н, д), 5,80 (1Н, с), 5,05 (1Н, д), 4,98
(1Н, д), 4,69 (2Н, д), 3,75 (3Н, с), 2,67 (2Н, т), 2,44 (2Н, м).
Стадия 3: 5-(бут-3-ен-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол.
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1027 мг, 4,46 ммоль) добавляли к смеси №(4-метоксибензил)пент-4-енетиоамида (стадия 2) (700 мг, 2,97 ммоль), TMSN3 (триметилсилил азида) (0,592 мл, 4,46 ммоль) и SMOPEX-301(tm) (полипропиленовые волокна, функционализированные трифенилфосфином) (4462 мг, 4,46 ммоль) в ТГФ (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полимер удаляли при помощи фильтрации и промывали ТГФ (3x50 мл). Объединенный фильтрат и промывки осторожно концентрировали при пониженном давлении с получением камеди. Очистку проводили при помощи колоночной хроматографии с использованием 80 г силикагель колонки Redisep, элюировали с градиентом 0-50% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла;
ЖХ МС: комнатная температура 1,11 мин; МС масса/заряд 245,1 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 4: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутан-1-ол.
Ссылка: Synlett (13), 1845-1848, 2011.
По каплям добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5М в ТГФ, 6,54 мл, 3,27 ммоль) к охлажденному (0°C) раствору 5-(бут-3-ен-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразола (стадия 3) (266 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (3 мл) в атмосфере N2. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в
течение 2 ч. По каплям добавляли EtOH (0,191 мл, 3,27 ммоль), затем 4М NaOH (водн.) (0,478 мл, 1,912 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям, осторожно, добавляли Н2О2 (30% раствор, 0,557 мл, 5,45 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл) и смесь экстрагировали эфиром (3x50 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом камеди. Очистку проводили хроматографией на силикагеле (колонка Silica Redisep 12 г), элюировали EtOAc в изогексане с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 7,18 (2Н, д), 6,91 (2Н, д), 3,82 (3Н, с), 3,64 (2Н, т), 2,80 (2Н, т), 1,87 (2Н, м), 1,61 (2Н, м).
Стадия 5: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутановая кислота. Ссылка: Synlett (13), 1845-1848, 2011.
К смеси, содержащей 4-(1-(4-метокси бензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутан-1-ол (стадия 4) (110 мг, 0,419 ммоль), KBr (10,00 мг, 0,084 ммоль), TEMPO ((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил) (13,10 мг, 0,084 ммоль) и нас. NaHCO3 (водн.) (840 мкл, 0,419 ммоль) в ацетонитриле (840 мкл) и воде (2 мл) осторожно добавляли NaOCl (520 мкл, 0,839 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь подкисляли раствором 1М HCl и экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной камеди, которую использовали без дальнейшей очистки.
ЖХ МС: ВУ 0,89 мин; МС масса/заряд 275,4 [M-Н]-; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 6: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутановой кислоты (стадия 5) и 3,5-дихлорбензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 17, стадия 2) по способу, аналогичному способу примера 66 стадия 3.
ЖХ МС: ВУ 1,47 мин; МС масса/заряд 561,5, 563,5, 565,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03.
Стадия 7: 3,5-дихлорбензил 4-(4-(Ш-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата.
Аммоний нитрат церия (195 мг, 0,356 ммоль) добавляли к раствору 3,5-дихлорбензил 4-(4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 6) (50 мг, 0,089 ммоль) в смеси ацетонитрила (500 мкл) и воды (50 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь подкисляли раствором 0,1М HCl и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфат натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, элюировали 30-70% MeCN (0,1% муравьиной кислоты) в воде (0,1% муравьиной кислоты) с получением фракций продукта, которые объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Получившуюся камедь подвергали азеотропной обработке MeCN (x2) и обрабатывали эфиром до указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества;
ЖХ МС: ВУ 1,18 мин; МС масса/заряд 441,4, 443,4, 445,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Пример 75. 3-Хлор-5-цианобензил 4-((4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбо-ксилата
Стадия 1: 1-(азидометил)-4-метоксибензол.
Ссылка: РСТ Int. Appl., 2011053542, Schlegel, Kelly-Ann et al.
К коммерчески доступному 4-метоксибензил хлориду (8,52 мл, 62,8 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли азид натрия (4,08 г, 62,8 ммоль) и получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляли эфиром (400 мл), промывали водой (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органическую часть сушили (MgSO4) и осторожно концентрировали (температура водяной бани 20°C) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла;
Стадия 2: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-ол.
Ссылка: J. Org. Chem. 2007, 72, 10247-10250. Thomas L. Mindt* и Roger Schibli.
К 5-гексинолу (1,203 г, 12,26 ммоль) в трет-BuOH (120 мл) и воде (150 мл) добавляли 1-(азидометил)-4-метоксибензол (стадия 1) (2 г, 12,26 ммоль) и ацетат меди(П) (0,223 г, 1,226 ммоль). Образовывался зелено-голубой раствор. Добавляли L-аскорбат натрия (0,486 г, 2,451 ммоль), получившуюся белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Образовавшйся зелено-голубой раствор концентрировали до половины объема. Добавляли NaCl и образовавшийся осадок экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пони
женном давлении. Сырой продукт растирали с изогексанами, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 0,90 мин; МС масса/заряд 262,5 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 3: 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанал.
К 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутан-1-олу (стадия 2) (1 г, 3,83 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,623 г, 3,83 ммоль). Получившийся бледный голубо-зеленый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили 1н раствором NaOH (40 мл). Смесь экстрагировали DCM (2x50 мл) и объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: ВУ 0,84 мин; МС масса/заряд 260,2 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 4: 3-хлор-5-цианобензил 4-((4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил) бутил) амино) пиперидин-1 -карбоксилат.
К соли HCl 3-хлор-5-цианобензил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (пример 64, стадия 3) (329 мг, 0,995 ммоль) в EtOAc добавляли раствор NaHCO3. Органическую часть разделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением амина свободного основания в виде белого кристаллического твердого вещества. К этой смеси добавляли 4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанал (стадия 3) (258 мг, 0,995 ммоль) в DCM (10 мл), затем триацетоксиборогидрид натрия (422 мг, 1,990 ммоль). Получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего реакционную смесь гасили раствором 2н NaOH (20 мл). Водную часть разделяли и экстрагировали DCM (20 мл). Комбинированные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток наносили на 20 г силикагелевый картридж в DCM и элюировали 0-10% MeOH в DCM (разбавляли от 10% MeOH/DCM, содержащим 1% водного аммиака 880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде камеди;
ЖХМС: ВУ 0,92 мин; МС масса/заряд 537,3 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Стадия 5: 3-хлор-5-цианобензил 4-((4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-5-цианобензил 4-((4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (стадия 4) аналогично с примером 74, стадия 7. Остаток растворяли в MeOH и сухим загружали на силикагель, элюировали 0-20% MeOH, содержащим 1% водный 880 NH3/DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в MeOH (3 мл) и обрабатывали 2н HCl в простом эфире (1 мл). Смесь нагревали с помощью тепловой пушки, затем добавляли эфир до тех пор, пока раствор не помутнел. После охлаждения до комнатной температуры, образовывалась камедь. Добавляли MeOH (5 мл), затем этилацетат (50 мл). Получившуюся белую суспензию концентрировали при пониженном давлении и растирали остаток с EtOAc с получением твердого вещества. Беловатое твердое вещество сушили в вакууме в течение 2 ч при 45°C, затем в течение 2 ч при 100°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли;
ЖХМС: ВУ 0,78 мин; МС масса/заряд 417,4 [М+Н]+; Способ 2 minLowpHv03
Биологические данные
Соединения по изобретению подходят в качестве ингибиторов ATX и могут быть протестированы в следующих испытаниях.
Реагенты - LPC (олеоил (18:1)) приобретали у Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) и солюбилизирова-ли в метаноле до 20 мМ. Amplex Red получали от Invitrogen Life Technologies (Paisley, UK) и растворяли в DMSO до 10 мМ. Холиноксидазу и пероксидазу хрена (HRP) получали от Sigma Aldrich (Dorset, UK) и растворяли в HBSS до 20 Ед/мл и 200 Ед/мл соответственно. Все реагенты хранили при -20°C в аликво-тах для однократного использования. Все экспериментальные измерения проводили в буфере испытаний, составленном непосредственно перед использованием (HBSS, 0,01% BSA, по существу, жирная кислота в свободном состояние).
Белок - Рекомбинантный человеческий ATX был подготовлен в Novartis (Basel, CH) в эмбриональной почке человека (HEK) клеточный препарат, и хранился в аликвотах для однократного использования 26 мг/мл (26 мкМ), запасы хранили при -80°C.
Способ - Все экспериментальные измерения проводили в черных, 384-луночных полистирольных (малый объем, круглое дно, гранулирование (3676)) планшетах. PerkinElmer Envision (Интенсивность флуоресценции/поглощающий монохроматор), или Tecan Infinite планшет-ридер серии 200 PRO использовали для обнаружения изменений в интенсивности флуоресценции.
Оценка ATX ингибирования - ATX активность определяли путем измерения высвобожденного хо-лина в реакциях, содержащих ATX (10 нМ), холин оксидазу (0,1 Ед/мл), HRP (100 Ед/мл), amplex red (50 мкМ) и LPC 18:1 (10 мкМ). Соединения по изобретению получали в виде 10 точечных серийных разведений от 1 мкМ в двух повторениях и предварительно инкубировали ATX при 37°C в течение 20 мин перед добавлением остальных реагентов.
Высвобожденный холин измеряли от изменений в интенсивности флуоресценции (A,ex 530 нм, A,em 590 нм) продукта резурофина при 37°C каждые 2 мин в течение 40-минутного периода. ATX активность измеряли, как наклон линейной части кривой процесса, как правило между 14 и 2 4 мин.
Анализ данных - Данные наклона экспортировали в Graphpad prism (программное обеспечение Graphpad, San Diego, CA), где данные соответствовали уравнению 1.
Уравнение 1:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10A((LogIC50-X)xHillSlope)) Значения IC50 определяют из концентрации соединения, которая снижает общую активность на 50% и представляет собой среднее из n> 2.
Табл. 1: Следующая таблица дает значения IC50 для примеров соединений, как измерено в приведенном выше анализе. Ссылочные примеры обозначены * и не включены в объем настоящего изобретения.
3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 062
3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 028
3,5-дихлорбензил 4-(2-(N,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0,36
(Е)-3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)акриламидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 109
10*
6-((1- ( ( (3,5-дихлорбензил) окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-6-оксогексановая кислота;
0, 543
11*
3,5-дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-З,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата;
0, 051
12*
3,5-дихлорбензил 2-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)морфолин-4-карбоксилата;
0, 52
13*
3,5-дихлорбензил 2-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо) этил)морфолин-4 -карбоксилата;
0, 828
14*
3,5-дихлорбензил 2-(2-((2-этокси-З,4-диоксоциклобут-1-ен-1-
ил)(метил)амино)этил)морфолин-4-карбоксилата;
0, 54
15*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2 , 3-дигидротиазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 029
16*
3,5-дихлорбензил 4 -(2-(2Н-тетразол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 596
3,5-дихлорбензил 4 -(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 002
18*
3,5-дихлорбензил 4-(Ы-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 094
3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 003
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил) пентанамидо) пиперидин-1-карбок.силата;
0, 004
21*
3,5-дихлорбензил 4- (2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 106
22*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(3-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 586
23*
3,5-дихлорбензил 4-(3-(З-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0,396
24*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 624
25*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(5-гидрокси-Ы-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 52
26*
3,5-дихлорбензил 4-(3-(Ы-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол- 5 -
карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата;
0, 156
27*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперазин-1-карбоксилата;
0, 375
28*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-5-оксо-4,5-
дигидро-1,2,4-оксадиазол-З-
карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0,786
29*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2Н-тетразол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 541
30*
(Е)-N-(2-(1-(3-(3,5-
дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-N-метил-2-оксо-2,З-дигидрооксазол-5-карбоксамид;
0, 274
31*
(Е)-N-(2-(1-(3-(3,5-
дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)этил)-2-оксо-2,З-дигидрооксазол-5-карбоксамид;
0, 387
32*
3,5-дихлорбензил 4-(2-(Ы-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазол-5-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 068
33*
3,5-дихлорбензил 4-((3-(З-гидроксиизоксазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 131
34*
3,5-дихлорбензил 4-(3-(1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)пропил)пиперазин-1-карбоксилата;
0, 282
35*
3,5-дихлорбензил 4 -(2-(N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 175
36*
3-хлор-5-цианобензил 4-(2-(N-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамидо)этил) пиперидин-1-карбоксилата;
1,0
37*
3-хлор-5-фторбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 055
38*
(Е)-N-(1-(3-(3,5-
дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид;
0, 021
39*
(Е)-N-(1-(3-(2,4-
дихлорфенил)акрилоил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамид;
0, 077
40*
8- ( (1-(( (3,5-дихлорбензил) окси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)-8-оксооктановая кислота;
0, 135
3,5-дихлорбензил 4- ( (4-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 018
42*
N-(1-(3-(3,5-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамид;
0, 119
43*
N-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамид;
0, 113
З-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата,•
0, 008
45*
3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата;
0, 555
46*
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1(2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)азепан-1-карбоксилата;
0, 731
47*
3,5-дихлорбензил (8-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-Зил) карбамата;
3, 161
48*
3,5-дихлорбензил (1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил) бутаноил) азепан-4-ил) карбамата. ;
0, 791
49*
3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата;
0, 048
49а*
(S) - или {R)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилат;
> 1
49b*
( S) - или {R)-3,5-дихлорбензил 3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пирролидин-1-карбоксилата;
0, 263
50*
3,5-дихлорбензил 3-(4 -(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)азетидин-1-карбоксилата;
0, 012
51*
3,5-диметилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 006
52*
3,5-дихлорбензил (1- (5-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-4-ил)карбамата;
0, 042
53*
4-(Трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 04
54*
4-(1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)-N-(1-(3-(4-
(трифторметил)фенил)пропаноил)пиперидин-4-ил)бутанамид;
0, 087
55*
N-(1-(2-(3,5-Дихлорфенокси)ацетил)пиперидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамид;
0, 154
56*
З-хлор-5-метилбензил 4-(4-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 01
3,5-дихлорбензил 4-((3-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилат;
0, 017
58*
2,4-дихлорбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 206
3,5-Дихлорфенэтил 4 -(4 -(1Н-1,2,3-триазол-4-
0, 024
ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
3,5-дихлорбензил 4-(3-(((1Н-1,2,З-триазол-4-ил)метил)амино)-3-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 007
3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксозтил)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 015
62*
3-метил-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 005
63*
3-бром-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 003
З-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0,008
65*
З-хлор-5-цианобензил 4-(3-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
0, 026
З-циано-5-(трифторметил)бензил 4 -(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
0, 004
3,5-дихлорбензил 4-(6-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
0, 004
68*
3,5-дихлорбензил 4-(5-(1Н-1,2,З-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата
0, 318
69*
3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пентил)пиперидин-1-карбоксилата
0, 069
70*
З-Циано-5-(трифторметокси)бензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
0, 005
71*
3- Циано-5-метилбензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-
4- ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
0, 013
72*
3,4-Дихлор-5-цианобензил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
0, 007
73*
3,5-дихлорбензил 4-(4-(2-оксо-2,3-
0, 002
дигидротиазол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
74*
3,5-дихлорбензил 4-(4-(1Н-тетразол-5-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилата
0, 021
75*
3- хлор-5-цианобензил 4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-
4- ил)бутил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
0, 029
Следующие три соединения тестировали таким же анализом, но наклон выходил за пределы объема настоящего изобретения.
Соединение
IC50 (мкМ)
S-i fni
> 1
> 5,5
1,386
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (IV)
или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из
Y1 представляет собой -(СН2)т-;
X выбран из -NH-C(=O)- и -C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -(CH2)n-;
m выбран из 2, 3 и 4 и
n выбран из 0 и 1;
Y3 представляет собой -O-(CH2)-,
R1a, R1b, R1c, R1d и R1e определены в соответствии с любым из:
(a) R1b и R1d представляет собой хлор и R1a, R1c и R1e представляют собой H или
(b) R1b представляет собой CN, R1d представляет собой CF3 или OCF3 и R1a, R1c и R1e представляют собой H.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где m представляет собой 3 или 4 и
n представляет собой 0; и
(b) R1b представляет собой CN, R1d представляет собой CF3, R1a, R1c и R1e представляют собой H.
3. Соединение или соль по п.1, выбранные из
3,5-дихлорбензил 4-(2-(2-( 1H-1,2,3-триазол-4-ил)ацетамидо)этил)пиперидин-1 -карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(3 -(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-((4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)бутанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-хлор-5-цианобензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-((3-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пропанамидо)метил)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дихлорфенэтил 4-(4-( 1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(3 -(((1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)амино)-3 -оксопропил)пиперидин-1 -карбоксилата, 3,5-дихлорбензил 4-(2-((2-( 1H-1,2,3 -триазол-4-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1 -карбоксилата, 3-хлор-5-цианобензил 4-(5-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пентанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата, 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1 -карбоксилата и 3,5-дихлорбензил 4-(6-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)гексанамидо)пиперидин-1-карбоксилата или их фармацевтически приемлемой соли.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой 3,5-дихлорбензил 4-(4-(Ш-1,2,3-триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-циано-5-(трифторметил)бензил 4-(4-(1H-1,2,3
триазол-4-ил)бутанамидо)пиперидин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать аутотаксин, содержащая соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ.
8. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ.
9. Способ лечения заболевания или состояния, выбранного из фиброза, зуда, цирроза, злокачественной опухоли, диабета, заболевания почек, боли, астмы и ХОЗЛ, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-5.
10. Применение соединения или соли по любому из пп.1-5 для лечения идиопатического легочного
фиброза.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028509
028509
- 1 -
- 1 -
(19)
028509
028509
- 1 -
- 1 -
(19)
028509
028509
- 1 -
- 1 -
(19)
028509
028509
- 1 -
- 1 -
(19)
028509
028509
- 4 -
- 3 -
(19)
028509
028509
- 8 -
028509
028509
- 11 -
- 11 -
028509
028509
- 26 -
- 26 -
028509
028509
- 27 -
- 27 -
028509
028509
- 30 -
028509
028509
- 33 -
- 33 -
028509
028509
- 36 -
028509
028509
- 39 -
- 39 -
028509
028509
- 71 -
- 71 -
028509
028509
- 75 -
- 75 -