EA 028507B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028507b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где А представляет собой CH; В представляет собой CH; D представляет собой CH; R ₁ выбран из списка, состоящего из водорода; (C ₁ -C ₆ )алкила; NR ₇ R ₈ (C ₁ -C ₆ )алкила; (C ₁ -C ₄ )алкенила; фенил(C ₁ -C ₆ )алкила, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено группой NR ₁₅ R ₁₆ (C ₁ -C ₆ )алкил или N ⁺ R ₁₅ R ₁₆ R ₁₇ (C ₁ -C ₆ )алкил; группы -CH ₂ (CH ₂ ) _n OH; группы -(CH ₂ ) _n CONR ₅ R ₆ ; группы -(CH ₂ ) _n SO ₂ NR ₅ R ₆ ; группы -CH ₂ -(CH ₂ ) _n NR ₅ SO ₂ R ₆ ; группы -(CH ₂ ) _t -(C ₆ H ₄ )-SO ₂ (C ₁ -C ₄ )алкил; группы -(CH ₂ ) _r SO ₂ (C ₁ -C ₄ )алкил, где каждый (C ₁ -C ₄ )алкил необязательно замещен группой -NR ₁₅ R ₁₆ или -N ⁺ R ₁₅ R ₁₆ R ₁₇ ; группы -SO ₂ -фенил, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено NR ₇ R ₈ (C ₁ -C ₆ )алкилом; и группы -(CH ₂ ) _n -W, где W представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S или О, и которое необязательно замещено группой -SO ₂ (C ₁ -C ₄ )алкил; n равен 1, 2 или 3; t равен 0, 1, 2 или 3; r равен 0, 1, 2, 3 или 4; R ₅ выбран из группы, состоящей из водорода, (C ₁ -C ₆ )алкила, NR ₁₆ R ₁₅ (C ₁ -C ₆ )алкила и N ⁺ R ₁₇ R ₁₅ R ₁₆ (C ₁ -C ₆ )алкила; R ₆ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₇ выбран из группы, состоящей из водорода, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонила, -SO ₂ (C ₁ -C ₄ )алкила и NR ₁₆ R ₁₅ (C ₁ -C ₆ )алкила; R ₈ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; альтернативно, R ₇ и R ₈ вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C ₅ -C ₇ )гетероциклоалкильную кольцевую систему, представляющую собой моноциклическую (C ₅ -C ₇ )циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или О, которая необязательно замещена одной или более группами (C ₁ -C ₆ )алкил и оксо; R ₁₆ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₁₅ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₁₇ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃ представляет собой группу -C(O)-XR ₄ ; X представляет собой двухвалентную группу -O-; R ₄ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из водорода; (C ₁ -C ₆ )алкила; R ₂ выбран из группы, состоящей из R ₁₄ O(C ₁ -C ₆ )алкила; NR ₁₈ R ₁₉ (C ₁ -C ₆ )алкила; -CONR ₂₁ R ₂₀ ; C ₂ -C ₆ -алкенила, где C ₂ -C ₆ -алкенил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR ₁₈ R ₁₉ ; C ₂ -C ₆ -алкинила, где C ₂ -C ₆ -алкинил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR ₁₈ R ₁₉ ; и группы -[CH ₂ ] _y -G-[CH ₂ ] _j -CH ₂ -N ⁺ R ₂₂ R ₂₃ R ₂₄ , или R ₂ представляет собой группу или R ₂ представляет собой группу R ₁₄ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил, который может быть необязательно замещен группой (C ₁ -C ₄ )алкоксил; R ₁₈ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₁₉ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂₀ выбран из группы, состоящей из водорода, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкил-NR ₁₈ R ₁₉ ; R ₂₁ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; j представляет собой целое число от 0 до 4; у представляет собой целое число от 0 до 4; G представляет собой двухвалентный линкер, выбранный из группы, состоящей из -O-, -(SO ₂ )-, NR ₂₅ , связи, C ₂ -C ₆ -алкенилена, C ₂ -C ₆ -алкинилена, (C ₃ -C ₆ )циклоалкилена, моно- или бициклического гетероциклоалкилена, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, -[CONR ₂₅ ]- и -[NR ₂₅ CO]-; R ₂₅ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂₂ выбран из группы, состоящей из (C ₁ -C ₆ )алкила, где (C ₁ -C ₆ )алкил необязательно замещен одной или более группами (C ₃ -C ₆ )циклоалкил, фенил, бензил, CN, -OR ₂₆ , -SO ₂ R ₂₆ , -CO ₂ R ₂₆ , -CONR ₂₆ R ₂₇ или -SO ₂ NR ₂₆ R ₂₇ ; (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкила, который необязательно замещен одной или более группами -OR ₂₆ , -SO ₂ R ₂₆ , -CO ₂ R ₂₆ , -CONR ₂₆ R ₂₇ или -SO ₂ NR ₂₆ R ₂₇ ; и (C ₄ -C ₇ )гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклическую (C ₄ -C ₇ )циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или О, который необязательно замещен одной или более группами -OR ₂₆ , -SO ₂ R ₂₆ , -CO ₂ R ₂₆ , -CONR ₂₆ R ₂₇ или -SO ₂ NR ₂₆ R ₂₇ ; R ₂₆ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂₇ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂₃ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил, где (C ₁ -C ₆ )алкил необязательно замещен одной или более группами -OR ₂₉ , -SO ₂ R ₂₉ , -CO ₂ R ₂₉ , -CONR ₂₉ R ₃₀ или -SO ₂ NR ₂₉ R ₃₀ ; R ₂₄ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил, где (C ₁ -C ₆ )алкил необязательно замещен одной или более группами -OR ₃₁ , -SO ₂ R ₃₁ , -CO ₂ R ₃₁ , -CONR ₃₁ R ₃₂ или -SO ₂ NR ₃₁ R ₃₂ ; альтернативно, R ₂₃ и R ₂₄ вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, которая необязательно замещена одной или более группами -OR ₂₈ , галоген, (C ₁ -C ₆ )алкил, -SO ₂ R ₃₃ , -CO ₂ R ₃₃ , -CONR ₃₃ R ₃₄ или -SO ₂ NR ₃₃ R ₃₄ ; и где 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, или группу -SO ₂ -; или R ₂₂ вместе с R ₂₃ , R ₂₄ и атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать мостиковую бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О; R ₂₈ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂₉ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃₀ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃₁ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃₂ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃₃ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃₄ представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₃₈ представляет собой один или два необязательных заместителя, при каждом появлении выбранные из группы, состоящей из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкоксила, гидроксила, гидроксил-C ₁ -C ₆ -алкила, галогена, трифторметила, трифторметокси; где, если присутствует одна или более групп N ⁺ R ₁₁ R ₁₂ R ₁₃ - или N ⁺ R ₁₅ R ₁₆ R ₁₇ -, они образуют четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, представляющим собой хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталинбиссульфонат, метансульфонат, ксинафоат; и где группы R ₅ -R ₃₈ и n могут иметь одинаковые или различные значения при каждом появлении, если присутствует более одной группы.

2. Соединение по п.1, где R ₂ выбран из группы -[CH ₂ ] _y -G-[CH ₂ ] _j -CH ₂ -N ⁺ R ₂₂ R ₂₃ R ₂₄ .

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R ₄ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ₁ представляет собой водород или группу -(CH ₂ ) _r SO ₂ (C ₁ -C ₄ )алкил;

5. Соединение по любому из пп.1-4, которое выбрано из группы, состоящей из: метилового эфира 5-[4-циано-2-(4-гидроксибут-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(3-метансульфонилпропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; формиата (3-{5-циано-2-[2-(3-метансульфонилпропил)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-м-толил-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония; метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; метилового эфира 5-(4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; бромида {5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония; хлорида (2-{5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензоиламино}этил)триметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония; метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония; метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-(3-метансульфонилпропил)диметиламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)циклопропилметилдиметиламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-(3-гидроксипропил)диметиламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(3-метоксипропил)диметиламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(4-гидроксициклогексил)диметиламмония; формиата 4-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-метилморфолин-4-ия; формиата адамантан-1-ил-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)аммония; формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-гидроксипропил)диметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этилдиметиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1,4-диметилпиперазин-1-ия; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(4-гидроксициклогексил)диметиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; формиата 1-{2-[(R)-6-карбокси-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]-5-цианобензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; формиата бутил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидрокси-1-метилпиперидиния; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-метилпирролидиния; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-метилпиперидиния; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-диметилкарбамоилпропил)диметиламмония; формиата бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония; бромида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония; метилового эфира (S)-5-[4-циано-2-(5-гидроксипентил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; бензолсульфоната (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония; формиата (5-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пентил)триметиламмония; формиата (4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)триметиламмония; формиата 1-(4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; бромида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония; бромида 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния; формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния; бромида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; бензолсульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; хлорида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; 2-гидроксиэтансульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; метансульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; тозилата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-метилпиридиния; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-2-метилпиридиния; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния; формиата 3-хлор-1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния; формиата бутил-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилдиметиламмония; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпирролидиния; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпиперидиния; формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-гидрокси-1-метилпиперидиния; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилоксетан-3-иламмония; формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония; формиата 4-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-метилморфолин-4-ия; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-метоксипропил)диметиламмония, формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклобутилметилдиметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония; формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]диметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-(2-гидроксиэтил)диметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)этилдиметиламмония; формиата бензил-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилметилдиметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-гидроксипропил)диметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диэтилметиламмония; формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклопропилметилдиметиламмония; формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана; формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-гидроксиметилпиридиния; формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-метилпиридиния; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклобутилметилдиметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-метоксиэтил)диметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклопропилметилдиметиламмония; формиата 3-хлор-1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)диметиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метоксипиридиния; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3-гидроксиметилпиридиния; формиата {1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидроксиметил-1-метилпиперидиния; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этоксикарбонилметилдиметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(1,1-диоксогексагидро-1лямбда*6*-тиопиран-4-илметил)диметиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3,4-дигидрокси-1-метилпирролидиния; формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-этилморфолин-4-ия; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-диметилкарбамоил-1-метилпиперазин-1-ия; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилкарбамоилметилдиметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)диметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилоксетан-3-илметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(3-метилкарбамоилпропил)аммония;формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-диметилсульфамоилпропил)диметиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метансульфонил-1-метилпиперазин-1-ия; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония; формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4,4-дифтор-1-метилпиперидиния; формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метил-[1,4]оксазепан-4-ия; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метоксипропил)диметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метансульфонилпропил)диметиламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(1-метилпиперидин-4-ил)аммония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилпиперидин-4-иламмония; формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония; бромида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния; бензолсульфоната 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния; тозилата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния; бромида бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония; бензолсульфоната бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония; бромида 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия; бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония; 2-гидроксиэтансульфоната 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния; метансульфоната 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния; хлорида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния; бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония; бензолсульфоната 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния; 2-гидроксиэтансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония; метансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония; хлорида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония и их фармацевтически приемлемых солей.

6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представляет собой соединение формулы (I)', где абсолютная конфигурация углерода (1) представляет собой конфигурацию, показанную далее: где R ₁ , R ₂ , R ₃ , В, D и А имеют значения, определенные для соединений формулы (I).

7. Соединение по любому из пп.1-6 в виде фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде сухого порошка.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения заболевания или состояния, опосредованного человеческой нейтрофил-эластазой (HNE), выбранного из хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхоэктаза, хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфиземы легких, эмфиземы, вызванной курением, кистозного фиброза, астмы, ринита, псориаза, атопического дерматита, неатопического дерматита, болезни Крона, язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1, где R ₂ выбран из группы -[CH ₂ ] _y -G-[CH ₂ ] _j -CH ₂ -N ⁺ R ₂₂ R ₂₃ R ₂₄ .

3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R ₄ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ₁ представляет собой водород или группу -(CH ₂ ) _r SO ₂ (C ₁ -C ₄ )алкил;

7. Соединение по любому из пп.1-6 в виде фармацевтически приемлемой соли.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде сухого порошка.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
028507
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201590962
(22) Дата подачи заявки
2013.12.16
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P1/00 (2006.01) A61P11/00 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ
(31) 12197767.2; 13158757.8
(32) 2012.12.18; 2013.03.12
(33) EP
(43) 2015.10.30
(вв) PCT/EP2013/076672
(87) WO 2014/095700 2014.06.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)
(72) Изобретатель:
Алькара Лилиан, Хилд Роберт Эндрю, Саттон Джонатан Марк, Армани Элизабетта, Капальди Кармелида (IT)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2011110858 WO-A1-2011110859
где Rb R2, R3, В, D и А имеют значения, определенные в формуле изобретения, обладающие ингибирующими человеческую нейтрофил-эластазу свойствами, и их применению в терапии.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые представляют собой пиримидиноновые производные, обладающие ингибирующими человеческую нейтрофил-эластазу свойствами, и их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
Человеческая нейтрофил-эластаза (HNE) представляет собой 32 кДа сериновую протеиназу, обнаруживаемую в азурофильных гранулах нейтрофилов. Она участвует в разрушении большого набора белков внеклеточного матрикса, включая фибронектин, ламинин, протеогликаны, коллагенты III и IV типов, а также эластин (Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). В течение долгого времени считалось, что HNE играет важную роль в гомеостазе посредством репарации и удаления поврежденных тканей за счет разрушения структурных белков тканей. Она также участвует в защите от бактериальной инвазии посредством разрушения тела бактерии. В добавление к ее эффектам на матриксные ткани, HNE участвует в положительной регуляции IL-8 генной экспрессии и также вызывает высвобождение IL-8 из эпителиальных клеток легкого. В животных моделях хронического обструктивного заболевания легких, вызванного воздействием табачного дыма, и низкомолекулярные ингибиторы и белковые ингибиторы HNE ингибируют воспалительную реакцию и развитие эмфиземы (Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Таким образом, HNE может участвовать и в разрушении мат-рикса и в усилении воспалительной реакции при хронических респираторных заболеваниях, при которых приток нейтрофилов представляет собой характерную черту.
Действительно, считают, что HNE участвует в нескольких легочных заболеваниях, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), кистозный фиброз (CF), синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфизему легких, пневмонию и фиброз легких. Она также участвует в некоторых сердечнососудистых заболеваниях, при которых протекает ремоделирование ткани, например, в сердечной недостаточности и генерировании ишемического повреждения ткани после острого инфаркта миокарда.
COPD представляет собой собирательный термин, включающий три различных патологических состояния, все из которых способствуют ограничению потока воздуха: хронический бронхит, эмфизема и болезнь малых воздушных путей. В общем, все три будут присутствовать в различной степени у пациентов, представляющих COPD, и все три могут быть результатом воспаления, опосредованного нейтрофи-лами, что подтверждается увеличенным количеством нейтрофилов, наблюдаемых в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (BAL) COPD пациентов (Thompson, А.В.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). В течение долгого времени считалось, что основной патогенной детерминантой COPD является баланс протеазы и антипротеазы (также известная как "эластазная:антиэластазная гипотеза"), при котором нарушенный баланс HNE и эндогенных антипротеаз, таких как а1-антитрипсин (а1-AT), секреторный лейкоцитарный ингибитор протеазы (SLPI) и преэлафин, приводит к различным воспалительным заболеваниям COPD. У индивидов, которые имеют генетически обусловленную недостаточность протеазного ингибитора а1-антитрипсина, развивается эмфизема, тяжесть которой увеличивается с течением времени (Laurrell, С.В.; Erikkson, S. Scand. J. Clin. Invest. 1963, 15, 132-140). Следовательно, избыток HNE является разрушительным, приводя к нарушению легочной морфологии с потерей эластичности и разрушением альвеолярных отростков воздушных путей в легком (эмфизема), при одновременном увеличении проницаемости микрососудов и гиперсекреции слизистой (хронический бронхит).
Несколько ингибиторов человеческих нейтрофилов уже описаны в данной области техники. В частности, международные патентные заявки WO 2011/110858 и WO 2011/110859 описывают некоторые пиримидиновые производные, обладающие ингибирующими человеческую нейтрофил-эластазу свойствами и их применение в терапии.
Хотя некоторые ингибиторы HNE уже описаны, как сообщалось выше, существует необходимость в дополнительных ингибиторах HNE. В частности, существует необходимость в дополнительных ингибиторах HNE, обладающих высокой эффективностью по ингибированию HNE фермента. Особенно полезным будет также обнаружение дополнительных ингибиторов HNE, обладающих высокой эффективностью по ингибированию HNE фермента и которые будут обладать подходящим профилем разрабаты-ваемости в качестве ингаляционного лечения.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение приведенной выше потребности обеспечением соединений настоящего изобретения.
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами HNE и являются пригодными в лечении заболеваний или состояний, при которых играет роль активность HNE.
где А представляет собой CH;
В представляет собой CH;
D представляет собой CH;
R1 выбран из списка, состоящего из
водорода;
(C1-C6)алкила;
NR7R8(C1-C6)алкила;
(C1-C4)алкенила;
фенил(C1-C6)алкила, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено группой NR15R16(C1-ЗДалкил или N+R15R16R17(C1-C6)алкил; группы -CH2(CH2)nOH; группы -(CH2)nCONR5R6; группы -(CH2XSO2NR5R6; группы -CH2-(CH2)nNR5SO2R6; группы -(CH2)t-(C6H4)-SO2(Cl-C4)алкил;
группы -(CH2)rSO2(Ci-C4^Kmi, где каждый (CI-C4^KIW необязательно замещен группой -NR15R16 или -N+R15R16R17;
группы -SO2-фенил, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено NR7R8(C1-C6)алкилом; и
группы -(CH2)n-W, где W представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S или О, и которое необязательно замещено группой -SO2(C1-C4)алкил;
n равен 1, 2 или 3;
t равен 0, 1, 2 или 3;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, (^-^^кила, NR16R15(C1-C6)алкила и N+R17R15R16(C1-C6)алкила;
R6 представляет собой водород или (CI-C6^KIW;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, (^-^^кила, (C1-C6)алкилкарбонила, -SO2(C1-^^кила и NR16R15(C1-C6)алкила;
R8 представляет собой водород или (CI-C6^KIW;
альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, представляющую собой моноциклическую (C5-C7)циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероа-томом, выбранным из N, NH, S или О, которая необязательно замещена одной или более группами (C1-C6^Kroi и оксо;
R16 представляет собой водород или (CrC6^Kroi;
R15 представляет собой водород или (CrC6^Kroi;
R17 представляет собой водород или (CrC6^Kroi;
R3 представляет собой группу -C(O)-XR4;
X представляет собой двухвалентную группу -O-;
R4 представляет собой группу, выбранную из списка, состоящего из водорода; (CrCfs^Kmrn;
R2 выбран из группы, состоящей из R14O (CrCfs^Kmrn; NR18R19 (C1-C6)алкила; -CONR21R2O; C2-C6-алкенила, где C1-C6-алкенил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR18R19; C1-C6-алкинила, где C2-C6-алкинил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR18R19; и группы
-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24,
или R2 представляет собой группу
+ '|х22
L H,Jy L H,JJ ^ r
2 2 Г\2з
или R2 представляет собой группу
*-f c4:G-f- C4c-
L H2Jy L H2jJH2
R14 представляет собой водород или (^^^алки!, который может быть необязательно замещен группой (C1-C4)алкоксил;
R18 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi; R19 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, (Q-C^^Kmrn, (C1-C6)алкил-NR18R19; R21 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi; j представляет собой целое от 0 до 4; у представляет собой целое от 0 до 4;
G представляет собой двухвалентный линкер, выбранный из группы, состоящей из -O-, -(SO2)-, NR25, связи, C^^-алкенилена, C2-C6-алкинилена, (C3-C6)циклоалкилена, моно- или бициклического ге-тероциклоалкилена, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, -[CONR25]- и -[NR25CO]-;
R25 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R22 выбран из группы, состоящей из (^^^ал^ла, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами (C3-C6)циклоалкил, фенил, бензил, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, CONR26R27 или -SO2NR26R27; (C3-C10)циклоалкила, который необязательно замещен одной или более группами -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27; и (C4-C7)гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклическую (C4-C7)циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или О, который необязательно замещен одной или более группами -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27;
R26 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R27 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R23 представляет собой водород или (CrC^^Kmi, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами -OR29, -SO2R29, -CO2R29, -CONR29R30 или -SO2NR29R30;
R24 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32 или -SO2NR31R32;
альтернативно, R23 и R24 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, которая необязательно замещена одной или более группами -OR28, галоген, C1-C6 алкил, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 или -SO2NR33R34; и" где 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, или группу -SO2-;
или R22 вместе с R23, R24 и атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать мостико-вую бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О;
R28 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R29 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R30 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R31 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R32 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R33 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R34 представляет собой водород или (Q-C^^Kmi;
R38 представляет собой один или два необязательных заместителя, при каждом появлении выбранные из списка, состоящего из (^^^ал^ла, (C1-C6)алкоксила, гидроксила, гидроксил-C1-C6-алкила, галогена, трифторметила, трифторметокси;
где, если присутствует одна или более групп N R11R12R13- или N R15R16R17-, они образуют четвер
тичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, представляющим собой хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталинбиссульфонат, метансульфонат, ксинафоат;
и где группы R5-R38 и n могут иметь одинаковые или различные значения при каждом появлении, если присутствует более одной группы.
Соединения формулы (I) можно получить в виде солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей. Любая ссылка на соединение в настоящем изобретении или ссылка на "соединения настоящего изобретения", "соединения формулы (I)" и подобные включает данные соединения, находятся ли они в виде соли или нет.
Соединения настоящего изобретения можно применять в лечении заболеваний, в которых участвуют HNE, например хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхоэктаза, хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфиземы легких, эмфиземы, вызванной курением, и кистозного фиброза.
Следовательно, другие аспекты настоящего изобретения представляют собой (i) фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество; и (ii) применение соединения настоящего изобретения для лечения заболевания или состояния, опосредованного человеческой нейтрофил-эластазой (HNE).
Терминология.
Термин "(Ca-Cb)алкил", где а и b представляют собой целые, относится к нормальному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему a-b атомов углерода. Таким образом, когда а равен 1, и b равен 6, например, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Термин "(СгОалкенил", где а и b представляют собой целые, относится к нормальной или разветвленной алкенильной группе, содержащей d-b атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь любой из Е или Z стереохимии, где применимо. Таким образом, когда d равен 2, и b равен 6, например, термин включает, например, винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.
По аналогии, выражение "(ОгОалкенилен" относится к двухвалентному "(ОгОалкенильному" радикалу, как определено выше.
Термин "(Cd-Cb)алкинил" относится к нормальной или разветвленной углеродной цепи с одной или более тройными связями, где количество атомов находится в диапазоне 2-6.
По аналогии, выражение "(Cd-Cb)алкинилен" относится к двухвалентному "(Cd-Cb)алкинильному" радикалу, как определено выше.
Выражения "NR15R16(Ca-Cb)алкил", "NR18R19(Ca-Cb^KM" или "NR7R8(Ca-Cb^Kui", где а и b представляют собой, как определено выше, относятся к определенным выше "(Ca-Cb)алкильным" группам, где один атом водорода замещен одной группой -NR15R16, -NR18R19 или -NR7R8 соответственно.
Выражение "N+R15R16R17 (Ca-Cb^raui" или "^+R11R11R13 (Ca-Cb)алкил", где а и b представляют собой, как определено выше, относятся к определенным выше "(Ca-Cb)алкильным" группам, где один атом водорода замещен одной группой -N+R15R16R17 или N+R11R11R13 соответственно.
Выражения "моно^-Оалкил" или "ди(Ca-Cb)алкиламино", где a и b представляют собой целые, относятся к аминогруппе, где, соответственно, один или оба атома водорода замещены группой (Ca-Оалкил.
Выражение "фенил(Ca-Cb)алкил" относятся к определенным выше "(d-Оалкильным" радикалам, где один атом водорода замещен одной фенильной группой.
Термин "двухвалентный(Ca-Cb)алкиленовый радикал", где a и b представляют собой целые, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей а-b атомов углерода, как определено выше, и две ненасыщенные валентности.
Термин "(Ca-Cb)mriuK^Kio", где a и b представляют собой целые, относится к насыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим a-b кольцевых атомов углерода, в зависимости от ситуации. Примеры включают циклопропил, циклобутил, цикло-пентил, циклогексил и циклогептил, адамантил.
Как применяют в настоящем изобретении, неограниченный термин "гетероциклил" или "гетероциклическая" относится к насыщенному моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О. В случае бициклических гетероциклических систем, включенными в объем термина являются конденсированные, спиро и мостиковые бицик-лические системы, такие как, например, хинуклидиновое кольцо. B частности, термин "Ca-Cb-гетероциклоалкил" относится к моноциклическим (Ca-Cb)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода замещен гетероатомом (например, N, NH, S или О). Примеры (Ca-Cb)гетероциклоалкила включают пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфо-линил, тиоморфолинил.
По аналогии, выражение "гетероциклоалкилен" относится к двухвалентному гетероциклическому радикалу, как определено выше. В частности, выражение "(Ca-Cb)гетероциклоалкилен" относится к двухвалентному (Ca-Cb)гетероциклоалкильному радикалу (такому как, например, пирролидинен), где "(Ca-
Cb)гетероциклоалкильная группа представляет собой, как определено выше.
Выражение "гетероарил" относится к моно- или бициклическим кольцевым системам с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (например, N, NH, S или О).
Примеры подходящих 5,6-членных гетероарильных моноциклических систем включают, например, тиофеновый, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изо-тиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и подобные.
Термин "(Ca-Cb)алкоксил", где a и b представляют собой целые, относится к нормальным и разветвленным алкоксигруппам, где количество составляющих их атомов углерода находится в диапазоне а-b. Конкретные алкильные группы представляют собой метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил и трет-бутоксил.
Символ "-C6H4-" показывает двухвалентный фениленовые кольцевой радикал.
Выражение "(Ca-Cb)алкилкарбонил" относится к -CO(Ca-Cb)алкильным группам, где группа "(Ca-Cb)алкил" имеет значение, определенное выше.
Выражение "(Ca-Cb)алкилгидроксил" относятся к определенным выше "(Ca-Cb)алкильным" радикалам, где один атом водорода замещен одной группой -OH.
Если не указано иначе, термин "замещенный", как применяют к любой группе в настоящем изобретении, обозначает замещенный вплоть до четырех совместимыми заместителями, каждый из которых независимо представляет собой, например, (Q-Q^Kim, (C1-C6)алкоксил, гидроксил, гидроксил-C1-C6-алкил, галоген (включая фтор, бром и хлор), трифторметил, трифторметокси.
"Необязательный заместитель" может представлять собой одну из следующих групп, являющихся заместителями.
Термин "соль" включает соли присоединения кислоты и основания.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным соединений формулы (I), где исходное соединение подходящим образом модифицировано превращением любой из кислотных или основных групп, если они присутствуют, в соответствующую соль присоединения любого основания или кислоты, традиционно считающимися фармацевтически приемлемыми.
Соединения настоящего изобретения, которые являются кислыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксиды натрия ил калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидрокси-ды кальция, бария и магния; с органическим основаниями, например, N-метил-D-глюкамином, холином трис-(гидроксиметил)аминометаном, L-аргинином, L-лизином, N-этилпиперидином, дибензиламином и подобными. Соединения, которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическим кислотами, например, с галогеноводородными кислотами, хлористо-водородной или бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и подобными, и с органическими кислотами, например, с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и подобными. Соединения, которые содержат четвертичный азот, могут также образовывать четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталинбиссульфонат, метансульфонат, ксинафоат и подобными.
Когда соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один стереогенный центр, они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения по настоящему изобретению содержат два или более стереогенных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров. Ясно, что все изомеры и их смеси в любом соотношении включены в объем настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)', которые представляют собой соединения формулы (I), как определено выше, у которых абсолютная конфигурация атома (1) представляет собой конфигурацию, показанную в настоящем изобретении ниже:
Ясно, что соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, а именно представленный атомом углерода (1) со звездочкой под ним и, следовательно, существуют в виде оптических стереоизомеров
Абсолютную конфигурацию атома углерода (1) приписывают на основе номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога на основе приоритета групп.
Ясно, что все предпочтительные группы или варианты осуществления, описанные ниже в настоящем изобретении для соединений формулы (I), можно комбинировать друг с другом и применять также к соединениям формулы (I)' с необходимыми изменениями.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой группу -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24.
В другом варианте осуществления R4 представляет собой (Q-Q^Kmi.
В одном варианте осуществления для соединений формулы (I) R1 представляет собой водород или группу -(CH^jSO^Q-Q^Krai.
В другом варианте осуществления соединение настоящего изобретения выбрано из группы, состоящей из
метилового эфира 5-[4-циано-2-(4-гидроксибут-1-
инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(З-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(3-метансульфонилпропил)- 7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
формиата (3-{5-циано-2-[2-(3-метансульфонилпропил)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-ОКСО-8-М-ТОЛИЛ-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-
диметиламинопропил)фенил]-7-метил-З-оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-(4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-б-карбоновой кислоты;
бромида {5-циано-2- [6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;
хлорида (2-{5-циано-2-[б-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензоиламино}этил)триметиламмония;
формиата {5-циано-2- [ (R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;
метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3-
диметиламинопропил)фенил]-7-метил-З-оксо-8-(3
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2, 4]триазоло[4, 3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония;
метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(З-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,За]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-
оксо-8-(3 -трифторметилфенил) - 2 , 3 , 5 , 8 -тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;
и их фармацевтически приемлемых солей.
В следующем варианте осуществления соединение настоящего изобретения выбрано из группы, состоящей из:
метилового эфира 5- [4-циано-2-(4-гидроксибут-1-
инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(З-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(З-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(3-метансульфонилпропил)-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
формиата (3 -{5-циано-2-[2-(3-метансульфонилпропил)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-м-толил-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-
диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-б-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5- (4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
бромида {5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3 трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;
хлорида (2-{5-циано-2-[б-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8 (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензоиламино}этил)триметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;
метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3
диметиламинопропил)фенил]-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-б-карбоновой кислоты;
йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо-8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}гроп-2-инил)триметиламмония;
метилового эфира (R)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1 инил)фенил]-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,За]пиримидин-б-карбоновой кислоты;
йодида (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-(3-метансульфонилпропил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)циклопропилметилдиметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)
(3 -гидроксипропил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(3-метоксипропил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(4-гидроксициклогексил)диметиламмония;
формиата 4-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-метилморфолин-4-ия;
формиата адамантан-1-ил-(3-{5-циано-2-[ (R) -6
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]фенил}пропил)аммония;
формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-гидроксипропил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этилдиметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]бензил}пиридиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил) - 2 , 3 , 5 , 8 -
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1,4-диметилпиперазин-1-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(4-гидроксициклогексил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана ;
формиата 1-{2- [ (R)-6-карбокси-7-метил-3-оксо-8-(3
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]-5-цианобензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана ;
формиата бутил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]бензил}диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидрокси-1-метилпиперидиния ;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил)-1-метилпирролидиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-метилпиперидиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-диметилкарбамоилпропил)диметиламмония;
формиата бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил 3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;
бромида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;
метилового эфира (S)-5-[4-циано-2-(5
гидроксипентил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-б-карбоновой кислоты;
бензолсульфоната (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7 метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;
формиата (5-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пентил)триметиламмония;
формиата (4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)триметиламмония;
формиата 1-(4-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1-(4-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
бромида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо-8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;
бромида (2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;
бромида 1-(2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}этил)пиридиния;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}этил)пиридиния;
бромида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}пропил)пиридиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
бензолсульфоната 1- (3- {5-циано-2- [ (R) --6-метоксикарбонил-7 метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
хлорида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
2-гидроксиэтансульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}пропил)пиридиния;
метансульфоната 1- (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7 метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
тозилата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-метилпиридиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-2-метилпиридиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния;
формиата З-хлор-1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7 метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
формиата бутил-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7
метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилдиметиламмония;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}зтил)-1-метилпирролидиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпиперидиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-гидрокси-1-метилпиперидиния;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилоксетан-3-иламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония;
формиата 4-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-метилморфолин-4 -ия;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-метоксипропил)диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}этил)циклобутилметилдиметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо- 8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-(2 -гидроксиэтил)пирролидиния;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-(2-гидроксиэтил)диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)этилдиметиламмония;
формиата бензил-(2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7 метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония ;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилметилдиметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-гидроксипропил)диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диэтилметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклопропилметилдиметиламмония;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3 -гидроксиметилпиридиния;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-метилпиридиния;
формиата {5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклобутилметилдиметиламмония;
формиата {5-'циано-2- [ (R) -б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония;
формиата {{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2
метоксиэтил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклопропилметилдиметиламмония;
формиата З-хлор-1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7
метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}пиридиния;
формиата {5-циано-2- [ (R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метоксипиридиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3-гидроксиметилпиридиния;
формиата {1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидроксиметил-1-метилпиперидиния;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этоксикарбонилметилдиметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(1,1-диоксогексагидро-1лямбда*6*-тиопиран-4-илметил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З' оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3,4-дигидрокси-1-метилпирролидиния;
формиата 4-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З' оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил)-4-этилморфолин-4-ия;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-диметилкарбамоил-1-метилпиперазин-1-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилкарбамоилметилдиметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2- [ (R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилоксетан-3-илметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(3-метилкарбамоилпропил)аммония;
формиата {5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-диметилсуль фамоилпропил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метансульфонил-1-метилпиперазин-1-ия;
формиата {5-циано-2- [ (R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8 -тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}бис(2-гидроксиэтил)метиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4,4-дифтор-1-метилпиперидиния;
формиата 4-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-3 оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метил-[1,4]оксазепан-4-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метоксипропил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метансульфонилпропил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(1-метилпиперидин-4-ил)аммония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметилпиперидин-4-иламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония;
бромида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
бензолсульфоната 1- {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7 метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
тозилата 1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
бромида бензил-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;
бензолсульфоната бензил-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил 7-метил-З-оксо-8 -(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5
ил]бензил}диметиламмония;
бромида 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил)-4-метилморфолин-4-ия;
бромида 4 -{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4 -ия/
бромида 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;
бромида 4-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З
оксо-8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;
бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7
метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]бензил}триметиламмония;
2-гидроксиэтансульфоната 1- (2-{5-циано-2-[(R)-6
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;
метансульфоната 1- (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7 метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]фенил}этил)пиридиния;
хлорида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3
оксо- 8 -(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8 -тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил] бензил}пиридиния;
бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7
метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}бис(2
гидроксиэтил)метиламмония;
бензолсульфоната 1- (2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;
2-гидроксиэтансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]фенил}этил)триметиламмония;
метансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-
метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]фенил}этил)триметиламмония;
хлорида (2-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-З-
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-Бил ]фенил}этил)триметиламмония; и их фармацевтически приемлемых солей.
Терапевтическая применимость соединений настоящего изобретения является уместной для любого заболевания, о котором известно, что оно, по меньшей мере, частично опосредовано действием человеческой нейтрофил-эластазы. Например, соединения настоящего изобретения могут быть полезны в лечении хронического обструктивного заболевания легких (COPD), кистозного фиброза (CF), бронхоэктаза, синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфиземы легких, пневмонии и фиброза легких.
Соединения настоящего изобретения являются пригодными в лечении воспалительных респираторных заболеваний, например астмы (легкой, умеренной или тяжелой), астмы с устойчивостью к стероидам, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (CF), отека легких, легочной эмболии, пневмонии, легочного саркоидоза, эмфиземы легких, силикоза, легочного фиброза, легочной гипертензии, дыхательной недостаточности, синдрома острой дыхательной недостаточности (ОРДС), эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза, аспергиллеза и других грибковых инфекций, аллергического пневмонита, васкулитных и тромботических расстройств сосудистой системы легких, противокашлевой активности, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными заболеваниями дыхательных путей, инфекции в связи с респираторно-синцитиальным вирусом, гриппом, коронавирусом (включая тяжелый острый респираторный синдром, атипичную пневмонию), аденовируса, бронхоэктаза и рака легких.
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения настоящего изобретения будет, конечно, изменяться в зависимости от степени тяжести заболевания, которое будут лечить, и конкретного соединения и пути его введения, и будет обычно определяться клиническим исследованием, как требуется в фармацевтической области техники. Она также будет изменяться в зависимости от возраста, веса и чувствительности конкретного пациента. Обычно, диапазон дневных доз будет лежать в пределах от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на 1 кг веса тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до приблизительно 50 мг на 1 кг и самое предпочтительное 0,1-10 мг на 1 кг, в виде одной или раздельных доз. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо применять дозы вне данных пределов.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Предполагается, что термин "композиция", как в фармацевтической композиции, включает продукт, содержащий активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), которые образуют носитель, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, комбинирования, комплекообразования или агрегации любых двух или более из ингредиентов, или распада одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, полученную смешением соединения настоящего изобретения, дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержит соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль, и может также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты, и органические основания или кислоты.
Любой подходящий способ введения можно применять для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективным дозированием соединения настоящего изобретения. При терапевтическом применении, активное соединение можно вводить любым общепринятым, подходящим или эффективным способом. Подходящие способы введения являются известными и включают пероральное, внутривенное, ректальное, парентеральное, местное, глазное, назальное, буккальное и легочное (ингаляцией) введение.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция представлена в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в виде сухого порошка.
Композиции, подходящие для введения ингаляцией, являются известными и могут содержать носители и/или разбавители, которые являются известными для применения в данных композициях. Композиция может содержать 0,01-99 вес.% активного соединения. Предпочтительно, единичная доза содержит активное соединение в количестве 1 мкг-10 мг.
Самый подходящий уровень дозы можно определить любым известным подходящим способом. Ясно, однако, что конкретное количество для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, которое применяют, возраста, веса тела, рациона, общего состояния здоровья и пола пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения, применения любых других лекарственных средств и тяжести заболевания, которое будут лечить.
Для доставки ингаляцией, активное соединение предпочтительно находится в виде микрочастиц. Их можно получить рядом способов, включая сушку распылением, лиофилизацию и микронизацию.
В качестве примера, композицию настоящего изобретения можно получить в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для применения в ингаляторе отмеренных доз с распыление сжатым воздухом (PMDI). Пропелленты, подходящие для применения в PMDI, являются известными специалисту в данной области техники и включают CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCI2F2) и HFA-152 (CH4F2 и изобутан).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция настоящего изобретения находится в виде сухого порошка для доставки, применяя порошковый ингалятор (DPI). Многие типы DPI являются известными.
Микрочастицы для доставки можно формулировать с вспомогательными веществами, которые способствуют доставки и высвобождению. Например, в порошковом составе, микрочастицы можно формулировать с большими частицами носителя, которые способствуют течению из DPI в легкое. Подходящие частицы носителя являются известными и включают частицы лактозы; они могут иметь масс-медианный аэродинамический диаметр больше чем 90 мкм.
В случае состава на основе аэрозоля, предпочтительная композиция представляет собой Соединение настоящего изобретения 24 мг/емкость
Лецитин, NF Liq. Cone. 1,2 мг/емкость
Трихлорфторметан, NF 4,025 г/емкость
Дихлордифторметан, NF 12,15 г/емкость.
Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые применяют в лечении/предотвращении/подавлении или облегчении заболеваний или состояний, для которых соединения настоящего изобретения являются пригодными. Данные другие лекарственные вещества можно вводить способом и в количестве, обычно применяемыми перед, одновременно или после соединения настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция, содержащая данные лекарственные средства в добавление к соединению настоящего изобретения, является предпочтительной. Агенты настоящего изобретения можно вводить в форме для ингаляции. Генерирование аэрозоля можно осуществлять, применяя, например, струйный распылитель под давлением или ультразвуковой распылитель, предпочтительно применяя дозированные аэрозоли, доставляемые пропеллентом, или введением без пропеллента микронизированных активных соединений, например, из ингаляционных капсул или других "порошковых" систем доставки.
Активные соединения можно дозировать, как описано, в зависимости от применяемой ингаляционной системы. В добавление к активным соединениям, формы для введения могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, хладон в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, в случае необходимости, дополнительные активные соединения.
Для целей ингаляции большое количество систем имеются в наличии, с помощью которых можно
получать и вводить аэрозоли оптимального размера частиц, применяя способ ингаляции, который является подходящим для пациента. В добавление к применению адаптеров (спейсерные устройства, расширители) и грушевидных емкостей (например, Nebulator(r), Volumatic(r)) и автоматических устройств, испускающих спрей (Autohaler(r)) для дозированных аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, имеется в наличии ряд технических решений (например, Diskhaler(r), Rotadisk(r), Turbohaler(r) или ингаляторы, например, как описано в ЕР-А-0505321).
Способы получения
В одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения соединений настоящего изобретения (Ia), т.е. соединении формулы (I), где R1 представляет собой водород и R3 представляет собой -COXR4, и соединений настоящего изобретения формулы (Ib), т.е. соединений формулы (I), где R1 не является водородом и R3 представляет собой -COXR4, согласно общим способам получения, приведенным на схеме А в настоящем изобретении ниже.
Схема А
Соединения формулы (IV) можно получить из соединений формулы (III) реакцией с этилхлорофор-миатом (или этилпирокарбонатом) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как THF, при температуре от 0°C до температуры кипения. Соединения формулы (IV) можно превратить в соединения формулы (Ia) нагреванием в подходящем растворителе. Подходящие условия включают применение растворителя, такого как IMS, и нагревание, применяя микроволновое облучение при температуре вплоть до 150°C или общепринятое нагревание в растворителе, таком как н-бутанол, при кипячении с обратным холодильником. Соединения формулы (Ia), как определено выше, можно превратить в соединения формулы (Ib), как определено выше, реакцией с алкилгалогенидом (VI) формулы R1-X', где X' представляет собой подходящую уходящую группу (X'=Cl, Br, I, тозилат и т.д.) в растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, при температуре от комнатной температуры до 100°C. Альтернативно, превращение можно осуществлять реакцией Мицунобу со спиртом (VII) формулы R1OH. Стандартные применяемые реагенты представляют собой трифенилфос-фин и DIAD в растворителе, таком как THF.
Соединения формулы (III), где R4 представляет собой (C1-C6)алкил, можно получить согласно схеме В ниже.
(V) (VIII) (III)
Соединения формулы (V) могут реагировать с бензальдегидом, таким как 3-бром-4-формилбензонитрил, и ацетоацетатом, таким как этилацетоацетат, в присутствии кислоты, такой как TMS-полифосфат, в растворителе, таком как THF, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения, давая соединения формулы (VIII), где R4 представляет собой (Q-Ce^iam, и другие группы представляют собой, как определено для соединений формулы (I). Соединения формулы (III) можно получить из соединений формулы (VIII) реакцией с окисляющим агентом, таким как пероксид мочевины, с последующей in-situ обработкой гидразингидратом в IMS.
Кроме того, соединения формулы (I)', которые представляют собой соединения формулы (I), как определено выше, в которых абсолютная конфигурация углерода (1) представляет собой конфигурацию, показанную в настоящем изобретении ниже, можно получить согласно схеме C.
Схема C
(VIII)'
реакцией с
3-бром-4-
(lb)' (Ia)' Соединения формулы (II) можно получить из формилбензойной кислотой, применяя способ, аналогичный способу, описанному для превращения соединений формулы (V) в соединения формулы (VIII) на схеме B. Соединения формулы (II)', которые представляют собой соединения формулы (II), где абсолютная конфигурация при стереогенном центре (1) представляет собой, как показано на схеме С, можно получить из соединений формулы (II) образованием хиральной диастереомерной соли с подходящим хиральными амином, таким как (+)-цинхонин, в подходящем растворителе, таком как диоксан, с последующей обработкой соли кислотой, такой как хло-ристо-водородная кислота, получая энантиомерно чистые соединения формулы (II)'. Соединения формулы (VIII)', которые представляют собой соединения формулы (VIII), где абсолютная конфигурация при стереогенном центре (1) представляет собой, как показано на схеме С, можно получить из соединений формулы (II)' реакцией с водным аммиаком в присутствии конденсирующего реагента, такого как карбо-нилдиимидазол, в растворителе, таком как THF, при температуре от 0°C до комнатной температуры, по
лучая промежуточный первичный амид. Превращение амида в соединения формулы (VIII)' можно осуществлять, применяя дегидратирующий агент. Подходящие условия включают применение растворителя, такого как DMF, и дегидратирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, при температуре от 0°C до комнатной температуры.
Соединения формулы (Ia)' и (Ib)', которые представляют собой соединения формулы (Ib) и (Ia), как определено выше, и где абсолютная конфигурация углерода (1) представляет собой конфигурацию, показанную на схеме С (способ А), можно получить из соединений формулы (VIII)', применяя способы, аналогичные способам, описанным для превращения соединений формулы (VIII) в соединения формулы (Ia) и (Ib) на схемах В и А. Альтернативно, соединения формулы (Ia)' и (Ib)', которые представляют собой соединения формулы (Ib) и (Ia), как определено выше, и где абсолютная конфигурация углерода (1) представляет собой конфигурацию, показанную на схеме С, можно также получить из соединений формулы (VIII)', применяя способ В; где соединения формулы (VIII)' могут реагировать с хлоркарбонил-содержащим/высвобождающим соединением, таким как фосген или трифосген, и безводным гидразином в присутствии основания, такого как 2,6-лутидин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -5 до 5°C, давая соединения формулы (Ia)', где R4 представляет собой (Q-Оалкил, и другие группы представляют собой, как определено для соединений формулы (I).
Специалисту в данной области техники ясно, что выбирая подходящий хиральный амин и его абсолютную конфигурацию, можно получить производные формулы (II)'', (VTII)", (Ib)'' и (Ia)'' [которые представляют собой соединения формулы (II), (VIII), (Ib) и (Ia), соответственно, где абсолютная конфигурация при стереогенном центре (1) является противоположной абсолютной конфигурации, показанной на схеме С].
Специалист в данной области техники может ввести, в случае необходимости, подходящие вариации в условия, конкретно описанные в экспериментах для того, чтобы приспособить пути получения для обеспечения дополнительных соединений настоящего изобретения. Данные вариации могут включать, но не ограничиваются, применение подходящих исходных соединений для получения отличных соединений, замены растворителей и изменение температуры реакции, замену на реактивы с аналогичной химической ролью, введение или удаление стадий защиты/деблокирования функциональных групп, чувствительных к условиях реакций и реагентам, а также введение или удаление специфических стадий получения, ориентированных на дополнительную функционализацию химического остова.
Способы, которые можно применять и которые описаны и приведены в примерах, не следует рассматривать как ограничивающие объем способов получения, доступных для получения соединений настоящего изобретения.
Соединения, применяемые в качестве исходных соединений или промежуточных соединений, могут иметься в продаже, их получение может быть конкретно описано в литературе или их можно получить согласно способам, имеющимся в литературе и хорошо известным специалисту в данной области техники.
Описанный способ является особенно предпочтительным, поскольку он поддается подходящему изменению, посредством любого подходящего варианта, известного специалисту в данной области техники для того, чтобы получить любое из требуемых соединений настоящего изобретения. Данные варианты включены в объем настоящего изобретения.
Из всего приведенного выше, специалисту в данной области техники должно быть ясно, что любая из описанных групп может присутствовать как есть или в любой подходящим образом защищенной форме. В частности, функциональные группы, присутствующие в промежуточных соединениях и примерах и которые могут вызывать нежелательные побочные реакции и побочные продукты, требуют подходящей защиты перед тем, как проводят алкилирование, ацилирование, конденсацию или сульфонилиро-вание. Аналогично, после завершения указанных реакций может следовать последующее деблокирование данных защищенных групп.
В настоящем изобретении, если не указано иначе, термин "защитная группа" обозначает защитную группу, приспособленную для защиты функции группы, с которой она соединена. Обычно, защитные группы применяют для защиты амино, гидроксильных или карбоксильных функций. Подходящие защитные группы могут, таким образом, включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алкильные или бензильные эфиры или подобные, которые являются хорошо известными специалисту в данной области техники [см., для общей ссылки, T.W. Green; Protective groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].
Аналогично, селективную защиту и деблокирование любой из указанных групп, например, включающих карбонильную, гидроксильную или аминогруппы, можно осуществлять согласно очень хорошо известным способам, обычно применяемым в органической химии.
Необязательное образование соли соединений формулы (I) можно осуществлять подходящим превращением любой из свободных кислотных или амино групп в соответствующие фармацевтически приемлемые соли. В данном случае так же рабочие условия, применяемые для необязательного солеобразо-вания соединений настоящего изобретения, находятся в пределах знаний специалиста в данной области техники.
Диастереоизомеры соединений формулы (I), при наличии таковых, можно получить согласно способам, хорошо известным в данной области техники, таким как, например, препаративная ВЭЖХ или хроматографической очисткой. Рацемическую смесь соединений формулы (I) можно также разделить, применяя препаративную ВЭЖХ и колонку с хиральной стационарной фазой, или разделить, получая отдельные энантиомеры, применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Кроме того, хиральные промежуточные соединения можно разделить и применять для получения хиральных соединений настоящего изобретения.
Из всего приведенного выше специалисту в данной области техники должно быть ясно, что приведенный выше способ, включающий любой его вариант для получения подходящих соединений настоящего изобретения, можно удобно модифицировать так, чтобы приспособить реакционные условия к конкретным требованиям, например, выбирая подходящие конденсирующие агенты, растворители и защитные группы, в зависимости от ситуации.
Соединения формулы (XII), где R3 представляет собой группу -COXR4, R1 представляет собой, как определено выше, А, В и D представляют собой СН, и R2 представляет собой бром или другие подходящие активирующие группы, выбранные из группы, но не исключительно, Cl, I, OTf, можно получить из соединений формулы (IX) согласно схеме D, показанной в настоящем изобретении ниже:
Схема D
Обработка соединения формулы (IX) сильной кислотой Льюиса, такой как трибромид бора, в растворителе, таком как DCM, при температуре от -78°C до комнатной температуры, с последующим гашением водой или метанолом, может давать соединения формулы (X).
Специалисту в данной области техники ясно, что можно рассматривать другие подходящие стратегии с защитными группами, и что кислота (X) представляет собой универсальное промежуточное соединение для последующей функционализации, а также для получения соединений формулы (XII).
Действительно, следует отметить, что многие из способов получения, описанных ниже в настоящем изобретении, исходя из соединений формулы (IX) (т.е. на схемах F, G и Н), могут быть также применимыми, как ясно специалисту в данной области техники, для соединений формулы (X) и (XII), для получения дополнительных соединений формулы (I), (Ia) и (Ib).
В качестве примера, подходящим превращением соединения формулы (X), как определено выше, в соединение формулы (XI), где R1 не является водородом, можно получить соответствующие соединения формулы (XII), где R1 не является водородом. Соединения формулы (XI) можно получить из соединений формулы (X), применяя способы, описанные для превращения соединений формулы (Ia) в соединения формулы (Ib) на схеме А.
Соединения формулы (XII) можно получить из соединений формулы (XI) реакцией со спиртом или амином XHR4, таким как аммиак или 2-метоксиэтанол, в присутствии конденсирующего реагента, такого как HATU, в растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от комнатной температуры до 80°C. Способ получения, показанный на схеме D, может быть пригодным для введения -XR4 заместителей на последней стадии.
Схема Е
(X) (XIII) (XIV) (XV)
Соединения формулы (XIV) и (XV), т.е. соединения формулы (XII), где R3 представляет собой группу -CN, можно получить согласно схеме Е из соединений формулы (X). Соединения формулы (XIII), которые представляют собой соединения формулы (XII), где R1 представляет собой Н и XR4 представля
ет собой NH2, можно получить реакцией с аммиаком в присутствии конденсирующего реагента, такого как HATU, в растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от комнатной температуры до 80°C.
Соединения формулы (XIV) можно получить из соединений формулы (XIII) реакцией с дегидратирующим агентом, таким как реагент Бургесса, в растворителе, таком как THF, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения. Соединения формулы (XV) можно получить из соединений формулы (XIV), применяя способы, описанные для превращения соединений формулы (Ia) в соединения формулы (Ib) на схеме А.
Затем, специалисту в данной области техники ясно, что приспособлением способов получения, описанных в настоящем изобретении ниже на схемах F или G и исходя из соединений формулы (XIV) или (XV), можно получить соединения формулы (Im), т.е. соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу циано.
Соединения формулы (Ic), (Id), (Ie) и (If), т.е. соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу -COXR4, X представляет собой кислород, R4 представляет собой метильную группу, R1 представляет собой, как определено выше, А, В и D представляют собой СН, и R2 представляет собой, соответственно, группу, как показано на схеме F, где Ry может иметь различные значения согласно значениям, описанным для соединений формулы (I), можно получить из соединений формулы (IX) согласно схеме F, показанной в настоящем изобретении ниже.
Схема F
(Ie) (If) Превращение соединений формулы (IX) в соединения формулы (Ic) можно осуществлять реакцией с подходящим незамещенным ацетиленовым соединением (XVI) в присутствии каталитической смеси, такой как дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и йодид меди (1), с основанием, таким как триэтиламин, в растворителе, таком как DMF, при температуре вплоть до 120°C, обычно применяя микроволновое облучение. Соединения формулы (Id) можно получить из соединений формулы (Ic) гидрированием, применяя катализатор, такой как Pd/C, в растворителе, таком как IMS.
Кроме того, соединения формул (Ie) и (If) можно получить из соединений формулы (Ic) и (Id), соответственно, применяя способы, описанные для превращения соединений формулы (Ia) в соединения формулы (Ib) на схеме А.
Соединения формулы (Ig), т.е. соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу -COXR4, R1 представляет собой, как определено выше, X представляет собой кислород, R4 представляет собой метильную группу, А, В и D представляют собой СН, и R2 представляет собой присоединенный через метилен третичный амин NR18R19 или четвертичный амин NR22R23R24, можно получить из соединений формулы (IX) согласно схеме G ниже.
Превращение соединений формулы (IX) в соединения формулы (XVII) можно осуществлять реакцией с подходящим нуклеофилом, таким как винилтрибутилстаннан, в присутствии катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как диоксан или DMF, при температуре вплоть до 150°C, обычно применяя микроволновое облучение. Соединения формулы (XVIII) можно получить из соединений формулы (XVII) после 2 стадийного способа, начиная с окисления, применяя катализатор, такой как дигидрат осмата калия с соокислителем, таким как ^метилморфолин-^оксид, в смеси растворителей, такой как ацетон/воды, при комнатной температуре. Таким образом, соединения формулы (XVIII) получают после расщепления промежуточного диола, применяя подходящий реагент, такой как периодад натрия, в подходящей смеси растворителей, такой как THF/вода. Соединения формулы (XIX) можно получить из соединений формулы (XVIII) восстановлением, обычно применяя восстанавливающий реагент, такой как боргидрид натрия в растворителе, таком как МеОН. Соединения формулы (XX) можно получить из соединений формулы (XIX) бромированием. Подходящие условия включают реакцию с подходящим бромирующим агентом, таким как тетрабромид углерода с трифенилфос-фином, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 0°C до комнатной температуры. Превращение соединений формулы (XX) или в третичные или в четвертичные амины формулы (Ig) можно осуществлять реакцией с подходящим вторичным амином формулы NHR18R19 или третичным амином формулы NR22R23R24, соответственно, в подходящем растворителе, таком как THF или MeCN. Альтернативно, четвертичные амины формулы (Ig) можно получить из третичных аминов формулы (Ig), с последующей реакцией с подходящим электрофилом, таким как метилбромид, в подходящем растворителе, таком как MeCN, при комнатной температуре. Кроме того, превращение соединений формулы (XX) в пиридиниевые соединения формулы (Ig) можно осуществлять реакцией с подходящим образом замещенным содержащим пиридин соединением, пиридином (R38).
Специалисту в данной области техники ясно, что альдегид (XVIII) представляет собой универсальное промежуточное соединение для последующей функционализации, а также для получения соединений формулы (Ig).
Соединения формулы (Ih), т.е. соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу -COXR4, R1 представляет собой, как определено выше, А, В и D представляют собой CH, X представляет собой кислород, R4 представляет собой метильную группу, и R2 представляет собой присоединенную через амид групп, как показано на схеме H, где Rx может иметь различные значения в зависимости от значений, описанных для соединений формулы (I), можно получить из соединений формулы (XVIII) согласно схеме H ниже.
Соединения формулы (XXI) можно получить из соединений формулы (XVIII), применяя подходящий окисляющий агент, такой как хлорит натрия и подходящий совместно восстанавливающийся агент, такой как 2-метил-2-бутен, в подходящей смеси растворителей, такой как трет-бутанол/вода, и применяя подходящее основание, такое как дигидрофосфат натрия, при комнатной температуре. Обычно, соединения формулы (In), где R1=H, можно получить из соединений формулы (XXI) реакцией с амином (XXII) в присутствии конденсирующего реагента, такого как HATU, в растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от комнатной температуры до 80°C.
Кроме того, соединения формул (Ig) и (In), где R1^H, можно получить из соединений формулы (Ig) и (In), где R1=H, применяя способы, описанные для превращения соединений формулы (Ia) в соединения формулы (Ib) на схеме А. Специалисту в данной области техники ясно, что можно рассматривать другие подходящие стратегии с защитными группами при R1 и что введение R1 (когда R1^H) возможно на любой промежуточной стадии в получении соединений настоящего изобретения, (Ig) и (In).
Соединение формулы (XXVI) можно получить согласно схеме J из соединения формулы (IX). Соединение формулы (XXIV) можно получить, применяя реакцию конденсации по Хеку реакцией с подходящим образом замещенным виниловым соединением (XXIII) в присутствии подходящей системы ката-лизатор/лиганд, такой как катализатор Херрманна-Беллера/трибутилфосфинтетрафторборат, в растворителе, таком как тетраэтиленгликоль или диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как пентаме-тилпиперидин, при температуре от комнатной температуры до 160°C. Соединение формулы (XXV) можно получить из соединений формулы (XXIV) после стадии гидролиза и восстановления, применяя кислоту, такую как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как DCM, при -10°C, получая промежуточный альдегид, и восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, в растворителе, таком как МеОН, при температуре от 0°C до комнатной температуры, получая соединение формулы (XXV). Соединение формулы (XXVI) можно получить из соединения формулы (XXV), применяя смесь тетрабро-мид углерод/трифенилфосфин, в растворителе, таком как DCM, при температуре от 0 до 50°C.
Схема J
(IX) (XXIV) (XXV) (XXVI)
Соединения формулы (Ij), (Ik) или (Im), т.е. соединения формулы (I), где R2 определяют как (C1-C4)алкилен-N+R22R23R24, группу (C1-C4)алкилен-NR18R19, группу [CH2]yG[CH2]jCH2-N+пиридиний(R38), соответственно, в качестве заместителей, можно получить согласно схеме K. Аналогично, соединения формулы (Ij), (Ik) или (Im), т.е. соединения формулы (I), где R2 определяют как группу алкин-Ry или C(O)NHCH2Rx, можно получить согласно схеме K. Соединения формулы (Ij), (Ik) или (Im) можно также получить аналогично из соединений формулы (XXVII).
(ik)
Соединения формулы (Ij) можно получить непосредственно реакцией алкилирования подходящего третичного амина R22R23R24N, такого как триметиламин или диметилпиперазин, соединением формулы (XXVII), где X' представляет собой подходящую уходящую группу (Х-Cl, Br, I, тозилат и т.д.), и группа -CH2R представляет собой часть соединения формулы (Ij), оставшуюся за пределами ее замещения группой (C1-C4)алкилен-N+R22R23R24. Стандартные условия могут включать нагревание третичного амина в растворителе, таком как этанол или THF, при повышенных температурах 60-150°C, применяя микроволновое облучение.
Альтернативно, превращение соединений формулы (XXVII) в соединения формулы (Ij) можно осуществлять через третичный амин (Ik), где R18 и R19^H. Третичный амин соединений формулы (Ik) можно получить из соединений формулы (XXVII) реакцией с вторичным амином R19R18NH. Стандартные условия реакции включают применение основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, в растворителе, таком как DMF, при комнатной температуре. Превращение соединений формулы (Ik), где R18 и R19^H, в соединения формулы (Ij) можно осуществлять, применяя метилирующие агенты, такие как ме-тилбромид, метилйодид или метилбензолсульфонат. Стандартные условия реакции состоят из применения растворителя, такого как MeCN или ацетон, при температуре от комнатной температуры до 60°C, при общепринятом или микроволновом нагревании.
Кроме того, первичные и вторичные аминовые соединения формулы (Ik) можно также получить из соединений формулы (XXVII) реакцией с аммиаком или подходящим первичным амином R18NH2, соответственно получая первичный амин или вторичный амин.
Соединения формулы (Im) можно получить непосредственно реакцией алкилирования подходящего содержащего пиридин соединения, такого как пиридин, соединениями формулы (XXVII), где X' представляет собой подходящую уходящую группу (Х-Cl, Br, I, тозилат и т.д.), и группа -CH2R представляет собой часть соединений формулы (Im), оставшуюся за пределами его замещения группой [CH^G^H^jCH^N+пиридиний (R38). Стандартные условия реакции включают нагревание соединений формулы (XXVII) с пиридином в растворителе, таком как MeCN или THF, при повышенных температурах 50-100°C, применяя микроволновое облучение.
Соединения формулы (Ij), (Ik) или (Im), т.е. соединения формулы (I), которые вводят группу Ry или Rx (см. схему F/H), определенную как (C1-C4)алкилен-N+R22R23R24, группа (C1-C4)алкилен-NR18R19 или группа [CH^G^H^jCH^N+пиридиний (R38), соответственно, в качестве заместителей, можно также получить согласно схеме K из соединений формулы (XXVI).
Общие экспериментальные данные
Реакции не проводили в инертной атмосфере, если не указано, и все растворители и имеющиеся в продаже реагенты применяли в полученном виде.
Очистка хроматографией относится к очистке, применяя CombiFlash(r) Companion систему очистки или Biotage SP1 систему очистки. Когда продукты очищали, применяя Isolute(r) SPE Si II картридж, "Iso-lute SPE Si картридж" относится к предварительно заполненной полипропиленовой колонке, содержащей несвязанный активированный оксид кремния с нерегулярными частицами со средним размером 50 мкм и номинальной пористостью 60А. Фракции, содержащие требуемый продукт (определенный ТСХ и/или LC-MS анализами), объединяли, органическую фракцию удаляли упариванием, и оставшуюся водную фракцию лиофилизовали, получая конечный продукт. При применении тонкослойной хроматографии (ТСХ), она относится к ТСХ на силикагеле, применяя пластинки, обычно 3x6 см пластинки с силикаге-лем на алюминиевой фольге с флуоресцентным индикатором (254 нм), (например, Fluka 60778). Микроволновые эксперименты осуществляли, применяя Biotage Initiator 60(tm), в котором применяют одномодо-вый резонатор и настройку динамического поля. Можно применять температуру 40-250°C, и можно достигать давления вплоть до 30 бар.
ЯМР спектры получали на Varian Unity Inova 400 спектрометре с 5 мм инверсивным трехрезонанс-ным детекторным датчиком, работающим при 400 МГц, или на Bruker Avance DRX 400 спектрометре с 5 мм инверсивным трехрезонансным детекторным датчиком TXI, работающим при 400 МГц, или на Bruker Avance DPX 300 спектрометре со стандартным 5-мм двухчастотным датчиком, работающим при 300 МГц. Сдвиги приведены в ppm относительно тетраметилсилана.
Соединение называли, применяя Autonom 2000 сервис в MDL ISIS(tm)/Draw 2.5 SP2 программном обеспечении.
Условия препаративной ВЭЖХ. ВЭЖХ система 1.
С18-обращено-фазовая эндкепированная колонка (250x21,2 мм Gemini колонка с размером частиц 5 мкм), элюируя градиентом А: вода; В: MeCN (0,1% добавленная муравьиная кислота) со скоростью потока обычно 18 мл/мин и градиент с увеличением 1%/мин В. УФ-детекция при 254 нм.
ВЭЖХ система 2.
С18-обращено-фазовая эндкепированная колонка (250x21,2 мм Gemini колонка с размером частиц 5 мкм), элюируя градиентом А: вода; В: метанол (0,1% добавленная муравьиная кислота) со скоростью потока обычно 13 мл/мин и градиент с увеличением 1%/мин В. УФ-детекция при 254 нм.
Условия аналитической LC-MS.
LC-MS способ 1.
Waters ZQ квадрупольный масс-спектрометр с С18-обращено-фазовой колонкой (30x4,6 мм Phe-nomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: MeCN + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
градиент -
- время
поток (мл/мин)
0, 00
2,0
0,30
2,0
4,30
2,0
5,30
2, 0
5, 80
2,0
б, 00
2,0
Детекция - MS, ELS, УФ (200 мкл/мин отбор на ESI источник с параллельным НР1100 PDA детектором).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
LC-MS способ 2.
Waters Micromass ZMD квадрупольный масс-спектрометр с С18-обращено-фазовой колонкой (30x4,6 мм: Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: MeCN+0,1% муравьиная кислота. Градиент:
градиент - время
поток (мл/мин)
0, 00
2,0
0, 50
2, 0
4, 50
2, 0
5, 50
2,0
6,00
2,0
MS, ELS, УФ (100 скл отбор на MS с параллельной УФ-детекцией).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
LC-MS способ 3.
Waters Micromass ZQ2000 масс-спектрометр с С18-обращено-фазовой колонкой (100x2,1 мм Ac-quity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемый при 40°C, элюирование А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: MeCN + 0,1% муравьиная кислота. Альтернативно, где показано, применяли С18-обращено-фазовую (100x2,1 мм Acquity UPLC ВЕН Shield с размером частиц 1,7 мкм) колонку.
Градиент:
LC-MS способ 4.
Waters Platform LC квадрупольный масс-спектрометр с CIS-обращено-фазовой колонкой (30x4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: MeCN + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
градиент - время
поток (мл/мин)
0, 00
2,0
0, 50
2,0
4, 50
2,0
5,50
2,0
6,00
2,0
Детекция - MS, ELS, УФ (отбор - 200 мкл/мин в ESI источник с параллельной НР1100 DAD детекцией).
Способ MS ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион). LC-MS способ 5.
Waters VG Platform II квадрупольный спектрометр с ОБ-обращено-фазовой колонкой (30x4,6 мм Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: MeCN + 0,1% муравьиная кислота.
прибор:
колонка:
подвижная фаза А: подвижная фаза В: поток:
программа градиента
Градиент:
градиента
Введение образца 20-60 мг/мл раствора в DMSO (+необязательная муравьиная кислота и вода). Сокращения, применяемые в экспериментальной части: 9-BBN - 9-борабицикло[3,3,1]нонан; dba - дибензилиденацетон; DCE - дихлорэтан; DCM - дихлорметан; DIPEA - диизопропилэтиламин; DMF - ^^диметилформамид; DMSO - диметилсульфоксид; Dppf - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен; Et2O - диэтиловый эфир; EtOAc - этилацетат;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; IMS - промышленный денатурат;
LC-MS - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;
MeCN - ацетонитрил;
MDAP - автоматическая очистка, управляемая масс-спектрометрией;
NBS - N-бромсукцинимид;
NMO - ^метилморфолин-^оксид;
Rt - время удерживание;
RT - комнатная температура;
THF - тетрагидрофуран.
В способах, которые следуют далее, некоторые из исходных соединений обозначены номером "промежуточного соединения" или "примера". Это обеспечивают единственно для помощи специалисту в области химии. Исходное соединение необязательно получено в партии, на которую ссылаются.
Когда ссылаются на применение "схожего" или "аналогичного" способа, как ясно специалисту в данной области техники, данный способ может включать небольшие изменения, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, продолжительности реакции, условий обработки или условия хроматографической очистки.
Пример 1.
Метиловый эфир 5-[4-циано-2-(4-гидроксибут-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Промежуточное соединение 1.
Метиловый эфир 4-(2-бром-4-цианофенил)-6-метил-2-тиоксо-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 -карбоновой кислоты.
3-Трифторметилфенилтиомочевину (12,8 г, 87 ммоль), 2-бром-4-цианобензальдегид (18,3 г, 87 ммоль) и метилацетоацетат (10,4 мл, 96 ммоль) растворяли в THF (300 мл) в атмосфере N2, и затем добавляли триметилсилилфосфат (18 г) в THF (50 мл), и смесь нагревали при 75°C. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали, выливали в 0,5 М HCl (600 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали в EtOAc. Органическую фазу промывали водой, затем соляным раствором и сушили (Na2SO4) перед концентрированием в вакууме. Полученный в результате твердый остаток растирали с Et2O (50 мл), фильтровали и твердый остаток собирали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (22,2 г).
LC-MS (способ 2): Rt=4,03 мин, m/z=432 [M(79Br)+H]+.
Промежуточное соединение 2.
Метиловый эфир 4-(2-бром-4-цианофенил)-2-гидразино-6-метил-1 -(3 -трифторметилфенил)-1,4-дигидропиримидин-5 -карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 1 (4,6 г, 9 ммоль) растворяли в IMS (350 мл), добавляли пероксид мочевины (3,4 г, 36,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре перед добавлением гидразингидрата (4,1 мл, 54,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, фильтровали, фильтрат собирали и затем растворитель упаривали до небольшого объема в вакууме. Полученный в результате остаток распределяли между EtOAc и соляным раствором. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток применяли непосредственно в следующей стадии.
LC-MS (способ 2): Rt=2,49 мин, m/z=508 [M(79Br)+H]+.
Промежуточное соединение 3.
Метиловый эфир 4-(2-бром-4-цианофенил)-2-(N'-этоксикарбонилгидразино)-6-метил-1-(3-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 2 (приблизительно 9 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) в атмосфере N2 и охлаждали до -78°C перед добавлением триэтиламина (1,7 мл, 12 ммоль) и этилхлороформиата (765 мкл, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч, затем распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого остатка (2 г на 2 стадии).
LC-MS (способ 2): Rt=3,55 мин, m/z=580 [M(79Br)+H]+.
Промежуточное соединение 4.
Метиловый эфир 5-(2-бром-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Способ А.
Промежуточное соединение 3 (2 г, 3,5 ммоль) растворяли в IMS (20 мл) и нагревали при 160°C в течение 1 ч, применяя микроволновое облучение. Растворитель удаляли в вакууме, полученный в результате остаток растирали с Et2O, фильтровали и твердый остаток собирали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (1,5 г).
LC-MS (способ 3): Rt=4,65 мин, m/z=534 [M(79Br)+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,20 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,09 (1Н, шир. с), 7,93-7,75 (5Н, м), 6,23 (1Н, д, J=1,2 Гц), 3,49 (3H, с), 2,13 (3H, с). Способ В.
К промежуточному соединению 1 (75 г, 147 ммоль), растворенному в сухом DCM (1350 мл) и 2,6-лутидине (51,3 мл), при 0°C в атмосфере азота добавляли порциями трифосген (13,82 г) при перемешивании. Через 5 мин реакцию нагревали до 20°C и перемешивали в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали до 10°C и добавляли через канюлю к перемешиваемому раствору безводного гидразина (0,419 моль) в THF (400 мл) и MeCN (380 мл), охлажденным в бане со льдом. Через следующие 5 мин реакцию нагревали до 20°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 1/4 ч. Добавляли к реакции
воду (800 мл), дегазированную азотом, органический слой промывали дополнительным количеством воды (800 мл) и затем соляным раствором (500 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали в
вакууме, и остаток растворяли в толуоле (300 мл) и снова упаривали в вакууме. Остаток растворяли в
толуоле (500 мл) последний раз и концентрировали до веса ~200 г. Полученный в результате раствор разбавляли Et2O (500 мл) и кристаллизовали. Заявленное в заголовке соединение собирали фильтрованием, получая желтый твердый остаток (32,1 г). Маточник концентрировали в вакууме, полученный в результате остаток растворяли в DCM и кристаллизовали. Твердый остаток собирали, получая дополнительное количество заявленного в заголовке соединения в виде желтого твердого остатка (2,56 г).
LC-MS (710016978): Rt=3,39 мин, m/z=533,9 [M(79Br)+H]+.
Промежуточное соединение 4а/4Ь.
Метиловый эфир (R) и (S) 5-(2-бром-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Энантиомеры промежуточного соединения 4 (155 мг, 0,290 ммоль) разделяли препаративной ВЭЖХ хроматографией на хиральной фазе [Daicel Chiralpak IC колонка (5 мкм, 250 ммх10 мм, 1% MeOH/DCM элюент, 5 мл/мин скорость потока, 220 нм детекция)], получая 69 мг (R) энантиомера (элю-ировался первым и обозначали как 4а) и 71 мг (S) энантиомера (элюировался вторым и обозначали как 4b).
Метиловый эфир 5-[4-циано-2-(4-гидроксибут-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (пример 1).
Промежуточное соединение 4 (150 мг, 0,28 ммоль), 3-бутин-1-ол (42 мл, 0,57 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (15 мг, 0,021 ммоль) и йодид меди(1) (6 мг, 0,024 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл) и триэтиламине (1,5 мл), и затем продували N2 в течение 5 мин. Затем, реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 1 ч, применяя микроволновое облучение. Затем, реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, и полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой ВЭЖХ (способ 1), применяя градиент 10-60% (+0,1% муравьиная кислота) MeCN в воде, получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка (32 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=4,30 мин, m/z=524 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,14 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, J=8 Гц), 7,72-7,67 (2Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,54 (2Н, дд, J=8,2 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8 Гц), 6,64 (1Н, с), 3,87-3,77 (2Н, м), 3,58 (3H, с), 2,76-2,63 (2Н, м), 2,58 (1Н, с), 2,24 (3H, с).
Пример 2.
Формиатная соль метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кисло-
ты.
Промежуточное соединение 4 (400 мг, 0,75 ммоль), 1-диметиламино-2-пропин (160 мкл, 1,5 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (79 мг, 0,11 ммоль) и йодид меди (1) (43 мг, 0,23 ммоль) растворяли в DMF (2,5 мл) и триэтиламине (2,5 мл) и продували N2 в течение 5 мин. Затем, реакцию нагревали при 125°C в течение 50 мин, применяя микроволновое облучение. Реакционную смесь фильтро
вали через слой целита и затем разбавляли EtOAc. Полученный в результате раствор промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Часть полученного в результате остатка (25 мг) очищали обращено-фазовой ВЭЖХ (способ 1), применяя градиент 10-40% MeCN в воде (+0,1% муравьиная кислота) и получали заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка (11 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,38 мин, m/z=537 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 9,30 (1Н, шир. с), 8,28 (1Н, с), 7,82-7,71 (3H, м), 7,64-7,58 (3H, м), 7,42 (1Н, д, J=8 Гц), 6,50 (1Н, с), 3,84 (1Н, д, J=17 Гц), 3,76 (1Н, д, J=17 Гц), 3,60 (3H, с), 2,60 (6Н, с), 2,26 (3H,
с).
Пример 3.
Метиловый эфир 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(3-метансульфонилпропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 5.
<Э
1-Бром-3-метансульфонилпропан.
3-(Метилсульфонил)-1-пропанол (276 мг, 2 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), и затем добавляли CBR4 (730 мг, 2,2 ммоль), с последующим добавлением порциями PPh3 (580 мг, 2,2 ммоль) в атмосфере N2. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь распределяли между DCM и водой. Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на сили-кагеле, элюируя 50% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (297 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 3,63 (2Н, т, J=7 Гц), 3,25-3,20 (2Н, м), 3,01 (3H, с), 2,27-2,19 (2Н, м).
Метиловый эфир 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(3-метансульфонилпропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Пример 2 (34,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в DMF (1 мл), и затем добавляли карбонат цезия (25 мг, 0,08 ммоль) и промежуточное соединение 4 (13 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (4 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,45 мин, m/z=657 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,82-7,69 (3H, м), 7,63-7,58 (3H, м), 7,43 (1Н, д, J=8 Гц), 6,50 (1Н, с), 3,74-3,59 (2Н, м), 3,61 (3H, с), 3,55 (2Н, с), 2,95-2,90 (2Н, м), 2,80 (3H, с), 2,40 (6Н, с), 2,24 (3H, с), 2,122,04 (2Н, м).
Формиат (3-{5-циано-2-[2-(3-метансульфонилпропил)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-м-
Пример 4.
толил-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония.
Пример 3 (16 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 30% метилбромиде в растворе MeCN (1 мл), и затем добавляли K2CO3 (10 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (способ 1), элюируя 10-40% MeCN в воде (+0,1% муравьиная кислота) и получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (11 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,45 мин, m/z=671 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 8,46 (2Н, с), 8,16-8,15 (1Н, м), 7,96-7,92 (2Н, м), 7,89-7,82 (2Н, м), 6,34 (1Н, с), 4,78 (1Н, д, J=16 Гц), 4,72 (1Н, д, J=16 Гц), 3,64-3,56 (2Н, м), 3,53 (3H, с), 3,27 (9Н, с), 3,05-2,92 (2Н, м), 2,88 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,86-1,77 (2Н, м).
Пример 5.
Метиловый эфир 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Пример 2 (35 мг, 0,06 ммоль) растворяли в IMS (0,5 мл), и затем добавляли к суспензии 10% палладий на угле (приблизительно 30 мг) в IMS (0,5 мл). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (баллон) в течение 2 ч, затем фильтровали через целит(r) и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (6 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,43 мин, m/z=541 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,80 (1Н, д, J=9 Гц), 7,72 (1Н, т, J=8 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, J=8 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,50 (1Н, дд, J=8,1 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8 Гц), 6,28 (1Н, с), 3,59 (3H, с), 3,28-3,20 (1Н, м), 3,07-2,99 (1Н, м), 2,48 (2Н, т, J=7 Гц), 2,28 (6Н, с), 2,24 (3H, с), 2,07-1,99 (1Н, м), 1,94-1,85 (1Н, м).
Пример 6.
Метиловый эфир 5-(4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-
Метиловый эфир 5-(4-циано-2-винилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Промежуточное соединение 6.
Промежуточное соединение 4 (1,42 г, 2,66 ммоль), трибутилвинилстаннан и палладий-тетракис-(трифенилфосфин) растворяли в диоксане (18 мл) и нескольких каплях DMF, полученный в результате раствор продували N2 в течение 5 мин. Затем, реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 1 ч, применяя микроволновое облучение. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-70% EtOAc в циклогексане, с последующим растиранием с Et2O, получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка (1,02 г).
LC-MS (способ 2): Rt=3,52 мин, m/z=482 [M+H]+.
Промежуточное соединение 7.
Метиловый эфир 5-(4-циано-2-формилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 6 (0,8 г, 1,66 ммоль) суспендировали в ацетоне (4,5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли дигидрат осмата калия (31 мг, 0,08 ммоль), с последующим добавлением NMO (0,39 г, 3,32 ммоль), и реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем, добавляли Na2S2O5 (4 г, 21,06 ммоль), и реакцию разбавляли DCM и перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Полученную в результате смесь фильтровали через целит, и затем упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток растворяли в THF (8 мл) и воде (8 мл), и затем охлаждали до 0°C перед добавлением периодата натрия (0,71 г, 3,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 3 ч перед разбавлением насыщенным водным NaHCO3 и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным Na-HCO3, затем соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 50-70% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде розового твердого остатка (0,56 г).
LC-MS (способ 1): Rt=2,98 мин, m/z=484 [M+H]+.
Промежуточное соединение 8.
Метиловый эфир 5-(4-циано-2-гидроксиметилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 7 (273 мг, 0,57 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли боргид-рид натрия (26 мг, 0,68 ммоль), реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали в вакууме, остаток распределяли между EtOAc и водой и фазы разделяли. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме.
Полученный в результате остаток растирали с Et2O, фильтровали и твердый остаток собирали, получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка (184 мг).
LC-MS (способ 2): Rt=3,24 мин, m/z=486 [M+H]+.
Метиловый эфир 5-(2-бромметил-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 8 (приблизительно 0,1 ммоль) растворяли в DCM (1 мл), и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли тетрабромид углерода (40 мг, 0,12 ммоль), с последующим добавлением трифенилфосфина (29 мг, 0,11 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли дополнительные порции тетрабромида углерода (53 мг, 0,16 ммоль) и трифенилфосфина (42 мг, 0,16 ммоль), перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой, с последующей промывкой соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 50-80% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (19 мг).
LC-MS (способ 1): Rt=3,12 мин, m/z=548 [M+H]+.
Метиловый эфир 5-(4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (пример
6).
Промежуточное соединение 9 (23 мг, 0,04 ммоль) растворяли в THF (0,5 мл), добавляли 2 М диме-тиламин в МеОН (0,5 мл), и реакцию перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь упаривали досуха, и полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-5% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (13 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,38 мин, m/z=513 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,07 (1Н, с), 7,82-7,81 (2Н, м), 7,74 (1Н, т, J=8 Гц), 7,65 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, J=7 Гц), 7,55-7,52 (1Н, м), 7,38 (1Н, д, J=8 Гц), 6,31 (1Н, с), 4,16 (1Н, д, J=16 Гц), 3,86 (1Н, д, J=16
Гц), 3,61 (3H, с), 2,38 (6Н, с), 2,26 (3H, с).
Пример 7.
Бромид {5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] бензил}триметиламмония.
Промежуточное соединение 9 (17 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (2 мл) и 31% триметиламине в EtOH (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой ВЭЖХ, применяя градиент 1090% MeCN в воде, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (6 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,28 мин, m/z=527 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,34 (1Н, с), 8,11 (2Н, с), 8,03 (1Н, дд, J=2 и 8 Гц), 7,95-7,79 (4Н, м), 6,48 (1Н, с), 5,13 (1Н, Д, J=14 Гц), 4,98 (1Н, д, J=14 Гц), 3,52 (3H, с), 3,26 (9Н, с), 2,07 (3H, с).
Пример 8.
Хлорид (2-{5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензоиламино}этил)триметиламмония. Промежуточное соединение 10.
Метиловый эфир 5-(2-карбокси-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 7 (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (700 мкл) и воде (170 мкл), затем добавляли дигидрофосфат натрия (14 мг, 0,1 ммоль) и 2-метил-2-бутен (2 М в THF, 220 мкл, 0,44 ммоль), с последующим добавлением хлорита натрия (40 мг, 0,35 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь подкисляли до рН 1 водной 1 М HCl, и затем экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены.
LC-MS (способ 1): Rt=2,77 мин, m/z=500 [М+Н]+.
Хлорид (2-{5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]пиримидин-5 -ил] бензоиламино}этил)триметиламмония (пример 8).
Промежуточное соединение 10 (0,1 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) и добавляли диизопропилэти-ламин (63 мкл, 0,4 ммоль), с последующим добавлением HATU (57 мг, 0,15 ммоль). Добавляли гидрохлорид хлорида (2-аминоэтил)триметиламмония (22 мг, 0,12 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой ВЭЖХ, применяя градиент 10-90% MeCN в воде (+0,1% муравьиная кислота), получая формиат заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка. После элюирования через Amberlite IRA458 хлоридную смолу, заявленное в заголовке соединение получали в виде белого твердого остатка
(14 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,28 мин, m/z=584 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,63 (1Н, с), 9,48 (1Н, с), 7,98-7,92 (3H, м), 7,88-7,80 (4Н, м), 6,40 (1Н, м), 3,87-3,71 (2Н, м), 3,57 (2Н, т, J=7 Гц), 3,41 (3H, с), 3,17 (9Н, с), 2,16 (3H, с).
Формиат {5-циано-2-[(К)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 4b (2,05 г, 3,81 ммоль), применяя способ, аналогичный способу примера 7. После MDAP очистки заявленное в заголовке соединение получали в виде белого твердого остатка (107 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,28 мин, m/z=527 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,59 (1Н, с), 8,42 (1,6H, с, формиат) 8,11 (2Н, м), 8,04 (1Н, дд, J=1,7 и 8,3 Гц), 7,95-7,79 (4Н, м), 6,49 (1Н, с), 5,13 (1Н, д, J=14 Гц), 4,98 (1Н, д, J=14 Гц), 3,52 (3H, с), 3,26 (9Н, с),
2,07 (3H, с).
Пример 10.
Метиловый эфир (Я)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 4b (500 мг, 0,94 ммоль), 1-диметиламино-2-пропин (305 мкл, 3,76 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (65 мг, 0,093 ммоль) и йодид меди(Г) (43 мг, 0,096 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл) и триэтиламине (0,48 мл) и продували аргоном в течение 5 мин. Затем, реакцию нагревали при 120°C в течение 30 мин, применяя микроволновое облучение. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, и органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 0-5% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневой смолы (159 мг).
LC-MS (способ 1): Rt=2,48 мин, m/z=537 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 8,75 (1Н, шир. с), 7,80 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,76 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,72 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,64 (1Н, шир.с), 7,62-7,54 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,48 (1Н, м), 3,52 (2H, м), 3,60 (3H, с), 2,38 (6Н, с), 2,24 (3H, с).
Пример 11.
Йодид (3-{5-циано-2-[(Я)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония.
Пример 10 (41 мг, 0,076 ммоль) в MeCN (1 мл) обрабатывали йодметаном (24 мкл, 0,385 ммоль). Через 20 мин реакцию концентрировали в вакууме, и остаток озвучивали с диэтиловым эфиром, и твердый остаток собирали фильтрованием, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого остатка (36 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,47 мин, m/z=555,4 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,24 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,95-7,89 (2Н, м), 7,85-7,79 (2Н, м), 7,71 (1Н, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,66 (1Н, шир.д, J=8,1 Гц), 6,17 (1Н, с), 3,52 (3H, с), 3,48 (2Н, т, J=8,5 Гц), 3,27 (1Н, м) 3,13 (9Н, с),) 2,97 (1Н, м) 2,40 (1Н, м), 2,20 (1Н, м) и 2,15 (3H, с).
Пример 12.
Способ А.
Метиловый эфир (Я)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 10 (120 мг, 0,223 ммоль), применяя способ, аналогичный способу примера 5, за исключением того, что реакция требовала нагревания до 50°C для достаточной степени протекания. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 3-8% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневой смолы (45 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=2,55 мин, m/z=541 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 7,80 (1Н, д, J=9 Гц), 7,72 (1Н, т, J=8 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, J=8 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,50 (1Н, дд, J=8,1 Гц), 7,37 (1Н, д, J=8 Гц), 6,28 (1Н, с), 3,59 (3H, с), 3,28-3,20 (1Н, м), 3,07-2,99 (1Н, м), 2,48 (2Н, т, J=7 Гц), 2,28 (6Н, с), 2,24 (3H, с), 2,07-1,99 (1Н, м), 1,94-1,85 (1Н, м).
Способ В для примера 12.
Промежуточное соединение 11.
Метиловый эфир (Я)-5-[4-циано-2-(3-оксопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Суспензию тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (163 мг, 0,56 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в сухом диоксане (20 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. К ней добавляли раствор промежуточного соединения 4b (5,0 г, 9,36 ммоль) в сухом диоксане (30 мл), с последующим добавлением аллилового спирта (2,55 мл, 37,43 ммоль) и ^^дициклогексилметиламина (4,01 мл, 18,72 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин, затем охлаждали, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде темно-желтой пены, которую применяли без дополнительной очистки (287 мг).
LC-MS (способ 4): Rt=3,32/3,49 мин, m/z=512 [M+H]+.
Метиловый эфир ^)-5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (пример
12).
К раствору неочищенного промежуточного соединения 11 (4,79 г, 9,36 ммоль) в МеОН (80 мл) при 5°C добавляли раствор диметиламина (2 M в метаноле, 37,44 мл, 74,88 ммоль), с последующим добавлением цианоборгидрида натрия (647 мг, 10,30 ммоль), хлорида цинка (647 мг, 4,74 ммоль) и 1 M HCl (56
мл, 56,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Затем, полученную в результате смесь распределяли между DCM и водой, и водный слой экстрагировали DCM (х2), и объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, применяя Isolute(r) SPE SiNH2 картридж, элюируя градиентом 2-9% (2 M NH3 в МеОН) в DCM. Неочищенный продукт дополнительно очищали NH2 картриджем, элюируя 0-10% МеОН в EtOAc, получая заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (3,9 г).
LC-MS (способ 4): Rt=2,50 мин, m/z=541 [M+H]+. Пример 13.
Йодид (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 12 (41 мг, 0,076 ммоль), применяя способ, аналогичный способу примера 11, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого остатка (38 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,47 мин, m/z=555,4 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,24 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,95-7,89 (2Н, м), 7,85-7,79 (2Н, м), 7,71 (1Н, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,66 (1Н, шир.д, J=8,1 Гц), 6,17 (1Н, с), 3,52 (3H, с), 3,48 (2Н, т, J=8,4 Гц), 3,27 (1Н, м) 3,13 (9Н, с), 2,97 (1Н, м) 2,40 (1Н, м), 2,20 (1Н, м) и 2,15 (3H, с).
Пример 14.
Формиат (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)(3-метансульфонилпропил)диметиламмония.
К раствору примера 12 (150 мг, 0,28 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли 1-бром-3-метансульфонилпропан (225 мг, 1,12 ммоль).
Полученную в результате смесь нагревали при 90°C в течение 40 мин, применяя микроволновое облучение. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой хроматографией (MDAP), получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка (65 мг) LC-MS (способ 3): Rt=3,53 мин, m/z=661,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,44 (1Н, шир.с), 8,46 (1Н, с), 8,14 (1Н, с), 7,97-7,91 (2Н, м), 7,91-7,87 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, J=1,6, 8,2 Гц), 7,67 (1Н, шир.д, J=8,2 Гц), 6,20 (1Н, с), 3,54 (3H, с), 3,52 (2Н, т, J=8,3 Гц), 3,45 (2Н, т, J=8,3 Гц), 3,36-3,20 (4Н, м), 3,14 (6Н, с), 3,07 (3H, с), 2,98 (1Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,26-2,14 (2Н, м), 2,17 (3H, с).
Следующие примеры получали из примера 12 и подходящим образом замещенного алкилгалогени-да, применяя способ, аналогичный способу примера 14:
LC-MS
Пример
Структура
Название
(способ 3)
ЯМР
формиат (3-{5-циано-2-[(R)-б-
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8
метокси-карбонил-7-метил-З-
11,44 (1Н, шир.с), 8,44
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-
(1Н, с), 8,14 (1Н, с),
2,3,5,8-
7,98-7,91 (2Н, м) , 7,88-
о Т о
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-циклопропилметил-диметиламмония
Rt=3,68 мин,
m/z=595,2
7,83 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, J=l,5, 8,0 Гц), 7,67 (1Н, шир.д, J=8,2r4), 6,20 (1Н, с), 3,54 (ЗН, с), 3,52 (2Н, т, J=8,3
[М] +
Гц), 3,34-3,24 (ЗН, м),
Су.
3,13 (6Н, с), 2,99 (1Н,
м) , 2,41 (1Н, м) , 2,21 (1Н, м), 2,17 (ЗН, с),
1,22 (1Н, м) , 0,77-0,71 (2Н, м) , 0,48-0,41 (2Н,
формиат (3 -{5-циано-2-[(R)-б-
Щ ЯМР (4 00 МГц, DMSO)
метокси-карбонил-7-метил-3 -
5 11,44 (1Н, шир.с),
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-
8,47 (1Н, с), 8,14
2,3,5,8-
(1Н, с), 7,97-7,89
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
(2Н, м), 7,87-7,80
а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-гидроксипропил)диметиламмония
Rt=3,60 мин,
m/z=599,3 [М] +
(2Н, м) , 7,73 (1Н, дд, J=l,5, 8,0 Гц), 7,67 (1Н, шир.д, J=8,2rn), 6,20 (1Н, с), 3,54 (ЗН, с), 3,53-3,38 (7Н, м) , 3,27 (1Н, м) , 3,11 (6Н, с), 2,99 (1Н, м), 2,38 (1Н, м) , 2,18 (1Н, м) 2,17 (ЗН, с) 1,94-1,85 (2Н, м)
формиат (3-{5-циано-2-[(R)-6-
гП ЯМР (400 МГц, DMSO)
метокси-карбонил-7-метил-З-
8 11,46 (1Н, шир.с),
оксо-8- (3-трифтор-метилфенил)-
8,45 (1Н, с), 8,14
2,3,5,8-
(1Н, с), 7,97-7,90
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
(2Н, м), 7,87-7,81
Л- в
а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-
(2Н, м), 7,73 (1Н, дд,
(3-метоксипропил)диметиламмония
Rt=3,79
J=l,5, 8,0 Гц), 7,67
мин,
m/z=613,3
(1Н, шир.д, J=8,2ru), 6,20 (1Н, с), 3,54
[М] +
(ЗН, с), 3,51-3,37
4rF
(6Н, м) , 3,28 (ЗН, с), 3,26 (1Н, м) 3,11 (6Н, с), 2,98 (1Н, м), 2,40 (1Н, м) , 2,18 (1Н, м) 2,17 (ЗН, с) 2,04-1,95 (2Н, м)
Метиловый эфир (Я)-5-[4-циано-2-(3-гидроксипропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору промежуточного соединения 11 (4,30 ммоль) в МеОН (40 мл) при 5°C добавляли порциями боргидрид натрия (163 мг, 4,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между 1N HCl и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (х2), и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя градиентом 0-10% МеОН в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде желтой пены (990 мг).
LC-MS (способ 4): Rt=3,29 мин, m/z=514 [M+H]+.
Промежуточное соединение 13.
Метиловый эфир (R)-5-[2-(3-бромпропил)-4-цианофенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору промежуточного соединения 12 (780 мг, 1,52 ммоль) в DCM (20 мл) при 5°C добавляли тетрабромид углерода (756 мг, 2,28 ммоль), с последующим добавлением трифенилфосфина (598 мг, 2,28 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1,5 ч и нагревали до комнатной температуры. Раствор разбавляли DCM и промывали водой, и органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 0-50% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде желтой пены (620 мг).
Формиат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана.
К раствору промежуточного соединения 13 (100 мг, 0,17 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли хинукли-дин (77 мг, 0,69 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 30 мин, применяя микроволновое облучение. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали обращено-фазовой хроматографией (MDAP), получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка (98 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,80 мин, m/z=607,3 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,52 (1Н, шир.с), 8,45 (1Н, с), 8,14 (1Н, с), 7,97-7,91 (2Н, м), 7,87-7,81 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, J=1,6, 8,2 Гц), 7,67 (1Н, шир.д, J=8,2 Гц), 6,19 (1Н, с), 3,54 (3H, с), 3,51-3,43 (6Н, м), 3,34-3,22 (3H, м), 2,95 (1Н, м), 2,36 (1Н, м) 2,17 (3H, с), 2,17 (1Н, м) 2,10 (1Н, м), 1,93-1,85 (6Н, м).
Следующие примеры получали из промежуточного соединения 13 и подходящим образом замещенного третичного амина, применяя способ, аналогичный способу примера 19:
LC-MS
Пример
Структура
Название
(способ
ЯМР
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO)
8 11,46 (1Н, шир.с),
8,49 (1Н, с), 8,14
(1Н, с), 7,97-7,91
(2Н, м), 7,87-7,81
-to1-
Формиат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метокси-карбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-
Rt=3,52
(2Н, м), 7,73 (1Н, дд, J=l,5, 8,0 Гц),
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
мин,
m/z=608,2
7,67 (1Н, Ьд, J=8,2r4), 6,20 (1Н,
а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-аза-1-
[М] +
с), 3,56-3,30 (8Н,
азонийбицикло-[2,2,2]октана
м), 3,54 (ЗН, с),
3,29 (1Н, м) 3,103,03 (6Н, м), 2,97
(1Н, м) , 2,40 (1Н, м), 2,18 (1Н, м) 2,17
(ЗН, с)
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,42 (1Н, шир.с), 8,47 (1Н, с),
21*
Формиат (3-{5-циано-2-[(R)-6-метокси-карбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-(4-гидроксициклогексил)диметиламмония
Rt=2,93 мин,
m/z=639, [М] +
с) ,
с), 7,97-м) , 7,87-м) , 7,73-м) , 6,19 3,65-3,38 м, частично пиком воды), (ЗН, с), 3,22 м) , 3,03 (ЗН, 3,01 (ЗН, с), (1Н, м) , 2,40 О, 2,17 (1Н, м) (ЗН, с), 2,07 м), 1,93 (2Н, л), 1,59 (2Н, м) 1,28 (2Н, м)
Щ ЯМР (400 МГц,
DMSO) 8 11,52 (1Н,
шир.с), 8,50 (1Н, с),
8,12 (1Н, шир.с),
7,95-7,90 (2Н, м),
(0Л N
7,85-7,80 (2Н, м),
Формиат 4-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метокси-
7,71 (1Н, дд, J=l,6,
См),
карбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-
Rt=3,63
8,1 Гц), 7,65 (1Н,
трифторметилфенил)-2,3,5,8-
мин,
шир.д, J=8,iru), 6,20
HN ] |
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
m/z=597,3
(1Н, с), 3,96 (4Н,
а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-
[М] +
м) , 3,65 (2Н, м,
метилморфолин-4-ия
частично скрыт пиком
h F
воды), 3,54 (ЗН, с),
3,49 (4Н, м), 3,29
(1Н, м) , 3,14 (ЗН,
с), 2,98 (1Н, м) ,
2,41 (1Н, м), 2,20
(1Н, м) 2,17 (ЗН, с)
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,43 (1Н, шир.с), 8,47 (1Н, с),
23^
Формиат' адамантан-1-ил-(3-{5-циано-2 ¦ [(R)-6-метокси-карбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)аммония
Rt=3,33 мин, m/z=675, [М] +
8,12 (1Н, 7,96-7,87 7,87-7,78 7,72-7,62 6,21 (1Н,
(ЗН, с), 3,36 (2Н, м, частично скрыт пиком воды), 3,22 (1Н, м) , 2,90 (1Н, м), 2,90 (ЗН, с), 2,88 (ЗН, с), 2,43 (1Н, м) , 2,25 (ЗН, шир.с), 2,13 (ЗН, с), 2,08 (7Н, м) 1,66 (6Н, м)
* Альтернативную Acquity UPLC ВЕН Shield RP18 1,7 мкм 100 ммх2,1 мм применяли в LC-MS способе.
Метиловый эфир ^)-5-(2-бромметил-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 4b (0,5 г, 1,03 ммоль), применяя способы, аналогичные способам, применяемым для получения промежуточного соединения 9, и получали заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (1,26 г).
LC-MS (способ 4); Rt=3,70 мин, m/z=548,0 [M(79Br)+H]+.
Пример 24.
Формиат 4- {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7 -метил-3-оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиримидин-5 -ил] бензил} -4-метилморфолин-4-ия.
Промежуточное соединение 14 (110 мг, 0,2 ммоль) нагревали в N-метилморфолине (6 мл) в атмосфере аргона в течение 11 ч при 50°C. Полученный в результате материал распределяли между EtOAc и водой, и водный слой отделяли и подвергали очистке ВЭЖХ (система 1). Фракции с неочищенным продуктом концентрировали, удаляя MeCN, и обрабатывали концентрированным водным аммиаком (10% по объему) в течение 15 мин при комнатной температуре. Раствор дополнительно очищали хроматографией, применяя C18 Isolute картридж и элюируя 0-30% MeCN (+0,1% HCO2H), получая, после лиофилизации, заявленный в заголовке продукт в виде белого твердого остатка (34 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,37 мин, m/z=569,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 8,43 (1Н, с), 8,10 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 7,95-7,79 (4Н, м), 6,54 (1Н, с), 5,22 (1Н, д, J=13,8 Гц), 5,10 (1Н, д, J=13,8 Гц), 4,09-3,53 (8Н, м), 3,54 (3H, с), 3,28 (3H, с) и
2,07 (3H, с).
Следующие примеры получали из промежуточного соединения 14, применяя способ, аналогичный способу примера 24:
LC-MS
Пример
Структура
Название
(способ 3)
ЯМР
гЯ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8
11,5 (1Н, шир.с), 8,45
(1Н, с), 8,13 ( 1Н, д,
J=l,5 Гц), 8,1 (1Н,
о^о- jj|
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
шир.с), 8,02 (1Н, дд,
~-N* /Ч
метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-
Rt=3,27
J=8, 1,5 Гц), 7,95-7,79
о о
(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
мин,
(4Н, м) , 6,48 (1Н, с),
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
m/z=571,2
5,11 (1Н, д, J=14,0 Гц),
а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-
[М] +
4,96 (1Н, д, J=14,0 Гц),
гидроксипропил)диметиламмония
3,64, (2Н, м), 3,56 (2Н, м), 3,53 (ЗН, с), 3,21 (ЗН, с), 3,16 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с) и 2,02 (2Н, м)
Формиат { 5-циано-2 - [ (R) - 6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этил-диметиламмония
Rt=3,3 9 мин,
m/z=541,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,41 (1Н, шир.с), 8,41
(1Н, с), 8,12-8,08 (м, 2Н), 8,02 (1Н, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 7,957,79 (4Н, м) , 6,47 (1Н, с), 5,10 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,94 (1Н, д, J=14,l Гц), 3, 65-3,56 (2Н, м) , 3,5 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 3,14 (ЗН, с), 2,07
(ЗН, с) и 1,39 (ЗН, т, J=7,2 Гц)
0^,0 VJI
HN I "
Формиат 1-{5-циано-2-[ (R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния
Rt=3,40 мин,
m/z=547,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 9,36 (2Н, д, J=5,9 Гц), 8,69 (1Н, т, J=7,6 Гц), 8,39 (1,9 Н, с), 8,24
(2Н, м), 8,16 (1Н, шир.с), 7,96-7,90 (ЗН, м) , 7,86-7,81 (ЗН, м) , 7,77 (1Н, м) , 6,56 (1Н, д, J=15,l Гц) , 6,14 (1Н, д, J=15,l Гц), 6,42 (1Н, с), 3,55 (ЗН, с) и 2,18
(ЗН, с)
Формиат 1-{5-циано-2- [ (R) -
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8 ¦ (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-азонийбицикло[2,2,2]октана
Rt=3,48 мин,
m/z=579,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,49 (1Н, шир.с), 8,37
(1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,01 (1Н, дд, J=8,3, 1,6 Гц), 7,957,79 (4Н, м) , 6,43 (1Н, с), (1Н, д, J=14,4 Гц), 4,86 (1Н, д, J=14,4 Гц), 3,78-3, 68 (ЗН, м) , 3,653,55 (ЗН, м) , 3,53 (ЗН, с), 2,11-2,06 (1Н, м) , 2,07 (ЗН, с) и 1,95-1,85
(6Н, м)
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8
11,48 (1Н, шир.с), 8,42
(1Н, с), 8,12-8,08 (м,
2Н), 8,02 (1Н, дд,
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-
J=8,l, 1,6 Гц), 7,95-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-
Rt=2,99
7,79 (4Н, м), 6,51 (1Н,
(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
мин,
m/z=582,2
с), 5,18 (1Н, д, J=14,l Гц), 5,05 (1Н, д, J=14,l
а]пиримидин-5-ил]бензил}-1,4-
[М] +
Гц), 3, 84-3,74 (2Н, м) ,
диметилпиперазин-1-ия
3,63-3, 53 (2Н, м) , 3,54
h F
(ЗН, с), 3,15 (ЗН, с), 2,88-2,79 (2Н, м), 2,722,61 (2Н, м), 2,31 (ЗН, с) и 2,07 (ЗН, с) )
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8
11,4 (1Н, шир.с), 8,45
(1Н, с), 8,12-8,07 (м,
2Н), 8,02 (1Н, дд,
J=8,l, 1,6 Гц), 7,95-
П ^ О г\
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-
Rt=3,33
7,79 (4Н, м) , 6,35 (1Н, с), 5,17 (1Н, д, J=13,8
О = 9
(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]-
мин,
m/z=611,2
Гц), 4,86 (1Н, д, J=13,8 Гц), 3,77-3, 68 (1Н, м) ,
пиримидин-5-ил]бензил}-(4-
[М] +
3,53 (ЗН, с), 3,54-3,45
4tf
гидроксициклогексил)диметиламмония
(1Н, м), 3,17 (ЗН, с), 3,04 (ЗН, с), 2,36-2,27 (2Н, м) , 2,10-2,00 (2Н, м) , 2,09 (ЗН, с), 1,841,68 (2Н, м) и 1,38-1,23 (2Н, м)
Формиат 1-{5-циано-2 - [ (R) -6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана
Rt=3,23 мин,
m/z=580,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,48 (1Н, шир.с), 8,44 (1Н, с), 8,10 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, д, J=l,7 Гц), 8,02 (1Н, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,957,79 (4Н, м), 6,45 (1Н, с), 5,10 (1Н, д, J=14,4 Гц), 4,95 (1Н, д, J=14,4 Гц), 3, 67-3,58 (ЗН, м) , 3,55-3, 46 (ЗН, м) , 3,53 (ЗН, с), 3,10-3,02 (6Н, м) и 2,08 (ЗН, с)
Формиат 1-{2-[(R)-б-карбокси-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]-5-циано-бензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана
Rt=3,00 мин,
m/z=566,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,04 (1Н, шир.с), 8,27 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, J=l,7 Гц), 7,92 (1Н, шир. с) , 7, 95 (1Н, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 7,957,72 (ЗН, м) , 7,62 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,37 (1Н, с), 5,44 (1Н, д, J=14,3 Гц), 4,87 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3, 67-3, 47 (6Н, м) , 3,08-2,99 (6Н, м) и 2,04 (ЗН, с)
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,51 (1Н, шир.с), 8,42
(1Н, с), 8,12-8,09 (м,
2Н), 8,02 (1Н, дд,
J=8,2, 1,7 Гц), 7,95-
0^0 ^ III
Формиат бутил-{5-циано-2-[(R)-6-
7,79 (4Н, м) , 6,46 (1Н,
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-
Rt=3,64
с), 5,11 (1Н, д, J=14,2
(3 -трифторметилфенил)-2,3,5, 8-
мин,
Гц), 4,95 (1Н, д, J=14,2
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
m/z=569,3
Гц), 3,61-3,47 (2Н, м,
а]пиримидин-5-
[М] +
частично скрыт пиком
ил]бензил}диметиламмония
воды), 3,53 (ЗН, с), 3,20 (ЗН, с), 3,15 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с) 1,871,77 (2Н, м), 1,44-1,34 (2Н, м) и 0,98 (ЗН, т, J=7,3 Гц)
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо- 8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидрокси-1-метилпиперидиния
Rt=3,39 мин,
m/z=583,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,40 (1Н, шир.с), 8,42
(1Н, с), 8,15-8,06 (м, 2Н), 8,02 (1Н, шир.д, J=8,2), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,48, 6,50 (1Н, 2с), 5,2-4,97 (2Н, м) , 3,923,2 (5Н, м, частично скрыт пиком воды), 3,53
(ЗН, с), 3,16, 3,13 (ЗН, 2с), 2,18-1,98 (2Н, м) , 2,07 (ЗН, с), 1,91-1,75
(2Н, м)
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,3 (1Н, шир.с), 8,43
0 А
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-
(1Н, с), 8,14-8,09 (м, 2Н), 8,00 (1Н, дд,
о^о о Y 9
HN, 1 I]
метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
Rt=3,53 мин,
m/z=553,2
J=8,2, 1,6 Гц), 7,957,79 (4Н, м) , 6,48 (1Н, с), 5,18 (1Н, д, J=14,2
а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-
[М] +
Гц), 5,09 (1Н, д, J=14,2
метилпирролидиния
Гц), 3,88-3,71 (4Н, м) ,
3,53 (ЗН, с), 3,05 (ЗН, с), 2,22-2,1 (4Н, м) и 2,09 (ЗН, с)
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
8,41 (1Н, с), 8,13-8,06
(м, 2Н), 8,02 (1Н, дд,
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-
J=8,2, 1,5 Гц), 7,95-
метоксикарбонил -7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-
Rt=3,57 мин,
m/z=567,2 [М] +
7,79 (4Н, м) , 6,49 (1Н, с), 5,13 (1Н, д, J=14,2 Гц), 5,00 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,73-3,48 (4Н, м) , 3,54 (ЗН, с), 3,15 (ЗН,
метилпиперидиния
с), 2,07 (ЗН, с) 2,011,78 (4Н, м) 1,74-1,65 (1Н, м) и 1,55-1,41 (1Н, м)
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо- 8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния
Rt=3,50 мин,
m/z=583,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 8,42 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, J=l,5rU), 8,11 (1Н, шир.с), 7,98 (1Н, дд, J=l,5, 8,2 Гц), 7,957,79 (4Н, м) , 6,41 (1Н, с), 5,30 (1Н, д, J=14,8 Гц), 5,19 (1Н, д, J=14,8 Гц), 4, 03-3, 92 (2Н, м) , 3,90-3, 82 (4Н, м) , 3,753,48 (2Н, м) , 3,54 (ЗН, с), 2,15-2,04 (4Н, м) и 2,08 (ЗН, с)
** Пример 32 образовывался в качестве побочного продукта при получении примера 31, и его выделяли при ВЭЖХ очистке. Пример 40.
Бромид (3-{5-циано-2-[(Я)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония.
К раствору примера 12 (2,0 г, 3,70 ммоль) в MeCN (10 мл) при 5°C добавляли по каплям 26% раствор метилбромида в ацетонитрил (10 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток растворяли в 30% MeCN в воде (30 мл) и лиофилизовали, получая белый твердый остаток (2,05 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,48 мин, m/z=555,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,26 (1Н, с), 8,14 (1Н, с), 7,96-7,92 (2Н, м), 7,87-7,82 (2Н, м), 7,73 (1Н, дд, J=1,5, 8,1 Гц), 7,68 (1Н, шир.д, J=8,1 Гц), 6,19 (1Н, с), 3,54 (3H, с), 3,51 (2Н, т, J=8,4 Гц), 3,30 (1Н, м) 3,15 (9Н, с), 2,99 (1Н, м) 2,42 (1Н, м), 2,22 (1Н, м) и 2,17 (3H, с).
Метиловый эфир ^)-5-[4-циано-2-(5-гидроксипентил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К пен-4-ен-1-олу (51 мг) в атмосфере аргона при 0°C добавляли раствор 9-BBN (0,5 М в THF, 2,24 мл). Затем, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем, добавляли карбонат цезия (241 мг, 0,74 ммоль), промежуточное соединение 4а (200 мг, 0,37 ммоль), PdCl2(dppf). DCM (30 мг, 0,037 ммоль) и воду (0,2 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем добавляли DMF (1 мл), и THF отгоняли в потоке аргона. Реакцию нагревали при 115°C в атмосфере аргона в течение дополнительных 1,5 ч. Смесь охлаждали и разбавляли EtOAc и водой, и органический экстракт сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 0-10% метанола в DCM, и затем ВЭЖХ (система 1), элюируя 20-80% MeCN в воде (+0,1% HCO2H), получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы, (25 мг).
C-MS (способ 1): Rt=3,24 мин, m/z=542,1 [M+H]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 9,69 (1Н, с), 7,80 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,72 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,5 (1Н, шир.с), 7,48 (ш, шир.д, J=7,4 Гц), 7,33 (1Н, д, J=7,4 Гц), 6,29 (1Н, с), 3,59 (3H, с), 3,55 (2Н, т, J=6,16 Гц), 3,33-3,24 (1Н, м), 2,95-2,85 (1Н, м), 2,24 (3H, с), 1,90-1,68 (2Н, м), 1,68-1,47
(4Н, м).
Пример 42.
Бензолсульфонат (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония.
Amberlite IRA 458 "хлоридную" смолу (40 г, влажная) превращали в безилатный эквивалент пропусканием раствора бензолсульфокислоты (400 мл, 10% водный раствор) через смолу в стеклянной колонке при скорости потока 5-10 мл/минута. После этого, смолу промывали водой до того, как фильтрат имел рН ~5/6. Смолу хранили "сырой" перед применением. Раствор примера 40 (1 г, 1,57 ммоль) в круг-лодонной колбе (250 мл) обрабатывали 30% MeCN/вода (60 мл), и затем смешивали с безилатной смолой (40 г, влажная). Полученную в результате смесь аккуратно встряхивали, медленно вращая колбу на Buchi испарителе в течение 50 мин при атмосферном давлении. Содержимое помещали в трубку со смолой, затем фильтровали и промывали 30% MeCN/вода, и фильтрат лиофилизовали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого вещества (1,01 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,47 мин, m/z=555,4 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,24 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,96-7,89 (2Н, м), 7,86-7,80 (2Н, м), 7,74-7,63 (2Н, м), 7,63-7,55 (2Н, м, безилат), 7,35-7,27 (3H, м, безилат), 6,17 (1Н, с), 3,52 (3H, с), 3,51-3,43 (2Н, м), 3,32-3,21 (1Н, м) 3,13 (9Н, с), 3,03-2,91 (1Н, м) 2,40 (ш, м), 2,20 (1Н, м), 2,15 (3H, с).
Формиат (5-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пентил)триметиламмония. Промежуточное соединение 15.
Br N
Метиловый эфир ^)-5-[2-(5-бромпентил)-4-цианофенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 4b (240 мг, 0,45 ммоль), применяя способы, аналогичные способам, применяемым для примера 41 и промежуточного соединения 13, и получали требуемое соединение в виде желтой смолы (90 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=4,12 мин, m/z=604 [M(79Br)+H]+.
Формиат (5-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пентил)триметиламмония (пример 43).
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 15 (89 мг, 0,15 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 7, и получали требуемое соединение в виде желтой смолы (10 мг) после хроматографической очистки (ВЭЖХ система 1).
LC-MS (способ 3): Rt=3,66 мин, m/z=583,3 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,28 (1Н, шир.с), 8,42 (1,6Н, с, формиат), 8,09 (1Н, с), 7,95-7,86 (2Н, м), 7,84-7,77 (1Н, м), 7,69-7,58 (3H, м), 6,18 (1Н, с), 3,51 (3H, с), 3,37-3,28 (2Н, м) 3,26-3,14 (1Н, м), 3,06 (9Н, с), 3,07-2,95 (1Н, м), 2,14 (3H, с), 1,93-1,70 (4Н, м), 1,51-1,39 (2Н, м).
Формиат (4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)триметиламмония.
Пример 44.
Метиловый эфир ^)-5-[2-(5-бромпентил)-4-цианофенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К смеси промежуточного соединения 4b (1,0 г, 1,87 ммоль), бут-3-ен-1-ола (270 мг, 3,74 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (100 мг, 0,34 ммоль), Pd2(dba)3 (90 мг, 0,10 ммоль) и дицикло-гексилметиламина (1,80 мл, 8,42 ммоль) добавляли DMF (10 мл), и полученный в результате раствор дегазировали в атмосфере аргона. Затем, смесь нагревали при 95°C в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и водной 10% лимонной кислотой, и органический экстракт промывали соляным раствором, затем сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 0-5% МеОН в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого остатка (816 мг), который был загрязнен более 50% изомерного побочного продукта (показан выше). Данный материал применяли без дополнительной очистки.
LC-MS (способ 4): Rt=3,35 мин, m/z=526,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 17.
Метиловый эфир (R)-5-[2-(4-бромбутил)-4-цианофенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 16 (270 мг, 0,51 ммоль), применяя способы, аналогичные способам, применяемым в примере 5 и для промежуточного соединения 13, и получали требуемое соединение в виде белого твердого остатка (260 мг).
LC-MS (способ 4): Rt=3,99 мин, m/z=589,9 [М (79Br)+H]+.
Формиат (4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)триметиламмония (пример 44).
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 17 (80 мг, 0,13 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 7, и получали требуемое соединение в виде электростатического твердого остатка (44 мг) после хроматографической очистки (ВЭЖХ система 1).
LC-MS (способ 3):) Rt=3,52 мин, m/z=569,3 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,40 (1Н, шир.с), 8,49 (1Н, с, формиат), 8,11 (1Н, с), 7,95-7,87 (2Н, м), 7,85-7,79 (1Н, м), 7,74-7,70 (1Н, м), 7,70-7,61 (2Н, м), 6,18 (1Н, с), 3,52 (3H, с), 3,43-3,35 (2Н, м) 3,28-3,18 (1Н, м), 3,09 (9Н, с), 3,18-3,05 (1Н, м, скрытый), 2,14 (3H, с), 1,95-1,80 (3H, м), 1,80-1,67 (1Н, м).
Следующие примеры получали из промежуточного соединения 17 и подходящим образом замещенных третичных аминов, применяя способ, аналогичный способу примера 44:
LC-MS
Пример
Структура
Название
(способ
ЯМР
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,41 (1Н, шир.с), 8,45
(1,4Н, с, формиат), 8,11
Формиат 1-(4-{5-циано-2-[(R)-6-
(1Н, с), 7,95-7,86 (2Н, м) , 7,85-7,79 (1Н, м) ,
метокси-карбонил-7-метил-3 -оксо-
Rt=3,53
7,73-7,70 (1Н, м), 7,72-
8 -(3 -трифторметилфенил) - 2 , 3 , 5, 8 -тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
мин,
m/z=611,3
7,61 (2Н, м) , 6,19 (1Н, с), 4,00-3, 89 (4Н, м) ,
а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-
[М] +
3,59-3,50 (2Н, м), 3,51
азонийбицикло[2,2,2]октана
(ЗН, с), 3,48-3,39 (4Н, м), 3,30-3,19 (1Н, м) , 3,16 (ЗН, с), 3,13-3,00 (1Н, м) , 2,15 (ЗН, с), 1,97-1,72 (4Н, м),
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,39 (1Н, шир.с), 8,41
Формиат 1-(4-{5-циано-2- [ (R) -6-
(1,8Н, с, формиат), 8,11 (1Н, шир.с), 7,96-7,87 (2Н,
VJ J
метокси-карбонил-7-метил-3-оксо-
Rt=3,68
м), 7,85-7,79 (1Н, м),
8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
мин,
m/z=621,3
7,72-7,70 (1Н, м), 7,707,60 (2Н, м), 6,17 (1Н, с),
а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-
[М] +
3,51 (ЗН, с), 3,44-3,56
азонийбицикло[2,2,2]октана
(6Н, м), 3,28-3,15 (ЗН, м),
3,11-3,00 (ГН, м), 2,14 (ЗН, с), 2,08 (1Н, м), 1,93-1,67 (ЮН, м) ,
Пример 47.
Бромид (2-{5-циано-2-[(Я)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2, 3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиримидин-5-ил] фенил}этил)триметиламмония. Промежуточное соединение 18.
Метиловый эфир (Я)-5-[2-(2-трет-бутоксивинил)-4-цианофенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
В химический реактор загружали смесь промежуточного соединения 4b (10 г, 18,72 ммоль), 2-
метил-2-винилоксипропана (6,55 г, 65,50 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (540 мг, 1,86
ммоль), катализатора Херрманна-Беллера (транс-ди(ц-ацетотао)-бис-(0-ди-о-толил-
фосфино)бензил)дипалладий(П)) (880 мг, 0,94 ммоль), 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидина (11,5 г, 74,20
ммоль). Добавляли тетраэтиленгликоль (140 мл) и полученный в результате раствор дегазировали в атмосфере аргона. Затем, смесь нагревали при 150°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и водной 10% лимонной кислотой, органический экстракт промывали водой и соляным раствором, затем сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме.
Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 25-75% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде [3:1] смеси E/Z изомеров и в виде желтой пены (7,95 г).
LC-MS (способ 5): Rt=3,87 мин, m/z=554,2 [M+H]+. Промежуточное соединение 19.
Метиловый эфир ^)-5-[4-циано-2-(2-гидроксиэтил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Раствор промежуточного соединения 18 (7,87 г, 14,20 ммоль) в DCM (130 мл) охлаждали до -10°C, применяя баню со льдом и солью и обрабатывали по каплям TFA (6,35 мл, 85,47 ммоль). После перемешивания раствора при -10°C в течение 2 ч, полученный в результате раствор выливали в охлажденный на льду раствор Na2CO3. Органическую фазу отделяли, и водную фазу дополнительно экстрагировали DCM (70 мл), и объединенный DCM экстракт вовращали в баню со льдом и солью при -5°C. Добавляли порциями боргидрид натрия (1,57 г, 41,42 ммоль), и после перемешивания в течение 15 мин добавляли к полученной в результате смеси МеОН (32 мл). Реакцию перемешивали при -5°C в течение 1,5 ч, добавляли воду и полученную в результате смесь энергично перемешивали в течение 15 мин перед отделением органической фазы. Водную фазу дополнительно экстрагировали DCM, и объединенный органический экстракт промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя EtOAc, и получали заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (3,7 г).
LC-MS (способ 5): Rt=3,17 мин, m/z=500,1 [M+H]+.
Альтернативное получение промежуточного соединения 19: промежуточное соединение 20.
Метиловый эфир ^)-5-(4-циано-2-метоксикарбонилметилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
В микроволновую пробирку помещали промежуточное соединение 4b (2,5 г, 4,67 ммоль), палла-дий(0)-бис-(дибензилиденацетон) (132 мг, 0,23 ммоль), фторид цинка (242 мг, 2,34 ммоль) и сухой DMF (12 мл), затем дегазировали в атмосфере аргона. Добавляли к реакции раствор три(трет-бутил)фосфина (1 M в толуоле; 475 мкл, 0,19 ммоль) и 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтана (3,05 мл, 14 ммоль), с последующим дополнительным дегазированием. Смесь нагревали при микроволновом облучении при 135°C в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтана (0,7 мл, 3,2 ммоль), и смесь нагревали при микроволновом облучении в течение дополнительного 1 ч при 135°C. Полученную в результате смесь распределяли между EtOAc и водой, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), и затем концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток растворяли в Ме-ОН, обрабатывали TFA (5 капель) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре (данный способ удаляет TBDMS группу из первоначально полученного силилированного продукта).
Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и затем очищали хроматографией, элюируя 0
100% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (1,82 г).
LC-MS (способ 4): Rt=3,45 мин, m/z=528,3 [M+H]+.
Метиловый эфир ^)-5-[4-циано-2-(2-гидроксиэтил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19).
Раствор промежуточного соединения 20 (458 мг, 0,87 ммоль) в безводном THF (5 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°C в бане со льдом. Добавляли по каплям раствор боргидрида лития (1 М в THF; 1,04 мл, 1,04 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 0°C в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили водой и разбавляли EtOAc. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенный органический экстракт промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и очищали хроматографией, элюируя 0-5% МеОН в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (115 мг).
Промежуточное соединение 21.
Метиловый эфир (R)-5-[2-(2-бромэтил)-4-цианофенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 19 (0,30 г, 0,60 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для промежуточного соединения 13, и получали требуемое соединение в виде белого твердого остатка (0,24 г).
LC-MS (способ 4): Rt=3,83 мин, m/z=562,1 [M(79Br)+H]+.
Бромид (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония (пример 47).
Охлажденный раствор (ледяная баня) промежуточного соединения 21 (400 мг, 0,71 ммоль) в MeCN (10 мл) обрабатывали по каплям раствором триметиламина в EtOH (50% по весу), и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме, затем растирали с Et2O и после озвучивания, твердый остаток собирали и сушили в вакууме при 35°C в течение 2 ч. Твердый продукт распределяли между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл), и водный слой отделяли и лиофилизовали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка.
LC-MS (способ 3): Rt=3,46 мин, m/z=541,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,30 (1Н, шир.с), 8,13 (1Н, шир.с), 7,97-7,87 (2Н, м), 7,86-7,79 (2Н, м), 7,78-7,67 (2Н, м), 6,27 (1Н, с), 4,03-3,93 (1Н, м), 3,79-3,62 (2Н, м) 3,53 (3H, с), 3,43-3,34 (1Н, м, скрытый), 3,21 (9Н, с), 2,17 (3H, с).
Бромид (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония.
Пример 48.
Метиловый эфир (R)-5 -(4-циано-2-триметилсиланилэтинилфенил)-7-метил-3 -оксо-8-(3 -
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
В микроволновую пробирку помещали смесь промежуточного соединения 4b (3,5 г, 6,57 ммоль), этинилтриметилсилана (3,70 мл, 26,28 ммоль), дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (461 мг, 0,66 ммоль), йодида меди(П) (136 мг, 0,72 ммоль) и DIPEA (3,40 мл, 19,71 ммоль). Добавляли диоксан (16 мл), и полученный в результате раствор дегазировали в атмосфере аргона. Затем, смесь нагревали при 130°C в течение 1,25 ч. Реакцию охлаждали, разбавляли водой, смесь экстрагировали EtOAc (х3) и объединенный органический экстракт промывали соляным раствором, затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюи-руя 0-60% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (5,65 г).
LC-MS (способ 2): Rt=4,18 мин, m/z=552,3 [M+H]+.
Промежуточное соединение 23.
Метиловый эфир (R)-5-(2-бромэтинил-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Охлажденный (ледяная баня) перемешиваемый раствор промежуточного соединения 22 (2,14 г, 3,88 ммоль) в ацетоне (40 мл) обрабатывали нитратом серебра (66 мг, 0,39 ммоль), с последующей обработкой NBS (829 мг, 4,66 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 1 час и через 1 час смесь разбавляли EtOAc и выливали в воду. Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали EtOAc (х3), и объединенный органический экстракт промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (1 г).
LC-MS (способ 5): Rt=3,63 мин, m/z=558,1 [M(79Br)+H]+.
Промежуточное соединение 24.
Метиловый эфир (R)-5-[4-циано-2-(2-диметиламиноэтил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Раствор промежуточного соединения 23 (210 мг, 0,38 ммоль) в MeCN (0,40 мл) обрабатывали рас
твором диметиламина (2 М в THF; 1,90 мл, 3,80 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли МеОН (3 мл), с последующим добавлением боргидрида натрия (71 мг, 1,88 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч полученную в результате смесь выливали в EtOAc, и затем промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией, элюируя 2-8% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде прозрачного масла.
LC-MS (способ 4): Rt=3,52 мин, m/z=527,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 25.
Йодид (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)триметиламмония.
К раствору промежуточного соединения 24 (0,59 г, 1,12 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли ме-тилйодид (0,25 мл, 4,0 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Растворитель упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-оранжевого твердого остатка (0,68 г).
LC-MS (способ 1): Rt=2,39 мин, m/z=541,3 [M]+.
Бензолсульфонат (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония (пример 48).
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 25 (0,68 г, 1,02 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, и получали требуемое соединение в виде бледно-желтого электростатического твердого остатка (0,72 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,45 мин, m/z=541,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,30 (1Н, шир.с), 8,13 (1Н, шир.с), 7,97-7,87 (2Н, м), 7,86-7,79 (2Н, м),
7.78- 7,67 (2Н, м), 7,62-6,56 (2Н, м, безилат), 7,35-7,28 (3H, м, безилат), 6,27 (1Н, с), 4,03-3,93 (1Н, м),
3.78- 3,62 (2Н, м), 3,53 (3H, с), 3,46-3,34 (1Н, м, скрытый), 3,21 (9Н, с), 2,17 (3H, с).
Пример 49.
Бромид 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния.
Смесь промежуточного соединения 21 (0,40 г, 0,71 ммоль) и пиридина нагревали при 50°C в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между водой и EtOAc, и водный слой отделяли и лиофилизовали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка (0,39 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,48 мин, m/z=561,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,38 (1Н, шир.с), 9,10 (2Н, д, J=5,6 Гц), 8,67 (1Н, т, J=7,7 Гц), 8,23 (2Н, т, J=7,2 Гц), 8,15 (1Н, шир.с), 7,97-7,87 (2Н, м), 7,86-7,80 (1Н, м), 7,79-7,70 (2Н, м), 7,61 (1Н, м), 6,43 (1Н, с), 5,26-5,07 (2Н, м), 3,97-3,84 (1Н, м), 3,65-3,52 (1Н, м), 3,49 (3H, с), 2,16 (3H, с).
Пример 50.
Формиат 1-(2-{5 -циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7 -метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния.
Раствор промежуточного соединения 21 (100 мг, 0,18 ммоль) в смеси MeCN (2,5 мл) и пиридина (0,15 мл, 1,78 ммоль) нагревали при 70°C в течение 18 ч в герметичной пробирке. Полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали непосредственно DMAP, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка (54 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,52 мин, m/z=561,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,67 (1Н, шир.с), 9,11 (2Н, д, J=5,7 Гц), 8,67 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,46 (1,4Н, шир.с, формиат), 8,23 (2Н, т, J=7,2 Гц), 8,15 (1Н, шир.с), 7,97-7,87 (2Н, м), 7,86-7,80 (1Н, м), 7,797,69 (2Н, м), 7,61 (1Н, м), 6,43 (1Н, с), 5,27-5,09 (2Н, м), 3,97-3,85 (1Н, м), 3,65-3,52 (1Н, м), 3,49 (3H, с), 2,16 (3H, с).
Пример 51.
Бромид 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 13 (0,68 г, 1,02 ммоль) и пиридина, применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 19, и получали требуемое соединение в виде бледно-желтого электростатического твердого остатка (0,72 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,53 мин, m/z=575,22 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,18 (1Н, шир.с), 9,13 (2Н, д, J=6,6 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,21 (2Н, т, J=7,2 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,96-7,86 (2Н, м), 7,86-7,80 (1Н, м), 7,76-7,72 (1Н, м), 7,72-7,60 (2Н, м), 6,12 (1Н, с), 4,79 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,50 (3H, с), 3,35-3,24 (1Н, м, скрытый), 3,12-2,99 (1Н, м), 2,65-2,53 (1Н, м), 2,51-2,40 (1Н, м, скрытый), 2,14 (3H, с).
Пример 52.
Формиат 1-(3-{5 -циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7 -метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 51 (91 мг, 0,14 ммоль) после MDAP очистки и получали заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка
(59 мг).
LC-MS (способ 3): Rt=3,52 мин, m/z=575,22 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,50 (1Н, шир.с), 9,20 (2Н, д, J=5,7 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,46 (1,4Н, шир.с, формиат), 8,21 (2Н, т, J=6,8 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,96-7,87 (2Н, м), 7,86-7,79 (1Н, м), 7,767,72 (1Н, м), 7,72-7,61 (2Н, м), 6,12 (1Н, с), 4,80 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,49 (3H, с), 3,37-3,24 (1Н, м, скрытый), 3,12-2,99 (1Н, м), 2,65-2,53 (1Н, м), 2,51-2,40 (1Н, м, скрытый), 2,14 (3H, с).
Пример 53.
Бензолсульфонат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 51 (0,51 г, 0,78 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, и получали требуемое соединение в виде бледно-желтого электростатического твердого остатка (0,55 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,50 мин, m/z=575,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,23 (1Н, шир.с), 9,13 (2Н, д, J=6,5 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,7 Гц), 8,21 (2Н, т, J=7,4 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,95-7,88 (2Н, м), 7,86-7,78 (1Н, м), 7,76-7,72 (1Н, м), 7,72-7,61 (2Н, м), 7,61-7,57 (2Н, м, безилат), 7,35-7,27 (3H, м, безилат), 6,12 (1Н, с), 4,80 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,49 (3H, с), 3,373,24 (1Н, м, скрытый), 3,12-2,99 (1Н, м), 2,65-2,53 (1Н, м), 2,51-2,40 (1Н, м, скрытый), 2,14 (3H, с).
Пример 54.
Хлорид 1-(3-{5 -циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 53 (0,51 г, 0,70 ммоль), применяя Amber-lite IRA 458 "хлоридную" смолу (40 г, влажная) и способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, и получали требуемое соединение в виде белого электростатического твердого остатка (0,44 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,50 мин, m/z=575,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,25 (1Н, шир.с), 9,19 (2Н, д, J=6,7 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,21 (2Н, т, J=7,0 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,95-7,88 (2Н, м), 7,86-7,78 (1Н, м), 7,76-7,72 (1Н, м), 7,71-7,61 (2Н, м), 6,12 (1Н, с), 4,80 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,49 (3H, с), 3,36-3,23 (1Н, м, скрытый), 3,12-2,99 (1Н, м), 2,65-2,53 (1Н, м), 2,51-2,40 (1Н, м, скрытый), 2,14 (3H, с).
Следующие соединения получали из примера 51, применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, применяя подходящую кислоту, получая требуемую IRA-458 смолу, и получали требуемые соединения в виде белых электростатических твердых остатков:
Пример
Структура
Название
LC-MS
(способ 3)
ЯМР
2-гидроксиэтансульфонат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метокси-карбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния
Rt=3,53 мин,
m/z=575,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,20 (1Н, шир.с), 9,18 (2Н, д, J=6,6 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,9 Гц), 8,20 (2Н, т, J=7,l Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,95-7,88 (2Н, м), 7,86-7,78 (1Н, м) , 7,76-7,72 (1Н, м) , 7,72-7,60 (2Н, м) , 6,12 (1Н, с), 4,78 (2Н, т, J=7,4 Гц), 4,45 (1Н, т, J=5,8 Гц, изетионат), 3,62 (2Н, кв., J=6,5 Гц, изетионат), 3,49 (ЗН, с), 3,37-3,24 (1Н, м, скрытый), 3,12-2,99 (1Н, м), 2,63-2,53 (1Н, м, скрытый), 2,60 (1Н, т, J=6,7 Гц, изетионат), 2,53-2,40 (1Н, м, скрытый), 2,14 (ЗН, с).
4 -А,
Метансульфонат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин- 5-ил]фенил}пропил)пиридиния
Rt=3,52 мин,
m/z=575,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,24 (1Н, шир.с), 9,18 (2Н, д, J=6,7 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,9 Гц), 8,21 (2Н, т, J=7,2 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,96-7,87 (2Н, м), 7,86-7,78 (1Н, м), 7,76-7,73 (1Н, м) , 7,72-7,60 (2Н, м), 6,12 (1Н, с), 4,79 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,49 (ЗН, с), 3,36-3,25 (1Н, м, скрытый), 3,12-3,00 (1Н, м) , 2,63-2,54 (1Н, м) , 2,53-2,42 (1Н, м, скрытый), 2,30 (ЗН, с), 2,14 (ЗН, с).
Тозилат 1-(3 -{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиримидин-5-
ил]фенил}пропил)-3 -
гидроксиметилпиридиния
Rt=3,49 мин,
m/z=575,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,24 (1Н, шир.с), 9,18 (2Н, д, J=6,2 Гц), 8,64 (1Н, т, J=7,9 Гц), 8,21 (2Н, т, J=7,4 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 7,95-7,88 (2Н, м), 7,85-7,78 (1Н, м) , 7,76-7,72 (1Н, м), 7,72-7,61 (2Н, м) , 7,50-7,45 (2Н, м, тозилат), 7,13-7,08 (2Н, м, тозилат), 6,12 (1Н, с), 4,79 (2Н, т, J=7,5 Гц), 3,49 (ЗН, с), 3,37-3,25 (1Н, м, скрытый), 3,12-2,99 (1Н, м), 2,66-2,53 (1Н, м) , 2,51-2,40 (1Н, м, скрытый), 2,28 (ЗН, с), 2,14 (ЗН, с).
Следующие примеры получали из промежуточного соединения 13 и подходящих образом замещенных пиридинов, применяя способ, аналогичный способу примера 19:
LC-MS
Пример
Структура
Название
(способ 3)
ЯМР
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,46
(1Н, шир.с), 9,09 (1Н, с), 9,01
Формиат 1-(3-{5-циано-2 -[(R)-
(1Н, д, J=5,9 Гц), 8,49 (1,ЗН,
шир.с, формиат), 8,46 (1Н, с),
6-метоксикарбонил-7-метил-З-
8,12 (1Н, шир.с), 8,12-8,05 (1Н,
оксо-8- (3-трифторметилфенил)-
Rt=3,61
м) , 7,97-7, 87 (2Н, м) , 7,85-7,79
2,3,5,8-
мин,
(1Н, м), 7,74-7,71 (1Н, м), 7,71-
HV^A
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
m/z=589,2
7,60 (2Н, м) , 6,11 (1Н, с), 4,73
а]пиримидин-5-
[М] +
(2Н, т, J=7,3 Гц), 3,49 (ЗН, с),
ил]фенил}пропил)-3 -
3,37-3,25 (1Н, м, скрытый), 3,11-
r F
метилпиридиния
2,99 (1Н, м) , 2, 64-2,52 (1Н, м, скрытый), 2,51 (ЗН, шир.с, скрытый), 2,51-2,41 (1Н, м, скрытый), 2,14 (ЗН, с).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,43
(1Н, шир.с), 9,08 (1Н, д, J=6,l
Гц), 8,50 (1Н, т, J=7,7 Гц),
Формиат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-
8,4 6 (1,4Н, шир.с, формиат),
6-метоксикарбонил-7-метил-3-
8,12 (1Н, шир.с), 8,08 (1Н, д,
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-
Rt=3,59
J=7,9 Гц), 8,04-7, 98 (1Н, м) ,
2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
мин,
m/z=589,2
7,96-7,88 (2Н, м), 7,85-7,77 (2Н, м), 7,72-7,60 (2Н, м),
а]пиримидин-5-
[М] +
6,17 (1Н, с), 4,74 (2Н, т,
ил]фенил}пропил)-2-
J=7,7 Гц), 3,50 (ЗН, с), 3,40-
метилпиридиния
3,28 (1Н, м) , 3,14-3,03 (1Н, м) , 2,92 (ЗН, с), 2,61-2,48
(1Н, м, скрытый), 2,43-2,28
(1Н, м) , 2,15 (ЗН, с) .
ноА^ М
Формиат 1-(3 -{5-циано-2-[(R)• 6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиримидин-5-
ил]фенил}пропил)-3 -
гидроксиметилпиридиния
Rt=3,47 мин,
m/z=605,2 [М] +
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,32 (1Н, шир.с), 9,15 (1Н, с), 9,06 (1Н, д, J=5,9 Гц), 8,53 (1Н, т, J=7,9 Гц), 8,46 (1,4Н, шир.с, формиат), 8,19-8,13 (1Н, м), 8,12 (1Н, шир.с), 7,95-7,87 (2Н, м), 7,85-7,78 (1Н, м), 7,75-7,72 (1Н, м), 7,71-7,60 (2Н, м), 6,12 (1Н, с), 4,79 (2Н, т, J=7,3 Гц), 4,75 (2Н, с), 3,49 (ЗН, с), 3,36-3,25 (1Н, м) , 3,12-3,2,99 (1Н, м) , 2,61-2,52 (1Н, м), 2,49-2,39 (1Н, м, скрытый), 2,14 (ЗН, с).
Щ ЯМР (400
МГц, DMSO)
5 11,32
(1Н, очень
широкий
с), 8,44
(1,4Н, с,
формиат),
Формиат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-
8,13 (1Н
, шир.с),
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
Rt=3,51 мин,
m/z=567,3
7,97-7,86 7,86-7,79 7,79-7,67
(ЗН, м), (1Н, м), (2Н, м) ,
(Х-
а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-
[М] +
6,27 (1Н,
с), 4,07-
*7f
метилпирролидиния
3,95 (1Н, 3,28 (7Н, ъ 3,53 (ЗН, (ЗН, с), (7Н, м) .
м) , 3,83-I, скрытый) , с), 3,21 2,22-2,12
Формиат 1-(3-{5-циано-2-[(R)-в-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпиперидиния
Rt=3,59 мин,
m/z=581, [М] +
Щ ЯМР (4 00 МГц, DMSO)
8 11,46 (1Н, шир.с),
8,38 (1,7Н, с,
(1Н, м), (1Н, м), с), 4,17-м) , 3,67-скрытый), с), 3,18
формиат), 8,08 (1Н, шир.с), 7,92-7,82 (ЗН, м) , 7,82-7,74 (1Н, м) ,
7,74-7,68 7,68-7,62 6,18 (1Н, 4,05 (1Н, 3,21 (7Н, : 3,49 (ЗН,
(ЗН, с), 2,11 (ЗН, с) 1,96-1,72 (4Н, м) 1,58-1,48 (2Н, м).
1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил) -2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-гидрокси-1-метилпиперидиния формиат
Rt=3,44 мин,
m/z=597, [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,52 (1Н, шир.с), 8,43
(1,4Н, с, формиат),
8,13 (1Н, шир.с), 7,97-
7,87 (ЗН, м), 7,87-7,79
(ГН, м), 7,79-7,73 (1Н,
м) , 7,73-7,66 (1Н, м) ,
6,23 & 6,26 (1Н общий,
2с, изомерный), 4,21-
4,05 (1Н, м), 3,93-3,17
(9Н, м, скрытый), 3,53
(ЗН, с), 3,27 & 3,22
(ЗН общий, 2с,
изомерный), 2,16 (ЗН, с), 2,19-1,99 (2Н, м) , 1,89-1,69 (2Н, м).
Диметил(тетрагидропиран-4-илметил)амин.
4-(Бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (0,50 г, 2,8 ммоль) растворяли в диметиламине (40% в воде, 5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь насыщали NaCl и экстрагировали Et2O (2х). Объединенный органический экстракт сушили (K2CO3), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла
(0,40 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 3,97 (2Н, дд, J=11,6, 4,4 Гц), 3,39 (2Н, тд, J=11,6, 1,6 Гц), 2,20 (6Н, с), 2,12 (2Н, д, J=6,5 Гц), 1,75-1,62 (3H, м), 1,33-1,21 (2Н, м).
Следующие примеры получали из промежуточного соединения 21 и подходящим образом замещенных третичных аминов или основных гетероциклов, применяя способ, аналогичный способу, применяемому в примере 50 (все третичные амины были известными или имелись в продаже, если не указано иначе). После очистки MDAP и лиофилизации заявленные в заголовке соединения получали в виде белых электростатических твердых остатков:
Формиат (2-{5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)циклобутилметилдиме тиламмония
Rt=3,75 мин,
m/z=595,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,54 (1Н, шир.с), 8,42 (1,5Н, шир.с, формиат), 8,14 (1Н, шир.с), 7,97-7,87 (2Н, м), 7,87-7,79 (2Н, м) , 7,79-7,74 (1Н, м) , 7,74-7,67 (1Н, м), 6,25 (1Н, с), 4,00-3,91 (1Н, м), 3,71-3,60 (2Н, м, скрытый), 3,51-3,42 (2Н, м, скрытый), 3,53 (ЗН, с, скрытый), 3,383,27 (1Н, м), 3,13 (ЗН, с), 3,12 (ЗН, с), 3,022,90 (1Н, м), 2,17 (ЗН, с), 2,08-2,19 (2Н, м) , 1,98-1,74 (4Н, м).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO)
5 11,58 (1Н, шир.с),
8,46 (1,4 Н, с,
формиат), 8,13 (1Н,
Формиат (2-{5-циано-2-[(R)-6-
шир. с) , 7, 93 (2Н, м) ,
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-
7,83 (2Н, м) , 7,76
(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-
Rt=3,55
(1Н, дд, J=8,l, 1,6
73*
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин- 5-
мин,
m/z=625,4
Гц), 7,70 (1Н, д, J=8,l Гц), 6,24 (1Н,
ил]фенил}этил)диметил-
[М] +
с), 4,08 (1Н, м) , 3,83
(тетрагидропиран-4-илметил)аммония
(2Н, м) , 3,72-3,32 (ЮН, м, скрытый) , 3,22 (6Н, с), 2,32 (1Н, м), 2,16 (ЗН, с), 1,75 (2Н, м) , 1,38 (2Н, м).
Формиат 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-
(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-
(2-гидроксиэтил)пирролидиния
Rt=3,48 мин,
m/z=597,3 [М] +
(1Н, т,
7,75 (1Н,
1,5 Гц),
Д, J=8,l
(1Н, с),
(4Н, м),
(11Н, м,
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,56 (1Н, шир.с), 8,46 (1,4 Н, с, формиат) , 8,13 (1Н, шир.с), 7,92 (2Н, м) , 7,86 (1Н, д, J=l,5
Гц), 7,83 J=7,9 Гц), дд, J=8,l, 7,69 (1Н, Гц), 6,27 4,08-3,92 3,80-3,35
скрытый) 2,16 (ЗН, с), 2, 13 (4Н, м) .
Ч - MN I I
Формиат (2 -{5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)этилдиметиламмония
Rt=3,49 мин,
m/z=555,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO)
6 11,51 (1Н, шир.с),
8,43 (1,ЗН, с,
формиат), 8,13 (1Н, шир.с), 7,96-7,88 (2Н, м), 7,88-7,79 (2Н, м), 7,79-7,73 (1Н, м) , 7,73-7,67 (1Н, м) , 6,25 (1Н, с), 4,043,94 (1Н, м), 3,733,27 (5Н, м, скрытый), 3,53 (ЗН, с), 3,16 (6Н, с), 2,16 (ЗН, с), 1, 34 (ЗН, т, J=7 Гц) .
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,53 (1Н, шир.с), 8,40
(1,8 Н, с, формиат),
8,13 (1Н, шир.с), 7,93
Формиат бензил-(2-{5-циано-2-
(2Н, м), 7,86 (1Н, д,
о о
[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
Rt=3,477 мин,
m/z=617,3 [М] +
J=l,5 Гц), 7,83 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=l,6, 8,1 Гц), 7,65 (2Н, м), 7,54 (ЗН, м), 6,28 (1Н, с), 4,66
ил]фенил}этил)диметиламмония
(2Н, J=12,8 Гц), 4,04 (2Н, м, скрытый), 3,51 (ЗН, с), 3,48 (2Н, м), 3,13 (6Н, с), 2,16 (ЗН, с) .
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5
11,53 (1Н, шир.с), 8,40
(1,7 Н, с, формиат),
8,13 (1Н, шир.с), 7,93
(2Н, м), 7,83 (2Н, м) ,
|||
Формиат (2 -{5-циано-2-[(R)-6-
7,76 (1Н, дд, J=l,6,
о Т 9
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
Rt=3,96 мин,
m/z=623,4 [М] +
8,0 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,l Гц), 6,23 (1Н, с), 4,05 (2Н, м)., 3,54 (ЗН, с, скрытый), 3,36
ил]фенил}этил)циклогексилметилдим
(2Н, м, скрытый), 3,27
етиламмония
(2Н, м), 3,19 (6Н, с), 2,16 (ЗН, с), 2,04 (1Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,66
(2Н, м), 1,58 (1Н, м) , 1,39-1,25 (2Н, м), 1,20-1,07 (ЗН, м).
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO)
б 11,50 (1Н, шир.с),
8,44 (1,5 Н, с,
формиат), 8,13 (1Н,
шир.с), 7,93 (2Н, м) ,
Формиат (2-{5-циано-2-[(R)-6-
7,86 (1Н, д, J=l,2
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-
Rt=3,40
Гц), 7,83 (1Н, т,
v AA
° ^А
(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
МИН,
m/z=585,3
J=7,9 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=8,l, 1,7 Гц),
а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-(3-
[М] +
7,70 (1Н, д, J=8,l
гидроксипропил)диметиламмония
Гц), 6,25 (1Н, с), 4,02 (1Н, м), 3,663,30 (ЮН, м, скрытый), 3,19 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,16 (ЗН, с) , 1,95 (2Н, м) .
*Н ЯМР (400
МГц, DMSO)
5 11,52 (1Н, шир.с),
8,42 (1,6
Н, с,
формиат),
8,13 (1Н,
шир.с), 7,93 (2Н, м) ,
^N"AЈ^
Формиат (2-{5-циано-2-[(R)-6-
7,87 (1Н,
Д, J=l,2
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8 -
Rt=3,55
Гц), 7,83
(1Н, т,
(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
мин,
m/z=569,3
J=7,8 Гц), дд, J=8,0,
7,76 (1Н, 1,6 Гц),
а]пиримидин-5-
[М] +
7,70 (1Н,
Д, J=8,2
ил]фенил}этил)диэтилметиламмония
Гц), 6,22 4,00 (1Н,
(1Н, с), м) , 3,67-
3,28 (ЮН, м,
скрытый),
3,11 (ЗН,
с), 2,16 (ЗН, с), 1,32
(6Н, м) .
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO)
8 11,51 (1Н, шир.с),
8,41 (1,6 Н, с,
формиат), 8,13 (1Н,
шир.с), 7,92 (2Н, м),
Формиат (2-{5-циано-2-[(R) -6-
7,86 (1Н, д, J=l,3
о г о
V АА
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)циклопропилметилдим
Rt=3,62 мин,
m/z=581,2 [М] +
Гц), 7,82 (1Н, т, J-7,9 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=8,l, 1,7 Гц), 7,70 (1Н, д, 8,1 Гц), 6,25 (1Н, с), 4,08
етиламмония
(2Н, м), 3,53 (ЗН, с), 3,41-3,31 (4Н, м) , 3,21 (6Н, с), 2,16 (ЗН, с), 1,28 (1Н, м), 0,73 (2Н, м) , 0,46 (2Н, м).
(1,1-Диоксо-гексагидро-1лямбда*6*-тиопиран-4-илметил)диметиламин.
[(1,1-Диоксотетрагидро-2И-тиопиран-4-ил)метил]амин (500 мг, 3,07 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1 мл) и формальдегиде (37% в воде, 1 мл), реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали и аккуратно выливали в водный NaHCO3 и промывали EtOAc. Водный слой подщелачивали до рН 13 NaOH и экстрагировали в 2-метилТНР (3х). Объединенный органический экстракт сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, полученный в результате остаток
очищали хроматографией, элюируя 0-10% (2 М NH3 в МеОН) в DCM, получая заявленное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (80 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 3,11 (4Н, м), 2,20 (6Н, с), 2,24-2,12 (4Н, м), 1,88-1,57 (3H, м). Промежуточное соединение 28.
Диметилоксетан-3 -илметиламин.
Оксетан-3-ил-метиламин (0,25 г, 2,87 ммоль) растворяли в смеси формальдегида (37% раствор в воде; 1 мл) и муравьиной кислоты (1 мл), затем нагревали при 65°C в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в водный гидроксид натрия/соляной раствор и экстрагировали Et2O. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и аккуратно концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде остатка, все еще содержащего следы Et2O (0,11 г).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 4,80 (2Н, м), 4,38-4,45 (2Н, м), 3,09-3,28 (1Н, м), 2,62 (2Н, д, J=7,4 Гц),
2,20 (6Н, с).
Промежуточное соединение 29.
4-Диметиламино-^метилбутирамид.
Перемешиваемый раствор гидрохлоридной соли 4-диметиламиномасляной кислоты (0,50 г, 2,93 ммоль; что касается методики для 4-аминомасляной кислоты, см. JACS, 1963, 85, 1-8) и DIPEA (3,22 мл, 18,50 ммоль) в DMF (5 мл) обрабатывали раствором метиламина (2 M в THF; 5,96 мл, 11,93 ммоль), и затем HATU (1,42 г, 3,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч перед разбавлением МеОН (15 мл). Данный полученный в результате раствор очищали SCX-2 картриджем, и соответствующие фракции концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,31 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO): 5 7,66 (1Н, шир.с), 2,54 (3H, д, J=4,6 Гц), 2,15 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,09 (6Н, с), 2,04 (2Н, т, J=7,5 Гц), 1,53-1,65 (2Н, м).
Диметиламид 3 -диметиламинопропан-1 -сульфокислоты.
Промежуточное соединение 30.
а) Диметиламид 3-хлор-пропан-1-сульфокислоты.
Перемешиваемый раствор 3-хлорпропилсульфонилхлорида (6,00 г, 33,90 ммоль) в THF (35 мл) охлаждали в бане со льдом до 0-5°C. Добавляли по каплям диметиламин (2 М в THF; 36 мл, 72 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°C, и полученную в результате суспензию перемешивали при 5°C в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали в EtOAc, экстракт промывали водой, соляным раствором, и затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (5,19 г).
*Н ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 3,70 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,06-3,12 (2Н, м), 2,90 (6Н, с), 2,25 (2Н, м).
b) Диметиламид 3-диметиламинопропан-1-сульфокислоты.
Раствор диметиламида 3-хлор-пропан-1-сульфокислоты (0,55 г, 3,00 ммоль) в MeCN (5 мл) обрабатывали диметиламином (2 M в THF; 10 мл, 20 ммоль), карбонатом калия (455 мг, 3,30 ммоль) и каталитическим количеством йодида калия (50 мг, 0,03 ммоль).
Данную смесь нагревали в герметичной пробирке при 65°C в течение 18 ч, затем охлаждали и разбавляли водой и экстрагировали в EtOAc. Органический экстракт промывали соляным раствором, затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого масла (0,40 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 3,01-2,95 (2Н, м), 2,88 (6Н, с), 2,38 (2Н, т, J=6,8 Гц), 2,22 (6Н, с), 2,021,92 (2Н, м).
4-Метил-[1,4]оксазепан.
Гидрохлорид [1,4]оксазепана (730 мг, 5,3 ммоль) и NaHCO3 (450 мг, 5,3 ммоль) суспендировали в муравьиной кислоте (2 мл) и растворе формальдегида (37 % по весу в воде; 1 мл) и нагревали при температуре кипения в течение 5,5 ч. Реакцию охлаждали, и осторожно добавляли раствор NaOH (2 г в 5 мл воды). Затем, продукт экстрагировали Et2O (50 мл), сушили (Na2SO4) и растворитель удаляли отгонкой при атмосферном давлении, получая светло-коричневую жидкость, которая содержала некоторое количество остаточного Et2O (680 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 3,85-3,78 (2Н, м), 3,76-3,70 (2Н, м), 2,68-2,59 (4Н, м), 2,41-2,37 (3H, м), 1,98-1,88 (2Н, м).
Промежуточное соединение 32.
(3-Метансульфонилпропил)диметиламин.
1-Бром-3-метансульфонилпропан (500 мг, 2,5 ммоль) суспендировали в растворе диметиламина (2 М в THF; 10 мл, 20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре, получая в результате кристаллический остаток. Реакцию оставляли на ночь, и затем реакционную смесь разбавляли Et2O (10 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая в результате оранжевый маслянистый остаток, который растворяли в Et2O (10 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (420 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 3,07-2,99 (2Н, м), 2,84 (3H, м), 2,34 (2Н, т, J=6,7 Гц), 2,16 (6Н, с), 2,001,88 (2Н, м).
Следующие примеры получали из промежуточного соединения 14 и подходящим образом замещенных третичных аминов или основных гетероциклов, применяя способ, аналогичный способу, применяемому в примере 24 (все третичные амины/основные гетероциклы были известными или имелись в продаже, если не указано иначе). Когда применяемый третичный амин был ограничивающим, реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством MeCN. После очистки MDAP и лиофилизации заявленные в заголовке соединения получали в виде белых электростатических твердых остатков:
Пример
Структура
Название
LC-MS
(способ 3)
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}циклобутилметилдимет иламмония
Rt=3,66 мин,
m/z=581,2 [М] +
41 ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,63 (1Н, шир.с), 8,46 (1,5Н, с, формиат), 8,10 (2Н, м) , 8,02 (1Н, дд, J=8,3, 1,5 Гц), 7,95-7, 79 (4Н, м) , 6,45 (1Н, с), 5,06 (1Н, д, J=14,3 Гц), 4,91 (1Н, д, J=14,3 Гц), 3,67-3,56 (2Н, м, скрытый), 3,53 (ЗН, с), 3,16 (ЗН, с), 3,12 (ЗН, с), 3,07-2, 94 (1Н, м) , 2,23-2,12 (2Н, м) , 2,07 (ЗН, с), 2, 02-1, 88 (ЗН, м) , 1,86-1,75 (1Н, м) .
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}диметил(тетрагидропи ран-4-илметил)аммония
Rt=3,45 мин,
m/z=611,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,54 (1Н, шир.с), 8,46 (1,4 Н, с, формиат), 8,13 (1Н, д, J=l,7 Гц), 8,12-8,08 (1Н, м) , 8,03 (1Н, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,49 (1Н, с), 5,15 (1Н, д, J=14,2 Гц), 4,97 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,90-3,82 (2Н, м, скрытый), 3,53 (ЗН, с, скрытый), 3,573,35 (4Н, м, скрытый), 3,25 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,452,35 (1Н, м) , 2,07 (ЗН, с), 1,82-1,73 (2Н, м) , 1,51-1,38 (2Н, м).
1 г ^
' \ о
N- -А.
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}циклопропилметилдимет иламмония
Rt=3,52 мин,
m/z=567,3 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,60 (1Н, шир.с), 8,43 (1,6 Н, с, формиат), 8,13 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,10 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,3, 1,6 Гц), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,45 (1Н, с), 5,15 (1Н, д, J=14,2 Гц), 5,01 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,54 (ЗН, с), 3,52-3,46 (2Н, м), 3,27 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 1,33-1,21 (1Н, м) , 0,79-0,72 (2Н, м) , 0,540,45 (2Н, м).
Формиат З-хлор-1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния
Rt=3,50 мин,
m/z=581,1 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,63 (1Н, шир.с), 9,74 (1Н, с), 9,33 (1Н, д, J=5,9 Гц), 8,86 (1Н, дд, J=8,5, 1,3 Гц), 8,44 (1,5 Н, с, формиат), 8,318,24 (1Н, м) , 8,23-8,10 (1Н, Ьм), 7, 98-7, 89 (4Н, м) , 7,877,79 (2Н, м), 6,56 (1Н, д, J=15,4 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,11 (1Н, д, J=15,4 Гц), 3,57 (ЗН, с), 2,18 (ЗН, с).
Формиат {5-циано-2-[ (R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(2 -гидроксиэтил)диметиламмония
Rt=3,28 мин,
m/z=557,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,55 (1Н, шир.с), 8,46 (1,3 Н, с, формиат), 8,16 (1Н, д, J=l,63 Гц), 8,11 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,3, 1,6 Гц), 7,96-7, 79 (4Н, м) , 6,50 (1Н, с), 5,19-5,07 (2Н, м) , 3,99 (2Н, т, J=4,7 Гц), 3,72-3,65 (2Н, м, скрытый), 3,53 (ЗН, с, скрытый), 3,27 (ЗН, с), 3,25 (ЗН, с), 2,06 (ЗН,с).
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метоксипиридиния
Rt=3,49 мин,
m/z=577,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,72 (1Н, шир.с), 9,16-9,11 (2Н, м), 8,46 (1,ЗН, с, формиат), 8,17 (1Н, шир.с), 7,98-7,79 (5Н, м), 7,76-7,71 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, J=l,l Гц), 6,47-6,40 (2Н, м), 5,92 (1Н, д, J=15,4 Гц), 4,14 (ЗН, с), 3,57 (ЗН, с), 2,19 (ЗН, с) .
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3-гидроксиметилпиридиния
Rt=3,34 мин,
m/z=577,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,62 (1Н, шир.с), 9,35 (1Н, с), 9,24 (1Н, д, J=6,0 Гц), 8,60 (1Н, д, J=7,8 Гц), 8,44 (1,4 Н, с, формиат), 8,23-8,16 (2Н, м), 7,98-7,79 (5Н, м), 7,70 (1Н, д, J=l,2 Гц), 6,59 (1Н, д, J=15,2 Гц), 6,43 (1Н, с), 6,14 (1Н, д, J=15,2 Гц), 4,76 (2Н, с), 3,55 (ЗН, с, скрытый 2,19 (ЗН, с).
Смесь
экзо/эндо
изомеров
(V,
Формиат {1-{5-циано-2-[(R)-6 -метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-гидроксиметил-1-метилпиперидиния
Rt=3,30 мин,
m/z=597,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,44 (1Н, шир.с), 8,37 (1,4Н, с, формиат), 8,15-8,08 (1,6Н, м), 8, 05-7, 99 (1, 4Н, м) , 7,96-7,99 (4Н, м), 6,52, 6,38 (1Н, 2 х с), 5,17-4,96 (2Н, м), 4,01-3,81 (2Н, м) , 3,733,23 (4Н, м), 3,56, 3,53 (ЗН, 2 х с), 3,14, 3,06 (ЗН, 2 х с), 2, 08, 2, 06 (ЗН, 2 х с), 2,03-1,57 (5Н, м).
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}этоксикарбонилметилд иметиламмония
Rt=3,61 мин,
m/z=599,4 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,56 (1Н, шир.с), 8,41 (1,5 Н, с, формиат), 8,14 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,12 (1Н, шир.с), 8,04 (1Н, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 7,96-7,79 (4Н, м), 6,42 (1Н, с), 5, 33-5,24 (2Н, м) , 4,644,56 (2Н, м) , 4,29 (2Н, кв., J=7,l Гц), 3,54 (ЗН, с, скрытый 3,41 (ЗН, с), 3,36 (ЗН, с), 2,08 (ЗН, с), 1,28 (ЗН, т, J=7,2 Гц).
97*
с °- <\ у
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
Щ ЯМР (4 00 МГц, DMSO TFA-D
метоксикарбонил-7-метил-3-
добавленный) 8 8,14 (1,2Н,
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
с), 8,12 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,10 (1Н, шир.с), 8,04 (1Н,
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
дд, J=8,3, 1,6 Гц), 7,95-7,80
а]пиримидин-5-ил]бензил}(1,1-
Rt=3,38
(4Н, м) , 6,51 (1Н, с), 5,18
диоксогексагидро-1лямбда* 6*-
мин,
(1Н, д, J=14,0 Гц), 5,02 (1Н,
тиопиран-4-
m/z=659,3
д, J=14,0 Гц), 3,64-3,52 (2Н,
илметил)диметиламмония
[М] +
м), 3,56 (ЗН, с), 3,27 (ЗН, с), 3,23 (ЗН, с), 3,21-3,10 (4Н, м) , 2,56-2,51 (1Н, м, скрытый), 2,24-2,14 (2Н, м) , 2,10 (ЗН, с), 2,05-1,91 (2Н, м) .
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3,4-дигидрокси-1-метилпирролидиния
Rt=3,28 мин,
m/z=585,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,38 (1Н, шир.с), 8,47 (1,1Н, с, формиат), 8,19-8,06 (2Н, м) , 8,02-7,78 (5Н, м), 6,49-6,45 (1Н, 2 х с) , 5,95 (1Н, шир.с), 5,25, 5,10 (2Н, 2 х д, J=14,5 Гц, 1 х с), 4,49-4,37 (2Н, м) , 4,19-4,06 (2Н, м), 3,90 (1Н, д, J=5,7 Гц), 3,81-3,64 (2Н, м) , 3,53 (ЗН, с), 3,37, 3,17 (ЗН, 2 х с) , 2,09, 2,08 (ЗН, 2 х с).
Формиат 4 -{5-циано-2 -[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4, 3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4 -этилморфолин-4-ия
Rt=3,42 мин,
ra/z=583,3 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,59 (1Н, шир.с), 8,49 (1,2 Н, с, формиат), 8,14-7,99 (ЗН, м) , 7,97-7,76 (4Н, м) , 6,40 (1Н, с), 5,23-4, 97 (2Н, м) , 4,123,75 (7Н, м) , 3, 69-3, 57 (ЗН, м) , 3,56 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с), 1,45-1,34 (ЗН, м).
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-б-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-диметилкарбамоил-1-метилпиперазин-1-ия
Rt=3,38 мин,
m/z=639,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,69 (1Н, шир.с), 8,48 (1,3 Н, с, формиат), 8,16-8,06 (2Н, м), 8,04-7,99 (1Н, м), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,48 (1Н, с), 5,244,95 (2Н, м), 3,80-3,60 (7Н, м), 3,44-3,18 (ЮН, м) , 2,67 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с).
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}диметилкарбамоилмети лдиметиламмония
Rt=3,44 мин,
m/z=598,2 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,57 (1Н, шир.с), 8,39 (1,8 Н, с, формиат), 8,16-8,08 (2Н, м), 8,04-7, 99 (1Н, м) , 7,96-7,78 (4Н, м) , 6,42 (1Н, с), 5,515,23 (2Н, м) , 4,79-4, 56 (2Н, м), 3,53 (ЗН, с), 3,41 (ЗН, с), 3,34 (ЗН, с), 3,00 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, с), 2,06 (ЗН, с) .
и = г,
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)диметиламмония
Rt=3,46 мин,
m/z=674,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,58 (1Н, шир.с), 8,45 (1,5 Н, с, формиат), 8,15-8,06 (2Н, м) , 8,05-7,99 (1Н, м), 7,96-7,79 (4Н, м) , 6,37 (1Н, с), 5,274,81 (2Н, м) , 3, 98-3,79 (ЗН, м) , 3,54 (ЗН, с, скрытый), 3,22 (ЗН, с), 3,09 (ЗН, с), 2,91 (ЗН, с), 2, 92-2, 80 (2Н, м) , 2, 48-2,39 (2Н, м) , 2,09 (ЗН, с), 2,07-1,91 (2Н, м).
Формиат {5-циано-2-[ (R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиримидин-5-
ил]бензил}диметилоксетан-3-
илметиламмония
Rt=3,32 мин,
m/z=583,3 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,60 (1Н, шир.с), 8,50 (1,2 Н, с, формиат), 8,14-8,06 (2Н, м), 8,04-7,99 (1Н, м), 7,95-7,78 (4Н, м), 6,50 (1Н, с), 5,134,87 (2Н, м), 4,77-4, 66 (2Н, м), 4,59-4,50 (2Н, м) , 3,983,74 (ЗН, с), 3,54 (ЗН, с), 3,15 (ЗН, с), 3,11 (ЗН, с), 2,07 (ЗН, с).
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил- 3 -оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил-(3-метилкарбамоилпропил)аммония
Rt=3,28 мин,
m/z=612,3 [М] +
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,42 (1Н, шир.с), 8,38 (1,5Н, с, формиат), 8,09-8,07 (1Н, м), 8,05 (1Н, шир.с), 7,99-7,94 (1Н, м), 7,90-7,74 (5Н, м), 6,42 (1Н, с), 5,08-4,88 (2Н, м), 3,52-3,46 (5Н, м, скрытый), 3,16 (ЗН, с), 3,11 (ЗН, с), 2,55 (ЗН, д, J 4,5 Гц), 2,202,14 (2Н, м), 2,08-1,99 (5Н, м) .
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил- 7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-диметилсульфамоилпропил)димети ламмония
Rt=3,52 мин,
m/z=662,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,50 (1Н, шир.с), 8,44 (1,5Н, с, формиат), 8,13-8,08 (2Н, м), 8,05-8,00 (1Н, м), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,48 (1Н, с), 5,184,98 (2Н, м), 3,68-3,60 (2Н, м), 3,54 (ЗН, с), 3,25 (ЗН, с), 3,22 (ЗН, с), 3,15 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,81 (6Н, с), 2,282,17 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с).
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метансульфонил-1-метилпиперазин-1-ия
Rt=3,40 мин,
m/z=646,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,62
(1Н, шир.с), 8,45 (1,4Н, с, формиат), 8,14-8,07 (2Н, м), 8,06-8,01 (1Н, м) , 7,95-7,79
(4Н, м) , 6,55 (1Н, с), 5,285,09 (2Н, м), 3, 96-3, 84 (2Н, м) , 3,80-3, 66 (4Н, м, скрытый), 3,57-3,43 (2Н, м, скрытый), 3,54 (ЗН, с), 3,27
(ЗН, с), 3,05 (ЗН, с), 2,07
(ЗН, с).
Формиат 5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония
Rt=3,26 мин,
m/z=587,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,52 (1Н, шир.с), 8,49 (1,2Н, с, формиат), 8,24-8,18 (1Н, м) , 8,11 (1Н, шир.с), 8,03-7,98 (1Н, м), 7,95-7,78 (4Н, м), 6,50 (1Н, с), 5,31-5,16 (2Н, м) , 4,06-3,79 (6Н, м) , 3,723,62 (2Н, м) , 3,53 (ЗН, с), 3,23 (ЗН, с), 2,05 (ЗН, с).
> о Т о
6,.
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-( метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4,4-дифтор-1-метилпиперидиния
Rt=3,52 мин,
m/z=603,2 [М] +
Ч ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,59 (1Н, шир.с), 8,41 (1,7Н, с, формиат), 8,14-8,08 (2Н, м) , 8,06-8,01 (1Н, м), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,55 (1Н, с), 5,285,11 (2Н, м) , 3, 94-3, 73 (5Н, м, скрытый), 3,54 (ЗН, с), 3,27 (ЗН, с), 2, 67-2,54 (1Н, м) , 2,46-2, 35 (2Н, м) , 2,06 (ЗН, с). (98007)
Формиат 4 -{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метил-[1,4]оксазепан-4-ия
Rt=3,37 мин,
m/z=583,4 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,25 (1Н, очень шир.с), 8,43 (1,4Н, с, формиат), 8,14 (1Н, д, J=l,3 Гц), 8,11 (1Н, шир.с), 8,058,01 (1Н, м), 7,95-7,79 (4Н, м), 6,46 (1Н, с), 5,22-5,05 (2Н, м), 4,09-3,87 (4Н, м), 3,82-3,63 (4Н, м), 3,54 (ЗН, д, J=2,8 Гц), 3,25 (ЗН, м), 2,312,19 (1Н, м), 2,15-2,10 (1Н, м), 2,06 (ЗН, д, J=l,9).
0 > Г о о о- bAV
HN I У
Формиат {5-циано-2 -[(R)- 6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-метоксипропил)диметиламмония
Rt=3,49 мин,
m/z=585,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,61 (1Н, шир.с), 8,44 (1,4Н, с, формиат), 8,12 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,11 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,95-7,78 (4Н, м) , 6,47 (1Н, с), 5,13 (1Н, д, J=14,2 Гц), 4,96 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,66-3, 59 (2Н, м) , 3,53 (ЗН, с), 3,47 (2Н, т, J=5,7 Гц), 3,30 (ЗН, с), 3,21 (ЗН, с), 3,16 (ЗН, с), 2,19-2,09 (2Н, м) , 2, 07 (ЗН, с) .
HN j
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3 -метансульфонилпропил)диметилам мония
Rt=3,36 мин,
m/z=633,2 [М] +
гН ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,63 (1Н, шир.с), 8,53 (1Н, с, формиат), 8,12 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,11 (1Н, шир.с), 8,03 (1Н, дд, J=8,2, 1,6 Гц), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,49 (1Н, с), 5,15 (1Н, д, J=14 Гц), 5,04 (1Н, д, J=14 Гц), 3,693,61 (2Н, м) , 3,55 (ЗН, с), 3,28-3,19 (8Н, м) , 3,06 (ЗН, с), 2,35-2,22 (2Н, м), 2,07 (ЗН, с) .
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-диметил-(1-метилпиперидин-4-ил)аммония
Rt=2,76 мин,
m/z=610,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,47 (1Н, шир.с), 8,37 (2Н, с, формиат), 8,11 (1Н, д, J=l,7 Гц), 8,09 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,95-7,91 (1Н, м), 7,90-7,74 (ЗН, м) , 6,36 (1Н, с), 5,18 (1Н, д, J=14,2 Гц), 4,86 (1Н, д, J=14,2 Гц), 3,76-3,66 (2Н, м), 3,53 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 3,09-2,99 (2Н, м), 3,05 (ЗН, с), 2,31-2,24 (2Н, м), 2,22 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 2,04-1,87 (ЗН, м).
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}диметилпиперидин-4-иламмония
Rt=2,79 мин,
m/z=596,2 [М] +
1,7 7, 90-с) , 4,85 ¦3,75 (2Н,
Гц) , 7,79 5,13 (1Н, (ЗН, с,
(1Н, Гц) , 3,853,53 -3,17 3,03
м, м) ,
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO) 6 11,48 (1Н, шир.с), 8,35 (2Н, с, формиат), 8,12 (1Н, д, J=l,6 Гц), 8,09 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,2, 7,95-7,91 (1Н, м) , (ЗН, м) , 6,36 (1Н, д, J=14,3
(2Н, м), (ЗН, с), скрытый), 2,09 (ЗН,
д, J=14,3 Гц), м, скрытый), скрытый), 3,24 3,15 (ЗН, с), 2,60-2,53 (2Н, 2,29-2,20 (2Н,
с), 1,82-1,65 (2Н, м)
Формиат {5-циано-2-[(R)-6-
метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]бензил}диметил(тетрагидропи ран-4-ил)аммония
Rt=3,41 мин,
m/z=597,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,56 (1Н, шир.с), 8,42 (1,5Н, с, формиат), 8,13 (1Н, д, J=l,8 Гц), 8,09 (1Н, шир.с), 8,03 (1Н, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,95-7,91 (1Н, м) , 7,90-7,79 (ЗН, м) , 6,37 (1Н, с), 5,18 (1Н, д, J=14,2 Гц), 4,87 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,17-4,09 (2Н, м) , 4,06-3, 97 (1Н, м) , 3,54 (ЗН, с), 3,42 (2Н, т, J=ll,6 Гц), 3,19 (ЗН, с), 3,05 (ЗН, с), 2,25 (2Н, т, J=ll Гц), 2,09 (ЗН, с), 2, 05-1, 89 (2Н, м) .
Формиат 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8- (3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-1-(3-цианопропил)пирролидиния
Rt=3,52 мин,
m/z=606,3 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,50 (1Н, шир.с), 8,44 (1,4Н, с, формиат), 8,14-8,06 (2Н, м) , 8,02-7,97 (1Н, м), 7,95-7,79 (4Н, м) , 6,35 (1Н, с), 5,215,07 (2Н, м) , 3, 93-3,75 (4Н, м) , 3, 62-3, 53 (5Н, м, скрытый), 2,66 (2Н, т, J 7,3 Гц), 2,29-2,14 (2Н, м), 2,122,02 (7Н, с).
Что касается получения третичных аминов, см. промежуточные соединения 27-32.
Пример 116.
Бромид 1-{5-циано-2-[(Я)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиримидин-5-ил] бензил} пиридиния.
Раствор промежуточного соединения 14 (1,30 г, 2,37 ммоль) в MeCN (10 мл) обрабатывали пиридином (1,91 мл, 23,72 ммоль) и нагревали при 50°C в течение 3 ч. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме, неочищенный продукт распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (25 мл), и водный слой отделяли и лиофилизировали, получая требуемый продукт в виде белого электростатического твердого остатка.
LC-MS (способ 3): Rt=3,42 мин, m/z=547,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,39 (1Н, шир.с), 9,35 (2Н, д, J=6,4 Гц), 8,69 (1Н, т, J=7,8 Гц), 8,24 (2Н, м), 8,18 (1Н, шир.с), 8,04-7,89 (3H, м), 7,88-7,79 (2Н, м), 7,79-7,75 (1Н, м), 6,56 (1Н, д, J=15,3 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,14 (1Н, д, J=15,1 Гц), 3,55 (3H, с) и 2,18 (3H, с).
Следующие соединения получали из промежуточного соединения 14, применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 116, применяя подходящую кислоту, получая требуемую IRA-458 смолу (см. пример 42 для способа четвертичного обмена), и получали требуемые соединения в виде белых электростатических твердых остатков:
Бромид бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония.
N-бензилдиметиламин (1,80 мл, 12,0 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (1,26 г, 2,36 ммоль) в MeCN (8 мл) и толуоле (4 мл), содержащемся в большой микроволновой пробирке. Ее герметично закрывали и нагревали при 50°C при перемешивании в течение 21 ч. Растворители удаляли в вакууме, и полученный в результате зеленый остаток растирали с Et2O. Органические растворители сливали, остаток суспендировали в EtOAc (50 мл) в течение 1 ч, затем фильтровали и сушили в вакууме, получая грязно-белый твердый остаток. Полученный в результате твердый остаток распределяли между водой и [1:1] смесью EtOAc/Et2O, мутную водную фазу отделяли, продували потоком воздуха, удаляя остатки летучих растворителей. Добавляли MeCN (25 мл), и полученный в результате раствор лиофили-зировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого электростатического твердого остатка (0,66 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,72 мин, m/z=603,4 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,36 (1Н, шир.с), 8,17 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,11 (1Н, шир.с), 8,04 (1Н, дд, J=1,6, 8,3 Гц), 7,95-7,85 (3H, м), 7,84-7,78 (1Н, м), 7,66-7,60 (2Н, м), 7,58-7,51 (3H, м), 6,50 (1Н, с), 5,27 (1Н, д, J=14,5 Гц), 5,03 (1Н, д, J=14,1 Гц), 4,87 (1Н, д, J=12,4 Гц), 4,75 (1Н, д, J=12,4 Гц), 3,50 (3H, с) 3,14
(3H, с), 3,12 (3H, с) и 2,08 (3H, с). Пример 121.
Бензолсульфонат бензил-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 120 (0,53 г, 0,77 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, и получали требуемое соединение в виде белого электростатического твердого остатка. Его суспендировали в воде (5,0 мл) с нагреванием при 45°C, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и сушили в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (0,32 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,69 мин, m/z=603,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11,36 (1Н, шир.с), 8,17 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,10 (1Н, шир.с), 8,04 (1Н, дд, J=1,6, 8,3 Гц), 7,95-7,85 (3H, м), 7,84-7,78 (1Н, м), 7,66-7,51 (7Н, м), 7,34-7,26 (3H, м), 6,49 (1Н, с), 5,26 (1Н, д, J=14,5 Гц), 5,02 (1Н, д, J=14,1 Гц), 4,86 (1Н, д, J=12,4 Гц), 4,74 (1Н, д, J=12,4 Гц), 3,50 (3H, с) 3,14 (3H, с), 3,11 (3H, с) и 2,08 (3H, с).
Пример 122.
Бромид 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 14 (1,20 г, 2,19 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 120. Получистый твердый остаток дополнительно перемешивали в EtOAc (30 мл) при 40°C в течение 2 ч и озвучивали в течение 5 мин. Полученный в результате твердый остаток фильтровали, получая бежевый остаток на фильтре, который растворяли в MeCN/H2O (10 мл) и лиофилизировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого электростатического твердого остатка (0,43 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,33 мин, m/z=569,2 [М]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 11,36 (1Н, с), 8,15-8,08 (2Н, м), 8,04 (1Н, дд, J=8,2, 1,7 Гц), 7,957,79 (4Н, м), 6,55 (1Н, с), 5,24 (1Н, д, J=14,1 Гц), 5,11 (ш, д, J=14,1 Гц), 4,10-3,92 (4Н, м), 3,91-3,79 (2Н, м), 3,64-3,54 (2Н, м, скрытый), 3,54 (3H, с), 3,28 (3H, с) и 2,07 (3H, с).
Бромид 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
Пример 123.
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 122 (0,47 г, 0,72 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42. Получистый твердый продукт дополнительно очищали ВЭЖХ (система 1), и затем лиофилизировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка (0,23 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,33 мин, m/z=569,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 11,36 (1Н, с), 8,14-8,08 (2Н, м), 8,03 (1Н, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,957,78 (4Н, м), 7,62-7,57 (2Н, м, безилат), 7,34-7,27 (3H, м, безилат), 6,54 (1Н, с), 5,22 (1Н, д, J=14,2 Гц), 5,10 (1Н, д, J=14,2 Гц), 4,09-3,91 (4Н, м), 3,91-3,79 (2Н, м), 3,64-3,54 (2Н, м, скрытый), 3,54 (3H, с), 3,27 (3H, с) и 2,07 (3H, с).
Пример 124.
Бромид 4-{5 -циано-2-[(Я)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия.
Заявленное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 14 (0,76 г, 1,38 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 120. C18 Isolute картридж (50 г) предварительно уравновешивали элюированием MeCN (150 мл), с последующим элюированием 75%-0,5% MeCN в 0,01 М водном HBr (100 мл). Неочищенный продукт (650 мг) растворяли в 0,5% MeCN: 0,01 M HBr (10 мл), загружали на картридж и элюировали 0,5%-40% MeCN в 0,01 М водном HBr.
Заявленное в заголовке соединение получали в виде электростатического твердого остатка после лиофи-
лизации (0,42 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,26 мин, m/z=571,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 11,36 (1Н, шир.с), 8,14 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,11 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,95-7,78 (4Н, м), 6,49 (1Н, с), 5,12 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,97 (1Н, д, J=14,0 Гц), 3,68-3,60 (2Н, м), 3,59-3,53 (2Н, м, скрытый), 3,53 (3H, с), 3,22 (3H, с), 3,17 (3H, с), 2,07 (3H, с) и 2,07-1,97 (2Н, м), ОН не наблюдается.
Пример 125.
Бромид 4-{5 -циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 124 (0,72 г, 1,31 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42. Получистый твердый продукт дополнительно очищали ВЭЖХ (система 1), и затем лиофилизировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка (0,23 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,27 мин, m/z=571,3 [М]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 11,36 (1Н, шир.с), 8,12 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,10 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,2, 1,6 Гц), 7,95-7,78 (4Н, м), 7,62-7,57 (2Н, м, безилат), 7,34-7,27 (3H, м, безилат), 6,48 (1Н, с), 5,11 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,96 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,85 (1Н, шир.с), 3,68-3,60 (2Н, м), 3,59-3,53 (2Н, м, скрыт), 3,53 (3H, с), 3,21 (3H, с), 3,16 (3H, с), 2,07 (3H, с) и 2,07-1,97 (2Н, м).
Пример 126.
Бензолсульфонат {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 9 (0,85 г, 1,37 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42. Получистый твердый продукт дополнительно очищали ВЭЖХ (система 1), и затем лиофилизировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка (0,90 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,27 мин, m/z=571,3 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 11,36 (1Н, шир.с), 8,12 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,10 (1Н, шир.с), 8,02 (1Н, дд, J=8,2, 1,6 Гц), 7,95-7,78 (4Н, м), 7,62-7,57 (2Н, м, безилат), 7,34-7,27 (3H, м, безилат), 6,48 (1Н, с), 5,11 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,96 (1Н, д, J=14,0 Гц), 4,85 (1Н, шир.с), 3,68-3,60 (2Н, м), 3,59-3,53 (2Н, м, скрытый), 3,53 (3H, с), 3,21 (3H, с), 3,16 (3H, с), 2,07 (3H, с) и 2,07-1,97 (2Н, м).
Пример 127.
Бензолсульфонат {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония.
Заявленное в заголовке соединение получали из примера 107 (0,60 г, 0,95 ммоль), применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, и получали заявленное в заголовке соединение в виде белого электростатического твердого остатка (0,54 г).
LC-MS (способ 3): Rt=3,28 мин, m/z=587,2 [M]+.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6): 5 11,36 (1Н, шир.с), 8,23-8,18 (1Н, м), 8,11 (1Н, шир.с), 8,03-7,98 (1Н, м), 7,95-7,78 (4Н, м), 7,61-7,56 (2Н, м, безилат), 7,34-7,27 (3H, м, безилат), 6,50 (1Н, с), 5,47-5,39 (2Н, м, 2хОН), 5,30-5,13 (2Н, м), 4,06-3,79 (6Н, м), 3,72-3,62 (2Н, м), 3,53 (3H, с), 3,23 (3H, с), 2,05 (3H, с).
Способ В для промежуточного соединения 4Ь.
(4Ь)
Метиловый эфир (S)-5-(2-бром-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
3-Бром-4 -дибр омметилбензойная кислота.
3-Бром-4-метилбензойную кислоту (910 г, 4,23 моль, 1,0 экв.) и NBS (2010 г, 11,29 моль, 2,67 экв.) растворяли в DCM (8,5 л) в 20 л колбе с фланцем, снабженной механическим мешальником. Затем, добавляли суспензию AIBN (50 г, 0,3 моль, 0,07 экв.) в DCM (1 л) и смесь облучали ярким светом (500Вт) с обратным холодильником в атмосфере N2. Внутреннюю температуру реакции повышали с 17 до 41°C, и первоначальная белая суспензия превращалась в бледно-оранжевую суспензию по мере достижения ею слабого кипения. Через 72 ч реакция завершалась, добавляли воду (5 л) к мутному оранжевому раствору, который перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Оранжевую двухфазную смесь оставляли на ночь и затем концентрировали в вакууме, получая оранжевый дистиллят и суспендированное твердое вещество. Затем, твердый остаток собирали фильтрованием, промывали водой (2 л) и сушили в вакууме в течение 2 ч, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого сырого твердого остатка (1860 г).
LC-MS (способ 1): Rt=3,39 мин, m/z 369, 371, 373, 375 [М-Н].
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO): 5 8,14-8,03 (3H, м), 7,36 (1Н, с).
Промежуточное соединение 34.
CU,OH
3-Бром-4-формилбензойная кислота.
Промежуточное соединение 33 (1860 г, 4,23 моль, 1,0 экв.) суспендировали в воде (5 л), и суспензию нагревали до внутренней температуры 40°C. Затем, добавляли маленькими порциями твердый Na2CO3 (1460 г, 13,77 моль, 3,25 экв.) в течение 20 мин. При первоначальном добавлении образовывалась пена, поэтому добавляли EtOAc (0,2 л) для удаления пены и подавления любого последующего пенооб-разования. После завершения добавления коричневую суспензию нагревали при 90°C в течение 40 мин, затем перемешивали при 90°C в течение 90 мин, затем охлаждали до 40°C в течение 90 мин. Добавляли EtOAc (1,5 л), с последующим добавлением водной концентрированной HCl через капельную воронку (0,7 л), что приводило в результате к интенсивному выделению газообразного CO2 и упаривания большей части EtOAc. Добавляли дополнительный EtOAc (1 л), смывая пенообразный продукт с холодильника и стенок колбы, затем добавляли дополнительный EtOAc (0,3 л), и густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем, суспензию нагревали до 40°C и добавляли дополнительное количество водной концентрированной HCl через капельную воронку при энергичном перемешивании в течение 45 мин, что приводило в результате к выделению газообразного CO2, упариванию большей части EtOAc и образованию твердого остатка. Перемешивание прекращали, и твердый остаток плавал наверху водной смеси (рН 1). Большую часть водного слоя отделяли (приблизительно 5 л), и затем добавляли 2-MeTHF (5 л). Затем, прозрачный водный слой удаляли, и органический слой разбавляли до 10 л дополнительным количеством 2-MeTHF и нагревали до 50°C, получая темно-оранжевый раствор. Затем, органический слой промывали 1 M HCl (0,5 л), упаривали и азеотропно упаривали с толуолом, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого остатка (960,3 г).
LC-MS (способ 4): Rt 2,73 мин, m/z 227, 229 [М-Н].
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO): 5 10,26 (1Н, д, J=0,8 Гц), 8,20 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,08-8,04 (1Н, м), 7,95 (1Н, д, J=8,0 Гц).
Метиловый эфир 4-(2-бром-4-карбоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1 -(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-
Промежуточное соединение 35.
тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 34 (458 г, 2 моль, 1,0 экв.), метилацетоацетат (274,4 г, 255 мл, 2,36 моль, 1,18 экв.) и 3-трифторметилфенилтиомочевину (519 г, 2,36 моль, 1,18 экв.) загружали в 10 л реактор с рубашкой в атмосфере N2, и суспендировали в THF (4,6 л) и при перемешивании, охлаждали до -10°C (внутренняя температура -3°C). Полифосфорную кислоту (1650 г, 3,6 эквивалентов по весу) предварительно нагревали в водяной бане при 50°C, затем добавляли одной порцией, что приводило в результате к непосредственному экзотермическому эффекту, и внутреннюю температуру повышали до 19°C. Затем, полученную в результате оранжевую смесь нагревали до 75°C с шагом повышения 10°C до слабого кипения, и реакцию перемешивали при данной температуре в течение 20 ч. Затем, реакцию охлаждали до 20°C и большую часть THF удаляли в вакууме, получая темно-оранжевое вязкое масло, которое затем разбавляли водой (5 л) и Et2O (5 л). Водный слой отделяли и экстрагировали снова Et2O (2х2 л), и затем объединенные органические слои промывали водой (1 л), соляным раствором (1 л) и сушили (Na2SO4), и фильтровали через целит, удаляя любые тонкодисперсные частицы. Затем, отфильтрованный раствор концентрировали в вакууме, получая вязкую оранжевую смолу, которую суспендировали в Et2O (приблизительно 1,5 л) и оставляли в течение ночи. Полученную в результате суспензию фильтровали, и собранный твердый остаток промывали Et2O (0,5 л) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C (8 мбар) в течение 4 дней, получая заявленное в заголовке соединение (754 г).
LC-MS (способ 1): Rt 3,52 мин, m/z 529, 531 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO): 5 10,15 (1Н, д, J=3,5 Гц), 8,11 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,05 (1Н, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,92-7,64 (5Н, м), 5,80 (1Н, д, J=2,9 Гц), 3,53 (3H, с), 2,07 (3H, с). Промежуточное соединение 36.
Метиловый эфир (S)-4-(2-бром-4-карбоксифенил)-6-метил-2-тиоксо-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 35 (151,7 г, 0,29 моль, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (2 л) и нагревали до 80°C. Полученную в результате суспензию фильтровали, удаляя любые неорганические вещества, и прозрачный раствор снова нагревали до 80°C и добавляли (+)-цинхонин (88 г, 0,29 моль, 1,0 экв.), получая в результате прозрачный раствор. Полученную в результате смесь медленно охлаждали и кристаллизовали. Через 3 ч полученный в результате твердый остаток фильтровали и промывали холодным диок-саном. Твердый остаток суспендировали в горячем диоксане (85°C), охлаждали и кристаллизовали в течение ночи. Полученные в результате кристаллы отфильтровывали, промывали холодным диоксаном и твердый остаток снова перекристаллизовывали из горячего диоксана. Конечный твердый остаток после перекристаллизации отфильтровывали и сушили на воздухе, получая (+)-цинхониновую соль промежуточного соединения в виде белого твердого остатка 83,2 г (68%).
Оптическую чистоту выделенной (+)-цинхониновой соли определяли распределением между 1 M HCl и EtOAc; органический слой отделяли, концентрировали в вакууме, и затем растворяли в 20% IPA/н-гептан с 0,1% TFA и подвергали хиральной анатилитческой ВЭЖХ (ChiralPak IA, 5 мкм 4,6x250 мм), элюируя 20% IPA/н-гептан (+ 0,1% TFA) при 1 мл/мин и длине волны 254 нм. Рацемический продукт также проверяли хиральной ВЭЖХ; время удерживания 14,8 и 42,5 мин наблюдали для рацемического образца, и требуемый энантиомер элюировали при 42,5 мин и находили, что он имел энантиомерный избыток более чем 99,5%.
(+)-Цинхониновую соль промежуточного соединения (83,2 г, 101,75 ммоль) высвобождали распределением между EtOAc (1 л) и 1 M HCl (1 л). Водный слой экстрагировали снова EtOAc (2х0,5 л), и объединенные органические слои промывали 1 M HCl (0,5 л), затем соляным раствором (0,25 л), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (45,45 г).
Метиловый эфир (S)-4-(2-бром-4-карбамоилфенил)-6-метил-2-тиоксо-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 36 (93,8 г, 0,18 моль) растворяли в THF (1 л) и добавляли порциями 1,1'-карбонилдиимидазол (57,5 г, 0,35 моль, 2,0 экв.), и перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем, добавляли по каплям водный раствор аммиака (33%, 330 мл), обеспечивая, чтобы внутренняя температура не превышала 10°C (при начале добавления наблюдали экзотермический эффект). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли соляной раствор, и слои разделяли. Органическую фазу промывали водной 1 M HCl (2х) и кислый слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (87,3 г).
LC-MS (способ 2): Rt 3,44 мин, m/z 528, 530 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO): 5 10,12 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,12 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, J=1,7 Гц), 7,96 (1Н, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 7,88-7,77 (2Н, м), 7,75-7,63 (3H, м), 7,54 (1Н, с), 5,78 (1Н, с), 3,54 (3H, с), 2,07 (3H, с). Промежуточное соединение 38.
Метиловый эфир (S)-4-(2-бром-4-цианофенил)-6-метил-2-тиоксо-1-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 37 (87,3 г, 0,165 моль) растворяли в DMF (400 мл) и охлаждали до 0-5°C в ледяная бане. Затем, добавляли по каплям оксихлорид фосфора (62,0 г, 37,0 мл, 2,5 экв.), обеспечивая, чтобы внутренняя температура не превышала 10°C. После завершения добавления желтый раствор перемешивали при 0-5°C в течение 15 мин, затем выливали в смесь твердого 2 М Na2CO3 и льда. Образовывался желтый осадок, суспензию выдерживали в течение 1 ч, затем твердый остаток фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу над P2O5 при 40-45°C. ЯМР анализ полученного продукта все еще показал оставшееся исходное соединение, поэтому реакцию повторяли снова, применяя дополнительные 20 мл оксихлорида фосфора. ЯМР полученного в результате твердого остатка показал, что продукт является продуктом присоединения POCl3. Следовательно, твердый остаток растворяли в абсолютном EtOH (1000 мл), и суспензию нагревали для облегчения растворения. Затем, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (250 мл) и смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 2 ч. Затем, полученную в результате смесь выливали в воду (500 мл) и полученный в результате белый твердый остаток отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая заявленное в заголовке соединение (77,5 г).
LC-MS (способ 2): Rt 3,94 мин, m/z 510, 512 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO): 5 10,18 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,24 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц), 7,89-7,76 (3H, м), 7,74-7,64 (2Н, м), 5,8 (1Н, с), 3,53 (3H, с), 2,06 (3H, с).
Метиловый эфир (S)-5-(2-бром-4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 4b).
Промежуточное соединение 38 (49,8 г, 98 ммоль) растворяли в DCM (830 мл), добавляли 2,6-лутидин (32,4 мл, 278 ммоль, 2,85 экв.), и раствор охлаждали до 2°C. Затем, при перемешивании медленно добавляли трифосген (9,17 г, 30,9 ммоль, 0,32 экв.) в течение 3 мин. Через 5 мин реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 25 мин. Реакцию охлаждали до 8°C, и затем рас- 91
твор переносили через канюлю к охлажденной смеси (7°C) раствора гидразина (1 M в THF, 278 мл) и MeCN (250 мл). Реакцию перемешивали при 7°C в течение дополнительных 10 мин, и затем нагревали до комнатной температуры. Через 2,25 ч реакционную смесь промывали водой, затем 50% насыщенным соляным раствором, и органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную в результате смолу азеотропно упаривали с толуолом и растирали с Et2O (200 мл), получая твердый остаток, который отфильтровывали, промывали Et2O и сушили, получая заявленное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого остатка (31,75 г). LC-MS (способ 5): Rt 3,51 мин, m/z 534, 536 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCb): 5 8,36 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,83-7,79 (1Н, м), 7,73 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,65-7,60 (2Н, м), 7,59-7,50 (2Н, м), 6,39 (1Н, д, J=1,0 Гц), 3,62 (3H, с), 2,25 (3H, д, J=1,0 Гц).
Хиральную чистоту анализировали Chiralpak IC хиральной ВЭЖХ колонкой (размер частиц 5 мкм, 5% MeOH/DCM, скорость потока 5 мл/мин) и получали Rt=5,83 мин (энантиомерный избыток 100%). Рацемический образец (промежуточное соединение 4) давал Rt для первого и второго элюирующихся энантиомеров 3,58 и 5,85 мин соответственно.
Следующие соединения получали из примера 49, применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, применяя подходящую кислоту, получая требуемую IRA-458 смолу, и получали требуемые соединения в виде белых электростатических твердых остатков:
Пример
Структура
Название
LC-MS
(способ 3)
ЯМР
0 К,
2-гидроксиэтансульфонат 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,А]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния
Rt=3,48 мин,
m/z=561,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,38 (1Н, шир.с), 9,10 (2Н, д, J=5,6 Гц), 8,67 (1Н, т, J=7,7 Гц), 8,23 (2Н, т, J=7,2 Гц), 8,15 (1Н, шир.с), 7,977,87 (2Н, м), 7,86-7,80 (1Н, м), 7, 79-7,70 (2Н, м) , 7,61 (1Н, м) , 6,43 (1Н, с), 5,265,07 (2Н, м), 4,45 (1Н, т, J=5,7 Гц), 3,97-3,84 (1Н, м), 3,62 (2Н, кв., J=6,6 Гц), 3,65-3,52 (1Н, м, скрытый), 3,49 (ЗН, с), 2,60 (2Н, т, J=6,8 Гц), 2,16 (ЗН, с).
129
Метансульфонат 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)пиридиния
Rt=3,48 мин,
m/z=561,2 [М] +
ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO) 5 11,39 (1Н, шир.с), 9,10 (2Н, д, J=5,5 Гц), 8,67 (1Н, т, J=7,9 Гц), 8,23 (2Н, т, J=7,2 Гц), 8,15 (1Н, шир.с), 7,977,87 (2Н, м), 7,86-7,80 (1Н, м) , 7,79-7,70 (2Н, м) , 7,62
(1Н, м) , 6,43 (1Н, с), 5,255,09 (2Н, м) , 3, 97-3, 84 (1Н, м) , 3, 65-3, 52 (1Н, м) , 3,49
(ЗН, с), 2,30 (ЗН, с), 2,16
(ЗН, с).
Следующие соединения (примеры 131 и 132) получали из примера 47 и пример 133 получали из примера 48, применяя способ, аналогичный способу, применяемому для примера 42, применяя подходящую кислоту, получая требуемую IRA-458 смолу, и получали требуемые соединения в виде белых электростатических твердых остатков:
LC-MS
Пример
Структура
Название
(способ
ЯМР
Щ ЯМР (4 00 МГц, DMSO) 5
11,30 (1Н, шир.с), 8,13 (1Н,
шир.с), 7, 95-7, 88 (2Н, м) ,
2-гидроксиэтансульфонат (2-{5-
7,85-7,80 (2Н, м), 7,76 (1Н,
циано-2-[(R)-6-
дд, J=8,l, 1,7 Гц), 7,71
> S А о AJ
метоксикарбонил-7-метил-3-
Rt=3,48
(1Н, д, J=8,1 Гц), 6,26 (1Н,
131
оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
мин,
m/z=561,2
с), 4,44 (1Н, т, J=5,7 Гц, изоэтионат), 4,01-3,93 (1Н,
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-
[М] +
м) , 3, 78-3, 64 (2Н, м) , 3,62
а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)триметиламмония
(2Н, дт, J=6,7, 5,7 Гц, изоэтионат), 3,53 (ЗН, с), 3,45-3,34 (1Н, м), 3,21 (9Н, с), 2,59 (2Н, т, J=6,7 Гц, изоэтионат), 2,16 (ЗН, с).
1° "
Метансульфонат (2-{5-циано-2-[(R)- 6-метоксикарбонил-7-метил-З-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)триметиламмония
Rt=3,48 мин,
m/z=561,2 [М] +
Щ ЯМР (400 МГц, DMSO) 5 11,30 (1Н, шир.с), 8,13 (1Н, шир.с), 7, 95-7,88 (2Н, м) , 7,85-7,80 (2Н, м), 7,76 (1Н, дд, J=8,l, 1,7 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,l Гц) , 6,26 (1Н, с), 4,01-3,93 (1Н, м), 3,783,63 (2Н, м) , 3,53 (ЗН, с), 3,43-3,34 (1Н, м), 3,21 (9Н, с), 2,29, (ЗН, с, мезилат), 2,16 (ЗН, с).
133
Хлорид (2 -{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-
тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-
ил]фенил}этил)триметиламмония
Rt=3,50 мин,
m/z=561,3 [М] +
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO) 8 11,32 (1Н, шир.с), 8,13 (1Н, шир.с), 7, 95-7,88 (2Н, м) , 7,85-7,80 (2Н, м), 7,76 (1Н, дд, J=8,l, 1,7 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,26 (1Н, с), 4,02-3,94 (1Н, м), 3,793,63 (2Н, м) , 3,53 (ЗН, с), 3,43-3,36 (1Н, м), 3,21 (9Н, с), 2,16 (ЗН, с).
Биологический анализ.
Соединения настоящего изобретения испытывали на активность в анализе на ферментативную активность человеческой нейтрофил-эластазы (HNE). HNE ферментный анализ.
Анализы проводили в 96-луночных планшетах в суммарном анализируемом объеме 100 мкл. Конечная концентрация фермента, эластазы, (эластаза человеческих лейкоцитов, Sigma E8140) составляла 0,00072 ед/мл. Пептидный субстрат (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem #324740) применяли при конечной концентрации 100 мкМ. Конечная концентрация DMSO составляла 1% в буфере для анализа (0,05 М Tris.HCl, 0,1 М NaCl, 0,1 М CaCl2, 0,0005% brij-35, pH 7,5). Ферментативную реакцию начинали добавлением фермента и выдерживали при 25°C в течение 30 мин. После выдерживания, реакцию прекращали добавлением ингибитора трипсина соевых бобов (Sigma T9003) при конечной концентрации 50 мкг/лунка. Флуоресценцию измеряли, применяя Molecular Devices спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции, применяя длину волны возбуждения 380 нм и длину волны излучения 460 нм.
Подтверждали эффект дозы каждого соединения, и эффект соединения в каждом эксперименте выражали в виде ингибирования в процентах контрольной флуоресценции фермента. Строили кривые зависимости от дозы и определяли активность соединений (IC50). Соединения испытывали по меньшей мере в двух отдельных экспериментах.
IC50 для испытуемых примеров, представляющих настоящее изобретение, показаны в следующей таблице:
где А представляет собой CH;
В представляет собой CH;
D представляет собой CH;
R1 выбран из списка, состоящего из
водорода;
(C1-C6)алкила;
NR7R8(C1-C6)алкила;
фенил(C1-C6)алкила, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено группой NR15R16(C1-^алют или ^R^R^n^-Q^ra^ группы -CH2(CH2)nOH; группы -(CH2)nCONR5R6; группы -(CH2XSO2NR5R6; группы -CH2-(CH2)nNR5SO2R6; группы -(CH2)t-(C6H4)-SO2(Cl-C4)алкил;
группы -(CH2)rSO2(C1-C4)алкил, где каждый (^-О^алки необязательно замещен группой -NR15R16 или -N+R15R16R17;
группы -SO2-фенил, где каждое фенильное кольцо необязательно замещено NR7R8(C1-C6)алкилом; и
группы -(CH2)n-W, где W представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, S или О, и которое необязательно замещено группой -SO^^-C^ram;
n равен 1, 2 или 3;
t равен 0, 1, 2 или 3;
r равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, NR16R15(C1-C6)алкила и N+R17R15R16(C1-C6)алкила;
R6 представляет собой водород или (Q-Q^iom;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилкарбонила, -SO2(C1-C4)алкила и NR16R15(C1-C6)алкила;
R8 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;
альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать (C5-C7)гетероциклоалкильную кольцевую систему, представляющую собой моноциклическую (C5-C7)циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероа-томом, выбранным из N, NH, S или О, которая необязательно замещена одной или более группами (C1-^алкал и оксо;
R16 представляет собой водород или (Q-Q^boui;
R15 представляет собой водород или (Q-Q^iom;
R17 представляет собой водород или (Q-Q^boui;
R3 представляет собой группу -C(O)-XR4;
X представляет собой двухвалентную группу -O-;
R4 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из водорода; (C1-C6)алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из R14O(C1-C6)алкила; NR18R19(C1-C6)алкила; -CONR21R20; C2-C6-алкенила, где C^Q-алкенил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR18R19; C2-C6-алкинила, где C2-C6-алкинил может быть необязательно замещен группой -ОН или -NR18R19; и группы
-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24,
или R2 представляет собой группу
¦+s> +A> ; AAn""
L Н,]У L H, JJ v p
2 2 ГЯ23
или R2 представляет собой группу
* + c4rG-r-c4;C-N+ /
1 Hjy lHJjH" \ /
R14 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, который может быть необязательно замещен группой (C1-C4)алкоксил;
R18 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R19 представляет собой водород или (Q-Q^iaui;
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкил-NR18R19; R21 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; j представляет собой целое число от 0 до 4; у представляет собой целое число от 0 до 4;
G представляет собой двухвалентный линкер, выбранный из группы, состоящей из -O-, -(SO2)-, NR25, связи, C2-C6-алкенилена, C2-C6-алкинилена, (C3-C6)циклоалкилена, моно- или бициклического ге-тероциклоалкилена, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, -[CONR25]- и -[NR25CO]-;
R25 представляет собой водород или (Q-Q^iaui;
R22 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами (C3-C6)циклоалкил, фенил, бензил, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27; (C3-C10)циклоалкила, который необязательно замещен одной или более группами -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27; и (C4-C7)гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклическую (C4-C7)циклоалкильную группу, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или О, который необязательно замещен одной или
более группами -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 или -SO2NR26R27;
R26 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R27 представляет собой водород или (Q-Q^iaui;
R23 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами -OR29, -SO2R29, -CO2R29, -CONR29R30 или -SO2NR29R30;
R24 представляет собой водород или (C1-C6)алкил, где (C1-C6)алкил необязательно замещен одной или более группами -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32 или -SO2NR31R32;
альтернативно, R23 и R24 вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, которая необязательно замещена одной или более группами -OR28, галоген, (C1-C6)алкил, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 или -SO2NR33R34; и где 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, или группу -SO2-;
или R22 вместе с R23, R24 и атомом азота, с которым они соединены, могут образовывать мостико-вую бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О;
R28 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R29 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R30 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R31 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R32 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R33 представляет собой водород или (Q-Q^iaui; R34 представляет собой водород или (Q-Q^iaui;
R38 представляет собой один или два необязательных заместителя, при каждом появлении выбранные из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкоксила, гидроксила, гидроксил-C1-C6-алкила, галогена, трифторметила, трифторметокси;
где, если присутствует одна или более групп N+R11R12R13- или N+R15R16R17-, они образуют четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, представляющим собой хлорид, бромид,
ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталинбиссульфонат, метансульфонат, ксинафоат;
и где группы R5-R38 и n могут иметь одинаковые или различные значения при каждом появлении, если присутствует более одной группы.
2. Соединение по п.1, где R2 выбран из группы -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R4 представляет собой (Q-Q^icffii.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой водород или группу -(CH2)rSO2(C1-C4)алкил;
5. Соединение по любому из пп.1-4, которое выбрано из группы, состоящей из:
метилового эфира 5-[4-циано-2-(4-гидроксибут-1 -инил)фенил] -7-метил-3 -оксо-8-(3 -
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5 - [4-циано -2-(3 -диметиламинопроп-1 -инил)фенил] -7 -метил-3 -оксо-8 -(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(3 -диметиламинопроп-1 -инил)фенил] -2-(3 -метансульфонилпропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
формиата (3-{5-циано-2-[2-(3-метансульфонилпропил)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-м-толил-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}проп-2-инил)триметиламмония;
метилового эфира 5-[4-циано-2-(3-диметиламинопропил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метилового эфира 5-(4-циано-2-диметиламинометилфенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
бромида {5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}триметиламмония;
хлорида (2-{5-циано-2-[6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензоиламино}этил)триметиламмония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}триметиламмония;
метилового эфира ^)-5-[4-циано-2-(3-диметилшиногфопил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}проп-2-инил)триметиламмония;
метилового эфира ^)-5-[4-циано-2-(3-диметиламиногфоп-1-инил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
йодида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)триметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)-(3 -метансульфонилпропил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)циклопропилметилдиметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)-(3 -гидроксипропил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)(3 -метоксипропил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]фенил}пропил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1 -(3 -{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)(4-гидроксициклогексил)диметиламмония;
формиата 4-(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-4-метилморфолин-4-ия;
формиата адамантан-1-ил-(3-{5-1щано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)аммония;
формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(3-гидроксипропил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}этилдиметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-1 -азонийбицикло [2,2,2]октана;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-1,4-диметилпиперазин-1 -ия;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-(4-гидроксициклогексил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1-{2-[^)-6-карбокси-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]-5-цианобензил}-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата бутил-{ 5 -циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-4-гидрокси-1 -метилпиперидиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-1 -метилпирролидиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-1 -метилпиперидиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-1 -(2-гидроксиэтил)пирролидиния;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-(3 -диметилкарбамоилпропил)диметиламмония;
формиата бензил-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;
бромида (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;
метилового эфира ^)-5-[4-циано-2-(5-гидроксипентил)фенил]-7-метил-3-оксо-8-(3-
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
бензолсульфоната (3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)триметиламмония;
формиата (5-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пентил)триметиламмония;
формиата (4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)триметиламмония;
формиата 1-(4-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}бутил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
бромида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;
бромида 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)пиридиния;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)пиридиния;
бромида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)пиридиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)пиридиния;
бензолсульфоната 1 -(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
хлорида 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)пиридиния;
2-гидроксиэтансульфоната 1 -(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
метансульфоната 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
тозилата 1-(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)-3 -гидроксиметилпиридиния;
формиата 1-(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}пропил)-3 -метилпиридиния;
формиата 1 -(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-2-метилпиридиния;
формиата 1 -(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)-3-гидроксиметилпиридиния;
формиата 3 -хлор-1-(3 -{ 5 -циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -
трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}пропил)пиридиния;
формиата бутил-(3 -{ 5 -циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)циклогексилдиметиламмония;
формиата 1 -(3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпирролидиния;
формиата 1 -(3-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-метилпиперидиния;
формиата 1 -(3 -{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-гидрокси-1-метилпиперидиния;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)диметилоксетан-3 -иламмония;
формиата (3-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония;
формиата 4-(2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-4-метилморфолин-4-ия;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметилкарбамоилметилдиметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-метоксипропил)диметиламмония,
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклобутилметилдиметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-(2-гидроксиэтил)пирролидиния;
формиата (2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)-(2-гидроксиэтил)диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил] фенил}этил)этилдиметиламмония;
формиата бензил-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклогексилметилдиметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)(3-гидроксипропил)диметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)диэтилметиламмония;
формиата (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)циклопропилметилдиметиламмония;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-1-азонийбицикло[2,2,2]октана;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-гидроксиметилпиридиния;
формиата 1-(2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)-3-метилпиридиния;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклобутилметилдиметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-илметил)аммония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-метоксиэтил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}циклопропилметилдиметиламмония;
формиата 3 -хлор-1-{5 -циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(2-гидроксиэтил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метоксипиридиния;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-3-гидроксиметилпиридиния;
формиата {1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-4-гидроксиметил-1 -метилпиперидиния;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}этоксикарбонилметилдиметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-(1,1-диоксогексагидро-1лямбда*6*-тиопиран-4-илметил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-3,4-дигидрокси-1-метилпирролидиния;
формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-4-этилморфолин-4-ия;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-4-диметилкарбамоил-1 -метилпиперазин-1 -ия;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}диметилкарбамоилметилдиметиламмония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}диметилоксетан-3 -илметиламмония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}диметил(3 -метилкарбамоилпропил)аммония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}(3 -диметилсульфамоилпропил)диметиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метансульфонил-1-метилпиперазин-1-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;
формиата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}-4,4-дифтор-1 -метилпиперидиния;
формиата 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метил-[1,4]оксазепан-4-ия;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метоксипропил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}(3-метансульфонилпропил)диметиламмония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}диметил( 1 -метилпиперидин-4-ил)аммония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}диметилпиперидин-4-иламмония;
формиата {5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}диметил(тетрагидропиран-4-ил)аммония;
бромида 1-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиримидин-5 -ил]бензил}пиридиния;
бензолсульфоната 1-{5 -циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3 -оксо-8-(3 -трифторметилфенил)
2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
тозилата 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
бромида бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;
бензолсульфоната бензил-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}диметиламмония;
бромида 4-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-4-метилморфолин-4-ия;
бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}триметиламмония;
2-гидроксиэтансульфоната 1-(2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;
метансульфоната 1-(2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;
хлорида 1-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}пиридиния;
бензолсульфоната {5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]бензил}-бис-(2-гидроксиэтил)метиламмония;
бензолсульфоната 1-(2-{5-циано-2-[^)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)пиридиния;
2-гидроксиэтансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;
метансульфоната (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония;
хлорида (2-{5-циано-2-[(R)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5-ил]фенил}этил)триметиламмония
и их фармацевтически приемлемых солей.
6. Соединение по любому из пп.1-5, которое представляет собой соединение формулы (I)', где абсолютная конфигурация углерода (1) представляет собой конфигурацию, показанную далее:
где R1, R2, R3, В, D и А имеют значения, определенные для соединений формулы (I).
7. Соединение по любому из пп.1-6 в виде фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
9. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте.
10. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде сухого порошка.
11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения заболевания или состояния, опосредованного человеческой нейтрофил-эластазой (HNE), выбранного из хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхоэктаза, хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, синдрома острой дыхательной недостаточности (ARDS), эмфиземы легких, эмфиземы, вызванной курением, кис-тозного фиброза, астмы, ринита, псориаза, атопического дерматита, неатопического дерматита, болезни Крона, язвенного колита или синдрома раздраженного кишечника.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028507
028507
- 1 -
- 1 -
028507
028507
- 1 -
- 1 -
028507
028507
- 1 -
- 1 -
028507
028507
- 1 -
- 1 -
028507
028507
- 1 -
- 1 -
028507
028507
- 2 -
- 3 -
028507
028507
- 4 -
- 3 -
028507
028507
- 3 -
- 3 -
028507
028507
- 7 -
- 7 -
028507
028507
- 21 -
- 21 -
028507
028507
- 34 -
028507
028507
- 37 -
- 37 -
028507
Промежуточное соединение 9.
028507
- 39 -
- 38 -
028507
Пример 9.
028507
Пример 9.
- 41 -
- 41 -
028507
028507
- 42 -
- 42 -
028507
028507
Промежуточное соединение 14.
- 47 -
- 48 -
028507
028507
- 50 -
- 50 -
028507
028507
- 51 -
- 51 -
028507
028507
- 51 -
- 51 -
028507
Пример 41.
028507
Пример 41.
- 54 -
- 54 -
028507
Пример 43.
028507
Пример 43.
- 55 -
- 55 -
028507
Промежуточное соединение 16.
028507
Промежуточное соединение 16.
- 56 -
- 56 -
028507
028507
- 57 -
- 57 -
028507
028507
Промежуточное соединение 22.
- 59 -
- 60 -
028507
028507
- 62 -
- 62 -
028507
028507
- 64 -
- 64 -
028507
028507
- 64 -
- 64 -
028507
028507
- 64 -
- 64 -
028507
028507
- 67 -
- 67 -
028507
Промежуточное соединение 26.
028507
- 69 -
- 68 -
028507
Промежуточное соединение 26.
028507
- 69 -
- 70 -
028507
Промежуточное соединение 26.
028507
- 69 -
- 70 -
028507
Промежуточное соединение 26.
028507
- 69 -
- 70 -
028507
Промежуточное соединение 26.
028507
- 69 -
- 70 -
028507
028507
- 71 -
- 71 -
028507
028507
Промежуточное соединение 31.
- 75 -
- 76 -
028507
028507
Промежуточное соединение 31.
- 75 -
- 76 -
028507
028507
Промежуточное соединение 31.
- 75 -
- 76 -
028507
028507
Промежуточное соединение 31.
- 77 -
- 76 -
028507
028507
Промежуточное соединение 31.
- 77 -
- 76 -
028507
028507
- 78 -
- 78 -
028507
028507
- 78 -
- 78 -
028507
028507
- 79 -
- 79 -
028507
028507
- 79 -
- 79 -
028507
028507
- 80 -
- 80 -
028507
028507
- 80 -
- 80 -
028507
028507
- 82 -
- 82 -
028507
028507
- 83 -
- 83 -
028507
028507
- 83 -
- 83 -
028507
Промежуточное соединение 33.
028507
- 89 -
- 88 -
028507
Промежуточное соединение 37.
028507
Промежуточное соединение 37.
028507
028507
- 92 -
- 92 -
028507
028507
- 92 -
- 92 -
028507
028507
- 92 -
- 92 -
028507
028507
- 92 -
- 92 -
028507
028507
- 94 -
- 94 -
028507
028507
- 94 -
- 94 -