EA 028495B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028495 Полный текст описания [**] EA201491870 20130412 Регистрационный номер и дата заявки US61/624,186 20120413 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2013/036474 Номер международной заявки (PCT) WO2013/155478 20131017 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ НА ОСНОВЕ (-)-ГАЛОФЕНАТА И КОЛХИЦИНА Название документа [8] A61K 31/221 Индексы МПК [US] Саха Гопал Чандра, [US] Лаван Брайан Эдвард, [US] Робертс Брайан К., [US] Макуэртер Чарльз А. Сведения об авторах [US] САЙМАБЭЙ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] САЙМАБЭЙ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028495b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения подагры, содержащая соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера, и колхицин.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофенат.

3. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофеновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количества указанного соединения и колхицина эффективны для приема один раз в сутки.

5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая от примерно 100 до примерно 1000 мг указанного соединения.

6. Пероральная фармацевтическая композиция по п.5, содержащая от примерно 200 до примерно 800 мг указанного соединения.

7. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,1 до примерно 2,0 мг колхицина.

8. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,3 до примерно 1,2 мг колхицина.

9. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 600 мг (-)-галофената и 0,6 мг колхицина.

10. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для лечения вспышек подагры, испытываемых субъектом.

11. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры, испытываемых субъектом.

12. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая предназначена для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения подагры, содержащая соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера, и колхицин.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофенат.

3. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофеновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количества указанного соединения и колхицина эффективны для приема один раз в сутки.

5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая от примерно 100 до примерно 1000 мг указанного соединения.

6. Пероральная фармацевтическая композиция по п.5, содержащая от примерно 200 до примерно 800 мг указанного соединения.

7. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,1 до примерно 2,0 мг колхицина.

8. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,3 до примерно 1,2 мг колхицина.

9. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 600 мг (-)-галофената и 0,6 мг колхицина.

10. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для лечения вспышек подагры, испытываемых субъектом.

11. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры, испытываемых субъектом.

12. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая предназначена для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.


Евразийское ои 028495 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. А61К 31/221 (2006.01)
2017.11.30
(21) Номер заявки 201491870
(22) Дата подачи заявки
2013.04.12
(54) ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ НА ОСНОВЕ (-)-ГАЛОФЕНАТА И КОЛХИЦИНА
(31) 61/624,186
(32) 2012.04.13
(33) US
(43) 2015.03.31
(86) PCT/US2013/036474
(87) WO 2013/155478 2013.10.17
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
САЙМАБЭЙ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
(US)
(72) Изобретатель:
Саха Гопал Чандра, Лаван Брайан Эдвард, Робертс Брайан К., Макуэртер Чарльз А. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2009151695 US-A1-20030220399 US-A1-20100137235
(57) Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от (+)-энантиомера, и колхицин. Композиция предназначена для лечения вспышек подагры. Композиция также предназначена для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры и для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.
Родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки США № 61/624186, поданной 13 апреля 2012 года, содержание которой включено в изобретение путем ссылки во всей полноте.
Уровень изобретения
Состояния, связанные с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурике-мия), включают связанные с отложением кристаллов урата расстройства, такие как подагрическая артро-патия и узлы (тофусы), мочекаменная болезнь (камни в мочевыводящих путях), уратная нефропатия, а также осложнения этих расстройств. Гиперурикемия связана с повышенным риском развития подагрической артропатии, и риск подагры возрастает по мере увеличения степени тяжести и продолжительности гиперурикемии. В дополнение к подагрической артропатии хроническая гиперурикемия может приводить к отложению кристаллов мочевой кислоты в мочевыводящих путях, в паренхиме и мягких тканях почек, в результате чего развивается мочекаменная болезнь, уратная нефропатия с хронической почечной недостаточностью и тофусы в мягких тканях соответственно. Вспышка подагры представляет собой симптом подагры, характеризующийся внезапным появлением боли и воспаления, в особенности в периферических суставах, например в суставах пальцев на ногах или руках. Вспышки подагры часто характеризуются внезапным началом и мучительной болью. Существующие в настоящее время агенты, снижающие уровень мочевой кислоты, имеют ограниченные свойства и недостатки, и по этой причине необходимы более эффективные способы, композиции и лекарственные средства для лечения подагры и для лечения или профилактики вспышек подагры.
Сущность изобретения
Настоящая заявка раскрывает фармацевтическую композицию для лечения подагры, включающую соединение которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)- энантиомера, и колхицин.
Заявленная пероральная фармацевтическая композиция содержит (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и колхицин в количествах, эффективных для приема один раз в сутки. Количество (-)-галофената, (-)-галофеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от примерно 100 до примерно 1000 мг. Композиция может содержать от примерно 200 до примерноо 800 мг (-)-галофената, (-)-галофеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Пероральная фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит от примерно 0,1 до примерно 2,0 мг колхицина. Композиция согласно изобретению может содержать от примерно 0,3 до примерно 1,2 мг колхицина.
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей 600 мг (-)-галофената и 0,6 мг колхицина.
Пероральная фармацевтическая композиция согласно изобретению предназначена для лечения вспышек подагры, испытываемых субъектом, для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры, испытываемых субъектом.
Заявленная пероральная фармацевтическая композиция также предназначена для лечения гиперу-рикемии у субъекта с подагрой.
Доступные в настоящее время агенты для снижения уровня мочевой кислоты и другие разрабатываемые терапевтические агенты имеют ограниченные способности снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови до желаемого уровня, при этом предотвращение возникновения вспышки подагры или уменьшение количества, продолжительности, частоты и интенсивности таких вспышек и применение этих агентов может быть ограничено различными негативными побочными эффектами или токсичностью. Например, некоторые агенты, в том числе аллопуринол и фебуксостат, применяемые в общепринятых дозах, которые назначают для лечения гиперурикемии, часто не достигают терапевтической цели, а именно общепринятого уровня мочевой кислоты в сыворотке 6 мг/дл или ниже. Эти агенты также могут повышать частоту возникновения вспышек подагры, особенно сразу после их введения. Преимущества композиций, описанных в изобретении, по сравнению с доступными в настоящее время агентами, снижающими уровень мочевой кислоты, которые назначают в обычных дозах, могут включать улучшенные терапевтические свойства, обладающие преимуществом; синергический эффект в снижении уровня мочевой кислоты (т.е. аддитивный или сверхаддитивный эффект по сравнению с эффектами монотерапевтических агентов); полезные эффекты при других состояниях, связанных с гиперурикемией и отложением кристаллов уратов; способность снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке и лечить вспышки подагры или предотвращать возникновение вспышек и вызывать более редкие или менее интенсивные побочные эффекты. В некоторых аспектах синергический эффект позволяет уменьшать дозу или увеличивать интервал введения по сравнению с доступным в настоящее время агентом, снижающим уровень мочевой кислоты, который вводится отдельно в назначенной дозе.
Подробное описание
Следует понимать, что, если не указано иное, используемые в соответствии с настоящим изобретением нижеупомянутые термины имеют следующие значения:
"Примерно" в отношении чисел обычно относится к диапазону плюс или минус десять процентов
от данного значения или количества, если не указано иное. Без ограничения применения теории эквивалентов в отношении объема формулы изобретения каждый числовой показатель следует толковать в свете таких факторов, как количество значащих цифр и применяемая методика или способ (например, приборы, подготовка образца и т.д.) для получения этого числового показателя.
"Вводить" или "введение" относится к акту получения субъектом лекарства, пролекарства или терапевтического агента. Примеры способов введения рассмотрены ниже.
"Острая подагра" относится к подагре, имеющейся у субъекта, у которого выявлен по меньшей мере один подагрический симптом (например, подагра или подагрический артрит другого типа, подагра, вспышка подагры, обострение подагры).
"Противовоспалительный агент" относится к агенту или комбинации агентов, которые можно применять для уменьшения отека, боли и других симптомов воспаления. Неисключительные примеры таких агентов описаны в настоящем изобретении.
"Аргалофенат" относится к (-)-галофенату, а именно к 2-ацетиламино-этиловому эфиру (-)-(R)-(4-хлор-фенил)-(3-трифторметил-фенокси)уксусной кислоты.
"Хроническая подагра" относится к подагре, имеющейся у субъекта, у которого наблюдаются периодические или длительные вспышки подагры, образование тофусов, хронический воспалительный артрит или сочетанные поражения, связанные с подагрой, и включает в себя периоды после восстановления от острой подагры и периоды между острыми приступами подагры (т.е. межприступная подагра).
"Композиция" или взаимозаменяемый термин "лекарственная форма" относится к препарату, который содержит смесь разных наполнителей и ключевых ингредиентов, обеспечивающих относительно стабильную, желательную и полезную форму соединения или лекарства.
Обозначения "d" и "l" или (+) и (-) используются для указания знака вращения плоскости поляризованного света соединения, где (+) или d означает, что соединение является "правовращающим", и (-) или l означает, что соединение является "левовращающим". Для конкретной химической структуры эти изомеры, или "оптические изомеры", являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. При описании оптически активного соединения обозначения R и S используются для указания абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального цен-тра(центров). Не существует какой-либо корреляции между номенклатурой для абсолютной стереохимии и для вращения энантиомеров (т.е. R-изомер может быть L-изомером). Конкретный оптический изомер может также называться "энантиомером", и смесь таких изомеров часто называют "энантиомерной" или "рацемической" смесью (см., например, A. Streitwiesser, & С.Н. Heathcock, INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2-е издание, глава 7 (MacMillan Publishing Co., U.S.A.1981). Оптическое вращение [a]D (-)-галофената измеряли в метиловом спирте.
"Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови" относится к сывороточному уровню мочевой кислоты, превышающему нормальный уровень, и у больных подагрой обычно относится к уровню мочевой кислоты в сыворотке крови, равному или превышающему примерно 6 мг/дл. В некоторых случаях повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови представляет собой превышение среднего уровня в заданной популяции, например, у лиц определенного пола или возраста.
"Эффективное количество" относится к количеству, которое требуется (i), по меньшей мере, частично для достижения желаемого ответа у субъекта; (ii) для отсрочки или предотвращения возникновения конкретного состояния, подлежащего лечению у субъекта; или (iii) как для ингибирования, так и для предотвращения прогрессирования конкретного состояния, подлежащего лечению у субъекта. Эффективное для конкретного субъекта количество варьируется в зависимости от состояния здоровья и физического состояния субъекта, подлежащего лечению, таксономической группы подлежащего лечению индивидуума, желаемой степени защиты, рецептуры композиции, оценки клинической ситуации и других соответствующих факторов. Предполагается, что количество находится в относительно широком диапазоне, который можно определить с помощью рутинных исследований.
"Вспышка" или "вспышка подагры" относится к симптому подагры, связанному с внезапным появлением боли и воспаления, в особенности в периферических суставах, например в суставах пальцев рук или ног.
"Подагра" относится к группе заболеваний или симптомов, чаще всего связанных с накоплением мочевой кислоты в результате повышенного образования мочевой кислоты или сниженной способности почек выводить мочевую кислоту. Подагра часто характеризуется отложением кристаллов уратов (мочевой кислоты или ее соли, например, мононатриевой соли) в суставах (подагрическая артропатия) или в мягких тканях (тофусы).
Используемый в изобретении термин "подагра" включает в себя острую подагру, хроническую подагру, подагру средней степени тяжести, рефрактерную подагру и тяжелую подагру.
"Связанное с подагрой воспаление" относится к местной или системной воспалительной реакции, обусловленной иммунным ответом на отложение кристаллов урата.
"Галофенат" относится к соединению формулы (III), a именно к 2-ацетиламиноэтиловому эфиру (4-хлорфенил)-(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (также называемому 2-ацетамидоэтиловым эфиром 4-хлорфенил-(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоты. Термин галофенат и соответствующие
химические названия включают и (+)- и (-)энантиомеры соединения формулы (III), а также их смеси, если не указано иное.
"Галофеновая кислота" и "СРТА" относятся к соединению формулы (IV), а именно к 4-хлорфенил-(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоте [также называемой 2-(4-хлорфенил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)уксусной кислотой], а также к ее фармацевтически приемлемым солям. Термин галофеновая кислота и соответствующие химические названия включают в себя как (+)- и (-)-энантиомеры соединения формулы (II), а также их смеси, если не указано иное.
"Гиперурикемия" относится к повышенному уровню мочевой кислоты в сыворотке (см. выше).
"Подагра средней степени тяжести" относится к подагре, имеющейся у субъекта, у которого наблюдается по меньшей мере две вспышки подагры в течение последних 12 месяцев.
Понятие "фармацевтически приемлемый" относится к тому, что является полезным при изготовлении фармацевтической композиции, и обычно является безопасным, нетоксичным и не имеет ни биологических, ни каких-либо других противопоказаний, и включает в себя то, что является приемлемым для фармацевтического применения в ветеринарии или для людей.
Понятие "фармацевтически приемлемая соль" включает в себя фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли и включает в себя как сольватированные, так и несольватированные формы.
Иллюстративный неограничивающий перечень фармацевтически приемлемых солей можно найти в следующих руководствах: S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, 21 издание, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), с. 732, табл. 38-5, оба из которых включены в настоящее изобретение путем ссылки.
Понятие "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" относится к солям, образованным с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансуль-фоновая кислота, этансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное.
Понятие "фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль" относится к солям, полученным при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Соли, полученные из органических оснований, включают в себя без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих в себя замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтила-мин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дицикло-гексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глю-козамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и тому подобное.
"Рефрактерная подагра" относится к подагре у пациентов, которые после введения или (1) противовоспалительного или (2) уратоснижающего агента не реагируют или слабо реагируют на это введение, или испытывают побочные эффект, или имеют повышенный риск развития побочного эффекта. Понятия "отсутствие реакции" и "слабая реакция" в данном контексте включают в себя (1) отсутствие снижения или незначительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке, (2) отсутствие эффекта достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке (который устанавливается, например, врачом или другим медицинским работником) и (3) устойчивое сохранение одного или нескольких состояний или симптомов подагры, таких как вспышки подагры, подагрический тофус, подагрический артрит или другие связанные с подагрой состояния, независимо от какого-либо снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.
Термины "субъект" и "больной/пациент" относятся к животным, таким как млекопитающие, в том числе люди, другие приматы, домашние животные (например, собаки, кошки), сельскохозяйственные животные (например, лошади, крупный рогатый скот, козы, овцы, свиньи), крысы и мыши.
"Тяжелая подагра" относится к имеющейся у субъекта подагре, у которого выявлены подагрические отложения солей (тофусы) в суставах, коже или почках, что приводит к хроническому артриту, разрушению сустава, появлению подкожных тофусов или дисфункции почек, и, в некоторых случаях, вызывает последующую деформацию и/или инвалидность.
Понятие "по существу, не содержит", используемое в отношении к (-)-галофенату или (-)-галофеновой кислоте (или их соли), которые, по существу, не содержат соответствующего (+) энантио-мера (т.е. (+)-галофената, (+)-галофеновой кислоты или их соли), относится к композиции, которая имеет высокий процент содержания (-)энантиомера соединения по отношению к (+)энантиомеру. В одном варианте осуществления это понятие означает, что включенное в композицию соединение в весовом соот
ношении представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 85%, и (+)энантиомер не более чем на 15%. В одном варианте осуществления это понятие означает, что включенное в композицию соединение в весовом соотношении представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 90% и не более чем на 10% (+)энантиомер. В других вариантах осуществления изобретения это понятие означает, что включенное в композицию соединение в весовом соотношении представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 91% и не более чем на 9% (+)энантиомер, по меньшей мере на 92% (-)энантиомер и не более чем на 8% (+)энантиомер, по меньшей мере на 93% (-)энантиомер и не более чем на 7% (+)энантиомер, по меньшей мере на 94% (-)энантиомер и не более чем на 6% (+)энантиомер, по меньшей мере на 95% (-)-энантиомер и не более чем на 5% (+)энантиомер, по меньшей мере на 96% (-)энантиомер и не более чем на 4% (+)энантиомер, по меньшей мере на 97% (-)энантиомер и не более чем на 3% (+)энантиомер, по меньшей мере на 98% (-)энантиомер и не более чем на 2% (+)энантиомер, или это соединение представляет собой (-)энантиомер по меньшей мере на 99% или (-)энантиомер более чем на 99%. Также изобретение может предусматривать и другое процентное содержание (-) и (+) энантиомеров. Эти процентные показатели означают количество энантиомера по отношению к общему количеству в композиции обоих энантиомеров данного соединения.
Понятия "терапевтически эффективная доза", "терапевтически эффективное количество" или используемые взаимозаменяемо понятия "фармакологически приемлемая доза" и "фармакологически приемлемое количество" означают, что присутствует достаточное количество терапевтического агента, терапевтических агентов или их метаболитов для достижения желаемого результата, например для целевого снижения уровня мочевой кислоты, или для лечения подагры в ее разных формах, или для лечения состояний, связанных с гиперурикемией.
"Лечение" и "лечить" заболевание, расстройство, состояние или симптом относится: (1) к предотвращению или снижению риска развития заболевания, расстройства или состояния, т.е. к тому, в результате чего не развиваются клинические симптомы заболевания, расстройства или состояния у субъекта, который может быть подвержен болезни, расстройству или состоянию или предрасположен к их возникновению, но при этом еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, расстройства или состояния (т.е. к профилактике); (2) к ингибированию болезни, расстройства или состояния, т.е. к прекращению или уменьшению развития заболевания, расстройства или состояния или его клинических симптомов; и (3) к облегчению заболевания, расстройства или состояния, т.е. к тому, что вызывает регрессию, обратное развитие или улучшение при заболевании, расстройстве или состоянии, или уменьшение количества, частоты, продолжительности и степени тяжести его клинических симптомов. В качестве синонима можно использовать термин "контроль".
"Урат" относится к (7,9-дигидро-1Н-пурин-2,6,8(3H)-триону) мочевой кислоты и к ее ионам и солям.
"Уратоснижающий агент" относится к соединению любой из формул (I), (II), (III) или (IV) или к их терапевтически приемлемым солям или пролекарствам, и уратоснижающие агенты представляют собой описанные в изобретении агенты.
В настоящей заявке описаны композиции, наборы и способы лечения гиперурикемии, то есть способы снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей первый терапевтический агент и второй терапевтический агент, при этом первый терапевтический агент является уратоснижающим агентом, и второй терапевтический агент является противовоспалительным агентом. Уратоснижающий агент представляет собой соединение (-) галофенат, (-)-галофеновую кислоту
(IV)
или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)-энантиомера.
Противовоспалительным агентом является колхицин. Рассмотрены способы лечения состояния, связанного с повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке, и упомянутые способы содержат введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+) энантиомера, и колхицин.
Энантиомеры (стереоизомеры) соединений формул (I), (II), (III) или (IV) и их фармацевтически приемлемые соли можно получать с использованием реагирующих компонентов, или реагентов, или катализаторов в их одной энантиомерной форме, способом, который это позволяет, или путем разделения смеси стереоизомеров общепринятыми способами, включающими в себя использование микробиологического разделения, разделение образованных диастереомерных солей с хиральными кислотами или хи-ральными основаниями и хроматографию с использованием хиральных матриц (см. также патент США
№ 7199259 (Daugs), патенты США №№ 6646004, 6624194, 6613802 и 6262118 (все принадлежат авторам Luskey et al.), патент США № 7714131 (Zhu et al.), патент США № 7432394 (Chen et al.) и патент США № 2010/0093854 (Broggini et al.), каждый из которых включен в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Химический синтез рацемических смесей производных (3-тригалометилфенокси)(4-галогенфенил)-уксусной кислоты также можно проводить с помощью способов, описанных в патенте США № 3517050, идеи которого включены в настоящее изобретение путем ссылки. Отдельные энантиомеры могут быть получены путем разделения рацемической смеси энантиомеров с применением общепринятых способов, известных и применяемых специалистами в данной области техники (см., например, руководство Jaques, J., et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). Также можно применять другие стандартные способы разделения, известные специалистам в данной области, включающие в себя без ограничения простую кристаллизацию и хроматографическое разделение (см, например, Stereochemistry of Carbon Compounds (1962) E.L. Eliel, McGraw Hill; J. Lochmuller, Chromatography, 113, 283-302 (1975)). Дополнительно, можно получать галофенат, галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, то есть оптически чистые изомеры, из рацемической смеси путем ферментативного биокаталитического разделения. Ферментативное биокаталитическое разделение в общем было описано ранее (см., например, патенты США №№ 5057427 и 5077217, раскрытие которых включено в изобретение путем ссылки). Другие основополагающие способы получения энантиомеров включают в себя стереоспецифический синтез (см., например, A.J. Li et al., Pharm. Sci. 86, 1073-77 (1997).
Уратоснижающие агенты (например, (-)-галофенат, (-)-галофеновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль) вводятся перед введением противовоспалительного агента, одновременно или после его введения. В одном варианте осуществления уратоснижающий агент вводится перед введением противовоспалительного агента. В другом варианте осуществления противовоспалительный агент вводится перед введением уратоснижающего агента. В другом варианте осуществления последовательное введение может быть разнесено во времени. В одном варианте осуществления уратоснижающий агент (например, (-)-галофенат, (-)-галофеновая кислота или их фармацевтически приемлемая соль) вводятся перед введением противовоспалительного агента, одновременно или после его введения.
Противовоспалительным агентом является колхицин. Колхицин, имеющий химическое название (-)-N-[(7S,12aS)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]ацетамид, N-[(7S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]ацетамид или (S)N-(5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксобензо[а]гептален-7-ил)ацетамид, представляет собой алкалоид, содержащийся в экстрактах Colchicum autumnale, Gloriosa superba и других растений. Точный механизм действия колхицина не известен, при этом в действительности колхицин уменьшает воспалительную реакцию на отложение кристаллов урата с помощью ингибирования миграции лейкоцитов, что препятствует отложению урата путем уменьшения образования молочной кислоты в лейкоцитах, препятствует образованию кининов и уменьшает фагоцитоз и последующие воспалительные явления. Таким образом, в настоящей заявке колхицин относится к противовоспалительным агентам. Первый терапевтический агент вводят перед введением второго терапевтического агента, одновременно или после этого введения. Например, галофенат, галофеновую кислоту или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить перед, одновременно или после введения противовоспалительного агента, такого как колхицин.
Описаны также способы лечения одного или нескольких состояний, связанных с повышенным уровнем мочевой кислоты, т.е. гиперурикемии, и эти способы содержат введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера, и колхицин.
Способы настоящей заявки можно применять для лечения острых вспышек подагры и для профилактики вспышек подагры. Состояния, связанные с гиперурикемией, включают в себя без ограничения подагру, острый приступ подагры, хроническую подагру, подагру средней степени тяжести, рефрактерную подагру, тяжелую подагру, отложение кристаллов мочевой кислоты в мочевыводящих путях, паренхиме почек, мягких тканях, суставах, хрящах или костях, мочекаменную болезнь, уратную нефропатию, тофусы, подагру, острый воспалительный подагрический артрит, поражение суставов, инфекции моче-выводящих путей, почечную недостаточность, хронические заболевания почек, камни в почках, локальное воспаление, системное воспаление, нарушения, связанные с поражением иммунной системы, сердечно-сосудистые заболевания, включающие в себя заболевания периферических сосудов, ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания, инсулинорезистентность, диабет, жировую дистрофию печени, деменцию, включающую в себя сосудистую деменцию, дислипидемию, преэклампсию, гипертонию, ожирение, мышечный спазм, локализованный отек, боль, включающую в себя боли в суставах, мышечную слабость и ощущение стресса.
Риск возникновения подагры у пациента или появления одного или нескольких ее симптомов увеличивают различные факторы. В дополнение к гиперурикемии эти факторы включают в себя ожирение, сахарный диабет, хроническую почечную недостаточность, гипертонию, применение мочегонных препа
ратов и некоторых других лекарственных препаратов (например, салицилатов, пиразинамида, этамбуто-ла, никотиновой кислоты, циклоспорина, 2-этиламино-1,3,4-тиадиазола, фруктозы и цитотоксических агентов), переедание или голодание, диету с высоким содержанием пуринов, диету с высоким содержанием фруктозы, воздействие свинца, потребление красного мяса и белка, потребление алкоголя и травмы или недавно перенесенные хирургические вмешательства. Острая подагра может быть спровоцирована периоперационным кетозом у хирургических больных, снижением температуры тела, например, во время сна, и обезвоживанием, например, обусловленным применением мочегонных препаратов. Также установлены генетические факторы риска подагры и гиперурикемии.
В различных вариантах осуществления показатель снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке у субъекта для композиций, способов и наборов, описанных в изобретении, по сравнению с уровнем мочевой кислоты в сыворотке у субъекта перед введением согласно описанным в изобретении способам, составляет приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или больше. В различных вариантах осуществления показатель снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке составляет приблизительно от 5 приблизительно до 50%, приблизительно от 25 приблизительно до 75% или приблизительно от 50 приблизительно до 99%. Способы определения уровня мочевой кислоты в сыворотке хорошо известны в данной области техники, и такое измерение часто проводят как часть стандартного биохимического анализа образцов сыворотки крови.
В некоторых вариантах осуществления композиции, способы и наборы настоящего раскрытия снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта приблизительно до 7 мг/дл или меньше, приблизительно до 6, 8 мг/дл или меньше, приблизительно до 6 мг/дл или меньше, приблизительно до 5 мг/дл или меньше, приблизительно до 4 мг/дл или меньше или приблизительно до 3 мг/дл или меньше по сравнению с уровнем мочевой кислоты в сыворотке у субъекта перед применением способов и композиций, описанных в изобретении. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5 или на 10,0 мг/дл или больше по сравнению с уровнем мочевой кислоты в сыворотке у субъекта перед применением способов и композиций, описанных в изобретении. В других вариантах осуществления описанные в изобретении способы снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке в пределах от 0,1 до 10,0 мг/дл, от 0,5 до 6,0 мг/дл, от 1,0 до 4,0 мг/дл или от 1,5 до 2,5 мг/дл. Подходящий уровень мочевой кислоты в сыворотке может варьироваться в зависимости от субъекта, и может варьироваться для данного субъекта на протяжении времени в зависимости от общего состояния здоровья субъекта. Аналогично, уровень мочевой кислоты в сыворотке, подходящий для одной группы субъектов со сходным состоянием здоровья, может отличаться от уровня, который подходит для другой группы субъектов с другим состоянием здоровья. Таким образом, может быть целесообразным снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке у конкретной группы субъектов, например ниже чем приблизительно 5 мг/дл, и снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке у другой группы субъектов, например ниже чем приблизительно 4 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению снижают уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта на такое количество, которое достаточно для результата в виде исчезновения, уменьшения, улучшения или предотвращения возникновения одного или нескольких состояний, связанных с повышенным уровнем мочевой кислоты, в течение определенного периода времени, например на протяжении приблизительно четырех недель или дольше, приблизительно одного месяца или дольше, приблизительно трех месяцев или дольше, приблизительно одного года или дольше, приблизительно двух лет или дольше и т.д. Например, способ может уменьшать уровень мочевой кислоты в сыворотке у субъекта на такое количество, которое достаточно для результата в виде исчезновения или уменьшения тофусов в течение приблизительно четырех недель или дольше, приблизительно одного месяца или дольше, приблизительно трех месяцев или дольше, приблизительно одного года или больше, приблизительно двух лет или дольше и т.д.
В зависимости от таких факторов, как диагноз, симптомы и терапевтические цели для конкретного субъекта, может быть предусмотрен широкий диапазон дозировок соединения (-)-галофената, (-)-галофеновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, по существу, свободных от соответствующего (+) энантиомера, и колхицина.
В разных вариантах осуществления указанное соединение можно вводить в дозе приблизительно от 100 мг приблизительно до 1000 мг в день. Например, соединение можно вводить в дозе приблизительно 100, 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700, 800, приблизительно 900 или приблизительно 1000 мг/день. Колхицин можно вводить в дозе приблизительно от 0,1 приблизительно до 2,0 мг в день.
Можно применять подбор дозы или протоколы с эскалацией дозы для определения надлежащей или оптимальной дозы для введения субъекту. Например, с помощью исследования с подбором дозы или с эскалацией дозы можно выбирать дозы, которые улучшают эффективность или переносимость. Подбор дозы или эскалация дозы позволяет постепенно скорректировать вводимую дозу, пока не будет достиг
нут желаемый эффект. При подборе дозы постепенно уменьшают вводимую дозу, тогда как в исследовании с эскалацией дозы постепенно увеличивают дозу. Способы подбора дозы и эскалации дозы хорошо известны в данной области техники. В качестве неограничивающего примера субъекту можно ежедневно вводить галофенат, галофеновую кислоту или их фармацевтически приемлемую соль в дозе 200 мг/день, и каждый день измерять уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Дозировку можно увеличивать или уменьшать, например, еженедельно. Субъект может подвергаться мониторингу для определения желаемой дозы в течение периода, например от 2 до 12 недель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить один раз в день (QD), два раза в день (BID), три раза в день (TID) или четыре раза в день (QID). В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят один раз в день (QD). В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят два раза в
день (BID).
Примеры
Пример 1. Клиническое испытание.
Будет проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование для оценки безопасности и эффективности суточной пероральной дозы от 400 до 600 мг аргалофената (т.е. (-)-галофената) в комбинации с пероральной дозой 0,5 мг колхицина примерно у 90 больных подагрой с недостаточным гипоурикемическим ответом (снижение уровня мочевой кислоты) на монотерапию алло-пуринолом. Приблизительно 45 из этих 90 пациентов будет принимать участие в дополнительном исследовании в серии со сбором образцов для фармакокинетической пробы с аллопуринолом/оксипуринолом.
Всего будут рандомизированы 90 пациентов: приблизительно по 30 человек в каждой из 3 групп исследования следующим образом (1:1:1):
1) аргалофенат 400 мг (плюс колхицин 0,5 мг),
2) аргалофенат 600 мг (плюс колхицин 0,5 мг),
3) плацебо (плюс колхицин 0,5 мг). Доза/путь введения/схема введения.
Пациенты во всех группах лечения будут принимать аллопуринол перорально в дозе 300 мг один раз в день, начиная с недели 3 до завершающего визита контрольного наблюдения в исследовании, в качестве фоновой терапии для профилактики вспышек подагры. Пациенты во всех группах лечения также будут принимать колхицин перорально в дозе 0,5 мг один раз в день, начиная с недели 3 в течение вводного периода и до конца недели 4. Пациенты, у которых не достигнуто целевое снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке при приеме только аллопуринола, будут рандомизированы в клиническое исследование.
Будут применяться следующие рандомизированные схемы лечения (от 1-го дня до недели 4):
группа лечения # 1: аргалофенат 400 мг (плюс колхицин),
группа лечения # 2: аргалофенат 600 мг (плюс колхицин),
группа лечения # 3: плацебо (плюс колхицин).
Анализ.
Все участвующие в исследовании пациенты, которые будут получать лечение в какой-либо группе введения и для которых первичные фармакокинетические (ФК) данные считаются достаточными и возможными для интерпретации, будут проанализированы в анализе ФК. Для пациентов, включенных в дополнительное серийное ФК-исследование, фармакокинетические показатели аллопуринола и оксипури-нола в присутствии и отсутствие аргалофената в обеих дозах будут определяться по концентрации в плазме с повторной дозой, в том числе по следующим ФК-показателям, при необходимости (неделя 3, визит 5):
экспозиция или площадь под кривой концентрация-время (AUC0-24, AUC0-last, AUC0-inf),
максимальная концентрация (Cmax),
время достижения максимальной концентрации (Tmax),
конечный элиминационный период полувыведения (t1/2).
Безопасность.
Интерпретация безопасности и переносимости будет сделана на основе оценки показателей безопасности, которую проводили на протяжении всего исследования, включающего в себя клинические лабораторные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, оценку жизненно важных функций, физическое обследование, обзор сопутствующей лекарственной терапии и нежелательные явления (НЯ) (за исключением медицинских явлений, которые представляют собой "НЯ", зарегистрированных перед введением в день 1). Отчет по данным о безопасности является описательным, и будет включать всех пациентов, получающих по меньшей мере одну дозу аргалофената или аллопуринола. Описательный анализ будет включать частоту возникновения и тип НЯ по группам лечения, в том числе составление таблиц по степени тяжести, а также фактические данные и изменения лабораторных показателей, жизненно важных функций и измерений ЭКГ в 12 отведениях по сравнению данных перед введением с данными во всех точках времени после введения.
Фармакодинамика.
Эффекты в каждой из трех групп лечения будут оценены как абсолютное и процентное изменение по сравнению с исходными данными в каждой из выбранных точек времени после введения дозы для следующих конечных точек:
уровень мочевой кислоты в сыворотке (sUA) на 4-й неделе лечения,
доля пациентов, достигших sUA <6 мг/дл,
доля пациентов, достигших sUA <5 мг/дл,
доля пациентов, достигших sUA <4 мг/дл.
Пример 2. Клиническое испытание.
Данное исследование оценивает безопасность и эффективность однократных пероральных доз ар-галофената в диапазоне от 400 до 600 мг в сочетании с пероральной дозой 0,6 мг колхицина у пациентов с подагрой в количестве приблизительно от 10 до 15 человек для лечения гиперурикемии у пациентов с подагрой.
В дополнение к аллопуринолу в дозе 300 мг в день для профилактики вспышек подагры во время фазы лечения все пациенты будут получать фебуксостат и аргалофенат в следующем порядке:
дни с 1 по 7: колхицин 0,6 мг перорально один раз в день (период фебуксостата единственного),
дни с 8 по 21: колхицин 0,6 мг плюс аргалофенат 400 мг перорально один раз в день (период приема колхицина плюс аргалофената 400 мг),
дни с 22 по 35: колхицин 0,6 мг плюс аргалофенат 600 мг перорально один раз в день (период приема колхицина плюс аргалофената 600 мг).
Уровень sUA будет оцениваться в последний день каждого периода лечения (день 7, день 21 и день 35), в указанные дни будут собраны образцы sUA в четырех разных точках времени: перед введением (натощак), через 2 ч после введения дозы, через 6 ч после введения дозы и через 10 ч после введения дозы (перед вечерним приемом пищи).
Доза/путь введения/схема введения.
Аллопуринол: 300 мг/перорально/ежедневно от дня 16 до дня 49. Колхицин: 0,6 мг/перорально/ежедневно с 1-го дня до дня 35.
Аргалофенат: 400 мг/перорально/ежедневно с дня 8 до дня 21; 600 мг/перорально/ежедневно с дня 22 до дня 35.
Продолжительность лечения.
Фаза 1: скрининговая фаза от 1 до 4 недели.
Фаза 2: вводная фаза/стабилизационная фаза > 2 недели.
Фаза 3: фаза лечения 5 недель.
Фаза 4: фаза последующего наблюдения 2 недели.
Анализ.
Безопасность.
Интерпретация безопасности и переносимости будет сделана на основе оценки показателей безопасности, которую проводили на протяжении всего исследования, включающую в себя клинические лабораторные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, оценку жизненно важных функций, физическое обследование, обзор сопутствующей лекарственной терапии и оценку НЯ. Отчет по данным о безопасности является описательным и будет включать всех пациентов, получающих по меньшей мере одну дозу арга-лофената. Описательный анализ будет включать частоту возникновения и тип НЯ, в том числе составление таблиц по степени тяжести, а также фактические данные и изменения лабораторных показателей, жизненно важных функций и измерений ЭКГ в 12 отведениях. Будут представлены перечни клинически значимых патологических лабораторных данных. Индивидуальные регистрационные формы (CRF/ИРФ) - зарегистрированные ЭКГ и физикальное обследование будут обобщены с помощью категориального метода статистики.
Фармакодинамика.
Эффекты каждого из периодов лечения комбинацией фебуксостат плюс аргалофенат будут оцениваться по изменению от исходного уровня (день 1) до конца периода лечения для следующих конечных точек:
доля пациентов, достигших sUA <6 мг/дл, доля пациентов, достигших sUA <5 мг/дл, доля пациентов, достигших sUA <4 мг/дл, доля пациентов, достигших sUA <3 мг/дл, абсолютное и процентное изменение sUA.
Приведенное описание описывает конкретные варианты осуществления, но вместе с тем рядовым специалистам в данной области будет очевидно, что можно разрабатывать различные модификации и варианты. Соответственно описанные выше конкретные варианты осуществления и примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, которое предназначено предоставить всю полноту прилагаемой формулы изобретения, а также любые и все ее эквиваленты.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения подагры, содержащая соединение, которое представляет собой (-)-галофенат, (-)-галофеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, по существу, свободное от соответствующего (+)энантиомера, и колхицин.
2. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофенат.
3. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное соединение представляет собой (-)-галофеновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количества указанного соединения и колхицина эффективны для приема один раз в сутки.
5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая от примерно 100 до примерно 1000 мг указанного соединения.
6. Пероральная фармацевтическая композиция по п.5, содержащая от примерно 200 до примерно 800 мг указанного соединения.
7. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,1 до примерно 2,0 мг колхицина.
8. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,3 до примерно 1,2 мг колхицина.
9. Пероральная фармацевтическая композиция по п.1, содержащая 600 мг (-)-галофената и 0,6 мг колхицина.
10. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для лечения вспышек подагры, испытываемых субъектом.
11. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где композиция предназначена для уменьшения количества, частоты, продолжительности или интенсивности вспышек подагры, испытываемых субъектом.
12. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая предназначена для лечения гиперурикемии у субъекта с подагрой.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028495
- 1 -
028495
- 1 -
028495
- 4 -