EA 028484B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028484b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего pH в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, включающий этапы: (i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита; (ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; (iii) заполнение шприца фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), так, чтобы шприц содержал 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего pH в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.

2. Способ по п.1, в котором этап (ii) включает фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.

3. Способ по п.2, дополнительно включающий этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.

4. Способ по п.2 или 3, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через второй фильтр.

5. Способ по любому из пп.2-4, в котором этап (ii) дополнительно включает этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.

6. Способ по п.5, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.

7. Способ по п.5 или 6, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.

8. Способ по любому из пп.2-7, дополнительно включающий этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.

9. Способ по любому из пп.2-8, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через первый фильтр.

10. Способ по любому из пп.2-9, в котором этап (i) получения включает: (a) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуде для компаундирования; или (b) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуд для компаундирования и понижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания сосуда для компаундирования и перед входом в первый фильтр; или (c) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуде для компаундирования и понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для компаундирования.

11. Способ по любому из пп.2-10, в котором данный водный фармацевтический раствор, отфильтрованный через первый фильтр, пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 л/ч, предпочтительно со скоростью, составляющей 3-22 л/ч, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-15 л/ч; или более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-10 л/ч.

12. Способ по любому из пп.1-11, в котором давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 5,0 бар, или предпочтительно ниже 3,0 бар, или более предпочтительно ниже 2,0 бар.

13. Способ по любому из пп.1-12, в котором в ходе стадии фильтрации (ii): (а) температура водного фармацевтического раствора составляет 0-14°C, или предпочтительно составляет 0-12°C, или предпочтительно составляет 2-12°C, или более предпочтительно составляет 4-12°C или (b) температура водного фармацевтического раствора понижают до температуры 0-14°C, предпочтительно составляет 0-12°C, или предпочтительно составляет 2-12°C, или более предпочтительно составляет 4-12°C.

14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор 0,2 мкм или меньше.

15. Способ по любому из пп.1-14, в котором водный фармацевтический раствор в предварительно заполненном шприце представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла, химических веществ или излучения.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское ои 028484 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201691790
(22) Дата подачи заявки 2015.09.21
(51) Int. Cl. A61K38/00 (2006.01) A61K 47/10 (2017.01) A61P25/00 (2006.01)
(56) US-A1-20070161566 US-A1-20130323771 US-B1-8575198 US-B1-7855176 US-B2-8399413
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЗАПОЛНЕННОГО ШПРИЦА, СОДЕРЖАЩЕГО ГЛАТИРАМЕРА АЦЕТАТА
(31) 14/608,126
(32) 2015.01.28
(33) US
(43) 2017.01.30
(86) PCT/US2015/051203
(87) WO 2016/122722 2016.08.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД. (IL)
(72) Изобретатель:
Коэн Ракефет, Хаббах Сассон, Сафади
Мухаммад (IL)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет обычной заявки США № 14/608126, поданной 28 января 2015 г., содержание которой настоящим включено в данный документ посредством ссылки во всей полноте.
На всем протяжении заявки на изобретение упоминаются различные публикации по первому автору и году публикации. Полный список данных публикаций представлен в разделе "ссылки" непосредственно перед формулой изобретения. Раскрытия данных упомянутых в настоящем документе документов и публикаций настоящим включены в данное описание посредством ссылки во всей полноте, для того чтобы более полностью описать состояние области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Уровень техники изобретения
Глатирамера ацетат (GA), активный ингредиент Copaxone(r), состоит из ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: L-глутаминовую кислоту, L-аланин, L-тирозин и L-лизин со средней мольной долей 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно. Пиковый средний молекулярный вес глатирамера ацетата составляет между 5000 и 9000 Да. Глатирамера ацетат идентифицируют с помощью специфических антител (Copaxone, соответствующая требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировка (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [получено 24 декабря 2014 г.], получено из интернета: URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf).
Химически глатирамера ацетат представляет собой специальный полимер L-глутаминовой кислоты с L-аланином, L-лизином и L-тирозином, ацетат (соль). Его структурная формула:
(Glu,Ala,Lys,Туг)х.Х СНзСООН
(C5H9NO4 . C3H7NO2 . C6H14N2O2 . C9H11NO3) х . ХС2Н4О2 CAS-147245-92-9
Copaxone(r) представляет собой прозрачный от бесцветного до слегка желтого стерильный апиро-генный раствор для подкожной инъекции. Каждый 1 мл раствора Copaxone(r) содержит 20 или 40 мг GA, активного ингредиента, и 40 мг маннита. pH растворов составляет приблизительно от 5,5 до 7,0. Copaxone(r) 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце (PFS) представляет собой одобренный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждена более чем двумя десятилетиями клинических исследований и более чем десятилетием опыта пострегистрационного применения. Copaxone(r) 40 мг/мл в PFS был разработан в качестве новой композиции активного ингредиента GA. Copaxone(r) 40 мг/мл является рецептурным лекарственным средством, используемым для лечения людей с рецидивирующими формами рассеянного склероза (Copaxone, соответствующая требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировка (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [получено 24 декабря 2014 года], получено из интернета: URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf).
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного способа получения лекарственных продуктов GA.
Сущность изобретения
Настоящий патент предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого кожуха приемного сосуда и фильтра.
Фиг. 2. Схематическое описание способа фильтрации с помощью теплообменника и охлаждаемого кожуха фильтра.
Фиг. 3. Запись давления для эксперимента № 1. *Фильтрация раствора GA при контролируемой комнатной температуре была остановлена, и оставшийся раствор был перенесен в охлаждаемые приемные сосуды.
Фиг. 4. Запись давления для эксперимента № 2. *Паузы, составляющие 3 и 5 ч, для растворов GA, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре и при пониженной температуре соответственно. **Пауза, составляющая 10 ч, для обоих растворов GA. ***Фильтрация раствора GA при контролируемой комнатной температуре была остановлена. Оставшийся раствор GA был отфильтрован при пониженной температуре.
Фиг. 5. Запись давления для эксперимента № 3.
Фиг. 6. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого сосуда для смешивания и охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре А, так и на фильтре В.
Фиг. 7. Схематическое описание способа фильтрации с помощью теплообменника и охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре А, так и на фильтре В.
Фиг. 8. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого кожуха фильтра только на фильтре В.
Фиг. 9. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемых кожухов фильтров как на фильтре А, так и на фильтре В.
Фиг. 10. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого сосуда для смешивания.
Фиг. 11. Схематическое описание способа фильтрации с помощью охлаждаемого приемного сосуда.
Подробное описание изобретения Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата; и
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления этап (ii) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через первый фильтр.
В некоторых вариантах осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, предпочтительно со скоростью, составляющей 3-22 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-15 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления водный фармацевтический раствор пропускают через второй фильтр, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-10 л/ч.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 5,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают, предпочтительно ниже 3,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 2,0 бара.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет между 0 и 14°C или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры ме
жду 0 и 14°C.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет между 0 и 12°C или температуру водного фармацевтического раствора понижают до температуры между 0 и 12°C.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет 2-12°C, или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 2-12°C.
В некоторых вариантах осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет 4-12°C или температуру водного фармацевтического раствора понижают до 4-12°C.
В некоторых вариантах осуществления фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, имеющий pH в диапазоне от 5,5 до 7,0.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, который представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла, химических веществ или излучения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат представляет собой лиофили-зированный порошок глатирамера ацетата и маннита.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно содержит этап лиофилизации фильтрата после заполнения им подходящего контейнера для образования лиофилизированного порошка гла-тирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В некоторых вариантах осуществления подходящий контейнер представляет собой шприц, флакон, ампулу, картридж или инфузионный мешок.
В некоторых вариантах осуществления подходящий контейнер представляет собой шприц.
В некоторых вариантах осуществления шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
Настоящее изобретение предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 40 мг глати-рамера ацетата и 40 мг маннита, причем данный шприц получают с помощью способа настоящего изобретения.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, предварительно заполненный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа или
b) осмоляльность в диапазоне от 270 до 330 мосмоль/кг.
В соответствии с любым вариантом осуществления предварительно заполненного шприца, раскрытого в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в диапазоне от 2,2-3,0 сПа или
b) осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
Настоящее изобретение предлагает водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл гла-тирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, причем данный водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа или
b) осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет вязкость в диапазоне от 2,0 до 3,5 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет вязкость в диапазоне от 2,61 до 2,92 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в диапазоне от 275 до 325 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в диапазоне от 300 до 303 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий вязкость в диапазоне от 2,3 до 3,2 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий вязкость в диапазоне от 2,6 до 3,0 сПа.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий осмоляльность в диапазоне от 290 до 310 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор содержит глатирамера ацетат, имеющий осмоляльность в диапазоне от 295 до 05 мосмоль/кг.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет pH в диапазоне от 5,5 до 7,0.
Настоящее изобретение предлагает предварительно заполненный шприц, содержащий 1 мл водного фармацевтического раствора, полученного с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает автоматический инъектор, содержащий предварительно заполненный шприц, полученный с помощью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента-человека, страдающего от рецидивирующей формы рассеянного склероза, содержащий введение пациенту-человеку трех подкожных инъекций дозы 40 мг/мл глатирамера ацетата в неделю с использованием предварительно заполненного шприца настоящего изобретения, с использованием водного фармацевтического раствора настоящего изобретения или с использованием автоматического инъектора настоящего изобретения для лечения пациента-человека.
В некоторых вариантах осуществления пациент-человек страдает от ремиттирующего рассеянного склероза.
В некоторых вариантах осуществления пациент-человек испытал первый клинический эпизод и имеет МРТ-признаки, соответствующие рассеянному склерозу.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания сосуда для смешивания и перед входом в первый фильтр.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (i) получения содержит смешивание водного фармацевтического раствора в сосуде для смешивания.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для смешивания.
Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации содержит фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый и второй фильтры.
В варианте осуществления этап (ii) фильтрации дополнительно содержит этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
В варианте осуществления способ дополнительно содержит этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.
Автоматическое инъекционное устройство.
Механические рабочие элементы автоматического вспомогательного устройства для инъекций могут быть получены в соответствии с раскрытием в публикации европейской заявки № EP0693946 и патенте США № 7855176, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Все комбинации различных элементов, описанных в настоящем документе, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Определения.
Как используется в настоящем документе, "глатирамера ацетат" представляет собой сложную смесь ацетатных солей синтетических полипептидов, содержащих четыре природные аминокислоты: L-глутаминовую кислоту, L-аланин, L-тирозин и L-лизин. Пиковый средний молекулярный вес глатирамера ацетата составляет между 5000 и 9000 Да. Химически глатирамера ацетат представляет собой специальный полимер L-глутаминовой кислоты с L-аланином, L-лизином и L-тирозином, ацетат (соль). Его структурная формула:
(Glu,Ala,Lys,Туг)х.Х СНзСООН
(C5H9NO4 . C3H7NO2 . C6H14N2O2 . C9H11NO3) х . ХС2Н4О2 CAS-147245-92-9
Как используется в настоящем документе, "лекарственное вещество глатирамера ацетата" представляет собой активный ингредиент глатирамера ацетата до его составления в лекарственный продукт глатирамера ацетата.
Как используется в настоящем документе, "лекарственный продукт глатирамера ацетата" представляет собой композицию для фармацевтического применения, которая содержит лекарственное вещество глатирамера ацетата. Copaxone(r) является коммерческим лекарственным продуктом глатирамера ацетата, производимым TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. (Израиль), который описан в соответствующей требованиям Управления по контролю за продуктами и лекарствами маркировке Copaxone (идентификатор для ссылки: 3443331) [онлайн], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [получено 24 декабря 2014 г.], получено из интернета: URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf, содержание которой настоящим включено посредством ссылки. Copaxone(r) доступен в форме 20 мг/мл для введения один раз в день и/или 40 мг/мл для введения три раза в неделю.
Как используется в настоящем документе, "стерилизующий фильтр" представляет собой фильтр с размером пор, составляющим 0,2 мкм или меньше, который эффективно удаляет микроорганизмы.
В любом диапазоне, раскрытом в настоящем документе, подразумевается, что все количества в сотых, десятых и целых единицах в пределах диапазона конкретно раскрыты как часть настоящего изобретения. Таким образом, например, от 1 до 50 мг означает, что единичные количества 1,1, 1,2, 1,9 и 2, 3, ... , 49 мг включены в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение будет лучше понято благодаря ссылке на описание экспериментов, следующее ниже, но специалистам в данной области техники будет ясно, что конкретные подробно описанные эксперименты являются только иллюстрацией настоящего изобретения, более полно описанного в формуле изобретения, которая следует далее в настоящем документе.
Описание экспериментов
Способы.
Инъекция 40 мг/мл глатирамера ацетата (GA) в предварительно заполненном шприце (инъекция 40 мг/мл GA в PFS или Copaxone(r) 40 мг/мл) была разработана как новая композиция активного ингредиента глатирамера ацетата, который также используется в присутствующем на рынке продукте Copaxone(r), раствор для инъекций 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Copaxone(r) 40 мг/мл следует вводить три раза в неделю посредством подкожной инъекции пациентам с ремиттирующим рассеянным склерозом. Новая композиция основана на композиции присутствующего на рынке раствора для инъекций Copaxone(r) 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Copaxone(r) 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце (PFS) представляет собой одобренный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждена более чем двумя десятилетиями клинических исследований и более чем десятилетием опыта пострегистрационного применения. Единственным различием между композициями является удвоенное количество используемого активного вещества, что приводит к раствору с удвоенной концентрацией глатирамера ацетата (40 мг/мл, а не 20 мг/мл).
Количество маннита в обеих композициях Copaxone(r) остается неизменным (40 мг/мл).
Композиции Copaxone(r) 20 мг/мл и Copaxone(r) 40 мг/мл подробно описаны в табл. 1.
Проводились исследования с целью проверки того, что композиция Copaxone(r) 40 мг/мл, способ ее изготовления и ее химические, биологические и микробиологические атрибуты подходят для коммерциализации. Также проводились исследования для подтверждения пригодности предлагаемой системы закрывания контейнера для упаковки Copaxone(r) 40 мг/мл.
Маннит был выбран в качестве тонизирующего средства для первоначально составленного Copaxone(r) (высушенный вымораживанием продукт, восстанавливаемый перед введением), поскольку он также является объемообразующим средством. Когда была разработана присутствующая в настоящее время на рынке готовая к использованию композиция предварительно заполненного шприца с раствором для инъекция Copaxone(r) 20 мг/мл, маннит также использовали в этой композиции в качестве осморегу-лятора. Наконец, когда была разработана новая композиция 40 мг/мл, основанная на композиции Copaxone(r) 20 мг/мл, маннит остался в качестве осморегулятора.
Маннит широко используется в парентеральных композициях в качестве осморегулятора. Он легко растворим в воде и стабилен в водных растворах. Растворы маннита могут быть стерилизованы фильтрацией. В растворе маннит не подвержен воздействию атмосферного кислорода в отсутствие катализаторов. Концентрация маннита в Copaxone(r) 40 мг/мл составляет 40 мг/мл. Поддержание концентрации маннита в Copaxone(r) 40 мг/мл приводит, по существу, к изотоническому раствору.
Вода для инъекций (WFI) является наиболее широко используемым растворителем и инертной основой в парентеральных композициях. Вода химически стабильна во всех физических состояниях. Она является основой для многих биологический форм жизни, и ее безопасность в фармацевтических композициях не вызывает сомнений.
Пример 1.
Способ изготовления Copaxone(r) 40 мг/мл содержит
смешивание нерасфасованного раствора GA и маннита в воде для инъекций (WFI); стерилизующую фильтрацию нерасфасованного раствора, дающую стерильный нерасфасованный раствор GA;
асептическое заполнение стерильным нерасфасованным раствором цилиндров шприцев и закупоривание;
проверку и окончательную сборку заполненных шприцев.
Вначале осуществляли фильтрацию нерасфасованного раствора из сосуда для смешивания через группу последовательных фильтров, состоящую из двух последовательных стерилизующих фильтров (фильтры, названные А1 и А2 соответственно), в приемный сосуд. Из приемного сосуда его переносили в промежуточный сосуд в заполняющей машине и затем через дозирующие насосы и иглы в предварительно заполненные шприцы. Однако из-за требования органа здравоохранения поместить стерилизующий фильтр как можно ближе к точке заполнения, второй стерилизующий фильтр переместили между приемным и промежуточным сосудами. В современной группе фильтрации первый стерилизующий фильтр называется фильтром А, а второй перемещенный стерилизующий фильтр называется фильтром В; см. фиг. 1.
В соответствии со способом для утвержденной композиции Copaxone(r) 20 мг/мл все этапы обработки новой композиции Copaxone(r) 40 мг/мл первоначально проводили при контролируемой комнатной температуре. Однако фильтрация раствора с более высокой концентрацией приводила к нарастанию давления на втором фильтре, фильтре В. Несмотря на наблюдаемое повышение давления на фильтре В посредством фильтрации GA 40 мг/мл при контролируемой комнатной температуре, может быть получен лекарственный продукт высокого качества, что подтверждается данными по выпуску и стабильности. Тем не менее, был необходим улучшенный способ фильтрации, который бы избегал нарастания на втором фильтре.
Скорость потока для жидкостей может быть определена с помощью дифференциального давления и ослабляется в обратной зависимости от вязкости. Вязкость, в свою очередь, обычно находится в обратной зависимости с температурой (Meltzer and Jornitz, Filtration and Purification in the Biopharmaceutical Industry, Second Edition, CRC Press, 2007, page 166). Повышение температуры раствора обычно уменьшает вязкость, тем самым увеличивая скорость потока.
В попытке решить проблему нарастания давления на втором фильтре температурные условия фильтрации были подняты выше контролируемой комнатной температуры. Хотя вязкость снизилась, фильт-руемость уменьшилась, что привело к неудаче попытки.
Были проведены следующие исследования.
Исследование для проверки фильтров: Определение диапазонов параметров изготовления нерасфа-сованного раствора, связанных со стерилизующим фильтром А и стерилизующим фильтром В, а также подтверждение совместимости фильтров с данным лекарственным продуктом.
Способ фильтрации: Выбор условий стерилизующей фильтрации, наиболее подходящих для способа изготовления и качества лекарственного продукта.
Фильтры, используемые для изготовления Copaxone(r) 20 мг/мл и Copaxone(r) 40 мг/мл.
Способ изготовления Copaxone(r) 40 мг/мл был основан на способе, используемом для получения присутствующего на рынке раствора для инъекций Copaxone(r) 20 мг/мл в предварительно заполненном шприце. Поэтому использовали те же фильтры, которые используют для фильтрации присутствующего на рынке продукта.
Для эффективного удаления микроорганизмов использовали два стерилизующих фильтра, каждый из которых имел размер пор, составляющий 0,2 мкм или меньше. Стерилизация достигалась только посредством фильтрации с использованием стерилизующих фильтров, а не посредством использования других способов, например стерилизация достигалась без использования воздействия тепла, химических веществ или излучения.
Исследование для проверки фильтров - подтверждение и установление параметров, связанных с совместимостью фильтров и со стерилизующей фильтрацией.
Следующие тесты были проведены для того, чтобы подтвердить пригодность фильтра.
Тестирование на экстрагируемые вещества - оценка экстрагируемых веществ, высвобождаемых из фильтра после стерилизации паром, и их удаление из фильтра с помощью модельного растворителя, что позволяет оценить отбрасываемый объем после фильтрации через фильтр В до начала асептического заполнения.
Тестирование совместимости/адсорбции - оценка химической совместимости раствора GA 20 мг/мл и GA 40 мг/мл с материалом фильтра и степень его адсорбции на фильтре, что позволяет оценить отбрасываемый объем после фильтрации через фильтр В до начала асептического заполнения, для того чтобы обеспечить анализ в пределах спецификаций.
Остаточный эффект - для того чтобы гарантировать, что никакого существенного остаточного раствора GA 20 мг/мл или GA 40 мг/мл, который мог бы повлиять на тест на целостность после использования, не осталось на фильтре после фильтрации.
Бактериальное заражение - для того чтобы гарантировать, что способ фильтрации не влияет на способность фильтра предоставлять стерильный раствор.
Вышеуказанные тесты были проведены с использованием максимального давления (вплоть до 5,0 бар). Исследование для проверки продемонстрировало, что выбранная система фильтрации может обеспечивать Copaxone(r) 20 мг/мл и Copaxone(r) 40 мг/мл высокого качества.
С учетом строгих и четко определенных эксплуатационных и относящихся к оборудованию параметров способа фильтрации раствора GA 40 мг/мл был разработан план уменьшения потенциального возрастания давления посредством снижения температуры фильтрации.
Без особых ожиданий было принято решение изучить способ фильтрации стерильного нерасфасо-ванного раствора GA 40 мг/мл через фильтр В в условиях пониженной температуры с использованием тех же фильтров и группы фильтрации, что и для фильтрации при контролируемой комнатной температуре.
Соответственно, были проведены эксперименты для того, чтобы сравнить фильтрацию стерильного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл через фильтр В при пониженной температуре и контролируемой комнатной температуре в производственной среде, и чтобы гарантировать, что различие в отношении профилей качества и стабильности отфильтрованных растворов отсутствует. Во всех экспериментах стерильный нерасфасованный раствор получали в соответствии со стандартной группой смешивания и фильтрации (см. фиг. 1) и фильтровали через два фильтра: фильтр А и фильтр В.
В экспериментах протестировали две различные технологии охлаждения (охлаждаемые приемные сосуды или теплообменник) с охлаждаемым фильтром. Исследования схематически изображены на фиг. 1 и 2. Другие подробности относительно этих экспериментов и их результатов приведены в данном документе ниже.
Способ фильтрации - Эксперимент № 1.
Цель эксперимента № 1 заключалась в сравнении фильтруемости партии нерасфасованного раствора, выдержанной и отфильтрованной через фильтр В в условиях или контролируемой комнатной температуры, или пониженной температуры (охлаждение с помощью приемного сосуда с двойной рубашкой и охлаждаемого кожуха фильтра В).
Данное исследование схематически изображено на фиг. 1. План эксперимента и полученные результаты приведены в табл. 2 и на фиг. 3.
Таблица 2
ного раствора: 230 л. Фильтрация раствора при контролируемой комнатной температуре была остановлена после продавливания 85 л через фильтр из-за повышения давления, и оставшийся раствор был перенесен в охлаждаемые приемные сосуды.
2 Температура возросла (до 14,9°C) один раз во время фильтрации после добавления оставшегося раствора, выдержанного при окружающей температуре.
3 Фильтрации осуществляли параллельно.
Неожиданно, фильтрация при пониженной температуре позволила завершить фильтрацию без повышения давления, связанного с фильтрацией при контролируемой комнатной температуре. Пример 2.
Способ фильтрации - Эксперимент № 2.
Первая цель эксперимента № 2 заключалась в оценке того, может ли локальное охлаждение раствора GA 40 мг/мл с использованием теплообменника (НЕ) улучшать фильтруемость через охлаждаемый фильтр В по сравнению с фильтруемостью того же нерасфасованного раствора при контролируемой комнатной температуре.
Вторая цель эксперимента № 2 заключалась в подтверждении того, что отличие по качеству лекарственного продукта, которым заполняют шприцы при контролируемой комнатной температуре, и лекарственного продукта, которым заполняют шприцы при пониженной температуре, отсутствует.
Оценивали охлаждение с помощью теплообменника, поскольку, как представляется, гораздо легче стерилизовать его паром, чем использовать приемные сосуды с двойной рубашкой. НЕ был расположен между приемным сосудом и фильтром В. Следовательно, в отличие от эксперимента № 1 (в котором раствор охлаждали с помощью приемных сосудов с двойной рубашкой после фильтрации через фильтр А и поддерживали охлажденным до фильтрации через фильтр В), раствор в данном эксперименте выдерживали при контролируемой комнатной температуре до фильтрации локально охлаждаемого (с помощью НЕ) раствора GA через фильтр В.
Данное исследование схематически изображено на фиг. 2. План эксперимента и полученные результаты приведены в табл. 3. Давление, наблюдавшееся во время процесса заполнения эксперимента № 2, показано на фиг. 4.
План и результаты эксперимента для эксперимента № 2
Схема эксперимента
Фильтрация при пониженной температуре
Фильтрация при контролируемой комнатной температуре
Смешивание
В соответствии со стандартной процедурой изготовления1
Фильтрация в приемный сосуд
Фильтрация всего нерасфасованного раствора через фильтр А в приемный сосуд, выдерживаемый при контролируемой комнатной температуре
Температура раствора,
выдерживаемого в
Контролируемая комнатная температура
приемном сосуде
Время выдержки в приемном сосуде
19 часов
Планируемый режим фильтрации через фильтр В
Раствор локально охлаждают, когда его переносят через НЕ, и фильтруют через охлаждаемый фильтр В. Три последовательные стадии фильтрации и заполнения. Приблизительно 3 часа перерыв между Стадией I и Стадией II и приблизительно 10 часов перерыв между Стадией II и Стадией III.
Раствор фильтруют через охлаждаемый фильтр В при контролируемой комнатной температуре. Три последовательные стадии фильтрации и заполнения.
Приблизительно 5 часов перерыв между Стадией I и Стадией II и приблизительно 10 часов перерыв между Стадией II и Стадией III.
Температура раствора,
прошедшего через НЕ
6,4-12°С
НЕ не используют
Продолжительность фильтрации через фильтр В2
24 часа
19 часов
Температура раствора,
прошедшего через фильтр В
5,7-8,8°С
Окружающая температура
Общий объем нерасфасованного раствора, который отфильтровали, и которым заполнили шприцы
154 л
63 л3
Условия хранения при исследовании стабильности
Продолжительное (2-8°С)
Ускоренное (25°С/60% RH) - 6 полных месяцев Стрессовое (40°С/75% RH) - 3 полных месяца
Данные о стабильности
Данные о стабильности показали, что лекарственный продукт имеет одинаковые профили стабильности, отфильтрован ли он при контролируемой комнатной температуре или в условиях пониженной температуры. Оба процесса фильтрации продемонстрировали одинаковые профили примесей.
1 Получали один нерасфасованный раствор и разделяли его на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л.
2 Оба процесса фильтрации (при пониженной и контролируемой комнатной температуре) проводили параллельно для сравнения. На каждой стадии осуществляли фильтрацию при контролируемой комнатной температуре, а затем фильтрацию при пониженной температуре.
3 Фильтрация раствора при контролируемой комнатной температуре была остановлена из-за повышения давления, и оставшийся раствор был отфильтрован при пониженной температуре.
Пример 3.
Способ фильтрации - Эксперимент № 3.
Одна цель эксперимента № 3 заключалась в подтверждении того, делает ли охлаждение нерасфасо-ванного раствора GA 40 мг/мл до фильтрации с использованием НЕ и охлаждаемого кожуха фильтра возможными фильтрацию и заполнение партий объемом 130 л при различных режимах изготовления.
Другая цель эксперимента № 3 заключалась в оценке воздействия времени выдержки на различных стадиях способа изготовления на фильтруемость GA 40 мг/мл.
Другая цель эксперимента 3 заключалась в демонстрации с высокой степенью уверенности, что локально охлаждаемый раствор GA 40 мг/мл, отфильтрованный через фильтр В, не отличается по своему профилю качества и стабильности от раствора GA 40 мг/мл, отфильтрованного через фильтр В в условиях контролируемой комнатной температуры, в отношении заранее определенных параметров и ограничений.
Получали серию из трех партий нерасфасованного раствора, произведенного при различных режимах. Каждый нерасфасованный раствор получали из идентичной комбинации одних и тех же трех партий лекарственных веществ.
План и результаты эксперимента приведены в табл. 4.
План и результаты эксперимента для эксперимента № 3
Схема
эксперимента
Фильтрация при
пониженной температуре
Фильтрация при контролируемой комнатной температуре
Фильтрация при
пониженной
температуре
Фильтрация при контролируемой комнатной температуре
№ партии
А-21
Смешивание
Стандартное смешивание
Стандартное смешивание
Стандартное смешивание
Стандартное смешивание
Объем партии
Первые 130 л из
нерасфасованн ого раствора
Оставшиеся 50 л из нерасфасованно го раствора А
180 л
180 л
Время
выдержки в сосуде для смешивания2
4 часа
4 часа (тот же нерасфасованны й раствор, что и в А)
8 часов
3,5 часа
Время
выдержки в
приемном
сосуде3
1,5 часа
10,5 часа4
16 часов
13 часов
Продолжительн ость
фильтрации через фильтр
7 часов
3 часа
19,5 часа
13 часов
Общая
продолжительн ость всего процесса (общее время выдержки)
12,5 часа
17,5 часа
43,5 часа
2 9,5 часа
Температурный диапазон до фильтра В
10,4-12,2°С
Контролируемая
комнатная
температура
10,2-11,7°С
Контролируемая
комнатная
температура
Температурный диапазон после фильтра
9,3-11,0°С
Контролируемая
комнатная
температура
9,0-10,2°С
Контролируемая
комнатная
температура
Максимальное давление до фильтра В
0,6 бара
0,3 бара
0,6 бара
2,5 бара5
Общий объем
заполнения
шприцев
130 л
50 л
180 л
134 л
Условия хранения при исследовании стабильности
Продолжительн ое (2-8°С) Ускоренное (25°С/60% RH) Стрессовое (40°С/60% RH)
Стрессовое (40°С/60% RH)
Продолжительно е (2-8°С) Ускоренное (25°С/60% RH) Стрессовое (40°С/60% RH)
Продолжительное (2-8°С) Ускоренное (25°С/60% RH) Стрессовое (40°С/60% RH)
Данные о стабильности и выводы
Данные о стабильности показали, что лекарственный продукт имеет одинаковые профили стабильности при всех трех условиях хранения независимо от того, отфильтрован ли он при контролируемой комнатной температуре или в условиях пониженной температуры. Оба процесса фильтрации приводили к продукту, имеющему по существу один и тот же профиль деградации и примесей при стрессовых условиях.
1 Партии А и А-2 получены из одного и того же нерасфасованного раствора. Фильтр В был заменен на новый фильтр перед фильтрацией А-2.
2 Смешивание и время последующей выдержки в сосуде для смешивания (включая фильтрацию через фильтр А).
3 Время от конца фильтрации через фильтр А до начала фильтрации через фильтр В и заполнения.
4 Поскольку фильтрация и заполнение шприцев А-2 происходили после фильтрации и заполнения А, указанное время выдержки представляет сумму времени выдержки А вместе с временем, которое А-2 выдерживали до начала фильтрации при контролируемой комнатной температуре.
5 На протяжении всего заполнения было необходимо постепенное повышение давления фильтрации, для того чтобы поддерживать скорость потока, которая соответствует скорости, необходимой для непрерывного заполнения.
На основании результатов эксперимента № 3 было подтверждено, что локального охлаждения с помощью теплообменника достаточно для того, чтобы сделать возможной фильтрацию партии 130 л. Кроме того, было обнаружено, что профиль качества и стабильности растворов GA 40 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре и пониженной температуре, являются существу идентичными.
Пример 4.
Охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл ниже 17,5°C в сосуде для смешивания до последовательного прохождения через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 6) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания и его прохождением через фильтр А и фильтр В при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфа-сованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой и охлаждение фильтров с использованием кожухов фильтров с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл в сосуде для смешивания и его последовательное прохождение через охлаждаемые фильтр А и фильтр В (см. фиг. 6) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 5.
Локальное охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл с помощью теплообменника и последовательное прохождение раствора через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, выдержанного и отфильтрованного при контролируемой комнатной температуре.
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл с использованием теплообменника и его последовательное прохождение через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфа-сованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 6.
Прохождение стерилизованного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) приводит к значительно более низкому давлению во время этапа фильтрации по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, отфильтрованного через фильтр В при контролируемой комнатной температуре.
Прохождение стерилизованного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным и отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 7.
Последовательное прохождение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из сосуда для смешивания через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 9) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с прохождением того же нерасфасованного раствора, отфильтрованного при контролируемой комнатной температуре.
Последовательное прохождение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл из приемного сосуда через охлаждаемый фильтр А и фильтр В (см. фиг. 9) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 8.
Охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл ниже 17,5°C в сосуде для смешивания до последовательного прохождения через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации как на фильтре А, так и на фильтре В по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания и его прохождением через фильтр А и фильтр В при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл в сосуде для смешивания и его последовательное прохождение через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасованным раствором, выдержанным при контролируемой комнатной температуре.
Пример 9.
Охлаждение нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл ниже 17,5°C в приемном сосуде до прохождения через фильтр В (см. фиг. 11) приводит к более низкому давлению во время этапа фильтрации на фильтре В по сравнению с выдерживанием того же нерасфасованного раствора в сосуде для смешивания при контролируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора с использованием сосуда для смешивания с двойной рубашкой).
Понижение температуры нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл в приемном сосуде (см. фиг. 10) значительно уменьшает ухудшение фильтруемости, обусловленное общей продолжительностью процесса (временем выдержки), а также фильтрацией большего объема, по сравнению с тем же нерасфасован-ным раствором, выдержанным при контролируемой комнатной температуре.
Обсуждение примеров 1-9.
Понижение температуры стерильного нерасфасованного раствора GA 40 мг/мл значительно улучшило его фильтруемость, что продемонстрировано гораздо меньшее повышение давления на фильтре В во время фильтрации и заполнения и больший объем, который может быть отфильтрован при пониженной температуре. Повышение давления наблюдали, когда стерильный нерасфасованный раствор выдерживали и фильтровали при контролируемой комнатной температуре, тогда как когда раствор был отфильтрован в условиях пониженной температуры, значительное повышение давления отсутствовало.
Время выдержки нерасфасованного раствора во время фильтрация через фильтр В отрицательно влияет на фильтруемость раствора. Однако общая продолжительность способа (время выдержки) значительно меньше ухудшала фильтруемость, когда фильтрацию осуществляли в условиях пониженной температуры. Следовательно, с фильтрацией при пониженной температуре можно использовать более продолжительное время выдержки.
Было обнаружено, что охлаждение раствора посредством его прохождения через теплообменник (локальное охлаждение) и/или охлаждение всего объема (например с помощью приемного сосуда с двойной рубашкой) до фильтрации через охлаждаемые фильтры А, или В, или А и В являются подходящими решениями для фильтрации при пониженной температуре.
Накопленные данные о стабильности показывают, что нет существенной разницы в отношении профиля качества и стабильности между раствором, отфильтрованным в условиях пониженной температуры, и раствором, отфильтрованным при контролируемой комнатной температуре.
В целом, проведенные эксперименты показывают, что фильтрация при пониженной температуре через фильтр В значительно улучшает фильтруемость раствора GA 40 мг/мл по сравнению с фильтруе-мостью раствора при фильтровании при контролируемой комнатной температуре. Кроме того, понижение температуры нерасфасованного раствора во время стадии смешивания или до прохождения через фильтр А или понижение температуры фильтра А также улучшает фильтруемость раствора GA 40 мг/мл по сравнению с фильтруемостью раствора при контролируемой комнатной температуре.
Следовательно, предлагаемый способ изготовления промышленных партий GA 20 мг/мл и GA 40 мг/мл включает в себя охлаждение раствора до фильтрации нерасфасованного раствора через фильтр В.
Пример 10.
Система закрывания контейнера.
Системы закрывания контейнера, выбранные для Copaxone(r) 40 мг/мл, такие же, как те, которые используются для присутствующего на рынке продукта Copaxone(r) 20 мг/мл PFS. Данная система закрывания контейнера состоит из бесцветного стеклянного цилиндра, пластмассового штока поршня и серой резиновой пробки.
Продолжительные и ускоренные исследования стабильности.
Доступны удовлетворительные данные о стабильности после вплоть до 36 месяцев хранения в условиях продолжительного хранения (5±3°C) и после 6 месяцев хранения в ускоренных условиях (25±2°C/60±5% RH). Данные демонстрируют, что предлагаемые системы закрывания контейнера подходят для защиты и поддержания качества лекарственного продукта на протяжении всего предлагаемого срока годности.
Защита от света.
Присутствующий на рынке Copaxone(r) должен храниться в защищенном от света месте. На основании данной рекомендации предлагается, чтобы Copaxone(r) 40 мг/мл был аналогичным образом упакован в прозрачные блистеры из ПВХ внутри картонной коробки, которая обеспечивает защиту от света. Защита предлагаемой упаковки от света при использовании для Copaxone(r) 40 мг/мл рекомендована в соответствии с результатами, полученными в исследовании фотостабильности при сравнении следующих конфигураций упаковки:
1. Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня (первичная упаковка);
шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня в прозрачном блистере (неполная вторичная упаковка);
шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня в прозрачном блистере внутри картонной коробки
(полная предусмотренная конфигурация упаковки).
В качестве эталона были добавлены следующие конфигурации:
2. Шприц со стеклянным цилиндром и шток поршня, завернутые в алюминиевую фольгу;
стеклянный цилиндр и шток поршня в прозрачном блистере, завернутые в алюминиевую фольгу.
Все упаковки были одновременно подвергнуты воздействию стандартизированного солнечного света (5 клюке) на 10 дней и света в ближней УФ-области на дополнительные 5 дней.
Все полученные в исследовании фотостабильности результаты оказались в пределах спецификаций. Однако пик детектируемых примесей оказывается ниже, когда лекарственный продукт упакован в своей полной конфигурации упаковки. Было показано, что картонная коробка улучшает фотостабильность и предоставляет защиту от света так же хорошо, как и алюминиевая фольга, которую рассматривали как полную защиту от света. Поэтому предусмотренную конфигурацию упаковки посчитали подходящей для ее использования.
На этикетку продукта следует добавлять условие хранения, заключающееся в защите продукта от воздействия света.
Микробиологические атрибуты.
Лекарственный продукт представляет собой стерильную однократную парентеральную лекарственную форму. Стерилизация достигается с помощью стерильной фильтрации.
Для лекарственного вещества проводят тест на микробиологическую чистоту. Наблюдают за стерильностью и бактериальными эндотоксинами с момента выпуска и на протяжении исследований стабильности лекарственного продукта с использованием способов фармакопеи. Применяемые пределы идентичны применяемым для присутствующего на рынке Copaxone(r).
Для Copaxone(r) 20 мг/мл и Copaxone(r) 40 мг/мл используют одинаковые системы закрывания контейнера. Исследования с тестированием целостности, выполненные для демонстрации эффективности систем закрывания контейнера при использовании для присутствующего на рынке продукта, рассматриваются также как имеющие отношение к Copaxone(r) 40 мг/мл.
Пример 11.
Вязкость.
Получали и сравнивали среднюю вязкость партий Copaxone(r) 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и среднюю вязкость партий Copaxone(r) 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре. Средняя вязкость различных партий Copaxone(r) 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, приведена в табл. 5. Средняя вязкость различных партий Copaxone(r) 40 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре, приведена в табл. 6.
1/с, температура 25±0,1°C. Осмоляльность.
Измеряли осмоляльность партий Copaxone(r) 20 мг/мл, отфильтрованных при контролируемой комнатной температуре, и осмоляльность партий Copaxone(r) 0 мг/мл, отфильтрованных при пониженной температуре. Образцы из каждой партии тестировали в трех повторностях. Результаты приведены в табл. 7.
Таблица 7
Результаты показывают, что осмоляльность партий Copaxone(r) 40 мг/мл оказалась полностью в пределах диапазонов изотонического раствора. Результаты показывают также, что партии Copaxone(r) 40 мг/мл соответствуют общим пределам осмоляльности парентеральных лекарственных продуктов, составляющим 300±30 мосмоль/кг. Кроме того, результаты показывают, что партии Copaxone(r) 20 мг/мл были слегка гипотоническими.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего pH в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита, включающий этапы:
(i) получение водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита;
(ii) фильтрация данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата;
(iii) заполнение шприца фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), так, чтобы шприц содержал 1 мл водного фармацевтического раствора, имеющего pH в диапазоне от 5,5 до 7,0, содержащего 40 мг/мл глатирамера ацетата и 40 мг/мл маннита.
2. Способ по п.1, в котором этап (ii) включает фильтрацию водного фармацевтического раствора через первый фильтр или первый фильтр и второй фильтр.
3. Способ по п.2, дополнительно включающий этап понижения температуры второго фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
4. Способ по п.2 или 3, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через второй фильтр.
5. Способ по любому из пп.2-4, в котором этап (ii) дополнительно включает этап приема водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, в приемный сосуд.
6. Способ по п.5, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания приемного сосуда и перед входом во второй фильтр.
7. Способ по п.5 или 6, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора, отфильтрованного через первый фильтр, до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в приемном сосуде.
8. Способ по любому из пп.2-7, дополнительно включающий этап понижения температуры первого фильтра до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C.
9. Способ по любому из пп.2-8, дополнительно включающий этап понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C до прохождения через первый фильтр.
10. Способ по любому из пп.2-9, в котором этап (i) получения включает:
(a) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуде для компаундирования; или
(b) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуд для компаундирования и понижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C после покидания сосуда для компаундирования и перед входом в первый фильтр; или
(c) компаундирование водного фармацевтического раствора в сосуде для компаундирования и понижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры от выше 0°C вплоть до 17,5°C при нахождении в сосуде для компаундирования.
11. Способ по любому из пп.2-10, в котором данный водный фармацевтический раствор, отфильтрованный через первый фильтр, пропускают через второй фильтр со скоростью, составляющей 3-25 л/ч, предпочтительно со скоростью, составляющей 3-22 л/ч, более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-15 л/ч; или более предпочтительно со скоростью, составляющей 3-10 л/ч.
12. Способ по любому из пп.1-11, в котором давление во время этапа (ii) фильтрации и давление во время этапа (iii) заполнения поддерживают ниже 5,0 бар, или предпочтительно ниже 3,0 бар, или более предпочтительно ниже 2,0 бар.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором в ходе стадии фильтрации (ii):
(a) температура водного фармацевтического раствора составляет 0-14°C, или предпочтительно составляет 0-12°C, или предпочтительно составляет 2-12°C, или более предпочтительно составляет 4-12°C или
(b) температура водного фармацевтического раствора понижают до температуры 0-14°C, предпочтительно составляет 0-12°C, или предпочтительно составляет 2-12°C, или более предпочтительно составляет 4-12°C.
14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фильтрацию осуществляют с использованием стерилизующего фильтра, имеющего размер пор 0,2 мкм или меньше, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, имеющие размер пор 0,2 мкм или меньше.
15. Способ по любому из пп.1-14, в котором водный фармацевтический раствор в предварительно заполненном шприце представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован с помощью фильтрации и без воздействия на водный фармацевтический раствор тепла, химических веществ или излучения.
14.
Изменение давления
¦ раствор при пониженной температуре
¦ раствор при контролируемой комн. температуре
Пауза 5 часов
Стадия,
Пауза 10 часов
3,00
2.50
со"
2,00
150
1.00
0.50
0.00
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200
Время (мин) Фиг. 5
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028484
028484
- 1 -
- 1 -
028484
028484
- 1 -
- 1 -
028484
028484
- 1 -
- 1 -
028484
028484
- 1 -
- 1 -
028484
028484
- 1 -
- 1 -
028484
028484
- 1 -
- 1 -
028484
028484
- 4 -
- 3 -
028484
Таблица 1
028484
- 7 -
- 6 -
028484
028484
Таблица 3
- 9 -
- 10 -
028484
Таблица 4
028484
Таблица 4
- 12 -
- 12 -
028484
028484
- 13 -
- 13 -
028484
028484
Таблица 6
- 15 -
- 16 -
028484
028484
- 18 -
- 18 -
028484
028484
- 18 -
- 18 -
028484
028484
- 18 -
- 18 -
028484
028484
- 19 -
- 19 -
028484
028484
- 19 -
- 19 -