|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы I  где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, арил, галоген, арил-S-, гетероарил или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, галоген, арил-S- или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 3. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, арил, арил-S-, гетероарил или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил или (C 1 -C 6 )алкокси. 4. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, арил-S- или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил или (C 1 -C 6 )алкокси. 5. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил. 6. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой арил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 7. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой арил-S-, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 8. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный гетероарил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 9. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил или (C 1 -C 6 )алкокси. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, (Z)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил, 2-(4-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Z)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил, 2-(4-хлорбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил, 2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил. 11. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Z)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Z)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил или (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил. 12. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил или 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 13. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил, 2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил или 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 14. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил. 15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил. 16. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 17. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил. 18. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил. 19. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил. 20. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил. 21. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 22. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 23. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 24. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 25. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 26. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 27. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 28. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 29. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 30. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 31. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил. 32. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил. 33. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил. 34. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 35. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 36. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил. 37. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил. 38. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил. 39. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 40. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 41. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 42. Применение соединения по любому из пп.1-41 в качестве лекарственного средства. 43. Применение соединения по любому из пп.1-41 для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы. 44. Применение по п.43, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 45. Применение соединения по любому из пп.1-41 для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы. 46. Применение по п.45, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 47. Способ лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы, включающий введение млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-41. 48. Способ по п.47, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 49. Способ по п.48, где потенцируется терапия на основе леводопы. 50. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их смесь. 51. Фармацевтическая композиция по п.50, дополнительно содержащая леводопу и карбидопу.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы I где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, арил, галоген, арил-S-, гетероарил или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, галоген, арил-S- или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 3. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, арил, арил-S-, гетероарил или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил или (C 1 -C 6 )алкокси. 4. Соединение по п.3, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил, арил-S- или арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил или (C 1 -C 6 )алкокси. 5. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой (C 2 -C 6 )алкенил. 6. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой арил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 7. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой арил-S-, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 8. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный гетероарил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, галоген или (C 1 -C 6 )алкокси. 9. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой арил(C 1 -C 6 )алкил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил замещен с помощью 1 или 2 заместителей R 6 ; R 6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (C 1 -C 6 )алкил или (C 1 -C 6 )алкокси. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, (Z)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил, 2-(4-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Z)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил, 2-(4-хлорбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил, 2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил. 11. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Z)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Z)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил или (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил. 12. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил или 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 13. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил, 2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил или 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 14. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил. 15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил. 16. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 17. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил. 18. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил. 19. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил. 20. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил. 21. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 22. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 23. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 24. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 25. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 26. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 27. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 28. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил. 29. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил. 30. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 31. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил. 32. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил. 33. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил. 34. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 35. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 36. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил. 37. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил. 38. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил. 39. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 40. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 41. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. 42. Применение соединения по любому из пп.1-41 в качестве лекарственного средства. 43. Применение соединения по любому из пп.1-41 для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы. 44. Применение по п.43, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 45. Применение соединения по любому из пп.1-41 для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы. 46. Применение по п.45, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 47. Способ лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-O-метилтрансферазы, включающий введение млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-41. 48. Способ по п.47, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. 49. Способ по п.48, где потенцируется терапия на основе леводопы. 50. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их смесь. 51. Фармацевтическая композиция по п.50, дополнительно содержащая леводопу и карбидопу.
Евразийское OD 028466 (13) Bl
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 20l7.ll.30
(21) Номер заявки 201492210
(22) Дата подачи заявки 2013.05.23
(51) Int. Cl.
C07C255/53 (2006.01) A61K 31/277 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) C07C255/54 (2006.01) C07C 255/57 (2006.01) C07D 333/24 (2006.01) C07D 333/60 (2006.01) C07C311/29 (2006.01)
C07C 317/22 (2006.01)
C07C321/28 (2006.01) C07C321/30 (2006.01) C07D 265/30 (2006.01) C07D 207/08 (2006.01) C07D 207/337 (2006.01) C07D 277/30 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ
(31) 61/651,217; 61/777,162
(32) 2012.05.24; 2013.03.12
(33) US
(43) 2015.05.29
(86) PCT/FI2013/000026
(87) WO 2013/175053 2013.11.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОРИОН КОРПОРЕЙШН (FI)
(72) Изобретатель:
Алмарк Марко, Дин Белл Дэвид, Кауппала Мика, Луйро Анне, Паюнен Тайна, Пюстюнен Ярмо, Тиайнен Эйя, Вайсмаа Матти, Мессингер Йозеф (FI)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Соединения формулы I
где R1 определен в пунктах формулы изобретения, проявляют ингибирующую активность в отношении фермента катехол-О-метилтрансферазы и, в силу этого, применяются в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармакологически активным 2-замещенным 4,5-дигидрокси-изофталонитрилам или их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве ингибиторов фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ).
Уровень техники
В мозге пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, наблюдается дефицит допамина. При лечении болезни Паркинсона применяют перорально леводопу. Леводопа представляет собой предшественник допамина, который превращается в допамин в мозге. Однако только небольшая часть перорально введенной леводопы достигает мозга, так как леводопа подвергается метаболизму в периферической системе под воздействием катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), а также допа-декарбоксилазы (DDC). Ка-техол-О-метилтрансфераза метаболизирует леводопу путем ее превращения в S-O-метилдопу, которая является терапевтически неэффективной и оказывающей вредное воздействие в результате конкуренции с леводопой. Было показано, что ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы являются эффективными при клиническом использовании для лечения болезни Паркинсона в качестве вспомогательного средства при терапии леводопой.
Обычно считают, что концентрация леводопы в плазме отражает уровни леводопы в мозге. Поэтому желательно достижение высокой концентрации леводопы в плазме. Однако оптимальная концентрация леводопы в плазме не достигается, например, при использовании в настоящее время ингибитора катехол-О-метилтрансферазы энтакапона.
Было также указано, что ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы могут применяться при лечении, например, гипертензии, сердечной недостаточности и депрессивного состояния (патентный документ US 5446194), а также в качестве ингибиторов для предотвращения диабетических сосудистых нарушений (патентный документ WO 98/27973). Была также описана возможность применения ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы для лечения или снятия боли (патентный документ WO 01/68083), а также для лечения синдрома усталых ног (RLS), который также известен как синдром Экбома (патентный документ WO 2006/051154). Синдром усталых ног характеризуется непреодолимым стремлением двигать ногами, сопровождаемым другими неприятными ощущениями глубоко внутри ног.
В технике известны ряд соединений с ингибирующей активностью в отношении катехол-О-метилтрансферазы. Производные изофлавона в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы раскрыты в патентных документах US 3974184 и CN 101643465 А. Производные катехола в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы раскрыты в патентных документах US 5236952, US 5446194, WO 96/37456, WO 00/37423, WO 01/98250, WO 01/98251, WO 02/02548, WO 02/22551, WO 2004/112729, WO 2005/058228, WO 2007/010085, WO 2007/013830, WO 2007/063789, WO 2007/117165, JP 2008308493, JP 2008308494, JP 2008308495, EP 2246338 Al, WO 2009/081892, EP 2305633 A1, JP 2011021010, JP 2012051884 и JP 2012051885. Производные 3-гидроксипиридин-4(1И)-она, производные 3-гидроксипи-ридин-2(1И)-она и производные 5-гидроксипиримидин-4(3И)-она в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы раскрыты в патентных документах WO 2011/109254, WO 2011/109261 и WO 2011/109267 соответственно. Производные флавона в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансфе-разы раскрыты в патентном документе CN 102755312 А.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание дополнительных ингибиторов фермента катехол-О-метилтрансферазы, которые могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, при которых применяют ингибирование катехол-О-метилтрансферазы. Соответственно задачей настоящего изобретения является разработка дополнительных соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибирующих катехол-О-метилтрансферазу средств при лечении млекопитающих, в том числе людей и животных. Кроме того, изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие настоящие соединения.
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы изобретения при терапии леводопой обеспечивают повышенную концентрацию леводопы в плазме.
где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, галоген, арил-S-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где
Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу I
указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бицикли-ческую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, галоген, арил-S- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения, изобретение относится к соединениям формулы I, где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, арил-S-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гете-роарил сам по себе или в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил-S- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой арил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой арил-S-, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил сам по себе или в качестве части дру
гой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный гетероарил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I,
где
R1 представляет собой арил(С1-С6)алкил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бицик-лическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения, изобретение относится к соединениям формулы I, где соединение представляет собой
2-бром-4, 5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-
(фенилэтинил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-
нил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-
ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-
4,5-дигидрокси-2-3,4-дигидрокси-4'-3,4-дигидрокси-4'-3,4-дигидрокси-4'-
4'-(этилтио)-3,43,4-дигидрокси-4'-
ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
3',4',5'-трифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 4, 5-
дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4-
дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-
(гидроксиметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил,
(нафталин-2-ил)изофталонитрил,
(изопропилтио)бифенил-2,б-дикарбонитрил,
(метилтио)бифенил-2,б-дикарбонитрил, изопропоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил,
изопропокси-3',5'-диметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, 4'-бутил-
3,4-дигидроксибифенил-2, б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-
2',4',5'-триметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-
2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-циклогексенил-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2, 6-
дикарбонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,4',б-трикарбонитрил,
3,4-дигидрокси-4'-(изопропилсульфонил)бифенил-2,б-
дикарбонитрил, 2',б'-дициано-3',4'-дигидрокси-N, N-
диметилбифенил-4-сульфонамид, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-
нил)изофталонитрил, 2',б'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-
карбоновую кислоту, 3,4-дигидрокси-4'-(1-метоксиэтил)бифенил-
2,б-дикарбонитрил, (Е)-2-(3,З-диметилбут-1-енил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 3, 4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-
дикарбонитрил, (Е) -2-(2-циклогексилвинил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, (Z)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-
енил)изофталонитрил, 3-(2',б'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-
4-ил)пропановую кислоту, 3,4-дигидрокси-З'-
(гидроксиметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-З'-
(метоксиметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, 2',б'-дициано-3',4'-
дигидрокси-N,Ы-дипропилбифенил-4-карбоксамид, (Е)-4,5-
дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил,
(трифторметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, дигидроксиизофталонитрил,
(трифторметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил,
(тиофен-3-ил)изофталонитрил ил)изофталонитрил,
ил)изофталонитрил, 2-бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-
(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2- (5-
хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-
(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-
дигидрокси-2-стирилизофталонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, диметилбифенил-2,б-дикарбонитрил,
(фенилтио)изофталонитрил, толилтио)изофталонитрил, метилбензил)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, гидроксибензил)изофталонитрил, метоксибензил)изофталонитрил,
(трифторметокси)бензил)изофталонитрил,
4'-этил-3,43,4-дигидрокси-З',5'-4,5-дигидрокси-2-4,5-дигидрокси-2-(п-4,5-дигидрокси-2-(42- (4-фторбензил)-4,54,5-дигидрокси-2 -(44,5-дигидрокси-2-(24,5-дигидрокси-2-(42- (З-фтор-4-
метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-фторбензил)-
4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-
метилбензил)изофталонитрил, 2- (2,5-диметилбензил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (З-фтор-5-метилбензил)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 3-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксибензил)бензойную кислоту, 2-(4-фтор-З-метилбензил)-
4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-
метилбензил)изофталонитрил, 2- (5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (3,5-диметилбензил)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-
изопропилбензил)изофталонитрил, 2- (4-этилбензил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-
илметил)изофталонитрил, 5-(2,б-дициано-3,4-дигидроксибензил)-2-
гидроксибензойную кислоту, 2-(2,4-диметилбензил)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 2-циклопентенил-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, (Е)-3-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенил)акриловую кислоту, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(3-
метоксипроп-1-енил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-
(морфолинометил)тиофен-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-
(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, 2-(5'-гексил-
2,2'-битиофен-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(1-бензил-
1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2- (5-
гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Z)-2-(бут-2-
енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-
метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-метилизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 3, 4-
дигидрокси-3'-метилбифенил-2,б-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-
винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-
ил)изофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 3'-(трет-бутоксиметил)-3,4-дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, трет-бутил 2',б'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-карбоксилат,
3.4- дигидроксибифенил-2,3',б-трикарбонитрил, 2',б'-дициано-
3',4'-дигидрокси-N,N-дипропилбифенил-З-карбоксамид, 2' , б'-
дициано-Ы-циклогексил-З',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид,
2',б'-дициано-Ы-циклогексил-З',4'-дигидроксибифенил-3-
карбоксамид, 2',б'-дициано-N,N-диэтил-З',4'-дигидроксибифенил-
4-карбоксамид, 2',б'-дициано-N,N-диэтил-З' , 4' -
дигидроксибифенил-3-карбоксамид, 2',б'-дициано-Ы-этил-З' , 4' -
дигидроксибифенил-3-карбоксамид, 2',б'-дициано-3',4'-
дигидрокси-N,N-диметилбифенил-З-карбоксамид, 4'-фтор-3,4-
дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-
дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,3',4-
тригидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(3-
фенилпроп-1-енил)изофталонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-З' -
метоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 5- (2,б-дициано-3,4-
4,5-дигидрокси-2-(53,4-дигидрокси-4'-3,4-дигидрокси-4'-4,5-дигидрокси-2-(12',б'-дициано-3',4'-4-(2,б-дициано-3,4-(Е)-4,5-дигидрокси-2-(43,4-дигидрокси-З',4'-(Е)-4,5-дигидрокси-2-(44,5-дигидрокси-2-(б-4'-фтор-3,4-дигидрокси-4,5-дигидрокси-2-(3-
дигидроксифенил)тиофене-2-карбоновую кислоту, 3,4-дигидрокси-
4'-(метилсульфонил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-
4'-пропоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 2',б'-дициано-3',4'-
дигидроксибифенил-4-карбоновую кислоту, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,б-дикарбонитрил, фенилтиофен-2-ил)изофталонитрил, изопропилбифенил-2,б-дикарбонитрил, пропилбифенил-2,б-дикарбонитрил, фенилвинил)изофталонитрил,
дигидроксибифенил-2-карбоновую кислоту, дигидроксибензил)бензойную кислоту, метоксистирил)изофталонитрил, диметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, метилстирил)изофталонитрил, гидроксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 3'-метилбифенил-2,б-дикарбонитрил, метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-З-ил)-
4.5- дигидроксиизофталонитрил, 2- (2,З-дифтор-4-метилбензил) -4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (4- (2,б-дициано-3,4-
дигидроксибензил)фенил)пропановую кислоту, (Е)-2-(3-
циклопентилпроп-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4, 5-
дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 2- (4-
(2,б-дициано-3,4-дигидроксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусную
кислоту, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-
4.5-
ил)изофталонитрил, инил)изофталонитрил, ил)винил)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, дигидроксибифенил-4-карбоксамид, диметоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, изопропилбифенил-2,б-дикарбонитрил, ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил,
(гидроксиметил)бензил)изофталонитрил, 2-(2,б-дифтор-3-
метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-
(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-
4,5-дигидроксиизофталонитрил, метил 3-(4-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат, 4,5-дигидрокси-2-(п-
толилокси)изофталонитрил, (Е)-2-(2,4-дифторстирил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(3-
(трифторметил)стирил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-
метилпент-1-нил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,5-дифторстирил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (4- (2,б-дициано-3,4-
дигидроксибензил)фенил)уксусную кислоту, 2-(4-хлорбензил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-
дикарбонитрил, 3- (4-(2,б-дициано-3,4-
4,5-дигидрокси-2-(п-4- (2,б-дициано-3,42-(4-этилфенилтио)-4,52- (4-хлорфенилтио)-4, 54,5-дигидрокси-2-(о-4- (2,б-дициано-3,42-(2-хлорфенилтио)-4,52- (2,б-дициано-3,42- (4- (2,б-дициано-3,4-
дигидроксибензил)фенил)пропановую кислоту, 4,5-дигидрокси-2-(4-
(трифторметил)бензил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-
(трифторметил)стирил)изофталонитрил, толилсульфинил)изофталонитрил, дигидроксифенилтио)бензойную кислоту, дигидроксиизофталонитрил,
дигидроксиизофталонитрил, толилтио)изофталонитрил, дигидроксифенилтио)бензоат, дигидроксиизофталонитрил, дигидроксифенилтио)бензоат,
дигидроксифенилтио)фенил)уксусную кислоту, 2-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенилтио)бензойную кислоту, 3-(4-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенилтио)фенил)пропановую кислоту, 4,5-дигидрокси-2-
(4-метоксифенилтио)изофталонитрил, метил 2-(4-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксибензил)фенил)ацетат, 4,5-дигидрокси-2- (3-
метоксифенилтио)изофталонитрил, метил 4-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенокси)бензоат, 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-4-
илтио)изофталонитрил, 3-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенилтио)бензойную кислоту, 2-(4-цианофенилтио)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-
илтио)изофталонитрил, 2-(4-(2,б-дициано-3,4-
дигидроксибензил)фенил)-N,N-диэтилацетамид, 2-(4-этилфенокси)-
4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-ацетилфенокси)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-оксо-2,3-дигидро-
1Н-инден-5-илокси)изофталонитрил, 2- (2',б'-дициано-3',4'-
дигидроксибифенил-4-ил)уксусную кислоту, 2-(2,4-
диметилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2- (4-
хлорфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-
(трифторметил)фенокси)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1Н-
инден-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-
(морфолинометил)изофталонитрил, гидрохлорид 2-
((диэтиламино)метил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила, гидрохлорид
4,5-дигидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)изофталонитрила
(1:1), 4, 5-дигидрокси-2-(3-гидроксипропил)изофталонитрил, 2-
амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-
(пирролидин-1-ил)изофталонитрил, 2-(2,б-диметилморфолино)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-
морфолиноизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-
(изопропиламино)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-
метоксипропиламино)изофталонитрил, 2,4,5-тригидроксиизофталонитрил, 2-этил-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
3.4- дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-
дигидрокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,б-дикарбонитрил,
Ы-бутил-2',б'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид, 2-
(3,3-диметилбутил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4, 5-
дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил, 2-(гексиламино)-
4.4- дигидроксиизофталонитрил, 2-(циклогексиламино)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-
метоксиэтиламино)изофталонитрил, 2- (4-бензилпиперидин-1-ил)-
4.4-
4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(пентан-3-
иламино)изофталонитрил, (Е)-2- (4-этилбензилиденамино)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-
метоксибензилиденамино)изофталонитрил, (Е)-2- (4-
фторбензилиденамино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-
дигидрокси-2-тозилизофталонитрил, 4- (2,б-дициано-3,4-
дигидроксифенокси)бензойную кислоту, 2-(бензо[d]тиазол-2-
илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-фторфенилтио)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (бифенил-4-илметил)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4, 5-
дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-
дигидроксиизофталонитрил, 2- (2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси) -
4,5-дигидроксиизофталонитрил, энантиомер А 4,5-дигидрокси-2-(п-
толилсульфинил)изофталонитрила, энантиомер В 4,5-дигидрокси-2-
(п-толилсульфинил)изофталонитрила, 2-((циклогексилметил)амино)-
4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-
феноксифенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-З-
ил) изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-(2,2,2-
трифторэтил)бензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метил-2-
(трифторметил)бензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-( (4-
(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил.
Используемые в изобретении термины имеют указанные ниже значения. Термин "по меньшей мере один", используемый в значениях ниже, относится к одному или нескольким, таким как один. Например, термин "по меньшей мере, одна гидрокси(С1-С6)алкоксильная группа" относится к одной или нескольким гидрокси(С1-С6)алкоксильным группам, таким как одна гидрокси(С1-С6)алкоксильная группа.
Используемый в изобретении термин "(С1-С6)алкил" сам по себе или в качестве части другой группы относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Типичные примеры (С1-С6)алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пент-3-ил, гексил и 3,3-диметилбутил.
Используемый в изобретении термин "(С2-С6)алкенил" сам по себе или в качестве части другой группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичные примеры (С2-С6)ал-кенила включают, но этим не ограничивая, винил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, аллил, бут-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, пент-1-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-2-ил, 4-метилпент-1-ен-1-ил и 3,3-диметилбут-1-ен-1-ил.
Используемый в изобретении термин "арил" сам по себе или в качестве части другой группы относится к ароматической моноциклической углеводородной группе, имеющей 6 углеродных атомов, или к ароматической бициклической углеводородной группе, имеющей 10 углеродных атомов. Типичные примеры арила включают, но этим не ограничивая, фенил и нафталин-2-ил.
Используемый в изобретении термин "галоген" сам по себе или в качестве части другой группы относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Используемый в изобретении термин "гидрокси" сам по себе или в качестве части другой группы относится к -ОН группе.
Используемый в изобретении термин "(С1-С6)алкокси" сам по себе или в качестве части другой группы относится к определяемой в изобретении (С1-С6)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры (С1-С6)алкокси включают, но этим не ограничивая, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трет-бутокси и неопентилокси.
Используемый в изобретении термин "арилокси" относится к определяемой в изобретении ариль-ной группе, соединенной с основным молекулярным фрагментом через атом кислорода. Типичные примеры арилокси включают, но этим не ограничивая, фенокси и нафталин-1-илокси.
Используемый в изобретении термин "гетероарил" сам по себе или в качестве части другой группы относится к 5-, 6- или 7-членной ароматической моноциклической группе, содержащей 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или к 8-, 9- или 10-членной ароматической бициклической группе, содержащей 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S. Типичные примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, 1Н-пиррол-2-ил, фуран-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиазол-5-ил, бензофуран-2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил и бензо[о!][1,3]диоксол-5-ил.
Используемый в изобретении термин "гетероарилокси" относится к определяемой в изобретении гетероарильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры гетероарилокси включают, но этим не ограничивая, пиридин-4-илокси и бен-зо[0][1,3]диоксол-5-илокси.
Используемый в изобретении термин "арил(С1-С6)алкил относится к определяемой в изобретении
арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С1-С6)алкильную группу. Типичные примеры арил (С1-С6)алкила включают, но этим не ограничивая, бензил, 2-фенетил и 3-фенилпропил.
Используемый в изобретении термин "галоген(С1-С6)алкил" относится, по меньшей мере, к одному определяемому в изобретении галогену, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С1-С6)алкильную группу. Когда имеются несколько галогенов, галогены могут быть присоединены к одному и тому же или к другому углеродному атому, и галогены могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Типичные примеры галоген(С1 -С6)алкила включают, но этим не ограничивая, трифторметил и 3-бромпропил.
Используемый в изобретении термин "арил(С2-С6)алкенил" относится к определяемой в изобретении арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С2-С6)алкенильную группу. Типичные примеры арил(С2-С6)алкенила включают, но этим не ограничивая, стирил, 1-фенилвинил и 3-фенилпроп-1-ен-1-ил.
Используемый в изобретении термин "гетероарил(С2-С6)алкенил" относится к определяемой в изобретении гетероарильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С2-С6)алкенильную группу. Типичные примеры гетероарил(С2-С6)алкенила включают, но этим не ограничивая, 2-(тиофен-3-ил)винил и 3-метил-4-(1Н-пиразол-4-ил)бут-2-ен-2-ил.
Используемый в изобретении термин "галоген(С1-С6)алкокси" относится, по меньшей мере, к одному определяемому в изобретении галогену, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С1-С6)алкоксильную группу. Когда имеются несколько галогенов, галогены могут быть присоединены к одному и тому же или к другому углеродному атому, и галогены могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Типичные примеры галоген(С1-С6)алкокси включают, но этим не ограничивая, трифторметокси и 1,1,2,2-тетрафторэтокси.
Используемый в изобретении термин "циано" относится к группе.
Используемый в изобретении термин "(С1-С5)алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 углеродных атомов. Типичные примеры (С1-С5)алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изопропил, пентил и неопентил.
Фармацевтически приемлемые соли, например, соли металлов и соли присоединения кислот, как органических кислот, так и неорганических кислот, хорошо известны в фармацевтике. Типичные примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают, но этим не ограничивая, соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и цинка. Типичные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают, но этим не ограничивая, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты.
Фармацевтически приемлемые эфиры гидроксильных групп могут быть получены известными методами, используя фармацевтически приемлемые карбоновые кислоты, которые обычно применяют в фармацевтике. Типичные примеры фармацевтически приемлемых эфиров гидроксильных групп включают, но этим не ограничивая, эфиры, образованные с масляной кислотой и пентановой кислотой.
Фармацевтически приемлемые эфиры карбоксильных групп могут быть получены известными методами, используя фармацевтически приемлемые спирты, которые обычно применяют в фармацевтике. Типичные примеры фармацевтически приемлемых эфиров карбоксильных групп включают, но этим не ограничивая, эфиры, образованные с пропан-1-олом, бутан-1-олом и 2-метилпропан-1-олом.
Изобретение включает в свой объем все возможные геометрические изомеры, например, Z и Е изомеры (цис- и транс-изомеры), соединений, также как все возможные оптические изомеры, например, диастереомеры и энантиомеры, соединений. Кроме того, изобретение включает в свой объем как индивидуальные изомеры, так и их любые смеси, например, рацемические смеси. Индивидуальные изомеры могут быть получены, используя соответствующие изомерные формы исходного вещества, или они могут быть разделены после получения конечного соединения с помощью соответствующих традиционных методов разделения. Для выделения оптических изомеров, например, энантиомеров, из их смеси, могут быть использованы традиционные методы разделения, например, фракционная кристаллизация.
Изобретение включает в свой объем все возможные таутомеры соединений или их равновесные смеси. В таутомерах, водород мигрирует от одного атома соединения к другому атому соединения. Типичные примеры таутомеров включают, но этим не ограничивая, кето/енол и нитрозо/оксим.
Соединения формулы I могут быть получены с помощью различных синтетических подходов, которые аналогичны методам или соответствуют известным в литературе методам, используя подходящие исходные вещества.
Несмотря на то, что известно много общих методов образования цианогруппы, большинство из них нельзя напрямую использовать в области химических превращений катехола. Например, реакция Зан-дмейера приводит к образованию в качестве промежуточного соединения исключительно реакционно-способного катехоламина, который создает серьезные препаративные проблемы.
Некоторые методы, применяемые для получения соединений формулы I, описаны ниже. Дициано-вая группировка может быть эффективно образована, используя простые исходные реагенты, в основ
ном, двумя способами, либо синтезом двух формильных групп одновременно, либо формированием второй формильной группы на производном бензальдегида. В обоих случаях, формильные группы затем превращают с высоким выходом в цианогруппы. Последующие превращения позволяют получить полезное промежуточное соединение, из которого может быть получено множество конечных продуктов. Схема 1. Исходя из 2-метокси-5-метилфенола
На схеме 1 2-метокси-5-метилфенол подвергают формилированию с помощью гексаметилентетра-мина в подходящем растворителе, например, уксусной кислоте. 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофта-левый альдегид превращают в 4-гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил с помощью гидрохлорида гидроксиламина в соответствующем растворителе, например, муравьиной кислоте. 4-Гидрокси-5-меток-си-2-метилизофталонитрил бромируют с помощью N-бромсукцинимида в соответствующем растворителе, например, дихлорметане, с получением 2-(бромметил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Атом брома затем превращают в требуемую функциональную группу, и получают требуемый продукт путем проведения деметилирования с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Схема 2. Исходя из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида
На схеме 2 R1 определен выше. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид подвергают формилиро-ванию с помощью гесаметилентетрамина в соответствующем растворителе, например уксусной кислоте. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид превращают в 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофта-лонитрил с помощью гидрохлорида гидроксиламина в соответствующем растворителе, например, муравьиной кислоте. Атом брома замещают на заместитель R1, например, реакций кросс-сочетания Сузуки. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил подвергают взаимодействию с подходящим производным бороновой кислоты в соответствующем растворителе, например, смеси 1,4-диоксан/вода. Полученное промежуточное соединение IX затем деметилируют. В качестве варианта, деметилирование проводят
перед замещением атома брома на заместитель R1. Деметилирование проводят с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане. Промежуточное соединение IX нет необходимости выделять из реакционной смеси. Другой вариант для конверсии 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевого альдегида в продукт I изображен на схеме 5.
Схема 3. Исходя из 5-замещенного 2-метоксифенола
На схеме 3 R1 определен выше. Соединение XI диформилируют, например, с помощью гексамети-лентетрамина в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота или трифторуксусная кислота, или дибромируют, например, с помощью брома в соответствующем растворителе, таком как смесь дихлорметана и уксусной кислоты. Дициановое производное IX получают путем реакции диформильно-го производного XII с гидроксиламина гидрохлоридом в соответствующем растворителе, таком как муравьиная кислота, или путем реакции дибромного производного XIII с цианидом меди(!) в соответствующем растворителе, таком как ^^диметилформамид. Дициановое производное IX деметилируют с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Схема 4. Исходя из З-бензилокси-4-метоксибензальдегида
На схеме 4 Bn представляет собой бензил, R' представляет собой, например, (С1-С5)алкил или арил, представляет собой, например, (С1-С5)алкил, R''' представляет собой, например, арил, и X представля
ет собой галоген. 3-Бензилокси-4-метоксибензальдегид превращают в спирт XV, используя подходящий реактив Гриньяра. Соединение XVI получают путем гидрирования спирта XV. Когда R' представляет собой, например, (С1-С5)алкил, соединение XVI может быть диформилировано, например, с помощью гексаметилентетрамина в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота или трифторук-сусная кислота. Когда R' представляет собой, например, арил, соединение XVI может быть дибромиро-вано, например, с помощью брома, в соответствующем растворителе, таком как смесь дихлорметана и уксусной кислоты. Дициановое производное XIX получают путем реакции диформильного производного XVII с гидрохлоридом гидроксиламина в соответствующем растворителе, таком как муравьиная кислота, или путем реакции дибромированного производного XVIII с цианидом меди^) в соответствующем растворителе, таком как ^^диметилформамид. Дициановое производное XIX деметилируют с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацето-нитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Схема 5. Превращение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевого альдегида
На схеме 5 Ac представляет собой ацетил, и R"" представляет собой, например, арил-S- или гете-роарил-S-. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид, который может быть получен, как показано на схеме 2, превращают в (1Е,1'Е)-2-бром-6-гидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим с помощью гидрохлорида гидроксиламина в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране. Обработка (1Е,1'Е)-2-бром-6-гидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксима с помощью уксусного ангидрида дает 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетат. Дициановое производное IX получают путем реакции 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетата с подходящим тиолом в соответствующем растворителе, например, N,N-диметилформамиде. Дициановое производное IX деметилируют с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью триб-ромида бора в дихлорметане.
Для специалиста в этой области техники является очевидным, что любое исходное вещество или промежуточное соединение в описанных выше реакциях, при необходимости, могут быть защищены хорошо известным в химии методом. Например, этилваниллин может быть использован вместо ванилли-на. С любой защищенной функциональности затем защита может быть снята известным в химии методом.
Могут быть использованы постадийные синтезы. Например, целевое дициановое соединение может быть получено из подходящего исходного соединения в следующей последовательности: 1) моноброми-рование, 2) моноформилирование, 3) превращение СНО в CN, и 4) превращение Br в GN. Порядок всех этих отдельных стадий броминирования, формилирования, превращения СНО в CN и превращения Br в CN может быть необязательно изменен. Например, можно начать с формилирования. Аналогичным образом, если требуется, превращение Br в CN может быть проведено перед превращением СНО в CN.
Предполагается, что описанные выше методы синтеза иллюстрируют получение соединений формулы I, и это получение ни в коей мере не ограничивается этими методами синтеза, то есть существуют также другие возможные методы синтеза, которые известны обычному специалисту в области органического синтеза. Например, формилирование может осуществляться также через литиирование ароматического метоксигалогенида, например, ароматического метоксибромида, или ароматического метоксидига-логенида, например, ароматического метоксидибромида, окисление метильной группы или восстановление карбоксильной группы. Ароматическая формильная группа может быть превращена в гидроксиль-ную группу с помощью реакции Дэкина.
Соединения формулы I могут быть превращены, если требуется, в их фармацевтически приемлемую соль или эфирную форму, используя хорошо известные в химии методы.
Далее настоящее изобретение будет более подробно разъяснено с помощью следующих примеров. Примеры приводятся только для иллюстрации, и они не ограничивают объем изобретения, который определяется пунктами формулы изобретения. Если не указано, то все исходные вещества приобретались у фирм-производителей и использовались без дополнительной очистки. Сокращенные наименования имеют значения, указанные ниже.
АсОН уксусная кислота
AIBN 2,2'-азобисизобутиронитрил
DBU 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
DCM дихлорметан
DIPEA ^^диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF ^^диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DPEPhos (оксибис(2,1-фенилен))бис(дифенилфосфин) EtOAc этилацетат
mCPBA м-хлорпероксибензойная кислота NBS N-бромсукцинимид
Pd(dppf)Cl2 (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия дихлорид
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение А1. 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталевый альдегид
2-Метокси-5-метилфенол (11,0 г) и гексаметилентетрамин (23,8 г) в АсОН (280 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли концентрированную HCl (20 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Объем растворителя уменьшали до 40-50 мл. Смесь охлаждали в течение 1 ч на ледяной бане. Осадок отфильтровывали и промывали этанолом. Добавляли к фильтрату воду, и смесь экстрагировали три раза с помощью DCM. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и испаряли досуха. Остаток растирали с этанолом и охлаждали на ледяной бане. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этанолом. К твердому веществу добавляли концентрированную HCl (45 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, фильтровали и промывали этанолом (5 мл). Выход 2,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,02 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 2,79 (с, 3Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталевый альдегид (5,2 г), гидрохлорид гидроксиламина (5,58 г) и безводный ацетат натрия (8,79 г) в муравьиной кислоте (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, и осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 4,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,47 (шир.с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н). Промежуточное соединение А2. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид (0,75 г) и гексаметилентетрамин (0,91 г) в АсОН (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. АсОН испаряли и добавляли 4M НС1 (30 мл). Смесь сначала кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 0,38 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,37 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид (11,6 г) и гидрохлорид гидроксиламина (9,3 г) растворяли в горячей муравьиной кислоте (155 мл). Раствор нагревали до температуры кипения и затем добавляли безводный ацетат натрия (22,0 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. К горячей реакционной смеси добавляли по каплям уксусный ангидрид (18,2 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и затем перемешивали на ледяной бане. Твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой (20 мл) и сушили. Выход 10,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,10 (шир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н). Промежуточное соединение A3. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила описано выше. Высушенный на молекулярном сите ацетонитрил (75 мл) охлаждали на ледяной бане. В растворитель медленно добавляли хлорид алюминия (3,16 г) так, чтобы температура поддерживалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при
комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли йодид натрия (2,4 г), и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (2,0 г), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для охлаждения реакционной смеси последовательно добавляли 4M НС1 (20 мл) и раствор сульфата натрия (1,3 г) в воде (40 мл). Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc (50 мл), и объединенные органические фазы промывали 2M НС1 (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Промытую органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 1,89 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,15 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 2Н).
Промежуточное соединение А4. 4-Бром-3,5-дициано-1,2-фенилена диацетат
Получение 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано выше. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофта-лонитрил (1,80 г), уксусный ангидрид (10 мл) и серную кислоту (20 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали медленно в ледяную воду (50 мл), перемешивая одновременно водную смесь. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом (30°С). Выход 2,19 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,79 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Промежуточное соединение А5. 2-Бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
Получение 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано выше, к подогретой смеси 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (10,0 г) и карбоната калия (23,1 г) в DMF (160 мл) добавляли по каплям 2-йодпропан (16,7 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 6 ч, после чего ее выливали в холодную воду и доводили величину рН до 12. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 9,3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,00 (с, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н). Промежуточное соединение А6. 3-Бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетат (1E,1 'E)-2-Бром-6-гидрокси-3 -((Е)-(гидроксиимино)метил)-5 -метоксибензальдегида оксим Получение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевого альдегида описано выше. 2-Бром-4-гидрок-си-5-метоксиизофталевый альдегид (15,9 г) и гидрохлорид гидроксиламина (17,0 г) растворяли в ТНТ (500 мл). Добавляли пиридин (19,9 мл). Раствор нагревали при 90°С в течение 3 ч. После концентрирования до половины исходного объема, добавляли лед и 4М раствор НС1 (40 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали 1M НС1 и ледяной водой и сушили. Выход 17,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,10 (шир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н). 3-Бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетат
(1E,1'Е)-2-Бром-6-гидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим (15,0 г) растворяли в уксусном ангидриде (96 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли толуол и воду, и растворители испаряли. После перемешивания с ледяной водой в течение 30 мин, твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой и сушили. Выход 11,0 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,19 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Промежуточное соединение А7. 3-Бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат
Получение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила описано выше. К перемешиваемому раствору 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (5,57 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли одной порцией DMAP (1,3 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (33,6 г). после кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч, смесь охлаждали на ледяной бане, фильтровали и испаряли досуха. Добавляли EtOAc, и смесь фильтровали через силикагель. фильтрат испаряли досуха. Выход 4,79 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,98 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н).
Промежуточное соединение А8. 5-(Бензилокси)-2-бром-4-гидроксиизофталонитрил
Получение 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано выше. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофта-лонитрил (450 мг) растворяли в DMF (7 мл). Добавляли карбонат цезия (1,84 г) и бензилхлорид (0,46 мл) и перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали ледяной водой, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Осажденной твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 520 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,31-7,40 (м, 5Н), 6,78 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н).
Получение соединений изобретения
Пример 1. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение названного соединения описано выше.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,15 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 2Н).
Пример 2. 4,5-Дигидрокси-2-(фенилэтинил)изофталонитрил
2,6-ди-трет-Бутил-4-метилфенол (13,6 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (28,6 мг) добавляли к раствору 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) в сухом толуоле (18 мл). К реакционной смеси добавляли раствор фенилэтинилтри-н-бутилолова (315 мг) в сухом толуоле (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха. К полученному продукту добавляли ТНТ (30 мл) и 1М NaOH (40 мл),
и раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор промывали три раза толуолом (10 мл). Водную фазу подкисляли 4М НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили при 40°С под вакуумом. Выход 45 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,47-7,53 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 3. 4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-нил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя трибутилпропинилстаннан (254 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 78 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,40 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 2,18 (с, 3Н). Пример 4. 4,5-Дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) с помощью метода примера 2, используя 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-пиррол (716 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 280 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,39 (шир.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,94-6,97 (м, 1Н), 6,20 (м, J=3,50, 1,80 Гц, 1Н), 6,12 (м, J=3,50, 2,80 Гц, 1Н), 3,47 (с, 3Н).
Пример 5. 4,5-Дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-(трибутилстаннил)тиофен (462 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,41 (шир.с, 2Н), 7,80 (дд, J=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,22 (дд, J=3,8 Гц, 1Н).
Пример 6. 2-(Фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-(трибутилстаннил)фуран (442 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,43 (шир.с, 2Н), 7,94 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,88-7,08 (м, 1Н), 6,72 (шир.с, 1Н).
Пример 7. 3',4',5'-Трифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К раствору 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) в ацетонитриле (3 мл), воде (4 мл) и этаноле (3 мл) во флаконе добавляли 3,4,5-трифторфенилбороновую кислоту (354 мг), бис(трифенил-фосфин)палладия(П) хлорид (61 мг) и карбонат натрия (4 92 мг). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 60 мин при 130°С. Смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11, подщелачивали 2М NaOH (50 мл), промывали толуолом (50 мл). Водную фазу затем подкисляли 4М НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси вода/этанол 10/2. Выход 140 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н). Пример 8. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и нафталин-
1- бороновой кислоты (149 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 12 6 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,47 (шир.с, 2Н), 8,08 (дд, J=1,00 Гц, 2Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 7,497,56 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,00 Гц, 1Н).
Пример 9. 4'-трет-Бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты (248 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С.
Выход 115 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,67 (шир.с, 1Н), 11,06 (шир.с, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
Пример 10. 3,4-Дигидрокси-4'-(гидроксиметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1 г) и 4-(гидрокси-метил)бензолбороновой кислоты (564 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 639 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,34 (шир.с, 1Н), 7,44 (м, J=8,10, 8,10, 8,10 Гц, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 5,33 (шир.с, 1Н), 4,59 (с, 2Н).
Пример 11. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и нафталин-
2- бороновой кислоты (138 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 160 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,77 (шир.с, 1Н), 11,06 (шир.с, 1Н), 7,98-8,11 (м, 4Н), 7,56-7,67 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н).
Пример 12. 3,4-Дигидрокси-4'-(изопропилтио)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг и 4-изопро-пилтиофенилбороновой кислоты (158 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 135 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,72 (шир.с, 1Н), 11,08 (шир.с, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,40-7,44 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 3,64 (м, J=13,30, 6,70, 6,70 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=6,78 Гц, 6Н).
Пример 13. 3,4-Дигидрокси-4'-(метилтио)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(метил-тио)фенилбороновой кислоты (135 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 151 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,32-12,19 (м, 1Н), 10,74-11,28 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 4Н), 7,34 (с,
1Н), 2,54 (с, 3Н).
Пример 14. 3,4-Дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (600 мг) и 4-изопро-поксифенилбороновой кислоты (334 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С.
Выход 365 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,25 (шир.с, 1Н), 7,25-7,44 (м, 3Н), 7,03 (д, J=8,03 Гц, 2Н), 4,654,76 (м, 1Н), 1,31 (д, J=5,77 Гц, 6Н).
Пример 15. 4'-(Этилтио)-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(этилтио)бензолбороновой кислоты (146 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 143 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,76 (шир.с, 1Н), 11,05 (шир.с, 1Н), 7,41 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 3,07 (м, J=7,30, 7,30, 7,30 Гц, 2Н), 1,29 (т, J=7,28 Гц, 3Н).
Пример 16. 3,4-Дигидрокси-4'-изопропокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3,5-диметил-4-изопропоксифенилбороновой кислоты (167 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 109 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,63 (шир.с, 1Н), 10,98 (шир.с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 4,22-4,30 (м, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 1,26 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
Пример 17. 4'-Бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-н-бутилбензолбороновой кислоты (143 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 88 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,28 (шир.с, 2Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 2,66 (т, J=7,65 Гц, 2Н), 1,61 (м, J=7,70, 7,70 Гц, 2Н), 1,29-1,40 (м, 2Н), 0,92 (т, J=7,40 Гц, 3Н).
Пример 18. 3,4-Дигидрокси-2',4',5'-триметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2,4,5-триметилфенилбороновой кислоты (132 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 122 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,37 (шир.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 2,25 (с,
3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н).
Пример 19. 3,4-Дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2,5-диметилбензолбороновой кислоты (121 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С.
Выход 102 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,37-12,37 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
Пример 20. 2-Циклогекс-1-енил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и циклогек-сен-1-илбороновой кислоты (94 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 112 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,57-11,63 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 2,22 (шир.с, 2Н), 2,15 (шир.с, 2Н), 1,72 (м, J=4,30 Гц, 2Н), 1,63 (м, J=4,50 Гц, 2Н).
Пример 21. 3'-Этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (250 мг) и 3-этилфе-нилбороновой кислоты (116 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 204 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,86-11,94 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29-7,37 (м, 3Н), 7,28 (с, 1Н), 2,68 (д, J=7,53 Гц, 2Н), 1,22 (т, J=7,65 Гц, 3Н).
Пример 22. 3,4-Дигидроксибифенил-2,4',6-трикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-циано-фенилбороновой кислоты (109 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 127 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,49 (шир.с, 2Н), 8,00-8,04 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 23. 3,4-Дигидрокси-4'-(изопропилсульфонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(изопро-пилсульфонилфенил)бороновой кислоты (169 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 148 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,83-12,08 (м, 2Н), 7,95-8,07 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 3,48-3,60 (м, 1Н), 1,19 (д, J=6,78 Гц, 6Н).
Пример 24. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси-^^диметилбифенил-4-сульфонамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и N^-диме-тил-4-боронобензол-сульфонамида (170 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 159 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,51 (шир.с, 2Н), 7,88-7,93 (м, 2Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н),
2,67 (с, 6Н).
Пример 25. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 1-пен-тенилбороновой кислоты (85 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,18 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,44-6,50 (м, 2Н), 2,21-2,28 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 0,95 (т, J=7,40 Гц, 3Н).
Пример 26. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3-карбок-сифенилбороновой кислоты (308 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С.
Выход 38 8 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 13,20 (шир.с, 1Н), 11,47 (шир.с, 2Н), 8,08 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,65 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н).
Пример 27. 3,4-Дигидрокси-4'-( 1 -метоксиэтил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (250 мг) и (4-(1-ме-токсиэтил)фенил)бороновой кислоты (139 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 130°С. Выход 63 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,21 (шир.с, 2Н), 7,45 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 1,39 (д, J=6,27 Гц, 3Н).
Пример 28. (Е)-2-(3,3-Диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3,3-диметил-1-бутенилбороновой кислоты (297 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 280 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,13 (шир.с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 6,47 (д, J=16,31 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=16,31 Гц, 1Н), 1,11 (с, 9Н).
Пример 29. 3,4-Дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (250 мг) и о-толилбороновой кислоты (105 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 17 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,00-7,87 (м, 4Н), 7,27 (с, 1Н), 2,51 (с, 3Н).
Пример 30. (Е)-2-(2-Циклогексилвинил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2-цикло-гексилэтенилбороновой кислоты (95 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 130°С. Выход 92 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,62 (шир.с, 1Н), 10,92 (шир.с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 6,43 (д, J=2,26 Гц, 2Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 1,68-1,81 (м, 4Н), 1,63 (д, J=11,54 Гц, 1Н), 1,13-1,37 (м, 5Н).
Пример 31. (2)-4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (2 г) и (2)-проп-1-енилбороновой кислоты (744 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 120°С. Выход 990 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,21 (шир.с, 2Н), 11,19 (шир.с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,40-6,53 (м, 1Н), 6,05-6,17 (м, 1Н), 1,63 (д, J=7, 03 Гц, 3Н).
Пример 32. 3-(2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-ил)пропановая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(2-карбоксиэтил)бензолбороновой кислоты (144 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 33 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,89-12,43 (м, 1Н), 10,78-11,86 (м, 2Н), 7,38 (с, 4Н), 7,33 (с, 1Н), 2,91 (т, J=7,65 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=7, 65 Гц, 2Н).
Пример 33. 3,4-Дигидрокси-3'-(гидроксиметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-(гид-роксиметил)бензолбороновой кислоты (282 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 256 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,36 (шир.с, 2Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,58 (с, 2Н).
Пример 34. 3,4-Дигидрокси-3'-(метоксиметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-метоксиэтилфенилбороновой кислоты (308 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 370 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,42
(м, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н).
Пример 3 5. 2',6'-Дициано-3 ',4'-дигидрокси^^-дипропилбифенил-4-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-(дипропилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (301 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 150°С. Выход 150 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 3,39 (шир.с, 2Н), 3,11 (шир.с, 2Н), 1,62 (шир.с, 2Н), 1,49 (шир.с, 2Н), 0,92 (шир.с, 3Н), 0,65 (шир.с, 3Н).
Пример 36. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1 г) и транс-пропенилбороновой кислоты (372 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Продукт перекристаллизовывали из раствора этанол-вода. Выход 564 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,24 (с, 1Н), 6,38-6,61 (м, 2Н), 1,93 (д, J=4,02 Гц, 3Н).
Пример 37. 3,4-Дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
3-Гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,25 г) и фенилбороновой кислоты (0,15 г) в этаноле (1 мл) и воде (5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,04 мг) и 2М карбонат натрия (1,63 мл). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2M НС1 (5 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрила. Выход 0,14 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,49 (с, 1Н), 6,96-7,24 (м, 4Н), 3,94 (с, 3Н).
3,4-Дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К сухой смеси 3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрила (141 мг) в DCM (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (2,82 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 1/2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь метанол (5 мл)/лед. После испарения растворителя, добавляли воду (10 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением названного соединения. Выход 115 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=8,28 2,26 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 38. 3',4'-Дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3',4'-дихлор-3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил (107 мг), полученный из 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 96 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=8,28, 8,26 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 39. 3,4-Дигидрокси-3'-(трифторметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-3'-(трифторметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил (320 мг), полученный из 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 239 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,19 (шир.с, 2Н), 7,87-7,92 (м, 2Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н). Пример 40. 2-(Фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(фуран-3-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонит-рил (60 мг), полученный из фуран-3-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонит-рила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 56 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,68 (шир.с, 1Н), 11,15 (шир.с, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 7,82-7,91 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,75-6, 84 (м, 1Н).
Пример 41. 3,4-Дигидрокси-4'-(трифторметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил (145 мг), полученный из 4-три(фторметил)фенилбороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 139 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,41 (шир.с, 2Н), 7,92 (д, J=8,03 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,03 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н).
Пример 42. 4,5-Дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(тиофен-3-ил)изофта-лонитрил (210 мг), полученный из тиофен-3-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофта-лонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 110 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,56 (шир.с, 1Н), 11,12 (шир.с, 1Н), 7,83 (дд, J=3,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=5,0 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1Н).
Пример 43. 4,5-Дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изо-фталонитрил (150 мг), полученный из 5-метилфуран-2-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-ме-токсиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 90 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,39 (шир.с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 6,88 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,21-6,48 (м,
1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 44. 4,5-Дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изо-фталонитрил (250 мг), полученный из 5-метилтиофен-2-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-ме-токсиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 130 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,41 (шир.с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,13 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,88-6,95 (м,
1Н), 2,52 (шир.с, 3Н).
Пример 45. 2-Бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил 2-Бензил-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,0 г) и бензилбороновой кислоты пинако-лового эфира (0,53 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (5 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,260 г) и карбонат цезия (3,8 г). Перемешиваемую реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2M НС1 (5 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-бензил-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Выход 0,77 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,49 (с, 1Н), 6,96-7,24 (м, 4Н), 3,94 (с, 3Н).
2-Бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-Бензил-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (1,5 г) деметилировали, используя трибромид бора, как описано в примере 37, с получением названного соединения. Выход 0,77 г.
1Н ЯМР (DMSO-d6) м.д. 10,8-11,6 (шир., 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15-7,35 (м, 5Н), 4,16 (с, 2Н). Пример 46. 2-(Бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофта-лонитрил (320 мг), полученный из 2-бензофуранбороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизо-фталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 200 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,60 (шир.с, 2Н), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 1Н).
Пример 47. 2-(5-Хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофта-лонитрил (27 мг), полученный из 5-хлортиофен-2-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метокси-изофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 20 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1Н).
Пример 48. 2-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизо-фталонитрил (70 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и тианафтен-2-бороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 50 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,43-12,58 (м, 2Н), 8,04-8,11 (м, 1Н), 7,94-8,01 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 49. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-стирилизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-стирилизофталонитрил (100 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-фенилвинилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 79 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,61 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,21-7,41 (м, 4Н).
Пример 50. 4'-Этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4'-этил-3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикар
бонитрил (150 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4-этилбензол-бороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,33-7,41 (м, 5Н), 2,70 (м, J=7,50, 7,50, 7,50 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,53
Гц, 3Н).
Пример 51. 3,4-Дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил (115 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 3,5-диметил-бензолбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 70 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,32 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,04 (с, 2Н), 2,33 (с, 6Н).
Пример 52. 4,5-Дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(фенилтио)изофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,5 г) в THF (8 мл) добавляли фенилди-сульфид (0,26 г) и комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,13 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2M НС1 (5 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 4-гидрокси-5-метокси-2-(фенилтио)изофталонитрила. Выход
0,45 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,01-7,18 (м, 4Н), 3,68 (с, 2Н). 4,5-Дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(фенилтио)изофталонитрил (400 мг) деметилировали, используя трибро-мид бора, как описано в примере 37, с получением названного соединения. Выход 164 мг. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,25-7,40 (м, 6Н). Пример 53. 4,5-Дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил (400 мг), который получали, как описано в примере 52, за исключением того, что п-толилдисульфид использовали вместо фенилдисульфида, деме-тилировали, используя трибромид бора, как описано в примере 37, с получением названного соединения. Выход 65 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,45 (шир.с, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,17 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=8,28 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 54. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил 4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,00 г) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-ме-тилбензил)-1,3,2-диоксаборолана (1,38 г) в этаноле (2,5 мл) и воде (22 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,26 г) и гидрокарбонат натрия (1,32 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2M НС1 (10 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрила. Выход 0,53 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,66 (с, 1Н), 6,96-7,24 (м, 4Н), 4,13 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,26 (с,
3Н).
4,5-Дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил (1,00 г) в ацетонитриле (15 мл) медленно добавляли к раствору хлорида алюминия (0,95 г) и йодида натрия (1,07 г) в ацетонитриле (15 мл) 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли метанол (50 мл), и раствор испаряли досуха. Добавляли 2М NaOH (10 мл) и толуол (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Водную фазу промывали два раза толуолом (10 мл) и подкисляли концентрированной НС1 при 0°С. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением названного соединения. Выход 0,90 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 6,92-7,21 (м, 4Н), 4,10 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Пример 55. 2-(4-Фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-(4-Фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4-гидрокси-5-метокси-изофталонитрила (1,00 г) и 2-(4-фторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,30 г) вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, используя методику, аналогичную методике примера 54. Выход 0,53 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,68 (с, 1Н), 7,04-7,29 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
2-(4-Фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (200 мг) превращали в названное соединение, используя методику, аналогичную методике примера 54. Выход 96 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,12-7,23 (м, 4Н), 4,14 (с, 2Н). Пример 56. 4,5-Дигидрокси-2-(4-гидроксибензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метокси-бензил)изофталонитрил (250 мг), полученный из 4-метоксибензилбороновой кислоты пинаколового эфи
ра и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,00 г), деметилировали с получением названного соединения. Выход 96 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,37 (с, 1Н), 6,96 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 6,69 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 4,01 (с,
2Н).
Пример 57. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксибен-зил)изофталонитрил (116 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 17,6 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,23 (т, J=7,28 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 6,84 (т, J=7,40 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Пример 58. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)-изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторме-токси)бензил)изофталонитрил (260 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4-(трифторметокси)бензилбороновой кислоты пинаколового эфира, деметилировали с получением названного соединения. Выход 130 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,25-7,36 (м, 5Н), 4,18 (с, 2Н).
Пример 59. 2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидрок-сиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 175 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,11 (т, J=8,78 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=1,00 Гц, 1Н), 6,91 (шир.д, J=1,00 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н).
Пример 60. 2-(2-Фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(2-фторбензил)-4-гидрокси-5-метокси-изофталонитрил (200 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2-фтор-бензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 86 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,13 (т, J=7,53 Гц, 1Н), 6,95 (т, J=7,53 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н).
Пример 61. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метилбен-зил)изофталонитрил (550 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 152 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,22 (д, J=7,07 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=7,07 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 6,47 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 62. 2-(2,5-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, (2,5-диметилбензил)-4-гидрокси-5-ме-токсиизофталонитрил (578 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2,5-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 39 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,10 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=7,03 Гц, 1Н), 6,28 (шир.с, 1Н), 4,06 (шир.с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 63. 2-(3-Фтор-5-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 91 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,30 (с, 1Н), 6,91 (д, J=9,79 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,75 (д, J=9,79 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 64. 3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)бензойная кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 3-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-меток-сибензил)бензойную кислоту (300 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и метил 3-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)бензоата, деметилировали с получением названного соединения. Выход 43 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,75 (с, 1Н), 7,26-7,56 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н).
Пример 65. 2-(4-Фтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названно
го соединения. Выход 24 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,03-7,12 (м, 2Н), 6,99 (шир.с, 1Н), 4,10 (шир.с, 2Н), 2,19 (шир.с, 3Н).
Пример 66. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метилбен-зил)изофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 43 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,57 (шир.с, 1Н), 10,93 (шир.с, 1Н), 7,29 (шир.с, 1Н), 7,19 (шир.с, 1Н), 6,79-7,09 (м, 3Н), 4,11 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 67. 2-(5-Фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (400 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 7 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,09 (шир.с, 1Н), 10,95 (шир.с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,92-7,11 (м, 2Н), 6,55 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 68. 2-(3,5-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(3,5-диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (578 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(3,5-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 120 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,30 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н).
Пример 69. 4,5-Дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-2-(4-изопропилбензил)-5-метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-изопропилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 21 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,18 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 1,17 (д, J=6,78 Гц, 6Н).
Пример 70. 2-(4-Этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Этилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (2,57 г) и 2-(4-этилбензил)-4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолана (3,75 г) в этаноле (5 мл) и воде (40 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,67 г) и гидрокарбонат натрия (3,40 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2M НС1 (20 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-(4-этилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Выход 2,31 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,41 (с, 1Н), 7,08-7,17 (м, 4Н), 4,08 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,55 (кв., J=7,61 Гц, 2Н), 1,14 (т, J=7, 53 Гц, 3Н).
2-(4-Этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 54, 2-(4-этилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонит-рил (2,31 г) превращали в названное соединение. Выход 2,15 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,07-7,12 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,532,59 (м, 2Н), 1,14 (т, J=7,65 Гц, 3Н).
Пример 71. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил (100 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4,4,5,5-тетраметил-2-(нафталин-1-илметил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 40 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,50-6,50 (м, 8Н), 4,72 (м, 2Н).
Пример 72. 5-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)-2-гидроксибензойная кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 5-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метокси-бензил)-2-гидроксибензойную кислоту (300 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофтало-нитрила и 2-гидрокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)бензойной кислоты, деме-тилировали с получением названного соединения. Выход 38 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,29-11,80 (м, 1Н), 10,95 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,10 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н).
Пример 73. 2-(2,4-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,86 г) и 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,13 г) в этаноле (2,5 мл) и воде (22 мл) добавляли комплекс
Pd(dppf)C12 с CH2C12 (1:1) (0,21 г) и гидрокарбонат натрия (1,10 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Pa11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2M НС1 (10 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-(2,4-диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила.
Выход 0,43 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,70 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,87 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=7,78 Гц,
1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
2-(2,4-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 54, 2-(2,4-диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофта-лонитрил (0,43 г) превращали в названное соединение. Выход 0,40 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,31 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,86 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=7,78 Гц,
1Н), 4,04 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 74. 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Раствор 3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (156 мг), бис(трифенил-фосфин)палладия(П) хлорид (24 мг) и карбонат натрия (197 мг) в воде (2 мл) добавляли к раствору 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг), этанола (2 мл) и ацетонитрила (2 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 15 мин при 130°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли 2М NaOH (15 мл) и толуол (20 мл). Смесь перемешивали в течение получаса. Водную фазу промывали толуолом (20 мл) и затем подкисляли путем добавления 4М НС1 (10 мл) при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением названного соединения. Выход 133 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,26 (с, 1Н), 5,95 (шир.с, 1Н), 4,21 (д, J=2,51 Гц, 2Н), 3,81 (т, J=5, 14 Гц, 2Н), 2,30-2,37 (м, 2Н).
Пример 75. 2-Циклопент-1-енил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-циклопентенилбороновой кислоты пинаколовый эфир (144 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 0,4 ч при 130°С. Выход 114 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,25 (с, 1Н), 6,02 (шир.с, 1Н), 2,60-2,76 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 1,92-2,08 (м, 2Н).
Пример 76. (Е)-3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенил)акриловая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 2-(этоксикарбонил)винил-бороновой кислоты пинаколовый эфир (420 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пи-наколового эфира. Реакционные условия: 0,4 ч при 150°С. Выход 260 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,65 (д, J=16,31 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,74 (д, J=16,06 Гц, 1Н).
Пример 77. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипроп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-3-метокси-1-пропе-нилбороновой кислоты пинаколовый эфир (147 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 70 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,26 (с, 1Н), 6,40-6,77 (м, 2Н), 4,02-4,20 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 78. 4 ,5-Дигидрокси-2-(5-(морфолинометил)тиофен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 5-(морфолинометил)-2-тиофенебороновой кислоты пинаколовый эфир (249 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 150°С. Выход 80 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,48 (д, J=3,51 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36 (д, J=3,76 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,87 (шир.с, 4Н), 3,18 (шир.с, 4Н).
Пример 79. 3,4-Дигидрокси-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента (4-(морфолин-4-карбо-нил)фенил)бороновой кислоты пинаколовый эфир (383 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 120 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,99-8,12 (м, 2Н), 7,58-7,68 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,16-3,74 (м, 4Н).
Пример 80. 2-(5'-Гексил-2,2'-битиофен-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 5'-гексил-2,2'-битиофене-5-бороновой кислоты пинаколовый эфир (303 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пи-наколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 22 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,30 (д, J=3,76 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=3,51 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=3,26 Гц, 1Н), 2,80 (т, J=7,28 Гц, 2Н), 1,58-1,68 (м, 2Н), 1,23-1,39 (м, 6Н), 0,81- 21
0,91 (м, 3Н).
Пример 81. 2-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (317 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 82 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,37 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 6Н), 5,54 (с, 2Н).
Пример 82. 2-(5-Гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетат (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 5-гексил-2-тиофенборо-новой кислоты пинаколовый эфир (355 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинако-лового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 40 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,31 (с, 1Н), 7,14 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 6,93 (шир.с, 1Н), 2,84 (т, J=7,15 Гц, 2Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), 1,23-1,36 (м, 6Н), 0,86 (шир.с, 3Н).
Пример 83. (2)-2-(Бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
цис-Кротилбороновой кислоты пинаколовый эфир (99 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (29 мг) и карбонат натрия (133 мг) добавляли в раствор 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (100 мг), содержащий этанол (1 мл), ацетонитрил (1 мл) и воду (1 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 45 мин при 120°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и выливали в ледяную воду. Добавляли 2М NaOH (15 мл) и толуол (20 мл). Смесь перемешивали в течение получаса. Водную фазу промывали два раза толуолом (20 мл) и подкисляли путем добавления 4M НС1, поддерживая температуру при 0-5°С. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и толуолом и сушили. Выход 36,6 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,5 (с, 1Н), 5,92 (дд, J=10,29, 5,77 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=10,42, 5,65 Гц, 1Н), 3,73-3,74 (д, J=5,00 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=5,02 Гц, 3Н).
Пример 84. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил
3-Метил-2-бутенилбороновой кислоты пинаколовый эфир (392 мг), бис-(трифенилфосфин)пал-ладия(11) хлорид (47 мг) и карбонат натрия (426 мг) добавляли в раствор 2-бром-4,5-дигидроксиизо-фталонитрила (320 мг), содержащий этанол (5 мл), ацетонитрил (5 мл) и воду (5 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 60 мин при 120°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, и органические растворители испаряли. Добавляли 0,1М NaOH, и смесь промывали толуолом и EtOAc. Водную фазу подкисляли путем добавления НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и толуолом и сушили. Выход 30 6 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,23 (с, 1Н), 5,09 (т, J=7,03 Гц, 1Н), 3,49 (д, J=7,03 Гц, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,68 (с, 3Н).
Пример 85. (Е)-2-(Бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (100 мг), как описано в примере 83, используя транс-кротилбороновой кислоты пинаколовый эфир (99 мг) вместо цис-кротил-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 60 мин при 120°С. Выход 30 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,5 (с, 1Н), 5,92 (дд, J=10,29, 5,77 Гц, 1Н), 5,56 (дд, J=10,42, 5,65 Гц, 1Н), 3,73-3,75 (д, J=5,00 Гц, 2Н), 1,72 (д, J=5,02 Гц, 3Н).
Пример 86. 4,5-Дигидрокси-2-метилизофталонитрил
К смеси 4-гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрила (565 мг), DCM (30 мл) и ацетонитрила (30 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (6,0 мл) при -20°С. Реакционную смесь подогревали в течение ночи до комнатной температуры. Добавляли воду (0,3 мл) к реакционной смеси, затем добавляли метанол до тех пор, пока реакционная смесь не становилась прозрачной. Смесь испаряли досуха, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле с помощью смеси растворителей EtOAc/AcOH. Выход 0,27 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,97 (шир.с, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 87. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (395 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-метилпропен-1-трибутилстаннан (528 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 198 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,20 (шир.с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,20-6,26 (м, 1Н), 1,92 (д, J=1,25 Гц, 3Н), 1,62 (д, J=1,00 Гц, 3Н).
Пример 88. 3,4-Дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (352 мг) с помощью метода примера 2, используя трибутил(м-толил)станнан (235 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 273 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,31 (шир.с, 2Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,21-7,29
(м, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 89. 4,5-Дигидрокси-2-винилизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя трибутил(винил)станнан (255 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 50 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,30 (шир.с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 6,83 (дд, J=17,57, 11,54 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=17,57 Гц, 1Н), 5,78 (д, J=11,54 Гц, 1Н).
Пример 90. 4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-(трибутилстаннил)пропен (641 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 210 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,35 (шир.с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 2,07 (с,
3Н).
Пример 91. 2-(2-Этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-этокси-5-(трибутилстаннил)тиазол (311 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,36 (шир.с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,50 (м, J=7,00, 7,00, 7,00 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=6,90 Гц, 3Н).
Пример 92. 2-Аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетат (250 мг) с помощью метода примера 2, используя аллилтри-н-бутилолово (512 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 28 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,7-11,8 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н).
Пример 93. 3 '-(трет-Бутоксиметил)-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и (3-(трет-бутоксиметил) фенил) бороновой кислоты (322 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 250 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,27 (шир.с, 2Н), 7,41-7,53 (м, 2Н), 7,29-7,41 (м, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 1,24 (с, 9Н).
Пример 94. трет-Бутил 2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-карбоксилат
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-трет-бутоксикарбонилфенилбороновой кислоты (344 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 67 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,43 (шир.с, 2Н), 8,03 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,74 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,53 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 1,56 (с, 9Н).
Пример 95. 3,4-Дигидроксибифенил-2,3',6-трикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-циано-фенилбороновой кислоты (227 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 141 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,39 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,91 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 96. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси^^-дипропил-бифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(дипро-пилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (231 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 150°С. Выход 40 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,36 (шир.с, 2Н), 7,59 (т, J=7,65 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,53 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 2Н), 3,19 (шир.с, 2Н), 1,60 (шир.с, 2Н), 1,45 (шир.с,
2Н), 0,91 (шир.с, 3Н), 0,65 (шир.с, 3Н).
Пример 97. 2',6'-Дициано^-циклогексил-3',4'-дигидрокси-бифенил-4-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-(цикло-
гексиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (275 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты,
как описано в примере 7. Реакционные условия: 5 мин при 150°С. Выход 190 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 8,36 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=1,00 Гц, 2Н),
7,56 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,79 (шир.с, 1Н), 1,84 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 2Н), 1,62 (д, J=12,05
Гц, 1Н), 1,30-1,40 (м, 4Н), 1,14 (м, J=8,50 Гц, 1Н).
Пример 98. 2',6'-Дициано^-циклогексил-3',4'-дигидрокси-бифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(цикло-
гексиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (275 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты,
как описано в примере 7. Реакционные условия: 5 мин при 150°С. Выход 120 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 8,29 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,99 (шир.с, 1Н), 7,94 (с,
1Н), 7,61 (д, J=4,52 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,78 (шир.с, 1Н), 1,83 (шир.с, 2Н), 1,74 (шир.с, 2Н), 1,61 (д,
J=12,05 Гц, 1Н), 1,31 (м, J=9,50, 9,50 Гц, 4Н), 1,14 (шир.с, 1Н).
Пример 99. 2',6'-Дициано^^-диэтил-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-(N,N-диэтиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (246 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,42-7,62 (м, 4Н), 7,36 (с, 1Н), 3,44 (т, J=1,00 Гц, 4Н), 1,15 (шир.кв., J=1,00, 1,00, 1,00 Гц, 6Н).
Пример 100. 2',6'-Дициано^^-диэтил-3',4'-дигидрокси-бифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(N, N-диэтиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (246 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,34 (шир.с, 2Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,48 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 3,44 (шир.с, 4Н), 1,14 (шир.с, 3Н), 1,05 (шир.с, 3Н).
Пример 101. 2',6'-Дициано-^этил-3 ',4'-дигидроксибифенил-3 -карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(№этил-аминокарбонил)фенилбороновой кислоты (215 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,40 (шир.с, 2Н), 8,56 (м, J=5,00, 5,00 Гц, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,62 (д, J=4,77 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 1,14 (т, J=7,15 Гц, 3Н).
Пример 102. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси^^-диметилбифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и N^-диме-тилбензамид-3-бороновой кислоты (215 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 3,00
(шир.с, 3Н), 2,95 (шир.с, 3Н).
Пример 103. 4'-Фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и 4-фтор-бензолбороновой кислоты (43 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 130°С. Выход 50 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,37 (т, J=8,78 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н).
Пример 104. 3',4'-Дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и 3,4-дифторфенилбороновой кислоты (49 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 130°С. Выход 34 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,66-7,73 (м, 1Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н).
Пример 105. 4'-Фтор-3,3',4-тригидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и 4-фтор-3-гидроксифенилбороновой кислоты (48 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 130°С. Выход 32 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,00 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 6,86 (шир.с, 1Н).
Пример 106. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(3-фенилпроп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и (Е)-3-фе-нилпропен-1-илбороновой кислоты (65 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 57 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,26-7,35 (м, 4Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 6,54-6,69 (м, 2Н), 3,63 (д, J=6,27 Гц, 2Н).
Пример 107. 4'-Фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (106 мг) и 3-фтор-4-метоксифенилбороновой кислоты (72 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 63,5 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,41 (д, J=10,79 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (м, 3Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример 108. 5-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенил)тиофен-2-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 5-боронотиофен-2-карбоновой кислоты (208 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 127 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,79 (д, J=3,76 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=4,02 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 109. 3,4-Дигидрокси-4'-(метилсульфонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (108 мг) и 4-(ме-тансульфонил)фенилбороновой кислоты (87 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,72-12,36 (м, 2Н), 8,08 (шир.д, J=8,30 Гц, 2Н), 7,78 (шир.д, J=8,50 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 110. 3,4-Дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3-пропок-сифенилбороновой кислоты (167 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 30 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,38 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,06 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 4,00 (т, J=6,53 Гц, 2Н), 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,40 Гц, 3Н).
Пример 111. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (400 мг) и 4-карбок-сифенилбороновой кислоты (247 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 140°С. Выход 270 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,07 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н).
Пример 112. 4'-Хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и (4-хлор-3-метилфенил)бороновой кислоты (127 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 54 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,57 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,33 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 113. 4,5-Дигидрокси-2-(5-фенилтиофен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 5-фенил-2-тиенилбороновой кислоты (164 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 71 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,72 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=3,51 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н),
7,34-7,40 (м, 3Н).
Пример 114. 3,4-Дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-изопро-пилфенилбороновой кислоты (152 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 66 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,39 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 2,92-3,03 (м, 1Н), 1,26 (д, J=7,03 Гц, 6Н).
Пример 115. 3,4-Дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-пропил-фенилбороновой кислоты (152 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 80 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,31-7,40 (м, 5Н), 2,64 (т, J=7,65 Гц, 2Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 0,93 (т, J=7,40 Гц, 3Н).
Пример 116. 4,5-Дигидрокси-2-(1-фенилвинил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 1-фенил-винилбороновой кислоты (321 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 4 5 мин при 130°С. Выход 370 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,32-7,40 (м, 4Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н).
Пример 117. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-2-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2-кар-боксифенилбороновой кислоты (134 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 130°С. Выход 106 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,08 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 7,67 (м, J=7,70, 7,70 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н).
Пример 118. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)бензойная кислота
2-((4-(Хлорметил)бензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран
Смесь (4-(хлорметил)фенил)метанола (25,3 г), DCM (280 мл), 3,4-дигидро-2Н-пирана (39,6 мл) и пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфоната (4,1 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (250 мл) и DCM (550 мл), и слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и солевым раствором (250 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли толуол (350 мл) и раствор концентрировали с получением названного соединения. Выход 43,0 г.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,32-7,44 (м, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 4,67-4,73 (м, 1Н), 4,56 (дд, 2Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 3,42-3,52 (м, 1Н), 1,47-1,79 (м, 6Н).
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан бис-(Трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (1,75 г), №этил-^изопропилпропан-2-амин (30,95 г) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (17.5 мл) добавляли к раствору 2-((4-(хлорметил)бензил)ок-си)тетрагидро-2Н-пирана (21,2 г) в 1,2-дихлорэтане (320 мл) в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Добавляли толуол (1000 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали солевым раствором (1150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в н-гептане (800 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и
промывали н-гептаном. Объединенные н-гептановые фильтраты концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде кремния (н-гептан/EtOAc 9:1 + 0,5% триэтиламин). Выход 13,72.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,06-7,21 (м, 4Н), 4,64-4,68 (м, 1Н), 4,48 (дд, 2Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 3,41-3,52 (м, 1Н), 2,19 (с, 2Н), 1,41-1,80 (м, 6Н), 1,17 (с, 12Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси)метил)бензил)изофталонитрил
Через смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диокса-боролана (5,03 г), 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (3,06 г), комплекса Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (1,11 г), гидрокарбоната натрия (5,09 г), воды (84 мл) и этанола (7,5 мл) барботировали газообразный азот при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч. К смеси добавляли DCM (130 мл) при комнатной температуре, и смесь фильтровали через целит. Целит промывали водой (100 мл) и DCM (100 мл) и доводили величину рН объединенных фильтратов до 7 с помощью 0,5М раствора НС1. Слои разделяли, и для облегчения разделения добавляли воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x100 мл, 2x50 мл), и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на оксиде кремния (DCM/метанол 100:0^90:10 + 0,5% триэтиламин). Выход 3,68 г.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,17-7,28 (м, 4Н), 6,82 (с, 1Н), 4,61-4,68 (м, 1Н), 4,49 (дд, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,61 (с, 1Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 1,45-1,77 (м, 6Н).
4-(2,6-Дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)бензойная кислота
Смесь 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)изофталонитрил (4,70 г) в ацетоне (96 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли небольшими порциями реагент Джонса (24,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли изопропа-нол (5 мл), и раствор фильтровали для удаления солей хрома. Соли хрома промывали ацетоном (150 мл), и ацетон объединяли с фильтратом. К раствору добавляли воду (200 мл) и раствор концентрировали до тех пор, пока не начиналось осаждение продукта. Концентрат фильтровали, и осадок промывали водой (100 мл). Осадок растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 0,5М раствором НС1 (2x40 мл) и солевым раствором (20 мл). К органической фазе добавляли воду (50 мл), и величину рН раствора доводили до > 10 с помощью 15% раствора NaOH. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали водой (30 мл). Величину рН объединенных водных растворов доводили до 1-2 с помощью 4М раствора НС1. Осадок фильтровали, промывали водой (30 мл) и DCM (20 мл) и сушили под вакуумом при 50°С. Выход 1,47 г.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,89 (шир.с, 1Н), 12,02 (шир.с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,27
(д, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)бензойная кислота
1М раствор трибромида бора (5,6 мл) добавляли медленно к 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метокси-бензил)бензойной кислоте (1,45 г) в DCM (36 мл) в атмосфере азота при 0°С. Перемешивание продолжали при комнатной температуре, и еще шесть раз добавляли 1М раствор трибромида бора [через 1,5 ч (5,6 мл), через 2,5 ч (5,6 мл), через 4 ч (5,6 мл), через 5,5 ч (5,3 мл), через 22 ч (5,3 мл) и через 25,5 ч (5,3 мл)]. После перемешивания суммарно в течение 47 ч, реакционную смесь выливали в ледяную воду (140 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, и осадок промывали водой (100 мл) и н-гептаном (20 мл). Осадок растворяли в 1М растворе NaOH (60 мл), и раствор экстрагировали три раза с помощью EtOAc (35 мл). Величину рН водного раствора доводили до 1-2 с помощью 4М раствора НС1, и раствор экстрагировали два раза с помощью EtOAc (30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения. Выход 1,55 г.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,9 (шир.с, 1Н), 11,4 (шир.с, 1Н), 7,2-8,0 (м, 5Н), 4,25 (с, 2Н).
Пример 119. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксистирил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метоксисти-рил)изофталонитрил (117 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-(4-метоксифенил)винилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 56 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,29 (шир.с, 2Н), 6,78-7,60 (м, 7Н), 3,80 (с, 3Н). Пример 120. 3,4-Дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-ди-карбонитрил (50 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 3,4-диметилбен-золбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 36 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,28 (д, J=7,53 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 2,29 (д, J=5,27 Гц, 6Н).
Пример 121. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метилстирил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метилстирил)изофта-лонитрил (95 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-(4-метилфе-нил)винилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 71 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,50 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=1,00 Гц,
2Н), 7,18 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 122. 4,5-Дигидрокси-2-(6-гидроксинафталин-2-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил (105 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 6-метокси-2-нафталинбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 45 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,88 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,44 (м, J=8,50, 1,80 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,17 (м, J=8,80, 2,30 Гц, 1Н).
Пример 123. 4'-Фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4'-фтор-3-гидрокси-4-метокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил (215 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4-фтор-3-метилфенилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 140 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,40 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,25-7,36 (м, 3Н), 2,28-2,31 (м, 3Н).
Пример 124. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил
К сухой смеси хлорида алюминия (66 мг), йодида натрия (74 мг) и ацетонитрила (1 мл) в атмосфере азота добавляли 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил (12 мг), который получали, как описано в примере 54, за исключением того, что 3-метилбут-2-ен-2-илбороновую кислоту использовали вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана. Смесь нагревали в течение 3 ч при 60°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли 2M НС1 (0,3 мл) и сульфит натрия (31 мг), и раствор нагревали в течение 30 мин при 50°С. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc, растворитель испаряли, и остаток сушили. Продукт перекристаллизовывали из раствора толуол-изопропанол. Выход 6 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,15 (с, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,48-1,55 (м, 3Н).
Пример 125. 2-(2,5-Диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,5-Диметилтиофен-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (65 мг), который получали, как описано в примере 54, за исключением того, что калия 2,5-диметилтиофен-3-трифторборат использовали вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, превращали в названное соединение, используя методику, аналогичную методике примера 54. Выход 36 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,26 (с, 1Н), 6,62 (д, J=1,14 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 126. 2-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (200 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 30 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,02 (т, J=7,40 Гц, 1Н), 6,65 (т, J=7,28 Гц, 1Н), 4,16 (с,
2Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 127. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)-пропановая кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метокси-бензил)фенил)пропановую кислоту (600 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофтало-нитрила и 2-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)фенил)пропановой кислоты, деме-тилировали с получением названного соединения. Выход 27,5 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,09-7,26 (м, 4Н), 4,12 (с, 2Н), 3,62 (квинт., J=7,15 Гц, 1Н), 1,34 (д, J=1,00 Гц, 3Н).
Пример 128. (Е)-2-(3-Циклопентилпроп-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-3-циклопен-тилпропен-1-илбороновой кислоты пинаколовый эфир (285 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороно-вой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 25 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,24 (с, 1Н), 6,47 (с, 2Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 1,95 (м, J=14,70, 7,30, 7,30 Гц, 1Н), 1,70-1,86 (м, 2Н), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,42-1,54 (м, 2Н), 1,13-1,27 (м, 2Н).
Пример 129. 4,5-Дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (279 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 70 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,08 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,00 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 2,13 (м, J=13,60, 6,90, 6,90 Гц, 1Н), 0,86 (д, J=6,53 Гц, 6Н).
Пример 130. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (310 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента (4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (121 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и выливали в ледяную воду, и к смеси добавляли 2М NaOH и то
луол. Водную фазу промывали толуолом и подкисляли концентрированной НС1. Продукт фильтровали, промывали водой и толуолом и сушили. Выход 57 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,14 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н).
Пример 131. 4,5-Дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-метил-4-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол ( 90 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 51 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,08 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7, 30 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример 132. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипроп-1-инил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 3-метокси-1-пропин-1-илбороновой кислоты пинаколовый эфир (80 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 36 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,33 (шир.с, 3Н).
Пример 133. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(2-(тиофен-3-ил)винил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(тиофен-3-ил)ви-нилбороновой кислоты пинаколовый эфир (95 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 59 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,74 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,62 (м, J=4,90, 2,90 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=5,02 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 2Н), 7,08 (д, J=16,56 Гц, 1Н).
Пример 134. (Е)-2-(2-Циклопропилвинил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента (Е)-2-циклопропилви-нилбороновой кислоты пинаколовый эфир (72 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 52 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,21 (с, 1Н), 6,57 (дд, J=15,81, 9,54 Гц, 1Н), 5,97 (дд, J=15,81, 9,54 Гц, 1Н), 1,58-1,79 (м, 1Н), 0,77-0,96 (м, 2Н), 0,47-0,68 (м, 2Н).
Пример 135. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
4-Аминокарбонилфенилбороновую кислоту (173 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (73 мг) и карбонат натрия (333 мг) добавляли к 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрилу (250 мг), растворенному в ацетонитриле (2 мл), этаноле (2 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 60 мин при 130°С. Добавляли 2н NaOH, и реакционную смесь промывали толуолом. Водную фазу подкисляли путем добавления НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 166 мг.
1Н ЯМР (DMSO-d6) м.д. 11,0-11,8 (шир.с, 2Н), 8,13 (шир.с, 1Н), 7,98 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,36 Гц, 1Н), 7,52 (шир.с, 1Н), 7,36 (с, 1Н).
Пример 136. 3,4-Дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
3,4-Диметоксифенилбороновую кислоту (152 мг), ацетат палладия (II) (7,5 мг) и DBU (166 мг) добавляли к 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрилу (200 мг), растворенному в этаноле (1 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, и органический растворитель испаряли. Добавляли 0,1М NaOH, и смесь промывали толуолом и EtOAc. Водную фазу подкисляли путем добавления НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (DMSO-d6) м.д. 10,8-11,7 (шир.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,09 (д, J=8,36 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,04 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=8,28, 2,04 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 137. 3,4-Дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3-изо-пропилфенилбороновой кислоты (122 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 86 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,00-11,63 (м, 2Н), 7,10-7,51 (м, 5Н), 2,97 (дт, J=13,80, 6,90 Гц, 1Н), 1,24 (д, J=7,03 Гц, 6Н).
Пример 138. 2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2,3-дигид-робензофуран-5-бороновой кислоты (132 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 127 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,35 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=8,16, 1,63 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 4,61-4,67 (м, 2Н), 3,21-3,27 (м, 2Н).
Пример 139. 4,5-Дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 6-метокси-2-нафталинбороновой кислоты (150 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в
примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 64 мг. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 1,99 (с, 3Н), 6,96-8,22 (м, 7Н). Пример 140. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(гидроксиметил)бензил)изофталонитрил 4-Бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиметансульфонат
Триэтиламин (17,0 мл) добавляли к 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрилу (10,1 г) в смеси 1:1 DCM и THF (100 мл) при 0°С в атмосфере азота. К смеси медленно добавляли метансульфонилхлорид (12,92 г), затем добавляли DMAP (0,52 г). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 21 ч, и смесь концентрировали. Добавляли EtOAc (300 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали и промывали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1М раствором НС1 (2x150 мл), водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Выход 15,2 г. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/н-гептан). Объединенные фракции концентрировали до меньшего объема, и осадок фильтровали. Осадок перекристаллизовывали из EtOAc и н-гептана (добавленных к горячему раствору) и сушили под вакуумом при 50°С.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,88 (с, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
3,5-Дициано-4-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-бензил)-1,2-фенилендиметансульфонат Получение 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диокса-боролана описано в примере 118. Через смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ок-си)метил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана (8,00 г), 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиметансульфоната (7,61 г), комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (1,77 г), гидрокарбоната натрия (8,09 г), воды (128 мл) и этанола (16 мл) барботировали газообразный азот при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. К смеси добавляли DCM (240 мл) при комнатной температуре, и смесь фильтровали через целит. Целит промывали водой (120 мл) и DCM (120 мл), и слои объединенных фильтратов разделяли. Органическую фазу промывали водой (150 мл) и добавляли к водной фазе EtOAc (150 мл) перед тем, как довести величину рН до 7 с помощью 15% раствора НС1. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали три раза с помощью EtOAc (150 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола (75 мл, весь продукт не растворялся до конца). Осадок сушили под вакуумом при 25°С в течение ночи. Выход 2,74 г.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,10-7,40 (м, 5Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,45 (д, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,70-3,85 (м, 1Н), 3,20-3,55 (м, 5Н), 1,30-1,85 (м, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(4-(гидроксиметил)бензил)изофталонитрил
Величину рН раствора 3,5-дициано-4-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,2-фе-нилендиметансульфоната (4,60 г) в метаноле (100 мл) доводили до приблизительно 2 путем добавления 25% раствора НС1 в изопропаноле (2,25 мл). Добавляли еще метанол (50 мл), но 3,5-дициано-4-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,2-фенилендиметансульфонат полностью не растворялся. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Доводили величину рН до приблизительно 12 путем добавления 5М водного раствора NaOH. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 35 мин, и затем величину рН сдвигали в кислую область (приблизительно рН 1) путем добавления НС1 (55 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане, и затем осадок фильтровали и промывали два раза водой (10 мл). Осадок сушили под вакуумом при 25°С в течение ночи и при 40°С в течение еще одной ночи. Выход 2,19 г.
1Н ЯМР (200 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,2 (шир.с, 1Н), 6,9-7,3 (м, 5Н), 4,4 (с, 2Н), 4,1 (с, 2Н).
Пример 141. 2-(2,6-Дифтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 20 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,41 (с, 1Н), 7,12-6,85 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Пример 142. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил
4-(Трифторметил)тиофенол (0,28 г) добавляли к смеси 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,51 г) и карбоната цезия (2 эквивалента) в DMF, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в холодную воду и доводили величину рН до 12. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,67 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 4,86-4,95 (м, 1Н), 4,77-4,89 (м, 1Н), 1,36 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил
К смеси 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила (0,3 г) в DCM в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (2-5 эквивалентов) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в метанол. После испарения растворителя, добавляли 2М раствор NaOH, и смесь пере- 29
мешивали в течение 30 мин, промывали с помощью EtOAc, охлаждали и подкисляли НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,16 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,68 (д, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,30 (д, 2Н).
Пример 143. 2-(2,4-Диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопро-поксиизофталонитрила (0,25 г) и 2,4-диметилтиофенола (0,12 мл) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. Выход 0,28 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,33 (д, 1Н), 6,92-7,13 (м, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 4,83-4,91 (м, 1Н), 4,764,86 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н).
2- (2,4-Диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 2-(2,4-Диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 80 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,34 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 2,34 (с, 3Н),
2,23 (с, 3Н).
Пример 144. Метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат
3- (4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропановая кислота
3-(4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропановую кислоту получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,75 г) и 3-(4-меркаптофенил)пропановой кислоты (0,43 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. Выход 0,99 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,12 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 1Н), 4,74-4,83 (м, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 1,32 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
Метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропаноат
К смеси 3-(4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропановой кислоты (1,0 г) в метаноле (14 мл) добавляли тионилхлорид (0,2 мл) в течение 30 мин при 0°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Продукт экстрагировали в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли. Выход 0,85 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,82-4,90 (м, 1Н), 4,75-4,84 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,82 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,32 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
Метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат
Названное соединение получали из метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фе-нил)пропаноата (0,8 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат очищали хроматографией. Выход 0,33 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,81 (т, 2Н),
2,61 (т, 2Н).
Пример 145. 4,5-Дигидрокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил 4,5-Диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизо-фталонитрила (0,5 г) и п-крезола (0,18 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды 4,5-диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,54 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,97 (с, 1Н), 7,13-7,23 (м, 2Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 4,88 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрила (0,3 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Продукт дополнительно очищали экстракцией с помощью EtOAc и воды. Выход 0,16 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,5-11,5 (шир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 2,27
(с, 3Н).
Пример 146. (Е)-2-(2,4-Дифторстирил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методике примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(2,4-дифтор-фенил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (231 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 52 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,81-7,90 (м, 1Н), 7,27-7,46 (м, 4Н), 7,20 (т, J=8,03 Гц, 1Н).
Пример 147. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(3-(трифторметил)стирил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(3-трифтор-метилфенил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (240 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 46 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,93-8,01 (м, 2Н), 7,65-7,77 (м, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н). Пример 148. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метилпент-1-нил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и транс-4-метил-1-пентенилбороновой кислоты (154 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 40 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,19 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,44-6,49 (м, 2Н), 2,14-2,19 (м, 2Н), 1,75 (дт, J=13,30, 6,65 Гц, 1Н), 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6Н).
Пример 149. (Е)-2-(3,5-Дифторстирил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методике примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(3,5-дифтор-фенил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (214 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 91 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,62 (с, 1Н), 7,17-7,32 (м, 4Н), 6,51 (м, 1Н).
Пример 150. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусная кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метокси-бензил)фенил)уксусную кислоту (700 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)фенил)уксусной кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 490 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, J=8,03 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,03 Гц, 2Н), 4,11 (с,
2Н), 3,51 (с, 2Н).
Пример 151. 2-(4-Хлорбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метокси-изофталонитрил (580 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-хлор-бензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 280 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, J=8,53 Гц, 2Н), 4,15 (с, 2Н). Пример 152. 3,4-Дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1,63 г) и 4,4,5,5-тетраметил-2-п-толил-1,3,2-диоксаборолана (1,10 г) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 120 мин при 130°С. Выход 0,21 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,13-7,32 (м, 4Н), 6,64 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 153. 3-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)пропановая кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 3-(4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-меток-сибензил)фенил)пропановую кислоту (100 мг), полученную из 3-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабо-ролан-2-ил)метил)фенил)пропановой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, демети-лировали с получением названного соединения. Выход 12 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,10-7,24 (м, 5Н), 4,20 (с, 2Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 2,51-2,65 (м,
2Н).
Пример 154. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)бензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифтор-метил)бензил)изофталонитрил (200 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 96 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,59 (д, J=8,07 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,07 Гц, 2Н), 6,96 (шир.с, 1Н),
4,24 (с, 2Н).
Пример 155. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)стирил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)сти-рил)изофталонитрил (43 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-(4-(трифторметил)фенил)винилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 10 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,50 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=1,00 Гц, 2Н).
Пример 156. 4,5-Дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрил
Получение 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрила описано в примере 53. К смеси 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрила (0,15 г) в DCM добавляли mCPBA (0,08 г) при 0°С. Через 2 ч растворитель испаряли. Хроматографическая очистка давала названное соединение. Выход 0,1г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,52 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 157. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
4-(2,6-Дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)бензойная кислота
К смеси 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетата (1,0 г), цинка (1,2 эквивалента) и п-меркапто-бензойной кислоты (0,62 г) в DMF (20 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,9 эквив.). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в
течение 30 мин, после чего добавляли воду, и растворители испаряли. К остатку добавляли 5М раствор NaOH, и смесь перемешивали в течение 30 мин, экстрагировали с помощью EtOAc, фильтровали через фильтр фирмы Pa11, охлаждали и подкисляли НС1 с получением твердого вещества, которое фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром. Выход 818 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,85 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 6, 92 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н).
4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
К смеси 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)-бензойной кислоты (0,7 г) в DCM в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (3-5 эквивалентов) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в метанол. После испарения растворителя, добавляли 5М раствор NaOH, и смесь перемешивали в течение 30 мин, промывали с помощью EtOAc, охлаждали и подкисляли НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,87 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н).
Пример 158. 2-(4-Этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил получали из 3-бром-2,4-дициано-6-ме-токсифенилацетата (1,0 г) и 4-этилтиофенола (0,5 мл) вместо п-меркаптобензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 1,01 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,26-6,90 (м, 5Н), 3,71 (с, 3Н), 2,56 (кв., 2Н), 1,15 (т, 3Н).
2-(4-Этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-этилфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,7 г) вместо 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)бензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 0,213 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,35 (с, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 2,57 (кв., 2Н), 1,15 (т, 3Н). Пример 159. 2-(4-Хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил 2-(4-Хлорфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-(4-Хлорфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил получали из 3-бром-2,4-дициано-6-ме-токсифенилацетата (1,0 г) и бис(п-хлорфенил)дисульфида (0,58 г) вместо п-меркаптобензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 0,99 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,41 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7, 15 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н).
2-(4-Хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-хлорфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,7 г) вместо 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)бензойной кислоты, как описано в примере 157.
Выход 0,494 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,34 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н). Пример 160. 4,5-Дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил ацетата (1,0 г) и 2-ме-тилтиофенола (0,42 г) вместо п-меркаптобензойной кислоты, как описано в примере 157, затем демети-лировали, как описано в примере 157. 4,5-Дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,31 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,39 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,72 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н). Пример 161. Метил 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоат
Получение 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойной кислоты описано в примере 157. К 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойной кислоте (1,0 г) в метаноле (16 мл) добавляли тионил-хлорид (0,28 мл) в течение 30 мин при 0°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Продукт экстрагировали в EtOAc и промывали солевым раствором и водой. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли. Выход 0,73 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,88 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
Пример 162. 2-(2-Хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,4 г), цинка (1,2 эквивалента) и 2-хлортиофенола (0,19 мл) в DMF (20 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,9 эквивалента). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 30 мин, после чего растворитель испаряли. Добавляли воду, и твердое вещество фильтровали и растворяли в 5М растворе NaOH. Нерастворимый материал фильтровали, и фильтрат подкисляли 37% НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. 2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,22 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,74 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н).
Пример 163. Метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоат
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,9 г) и метилтиосали-цилата (0,63 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. Метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидрок-сифенилтио)бензоат очищали хроматографией. Выход 0,43 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,96-8,07 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, 1Н), 6,57-6,68 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример 164. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)уксусная кислота
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,9 г) и 4-меркаптофе-нилуксусной кислоты (0,63 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)уксусную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,36 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,37 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н).
Пример 165. 2-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
Получение метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоата описано в примере 163. Смесь метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоата (0,3 г) и 2,5 М NaOH перемешивали в течение 30 мин, после чего твердый материал фильтровали. Фильтрат собирали и подкисляли 37% НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,103 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,00 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38-7,48 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,57 (д,
1Н).
Пример 166. 3-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропановая кислота Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,6 г) и 3-(4-меркапто-фенил)пропановой кислоты (0,46 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 3-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропановую кислоту очищали хроматографией. Выход 0,12 г. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,45-2,55 (м,
2Н).
Пример 167. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,9 г) и 4-метоксибен-золтиола (0,53 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксифе-нилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,42 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,32 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 6,94 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
Пример 168. Метил 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)ацетат
Получение 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусной кислоты описано в примере 150. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусную кислоту (100 мг) этерифицировали, используя тионилхлорид и метанол, с получением названного соединения. Выход 38 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,18-7,25 (м, 5Н), 4,23 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н).
Пример 169. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (1,0 г) и 3-метоксибен-золтиола (0,64 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метокси-фенилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,34 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,38 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н),
3,73 (с, 3Н).
Пример 170. Метил 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензоат Метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензоат
Метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензоат получали из 2-бром-4,5-диизопропокси-изофталонитрила (0,1 г) и метил 4-гидроксибензоата (0,047 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 80°С вместо комнатной температуры. После добавления воды, метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси) бен-зоат собирали фильтрацией, промывали водой, и сушили под вакуумом. Выход 0,1 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 4,86-4,97 (м, 1Н), 4,76-4,87 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н), 1,32 (д, 6Н).
Метил 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензоат
Названное соединение получали из метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензоата (0,1 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере
142. Выход 0,024 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,98 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н). Пример 171. 4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил 4,5-Диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропокси-изофталонитрила (0,25 г) и 4-меркаптопиридина (0,095 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 4,5-диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой, и сушили под вакуумом. Выход 0,22 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,43 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 4,85-4,95 (м, 1Н), 4,79-4,86 (м, 1Н), 1,35 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрила (0,21 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере
142. Выход 0,06 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,56 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н). Пример 172. 3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,75 г) и м-меркапто-бензойной кислоты (0,48 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,28 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,81 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,36-7,54 (м, 3Н).
Пример 173. 2-(4-Цианофенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (1,0 г) и 4-меркап-тобензонитрила (0,62 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 2-(4-Цианофенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,03 г.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н).
Пример 174. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,8 г) и 2-нафталин-тиола (0,59 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,04 г.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,71-7,86 (м, 5Н), 7,42-7, 52 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н).
Пример 175. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)^^-диэтилацетамид
Получение 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусной кислоты описано в примере 150. Названное соединение получали из 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусной кислоты (120 мг) и диэтиламина в присутствии тионилхлорида. Выход 36 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d,) м.д. 7,12-7,29 (м, 5Н), 4,21 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,37 (кв.д, J=7,12, 2,66 Гц, 4Н), 1,09 (дт, J=11,43, 7,12 Гц, 6Н).
Пример 176. 2-(4-Этилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизо-фталонитрила (0,25 г) и 4-этилфенола (0,095 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 2-(4-этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,27 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,97 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,89 (м, 2Н), 4,80-5,00 (м, 1Н), 4,60-4,78 (м, 1Н), 2,59 (кв., 2Н), 1,33 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н), 1,17 (т, 3Н).
2-(4-Этилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,29 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,18 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,31 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 2,58 (кв., 2Н), 1,17 (т, 3Н). Пример 177. 2-(4-Ацетилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрил (250 мг) и 4'-гидрок-сиацетофенона (116 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметили-ровали, как описано в примере 142. Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропок-сиизофталонитрила с 4'-гидроксиацетофеноном: 1 день при комнатной температуре и 1 день при 50°С. 2-(4-Ацетилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 23 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 8,03-8,09 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,00-7,06 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н).
Пример 178. 4,5-Дигидрокси-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (250 мг) и 5-гид-рокси-1-инданона (155 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деме-тилировали, как описано в примере 142.
Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила с 5-гидрокси-1-инданоном: 1 день при комнатной температуре и 3 дня при 50°С. 4,5-Дигидрокси-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)изофталонитрил очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 19 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 3,08-3,19 (м,
2Н), 2,67-2,82 (м, 2Н).
Пример 179. 2-(2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-ил)уксусная кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1,63 г) и этил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (2,19 г) вместо 3,4,5-трифторфенилборо-новой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 120 мин при 130°С. Выход 1,12 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,26-7,49 (м, 5Н), 3,68 (с, 2Н).
Пример 180. 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропок
сиизофталонитрила (0,50 г) и 2,4-диметилфенола (0,19 мл) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч. После испарения растворителей и добавления 2М раствора NaOH, 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-диизо-пропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,52 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,95 (с, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 4,75-4,82 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н). 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,52 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,35 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,30 (с, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,42 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н),
2,24 (с, 3Н).
Пример 181. 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизо-фталонитрила (0,50 г) и 4-хлорфенола (0,20 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч. После добавления воды, 2-(4-хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил (0,54 г) собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,54 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,00 (с, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 4,76-4,84 (м, 1Н), 1,33 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н).
2-(4-Хлорфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142.
Выход 0,070 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н). Пример 182. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенокси)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (500 мг) и п-гидроксибензотрифторида (276 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметилировали, как описано в примере 142. Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила с п-гидроксибензотрифторидом: 4 дня при комнатной температуре и 5 дней при 50°С. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенокси)изофталонитрил очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой. Выход 196 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,04 (шир.с, 2Н), 7,71-7,80 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,14-7,22 (м, 2Н).
Пример 183. 4,5-Дигидрокси-2-(1Н-инден-3-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (350 мг) и 3Н-инден-1-бороновой кислоты (220 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. 4,5-Дигидрокси-2-(1Н-инден-3-ил)изофталонитрил очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой. Выход 21 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) м.д. 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 3,64 (д, 2Н).
Пример 184. 4,5-Дигидрокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил 2-(Бромметил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил (1,32 г), NBS (2,48 г) и AIBN (164 мг) в DCM (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали в течение ночи до комнатной температуры. Смесь охлаждали на ледяной бане, и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха. К остатку добавляли EtOAc (10 мл) и гептан (10 мл), и смесь кипятили с обратных холодильником. Из горячего растворителя удаляли нерастворимое масло. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и осадок отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан/АсОН). Соединение использовали без дополнительной очистки. Выход 646 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил
Гидрид натрия (60% в масле, 116 мг), морфолин (0,25 мл), DMF (1 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям 2-(бромметил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (365 мг) в DMF (9 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин на ледяной бане и 2 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью нескольких капель воды. Смесь испаряли досуха. Добавляли EtOAc (25 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан/АсОН). Выход 148 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,79 (шир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 3,51-3,56
(м, 4Н), 2,40-2,46 (м, 4Н).
4,5-Дигидрокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил
Смешивали 4-гидрокси-5-метокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил (140 мг) и ацетонитрил (5 мл). К смеси добавляли по каплям трибромид бора (2,05 мл, 1M в DCM) в DCM (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем гасили водой (0,22 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане. Осадок фильтровали и промывали небольшим количеством DCM. К твердому веществу добавляли этанол (4 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником. Нерастворимый материал отфильтровывали из горячего раствора. Количество растворителя уменьшали до приблизительно 1,5 мл, и смесь кипятили с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры. Этанол медленно испаряли в токе воздуха до тех пор, пока не образовывался осадок. Смесь перемешивали на ледяной бане, фильтровали и промывали несколькими каплями этанола. Выход 45 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 9,98 (шир.с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,69-3,98 (м, 4Н), 3,39 (шир.с, 4Н).
Пример 185. Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил (188 мг), NBS (354 мг), и AIBN (41 мг) в EtOAc (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли диэтиламин (0,52 мл) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и испаряли досуха. Остаток смешивали с толуолом и испаряли досуха. Полученный материал растворяли в EtOAc и охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям НС1 в EtOAc. Осадок фильтровали и промывали охлажденным EtOAc. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси EtOAc/этанол. Выход 180 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,69 (шир.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,21 (кв., 4Н), 1,33 (т, 6Н).
Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила
Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (170 мг) и ацетонит-рил (20 мл) охлаждали до -20°С. К смеси добавляли по каплям трибромид бора (1,7 мл, 1 М в DCM). Реакционную смесь подогревали в течение ночи до комнатной температуры и затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли Метанол (10 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь испаряли досуха. Добавляли по каплям 1М НС1 в диэтиловом эфире. Осадок фильтровали. Твердое вещество растирали в EtOAc/этанол, толуол/EtOAc/AcOH и EtOAc. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (DCM/метанол). Продукт растворяли в EtOAc и охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям 1M НС1 в EtOAc. Осадок фильтровали и промывали холодным EtOAc. Выход 20 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,37 (шир.с, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 4,36 (шир.с, 2Н), 3,20 (шир.с, 4Н),
1,31 (т, 6Н).
Пример 186. Гидрохлорид 4,5-дигидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)изофталонитрила (1:1) 4-Гидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5-метокси-изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил (188 мг), NBS (356 мг) и AIBN (41 мг) в EtOAc (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Этаноламин (0,18 мл) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и испаряли досуха. Остаток растирали в EtOAc и метаноле. Выход 47 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,68 (шир.с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,04 (шир.с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,63
(с, 3Н), 3,57-3,65 (м, 4Н).
Гидрохлорид 4,5-дигидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)изофталонитрила (1:1)
4-Гидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5-метоксиизофталонитрил (47 мг), алюминий хлорид (76 мг) йодид натрия (57 мг) в ацетонитриле кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 2н НС1 (1 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу промывали ацетонитрилом. Объединенные органические фазы испаряли досуха. Остаток обрабатывали метанолом, и затем растворитель декантировали. Раствор обрабатывали 1M НС1 в EtOAc на ледяной бане. Продукт фильтровали. Выход 18 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,21 (шир.с, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н), 9,29 (шир.с, 1Н), 7,86 (шир.с, 1Н), 4,95 (шир.с, 2Н), 3,82 (шир.с, 2Н), 3,72 (шир.с, 2Н).
Пример 187. 4,5-Дигидрокси-2-(3-гидроксипропил)изофталонитрил
4- Гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталевый альдегид
5- (3-Гидроксипропил)-2-метоксифенол (4,51 г) и гексаметилентетрамин (7,29 г) в АсОН (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляли концентрированную НС1 (9,1 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли солевой раствор (50 мл), и смесь экстрагировали три раза с помощью DCM (75 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и испаряли досуха. Остаток фильтровали через слой силикагеля, используя смесь растворителей толуол/EtOAc/AcOH (8:1:1). Смесь испаряли досуха. Соединение использовали без дополнительной очистки. Выход 8,86 г.
4-Гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталонитрил
Гидрохлорид 4-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталевый альдегид (8,86 г), гидрокси-ламина (7,75 г) и безводный натрий ацетат (12,20 г) в муравьиной кислоте (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь испаряли досуха. К остатку добавляли ацетон (100 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха. Добавляли THF (100 мл), уксусный ангидрид (18,99 г) и триэтиламин (51,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не заканчивалась реакция (ТСХ). Смесь испаряли досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане. К остатку добавляли воду (100 мл) и доводили величину рН до приблизительно 1 с помощью концентрированной НС1. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью EtOAc (100 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (25 мл). Органическую фазу экстрагировали два раза 2н NaOH (75 мл). Объединенные органические фазы охлаждали на ледяной бане и доводили величину рН до приблизительно 1 с помощью концентрированной НС1. Осадок фильтровали и промывали холодной водой. Выход 870 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,78 (шир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,46 (т, 2Н), 2,81-2,87 (м, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н).
4,5-Дигидрокси-2-(3-гидроксипропил)изофталонитрил
К смеси 4-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталонитрила (570 мг), DCM (50 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (8,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли 5% сульфит натрия до тех пор, пока не наблюдалось изменение окраски смеси. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в 1М гидрокарбонате натрия и промывали с помощью EtOAc. Водную фазу охлаждали на ледяной бане и добавляли 6н НС1. Продукт фильтровали и промывали водой. Выход 300 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,06 (шир.с, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 3,45 (т, J=6,32 Гц, 2Н), 2,71-2,94 (м, 2Н), 1,55-1,80 (м, 2Н).
Пример 188. 2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил 3-(Бензиламино)-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат
Гидрид натрия (2,48 г) и бензиламин (11,29 мл) в толуоле (50 мл) нагревали при 70°С в течение 15 мин в атмосфере азота. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли Pd2(dba)3 (0,14 г), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,23 г) и 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбо-нат (3,65 г). Смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч и затем охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли 4н НС1, и смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали три раза солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Остаток растирали с горячим 75% этанолом и охлаждали на ледяной бане. Продукт отфильтровывали и промывали 50% этанолом. Выход 2,96 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,47 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,17-7,25 (м, 1Н), 6,56 (т, J=6,90 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=7,03 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
2- (Бензиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
3- (Бензиламино)-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат и DCM (40 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли фосфорную кислоту (2,1 г, 85% водный раствор), и реакционную смесь перемешивали при 40°С до тех пор, пока реакция не заканчивалась. Смесь охлаждали на ледяной бане. Растворитель декантировали, и остаток промывали холодным DCM. Остаток растирали с 10% этанолом и охлаждали на ледяной бане. Твердые вещества отфильтровывали и промывали ледяной водой. Выход 1,03 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,54 (шир.с, 1Н), 7,27-7,36 (м, 5Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 6,48 (т, J=6, 90 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=6,78 Гц, 2Н), 3,68-3,80 (м, 3Н). 2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(Бензиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (520 мг) медленно добавляли к раствору хлорида алюминия (993 мг) и йодида натрия (1116 мг) в ацетонитриле (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь испаряли досуха. Добавляли 1н НС1 (21 мл), затем добавляли 1М сульфита натрия до тех пор, пока не изменялась окраска. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Добавляли гептан (9 мл) и EtOAc (1 мл) и кипятили с обратным холодильником. Неочищенный продукт фильтровали из горячего раствора и подвергали хроматографии на силикагеле. Выход 160 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,98 (шир.с, 1Н), 9,7 (шир.с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,85 (с, 2Н).
Пример 189. 4,5-Дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил
трет-Бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (1,06 г) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенил-карбонат. Неочищенный продукт растирали с горячим этанолом. Выход 1,03 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,53 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,68-3,73 (м, 4Н), 1,88-1,96 (м, 4Н), 1,40
(с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенилкарбонат (530 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил. Выход 260 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,48 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (т, J=6,40 Гц, 4Н),
1,88-1,93 (м, 4Н).
4,5-Дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил превращали в 4,5-дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил. Неочищенный продукт растворяли в 8н NaOH и промывали два раза с помощью EtOAc. Водную фазу охлаждали на ледяной бане и добавляли концентрированную НС1. Осадок фильтровали и промывали водой. Выход 32 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,61 (шир.с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 3,64 (т, J=6,30 Гц, 4Н), 1,90 (м,
4Н).
Пример 190. 2-(2,6-Диметилморфолино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3-(2,6-диметилморфолино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(2,6-диметилморфолино)-6-меток-сифенилкарбонат. Выход 159 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,69 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,26 (д, J=11,29 Гц, 2Н), 2,94 (дд, J=11,80, 10,04 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
2-(2,6-Диметилморфолино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(2,6-диметил-морфолино)-6-метоксифенилкарбонат (159 мг) превращали в 2-(2,6-диметилморфолино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси, добавляли солевой раствор. Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 139 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,74 (шир.с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,66-3,75 (м, 2Н), 3,23 (д, J=11,54 Гц, 2Н), 2,88-2,96 (м, 2Н), 1,10 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
2-(2,6-Диметилморфолино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(2,6-диметилморфолино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (139 мг) превращали в 2-(2,6-диметилморфолино)-4,5-дигидроксиизофтало-нитрил. Неочищенный продукт растирали с горячим толуолом. Выход 5,7 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,41 (шир.с, 1Н), 10,63 (шир.с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,53-3,80 (м, 2Н), 3,16 (д, J=11,29 Гц, 2Н), 2,89 (д, J=11,05 Гц, 2Н), 1,09 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
Пример 191. 4,5-Дигидрокси-2-морфолиноизофталонитрил
трет-Бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-морфолинофенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-морфолинофенилкарбо-нат. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола. Выход 312 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,70 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,69-3,77 (м, 4Н), 3,28-3,34 (м, 4Н), 1,40
(с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-морфолиноизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-морфолинофенилкарбонат (312 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-морфолиноизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром. Выход 109 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,76 (шир.с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,71 (т, J=4,02 Гц, 4Н), 3,28 (т, J=4,52 Гц, 4Н).
4,5-Дигидрокси-2-морфолиноизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-морфолино-изофталонитрил (109 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-морфолиноизофталонитрил.
Неочищенный продукт растворяли в 4н NaOH (5 мл) и промывали два раза с помощью EtOAc (5 мл). Водную фазу охлаждали на ледяной бане и доводили величину рН до <3 концентрированной НС1. Осадок фильтровали и промывали три раза холодной водой. Выход 26 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,91 (шир.с, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 3,56-3,83 (м, 4Н), 3,21-3,26 (м, 4Н).
Пример 192. 4,5-Дигидрокси-2-(изопропиламино)изофталонитрил
трет-бутил 2,4-дициано-3-(изопропиламино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (1,41 г) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(изопропиламино)-6-метоксифенил-карбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/EtOAc. Выход 541 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,58 (с, 1Н), 5,07 (д, J=9,29 Гц, 1Н), 3,98-4,15 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
4-Гидрокси-2-(изопропиламино)-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(изопро-пиламино)-6-метоксифенилкарбонат (535 мг) превращали в 4-гидрокси-2-(изопропиламино)-5-метокси-изофталонитрил. Выход 265 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,57 (шир.с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,94 (д, J=9,29 Гц, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 1,20 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(изопропиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-2-(изопропиламино)-5-метоксиизофталонитрил (250 мг) превращали в 4, 5-дигидрокси-2-(изопропиламино)изофталонитрил. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/EtOAc, содержащую 0,05% TFA. Выход 175 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,29 (шир.с, 1Н), 9,98 (шир.с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,71 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 3,94-4,06 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,27 Гц, 6Н).
Пример 193. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил
трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(3-метоксипропиламино)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(3-метоксипропилами-но)фенилкарбонат. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей толуол/EtOAc. Выход 355 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,52 (с, 1Н), 5,98 (т, J=5, 90 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,58 (кв., J=6,53 Гц, 2Н), 3,42 (т, J=5,90 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,82 (квинт., J=6,34 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(3-метоксипропиламино)фенилкарбонат (320 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метоксипропил-амино)изофталонитрил. Выход 188 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,51 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,89 (т, J=5,90 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,57 (кв., J=6,53 Гц, 2Н), 3,42 (т, J=6,02 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,81 (м, 2Н).
4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метоксипро-пиламино)изофталонитрил (188 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-(3-метоксипропиламино)изофтало-нитрил. Продукт растирали со смесью толуол/EtOAc (1:1). Выход 57 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,20 (шир.с, 1Н), 9,82 (шир.с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,68 (шир.с, 1Н), 3,53 (кв., J=6,02 Гц, 2Н), 3,41 (т, J=5,90 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,69-1,85 (м, 2Н).
Пример 194. 2,4,5-Тригидроксиизофталонитрил
2,4-Дигидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид
4-Метоксибензол-1,3-диол (2,00 г) растворяли в TFA (50 мл). Добавляли гексаметилентетрамин (8,00 г) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. TFA испаряли и добавляли 4М НС1 (60 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердый продукт фильтровали, промывали 4М раствором НС1 и сушили. Выход 0,64 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,98 (шир.с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,84 (с,
3Н).
(1E,1'E)-2,6-Дигидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим
2,4-Дигидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид (0,60 г) растворяли в THF (25 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,85 г) и пиридин (1,48 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 1/2 ч. THF испаряли и добавляли лед. Твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой и сушили. Выход 0,41 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,68 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н).
2,4-Дигидрокси-5-метоксиизофталонитрил
(1E,1'E)-2,6-Дигидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим (0,41 г) растворяли в уксусном ангидриде (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли толуол и воду, и растворители испаряли. После перемешивания со льдом, твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили. Твердое вещество растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метилат натрия (1,68 мл, 21% раствор в метаноле) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Метанол испаряли. Добавляли лед и доводили величину рН до 2 с помощью концентрированной НС1. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли. Выход
0,32 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,69 (шир.с, 1Н), 11,52 (шир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н). 2,4,5-Тригидроксиизофталонитрил
Высушенный с помощью молекулярного сита ацетонитрил (20 мл) охлаждали на ледяной бане. К
растворителю медленно добавляли хлорид алюминия (210 мг), так чтобы температура поддерживалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли Йодид натрия (158 мг), и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2,4-дигидрокси-5-метоксиизофталонит-рил (100 мг), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 45 мин, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси последовательно добавляли 2M НС1 (10 мл) и сульфат натрия (50 мг). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали два раза 2M НС1, два раза водой и один раз солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Остаток растирали с DCM. Твердое вещество фильтровали и промывали с помощью DCM. Выход 49 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,22 (шир.с, 2Н), 10,15 (шир.с, 1Н), 7,08 (с, 1Н). Пример 195. 2-Этил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрила описано в примере 89. 4,5-Дигидрокси-2-винилизофталонитрил (70 мг) растворяли в метаноле (8 мл). В реактор H-Cube загружали картридж 10% Pd/C. Раствор фильтровали и пропускали два раза через реактор H-Cube с объемной скоростью 1 мл/мин. Собранный раствор испаряли. Выход 30 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,09 (шир.с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 2,78 (кв., 2Н), 1,19 (т, 3Н).
Пример 196. 3,4-Дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К смеси 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (200 мг) и 4-метоксифенилбороновой кислоты (127 мг) в этаноле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли ацетат палладия(П) (7,5 мг) и DBU (120 мг). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Горячую реакционную смесь фильтровали. После охлаждения, фильтрат подкисляли 1M НС1 (1 мл). Проводили перекристаллизацию из этанола (1 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали смесью вода-этанол 2:1. Выход 72 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,23 (шир.с, 2Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,02-7,12 (м, 2Н),
3,83 (с, 3Н).
Пример 197. 3,4-Дигидрокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил 2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-3-карбоновая кислота
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (500 мг) и 3-карбоксифенилбороновой кислоты (426 мг) в этаноле (3 мл) и ацетонитриле (6 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (76 мг) и 2М карбонат натрия (3 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Добавляли 1М NaOH (30 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Этанол и ацетонитрил испаряли. Водную фазу промывали три раза толуолом и затем подкисляли путем добавления 4М НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 570 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,08 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 7,64-7,72 (м, 1Н), 3,95
(с, 3Н).
3-Гидрокси-4-метокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-3-карбоновую кислоту (200 мг), морфолин (0,12 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (130 мг), ДИРЕА (0,30 мл) и 1-гидрокси-бензотриазола гидрат (104 мг) растворяли в DMF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед (50 г) и добавляли 1M НС1 (5 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Неочищенную смесь очищали колоночной флэш-хроматографией (DCM/метанол). Выход 70 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,49-7,66 (м, 5Н), 3,91 (с, 3Н), 3,50-3,77 (м, 8Н).
3,4-Дигидрокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
К сухой смеси 3-гидрокси-4-метокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрила (70 мг) в DCM (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (0,96 мл) при -10°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь метанол (1 мл)/лед. Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Выход 30 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,26 (шир.с, 2Н), 7,44-7,70 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 3,45-3,75 (м, 8Н). Пример 198. №Бутил-2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид 2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (500 мг) и 4-карбоксифенилбороновой кислоты (329 мг) в этаноле (3 мл) и ацетонитриле (6 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (76 мг) и 2М карбонат натрия (3 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Добавляли 1М NaOH (30 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Этанол и ацетонитрил испаряли. Водную фазу промывали три раза толуолом и затем подкисляли путем добавления 4M НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 560 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 13,09 (шир.с, 1Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н),
3,69 (с, 3Н).
№Бутил-2',6'-дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоксамид
2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоновую кислоту (200 мг), бутиламин (0,13 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (130 мг), ДИРЕА (0,30 мл) и 1-гидрокси-бензотриазола гидрат (104 мг) растворяли в DMF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Добавляли 1М NaOH (20 мл). Реакционную смесь промывали три раза толуолом и затем подкисляли путем добавления 4М НС1. Добавляли EtOAc, и органическую фазу промывали 1М НС1, 1М гидрокарбонатом натрия, водой и солевым раствором. Промытую органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,58 (м, 1Н), 7,88-8,03 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,51-7,65 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,25-3,28 (м, 2Н), 1,47-1,59 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н).
№Бутил-2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
К сухой смеси ^бутил-2',6'-дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоксамида (90 мг) в DCM (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (1,23 мл) при -10°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь метанол (1 мл)/лед. Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Выход 58 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,29 (шир.с, 2Н), 8,47-8,71 (м, 1Н), 7,85-8,08 (м, 2Н), 7,49-7,70 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,26-3,32 (м, 2Н), 1,46-1,64 (м, 2Н), 1,27-1,44 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н). Пример 199: 2-(3,3-Диметилбутил)-4,5-дигидроксиизофтало-нитрил
Получение (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 28. (Е)-2-(3,3-Диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил (150 мг) растворяли в метаноле (12 мл). В реактор H-Cube загружали картридж с 10% Pd/C. Раствор фильтровали и прокачивали через реактор Н-Cube с объемной скоростью 1 мл/мин. Собранный раствор испаряли. Перекристаллизацию проводили из раствора этанол-вода. Выход 30 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,17 (с, 1Н), 2,73 (дт, 2Н), 1,38 (дт, 2Н), 0,96 (с, 9Н).
Пример 200. 4,5-Дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил
трет-Бутил 2,4-дициано-6-метокси-3 -(пиперидин-1 -ил)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (353 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пиперидин-1-ил)фенил-карбонат. Неочищенный продукт растирали с горячим 90% этанолом. Выход 145 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6-хлороформ-d) м.д. 7,43 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,23-3,42 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 4Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пиперидин-1-ил)фенилкарбонат (140 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(пиперидин-1-ил)изо-фталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 54 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,62 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,20-3,26 (м, 4Н), 1,60-1,68 (м, 4Н), 1,52-1,59 (м, 2Н).
4,5-Дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил превращали в 4,5-дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил. Неочищенный продукт растворяли в 2М NaOH и промывали с помощью EtOAc. Добавляли концентрированную НС1, и водную фазу испаряли досуха. Остаток растирали в смеси толуол/EtOAc/AcOH (8/3/3) и CDC13. Выход 10 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d,,) м.д. 7,05 (с, 1Н), 3,25-3,30 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 4Н), 1,60-1,65 (м,
2Н).
Пример 201. 2-(Гексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3-(гексиламино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(гексиламино)-6-метоксифенилкар-бонат. Неочищенный продукт растирали с горячим 90% этанолом. Выход 324 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,51 (с, 1Н), 5,92 (т, J=6,27 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,49 (кв., J=6,78 Гц, 2Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19-1,35 (м, 6Н), 0,85 (т, J=6,78 Гц, 3Н).
2-(Гексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(гексиламино)-6-метоксифенилкарбонат (320 мг) превращали в 2-(гексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Выход 251 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,81 (т, J=5,90 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,48 (кв., J=6,69 Гц, 2Н), 1,49-1,59 (м, 2Н), 1,26 (шир.с, 6Н), 0,85 (т, J=6,53 Гц, 3Н). 2-(Гексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(гексиламино)-4-гидрокси-5-метокси-изофталонитрил (251 мг) превращали в 2-(гексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали в смеси растворителей гептан/EtOAc (5/2). Выход 36 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,24 (шир.с, 1Н), 9,81 (шир.с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,61 (т, J=6,32 Гц, 1Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 1,42-1,59 (м, 2Н), 1,20-1,40 (м, 6Н), 0,78-0,90 (м, 3Н).
Пример 202. 2-(Циклогексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
трет-Бутил 2,4-дициано-3-(циклогексиламино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(циклогексиламино)-6-метоксифе-нилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (толуол). Выход 257 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,56 (с, 1Н), 5,12 (д, J=9,29 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,65-3,74 (м, 1Н), 1,91 (д, J=10,54 Гц, 2Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,56 (д, J=12,30 Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,13-1,37 (м, 5Н).
2-(Циклогексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(циклогексил-амино)-6-метоксифенилкарбонат (257 мг) превращали в 2-(циклогексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизо-фталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси, смесь испаряли досуха. Добавляли воду. Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (толуол/EtOAc). Выход 94 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,58 (шир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,99 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 1,65-1,74 (м, 2Н), 1,56 (д, J=10,29 Гц, 1Н), 1,11-1,41 (м, 5Н).
2- (Циклогексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(циклогексиламино)-4-гидрокси-5-ме-токсиизофталонитрил (85 мг) превращали в 2-(циклогексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали со смесью растворителей гептан/EtOAc (3/1). Выход 19 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,27 (шир.с, 1Н), 9,95 (шир.с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,78 (д, J=9,03 Гц, 1Н), 3,65 (шир.с, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,56 (д, J=11,80 Гц, 1Н), 1,19-1,35 (м, 5Н).
Пример 203. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил
трет-Бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(2-метоксиэтиламино)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(2-метоксиэтилами-но)фенилкарбонат. Неочищенный продукт растворяли в смеси растворителей толуол/EtOAc (9/1). Нерастворимый материал отфильтровывали. Смесь испаряли досуха. Выход 410 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,54 (с, 1Н), 5,62 (т, J=6,27 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,65 (кв., J=5,60 Гц, 2Н), 3,51 (т, J=5,63 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(2-метоксиэтиламино)фенилкарбонат (400 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксиэтилами-но)изофталонитрил. Неочищенный продукт растирали с гептаном. Выход 45 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,61 (шир.с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 5,56 (т, J=6,06 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,65 (кв., J=6,06 Гц, 2Н), 3,50 (т, J=5,48 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3Н).
4,5-Дигидрокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метокси-этиламино)изофталонитрил (40 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонит-рил. Неочищенный продукт растирали со смесью растворителей толуолом/EtOAc (4/1). Выход 18 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d,,) м.д. 6,99 (с, 1Н), 3,71 (т, J=1,00 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=1,00 Гц, 2Н), 3,39
(с, 3Н).
Пример 204. 2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
3- (4-Бензилпиперидин-1-ил)-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в 3-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей толуол/EtOAc. Выход 562 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,64 (с, 1Н), 7,11-7,34 (м, 5Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (м, 2Н), 3,16 (т, J=11,12 Гц, 2Н), 2,57 (д, J=7,07 Гц, 2Н), 1,59-1,77 (м, 3Н), 1,29-1,46 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутил-карбонат (550 мг) превращали в 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси, смесь испаряли досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане и добавляли воду. Продукт фильтровали и промывали ледяной водой. Выход 267 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,64 (шир.с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 3Н),
3,83 (с, 3Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 3,09-3,19 (м, 2Н), 2,57 (д, J=6,78 Гц, 2Н), 1,66 (м, 3Н), 1,34 (м, 2Н). 2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (269 мг) превращали в 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4,5-дигидроксиизофта-лонитрил. Неочищенный продукт кристаллизовали из гептан/EtOAc (10/1). Выход 80 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,31 (шир.с, 1Н), 10,60 (шир.с, 1Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 3,30 (д, J=1,00 Гц, 2Н), 3,12 (т, J=1,00 Гц, 2Н), 2,56 (д, J=6,57 Гц, 2Н), 1,64 (д, J=10,11 Гц, 3Н), 1,26-1,39 (м, 2Н).
Пример 205. 4,5-Дигидрокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил
трет-Бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(пентан-3-иламино)фенил карбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(пентан-3-иламино)фе-нилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/EtOAc. Выход 709 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,57 (с, 1Н), 5,06 (д, J=9, 60 Гц, 1Н), 3,77-3,84 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,51-1,64 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н), 0,89 (т, J=7,58 Гц, 6Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пентан-3-иламино)фенилкарбонат (780 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(пентан-3-иламино) изофталонитрил. Для выделения продукта, смесь испаряли досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане и добавляли воду. Продукт фильтровали и промывали ледяной водой. Выход 551 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,61 (шир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,93 (д, J=9,60 Гц, 1Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 1,50-1,63 (м, 4Н), 0,85-0,92 (м, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил (540 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил. Неочищенный продукт кристаллизовали из гептан/EtOAc (7/3) и подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/EtOAc. Выход 64 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,29 (шир.с, 1Н), 10,28 (шир.с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 4,73 (д, J=10,04 Гц, 1Н), 3,75 (дт, J=10,16, 5,96 Гц, 1Н), 1,46-1,59 (м, 4Н), 0,88 (т, J=7,40 Гц, 6Н).
Пример 206. (Е)-2-(4-Этилбензилиденамино)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
Получение 2-амино-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 188. 2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил (100 мг), 4-этилбензальдегид (306 мг) и этанол (4 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 15 мин при 125°С. Смесь испаряли досуха, и остаток растирали с гептаном. Продукт фильтровали и промывали гептаном. Выход 14 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 8,52 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,78 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,03 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 2,73 (кв., J=7,61 Гц, 2Н), 1,27 (т, J=7,53 Гц, 3Н).
Пример 207. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксибензилиденамино)изофталонитрил
Получение 2-амино-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 188. 2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил (100 мг), 4-метоксибензальдегид (306 мг) и этанол (4 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 30 мин при 130°С. Смесь испаряли досуха, и остаток промывали гептаном. Продукт кристаллизовали из гептан/EtOAc (3/1). Выход 46 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,94 (шир.с, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,78 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,13 (д, J=8,53 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 208. (Е)-2-(4-Фторбензилиденамино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение 2-амино-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 188. 2-Амино-4,5-дигид-роксиизофталонитрил (100 мг), 4-фторбензальдегид (283 мг) и этанол (4 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 30 мин при 130°С. Смесь испаряли досуха, и остаток растирали со смесью гептан/EtOAc (3/1). Продукт кристаллизовали из смеси гептан/EtOAc (3/1). Выход 56 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,03 (шир.с, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,66, 5,65 Гц, 2Н), 7,48 (т, J=9,03 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н).
Пример 209. 4,5-Дигидрокси-2-тозилизофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофта-лонитрила (0,25 г) и 4-метилбензолтиола (0,11 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч. После добавления воды, 4,5-диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой, и сушили под вакуумом. Выход 0,28 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,08-7,24 (м, 4Н), 4,82-4,93 (м, 1Н), 4,72-4,85 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 1,33 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
4,5-Диизопропокси-2-тозилизофталонитрил
К смеси 4,5-диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрила (0,27 г) в DCM (4 мл) добавляли
mCPBA (0,66 г) при комнатной температуре. Через 8 ч растворитель испаряли. Добавляли 1М раствор NaOH, и твердый материал собирали, промывали 1М NaOH и сушили под вакуумом. Выход 0,29 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 4,77-4,86 (м, 1Н), 2,47-2,53 (с, 3Н, перекрывание с сигналом растворителя) 1,33 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
MS-ES m/z 399 (М+1)
4,5-Дигидрокси-2-тозилизофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-тозилизофталонитрила (0,29 г) вместо 4, 5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,0 8 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,90 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 2,41 (с, 3Н). Пример 210. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензойная кислота 4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойная кислота
4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойную кислоту получали из 2-бром-4,5-диизопро-поксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-гидроксибензойной кислоты (0,11 г) вместо 4-(трифторметил)тиофе-нола, как описано в примере 142, за исключением того, что использовали 3 эквивалента карбоната цезия и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 35 ч. После добавления воды и 37% НС1 до тех пор, пока величина рН не становилась кислой, 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойную кислоту собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,24 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 12,5-13,3 (шир.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 4,86-4,94 (м, 1Н), 4,77-4,85 (м, 1Н), 1,34 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н).
4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензойная кислота
Названное соединение получали из 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойной кислоты (0,24 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в Примере 142. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензойную кислоту очищали хроматографией. Выход
0,050 г.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) м.д. 8,04-8,10 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н). Пример 211. 2-(БензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил 2-(БензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-диизо1фопоксиизофталонитрил
2-(БензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-диизо1фопоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопро-поксиизофталонитрила (0,25 г) и 2-меркаптобензотиазола (0,13 г) вместо 4-(трифторметил)тио-фенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 33 ч. После добавления воды и 37% НС1 до тех пор, пока величина рН не становилась кислой, 2-(бензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,27 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,19 (с, 1Н), 7,96-8,08 (м, 1Н), 7,82-7,91 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,92-5,01 (м, 1Н), 4,83-4,89 (м, 1Н), 1,35 (д, 6Н), 1,33 (д, 6Н).
2-(БензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(бензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,26 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 2-(БензоВДтиазол-2-илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход
0,035 г.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) м.д. 7,85 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н). Пример 212. 2-(4-Фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил 2-(4-Фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизо-фталонитрила (0,30 г) и 4-фторбензолтиола (0,10 мл) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 2-(4-фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,33 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,00 (с, 1Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 4,84-4,89 (м, 1Н), 4,71-4,84 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
2-(4-Фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,33 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 2-(4-Фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,11 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,0-12,2 (шир.с, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м,
2Н).
Пример 213. 2-(Бифенил-4-илметил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(Бифенил-4-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (655 мг), комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (0,09 эквивалента) и гидрокарбонат натрия (4 эквивалента) последовательно добавляли к смеси 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (650 мг) в ацетонитриле, этаноле и воде. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 3-4 ч при 130°С. После охлаждения добавляли EtOAc, и смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали 1М раствором
NaOH, водой и солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением 2-(бифенил-4-илметил)-4,5-диизопро-поксиизофталонитрила. К смеси 2-(бифенил-4-илметил)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила в DCM в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в DCM (2,5 эквивалента) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1-2 ч и выливали в метанол. После испарения растворителя, добавляли 4М раствор НС1, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 217 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,51 (шир.с, 1Н), 11,02 (шир.с, 1Н), 7,59-7,66 (м, 4Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н).
Пример 214. 2-(4-Хлор-2-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (650 мг) и 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1072 мг) вместо 2-(бифенил-4-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, как описано в примере 213. Выход 187 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,16 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 4,07 (с,
2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 215. 2-(2-Этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (750 мг) и 2-(2-этилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1028 мг) вместо 2-(бифенил-4-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, как описано в примере 213. Выход 111 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,26 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,17 (тд, 1Н), 7,06 (тд, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 2,75 (кв., 2Н), 1,22 (т, 3Н).
Пример 216. 2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-илокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (400 мг) и 5-инданола (183 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметилирова-ли, как описано в примере 142. Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропокси-изофталонитрила с 5-инданолом: 3 дня при комнатной температуре. 2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-илокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой. Выход 150 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 10,97 (шир.с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 2,82 (кв., 4Н), 1,97-2,07 (м, 2Н).
Пример 217. Энантиомер А и энантиомер В 4,5-дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрила Получение 4,5-дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрила описано в примере 156. Суль-фоксидные энантиомеры 4, 5-дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрила разделяли, используя препаративную колонку CHIRALPAK IC с изократическим элюированием с помощью 25% этанола (0,2% TFA) в н-гексане (0,1% TFA) при расходе 20 мл/мин. Время удерживания энантиомера А: 9,99 мин. Время удерживания энантиомера В: 21,03 мин.
Пример 218. 2-((Циклогексилметил)амино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3-((циклогексилметил)амино)-6-метоксифенилкарбонат Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-((циклогексилметил)амино)-6-ме-токсифенилкарбонат. Продукт растирали с горячим 90% этанолом. Выход 355 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,51 (с, 1Н), 5,94 (т, J=6,27 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,35 (т, J=6,65 Гц, 2Н), 1,64-1,77 (м, 4Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,12-1,21 (м, 3Н), 0,86-0,97 (м, 2Н). 2-((Циклогексилметил)амино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-((циклогексил-метил)амино)-6-метоксифенилкарбонат (355 мг) превращали в 2-((циклогексилметил)амино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Выход 156 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,50 (шир.с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,84 (т, J=6,02 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,36 (т, J=6,53 Гц, 2Н), 1,70 (т, J=12,92 Гц, 4Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,09-1,25 (м, 3Н), 0,82-0,97 (м, 2Н).
2-((Циклогексилметил)амино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-((циклогексилметил)амино)-4-гид-рокси-5-метоксиизофталонитрил (156 мг) превращали в 2-((циклогексилметил)амино)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил. Неочищенный продукт растирали со смесью толуол/EtOAc (3:2). Выход 65 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,19 (шир.с, 1Н), 9,81 (шир.с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,60 (т, J=6,06 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (2 Н, перекрывание с сигналом растворителя) 1,70 (т, J=13,39 Гц, 4Н), 1,46-1,64 (м, 2Н),
1,05-1,25 (м, 3Н), 0,82-0,98 (м, 2Н). MS-ES m/z 272 (М+1).
Пример 219. 4,5-Дигидрокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрил 2-(4-Гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопро-поксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-гидрокситиофенола (0,10 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 2-(4-гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофтало
нитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,27 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 9,81 (шир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 4,73-4,81 (м, 1Н), 1,30 (д, 6Н), 1,28 (д, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрил
К смеси 2-(4-гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,1 г), ацетата меди(11) (0,05 г), триэтиламина (0,19 мл) в DCM (2,5 мл), содержащем молекулярные сита 4А (0,1 г), добавляли порциями фенилбороновую кислоту (0,21 г). После перемешивания в течение 14 дней при комнатной температуре, продукт экстрагировали в EtOAc и промывали 1М НС1, 1М NaOH, солевым раствором и водой. Органическую фазу собирали, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Растворитель испаряли с получением 4,5-диизопропокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрила (0,090 г). Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрила вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 4,5-Дигидрокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,11 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 1Н),
6,95-7,05 (м, 4Н).
Пример 220. 4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил 4,5-Диизопропоксиизофталонитрил
В колбу загружали 4,5-дигидроксиизофталонитрил (1,29 г), карбонат калия (3,34 г), 2-йодпропан (2,41 мл) и DMF (20 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 6,5 ч. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще одну порцию 2-йодпропана (0,80 мл), и смесь перемешивали при 85°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и EtOAc. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали 1М NaOH, сушили (Na2SO4), и растворители испаряли. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 1,03 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,91-7,93 (м, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 4,72-4,86 (м, 2Н), 1,26-1,33 (м,
12Н).
4,5-Диизопропокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил
В реакционный сосуд высокого давления загружали 4,5-диизопропоксиизофталонитрил (0,244 г), карбонат калия (0,207 г), трифенилфосфин (0,052 г), ацетат палладия(П) (0,011 г), 2-этилгексановую кислоту (0,016 мл), ксилолы (3 мл) и 3-бромпиридин (0,12 мл). Удаляли воздух, и герметизированный реакционный сосуд нагревали до 130°С и перемешивали в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc. Смесь фильтровали через слой целлита, и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, 20-50% EtOAc/гептан). Выход 0,14 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 8,70-8,80 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 1,45 (д, 6Н), 1,42 (д, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрила (0,14 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-3-ил) изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,039 г.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 11,0-12,0 (шир.с, 2Н), 8,70 (м, 2Н), 7,97 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,39
(с, 1Н).
Пример 221. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрил Метил 4-(2,2,2-трифторэтил)бензоат
1,1,1-Трифтор-2-йодэтан (5,5 мл), xantphos (1,6 г), Pd2(dba)3 (1,3 г) и карбонат цезия (36,2 г) добавляли к раствору 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (5 г) в 1,4-диоксане (75 мл) и воде (9 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакцию останавливали водой, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 4,56 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,42 (кв., J=10,8 Гц, 2Н).
(4-(2,2,2-Трифторэтил)фенил)метанол
Метил 4-(2,2,2-трифторэтил)бензоат (11,0 г), растворенный в THF (40 мл), добавляли к суспензии алюмогидрида лития (2,3 г) в THF (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором сульфата натрия. Реакционную массу фильтровали через целит. Фильтрат испаряли для удаления THF, экстрагировали с помощью EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Выход 9,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,71 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,37 (кв., J=10,8 Гц, 2Н), 1,67 (т, J=5,6 Гц, 1Н). 1-(Хлорметил)-4-(2,2,2-трифторэтил)бензол
Пентахлорид фосфора (8,2 г) добавляли порциями к раствору (4-(2,2,2-трифторэтил)фе-нил)метанола (5 г) в хлороформе (100 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Выход 5,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,37 (кв., J=10,4 Гц, 2Н).
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан
Колбу, содержащую магний (9,0 г), нагревали при 250°С в течение 30 мин под вакуумом. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли THF (300 мл) и нагревали при 60°С в течение 30 мин. Колбу снова охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (16,3 мл). Медленно добавляли раствор 1-(хлорметил)-4-(2,2,2-трифторэтил)бензола (15,6 г) в THF (60 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную массу выливали в ледяную воду и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 9,5 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,17 (шир.с, 4Н), 3,31 (кв., J=10,8 Гц, 2Н), 2,29 (с, 2Н), 1,24 (с,
12Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрил
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан (498 мг), комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (75 мг) и гидрокарбонат натрия (350 мг) добавляли к раствору 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (210 мг) в этаноле (1 мл) и воде (10 мл) в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха. Неочищенную реакционную массу подкисляли 1н НС1 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 88 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,33 (кв., J=10,8 Гц, 2Н).
4,5-Дигидрокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрил
Раствор трибромида бора в DCM (3M, 2,5 мл) добавляли к раствору 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрила (88 мг) в DCM (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали метанолом, и смесь испаряли досуха. Неочищенный продукт обрабатывали водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,28-7,33 (м, 3Н), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,59 (кв., J=10,8 Гц, 2Н).
Пример 222. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)изофталонитрил Метил 4-бром-2-(трифторметил)бензоат
4-Бром-2-трифторметил бензойную кислоту (25 г) растворяли в метаноле (300 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тионилхлорид (88,8 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Выход 25,8 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,89 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н).
Метил 4-метил-2-(трифторметил)бензоат
Триметилбороксин (16,2 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,2 г) и карбонат цезия (69,0 г) добавляли к раствору метил 4-бром-2-(трифторметил)бензоата (20,0 г) в 1,4-диоксане (500 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 12,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,92
(с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
(4-Метил-2-(трифторметил)фенил)метанол
(4-Метил-2-(трифторметил)фенил)метанол получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из метил 4-метил-2-(трифторметил)бензоата (24,0 г). Выход 17,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,82 (шир.с, 1Н).
1-(Хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензол
1-(Хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензол получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из (4-метил-2-(трифторметил)фенил)метанола (28,9 г) и пентахлорида фосфора (79,0 г). Выход 24,1 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,72
(с, 2Н), 2,72 (с, 3Н).
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 1-(хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензола (12 г) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (10 г). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 7,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,38 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,41 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,17 (с, 12Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-изофталонитрил получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,40 г) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана (0,71 г). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 33 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,54 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,66 (д, J=8,4 Гц,
1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
4,5-Дигидрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)изофталонитрил
Названное соединение получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)изофталонитрила (33 мг). Выход 22 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,60 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,56 (д, J=8,0 Гц,
1Н), 4,27 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 223. 4,5-Дигидрокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил (Дисульфандиилбис(4,1 -фенилен))бис(морфолинометанон)
Оксалилхлорид (0,7 мл) и каталитическое количество DMF добавляли к раствору 4,4'-дисульфан-диилдибензойной кислоты (0,5 г) в THF (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в DCM (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (2,26 мл) и морфолин (0,7 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой, и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Выход 650 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,60 (д, J=8,4 Гц, 4Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 4Н), 3,57 (шир.с, 16Н).
(4-Меркаптофенил)(морфолино)метанон
Боргидрид натрия (139 мг) добавляли к раствору (дисульфандиилбис(4,1-фенилен))бис(морфо-линометанона) (0,65 г) в этаноле (10 мл) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Этанол удаляли дистилляцией, и водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Выход 300 мг (неочищенного соединения)
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,30 (шир.с, 5Н), 3,68 (шир.с, 8Н). 4,5-Диизопропокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил
2-Бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрил (270 мг) и (4-меркаптофенил)(морфолино)метанон (187 мг) растворяли в сухом толуоле (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли диизопропиламин (0,23 мл), DPEPhos (34 мг) и Pd2(dba)3 (38 мг). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Добавляли воду для остановки реакции, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 200 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 8,06 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,79-4,92 (м, 2Н), 3,57 (шир.с, 8Н) 1,34 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6Н).
4,5-Дигидрокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изо-фталонитрила (160 мг) вместо 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрила, как описано в примере 221. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,36-7,40 (м, 3Н), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,56 (шир.с, 8Н).
Пример 224. 4,5-Дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил
^4-диметиланилин (124 мг), ацетат палладия(П) (21 мг), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинаф-талин (87 мг) и карбонат цезия (911 мг) добавляли к раствору 2-бром-4,5-диизопропоксиизофтало-нитрила (300 мг) в THF (15 мл) в атмосфере аргона и нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 130 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,24 (с, 1Н), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,864,92 (м, 1Н), 4,53-4,58 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,34-1,41 (м, 12Н).
4,5-Дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрила
(120 мг) вместо 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрила, как описано в примере 221. 4,5-Дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил очищали флэш-хроматографией. Выход 35 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,23 (с,
3Н), 2,20 (с, 3Н).
Пример 225. 4,5-Дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил 6-Метокси-2-нафтальдегид
н-Бутиллитий (18,5 мл) медленно добавляли к раствору 2-бром-6-метоксинафталина (10,0 г) в ди-этиловом эфире (200 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям DMF (3,25 мл), и смесь снова перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь подогревали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония, и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 7,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 10,10 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,88-7,94 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (м, 2Н), 3, 91 (с, 3Н).
(6-Метоксинафталин-2-ил)метанол
Боргидрид натрия (1,8 г) добавляли порциями к раствору 6-метокси-2-нафтальдегида (7,4 г) в метаноле (80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Метанол удаляли под вакуумом, и водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 7,1 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,72-7,77 (м, 3Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (м, 2Н), 4,82 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,70 (т, J=6,0 Гц, 1Н).
2-(Хлорметил)-6-метоксинафталин
2-(Хлорметил)-6-метоксинафталин получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из (6-метоксинафталин-2-ил)метанола (6,0 г) и пентахлорида фосфора (9,95 г). Выход 5,0 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,71-7,79 (м, 3Н), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,74
(с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
2-((6-Метоксинафталин-2-ил)метил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-((6-Метоксинафталин-2-ил)метил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 2-(хлорметил)-6-метоксинафталина (15,2 г) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (16,0 мл). Выход 18,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,60-7,68 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,10 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,42 (с, 2Н), 1,23 (с, 12Н).
5-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил
2-((6-Метоксинафталин-2-ил)метил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (700 мг), комплекс Pd(dppf)C12 с СН2С12 (1:1) (83 мг) и карбонат натрия (493 мг) добавляли к раствору 5-(бензилокси)-2-бром-4-гидроксиизофталонитрила (300 мг) в изопропаноле (2,5 мл) и воде (10 мл) в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха. Неочищенную реакционную массу подкисляли 1н НС1 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 450 мг (неочищенного соединения).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) м.д. 7,63-7,73 (м, 3Н), 7,37-7,48 (м, 6Н), 7,27 (с, 1Н), 7,08-7,14 (м, 2Н), 6,86 (шир.с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
4,5-Дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил
Палладий на угле (10%, 300 мг) добавляли к раствору 5-(бензилокси)-4-гидрокси-2-((6-метокси-нафталин-2-ил)метил)изофталонитрила (450 мг) в этаноле (20 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 75 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) м.д. 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,13 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Как уже упоминалось выше, соединения формулы I проявляют перспективные фармакологические свойства, а именно они проявляют ингибирующую активность в отношении катехол-О-метилтрансфе-разы и позволяют проводить терапию на основе леводопы при повышенной концентрации леводопы в плазме. Указанные свойства продемонстрированы с помощью представленных ниже фармакологических испытаний.
Эксперимент 1. Определение ингибирующей активности в отношении катехол-O-метилтрансфе-разы in vitro
Ингибирующую активность определяли путем измерения активности рекомбинантной растворимой
катехол-О-метилтрансферазы (S-COMT) человека при различных концентрациях соединений. Измерения активности катехол-О-метилтрансферазы проводили в соответствии с методикой, описанной в публикации Kurke1a, M. et a1. Ana1ytica1 Biochemistry, 331 (2004) 198, с небольшими изменениями, как это описано ниже в исследовании 1 или исследовании 2. Исследование 1
Рекомбинантную растворимую катехол-О-метилтрансферазу (S-СОМТ) человека (12 нМ) предварительно инкубировали с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и 400 мкМ S-аденозил-L-метионина в 100 мМ Na2HPO4 буфере, рН 7,4, содержащем 5 мМ MgC12? в течение 60 мин при 37°С. Реакцию инициировали путем добавления субстрата эскулетина до конечной концентрации 2 мкМ, и затем следовало продуцирование О-метилированного эскулетина и считывания флуоресценции с помощью планшет-ридера F1exStation (фирмы Mo1ecu1ar Probes, USA), используя возбуждение при 355 нм и эмиссию при 460 нм. Константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор, Ki, исследуемых соединений рассчитывали, используя уравнение Моррисона, в котором учитывается ингибирование с образованием прочной связи (Cope1and, R.A. Eva1uation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicina1 Chemists and Pharmaco1ogists, John Wi1ey & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2005, pp. 185-187)
Vi _ (E + I + Ki)-A/(E + I + Ki)2-4E-I
где v0 и vi представляют собой скорости реакции в отсутствие и присутствии соответственно ингибитора, Е представляет собой концентрацию активного фермента, и I представляет собой концентрацию ингибитора. Анализ данных проводился с помощью программного обеспечения GraphPad Prism version 4.00 (фирмы GraphPad Software, San Diego, CA, USA).
Исследование 2
Рекомбинантную растворимую катехол-О-метилтрансферазу (S-СОМТ) человека (0,8 нМ) инкубировали с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и 200 мкМ S-аденозил-L-метионина в 100 мМ Na2HPO4 буфера, рН 7,4, содержащего 5 мМ MgC12, в течение 30 мин при 37°С. Реакцию инициировали путем добавления эскулетина до конечной концентрации 0,5 мкМ, и реакционную смесь с общим объемом 200 мкл инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Реакцию останавливали с помощью 20 мкл 4М HC1O4, и осажденный белок удаляли путем использования планшета Sirocco для преципитации белков (центрифугированных при 4°С в течение 10 мин при 3000 g). О-Метилированный эскулетин детектировали на установке для высокоэффективной жидкостной хроматографии Waters HT A11iance с флуоресцентным детектором Waters 474 (возбуждение 460 нм, эмиссия 460 нм, усиление 100). Анализируемые вещества разделяли изократически, используя 0,1М Na2HPO4, 20 мМ лимонной кислоты, 0,15 мМ ЭДТА, рН 3,2, в 40% метаноле в качестве подвижной фазы, и колонку Waters Spherisorb ODS2 (3 мкм, 4,6 мм х100 мм). Концентрации О-метилированного эскулетина рассчитывали на основе калибровочной кривой, и величины Ki рассчитывали по уравнению Моррисона, так же, как в исследовании 1.
Результаты определения ингибирующей активности в отношении катехол-О-метилтрансферазы in vitro приведены в табл. 1.
Результаты показывают, что соединения формулы I способны ингибировать активность катехол-О-метилтрансферазы in vitro.
Таблица 1. Ингибирующая активность в отношении катехол-О-метилтрансферазы in vitro
Эксперимент 2. Определение концентрации леводопы в плазме крыс
Концентрацию леводопы в плазме крыс определяли практически так же, как описано, например, в публикации Kim, T.K. et a1. European Journa1 of Pharmaceutica1 Sciences, 38 (2009) 525. Исследования проводили на взрослых самцах крыс линии Wistar. Ингибитор катехол-О-метилтрансферазы вводили перорально в диапазон доз, и были выбраны несколько моментов времени для взятия проб от 0 мин до 300 мин после введения лекарственного средства (леводопа + карбидопа и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы). Образцы крови собирали путем пункции сердца при CO2 анестезии в предварительно охлажденные пробирки, содержащие К2ЭДТА, и хранили на льду до момента отделения плазмы центрифугированием. Для анализа леводопы, без промедления отбирали пипеткой 75 мкл отделенной плазмы в предварительно охлажденные полипропиленовые пробирки, содержащие консервант. Все образцы хранили при номинальной температуре -80°С до момента проведения анализа. Концентрации леводопы в плазме определяли методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (или методом ВЭЖХ). Для оценки данных концентрация - время использовали стандартные фармакокинетические методы на основе анализа некамерной модели. Анализы проводили с помощью программного обеспечения WinNonHn(r) Professiona1 v. 5.0.1.
Результаты определения концентрации леводопы в плазме крыс приведены в табл. 2. Результаты показывают, что соединения формулы I позволяют получать повышенную концентрацию леводопы в плазме.
Таблица 2. Относительная концентрация леводопы в плазме крыс (энтакапон = 1,00)
Соединение
Относительная концентрация леводопы
Соединение Примера 1
1, 65
Соединение Примера б
1, 64
Соединение Примера 2 3
1, 34
Соединение Примера 2 8
2, 69
Соединение Примера 55
1,31
Соединение Примера 60
1,13
Соединение Примера 8 7
1, 51
Соединение Примера 92
1, 42
Энтакапон
1,00
Соединения формулы I проявляют ингибирующую активность в отношении катехол-О-метил-трансферазы. Следовательно, настоящее изобретение предлагает соединения для использования в качестве лекарственного препарата. Также предлагаются соединения для использования при лечении заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы. Кроме того, предлагается способ лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы. В указанном способе терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I вводят млекопитающему, например, человеку, если такое лечение ему необходимо. Также предлагается применение соединений формулы I для производства лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.
В одном варианте осуществления изобретения заболевание, при котором предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, представляет собой болезнь Паркинсона.
В одном варианте осуществления изобретения предлагается потенцирование терапии на основе предшественника допамина, например, леводопы.
Соединения формулы I могут быть введены, например, энтерально, местно или парентерально в виде любой лекарственной формы, применяемой для указанного введения, и включающей в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы I в фармацевтически приемлемых и эффективных количествах, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и/или вспомогательными веществами, известными в области фармацевтики.
Терапевтическая доза, которую вводят пациенту, если ему необходимо лечение, будет зависеть от вводимого соединения, возраста и пола подвергаемого лечению субъекта, подвергаемого лечению конкретного состояния, а также от пути и способа введения, и терапевтическую дозу без труда может определить любой специалист в области медицины. Соответственно типичная доза для перорального введения составляет от 5 мкг/кг до 100 мг/кг в сутки, и для парентерального введения - от 0,5 мкг/кг до 10 мг/кг, для взрослого млекопитающего.
Соединения согласно этому изобретению вводят пациенту как таковые или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами и/или подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами. Последняя группа включает традиционно используемые вспомогательные вещества и технологические добавки, которые облегчают процесс производства лекарственных форм, такие как наполнители, связующие, разрыхлители, скользящие вещества, растворители, гелеобразующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, окрашивающие вещества и/или консерванты.
Из соединений формулы I приготавливают лекарственные формы, используя хорошо известные методы фармацевтического производства. Лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, эмульсии, суспензии или растворы. В зависимости от способа
введения и галеновой формы, количество активного ингредиента в лекарственной форме может обычно изменяться от 0,01 до 100% (мас./мас.).
Для лечения болезни Паркинсона, соединения формулы I могут быть введены вместе с леводопой или другим предшественником допамина, каждые в своей собственной композиции или объединенные в одну единственную композицию. Кроме того, могут также присутствовать ингибитор допа-декарбок-силазы (DDC), такой как бензеразид или карбидопа, и/или ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), такой как лазабемид, разагилин, сафинамид или селегилин. Количество леводопы может составлять от 50 до 400 мг, например, от 50 до 300 мг, а именно от 50 до 200 мг. Количество карбидопы может составлять от 5 до 200 мг, например, от 10 до 150 мг, а именно от 20 до 110 мг.
Если все активные ингредиенты не объединены в одну композицию, количество введений в сутки активных ингредиентов может меняться. Например, композиция, включающая соединение формулы I, может быть введена один раз в сутки, а композиция, включающая предшественник допамина и ингибитор допа-декарбоксилазы, может быть введена три раза в сутки.
Ингибитор допа-декарбоксилазы и предшественник допамина, такой как леводопа, обычно вводят в соотношении от 1:1 до 1:40, например, от 1:4 до 1:10.
Суточная доза лазабемида обычно составляет от 100 до 800 мг, например, от 100 до 200 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы. Суточная доза разагилина обычно составляет от 0,1 до 5 мг, например, от 0,5 до 2 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы. Суточная доза сафинамида обычно составляет от 10 до 600 мг, например, от 50 до 150 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы. Суточная доза селегилина обычно составляет от 1 до 20 мг, например, от 2 до 10 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы.
Для специалиста в данной области техники является очевидным, что варианты осуществления, описанные в этой заявке, могут быть модифицированы без отклонения от идеи изобретения. Для специалиста в данной области техники является также очевидным, что изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, и, предполагается, что оно также охватывает модификации вариантов осуществления, которые соответствуют сущности и объему изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
где R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, галоген, арил-S-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бицик-лическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, галоген, арил-S- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
3. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, арил-S-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноцик
лическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный арил или гете-роарил сам по себе или в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6; R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
4. Соединение по п.3, где
R1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил-S- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой (С2-С6)алкенил.
6. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой арил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
7. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой арил-S-, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
8. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероа-томов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и где указанный гетероарил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1-С6)алкокси.
9. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой арил(С1-С6)алкил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бицик-лическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил замещен с помощью 1 или 2 заместителей R6;
R6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил,
2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил,
4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил,
3,4-дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
(Е)-4,5 -дигидро кси-2-(пент-1 -енил) изо фталонитрил,
(Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
(2)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил,
(Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил,
3.4- дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
3 ',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4.5- дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[b] тио фен-2 -ил) -4, 5 -дигидрокс иизо фталонитрил, 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
3.4- дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
4.4- дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил, 2-(4-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (2)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил,
3.4- дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
4.4- дигидрокси-2-винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3 '-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
3.4- дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
4.4- дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
3.4- дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
4.4- дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил, 2-(4-хлорбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4.4-
4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил,
2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил,
3.4- дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4.4- дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил.
11. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (2)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (2)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил или (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил.
12. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
3.4- дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
4.4- дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил или
3.4- дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил.
13. Соединение по п.7, где соединение представляет собой
4.5- дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил,
2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил,
2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил или 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
14. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[Ъ] тио фен-2 -ил) -4, 5 -дигидрокс иизо фталонитрил, 2-(5 -гексилтио фен-2 -ил) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил.
15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил.
16. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-ди-гидроксиизофталонитрил.
17. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил.
18. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил.
19. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил.
20. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изо-фталонитрил.
21. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
22. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил.
23. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил.
24. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил.
25. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил.
26. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил.
27. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил.
28. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил.
29. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил.
30. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигид-роксиизофталонитрил.
31. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(о-толил-тио)изофталонитрил.
32. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метокси
16.
фенилтио)изофталонитрил.
33. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-
ил)изофталонитрил.
34. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-ди-гидроксиизофталонитрил.
35. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигид-роксиизофталонитрил.
36. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пи-разол-4-ил)изофталонитрил.
37. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбен-зил)изофталонитрил.
38. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибен-зил)изофталонитрил.
39. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидрок-сиизофталонитрил.
40. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил.
41. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил.
42. Применение соединения по любому из пп.1-41 в качестве лекарственного средства.
43. Применение соединения по любому из пп.1-41 для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.
44. Применение по п.43, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
45. Применение соединения по любому из пп.1-41 для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.
46. Применение по п.45, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
47. Способ лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, включающий введение млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-41.
48. Способ по п.47, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
49. Способ по п.48, где потенцируется терапия на основе леводопы.
50. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их смесь.
51. Фармацевтическая композиция по п.50, дополнительно содержащая леводопу и карбидопу.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028466
028466
- 1 -
- 1 -
028466
028466
- 1 -
- 1 -
028466
028466
- 1 -
- 1 -
028466
028466
- 1 -
- 1 -
028466
028466
- 4 -
- 3 -
028466
028466
- 3 -
- 3 -
028466
028466
- 3 -
- 3 -
028466
028466
- 3 -
- 3 -
028466
028466
- 5 -
- 5 -
028466
028466
- 5 -
- 5 -
028466
028466
- 6 -
- 6 -
028466
028466
- 20 -
028466
028466
- 23 -
- 23 -
028466
028466
- 28 -
028466
028466
- 31 -
- 31 -
028466
028466
- 54 -
- 54 -
028466
028466
- 56 -
- 56 -
|
