|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина. 2. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба. 3. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина. 4. Способ по п.3, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин. 5. Способ стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающий введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина указанному пациенту. 6. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба. 7. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина. 8. Способ по п.7, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин. 9. Способ увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающий введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина. 10. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях ингибитора 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба. 11. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина. 12. Способ по п.11, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина. 2. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба. 3. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина. 4. Способ по п.3, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин. 5. Способ стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающий введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина указанному пациенту. 6. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба. 7. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина. 8. Способ по п.7, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин. 9. Способ увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающий введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина. 10. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях ингибитора 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба. 11. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина. 12. Способ по п.11, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
028462
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201491584
(22) Дата подачи заявки
2013.02.22
(51) Int. Cl.
A61K 45/06 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61K31/4985 (2006.01)
A61K 31/517 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01)
A61K31/52 (2006.01) A61K31/522 (2006.01)
A61K 31/53 (2006.01) A61K 31/706 (2006.01)
A61P35/00 (2006.01)
(54)
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКИХ НА ПОЗДНИХ СТАДИЯХ C ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ TOR
(31) 61/603,012; 61/716,424; 61/725,805
(32) 2012.02.24; 2012.10.19; 2012.11.13
(33) US
(43) 2014.12.30
(86) PCT/US2013/027235
(87) WO 2013/126636 2013.08.29
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ,
ЭлЭлСи (US)
(72) Изобретатель:
Сюй Шуйчань, Хедж Кристен Мей, Тран Там Минх (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) BUCK ELIZABETH ET AL.: "Rapamycin synergizes with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib in non-small-cell lung, pancreatic, colon, and breast tumors", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 5, no. 11, November 2006 (2006-11), pages 2676-2684, XP002696209, ISSN: 1535-7163, the whole document, in particular figures 3 and 5
V. PAPADIMITRAKOPOULOU ET AL.: "A phase 1/2 study investigating the combination of
RAD001 (R) (everolimus) and erlotinib (E) as 2nd and 3rd line therapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy (C): Phase 1 results", Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting
Edition), vol. 26, no. 15S, 8051, 1 May
2008 (2008-05-01), XP055061233, Retrieved from the Internet: URL:http://meeting.ascopubs.org/cgi/ content/abstract/26/15_suppl/8051?sid=cc154dcb-de92-4731-96f4-b811b44eb4a5 [retrieved on 2013-04-26], the whole document
BARR S. ET AL.: "325 POSTER Erlotinib,
an EGFR kinase inhibitor, sensitizes mesenchymal-like tumor cells to the actions of OXA-01, a selective non-macrolide inhibitor of mTORC1/
mTORC2", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER. SUPPLEMENT, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 6, no. 12, 1 October 2008 (2008-10-01), pages 103-104, XP025534389, ISSN: 1359-6349, DOI: 10.1016/S1359-6349(08)72259-6 [retrieved on
2008-10-01], the whole document
US-A1-2007280928
WO-A1-2011097333 WO-A1-2010093435 WO-A1-2007143212 WO-A2-2009008992
(57) Настоящее изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающему введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидротразинор^-Цпиразин^Ш^она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера и эффективного количества эрлотиниба или азацитидина. Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающему введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидротразинор^-Цпиразин^Ш^она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина. Кроме того, изобретение относится к способу увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающему введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-
дигидротразинор^-Цпиразин^Ш^она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
По заявке на настоящий патент испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/603012, поданной 24 февраля 2012 г., испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/716424, зарегистрированной 19 октября 2012 г., и испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/725805, зарегистрированной 13 ноября 2012 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.
1. Область
По настоящему документу предоставлены способы лечения или предотвращения немелкоклеточно-го рака легких на поздних стадиях, включающие введение эффективного количества ингибитор киназы TOR и эффективного количества эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях.
2. Предшествующий уровень техники
Взаимосвязь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствиями заболеваний известна в течение 20 лет. Таким образом, протеинкиназы стали очень важной группой мишеней лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ клинически использовали при лечении широкого спектра заболеваний, таких как злокачественные и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268: 50015010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
Протеинкиназы представляют собой большое и разнообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют критическую роль в клеточной сигнализации. Протеинки-назы могут осуществлять положительное или отрицательное регуляторное действие в зависимости от их белка-мишени. Протеинкиназы вовлечены в особые пути передачи сигнала, которые регулируют функции клеток, в качестве неограничивающих примеров, такие как метаболизм, прохождение клеточного цикла, клеточная адгезия, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушения функционирования клеточной сигнализации ассоциированы с множеством заболеваний, наиболее охарактеризованные из которых включают злокачественную опухоль и диабет. Хорошо описана регуляция передачи сигнала цитокинами и ассоциация сигнальных молекул с протоонкогенами и генами опухолевых супрессоров. Подобным образом, показана взаимосвязь между диабетом и связанными состояниями и нерегулируемыми уровнями протеинкиназ. См., например, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000). С регуляцией протеинкиназ также ассоциированы вирусные инфекции и связанные с ними состояния. Park et al., Cell 101 (7): 777-787 (2000).
Так как протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, пролиферацию клеток, дифференцировку клеток и срок жизни клеток, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют основную роль, являются клеточными процессами, ассоциированными с множеством болезненных состояний, в качестве неограничивающих примеров таких, как злокачественная опухоль, воспалительные заболевания, аномальный ангио-генез и связанные с ним заболевания, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.
Протеинкиназы стали привлекательными мишенями для лечения злокачественных опухолей. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Предположено, что вовлечение протеинкиназ в развитие злокачественных новообразований человека может происходить вследствие: (1) геномных перестановок (например, BCR-ABL при хроническом миелогенном лейкозе); (2) мутаций, приводящих к конститутивно активной киназной активности, например, при остром миелогенном лейкозе и опухолях желудочно-кишечного тракта; (3) нарушения регуляции киназной активности вследствие активации онкогенов или потери функций опухолевых супрессоров, например, при злокачественных опухолях с онкоген-ным RAS; (4) нарушения регуляции киназной активности посредством сверхэкспрессии, как в случае EGFR, и (5) эктопической экспрессии факторов роста, которые могут способствовать развитию и поддержанию неопластического фенотипа. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002).
Раскрытие сложности протеинкиназных каскадов и комплексности взаимоотношений и взаимодействий у различных протеинкиназ и киназных каскадов и между ними указывает на важность разработки фармацевтических средств, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ, обладающих благотворным действием на несколько киназ или несколько киназных каскадов. Таким образом, остается необходимость в новых модуляторах киназ.
Белок с наименованием mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), который также называют FRAP, RAFTI или RAPT1), представляет собой Ser/Thr протеинкиназу длиной 2549 аминокислот, которая, как показано, является одним из наиболее важных белков в пути mTOR/PI3K/Akt, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 (2006). mTOR существует в двух комплексах, mTORC1 и mTORC2. В то время как mTORC1 чувствителен к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), mTORC2 в основном является нечувствительным к рапамицину. Примечательно, что рапамицин не является ингибитором киназы TOR. В клинических испытаниях для лечения злокачественной опухоли оценено или оценивается несколько
ингибиторов mTOR. В 2007 для применения при почечно-клеточной карциноме одобрен темсиролимус, а в 1999 для профилактики отторжение трансплантата почки одобрен сиролимус. Эверолимус одобрен в 2009 для пациентов с почечно-клеточной карциномой с прогрессом при применении ингибиторов рецепторов фактор роста эндотелия сосудов, в 2010 для субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), ассоциированной с туберозным склерозом (TS), у пациентов, которым необходима терапия, но которые не являются кандидатом на хирургическое удаление, и в 2011 для прогрессирующих нейроэн-докринных опухолей панкреатического происхождения (PNET) у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим заболеванием. Остается необходимость в ингибиторах киназы TOR, которые ингибируют оба комплекса mTORC1 и mTORC2.
Цитирование или определение любой ссылки в разделе 2 настоящего изобретения не следует рассматривать, как признание того, что ссылка представляет собой известный уровень техники относительно настоящего патента.
3. Сущность
В настоящем документе предоставлены способы лечения лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу, включающему введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-ЭДггиразин^Ш^она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
Согласно изобретению способ включает введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразиноР^-^пиразин^Ш^она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина, при этом азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающий введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина указанному пациенту.
Согласно одному из вариантов вышеуказанное изобретение относится к способу, включающему введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина, при этом азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Настоящее изобретение также относится к способу увеличения продолжительности жизни без про-грессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающему введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрло-тиниба или азацитидина.
Согласно одному из вариантов вышеуказанный способ включает введение пациенту с немелкокле-точным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина, при этом азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Варианты осуществления настоящего изобретения можно более полно понять на основе подробного описания и примеров, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления.
4. Краткое описание рисунков
На фиг. 1 приведены кривые зависимости "доза-эффект" и изоболограммы для жизнеспособности для соединения 1 и 5-азацитидина для клеток Н1755 и синергия, наблюдаемая для комбинированного лечения для двух 2 отношений в комбинации.
На фиг. 2 приведены кривые зависимости "доза-эффект" и изоболограммы для жизнеспособности для соединения 1 и эрлотиниба для клеток Н1755 и синергия, наблюдаемая для комбинированного лечения для двух 2 отношений в комбинации.
На фиг. 3А приведены влияние последовательности добавления и отношения на значения CI. Значения CI всех комбинаций из каждой из трех последовательностей добавления сравнивали посредством t-критерия; Одн.: одновременное добавление обоих соединений; Посл. M1: сначала соединение 1 с последующим добавлением азацитидина; Посл. М2: сначала азацитидин с последующим добавлением соединения 1; 3В - различные соотношения азацитидина и соединения 1 значимо не влияют на значения CI
при добавлении в Посл. М2.
На фиг. 4А приведено, что последовательность добавления не влияет на значения CI для комбинации соединения 1 и эрлотиниба. Значения CI всех комбинаций из каждой из трех последовательностей добавления сравнивали посредством t-критерия. Одн.: одновременное добавление обоих соединений; Посл. М1: сначала соединение 1 с последующим добавлением азацитидина; Посл. М2: сначала азацити-дин с последующим добавлением соединения 1; 4В - различные соотношения азацитидина и соединение 1 значимо влияют на значения CI.
На фиг. 5A-5D приведены комбинационные индексы лечения эрлотинибом в комбинации с соединением 1 в различных линиях клеток при различных концентрациях. На фиг. 5А представлены комбинационные индексы в линии клеток A549. На фиг. 5В представлены комбинационные индексы в линии клеток H1975. На фиг. 5С представлены комбинационные индексы в линии клеток НСС95. На фиг. 5D представлены комбинационные индексы в линии клеток H1650.
На фиг. 6 представлен анализ клеточного цикла в линии клеток A549, обработанных эрлотинибом, соединением 1 или их комбинацией.
На фиг. 7А и 7В представлен анализ биомаркеров с использованием вестерн-блоттинга. Линии клеток обрабатывали эрлотинибом, соединением 1, или их комбинацией в течение 1 или 3 суток. Получали клеточные лизаты и 30 мкг белка подвергали SDS-PAGE и вестерн-блоттингу. Данные для линий клеток A549 и H1975 представлены на фиг. 7А. Данные для линий клеток H1650 и НСС95 представлены на
фиг. 7В.
На фиг. 8 представлена противоопухолевая активность соединения 1 или эрлотиниба при введении перорально в качестве единственных средств и в комбинации для ксенотрансплантатов A549.
На фиг. 9 представлена противоопухолевая активность соединения 1 и эрлотиниба при пероральном введении в качестве единственных средств и в комбинации для ксенотрансплантатов Н1975.
5. Подробное описание 5.1. Определения
Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемая соль(и)" относится к соли, получаемой из фармацевтически приемлемой нетоксической кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основании. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований ингибиторов киназы TOR в качестве неограничивающих примеров включают соли металлов, получаемые из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, получаемые из лизина, ^№-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаи-на, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксические кислоты в качестве неограничивающих примеров включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфор-сульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромисто-водородная, соляная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотено-вая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислоты и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксические кислоты включают соляную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают гидрохлоридные и мезилатные соли. В данной области хорошо известны другие, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин "стереоизомер" или "стереометрически чистый" означает один стереоизомер ингибитора киназы TOR, который, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереометрически чистое соединение с одним хиральным центром, по существу, не содержит противоположного энантиомера соединения. Стереометрически чистое соединение с двумя хиральными центрами, по существу, не содержит других диа-стереомеров соединения. Типичное стереометрически чистое соединение содержит более чем приблизительно 80 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20 мас.% других стерео-изомеров соединения, более чем приблизительно 90 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10 мас.% других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5 мас.% других стереоизомеров соединения или более чем приблизительно 97 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3 мас.% других стереоизомеров соединения. Ингибиторы киназы TOR могут содержать хи-ральные центры и могут находиться в виде рацематов, отдельных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, включая их смеси. Использование стереометрически чистых форм таких ингибиторов киназы TOR, a также использование смесей этих форм включено в варианты осуществления, описываемые в настоящем документе. Например, в способах и композициях, описываемых в настоящем документе, можно использовать смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного ингибитора киназы TOR. Эти изомеры можно асимметрично синтезировать или разделять стандартными способа
ми, такими как хиральные колонки или средства, разделяющие хиральные соединения. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Также следует отметить, что ингибиторы киназы TOR могут включать E- и Z-изомеры или их смесь, и цис- и транс-изомеры или их смесь. В определенных вариантах осуществления ингибиторы киназы TOR выделяют в виде цис- или транс-изомера. В других вариантах осуществления ингибиторы киназы TOR представляют собой цис- и транс-изомеров.
"Таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться, например, в зависимости от того, представлено ли соединение в твердой форме или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе, пиразолы могут демонстрировать следующие изомерные формы, которые рассматривают как таутомеры друг друга:
HN 7 N'n J
Как легко поймет специалист в данной области, таутомерию может демонстрировать широкий спектр функциональных групп и других структур и все таутомеры ингибиторов киназы TOR входят в объем настоящего изобретения.
Как используют в настоящем документе, "лечение" означает устранение, частично или полностью, немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях или симптомов, ассоциированных с немелкоклеточ-ным раком легких на поздних стадиях, или замедление или остановку дальнейшего прогресса или ухудшения этих симптомов.
Как используют в настоящем документе, "профилактика" означает частичную или полную профилактику начала, рецидива или метастазирования немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях или его симптомом.
Термин "эффективное количество" в отношении ингибитора киназы TOR, эрлотиниба или аналога цитидина означает количество, отдельно или в комбинации, способное к частичному или полному устранению симптомов, ассоциированных с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, или замедлению или остановке дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или к лечению или профилактике немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях у субъекта с наличием или риском немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. Например, эффективное количество ингибитора киназы TOR, эрлотиниба или аналога цитидина в фармацевтической композиции может находиться на уровне, который осуществляет желаемое действие; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента в единицах дозирования для перорального и парентерального введения.
В одном из вариантов осуществления эрлотиниб представляет собой тарцева(r). В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой 5-азацитидин (также известный как 4-амино-1-Р^-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(Ш)-он; обозначение National Service Center NSC-102816; регистрационный номер CAS 320-67-2; азацитидин; Аза и АЗА; и продаваемый в настоящее время как видаза(r)).
В конкретном варианте осуществления по настоящему документу предоставлен 2',3',5'-триацетил-5-азацитидин (ТАС), который обладает благоприятными физико-химическими и терапевтическими свойствами. См., например, международная публикация WO 2008/092127 (международная заявка PCT/US2008/052124); Ziemba, A.J., et al., "Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Abstract No. 3369), In: Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2009 Apr. 18-22; Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009 (которые обе полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки).
Как используют в настоящем документе, и если не указано иначе, термин "в комбинации с" включает введение двух или более терапевтических средств одномоментно, одновременно или последовательно без конкретных временных пределов, если не указано иначе. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В одном из вариантов осуществления средства находятся в клетке или в организме субъекта одновременно или проявляют их биологическое или терапевтическое действие одновременно. В одном из вариантов осуществления терапевтические средства находятся в одной и той же композиции или стандартной лекарственной форме. В других вариантах осуществления терапевтические средства находятся в различных композициях или стандартных лекарственных формах. В определенных вариантах осуществления первое средство можно вводить до (например, за 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1 неделю, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель), по существу одновременно или после (например, через 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1 неделю, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель после) введения второго терапевтического средства
или любого их сочетания. Например, в одном из вариантов осуществления первое средство можно вводить до второго терапевтического средства, например, за 1 неделю. В другом варианте осуществления первое средство можно вводить до (например, за 1 сутки до), а затем одновременно со вторым терапевтическим средством.
Как используют в настоящем документе, термины "пациент" и "субъект" включают животных, включая в качестве неограничивающих примеров, таких животных, как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном из вариантов осуществления млекопитающее, в другом варианте осуществления человек. В одном из вариантов осуществления "пациент" или "субъект" представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В одном из вариантов осуществления "пациент" или "субъект" представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких стадии IIIB/IV. В одном из вариантов осуществления "пациент" или "субъект" представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В одном из вариантов осуществления "пациент" или "субъект" представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких стадии IIIB/IV, у которого закончилось неудачей стандартное лечение, по меньшей мере, первой линии. В одном из вариантов осуществления пациент представляет собой человек с гистологически или цитологически подтвержденным немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включая субъектов с прогрессированием (или с невозможностью перенесения) при стандартной противораковой терапии или для которых стандартной противораковой терапии не существует. В одном из вариантов осуществления стандартная противораковая терапия представляет собой химиотерапию или терапию ингибитором EGFR.
В отношении немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях ингибирование, наряду с другими, можно оценивать по ингибированию прогрессирования заболевания, ингибированию роста опухоли, уменьшению первичной опухоли, снижению связанных с опухолью симптомов, ингибированию секре-тируемых опухолью факторов (включая секретируемые опухолью гормоны, такие как гормоны, которые способствуют карциноидному синдрому), задержке возникновения первичной или вторичных опухолей, замедленному развитию первичной или вторичных опухолей, уменьшенному возникновению первичной или вторичных опухолей, замедленному развитию или уменьшенной тяжести вторичных эффектов заболевания, остановленному росту опухолей и регрессу опухолей, увеличенному времени до прогрессиро-вания (TTP), увеличенной продолжительности жизни без прогрессирования (PFS), увеличенной общей продолжительности жизни (OS). Как используют в настоящем документе, OS означает время от рандомизации до гибели по любой причине, и ее измеряют в популяции с назначенным лечением. Как используют в настоящем документе, TTP означает время от рандомизации до объективных признаков прогрес-сирования опухоли; TTP не включает гибель. Как используют в настоящем документе, PFS означает время от рандомизации до объективного прогрессирования опухоли или гибели. В одном из вариантов осуществления процент PFS рассчитывают с использованием расчетов Каплана-Мейера. В пределе полное ингибирование в настоящем документе обозначают как профилактику или химиопрофилактику. В этом контексте термин "профилактика" включает полную профилактику возникновения клинически выраженного немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях или профилактику возникновение пре-клинически выраженной стадии немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. Также в настоящее определение необходимо включать профилактику трансформации в злокачественные клетки или остановку или обращение прогрессирования предраковых клеток в злокачественные клетки. Это включает профилактическое лечение субъектов с риском развития немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях может представлять собой немелкоклеточн рак легких стадии IIIB или стадии IV.
В определенных вариантах осуществления лечение немелкоклеточного рака легких можно оценивать по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) (см. Thereasse P., et al., New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216 и Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), European J. Cancer; 2009; (45) 228-247). Общий ответ для всех возможных комбинаций ответа опухолей в очагах-мишенях и очагах, не являющихся мишенями, с возникновением новых очагов или без него, представляет собой следующее:
В отношении оценки очагов-мишеней полный ответ (CR) представляет собой исчезновение всех очагов-мишеней, частичный ответ (PR) представляет собой по меньшей мере 30% снижение суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, принимая в качестве показателя исходный суммарный наибольший диаметр, прогрессирующее заболевание (PD) представляет собой по меньшей мере 20% увеличение суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, принимая в качестве показателя наименьший суммарный наибольший диаметр, зафиксированный при начале лечения, или возникновение одного или нескольких новых очагов, и стабильное заболевание (SD) представляет собой или недостаточное уменьшение до оценки частичного ответа или недостаточное увеличение до оценки для прогрессирующего заболевания, принимая в расчет наименьший суммарный наибольший диаметр при начале лечения.
В отношении оценки не являющихся мишенью очагов полный ответ (CR) представляет собой исчезновение всех не являющихся мишенью очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров; неполный ответ/стабильное заболевание (SD) представляет собой сохранение одного или нескольких не являющихся мишенью очагов и/или поддержание уровня опухолевых маркеров выше нормальных пределов, и прогрессирующее заболевание (PD) представляет собой возникновение одного или нескольких новых очагов и/или явное прогрессирование существующих не являющихся мишенью очагов.
В определенных вариантах осуществления лечение немелкоклеточного рака легких можно оценивать по ингибированию фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ в циркулирующей крови и/или опухолевых клетках или биопсии/аспиратах опухоли перед, в течение и/или после лечения ингибитором киназы TOR. Например, ингибирование фосфорилирования S6RP, 4Е-ВР1 и/или АКТ оценивают в В-клетках, Т-клетках и/или моноцитах.
5.2. Ингибиторы киназы TOR
Соединения, представленные по настоящему документу, как правило, обозначают как "ингибиторы киназы TOR". В конкретном варианте осуществления ингибитором киназы TOR является 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-^пиразин^Ш^он; и его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или таутомеры.
5.3. Способы получения ингибиторов киназы TOR Ингибиторы киназы TOR можно получать стандартными, хорошо известными способами синтеза, см., например, March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992. Таким образом, исходные вещества, пригодные для получения соединений формулы (III) и промежуточных соединений, являются коммерчески доступными или их можно получать из коммерчески доступных веществ с использованием известных способов синтеза и реагентов.
Конкретные способы получения соединений описаны в патенте США № 7981893, выданном 19 июля 2011 г., полностью включенном в настоящий документ в качестве ссылки, также в патенте США № 7968556, выданном 28 июня 2011 г., полностью включенном в настоящий документ в качестве ссылки, кроме того способы получения соединения описаны в патенте США № 8110578, выданном 7 февраля 2012 г., и в публикации США № 2011/0137028, поданной 25 октября 2010 года, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
5.4. Способы применения В настоящем документе предоставлены способы лечения или профилактики немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR и эффективного количества эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин. В определенных вариантах осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях представляет собой немелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточный рак легких стадии IIIB или немелкоклеточный рак легких стадии IV. В определенных вариантах осуществления у пациента закончилось неудачей, по меньшей мере, стандартная терапия первой линии. В одном из вариантов осуществления стандартная терапия представляет собой химиотерапию или лечение ингибито
ром EGFR, например, эрлотинибом. В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях является устойчивым к ингибитору EGFR, например, устойчивым к эрлотинибу. В одном из таких вариантах осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях характеризуется мутацией устойчивости к ингибитору EGFR, например, мутацией EGFR T790M. В другом варианте осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях содержит активирующую EGFR мутацию, например, мутацию EGFR L858R. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно включают скрининг немелкоклеточного рака легких пациента на мутацию устойчивости к ингибитору EGFR, например, мутацию устойчивости к эрлотинибу. Другие способы дополнительно включают скрининг немелкоклеточного рака легких пациента на активирующую EGFR мутацию.
Также предоставлены способы прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с не-мелкоклеточным раком легких на поздних стадиях ингибитором киназы TOR в комбинации с эрлотини-бом или аналогом цитидина, включающие получение биологического образца злокачественной опухоли пациента и скрининг указанной злокачественной опухоли пациента на наличие мутации EGFR, где присутствие мутации является прогнозом терапевтической эффективности лечения ингибитором киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В одном из таких вариантах осуществления мутация представляет собой активирующую мутацию. В другом, мутация приводит к устойчивости к ингибитору EGFR. Как хорошо известно в данной области, скрининг на мутацию EGFR можно проводить, например, посредством секвенирования гена EGFR.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающие введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В одном из вариантов осуществления в настоящем документе предоставлены способы профилактики или задержки критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, RECIST 1.1) прогрессирующего заболевания у пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелко-клеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитиди-на представляет собой пероральный азацитидин. В одном из вариантов осуществления профилактика или задержка прогрессирующего заболевания характеризуется или достигается изменением общего размера очагов-мишеней, например, от -30 до +20% по сравнению с предварительным лечением. В другом варианте осуществления изменение размера очагов-мишеней представляет собой уменьшение общего размера более чем на 30%, например, уменьшение размера очагов-мишеней более чем на 50% по сравнению с предварительным лечением. В другом профилактика характеризуется или достигается уменьшением размера или задержкой прогрессирования не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением. В одном из вариантов осуществления профилактика достигается или характеризуется уменьшением количества очагов-мишеней по сравнению с предварительным лечением. В другом профилактика достигается или характеризуется уменьшением количества или свойств не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением. В одном из вариантов осуществления профилактика достигается или характеризуется отсутствием или исчезновением очагов-мишеней по сравнению с предварительным лечением. В другом профилактика достигается или характеризуется отсутствием или исчезновением не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением. В другом варианте осуществления профилактика достигается или характеризуется профилактикой новых очагов по сравнению с предварительным лечением. В еще одном варианте осуществления профилактика достигается или характеризуется профилактикой клинических признаков или симптомов прогрессирования заболевания по сравнению с предварительным лечением, таких как связанная со злокачественной опухолью кахексия или усиление боли.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы уменьшения размера очагов-мишеней у пациент по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы уменьшения размера не являющихся мишенью очагов у пациента по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения уменьшения количества очагов-мишеней у пациента по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения уменьшения количества не являющихся мишенью очагов у пациента по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения отсутствия всех очагов-мишеней у пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения отсутствия всех не являющихся мишенью очагов у пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение приводит к полному ответу, частичному ответу или стабильному заболеванию, как определяют посредством критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, RECIST 1.1).
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение приводит к уменьшению размера очагов-мишеней, уменьшению размера не являющихся мишенью очагов и/или отсутствию новых очагов-мишеней и/или не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение приводит к профилактике или замедлению клинического прогрессирования, такого как связанная со злокачественной опухолью кахексия или усиление боли.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы TOR в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение, наряду с другими, приводит к одному или нескольким из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, уменьшения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секре-тируемых опухолью факторов (включая секретируемые опухолью гормоны, такие как гормоны, способствующие карциноидному синдрому), задержки возникновения первичной или вторичных опухолей, замедленного развития первичной или вторичных опухолей, уменьшенного возникновения первичной или вторичных опухолей, замедленного развития или уменьшенной тяжести вторичных эффектов заболевания, остановленного роста опухоли и регресса опухоли, увеличенного времени до прогрессирования (TTP), увеличенной продолжительности жизни без прогрессирования (PFS) и/или увеличенной общей продолжительности жизни (OS).
Ингибитор киназы TOR представляет собой соединение, как описано в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы TOR представляет собой соединение 1 (ингибитор киназы TOR, указанный в настоящем документе с молекулярной формулой C21H27N5O3). В одном из вариантов осуществления соединение 1 представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино-[2,3-b]пиразин-2(1H)-он.
Ингибитор киназы TOR, вводимый в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина, дополнительно можно комбинировать с лучевой терапией или хирургическим вмешательством. В определенных
вариантах осуществления ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом или аналогом ци-тидина пациенту, проходящему лучевую терапию, ранее проходившему лучевую терапию или пациенту, который будет проходить лучевую терапию. В определенных вариантах осуществления ингибитор кина-зы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина пациенту, которому проводили хирургическую операцию, такую как операцию удаления опухоли. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
Кроме того, в настоящем документе предоставлены способы лечения пациентов, которым ранее проводили лечение немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, а также пациентов, которых ранее не лечили. Кроме того, в настоящем документе предоставлены способы лечения пациентов, которым ранее проводили хирургическую операцию в попытке лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, а также пациентов, которым операции не проводили. Ввиду наличия у пациентов с немел-коклеточным раком легких на поздних стадиях гетерогенных клинических проявлений и различных клинических исходов, лечение, проводимое для пациента, может варьировать в зависимости от прогноза для него/нее. Клинический специалист может легко без излишнего экспериментирования определить конкретные вторичные средства, типы хирургического вмешательства и типы основанной на нелекарственных средствах стандартной терапии, которые можно эффективно использовать для лечения конкретного пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях.
В определенных вариантах осуществления пациенту вводят ингибитор киназы TOR в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом циклами. Циклическое лечение включает введение активного средства в течение определенного периода времени с последующим отдыхом в течение определенного периода времени и повтором этого последующего введения. Циклическое лечение может уменьшить развитие устойчивости, обеспечить избегание или снижение побочных эффектов и/или увеличить эффективность лечения.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом ци-тидина или эрлотинибом ежесуточно одной или дробными дозами в течение приблизительно 3 суток, приблизительно 5 суток, приблизительно одной недели, приблизительно двух недель, приблизительно трех недель, приблизительно четырех недель (например, 28 суток), приблизительно пяти недель, приблизительно шести недель, приблизительно семи недель, приблизительно восьми недель, приблизительно десяти недель, приблизительно пятнадцати недель или приблизительно двадцати недель с последующим периодом отдыха в течение приблизительно от 1 суток до приблизительно десяти недель. В одном из вариантов осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, предусматривают циклическое лечение сроком приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно пять недель, приблизительно шесть недель, приблизительно восемь недель, приблизительно десять недель, приблизительно пятнадцать недель или приблизительно двадцать недель. В некоторых вариантах осуществления ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом одной или дробными дозами в течение приблизительно 3 суток, приблизительно 5 суток, приблизительно одной недели, приблизительно двух недель, приблизительно трех недель, приблизительно четырех недель (например, 28 суток), приблизительно пяти недель или приблизительно шести недель с периодом отдыха приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 или 30 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 1 сутки. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 3 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 7 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 14 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 28 суток. Частоту, количество и длительность циклов дозирования можно увеличивать или уменьшать.
В одном из вариантов осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают: i) введение субъекту первой суточной дозы ингибитора киназы TOR в комбинации с аналогом ци-тидина или эрлотинибом; ii) необязательный отдых в течение периода по меньшей мере одних суток, когда аналог цитидина или эрлотиниб субъекту не вводят; iii) введение субъекту второй дозы ингибитора киназы TOR в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом и iv) повторение этапов ii) и iii) несколько раз.
В одном из вариантов осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение субъекту дозы аналога цитидина или эрлотиниба на сутки 1 с последующим введением субъекту ингибитора киназы TOR в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом на сутки 2 и последующие сутки.
В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы TOR в комбинации с аналогом цити-дина или эрлотинибом вводят непрерывно в течение периода приблизительно от 1 до приблизительно 52 недель. В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы TOR в комбинации с аналогом ци-тидина или эрлотинибом вводят непрерывно в течение приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев. В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы TOR в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом вводят непрерывно в течение приблизительно 7, приблизительно 14, приблизительно 21, приблизительно 28, приблизительно 35, приблизительно 42, приблизительно 84 или приблизительно 112 суток.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина, ингибитор киназы TOR вводят непрерывно в течение 28 суток, тогда как аналог ци-тидина вводят непрерывно в течение 21 суток с последующими 7 сутками без введения аналога цитиди-на. В одном из вариантов осуществления в 28 суточном цикле на сутки 1 вводят один аналог цитидина, на сутки 2-21 вводят аналог цитидина и ингибитор киназы TOR в комбинации и на сутки 22-28 вводят один ингибитор киназы TOR. В некоторых таких вариантах осуществления, начиная с цикла 2 аналог цитидина и ингибитор киназы TOR вводят на сутки 1, аналог цитидина продолжают вводить до суток 21, тогда как ингибитор киназы TOR продолжают вводить до суток 28. 28 суточные циклы, как описано выше, можно проводить так долго, как необходимо, например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев или более.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина в 28 суточном цикле, на сутки 1-7 вводят один аналог цитидина, а на сутки 8-28 вводят один ингибитор киназы TOR. Такие 28 суточные циклы можно проводить так долго, как необходимо, например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев или более.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина, ингибитор киназы TOR вводят в количестве приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг (например, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг), а аналог цитидина вводят в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 350 мг (например, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг). В определенных вариантах осуществления приблизительно 10 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления приблизительно 15 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления приблизительно 30 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитиди-на.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина, отношение ингибитор киназы TOR:аналог цитидина составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:10. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина, отношение ингибитор киназы TOR:аналог цитидина составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:3 или менее чем приблизительно 1:10. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с аналогом цитидина, отношение ингибитор киназы TOR:аналог цитидина составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:3 или приблизительно 1:10.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом, ингибитор киназы TOR вводят в количестве приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг (например, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг), а эрлотиниб вводят в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг). В определенных вариантах осуществления приблизительно 10 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба. В определенных вариантах осуществления приблизительно 15 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба. В определенных вариантах осуществления приблизительно 30 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба. В определенных вариантах осуществления приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом, отношение ингибитор киназы TOR:эрлотиниб составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом, отношение ингибитор киназы TOR:эрлотиниб составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:10 или менее чем приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрлотинибом, отношение ингибитор киназы TOR:эрлотиниб составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:10 или приблизительно 1:30.
В некоторых вариантах осуществления, когда ингибитор киназы TOR вводят в комбинации с эрло-тинибом, ингибитор киназы TOR и эрлотиниб принимают на пустой желудок, например, по меньшей мере за 1 ч до и через 2 ч после еды.
5.5. Фармацевтические композиции и пути введения
В настоящем документе предоставлены композиции, содержащие эффективное количество ингибитора киназы TOR и эффективное количества эрлотиниба или аналога цитидина и композиции, содержащие эффективное количество ингибитора киназы TOR и эрлотиниба или аналога цитидина и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В определенных вариантах осуществления аналог ци-тидина представляет собой пероральный азацитидин.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, подходят для перорального, парентерального, слизистого, трансдермального или местного введения.
Композиции можно вводить пациенту перорально или парентерально в общепринятой форме препарата, такой как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Подходящие составы можно получать обычно используемыми способами с использованием общепринятых органических или неорганических добавок, таких как эксципи-енты (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связывающие средства (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметил-целлюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), дезинтегрирующие средства (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гид-роксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазочные средства (например, стеарат магния, легкая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), ароматизаторы (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консерванты (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизаторы (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующие средства (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующие средства (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавители (например, вода) и парафиновые основы (например, масло какао, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество ингибитора киназы TOR в фармацевтической композиции может находиться на уровне, который оказывает желаемое действие; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента в единицах дозирования для перорального и парентерального введения.
Доза ингибитора киназы TOR и доза эрлотиниба или аналога цитидина для введения пациенту достаточно широко варьирует и может являться предметом решения работника здравоохранения. Как правило, ингибиторы киназы TOR, эрлотиниб и аналог цитидина можно вводить пациенту от одного до четырех раз в сутки в дозе приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента, но указанные выше дозы можно соответствующим образом варьировать в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа введения. В одном из вариантов осуществления доза составляет приблизительно от 0,01 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 5 мг/кг массы тела пациента, приблизительно от 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1 мг/кг массы тела пациента, приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,75 мг/кг массы тела пациента или приблизительно от 0,25 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента. В одном из вариантов осуществления одну дозу вводят ежесуточно. В любом конкретном случае количество вводимого ингибитора киназы TOR зависит от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемый состав и маршрут введения.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены способы для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение приблизительно от 0,375 мг/сутки до приблизительно 750 мг/сутки, приблизительно от 0,75 мг/сутки до приблизительно 375 мг/сутки, приблизительно от 3,75 мг/сутки до приблизительно 75 мг/сутки, приблизительно от 7,5 мг/сутки до приблизительно 55 мг/сутки или приблизительно от 18 мг/сутки до приблизительно 37 мг/сутки ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены способы для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение приблизительно от 1 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 10 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 100 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 400 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 600 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 400 мг/сутки до приблизительно 800 мг/сутки или приблизительно от 600 мг/сутки до приблизительно 800 мг/сутки ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту. В конкретном варианте осуществления способы, описываемые в настоящем документе, включают введение 10 мг/сутки, 15 мг/сутки, 30 мг/сутки, 45 мг/сутки, 100 мг/сутки, 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки, 600 мг/сутки или 800 мг/сутки ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту. В одном из вариантов осуществления способы, описываемые в настоящем документе, включают введение 10 мг/сутки, 15 мг/сутки, 30 мг/сутки, или 45 мг/сутки, ингибитора киназы TOR в комбинации с эр
лотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 100 мг и приблизительно 400 мг, приблизительно от 150 мг до приблизительно 350 мг или приблизительно от 175 мг до приблизительно 325 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR. В другом варианте осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR. В конкретном варианте осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацити-
дин.
В другом варианте осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 175 мг или приблизительно от 25 мг до приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR. В другом варианте осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 25 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно от 1 мг до приблизительно 2000 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 35 мг до приблизительно 1400 мг, приблизительно от 125 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 250 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 500 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 30 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг или приблизительно от 2,5 мг до приблизительно 20 мг ингибитора киназы TOR отдельно или в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 50, 70, 100, 125, 140, 175, 200, 250, 280, 350, 500, 560, 700, 750, 1000 или 1400 мг ингибитора киназы TOR отдельно или в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 2,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR отдельно или в комбинации с эр-лотинибом или аналогом цитидина.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно от 25 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 50 мг до приблизительно 150 мг или приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 100 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 175 мг или приблизительно от 25 мг до приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 25 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы TOR.
В конкретном варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 7 5 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 400 мг ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы TOR:аналог цитидина составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:10. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы TOR:аналог цитидина составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:3 или менее чем приблизительно
1:10.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы TOR:аналог цитидина составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:3 или приблизительно 1:10.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы TOR:эрлотиниб составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы TOR:эрлотиниб составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:10 или менее чем приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы TOR:эрлотиниб составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:10 или приблизительно 1:30.
Ингибитор киназы TOR можно вводить в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина однократно, дважды, трижды, четырежды или более раз в сутки.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 5 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 50 мг или приблизительно от 15 мг до приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 75 мг до приблизительно 175 мг или приблизительно от 100 мг до приблизительно 150 мг. В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 5 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 50 мг или приблизительно от 15 мг до приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR в комбинации с аналогом цитидина в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 350 мг, приблизительно от 75 мг, до приблизительно 350 мг, приблизительно от 100 мг до приблизительно 350 мг, приблизительно от 150 мг до приблизительно 350 мг, приблизительно от 175 мг до приблизительно 325 мг или приблизительно от 200 мг до приблизительно 300 мг. В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина, такого как пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы TOR в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина.
Ингибитор киназы TOR можно вводить в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина перо-рально ввиду удобства. В одном из вариантов осуществления при пероральном введении ингибитор ки-назы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина вводят с приемом пищи и воды. В другом варианте осуществления ингибитор киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитиди-на диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В другом варианте осуществления при пероральном введении ингибитор киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина вводят в голодном состоянии.
Ингибитор киназы TOR также можно вводить в комбинации с аналогом цитидина внутривенно, например, посредством внутривенной инфузии, или подкожно, например, посредством подкожной инъекции. Способ введения определяет решение работника здравоохранения, и он частично может зависеть от участка заболевания.
В одном из вариантов осуществления в настоящем документе предоставлены капсулы, содержащие ингибитор киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина без дополнительного носителя, эксципиента или наполнителя.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены композиции, содержащие эффективное количество ингибитора киназы TOR, эффективное количество эрлотиниба или аналога ци-тидина и фармацевтически приемлемые носитель или наполнитель, где фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель может включать эксципиент, разбавитель или их смесь. В одном из вариантов осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
Композиции может находиться в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, пастилок, суппозиториев и суспензий и т.п. Композиции можно формулировать так, чтобы они в единицах дозирования, которые могут представлять собой одну таблетку или капсулу или удобный объем жидкости, содержали суточную дозу или удобную часть суточной дозы. В одном из вариантов осуществления растворы получают из водорастворимых солей, таких как гидрохлоридная соль. Как правило, все композиции получают известными в фармацевтической химии способами. Капсулы можно получать, смешивая ингибитор киназы TOR с подходящим носителем или разбавителем и помещая надлежащее количество смеси в капсулы. Типичные носители и разбавители в качестве неограничивающих примеров включают инертные порошковые вещества, такие как крахмал множества разновидностей, порошковую целлюлозу, особенно кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, зерновую муку и сходные съедобные порошки.
Таблетки можно получать посредством прямого прессования, посредством влажного гранулирования или посредством сухого гранулирования. Их составы, как правило, включают разбавители, связы
вающие средства, смазочные средства и дезинтегрирующие средства, а также соединение. Типичные разбавители включают, например, различные разновидности крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат кальция или сульфат, неорганические соли, такие как хлорид натрия и порошковый сахар. Также пригодны порошковые производные целлюлозы. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция не содержит лактозы. Типичные связывающие средства для таблеток представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и т.п. Также подходят природные и синтетические камеди, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинил-пирролидин и т.п. Также в качестве связывающих средств могут служить полиэтиленгликоль, этилцел-люлоза и воска. Иллюстративные составы таблеток, содержащие соединение 1 приведены в табл. 2 и 3.
В составе таблетки необходимым может быть смазочное средство для предотвращения слипания таблеток и пресса в пресс-форме. Смазочное средство можно выбирать из таких скользящих твердых веществ как тальк, магний и стеарат кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла. Дезинтегрирующие средства для таблеток представляют собой вещества, которые набухают при намокании с разрушением таблетки и высвобождением соединения. Они включают крахмалы, глины, разновидности целлюлозы, альгины и камеди. Более конкретно можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошковую природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия. Таблетки можно покрывать сахаром в качестве вкусоароматической добавки и закрепителя, или формирующими пленку защитными средствами с модификацией свойств растворения таблетки. Также композиции можно формулировать в виде жевательных таблеток, например, с использованием в составе таких веществ, как маннит.
Когда желательно вводить ингибитор киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом ци-тидина в виде суппозитория, можно использовать типичные основы. Традиционной основой для суппозиториев является масло какао, которое можно модифицировать посредством добавления восков для небольшого повышения его температуры плавления. Широкое применение находят водорастворимые основы суппозиториев, в частности, содержащие полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.
Посредством подходящего состава действие ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина можно задерживать или продлевать. Например, медленно растворимую гранулу ингибитора киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина можно получать и добавлять в таблетку или капсулу, или в виде имплантируемого устройства с замедленным высвобождением. Способ также включает получение гранул с несколькими различными скоростями растворения и наполнение капсул смесями гранул. Таблетки или капсулы можно покрывать пленкой, противостоящей растворению в течение прогнозируемого периода времени. Даже парентеральные препараты можно делать долгодействующими, растворяя или суспендируя ингибитор киназы TOR в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина в масляных или эмульгируемых носителях, которые обеспечивают их медленную дисперсию в сыворотку.
В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы TOR вводят в составе, указанном в предварительной заявке США № 61/566109, зарегистрированной 2 декабря 2011 г., которая полностью включен в настоящий документ.
6. Примеры 6.1. Биохимические анализы
Анализ mTOR HTR-FRET.
Приводимое ниже представляет собой пример анализа, который можно использовать для определения ингибирующей киназу TOR активности тестируемого соединения. Ингибиторы киназы TOR растворяли в DMSO и получали в виде 10 мМ исходных растворов и соответствующим образом разбавляли для экспериментов. Реагенты получали следующим образом:
"Простой буфер TOR" (используемы для разбавления большой концентрации TOR в глицерине): 10 мМ Tris pH 7,4, 100 мМ NaCl, 0,1% Tween-20, 1 мМ DTT. mTOR Invitrogen (кат. № PV4753) разбавляли в этом буфере до концентрации для анализа 0,200 мкг/мл.
Раствор АТФ/субстрата: 0,075 мМ АТФ, 12,5 мМ MnCl2, 50 мМ Hepes, pH 7,4, 50 мМ ф-GOP, 250 нМ микроцистин LR, 0,25 мМ ЭДТА, 5 мМ DTT и 3,5 мкг/мл GST-p70S6.
Раствор реагента для детекции: 50 мМ HEPES, pH 7,4, 0,01% Triton X-100, 0,01% BSA, 0,1 мМ ЭДТА, 12,7 мкг/мл Cy5-aGST Amersham (кат. № PA92002V), 9 нг/мл а-фосфо p70S6 (Thr389) (Cell Signaling Mouse Monoclonal № 9206L), 627 нг/мл а-Lance Eu мыши (кат. № Perkin Elmer AD0077).
К 20 мкл простого буфера mTOR добавляют 0,5 мкл тестируемого соединения в DMSO. Для инициации реакции к 20 мкл раствора простого буфера TOR (контроль) и раствора соединения, полученным выше, добавляли 5 мкл раствор АТФ/субстрата. Анализ останавливали через 60 мин добавлением 5 мкл 60 мМ раствора ЭДТА; затем добавляли 10 мкл раствора реагента для детекции и смеси позволяли осаждаться в течение по меньшей мере 2 ч с последующим считыванием на микропланшетном спектрофотометре Perkin-Elmer Envision, установленном для детекции LANCE Eu TR-FRET (возбуждение при 320 нм и испускание при 495/520 нм).
Ингибиторы киназы TOR тестировали в анализе HTR-FRET mTOR и выявили, что они обладают активностью в ее отношении, где определенные соединения в анализе демонстрировали IC50 ниже 10 мкМ, где некоторые соединения демонстрировали IC50 от 0,005 нМ до 250 нМ, другие демонстрировали IC50 от 250 нМ до 500 нМ, другие демонстрировали IC50 от 500 нМ до 1 мкМ, и другие демонстрировали IC50 от 1 мкМ до 10 мкМ.
6.2. Клеточные анализы
Анализ жизнеспособности клеток для линий клеток.
Соединение 1 и второе средство (азацитидин или эрлотиниб) добавляли в 384-луночный плоский черный полистироловый, планшет с прозрачным дном, обработанный ТС (кат. № 3712, Corning, MA), посредством аккустического распределителя (EDC Biosystems). Соединение 1 и второе в планшете средство серийно разбавляли в 3 раза в общем количестве десяти концентраций в трех повторениях при 3 различных отношениях соединений. Оба соединения также добавляли отдельно для определения их действия в качестве сигнальных средств. В качестве контроля 100% жизнеспособности и фона (без клеток) использовали DMSO (без соединения). Конечная концентрация DMSO в анализе составляла 0,2% (об./об.). Тестировали три различных последовательности добавления комбинаций. В первом случае соединение 1 и второе средство добавляли одновременно (Одн.) в пустой планшет. Затем непосредственно сверху соединений добавляли клетки при оптимизированной плотности для обеспечения роста клеток в диапазоне линейной детекции в анализе через трое суток в культуре. Во втором случае в пустой планшет добавляли соединение 1 с последующим немедленным добавлением клеток. Затем, через 24 ч в культуре, в указанный планшет добавляли второе средство и проводили инкубацию в течение дополнительных 48 ч (Посл. M1). Таким образом, время обработки для соединения 1 и второго средства составляло 72 и 48 ч, соответственно. В третьем случае в пустой планшет добавляли второе средство с последующим немедленным добавлением клеток. Затем, через 24 ч в культуре, в указанный планшет добавляли соединение 1 и проводили инкубацию в течение дополнительных 48 ч (Посл. M2). Таким образом, время обработки для соединения 1 и второго средства составляло 48 и 72 ч соответственно. Через 72 ч общей инкубации, определяли жизнеспособность клеток с использованием анализа жизнеспособности клеток Promega's CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (кат. № G7573, Promega, WI) по стандартному порядку выполнения производителя. Величина люминесценции с вычетом фона преобразовывали в процент жизнеспособных клеток относительно обработанных DMSO контрольных клеток.
Кривые доза-ответ получали с использованием XLFit4 (IDBS, UK) аппроксимируя процентное содержание контрольных данных при каждой концентрации с использованием 4-х параметрической логистической модели/сигмоидной модели дозы-ответа [y=(A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))J. Для оценки комбинаторного действия двух средств на линию клеток данные анализировали, сравнивая ответ на их комбинацию с теоретическим суммарным ответом двух средств по-отдельности. Ожидаемый аддитивный эффект двух средств (А и В) можно рассчитывать с использованием способа фракционного произведения (Webb 1961, Enzyme and Metabolic Inhibitors, New York: Academic Press): (fu)A,B=(fu)Ax(fu)B, где Ш=фракция, не поддавшаяся обработке. Синергию комбинации определяют, когда ожидаемая фракция, не поддавшаяся обработке комбинацией, меньше, чем (fu)A,B, при этом аддитивный эффект определяют, когда наблюдаемая фракция, не поддавшаяся обработке комбинацией=(fu)A,B.
Альтернативно, для оценки комбинаторного действия двух средств использовали расчет комбинационный индекс (CI) на основе математического моделирования Chou-Talalay. Для каждого отдельного средства, а также для комбинированных средств, рассчитывали значения IC50, которые представляют собой эффективную дозу, при которой достигается 50% ингибирование, и использовали для подсчета их соответствующих значений CI. Значение CI означает синергию, как представлено в табл. 1 ниже (Chou
and Talalay, 1983, Trends Pharmacol. Sci. (4) 450-454).
Результаты (значения CI) приведены в табл. 2-4 и на фиг. 1-4. Синергию наблюдают для многих из комбинаций соединения 1 + азацитидин и соединения 1 + эрлотиниб.
Таблица 2
Одновременное добавление соединений
Линия клеток NSCLC
Отношение соед. 1: азащятидин
Отношение соед. 1:эрлотиниб
1:1
1:3
1:10
1:1
1:10
1:30
А549
0, 95
0, 87
0, 80
0, 82
0, 63
0,56
H1755
0, 90
0,73
0, 72
1,13
0,79
0, 60
H460
1,17
0, 85
0, 82
1,47
0, 89
0, 60
H838
1,09
0, 90
0, 93
0,73
0, 92
0, 59
H1792
0,78
0,70
0,71
1,75
1,00
0, 69
H1975
1,25
1,09
0, 95
1,16
0, 94
0, 62
H226
0, 96
0, 84
0, 91
1,20
0,74
0,49
Нор92
1, 05
0, 61
0, 63
1,87
1, 18
0, 82
Медиана CI
1,01
0, 85
0, 81
1,18
0, 91
0, 60
Как можно видеть в таблицах и на фигурах, 5-азацитидин и эрлотиниб продемонстрировали синергию с соединением 1 в нескольких линиях NSCLC in vitro. Последовательность добавления влияла на комбинаторное действие комбинации соединения 1 и 5-азацитидина. Наилучшее комбинаторное действие наблюдали, когда 5-азацитидин добавляли до обработки соединением 1. Для комбинации соединения 1 и эрлотиниба, вместо последовательности добавления на значения CI влияло отношение двух средств. Наилучшее молярное отношение соединения 1:эрлотиниба составляло 1:30.
6.3. In vivo анализы
DM179 - первичный опухолевый трансплантат немелкоклеточного рака легких.
DM179 представляет собой модель первичного опухолевого трансплантата, получаемая на основе опухолевых тканей, получаемых у пациента NSCLC. В этой модели соединение 1 и вторые средства тестируют в виде отдельных средств, и соединение 1 тестируют в комбинации со вторым средством (эрлотинибом или азацитидином). Голым мышам подкожно в области бока инокулируют фрагменты опухоли DM179 с низким количеством пересевов. После инокуляции животным перед рандомизацией опухолям позволяют расти приблизительно до 200 мм3. Животных, несущих опухоли DM179 размером приблизительно 200 мм3 объединяют и рандомизируют в различные группы обработки. Соединение 1 формулируют в 0,5% CMC и 0,25% Tween 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводят носитель (CMC-Tween) или соединение 1 отдельно или в комбинации со вторым средством, например, раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Обработку соединением 1 и вторыми средствами проводят одновременно или со смещением. Дозы соединения 1 могут варьировать от 1 до 10 мг/кг, а дозы второго средства или комбинации определяют на основе результатов экспериментов с одним средством или данных литературы. Положительный контроль паклитаксел (20 мг/кг, Q7Dx4) вводят посредством внутривенного (IV) маршрута. Опухоли измеряют дважды в неделю с использованием циркуля и объемы опухолей рассчитывают с использованием формулы W2xL/2 (\?=ширина, L=длина).
BML-5 - первичный опухолевый трансплантат немелкоклеточного рака легких.
BML-5 представляет собой модель первичного опухолевого трансплантата, получаемая на основе опухолевых тканей, получаемых у пациента NSCLC. В этой модели соединение 1 и вторые средства тестируют в виде отдельных средств, и соединение 1 тестируют в комбинации со вторым средством (эрло-тинибом или азацитидином). Голым мышам подкожно в области бока инокулируют фрагменты опухоли BML-5 с низким количеством пересевов. После инокуляции животным перед рандомизацией опухолям позволяют расти приблизительно до 200 мм3. Животных, несущих опухоли BML-5 размером приблизительно 200 мм3 объединяют и рандомизируют в различные группы обработки. Соединение 1 формулируют в 0,5% CMC и 0,25% Tween 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводят носитель (CMC-Tween) или соединение 1 отдельно или в комбинации со вторым средством, например, раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Обработку соединением 1 и вторыми средствами проводят одновременно или со смещением. Дозы соединения 1 могут варьировать от 1 до 10 мг/кг, а дозы второго средства или комбинации определяют на основе результатов экспериментов с одним средством или данных литературы. Положительный контроль доцетаксел (20 мг/кг, Q7Dx3) вводят посредством внутривенного (IV) маршрута. Опухоли измеряют дважды в неделю с использованием циркуля и объемы опухолей рассчитывают с использованием формулы W2xL/2.
ST140 - первичный опухолевый трансплантат немелкоклеточного рака легких.
ST140 представляет собой модель первичного опухолевого трансплантата, получаемая на основе опухолевых тканей, получаемых у пациента NSCLC. В этой модели соединение 1 и вторые средства тестируют в виде отдельных средств, и соединение 1 тестируют в комбинации со вторым средством (эрло-тинибом или азацитидином). Голым мышам подкожно в области бока инокулируют фрагменты опухоли ST140 с низким количеством пересевов. После инокуляции животным перед рандомизацией опухолям позволяют расти приблизительно до 200 мм3. Животных, несущих опухоли ST140 размером приблизительно 200 мм3 объединяют и рандомизируют в различные группы обработки. Соединение 1 формулируют в 0,5% CMC и 0,25% Tween 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводят носитель (CMC-Tween) или соединение 1 отдельно или в комбинации со вторым средством, например, раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Обработку соединением 1 и вторыми средствами проводят одновременно или со смещением. Дозы соединения 1 могут варьировать от 1 до 10 мг/кг, а дозы второго средства или комбинации определяют на основе результатов экспериментов с одним средством или данных литературы. Положительный контроль доцетаксел (20 мг/кг, Q7Dx3) вводят посредством внутривенного (IV) маршрута. Опухоли измеряют дважды в неделю с использованием циркуля и объемы опухолей рассчитывают с использованием формулы W2xL/2.
Выбранные ингибиторы киназы TOR в этих моделях при использовании в комбинации с эрлотинибом или азацитидином демонстрируют, или ожидается, что продемонстрируют, синергию.
6.4. Исследования альтернативных комбинаций с соединением 1
Анализы пролиферации.
В табл. 5 представлены линии клеток NSCLC и их чувствительность, выраженная в виде значений IC50 для эрлотиниба и ингибитора киназы TOR соединения 1.
MUT - мутация.
Соединение 1 и эрлотиниб демонстрировали антипролиферативное действие в панели линий клеток NSCLC с различными степенями чувствительности, что отражено в различных значениях IC50.
Комбинационные индексы. Это исследование проводили с использованием устойчивых к эрлотинибу линий клеток А549, Н1975, H1650 и НСС95. Эти линии клеток демонстрируют различные степени устойчивости к эрлотинибу и обладают различным генетическим фоном в отношении статуса мутаций в EGFR и KRAS. В комбинации с эрлотинибом соединение 1 продемонстрировало синергическое антипролиферативное действие в линиях клеток NSCLC, устойчивых к эрлотинибу. Результаты представлены на фиг. 5A-5D. Синергия более выражена при меньших концентрациях, демонстрируя комбинационные индексы вплоть до 0,1-0,2, указывая на сильную синергию (относительно интерпретации значений CI, см. табл. 1). Эти результаты указывают на то, что соединение 1 способно к преодолению к лекарственной устойчивости к эрлотинибу у клеток NSCLC, демонстрируя синергическое действие при комбинированном лечении.
В табл. 6 приведены уровни синергии для комбинаций эрлотиниба и соединения 1 в линии клеток NSCLC дикого типа (А549), линии клеток (Н3255) с активирующей EGFR мутацией (L858R) и в линии клеток (Н1975) с мутацией EGFR (T790M), которая является устойчивой к эрлотинибу. Как можно видеть, синергию, как определено в табл. 1, наблюдали во всех типах клеток, включая устойчивую к эрло-тинибу линию клеток Н1975 (н.о.=не определено).
Анализ клеточного цикла.
В анализе клеточного цикла использование окрашивания йодидом пропидия продемонстрировало усиленный арест клеточного цикла при комбинированном лечении с использованием соединения 1 и эрлотиниба со снижением S-фазы и увеличением фазы G0/G1. Результаты этих исследований представлены на фиг. 6. Эти результаты указывают, что соединение 1 в комбинации с эрлотинибом вызывает арест клеточного цикла у клеток NSCLC.
Анализ биомаркеров с использованием вестерн-блоттинга.
Данные анализов путей ингибирования у различных типов клеток представлены на фиг. 7А и 7В. Данные указывают, что комбинация соединения 1 и эрлотиниба продемонстрировала ингибирование сигнального компонента в пути mTOR, а именно p4EBP1.
Исследования соединения 1 отдельно или в комбинации с эрлотинибом в ксенотрансплантатах A549 и H1975 у голых мышей in vivo.
Клетки аденокарциномы A549 или H1975 в одной клеточной суспензии имплантировали в заднюю
часть бока безтимусных голых мышей. Контрольную группу обрабатывали носителем, другие группы обрабатывали эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю посредством перорального принудительного кормления, соединением 1 при 5 мг/кг/сутки посредством перорального принудительного кормления или комбинацией эрлотиниба при 40 мг/кг и соединения 1 при 5 мг/кг. Для ксенотрансплантата A549 обработку начинали на сутки 26 после имплантации и останавливали на сутки 53, тогда как для ксенотрансплантата Н1975 обработку начинали на сутки 17 после имплантации и заканчивали на сутки 30.
Как можно видеть на фиг. 8, при сравнении с необработанной контрольной группой ксенотранс-плантат A549 был устойчив к обработке эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю. Когда с эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю комбинировали соединение 1, рост опухоли эффективно подавлялся. После остановки обработки комбинацией соединения 1 и эрлотиниба рост опухоли увеличивался, но со значительно меньшей скоростью по сравнению с группой с обработкой одним средством.
Как можно видеть на фиг. 9, при сравнении с контрольной группой, ксенотрансплантат H1975 был умеренно чувствителен к обработке эрлотинибом при 40 мг/кг 3 х в неделю. При комбинации соединения 1 с эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю рост опухоли ингибировался.
Выводы. Соединение 1 продемонстрировало антипролиферативное действие в панели линий клеток NSCLC. В клетках NSCLC, устойчивых к ингибитору тирозинкиназы EGFR эрлотинибу, соединение 1 в комбинации с эрлотинибом продемонстрировало синергическое антипролиферативное действие. Синер-гическое действие соединения 1 и эрлотиниба также продемонстрировано подавлением роста опухоли у ксенотрансплантатов A549. Синергическое действие соединения 1 и эрлотиниба также продемонстрировали ингибированием роста ксенотрансплантатов Н1975. Выявлено, что механизм синергического действия включает изменения ареста клеточного цикла. Анализы ингибирования пути передачи сигнала с использованием комбинаций лекарственных средств продемонстрировали ингибирование сигнальных компонентов в пути mTOR.
6.5. Клиническое исследование
Многоцентровое открытое исследование ингибитора киназы mTOR соединения 1 в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях фаза 1b.
Это представляет собой многоцентровое открытое исследование ингибитора киназы mTOR соединения 1 в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях фазы 1b.
Первичные задачи исследования представляют собой определение безопасности и переносимости соединения 1 при пероральном введении в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином и определение непереносимой дозы (NTD) и максимальной переносимой дозы (MTD) каждой комбинации с использованием NCI CTCAE v4; и характеристика фармакокинетики (PK) соединения 1 и азацитидина после перорального введения в виде отдельных средств и после комбинированного лечения. Вторичные задачи исследования представляют собой оценку действия изучаемых лекарственных средств на биомаркеры пути mTORC1 и mTORC2 в крови и опухоли; предоставление информации о предварительной эффективности каждой комбинации лекарственных средств; и характеристика PK метаболита M1 соединения 1 после перорального введения соединения 1 в качестве одного средства и в комбинации с эрлотини-бом или пероральным азацитидином.
Оно представляет собой клиническое исследование соединения 1, вводимого перорально в комбинации с пероральным эрлотинибом или пероральным азацитидином субъектам с NSCLC стадий IIIB/IV, у которых закончилось неудачей, по меньшей мере, стандартная терапия первой линии. Оно представляет собой исследование с увеличением и расширением дозы фазы 1b, где проводится оценка увеличения уровней дозирования соединения 1 в комбинации с двумя уровнями дозирования эрлотиниба (группа А) или двумя уровнями дозирования перорального азацитидина, вводимых одновременно с соединением 1 (группа В) или последовательно с соединением 1 (группа С) с последующим расширением группы для каждой комбинации при одной или нескольких выбранных дозах.
В группе A когорты получают увеличивающиеся непрерывные суточные дозы (15, 30 и 45 мг) соединения 1 в капсулах одновременно по меньшей мере с двумя различными уровнями суточной дозы таблеток эрлотиниба (100 и 150 мг) циклами по 28 суток после начальной однократной дозы соединения 1 за семь суток до первого цикла и однократной дозы эрлотиниба на первые сутки первого цикла.
В группе В когорты получают увеличивающиеся непрерывные суточные уровни дозирования соединения 1 (15, 30 и 45 мг) одновременно с одним или несколькими уровнями дозирования перорального азацитидина (200 или 300 мг, в виде двух или трех 100 мг таблеток), вводимых на сутки с 1 по 21 каждого 28-суточного цикла после начальной однократной дозы соединения 1 за семь суток до первого цикла и однократной дозы перорального азацитидина на первые сутки первого цикла.
В группе С когорты получают увеличивающиеся непрерывные суточные уровни дозирования соединения 1 (15, 30 и 45 мг), вводимые на сутки с 8 по 28 после одного или нескольких уровней дозирования перорального азацитидина (200 или 300 мг, в виде двух или трех 100-мг таблеток), вводимых на сутки с 1 по 7 каждого 28-суточного цикла после начальной однократной дозы соединения 1 за семь суток
до первого цикла.
Для определения начальной токсичности каждой комбинации использовали стандартную схему увеличения дозы "3+3". Субъектов распределяли по группам исследования лечения на основе выбора исследователя и открытых позиций. Когорты из 3 субъектов получают изучаемые лекарственные средства с определенными увеличениями дозы и, в случае лимитирующей дозу токсичности (DLT) у 1 из 3 оцениваемых субъектов, когорты расширяют до 6 субъектов.
Оцениваемого на DLT субъекта определяют как субъекта, получившего по меньшей мере 20 из 27 планируемых доз соединения 1 и 21 из 28 планируемых доз эрлотиниба в течение цикла 1 в группе А; получившего по меньшей мере 20 из 27 планируемых доз соединения 1 и 14 из 21 планируемых доз перорального азацитидина, в течение цикла 1 в группе В; получившего по меньшей мере 14 из 21 планируемой дозы соединения 1 и 6 из 7 планируемых доз перорального азацитидина, в течение цикла 1 в группе C; столкнувшегося со связанной с исследуемым лекарственным средством DLT после получения по меньшей мере одной дозы.
Неподдающихся оценке не вследствие DLT субъектов заменяют. Дополнительных субъектов в когорте с любой дозой можно включать по решению комитета по рассмотрению вопросов безопасности (SRC).
Дозу считают NTD, когда 2 из 6 оцениваемых в когорте субъекта столкнулись со связанной с лекарственным средством DLT в цикле 1. MTD определяют как последний уровень дозирования ниже NTD с 0 или 1 из 6 оцениваемых субъектов, столкнувшихся с DLT в течение цикла 1. Если на первом уровне дозирования при любой комбинации наблюдают 2 из 6 DLT, по решению SRC можно исследовать комбинацию с меньшей дозой. Можно исследовать промежуточную дозу соединения 1 (дозу между NTD и последним уровнем дозирования до NTD) для точного определения MTD комбинации.
После завершения увеличения дозы каждую группу с комбинированным лечением расширяют приблизительно 10 дополнительными оцениваемыми субъектами. Расширение можно проводить при MTD, установленной в фазе увеличения дозы, или при альтернативном переносимом уровне дозирования комбинации на основе рассмотрения данных безопасности, PK и PD.
Биопсия опухоли для анализа генетических мутаций и биомаркеров активности лечения является необязательной в фазе увеличения дозы, но обязательной в фазе расширения дозы. В расширенных когортах необходимы парные биопсии опухолей для оценки активности опухолевых биомаркеров соединения 1, эрлотиниба и/или перорального азацитидина.
Исследуемая группа состоит из мужчин и женщин, 18 лет или более, со стадией IIIB/IV NSCLC с прогрессированием заболевания по меньшей мере после одной стандартной схемы лечения первой линии. Лечение первой линии может включать химиотерапию или ингибитор EGFR.
Ожидают, что зачисление занимает приблизительно 15 месяцев (9 месяцы для увеличения дозы, 6 месяцев для расширения). Ожидают, что завершение активного лечения и наблюдение после лечения занимают дополнительных 6-12 месяцев.
Ниже представлены уровни дозирования для анализа в этом исследовании фазы lb.
Уровень дозирования
Группа А
Группы В и С
Соед. 1
(мг в сутки)
Эрлотиниб (мг в сутки)
Соед. 1 (мг) группа В: D-7, D2-28 группа С: D-7, D8-28
Пероральный азацитидин (мг) группа В: D1-21 группа С: D1-D7
100
200
150
300
100
200
150
300
100
200
150
300
Если на уровне дозирования 1 выявляют неприемлемую токсичность, допустимо только одно снижение дозы для каждого лекарственного средства: соединение 1-10 мг, эрлотиниб - 75 мг и пероральный азацитидин - 100 мг.
Уровни дозирования 2а и 2b и уровни дозирования 3а и 3b имеют сравнимую интенсивность дозы и их можно проводить одновременно.
Лечение проводят циклами по 28 суток. Соединение 1 и эрлотиниб в группе А дозируют ежедневно; в группе В пероральный азацитидин дозируют одновременно с ежедневным соединением 1 в течение первых 21 из 28 суток; в группе С пероральный азацитидин дозируют только в течение 7 суток перед дозированием соединения 1 отдельно в течение 21 из 28 суток. Для обеих фаз увеличения и расширения
дозы до и в течение цикла 1 для облегчения оценки PK и PD каждого лекарственного средства отдельно и в комбинации проводят небольшие модификации схем дозирования. Ниже описано введение изучаемых лекарственных средств: В группе A, B и C:
одна неделя (сутки -7) до цикла 1, вводят однократную дозу соединения 1 с последующим забором образцов на PK и PD. В группе А:
в течение цикла 1, на сутки 1 вводят одну пероральную дозу эрлотиниба. Комбинированное введение соединения 1 начинают на сутки 2 и продолжают до суток 28;
начиная с цикла 2 и далее, оба лекарственных средства начинают вводить на сутки 1 и продолжают до суток 28.
В группе B:
в течение цикла 1, на сутки 1 вводят однократную дозу перорального азацитидина. Комбинированное с соединением 1 введение начинают на сутки 2. Пероральный азацитидин продолжают вводить до суток 21, а соединение 1 до суток 28;
начиная с цикла 2 и далее, оба лекарственных средства начинают вводить на сутки 1. Пероральный азацитидин продолжают до суток 21, а соединение 1 до суток 28.
В группе C:
в течение всех циклов пероральный азацитидин вводят, начиная с суток 1 до суток 7, а соединение 1 вводят, начиная с суток 8 до суток 28.
После введения первой дозы на сутки 1 в любой когорте, субъектов перед тем, как может начаться следующая наибольшая определенная протоколом доза в когорте, наблюдают в течение по меньшей мере 28 суток. Увеличение дозы изучаемых лекарственных средств у субъекта в течение цикла 1 не разрешено, но может быть допустимым в циклах после цикла 1, если одобрено SRC. Снижение дозы и временное прерывание одного или обоих лекарственных средств вследствие токсичности допустимо, но снижение дозы в течение цикла 1 является основой DLT.
Изучаемые лекарственные средства принимают совместно приблизительно в одно и то же время каждое утро. Вследствие значительного взаимодействия эрлотиниба с пищей, субъекты в группе А должны принимать изучаемые лекарственные средства на пустой желудок по меньшей мере за 1 ч до и через 2 ч после еды. Такого ограничения на пищу у субъектов, принимающих соединение 1 или пероральный азацитидин в группах B и C нет.
Исследуемое лечение можно прекращать, если существуют свидетельства прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или ввиду решения субъекта/врача о прекращении. Субъекты могут продолжать получать изучаемые лекарственные средства после выявления прогрессирования заболевания по решению исследователя.
Рассчитанное общее количество субъектов для включения в течение увеличения дозы оставляет от 54 до 108 в зависимости от размера когорты. В течение фазы расширения на безопасность, PK, PD и предварительное противоопухолевое действие оценивают приблизительно 30 дополнительных субъектов (10 на схему лечения). Субъектов оценивают на эффективность через каждые 2 цикла до цикла 6 и каждые 3 циклы впоследствии. Всех проходящих лечение субъектов включают в анализ эффективности. Первичным показателем эффективности является скорость реакции опухоли и продолжительность жизни без прогрессирования в конце 4 циклов лечения. Реакцию опухоли определяет исследователь на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1; Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al., New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247).
Вторичные и поисковые конечные точки включают оценку биомаркеров mTOR, EGFR и перораль-ного азацитидина в крови и/или опухоли и исследование взаимодействий PK, PD, токсичности и активности.
Показателями безопасности для этого исследования являются оценки побочных эффектов (АЕ), клинико-лабораторных показателей безопасности, электрокардиограмм с 12 отведениями (ECG), фракции выброса левого желудочка (LVEF), медицинские осмотры, основные показатели состояния организма, воздействие исследуемого лечения, оценка сопутствующего лечения и тестирование беременности для женщин с возможностью беременности (FCBP).
В течение увеличения дозы принятие оценки как наибольшего уровня дозировании или признания MTD определяет SRC на основе рассмотрения им всех доступных клинических и лабораторных данных безопасности для когорты с данной дозой.
SRC также выбирает дозу и схему для соединения 1 в комбинации с эрлотинибом и пероральным азацитидин, подходящую для расширения когорты. Для расширения когорты можно выбирать одну или обе схемы для соединения 1 и перорального азацитидина. SRC регулярно продолжает рассмотрение данных безопасности на всем протяжении исследования и при необходимости делает рекомендации о продолжении исследования и модификации дозы.
Профиль концентрация-время соединения 1, M1, эрлотиниба и перорального азацитидина опреде
ляют на основании нескольких образцов крови, получаемых после введения изучаемых лекарственных средств в виде отдельных средств и после комбинированного лечения. Фармакокинетику (PK) соединения 1 и азацитидина определяют после перорального введения каждого лекарственного средства в виде одного средства и после комбинированного лечения (соединение 1/пероральный азацитидин) с использованием: (1) максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Cmax); (2) площади под кривой концентрация-время (AUC); (3) времени до максимальной концентрации (tmax); (4) конечное время полужизни (T1/2); (5) видимый общий клиренс (CL/F) и (6) видимый объем распределения (Vz/F).
Оценивают действие эрлотиниба и перорального азацитидин на PK соединения 1 и M1, а также действие соединения 1 на PK эрлотиниба и перорального азацитидина. Системное воздействие соединения 1 после введения соединения 1 в виде одного средства и в комбинации с эрлотинибом или перораль-ным азацитидином коррелирует с безопасностью, PD и результатами действия. Определяют количество основных метаболитов соединения I, включая M1, в плазме. Характеризуют PK метаболита M1 после перорального введения соединения I в виде одного средства и в комбинации с эрлотинибом или перо-ральным азацитидином.
Оценка биомаркеров включает анализ биомаркеров пути mTOR и других путей передачи сигнала, когда возможно, в крови и опухоли после введения одного средства и комбинированного лечения. В некоторых случаях изменения каждого биомаркера определяют, сравнивая уровни биомаркеров в образцах перед лечением и при лечении и, где возможно, проводят их корреляцию с результатами исследования PR и реакции опухоли с течением времени.
Проводят анализ метилирования и состояния экспрессии ДНК генов в крови и опухоли (когда доступно) на исходном уровне и при лечении комбинацией лекарственных средств в группе В и С для исследования потенциальных прогностических показателей чувствительности к комбинации соединения 1 и перорального азацитидина и действия комбинированного лечения на метилирование и экспрессию
ДНК.
Проводят секвенирование генов опухоли на исходном уровне на архивных или скрининговых биопсиях опухоли для тестирования нескольких геномных аномалий.
Критерии включения в исследование представляют собой: (1) мужчины и женщины, 18 лет или старше, с гистологически или цитологически подтвержденным немелкоклеточным раком легких стадии IIIB/IV с прогрессированием опухоли по меньшей мере после одной предыдущей схемы лечения (химиотерапией или ингибитором рецептора эпидермального фактора роста для заболевания на поздних стадиях); (2) показатели характеристик восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1; (3) следующие лабораторные показатели: общее количество нейтрофилов (ANC) > 1,0х109/л; гемоглобин (Hgb) > 9 г/dL; тромбоциты (p1t) > 100х109/л; калий в границах нормальных пределов или корректируемый добавками; AST/SGOT и ALT/SGPT <2,5 х верхний предел нормы (ULN) или <5,0 х ULN, если присутствует опухоль печени; сывороточный билирубин <1,5 х ULN; расчетный сывороточный клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 м2 с использованием уравнения Кокрофта-Голта; субъекты с завершенным циклом 1 в начале каждого следующего цикла должны удовлетворять следующим гематологическим критериям: ANC > 1,0х 109/л и тромбоциты > 75х 109/л; и если гематологические критерии не удовлетворяются, начало приема перорального азацитидина в последующих циклах можно задерживать в течение 7 суток для обеспечения восстановления. Если восстановления через 7 суток не происходит, это считают DLT; (4) адекватная контрацепция (если уместно); (5) согласие на получение архивной опухолевой ткани и (6) согласие на повторную биопсию опухоли (фаза расширения дозы).
Критерии исключения из исследования представляют собой: (1) предшествующие системные направленные на злокачественную опухоль лечебные или исследовательские лекарственные средства в пределах 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из них является более коротким; (2) симптоматические метастазы в центральную нервную систему; (3) известный острый или хронический панкреатит; (4) субъекты с устойчивой диареей или мальабсорбцией > NCI CTCAE степени 2, несмотря на лечение; (5) нарушенная сердечная функция или значительное сердечное заболевание, включая любое из следующего: LVEF <45% как определяют посредством MUGA или ECHO; полная блокада левой ножки предсердно-желудочкового пучка или двухпучковая блокада; врожденный синдром удлинения QT; стойкие или клинически значимые желудочковые аритмии; QTcF > 460 мс при скринин-говой ЭКГ (среднее из трех регистрации); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда <3 месяцев до начала приема изучаемых лекарственных средств; неконтролируемая гипертензия (артериальное давление > 160/95 мм рт.ст.); (6) диабет при активном лечении с одним из следующих: Глюкоза крови при голодании (FBG) > 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) или HbA1c > 6,5%; (7) известная инфекция вирусом иммунодефицита человека, хроническая инфекция активным вирусом гепатита В или С; (8) предшествующее лечение исследовательским двойным ингибитором TORC1/TORC2, PI3K или АКТ; (9) полостная операция <2 недель до начала приема изучаемых лекарственных средств; конкретных противопоказаний для лучевой терапии не требуется. Субъекты должны восстановиться от любого действия предшествующего лечения, которое может искажать оценку безопасности исследуемого лекарственного средства; (10) беременные или кормящие грудью женщины. Взрослые с репродуктивным потенциалом, не использующие
две формы контроля рождаемости, и (11) одновременная вторая злокачественная опухоль в анамнезе, требующая постоянного системного лечения.
В некоторых вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, демонстрируют положительную реакцию опухоли, такую как ингибирование роста опухоли или уменьшение размера опухоли. В определенных вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, после введения эффективного количества соединения 1 в комбинации с эффективным количеством эрло-тиниба или пероральным азацитидином достигают критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания. В определенных вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, демонстрируют увеличенную продолжительность жизни без прогрессирования опухоли. В некоторых вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, наряду с другими, демонстрируют ингибирование прогресси-рования заболевания, ингибирование роста опухоли, уменьшение первичной опухоли, уменьшение связанных с опухолью симптомов, ингибирование секретируемых опухолью факторов (включая секрети-руемые опухолью гормоны, такие как гормоны, способствующие карциноидному синдрому), задержанное образование первичной или вторичных опухолей, замедленное развитие первичной или вторичных опухолей, уменьшенное возникновение первичной или вторичных опухолей, замедленное развитие или сниженную тяжесть вторичных эффектов заболевания, остановленный рост опухоли и регресс опухоли, увеличенное время до прогрессирования (TTP), увеличенную продолжительность жизни без прогресси-рования (PFS) и/или увеличенную общую продолжительность жизни (OS).
6.6. Составы соединения 1
В табл. 7 и 8 ниже предоставлены иллюстративные составы соединения 1, пригодные в способах по настоящему документу.
Таблица 7
Ингредиенты
Количества
Соединение 1
20, 0
15, 38
Моногидрат лактозы, NF (Fast Flo 316)
63, 98
49, 22
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel pH 102)
40,30
31,00
Кроскармеллоза натрия, NF (Ac-Di-Sol)
3, 90
3, 00
Стеариновая кислота, NF
0, 52
0,40
Стеарат магния, NF
1,30
1,00
Всего
130, 0
100
Опадрай желтый 03К12 42 9
4% увеличение массы
Процитирован ряд ссылок, описания которых полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки. Варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, не ограничены объемом конкретных варианты осуществления, описанных в примерах, которые предназначены в качестве иллюстрации нескольких аспектов описанных вариантов осуществления и по настоящему описанию включе
ны любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными. Фактически, в дополнение к вариантам изобретения, представленным и описанным в настоящем документе, специалистам в данной области очевидны и предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения различные модификации вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ъ]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
2. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-
дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера
или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба.
3. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-
дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера
или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина.
4. Способ по п.3, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
5. Способ стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающий введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аза-цитидина указанному пациенту.
6. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-
дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера
или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба.
7. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-
дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера
или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина.
8. Способ по п.7, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
9. Способ увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с не-мелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающий введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
10. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях ингибитора 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба.
11. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-
дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1И)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера
или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина.
12. Способ по п.11, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
10.
[Соединение 1] мкМ
1.1
Посл.М2 для Н1755 при отношении 1:3 (соединение 1 :азацитидин)
0.001 0.1 10 XED50 5-Aza
[Соединение 1] мкМ
Фиг. 3А
Отношение соединения 1 и эрлотиниба
Фиг. 4В
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028462
- 4 -
028462
- 26 -
028462
- 27 -
028462
- 27 -
028462
- 29 -
|
