|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Лекарственное средство, представляющее собой ингаляционный состав раствора, включающий соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты и HFA пропеллент, где процентные отношения даны как процентные отношения по массе на основании общей массы состава. 2. Лекарственное средство по п.1, где солью тиотропия является тиотропия бромид. 3. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где HFA пропеллентом является HFA 134а и/или HFA 227. 4. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где состав дополнительно содержит глицерин. 5. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество этанола составляет 12-15%. 6. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество воды составляет 0,30-0,60%. 7. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество лимонной кислоты составляет 0,05-0,08%. 8. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, включающее около 15% этанола, около 0,5% воды, около 0,06% лимонной кислоты и HFA пропеллент. 9. Лекарственное средство по п.4, состоящее из соли тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты, HFA пропеллента и необязательно 0,5-5% глицерина. 10. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, включающий контейнер, где контейнер содержит лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов. 11. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом по п.10, где контейнер состоит из алюминия, в котором внутренние поверхности не покрыты оболочкой. 12. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом по п.10 или 11, где соль тиотропия присутствует в количестве для обеспечения 1-10 мкг, предпочтительно 2-6 мкг основания тиотропия, что представляет собой отмеренную дозу на введение. 13. Применение лекарственного средства по любому из пп.1-12 для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Лекарственное средство, представляющее собой ингаляционный состав раствора, включающий соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты и HFA пропеллент, где процентные отношения даны как процентные отношения по массе на основании общей массы состава. 2. Лекарственное средство по п.1, где солью тиотропия является тиотропия бромид. 3. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где HFA пропеллентом является HFA 134а и/или HFA 227. 4. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где состав дополнительно содержит глицерин. 5. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество этанола составляет 12-15%. 6. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество воды составляет 0,30-0,60%. 7. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество лимонной кислоты составляет 0,05-0,08%. 8. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, включающее около 15% этанола, около 0,5% воды, около 0,06% лимонной кислоты и HFA пропеллент. 9. Лекарственное средство по п.4, состоящее из соли тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты, HFA пропеллента и необязательно 0,5-5% глицерина. 10. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, включающий контейнер, где контейнер содержит лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов. 11. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом по п.10, где контейнер состоит из алюминия, в котором внутренние поверхности не покрыты оболочкой. 12. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом по п.10 или 11, где соль тиотропия присутствует в количестве для обеспечения 1-10 мкг, предпочтительно 2-6 мкг основания тиотропия, что представляет собой отмеренную дозу на введение. 13. Применение лекарственного средства по любому из пп.1-12 для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Евразийское 028461 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201491206
(22) Дата подачи заявки
2012.12.06
(51) Int. Cl. A61K31/46 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) A61P11/00 (2006.01)
(54) ИНГАЛЯЦИОННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ТИОТРОПИЙ
(31) 61/577,315; 1200525.2
(32) 2011.12.19; 2012.01.13
(33) US; GB
(43) 2014.12.30
(86) PCT/EP2012/074690
(87) WO 2013/092237 2013.06.27
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТЕВА БРЭНДИД ФАРМАСЬЮТИКАЛ ПРОДАКТС АР ЭНД ДИ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Цзэн Сян-Мин (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2011061498 WO-A1-2004054580 WO-A1-9209323
(57) Изобретение относится к лекарственному средству, представляющему собой ингаляционный состав раствора, включающий соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты и HFA пропеллент, где процентные отношения даны как процентные отношения по массе на основании общей массы состава. Изобретение также относится к ингалятору отмеренных доз с распылением сжатым воздухом. Изобретение обеспечивает высокую степень химической стабильности активного ингредиента без нежелательного влияния на материал ингалятора.
Настоящее изобретение относится к ингаляционному лекарственному средству, точнее к составу раствора тиотропия.
Тиотропий представляет собой антихолинергическое средство и показан в качестве поддерживающего бронходилатирующего лечения для облегчения симптомов пациентов с хроническими обструктив-ными болезнями легких (ХОБЛ). Тиотропий продается под товарным знаком Спирива(r) в форме ингаляционного порошка или раствора для ингаляций.
Настоящее изобретение относится к составу тиотропия. Тиотропий содержит катион четвертичного аммония и обычно используется в виде соли бромида, которая имеет следующую структуру:
Два наиболее частых подхода к рецептированию ингаляционных лекарственных препаратов для применения вне отделения интенсивной терапии представляют собой порошковые ингаляторы (DPI) и ингаляторы отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (pMDI). Примером DPI является представленный на рынке порошок для ингаляций. Ингаляционный порошок содержит моногидрат тиотропия бромида и лактозу, содержащиеся в твердой капсуле и вводимые с использованием ингалятора сухого порошка HandiHaler(r). Однако pMDI представляет собой альтернативный подход к доставке тиотропия бромида в легкие. Обычно соблюдение пациентом схемы лечения лучше для pMDI, так как его легче использовать. Более того, DPI имеют такой недостаток, что только небольшая часть порошкообразного активного ингредиента действительно попадает в легкие.
Составы pMDI могут быть представлены в виде суспензий или растворов. WO 03/082252 предоставляет пример моногидрата тиотропия бромида в HFA 134а или 227, рецептированного в виде суспензии. В составе раствора активный ингредиент растворяют в системе пропеллентов и таким образом избегают проблем, таких как потенциальная блокада отверстия дозирующего сопла pMDI, физическая нестабильность суспендируемых частиц и потребность в использовании суспендирующих агентов, таких как поверхностно-активные вещества. Составы растворов также легче производить. Однако существенной проблемой, ассоциированной с рецептированием солей тиотропия в виде состава раствора, является то, что активный ингредиент химически нестабилен в присутствии со-растворителей, таких как этанол, требуемых для растворения активного ингредиента в пропелленте HFA.
Имеющийся на рынке раствор для ингаляций преодолевает указанную проблему, совершенно избегая pMDI. Вместо этого в продукте используют "ингалятор мягкого аэрозоля" Respimat(r). Состав содержит тиотропия бромид, хлорид бензалкония, эдетат динатрия, очищенную воду и соляную кислоту 3,6% (для регуляции рН). Вместо использования сжиженного пропеллента ингалятор Respimat(r) дает аэрозоль вследствие действия пружины в ингаляторе. Однако pMDI представляет собой предпочтительный подход, и было предпринято несколько попыток рецептирования тиотропия в виде состава pMDI.
В WO 94/13262 описано применение неорганических или органических кислот для стабилизации составов растворов. Однако указанное описание принципиально относится к ипратропия бромиду и не ясно, как такой подход может быть модифицирован для применения с тиотропием.
В US 2005/0058606 решают проблему стабилизации состава раствора тиотропия бромида, также используя неорганические или органические кислоты.
Однако возникают существенные вопросы относительно применения кислот для стабилизации составов растворов, так как кислоты как таковые могут реагировать с металлической поверхностью контейнера, приводя к выщелачиванию солей металлов в состав, что может приводить к дополнительной нестабильности активного ингредиента и/или контаминации состава. Например, в ЕР 1666029 описаны составы раствора pMDI, в которых внутренние поверхности ингалятора состоят из нержавеющей стали или анодированного алюминия, или в которых внутренние поверхности выстелены инертной органической оболочкой с целью минимизации влияния контейнера на химическую нестабильность активного ингредиента. Кроме того, в ЕР 2201934 описан состав pMDI, содержащий соль тиотропия, HFA проппел-лент, один или более со-растворителей и минеральную кислоту. В этом документе показана важность использования аэрозольного контейнера, снабженного герметизирующими кольцами и уплотнителями, которые находятся в контакте с составом, сделанными из бутиловой или гало-бутиловой смолы, во избежание нежелательных взаимодействий кислотосодержащего состава с материалами колец и прокладок.
Следовательно, в области техники остается необходимость в составах растворов pMDI солей тио-тропия, которые являются химически стабильными и которые не реагируют нежелательным образом с внутренними поверхностями ингаляторов.
Соответственно настоящее изобретение предоставляет состав раствора, включающий соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты и HFA пропеллент, где процентные отношения представляют собой процентные отношения по массе на основании общей массы состава.
Указанный состав обеспечивает точное ограничение абсолютного и относительного количества этанола, воды и лимонной кислоты с целью обеспечения высокой степени химической стабильности активного ингредиента, без нежелательного влияния на материал ингалятора.
Состав по настоящему изобретению представляет собой состав раствора и, следовательно, состав является единой однородной фазой. Следовательно, соль тиотропия и лимонную кислоту растворяют в фазе пропеллента/этанола/воды. Состав может быть охлажден до 4°С и затем заново нагрет до комнатной температуры без осаждения активного ингредиента.
Так как состав является раствором, состав не требует присутствия поверхностно-активных веществ (которые используют для стабилизации суспендированных частиц активного ингредиента в составе суспензии). Соответственно нет необходимости добавлять поверхностно-активное вещество к составу по настоящему изобретению и, следовательно, состав по настоящему изобретению является предпочтительно, по существу, свободным от поверхностно-активного вещества (например, состав содержит менее чем 0,0001 мас.% поверхностно-активного вещества на основании общей массы состава).
Состав содержит соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты и HFA пропеллент. Все процентные отношения представляют собой процентные отношения по массе на основании общей массы состава, т.е. общей массы активных ингредиентов и всех присутствующих вспомогательных веществ. Предпочтительно состав содержит 0,15-0,75% воды.
Настоящее изобретение в общем применимо к солям тиотропия, но предпочтительно настоящий состав содержит тиотропия бромид, который является наиболее часто используемой солью и солью, присутствующей на рынке. Предпочтительные количества вспомогательных веществ, представленные в настоящем описании, особенно, но не исключительно, созданы для применения тиотропия бромида в качестве соли тиотропия.
Количество присутствующей соли тиотропия варьируется в зависимости от дозы тиотропия, которая требуется для определенного продукта. Обычно соль тиотропия (предпочтительно бромид) присутствует в количестве для обеспечения 1-10 мкг основания тиотропия, отмеренной дозы, на введение. Предпочтительно 2-6 мкг основания тиотропия, отмеренная доза, на введение. То есть количество эквивалента свободного основания в отмеренной дозе, как измерено на выходе из клапана. Это соответствует предпочтительному количеству тиотропия бромида 0,00422-0,02110 мас.%.
Этанол представляет собой предпочтительно дегидрированный этанол в соответствии с USP. Этанол присутствует главным образом для растворения соли тиотропия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество этанола составляет 12-15%. Вода является предпочтительно очищенной водой в соответствии с USP. Вода присутствует предпочтительно в количестве 0,30-0,60%. Лимонная кислота является предпочтительно безводной лимонной кислотой в соответствии с USP. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения количество лимонной кислоты составляет 0,05-0,08%. Считают, что относительно высокая концентрация лимонной кислоты обеспечивает требуемую химическую стабильность соли тиотропия. Однако сохранение относительно низкого уровня воды предотвращает разрушение контейнера лимонной кислотой.
Особенно предпочтительно, чтобы количества составляли одновременно 12-15% этанола, 0,300,60% воды и 0,05-0,08% лимонной кислоты. Более предпочтительно, если компоненты присутствуют в количестве около 15% этанола, около 0,5% воды и около 0,06% лимонной кислоты.
Состав также содержит пропеллент гидрофторалкан (HFA). Такие пропелленты хорошо известны в области техники. Предпочтительными HFA по настоящему изобретению являются HFA 134а и/или HFA 227. Предпочтительно используют HFA 134а.
При нажатии на ингалятор из ингалятора высвобождается отмеренная доза состава. Отмеренная доза состава проходит через корпус клапана и блок клапана, где она высвобождается через отверстие в подающем сопле корпуса блока в загубник и, таким образом, пациенту. После высвобождения пропеллент быстро испаряется, оставляя активный ингредиент растворенным в мелких каплях этанола и воды, которые, в свою очередь, испаряются в такой же степени. Размер частиц капель зависит от ряда факторов, включая точные используемые количества этанола и воды, размер отверстия в подающем сопле, силу распыления, геометрию струи и др. Обычно, однако, капли имеют менее чем 5 мкм в диаметре. Для некоторых применений размер капель слишком небольшой для оптимального накопления в легких. В таких случаях к составу может быть добавлен глицерин. Глицерин является менее летучим, чем этанол, и, следовательно, меньше испаряется при распылении, таким образом обеспечивая более крупные капли (под более крупными обозначают, что они имеют более высокий средний массовый аэродинамический диаметр, измеренный посредством NGI). Соответственно в предпочтительном варианте осуществления изобретения состав по настоящему изобретению дополнительно включает глицерин. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения состав по настоящему изобретению состоит из соли тио-тропия (предпочтительно бромида), 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты, HFA пропеллента и необязательно глицерина, в предпочтительном количестве 0,5-5%.
Предпочтительные количества вспомогательных веществ, представленные выше, равным образом применимы к этому варианту осуществления изобретения.
Состав раствора по настоящему изобретению предназначен для введения с использованием ингалятора отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (pMDI). pMDI хорошо известны в области техники; см., например, Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds. D. Ganderton and T. Jones, VCH Publishers, 1987, pages 87-88, или Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, page 476 et seq для подробностей).
pMDI обычно имеют контейнер, содержащий лекарственный препарат, и корпус привода, имеющий загубник. Контейнер обычно состоит из алюминиевой крышки, имеющей гофрированную заслонку, которая несет структуру дозирующего клапана. Структура дозирующего клапана обеспечена выступающим корпусом клапана, который плотно вставлен в стержневой блок в корпусе привода.
Для распыления потребитель нажимает на закрытый конец контейнера. Внутренние компоненты приспособления дозирующего клапана подпружинены, так что, обычно для активации устройства требуется сила нажатия 15-30 Н. В ответ на такую силу нажатия, контейнер движется аксиально относительно корпуса клапана на расстояние, варьирующееся от 2 до 4 мм. Такая степень аксиального движения является достаточной для активации дозирующего клапана и вызывает выход отмеренного количества состава через корпус клапана. Это количество состава затем высвобождается в загубник через отверстие в подающем сопле блока корпуса. В этот момент потребитель вдыхает через загубник устройства, таким образом получая дозу активного ингредиента.
Ингалятор, активируемый ингаляцией (также известный как ингалятор, активируемый дыханием), является особенно предпочтительным с целью предотвращения нежелательного попадания в глаз(а) пациента. Подходящие ингаляторы описаны в WO 92/09323, GB 2264238 и WO 01/93933. В настоящем изобретении наиболее предпочтительно используют ингалятор, как описано со ссылками на фиг. 3-5 WO
92/09323.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, включающий контейнер, где контейнер содержит состав раствора, как описано в настоящем описании. Контейнер расположен в корпусе привода, как обсуждается в настоящем описании выше. Контейнер предпочтительно содержит 100 доз или меньше, предпочтительно около 60 доз (т.е. запас на один месяц на основании двух ингаляций на дозу). Это относительно небольшое количество и, следовательно, пространство над продуктом в контейнере должно быть больше, чем в обычных pMDI, что обеспечивает повышенную тенденцию к химическому разложению соли тиотропия. Однако даже в таком более сложном окружении состав по настоящему изобретению способен обеспечивать требуемый уровень химической стабильности. Например, 10-мл заполняемый контейнер может иметь объем заполнения 2,5-6,3 мл и соответствующий объем пространства над продуктом 7,5-3,7 мл. Клапан предпочтительно представляет собой клапан 25-63 мкл, более предпочтительно клапан 25 или 50 мкл.
Неожиданно было обнаружено, что состав по настоящему изобретению не только способен предотвращать химическое разложение активного ингредиента, но также не оказывает существенного эффекта на материал контейнера (см. примеры 2 и 3, представленные ниже). Это обеспечивает достоверное преимущество использования алюминиевого контейнера, не покрытого оболочкой, таким образом снижая стоимость pMDI, не влияя нежелательным образом на состав. Следовательно, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения pMDI включает контейнер, состоящий из алюминия, в котором внутренние поверхности не покрыты оболочкой. Предусматривается, что сходные стабилизирующие свойства могут быть достигнуты с использованием сходных составов тиотропия бромида с использованием других органических кислот, таких как аскорбиновая кислота.
Соответственно в дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает состав раствора, включающего соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% органической кислоты, предпочтительно аскорбиновой кислоты и HFA пропеллент, где процентные отношения представляют собой процентные отношения по массе на основании общей массы состава.
Предпочтительно состав содержит 0,15-0,75% воды. Другие предпочтительные варианты осуществления такого аспекта идентифицированы в приложенной формуле изобретения.
Настоящее изобретение далее будет описано со ссылками на следующие примеры, которые не должны расцениваться ограничивающими.
Примеры
Пример 1 (ссылочный пример).
Составы раствора тиотропия бромида получали с использованием HFA 134а и этанола только с концентрациями этанола 8-15%. Один такой состав состоял из 0,08% мас./мас. тиотропия бромида, 12% мас./мас. этанола и 88% мас./мас. HFA 134а. Раствор охлаждали до 4°С и затем заново нагревали до CRT без осаждения лекарственного средства. Наблюдали быстрое химическое разложение тиотропия бромида.
Пример 2.
Партии составов растворов получали путем смешивания тиотропия бромида, этанола, воды и лимонной кислоты и перемешивания компонентов до образования раствора. Все составы содержали 0,0071% мас./мас., тиотропия бромида и HFA 134а до 100% мас./мас. Раствор загружали в алюминиевый контейнер, который затем герметизировали с помощью 50-мкл клапана и заполняли HFA 134а. Во всех, кроме партии Н, использовали алюминиевый контейнер, покрытый FEP. Количества вспомогательных веществ представлены в следующей таблице.
Партия
Целевой состав (% масс./масс.)
Этанол
Вода
Лимонная кислота
0,25
0, Об
0,0035
0, 5
0, Об
0,0035
0,25
0, Об
0,0035
0, 5
0, Об
0,0035
0, Об
Через 3 месяца только партии А, I, С, Е и Н были подвергнуты продолженному исследованию. Результаты показаны в следующей таблице (в которой CRT представляет собой контролируемую комнатную температуру, т.е. 25°С/60% относительной влажности и АСС представляет собой условия исследования ускоренной стабильности, т.е. 40°С, 75% относительной влажности).
Результаты показывают приемлемо низкий уровень химического разложения через 6 месяцев. Партии Е и Н также показывают, по существу, такие же результаты, демонстрируя, что состав по настоящему изобретению может использоваться в контейнерах, не покрытых оболочкой.
Пример 3.
Принимая во внимание существенный риск, что кислый состав может разрушить алюминиевый контейнер, непокрытые оболочкой контейнеры из партии Н исследовали дополнительно. Во-первых, определяли содержание алюминия в составе через 3 месяца. Концентрацию записывали как 1,59 ч./млн, которая не представляла собой токсикологической угрозы. Во-вторых, контейнер подвергали поверхностному анализу посредством SEM. Полосы размерами 25x15 мм отрезали от контейнера и их поверхности исследовали с использованием JEOL 840 SEM. Изображения получали в трех различных местах (верхний, средний и нижний конец полоски) с использованием двух увеличений (100x и 250x) и сравнивали с результатами, полученными для неиспользованного контейнера. Не наблюдали повреждения контейнеров, используемых с составом тиотропия бромида.
Пример 4.
Ингредиент
Концентрация (% масс./масс.)
Концентрация (% масс./масс.)
Концентрация (% масс./масс.)
Тиотропия бромид
0,01107
0,01107
0,00716%
Этанол,
безводный,
20,0
20, 0
15, 0%
Лимонная кислота, ЕР
0, Об
0, Об
0, 06%
Очищенная вода, ЕР
0, 50
0, 50
0, 50%
Глицерин ЕР
1, 50
HFA 134а
77, 93
79,43
84,43%
Всего
100, 0
100, 0
100, 0
Они давали 5,25 мкг тиотропия в виде 6,3 мкг тиотропия бромида (отмеренная доза) на введение из 50 мкл дозирующего клапана.
Подходящий процесс смешивания для концентрата подпартии был следующим.
Стадия
Описание
Подать лимонную кислоту в контейнер для смешивания
Добавить очищенную воду в контейнер для смешивания и тщательное растворение лимонной кислоты. Перемешать до растворения и визуальной прозрачности
Добавить этанол в контейнер и продолжить перемешивание в течение около 5 минут
Добавить тиотропия бромида в контейнер для перемешивания, закрыть крышкой и тщательно перемешивать до визуального растворения. Затем перемешивать в течение дополнительных 10 минут
Подходящий процесс для заполнения подпартии концентрата в контейнеры pMDI представляет собой следующее.
Стадия
Описание
Поместить пустые контейнеры в подставку для флаконов, способную вмешать 60 контейнеров каждая
Добавить целевое количество (приблизительно 3,51 мл) концентрата лекарственного средства в алюминиевые контейнеры pMDI
Поместить дозирующий клапан pMDI на каждый заполненный контейнер
Обжать клапан на контейнере с использованием подходящих обжимных щипцов для клапана pMDI
Добавить целевое количество HFA 134а через клапан с использованием оборудования для заполнения под давлением
Удостовериться, что достигнуты массы отрицательного наполнения с использованием баланса или контрольных весов
Напечатать информацию о продукте и партии на каждом контейнере (например, ID продукта, номер партии, дата и серийный номер)
Пример 5. Анализ чистоты и связанные вещества.
Анализ чистоты и связанные вещества являются критическими индикаторами химической стабильности лекарственного продукта и отслеживаются для первого и второго состава примера 4 в условиях хранения АСС и CRT.
Проводили анализ чистоты (% мас./мас.) исходно и при хранении для третьего состава в примере 4 (среднее n=3 единицы в каждой временной точке). Составы исследовали при ориентации клапана вверх ("VU") и ориентации клапана вниз ("VD"). Целевой концентрацией для такой партии была 0,0071%. Результаты представлены в следующей таблице.
Условие
Временная точка
Исходно
0,0071%
CRT
0,0070%
0,0071%
0,0069%
0,0068%
0,0071%
0,0076%
0,0073%
0,0065%
0,0067%
0,0073%
0,0072%
АСС
0,0071%
0,0068%
0,0068%
0,0067%
INT
0,0068%
0,0070%
N/A: при получении данных не были достигнуты временные точки стабильности.
Анализ чистоты продемонстрировал, что отсутствовали изменения в концентрации состава. Данные о связанных веществах подтверждают такие результаты. Пример 6. Однородность вводимой дозы.
Однородность вводимой дозы измеряли для пяти партий первого состава из примера 4 исходно и при хранении. Целевая вводимая доза составляла 4,5 мкг/введение тиотропия, отмеренная доза. Три контейнера измеряли в отношении всего периода полужизни DDU в каждую временную точку для каждого условия стабильности. Для каждого контейнера определяли десять доставленных доз, три в начале (BOL), четыре в середине (MOL) и три в конце периода жизни контейнера (EOL). Численные средние значения для каждой временной точки суммировали в следующей таблице (среднее n=30 в каждой временной точке).
Партия
Условия
Ориентация
Временная точка (месяцы)
1120103
Исходно
4,9
CRT
4, 6
4,5
АСС
4,8
4,8
4, 6
1120201
Исходно
4,9
CRT
4,8
АСС
4,7
4,5
1120301
Исходно
4,7
1120401
Исходно
4,5
1120502
Исходно
4,3
Данные демонстрируют, что вводимая доза соответствует в течение периода хранения при любых тестируемых условиях хранения и временных точках с очень небольшой вариабельностью. Пример 7. Аэродинамическое распределение размеров частиц.
Аэродинамическое распределение размеров частиц (aPSD) измеряли с использованием импактора нового поколения (NGI apparatus E, Ph. Eur.) для пяти партий первого состава из примера 4 исходно и при хранении. Такие измерения проводили в начале и конце периода хранения контейнера. В методе ис-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лекарственное средство, представляющее собой ингаляционный состав раствора, включающий соль тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты и HFA пропеллент, где процентные отношения даны как процентные отношения по массе на основании общей массы состава.
2. Лекарственное средство по п.1, где солью тиотропия является тиотропия бромид.
3. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где HFA пропеллентом является HFA 134а и/или HFA 227.
4. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где состав дополнительно содержит глицерин.
5. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество этанола составляет 12-15%.
6. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество воды составляет 0,30-0,60%.
7. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, где количество лимонной кислоты составляет 0,05-0,08%.
8. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, включающее около 15% этанола, около 0,5% воды, около 0,06% лимонной кислоты и HFA пропеллент.
9. Лекарственное средство по п.4, состоящее из соли тиотропия, 12-20% этанола, 0,1-1,5% воды, 0,05-0,10% лимонной кислоты, HFA пропеллента и необязательно 0,5-5% глицерина.
10. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом, включающий контейнер, где контейнер содержит лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов.
11. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом по п.10, где контейнер состоит из алюминия, в котором внутренние поверхности не покрыты оболочкой.
12. Ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом по п.10 или 11, где соль тиотропия присутствует в количестве для обеспечения 1-10 мкг, предпочтительно 2-6 мкг основания тиотропия, что представляет собой отмеренную дозу на введение.
13. Применение лекарственного средства по любому из пп.1-12 для лечения хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028461
- 1 -
(19)
028461
- 1 -
(19)
028461
- 1 -
(19)
028461
- 1 -
(19)
028461
- 4 -
(19)
|
