[RU]

1. Соединение формулы в которой R ₁ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкенил или (C ₂ -C ₅ )алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным или замещен двумя или более атомами галогена; R ₂ означает Н или галоген; R ₃ представляет собой тиенил, фуранил или фенил, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и (C ₁ -C ₃ )галоидалкилов; R ₄ означает Н или галоген; R ₅ представляет собой Н или галоген.

2. Соединение по п.1, в котором R ₁ означает (C ₁ -C ₄ )алкил, замещенный фтором.

3. Соединение по п.1, в котором R ₂ представляет собой Cl.

4. Соединение по п.1, в котором R ₃ представляет собой ди- или тригалоидзамещенный фенил.

5. Соединение по п.4, в котором галоген означает хлор, бром или фтор.

6. Соединение по п.1, в котором R ₄ представляет собой хлор.

7. Соединение по п.1, в котором R ₅ означает водород.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 130).

9. Соединение, представляющее собой 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропилбензимидазол (№ 140).

10. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазолом (№ 247).

11. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 258).

12. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазолом (№ 260).

13. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 261).

14. Соединение, представляющее собой 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(гептафторпропил)-1H-1,3-бензодиазол (№ 273).

15. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.1, 8-13 или 14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.15, в которой соединение формулы (I) комбинируется с дополнительным активным средством.

17. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.

18. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.17, в которой указанный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.

19. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой соединение формулы (I) комбинируется с верапамилом.

20. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.1, 8-13 или 14 нуждающемуся в этом животному.

21. Способ по п.20, в котором гельминтами являются трематоды.

22. Способ по п.21, в котором гельминтами являются Fasciola hepatica.

23. Соединение формулы в которой R ₆ означает Н; R ₇ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкенил, (C ₂ -C ₅ )алкинил или тиофенил, где тиофенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (C ₁ -C ₃ )алкилов; R ₈ означает Н или галоген; R ₉ представляет собой Н.

24. Соединение по п.23, в котором R ₈ является хлором или фтором.

25. Соединение по п.23, которое представляет собой 6-хлор-5-гексил-2-метилтиобензимидазол (№ 24).

26. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по п.23 или 25 и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.26, в которой композиция формулы (II) комбинируется с дополнительным активным средством.

28. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.

29. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.28, в которой указанный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.

30. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой композиция формулы (II) комбинируется с верапамилом.

31. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по п.23 или 25 нуждающемуся в этом животному.

32. Способ по п.31, в котором гельминтами являются трематоды.

33. Способ по п.32, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.

34. Соединение формулы в которой R ₁₀ представляет собой Н; R ₁₁ означает (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкенил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, тетралинокси, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил или арильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, фенилокси, нафтилокси, фенилтио, фенилсульфинила и фенилсульфонила; где (C ₃ -C ₆ )циклоалкил может быть замещен (C ₁ -C ₆ )алкилом, а арильный заместитель может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (C ₁ -C ₆ )алкила, галогена, (C ₁ -C ₃ )галоидалкила или (C ₁ -C ₃ )галоидалкокси; R ₁₂ означает Н или галоген; R ₁₃ представляет собой Н.

35. Соединение по п.34, в котором R ₁₁ представляет собой феноксигруппу, замещенную одним или несколькими атомами галогена.

36. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 49).

37. Соединение по п.34, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол (№ 102).

38. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 103).

39. Соединение по п.34, которое представляет собой 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-трифторметилтиобензимидазол (№ 108).

40. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.34, 36-38 или 39 и фармацевтически приемлемый носитель.

41. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.40, в которой композиция формулы (III) комбинируется с дополнительным активным средством.

42. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.

43. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.42, в которой указанный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.

44. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой композиция формулы (III) комбинируется с верапамилом.

45. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.34, 36-38 или 39 нуждающемуся в этом животному.

46. Способ по п.45, в котором гельминтами являются трематоды.

47. Способ по п.46, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.

48. Соединение формулы в которой R ₆ означает Н; R ₇ представляет собой 2,3-дихлортиофенил; R ₈ означает Н, фтор или хлор; R ₉ представляет собой Н.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы в которой R ₁ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкенил или (C ₂ -C ₅ )алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным или замещен двумя или более атомами галогена; R ₂ означает Н или галоген; R ₃ представляет собой тиенил, фуранил или фенил, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и (C ₁ -C ₃ )галоидалкилов; R ₄ означает Н или галоген; R ₅ представляет собой Н или галоген.

2. Соединение по п.1, в котором R ₁ означает (C ₁ -C ₄ )алкил, замещенный фтором.

3. Соединение по п.1, в котором R ₂ представляет собой Cl.

4. Соединение по п.1, в котором R ₃ представляет собой ди- или тригалоидзамещенный фенил.

5. Соединение по п.4, в котором галоген означает хлор, бром или фтор.

6. Соединение по п.1, в котором R ₄ представляет собой хлор.

7. Соединение по п.1, в котором R ₅ означает водород.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 130).

9. Соединение, представляющее собой 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропилбензимидазол (№ 140).

10. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазолом (№ 247).

11. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 258).

12. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазолом (№ 260).

13. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 261).

14. Соединение, представляющее собой 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(гептафторпропил)-1H-1,3-бензодиазол (№ 273).

15. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.1, 8-13 или 14 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.15, в которой соединение формулы (I) комбинируется с дополнительным активным средством.

17. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.

18. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.17, в которой указанный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.

19. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой соединение формулы (I) комбинируется с верапамилом.

20. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.1, 8-13 или 14 нуждающемуся в этом животному.

21. Способ по п.20, в котором гельминтами являются трематоды.

22. Способ по п.21, в котором гельминтами являются Fasciola hepatica.

23. Соединение формулы в которой R ₆ означает Н; R ₇ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкенил, (C ₂ -C ₅ )алкинил или тиофенил, где тиофенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (C ₁ -C ₃ )алкилов; R ₈ означает Н или галоген; R ₉ представляет собой Н.

24. Соединение по п.23, в котором R ₈ является хлором или фтором.

25. Соединение по п.23, которое представляет собой 6-хлор-5-гексил-2-метилтиобензимидазол (№ 24).

26. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по п.23 или 25 и фармацевтически приемлемый носитель.

27. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.26, в которой композиция формулы (II) комбинируется с дополнительным активным средством.

28. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.

29. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.28, в которой указанный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.

30. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой композиция формулы (II) комбинируется с верапамилом.

31. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по п.23 или 25 нуждающемуся в этом животному.

32. Способ по п.31, в котором гельминтами являются трематоды.

33. Способ по п.32, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.

34. Соединение формулы в которой R ₁₀ представляет собой Н; R ₁₁ означает (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₅ )алкенил, (C ₂ -C ₅ )алкинил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, тетралинокси, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил или арильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, фенилокси, нафтилокси, фенилтио, фенилсульфинила и фенилсульфонила; где (C ₃ -C ₆ )циклоалкил может быть замещен (C ₁ -C ₆ )алкилом, а арильный заместитель может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (C ₁ -C ₆ )алкила, галогена, (C ₁ -C ₃ )галоидалкила или (C ₁ -C ₃ )галоидалкокси; R ₁₂ означает Н или галоген; R ₁₃ представляет собой Н.

35. Соединение по п.34, в котором R ₁₁ представляет собой феноксигруппу, замещенную одним или несколькими атомами галогена.

36. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 49).

37. Соединение по п.34, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол (№ 102).

38. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 103).

39. Соединение по п.34, которое представляет собой 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-трифторметилтиобензимидазол (№ 108).

40. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.34, 36-38 или 39 и фармацевтически приемлемый носитель.

41. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.40, в которой композиция формулы (III) комбинируется с дополнительным активным средством.

42. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.

43. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.42, в которой указанный макроциклический лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эприномектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.

44. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой композиция формулы (III) комбинируется с верапамилом.

45. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.34, 36-38 или 39 нуждающемуся в этом животному.

46. Способ по п.45, в котором гельминтами являются трематоды.

47. Способ по п.46, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.

48. Соединение формулы в которой R ₆ означает Н; R ₇ представляет собой 2,3-дихлортиофенил; R ₈ означает Н, фтор или хлор; R ₉ представляет собой Н.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
028430 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.11.30
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 235/10 (2006.01) C07D 235/18 (2006.01) C07D 235/28 (2006.01) A01N 43/52 (2006.01) A61K31/4184 (2006.01)
(54) ПАРАЗИТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
(31) (32)
61/635,961
2012.04.20
(33) US
(43) 2015.04.30
(86) PCT/US2013/037193
(87) WO 2013/158894 2013.10.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕРИАЛ, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Менг Чарльз К. (US)
(74) Представитель:
Фелицына С.Б. (RU)
(56) DE-A1-2815621
CHOMICZ, LIDIA ET AL.: "Anti-Pentatrichomonas hominis activity of newly synthesized benzimidazole derivatives -in vitro studies", ACTA PARASITOLOGICA, 54(2), 165-171 CODEN: ACTPEO; ISSN: 1230-2821, 2009, XP009170028, see the tetrabromobenzimidazole derivaties on p. 167 with R1 and R2
DIAZ-CHIGUER, DYLAN L. ET AL.: "In vitro and in vivo trypanocidal activity of some benzimidazole derivatives against two strains of Trypanosoma cruzi", ACTA TROPICA, 122(1), 108-112 CODEN: ACTRAQ; ISSN: 0001-706X, 2012, XP009170026, see compound 4 in table 1
PEREZ-VILLANUEVA, JAIME ET AL.: "Structure-activity relationships of benzimidazole derivatives as antiparasitic agents: Dual activity-difference (DAD) maps", MEDCHEMCOMM, 2(1), 44-49 CODEN: MCCEAY; ISSN: 2040-2503, 2011, XP009170027, see the 6-chloro, the 4,5,6,7-tetrabromo and the 5,6-dibromo-2-trifluoromethyl deivatives and the 5,6-dibromo and the 4,5,6,7-tetrabromo-2-pentafluoroethyl derivatives
PEREZ-VILLANUEVA, JAIME ET AL.: "Towards a systematic characterization of the antiprotozoal activity landscape of benzimidazole derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL
CHEMISTRY, 18(21), 7380-7391 CODEN: BMECEP; ISSN: 0968-0896, 2010, XP027415393, see compounds 1 to 5, 8 to 10 and and 12 in table on p. 7381 US-A-3749789
KAZIMIERCZUK, Z. ET AL.: "Synthesis and antimycobacterial activity of 2-substituted halogenobenzimidazoles", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 40(2), 203-208 CODEN: EJMCA5; ISSN: 0223-5234, 2005, XP027857753, see compounds 2a to 2j and 3a to 3d in fig. 1 on p. 204
JP-A-1135773
HERNANDEZ-LUIS, FRANCISCO ET AL.: "Synthesis and biological activity of 2-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole derivatives against some protozoa and Trichinella spiralis", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 45(7), 3135-3141 CODEN: EJMCA5; ISSN: 0223-5234, 2010, XP027050440, see compounds 1a, 1d, 1e and 1f and their activiy against trichinella spiralis
NAVARRETE-VAZQUEZ, G. ET AL.: "Synthesis and antiparasitic activity of 2-(trifluoromethyl)benzimidazole derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 11(2), 187-190 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2001, XP004314844, see compounds 16 to 18 in table 1 on p. 188 and antihelminthic activity
DE-A1-2016622
DE-A1-2502116
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HERNANDEZ-LUIS, FRANCISCO ET AL.: "Synthesis and biological activity of 2-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole derivatives against some protozoa and Trichinella spiralis", XP027050440, retrieved from STN Database accession no. 2010:619036, see compounds 1a, 1d, 1e and 1h in table 1 on p. 3136
ROJAS-AGUIRRE, YARELI ET AL.: "Studies on 6-
chloro-5-(1-naphthyloxy)-2-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole/ 2-hydroxypropyl-.beta.-cyclodextrin association: Characterization, molecular modeling studies, and in vivo", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, 19(2), 789-797 CODEN: BMECEP; ISSN: 0968-0896, 2011, XP009170199, see compound (a) on p. 789 and its antihelmintic activity
(57) Изобретение относится к оральным, топическим или инъекционным композициям для борьбы с печеночной двуусткой у млекопитающих, включающим по меньшей мере одно активное соединение - производное бензимидазола формул (I), (II) или (III). Кроме того, в изобретении описан усовершенствованный способ уничтожения и подавления инфекционных паразитарных заболеваний и заражений, вызванных печеночной двуусткой, у млекопитающих, включающий введение композиций по изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему.
Для настоящего изобретения испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/635961, поданной 20 апреля 2012 г.
Область техники, к которой относится изобретение В настоящем изобретении описаны оральные, топические или инъекционные ветеринарные композиции, включающие производные бензимидазола в качестве активных соединений, для подавления печеночной двуустки у млекопитающих. В изобретении описываются соединения и композиции против печеночной двуустки и способы лечения поражений и заражений паразитами у млекопитающих.
Уровень техники
Животные, такие как млекопитающие (в том числе люди), часто восприимчивы к инфекционным паразитным заболеваниям и заражению паразитами. Эти паразиты могут быть наружными паразитами, такими как насекомые, и внутренними паразитами, такими как филярии и другие черви. Продуктивные животные, такие как коровы, свиньи, овцы и козы, могут быть заражены одним или несколькими видами трематод. Особенное значение для настоящего изобретения имеет Fasciola hepatica (т.е. печеночная двуустка или F. hepatica).
Печеночная двуустка является серьезной проблемой, поскольку она оказывает вредное воздействие на здоровье животных или людей и может нанести существенный экономический урон в популяции поголовья домашнего скота. Согласно оценкам, F. hepatica представляет риск по меньшей мере для 250 млн овец и 350 млн голов крупного рогатого скота во всем мире. Более того, домашние животные, отличающиеся от овец и коров, могут служить переносчиками заболевания. Печеночная двуустка может вызывать неблагоприятную реакцию печени, вторичные инфекции, уменьшение производства молока и мяса, проблемы абортирования и проблемы с плодовитостью.
За последнее столетие были разработаны несколько типов средств для контроля печеночной двуустки. Во-первых, в 1920-х жвачным животным вводили галоидированные углеводороды (например, CCl4; четыреххлористый углерод). Галоидированные углеводороды имели ограниченную полезность и больше не используются, главным образом, из-за их побочных эффектов и меняющейся эффективности. Во-вторых, в конце 1950-х животным вводили галоидированные фенолы (например, гексахлорофен и битионолсульфоксид), а затем аналогичные галоидированные салициланилиды (например, оксиклозанид, бромоксанид). В-четвертых, было обнаружено, что бензимидазольные карбаматы (например, албендазол, люксабепдазол) имеют широкий спектр антигельминтной активности в отношении нематод и зрелых F. hepatica. Другой бензимидазол - хлорированные метилтиобензимидазольные производные триклабенда-зола - имели значительный успех против F. hepatica. В-пятых, появившиеся в 1960-х бисанилиновые соединения плохо переносились из-за токсичных побочных эффектов. Наконец, в 1970-х были исследованы бензолсульфонамиды (например, клорзулон). В значительной степени модифицированные примеры этого класса демонстрируют высокую эффективность против зрелых и незрелых особей F. hepatica. Из этих шести классов антигельминтных средств, класс бензимидазолов, вероятно, наиболее широко используется в связи с его высокой эффективностью.
Бензимидазольные антигельминтные средства широко применяются для борьбы с глистами - внутренними паразитами. В патенте США № 4197307 раскрыты 6-фенилзамещенные бензимидазолы, эффективные при борьбе с трематодами. В указанном патенте раскрыто замещение при атоме серы в положении 2 имидазольного кольца, а также замещенные арилокси- или тиоарильные группы в положении 6 бензольного кольца.
В патенте США № 4205077 раскрыты бензимидазол-сульфиды в качестве антигельминтных средств. Хотя там заявлена такая же базовая 6-фенилзамещенная структура, что и в патенте '307, патент '077 отличается тем, что атом серы в положении 2 имидазольного кольца является незамещенным и доступен для образования димера, соединенного дисульфидной связью.
В патенте США № 4336262 описан поливаемый антигельминтный агент, который сильно замещен в положении 7 бензимидазольного кольца. В частности, замещение представляет собой сульфамоильный фрагмент, в то время как положения 5 и 6 являются минимально замещенными.
В патенте США № 4468390 раскрыта антигельминтная композиция, которая является смесью мак-
ролидного антибиотика и одного соединения из бензимидазолов, салициламидов или изохинолинов. Бен-
зимидазольные соединения, описанные в этом патенте как подходящие для использования, представляют
собой 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол, 5-бутил-2-(метоксикарбониламино)бензимидазол, 5-
пропокси-2-(метоксикарбониламино)бензимидазол, 5-этокси-2-этоксикарбониламинобензимидазол, 5-
пропилтио-2-(метоксикарбониламино)бензимидазол, 5-фенилтио-2-(метоксикарбониламино)-
бензимидазол, 5-фенилсульфинил-2-(метоксикарбониламино)бензимидазол, 5-(2,4-дихлорфенокси)-6-
хлор-2-метилтиобензимидазол, 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтиобензимидазол, 2-(4-
тиазолил)бензимидазол и 5-изопропоксикарбониламино-2-(4-тиазолил)бензимидазол, однако данные приведены только для альбендазола (т.е. 5-пропилтио-2-метоксикарбониламинобензимидазола).
В настоящее время триклабендазол является препаратом выбора против зрелой и незрелой печеночной двуустки. Однако неудивительно, что появляются сообщения об увеличении резистентности паразитов. Например, Mottier и др. сообщают, что популяция резистентных F. hepatica (Sligo) может использовать измененный механизм притока/оттока, чтобы селективно снизить количество триклабендазо
ла и триклабендазол-сульфоксида, но не альбендазола. См. Mottier и др., J. Parasitol, 92(6), 2006, с. 13551360. McConville и др. сообщают, что ювенильные особи F. hepatica, стойкие к триклабендазолу, в некоторой степени восприимчивы к альфа-соединению (т.е. 5-хлор-2-метилтио-6-(1-нафтилокси)-1Н-бензимидазолу) через тубулин-независимый механизм. См. McConville и др., Parasitol. Res. (2007) 100:365-377. Кроме того, Keiser и др. сообщают об испытании артеметера и OZ78 на F. hepatica, стойких к триклабендазолу, хотя при высоких концентрациях. Краткий обзор о резистентности к триклабендазолу см. в статье Brennan и др., Experimental and Molecular Pathology, 82 (2007), с. 104-109.
В связи с резистентностью к триклабендазолу и отсутствием эффективных заменителей в данной области техники возникает настоятельная необходимость в альтернативных средствах, которые имеют незначительные побочные эффекты и не отравляют животных, используемых в качестве источника пищи. Кроме того, оптимальные композиции должен быть эффективными, действовать быстро и обладать большой продолжительностью фармакологической активности, а также быть безопасными для животных-реципиентов и людей - владельцев животных.
Включение сведений посредством ссылки
Все упомянутые выше заявки и все документы, процитированные в них или в ходе их рассмотрения ("процитированные в заявке документы"), а также все документы, процитированные или указанные в процитированных в заявке документах, и все документы, процитированные или указанные в настоящем описании ("процитированные в настоящем описании документы"), и все документы, процитированные или указанные в процитированных в настоящем описании документах, вместе с любыми инструкциями производителя, описаниями, техническими условиями на продукт, и технологическими картами для любого продукта, упомянутого в настоящем описании или в любом документе, включенном в описание посредством ссылки, таким образом, включены в настоящее описание посредством ссылки, и могут быть использованы при осуществлении изобретения.
Цитирование какого-либо документа или указание на какой-либо документ в настоящем описании не является допущением того, что указанный документ был доступен как уровень для настоящего изобретения.
Краткое изложение сути изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям для лечения заражения гельминтами и включает использование эффективного в отношении гельминтов количества бензимидазольных соединений формулы (I), формулы (II), или формулы (III), описанных в настоящем изобретении, а также относится к их применению для контроля паразитов у млекопитающих, включая людей. Согласно настоящему изобретению обнаружено, что эти соединения демонстрируют неожиданную эффективность и быстродействие.
Настоящее изобретение охватывает применение или ветеринарное применение оральных, топических или инъекционных бензимидазольных композиций, включающих эффективное в отношении гельминтов количество бензимидазольных соединений формулы (I), формулы (II), или формулы (III), для лечения или профилактики инфекционных заболеваний, вызванных трематодами, а также заражения паразитами животных (диких или домашних), в том числе домашнего скота и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, овцы, козы, свиньи и крупный рогатый скот, с целью избавления указанных реципиентов от печеночной двуустки, встречающейся у таких животных. Эта композиция может также подходить для людей.
Кроме того, настоящее изобретение описывает способы лечения заражения глистами, включающие введение нуждающемуся в этом животному эффективного в отношении гельминтов количества соединения (соединений) формулы (I), формулы (II) или формулы (III). Неожиданно было установлено, что композиции и рецептуры, описанные в настоящем изобретении, демонстрируют превосходную эффективность против F. hepatica, по сравнению с композициями, известными из уровня техники.
В настоящем изобретении были сделаны специальные усилия, чтобы не охватить никаких ранее известных продуктов, способов получения продуктов или способов применения продуктов, так что заявитель сохраняет за собой право отказаться от прав на любой ранее описанный продукт, процесс или способ и настоящим объявляет о таком отказе. Кроме того, отмечается, что авторы изобретения не намеревались включать в объем изобретения любые продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов, которые не соответствуют требованиям письменного раскрытия с полнотой, достаточной для осуществления, предъявляемым Ведомством по Патентам и Товарным Знакам США (35 U.S.C 112, первый параграф) или Европейским Патентным Ведомством (Статья 83 ЕРС), так что заявители сохраняют за собой право отказаться от права на любой ранее описанный продукт, способ получения продукта или способ применения продукта и настоящим объявляют о таком отказе. Настоящее изобретение и его варианты осуществления раскрыты в нижеследующем подробном описании изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании и в формуле изобретения такие выражения, как "включает", "включенный", "включающий" и т.п., могут иметь смысл, приписываемый им патентным законодательством США; например, они могут означать "включает", "включенный", "включая" и т.п. Такие выражения, как "состоящий по существу из" и "состоит по существу из" имеют смысл, приписываемый им патентным законодательством США, и являются "открытого" перечня, допуская присутствие элементов, которые явным образом не перечислены, при условии, что их присутствие не затрагивает основных или новых признаков изобретения, но исключая при этом варианты осуществления, известные из уровня техники.
Кроме того, отмечается, что в настоящем описании и формуле изобретения и/или в ее пунктах соединения по изобретению, как явно подразумевается, включают все стереоизомеры и их кристаллические формы (которые включают гидратные формы, полиморфные формы и аморфные формы, включая до 15% по массе кристаллической структуры).
Определения
Используемые в настоящем изобретении термины имеют обычные для уровня техники значения, если в описании не указано иное. Органические фрагменты, упомянутые в определениях переменных формулы (I), являются, подобно термину галоген, обобщенными терминами для индивидуальных представителей отдельных членов группы. Приставка Cn-Cm в каждом случае указывает на возможное число атомов углерода в группе.
Термин "животное" в настоящем изобретении включает всех млекопитающих, а также включает всех позвоночных животных. Животные включают (но не ограничиваются указанным) кошек, собак, крупный рогатый скот, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Кроме того, данный термин включает отдельных животных на всех стадиях развития, в том числе стадии зародыша и плода. В некоторых вариантах осуществления термин животное может относиться к человеку.
Термин "алкил" относится к насыщенным линейным, разветвленным, циклическим, первичным, вторичным или третичным углеводородным группам, в том числе тем, которые имеют от 1 до 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы могут включать C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 или C1-C4 алкильные группы. Примеры Q-Qo-алкила включают (но не ограничиваются указанным) метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. Q-Ci-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Циклические алкильные группы или "циклоалкилы", которые охватываются термином "алкил", включают те, которые имеют от 3 до 10 атомов углерода в единственном кольце или в нескольких конденсированных кольцах. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы включают C4-C7 или C3-C4 циклические алкильные группы. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.
Описанные в настоящем изобретении алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоида, га-лоидалкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламина, амидо, арила-мино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфони-ла, сульфанила, сульфинила, сульфамоила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфи-на, тиоэфира (сложного), тиоэфира (простого), галогенида кислоты, ангидрида, оксима, гидразина, кар-бамата, фосфониевой кислоты, фосфата, фосфоната, или любых других подходящих функциональных групп, которые не ингибируют биологическую активность соединений по изобретению, будь незащищенными, или защищенными по мере необходимости, как известно специалистам в данной области техники, например как рекомендуется в книге Greene и др., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3е издание, 1999 (включена в описание посредством ссылки).
Термины, которые включают слово "алкил", такие как "алкилциклоалкил", "циклоалкилалкил", "ал-киламино" или "диалкиламино", следует понимать как включающие указанные выше алкильные группы, связанные с другими функциональными группами, причем вся группа связана с описываемым соединением через последнюю из перечисленных групп, как понятно специалистам в данной области техники.
Термин "алкенил" относится к линейным, а также разветвленным углеродным цепям, в которых имеется по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь. В некоторых вариантах осуществления алкенильные группы могут включать C2-C20 алкенильные группы. В других вариантах осуществления термин алкенил включает C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C4 алкенильные группы. В одном варианте осуществления алкенила количество двойных связей составляет 1-3. В другом варианте алкенила число двойных связей составляет одну или две. Также возможны другие диапазоны числа углерод-углеродных двойных связей и числа атомов углерода, в зависимости от положения алкенильного фраг
мента в молекуле. Группы "C^Qo-алкенила" могут содержать больше одной двойной связь в цепи. Примеры включают (но не ограничиваются указанным) этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-
2- пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-
3- бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.
Термин "алкинил" относится к линейным, а также разветвленным углеродным цепям, в которых имеется по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь. В одном варианте осуществления ал-кинила число тройных связей составляет 1-3; в другом варианте алкинила число тройных связей составляет одну или две. В некоторых вариантах осуществления алкинильные группы включают C2-C20 алки-нильные группы. В других вариантах осуществления алкинильные группы могут включать C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C4 алкинильные группы. Также возможны другие диапазоны числа углерод-углеродных тройных связей и числа атомов углерода, в зависимости от положения алкинильного фрагмента в молекуле. Например, используемый в изобретении термин "С2-С10-алкинил" относится к линейным или разветвленным ненасыщенным углеводородным группам, имеющим от 2 до 10 атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну тройную связь, таким как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.
Термин "галоидалкил" относится к алкильной группе, которая определена выше и которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Например, Q-Ci-галоидалкил включает (но не ограничивается указанным) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, триф-торметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин "галоидалкенил" относится к алкенильной группе, которая определена выше и которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
Термин "галоидалкинил" относится к алкинильной группе, которая определена выше и которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
Термин "алкокси" относится к группе алкил-О-, где алкил является таким, как определено выше. Аналогичным образом, термины "алкенилокси", "алкинилокси", "галоидалкокси", "галоидалкенилокси", "галоидалкинилокси", "циклоалкокси", "циклоалкенилокси", "галоидциклоалкокси" и "галоидциклоалке-нилокси" относятся к группам алкенил-О, алкинил-О-, галоидалкил-О-, галоидалкенил-О-, галоидалки-нил-О-, циклоалкил-О-, циклоалкенил-О-, галоидциклоалкил-О- и галоидциклоалкенил-О-, соответственно, в которых алкенил, алкинил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, циклоалкил, циклоал-кенил, галоидциклоалкил и галоидциклоалкенил являются такими, как определено выше. Примеры C1-C6-алкокси включают (но не ограничиваются указанным) метокси, этокси, С2Н5-СН2О-, (СН3)2СНО-, н-бутокси, С2Н5-СН(СН3)О-, (СН3)2СН-СН2О-; (СН3)3СО-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п.
Термин "алкилтио" относится к группе алкил-S-, где алкил является таким, как определено выше. Аналогичным образом, термины "галоидалкилтио", "циклоалкилтио" и т.п., относятся к группам галои-далкил-S- и циклоалкил-S-, где галоидалкил и циклоалкил являются такими, как определено выше.
Термин "алкилсульфинил" относится к группе алкил^(О)-, где алкил является таким, как определено выше. Аналогичным образом, термин "галоидалкилсульфинил" относится к группе галои-далкил^(О)-, где галоидалкил является таким, как определено выше.
Термин "алкилсульфонил" относится к группе алкил^(О)2-, где алкил является таким, как определено выше. Аналогичным образом, термин "галоидалкилсульфонил" относится к группе галоидалкил-S^)2-, где галоидалкил является таким, как определено выше.
Термины "алкиламино" и "диалкиламино" относятся к группам алкил-NH- и (алкил)^-, где алкил является таким, как определено выше. Аналогичным образом, термин "галоидалкиламино" относится к группе галоидалкил-NH-, где галоидалкил является таким, как определено выше.
Термины "алкилкарбонил", "алкоксикарбонил", "алкиламинокарбонил" и "диалкиламинокарбонил" относятся к группам алкил-С(О)-, алкокси-С(О)-, алкиламино-С(О)- и диалкиламино-С(О)-, где алкил, алкокси, алкиламино и диалкиламино являются такими, как определено выше. Аналогичным образом, термины "галоидалкилкарбонил", "галоидалкоксикарбонил", "галоидалкиламинокарбонил" и "дигалои-далкиламинокарбонил" относятся к группам галоидалкил-С(О)-, галоидалкокси-С(О)-, галоидалкилами-но-С(О)- и дигалоидалкиламино-С(О)-, где галоидалкил, галоидалкокси, галоидалкиламино и дигалои-далкиламино являются такими, как определено выше.
Термин "арил" относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода и единственное кольцо или множество конденсированных колец. В некоторых вариантах осуществления арильные группы включают C6-C10 арильные группы. Арильные группы включают (но не ограничиваются указанным) фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкила, алкенила, ал-кинила, циклоалкила, циклоалкенила, галоидалкила, галоидалкенила, галоидалкинила, галоидциклоалки-ла, галоидциклоалкенила, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоидалкокси, галоидалкенилокси, га-лоидалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоидциклоалкокси, галоидциклоалкенилокси, алкилтио, галоидалкилтио, циклоалкилтио, галоидциклоалкилтио, алкилсульфинила, алкенилсульфини-ла, алкинил-сульфинила, галоидалкилсульфинила, галоидалкенилсульфинила, галоидалкинилсульфини-ла, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, галоидалкил-сульфонила, галоидалке-нилсульфонила, галоидалкинилсульфонила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или триалкилсилила.
Термин "аралкил" относится к арильной группе, которая связана с основным соединением через двухвалентный алкиленовый мостик, (-СН2-)П, где n составляет 1-12 и "арил" является таким, как определено выше.
"Гетероарил" относится к одновалентной ароматической группе, имеющей от 1 до 15 атомов углерода, например от 1 до 10 атомов углерода, содержащей один или несколько гетероатомов кислорода, азота и серы в кольце, например от 1 до 4 гетероатомов или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены. Указанные гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридильное или фурильное) или множество конденсированных колец, при условии, что место присоединения приходится на атом гетероарильного кольца. Гетероарилы могут включать пи-ридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохиноли-нил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изокса-золил, изотиазолил, пиразолил бензофуранил и бензотиофенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, как описано выше для арила.
Термины "гетероциклический радикал", "гетероциклический" или "гетероцикло" относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например 3-7-членным моноциклическим или 4-7-членным моноциклическим; 7-11-членным бициклическим, или 10-15-членным трицикли-ческим кольцевым системам, в которых имеется один или несколько гетероатомов кислорода, серы или азота в кольце, например от 1 до 4 или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, причем гетероатомы азота необязательно могут быть подвергнуты кватернизации. Гетероциклическая группа может присоединяться к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы, и могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими фрагментами, как описано выше для арильных групп.
Иллюстративные моноциклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются указанным) пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиа-диазолидинил, изотиазолил, изотиадиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пипе-ридинил пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, мор-фолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-сульфоксид, тиоморфолинил-сульфон, 1,3-диоксолан и тетра-гидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил и т.п.
Иллюстративные бициклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются указанным) индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хиноли-нил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофу-рил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фу-ропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ъ]пиридинил] или фуро[2,3-Ъ]пиридинил), ди
гидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохиноли-нил и т.п.
Иллюстративные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
Термин "галоген" означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Выражение "галоид" (например, которое встречается в термине галоидалкил) относится ко всем степеням замещения, от единственного замещения до пергалоидного замещения (например, которое для случая метила можно проиллюстрировать как хлорметил (-CH2Cl), дихлорметил (-CHCl2) и трихлорметил (-CCl3)).
Стереоизомеры и полиморфные формы
Специалистам в данной области техники будет понятно, что определенные соединения в композициях по изобретению могут находиться и могут быть выделены в виде оптически активных и рацемических форм. Соединения, имеющие один или несколько хиральных центров, в том числе при атоме серы, могут присутствовать в виде единственных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей энан-тиомеров и/или диастереомеров. Например, из уровня техники хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут находиться в виде единственных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения в композициях по изобретению могут включать один или несколько хиральных центров, что теоретически приводит к некоторому числу возможных оптически активных изомеров. Когда соединения в композициях по изобретению включают "n" хиральных центров, соединения могут содержать до 2n оптических изомеров. Настоящее изобретение включает в себя конкретные энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений по изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящем документе. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацемических форм с использованием методик селективной кристаллизации, путем синтеза из оптически активных предшественников, путем хирального синтеза, с помощью хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы или путем ферментативного разделения.
Соединения в композициях по настоящему изобретению также могут находиться в различных формах твердого вещества, таких как различные кристаллические формы, или в виде аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение включает в себя различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по изобретению.
Кроме того, соединения в композициях по изобретению могут находиться в виде гидратов или сольватов, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя связано с молекулой в кристаллическом состоянии. Композиции изобретения могут включать гидраты и сольваты активных соединений.
Соли
Кроме того, в объем настоящего изобретения, по задумке авторов изобретения, подпадают соли кислот или оснований и соединений по изобретению, когда это применимо.
Термин "кислота" включает в себя фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как гидрогалоидные кислоты, такие как бромоводородная кислота и хлороводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Органические кислоты включают все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. В одном варианте осуществления кислоты являются линейным или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными C1-C20 алифатическими карбоновыми кислотами, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильной группой, или C6-C12 ароматическими карбоновыми кислотами. Примерами указанных кислот являются карбоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, а-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоно-вая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, имеющие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстеариновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.
Термин "основание" включает в себя фармацевтически приемлемые неорганические или органические основания, в том числе гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Соли, образуемые такими основаниями включают, например, соли щелочного металла и щелочноземельного металла, включая (но без ограничения указанным) соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Соли, образуемые органическими основаниями, включают обычные соли углеводородных и гетероциклических аминов, которые включают, например, аммонийные соли (NH4+), соли ал-кил- и диалкиламмония, и соли циклических аминов, таких как соли морфолина и пиперидина.
Термин "производное" относится к соединению, полученному из другого вещества или соединения или близкородственного такому другому веществу или соединению. Производное рассматривается как химическое соединение, которое может быть получено из другого химического соединения схожей структуры в одну или несколько стадий.
В одном варианте осуществления изобретение описывает новые оральные, топические или инъекционные ветеринарные соединения, соответствующие формуле (I) ниже
в которой R1 представляет собой (Q-Q^raui, (C2-C5)алкенил или (^-C^mmam, каждый из которых независимо может быть незамещенным или замещенным двумя или более атомами галогена; R2 означает Н или галоген;
R3 представляет собой тиенил, фуранил или фенил, где фенил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, (C1 -О^галоидалкилами; R4 означает Н или галоген; R5 означает Н или галоген.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) определяет R1 как (C1-C4)алкил, замещенный фтором. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) определяет R2 как хлор.
В другом варианте осуществления R3 в соединении формулы (I) представляет собой ди- или трига-лоидзамещенный фенил.
В другом варианте осуществления R4 в соединении формулы (I) представляет собой хлор. В другом варианте осуществления R5 в соединении формулы (I) представляет собой водород.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) является 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропилбензимидазолом. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) является 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазолом. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) означает 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол.
В другом аспекте изобретения описывается композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединений формулы (I), определенных выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления композиция, включающая соединение формулы (I), комбинируется с макроциклическим лактоном. В одном варианте осуществления макроциклическим лактоном является авермектин. В другом варианте осуществления макроциклическим лактоном является ивермек-тин.
В еще одном варианте осуществления композиция, включающая соединение формулы (I), комбинируется с верапамилом. Верапамил и макроциклические лактоны, такие как авермектины, могут обеспечить синергетический эффект в комбинации с соединениями формулы (I), с целью уничтожения печеночной двуустки, резистентной к триклабендазолу. Полагают, что синергетический эффект возникает, благодаря ингибированию Р-гликопротеинового переносчика лекарственных препаратов под действием верапамила или авермектина.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества определенных выше соединений нуждающемуся в этом животному. Гельминты могут быть, например, трематодами, и более конкретно могут представлять собой F. hepatica.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает новые оральные, топические или инъекционные ветеринарные соединения, соответствующие формуле (II) ниже
может быть замещен одним или несколькими (Cl-Cз)алкилами; R представляет собой Н или галоген; R9 означает Н.
В другом варианте осуществления R8 в соединении формулы (II) представляет собой хлор или фтор.
В одном варианте осуществления соединение формулы (II) представляет собой 6-хлор-5-(2,3-диметилфенокси)-2-метилтиобензимидазол. В другом варианте осуществления соединение формулы (II) означает 6-хлор-5-(2-бромфенокси)-2-метилтиобензимидазол. В другом варианте осуществления соединение формулы (II) является 6-хлор-5-гексил-2-метилтиобензимидазолом.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию для лечения заражения гельминтами, включающую эффективное в отношении гельминтов количество соединений формулы (II), указанной выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления композицию, включающую соединение формулы (II), комбинируют с макроциклическим лактоном. В одном варианте осуществления макроциклическим лактоном является авермектин. В другом варианте осуществления макроциклический лактон представляет собой
ивермектин.
В еще одном варианте осуществления композицию, включающую соединение формулы (II), комбинируют с верапамилом. Верапамил и макроциклические лактоны, такие как авермектины, могут обеспечить синергетический эффект в комбинации с соединениями формулы (II) с целью уничтожения печеночной двуустки, резистентной к триклабендазолу. Полагают, что синергетический эффект возникает, благодаря ингибированию Р-гликопротеинового переносчика лекарственных препаратов под действием верапамила или авермектина.
В еще одном аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединений формулы (II) нуждающемуся в этом животному. Гельминты могут быть, например, трематодами, и более конкретно могут представлять собой F. hepatica.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает новые оральные, топические или инъекционные ветеринарные соединения, соответствующие формуле (III) ниже
(III)
в которой R10 представляет собой Н;
Rn означает (Cl-C6)алкил, (C2-C3)алкенил, (C2-C3^cannui, (CI-Q^^KM, тетралинокси, (C3-C6)циклоалкил или арильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, бифенила, наф-тила, фенилокси, нафтилокси, фенилтио, фенилсульфинила и фенилсульфонила;
где (C3-C6^rnuK^coui может быть замещен (Cl-C6)алкилом, а арильный заместитель может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (Cl-C6)алкила, галогена, (Cl-C3)галоидалкила или (Cl-C3)галоидалкокси;
Ri2 означает Н или галоген;
Ri3 представляет собой Н.
В одном варианте осуществления арил в соединении формулы (III) представляет собой нафтил, би-фенил или фенил. В другом варианте осуществления Rj j в соединении формулы (III) представляет собой феноксигруппу, замещенную одним или несколькими атомами галогена.
В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазол. В другом варианте осуществления соединение формулы (III) является 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазолом. В другом варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (III) является 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-трифторметилтиобензимидазолом.
В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию для лечения заражения гельминтами, включающую эффективное в отношении гельминтов количество соединения формулы (III), указанной выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления композиция, включающая соединение формулы (III), комбинируется с макроциклическим лактоном. В одном варианте осуществления макроциклический лактон представляет собой авермектин. В другом варианте осуществления макроциклический лактон является ивер-
мектином.
В еще одном варианте осуществления композиция, включающая соединение формулы (III), объединяется с верапамилом. Верапамил и макроциклические лактоны, такие как авермектины, могут обеспе
чить синергетический эффект в комбинации с соединениями формулы (III), с целью уничтожения печеночной двуустки, резистентной к триклабендазолу. Полагают, что синергетический эффект возникает, благодаря ингибированию Р-гликопротеинового переносчика лекарственных препаратов под действием верапамила или авермектина.
В еще одном аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества указанного выше соединения формулы (III) нуждающемуся в этом животному. Гельминты могут быть, например, трематодами и более конкретно могут представлять собой F. hepatica.
Методика эксперимента и результаты.
Типичные соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) испытаны in vitro против F. hepat-ica следующим образом. Взрослых особей F. hepatica (трематода) отбирают из зараженной коровьей печени, полученной из местной скотобойни (Базель, Швейцария). Трематод быстро промывают 0,9% (вес/объем) раствором NaCl и помещают в 6- или 12-лунные планшеты (фирма Costar). Культуральная среда в каждой лунке содержит RPMI 1640 (ф. Gibco) при 37°С, в которую добавлены антибиотики (50 мкг/мл стрептомицина и 50 IU/мл пенициллина; Gibco) и 80 мкг/мл раствора хемина. Хеминовый раствор готовят следующим образом: 5 мг хемина растворяют в 1 мл 0,1 М водного раствора NaOH, и добавляют 3,95 мл фосфатно-солевого буферного раствора (рН 7,4) и 0,05 мл 1 М кислоты HCl, чтобы довести рН до 7,1-7,4 (Keiser и Morson, 2008). Культуры выдерживают при 37°С в атмосфере 5% CO2. Для регистрации преходящих эффектов испытуемых соединений in vitro, трех нематод культивируют в течение 72 ч в присутствии 50 или 100 мкг/мл каждого испытуемого соединения. В 24, 48 и 72 ч трематод исследуют, используя анатомический микроскоп. Для взрослых трематод используется шкала жизнеспособности, изменяющаяся от 4 (нормальные передвижения) до 1 (гибель; нет наблюдаемого с использованием микроскопа передвижения в течение 2 мин). Те испытуемые соединения, которые демонстрируют активность при концентрации 50 мкг/мл, дополнительно исследуют при более низких концентрациях (20, 10, 5 и 2,5 мкг/мл).
В табл. 1 составлен список типичных соединений формулы (I) по настоящему изобретению и их эффективность в концентрациях вне организма против F. hepatica. Все соединения испытывают in vitro на стадии взрослых особей F. hepatica, как описано выше. Каждая точка данных относится по меньшей мере к двум независимым экспериментам. Для табл. 1 R2 означает Н, R4 представляет собой Cl и R5 означает Н.
136
СН(СНз)2
137
СН(СНз)СН2СН3
138
СН2СН(СН3)2
139
С(СН3)з
140
C3F,
141
C4F9
150
CF3
151
CF3
174
CF3
0 0^
195
CF3
196
CF3
XX'-
199
CF3
203
CF3
CF3 Br
<100
220
CF3
-xx~
236
CF3
txx
237
CF3
245
CF3
JOT
247
CF3
248
CF3
249
CF3
254
CF3
255
CF3
256
CF3
258
CF3
259
CF3
260
CF3
261
CF3
262-100
C2F5
273
C3F7
CI ^^^^
274
C3F7
275
CF3
276
C2F5
<5
111
CF3
278
C2F5
<5
279
C3F,
<5
280
CF3
281
C2F5
282
C3F7
.IX
<2,5
283
CjF5
<2,5
284
C3F7
.ХУ'"
285
C2F5
286
CF3
287
C2F5
XX"
288
CjF7
XX"
289
C2F5
<2,5
290
C3F7
291
C3F7
295
CF3
<10
296
C2F5
<2,5
297
C3F,
301
CF3
<10
302
C2F5
<2,5
303
C3F7
304
CF3
"XX"
305
C2F5
"XX*
306
C3F7
307
CF3
<2,5
308
C2F5
<10
309
C3F7
В табл. 2 представлен список типичных соединений формулы (II) настоящего изобретения и их эффективность in vitro против F. hepatica. Все соединения испытывают in vitro на стадии взрослых особей F. hepatica, как описано выше. Каждая точка данных относится по меньшей мере к двум независимым экспериментам. В соединениях из табл. 2 в положении 2 бензимидазольного кольца имеется метилтио-группа, R означает Н и R9 представляет собой Н.
018
F-f-F
XT4
100
019
сн3
024
024-4
025
100
026
100
028
029
100
048
100
050
Н3С. уСН3
100
051
100
063
подлежит определению
064
подлежит определению
В табл. 3 представлен список типичных соединений формулы (III) по настоящему изобретению и их эффективность в in vitro против F. hepatica. Все соединения испытывают in vitro на стадии взрослых особей F. hepatica, как описано выше. Каждая точка данных относится по меньшей мере к двум независимым экспериментам. В соединениях из табл. 3 в положении 2 бензимидазольного кольца имеется триф-торметилтио-группа, Rio означает Н и Ri3 представляет собой Н.
084
подлежит определению
085
подлежит определению
086
CF3
подлежит определению
087
"хУ"
088
подлежит определению
089
подлежит определению
090
подлежит определению
091
подлежит определению
093
подлежит определению
094
подлежит определению
095
H подлежит определению
096
подлежит определению
099
подлежит определению
101
102
103
104
106
108
CH3
Некоторые соединения дополнительно испытывают против популяции F. hepatica, резистентной к триклабендазолу (изолят Oberon из Австралии). Соединения испытывают in vitro, как описано выше, однако для измерения эффекта соединений против трематод используется другая шкала. Показатель "3" означает высокую активность; передвигается все тело, как наблюдают с использованием микроскопа. Показатель "2" означает меньшую подвижность и активность, наблюдаемую под микроскопом. Показатель "1" означает, что наблюдается лишь незначительное движение головы или хвоста. Показатель "0" означает гибель. Соединение № 273 (структуру см. в табл. 1) обладает высокой степенью эффективности даже при дозе 10 мкг/мл, по сравнению с соединениями № 114, 130, 140 и дозой 50 мкг/мл раствора три-клабендазол-сульфоксида, используемой в качестве положительного контроля.
Кроме того, пять соединений были испытаны in vivo на самках крыс Wistar относительно необработанных контрольных животных. Крыс содержали в группах по 5 особей в клетках типа 4 Makrolon, при контролируемых условиях окружающей среды (температура 22°С; влажность 70%; цикл чередования света и темноты 12/12 ч) и со свободным доступом к воде и пище. Метацеркарии F. hepatica (исходный штамм Pacific Northwest) были закуплены на фирме Baldwin Aquatics (Monmouth, OR). Спустя одну неделю адаптации каждую крысу инфицировали с помощью ротового зонда приблизительно 25 метацерка-риями.
Для испытания каждого из пяти соединений использовали трех крыс, несущих взрослых F.hepatica (> 8 недель после инфицирования). Крысам давали единственную пероральную дозу 100 мг/кг каждого из испытуемых соединений 273, 274, 282, 290 и 303. В качестве контроля служили нелеченые крысы (n = 3). Дозирующие рецептуры содержали 300 мкл смеси Tween 80:этанол (1:1) и 2,7 мл воды. Через 1 неделю после дозирования животных умерщвляли и живых трематод извлекали из иссеченных желчных протоков.
Для соединений 303 и 273 наблюдается наибольшее уменьшение зараженности трематодами на 79,4 и 76,2% соответственно. Оба соединения 282 и 274 снижают зараженность трематодами больше чем на 60%. См. табл. 5.
Таблица 5
Лечение
Доза
Отношение исцеленных крыс к изученным крысам
Число живых трематод, 0 - среднее
Уменьшение зараженности трематодами, %
Контрольная партия 144
0/3
6,3
273
100 мг/кг
1/2
1,5
76,2
274
100 мг/кг
1/3
2,3
63,5
282
100 мг/кг
2/3
68,3
290
100мг/кг
1/3
3,3
47,6
303
100 мг/кг
1/3
1,3
79,4
Дополнительные ветеринарно/фармацевтические активные компоненты могут быть использованы наряду с композициями по изобретению для орального, топического или инъекционного применения. В некоторых вариантах осуществления дополнительные активные средства могут включать (но не ограничиваются указанным) акарициды, антигельминты, противопаразитарные средства и инсектициды. Про-тивопаразитарные средства могут включать эктопаразитицидные и эндопаразитицидные средства.
Ветеринарные фармацевтические средства, которые могут быть введены в композиции по изобретению, хорошо известны из уровня техники (см., например, справочники: Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5-е издание, ред. Donald С. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9-е издание, (January 2005)) и включают (но не ограничиваются указанным): акарбозу, ацепромазин малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусную кислоту, ацетогидроксамовую кислоту, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, альбендазол, альбутерол сульфат, альфентанил, аллопуринол, альпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновая кислота аминопентамид-гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитриптилин, амлодипин безилат, аммоний хлорид, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотерицин В дезоксихолат, амфотерицин В на основе липида, ампициллин, ампролиум, антациды (оральные), антивенин, апоморфион, апрамицин сульфат, аскорбиновая кислота, аспарагиназа, аспиринг, атенолол, атипамезол, атракуриум безилат, атропин сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанхол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицин сульфат, болденон ундециленат, бромиды, бромкриптин мезилат, буденозид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, буторфанол тартрат, каберголин, лососевый кальцитонин, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбе-нициллининданил натрия, карбимазол, карбоплатина, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин
натрия, цефиксим, хлорсулон, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, динатрийцефотетан, цефикситин натрия, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур, цефтиаксон натрия, цефа-лексин, цефалоспорины, цефапирин, древесный уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, +/- клидинийбромид хлордиазепоксида, хлортиазид, хлорфенирамин малеат, хлорпро-мазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хром, циметидин, ципроф-локсацин, цисаприд, цисплатина, соли лимонной кислоты, кларитромицин, клемастин фумарат, кленбу-терол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрия, дикалий клоразепат, клорзулон, клоксациллин, кодеин-фосфат, колхицин, кортикотропин (АСТН), козинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, натрий-далтерапин, даназол, дантролен натрия, дапсон, декоквинат, дефероксамин мезилат, деракоксиб, деклорелин ацетат, десмопрессин ацетат, дезоксикортикостерон пивалат, детомидин, дексаметазон, дек-спантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (оральный), дихлорфенамид, диклофенак натрия, диклоксациллин, цитрат диэтилкарбамазина, диэтилстилбэстрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, дино-прост трометамин, дифенилгидрамин, дизопирамид фосфат, добутамин, досузат/DSS, долазетрон мези-лат, домперидон допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эдетат кальция, динатрий.кальций-ЭДТУК, эдрофоний хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энроф-локсацин, эфедрин сульфат, эпинефрин, эпоэтин/эритропоэтин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (существенные/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа (II), филграстим, финастерид, фипронил, флорфени-кол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказон пропионат, флувоксамин малеат, фомепизол (4-МР), фура-золидон, фуроземид, габапентин, гемцитабин, гентамицин сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (оральный), гликопирролат, гонадорелин, гризеофульвин, гваифенезин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (ок-сиглобин(r)), гепарин, хитакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодон битар-трат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидо-карб дипропинат, импенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинант), иодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, лейпролид, левамизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрия, лизиноприл, ломустин (CCNU), люфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенами-новая кислота, медетомидин, триглицериды со средней длиной цепи, медроксипрогестерон ацетат, мегэ-строл ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамин манделат/ гиппурат, метимазол, тетионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый голубой, метилфенидат, метилпредни-золон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам милбемицин оксим, минеральные масла, миноциклин, мизопростол, митотан, митоксантрон, морфин сульфат, мокси-дектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонисты анальгетиков, неомицин сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, октреотид ацетат, олсалазин натрия, омепрозол, ондансетрон, опиатные антидиаретики, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, динатрий памидронат, панкреплипаза, панкуроний бромид, паромомицин сульфат, парозетин, пенцилламин, универсальные пенициллины, пенициллин G, пенициллин V калия, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентозан полисульфат натрия, пентоксифуллин, перголид мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазоне, фенилэфрин, фе-нилпропаноламин, фенитоин натрия, феромоны, парэнтеральные фосфаты фитонадион/витамин K-1, пи-мобендан, пиперазин пирлимицин, пироксикам, полисульфированный гликозаминогликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим-хлорид, празосин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокар-базин, прохлорперазин, пропантелин бромид, инъекция от пропионил-бактериальной угревой сыпи, про-пофол, пропранолол, протамин сульфат, псевдоэфедрин, гидрофильный муциллоид псиллия, пиридо-стигмин бромид, пириламин малеат, пириметамин, квинакрин, квинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), солевое/гиперосмотическое слабительное средство, селамектин, селегелин/l-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/молочный чертополох, бикарбонат натрия, по-листиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинил-холин хлорид, сукральфат, суфентанил цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, сульфадиа-зин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиметок-син/орметоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиацетарсамид натрия, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиротропин, тиаму
лин, динатрий тикарцилин, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицин сульфат, токаинид, толазолин, телфенаминовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолон ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксин тартрат с/преднизолоном, трипеленнамин, тилозин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векуроний бромид, верапамил, винбластин сульфат, винкристин сульфат, витамин Е/селен, варфарин натрия, ксилазин, иогимбин, зафирлукаст, зидовудин (AZT), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.
В другом варианте осуществления изобретения в композиции могут быть добавлены один или несколько макроциклических лактонов или лактамов, которые действуют как акарициды, антигельминтные средства и/или инсектициды.
Эти макроциклические лактоны включают (но не ограничиваются указанным) авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимек-тин, селамектин, ML-1,694,554 и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин D, моксидектин и немадектин. Кроме того, включены 5-оксо-5-оксимные производные указанных авермектинов и милбе-мицинов. Примеры комбинаций бензимидазольных соединений с макроциклическими лактонами включают, но не ограничиваются теми, что описаны в патенте США № 7396820 (Virbac Corp. и Hartz Mountain Corporation), который включен в настоящее посредством ссылки. В патенте США '820 раскрыта комбинация фенбендазола с ивермектином, наряду по меньшей мере с двумя другими активными компонентами для лечения гельминтоза у млекопитающих, и особенно против ленточных червей, анкилостом, круглых глистов, хлыстовиков и сердечных червей. В патенте '820 не рассматривается обработка трематод.
Макроциклические лактоновые соединения известны из уровня техники, и их можно легко приобрести в промышленном масштабе или с использованием методов синтеза, известных из уровня техники. Приведены ссылки на общедоступную техническую и коммерческую литературу. Для авермектинов, ивермектина и абамектина можно сослаться, например, на книгу "Ivermectin and Abamectin" (Ивермектин и абамектин), 1989, авторы М.Н. Fischer и Н. Mrozik, William С. Campbell, издательство Springer Verlag., или Albers-Schonberg и др. (1981), "Avermectins Structure Determination" (Определение структуры авер-мектинов) J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. О дорамектине можно получить сведения в журнале "Veterinary Parasitology", том 49, № 1, July 1993, 5-15. О милбемицинах можно получить сведения, в числе прочего, в работах Davies H.G. и др., 1986, "Avermectins and Milbemycins"(Авермектины и милбемици-ны), Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. и др., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins (Синтезы милбемицинов из авермектинов), Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патенты США № 4134973 и
ЕР 0677054.
Макроциклические лактоны могут являться природными продуктами или представлять собой синтетические производные природных продуктов. Структуры авермектинов и милбемицинов тесно связаны между собой, например сложным 16-членным макроциклическым лактоновым кольцом. Природные продукты авермектинов раскрыты в патенте США № 4310519, а 22,23-дигидроавермектиновые соединения описаны в патенте США № 4199569. Кроме того, в числе прочих, можно упомянуть патенты США № 4468390, 5824653, ЕР 0007812 А1, описание к патенту UK 1390336, ЕР 0002916 и патент Новой Зеландии № 237086. Милбемицины природного происхождения описаны в патенте США № 3950360, а также в различных ссылках, процитированных в справочнике "The Merck Index" 12-е изд., редактор - S. Budavari, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, том 17, № 4, с. 263-286, (2003). Полусинтетические производные соединений указанных классов хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США № 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663,
4310519, 4199569,5055596, 4973711,4978677,4920148 и ЕР 0667054.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя композицию, содержащую бензимидазольные соединения в комбинации с верапамилом. Полагают, что верапамил является ингибитором Р-гликопротеина, представляющего собой мембранный белок, который, как было показано, вызывает отток триклабендазола из стойких к триклабендазолу F. hepatica. Ингибирование механизма такого оттока может обеспечить увеличение концентрации производного бензимидазола в паразитах до токсичного уровня.
В другом варианте осуществления изобретение включает в себя композицию, содержащую бензи-мидазольные соединения в комбинации с классом акарицидов или инсектицидов, известных как регуляторы роста насекомых (РРН). Соединения, относящиеся к этой группе, хорошо известны специалисту в данной области техники и представляют собой широкий диапазон различных химических классов. Все указанные соединения отрицательно воздействуют на развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США № 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4,751,225, ЕР 0179022 или UK 2140010, а также в патентах США № 6096329 и 6685954 (все эти документы включены в описание посредством ссылки).
В одном варианте осуществления РРН представляет собой соединение, которое имитирует юве-нильный гормон. Примеры имитаторов ювенильных гормонов включают азадирахтин, диофенолан, фе-ноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин и 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропил)-5-(6-йодо-3-пиридилметокси)пиридизин-3(2Н)-он. Примеры подходящих для примене
ния РРН включают (но не ограничиваются указанным) метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, люфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины, такие как амитраз, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевинаиновалурон.
В одном варианте осуществления композиции по изобретению включают в себя бензимидазольные соединения формул (I), (II) или (III) в комбинации с метопреном и фармацевтически приемлемым носителем.
В другом варианте осуществления соединения РРН представляют собой ингибитор синтеза хитина. Ингибиторы синтеза хитина включают хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуцик-локсирон, флуфеноксурон, гексафлуморон, люфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенил-мочевину.
В еще одном варианте осуществления в композиции по изобретению также можно добавлять инсектициды и акарициды для взрослых особей. Они включают пиретрины (которые включают в себя си-нерин I, синерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси) и пиретроиды, и карба-маты (которые включают, но не ограничиваются, беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттио-карб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс).
В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут включать один или несколько средств против нематод, включающих (но без ограничения указанным) активные агенты из следующих классов соединений: бензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины, органические фосфаты. В некоторых вариантах осуществления в композиции по изобретению могут быть добавлены бензимидазолы, включающие (но без ограничения указанным) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, альбендазол, циклобендазол, фебан-тел, тиофанат и его О,О-диметиловый аналог.
В других вариантах осуществления композиции могут содержать имидазотиазольные соединения, которые включают (но без ограничения указанным), тетрамизол, левамизол и бутамизол. В других вариантах осуществления композиции изобретения могут включать тетрагидропиримидиновые активные агенты, которые включают (но без ограничения указанным) пирантел, оксантел и морантел. Подходящие активные средства на основе органических фосфатов включают (но не ограничиваются указанным) ку-мафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорвос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, ТЕРР и тетрахлорвинфос.
В других вариантах осуществления композиции могут включать соединения против нематод - фе-нотиазин, пиперазин, в качестве нейтральных соединений и в различных солевых формах, диэтилкарба-мазин, фенолы, такие как дизофенол, соединения мышьяка, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефений, тений клозилат и метиридин; цианиновые красители, которые включают пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин иодид; изотиоцианаты, которые включают битосканат, сурамин натрия, фталофин и различные природные продукты, которые включают (но без ограничения указанным) гигро-мицин В, альфа-сантонин и каиновую кислоту.
В других вариантах осуществления композиции изобретения могут включать другие средства против трематод. Подходящие средства против трематод включают (но не ограничиваются указанным) ми-рацилы, такие как мирацил D и мирасан; празиквантел, клоназепам и его 3-метильная производная, ол-типраз, лукантон, хикантон, окамниквин, амносканат, ниридазоле, нитроксинил, различные бисфеноль-ные соединения, известные из уровня техники, которые включают гексахлорофен, битионол, битионол-сульфоксид и менихлорфолан; различные салициланилидные соединения, которые включают трибром-салан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клозантел; триклабендазол, диамфенетид, клорзулон, хетолин и эметин.
Кроме того, в композициях по изобретению можно выгодно использовать антицестодальные соединения, которые включают (но без ограничения указанным) ареколин в различных солевых формах, бу-намидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.
В других вариантах осуществления композиции по изобретению могут включать другие активные средства, которые обладают эффективностью против артроподных паразитов. Подходящие активные средства включают (но не ограничиваются указанным) бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кро-токсифос, цитиоат, диазинон, дихлорептион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фенти-он, фоспират, иодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пи-ретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнил тиоцианатоацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, ацетат трифенилолова, гидроксид трифенилолова, диэтил(мета)толуамид, диметилфталат и соединения 1,5а,6,9,9а,9b-гексагидро-4а(4Н)-дибензофуранкарбоксальдегид (MGK-11), 2-(2-этилгексил)-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (MGK-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (MGK-326) и 2-(октилтио)этанол (MGK-874).
Средства против паразитов, которые могут сочетаться с соединениями по изобретению с образованием композиции, могут быть биологически активными пептидом или белком, которые включают (но без ограничения указанным) депсипептиды, которые действуют на нервно-мышечное соединение путем стимуляции пресинаптических рецепторов, относящихся к семейству секретиновых рецепторов, что приводит к параличу и гибели паразитов. В одном варианте осуществления изобретения депсипептид представляет собой эмодепсид (см. Willson и др., Parasitology, янв. 2003, 126 (часть 1):79-86).
Инсектицидные средства, которые могут сочетаться с соединениями по изобретению с образованием композиции, могут быть замещенными производными пиридилметильных соединений, таких как имидаклоприд. Средства указанного класса описаны выше, и например, в патенте США № 4742060 или в ЕР 0892060. Решение об использовании определенного индивидуального соединения в рецептуре по изобретению для лечения конкретного инфекционного заболевания насекомого в полной мере относится к компетенции специалиста в данной области техники.
В определенных вариантах осуществления инсектицидное средство, которое можно комбинировать с композициями по изобретению, представляет собой семикарбазон, такой как метафлумизон.
В другом варианте осуществления композиции по изобретению могут выгодным образом включать одно или несколько изоксазолиновых соединений, известных из уровня техники. Указанные активные средства описаны в документах WO 2007/079162, WO 2007/075459 и US 2009/0133319, WO 2007/070606 и US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 и US 2007/0066617 и WO 2008/122375, все из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
В другом варианте осуществления изобретения в композиции могут быть добавлены нодулиспоро-вая кислота и ее производные (класс известных акарицидных, противоглистных, противопаразитарных средств и инсектицидных средств). Указанные соединения используются для лечения или предупреждения инфицирования людей и животных, и они описаны, например, в патентах США № 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, все из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Эти композиции могут включать одно или несколько из известных из уровня техники производных нодулис-поровой кислоты, которые включают все их стереоизомеры, такие как те, которые были описаны в процитированной выше литературе.
В другом варианте осуществления в композиции по изобретению могут быть добавлены антигель-минтные соединения из класса аминоацетонитрилов (AAD), из таких соединений, как монепантел (ZOLVIX) и т.п. Указанные соединения описаны, например, в WO 2004/024704; Sager и др., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky и др., Nature том 452, 13 марта 2008, с. 176-181. Кроме того, композиции по изобретению могут включать арилоазол-2-илцианоэтиламиновые соединения, которые описаны в документе США 2008/0312272, авторы Soil и др., который полностью включен в настоящее описание, и тиоамидные производные указанных соединений, как описано в заявке на патент США № 12/582486, поданной 20 октября 2009 г., которая включена в настоящее описание посредством ссылки.
Кроме того, композиции по изобретению могут сочетаться с парагерквамидными соединениями и производными этих соединений, которые включают дерквантел (см. Ostlind и др., Research in Veterinary Science, 1990, 48, с. 260-61; и Ostlind и др., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, с. 407-408). Семейство парагерквамидных соединений является известным классом соединений, которые включают спиродиоксепино-индоловое ядро с активностью против определенных паразитов (см. Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, также известно структурно родственное семейство маркфортиновых соединений, таких как маркфортины А-С, причем они могут сочетаться с рецептурами изобретения (см. J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 and Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительные сведения о парагерквамидных производных можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, в патентах США № 5703078 и 5750695, все из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
Дозированные формы могут содержать приблизительно от 0,5 мг до 5 комбинации активных средств. В одном варианте дозированных форм активное средство присутствует в количестве приблизительно от 1 до 500 мг активного агента, обычно приблизительно 25 мг, около 50 мг, приблизительно 100 мг, около 200 мг, приблизительно 300 мг, около 400 мг, приблизительно 500 мг, около 600 мг, приблизительно 800 мг или около 1000 мг.
Способы лечения.
В другом аспекте изобретения разработан способ лечения заражения паразитическими червями, который включает введение эффективного против глистов количества соединения согласно формуле (I), формуле (II) или формуле (III) нуждающемуся в этом животному. В одном варианте осуществления паразитические черви представляют собой трематоды. В другом варианте осуществления паразитические черви являются печеночной двуусткой Fasciola hepatica.
В одном варианте осуществления изобретения описаны способы лечения или предупреждения заражения паразитами или инфицирования домашних животных, включающие введение животному оральной, топической или инъекционной композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного бензимидазольного активного средства. Композиции и способы по изобретению обладают
эффективностью против внутренних паразитов, в частности трематод, животных и людей.
В одном варианте осуществления изобретение описывает способы лечения и предупреждения инфицирования и заражения паразитами животные (диких или домашних), включающие домашний скот и животных-компаньонов, таких как кошки, собаки, лошади, овцы, козы, свиньи и крупный рогатый скот, с целью избавления этих реципиентов печеночной двуустки, которая часто встречается у указанных животных.
Термины "лечение" или "лечить" или "обработка" относится к нанесению или введению композиции по изобретению животному, которое заражено паразитами, для уничтожения паразитов или снижения числа паразитов, заражающих животных, подвергающихся обработке. Следует отметить, что композиции по изобретению могут быть использованы для предупреждения заражения паразитами.
Дополнительные активные средства.
Дополнительные ветеринарные/фармацевтические активные компоненты могут быть использованы в соответствии со всеми вариантами осуществления и аспектами, изложенными выше.
В целом дополнительное активное средство вводится в композицию в количестве приблизительно между 0,1 мкг и 1000 мг. Более типично, дополнительное активное средство может вводиться в количестве приблизительно от 10 мкг до 500 мг, приблизительно от 1 до 300 мг, приблизительно от 10 до 200 мг или приблизительно от 10 до 100 мг.
В других вариантах осуществления изобретения дополнительное активное средство может вводиться в композицию для доставки дозы приблизительно от 5 мкг/кг до 50 мг/кг массы тела животного. В других вариантах осуществления дополнительное активное средство может присутствовать в количестве, которое достаточно для доставки дозы приблизительно от 0,01 до 30 мг/кг, приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг или приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела животного. В других вариантах осуществления дополнительное активное средство может присутствовать в дозе приблизительно от 5 до 200 мкг/кг или приблизительно от 0,1 до 1 мг/кг массы животных. В еще одном варианте осуществления изобретения дополнительное активное средство вводится в дозе приблизительно от 0,5 до 50 мг/кг.
Необязательно, в любые композиции по изобретению может быть добавлено душистое вещество. Применяемые в изобретении душистые вещества включают, но не ограничиваются указанным:
(i) эфиры карбоновых кислот, такие как октилацетат, изоамилацетат, изопропил-ацетат и изобутил-ацетат;
(ii) ароматические масла, такие как лавандовое масло.
Композиции по изобретению получают путем смешивания подходящего количества активных средств, фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя и необязательно ингибитора кристаллизации, антиоксиданта, предохранителя, пленкообразующего агента и др., с образованием композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления композиция может быть получена, следуя методу составления этих форм, описанных выше, причем описание составления указанных форм можно найти в общим текстах по составлению композиций, известных специалистам в данной области техники, например в справочнике Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) и Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), под редакцией Allen и др., Lippincott Williams & Wilkins,
(2005).
Рецептуры по изобретению могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксидан-ты, предохранители или стабилизаторы рН. Указанные соединения хорошо известны в области рецептур. Антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбил-пальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, н-пропилгаллат, БГА (бутилированный гидроксианизол), БГТ (бутилированный гидрокситолуол) монотиоглицерин и т.п., могут быть добавлены в рецептуры по изобретению. Обычно антиоксиданты добавляют в рецептуру в количестве приблизительно от 0,01 до 2,0%, в расчете на суммарную массу рецептуры, например приблизительно от 0,05 до
1,0%.
Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), обычно используются в рецептуре в количестве приблизительно от 0,01 до 2,0%, или приблизительно от 0,05 до 1,0%. Другие консерванты включают бензальконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетавлон, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркур ацетат, фе-нилмеркур борат, фенилмеркур нитрат, калия сорбат, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тиомеркурсалицилат и т.п. Указанные соединения вводят в количестве приблизительно от 0,01
до 5%.
Кроме того, можно использовать соединения, которые стабилизируют значение рН рецептуры. И снова указанные соединения, а также способ их применения хорошо известны специалистам в данной области техники. Буферные системы включают, например, системы, выбранные из группы, состоящей из уксусной кислоты/ацетата, яблочной кислоты/и ее соли, лимонной кислоты/цитрата, винной кисло-ты/тартрата, молочной кислоты/лактата, фосфорной кислоты/фосфата, глицина/глицимата, реагента ТРИС, глутаминовой кислоты/глутаматов или карбоната натрия.
Композиции по изобретению вводятся в паразитицидно эффективных количествах, которые подходят для подавления рассматриваемого паразита в желательной степени, как описано ниже. В каждом аспекте изобретения соединения и композиции по изобретению можно использовать против единственного паразита или против их комбинации.
Композиции по изобретению можно вводить непрерывно, для лечения или предупреждения инфицирования или заражения паразитами. Таким образом, из композиции по изобретению поступает эффективное количество активных соединений для животного, которое нуждается в том, чтобы подавить нежелательных паразитов. Выражение "эффективное количество" означает такое количество композиции по изобретению, которого достаточно для уничтожения или уменьшения числа паразитов, заразивших животное. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество активного средства достигает по меньшей мере 70% эффективности против нежелательных паразитов. В других вариантах осуществления эффективное количество активного средства достигает по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%, эффективности против нежелательных паразитов. В других вариантах осуществления эффективное количество активного средства может достигать по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или 100% эффективности против нежелательных паразитов.
Обычно будет достаточной доза приблизительно от 0,001 до 100 мг на 1 кг массы тела, которая вводится как единственная доза или раздельными дозами, в течение периода от 1 до 5 суток, однако, разумеется, возможны случаи, когда назначаются более высокие или более низкие диапазоны доз, причем эти дозы входят в объем охраны настоящего изобретения. Определение конкретного режима дозирования для конкретного реципиента и паразита относится к обычной компетенции практикующего врача.
Повышенные количества могут быть использованы для продолжительного выделения на (или внутри) теле животного. В другом варианте осуществления количество активных средств для животных небольшого размера составляет больше чем приблизительно 0,01 мг/кг, и в другом варианте осуществления для лечения мелких животных количество активных средств составляет приблизительно между 0,01 и 20 мг/кг массы тела животного.
Растворы по изобретению можно наносить с использованием любых известных устройств, например используя инструмент для введения лечебного средства во внутреннюю полость или мерную емкость, пипетку, шприц, валик, капельницу, капсулы, упаковки в фольге, ампулы, емкости с закрученным наконечником и другие контейнеры с единственной или многократными дозами.
В другом аспекте изобретения описывается набор для лечения или предупреждения заражения паразитами животных, включающий по меньшей мере одно изоксазолиновое активное средство вместе с фармацевтически приемлемым носителем и дозирующим устройством для местного нанесения композиции. Дозирующим устройством может быть пипетка, шприц, валик, капельница, капсулы, упаковки в фольге, ампулы, емкости с закрученным наконечником и другие контейнеры с единственной или многократными дозами, которые включают эффективную дозу каждого активного средства в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.
Важным аспектом изобретения является получение контейнера многократного использования, включающего местную композицию изобретения, из которого можно ввести точные аликвоты единственной дозы топической рецептуры длительного действия. Эта рецептура должна оставаться стабильной при повторяющемся воздействии окружающей среды, особенно кислорода и воды. Этот вариант осуществления может быть особенно полезным для рецептуры изобретения с очень длительным действием, которую необходимо нечасто вводить животному, например, один раз в каждые 3-6 месяцев, или около того. Некоторые растворители, такие как простые эфиры (в том числе диметилизосорбид и тому подобные), дают начало пероксидам, которые затем превращаются в кетоны и альдегиды, которые могут в дальнейшем окислиться до кислот. Присутствие кислот может инициировать разложение чувствительных к кислотному гидролизу молекул, которые включают изоксазолиновые активные средства. Таким образом, стабильность рецептур особенно важна для использования в многоразовом контейнере, в котором на рецептуру может воздействовать кислород и вода в течение многократных циклов открывания и закрывания. Была установлена важность использования определенных антиоксидантов, таких как БГТ и БГА, которые эффективно ингибируют разложение активных средств в эфирных растворителях. Например, в 12% (вес./об.) растворе соединения А в диметилизосорбиде не обнаружено значительное изменение чистоты (по анализу) в течение 11-недельного ускоренного исследования стабильности при 50°С в прозрачных стеклянных контейнерах.
Примеры
Далее изобретение описано с помощью следующих не ограничивающих примеров, которые дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, и не предназначены (и не должны интерпретироваться) для ограничения объема изобретения. Сначала приведены примеры соединений формулы (I).
Соединение номер 130 (т.е. 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол) получают следующим образом. Круглодонную колбу на 250 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают 5-хлор-6-йод-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол (400 мг, 1,15 ммоль, 1,00 экв.), (4-хлорфенил)бороновую кислоту (359 мг, 2,30 ммоль, 1,99 экв.), карбонат натрия (380 мг), диоксан (40 мл), Pd(PPh3)4 (67 мг) и воду (10 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 ч
при 100°С в масляной бане. Смесь охлаждают. Образовавшийся раствор разбавляют 100 мл воды. Образовавшийся раствор экстрагируют 3 раза этилацетатом (по 100 мл) и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают насыщенным раствором соли (1 раз 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:30). В результате получают 34,9 мг (9%) 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилбензимидазола в виде белого твердого вещества.
Соединение номер 140 (т.е. 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропилбензимидазол) получают следующим образом. В круглодонную колбу на 100 мл загружают 4-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)бензол-1,2-диамин (150 мг, 0,49 ммоль, 1,00 экв.), гептафторбутановую кислоту (15 мл) и хлористый водород (кислота, 3 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 110°С в масляной бане. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (ЭА, 3 раза по 50 мл) и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают раствором соли (3 раза по 100 мл). Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Сырой продукт подвергают перекристаллизации из смеси ЭА/гексан (соотношение 1/1). В результате получают 63,4 мг (27%) 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропилбензимидазола в виде белого твердого вещества.
Соединение номер 247 (т.е. 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол) получают следующим образом. Круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают 5-хлор-6-йод-2-(трифторметил)-1И-1,3-бензодиазол (200 мг, 0,58 ммоль, 1,00 экв.), (3,5-дихлорфенил)бороновую кислот (110 мг, 0,58 ммоль, 2,00 экв.), диоксан (15 мл), Pd(PPh3)4 (66,8 мг, 0,06 ммоль, 0,10 экв.), воду (5 мл) метанпероксоат натрия (183,8 мг, 1,72 ммоль, 3,00 экв.). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в масляной бане. Затем реакцию прерывают путем добавления 15 мл воды. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). Сырой продукт (100 мг) очищают методом препаративной флэш-жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) в следующих условиях (IntelFlash-2): колонка С18 силикагель; подвижная фаза - вода с увеличением градиента ацетонитрила в течение 40 мин; детектор УФ, 254 нм. В результате получают 47,7 мг (23%) продукта - 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазола в виде белого твердого вещества.
Соединение номер 258 (т.е. 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол) получают следующим образом. Круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают 5,6-дихлор-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол (200 мг, 0,78 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (30 мл), (3,4-дихлорфенил)бороновую кислот (229 мг, 1,20 ммоль, 2,00 экв.), карбонат натрия (191 мг), воду (8 мл) и Pd(PPh3)4 (34,7 мг). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в масляной бане. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получают 82,4 мг (29%) 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазола в виде белого твердого ве-
щества.
Соединение номер 260 (т.е. 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол) получают следующим образом. Круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают (2,4-дихлорфенил)бороновую кислоту (229 мг, 1,20 ммоль, 2,00 экв.), диоксан (30 мл), 5-хлор-6-йод-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол (200 мг, 0,58 ммоль, 1,00 экв.), карбонат натрия (191 мг), воду (8 мл) и Pd(PPh3)4 (34,7 мг). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получают 87,8 мг (42%) 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазола в виде белого твердого веще-
ства.
Соединение номер 261 (т.е. 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол) получают следующим образом. Круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают (2,3,5-трихлорфенил)бороновую кислоту (284 мг, 1,26 ммоль, 2,00 экв.), диоксан (30 мл), 5-хлор-6-йод-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол (200 мг, 0,58 ммоль, 1,00 экв.), карбонат натрия (191 мг), воду (8 мл) и Pd(PPh3)4 (34,7 мг). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в масляной бане. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4). В результате получают 22,3 мг (10%) 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-трифторметилбензимидазола в виде белого твердого
вещества.
Примеры соединений формулы (II) включают соединения 14, 19 и 24. Примеры соединений формулы (III) включают соединения 49, 102, 103 и 108.
Соединение номер 49 (т.е. 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазол) получают следующим образом. Раствор 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-тиона (200 мг, 0,58 ммоль, 1,00 экв.) в ]Ч,]Ч-диметилформамиде (20 мл) и карбонат калия (120 мг, 0,87 ммоль, 1,50 экв.) загружают в трехгорлую круглодонную колбу на 50 мл. Смесь поддерживают в состоянии аэрации с помощью трифтор(йод)метана. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 2 ч при 130°С в масляной бане. Образовавшийся раствор разбавляют 50 мл воды. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом 2 раза по 80 мл и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают раствором соли 2 раза по 100 мл. Смесь высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подают на силикагелевую колонку, элюируемую смесью ЭА/ПЭ (1:15). В результате получают 81,0 мг (34%) 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазола в виде грязно-белого твердого вещества.
Соединение номер 102 (т.е. 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол) получают следующим образом. Загружают в трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл раствор 5-хлор-6-йод-2,3-дигидро-1И-1,3-бензодиазол-2-тиона (2 г, 6,44 ммоль, 1,00 экв.) в ]Ч,]Ч-диметилформамиде (100 мл) и гидроксид калия (1,1 г, 3,00 экв.). В эту смесь вводят трифтор(йод)метан. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 3 ч при 120°С в масляной бане. Образовавшийся раствор разбавляют 250 мл этил-ацетата. Образовавшуюся смесь промывают водой 3 раза по 200 мл и 2 раза по 200 мл раствором соли. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируе-мую смесью этилацетат/петролейный эфир (1:10). В результате получают 400 мг (16%) 5-хлор-6-йод-2-[(трифторметил)сульфанил]-1И-1,3-бензодиазола в виде желтого твердого вещества.
Затем трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают 5-хлор-6-йод-2-[(трифторметил)сульфанил]-1Н-1,3-бензодиазол (400 мг, 1,06 ммоль, 1,00 экв.), (4-хлорфенил)бороновую кислот (330 мг, 2,11 ммоль, 2,00 экв.), Pd(PPh3)4 (61 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв.), Na2CO3 (336 мг, 3,14 ммоль, 3,00 экв.), диоксан (40 мл) и воду (10 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в масляной бане. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся раствор разбавляют 200 мл воды. Образовавшийся раствор экстрагируют 3 раза этилацетатом (по 200 мл) и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают раствором соли 2 раза по 200 мл. Смесь высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (200 мг) очищают методом препаративной флэш-ЖХВД в следующих условиях (CombiFlash-1): колонка - С18 силикагель; подвижная фаза, QJ^CN/вода =10:100 с увеличением концентрации CH3CN до 100% в течение 35 мин; детектор, УФ 254 нм. В результате получают 80 мг продукта (21%) - 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол в виде грязно-белого твердого вещества.
Соединение номер 103 (т.е. 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол) получают следующим образом. Круглодонную колбу на 50 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают 5-хлор-2-нитроанилин (10 г, 57,95 ммоль, 1,00 экв.), уксусную кислоту (100 мл) и N-иодосукцинимид (NIS) (13 г, 57,78 ммоль, 1,00 экв.). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 3 ч при 50°С в масляной бане. Образовавшийся раствор выливают в 300 мл воды. Твердое вещество собирают путем фильтрации. Твердое вещество промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и 3 раза по 200 мл Н2О. В результате получают 17 г (88%) 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина в виде желтого твердого вещества.
Затем раствор 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина (15 г, 50,26 ммоль, 1,00 экв.) в смеси этанол/Н2О (400/50 мл), порошок Fe (16,9 г, 301,79 ммоль, 6,00 экв.) и NH4Cl (8 г, 149,53 ммоль, 3,00 экв.) помещают в круглодонную колбу объемом 1000 мл. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 2 ч при 70°С. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Образовавшийся раствор экстрагируют 3 раза этилацетатом по 500 мл и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают раствором соли (3 раза по 100 мл), сушат и концентрируют в вакууме. В результате получают 10 г (74%) 4-хлор-5-йодбензол-1,2-диамина в виде черного твердого вещества.
После этого круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают раствор 4-хлор-5-йодбензол-1,2-диамина (2,69 г, 10,02 ммоль, 1,00 экв.) в этаноле (50 мл), CS2 (6 г, 78,95 ммоль, 8,00 экв.) и гидроксид калия (1,68 г, 30,00 ммоль, 3,00 экв.). Образовавшийся раствор нагревают до кипения в течение 3 ч. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Образовавшийся раствор разбавляют 100 мл воды. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацета-том (3 раза по 100 мл) и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают раствором соли (100 мл). Смесь высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате получают 2,5 г (80%) 5-хлор-6-йод-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-тиона в виде коричневого твердого вещества.
Затем раствор 5-хлор-6-йод-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-тиона (600 мг, 1,93 ммоль, 1,00 экв.) в ^^диметилформамиде (50 мл) и гидроксид калия (325 мг, 5,80 ммоль, 3,00 экв.) помещают в запаянной трубке объемом 100 мл. Затем вводят газообразный CF3I. Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 80°С. Образовавшийся раствор разбавляют 250 мл воды. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом 3 раза по 300 мл и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь про
мывают раствором соли (100 мл). Смесь высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). В результате получают 240 мг (33%) 5-хлор-6-йод-2-[(трифторметил)сульфанил]-1Н-1,3-бензодиазола в виде желтого твердого вещества.
Окончательно, круглодонную колбу на 50 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают раствор 5-хлор-6-йод-2-[(трифторметил)сульфанил]-1Н-1,3-бензодиазола (240 мг, 0,63 ммоль, 1,00 экв.), (3-хлорфенил)бороновую кислот (150 мг, 0,96 ммоль, 1,50 экв.), 2 н. водный раствор карбоната калия (4 мл), толуол (10 мл) и этанол (0,5 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С. Образовавшийся раствор разбавляют 100 мл этилацетата. Образовавшуюся смесь промывают раствором соли (100 мл). Смесь высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую смесью этилаце-тат/петролейный эфир (1/1). В результате получают 73,3 мг (32%) 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазола в виде грязно-белого твердого вещества.
Соединение номер 108 (т.е. 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-трифторметилтиобензимидазол) получают следующим образом. Трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл продувают и поддерживают в ней инертную атмосферу азота. В колбу загружают раствор диэтилцинка (2 мл) в дихлорметане (2 мл). Добавляют по каплям раствор трифторуксусной кислоты (0,15 мл) в дихлорметане (1 мл) при 0°С. Затем добавляют по каплям раствор CH2I2 (0,16 мл) в дихлорметане (1 мл) при 0°С. Затем добавляют по каплям раствор 5-хлор-6-[(12)гекс-1-en-1-ил]-2-[(трифторметил)сульфанил]-1Н-1,3-бензодиазола (336 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1 мл) при 0°С. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси вода/этилацетат (1:1). Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл и органические слои объединяют. Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток подают в колонку с силикагелем, элюируемую этилацетатом и очищают смесью ЭА/ПЭ (1:20). В результате получают 14,9 мг (4%) 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-трифторметилтиобензимидазола в виде грязно-белого твердого вещества.
К раствору 5-хлор-2-нитроанилина (500 мг, 2,90 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляют N-йодсукцинимид (NIS, 650 мг, 2,89 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляют водой (40 мл). Твердое вещество собирают путем фильтрации, чтобы получить 5-хлор-4-йод-2-нитроанилин в виде коричневого твердого веществ (800 мг, сырой). К раствору 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина (800 мг, сырой) в воде (4 мл) и этаноле (20 мл) добавляют порошок Fe (600 мг, 10,74 ммоль) и хлорид аммония (430 мг, 8,04 ммоль). Образовавшийся раствор пере
мешивают в течение ночи при кипячении и затем охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, чтобы получить 4-хлор-5-йодбензол-1,2-диамин в виде коричневого твердого веществ (600 мг, сырой).
К раствору 4-хлор-5-йодбензол-1,2-диамина (100 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (5 мл) добавляют (2,3-дихлорфенил)бороновую кислоту (141,3 мг, 0,74 ммоль), карбонат натрия (118,2 мг, 1,10 ммоль) и Pd(PPh3)4 (42,9 мг, 0,04 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в инертной атмосфере азота. Образовавшийся раствор концентрируют в вакууме и растворяют в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (4 раза по 30 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с градиентом от 5 до 25% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)бензол-1,2-диамин в виде коричневого твердого вещества (92 мг, сырой). Окончательно, перемешивают раствор 4-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,35 ммоль) в пентафторпропионовой кислоте (35 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (7 мл) в течение ночи при 100°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (4 раза по 30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт (500 мг) очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить соль 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенил)-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазола и трифторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (42 мг).
Соединение номер 263-100 получают следующим образом.
Раствор 5-бромпиридин-2,3-диамина (100 мг, 0,53 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) и хлористо-водородную кислоту (4 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме и растворяют в воде (100 мл), доводят рН до 8 с помощью карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 80 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить 6-бром-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин в виде коричневого твердого вещества (200 мг, сырой).
К раствору (4-хлорфенил)бороновой кислоты (117 мг, 0,75 ммоль) в воде (5 мл) и диоксане (15 мл) добавляют 6-бром-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин (100 мг, сырой), Pd(PPh3)4 (43,4 мг, 0,04 ммоль) и карбонат натрия (119,5 мг, 1,13 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в инертной атмосфере азота и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (50 мл), экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (60 мг) очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить соль 6-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидаго[4,5-Ъ]пиридина и трифторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (30 мг).
Соединение номер 264-100 получают следующим образом.
К раствору (3-хлорфенил)бороновой кислоты (117 мг, 0,75 ммоль) в воде (5 мл) и диоксане (15 мл) добавляют 6-бром-2-(трифторметил)-1Н-имидаго[4,5-Ъ]пиридин (100 мг, сырой), Pd(PPh3)4 (43,4 мг, 0,04 ммоль) и карбонат натрия (119,5 мг, 1,13 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в инертной атмосфере азота и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (50 мл), экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (60 мг) очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить соль 6-(3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидаго[4,5-Ъ]пиридина и трифторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (42 мг).
К раствору (2-хлорфенил)бороновой кислоты (117 мг, 0,75 ммоль) в воде (5 мл) и диоксане (15 мл) добавляют 6-бром-2-(трифторметил)-1Н-имида2о[4,5-Ъ]пиридин (100 мг, сырой), Pd(PPh3)4 (43,4 мг, 0,04 ммоль) и карбонат натрия (119,5 мг, 1,13 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в инертной атмосфере азота и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (50 мл), экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт (60 мг) очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить соль 6-(2-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридина и трифто-руксусной кислоты в виде белого твердого вещества (20 мг).
Соединение номер 266-100 получают следующим образом.
К раствору (2,3-хлорфенил)бороновой кислоты (143 мг, 0,75 ммоль) в воде (5 мл) и диоксане (15 мл) добавляют 6-бром-2-(трифторметил)-1Н-имидаго[4,5-Ъ]пиридин (100 мг, сырой), Pd(PPh3)4 (43,4 мг, 0,04 ммоль) и карбонат натрия (120 мг, 1,13 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С в инертной атмосфере азота и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (50 мл), экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить соль 6-(2,3-хлорфенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин и трифторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (35,7 мг).
Соединение 268-100 получают следующим образом.
К раствору 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (630 мг, 3,63 ммоль) в этаноле (11 мл) добавляют I2 (920 мг, 3,62 ммоль) и Ag2SO4 (1132 мг, 3,63 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и растворяют в воде (100 мл), затем экстрагируют этилацетатом (3 раза по 80 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить 6-хлор-5-йод-3-нитропиридин-2-амин в виде желтого твердого веществ (640 мг, 59%). Затем к раствору 6-хлор-5-йод-3-нитропиридин-2-амина (640 мг, 2,14 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (10 мл) добавляют порошок Fe (1,93 г, 34,46 ммоль) и NH4Cl (887 мг, 16,58 ммоль). Образовавшийся раствор нагревают до кипения в течение 4 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в воде (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 80 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью силикагелевой колонки с 33% этилацета-та в петролейном эфире, чтобы получить 6-хлор-5-йодпиридин-2,3-диамин в виде коричневого твердого вещества (560 мг, 97%). Смесь 6-хлор-5-йодпиридин-2,3-диамина (100 мг, 0,37 ммоль), (2,3-дихлорфенил)бороновой кислоты (147,3 мг, 0,77 ммоль), Pd(Ph3P)4 (42,9 мг, 0,04 ммоль) и карбоната натрия (118,2 мг, 1,12 ммоль) в воде (5 мл) и диоксане (15 мл) нагревают до кипения в течение ночи. Затем образовавшийся раствор быстро разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли (50 мл), сушат над безводньм сульфа
том натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью силикагелевой колонки с 50% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)пиридин-2,3-диамин в виде коричневого твердого вещества (80 мг, 75%). Окончательно, раствор 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенил)пиридин-2,3-диамина (80 мг, 0,28 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (2 мл) нагревают до кипения в течение ночи. Затем образовавшуюся смесь быстро разбавляют водой (100 мл), доводят значение рН до 8 с помощью карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 80 мл). Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 50% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить соль 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридина и трифторуксусной кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (2 мг, 2%).
Соединение номер 273 получают следующим образом.
Реагенты и условия (a) K2CO3.DMS0,9D <> C, на ночь, 71%; (b)Zn, HCI (конц),ЕЮН,комн темп -кипячение
4ч, 75%. (с) гептэфторбугановая кислота как растворитель. 80°С, на ночь, 47%. К раствору 4,5-дихлор-2-нитроанилина (20 г, 96,61 ммоль) в ДМСО (200 мл) добавляют 2,4-дихлорфенол (15,8 г, 96,93 ммоль) и карбонат калия (26,7 г, 193,18 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 90°С и затем реакцию прерывают, добавляя воду (1000 мл). Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 500 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывают. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 1020% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(2,4-дихлорфенокси)-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (23 г, 71%). Затем 4-хлор-5-(2,4-дихлорфенокси)-2-нитроанилин (22 г, 65,96 ммоль) добавляют к этанолу (200 мл) и хлористому водороду (16 мл, 197,9 ммоль). После этого по частям добавляют порошок Zn (21,4 г, 395,8 ммоль) при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 ч при 85°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (500 мл), доводят рН до 8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилаце-татом (4 раза по 200 мл). Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10-20% этил-ацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(2,4-дихлорфенокси)бензол-1,2-диамин в виде красного масла (15 г, 75%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-(2,4-дихлорфенокси)бензол-1,2-диамина (14 г, 46,12 ммоль) в гептафторбутановой кислоте (150 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (400 мл), доводят величину рН раствора до 7 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 210% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (10,4705 г, 47%).
К раствору 5-хлор-2-нитроанилина (50 г, 289,74 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) добавляют NIS (63 г, 280,02 ммоль) при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Затем твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой (50 мл). Твердое вещество высушивают в шкафу, при пониженном давлении, чтобы получить 5-хлор-4-йод-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (70 г, 81%). Затем к раствору 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина (15 г, 50,26 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (20 мл) добавляют (4-хлорфенил)бороновую кислоту (15,7 г, 100,40 ммоль), K3PO4 (21,2 г, 99,87 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3 г, 2,60 ммоль), при перемешивании в течение 6 ч, при 95°С, поддерживая инертную атмосферу азота. Затем образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5-10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-4-(4-хлорфенил)-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (9 г, 63%). К раствору 5-хлор-4-(4-хлорфенил)-2-нитроанилина (12 г, 42,39 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (10 мл), с последующим добавлением по частям порошка Zn (16,6 г, 253,34 ммоль) при комнатной температуре.
Образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 ч при 85°С. Затем образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, растворяют в воде (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Объединенные органические слои высушивают и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10-20% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(4-хлорфенил)бензол-1,2-диамин в виде не совсем белого твердого вещества (8,7 г, 81%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-(4-хлорфенил)бензол-1,2-диамина (7 г, 27,65 ммоль) в гептафтор-бутановой кислоте (70 мл) перемешивают в течение 1,5 ч при 120°С. Затем смесь выливают в воду (200 мл), доводят величину рН раствора до 7 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(гептафторпропил)-Ш-1,3-бензодиазол в виде грязно-белого твердого вещества (7,3977 г, 62%).
Соединение номер 275 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-(2,4-дихлорфенокси)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,33 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (1 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Затем реакцию прерывают, добавляя воду (100 мл), экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл) и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5-10% этилаце-тата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (82,4 мг, 66%).
Раствор 4-хлор-5-(2,4-дихлорфенокси)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,33 ммоль) в пентафторпропа-новой кислоте (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (20 мл), доводят величину рН до 7 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (21,4 мг, 15%).
Соединение номер 277 получают следующим образом.
К раствору 2,4-дифторфенола (1,9 г, 14,61 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют 4,5-дихлор-2-нитроанилин (3 г, 14,49 ммоль) и карбонат калия (4 г, 28,94 ммоль) с перемешиванием в течение ночи при 90°С. Затем реакцию прерывают, добавляя воду (200 мл), и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл), и органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Органические слои концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 2-5% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(4-фтор-2-метилфенокси)-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 30%). Затем к раствору 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)-2-нитроанилина (1,3 г, 4,32 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл), с последующим добавлением порошка Zn (1,7 г, 25,92 ммоль) по частям, при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 ч при 85°С. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме и растворяют в воде (150 мл), доводят рН до 8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10-20% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)бензол-1,2-диамин в виде светло-желтого твердого веществ (600 мг, 51%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,37 ммоль) в концентрированной хлористо-водородной кислоте (2 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. В раствор быстро добавляют воду (100 мл), доводят величину рН раствора до 7 водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывают. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5-10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(2,4-дифторфенокси)-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (73,5 мг, 57%).
Раствор 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,37 ммоль) в пентафторпропа-новой кислоте (2 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Затем смесь выливают в воду (100 мл), доводят рН до 7 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5% этилацета-та в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(2,4-дифторфенокси)-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (24 мг, 16%).
Соединение номер 279 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-(2,4-дифторфенокси)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,37 ммоль) в гептафторбутано-вой кислоте (2 мл) перемешивают в течение ночи при 90°С. Смесь выливают в воду (100 мл), доводят величину рН раствора до 8 с помощью раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(2,4-дифторфенокси)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде розового твердого вещества (34,1 мг, 21%).
Соединение номер 280 получают следующим образом.
К раствору 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина (5 г, 16,75 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляют (4-фторфенил)бороновую кислоту (4,7 г, 33,59 ммоль), воду (20 мл), K3PO4 (7 г, 32,98 ммоль), Pd(PPh3)4 (924 мг, 0,80 ммоль) в инертной атмосфере азота. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 8 ч при 95°С и затем концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5-20% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-4-(4-фторфенил)-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (4,1 г, 91%). Затем раствор 5-хлор-4-(4-фторфенил)-2-нитроанилина (4,1 г, 15,38 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют к концентрированной хлористо-водородной кислоте (4 мл, 48 ммоль) и Zn (6 г, 460 ммоль), при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 3 ч при 85°С. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме и растворяют в воде (200 мл), доводят рН до 8 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 200 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5 до 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(4-фторфенил)бензол-1,2-диамин в виде коричневого масла (2,5 г, 70%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-(4-фторфенил)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,42 ммоль) в хлористом водороде (1 мл) и трифто-руксусной кислоте (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакцию прерывают путем добавления воды (50 мл) и доводят величину рН раствора до 7 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), органические слои объединяют,
сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (50,7 мг, 38%).
Соединение номер 281 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-(4-фторфенил)бензол-1,2-диамина (200 мг, 0,85ммоль) в пентафторпропановой кислоту (2 мл) перемешивают в течение 10 ч при 80°С. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (100 мл), доводят величину рН до 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (132,4 мг, 43%).
Соединение номер 282 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-(4-фторфенил)бензол-1,2-диамина (200 мг, 0,85ммоль) в гептафторбутановой кислоте (1,5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (100 мл), доводят величину рН до 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывают. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 10% этил-ацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (116,6 мг, 33%).
Соединение номер 283 получают следующим образом.
К раствору 4-фторфенола (1,63 г, 14,54 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют 4,5-дихлор-2-нитроанилин (3 г, 14,49 ммоль) и карбонат калия (4 г, 28,94 ммоль) с перемешиванием в течение ночи при 90°С. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (200 мл), экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 2 до 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(4-фторфенокси)-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 49%). Затем к раствору 4-хлор-5-(4-фторфенокси)-2-нитроанилина (2 г, 7,08 ммоль), и хлористо-водородной кислоты (1,8 мл), и этанола (25 мл) добавляют порошок Zn (2,8 г) по частям при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 ч при 85°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (300 мл), доводят величину рН до 8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 80 мл). Объединенные органические слои сушат и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-(4-фторфенокси)бензол-1,2-диамин в виде красного масла (1 г, 83%).
Окончательно, раствор 4-хлор-5-(4-фторфенокси)бензол-1,2-диамина (400 мг, 1,58 ммоль) в 2,2-дифтор-3,3-диметилбутановой кислоте (4 мл) перемешивают в течение ночи при 95°С в масляной бане. Затем раствор выливают в воду (100 мл), доводят величину рН до 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-фторфенокси)-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (19,9 мг, 3%). Соединение номер 284 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-(4-фторфенокси)бензол-1,2-диамина (400 мг, 1,58 ммоль) в гептафторбутановой кислоте (3 мл) перемешивают в течение ночи при 110°С в масляной бане. Раствор выливают в воду (150 мл), доводят рН до 8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-фторфенокси)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде грязно-белого твердого вещества (12,0 мг, 2%).
Соединение номер 285 получают следующим образом.
К раствору 4-хлор-5-(4-хлорфенил)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,40 ммоль) в пентафторбутановой кислоте (5 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 100°С и затем выливают в воду (50 мл), доводят величину рН раствора до 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 30 мл), экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 8% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (60,8 мг, 40%).
Соединение номер 286 получают следующим образом.
К раствору 4,5-дихлор-2-нитроанилина (5 г, 24,15 ммоль) в ДМСО (15 мл) добавляют карбонат калия (6,62 г, 47,90 ммоль) и 4-(трифторметил)фенол (6,6 г, 40,71 ммоль) несколькими порциями. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 8 ч при 90°С в масляной бане, поддерживая инертную атмосферу азота. Затем реакцию в смеси прерывают, добавляя воду (200 мл), экстрагируют этилацетатом (5 х 100 мл) и органические слои объединяют. Образовавшуюся смесь промывают раствором хлорида натрия (3 раза по 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 2 до 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-2-нитро-5-[4-(трифторметил)фенокси]анилин в виде желтого твердого
вещества (1,43 г, 18%). Затем к раствору 4-хлор-2-нитро-5-[4-(трифторметил)фенокси]анилина (499 мг, 1,50 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,4 мл) и порошок Zn (586 мг) несколькими порциями. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 1,5 ч при 85°С в масляной бане и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (150 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью силикагелевой колонки с 2 до 10% этил-ацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамин в виде красного твердого вещества (359 мг, 79%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,33 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и конц. HCl-кислоте (1 мл) перемешивают в течение 4,5 ч при 80°С в масляной бане. Раствор выливают в воду (100 мл), доводят величину рН раствора до 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 11% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-2-(трифторметил)-6-[4-(трифторметил)фенокси]-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (78,2 мг, 62%). Соединение номер 287 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамина (200 мг, 0,66 ммоль) в пентафтор-бутановой кислоте (2 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Раствор выливают в воду (50 мл), доводят рН до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 8% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-2-(пентафторэтил)-6-[4-(трифторметил)фенокси]-Ш-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (141,7 г, 49,7%).
Соединение номер 288 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамина (200 мг, 0,66 ммоль) в гептафтор-бутановой кислоте (3 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Раствор разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом препаративной ТСХ с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-2-(гептафторпропил)-6-[4-(трифторметил)фенокси]-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (135,2 мг, 43%).
Соединение номер 289 получают следующим образом.
К раствору 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина (5,0 г, 16,75 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляют воду (20 мл), Pd(PPh3)4 (924 мг, 0,80 ммоль), K3PO4 (7,0 г, 32,98 ммоль) и [4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (6,3 г, 33,17 ммоль) с перемешиванием в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме и растворяют в воде (250 мл), экстрагируют этилацетатом (3 раза
по 200 мл) и органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который подвергают перекристаллизации из раствора 50% эфира в гексане, чтобы получить 5-хлор-2-нитро-4-[4-(трифторметил)фенил]анилин в виде желтого твердого веществ (4,2 г, сырой). Затем к раствору 5-хлор-2-нитро-4-[4-(трифторметил)фенил]анилина (3,7 г, сырой) в этаноле (300 мл) и хлористо-водородной кислоте (3,0 мл) добавляют порошок Zn (4,55 г, 70,0 ммоль) несколькими порциями с перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 7 ч при 85°С. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который растворяют в воде (100 мл). Доводят величину рН смеси до 7 насыщенным водным раствором карбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (3 раза по 300 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с использованием силикагелевой колонки, элюи-руемой с градиентом от 10 до 50% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамин в виде коричневого масла (2,9 г). Окончательно, раствор 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (150 мг, 0,52 ммоль) в пентафторбутановой кислоте (1 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Образовавшуюся смесь разбавляют водой (50 мл) и доводят величину рН до 7 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с использованием силикагелевой колонки, элюируемой с градиентом от 0,5 до 6,5% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-2-(пентафторэтил)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (112,6 мг, 52%).
Соединение номер 290 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-[4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (250 мг, 0,87 ммоль) в гептафторбу-тановой кислоте (1,5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Образовавшуюся смесь разбавляют водой (50 мл) и доводят величину рН до 7 насыщенным водным раствором карбонат натрия. Образовавшийся раствор экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который осаждается из ди-хлорметана (5 мл), чтобы получить 5-хлор-2-(гептафторпропил)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (194,8 мг, 48%).
Соединение номер 291 получают следующим образом.
К раствору 5-хлор-2-нитроанилина (2 г, 11,59 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (10 мл) добавляют (4-хлорфенил)бороновую кислоту (3,6 г, 23,02 ммоль), K3PO4 (5,01 г, 23,18ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,7 г, 0,58ммоль) с перемешиванием в течение 4 ч при 95°С, поддерживая инертную атмосферу азота. Затем образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с градиентом от 2 до 5% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-(4-хлорфенил)-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 69%). Затем к раствору 5-(4-хлорфенил)-2-нитроанилина (300 мг, 1,21 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют хлористо-водородную кислоту (0,5 мл, 3,63 ммоль) и порошок Zn (800 мг, 12,3 ммоль) по частям при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 ч при 85°С. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который растворяют в воде (100 мл), и доводят величину рН до 8 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл), высушивают и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10
до 20% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-(4-хлорфенил)бензол-1,2-диамин в виде грязно-белого твердого вещества (200 мг, 76%). Окончательно, раствор 4-(4-хлорфенил)бензол-1,2-диамина (150 мг, 0,69 ммоль) в гептафторбутановой кислоте (2 мл) перемешивают в течение 8 ч при 120°С. Затем реакцию прерывают, добавляя воду (50 мл), доводят величину рН до 7 с помощью бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 5 до 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 6-(4-хлорфенил)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (49,5 мг,
18%).
PH-MRL-209-295-2 PH-MRL-209-295-0 Реагенты и условия ; (а) K2C03. DMSO, кт, на ночь ;(b)90°C. на ночь , (c)Zn.
НСЦконц). ВОН. китч.. 2ч, 61%. (d)TFA, НСКтонц). (v:v=5:1), киляч, на ночь. 59% К раствору 2-хлор-4-(трифторметил)фенола (2 г, 10,18 ммоль) в ДМСО (250 мл) добавляют карбонат калия (4,2 г, 30,17 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляют 4,5-дихлор-2-нитроанилин (2,1 г, 10,14 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают еще в течение ночи при 90°С и затем реакцию прерывают, добавляя воду (1000 мл), и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором раствор соли (3 раза по 1000 мл), сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с использованием силикагелевой колонки, элюируемой 1-1,5% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (450 мг, сырой). Затем к раствору 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-нитроанилина (450 мг, сырой) в этаноле (10 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,484 мл) и Zn (478 мг, 7,35 ммоль), несколькими порциями, при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре и 2 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и растворяют в воде (200 мл), доводят величину рН до 8 с помощью карбоната калия и экстрагируют этилацета-том (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамин в виде грязно-белого твердого вещества (150 мг, 61%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамина (50 мг, 0,15 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и конц. HCl (1 мл) кипятят в течение ночи. Затем реакцию прерывают, добавляя воду (100 мл), доводят величину рН до 8 раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 12,5% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества
(36,4 мг, 53%).
Соединение номер 296 получают следующим образом.
Реагенты и условия : (а) 80°С, на ночь, 55%.
Раствор 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамина (50 мг, 0,15 ммоль) в пен-тафторбутановой кислоте (3 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (100 мл), доводят величину рН до 8 с помощью карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом на
трия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ЖХВД, чтобы получить 5-хлор-6-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде розового твердого вещества (38 мг, 55%). Соединение номер 297 получают следующим образом.
К раствору 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]бензол-1,2-диамина (50 мг, 0,15 ммоль) добавляют гептафторбутановую кислоту (3 мл). Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 80°С и реакцию прерывают, добавляя воду (100 мл). Доводят величину рН раствора до 8 с помощью карбоната калия, экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ЖХВД чтобы получить 5-хлор-6-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде светло-желтого твердого вещества (41,2 мг, 54%).
Соединение номер 301 получают следующим образом.
К раствору 5-хлор-4-йод-2-нитроанилина (6 г, 20,1ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (10 мл), который продувают и поддерживают в инертной атмосфере азота, добавляют [2,4-бис-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (10,3 г, 40,01 ммоль), K3PO4 (8,6 г, 40,70 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,3 г, 2,04 ммоль) при комнатной температуре. Образовавшийся раствор перемешивают в течение ночи при 95°С в масляной бане. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают на силикагелевой колонке, элюируемой 2-3% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-нитроанилин в виде сырого светло-желтого твердого вещества (2,2 г, сырой). Затем к раствору 4-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-нитроанилина (2,2 г, сырой) в этаноле (50 мл) добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,5 мл) и порошок Zn (2,2 г, 33,85 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 2 ч при 90°С в масляной бане. Затем реакцию прерывают путем добавления воды (300 мл), доводят рН до 8 с помощью водного карбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли (200 мл), сушат и концентрируют в вакууме, чтобы получить 4-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлорбензол-1,2-диамин в виде сырого коричневого твердого вещества (1,75 г, сырой). Окончательно, раствор 4-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлорбензол-1,2-диамина (300 мг, сырой) в трифторуксусной кислоте (10 мл) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (2 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Раствор выпаривают и растворяют в воде (30 мл), доводят величину рН до 8 водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 6-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде грязно-белого твердого вещества (132,4 мг).
Раствор 4-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлорбензол-1,2-диамина (300 мг, сырой) в пентафтор-бутановой кислоте (20 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане и затем реакцию прерывают ледяной водой (50 мл). Доводят величину рН раствора до 8 карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 6-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде грязно-белого твердого вещества (76,1 мг).
Соединение номер 303 получают следующим образом.
Раствор 4-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлорбензол-1,2-диамина (300 мг, 0,85 ммоль) в гептаф-торбутановой кислоте (20 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане и затем реакцию прерывают, добавляя воду (100 мл). Доводят величину рН раствора до 8 карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 6-[2,4-бис-(трифторметил)фенил]-5-хлор-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде розового твердого вещества (137,7 мг, 31%).
Соединение номер 304 получают следующим образом.
К раствору 5-хлор-4-йод-2-нитроанилин (2 г, 6,70 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (10 мл), который поддерживают в инертной атмосфере азота, добавляют [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (1,8 г, 8,02 ммоль), K3PO4 (2,6 г, 12,24 ммоль), Pd(PPH3)4 (0,78 г, 335,77 ммоль) при перемешивании в течение ночи при 95°С в масляной бане. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают на силикагелевой колонке, элюируемой 2-3% этилацетата в петро-лейном эфире, чтобы получить 5-хлор-4-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (800 мг, 34%). Затем к раствору 5-хлор-4-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-нитроанилина (1,6 г, 4,56 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют порошок Zn (1,8 г, 27,69 ммоль), хлористый водород (2 мл) при перемешивании в течение 2 ч при 85°С в масляной бане. Раствор выливают в воду (300 мл), доводят величину рН до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают на силикагелевой колонке, элюируемой от 5 до 20% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамин в виде сырого красного
твердого вещества (560 мг, 76%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,31 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и хло-ристо-водородной кислоте (1 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Смесь быстро охлаждают водой (100 мл), доводят величину рН до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (50 млх3). Органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (101,7 мг,
82%).
Раствор 4-хлор-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,31 ммоль) в пен-тафторбутановой кислоте (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане, затем реакцию прерывают, добавляя ледяную воду (50 мл). Доводят величину рН раствора до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде грязно-белого твердого вещества (129,8 мг, 77%).
Соединение номер 306 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,31 ммоль, 1,00 экв.) в гептафторбутановой кислоте (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане, затем реакцию прерывают, добавляя ледяную воду (30 мл). Доводят величину рН раствора до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (50 мл, 3 раза). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают методом препаративной ТСХ с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазола в виде грязно-белого твердого вещества (105,8 мг, 68%).
Соединение номер 307 получают следующим образом.
диоксане (200 мл) добавляют K3PO4 (5,7 г, 26,85 ммоль), 5-хлор-4-йод-2-нитроанилин (4 г, 13,40 ммоль) и Pd(PPh3)4 (800 мг, 0,69 ммоль), выдерживают в инертной атмосфере азота и перемешивают в течение ночи при 95°С. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-нитроанилин в виде желтого твердого вещества (3 г, 32%). Затем к раствору 5-хлор-4-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-нитроанилина (3 г, 8,54 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляют хлористо-водородную кислоту (2 мл) и порошок Zn (3,4 г, 52,3 ммоль) по частям. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 2 ч при кипячении. Образовавшуюся смесь концентрируют в вакууме и растворяют в воде (100 мл), доводят величину рН до 8 с помощью карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 20% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамин в виде коричневого масла (1 г, 36%). Окончательно, раствор 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамин (100 мг, 0,31 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (1 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С и быстро охлаждают водой (100 мл), доводят рН до 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (107,8 мг, 87%).
Соединение номер 308 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (120 мг, 0,37 ммоль) и пен-тафторпропановую кислоту (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Затем реакцию прерывают, добавляя ледяную воду (100 мл), доводят величину рН до 7 насыщенным водным раствором карбонат натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(пентафторэтил)-1Н-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (124,4 мг, 74%).
Соединение номер 309 получают следующим образом.
Раствор 4-хлор-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]бензол-1,2-диамина (120 мг, 0,37 ммоль) и геп-тафторбутановую кислоту (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С в масляной бане. Раствор разбавляют водой (100 мл), доводят величину рН до 7 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью силикагелевой колонки с 10% этилацетата в петролейном эфире, чтобы получить 5-хлор-6-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-2-(гептафтор1фопил)-Ш-1,3-бензодиазол в виде белого твердого вещества (100,3 мг, 54%).
Изобретение далее описано в следующих пронумерованных параграфах.
в которой R1 представляет собой (С^С^алкил, (С2-С5)алкенил или (C2-C5)алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным или замещен двумя или более атомами галогена;
1. Соединение формулы
R2 означает Н или галоген;
R3 представляет собой тиенил, фуранил или фенил, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и (C1 -С3)галоидалкилов; R4 означает Н или галоген; R5 представляет собой Н или галоген.
2. Соединение по п.1, в котором R1 означает (С1-С4)алкил, замещенный фтором.
3. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой Cl.
4. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой ди- или тригалоидзамещенный фенил.
5. Соединение по п.4, в котором галоген означает хлор, бром или фтор.
6. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой хлор.
7. Соединение по п.1, в котором R5 означает водород.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилбензимидазол (№ 130).
9. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропилбензимидазол (№ 140).
10. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-
трифторметилбензимидазолом (№ 247).
11. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-
трифторметилбензимидазол (№ 258).
12. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-
трифторметилбензимидазолом (№ 260).
13. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-
трифторметилбензимидазол (№ 261).
14. Соединение по п.1, которое является 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазолом (№ 273).
15. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.1, 8-13 или 14 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.15, в которой соединение формулы (I) комбинируется с дополнительным активным средством.
17. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.
18. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.17, в которой указанный макроцикличе-ский лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эпри-номектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.
19. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой состав формулы (I) комбинируется с верапамилом.
20. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.1, 8-13 или 14 нуждающемуся в этом животному.
21. Способ по п.20, в котором гельминтами являются трематоды.
22. Способ по п.21, в котором гельминтами являются Fasciola hepatica.
23. Соединение формулы
в которой R6 означает Н;
R7 представляет собой (C^C^^ra^ (^-^алкети!, или (C2-C5^raimra, или тиофенил, где тиофенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (C1 -^алкашов; R8 означает Н или галоген; R9 представляет собой Н.
24. Соединение по п.23, в котором R8 является хлором или фтором.
25. Соединение по п.23, которое представляет собой 6-хлор-5-гексил-2-метилтиобензимидазол (№
24).
26. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по п.23 или 25 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.26, в которой композиция формулы (II) комбинируется с дополнительным активным средством.
28. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой указанное активное средст
26.
во представляет собой макроциклический лактон.
29. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.28, в которой указанный макроцикличе-ский лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эпри-номектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.
30. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой композиция формулы (II) комбинируется с верапамилом.
31. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по п.23 или 25 нуждающемуся в этом животному.
32. Способ по п.31, в котором гельминтами являются трематоды.
33. Способ по п.32, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.
34. Соединение формулы
в которой R10 представляет собой Н;
R11 означает (Q-Оалкил, (C2-C5)алкенил, (C^^^ranou!, (C1-C6)алкокси, тетралинокси, (C3-C6)циклоалкил или арильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, бифенила, наф-тила, фенилокси, нафтилокси, фенилтио, фенилсульфинила и фенилсульфонила;
где (C3-C6)циклоалкил может быть замещен (C1-C6)алкилом, а арильный заместитель может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (C1-C6)алкила, галогена, (C1-C3)галоидалкила или (C1-C3)галоидалкокси;
R12 означает Н или галоген;
R13 представляет собой Н.
35. Соединение по п.34, в котором арил является нафтилом, бифенилом или фенилом.
36. Соединение по п.34, в котором R11 представляет собой фенокси-группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена.
37. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 49).
38. Соединение по п.37, которое является 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 103).
39. Соединение по п.38, которое представляет собой 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-
трифторметилтиобензимидазол (№ 108).
в которой R6 означает Н;
R7 представляет собой 2,3-дихлортиофенил;
40. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.34, 36-38 или 39 и фармацевтически приемлемый носитель.
41. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.40, в которой композиция формулы (III) комбинируется с дополнительным активным средством.
42. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.
43. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.42, в которой указанный макроцикличе-ский лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эпри-номектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.
44. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой состав формулы (III) комбинируется с верапамилом.
45. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.34, 36-38 или 39 нуждающемуся в этом животному.
46. Способ по п.45, в котором гельминтами являются трематоды.
47. Способ по п.46, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.
48. Соединение формулы
40.
R8 означает Н, фтор или хлор; R9 представляет собой Н.
Таким образом, ознакомившись с подробным описанием различных вариантов осуществления настоящего изобретения, можно понять, что изобретение, определенное в указанных выше параграфах, не следует ограничивать конкретными деталями, приведенными выше в описании, поскольку ясно, что возможно множество очевидных вариаций настоящего изобретения, не отклоняющихся от сущности или объема настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы
в которой R1 представляет собой (C^Q^^ui, (C2-C5)алкенил или (^-C^mmam, каждый из которых независимо является незамещенным или замещен двумя или более атомами галогена; R2 означает Н или галоген;
R3 представляет собой тиенил, фуранил или фенил, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и (C1 -C3)галоидалкилов; R4 означает Н или галоген; R5 представляет собой Н или галоген.
2. Соединение по п.1, в котором R1 означает (^-0^!^!, замещенный фтором.
3. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой Cl.
4. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой ди- или тригалоидзамещенный фенил.
5. Соединение по п.4, в котором галоген означает хлор, бром или фтор.
6. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой хлор.
7. Соединение по п.1, в котором R5 означает водород.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметил-бензимидазол (№ 130).
9. Соединение, представляющее собой 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-гептафторпропил-бензимидазол (№ 140).
10. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(3,5-дихлорфенил)-2-трифторметилбензими-дазолом (№ 247).
11. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(3,4-дихлорфенил)-2-трифторметил-бензимидазол (№ 258).
12. Соединение по п.1, которое является 6-хлор-5-(2,4-дихлорфенил)-2-трифторметилбензими-дазолом (№ 260).
13. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлор-5-(2,3,5-трихлорфенил)-2-трифторметил-бензимидазол (№ 261).
14. Соединение, представляющее собой 5-хлор-6-(2,4-дихлорфенокси)-2-(гептафторпропил)-1Н-1,3-бензодиазол (№ 273).
15. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.1, 8-13 или 14 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.15, в которой соединение формулы (I) комбинируется с дополнительным активным средством.
17. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.
18. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.17, в которой указанный макроцикличе-ский лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эпри-номектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.
19. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.16, в которой соединение формулы (I) комбинируется с верапамилом.
20. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.1, 8-13 или 14 нуждающемуся в этом животному.
21. Способ по п.20, в котором гельминтами являются трематоды.
22. Способ по п.21, в котором гельминтами являются Fasciola hepatica.
23. Соединение формулы
в которой R6 означает Н;
R7 представляет собой (C1-C6)алкил, (C2-C5)алкенил, (C2-C5)алкинил или тиофенил, где тиофенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (C1 -C3)алкилов; R8 означает Н или галоген; R9 представляет собой Н.
24. Соединение по п.23, в котором R8 является хлором или фтором.
25. Соединение по п.23, которое представляет собой 6-хлор-5-гексил-2-метилтиобензимидазол (№
24).
26. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по п.23 или 25 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.26, в которой композиция формулы (II) комбинируется с дополнительным активным средством.
28. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.
29. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.28, в которой указанный макроцикличе-ский лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эпри-номектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.
30. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.27, в которой композиция формулы (II) комбинируется с верапамилом.
31. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по п.23 или 25 нуждающемуся в этом животному.
32. Способ по п.31, в котором гельминтами являются трематоды.
33. Способ по п.32, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.
34. Соединение формулы
(III)
в которой R10 представляет собой Н;
R11 означает (C1-C6)алкил, (C2-C5)алкенил, (C2-C5)алкинил, (C1-C6)алкокси, тетралинокси, (C3-C6)циклоалкил или арильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, бифенила, наф-тила, фенилокси, нафтилокси, фенилтио, фенилсульфинила и фенилсульфонила;
где (C3-C6)циклоалкил может быть замещен (C1-C6)алкилом, а арильный заместитель может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из (C1-C6)алкила, галогена, (C1-C3)галоидалкила или (C1-C3)галоидалкокси;
R12 означает Н или галоген;
R13 представляет собой Н.
35. Соединение по п.34, в котором R11 представляет собой феноксигруппу, замещенную одним или
несколькими атомами галогена.
36. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 49).
37. Соединение по п.34, которое представляет собой 6-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазол (№ 102).
38. Соединение по п.34, которое является 6-хлор-5-(3-хлорфенил)-2-трифторметилтиобензимидазолом (№ 103).
39. Соединение по п.34, которое представляет собой 6-хлор-5-(2-бутил)циклопропил-2-
трифторметилтиобензимидазол (№ 108).
40. Композиция для лечения заражения гельминтами, включающая эффективное в отношении гельминтов количество соединения по пп.34, 36-38 или 39 и фармацевтически приемлемый носитель.
41. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.40, в которой композиция формулы (III) комбинируется с дополнительным активным средством.
40.
42. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой указанное активное средство представляет собой макроциклический лактон.
43. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.42, в которой указанный макроцикличе-ский лактон выбран из группы, состоящей из абамектина, димадектина, дорамектина, эмамектина, эпри-номектина, ивермектина, латидектина, лепимектина, селамектина или ML-1,694,554.
44. Композиция для лечения заражения гельминтами по п.41, в которой композиция формулы (III) комбинируется с верапамилом.
45. Способ лечения заражения гельминтами, включающий введение эффективного в отношении гельминтов количества соединения по пп.34, 36-38 или 39 нуждающемуся в этом животному.
46. Способ по п.45, в котором гельминтами являются трематоды.
47. Способ по п.46, в котором гельминты представляют собой Fasciola hepatica.
48. Соединение формулы
в которой R6 означает Н;
R7 представляет собой 2,3-дихлортиофенил;
R8 означает Н, фтор или хлор;
R9 представляет собой Н.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028430
028430
- 1 -
- 1 -
028430
028430
- 1 -
- 1 -
028430
028430
- 1 -
- 1 -
028430
028430
- 1 -
- 1 -
028430
028430
- 4 -
- 3 -
028430
028430
- 10 -
- 10 -
028430
028430
- 16 -
- 16 -
028430
028430
- 17 -
- 17 -
028430
028430
- 18 -
- 18 -
028430
028430
- 19 -
- 19 -
028430
028430
- 22 -
- 22 -
028430
Соединение 265-100 получают следующим образом.
028430
- 35 -
- 34 -
028430
Соединение номер 274 получают следующим образом.
028430
Соединение номер 274 получают следующим образом.
- 37 -
- 37 -
028430
Соединение номер 276 получают следующим образом.
028430
Соединение номер 276 получают следующим образом.
- 38 -
- 38 -
028430
Соединение номер 278 получают следующим образом.
028430
Соединение номер 278 получают следующим образом.
- 39 -
- 39 -
028430
028430
- 40 -
- 40 -
028430
028430
- 41 -
028430
028430
- 44 -
- 44 -
028430
028430
Соединение номер 302 получают следующим образом.
- 45 -
- 46 -
028430
028430
- 48 -
- 48 -