EA 028424B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028424b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) где X представляет собой W представляет собой CR ¹⁰ ; Y представляет собой CR ¹¹ ; V представляет собой CR ¹² ; R ² представляет собой -CO ₂ H или 5-членный полностью ненасыщенный гетероциклил, содержащий 4 гетероатома, представляющих собой N; R ³ представляет собой H или C ₁ -C ₁₀ -алкил; R ⁴ представляет собой H или C ₁ -C ₁₀ -алкил; R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой H, C ₁ -C ₁₀ -алкил, необязательно замещенный галогеном; или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют R ⁷ и R ⁸ независимо представляют собой C ₁ -C ₁₀ -алкил, C ₁ -C ₁₀ -алкокси-C ₁ -C ₁₀ -алкил, фенил-C ₁ -C ₁₀ -алкил, замещенный галогеном, или C ₃ -C ₈ -циклоалкил; R ⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, C ₁ -C ₁₀ -алкилфенил, необязательно замещенный галогеном, C ₁ -C ₁₀ -алкоксифенил, необязательно замещенный галогеном, 5-10-членный гетероарил, который содержит атомы углерода и 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C ₃ -C ₈ -циклоалкилом, C ₁ -C ₁₀ -алкилгетероарил, необязательно замещенный галогеном, где гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и O; фенил-C ₁ -C ₁₀ -алкилфенил или фенилоксифенил; R ¹⁰ , R ¹¹ и R ¹² представляют собой H, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы (II) где X представляет собой R ² представляет собой -CO ₂ H или 5-членный полностью ненасыщенный гетероциклил, содержащий 4 гетероатома, представляющих собой N; R ³ представляет собой H или C ₁ -C ₁₀ -алкил; R ⁴ представляет собой H или C ₁ -C ₁₀ -алкил; R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой H, C ₁ -C ₁₀ -алкил, необязательно замещенный галогеном; или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют R ⁷ и R ⁸ независимо представляют собой C ₁ -C ₁₀ -алкил, C ₁ -C ₁₀ -алкокси-C ₁ -C ₁₀ -алкил, фенил-C ₁ -C ₁₀ -алкил, замещенный галогеном; или C ₃ -C ₈ -циклоалкил; R ⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, C ₁ -C ₁₀ -алкилфенил, необязательно замещенный галогеном, C ₁ -C ₁₀ -алкоксифенил, необязательно замещенный галогеном, 5-10-членный гетероарил, который содержит атомы углерода и 2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный C ₃ -C ₈ -циклоалкилом, C ₁ -C ₁₀ -алкилгетероарил, необязательно замещенный галогеном, где гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил-C ₁ -C ₁₀ -алкилфенил или фенилоксифенил, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором X представляет собой NR ⁷ R ⁸ , и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, в котором X представляет собой NR ⁷ R ⁸ ; R ² представляет собой -CO ₂ H или R ³ представляет собой H или C ₁ -C ₆ -алкил; R ⁴ представляет собой H или C ₁ -C ₆ -алкил; R ⁵ и R ⁶ независимо представляют собой H, C ₁ -C ₆ -алкил или CF ₃ или R ⁵ и R ⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют R ⁷ и R ⁸ независимо выбирают из C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкокси-C ₁ -C ₁₀ -алкила или фенил-C ₁ -C ₆ -алкила, замещенного галогеном; R ⁹ представляет собой фенил, C ₁ -C ₆ -алкилфенил, C ₁ -C ₆ -алкоксифенил или 5-10-членный гетероарил, который содержит атомы углерода и 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенный C ₃ -C ₈ -циклоалкилом, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо)фенил)бутановую кислоту и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

6. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, вирусных инфекций, депрессии или воспалительных заболеваний, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-5, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве ингибитора индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO).

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения злокачественной опухоли, вирусных инфекций, депрессии или воспалительных заболеваний.

9. Применение по п.8, при котором указанную злокачественную опухоль выбирают из злокачественной опухоли толстой кишки, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли яичников, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли почки, злокачественной опухоли головы и шеи, лимфомы, лейкемии и меланомы.

10. Способ ингибирования активности индолеамин-2,3-диоксигеназы, включающий контактирование указанной индолеамин-2,3-диоксигеназы с соединением по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой солью.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве ингибитора индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO).

Евразийское 028424 (13) B1
патентное
ведомство
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201591823
(22) Дата подачи заявки 2014.03.12
(51) Int. Cl.
C07C 275/42 (2006.01) C07D 305/06 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ IDO
(31) 61/787,939 (56) WO-A1-0246146
(32) 2013.03.15
(33) US
(43) 2016.01.29
(86) PCT/US2014/023877
(87) WO 2014/150646 2014.09.25
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Балог Джеймс Аарон, Хуанг Аудрис, Чэнь Бинь, Чэнь Либин, Шан Вэйфан
(US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям формулы
которые модулируют или ингибируют ферментативную активность индолеамин-2,3-диоксигеназы, а также к содержащим указанные соединения фармацевтическим композициям и способам лечения пролиферативных расстройств, таких как злокачественная опухоль, вирусные инфекции и/или аутоиммунные заболевания.
Ссылка на родственные заявки
По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 61/787939, поданной 15 марта 2013 г., раскрытие которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится в целом к соединениям, которые модулируют или ингибируют ферментативную активность индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO), содержащим указанные соединения фармацевтическим композициям и способам лечения пролиферативных нарушений, таких как злокачественная опухоль, вирусные инфекции и/или аутоиммунные заболевания, с использованием соединений согласно настоящему изобретению.
Уровень техники
Триптофан представляет собой аминокислоту, которая необходима для клеточной пролиферации и выживания. Индолеамин-2,3-диоксигеназа представляет собой гем-содержащий внутриклеточный фермент, который катализирует первую и лимитирующую стадию в деградации незаменимой аминокислоты L-триптофан до N-формил-кинуренина. N-Формил-кинуренин затем метаболизирует посредством множества стадий и, в конечном счете, производит никотинамидадениндинуклеотид (NAD+). Известно, что катаболиты триптофана, полученные из N-формил-кинуренина, такие как кинуренин, преимущественно оказывают цитотоксическое действие на Т-клетки. Таким образом, сверхэкспрессия IDO может приводить к увеличению толерантности в опухолевом микроокружении. Было показано, что сверхэкспрессия IDO представляет собой независимый прогностический фактор снижения выживаемости у пациентов с меланомой, злокачественными опухолями поджелудочной железы, толстой кишки и эндометрия среди других. Кроме того, было установлено, что IDO причастна к неврологическим и психиатрическим нарушениям, включающим в себя нарушения настроения, а также другим хроническим заболеваниям, характеризующимся активацией IDO и истощением триптофана, таким как вирусные инфекции, например, СПИД, болезнь Альцгеймера, злокачественные опухоли, включающие в себя Т-клеточный лейкоз и злокачественную опухоль толстой кишки, аутоиммунные заболевания, заболевания глаз, такие как катаракта, бактериальные инфекции, такие как болезнь Лайма, и стрептококковые инфекции.
Соответственно, средство, которое безопасно и эффективно в ингибировании производства IDO, будет наиболее желанным дополнением к арсеналу врача.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предусмотрены соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, их стереоизомеры или их таутомеры, способы модуляции или ингибирования ферментативной активности IDO и способы лечения различных заболеваний с использованием указанных соединений.
В настоящем изобретении также предусмотрены способы и промежуточные соединения для получения соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей или их стереоизомеров или их таутомеров.
В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и одно или несколько из соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей или их стереоизомеров или их таутомеров.
Соединения согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры или их таутомеры могут быть использованы при лечении и/или в профилактике множества заболеваний или нарушений, связанных с ферментативной активностью ингибирования IDO, таких как злокачественная опухоль, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и другие заболевания.
Соединения согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры или их таутомеры могут быть использованы в терапии.
Соединения согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры или их таутомеры могут быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с ферментативной активностью IDO.
Соединения согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры, или их таутомеры могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемыми солями или их сте-реоизомерами или их таутомерами или в комбинации с одним или несколькими другими средствами.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
I. Соединения согласно настоящему изобретению.
Согласно первому аспекту в настоящем изобретении предусмотрены соединения формулы (I)
где X представляет собой W представляет собой N или CR10;
Y представляет собой N или CR11;
V представляет собой N или CR12;
R1 представляет собой необязательно замещенный арил-C1-C10-алкил или необязательно замещенный арил;
R2 представляет собой -CO2H, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный -CONHSO2R14, необязательно замещенный -CONHCOR13, необязательно замещенный -SO2NHCOR13 или необязательно замещенный -NHSO2R14;
R13 представляет собой необязательно замещенный СгСш-алкил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С2-С10-алкенил или необязательно замещенный С2-С10-алкинил;
R представляет собой CF3 или необязательно замещенный Ci-Сю-алкил;
R3 представляет собой H, галоген, CN, необязательно замещенный С1-С10-алкил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С2-С10-алкенил или необязательно замещенный С2-С10-алкинил;
представляет собой H или необязательно замещенный С1-С10-алкил; независимо пред-
ставляют собой Н, необязательно замещенный Ci-Сю-алкил или ОН, или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
независимо представляют собой H, необязательно замещенный С1-С10-алкил, необязательно замещенный С1-С10-алкокси-С1-С10-алкил, необязательно замещенный С1-С10-алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С1-С10-алкил, необязательно замещенный 5-8-членный гетероарил или необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил;
замещенный замещенный замещенный замещенный замещенный замещенный
необязательно необязательно необязательно необязательно
R9 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно С1-С10-алкиларил, необязательно замещенный С1-С10-алкоксиарил, необязательно гетероарил, необязательно замещенный С1-С10-алкилгетероарил, арил-С1-С10-алкиларил, необязательно замещенный арилоксиарил, С1-С10-алкил, необязательно замещенный С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил или С4-С8-циклоалкенил;
R10, R11 и R12 представляют собой H;
и/или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно второму аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в рамках первого аспекта:
где X представляет собой r8 ИЛИ 15 ; R1 представляет собой необязательно замещенный арил-С1-С10-алкил или необязательно замещенный арил;
R2 представляет собой -CO2H, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный -CONHSO2R14, необязательно замещенный -CONHCOR13, необязательно замещенный -SO2NHCOR13
или необязательно замещенный -NHSO2R14;
R13 представляет собой необязательно замещенный С1-С10-алкил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С2-С10-алкенил или необязательно замещенный С2-С10-алкинил;
R14 представляет собой CF3 или необязательно замещенный С1-С10-алкил;
R3 представляет собой H, галоген, CN, необязательно замещенный С1-С10-алкил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С2-С10-алкенил или необязательно замещенный С2-С10-алкинил;
R4 представляет собой H или необязательно замещенный С1-С10-алкил;
R5 и R6 независимо представляют собой Н, необязательно замещенный Ci-Сю-алкил или ОН или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
независимо представляют собой H, необязательно замещенный С1-С10-алкил, необязательно замещенный С1-С10-алкокси-С1-С10-алкил, необязательно замещенный С1-С10-алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С1-С10-алкил, необязательно замещенный 5-8-членный гетероарил или необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил;
R9 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С1-С10-алкиларил, необязательно замещенный С1-С10-алкоксиарил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный С1-С10-алкилгетероарил, необязательно замещенный арил-С1-С10-алкиларил, необязательно замещенный арилоксиарил, необязательно замещенный С1-С10-алкил, необязательно замещенный С2-С10-алкенил, необязательно замещенный С2-С10-алкинил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил или необязательно замещенный С4-С8-циклоалкенил;
R10, R11 и R12 представляют собой H;
и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно третьему аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в рамках первого и второго аспектов, где X представляет собой NR7R8, и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно четвертому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в рамках первого и второго аспектов, где X представляет собой OR1, и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно пятому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в пределах первого, второго и третьего аспектов, в котором
X представляет собой NR7R8;
R2 представляет собой С02Н или N-N ' R3 представляет собой H или С1-С6-алкил; R4 представляет собой H или С1-С6-алкил;
R5 и R6 независимо представляют собой H, С1-С6-алкил, CF3 или OH или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют R7 и R8 независимо выбирают из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси-С1-С10-алкила, С1-С6-алкокси или необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила;
R9 представляет собой арил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкоксиарил или необязательно замещенный гетероарил;
и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно шестому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в пределах одного или нескольких предыдущих аспектов, в котором
N^NH
\ _ /
R представляет собой С02Н или N-N ; R3 представляет собой H или CH3;
представляет собой H или CH3; R5 и R6 независимо выбирают из Н, CH3, CF3 или OH или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют ;
R7 и R8 независимо выбирают из Н, R9 представляет собой
СН20(СН3)3-| СН30(СН2)2-\ (СН3)2СНСН2
или
с'Нз CI
R10 представляет собой H; R11 представляет собой H и R12 представляет собой H;
и/или его фармацевтически приемлемая соль, его стереоизомер или его таутомер. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в пределах одного или нескольких предыдущих аспектов, в котором X представляет собой OR1;
R1 представляет собой арил-C1-C6-алкил или арил(Cз-C8-циклоалкил)C1-C6-алкил; R2 представляет собой CO2H; R3 представляет собой H; R4 представляет собой H;
независимо выбирают из Н или CrQ-алкила; R9 представляет собой CrQ-алкиларил или галогенарил; и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или (II) в пределах одного или нескольких предыдущих аспектов, в котором R2 представляет собой CO2H; R3 представляет собой H; R4 представляет собой H;
R5 и R6 независимо выбирают из Н или СН3;
R9 представляет собой R10 представляет собой H; R11 представляет собой H и R12 представляет собой H;
и/или его фармацевтически приемлемая соль, его стереоизомер или его таутомер. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение, выбранное из иллюстративных примеров в пределах объема первого аспекта, или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрено соединение, выбранное из любого списка подгрупп соединений в пределах объема любого из указанных выше аспектов.
Согласно другому варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значениями IC50 IDO человека, составляющими <250 нм.
Согласно другому варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению харак
теризуются значениями IC50 IDO человека, составляющими <50 нМ.
Согласно другому варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значениями IC50 IDO человека, составляющими <20 нМ.
Согласно другому варианту осуществления соединения согласно настоящему изобретению характеризуются значениями IC50 IDO человека, составляющими <10 нМ.
II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрена композиция, содержащая одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль, его стереоизомер, его таутомер или его сольват.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль, его стерео-изомер, его таутомер или его сольват.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая: фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его таутомера или его сольвата.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его таутомера или его сольвата.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрено промежуточное соединение для получения соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его таутомера или его сольвата.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения и/или профилактики различных видов злокачественных опухолей, вирусных инфекций и/или аутоиммунных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера или его таутомера, одного или, по желанию, в комбинации с другим соединением согласно настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа, такого как химиотерапевтическое средство или сигнальный трансдукторный ингибитор.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединению согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемая соль, его стереоизомер или его таутомер для применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрен комбинированный препарат соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемая соль, его стереоизомер или его таутомер и дополнительное терапевтическое средство(а) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрен комбинированный препарат соединения согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемая соль, его стереоизомер или таутомер и дополнительное терапевтическое средство(а) для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с ферментативной активностью IDO.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к медицинскому состоянию, которое чувствительно к ферментативной активности IDO. Ряд медицинских состояний можно лечить. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей описанное в настоящем документе соединение и/или его фармацевтически приемлемую соль, его стереоизомер или его таутомер. Например, описанные в настоящем документе соединения могут использоваться для лечения или профилактики вирусных инфекций, пролиферативных заболеваний (например, злокачественной опухоли) и аутоиммунных заболеваний.
III. Терапевтические применения.
Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения или профилактики любого заболевания или состояний, которые чувствительны к ферментативной активности IDO. Они включают в себя вирусные и другие инфекции (например, инфекции кожи, инфекции ЖКТ, инфекции мочевыводящих путей, мочеполовые инфекции, системные инфекции), пролиферативные заболевания (например, злокачественную опухоль) и аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, волчанку). Соединения и фармацевтические композиции могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим (например, одомашненным животным, кошкам, собакам, мышам, крысам) и более предпочтительно людям. Любой способ введения может быть использован для доставки соединения или фармацевтической композиции пациенту. Согласно некоторым вари
антам осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят перорально. Согласно другим вариантам осуществления соединение или фармацевтическую композицию вводят парентерально.
Соединения согласно настоящему изобретению могут модулировать активность фермента индо-леамин-2,3-диоксигеназы (IDO). Термин "модулировать" означает способность увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способах модуляции IDO путем контактирования фермента с одним или несколькими из описанных в настоящем документе соединений или композиций. Согласно некоторым вариантам осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать в качестве ингибиторов IDO. Согласно дополнительным вариантам осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для модуляции активности IDO в клетке или в индивидууме, нуждающемся в модуляции фермента, путем введения модулирующего (например, ингибирующего) количества соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать активность фермента индолеа-мин-2,3-диоксигеназы (IDO). Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для ингибирования активности IDO в клетке или в индивидууме, нуждающемся в модуляции фермента, путем введения ингибирующего количества соединения согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы ингибирования деградации триптофана в системе, содержащей клетки, экспрессирующие IDO, такой как ткань, живой организм или клеточная культура. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении предусмотрены способы изменения (например, увеличения) внеклеточного содержания триптофана у млекопитающего путем введения эффективного количества соединения предусмотренной в настоящем документе композиции. Способы измерения содержания триптофана и деградации триптофана представляют собой обычные в настоящей области техники.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы ингибирования иммуносупрес-сии, такой как опосредованная IDO иммуносупрессия, у пациента посредством введения пациенту эффективного количества указанного в настоящем документе соединения или композиции. Опосредованная IDO иммуносупрессия была связана, например, со злокачественными опухолями, ростом опухолей, метастазами, вирусной инфекцией и репликацией вируса.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией, включая в себя аномальную активность и/или сверхэкспрессию, IDO у индивидуума (например, пациента) путем введение нуждающемуся в таком лечении индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Иллюстративные заболевания могут включать в себя любое заболевание, нарушение или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью фермента IDO, например, сверхэкспрессией или аномальной активностью. Связанное с IDO заболевание может также включать в себя любое заболевание, нарушение или состояние, которое может быть предотвращено, уменьшено или излечено путем модуляции активности фермента. Примеры связанных с IDO заболеваний включают в себя злокачественную опухоль, вирусную инфекцию, такую как ВИЧ-инфекция, гепатит С, депрессию, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, травмы, возрастные катаракты, трансплантацию органов (например, отторжение трансплантата органа) и аутоиммунные заболевания, включающие в себя астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аллергическое воспаление, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и системную красную волчанку.
Используемый в настоящем документе термин "клетка" относится к клетке, которая находится in vitro, ex vivo или in vivo. Согласно некоторым вариантам осуществления клетка ex vivo может представлять собой часть образца ткани, вырезанной из организма, такого как млекопитающее. Согласно некоторым вариантам осуществления клетка in vitro может представлять собой клетку в клеточной культуре. Согласно некоторым вариантам осуществления клетка in vivo представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее.
Используемый в настоящем документе термин "контактирование" относится к сведению вместе указанных фрагментов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, "контактирование" фермента IDO с соединением согласно настоящему изобретению включает в себя введение соединения согласно настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, характеризующемуся наличием IDO, а также, например, введение соединения согласно настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент IDO.
Термин "ингибитор IDO" относится к средству, способному ингибировать активность индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO) и тем самым обращать опосредованный IDO иммунитет. Ингибитор IDO может ингибировать IDO1 и/или IDO2 (INDOL1). Ингибитор IDO может представлять собой обратимый или необратимый ингибитор IDO. "Обратимый ингибитор IDO" представляет собой соединение, которое обратимо ингибирует активность фермента IDO либо в каталитическом сайте, либо в некаталитическом сайте, а "необратимый ингибитор IDO" представляет собой соединение, которое необратимо нарушает активность фермента IDO путем образования ковалентной связи с ферментом.
Типы злокачественных опухолей, которые можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения злокачественные опухоли головного мозга, злокачественные опухоли кожи, злокачественные опухоли мочевого пузыря, злокачественные опухоли яичников, злокачественные опухоли молочной железы, злокачественные опухоли желудка, злокачественные опухоли поджелудочной железы, злокачественные опухоли предстательной железы, злокачественные опухоли толстой кишки, злокачественные опухоли крови, злокачественные опухоли легких и злокачественные опухоли костей. Примеры таких типов злокачественных опухолей включают в себя нейробла-стому, карциному кишечника, такую как карциному прямой кишки, карциному толстой кишки, семейную аденоматозную полипозную карциному и наследственную неполипозную колоректальную злокачественную опухоль, карциному пищевода, карциному губ, карциному гортани, карциному гортаноглотки, карциному языка, карциному слюнных желез, карциному желудка, аденокарциному, медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, карциному почки, паренхи-мальную карциному почки, карциному яичников, карциному шейки матки, карциному корпуса матки, карциному эндометрия, карциному хориона, карциному поджелудочной железы, карциному предстательной железы, карциному яичек, карциному молочной железы, карциному мочевого пузыря, меланому, опухоли головного мозга, такие как глиобластому, астроцитому, менингиому, медуллобластому и периферические нейроэктодермальные опухоли, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому Баркитта, острую лимфатическую лейкемию (ALL), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), острый миелоид-ный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), Т-клеточный лимфолейкоз взрослых, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), гепатоцеллюлярную карциному, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, мелкоклеточную карциному легких, немелкоклеточную карциному легких, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, меланому сосудистой оболочки, семиному, рабдомиосаркому, краниофарингиому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липо-саркому, фибросаркому, саркому Юинга и плазмоцитому.
Таким образом, согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения аутоиммунного заболевания, обеспечивая нуждающегося в этом пациента соединением или композицией согласно настоящему изобретению. Примеры таких аутоиммунных заболеваний включают в себя без ограничения коллагеновые заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шарпа, CREST-синдром (кальциноз, синдром Рейно, нарушения моторики пищевода, телеангиэктазия), дерматомиозит, васкулит (болезнь Вегенера) и синдром Шегрена, такие почечные заболевания, как синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит и мембрано-пролиферативный гломерулонефрит типа II, такие эндокринные заболевания, как сахарный диабет типа I, аутоиммунная полиэндокринопатия с кандидозом и эктодермальной дистрофией (APECED), аутоиммунный паратироидизм, пернициозная анемия, недостаточность гонад, идиопатическая болезнь Аддисо-на, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото и первичная микседема, такие кожные заболеваний, как пузырчатка обыкновенная, буллезный пемфигоид, герпес беременных, буллезный эпидермолиз и полиморфная эритема, такие заболевания печени, как первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит типа 1, аутоиммунный гепатит типа 2, первичный склерозирующий холангит, такие нервные заболевания, как рассеянный склероз, миастения, миастенический синдром Ламберта-Итона, приобретенная нейромиотомия, синдром Гийена-Барре (синдром Мюллер-Фишера), синдром скованного человека, мозжечковая дегенерация, атаксия, опсоклонус, сенсорная нейропатия и ахалазия, такие заболевания крови, как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопениче-ская пурпура (Morbus Werlhof), инфекционные заболевания с соответствующими аутоиммунными реакциями, такие как СПИД, малярия и болезнь Шагаса.
Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств или способов лечения, такие как, например, противовирусные средства, химиотерапевтические или другие противораковые средства, иммунные энхансеры, иммуносупрессанты, радиация, противоопухолевые и противовирусные вакцины, цитокиная терапия (например, IL-2 и GM-CSF) и/или ингибиторы тирозинкиназы, могут быть дополнительно использованы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для лечения связанных с IDO заболеваний, нарушений или состояний. Средства могут быть комбинированы с представленными в настоящем документе соединениями в единственной лекарственной форме или средства могут быть введены одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают в себя, например, алкилирующие средства (включающие в себя без ограничения азотистые иприты, производные эти-ленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урациловый иприт, хлорметин, циклофосфамид (CYTOXAN(r)), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
При лечении меланомы подходящие средства для использования в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению включают в себя дакарбазин (DTIC), необязательно вместе с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, такими как кармустин (BCNU) и цисплатин; "дар-тмутский режим", который состоит из DTIC, BCNU, цисплатина и тамоксифена; комбинацию цисплати
на, винбластина и DTIC, темозоломида или YERVOY(tm). Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть объединены с иммунотерапевтическими лекарственными средствами, включающими в себя цитокины, такие как интерферон альфа, интерлейкин-2 и фактор некроза опухоли (TNF), в лечении меланомы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также использованы в комбинации с вакцинотерапией в лечении меланомы. Противомеланомные вакцины представляют собой, в некотором смысле, подобные антивирусным вакцинам, которые используются для профилактики заболеваний, вызванных такими вирусами, как полиомиелит, корь и эпидемический паротит. Ослабленные клетки мела-номы или части клеток меланомы, называемые антигены, могут быть введены пациенту, чтобы стимулировать иммунную систему организма для уничтожения клеток меланомы.
Меланомы, которые ограничены руками или ногами, также можно лечить с помощью комбинации средств, включающих в себя одно или несколько из соединений согласно настоящему изобретению, с использованием техники изолированной гипертермической перфузии конечностей. Этот протокол лечения временно отделяет циркуляцию пораженной конечности от остальной части тела и вводит высокие дозы химиотерапии в артерию, питающую конечность, обеспечивая тем самым высокие дозы в области опухоли, не подвергая внутренние органы воздействию этих доз, которые в противном случае могли бы вызвать серьезные побочные эффекты. Как правило, жидкость нагревают от 102 до 104°F. Мелфалан представляет собой лекарственное средство, наиболее часто используемое в этой процедуре химиотерапии. Этот процесс может быть выполнен с другим средством, называемым фактором некроза опухолей (TNF).
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают в себя, например, антиметаболиты (включающие в себя без ограничения антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндеаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцита-бин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства дополнительно включают в себя, например, некоторые натуральные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбла-стин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, ида-рубицин, цитарабин, паклитаксел (таксол), митрамицин, дезоксиформицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, интерфероны (особенно IFN-a), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические средства включают в себя навельбин, СРТ-11, анастразол, летразол, капе-цитабин, релоксафин и дролоксафин.
Также подходят цитотоксические средства, такие как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур и гемопоэтические факторы роста.
Другое противораковое средство(а) включает в себя основанные на антителах лекарственные средства, такие как трастузумаб (HERCEPTIN(r)), антитела к костимулирующим молекулам, такие как CTLA-4, 4-1BB и PD-1, или антитела к цитокинам (IL-10 или TGF-P).
Другие противораковые средства включают в себя также те, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты хемокиновых рецепторов, включая в себя CCR2 и CCR4.
Другие противораковые средства также включают в себя те, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или адоптивный Т клеточный перенос.
Противораковые вакцины включают в себя дендритные клетки, синтетические пептиды, вакцины ДНК и рекомбинантные вирусы.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может необязательно включать в себя по меньшей мере один ингибитор трансдукции сигналов (STI). "Ингибитор трансдукции сигналов" представляет собой средство, которое селективно ингибирует одну или несколько важных стадий в сигнальных путях в нормальной функции злокачественных клеток, тем самым приводя к апоптозу. Подходящие STI включают в себя без ограничения (I) ингибиторы киназы bcr/abl, такие как, например, STI 571 (GLEEVEC(r)); (II) ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGF), такие как, например, ингибиторы киназы (IRESSA(r), SSI-774) и антитела (Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)] и Abgenix: ABX-EGF); (III) ингибиторы рецепторов her-2/neu, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI), такие как, например, L-744832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (IV) ингибиторы киназ семейства Akt или пути Akt, такие как, например, рапамицин (см., например, Se-kulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (V) ингибиторы киназы клеточного цикла, такие как, например, флавопиридол и UCN-01 (см., например, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)) и (VI) ингибиторы киназы фосфатидилинозитола, такие как, например, LY294002 (см., например, Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). Альтернативно, по меньшей мере один STI и по меньшей мере один ингибитор IDO могут быть в отдельных фармацевтических композициях. Согласно кон
кретному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один ингибитор IDO и по меньшей мере один STI можно вводить пациенту одновременно или последовательно. Другими словами, по меньшей мере один ингибитор IDO может быть введен первым, по меньшей мере один STI может быть введен вторым или по меньшей мере один ингибитор IDO и по меньшей мере один STI могут быть введены одновременно. Кроме того, когда используют более чем один ингибитор IDO и/или STI, соединения могут быть введены в любом порядке.
В настоящем изобретении дополнительно предусмотрена фармацевтическая композиция для лечения хронической вирусной инфекции у пациента, содержащая по меньшей мере один ингибитор IDO, необязательно по меньшей мере одно химиотерапевтическое лекарственное средство и необязательно по меньшей мере одно антивирусное средство в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции могут включать в себя по меньшей мере один ингибитор IDO согласно настоящему изобретению в дополнение по меньшей мере к одному установленному (известному) ингибитору IDO. Согласно конкретному варианту осуществления по меньшей мере один из ингибиторов IDO фармацевтической композиции выбирают из группы, состоящей из соединений формул (I) и (II).
Также предусмотрен способ лечения хронической вирусной инфекции у пациента путем введения эффективного количества вышеуказанной фармацевтической композиции.
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один ингибитор IDO и по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство может быть введено пациенту одновременно или последовательно. Другими словами, по меньшей мере один ингибитор IDO может быть введен первым, по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство может быть введено первым или по меньшей мере один ингибитор IDO и по меньшей мере один STI могут быть введены одновременно. Кроме того, при использовании более одного ингибитора IDO и/или химиотерапевтического средства, соединения могут быть введены в любом порядке. Аналогично, любое антивирусное средство или STI могут также быть введены в любой точке, по сравнению с введением ингибитора IDO.
Хронические вирусные инфекции, которые можно лечить с использованием настоящего комбинаторного лечения, включают в себя без ограничения заболевания, вызванные: вирусом гепатита С (HCV), вирусом папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом простого герпеса (HSV), вирусом Эпштейна-Барра (EBV), вирусом ветряной оспы, вирусом Коксаки, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Следует отметить, что паразитические инфекции (например, малярия) можно также лечить с помощью вышеуказанных способов, при которых соединения, известные как те, которые лечат паразитические состояния, необязательно добавляют вместо противовирусных средств.
Согласно еще одному варианту осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один ингибитор IDO согласно настоящему изобретению, могут быть введены пациенту, чтобы предотвратить артериальный рестеноз, например, после баллонной эндоскопии или установки стента. Согласно конкретному варианту осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один таксан (например, паклитаксел (таксол); смотрите, например, Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)).
Подходящие противовирусные средства, рассматриваемые для использования в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, могут содержать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), протеазные ингибиторы и другие противовирусные лекарственные средства.
Примеры подходящих NRTI включают в себя зидовудин (AZT); диданозин (ddl); зальцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (3TC); абакавир (1592U89); адефовир дипивоксил [6K;-(POM)-PMEA]; лобукавир (BMS-180194); BCH-I0652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (также названный бета-L-D4С и названный бета^-2',3'-диклеокси-5-фторцитидин); DAPD, ((-)-бета^-2,6-диаминопуриндиоксолан) и лоденосин (FddA). Типичные подходящие NNRTI включают в себя невира-пин (BI-RG-587); делавирадин (ВНАР U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1H,3H)-пиримидиндион) и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В. Типичные подходящие протеазные ингибиторы включают в себя саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (MK-639); нелфнавир (AG-1343); ампренавир (141W94); ласинавир (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; АВТ-378 и AG-1549. Другие противовирусные средства включают в себя гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафусид и проект Yissum № 11607.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, применимые, например, при лечении или профилактике связанных с IDO заболеваний или нарушений, ожирения, сахарного диабета и других заболеваний, указанных в настоящем документе, которые включают в себя один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Такие наборы могут дополнительно включать в себя, при желании, один или несколько различных обычных компонентов фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры, и будут очевидны специалистам в настоящей области техники. Также могут быть включены в набор инструкции либо в виде листовок-вкладышей, либо в виде этикеток, с указанием количества компонентов для введения, руководящих принципов для введения и/или руково
дящих принципов для смешивания компонентов.
Комбинированная терапия предназначена для охвата введения этих терапевтических средств последовательным образом, т.е., где каждое терапевтический средство вводят в разное время, а также введения этих терапевтических средств или по меньшей мере двух терапевтических средства, по существу, одновременно. По существу, одновременное введение может быть осуществлено, например, путем введения субъекту единичной дозированной формы, содержащей фиксированное соотношение каждого терапевтического средства, или в нескольких отдельных лекарственных формах для каждого из терапевтических средств. Последовательное или, по существу, одновременное введение каждого терапевтического средства может быть осуществлено любым подходящим путем, включающим в себя без ограничения перо-ральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое поглощение через слизистую оболочку тканей. Терапевтические средства могут быть введены одним и тем же путем или разными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации может быть введено путем внутривенной инъекции, в то время как другие терапевтические средства комбинации могут быть введены пе-рорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства могут быть введены перорально или все терапевтические средства могут быть введены путем внутривенной инъекции. Комбинированная терапия также может охватывать введение описанных выше терапевтических средств в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными способами лечения (например, операция или лучевая терапия). Если комбинированная терапия также включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение может проводиться в любое удобное время так долго, пока не будет достигнут положительный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях, положительный эффект все еще достигается, когда немедикаментозное лечение временно удаляется из введения терапевтических средств, возможно, на несколько дней или даже недель.
Фармацевтические композиции и дозирование.
В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I, составленных вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями, и необязательно одним или несколькими описанными выше дополнительными терапевтическими средствами.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены для любого из описанных в настоящем документе применений с помощью любых подходящих средств, например, перорально, с помощью таких форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает в себя составы с длительным высвобождением или составы с замедленным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии (включая в себя наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропы и эмульсии; сублингвально; буккально; парентерально, например, подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудинные инъекции или инфузии (например, в виде стерильного инъекционного водного или неводного раствора или суспензии); назально, включая в себя введение в носовые мембраны, например, путем ингаляционного спрея; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Они могут быть введены отдельно, но, как правило, будут вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем документе для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в пределах погрешности медицинской оценки, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с разумным соотношением польза/риск.
Используемая в настоящем документе фраза "фармацевтически приемлемый носитель" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, такой как жидкий или твердый филлер, разбавитель, вспомогательное вещество, производственная добавка (например, смазочное вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка или стеариновая кислота) или растворимый инкапсулирующий материал, участвующий в перенесении и транспортировке рассматриваемого соединения от одного органа или части тела, к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и быть не вредным для пациента.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к общепринятым в настоящей области техники средам для доставки биологически активных средств к животным, в частности, млекопитающим, включая в себя, например, адъювант, вспомогательное вещество или наполнитель, такой как разбавители, консерванты, филлеры, регулирующие поток средства, дезинтегрирующие средства, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы, отдушки, антибактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергирующие средства, в зависимости от природы способа введения и лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов и в пределах компетенции специалистов в настоящей области техники. Они включают в себя без ограничения: тип и природу составляемого активного средства; субъекта, которому содержащую средство композицию будут вводить; предполагаемого пути введения композиции и терапевтического показания, на которое будут направленно воздействовать. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать в себя ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, такие дополнительные ингредиенты, включаемые в состав по множеству причин, представляют собой, например, стабилизаторы активного средства, связующие вещества и т.п., хорошо известные специалисту в настоящей области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей, а также факторов, влияющих на их выбор, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, Allen, L.V. Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press.
Режим дозирования для соединений согласно настоящему изобретению будет, конечно, варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и его режима и пути введения; вида, возраста, пола, состояния здоровья, медицинского состояния и веса реципиента; природы и степени симптомов; вида сопутствующего лечения; частоты воздействия; пути введения, функции почек и печени пациента и желаемого эффекта.
В качестве общего руководства суточная пероральная доза каждого активного ингредиента при использовании для указанных эффектов будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг в день. При внутривенном введении наиболее предпочтительная доза находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/мин на протяжении инфузии с постоянной скоростью. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде одной суточной дозы или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день.
Соединения, как правило, вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (вместе называемыми в настоящем документе фармацевтическими носителями), выбранными в отношении предполагаемой формы введения, например, пе-роральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве приблизительно 0,1-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито с ячейкой 60 и упаковывают в желатиновую капсулу № 1.
Типичный препарат для инъекций получают путем асептического размещения по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению (250 мг) в пробирку, лиофилизации и герметизации в асептических условиях. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения инъецируемого препарата.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем. Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями согласно настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например, противораковым средством или другим фармацевтически активным веществом.
Независимо от выбранного пути введения, соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть использованы в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению составляют в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм традиционными способами, известными в настоящей области техники.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению могут варьировать так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента, композицию и способ введения, не будучи токсичным для пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включающих в себя активность конкретного используемого соединения согласно настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, способа введения, времени введения, скорости экскреции или метаболизма используемого конкретного соединения, скорости и степени абсорбции, продолжительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретным ис
пользуемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей медицинской истории болезни подлежащего лечению пациента и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.
Врач или ветеринар, характеризующийся обычной квалификацией в настоящей области техники, может легко определить и прописать эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений согласно настоящему изобретению, используемого в фармацевтической композиции, в количестве меньшем, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.
В общем, подходящая суточная доза соединения согласно настоящему изобретению будет представлять собой такое количество соединения, которое представляет собой наименьшую дозу, эффективную для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза, как правило, зависит от описанных выше факторов. Как правило, пероральные, внутривенные, подкожные и интрацеребровентрикуляр-ные дозы соединений согласно настоящему изобретению для пациента будут варьировать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в день.
При желании эффективная суточная доза активного соединения может быть введена в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых по отдельности через соответствующие промежутки времени в течение дня, при необходимости, в виде стандартных лекарственных форм. Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения дозирование представляет собой одно введение в день.
В то время как для соединения согласно настоящему изобретению возможно введение отдельно, предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтического состава (композиции).
Определения.
Если специально не указано иное, ссылки, сделанные в единственном числе, могут также включать в себя множественное число. Например, неопределенный артикль единственного числа может относиться как к одному, так и одному или нескольким.
Если не указано иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями содержит достаточно атомов водорода, чтобы удовлетворить валентностям.
Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название охватывает все стерео и оптические изомеры и их рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры двойных связей C=C, двойных связей C=N, кольцевых систем и тому подобное могут также присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-(или E- и Z-) геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все процессы, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению и промежуточных соединений из них, считаются частью настоящего изобретения. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть разделены обычными способами, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. В зависимости от условий процесса конечные продукты согласно настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. Как в свободной форме, так и в форме солей этих конечных продуктов они находятся в пределах объема настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота может быть преобразована в соль; соль может быть преобразована в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений согласно настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, в свободной форме и в виде их солей, могут существовать в нескольких тауто-мерных формах, в которых атомы водорода перенесены в другие части молекул и химические связи между атомами молекул, следовательно, переставлены. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в настоящее изобретение.
Если заместитель отмечен как "необязательно замещенный", заместители выбирают из, например, таких заместителей, как алкил, циклоалкил, арил, гетероцикло, галоген, гидрокси, алкокси, оксо, алкано-ил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, арилалкиламино, дизамещенных аминов, в которых два аминозаместителя выбирают из алкила, арила или арилалкила; алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенного алканоиламино, замещенного ариламино, замещенного аралканоилами-но, тиола, алкилтио, арилтио, арилалкилтио, алкилтионо, арилтионо, арилалкилтионо, алкилсульфонила, арилсульфонила, арилалкилсульфонила, сульфонамидо, например, -SO2NH2, замещенного сульфонами-до, нитро, циано, карбокси, карбамоила, например, -CONH2, замещенного карбамила, например -CONH-алкила, -CONH-арила, -CONH-арилалкила, или случаи, когда есть два заместителя на азоте, выбранных из алкила, арила или арилалкила; алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, гуанидино, ге-тероциклила, например, индолила, имидазолила, фурила, тиенила, тиазолила, пирролидила, пиридила,
пиримидила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, гомопиперазинила и тому подобное, и замещенного гетероциклила, если не определено иное.
Для ясности и в соответствии со стандартным соглашением в настоящей области техники символ
^ используется в формулах и таблицах, чтобы показать связь, которая представляет собой точку присоединения части молекулы или заместителя к сердцевине/ядру структуры.
Кроме того, для ясности, когда заместитель содержит тире (-) не между двумя буквами или символами; оно используется, чтобы указать точку присоединения для заместителя. Например, -CONH2 прикрепляется через атом углерода.
Кроме того, для ясности, когда нет показанного заместителя на конце сплошной линии, это означает, что существует метильная (CH3) группа, присоединенная к связи.
Используемый в настоящем документе термин "алкил" или "алкилен" предназначен для включения как разветвленных, так и неразветвленных насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих определенное число атомов углерода. Например, "Q-Q-алкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстративные алкильные группы включают в себя без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил).
Термин "алкенил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или несколько двойных связей и, как правило, от 2 до 20 атомов углерода в длину. Например, "Q-Q-алкенил" содержит от двух до восьми атомов углерода. Алкенильные группы включают в себя без ограничения, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.
Термин "алкинил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или несколько тройных связей и обычно от 2 до 20 атомов углерода в длину. Например, "Q-Q-алкинил" содержит от двух до восьми атомов углерода. Типичные алкинильные группы включают в себя без ограничения, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -O-алкильной группе. "Q-Q-Алкокси" (или алкилокси) предназначен для включения C1-, C2-, C3-, C4-, C5- и Q-алкоксигрупп. Иллюстративные ал-коксигруппы включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изо-пропокси) и трет-бутокси. Аналогичным образом, "алкилтио" или "тиоалкокси" представляет собой определенную выше алкильную группу с указанным числом атомов углерода, прикрепленную через серный мостик; например метил-S- и этил-S-.
Термин "арил", один или в составе более крупного фрагмента, такого как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от 5 до 15 членов в кольце, причем по меньшей мере одно кольцо в системе представляет собой ароматическое кольцо, и причем каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов в кольце. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает в себя без ограничения фенил, бифенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил и тетрагидронафтил. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к ал-кильному остатку, присоединенному к арильному кольцу. Неограничивающие примеры включают в себя бензил, фенетил и т.п. Конденсированные арилы могут быть присоединены к другой группе либо в подходящем положении на циклоалкильном кольце, либо на ароматическом кольце. Например:
Линии со стрелками, нарисованные из кольцевой системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
Термин "циклоалкил" относится к циклизированным алкильным группам. C3-6циклоалкил предназначен для включения в себя C3-, C4-, C5- и Q-циклоалкильных групп. Иллюстративные циклоалкильные группы включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и нор-борнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение "циклоалкил". Термин "циклоалкенил" относится к циклизованным алкениль-ным группам. C4-6циклоалкенил предназначен для включения в себя C4-, C5- и Q-циклоалкенильных групп. Иллюстративные циклоалкенильные группы включают в себя без ограничения циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкилу или замещенному циклоалкилу, связанному с алкильной группой, прикрепленной к карбазольному центру соединения.
"Гало" или "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. "Галоалкил" предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и прямой цепью, содержащих определенное число атомов углерода, замещенных одним или несколькими галогенами. Примеры галоалкила включают в себя без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорме-тил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают в себя "фторалкил", который предназначен для того, чтобы включать в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и прямой цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенных одним или несколькими атомами фтора.
"Галоалкокси" или "галоалкилокси" представляет собой определенную выше галоалкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, "C1-6галоалкокси" предназначен для включения C1-, C2-, C3-, C4-, C5- и Сз-галоалкоксигрупп. Примеры галоалкокси включают в себя без ограничения трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Аналогичным образом, "галоалкилтио" или "тиогалоалкокси" представляет собой определенную выше галоалкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Используемый в настоящем документе термин "бензил" относится к метильной группе, на которой один из атомов водорода заменен фенильной группой.
Используемый в настоящем документе термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" предназначен для обозначения стабильного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного моноциклического или бициклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членного полициклического гетероциклического кольца, которое представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и включая в себя любую полициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены (т.е. N-Ю и S(O)p, где p составляет 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если он определен). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковой группе посредством любого гетероатома или атома углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещены на атоме углерода или на атоме азота, если полученное соединение стабильно. Азот в гетероцикле может быть необязательно кватерни-зован. Предпочтительно, чтобы когда общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не представляют собой смежные друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество S и O атомов в гетероцикла составляло не более 1. Когда используется термин "гетероцикл", он предназначен для включения гетероарила.
Примеры гетероциклов включают в себя без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензи-мидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиа-золил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазо-лил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изо-хинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифе-нил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопириди-нил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенази-нил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидо-нил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразоли-нил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазо-лил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидро фуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопириди-нил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Используемый в настоящем документе термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гете-роатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое конденсированное со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое
кольцо, которое представляет собой насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не бензо, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к боковой группе посредством любого гетероатома или атома углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещена на атоме углерода или на атоме азота, если полученное соединение стабильно. Предпочтительно, чтобы, когда общее количество атомов S и O в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не представляли собой смежные друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество S и O атомов в гетероцикле составляло бы не более 1.
Примеры бициклических гетероциклических групп представляют собой без ограничения хиноли-нил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, Ш-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидро-хинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолинил.
Используемый в настоящем документе термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "ге-тероарил" предназначен для обозначения стабильных моноциклических и полициклических ароматических углеводородов, которые включают в себя по меньшей мере один гетероатомный кольцевой элемент, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразо-лил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимида-золил, индолил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы представляют собой замещенные или незамещенные. Атом азота представляет собой замещенный или незамещенный (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другой заместитель, если он определен). Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены (т.е. N-O и S(O)p, где p составляет 0, 1 или 2).
Кольца с внутренними мостиками также включены в определение гетероцикла. Кольцо с внутренним мостиком происходит, когда один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов (т.е. C, O, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Примеры колец с внутренними мостиками включают в себя без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мост всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда у кольца образуется внутренний мостик, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать на мостике.
Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклилу или замещенному гетероциклилу, связанному с алкильной группой, соединенной с карбазольным центром соединения.
Термин "противоион" используется для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Na+), калий (K+), аммоний (RnNHm+, где n=0-4 и m=0-4) и т.п.
Термин "электронно-акцепторная группа" (EWG) относится к заместителю, который поляризует связь, акцептируя электронную плотность к себе и от других связанных атомов. Примеры EWG включают в себя без ограничения CF3, CF2CF3, CN, галоген, галогеналкил, NO2, сульфон, сульфоксид, сложный эфир, сульфонамид, карбоксамид, алкокси, алкоксиэфир, алкенил, алкинил, OH, С(О)алкил, CO2H, фенил, гетероарил, -O-фенил и -O-гетероарил. Предпочтительные примеры EWG включают в себя без ограничения CF3, CF2CF3, CN, галоген, SO2(C1-4^raui), CONH(C1-4^icffii), CON(C1-4^raui)2 и гетероарил. Более предпочтительные примеры EWG включают в себя без ограничения CF3 и CN.
Используемый в настоящем документе термин "аминозащитная группа" означает любую группу, известную в настоящей области техники органического синтеза, для защиты аминогрупп, которая относится к восстанавливающему сложный эфир средству, двузамещенному гидразину, R4-M и R7-M, нук-леофилу, восстанавливающему гидразин средству, активатору, сильному основанию, химически затрудненному аминному основанию и средству циклизации. Такие защитные группы аминов, удовлетворяющие этим критериям, включают в себя те, которые перечислены в Wuts, P.G.M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Примеры защитных групп аминов включают в себя без ограничения следующие: (1) типы ацилов, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; (2) типы ароматических карба-матов, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) типы алифатических карбаматов, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилокси-карбонил; (4) типы циклических алкильных карбаматов, такие как циклопентилоксикарбонил и адаман-тилоксикарбонил; (5) типы алкилов, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиолсодержащие типы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) типы алкилов, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные типы алкилов, такие как
2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и такие типы триалкилсиланов, как триметилсилан.
Как указано в настоящем документе, термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода замещен неводородной группой при условии, что поддерживаются нормальные валентности и что замещение приводит к стабильному соединению. Используемые в настоящем документе кольцевые двойные связи представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя соседними атомами в кольце (например, C=C, C=N или N=N).
В тех случаях, когда содержатся атомы азота (например, амины) в соединении согласно настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в N-оксиды путем обработки окислителем (например, mCPBA и/или пероксидом водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, показанные и приведенные в формуле изобретения атомы азота рассматриваются как охватывающие, как представленный азот, так и его производное N-оксид (N-O).
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле для соединения, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что группа замещена 0-3 R, тогда указанная группа может быть необязательно замещена вплоть до трех групп R и при каждом появлении R выбирают независимо от определения R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, в котором указанный заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Фраза "фармацевтически приемлемые" используется в настоящем документе для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в пределах погрешности медицинской оценки, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Используемые в настоящем документе "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицируют путем получения солей их кислот или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глута-миновая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L.V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Кроме того, соединения формулы I могут характеризоваться формами пролекарства. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo, чтобы обеспечить биологически активное средство (например, соединение формулы I), представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в настоящей области техники. Примеры таких производных пролекарств см. в следующих источниках:
a) Bundgaard, Н., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Set, 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984); and
f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
Соединения, содержащие карбоксильную группу, могут образовывать физиологически гидролизуе-мые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств путем подверганию гидролизу в организме с образованием соединений формулы I per se. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир per se представляет собой активный или в тех случаях, когда происходит гидролиз в крови. Примеры физиологически гидро-лизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя C1-6алкил, C1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1-6алканоилокси-C1-6алкил, (например, ацетоксиме-тил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), C1-6алкоксикарбонилокси-C1-6алкил (например, ме-токсикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил), и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры используются, например, в настоящей технике применения пенициллина и цефалоспо-рина. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных техник, известных в настоящей области техники.
Приготовление пролекарств хорошо известно в настоящей области техники и описано, например, в King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA и Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
В настоящее изобретение включены все изотопы атомов, встречающиеся в настоящих соединениях. Изотопы включают в себя атомы, характеризующиеся одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают в себя 13C и 14C. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению в общем случае могут быть получены обычными способами, известными специалистам в настоящей области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в настоящем документе, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения согласно настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, органическими или неорганическими. Это физическая ассоциация включает в себя образование водородных связей. В некоторых случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителей будут включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в обычном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. "Соль-ват" охватывает как фазу раствора, так и выделенные сольваты. Иллюстративные сольваты включают в себя без ограничения гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в настоящей области техники.
Используемый в настоящем документе термин "пациент" относится к организмам, которых будут лечить способами согласно настоящему изобретению. Такие организмы предпочтительно включают без ограничения млекопитающих (например, мышиных, обезьян, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и т.п.), и наиболее предпочтительно относится к человеку.
Используемый в настоящем документе термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, т.е. соединения согласно настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который определяется, например, исследователем или клиницистом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал такого количества, приводит к улучшенному лечению, заживлению, профилактике или облегчению заболевания, нарушения или побочного эффекта или снижению скорости развития заболевания или нарушения. Эффективное количество может быть введено в одном
или нескольких введениях, применениях или дозах и не предназначено для ограничения конкретной композицией или способом введения. Этот термин также включает в свой объем количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции.
Используемый в настоящем документе термин "лечение" включает в себя любое воздействие, например уменьшение, снижение, модулирование, облегчение или устранение, которое приводит к улучшению состояния, заболевания, нарушения и т.п. или ослаблению их симптомов.
Используемый в настоящем документе термин "фармацевтическая композиция" относится к комбинации активного средства с носителем, инертным или активным, что делает композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического использования in vivo или ex vivo.
Примеры оснований включают в себя без ограничения гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочно-земельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы NW4+, причем W представляет собой ^^алюш и т.п.
Для терапевтического применения соли соединений согласно настоящему изобретению рассматриваются как фармацевтически приемлемые. Однако соли кислот и оснований, которые не представляют собой фармацевтически приемлемые, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.
Способы подготовки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, такими как те, которые показаны на следующих схемах, использующих химические превращения, известные специалистам в настоящей области техники. Растворители, температура, давление и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом с обычной квалификацией в настоящей области техники. Исходные материалы представляют собой коммерчески доступные или могут быть легко получены специалистом с обычной квалификацией в настоящей области техники. Эти схемы представляют собой иллюстративные и не предназначены для ограничения возможных техник, которые специалист в настоящей области техники может использовать для получения описанных в настоящем документе соединений. Различные способы могут быть очевидны специалистам в настоящей области техники. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или для того, чтобы получить требуемое соединение(я). Кроме того, представление реакций в этих схемах как дискретных шагов не исключает их выполнение в тандеме, либо путем связанных друг с другом множественных стадий в том же реакторе, либо путем выполнения множественных стадий без очистки или характеристики промежуточного соединения(й). Кроме того, многие из соединений, полученных с помощью представленных ниже способов, могут быть дополнительно модифицированы с использованием обычной химии, хорошо известной специалистам в настоящей области техники. Все процитированные в настоящем документе документы полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
Ссылки на многие из этих химических превращений используемые в настоящем документе, можно найти в Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001) или других стандартных текстах на тему синтетической органической химии. Некоторые преобразования могут потребовать, чтобы реакционноспособные функциональные группы были замаскированы защитной группой(ами). Удобная ссылка, в которой предусмотрены условия для внедрения, удаления и относительной чувствительности к условиям реакции этих групп, представляет собой Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999).
Примеры
Настоящее изобретение описывается со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приведены только в качестве иллюстрации, и настоящее изобретение никоим образом не должно быть истолковано как ограниченное этими примерами, но скорее должны рассматриваться как охватывающее любые варианты осуществлений, которые становятся очевидными в результате предусмотренной в настоящем документе идеи.
Используемые в настоящем документе сокращения определены следующим образом: "1х" для однократного, "2х" для двукратного, "3х" для трехкратного, "°C" для градусов по Цельсию, "экв" для эквивалента или эквивалентов, "г" для грамма или граммов, "мг" для миллиграмма или миллиграммов, "л" для литра или литров, "мл" для миллилитра или миллилитров, "мкл" для микролитра или микролитров, "н." для нормального, "М" для молярного, "ммоль"для миллимоля или миллимолей, "мин" для минуты или минут, "ч" для часа или часов, "rt" для комнатной температуры, "RT" для времени удерживания, "атм" для атмосфер, "psi" для фунтов на квадратный дюйм, "конц." для концентрации, "водн" для "водный", "насыщ." для насыщенный, "ММ" для молекулярной массы, "mp" для точки плавления, "МС" или "масс спек." для масс-спектрометрии, "ESI" для масс-спектроскопии с ионизацией электрораспылением, "HR" для высокого разрешения, "HRMS" для масс-спектрометрии с высоким разрешением, "ЖХМС" для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, "ВЭЖХ" для жидкостной хроматографии высокого давления, "ОФ ВЭЖХ" для ВЭЖХ с обращенной фазой, "ТСХ" или "тсх" для тонкослойной хроматографии, "ЯМР" для спектроскопии ядерного магнитного резонанса, "nOe" для спектроскопии ядерного эф
фекта Оверхаузера, "1Н" для протона, "8" для дельта, "s" для синглета, "d" для дублета, "t" для триплета, "q" для квартета, "m" для мультиплета, "br" для широкой, "Гц"для герц и "а", "р", "R", "S", "Е" и "Z" представляют собой стереохимические обозначения, хорошо известные специалисту в настоящей области техники.
метил
этил
пропил
z'-Pr
изопропил
бутил
z'-Bu
изобутил
t-Bu
трет-бутия
фенил
бензил
Hex
гексан
MeOH
метанол
EtOH
этанол
i-PrOH или IPA
изопропанол
AcOH или HO Ac
уксусная кислота
CDCI3
дейтерохлороформ
CHCI3
хлороформ
изобретению могут быть синтезированы с использованием описанных ниже способов вместе со способами синтеза, известными в настоящей области техники синтетической органической химии, или с помощью их разновидности, как понятно специалистам в настоящей области техники. Предпочтительные способы включают без ограничения те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, подходящих для реагентов и материалов, используемых и пригодных для подвергаемых воздействию преобразований. Специалистам в настоящей области техники органического синтеза будет понятно, что присутствующие в молекуле функциональные группы должны быть совместимы с предлагаемыми преобразованиями. Иногда требуется решение для изменения порядка стадий синтеза или для выбора одной конкретной схемы процесса над другой, чтобы получить требуемое соединение согласно настоящему изобретению.
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием описанных в данном разделе реакций и техник. Кроме того, в описании способов синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные реакционные условия, включающие в себя выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции и продолжительности процедур эксперимента и обработки, выбираются так, чтобы представлять собой стандартные условия для этой реакции, которые должны быть очевидны специалистам в настоящей области техники. Ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в настоящей области техники, и тогда необходимо использовать дополнительные способы.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем иллюстративных процессов, описанных в следующих схемах и демонстрационных примерах, а также соответствующих опубликованных в литературе процедур, которые используются специалистом в настоящей области техники. Иллюстративные реагенты и процедуры для этих реакций появляются далее и в демонстрационных примерах. Защита и удаление защиты в нижеследующих процессах может быть выполнена с помощью процедур, как правило, известных в настоящей области техники (см., например, Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)). Общие способы органического синтеза и преобразования функциональных групп находятся в Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 4th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1st Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)ив ссылках в них.
Соединения (I), где X = F и Z может представлять собой Br, Cl и I, представляют собой коммерчески доступные или могут быть получены с использованием стандартных преобразований, известных специалистам данной квалификации в области органической/медицинской химии. Обработка соединений (I) аминами HNR7R8 (схема 1) и подходящим основанием в таком растворителе, как ТГФ, ДМФА, NMP или т.п, дает промежуточные соединения (II). Обычно требуется подогрев. Подходящие основания включают в себя без ограничения алифатические третичные амины или избыток реагирующего первичного или вторичного амина HNR7R8. Обработка соединений (II) в стандартных условиях соединения палладия Хека, таких как с катализатором Pdn Pd(OAc)2 и содержащими олефин соединениями (III) в растворителе, таком как ТГФ, приводит к получению соединения (IV). Восстановление олефина и нитро-ароматических фрагментов, найденных в соединениях (IV), может быть снижено при восстановительных условиях, таких как, но без ограничения, Pd/C в атмосфере H2 и в растворителе, таком как этилацетат или метанол, с получением насыщенных анилиновых соединений (V). Обработка анилинов (V) изоцианатом R9N=C=O приводит к получению соединений мочевины (VI). Как правило, эту реакцию проводят в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Сложные эфиры (VI) могут быть превращены в соответствующие карбоновые кислоты согласно настоящему изобретению I при различных условиях, известных специалистам в настоящей области техники. Как правило, это осуществляется с использованием гидроксида щелочного металла (MOH) в водном растворе, предпочтительно с органическим сорастворителем, таким как метанол или ТГФ.
Обработка содержащих карбонил соединений (VII), где X = F и Z может представлять собой Br, Cl
и I, аминами и подходящим основанием в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, NMP
или т.п., дает промежуточные соединения (II). Обычно требуется подогрев. Подходящие основания включают в себя без ограничения алифатические третичные амины или избыток реагирующего первичного или вторичного амина HNR7R8. Олефинирование карбонильного альдегида или кетона может быть осуществлено многими способами, которые хорошо известны специалистам в настоящей области техники, такими как условия Хорнера-Вадсворта-Эммонса, как показано на схеме 2. На практике карбонильные соединения (IX) могут быть обработаны фосфоновым сложным эфиром (X) в присутствии такого основания, как гексаметилдисилазан натрия (NaHMDS) с получением олефинов (IV). Олефины (IV) могут быть превращены в соединения согласно настоящему изобретению I способами, описанными на схеме 1.
Схема 2
На схеме 3 восстановление нитрогруппы в соединениях (II) с получением анилинов (XI) может быть осуществлено различными способами, включающими в себя каталитическую гидрогенизацию и растворение восстановления металлов в их различных формах. См.: Modern Synthetic Reactions, Second Edition by Herbert O. House, Benjamin Cummings, Menlo Park, California, 1972. Предпочтительный способ для осуществления этого восстановления без удаления галогенного заместителя Z включает перемешивание раствора (II) во влажном спиртовом растворителе с кислотой, такой как хлорид аммония, и тонко-измельченным цинком. Анилины (XI) могут быть соединены с олефинами (XII) в стандартных условиях соединения Хека с катализатором Pdn, таким как Pd(OAc)2, с получением олефинов (XIII). Анилиновые соединения (XIII) могут быть превращены в соединения согласно настоящему изобретению I путем обработки изоцианатом, как описано выше.
(vi)
Схема 3
Как показано на схеме 4, соединения (V) (полученные описанными выше способами) могут быть соединены с карбоновыми кислотами с использованием реагентов пептидного синтеза, таких как Bop, Pybop, HATU или аналогичного реагента и подходящего основания в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, NMP и т.п., с получением промежуточных соединений (XV). Использование таких соединяющих пептид реагентов было рассмотрено в Han, S.-Y. et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004). Подходящие основания включают в себя без ограничения алифатические третичные амины. Альтернативно, амины (V) могут вступать в реакцию с хлоридами формулы R9CH2COCl для получения амидов (XV), снова в растворителе в присутствии основания. Преобразование (XV) до соединений согласно настоящему изобретению I осуществляется путем гидролиза сложного эфира с помощью описанных ранее способов с получением соединения согласно настоящему изобретению I.
Схема 4
На схеме 5 соединения (IV) могут быть обработаны соответствующим металлоорганическим веществом, таким как купрат, с получением соединений (XVI), где R5 был установлен бета по отношению к эфирному карбонилу. Эти реакции хорошо известны специалистам в настоящей области техники и включают алкильный или арильный реактив Гриньяра, такой как 5R-MgBr, и реагент CuI, такой как йодид меди(Г). Купрат, который образован таким образом, можно затем добавить со стороны 1,4 к ненасыщенному сложному эфиру (IV) с получением соединений (XVI), которые могут быть превращены в соединения согласно настоящему изобретению I описанными ранее способами.
Схема 5
R5-MgBr, Cul
(I)
V N
(Iv)
V N
(xvi) NR8
На схеме 6 ниже показано получение соединений согласно изобретению I, где R5 и R6 были соединены с образованием циклопропана. Бензилбромид XVII может быть приобретен или синтезирован обычным специалистом в настоящей области техники. Обработка (XVII) источником аниона цианида, таким как цианид калия, в присутствии основания, такого как карбонат калия, будет приводить к получению нитрильных соединений XVIII. Обработка XVIII HNR7R8, как описано ранее, будет приводить к получению аминных соединений (XIX). Образование циклопропанов может быть достигнуто несколькими способами, известными специалисту в настоящей области техники. Один из способов использует 1-бром-2-хлорэтан в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, с получением циклопропана (XX). Гидролиз нитрильного XX может быть выполнен сначала с помощью обработки сильным основанием, таким как гидроксид калия, при повышенных температурах, с получением соответствующих кар-боновых кислот (XXI). Гомологация одного углерода кислот (XXI) может быть достигнута несколькими способами, известными специалисту в настоящей области техники. На схеме 6 показан трехэтапный процесс от XXI до произведения гомологированных аналогов (XXII) (Qiao, J. et al., PCT Int. Appl., 2003099276). Кислоты XXII могут быть затем превращены в соединения согласно изобретению I с помощью обсуждаемых ранее способов.
На схеме 7 ниже показано получение оксетановых соединений согласно изобретению I. 2-Оксетанон представляет собой коммерчески доступное соединение и может быть обработан в стандартных условиях олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса с использованием фосфоната (X) в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), с получением ненасыщенного эфира (XXXIV). Катализируемое родием 1,4-сопряженное добавление бороновой кислоты (XXV) и ненасыщенного сложного эфира (XXIV) хорошо известно (Zou, G. et al., Dalton Trans. (28), 3055, 2007) и может быть выполнено с использованием катализатора Pdn, например Rh(COD)2Cl2, в присутствии сильного основания, такого как KOH, с получением оксетанов (XXVI) с экзоциклическим олефином. Оксетаны (XXVI) могут быть превращены в соединения согласно изобретению I описанными ранее способами.
Схема 7.
На схеме 8 показано получение соединений согласно изобретению I, где X = OR1. Соединения (XXVII), которые можно приобрести, можно обрабатывать с помощью галоидного аллила (XXVIII), такого как йодид аллила, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФ, с получением алкилового эфира (XXIX). Подогревание может быть необходимо для образования эфира. Алли-ловый эфир XXIX может быть подвергнут [3,3]-сигматропической перегруппировке при нагревании до высоких температур, например 155°C, в растворителе, таком как диглим, с получением фенольных соединений (XXX) с аллильной группой, перенесенной в смежное орто-положение арильного кольца. Фенол (XXX) может быть обработан основанием и алкилгалогенидом R1-Z в растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре или при повышенных температурах, с получением ариловых эфиров (XXXI). Восстановление арильной нитрогруппы и олефина с каталитическим Pd/C и газообразным водородом, как описано выше, будет приводить к получению насыщенных соединений анилина (XXXII), которые могут быть превращены в соединение согласно изобретению I уже описанными способами.
На схеме 8 показано получение соединений согласно изобретению I, где X = OR1. Соединения (XXVII), которые могут быть приобретены или могут быть легко получены специалистом в настоящей области техники, могут быть обработаны аллиловым спиртом (XXVIII) и основанием, таким как LiHMDS, в растворителе, таком как ТГФ, с получением алкилового эфира (XXIX). Аллиловый эфир
(XXIX) может быть подвергнут [3,3]-сигматропической перегруппировке при нагревании до высоких
температур, например 155°C, в растворителе, таком как диглим, с получением фенольных соединений
(XXX) с аллильной группой, перенесенной в смежное орто-положение арильного кольца. Фенол (XXX) может быть обработан основанием и алкилгалогенидом R1-Z, где Z = Br или I, в растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре или при повышенных температурах, с получением ариловых эфиров
(XXXI) . Восстановление арильной нитрогруппы и олефина с каталитическим Pd/C и газообразным водо
(XXX)
родом, как описано выше, будет приводить к получению насыщенных соединений анилина (XXXII), которые могут быть превращены в соединение согласно изобретению I уже описанными способами.
Схема 8
Согласно другому варианту осуществления, изображенном на схеме 9, арильные галогениды (I) могут быть обработаны спиртом R1-OH в присутствии основания, такого как BuLi, в растворителе, таком как ТГФ, с получением арилового эфира (XXXIII). Ариловые эфиры (XXXIII) могут быть превращены в соединения согласно изобретению I с помощью уже описанных в настоящем документе способов.
Схема 9
(xxxiii)
Примеры
Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, как частичного объема и конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Сокращения и химические символы характеризуются своими обычными и привычными значениями, если не указано иное. Если не указано иное, описанные в настоящем документе соединения были получены, выделены и охарактеризованы с использованием схем и других способов, описанных в настоящем документе, или могут быть получены с их использованием.
ВЭЖХ/МС и подготовительные/аналитические способы ВЭЖХ, используемые в характеризации или очистке примеров
Аналитическую ВЭЖХ/МС проводили с использованием следующих способов.
Способ A: жидкостные хроматографы Shimadzu SCL-10A и масс-спектрометры Waters MICROMASS(r) ZQ (газ для десольвации: азот; температура десольвации 250°C; температура ионного источника: 120°C, условия положительного электроспрея), с использованием следующего способа: линейный градиент от 0 до 100% растворителя в течение 4 мин; УФ-визуализация при 220 нм; колонка: Waters Sunfire C18 2,1x30 мм; частица 2,5 мкм (с подогревом до температуры 40°C); объемная скорость потока: 1 мл/мин; подвижная фаза А: 10% MeOH, 90% воды, 0,1% TFA; подвижная фаза В: 90% MeOH, 10% воды, 0,1% TFA.
Способ B: Waters Acquity SDS с использованием следующего способа: линейный градиент от 2 до 98% растворителя В течение 1,6 мин; УФ-визуализация при 220 нм; колонка: С18 ВЕН 2,1x50 мм; частица 1,7 мкм (с подогревом до температуры 50°C); объемная скорость потока: 1 мл/мин; подвижная фаза А: 100% воды, 0,05% ТФУ; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил, 0,05% ТФУ.
Способ C: Phenomenex Luna C18-3 мкм 4,6x30 мм, 0% В-95% В с объемной скоростью потока 4 мл/мин и временем градиента 2 мин; подвижная фаза А: 10% воды/90% ацетонитрила с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 10% воды/90% ацетонитрила с 10 мМ NH4OAc, длина волны 220 нм.
Способ D: Luna C18 Phenomenex, 2,0x30 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 вода:MeOH с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 10:90 вода:MeOH с 0,1% TFA; температура: комнатная; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, а затем 0,5-минутная выдержка при 100% В; объемная скорость потока: 1,5 мл/мин.
Способ E: YMC S5 ODS, 4,6x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: 10% MeOH-90% Н2О-0,2% Н3РО4; подвижная фаза В: 90% MeOH-10% Н2О-0,2% Н3РО4; температура: 40°C; градиент: 0-100% В в течение 4 мин, затем 1-минутная выдержка при 100% В; объемная скорость потока: 4 мл/мин.
Способ F: колонка Waters Acquity UPLC: C18 ВЕН, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% TFA; температура: 50°C; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, после чего 0,75-минутная выдержка при 100% В; объемная скорость потока: 1,11 мл/мин.
Подготовительную хиральную SFC хроматографию проводили на хроматографе Thar 350 SFC с использованием следующего способа:
Способ G: УФ-визуализация при 220 нм; колонка: Chiralpak AD-H SFC, 5x25 см ID, 5 мкм; объемная скорость потока: 60,0 мл/мин, противодавление 100 бар; температура: 40°C и подвижная фаза: 92/8, CO2/MeOH.
Аналитическую хиральную SFC хроматографию проводили на аналитической параллельной SFC хроматографии Бергера с использованием следующего способа:
Способ H: УФ-визуализация при 220 нм; колонка: RR, Whelk-O1, 250x4,6 мм ID, 5 мкм; объемная скорость потока: 2 мл/мин, противодавление 150 бар и подвижная фаза: 80/20, СО2/MeOH.
Способ I (SFC): УФ-визуализация при 220 нм; колонка: AD, 250x4,6 мм ID, 5 мкм; объемная скорость потока: 3 мл/мин, противодавление 100 бар и подвижная фаза: 85/15, Q32/MeOH.
ЯМР, используемый в характеристике примеров.
Спектры ЯМР 1H (если не указано иное) получали со спектрометров преобразования JEOL или Bruker FOURIER(r), работающих на частоте 400 или 500 МГц. Эксперименты H-nOe проводили в некоторых случаях для выяснения региохимии на спектрометре преобразования Bruker FOURIER(r) с тактовой частотой 400 МГц.
Спектральные данные представлены в виде химического сдвига (мультиплетность, количество атомов водорода, константы в герцах) и приведены в миллионных долях (8 единиц), по сравнению либо с внутренним стандартом (тетраметилсилан = 0 м.д.) для спектров ЯМР 1Н, либо привязаны к остаточному пику растворителя (2,49 м.д. для CD3SOCD2H, 3,30 м.д. для CD2HOD, 1,94 для CHD2CN, 7,26 м.д. для CHCl3, 5,32 м.д. для CDHCl2).
Пример 1.
Энантиомер 1 и энантиомер 2: 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)-2-метилпропановая кислота.
1 А. 4-(Диизобутиламино)-3 -нитробензальдегид.
Суспензию, содержащую 4-фтор-3-нитробензальдегид (7,000 г, 41,4 ммоль), карбонат цезия (20,23 г, 62,1 ммоль) и диизобутиламин (16,05 г, 124 ммоль) в ДМФА (70 мл) нагревали до 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с этилацетатом (2x25 мл). Органические слои объединяли, промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 1А (оранжевое твердое вещество, 10,79 г, 38,8 ммоль, выход 94%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C15H22N2O3 278,16, обнаруженный [М+Н] 279,3. Tr = 1,12 мин (способ В).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ): 8 9,79 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,40 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,14 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 2,02 (dt, J=13,4, 6,9 Гц, 2Н), 0,97-0,78 (m, 12Н). 1В. Этил-3-(3-амино-4-(диизобутиламино)фенил)-2-метилпропаноат.
К раствору гидрида натрия (17,24 мг, 0,431 ммоль) в 2 мл ТГФ при 0°C добавляли по каплям этил-2-(диэтоксифосфорил)пропаноат (103 мг, 0,431 ммоль). Полученная суспензия превращалась в прозрачный раствор. После перемешивания при той же температуре в течение 10 мин, медленно добавляли 2 мл раствора ТГФ 1А (100 мг, 0,359 ммоль) и полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано образование продукта, его разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с этилацетатом (2x 10 мл), объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению ^^этилового 3-(4-(диизобутиламино)-3-нитрофенил)-2-метилакрилата (светло-желтое масло, 50 мг, 0,138 ммоль, выход 38,4%). К перемешиваемому раствору ^^этилового 3-(4-(диизобутиламино)-3-нитрофенил)-2-метилакрилата, полученному выше (50 мг, 0,138 ммоль) в MeOH (4 мл), добавляли палладий на угле (14,68 мг, 0,014 ммоль) и полученную суспензию гидрогенизировали (1 атм, стеклянная колба) в течение 3 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом (20 мл). Объединенный фильтрат и промывки выпаривали в вакууме с получением 1В (светло-желтое масло, 25 мг, 0,07 ммоль, выход 54%). 1В использовали без очистки на следующей стадии.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C20H34N2O2 334,26, обнаруженный [М+Н] 335,41. Tr = 3,06 мин (способ А).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 6,96 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,57 -6,48 (m, 2Н), 4,17-4,02 (m, 4Н), 2,90 (dd, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,57 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 2,55-2,46 (m, 1H), 1,73 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (d, J=7,0 Гц, 3H), 0,90 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
1С. Рацемическая 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)-2-метилпропановая кислота.
К раствору 1В (25 мг, 0,075 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли 1-изоцианат-4-метилбензол (29,9 мг, 0,224 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и использовали без очистки на следующей стадии. Неочищенный сложный эфир растворяли в ТГФ (1,500 мл) и воде (0,450 мл), затем добавляли гидроксид натрия (0,224 мл, 0,224 ммоль). Твердый продукт осаждали. Добавляли MeOH (~1 мл). Через 16 ч MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой материал разбавляли 2 мл воды и доводили рН до ~4 с использованием 1н. HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этилацетатом (2x20 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили с Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (32,6 мг, 0,074 ммоль, 99% выход).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для: C26H37N3O3 439,28, обнаруженный [М+Н] 440,37. Tr = 3,40 мин (способ А).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,,): 8 9,33 (с, 1H), 7,88-7,76 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 2,85 (dd, J=13,1, 6,7 Гц, 1H), 2,62 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,62 (dquin, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,03 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,83 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Изомер 1 и изомер 2: 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)-2-метилпропановая кислота.
Хиральное разделение 1С приводило к получению энантиомера 1 и энантиомера 2 1D, абсолютная стереохимия неизвестна; препаративное хиральное разделение (способ G) 1С приводило к получению энантиомера 1 и энантиомера 2 1D, абсолютная стереохимия неизвестна.
Энантиомер 1: хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография Tr = 7,57 мин (способ Н); энантиомер 1: анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H37N3O3 439,28, обнаруженный [М+Н] 440,36. Tr = 3,43 мин (способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,17-8,04 (m, 2Н), 7,24-7,16 (m, 2Н), 7,15-7,07 (m, 2Н), 7.01 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,96 (br. s., 1H), 6,78 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=13,1, 7.2 Гц, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,70- 2,61 (m, 1H), 2,53-2,41 (m, 4Н), 2,32 (s, 3H), 1,59 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,74 (dd, J=6,6, 3,5 Гц, 12Н).
Энантиомер 2: хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография Tr = 9,03 мин (способ Н); Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H37N3O3 439,28, обнаруженный [M+H] 440,34. Tr = 3,32 мин (способ А).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,17-8,03 (m, 2Н), 7,23-7,16 (m, 2Н), 7,15-7,07 (m, 2Н), 7,01 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,96 (br. s., 1H), 6,78 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 3,01 (dd, J=13,1, 7,4 Гц, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,66 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,55-2,39 (m, 4Н), 2,32 (s, 3H), 1,59 (dquin, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H), 0,74 (dd, J=6,6, 3,7 Гц, 12Н).
Пример 2.
2-(3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)оксетан-3-ил)уксусная кислота.
2А. Этиловый 2-(оксетан-3-илиден)ацетат.
К раствору оксетан-3-она (500 мг, 6,94 ммоль) в CH2Cl2 (14 мл) при 0°C добавляли этил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат (2659 мг, 7,63 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано наличие требуемого пика. Реакционную смесь затем гасили водой (5 мл), экстрагировали с CH2Cl2 (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 2А (бесцветное масло, 800 мг, 5,63 ммоль, выход 81%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для С7Н10О3 142,06, обнаруженный [M+H] 143,11. Tr = 1,65 мин (способ В).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 5,62 (quin, J=2,4 Гц, 1H), 5,54-5,44 (m, 2Н), 5,29 (td, J=3,5, 2,2 Гц, 2Н), 4,15 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3H).
2В. Этиловый 2-(3-(4-фтор-3-нитрофенил)оксетан-3-ил)ацетат.
К раствору [Rh(COD)2Cl]2 (26,0 мг, 0,053 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли гидроксид калия (0,915 мл, 1,372 ммоль) с последующим 2А (150 мг, 1,055 ммоль) (промытым 1 мл 1,4-диоксана) и раствор (4-фтор-3-нитрофенил)борной кислоты (293 мг, 1,583 ммоль) в 1,4-диоксане (1,000 мл). После добавления гидроксида калия раствор превращался в желтую суспензию. После добавления оксетана он превращался в прозрачный коричневый раствор. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч с помощью анализа ЖХ-МС было показано наличие нового пика. Нагревали при 50°C в течение 2 ч, без изменения. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли 5 мл солевого раствора и 10 мл этилацетата. Водный слой дополнительно экстрагировали с этилацетатом (3x10 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 2В (желтое твердое вещество, 30 мг, 0,106 ммоль, 10,04% выхода).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C13H14FNO5 283,09, не показывал исходный ион в МС, Tr = 2,48 мин (способ А).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,90 (dd, J=6,9, 2,5 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,6, 4,1, 2,4 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=10,3, 8,6 Гц, 1H), 4,96 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 4,88 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 4,05 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,18 (s, 2H), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3H).
2С. Этиловый 2-(3 -(4-(диизобутиламино)-3 -нитрофенил)оксетан-3 -ил)ацетат.
В колбу, содержащую 2В (30 мг, 0,106 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли диизобутиламин (110 мг, 0,847 ммоль) и карбонат цезия (41,4 мг, 0,127 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано наличие требуемого пика. Затем смесь нагревали при 110°C в течение 4 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с этилацетатом (3x10 мл), объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 2С (желтое масло, 18 мг, 0,046 ммоль, 43,3% выход).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C21H32N2O5 392,23, обнаруженный [M+H] 393,23. Tr = 3,79 мин (способ А).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,52 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,95 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 4,85 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 4,04 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,10 (s, 2Н), 2,92 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 1,90 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,84 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
2-(3 -(4-(Диизобутиламино)-3 -(3 -(п-толил)уреидо)фенил)оксетан-3 -ил)уксусная кислота.
К перемешиваемому раствору 2С (18 мг, 0,046 ммоль) в этилацетате (2,00 мл) добавляли палладий на угле (9,76 мг, 9,17 мкмоль) и суспензию гидрогенизировали (1 атм, стеклянная колба) в течение 1 ч. Затем суспензию фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2x) и объединенный фильтрат и промывки выпаривали в вакууме. К этому сырому раствору анилина в ТГФ (2 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (9,16 мг, 0,069 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и использовали без очистки на следующей стадии. Неочищенный сложный эфир растворяли в ТГФ (1,000 мл) и воде (0,500 мл), затем добавляли раствор гидроксида натрия (1 М раствор, 0,138 мл, 0,138 ммоль). Образовывали осадок, затем добавляли MeOH (~1 мл). Через 16 ч MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 2 мл воды. Значение pH доводили до ~4 с использованием 1н. HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этилацетатом (3-кратно) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили с Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: Колонка: Waters C18 XBridge, 19x150 мм, 5 мкм частицы; Guard колонка: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% В в течение 15 мин, затем 5-минутная выдержка при 100% В; объемная скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и сушили с помощью центробежного испарителя, получая указанное в заголовке соединение (14,4 мг, 0,027 ммоль, выход 58%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C27H37N3O4 467,28, обнаруженный [M+H] 468,25. Tr = 3,34 мин (способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,41-7,33 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 2Н), 7,12 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,004,85 (m, 4Н), 3,24 (d, J=6,6 Гц, 4Н), 3,13 (s, 2Н), 2,38-2,27 (m, 3Н), 2,15-2,02 (m, 2Н), 1,05 (d, J=5,9 Гц, 12Н).
3А. 1-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)этанон.
В колбу, содержащую 1-(4-фтор-3-нитрофенил)этанон (1,700 г, 9,28 ммоль) в ДМФ (30 мл), добавляли диизобутиламин (1 г, 7,74 ммоль) и карбонат цезия (3,03 г, 9,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано образование продукта. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с этилацетатом (2x20 мл), объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 3А (оранжевое масло, 1,6 г, 5,47 ммоль, выход 70,7%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C16H24N2O3 292,18, обнаруженный [M+H] 293,25. Tr = 3,65 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,34 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 3,03 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 2,55 (s, 3Н), 1,98 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 0,86 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
3В. E- и Z-изомеры этилового 3-(4-(диизобутиламино)-3-нитрофенил)бут-2-еноата.
К раствору NaH (0,482 г, 12,04 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C добавляли этиловый 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (2,191 мл, 10,94 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли раствор 3А (2,191 мл, 10,94 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 36 ч с помощью анализа ЖХ-МС было показано соотношение 1,5:1 исходного материала и желаемого продукта. При нагревании реакционной смеси при 50°C в течение 12 ч соотношение изменялось до 1:1, но останавливалось изменение. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили 10 мл насыщенного водного NH4Cl. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3-кратно, 20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии давала E-изомер 3В (оранжевое масло, 0,4 г, 1,104 ммоль, выход 20,17%) и Z-изомер 3В (оранжевое масло, 0,03 г, 0,083 ммоль, выход 1,512%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C20H30N2O4 362,22, обнаруженный [M+H] 363,22. Tr = 4,03 мин (Е) и 4,24 мин (Z) (способ А).
Основной E-изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 4,22 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,98 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 2,56 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2,01-1,89 (m, 2Н), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
Минорный Z-изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,67 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,90 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 4,06 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,95 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 2,18 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 1,94 (dt, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,14 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,91-0,80 (m, 12Н).
3С. Этиловый 3-(3-амино-4-(диизобутиламино)фенил)бутаноат.
К перемешиваемому раствору E изомера 3В (200 мг, 0,552 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на угле (58,7 мг, 0,055 ммоль) и полученную суспензию гидрогенизовали (1 атм, стеклянная колба) в течение 2 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3-кратно, 20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 3С (светло-желтое масло, 140 мг, 0,419 ммоль, 76% выход).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C20H34N2O2 334,26, обнаруженный [M+H] 335,31. Tr = 3,09 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 6,98 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,62-6,51 (m, 2Н), 4,09 (d, J=7,3 Гц, 4Н) (протон 2 из NH2), 3,20-3,08 (m, 1Н), 2,63-2,52 (m, 5Н), 2,51-2,40 (m, 1Н), 1,73 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
К раствору 3С (70 мг, 0,209 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (41,8 мг, 0,314 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и использовали без очистки на следующей стадии. Неочищенный сложный эфир растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл), затем добавляли гидроксид натрия (0,628 мл, 0,628 ммоль). Образовывался осадок, затем добавляли MeOH (~1 мл). Через 20 ч большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 2 мл воды. Значение pH доводили до ~4 с использованием 1н. HCl. Водную фазу затем экстрагировали этилацетате (3-кратно) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили с Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали
с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: Waters C18 XBridge, 19x250 мм, частицы 5 мкм; предколонка: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 25-100% В в течение 25 мин, затем 5-минутная выдержка на 100% В; объемная скорость потока: 20 мл/мин.
Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и сушили с помощью центробежного испарения. Материал подвергали дальнейшей очистке с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: Waters C18 XBridge, 19x250 мм, частицы 5 мкм; предколонка: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 55-95% В в течение 25 мин, затем 15-минутная выдержка на 100% В; объемная скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и сушили с помощью центробежного испарителя, получая указанное в заголовке соединение (65,4 мг, 0,149 ммоль, выход 71%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H37N3O3 439,28, обнаруженный [M+H] 440,32. Tr = 3,41 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОч16): 8 9,32 (s, 1Н), 7,88-7,79 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (dd, J=16,1, 8,2 Гц, 3Н), 6,83 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,10-3,02 (m, 1Н), 2,61 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,44-2,34 (m, 2Н), 2,24 (s, 3Н), 1,68-1,53 (m, 2Н), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 4.
Энантиомер 1 и энантиомер 2.
3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3- (2-фторфенил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Рацемический пример 4 получали в соответствии с такой же процедурой примера 3 с использованием 2-фторанилина для образования мочевины. Энантиомер 1 и энантиомер 2 получали с помощью хи-ральной ВЭЖХ (способ G), абсолютная стереохимия неизвестна.
Энантиомер 1: аналитическая хиральная ВЭЖХ Tr = 5,642 мин (способ Н); анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C25H34FN3O3 443,26, обнаруженный [M+H] 444,16. Tr = 3,32 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,36 (s, 1Н), 8,16-8,05 (m, 2Н), 7,18-6,97 (m, 4Н), 6,88 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,54 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 3,34-3,20 (m, 1Н), 2,75-2,65 (m, 1Н), 2,64-2,53 (m, 5Н), 1,72 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
Энантиомер 2: аналитическая хиральная ВЭЖХ Tr = 6,293 мин (способ Н); анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C25H34FN3O3 443,26, обнаруженный [M+H] 444,17. Tr = 3,30 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,36 (s, 1Н), 8,18-8,04 (m, 2Н), 7,21-6,97 (m, 4Н), 6,88 (dd, J=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,55 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 3,35-3,19 (m, 1Н), 2,76-2,64 (m, 1Н), 2,64-2,52 (m, 5Н), 1,72 (dquin, J=13,4, 6,8 Гц, 2Н), 1,34 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
Пример 5.
Рацемическая 3-(3-(3-(4-хлор-2-фторфенил)уреидо)-4-(диизобутиламино)фенил)бутановая кислота.
Пример 5 получали, следуя той же процедуре примера 3 с использованием 3-фтор-4-хлоранилина в образовании мочевины.
Анализ ЖХ-МС, вычисленный для C25H33ClFN3O3 477,22, обнаруженный [M+H] 478,17. Tr = 3,63 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ16): 8 9,44 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,06 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=10,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (m, 1Н), 7,14-7,06 (m, 1Н), 6,87 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,11-3,01 (m, 1Н), 2,64 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,48-2,37 (m, 2Н), 1,64 (dquin, J=13,2, 6,7 Гц, 2Н), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,83 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 6 получали в соответствии с такой же процедурой примера 3 с использованием 4-этоксианилина в образовании мочевины.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C27H39N3O4 469,29, обнаруженный [M+H] 470,24. Tr = 3,41 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-16): 8 9,21 (s, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,87 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,43-7,29 (m, 2Н), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,90-6,74 (m, 3Н), 3,97 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,12-2,99 (m, 1Н), 2,60 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,48-2,35 (m, 2Н), 1,68-1,53 (m, 2Н), 1,31 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Пример 7.
Рацемическая 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(6-метилпиридин-3-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 7 получали в соответствии с такой же процедурой примера 3, за исключением стадии образования мочевины: К раствору трифосгена (89 мг, 0,299 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 6-метилпиридин-3-амин (81 мг, 0,747 ммоль) и основание Хунига (0,261 мл, 1,495 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли этиловый 3-(3-амино-4-(диизобутиламино)фенил)бутаноат (50 мг, 0,149 ммоль) в ТГФ (2,000 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме, неочищенный эфир растворяли в ТГФ (1,000 мл) и добавляли воду (0,200 мл), затем 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,448 мл, 0,448 ммоль). MeOH (1 мл) добавляли для растворения осадка, и он превращался в прозрачный желтый раствор. Через 48 ч реакцию завершали с помощью ЖХ-МС. Большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 2 мл воды, pH доводили до 6 с использованием 1н. водной HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этилацетатом (3-кратно, 10 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Препаративная ВЭЖХ приводила к получению примера 7 (светло-желтое масло, 43 мг, 0,097 ммоль, выход 65%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C25H36N4O3 440,28, обнаруженный [M+H] 441,19. Tr = 2,83 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 8 8,47 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (m, 2Н), 7,15 (dd, J=14,9, 8,4 Гц, 2Н), 6,85 (dd, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 3,11-3,03 (m, 1Н), 2,63 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,48-2,41 (m, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 1,62 (dquin, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 8.
Рацемическая 3-(4-((4-хлорбензил)(2-метоксиэтил)амино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
К раствору NaH (0,480 г, 12,01 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C добавляли этиловый
2- (диэтоксифосфорил)ацетат (2,186 мл, 10,92 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавляли раствор 1-(4-фтор-3-нитрофенил)этанона (2,19 мл, 10,92 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано наличие требуемого продукта. Его гасили насыщенным водным NH4Cl. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3-кратно, 20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией приводила к получению этилового 3-(4-фтор-3-нитрофенил)бут-2-еноата (оранжевое масло, 700 мг, 2,76 ммоль, выход 50,6%). В колбу, содержащую выше полученной этиловый
3- (4-фтор-3-нитрофенил)бут-2-еноат (300 мг, 1,185 ммоль) в ДМФА (10 мл), добавляли №(4-хлорбензил)-2-метоксиэтанамингидрохлорид (308 мг, 1,303 ммоль) и карбонат цезия (463 мг,
1,422 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с этилацетатом (3-кратно, 20 мл), объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией приводила к получению этилового 3-(4-((4-хлорбензил)(2-метоксиэтил)амино)-3-нитрофенил)бут-2-еноата (желтое масло, 200 мг, 0,462 ммоль, 39,0% выход). К раствору полученного выше этилового 3-(4-((4-хлорбензил)(2-метоксиэтил)амино)-3-нитрофенил)бут-2-еноата (200 мг, 0,462 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на угле (49,2 мг, 0,046 ммоль) и полученную суспензию гидрогенизовали (1 атм, стеклянная колба) в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этил-ацетатом (3-кратно, 20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией приводила к получению этилового 3-(3-амино-4-((4-хлорбензил)(2-метоксиэтил)амино)фенил)бутаноата (желтое масло, 120 мг, 0,296 ммоль, 64,1% выход). К полученному выше раствору этилового 3-(3-амино-4-((4-хлорбензил)(2-метоксиэтил)амино)фенил)бутаноата (120 мг, 0,296 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (59,2 мг, 0,445 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 12 мг продукта мочевины. Этот сложный эфир растворяли в ТГФ (2,000 мл) и добавляли воду (1,000 мл), а затем 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,889 мл, 0,889 ммоль). MeOH (2 мл) добавляли для растворения осадка, и он превращался в прозрачный желтый раствор. Через 24 ч реакцию завершали способом ЖХ-МС. Большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 2 мл воды, pH доводили до приблизительно 4 с использованием 1н. водного HCl. Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (3-кратно, 10 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Препаративная ВЭЖХ приводила к получению примера 8 (светло-желтое масло, 2,5 мг, 0,0049 ммоль, выход 1,7%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C28H32ClN3O4 509,21, обнаруженный [M+H] 510,16. Tr = 3,69 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-16): 8 8,30 (d, J=1,0 Гц, 2Н), 7,94 (s, 1Н), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,35-7,30 (m, 2Н), 7,29 -7,22 (m, 2Н), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 3Н), 6,74 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,17 (s, 3Н), 3,07-2,95 (m, 4Н), 2,40-2,26 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 1,13 (d, J=6,4 Гц, 3Н) (некоторые пики не выступают из-под ДМСО).
Пример 9.
3-(3-(3-(2-Фторфенил)уреидо)-4-(1-фенилпропокси)фенил)бутановая кислота (Рацемическая смесь диастереомеров).
9А. 1-(3-Нитро-4-(1-фенилпропокси)фенил)этанон.
К раствору трифенилфосфина (1086 мг, 4,14 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DIAD (0,805 мл, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям раствор
1- (4-гидрокси-3-нитрофенил)этанона (500 мг, 2,76 ммоль) и 1-фенилпропан-1-ола (376 мг, 2,76 ммоль) в ТГФ (10,00 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали с этилацетатом (2-кратно, 20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, раствором солей, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией приводила к получению 9А (светло-желтое масло, 600 мг, 2,005 ммоль, выход 72,6%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C17H17NO4 299,12, обнаруженная масса фенола 252,09; Tr = 3,41 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,37 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,40-7,34 (m, 4Н), 7,33-7,28 (m, 1Н), 6,94 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,28 (dd, J=7,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3Н), 2,18-2,04 (m, 1Н), 2,04-1,91 (m, 1Н), 1,03 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
9В. Этиловый 3-(3-амино-4-(1-фенилпропокси)фенил)бутаноат (рацемический).
К раствору NaH (176 мг, 4,41 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°C добавляли этиловый
2- (диэтоксифосфорил)ацетат (0,802 мл, 4,01 ммоль). Через 15 мин он становился прозрачным раствором. Затем добавляли 9А (600 мг, 2,005 ммоль) в ТГФ (4,00 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч с помощью анализа ЖХ-МС было показано образование продукта, его гасили 10 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к полу
чению неразделимой смеси E и Z этилового 3-(3-нитро-4-(1-фенилпропокси)фенил)бут-2-еноата (желтое масло, 580 мг, 1,570 ммоль, 78% выход). К перемешиваемому раствору полученной выше смеси (340 мг, 0,920 ммоль) в этилацетате (12 мл) добавляли палладий на угле (98 мг, 0,092 ммоль) и полученную суспензию гидрогенировали (1 атм, стеклянная колба) в течение 1 ч. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3-кратно, 20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 9В (желтое масло, 120 мг, 0,351 ммоль, 38,2% выход).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C21H27NO3 341,20, обнаруженный [M+H] 342,24. Tr = 2,85 мин (способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,43-7,32 (m, 3Н), 7,32-7,23 (m, 1Н), 6,60 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,53 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,41 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 5,02 (dd, J=7,0, 5,7 Гц, 1Н), 4,09 (qd, J=7,2, 3,2 Гц, 2Н), 3,88 (br. s., 2Н), 3,18-3,05 (m, 1Н), 2,60-2,37 (m, 2Н), 2,13-1,85 (m, 2Н), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,19 (td, J=7,2, 4,0 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
3-(3-(3-(2-Фторфенил)уреидо)-4-(1-фенилпропокси)фенил)бутановая кислота (рацемическая смесь диастереомеров).
К раствору 9В (15 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1-фтор-2-изоцианатобензол (9,04 мг, 0,066 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный сложный эфир растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл), затем добавляли гидроксид натрия (0,132 мл, 0,132 ммоль). Образовывался осадок, затем добавляли MeOH (~1 мл). Через 20 ч большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 5 мл воды. Значение pH доводили до ~4 с использованием 1н. HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этил-ацетатом (3-кратно) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили с Na2SO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Waters XBridge C18, 19x150 мм, частицы 5 мкм; предколонка: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0,05% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0,05% TFA; градиент: 25-100% В в течение 15 мин, затем 5-минутная выдержка при 100% В; объемная скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и сушили с помощью центробежного испарителя, получая указанное в заголовке соединение (15,2 мг, 0,034 ммоль, выход 77%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H27FN2O4 450,20, обнаруженный [M+H] 451,07. Tr = 3,63 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-16): 8 9,39 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,63-8,50 (m, 1Н), 8,24-8,10 (m, 1Н), 7,97 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 7,34 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 7.30-7,21 (m, 2Н), 7,18-7,11 (m, 1Н), 7,07-6,97 (m, 1Н), 6,74 (dd, J=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,66 (dt, J=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 5,26 (dd, J=7,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,98 (sxt, J=7,1 Гц, 1Н), 2,44-2,31 (m, 2Н), 2,06 (dquin, J=14,2, 7,2 Гц, 1Н), 1,92-1,80 (m, 1Н), 1,12 (d, J=6,4 Гц, 3Н),
0,97 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 10.
3-(4-(1-Фенилпропокси)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота (зацемическая смесь диа-стереомеров).
Пример 10 получали в соответствии с такой же процедурой примера 9, используя пара-толуилизоцианат в образовании мочевины.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C27H30N2O4 446,22, обнаруженный [M+H] 447,12. Tr = 3,70 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-16): 8 9,42 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 8,00 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=16,6, 7,7 Гц, 4Н), 7,34 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 7,29-7,21 (m, 1Н), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,73 (dd, J=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 6,62 (dt, J=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 5,26 (dd, J=7,2, 5,7 Гц, 1Н), 2,98 (sxt, J=7,1 Гц, 1Н), 2,40-2,31 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,12-1,99 (m, 1Н), 1,92-1,78 (m, 1Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 11 получен в соответствии с такой же процедурой в примере 9, за исключением того, что циклопропил(фенил)метанол использовали в образовании арилового сложного эфира.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C28H30N2O4 458,22, обнаруженный [M+H] 459,16. Tr = 3,67 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de,): 8 9,44 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,03-7,94 (m, 1Н), 7,48 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,39 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,33 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (m, 1Н), 7,11 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,80-6,69 (m, 1Н), 6,61 (dt, J=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 4,72 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 2,98 (dd, J=14,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,41-2,28 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,47-1,36 (m, 1Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,71-0,61 (m, 1Н), 0,57-0,41 (m, 3Н).
Пример 12.
Рацемическая 3-(4-(3-фенилпропокси)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
12А. (E)-1 -(4-(Циннамилокси)-3 -нитрофенил)этанон.
К раствору 1-(4-гидрокси-3-нитрофенил)этанона (2 г, 11,04 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (3,05 г, 22,08 ммоль). Затем медленно добавляли (Е)-(3-бромпроп-1-ен-1-ил)бензол (3,59 мл, 24,29 ммоль). Раствор превращался из прозрачного в оранжево-желтую суспензию. Через 16 ч с помощью анализа ЖХ-МС было показано наличие небольшого количества продукта. Затем смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч, наблюдая при этом большее количество продукта. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с этилацетатом (3-кратно, 20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Порошкование с CH2Cl2 (10 мл) и гексаном (50 мл) осаждало твердое вещество желтого цвета. Фильтрация и сушка под вакуумом приводила к получению 12А (желтое твердое вещество, 2 г, 6,73 ммоль, выход 60,9%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C17H15NO4 297,10, не показал исходный ион в МС, Tr = 3,33 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,45 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,16 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,46-7,40 (m, 2Н), 7,38-7,32 (m, 2Н), 7,32-7,28 (m, 1Н), 7,22 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=15,8 Гц, 1Н), 6,39 (dt, J=15,9, 5,7 Гц, 1Н) 4,95 (dd, J=5,6, 1,4 Гц, 2Н), 2,61 (s, 3Н).
3-(4-(3-Фенилпропокси)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота (рацемическая).
К раствору NaH (0,148 г, 3,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли этиловый 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (0,673 мл, 3,36 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли раствор 12А (0,5 г, 1,68 ммоль) в ТГФ. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Смесь гасили 10 мл насыщенного водного NH4Cl и разбавляли 20 мл этилацетата. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2-кратно, 20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией приводила к получению этилового 3-(4-(циннамилокси)-3-нитрофенил)бут-2-еноата (желтое масло, 0,35 г, 0,953 ммоль, 56,6% выход) в виде смеси E и Z изомеров. К перемешиваемому раствору E и Z смеси этилового 3-(4-(циннамилокси)-3-нитрофенил)бут-2-еноата, полученному выше, (150 мг, 0,408 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли палладий на угле (43,4 мг, 0,041 ммоль) и полученную суспензию гидро-генировали (1 атм, стеклянная колба) в течение 1 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3-кратно, 10 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали без очистки на следующей стадии. К раствору неочищенного этилового 3-(3-амино-4-(3-фенилпропокси)фенил)бутаноата (100 мг, 0,293 ммоль), полученному выше, в ТГФ (4 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (58,5 мг, 0,439 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный сложный эфир растворяли в ТГФ (4,00 мл) и воде (2,000 мл), а затем добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия
(0,879 мл, 0,879 ммоль). MeOH (1 мл) добавляли для растворения осадка, и он превращался в прозрачный желтый раствор. Через 3 дня реакцию завершали способом ЖХ-МС. Большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 2 мл воды, pH доводили до приблизительно 4 с использованием 1н. водного раствора HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этилацетатом (3-кратно, 10 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Препаративная ВЭЖХ приводила к получению 12В (светло-желтое масло, 9,1 мг, 0,020 ммоль, 6,7% выход).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C27H30N2O4 446,22, обнаруженный [M+H] 447,17. Tr = 3,78 мин (способ А).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-16): 8 9,29 (s, 1Н), 8,03 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,21 (m, 2Н), 7,21-7,14 (m, 1Н), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,77 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 4,02 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,10-2,99 (m, 1Н), 2,83-2,75 (m, 2Н), 2,43 (dd, J=7,4, 4,0 Гц, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 2,13-2,02 (m, 2Н), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 13.
Рацемическая 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо) фенил)бутановая кислота.
Пример 13 получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 3, с использованием 3С и 3-метилизоксазол-5-амина в образовании мочевины.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C23H34N4O4 430,26, обнаруженный [M+H] 431,4. Tr = 0,93 мин (способ В).
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4): 8 7,92 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,00 -6,87 (m, 1Н), 6,06 (s, 1Н), 3,30-3,13 (m, 1Н), 2,64 (d, J=7,4 Гц, 5Н), 2,55-2,45 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 1,77-1,62 (m, 2Н), 1,31 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,88 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Пример 14.
Рацемат, энантиомер 1 и энантиомер 2.
3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота.
14А. 1-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)-2,2,2-трифторэтанол.
TBAF (21,56 мл, 21,56 ммоль) добавляли к раствору 4-(диизобутиламино)-3-нитробензальдегида (1 г, 3,59 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (0,766 г, 5,39 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Реакционную смесь затем обрабатывали 5 мл 1н. водного раствора HCl. После перемешивания в течение 15 мин продукт экстрагировали с этилацетатом (2-кратно, 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, раствором солей, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 14А (оранжевое масло, 1,2 г, 3,44 ммоль, выход 96%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C16H23F3N2O3 348,17, обнаруженный [M+H] 349,14. Tr = 3,76 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,84 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,97 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 2,96 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 1,93 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 0,84 (d,
J=6,6 Гц, 12Н).
14В. 1-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)-2,2,2-трифторэтанон.
К раствору 14А (1,3 г, 3,73 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°C добавляли бикарбонат натрия (0,940 г, 11,20 ммоль) с последующим реагентом Десс-Мартина (2,374 г, 5,60 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч с помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение, реакционную смесь затем разбавляли 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. После перемешивания в течение 15 мин органический слой отделяли и экстрагировали с CH2Cl2 (2-кратно, 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, раствором солей, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии привела к получению 14В (зеленое масло, 0,9 г, 2,60 ммоль, выход 69,6%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C16H21F3N2O3 346,15, не показал исходный ион в МС, Tr = 3,88 мин (способ А).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,50-8,42 (m, 1Н), 8,05-7,97 (m, 1Н), 7,14 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,09 (d, J=7,5 Гц, 4Н), 2,01 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 0,88 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
14С. Этиловый 3-(3-амино-4-(диизобутиламино)фенил)-4,4,4-трифторбутаноат.
К раствору NaH (0,254 г, 6,35 ммоль) в ТГФ (16 мл) при 0°C добавляли этиловый 2-(диэтоксифосфорил)ацетат (1,156 мл, 5,77 ммоль). Через 30 мин он стал представлять собой светлый раствор. Затем добавляли 14В (1 г, 2,89 ммоль) в ТГФ (8,00 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч с помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Затем раствор гасили 10 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (3-кратно, 20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией приводила к получению этилового 3-(4-(диизобутиламино)-3-нитрофенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (E/Z геометрия не определена) (желтое масло, 1 г, 2,401 ммоль, 83 % выход). К перемешиваемому раствору полученного выше этилового 3-(4-(диизобутиламино)-3-нитрофенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноата (550 мг, 1,321 ммоль) в этилацетате (12 мл) добавляли палладий на угле (141 мг, 0,132 ммоль) и полученную суспензию гидроге-нировали (1 атм, стеклянная колба) в течение 2 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетатом (3-кратно, 20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 14С (светло-желтое масло, 200 мг, 0,515 ммоль, выход 39,0%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C20H31F3N2O2 388,23, обнаруженный [M+H] 389,22. Tr = 3,52 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 7,01 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,73-6,54 (m, 2Н), 4,18-4,11 (m, 2Н), 4,08 (qd, J=7,1, 3,3 Гц, 2Н), 3,83-3,72 (m, 1Н), 2,99-2,91 (m, 1Н), 2,85-2,76 (m, 1Н), 2,59 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 1,74 (dquin, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,14 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,90 (d, J=6,6 Гц, 12Н).
14D. Рацемическая 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота.
К раствору 14С (25 мг, 0,064 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (12,85 мг, 0,097 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный сложный эфир растворяли в ТГФ (2,000 мл) и воде (1,000 мл), затем добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,193 мл, 0,193 ммоль). MeOH (1 мл) добавляли для растворения осадка, и он превращался в прозрачный желтый раствор. Через 16 ч реакцию завершали способом ЖХ-МС. Большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 5 мл воды, pH доводили до приблизительно 4 с использованием 1н. водного раствора HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этилацетатом (3-кратно, 10 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Препаративная ВЭЖХ приводила к получению 14D (светло-желтое масло, 25,8 мг, 0,052 ммоль, выход 81%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H34F3N3O3 493,26, обнаруженный [M+H] 494,20. Tr = 3,83 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^): 8 9,39 (s, 1Н), 8,01 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,97 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 3,89 (td, J=9,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,66 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,24 (s, 3Н), 1,64 (dquin, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 0,84 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Энантиомер 1 и энантиомер 2. 3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота.
Отдельные энантиомеры получали с помощью хирального разделения 14D (способ G); Tr энантиомера 1 = 9,50 мин, Tr энантиомера 2 = 11,50 мин (способ Н).
Энантиомер 1 (быстрее элюирующий): анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H34F3N3O3 493,26, обнаруженный [M+H] 494,5. Tr = 1,07 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,28 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,14 (s, 1Н), 7,71 (br. s., 1Н), 7,19-7.06 (m, 5Н), 7,00 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 4,06-3,91 (m, 1Н), 3,07 (dd, J=16,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,82 (dd, J=16,5, 10,1 Гц, 1Н), 2,55-2,38 (m, 4Н), 2,33 (s, 3Н), 1,56 (dquin, J=13,5, 6,7 Гц, 2Н), 0,69 (dd, J=15,4, 6,6 Гц, 12Н).
Энантиомер 2 (элюируется медленнее): анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C26H34F3N3O3 493,26, обнаруженный [M+H] 494,5. Tr = 1.07 мин (способ А).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 8,26 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,58 (br. s., 1Н), 7,19-7,06 (m, 5Н), 7,03-6,96 (m, 1Н), 3,98 (quind, J=9,7, 3,9 Гц, 1Н), 3,05 (dd, J=16,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,82 (dd, J=16,5, 10,3 Гц, 1Н), 2,56-2,38 (m, 4Н), 2,33 (s, 3Н), 1,56 (dquin, J=13,5, 6,7 Гц, 2Н), 0,70 (dd, J=14,7, 6,6 Гц, 12Н).
Пример 15.
Рацемическая 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(2-фторфенил)уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая
кислота.
Пример 15 получали в соответствии с процедурой примера 14 с использованием соответствующего
изоцианата.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C25H31F4N3O3 497,23, обнаруженный [M+H] 498,19. Tr = 3,75 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ16): 8 9,37 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,00 (td, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,31-7,10 (m, 3Н), 7,08-6,93 (m, 2Н), 3,93-3,85 (m, 1Н), 2,99-2,90 (m, 1Н), 2,80 (dd, J=16,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,69 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 1,66 (dquin, J=13,2, 6,6 Гц, 2Н), 0,83 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Примеры 16-31.
Эти соединения получали в соответствии с процедурами примера 14 с использованием соответствующего изоцианата.
№ примера
Название
Тг (мин)
[M+H]+
3-(4-(диизобутиламино)-3-
2,35 F
572,12
(3-(4-феноксифенил) уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
3-(3-(3-(4-
хлорфенил)уреидо)-4-(диизобутиламино)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
2,24 b
514,09
3-(4-(диизобутиламино)-3-
(3-(4-фторфенил)уреидо)
фенил)-4,4,4-
трифторбутановая кислота
2,11 *
498,14
3-(3-(3-(2,4-
дихлорфенил)уреидо)-4-(диизобутиламино)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
2,44 *
548,04
3-(4-(диизобутиламино)-3-(З-фенилуреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
2,08 *
480,17
3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(4-
изопропилфенил)уреидо) фенил)-4,4,4-
трифторбутановая кислота
2,36 *
522,17
3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(4-
этилфенил)уреидо)фенил)-
4,4,4-трифторбутановая
кислота
2,27 b
508,18
3-(4-(диизобутиламино)-3-
2,32 *
548,09
(3-(4-(трифторметил)фенил) уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
3-(4-(диизобутиламино)-3-
(3-(4-метоксифенил)уреидо)
фенил)-4,4,4-
трифторбутановая кислота
2,04 v
510,14
3-(4-(диизобутиламино)-3-(3 -(о-толил)уреидо)фенил) -4,4,4-трифторбутановая кислота
1,87 v
494,17
3-(3-(3-(2-хлор-4-
метилфенил)уреидо)-4-
(диизобутиламино)фенил)-
4,4,4-трифторбутановая
кислота
2,34 v
528,15
3-(3-(3-(4-
бензилфенил)уреидо)-4-(диизобутиламино)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
"О,
2,39 *
570,17
3-(3-(3-(4-(дифторметокси)
фенил)уреидо)-4-
(диизобутиламино)фенил)-
4,4,4-трифторбутановая
кислота
OCHF2
2,16 v
546,13
3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(4-этоксифенил)уреидо) фенил)-4,4,4-
трифторбутановая кислота
^^OEt
1,87 v
524,19
3-(3-(3-(2,4-
дифторфенил)уреидо)-4-
2,17 b
516,12
(диизобутиламино)фенил)-
4,4,4-трифторбутановая
кислота
3-(4-(диизобутиламино)-3-(З-(м-толил)уреидо)фенил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
2,17 b
494,18
Пример 32.
1-(5-(2-(1Н-Тетразол-5-ил)этил)-2-(диизобутиламино)фенил)-3-(п-толил)мочевина.
32А. (E)-4-(2-( 1 Н-Тетразол-5-ил)винил)^^-диизобутил-2-нитроанилин.
В высушенную в печи двугорлую круглодонную колбу, содержащую стержень для перемешивания, загружали 4-бром-^^диизобутил-2-нитроанилин (1 г, 3,04 ммоль), 5-винил-Ш-тетразол (0,292 г, 3,04 ммоль), ацетат палладия(П) (6,82 мг, 0,030 ммоль) и триэтаноламин (7 мл). Смесь нагревали и перемешивали при 100°C в течение 10 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано лишь небольшое количество требуемого продукта с большим количеством оставшегося исходного материала. Добавляли другой 0,01 экв. ацетата палладия(П). Смесь нагревали и перемешивали при 100°C в течение еще 48 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было показано завершение. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли DCM (20 мл), пропускали через слой силикагеля, промывали 15% (об./об.) метанолом в DCM, органические промывки концентрировали, и очищение с помощью флэш-хроматографии приводило к получению 32А (оранжевое твердое вещество, 0,699 г, 2,030 ммоль, выход 66,8%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C17H24N6O2 344,20, обнаруженный [M+H] 345,3. Tr = 1,08 мин (способ В).
32В. 4-(2-( 1 Н-Тетразол-5-ил)этил)^ 1 ,N 1 -диизобутилбензол-1,2-диамин.
К раствору 32А (50 мг, 0,145 ммоль) в MeOH (10 мл) в атмосфере N2 добавляли 10% Pd/C (0,154 мг, 1,452 мкмоль). Смесь дегазировали вакуумом, а затем перемешивали в атмосфере водорода (стеклянная колба с водородом) в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 32В в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C17H28N6 316,44, обнаруженный [M+H] 317,2. Tr = 0,71 мин (способ А).
1-(5-(2-(1Н-Тетразол-5-ил)этил)-2-(диизобутиламино)фенил)-3-(п-толил)мочевина.
К раствору 32С (30 мг, 0,095 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1-изоцианат-4-метилбензол (0,024 мл, 0,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили 0,03 мл ^^диметилэтилендиамина. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (2,9 мг, 6,45 мкмоль, выход 7%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C25H35N7O 449,29, обнаруженный [M+H] 450,3. Tr = 3,44 мин (способ А).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^: 5 7,84 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 -7,22 m, 3H), 7,19-7,06 (m, 3H), 3,25 (s, 2Н), 3,05 (s, 2Н), 2,60 (d, J=7,4 Гц, 4Н), 2,31-2,22 (m, 3H), 1,78-1,59 (m, 2Н), 0,84 (d, J=6,9 Гц, 12Н). Пример 33.
1-(5-(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-(диизобутиламино)фенил)-3-(4-фторфенил)мочевина.
Пример 33 получали в соответствии с процедурами в примере 32, за исключением того, что 4-фторанилин использовали в образовании мочевины.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C24H32FN7O 453,27, обнаруженный [M+H] 454,27. Tr = 2,21 мин (способ А).
1Н ЯМР (500 МГц, метанолч!4): 5 7,61 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 3H), 7,00 (st, J=15,0, 8,9 Гц, 3H), 3,333,20 (m, 2Н), 3,17-3,04 (m, 2Н), 2,78-2,47 (m, 4Н), 1,82-1,54 (m, 2Н), 0,88 (br. s., 12H). Пример 34.
2-(1-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)циклопропил)уксусная кислота.
34А. 2-(4-Фтор-3-нитрофенил)ацетонитрил.
К раствору 4-(бромметил)-1-фтор-2-нитробензола (1 г, 4,27 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли цианид тетраэтиламмония (0,801 г, 5,13 ммоль). Полученный темно-зеленый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, и очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 34А (светло-желтое масло, 617 мг, 3,43 ммоль, выход 80%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C8H5FN2O2 180,03, не показывал исходный ион, Tr = 0,74 мин (способ В).
34В. 2-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)ацетонитрил.
34А (600 мг, 3,33 ммоль) и диизобутиламин (2 152 мг, 16,65 ммоль) нагревали при 130°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 34В (оранжевое масло, 579 мг, 2,001 ммоль, выход 60,1%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C16H23N3O2 289,18, обнаруженный [M+H] 290,9. Tr = 1,12 мин (способ В).
34С. 1-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)циклопропанкарбонитрил.
К раствору 34В (400 мг, 1,382 ммоль) и 1-бром-2-хлорэтана (0,172 мл, 2,073 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли NaH (138 мг, 3,46 ммоль). Раствор темнел. Через 10 мин баню со льдом удаляли и смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин при комнатной температуре с помощью ЖХ-МС показывали полное превращение в требуемый продукт. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2-кратно, 20 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 34С (оранжевое масло, 331 мг, 1,049 ммоль, выход 76%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C18H25N3O2 315,19, обнаруженный [M+H] 316,4. Tr = 1,18 мин (способ В).
34D. 1-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору 34С (280 мг, 0,888 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли раствор NaOH (533 мг, 13,32 ммоль) в воде (5 мл) и смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. С помощью анализа ЖХ-МС было указано на 60% желаемой кислоты и 40% первичного амида. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение еще 8 ч. С помощью анализа ЖХ-МС не показали улучшения. Затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, разбавляли 5 мл воды, подкисляли 1н. водным раствором HCl до pH приблизительно 2. Затем экстрагировали этилацетатом (2-кратно, 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ приводила к получению 34D (123 мг, 0,368 ммоль, выход 41,4%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C18H26N2O4 334,19, обнаруженный [M+H] 334,8. Tr = 1,09 мин (способ В).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 9,45-9,17 (m, 1H), 7,72 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,05-2,88 (m, 4Н), 1,93 (dt, J=13,5, 6,8 Гц, 2Н), 1,79-1,63 (m, 2Н), 1,36-1,23 (m, 2Н), 0,95-0,79 (m, 12Н).
34Е. 2-(1-(4-(Диизобутиламино)-3-нитрофенил)циклопропил)уксусная кислота.
К раствору 34D (159 мг, 0,475 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,083 мл, 0,951 ммоль) и ДМФА (0,368 мкл, 4,75 мкмоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, сушили в высоком вакууме в течение 1 ч. Сырой материал растворяли в ТГФ (3 мл) и ацетонитриле (3 мл), охлаждали до 0°C и добавляли три-метилсилилдиазометан (2,377 мл, 4,75 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 4,5 ч. Ее разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, растворитель выпаривали. К остатку добавляли оксид серебра (551 мг, 2,377 ммоль), ДМФА (4 мл) и воду (2 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 15 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом. После концентрирования, очистка с помощью препаративной ВЭЖХ приводила к получению 34Е (желтое масло, 29,7 мг, 0,085 ммоль, выход 17,9%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C19H28N2O4 348,20, обнаруженный [M+H] 349,3. Tr = 1,12 мин (способ В).
34F. 2-(1 -(3 -Амино-4-(диизобутиламино)фенил)циклопропил)уксусная кислота.
К раствору 34Е (29 мг, 0,083 ммоль) в MeOH (5 мл) в атмосфере N2 добавляли 10% Pd-C (8,86 мг, 8,32 мкмоль). Смесь дегазировали вакуумом, а затем перемешивали в атмосфере водорода (стеклянная колба с водородом) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали, чтобы получить 34F (13,1 мг, 0,041 ммоль, выход 49,4%) в виде светло-желтого масла.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C19H28N2O4 318,23, обнаруженный [M+H] 319,3. Tr = 0,79 мин (способ В).
2-(1-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)циклопропил)уксусная кислота.
К раствору 34F (13 мг, 0,041 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (10,87 мг, 0,082 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали при вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ, получая 34G (1,2 мг, 2,66 мкмоль, выход 6,51%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C27H37N3O3 451,28, обнаруженный [M+H] 452,5. Tr = 0,95 мин (способ В).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^: 5 7,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,06-6,97 (m, 2Н), 2,60-2,52 (m, 4Н), 2,35-2,24 (m, 3H), 1,97 (s, 2Н), 1,66 (s, 2Н), 1,00-0,91 (m, 4Н), 0,83 (d,
J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 35.
(К)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(хиноксалин-6-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
35А. 4-Бром-^^диизобутил-2-нитроанилин.
4-Бром-1-фтор-2-нитробензол (7 г, 31,8 ммоль) и диизобутиламин (12,23 мл, 70,0 ммоль) нагревали при 130°C в течение 3 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, очистка флэш-хроматографией приводила к получению 35А (ярко-красное твердое вещество, 8,19 г, 24,88 ммоль, выход 78%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C14H21BrN2O2 328,08, обнаруженный [М+3] 331,03, Tr = 2,63 мин (способ А).
35В. (Е)-Метил-3-(4-(диизобутиламино)-3-нитрофенил)бут-2-еноат.
К раствору 35А (2 г, 6,07 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли (Е)-метил-бут-2-еноат (1,216 г, 12,15 ммоль), бромид тетрабутиламмония (0,392 г, 1,215 ммоль), триэтиламин (1,693 мл, 12,15 ммоль) и дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладий(11), (0,239 г, 0,304 ммоль). Смесь продували азотом в течение 10 мин, затем ее герметизировали и нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через упакованный целит и разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению 35В (1,5 г, 4,31 ммоль, выход 71%).
35С. (Я)-Метил-3-(3-амино-4-(диизобутиламино)фенил)бутаноат.
К 35В (1,5 г, 4,31 ммоль) в MeOH (50 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (0,644 г, 0,607 ммоль). Смесь эвакуировали и обратно заполняли с H2 (3-кратно) и смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение ночи. Реакционную смесь эвакуировали с вакуумом и обратно заполняли с азотом, затем ее фильтровали через упакованный целит и фильтрат концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к получению рацемического 35С (0,85 г, 2,60 ммоль, выход 42,8%) в виде бесцветной жидкости. Хиральное разделение рацемического 35С способом G приводило к получению быстрее элюирующего энантиомера 1 (0,410 г, 1,267 ммоль, 48%), Tr = 1,80 мин (способ I), и медленнее элюи-рующего энантиомера 2 (0,40 г, 1.24 ммоль, 46%), Tr = 2,19 мин (способ I), оба в виде светло-коричневых масел, абсолютная стереохимия неизвестна.
35D. (Я)-Метил 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(хиноксалин-6-ил)уреидо)фенил)бутаноат.
К раствору энантиомера 1 35С (0,0251 г, 0,078 ммоль) в ТГФ (1,205 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,017 г, 0,082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакции добавляли хиноксалин-6-амин (0,034 г, 0,235 ммоль) и триэтиламин (0,033 мл, 0,235 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3-кратно). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 35D в виде коричневого остатка. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.
(Я)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(хиноксалин-6-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
К раствору 35D (0,039 г, 0,079 ммоль) в тетрагидрофуране (0,088 мл) и MeOH (0,044 мл) добавляли 1,5 М водный раствор гидроксида лития (0,529 мл, 0,793 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 5 ч, затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. HCl (0,79 мл) и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3-кратно). Органические фазы объединяли и растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта в виде красного остатка. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: Waters C18 XBridge, 19x250 мм, частицы 5 мкм; предколонка: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ
ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% в течение 25 мин, затем 5-минутная выдержка на 100% В; объемная скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и сушили с помощью центробежного испарителя для получения указанного в заголовке соединения (16,0 мг, 0,033 ммоль, выход 41%). Анализ, рассчитанный для C27H35N5O3 477,27, обнаруженный [M+H] 478,4, Tr = 1,43 мин (способ С).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^: 5 8,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,72 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,94 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,68 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,59-2,48 (m, 1H), 1,75 (dt, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,35 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Пример 36.
(8)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(хиноксалин-6-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 36 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 2 35С и хинок-салин-6-амина в образовании мочевины.
Анализ, рассчитанный для C27H35N5O3 477,27, обнаруженный [M+H] 478,4, Tr = 1,39 мин (способ С).
1H ЯМР (500 МГц, метанол^): 5 8,79 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,72 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,68 (d, J=7,4 Гц, 4Н), 2,65 (m, 1H), 2,54 (dd, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 1,75 (dquin, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,35 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 37.
(К)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(пиримидин-5-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 37 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 1 35С и пири-мидин-5-амина.
Анализ, рассчитанный для C23H33N5O3 427,26, обнаруженный [M+H] 428,3, Tr = 1,96 мин (способ D).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^: 5 9,00 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,66 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,64 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,53 (dd, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 1,73 (dquin, J=13,5, 6,7 Гц, 2Н), 1,33 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Пример 38.
(S)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(пиримидин-5-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 38 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 1 35С и пири-мидин-5-амина.
Анализ, рассчитанный для C23H33N5O3 427,26, обнаруженный [M+H] 428,3, Tr = 1,93 мин (способ D).
1H ЯМР (500 МГц, метанол^): 5 9,00 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,67 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,63 (d, J=5,9 Гц, 1H), 2,53 (dd, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 1,73 (dquin, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,33 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,92 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Пример 39.
(8)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(2-метилпиримидин-5-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 39 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 2 35С и 2 -метилпиримидин-5 -ам ина.
Анализ, рассчитанный для C24H35N5O3 441,27, обнаруженный [M+H] 442,3, Tr = 1,22 мин (способ С). Пример 40.
(К)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(2-метилпиримидин-5-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 40 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 1 35С и 2-метилпиримидин-5-амина. Анализ, рассчитанный для C24H35N5O3 441,27, обнаруженный [M+H] 442,2, Tr = 1,27 мин (способ С).
Пример 41.
(К)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 41 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомер 135С и парато-луилизоцианата.
Анализ, рассчитанный для C23H33N5O3 439,2, обнаруженный [M+H] 440,2, Tr = 1,02 мин (способ В).
1H ЯМР (500 МГц, метанол^): 5 7,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11-7,00 (m, 3H), 6,84 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,29 (br. s., 3H), 2,63-2,54 (m, 5Н), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,70-1,53 (m, 2Н), 1,28 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,82 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 42.
(R)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 42 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 1 35С и 5 -метилизоксазол-3 -амина.
Анализ, рассчитанный для C23H34N4O4 430,26, обнаруженный [M+H] 431,4, Tr = 1,02 мин (способ В).
1H ЯМР (500 МГц, метанол^): 5 7,88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,65 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,60 (dd, J=15,1, 6,2 Гц, 1H), 2,47 (dd, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,68 (dt, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 43.
(S)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 43 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 2 35С и парато-луилизоцианата.
Анализ, рассчитанный для C23H33N5O3 439,2, обнаруженный [M+H] 440,2, Tr = 1,02 мин (способ В).
:H ЯМР (500 МГц, метанол-о^): 5 7,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,11-7,00 (m, 3H), 6,84 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 4,29 (br. s., 3H), 2,63-2,54 (м, 5Н), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,70-1,53 (m, 2Н), 1,28 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,82 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 44.
(8)-3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 44 получали, следуя процедуре примера 35, с использованием энантиомера 2 35С и 5-метилизоксазол-3-амина.
Анализ, рассчитанный для C23H34N4O4 430,26, обнаруженный [M+H] 431,4, Tr = 1,02 мин (способ В).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^: 5 7,88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,65 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,60 (dd, J=15,1, 6,2 Гц, 1H), 2,47 (dd, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,68 (dt, J=13,4, 6,7 Гц, 2Н), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 45.
(К)-3-(3-(2-(4-Цианофенил)ацетамидо)-4-(диизобутиламино)фенил)бутановая кислота.
К раствору энантиомера 1 35С (0,030 г, 0,094 ммоль) в ДМФА (0,936 мл) добавляли 2-(4-цианофенил)уксусную кислоту (0,030 г, 0,187 ммоль), Ш-бензо^^Д^триазол-Ьол (0,025 г, 0,187 ммоль), НОВТ (0,029 г, 0,187 ммоль) и EDC (0,036 г, 0,187 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляли DIEA (0,049 мл, 0,281 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разбавляли этилацетатом. Затем полученную смесь один раз промывали 1н. HCl, дважды водой и один раз раствором соли. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. К этому материалу добавляли 2,0 мл ТГФ, 0,4 мл MeOH и 0,4 мл 1н. NaOH. Эту смесь нагревали при 55°C в течение 72 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 0,5 мл 1н. HCl для нейтрализации раствора, и экстрагировали трижды этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной кислоты. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: Waters С18 XBridge, 19x150 мм, частицы 5 мкм; предколонка: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонит-рил:вода с 10-мМ ацетатом аммония; градиент: 15-100% в течение 15 мин, затем 5-минутная выдержка на 100% В; объемная скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и сушили с помощью центробежного испарителя для получения примера 45 (21,9 мг, 0,048 ммоль, 51%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C27H35N3O3 449,6, обнаруженный [M+H] 450,3, Tr = 1,957 мин (способ Е).
Пример 46.
3-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота Рацемическая.
Пример 46 получали, следуя процедуре примера 3.
Анализ, рассчитанный для C23H31F3N4O4 484,23, обнаруженный [M+H] 485,5, Tr = 1,02 мин (способ
В).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): 5 8,34-8,23 (m, 1H), 7,94-7,84 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 6,99 -6,87 (m, 1H), 3,16-3,02 (m, 1H), 2,64 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,48-2,39 (m, 2Н), 1,70-1,52 (m, 2Н), 1,28-1,11 (m, 3H), 0,86 (d, J=6,4 Гц, 12Н).
Пример 47.
Рацемическая 3-(3-(3-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)уреидо)-4-(диизобутиламино)фенил)бутановая кислота.
Пример 47 получали, следуя процедуре примера 3.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C25H36N4O4 456,27, обнаруженный [M+H] 457,20, Tr = 3,61 мин (способ А).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d4): 5 8,16 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,61 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,47-2,28 (m, 2Н), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,60 (tq, J=13,2, 6,6 Гц, 2Н), 1,17 (d, J =6,9 Гц, 3H), 1,02-0,91 (m, 2Н), 0,87-0,80 (m, 12Н), 0,77-0,71 (m,
2Н).
Пример 48.
Рацемическая 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
Пример 48 получали, следуя процедуре примера 3.
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C23H34N4O4 430,26, обнаруженный [M+H] 431,20, Tr = 3,53 мин (способ А).
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d^: 5 7,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,65 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,60 (dd, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 2Н), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,9 Гц, 12Н).
Пример 49.
Рацемическая 3-(4-(циклогексил(изобутил)амино)-3-(3-(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
49А. 1-(5-Бром-2-(циклогексил(изобутил)амино)фенил)-3-(п-толил)мочевина.
К раствору циклогексанамина (2,309 мл, 20,17 ммоль) в DCM (100 мл), охлажденному до 0°C, добавляли TEA (4,22 мл, 30,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин перед тем, как добавляли по каплям изобутирилхлорид (2,54 мл, 24,20 ммоль). Смесь перемешивали и давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч с помощью анализа ЖХ/МС было показано завершение. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали 1н. водным раствором HCl, насыщенным раствором соли, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3,5 г N-циклогексилизобутирамида в виде белого твердого вещества. Его использовали без очистки. К раствору полученного выше N-циклогексилизобутирамида (2,3 г, 13,59 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляли LAH (27,2 мл, 27,2 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником при 70°C в течение 16 ч. С помощью анализа ЖХ/МС было показано истощение SM. После остановки реакции Физера твердое вещество фильтровали. После разделения двух слоев водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, раствором солей, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 2 г N-изобутилциклогексамина. Его использовали без очистки. К раствору полученного выше
N-изобутилциклогексамина (1,412 г, 9,09 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (1 г, 4,55 ммоль) и основание Хунига (2,382 мл, 13,64 ммоль). Полученный раствор нагревали при 120°C в течение 6 ч. С помощью анализа ЖХ/МС было показано наличие требуемого продукта. После охлаждения до комнатной температуры его фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом. После концентрирования очистка с помощью хроматографии на силикагеле приводила к получению 4-бром^-циклогексил^-изобутил-2-нитроанилина (оранжевое твердое вещество, 0,85 г, 2,60 ммоль, выход 42,8%). К перемешиваемому раствору полученного выше 4-бром-^циклогексил-^изобутил-2-нитроанилина (570 мг, 1,444 ммоль) в MeOH (10,00 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли хлористый аммоний (1545 мг, 28,9 ммоль) и цинк (944 мг, 14,44 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли воду (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. С помощью анализа ЖХ/МС было показано наличие требуемого продукта. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную суспензию фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле приводила к получению 4-бром-Ш-циклогексил-Ш-изобутилбензол-1,2-диамина (желтое масло, 400 мг, 1,230 ммоль, выход 85%). К раствору полученного выше 4-бром-Ш-циклогексил-Ш-изобутилбензол-1,2-диамина (200 мг, 0,615 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (123 мг, 0,922 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. С помощью анализа ЖХ/МС было показано наличие требуемого пика и завершение. Реакционную смесь концентрировали, и очистка с помощью хроматографии на силикагеле приводила к получению 49А (белое твердое вещество, 130 мг, 0,284 ммоль, 46,1% выход).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C24H32BrN3O 457,17, обнаруженный [М+3Щ 459,91. Tr = 4,32 мин (способ А).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 8,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,06 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,61 (br. s., 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H), 1,63 (br. s., 2H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,38-1,22 (m, 3H), 1,12-0,93 (m, 5Н), 0,71 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
49В. 3 -(4-(Циклогексил(изобутил)амино)-3 -(3 -(п-толил)уреидо)фенил)бутановая кислота.
К раствору 49А (70 мг, 0,153 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли (Е)-метил-бут-2-еновую кислоту (0,049 мл, 0,458 ммоль), бромид тетрабутиламмония (9,84 мг, 0,031 ммоль), триэтиламин (0,043 мл, 0,305 ммоль) и дихлор-бис-(три-о-толилфосфин)палладий(11) (6,00 мг, 7,63 мкмоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Затем герметично закрывали и перемешивали при 110°C в течение 6 ч. С помощью анализа ЖХ/МС было показано наличие требуемого продукта. Затем охлаждали до комнатной температуры, очистка сырого материала хроматографией на силикагеле приводила к получению 50 мг ненасыщенного сложного эфира. Его растворяли в MeOH (5 мл), затем добавляли палладий на угле (32,5 мг, 0,031 ммоль). Суспензию гидрогенировали (1 атм, стеклянная колба) в течение 1 ч. С помощью анализа ЖХ/МС было показано наличие продукта. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали этилацетаом (2-кратно, 20 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме. Затем смесь растворяли в ТГФ (1,5 мл), затем добавляли раствор NaOH (0,458 мл, 0,458 ммоль). Добавляли MeOH, и смесь превращалась в прозрачный желто/оранжевый раствор. Реакцию контролировали с помощью ЖХ/МС. Через 16 ч реакция была завершена с помощью ЖХ/МС. Затем большую часть MeOH и ТГФ удаляли в вакууме и сырой продукт разбавляли 5 мл воды. Значение pH водного слоя доводили до 4 с использованием 1н. водного HCl. Водную фазу затем экстрагировали с этилацетатом (2-кратно, 10 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Препаративная очистка ВЭЖХ приводила к получению 49В (желтое масло, 18,8 мг, 0,038 ммоль, выход 25%).
Анализ ЖХ-МС, рассчитанный для C28H39N3O3 465,30, обнаруженный [M+H] 466,22, Tr = 3,41 мин (способ А).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): 5 9,40 (s, 1H), 8,01-7,93 (m, 2Н), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12-7,05 (m, 3H), 6,81 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,85-2,66 (m, 2Н), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 1,68 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 1,51 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,29 (dt, J=13,0, 6,6 Гц, 1H), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 1,14-0,94 (m, 3H), 0,81 (d, J=6,4 Гц, 6Н) (один протон не выступает за пик растворителя ДМСО).
Оценка биологической активности.
Иллюстративные соединения исследовали на ингибирование активности IDO. Экспериментальные процедуры и результаты представлены ниже.
Анализ кинуренина IDO с клетками IDO1/HEK293 человека.
Клетки IDO1/HEK293 человек высевали в количестве 10000 клеток на 50 мкл/лунку со средой без RPMI/фенола красного, содержащей 10% FBS, в 384-луночный планшет для тканевой культуры с темными стенками и прозрачным дном (Matrix Technologies LLC). Затем добавляли 125 нл определенной концентрации соединения в каждую лунку с использованием автоматизированной рабочей станции дозирования жидкости ECHO. Клетки инкубировали в течение 20 ч в инкубаторе с температурой 37°C и с
5% CO2.
Обработки соединений останавливали добавлением трихлоруксусной кислоты (Sigma-Aldrich) до конечной концентрации 0,2%. Клеточный планшет дополнительно инкубировали при 50°C в течение 30 мин. Равный объем супернатанта (20 мкл) и 0,2% (вес./об.) реагента Эрлиха (4-диметиламинобензальдегид, Sigma-Aldrich) в ледяной уксусной кислоте смешивали в новом 384-луночном планшете с прозрачным дном. Этот планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Поглощение при 490 нм измеряли на планшет-ридере Envision.
Значения IC50 соединений рассчитывали с использованием значений 500 нМ эталонного стандартного лечения в качестве 100%-ного ингибирования и значения отсутствия соединения, но с обработкой ДМСО, - в качестве нулевого процента ингибирования.
Результаты анализов IDO приведены в таблице.
IDO-1 HEK человека.
1. Соединение формулы (I)
где X представляет собой R ; W представляет собой CR10;
Y представляет собой CR11;
V представляет собой CR12;
R2 представляет собой -CO2H или 5-членный полностью ненасыщенный гетероциклил, содержащий 4 гетероатома, представляющих собой N;
R3 представляет собой H или CrQo-алкил; представляет собой H или C^C^-алкил;
независимо представляют собой Н, Ci-Сю-алкил, необязательно замещенный галогеном; или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют ^ ^; ^ R7 и R8 независимо представляют собой CrQo-алкил, C1-C10-алкокси-C1-C10-алкил, фенил-CrQo-алкил, замещенный галогеном, или Q-Q-циклоалкил;
R9 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, CrQo-алкилфенил, необязательно замещенный галогеном, CrQo-алкоксифенил, необязательно замещенный галогеном, 5-10-членный гетероарил, который содержит атомы углерода и 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный CrQ-циклоалкилом, CrQo-алкилгетероарил, необязательно замещенный галогеном, где гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и O; фенил-C1-C10-алкилфенил или фенилоксифенил; представляют собой H, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1 формулы (II)
где X представляет собой R" ;
R2 представляет собой -CO2H или 5-членный полностью ненасыщенный гетероциклил, содержащий 4 гетероатома, представляющих собой N;
представляет собой H или Q-Qo-алкил;
представляет собой H или Q-Qo-алкил;
независимо представляют собой H, Q-Qo-алкил, необязательно замещенный галогеном; или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют R7 и R8 независимо представляют собой Q-Qo-алкил, C1-C10-алкокси-C1-C10-алкил, фенил-Q-Qo-алкил, замещенный галогеном; или C3-C8-циклоалкил;
представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, Q-Qo-алкилфенил, необязательно замещенный галогеном, Q-Qo-алкоксифенил, необязательно замещенный галогеном, 5-10-членный гетероарил, который содержит атомы углерода и 2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный Q-Q-циклоалкилом, Q-Qo-алкилгетероарил, необязательно замещенный галогеном, где гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил-C1-C10-алкилфенил или фенилоксифенил, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, в котором X представляет собой NR7R8, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.З, в котором X представляет собой NR7R8;
R представляет собой -С02Н или N-N ; представляет собой H или Q-Q-алкил;
представляет собой H или Q-Q-алкил; R5 и R6 независимо представляют собой H, C1 -^-алкил или CF3 или
R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
R7 и R8 независимо выбирают из Q-Q-алкила, C1-C6-алкокси-C1-C10-алкила или фенил-C1-C6-алкила, замещенного галогеном;
R9 представляет собой фенил, C1-C6-алкилфенил, C1-C6-алкоксифенил или 5-10-членный гетероа-рил, который содержит атомы углерода и 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенный Q-Q-циклоалкилом,
и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-(4-(диизобутиламино)-3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо)фенил)бутановую кислоту и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
6. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, вирусных инфекций, депрессии или воспалительных заболеваний, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-5, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве ингибитора индолеамин-2,3-
диоксигеназы (IDO).
8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения злокачественной опухоли, вирусных инфекций, депрессии или воспалительных заболеваний.
9. Применение по п.8, при котором указанную злокачественную опухоль выбирают из злокачественной опухоли толстой кишки, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли яичников, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли почки, злокачественной опухоли головы и шеи, лимфомы, лейкемии и меланомы.
10. Способ ингибирования активности индолеамин-2,3-диоксигеназы, включающий контактирова-
ние указанной индолеамин-2,3-диоксигеназы с соединением по любому из пп.1-5 или его фармацевтиче-
ски приемлемой солью.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028424
028424
- 1 -
- 1 -
(19)
028424
028424
- 1 -
- 1 -
(19)
028424
028424
- 4 -
- 3 -
(19)
028424
028424
- 4 -
- 4 -
028424
028424
- 5 -
- 5 -
028424
028424
- 6 -
- 6 -
028424
028424
- 25 -
- 25 -
028424
028424
- 25 -
- 25 -
028424
028424
- 25 -
- 25 -
028424
028424
- 40 -
- 40 -
028424
028424
- 42 -
- 42 -
028424
028424
- 43 -
028424
028424
- 46 -
- 46 -