EA 028411B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028411 Полный текст описания [**] EA201300310 20110829 Регистрационный номер и дата заявки EP10175151.9 20100902 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2011/064829 Номер международной заявки (PCT) WO2012/028585 20120308 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А1-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ И ВНУТРИГЛАЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Название документа [8] A61K 9/00, [8] A61K 31/4427, [8] A61K 31/4439, [8] A61P 27/06 Индексы МПК [DE] Клар Юрген, [DE] Фон Дегенфельд Жорж, [DE] Лерхен Ханс-Георг, [DE] Альбрехт-Кюппер Барбара, [DE] Кнорр Андреас, [DE] Занднер Петер, [DE] Майбом Даниель Сведения об авторах [DE] БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ Сведения о патентообладателях [DE] БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028411b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Применение соединения формулы (I) в которой А представляет собой серу, R 1 представляет собой группу формул в которых # представляет собой место присоединения к атому кислорода, L 1 представляет собой этан-1,2-диил, R 5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, R 6 представляет собой водород, R 7 представляет собой водород, R 8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутан-1-ил или 2-аминоэтил, R 9 представляет собой водород, R 10 представляет собой водород, R 11 представляет собой водород, или R 10 и R 8 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо, R 2 представляет собой водород, R 3 представляет собой водород, R 4 представляет собой водород, или R 3 и R 4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, или его солей, сольватов или сольватов солей для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

2. Применение соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой серу, R 1 представляет собой группу формулы в которой # представляет собой место присоединения к атому кислорода, R 5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, R 6 представляет собой водород, R 7 представляет собой водород, R 8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 2-аминоэтил, 3-аминопропан-1-ил, аминометил или 3-гуанидинопропан-1-ил, R 9 представляет собой водород, R 10 представляет собой водород, R 11 представляет собой водород, R 2 представляет собой водород, R 3 представляет собой водород, R 4 представляет собой водород, или его солей, сольватов или сольватов солей для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

3. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1 и 2, выбранного из группы, включающей 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-аланинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-аланинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-валинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-валинат-тригидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-фенилаланинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-бета-аланинат-трифторацетат, 2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-орнитинат-бис-(трифторацетат), 2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-L-аланинат-бис-(трифторацетат), 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аланил-L-аланинат-гидрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-изолейцин-L-аланинат-гидрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-глицил-L-лейцинат-гидрохлорид, (2S)-3-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}пропан-1,2-диил-(2S,2'S)-бис-(2-{[(2S)-2-аминопропаноил]амино}пропаноат)дигидрохлорид, или его солей, сольватов или сольватов солей для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

4. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, которое представляет собой в которой R 1 представляет собой R 3 представляет собой водород, R 4 представляет собой водород, НА представляет собой 2 HCl, для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

5. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций без влияния на гемодинамику.

6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций, в котором соединение формулы (I) вводится местно в глаз.

7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций без влияния на гемодинамику, в котором соединение формулы (I) вводится местно в глаз.

8. Применение по п.5 или 7 без влияния на кровяное давление.

9. Применение по п.5 или 7 без влияния на частоту сердечных сокращений.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Применение соединения формулы (I) в которой А представляет собой серу, R 1 представляет собой группу формул в которых # представляет собой место присоединения к атому кислорода, L 1 представляет собой этан-1,2-диил, R 5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, R 6 представляет собой водород, R 7 представляет собой водород, R 8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутан-1-ил или 2-аминоэтил, R 9 представляет собой водород, R 10 представляет собой водород, R 11 представляет собой водород, или R 10 и R 8 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо, R 2 представляет собой водород, R 3 представляет собой водород, R 4 представляет собой водород, или R 3 и R 4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, или его солей, сольватов или сольватов солей для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

2. Применение соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой серу, R 1 представляет собой группу формулы в которой # представляет собой место присоединения к атому кислорода, R 5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил, R 6 представляет собой водород, R 7 представляет собой водород, R 8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 2-аминоэтил, 3-аминопропан-1-ил, аминометил или 3-гуанидинопропан-1-ил, R 9 представляет собой водород, R 10 представляет собой водород, R 11 представляет собой водород, R 2 представляет собой водород, R 3 представляет собой водород, R 4 представляет собой водород, или его солей, сольватов или сольватов солей для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

3. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1 и 2, выбранного из группы, включающей 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-аланинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-аланинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-валинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-валинат-тригидрохлорид, 2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-фенилаланинат-дигидрохлорид, 2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-бета-аланинат-трифторацетат, 2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-орнитинат-бис-(трифторацетат), 2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-L-аланинат-бис-(трифторацетат), 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аланил-L-аланинат-гидрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-изолейцин-L-аланинат-гидрохлорид, 2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-глицил-L-лейцинат-гидрохлорид, (2S)-3-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}пропан-1,2-диил-(2S,2'S)-бис-(2-{[(2S)-2-аминопропаноил]амино}пропаноат)дигидрохлорид, или его солей, сольватов или сольватов солей для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

4. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, которое представляет собой в которой R 1 представляет собой R 3 представляет собой водород, R 4 представляет собой водород, НА представляет собой 2 HCl, для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.

5. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций без влияния на гемодинамику.

6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций, в котором соединение формулы (I) вводится местно в глаз.

7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций без влияния на гемодинамику, в котором соединение формулы (I) вводится местно в глаз.

8. Применение по п.5 или 7 без влияния на кровяное давление.

9. Применение по п.5 или 7 без влияния на частоту сердечных сокращений.


Евразийское 028411 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки
201300310
(22) Дата подачи заявки 2011.08.29
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K31/4427 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61P27/06 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А1-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ И ВНУТРИГЛАЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
(31) 10175151.9
(32) 2010.09.02
(33) EP
(43) 2013.08.30
(86) PCT/EP2011/064829
(87) WO 2012/028585 2012.03.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Клар Юрген, Фон Дегенфельд Жорж, Лерхен Ханс-Георг, Альбрехт-Кюппер Барбара, Кнорр Андреас, Занднер Петер, Майбом Даниель (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) DE-A1-102009006602 DE-A1-102008062567 DE-A1-102007036076
Sarah Cavanaugh: "Inotek Pharmaceuticals Presents Preclinical Data in Support of Novel Glaucoma Candidate, INO-8875 at ARVO", 6 May 2009 (2009-05-06), XP002663672, Retrieved from the Internet:URL:http//www/inotekcorp.com/news/
Inotek-INO-8875-ARVO-Press-Release-
FINAL-050609-web.pdf [retrieved on 2011-11-16] the whole document
Adam L. Muzikant, Ph.D., Sarah Cavanaugh: "Inotek Pharmaceuticals Initiates Multiple-Dose Phase 2 Clinical Trial of INO-8875 in Patients with Glaucoma", 17 June 2010
(2010-06-17), XP002663673, Retrieved from
the Internet: URL:http://www.inotekcorp.com/news/ Inotek-Phase-2-Initiation-in-Glaucoma-061710.pdf [retrieved on 2012-02-16] the whole document
AVILA MARCEL Y. ET AL.: "A1-, A2A- and A3-subtype adenosine receptors modulate intraocular pressure in the mouse", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 134, no. 2, September 2001 (2001-09), pages 241-245, XP002663713, ISSN: 0007-1188 abstract
CROSSON CRAIG E.: "Intraocular
pressure responses to the adenosine agonist cyclohexyladenosine: Evidence for a dual mechanism of action", IOVS, vol. 42, no. 8, July 2001 (2001-07), pages 1837-1840, XP002663714, abstract WO-A1-2010127210
(57) Изобретение относится к применению селективных агонистов аденозиновых А1-рецепторов, а именно дицианопиридинов формулы (I), для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы и внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций
Настоящее изобретение относится к селективным агонистам аденозиновых А1-рецепторов, в частности дицианопиридинам формулы (I), для применения в способе лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций, а также их применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензив-ной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
Уровень техники изобретения
Глаукома представляет собой дегенеративное заболевание, которое включает группу заболеваний, истощающих глаза, которые являются ведущей причиной безвозвратной потери зрительных функций вследствие необратимого повреждения зрительного нерва. Глаукома также относится к заболеванию глаз, которое характеризуется и вызывается повреждением слепого пятна, дегенерацией глазных тканей, и/или повышенным внутриглазным давлением. Существует несколько функционально и морфологически различных типов глаукомы, которые, в общем, сопровождаются повышенным внутриглазным давлением (ВГД).
Повышенное ВГД считается причинно-связанным с патологическим развитием болезни. У пациентов с внутриглазной гипертензией внутриглазное давление является повышенным, но видимой потери зрительных функций не происходит. Считается, что у этих пациентов высокий риск потенциального развития потери зрения, связанной с глаукомой. У некоторых пациентов, у которых проявляется глаукома-тозная потеря поля зрения, внутриглазное давление является от нормального до низкого. Этим так называемым пациентам с нормотензивной глаукомой или глаукомой с низким давлением также полезны формы лекарственных средств, которые снижают внутриглазное давление. Потеря зрительной функции и прогрессирующее ухудшение, связанное с глаукомой и внутриглазной гипертензией, обычным образом могут быть облегчены посредством лекарств, которые снижают повышенную внутриглазную гипертен-зию, в случае, когда глаукома или внутриглазная гипертензия обнаружены на ранней стадии.
Глаукома на основании ее этиологии также относится к первичной или вторичной глаукоме. Первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть или открытоугольной, или острой, или хронической закрытоугольной.
Первичная глаукома характеризуется повышенным внутриглазным давлением, которое связано с обструкцией оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме (ПОУГ) передняя камера и ее анатомические структуры кажутся нормальными, но дренаж внутриглазной жидкости затруднен. При острой или хронической закрытоугольной угол передней камеры глазного яблока сужается, передняя камера мелкая и радужная оболочка может мешать трабекулярной сети на входе в шлемов канал. Расширение зрачка может подтолкнуть корень радужной оболочки вперед от угла, и может привести к зрачковому блоку и, таким образом, спровоцировать острый приступ. Предрасположение к приступам острой закрытоугольной глаукомы с различной степенью тяжести известно у пациентов с узкими углами передней камеры.
Вторичная глаукома характеризуется и вызывается любым вмешательством, которое влияет на поток внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру, и последовательно, в шлемов канал. Кроме того, воспалительное заболевание переднего сегмента может препятствовать оттоку внутриглазной жидкости, вызывая полную заднюю синехию в бомбированной радужной оболочке и может закупоривать дренажный канал с помощью экссудатов. Другими распространенными причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, окклюзия центральной вены сетчатки, повреждения глаза, оперативные процедуры и внутриглазные кровоизлияния.
Эффективность нескольких терапевтических методов для лечения глаукомы или внутриглазной ги-пертензии была доказана в клинической практике посредством снижения ВГД за счет снижения выработки внутриглазной жидкости или посредством увеличения активации оттока. Многие из используемых препаратов вводили местно непосредственно в глаз или перорально. Однако определенное количество пациентов не реагируют на существующие способы лечения глаукомы. Кроме того, значительное количество пациентов сталкиваются с побочными эффектами, такими как местная непереносимость и аллергические реакции, субконъюнктивальная гиперемия, миоз или увеит, которые приводят к прекращению процесса лечения глаукомы. В связи с этим существует необходимость новых и прогрессивных лекарственных средств, которые контролируют внутриглазное давление. Так как глаукома вызывается прогрессивным повреждением слепого пятна, особенно полезными для глаза являются дополнительные нейро-протекторные действия.
Таким образом, в настоящее время ведутся интенсивные исследовательские работы в области новых способов лечения глаукомы с более высокой эффективностью и снижением побочных эффектов (Lee A.J., Goldberg I, Exp. Opin. Emer. Drugs 2011, 16(1), 137-161; Traverso C.E. et al., Exp. Opin. Emer. Drugs 2011, 16(2), 293-307; Fogagnolo P., Rossetti L., Exp. Opin. Investig. Drugs 2011, 20(7), 947-959).
Аденозин, пуриновый нуклеозид, представляет собой убиквитарный модулятор многочисленных физиологических активностей, который опосредуется специфическими рецепторами на поверхности клетки. Аденозин образуется внутриклеточно в качестве промежуточного продукта во время деградации аденозин-5'-монофосфата (АМФ) и S-аденозилгомоцистеина, но он может быть высвобожден из клетки, и в этом случае он действует как подобное гормону вещество или нейротрансмиттер посредством при
соединения к специфическим рецепторам.
Первое выявленное биологическое действие аденозина было влияние на частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и артериальное давление (Drugy A. et al., J. Physiol. 1929, 68, 213-237). С тех пор было подтверждено, что аденозин участвует во многих физиологических процессах, и что эти действия в основном опосредованы четырьмя известными подтипами рецепторов аденозина -А1, А2А, А2Ь и A3, каждый из которых обладает уникальным фармакологическим профилем, распределением в тканях и сочетанием с эффектором (Jacobsen K.A. et al., Exp. Opin. Emer. Drugs 2007, 12, 479492). В соответствии с изобретением селективные лиганды аденозиновых рецепторов представляют собой вещества, которые селективно присоединяются к одному или нескольким подтипам рецепторов аде-нозина, таким образом, либо имитируя действие аденозина (агонисты аденозина), или блокируя его действие (антагонисты аденозина).
Действия этих рецепторов аденозина опосредуются внутриклеточно посредником цАМФ. В случае присоединение аденозина к А2а- или А2b-рецепторам, внутриклеточный цАМФ повышается за счет активации мембраносвязанной аденилатциклазы, поскольку присоединение аденозина к А1- или A3-рецепторам приводит к снижению внутриклеточной концентрации цАМФ посредством ингибирования аденилатциклазы.
В сердечно-сосудистой системе основными последствиями активации рецепторов аденозина являются: брадикардия, отрицательный инотропизм и защита сердца от ишемии ("предварительная") с помощью А1-рецепторов, расширение кровеносных сосудов с помощью А2а- и А2b-рецепторов и ингибиро-вание фибробластов и пролиферация гладкомышечных клеток с помощью А2b-рецепторов. В случае А1-агонистов (сочетание предпочтительно с помощью G1-белков) наблюдается снижение внутриклеточной концентрации цАМФ (желательно после прямой предварительной стимуляции аденилатциклазы с помощью форсколина). Соответственно А2а- и А2b-антагонисты (сочетание предпочтительно с помощью Gs-белков) ведут к повышению и А2а- и А2b-антагонисты - к снижению концентрации цАМФ в клетках. В случае А2-рецепторов прямая предварительная стимуляция с помощью форсколина не приносит никакой пользы.
Развитие многих конкретных подтипов специфических агонистов или антагонистов аденозиновых рецепторов были описаны и протестированы в клинических испытаниях для лечения многих различных заболеваний, например нарушения ритма сердца, невропатической боли, визуализации перфузии миокарда, воспалительные заболевания и рак толстой кишки (Jacobsen K.A. et al., Nature Rev. Drug Disc. 2006, 5, 247-264; Muller C.E. et al., Exp. Opin. Emer. Drugs 2003, 8, 537-57).
У людей активация А1-рецепторов с помощью специфических А1-агонистов приводит к частотно-зависимому снижению частоты сердечных сокращений без какого-либо влияния на артериальное давление. Селективные А1-агонисты, таким образом, могут быть пригодными в том числе для лечения стенокардии и мерцательной аритмии.
Кардиопротекторное действие А1-рецепторов в сердце может быть использовано в том числе путем активации этих А1-рецепторов с помощью специфических А1-агонистов для лечения и защиты органа в случае острого инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, обходной операции, обследования сердечного катетера и трансплантации органов.
Несколько подтипов специфических агонистов аденозиновых А1-рецепторов, такие как NNC-21-0126, GR79236, селоденозон и кападенозон были зарегистрированы, которые, как сообщалось, находились на стадии клинической разработки (Jacobsen KA., Handbook Exp. Pharmacol, 2009, 193, 1-24). Кроме того, действие агонистов аденозинозиновых А1-рецепторов на внутриглазное давление интенсивно изучалось и описывалось. Было показано, что два относительно селективных агониста аденозиновых А1-рецепторов №-циклогексил-аденозин (СНА) и R(-)-N6-(2-фенилизопропил)аденозин (R-PIA) понижают внутриглазное давление у кроликов (Crosson C.E., Curr. Eye Res. 1995, 11, 453-458; Crosson C.E. et al. J. Ocul. Pharmacol. 1994, 10, 379-383; Crosson C.E., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 273, 320-326) и яванских обезьян. (Kaufman P.L. et al., Exp. Eye Res. 1997, 64, 979-989). Однако применение агонистов аденозино-зиновых А1-рецепторов в качестве лекарственных средств для лечения глаукомы или глазной гипертен-зии существенно ограничено посредством влияния на гемодинамические параметры, так как известно, что агонисты аденозиновых А1-рецепторов принимают важное участие в регуляции частоты сердечных сокращений и артериального давления (Zablocki J. et al., Handbook Exp. Pharmacol, 2009, 193, 25-58).
Пролекарства представляют собой производные активного компонента, который подвергают in vivo ферментативной и/или химической биотрансформации в одну или несколько стадий перед высвобождением фактического активного компонента. Остаток пролекарства обычно используется для того, чтобы улучшить профиль свойств основного активного компонента [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)]. Для достижения оптимального профиля действий, необходимых в этой связи для разработки остатка пролекарства, равно как и желаемого механизма высвобождения является высокая точность в установлении соотношений индивидуального активного компонента, указания, места приложения действия и способа введения препарата. Большое количество лекарственных препаратов вводят в виде пролекарств, которые обладают улучшенной биодоступностью по сравнению с основным активным компонентом, которая, например, достигнута за счет улучшения физико-химического профиля, в частности раствори
мости, активных или пассивных абсорбционных свойств или тканеспецифического распределения. Примером упоминаний о пролекарствах в широко распространенной литературе является: Н. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985. Обзор пролекарственных производных на основе сложных эфиров карбо-новых кислот и возможные свойства таких соединений могут быть найдены, например, в K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003). Также известны дипептидные пролекарства ацикловира для лечения глазных герпесных инфекций (В^. Anand et al., Curr. Eye Res. 26, No. 3-4, 151-163 (2003)), которые взаимодействуют с олигопептидом-переносчиком на роговице, таким образом, повышая биодоступность ацикловира в глазу.
В WO 2008/130520 заявлены алкинилзамещенные пуриновые производные в качестве лекарственного средства для лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии. В WO 2010/127210 описаны адено-зиновые производные в виде INO-8875 для снижения внутриглазного давления у человека.
Замещенные 3,5-дициано-4-фенилпиридины и их пролекарства в качестве сильных и селективных агонистов аденозиновых А1-рецепторов описаны в WO 03/53441, WO 2009/015776, WO 2009/015811, WO 2009/015812, WO 2010/072314, WO 2010/072315 и WO 2010/086101.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение эффективного лекарственного средства для применения в лечении и/или профилактике глаукомы и/или внутриглазной гипертензией без проявления указанных выше побочных эффектов.
Неожиданно было обнаружено, что дицианопиридины формулы (I) снижают внутриглазное давление после местного применения в глаз без влияния на гемодинамику и, таким образом, являются пригодными для применения в лечении и/или профилактике глаукомы и внутриглазной гипертензии.
в которой
А представляет собой серу,
R1 представляет собой группу формулы
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I)
в которой
# представляет собой место присоединения к атому кислорода, L1 представляет собой этан-1,2-диил,
R5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, гид-роксиметил или 1-гидроксиэтил,
представляет собой водород, представляет собой водород, R8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутан-1-ил или 2-
аминоэтил,
представляет собой водород, R10 представляет собой водород, R11 представляет собой водород, или
R10 и R8 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо, представляет собой водород, представляет собой водород, представляет собой водород, или
R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновое, пирролиди-
новое или пиперидиновое кольцо,
или его солей, сольватов или сольватов солей,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), в которой А представляет собой серу, R1 представляет собой группу формулы
в которой
# представляет собой место присоединения к атому кислорода,
R5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, бензил, гидроксиметил или 1 -гидроксиэтил,
представляет собой водород,
представляет собой водород, R8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 2-аминоэтил, 3-аминопропан-1-ил, аминометил или 3-гуанидинопропан-1-ил,
представляет собой водород, R10 представляет собой водород, R11 представляет собой водород,
представляет собой водород, представляет собой водород,
представляет собой водород, или его солей, сольватов или сольватов солей,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), которое представляет собой
в которой R1 представляет собой
представляет собой водород,
представляет собой водород, НА представляет собой 2 HCl,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), которое выбрано из группы, включающей
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-аланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-аланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-валинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-валинат-тригидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4
ил]фенокси}этил^-лизил^-фенилаланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-пиридин-4-ил]фенокси}этил-бета-аланинат-трифторацетат,
2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-орнитинат-бис-(трифторацетат),
2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-L-аланинат-бис(трифторацетат),
2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аланил-L-аланинат-гидрохлорид,
2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-изолейцин-L-аланинат-гидрохлорид,
2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-глицил-L-лейцинат-гидрохлорид,
(2S)-3-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}пропан-1,2-диил-(2S',2'S)-бис(2-{[(2S)-2-аминопропаноил]амино}пропаноат)-дигидро-хлорид,
или его солей, сольватов или сольватов солей,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), которое выбрано из группы, включающей
2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]пи-ридин-3,5-дикарбонитрил,
2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(пирро-лидин-1-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,
2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-(азети-дин-1-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,
2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-(4-{[(2R)-2,3-дигидроксипро-пил]окси}фенил)пиридин-3,5-дикарбонитрил,
или его солей, сольватов или сольватов солей,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), которое выбрано из группы, включающей
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-аланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-валинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-валинат-тригидрохлорид,
или его солей, сольватов или сольватов солей,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), в которой представляет собой водород,
представляет собой водород, или его солей, сольватов или сольватов солей,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
Соединения формулы (I), их получение и их действие в качестве сильных и селективных агонистов аденозиновых А1-рецепторов описаны в WO 03/53441, WO 2009/015776, WO 2009/015811, WO 2009/015812, WO 2010/072314, WO 2010 / 072315 и WO 2010/086101 соответственно. Соединения упомянуты в WO 03/53441, WO 2009/015776, WO 2009/015811, WO 2009/015812, WO 2010/072314, WO
2010/072315 и WO 2010/086101, в общем, и особенно соединения, в частности, встречаются в отдельной части описания настоящего изобретения и здесь приведены по упоминанию.
В зависимости от типа замещения соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах, которые ведут себя либо как изображение и зеркальное отражение (энантиомеры), или которые не ведут себя как изображение и зеркальное отражение (диастереомеры). Изобретение относится как к использованию энантиомеров или диастереомеров, так и их соответствующих смесей. Так же, как и диа-стереомеры, рацемические формы могут быть разделены на стереоизомерно равные составляющие известным способом. Равным образом, настоящее изобретение также относится к использованию других
таутомеров соединений формулы (I) и их солей.
Солями соединений формулы (I) могут быть физиологически приемлемые соли веществ в соответствии с изобретением с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами. Особенно предпочтительными солями являются, например, те, которые образованы с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфо-новой кислотой, трифторуксусной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой и бензойной кислотой.
Соединения настоящего изобретения существуют предпочтительно в виде гидрохлоридов или три-фторацетатов.
Солями, которые могут быть указаны, являются также соли с обычными основаниями, такими как, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния) или соли аммония, производные от аммиака и органические амины такие как, например, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиэтиламин, 1-эфенамин или метилпиперидин.
Гидраты или сольваты обозначены в соответствии с изобретением, как те формы соединений формулы (I), которые в твердом или жидком состояниях образуют молекулярное соединение или комплекс путем гидратации с помощью воды или координации с помощью молекул растворителя. Примерами гидратов являются полуторагидраты, моногидраты, дигидраты или тригидраты. Равным образом, гидраты или сольваты солей соединений в соответствии с изобретением также являются пригодными.
Термин "эффективное количество", который используется в данном описании, относится к количеству соединения формулы (I), которое является эффективным для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
Соединения формулы (I) действуют в качестве селективных агонистов аденозиновых А1-рецепторов и демонстрируют благоприятный профиль при введении местно в глаз, и, таким образом, являются полезными в качестве эффективного лекарственного средства для лечения и/или профилактики глаукомы и/или внутриглазной гипертензии.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением понижают внутриглазное давление при введении местно в глаз без оказания влияния на гемодинамические параметры, как показано в разделе В.
Экспериментальные методы.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения и/или профилактики глаукомы и/или внутриглазной гипертензии.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения и/или профилактики высокого ВГД в результате травматической гифемы, орбитального отека, послеоперационного вязкоупругого отека, внутриглазного воспаления, кортикостероидов, зрачкового блока или идиопатических причин.
Кроме того, соединения формулы (I) являются полезными для лечения и/или профилактики различных глазных гипертонических состояний, таких как постоперационные и постлазерные трабекулэктоми-ческие глазные гипертонические кризы и в качестве предоперационных вспомогательных средств.
В одном варианте настоящего изобретения комбинация одного или более соединений формулы (I) используется вместе с одним или несколькими дополнительными активными соединениями в лечении и/или профилактики глаукомы, высокого ВГД в результате травматической гифемы, орбитального отека, послеоперационного вязкоупругого отека, внутриглазного воспаления, кортикостероидов, зрачкового блока или идиопатических причин. Примерами пригодных комбинаций активных компонентов, например, предпочтительно можно указать альфа-адренергический агонист, такой как, например, альфаган; иопидин, изоглаукон, катапрес, аруклонин, бета-блокатор, такой как, например, тимолол, тимоптол, оп-тимал, картеолол, окупрес, бетоптик, бетаган, ингибитор карбоангидразы, такой как, например, дорзола-мид, трусопт, диамокс, ацетазоламид, бринзоламид, дорзоламид, дихлорфенамид, метазоламид.
Далее в данном описании раскрывается лечение и/или профилактика высокого ВГД, включая глаукому, внутриглазную гипертензию, нормотензивную глаукому или их комбинации, который включает введение в глаз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или по меньшей мере одного соединения формулы (I) в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Далее в данном описании раскрывается лечение и/или профилактика высокого ВГД, включая глаукому, внутриглазную гипертензию, нормотензивную глаукому или их комбинации, который включает введение в глаз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) или по меньшей мере одного соединения формулы (I) в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым эксципиентом и по меньшей мере одним дополнительным активным соединением, выбранным из группы, которая состоит из альфа-адренергических агонистов, бета-блокаторов и ингибиторов карбоангидразы.
Предпочтительным способом введения соединения формулы (I) является местное введение в глаз.
Препараты местного применения в соответствии с изобретением включают растворы, спреи, лосьоны, гели, кремы, порошки, порошковые спреи, пасты, эмульсии, пены и палочки, которые содержат активный компонент формулы (I), при необходимости также множество активных компонентов.
Пригодные фармацевтически приемлемые носители для местного применения включают подходящие для использования лосьоны, кремы, гели, растворы, мази, вязкие растворы, глазные капли, эмульсии, гелеобразующие растворы и тому подобное.
Препараты местного применения в соответствии с изобретением содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 20 мас.% активного компонента формулы (I).
Мази содержат углеводородные гели, липогели, абсорбирующие мазевые основы, мазевые основы типа "вода в масле", смешанные эмульсии или полиэтиленгликоли в качестве основы.
Гели содержат растворители, такие как вода, этанол, изопропанол или пропиленгликоль, и производятся с использованием гелеобразователей, таких как эфиры целлюлозы, альгинаты, полиакрилаты, бентонит, желатин, трагакант, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт. Липофильные гелевые основы или микроэмульсии также могут быть использованы.
Предпочтительно композиция является стерильной и может быть в форме дозированной единицы, например, пригодной для местного применения в глаз. Композиция может быть заключена в форму, пригодную для дозированного применения, например, в контейнер, снабженный капельницей.
В предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой раствор, приготовленный с использованием физиологического раствора в качестве носителя. Значение рН раствора устанавливается предпочтительно в диапазоне между 4,5 и 8,0 с помощью соответствующей буферной системы. Нейтральное значение рН является более предпочтительным. Композиции в соответствии с изобретением могут также содержать фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и/или поверхностно-активные вещества.
С этой целью активные соединения могут быть превращены в обычные препараты известным способом. Это происходит с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, растворителей, наполнителей, эмульгаторов и/или диспергирующих веществ.
Подходящими эксципиентами, которые могут быть указаны, являются, например, вода, нетоксичные органические растворители, такие как, например, парафины, растительные масла (например, кунжутное масло), спирты (например, этанол, глицерол), гликоли (например, полиэтиленгликоль), твердые носители, такие как природные или синтетические размолотые минералы (например, тальк или силикаты), сахара (например, лактоза), эмульгаторы, диспергирующие вещества (например, поливинилпирро-лидон) и скользящие вещества (например, сульфат магния).
Примеры
/\ ,1-4 ,
* представляет собой место присоединения к дицианопиридину. Синтез примеров 6-11 и соответствующие исходные вещества подробно описаны в WO 2010/086101.
Пример 12. 2-Амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-[4-(2-гидрокси-этокси)фенил] пиридин-3,5 -дикарбонитрил
о ^
Синтез примера 12 подробно описан в WO 03/53441 (пример 6).
Пример 13. 2-({[2-(4-Хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил] -6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3,5 -дикарбонитрил
Синтез примера 13 подробно описан в WO 2010/086101 (пример 1).
Пример 14. 2-({[2-(4-Хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-6-(азетидин-1-ил)пиридин-3,5-дикарбонитрил
Синтез примера 14 подробно описан в WO 2010/086101 (пример 49).
Пример 15. 2-Амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-4-(4-{[(2Я)-2,3-дигидроксипропил]окси}фенил)пиридин-3,5-дикарбонитрил
Синтез примера 15 подробно описан в WO 2009/015776 (пример 8А).
Пример 16. (28)-3-{4-[2-Амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}пропан-1,2-диил-(28',2'8)-бис-(2-{[(28)-2-аминопропаноил]амино}про-паноат)дигидрохлорид
Синтез примера 16 подробно описан в WO 2010/072314 (пример 33). В. Экспериментальные методы.
Предпочтительные фармакологические свойства соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены следующими методами.
В следующих экспериментах используются сокращения: ВГД - внутриглазное давление, СОС - стандартная ошибка среднего, ФБР - фосфатный буферный раствор.
В каждом эксперименте контрольные животные получили соответствующий растворитель. В-1. Измерение ВГД у крыс.
Крыс линии Вистар с массой тела около 300 г анестезировали с помощью изофлурана (2-3% в O2:N2O=1:2). Соединения растворяли/суспендировали в водном растворе хлорида натрия (0,9%) и вводили местно в глаз в объеме 10 мкл при концентрации 10 мг/мл. ВГД измеряли с помощью скачков стрелки тонометра (TonoLab) в различные моменты времени после применения соединений. Глазное давление и влияния гемодинамических параметров можно было наблюдать в этой модели. N-циклопентил-аденозин (СРА) является известным агонистом аденозиновых А1-рецепторов, который имеет структуру, показан-
ную ниже
На фиг. 1А показано ВГД (в мм рт.ст.) с течением некоторого периода времени после местного введения контроля, ^-циклопентил-аденозина (СРА) и примера 1 в дозе 10 мг/мл.
На фиг. 1B показано ВГД (в процентах от нулевого значения) с течением некоторого периода времени после местное введения контроля, ^-циклопентил-аденозина (СРА) и примера 9 в дозе 10 мг/мл.
В табл. 3 показано ВГД (в процентах от нулевого значения) после местного введения N6-циклопентил-аденозина (СРА) и примера 1 в дозе 10 мг/мл в моменты времени от 0 до 120 мин.
На фиг. 2 показано ВГД (в процентах от нулевого значения) с течением некоторого периода времени после местного введения контроля и примера 9 в дозе 10 мг/мл.
В табл. 4 показано ВГД (в процентах от нулевого значения) после местного введения примера 9 и контроля в дозе 10 мг/мл в моменты времени от 0 до 120 мин.
Таблица 4
Соединение
Время
|М1П||
ВГД [%]
±сос
Контроль
100.0
0.0
Контроль
96.7
3 8
Контроль
1069
6.4
Контроль
104.4
6 1
Контроль
97.7
5.5
Контроль
120
101.7
Пример 9
1000
0.0
Пример 9
81.6
3 1
Пример 9
84.4
2.4
Пример 9
83.7
Пример 9
85.3
2.4
Пример 9
120
83.7
3.9
В-2. Телеметрическое измерение кровяного давления у крыс.
Крыс линии Вистар с нормальным кровяным давлением с массой тела от 300 до 350 г использовали для этого экспериментального исследования. Артериальное давление отслеживалось у свободно двигающихся бодрствующих животных с помощью радиотелеметрии. Вкратце, телеметрическая система (DSI Data Science International, MN, USA) составлена из 3 основных элементов: имплантируемые передатчики (ТА11РА-С40), приемники (RA1010) и компьютерное программное обеспечение для сбора данных (Dataquest ART 2.1 для Windows). Крысам вводили имплантаты для отслеживания внутриглазного давления для постоянного использования по меньшей мере за 14 дней до эксперимента. Крыс анестезировали с помощью изофлурана (2-3% в O2:N2O=1:2). Во время имплантации катетера под наркозом крыс держали на нагревательном мате. Заполненный жидкостью сенсорный катетер вводили вверх по течению в открытую нисходящую аорту между бифуркацией подвздошных и почечных артерий. В соответствии с руководящими принципами DSI кончик телеметрического катетера был расположен в аккурат в нижней части почечных артерий и закреплен тканевым клеем. Корпус передатчика был прикреплен к внутренней перитонеальной стенке перед закрытием брюшной полости. В аппаратной конфигурации, оборудованной для 24 животных, каждая крысиная клетка была расположена на вершине отдельных установочных планшетов. После активации имплантированных передатчиков, A.R.T., автономная система сбора данных отбирала данные и преобразовывала телеметрические сигналы давления в мм рт.ст. Соединения растворяли/суспендировали в водном растворе хлорида натрия (0,9%) и местно вводили в глаз в объеме 10 мкл при концентрации 10 мг/мл. Даны % отклонения от контроля подготовительного периода в течение 2
ч перед введением вещества.
На фиг. 3 показано действие на среднее артериальное кровяное давление после местного введения контроля, N -циклопентил-аденозина и примера 1 в дозе 10 мг/мл с течением определенного периода времени.
В табл. 5 показано среднее артериальное давление (САД) в процентном изменении от нулевого значения после местного введения контроля, ^-циклопентил-аденозина и примера 1 в различные моменты времени от 0,25 до 6,25 ч.
На фиг. 4 показано действие на среднее кровяное артериальное давление после местного введения контроля и примера 9 в дозе 10 мг/мл с течением определенного периода времени.
В табл. 6 показано среднее артериальное давление (САД) в процентном изменении от нулевого значения после местного введения контроля и примера 9 в различные моменты времени от 0,25 до 6,25 ч.
Таблица 6
Контроль
Пример 9
Время [часы]
САД
±сос
САД
±сос
-0.25
0.00
0.0
0.00
0.0
0.25
10.26
2.1
7.05
0 75
0.04
1.1
0.94
1 25
-1 16
-3.02
1.9
1 75
0.74
-2.50
1.0
2.25
-0.27
0.37
2.75
0.62
-0.95
1.6
3.25
3.67
-1 51
3.75
1.38
2.6
0.08
4.25
-1 52
-1 54
4.75
0.46
-1 99
1.9
5.25
-1 68
-0.43
1.6
5 75
-1 37
-0 04
6.25
-1 03
2.2
-2.42
1.9
В-3. Модель сдавления нерва.
Мыши (все, по меньшей мере, в возврасте 7 недель) были глубоко анестезированы, и оптические нервы были сдавлены внутриглазнично. После обработки мышей в течение двух недель соединениями, то есть агонистами аденозиновых А1-рецепторов, их умертвили и извлекли глаза. Слои сетчатки обрабатывали. Дегенерированные ганглиозные клетки сетчатки были проанализированы и подсчитаны в разных лечебных группах.
В-4. Модель ишемии сетчатки.
Самцов крыс Льюис весом от 200 до 250 г и самцов мышей C57BL/6J весом от 25 до 30 г анестезировали. Переднюю камеру одного глаза канюлировали с помощью иглы, прикрепленной к проводку, через который происходило вливание физраствора с целью повышения внутриглазного давления. ВГД в глазах крыс измеряли с помощью портативного тонометра (TonoLab) в течение периода времени вплоть до 120 мин. Другой глаз одного и того же животного определяли в качестве контроля. После ишемии иглу удаляли, ВГД нормализовалось, и отток ретинальной циркуляции сетчатки был зрительно зафиксирован. Животные гибли в различные моменты времени после ишемически-реперфузионного повреждения.
В-5. Измерение ВГД у бодрствующих кроликов.
Самки новозеландских кроликов с массой тела около 4-5 кг были использованы для измерения внутриглазного давления (ВГД). Соединения растворяли/суспендировали в растворе 10%-ного транску-тола, 10%-ного солютола и 80%-ного ФБР и давали путем местного введения в глаз в объеме 30 мкл.
На фиг. 5 показано ВГД в процентах от нулевого значения у кроликов после местного введения INO-8875 в дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/мл.
В табл. 7 показано ВГД в процентах от нулевого значения у кроликов после местного введения INO-8875 в дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/мл.
Таблица 7
INO-8875 (1.0 мг/мл)
INO-8875 (3.0 мг/мл)
INO-8875 (10.0 мг/мл)
контроль
время [мин]
ВГД
СОС
ВГД
±сос
ВГД
±сос
ВГД
±сос
100.0
0.0
100.0
0.0
100.0
0.0
100.0
0.0
853
5.0
89.3
3.7
74,0
3.6
105.0
86,7
5.5
81.3
1.3
60.0
2.6
99.0
4.0
93.3
5.S
79.0
1.5
61.3
3.0
99.3
5 8
120
100
8.9
87.3
7.4
65.0
4.6
99.0
1.0
На фиг. 6 показано ВГД в процентах от нулевого значения у кроликах после местного введения примера 1 в дозах 3,0 и 10,0 мг/мл.
В табл. 8 показано ВГД в процентах от нулевого значения у кроликах после местного введения примера 1 в дозах 3,0 и 10,0 мг/мл.
Таблица 8
Пример 1 (3,0 мг/мл)
Пример 1 (10.0 мг/мл)
контроль
время [мин)
ВГД
СОС
вгд
±сос
вгд
±сос
100.0
0.0
100.0
0.0
100.
0.0
82.7
79.8
7.0
104
3 4
76.7
3.1
66.2
90.6
3-9
82.1
3 6
71.3
5.1
98.0
5 2
120
81.9
3.0
68.5
92.2
4.0
В-6. Оценка кровяного давления и частоты сердечных сокращений посредством телеметрии у кроликов.
Имплантация телеметрических передатчиков самкам новозеландских кроликов.
Кролики были предварительно подданы анестезии с помощью ромпуна и кетавета внутримышечно в дозе 5 мг/кг (в 0,25 мл/кг)+40 мг/кг (в 0,40 мл/кг) соответственно. Анестезия поддерживалась посредством внутривенного вливания ромпуна и кетавета (5-15 мл/ч) с раствором 2 мл ромпуна (20 мг/мл)+4 мл кетавета (100 мг/мл) и 60 мл 0,9%-ного водного раствора хлорида натрия. Перед операцией волосы на внутренней стороне задней ноги были полностью удалены, и кожу обрабатывали местным анестетиком циклокаин-спреем и дезинфицировали с помощью браунола. Кроликов переносили в стерильный хирургический блок и покрывали стерильными тампонами и компрессами. Кожу разрезали, и аккуратно анатомировали бедренную артерию, затем катетер давления телеметрического имплантата С50 РХТ(r) (DSI/Data Science International, St. Paul, MN, U.S.A.) был внедрен в вену и направлен внутрибрюшинно под контролем сигнала давления. Сигнал был зафиксирован с помощью RMC1-DSI(r) установочных планшетов и отображен с помощью PONEMAH(r) программной платформы анализа физиологических данных (DSI/Data Science International, St. Paul, MN, U.S.A.). После обнаружения стабильного сигнала кровяного давления катетер был прикреплен с помощью тканевого клея "Gewebepad" (DSI) и двух электродов ЭКГ, которые были срезаны близко к передатчику. Передатчик был внедрен под кожу кролика. Рану закрыли и после этого обработали с помощью небацетина порошкового спрея. Послеоперационное обезболивание осуществляли с помощью метамизола внутримышечно 50 мг/кг в 0,1 мл/кг в течение 5 дней после операции. Кроме того, внутримышечно была применена антибиотикотерапия с помощью
террамицина LA 20 мг/кг с 0,1 мл/кг в течение 5 дней. Все кролики полностью выздоравливали в течение одной недели после операции и через 2 недели приспосабливания к способу измерения были использованы для определения кровяного давления.
Регистрация параметров САД и ЧСС у бодрствующих самок новозеландских кроликов.
Кролики с телеметрическими имплантатами на 5 ч были помещены в переносную коробку, которая была размещена на RMC1-DSI(r) установочных планшетах. Сигналы были зафиксированы, собраны и проанализированы с помощью PONEMAH(r) программной платформы для анализа физиологических данных. Уровни систолического (СД), диастолического (ДАД и среднего артериального давления (САД) были зарегистрированы в мм рт.ст., и частоту сердечных сокращений (ЧСС) в уд/мин рассчитывали по интервалу между систолами. Исходные уровни для СД, ДАД и САД, как и для ЧСС, были зарегистрированы в течение 2-часового периода времени установления равновесия. Соединения растворяли/суспендировали в растворе 10%-ного транскутола, 10%-ного солютола и 80%-ного ФБР и вводили местно в глаз в объеме 30 мкл. Контроли получали соответствующие растворители. Исходные уровни для СД, ДАД и САД, как и для ЧСС, были зарегистрированы в течение 3 ч после применения.
На фиг. 7 показано действие INO-8875 после местного введения в дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/мл на среднее артериальное кровяное давление.
В табл. 9 показано среднее артериальное давление (САД) в мм рт.ст. после местного введения INO-8875 в дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/мл.
Таблица 9
INO-8875
INO-8875
INO-8875
контроль
( 1.0 мг/мл)
(3.0
мг/мл)
( 10.0 мг/мл)
время [мин]
САД [мм рт.ст.]
±СОС
САД [мм рт.ст.
±СОС
САД [мм рт.ст.]
±сос
САД [мм рт.ст.]
±СОС
123.9
12.1
118.5
13.2
114.5
7.3
113.6
9.4
111.3
13,3
101.8
17.7
89.5
11.4
1142
13,2
110 9
13.6
1049
178
86.9
105
113.8
13 4
112.6
13,3
105.7
17.1
90.3
114.8
10,3
120
106.0
14.5
109.0
20.4
90.0
40.0
108.3
18.2
На фиг. 8 показано действие примера артериальное кровяное давление.
В табл. 10 показано среднее артериальное давление примера 1 в дозах 3.0 и 10.0 мг/мл.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения формулы (I)
в которой
А представляет собой серу,
R1 представляет собой группу формул
в которых
# представляет собой место присоединения к атому кислорода, L1 представляет собой этан-1,2-диил,
R5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, гид-роксиметил или 1-гидроксиэтил,
представляет собой водород, представляет собой водород, R8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 4-аминобутан-1-ил или 2-аминоэтил,
представляет собой водород, R10 представляет собой водород, R11 представляет собой водород, или
R10 и R8 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, пирролидиновое кольцо,
представляет собой водород,
представляет собой водород,
представляет собой водород, или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновое, пирролиди-новое или пиперидиновое кольцо,
или его солей, сольватов или сольватов солей
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
2. Применение соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой серу,
R1 представляет собой группу формулы
в которой
# представляет собой место присоединения к атому кислорода,
R5 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, бензил, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил,
представляет собой водород,
представляет собой водород, R8 представляет собой водород, метил, пропан-2-ил, 1-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-1-ил, имидазол-4-илметил, 4-аминобутан-1-ил, 2-аминоэтил, 3-аминопропан-1-ил, аминометил или 3-гуанидинопропан-1-ил,
представляет собой водород, R10 представляет собой водород, R11 представляет собой водород,
представляет собой водород, представляет собой водород,
представляет собой водород, или его солей, сольватов или сольватов солей
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
3. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1 и 2, выбранного из группы, включающей
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-аланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-аланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил] фенокси} этил^-лизил^ -валинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аргинил-D-валинат-тригидрохлорид,
2-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-D-фенилаланинат-дигидрохлорид,
2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-пиридин-4-ил]фенокси}этил-бета-аланинат-трифторацетат,
2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-орнитинат-бис-(трифторацетат),
2-{4-[2-(азетидин-1-ил)-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-лизил-L-аланинат-бис-(трифторацетат),
2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-аланил-L-аланинат-гидрохлорид,
2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-L-изолейцин-L-аланинат-гидрохлорид,
2-{4-[2-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дициано-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил]фенокси}этил-глицил-L-лейцинат-гидрохлорид,
(2S)-3-{4-[2-амино-6-({[2-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]метил}сульфанил)-3,5-дицианопиридин-4-ил]фенокси}пропан-1,2-диил-(2S,2'S)-бис-(2-{[(2S)-2-аминопропаноил]амино}пропаноат)дигидро-хлорид,
или его солей, сольватов или сольватов солей
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
4. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, которое представляет собой
в которой R1 представляет собой
представляет собой водород,
представляет собой водород, НА представляет собой 2 HCl,
для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций.
5. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций без влияния на гемодинамику.
6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций, в котором соединение формулы (I) вводится местно в глаз.
7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для лечения и/или профилактики глаукомы, нормотензивной глаукомы, внутриглазной гипертензии и/или их комбинаций без влияния на гемодинамику, в котором соединение формулы (I) вводится местно в глаз.
8. Применение по п.5 или 7 без влияния на кровяное давление.
9. Применение по п.5 или 7 без влияния на частоту сердечных сокращений.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028411
- 1 -
(19)
028411
- 1 -
(19)
028411
- 1 -
(19)
028411
- 4 -
(19)
028411
- 13 -
028411
- 13 -
028411
- 14 -
028411
- 16 -