[RU]

1. Соединение общей формулы (I) где R ₁ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₆ )алкенил, (C ₂ -C ₆ )алкинил, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил, (C ₅ -C ₈ )циклоалкенил, фенилалкил, где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₆ )циклоалканил(C ₁ -C ₆ )алкил, гетероаралкил, выбранный из 5-6-членного гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, и где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, гетероциклилалкил, выбранный из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил; причем при наличии замещения по R ₁ заместители выбирают из (C ₁ -C ₆ )алкила, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, галогена, циано и -OR ₉ , где каждый R ₉ , в каждом случае независимо, представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил или галоген(C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂ представляет собой водород; R ₃ и R ₄ , каждый независимо, представляют собой водород, (C ₁ -C ₆ )алкил, когда n=1-4; и один из R ₃ и R ₄ представляет собой водород, а другой представляет собой фенил или фенил-CH ₂ -, когда n=1; R ₅ выбран из группы, состоящей из -OR ₆ и -NR ₇ SO ₂ R ₆ , где каждый из R ₆ и R ₇ , в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и (C ₁ -C ₆ )алкила; R ₈ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, фенила, гетероциклила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, -OR ₉ , причем каждый из R ₉ , в каждом случае независимо, представляет собой водород, (C ₁ -C ₆ )алкил, фенил; и n представляет собой целые числа 1-4.

2. Соединение по п.1, где R ₁ выбран из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₂ -C ₆ )алкенила, (C ₂ -C ₆ )алкинила, (C ₃ -C ₆ )циклоалкила, (C ₃ -C ₆ )циклоалканил(C ₁ -C ₆ )алкила, фенилалкила, где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, гетероциклилалкила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил.

3. Соединение по п.1, где R ₂ выбран из водорода.

4. Соединение по п.1, где R ₃ и R ₄ независимо выбраны из водорода, (C ₁ -C ₆ )алкила.

5. Соединение по п.1, где R ₅ выбран из группы, состоящей из -OR ₆ и -NR ₇ SO ₂ R ₆ , где R ₆ и R ₇ определены ранее.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов для производства лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных пролилгидроксилазой HIF.

9. Способ лечения анемии у больных, который включает введение больному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его подходящей фармацевтической композиции.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в сочетании с подходящими эксципиентами, подходящая для лечения заболеваний путем ингибирования пролилгидроксилазы HIF.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение общей формулы (I) где R ₁ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₂ -C ₆ )алкенил, (C ₂ -C ₆ )алкинил, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил, (C ₅ -C ₈ )циклоалкенил, фенилалкил, где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₆ )циклоалканил(C ₁ -C ₆ )алкил, гетероаралкил, выбранный из 5-6-членного гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, и где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, гетероциклилалкил, выбранный из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил; причем при наличии замещения по R ₁ заместители выбирают из (C ₁ -C ₆ )алкила, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, галогена, циано и -OR ₉ , где каждый R ₉ , в каждом случае независимо, представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил или галоген(C ₁ -C ₆ )алкил; R ₂ представляет собой водород; R ₃ и R ₄ , каждый независимо, представляют собой водород, (C ₁ -C ₆ )алкил, когда n=1-4; и один из R ₃ и R ₄ представляет собой водород, а другой представляет собой фенил или фенил-CH ₂ -, когда n=1; R ₅ выбран из группы, состоящей из -OR ₆ и -NR ₇ SO ₂ R ₆ , где каждый из R ₆ и R ₇ , в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и (C ₁ -C ₆ )алкила; R ₈ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, фенила, гетероциклила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, -OR ₉ , причем каждый из R ₉ , в каждом случае независимо, представляет собой водород, (C ₁ -C ₆ )алкил, фенил; и n представляет собой целые числа 1-4.

2. Соединение по п.1, где R ₁ выбран из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₂ -C ₆ )алкенила, (C ₂ -C ₆ )алкинила, (C ₃ -C ₆ )циклоалкила, (C ₃ -C ₆ )циклоалканил(C ₁ -C ₆ )алкила, фенилалкила, где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, гетероциклилалкила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил.

3. Соединение по п.1, где R ₂ выбран из водорода.

4. Соединение по п.1, где R ₃ и R ₄ независимо выбраны из водорода, (C ₁ -C ₆ )алкила.

5. Соединение по п.1, где R ₅ выбран из группы, состоящей из -OR ₆ и -NR ₇ SO ₂ R ₆ , где R ₆ и R ₇ определены ранее.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов для производства лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных пролилгидроксилазой HIF.

9. Способ лечения анемии у больных, который включает введение больному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его подходящей фармацевтической композиции.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в сочетании с подходящими эксципиентами, подходящая для лечения заболеваний путем ингибирования пролилгидроксилазы HIF.

---

Евразийское 028402 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201591195
(22) Дата подачи заявки
2013.12.23
(51) Int. Cl.
C07D 215/58 (2006.01) A61K 31/4365 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K31/4375 (2006.01) A61K 31/4704 (2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 31/4985 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) C07D 215/60 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 491/04 (2006.01)
(54) ХИНОЛОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
(31) 3600/MUM/2012
(32) 2012.12.24
(33) IN
(43) 2015.10.30
(86) PCT/IN2013/000796
(87) WO 2014/102818 2014.07.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛИМИТЕД (IN)
(72) Изобретатель:
Десаи Ранджит К., Пандия Враджеш, Пател Панкадж Р. (IN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2007038571 WO-A2-2007103905 WO-A2-2007070359 WO-A1-2008138060
(57) Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, применению этих соединений для лечения состояний, опосредованных пролилгидроксилазой HIF, и к способу лечения анемии, включающему введение заявленных соединений
Уровень техники
Индуцируемый гипоксией фактор (HIF) представляет собой гетеродимер, с а- и р-субъединицами. Р-субъединица, как правило, присутствует в избытке, в то время как а-субъединица является лимитирующим фактором в формировании функционального димера. HIF-а субъединица связывается с р-субъединицей в ядре и с кооперацией кофакторов связывается с последовательностями ДНК, названными гипоксия-реакционными элементами, и, в результате, индуцирует экспрессию генов-мишеней. Существует три изоформы а-субъединицы, HIF-1a, HIF-2a и HIF-3a. Активность HIF регулируется путем гидроксилирования двух остатков пролина с помощью чувствительного к кислороду семейства ферментов пролилгидроксилаз (PHD), известных как PHD1, PHD2 и PHD3. Гидроксилирование одного или обоих из указанных остатков пролина способствует связыванию субъединицы HIF-a сначала с белком-супрессором опухолевого роста фон Гиппеля-Ландау (pVHL) и затем с убиквитин-лигазой, что приводит к быстрому убиквитинированию и протеасомной деградации. HIF-a субъединицы также регулируются путем гидроксилирования С-концевого остатка аспарагина посредством фактора, ингибирующего HIF (FIH), кислородзависимого фермента гидроксилазы. Фактор, ингибирующий HIF, предотвращает рекрутирование транскрипционных коактиваторов, тем самым блокируя активность HIF.
В условиях с нормальным содержанием кислорода (насыщение кислородом), HIF-1a быстро деградирует, в то время как в условиях гипоксии HIF-1 а субъединица стабилизируется вследствие опосредованного гипоксией снижения активностей PHD и FIH и перемещается в ядро, где она димеризуется с конститутивно экспрессированной субъединицей HIF-1 р, таким образом индуцируется экспрессия нескольких генов, включающих транспортеры глюкозы, гликолитические ферменты, ангиогенные факторы роста и несколько молекул, участвующих в апоптозе и клеточной пролиферации, таких как эритропоэтин (ЕРО), трансферрин, эндотелин-1, iNOS, гемоксигеназа 1, VEGF, IGF и IGF-связывающие белки.
Чувствительное к кислороду семейство PHD также зависит от присутствия двухвалентного железа, аскорбата и промежуточного соединения цикла лимонной кислоты, 2-оксоглутарата (2OG). Поэтому активность HIF зависит от концентраций кислорода, доступного железа и метаболизма глюкозы благодаря ее регуляции посредством FIH и PHD.
Таким образом, ингибирование пролилгидроксилаз HIF и аспарагилгидроксилаз HIF представляет мощный подход для независимой от кислорода активации HIF. Подобная активация HIF фармакологическими средствами приводит к усиленной экспрессии генов, как описано ранее, которые осуществляют множество функций, чтобы избавиться от гипоксически-ишемических состояний. Следовательно, активация HIF может оказать значительную терапевтическую пользу при различных болезненных состояниях, таких как анемия различных типов и тканевые повреждения, вызванные гипоксией/ишемией в состояниях, подобных острой почечной недостаточности, инфаркту миокарда, удару, ишемически-реперфузионному повреждению печени, заболеваниям периферических сосудов и трансплантации печени и почки.
Hb (гемоглобин) представляет собой железосодержащий металлопротеин в эритроцитах (RBCs), который доставляет кислород. Пониженные уровни Hb, возникающие в результате анемии, могут привести к гипоксии в различных органах и, следовательно, вызвать у больных тяжелые клинические осложнения, такие как сильная утомляемость, одышка, проблемы с сердцем, повреждение нервов, нарушение ментальной функции и даже смерть. Причина анемии многофакторна: потеря крови, повышенная деструкция RBC (например, гемолитическая анемия) и сниженная продукция RBC или продукция RBC с дефектом (например, железодефицитная и серповидноклеточная анемия). У 80% больных с хроническим заболеванием почек (CKD) развивается анемия вследствие сниженной продукции эритропоэтина (ЕРО) в почках. ЕРО является основным фактором роста, который стимулирует эритропоэз и поддерживает его жизнеспособность. Больные с ревматоидным артритом, хроническими воспалительными и инфекционными заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью и онкологическими заболеваниями или подвергшиеся химиотерапии часто страдают анемией из-за недостаточной продукции ЕРО.
Современный метод лечения анемии при хронических заболеваниях, включающих хроническую болезнь почек, заключается в насыщении организма железом и терапии ЕРО или его аналогами. Кроме высокой стоимости ЕРО и его аналогов существует несколько недостатков этого подхода. Во-первых, их нужно вводить подкожно или внутривенно, что делает введение более трудным. Во-вторых, существует значительная доля больных, устойчивых к терапии ЕРО или его аналогами. Лечением анемии ингибиторами HIF-гидроксилазы можно преодолеть устойчивость к ЕРО через воздействия на метаболизм железа и избежать увеличения смертных случаев и сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с супрафи-зиологическими уровнями ЕРО.
Соединения, которые представляют собой средства ингибирования гидроксилаз HIF, и, таким образом, активирования HIF, что приводит к повышенной экспрессии различных генов, включая ЕРО, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), адреномодулин и т.д., как ожидают, можно использовать в лечении различных нарушений, включающих анемию различных типов и состояния, ассоциированные с ишемией/гипоксией.
Патент ЕР 661269 раскрывает замещенные гетероциклические карбоксамиды следующей общей формулы и их применение в качестве ингибиторов пролил-4-гидроксилазы и в качестве ингибиторов биосинтеза коллагена.
(0)т
Международная публикация WO 2004108681 раскрывает изохинолиновые производные и их применение в повышении уровня эндогенного эритропоэтина.
Международная публикация WO 2007070359 раскрывает основанные на хинолоне соединения следующей общей формулы, проявляющие ингибиторную активность по отношению к пролилгидроксилазе, и их применение.
Международная публикация WO 2008076425 раскрывает основанные на азахинолоне соединения следующей общей формулы, проявляющие ингибиторную активность по отношению к пролилгидрокси-лазе, и их применение.
Международная публикация WO 2012106472 раскрывает следующие основанные на нафтиридине производные в качестве ингибиторов гидроксилазы HIF.
Международная публикация WO 2011007856 раскрывает некоторые триазолопиридиновые производные формулы, представленной ниже, в качестве ингибиторов пролилгидроксилазы и стимуляторов продукции эритропоэтина.
Тем не менее, ни одно из указанных соединений не вышло на рынок, и учитывая значительную неудовлетворенную медицинскую потребность в таких соединениях, основанную на их потенциальных благоприятных эффектах, описанных выше, существует потребность в идентификации других соединений, которые могут действовать в качестве ингибиторов пролилгидроксилаз. Авторы изобретения раскрыли новые соединения, которые, как предполагают, действуют как подобные ингибиторы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение раскрывает новые соединения, определенные общей формулой (I), которые ингибируют гидроксилазы HIF, тем самым повышая стабильность и/или активность индуцируемого гипоксией фактора (HIF), и таким образом эти соединения имеют применение в любом болезненном состоянии, в котором ишемия, гипоксия и/или анемия играют роль.
Варианты осуществления изобретения
Главной целью настоящего изобретения является предоставление новых замещенных соединений, представленных общей формулой (I), и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения или их подходящие смеси.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлены способы получения новых соединений, представленных общей формулой (I).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлены фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I) или их смеси в комбинации с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно применяемыми при получении таких соединений.
В еще другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено применение соединений согласно настоящему изобретению или их подходящих фармацевтически приемлемых солей в медицине.
Описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
где R1 представляет собой (^-^алюш, (^-^алкети, (C^Q^Mfflmi, (C3-C6^moK^MM, (C5-C8)циклоалкенил, фенилалкил, где алкил представляет собой (^-^алкал, (C3-C6)циклоалканил (C1-^алюш, гетероаралкил, выбранный из 5-6-членного гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, и где алкил представляет собой (C1-C6)алкил, гетероциклилалкил, выбранный из 5-6-членного гетероциклиль-ного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C1-C6)алкил; причем при наличии замещения по R1 заместители выбирают из (C1-C6)алкила, галоген (C1-C6)алкила, галогена, циано и -OR9, где каждый R9, в каждом случае независимо, представляет собой (C1-C6)алкил или галоген (^-^алки;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой водород, (CrC^^^m, когда n=1-4; и один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой фенил или фенил-СТ^-, когда n=1;
R5 выбран из группы, состоящей из -OR6 и -NR7SO2R6, где каждый из R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и (C^Q^cuum;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, фенила, гетероциклила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, -OR9, причем каждый из R9, в каждом случае независимо, представляет собой водород, (Q-Оалкил, фенил; и
n представляет собой целые числа 1-4.
Дополнительные предпочтительные варианты описаны далее.
Предпочтительная группа R1 может быть выбрана из (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-С^алкинила, (C3-C6)циклоалкила, (C3-C6)циклоалканил (Q-Оалкила, фенилалкила, где алкилпредстав-ляет собой (C1-C6)алкил, гетероциклилалкила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C1-C6)алкил;
предпочтительная группа R2 может быть выбрана из водорода;
предпочтительные R3 и R4 могут быть выбраны из водорода, (Q-Оалкила;
предпочтительный R5 может быть выбран из группы, состоящей из -OR6 и -NR7SO2R6;
предпочтительные R6 и R7 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила;
предпочтительный R8 может быть выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, фенила, гетероциклила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероато-мами, выбранными из N, -OR9;
предпочтительный R9 может быть выбран из водорода, (C1-C6)алкильных и фенильной групп.
В другом варианте осуществления изобретения группы, радикалы, описанные выше, могут быть выбраны из
"алкильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, которая означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, выбранной из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, сек-бутила, трет-бутила, амила, тамила, н-пентила, н-гексила и тому подобное;
"алкенильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно из групп, выбранных из винила, аллила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, 4-пентенила, 2-гексенила, 3-гексенила, 4-гексенила и тому подобное; алкенильная группа включает диены и триены прямой и разветвленной цепей;
"алкинильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из линейного или разветвленного радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно тиенила, 1-пропинила, 2-пропинила, 1-бутинила, 2-бутинила, 3-бутинила, 1-пентинила, 2-пентинила, 3-пентинила, 4-пентинила, 1-гексинила и тому подобное. Термин "алкинил" включает ди- и триины;
"циклоалкильной" или "алициклической" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из циклического радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и тому подобное;
"циклоалкенильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, предпочтительно выбранной из циклопропенила, 1-циклобутенила, 2-циклобутенила, 1-циклопентенила, 2-циклопентенила, 3-циклопентенила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила и тому подобное;
"алкоксигруппы", используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из групп, содержащих алкильный радикал, определенный выше, соединенный прямо с атомом кислорода, более предпочтительно групп, выбранных из метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное;
"галогеналкильной" группы, выбранной из алкильного радикала, как определено выше, подходящим образом замещенного одним или более галогенами, такой как фторметил, дифторметил, трифторме-тил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, моно- или полигалогензамещенные метильные, этильные, про-пильные, бутильные, пентильные или гексильные группы;
"арильной" или "ароматической" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из подходящей ароматической системы, содержащей одно, два или три кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе в подвешенном состоянии или могут быть конденсированными, более предпочтительно группы выбраны из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, индана, бифенила и тому подобное;
"гетероциклильной" или "гетероциклической" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из подходящих ароматических или неароматических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбранных из О, N или S. Неароматические радикалы могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными моно-, би- или трицикличе-скими радикалами, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода,
более предпочтительно выбранные из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пи-перидинила, пиперазинила, 2-оксопиперидинила, 4-оксопиперидинила, 2-оксопиперазинила, 3-оксопиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 2-оксоморфолинила, азепинила, диазепинила, окса-пинила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пира-золопиримидонила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксази-нила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила, тиенопиперидинила и тому подобное; ароматические радикалы могут быть выбраны из подходящих единственных или конденсированных моно-, би- или трициклических ароматических гетероциклических радикалов, содержащих один или более гете-роатомов, выбранных из О, N или S, более предпочтительно группы выбраны из пиридила, тиенила, фу-рила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиа-диазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопири-мидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимида-золила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, фенок-сазинила, бензоксазолила, бензотиазолила и тому подобное;
в одном варианте осуществления изобретения гетероциклическая группа при наличии соответствующей возможности может состоять из подходящего числа атомов углерода и включать 1-4 гетероато-ма, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)m, m=0-2, как определено выше, причем гетероциклическая группа может также быть замещенной 1-2 карбонильными или 1-2 иминокарбонильными группами или одной или более группами, выбранными из R8, как определено ранее;
"гетероарила" или "гетероароматической" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из подходящих единственных или конденсированных моно-, би- или трициклических ароматических гетероциклических радикалов, содержащих один или более гете-роатомов, выбранных из О, N или S, более предпочтительно группы выбраны из пиридила, тиенила, фу-рила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиа-диазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопири-мидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимида-золила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, фенок-сазинила, бензоксазолила, бензотиазолила и тому подобное;
"фенилалкильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из групп, содержащих фенильный радикал, как определено выше, непосредственно соединенный с алкильным радикалом, как определено выше, более предпочтительно групп, выбранных из бензила, фенэтила и тому подобное;
"гетероциклилалкильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из группы, содержащей гетероциклильный радикал, определенный выше, соединенный непосредственно с алкильным радикалом, определенным выше;
"гетероаралкильной" группы, используемой либо самой по себе, или в комбинации с другими радикалами, выбранной из групп, содержащих гетероарильный радикал, определенный выше, соединенный непосредственно с алкильным радикалом, определенным выше;
"оксо" или "карбонильной" группы, используемой либо самой по себе (-C=O-), либо в комбинации с другими радикалами, такими как алкил, описанный выше, например "алкилкарбонил", которая означает карбонильный радикал (-C=O-), замещенный алкильным радикалом, описанным выше, такой как ацил или алканоил;
"монозамещенной аминогруппы", используемой либо самой по себе, либо в комбинации с другими радикалами, представляющей собой аминогруппу, замещенную одной группой, выбранной из (C1-C6)алкильных, замещенных алкильных, арильных, замещенных арильных или арилалкильных групп, определенных ранее, более предпочтительно такие группы выбраны из метиламина, этиламина, н-пропиламина, н-бутиламина, н-пентиламина и тому подобное;
"дизамещенной аминогруппы", используемой либо самой по себе, либо в комбинации с другими радикалами, представляющей собой аминогруппу, замещенную двумя радикалами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из (C1-C6)алкильных, замещенных алкильных, арильных, замещенных арильных или арилалкильных групп, определенных выше, более предпочтительно группы выбраны из диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, фенилметиламино и тому подобное.
Подходящие группы и заместители в группах могут быть выбраны из таких, которые представлены в любом месте в описании.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают следующие соединения, но не ограничиваются ими:
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
1- (циклопропилметокси)-4-гидрокси-Ы-(2-(метилсульфонамидо)-2-охоэтил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамид;
2- (1,4-дигидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту
2- (1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-фенокси-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)бензил)окси)-1,2
дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (2,б-дифторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(7-хлор-1-((2,б-дифторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (3, 5-о!1метилбензил) окси) -4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (4-фторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (4-цианобензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-изопропокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (2-цианобензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-изобутокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-б-метокси-2-оксо-1,2 дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-б-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-5-фтор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-б-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-б-метокси-2-оксо-1-(проп-2-ин-1-илокси)-1,2 дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-фенокси-1,2 дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(пентан-3-илокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-(2-(метилтио)этокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(циклогексилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
(S)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пропановую кислоту;
(S)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-2-фенилуксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-7-морфолино-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
трет-бутил-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)ацетат;
2-(7-хлор-1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(циклопентилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1-(циклопентилоху)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
метил-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетат;
(S)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-4-метилпентановую кислоту;
(S)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-3-метилбутановую кислоту;
3- (1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пропановую кислоту;
3-
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-7-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
(S)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-3-фенилпропановую кислоту;
(S)-4-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибутановую кислоту;
5-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пентановую кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(проп-2-ин-1-илокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (2-фторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-этокси-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметокси)бензил)окси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (2,4-дифторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-( (4-метоксибензил)окси)-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(б-циано-1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
(S)-2-(4-гидрокси-2-оксо-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)пропановую кислоту;
2-(4-гидрокси-1-(2-метоксиэтокси)-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-б-фенокси-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (4-циклопропилбут-3-ен-1-ил)окси)-4-гидрокси-2-оксо 1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(гептан-4-илокси)-4-гидрокси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(гептилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((б-(трифторметил)пиридин-Зил) метокси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенэтокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бут-2-ин-1-илокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(2-амино-2-охоэтокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензо[d]оксазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензо[d]тиазол-2-илметокси)-б-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-8-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-этокси-4-гидрокси-8-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-(оксазол-2-илметокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-б-циано-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-б-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-метокси-2-оксо-б-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4,б-дигидрокси-2-оксо-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1- ( (4-(трет-бутил)бензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-([1, l'-бифенил]-4-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(4-гидрокси-1-((4-(оксазол-2-ил)бензил)окси)-2-оксо-1,2
дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-(пиридин-2-илокси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-(фенилтио)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-б-(метилсульфонил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-б-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-б-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-б-(метилсульфонамидо)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-б-(трифторметокси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(б-бензоил-4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-Ы-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусную кислоту;
2- (1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)-2-метилпропановую кислоту;
1-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)циклопропанкарбоновую кислоту;
3- (1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)пропановую кислоту;
1-(бензилокси)-4-гидрокси-Ы-(2-(метилсульфонамидо)-2-
оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамид;
1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-Ы-(2-оксо-2-(тиофен-2-
карбоксамидо)этил)-1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамид;
2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(2-(2-оксооксазолидин-З-ил)этокси)-
1,2-дигидрохинолин-З-карбоксамидо)уксусную кислоту.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены в составы с подходящими эксипиентами и препаратобразующими агентами в процессе получения лекарственной формы, как известно в данной области техники. Такие составы будут зависеть от способа, дозы введения и также от профиля больных. Специалист в данной области хорошо оснащен для технологии приготовления составов, включающих соединения согласно настоящему изобретению, основываясь на этих и других факторах, которые необходимо рассматривать, учитывая высшие интересы больных.
Новые соединения согласно данному изобретению могут быть получены с использованием реакций и способов, представленных в схеме ниже и описанных в данном разделе. Реакции осуществляют в растворителях, соответствующих используемым реагентам и материалам, и которые являются подходящими для изменяющихся преобразований. Специалисту в данной области понятно, что природа и порядок представленных стадий синтеза могут изменяться с целью оптимизации получения соединений согласно
настоящему изобретению. Следует также иметь в виду, что одно или более из участвующих в реакции веществ может быть защищено, и защитные группы могут быть удалены для легкости синтеза методами, известными специалистам в данной области техники. Следует также иметь в виду, что одно или более из соединений согласно настоящему изобретению может существовать в стереоизомерных и/или диастере-омерных формах. Подобные стереоизомеры и/или диастереомеры, а также их оптические антиподы рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Следует также иметь в виду, что одно или более из указанных соединений могут быть превращены в их соли и другие производные на основе специфических групп, присутствующих в соединениях, которые может хорошо понимать специалист в данной области техники. Такие соли и/или другие производные в зависимости от обстоятельств должны также рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения.
где X означает подходящую уходящую группу, такую как галоген, мезил и т.д., R' представляет собой подходящую алкильную или аралкильную группу, такую как метил, этил, н-бутил, бензил и т.п.
Соединение (III) может быть получено частичным восстановлением нитрогруппы соединения (II) при использовании способов, описанных в литературе. Предпочтительные способы включают восстановление с использованием металлов в присутствии кислот. Наиболее предпочтительные способы включают восстановление с использованием металла Zn в присутствии слабокислой среды, обусловленной NH4Cl, в растворителях, таких как спирты, ТГФ, ацетонитрил, вода и т.д., или обработку дигидратом двуххлористого олова и тригидратом ацетата натрия в смеси растворителей ТГФ:СН3ОН. Предпочтительная температура реакции колеблется от 0 до 60°С.
Соединения общей формулы (V) могут быть получены алкилированием (III) соответствующим реагентом формулы R1-X, где R1 и X определены ранее различными способами, описанными в литературе. Наиболее предпочтительный способ заключается в алкилировании в присутствии оснований, таких как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и т.д., в протонных растворителях, таких как спирты, и апротонных растворителях, таких как ТГФ, ацетонитрил, ДМФА и т.д.
Альтернативно, соединения общей формулы (V) могут также быть получены путем прямого замещения уходящей группы X в соединениях общей формулы (IV) на О-замещенное гидроксиламиновое производное (NH2OR1). Способы замещения включают реакцию (IV) с NH2OR1 в присутствии или отсутствие органических оснований, таких как TEA, DIPEA и т.д., в присутствии или отсутствие растворителей, таких как диоксан, ДМФА, толуол и т.д. Температура реакции колеблется от 25 до 150°С.
Соединения общей формулы (VI) могут быть получены взаимодействием (V) с этилмалонилхлори-дом различными способами, описанными в литературе для связывания хлорангидридов. Предпочтительный способ заключается в реакции с применением органических оснований, таких как TEA, DIPEA, пиридин и т.д., в растворителях, таких как DCM, EDC и т.д. Соединения общей формулы (VI) могут также быть получены путем взаимодействия (V) с моноэтилмалонатом (моноэтиловый эфир малоновой кислоты) с применением метода связывания с РОС13-пиридином в присутствии или отсутствие растворителями), такого как DCM, EDC CH3CN и тому подобное при 0-25°С.
Соединения формулы (VII) могут быть получены путем циклизации (VI) с применением сильных оснований, таких как алкоголяты металлов (NaOCH3, NaOC2H5, трет-бутилат калия и тому подобное), в растворителе(ях), таком как метанол, этанол, трет-бутанол и тому подобное. Предпочтительная температура колеблется в диапазоне 0-40°С.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем амидирования (VII) подходящим аминным производным (VIII) различными способами, описанными в литературе. Предпочтительный способ заключается в нагревании (VII) с (VIII) в присутствии или отсутствие органических оснований, таких как TEA, DIPEA и тому подобное, и в присутствии или отсутствие растворителя(ей), такого как диоксан, толуол, ксилол и т.д. В случае, когда (VIII) представляет собой аминокислотное производное, предпочтительный способ использует эквимолярное количество основания, такого как метилат натрия, по отношению к аминокислотному производному, и растворитель(и), такой как диоксан, толуол и тому подобное. Альтернативно, сложноэфирные производные аминокислоты могут связываться с (VII) способами, описанными выше, с последующим гидролизом сложноэфирной группы с помощью сильных оснований, таких как NaOH, KOH и т.д., в растворителе(ях), таком как вода, ТГФ, метанол или их смесь.
Изобретение поясняется более подробно с помощью приведенных ниже примеров, которые представлены в качестве только иллюстрации и поэтому не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
Данные спектра 1Н ЯМР, представленные в примерах (см. ниже), записаны с помощью спектрометра 400 МГц (Bruker Topspin 2.0) и отражены в 5 шкале. Тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта.
Пример 1. Получение 2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусной кислоты
Стадия 1. Получение этил-2-(гидроксиамино)бензоата.
К перемешиваемому раствору этил-2-нитробензоата (32,0 г, 0,164 моль), хлорида аммония (22,28 г, 0,416 моль) в смеси растворителей вода (240 мл) и ТГФ (288 мл) медленно добавляли цинковый порошок (26,8 г, 0,410 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 2 ч. Затем, реакционную смесь разбавляли водой с последующим разбавлением DCM и фильтровали через слой Hyflow. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элюцию 0-5% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 50%.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 1,30 (т, J=7 Гц, 3H), 4,24-4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,77-6,81 (м, 1H), 7,25-7,27 (дд, J=0,4 и 7,6 Гц, 1H), 7,46-7,50 (м, 1H), 7,78-7,780 (дд, J=1,6 и 8,0 Гц, 1H), 8,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,16 (с, 1Н).
Стадия 2. Получение этил-2-(бензилоксиамино)бензоата.
К перемешиваемой суспензии бензилбромида (1,038 г, 6,07 ммоль) и карбоната цезия (2,70 г, 8,28 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли этил-2-(гидроксиамино)бензоат (1,0 г, 5,52 ммоль), растворенный в 2 мл ДМФА, при КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элюцию 0-3% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 72%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,22-4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,89 (с, 2H), 6,86-6,90 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,43 (м, 3H), 7,45-7,48 (дд, J=1,6 и 8,0 Гц, 2H), 7,50-7,54 (м, 1H), 7,81-7,83 (дд, J=1,6 и 8,0 Гц, 1H), 9,76 (с, 1Н).
Стадия 3. Получение этил-2-^-(бензилокси)-3-этокси-3-оксо1фопанамидо)бензоата.
К перемешиваемому раствору моноэтилмалоната (0,6 г, 4,54 ммоль) и этил-2-(бензилоксиамино)бензоата (1,12 г, 4,13 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли пиридин (1,3 г, 16,51 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0-10°С. К смеси добавляли POC13 (0,423 мл, 4,54 ммоль) при 0-10°С за 15-30 мин и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элюцию 15% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 79%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,69 (с, 2H), 4,05-4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,19-4,24 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 7,36 (м, 5Н), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,2 Гц, 1Н).
Стадия 4. Получение этил-1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата. К перемешиваемому раствору этил-2-^-(бензилокси)-3-этокси-3-оксо1фопанамидо)бензоата (1,3 г, 3,37 ммоль) в МеОН (10 мл) медленно добавляли метилат натрия (0,255 г, 4,72 ммоль) при 20-25°С. Ре
акционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Избыток метанола отгоняли и затем реакционную смесь разбавляли раствором NH4C1. Осажденный продукт фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения с выходом 58%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,26-4,31 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,49 (м, 4Н), 7,60-7,62 (дд, J=1,6 и 7,6 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1Н) 8,01-8,04 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 5. Получение этил-2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбокс-амидо)ацетата.
К перемешиваемой суспензии этил-1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата (700 мг, 2,063 ммоль), гидрохлорид этил-2-аминоацетата (387 мг, 2,77 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли DIPEA (0,660 мл, 3,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Растворитель из реакционной смеси отгоняли с получением сырого продукта, который затем очищали на колонке, применяя элюцию 15% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 37%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,14-4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 7,40-7,47 (м, 4Н), 7,63-7,67 (м, 3H), 7,84-7,88 (м, 1H), 8,10-8,12 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,33 (т, J=5,8 Гц, 1Н).
Стадия 6. Получение 2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этил-2-(1-(бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) ацетата (500 мг, 1,261 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (126 мг, 3,15 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали при 25-30°С в течение 2 ч. Органический растворитель отгоняли с последующим добавлением охлажденной льдом воды. Затем реакционную смесь подкисляли разбавленной HC1 вплоть до рН 2-3. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения с выходом 80%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 4,17 (д, J=6 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 7,39-7,46 (м, 4Н), 7,63-7,66 (м, 3H), 7,83-7,85 (дд, J=2 и 7,6 Гц, 1H), 8,10-8,13 (дд, J=1,2 и 8Гц, 1H), 10,29 (т, 1Н).
Пример 2. Получение 2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
Стадия 1. Получение (йодметил)циклопропана.
К перемешиваемому раствору циклопропилметанола (30 г, 0,416 моль) в растворителе ацетоне (60 мл) добавляли метансульфонилхлорид (35,7 мл, 0,46 моль) и реакционную смесь охлаждали до температуры от -15 до -20°С. К смеси добавляли раствор TEA (63,8 мл, 0,46 моль) в ацетоне (60 мл) при температуре от -15 до -20°С в течение 2 ч и перемешивание продолжали в течение дополнительного 1 ч. Осажденную соль фильтровали. Фильтрат разбавляли ацетоном (600 мл) и переносили в другую колбу. В колбу добавляли йодид натрия (68,6 г, 0,46 моль) при КТ и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали гексаном. Органический слой промывали раствором тиосульфата натрия, отделяли и отгоняли с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости с выходом 66%.
1Н ЯМР (CDC13): 0,29-0,31 (м, 2H), 0,79-0,83 (м, 2H), 1,29-1,33 (м, 1H), 3,11 (д, J=7,6 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение этил-2-(гидроксиамино)бензоата.
К перемешиваемому раствору этил-2-нитробензоата (1,0 г, 5,12 ммоль), тригидрата ацетата натрия (4,18 г, 30,7 ммоль) в смеси растворителей МеОН (7 мл) и ТГФ (7 мл) медленно добавляли дигидрат хлорида олова (3,47 г, 15,37 ммоль) при 10-20°С.
Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который перемешивали с гекса-ном с получением белого твердого вещества с выходом 80%.
Стадия 3. Получение этил-2-((циклопропилметокси)амино)бензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике при-мера-1 (стадия 2), используя продукт со стадии 1, описанной выше, и этил-2-(гидроксиамино)бензоат, с выходом 50%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 0,31 (м, 2H), 0,52-0,56 (м, 2H), 1,10-1,17 (м, 1H), 3,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,67 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,25-4,30 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,86 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H),
7,81-7,83 (дд, J=1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 9,27 (с, 1Н).
Стадия 4. Получение этил-2-(N-(циклопропилметокси)-3-этокси-3-оксопропанамидо)бензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 3), используя продукт со стадии 3, описанной выше, с выходом 85%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 0,22-0,25 (м, 2H), 0,45-0,50 (м, 2H), 1,01-1,07 (м, 1H), 1,16-1,27 (м, 6Н), 3,66 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 4,10-4,15 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,18-4,23 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,647,67 (м, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 1Н).
Стадия 5. Получение этил-1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 4), используя продукт со стадии 4, описанной выше, с выходом 75%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 0,32-0,40 (м, 2H), 0,45-0,50 (м, 2H), 1,22-1,28 (м, 1H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,96 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,31-4,37 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 7,78-7,82 (м, 1H), 8,05-8,07 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1Н).
Стадия 6. Получение этил-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 5), используя продукт со стадии 5, описанной выше, с выходом 70%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 0,39 (м, 2H), 0,56-0,61 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,25-1,30 (м, 1H), 4,03 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,12-4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (д, J=5,6 Гц, 2Н) 7,39-7,43 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,89 (м, 1H), 8,08-8,11 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,27 (т, J=5,6 Гц, 1Н).
Стадия 7. Получение 2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 6), используя продукт со стадии 6, описанной выше, с выходом 90%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 0,38-0,40 (м, 2H), 0,57-0,61 (м, 2H), 1,27-1,30 (м, 1H), 4,04 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,12 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,89 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,25 (т, J=5,4 Гц, 1H), 12,98 (шир.с, 1Н).
Пример 3. Получение 1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-N-(2-(метилсульфонамидо)-2-оксоэтил)-2-OKCO-I ,2-дигидрохинолин-З -карбоксамида
К перемешиваемому раствору продукта примера 2 (600 мг, 1,806 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли метансульфонамид (206 мг, 2,167 ммоль), DMAP (110 мг, 0,903 ммоль), 4-этилморфолин (624 мг, 5,42 ммоль) и EDCI-HC1 (415 мг, 2,167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали способом препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения с выходом 41%.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 0,37-0,40 (м, 2H), 0,57-0,61 (м, 2H), 1,27-1,30 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 4,04 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,09 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,28 (т, J=5,6 Гц, 1H), 12,06 (шир.с, 1Н). ESI/MS m/z 410 (М+Н)+.
Пример 5. Получение 2-(1,4-дигидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной ки-
слоты
К перемешиваемому раствору продукта примера 1 (383 мг, 1,261 ммоль) в растворителе МеОН (2 мл) добавляли 10% Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтровали через слой Hyflow. Органический слой отгоняли с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества с выходом 57%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,00 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,44 (шир.с, 1Н).
Пример 6. Получение 2-(1-(бензо[1]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
Стадия 1. Получение этил-2-((бензо[1]тиазол-2-илметокси)амино)бензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 2), используя этил-2-(гидроксиамино)бензоат и 2-(хлорметил)бензо[1]тиазол, с выходом 52%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,22-4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 2H), 6,95 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,83-7,86 (дд, J=1,6 и 8,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,26 (с, 1Н).
Стадия 2. Получение этил-2-(N-(бензо[d]тиазол-2-илметокси)-3-этокси-3-оксопропанамидо)бензо-
ата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 3), используя продукт со стадии 1, описанной выше, с выходом 77%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,84 (с, 2H), 4,02-4,07 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 4,21-4,26 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,39 (с, 2H), 7,45-7,56 (м, 4Н), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,6 Гц, 1Н).
Стадия 3. Получение этил-1-(бензо[1]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 4), используя продукт со стадии 2, описанной выше, с выходом 63%. ESI/MC m/z 397 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение трет-бутил-2-(1-(бензо[1]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата.
К перемешиваемой суспензии этил-1-(бензо[1]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата (930 мг, 2,346 ммоль), трет-бутил-2-аминоацетата (369 мг, 2,82 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли DIPEA (410 мкл, 2,346 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч.
Растворитель из реакционной смеси отгоняли с получением сырого продукта, который затем очищали на колонке, применяя элюцию 15% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке продукта с выходом 43%.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,44 (с, 9Н), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,55-7,59 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81-7,83 (м, 1H), 8,06-8,08 (м, 1H), 8,11-8,13 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H), 10,19 (т, 1Н).
Стадия 5. Получение 2-(1-(бензо[1]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(1-(бензо[1]тиазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата (0,3 г, 0,623 ммоль) в DCM (2 мл) медленно добавляли ТФУ (3,36 мл, 43,6 ммоль) при 20-25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Избыток растворителя отгоняли и остаток разбавляли водой. Преципитированный продукт фильтровали с получением сырого продукта, который затем перекристаллизовывали в EtOH:EtOAC с получением указанного в заголовке продукта с выходом 87%.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,16 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,72 (с, 2H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 8,08-8,11 (дд, J=1,2 и 10,0 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H), 10,20 (т, 1H), 12,96 (шир.с, 1Н).
Пример 7. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
Стадия 1. Получение этил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору этил-2,2,2-трифторэтантиоамида (0,35 г, 2,71 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли этилбромпируват (0,375 мл, 2,98 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали при 90-100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и DCM. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элюцию 0-2% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 42%.
1Н ЯМР (CDCl3): 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,44-4,49 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 8,38 (с, 1Н).
Стадия 2. Получение (2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанола.
К перемешиваемому раствору этил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (1,0 г, 4,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли LiAlH4 (0,169 г, 4,44 ммоль) при 0-10°С и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь охлаждали и реакцию гасили добавлением насыщенного раствора сульфата натрия до тех пор, пока не выпадал осадок. Образованные осадки фильтровали и фильтрат упаривали с получением желаемого продукта с выходом 56%.
1Н ЯМР (CDCl3): 2,21 (т, J=6, 0 Гц, 1H), 4,86 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,49 (с, 1Н).
Стадия 3. Получение 4-(бромметил)-2-(трифторметил)тиазола.
К перемешиваемому раствору (2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанола (550 мг, 3,00 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли PBr3 (0,283 мл, 3,00 ммоль) при 0-5°С за 5-10 мин,и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элюцию 0-2% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 36%.
1Н ЯМР (CDCl3): 4,61 (с, 2H), 7,57 (с, 1Н).
Стадия 4. Получение этил-2-(((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)амино)бензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 2), используя этил-2-(гидроксиамино)бензоат и продукт со стадии 3, описанной выше, с выходом 52%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,23-4,28 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,07 (с, 2H), 6,89 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,81 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 9,89 (с, 1Н).
Стадия 5. Получение этил-2-(3-этокси-3-оксо-N-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)пропан-амидо)бензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 3), используя продукт со стадии 4, описанной выше, с выходом 78%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,72 (с, 2H), 4,06-4,11 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,20-4,25 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1Н).
Стадия 6. Получение этил-4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 4), используя продукт со стадии 5, описанной выше, с выходом 62%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,03-4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,94-6,98 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,86-7,89 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 8,31 (с, 1Н).
Стадия 7. Получение этил-2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 5), используя продукт со стадии 6, описанной выше, с выходом 79%.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,15-4,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,45 (с, 2H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72-7,77 (м, 1H), 8,06-8,09 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 10,27 (т, 1Н).
Стадия 8. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метокси)-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 6), используя продукт со стадии 7, описанной выше, с выходом 86%.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,14 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,45 (с, 2H), 7,36 (т, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72-7,76
Стадия 1. Получение этил-2-нитро-5-феноксибензоата.
К перемешиваемой суспензии этил-5-хлор-2-нитробензоата (15 г, 65,3 ммоль) и K2CO3 (13,54 г, 98 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли фенол (6,76 г, 71,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элюцию 10% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 36%.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,27-4,32 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,20-7,23 (м, 3H), 7,27 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 8,13 (д, J=9,2 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение этил-2-(гидроксиамино)-5-феноксибензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 1), используя продукт со стадии 1, описанной выше. Сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3. Получение этил-2-((аллилокси)амино)-5-феноксибензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 2), используя продукт со стадии 2, описанной выше.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,22-4,27 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,37-4,4 (м, 2H), 5,27-5,30 (м, 1H), 5,35-5,40 (м, 1H), 6,00-6,07 (м, 1H), 6,92-7,07 (м, 2H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,28-7,30 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,44-7,45 (м, 1H), 9, 65 (с, 1Н).
Стадия 4. Получение этил-2-(N-(аллилокси)-3-этокси-3-оксопропанамидо)-5-феноксибензоата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 3), используя продукт со стадии 3, описанной выше. Сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 5. Получение этил-1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 4), используя продукт со стадии 4, описанной выше. ESI/MC m/z 382 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение этил-2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 5), используя продукт со стадии 5, описанной выше. ESI/MC m/z 439,1 (М+Н)+.
Стадия 7. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 6), используя продукт со стадии 6, описанной выше, с выходом 78%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,74 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,37 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,48-5,52 (дд, J=1,2 и 17,2 Гц, 1H), 6,12-6,22 (м, 1H), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,21 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,49 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,60-7,63 (дд, J=2,4 и 9,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,27 (шир.с, 1Н).
Пример 9. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
Стадия 1. Получение этил-4-нитро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору этил-5-хлор-2-нитробензоата (2 г, 8,71 ммоль) и фенилбороновой кислоты (2,124 г, 17,42 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли K3PO4 (2,77 г, 13,07 ммоль), ацетат палладия (0,098 г, 0,436 ммоль) и тетрабутиламмония бромид (4,21 г, 13,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и отгоняли с получением сырого продукта, который очищали на колонке, применяя элю-цию 10% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 89%.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,32-4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,80-7,83 (м, 2H), 8,08-8,10 (м, 2H), 8,16-8,19 (м, 1Н).
Стадия 2. Получение этил-4-(гидроксиамино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 1), используя продукт со стадии 1, описанной выше. Сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3. Получение этил-4-((аллилокси)амино)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 2), используя продукт со стадии 2, описанной выше. ESI/MC m/z 297,9 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение этил-4-^-(аллилокси)-3-этокси-3-оксо1гоопанамидо)-[1Д'-бифенил]-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 3), используя продукт со стадии 3, описанной выше. ESI/MC m/z 412,0 (М+Н)+.
Стадия 5. Получение этил-1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 4), используя продукт со стадии 4, описанной выше. ESI/MC m/z 366,0 (М+Н)+.
Стадия 6. Получение этил-2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 5), используя продукт со стадии 5, описанной выше.
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 4,14-4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,22 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,78 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,38-5,41 (дд, J=0,8 и 10,0 Гц, 1H), 5,49-5,53 (дд, J=1,2 и 17,2 Гц, 1H), 6,16-6,23 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,74-7,76 (дд, J=1,6 и 8,8 Гц, 3H), 8,17-8,20 (дд, J=2,0 и 8,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2, 4 Гц, 1H), 10,28 (т, 1Н).
Стадия 7. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенил-1,2-дигидрохинолин-3-карбокс-амидо)уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, подобной методике примера 1 (стадия 6), используя продукт со стадии 6, описанной выше, с выходом 79%.
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,04 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,77 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,38-5,40 (м, 1H), 5,33-5,49 (дд, J=1,6 и 17,2 Гц, 1H), 6,14-6,24 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,27-7,75 (м, 3H), 8,16-8,19 (дд, J=2,0 и 8,4 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,25 (т, J=4,8 Гц, 1H), 12,98 (шир.с, 1Н).
Пример 11.
Получение 2-(4-гидрокси-1-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,01 (с, 3H), 4,15 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (т, 1H), 8,13 (д, J=8 Гц, 1H), 10,25 (т, 1Н).
Пример 12. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,16 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82-7,90 (м, 5Н), 8,11-8,13 (дд, J=1,2 и 8 Гц, 1H), 10,27 (т, 1Н).
Пример 13. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((2-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,17 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,41 (с, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,79-7,85 (м, 3H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,22 (т, 1Н).
Пример 14. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(пиридин-2-илметокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
он о
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,17 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,71-7,74 (м, 2H), 7,81-7,85 (м, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,11 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4 Гц, 1H), 10,27 (т, 1Н).
Пример 15. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусной кислоты
ОН о
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,14 (д, J=6 Гц, 2H), 4,75 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,39 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,52 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,12-6,22 (м, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,64 (т, 1H), 7,87 (т, 1H), 8,12 (д, 1H), 10,25 (т, 1Н).
Пример 16. Получение 2-(1-((2,6-дифторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
он о
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,17 (д, J=6 Гц, 2H), 5,4 (с, 2H), 7,18 (т, 2H), 7,37 (т, 1H), 7,50-7,56 (м, 2H), 7,787,82 (м, 1H), 8,07-8,10 (дд, J=1,2 и 8 Гц, 1H), 10,22 (т, 1Н).
Пример 17. Получение 2-(1-(бензилокси)-7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,16 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,26 (с, 2H), 7,41-7,53 (м, 5Н), 7,62 (т, 2H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,21 (т, 1Н).
Пример 18. Получение 2-(7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16) 4,13 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,18 (т, 1Н).
Пример 19. Получение 2-(1-(аллилокси)-7-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,07 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,74 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,36 (д, 1H), 5,51 (д, 1H), 6,14-6,20 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,29 (т, 1Н).
Пример 20. Получение 2-(7-хлор-1-((2,6-дифторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,15 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,40 (с, 2H), 7,21 (т, 2H), 7,40-7,43 (дд, J=2,0 и J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,13 (т, 1H), 12,95 (шир.с, 1Н).
Пример 21. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ук-сусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,06 (т, 3H), 1,79-1,87 (м, 2H), 4,12-4,16 (м, 4Н), 7,41 (т, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,89 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=0,8 и J=8,0 Гц, 1H), 10,25 (т, 1Н).
Пример 22. Получение 2-(1-((3,5-диметилбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 2,32 (с, 6Н), 4,16 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,42 (т, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,90 (т, 1H), 8,13 (т, 1H), 10,29 (т, 1H), 12,95 (шир.с, 1Н).
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,15 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H), 7,28 (т, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,84 (т, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,28 (т, 1Н).
Пример 23. Получение 2-(1-((4-фторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
2-(1-((4-цианобензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-
Пример 24. Получение карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,14 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 3H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,23 (т, 1Н).
Пример 25. Получение 2-(4-гидрокси-1-изопропокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусной кислоты
он о
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6Н), 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,77-4,83 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,08-8,10 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,26 (т, J=5,2 Гц, 1H), 12,91 (шир.с, 1Н).
Пример 26. Получение 2-(1-((2-цианобензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,15 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,43 (с, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,58-7,66 (м, 2H), 7,76-7,83 (м, 2H), 7,92 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,924 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,10-8,12 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,21 (т, 1Н).
Пример 28. Получение 2-(4-гидрокси-1-изобутокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,07 (д, 6Н), 2,13-2,21 (м, 1H), 3,96 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,11 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (т, 1H), 8,10-8,12 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,25 (т, 1Н).
Пример 29. Получение 2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,57 (м, 2H), 0,59 (м, 2H), 1,23-1,28 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,12 (д, J=6, 0 Гц, 2H), 7,51 (т, 2H), 7,66 (д, J=9,6 Гц, 1H), 10,33 (т, 1H), 12,95 (шир.с, 1Н).
Пример 30. Получение 2-(1-(аллилокси)-6-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,73 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,46 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,51 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,10-6,21 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,21 (т, 1Н).
Пример 31. Получение 2-(1-(аллилокси)-5-фтор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-с1б): 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,71 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,47 (д, J=l,6 Гц, 1H), 5,52 (д, J=l,6 Гц, 1H), 6,12-6,17 (м, 1H), 7,19 (т, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,6 Гц, 1H), 10,26 (т, 1Н).
Пример 32. Получение 2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-dfO: 0,35-0,39 (м, 2H), 0,56-0,61 (м, 2H), 1,23-1,30 (м, 1H), 4,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,12 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,61 (д, J=6,00 Гц, 1H), 8,77 (д, J=5,6 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 10,06 (т, 1Н).
Пример 33. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 3,85 (с, 3H), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,72 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,35-5,38 (м, 1H), 5,455,50 (дд, J=1,2 и 16,8 Гц, 1H), 6,10-6,20 (м, 1H), 7,33-7,62 (м, 3H), 10,32 (т, 1Н).
Пример 34. Получение 2-(4-гидрокси-6-метокси-2-оксо-1-(проп-2-ин-1-илокси)-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 3,66-3,71 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,03 (д, 2H), 7,48 (т, 2H), 7,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,24 (т, 1Н).
Пример 37. Получение 2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенокси-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
он о
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,38-0,39 (м, 2H), 0,58-0,62 (м, 2H), 1,23-1,30 (м, 1H), 4,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,10 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (т, 1H), 7,44 (т, 2H), 7,49 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,60-7,63 (дд, J=2,4 и 9,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,28 (т, 1Н).
Пример 38. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(пентан-3-илокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,94 (т, 6Н), 1,58-1,64 (м, 2H), 1,67-1,76 (м, 2H), 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,45-4,51 (м, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (т, 1H), 8,08 (д, J=7,2 Гц, 1H), 10,23 (т, 1H), 12,93 (шир.с,
1Н).
Пример 43. Получение 2-(4-гидрокси-1-(2-(метилтио)этокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 2,16 (с, 3H), 2,94 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,11 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,35 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84-7,88 (дд, J=7,2 и 14,4 Гц, 1H), 8,08-8,10 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,21 (т, 1H), 12,9 (шир.с, 1Н).
Пример 44. Получение 2-(1-(циклогексилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,13-1,35 (м, 5Н), 1,65-1,76 (м, 3H), 1,88-1,91 (шир. д, 3H), 3,98-4,038 (м, 2H), 4,14 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,09-8,12 (дд, J=7,2 Гц, 1H), 10,25 (т, 1H), 13,06 (шир.с, 1Н).
Пример 45. Получение (8)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пропановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,38-0,40 (дд, J=4,0 и 5, 6 Гц, 2H), 0,57-0,60 (м, 2H), 1,23-1,29 (м, 1H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H), 4,04 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,53 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,857,89 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,38 (д, 1Н).
Пример 47. Получение (8)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,41 (м, 2H), 0,57-0,61 (м, 2H), 1,27-1,31 (м, 1H), 4,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,57 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,37-7,46 (м, 6Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,10-8,08 (дд, J=0,8 и 8,0 Гц, 1H), 10,91 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 48. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-7-морфолино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 3,40 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,77 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 4,10 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,72 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,35-5,38 (дд, J=1,6 и 10,4 Гц, 1H), 5,46-5,51 (дд, J=1,2 и 16 Гц, 1H), 6,14-6,20 (м, 1H), 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05-7,08 (дд, J=2,0 и 9,2 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,13 (т, J=5,6 Гц, 1Н).
Пример 49. Получение трет-бутил-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ацетата
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,39 (д, J=4,4 Гц, 2H), 0,56-0,61 (м, 2H), 1,26-1,30 (м, 1H), 1,44 (с, 9Н), 4,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,10 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,89 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,24 (т, J=5,6 Гц, 1Н).
Пример 50. Получение 2-(7-хлор-1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,30-0,55 (м, 2H), 0,59-0,61 (м, 2H), 1,23-1,35 (м, 1H), 4,07 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,12 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,43-7,46 (дд, J=2,0 и 8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,15 (т, J=5,6 Гц, 1H), 12,95 (шир.с, 1Н).
Пример 51. Получение 2-(1-(циклопентилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,56-1,63 (м, 6Н), 1,81-1,86 (м, 2H), 2,49-2,52 (м, 1H), 4,07 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,10-8,12 (дд, J=1,2 и 2,4 Гц, 1H), 10,25 (т, J=5,6 Гц, 1Н).
Пример 52. Получение 2-(1-(циклопентилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 1,75-1,80 (м, 2H), 1,82-1,89 (м, 4Н), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,10-5,13 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84-7,88 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=1,6 и 8,4 Гц, 1H), 10,24 (т, J=5,2 Гц, 1H), 12,95 (шир.с, 1Н).
Пример 53. Получение метил-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо)ацетата
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,3-0,6 (м, 2H), 0,79-0,80 (м, 2H), 0,56-0,82 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 4,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,22 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,28 (т, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 54. Получение (8)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) -4 -метилпентановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,2-0,4 (м, 2H), 0,5-0,6 (м, 2H), 0,92-0,95 (дд, J=6,0 и 8,0 Гц, 6Н), 1,26-1,31 (м, 1H), 1,67-1,73 (м, 3H), 4,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,51-4,56 (дд, J=6,8 и 14,4 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,34 (д, J=7,6 Гц, 1Н).
Пример 55. Получение (8)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-3 -метилбутановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,2-0,5 (м, 2H), 0,6-0,9 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 6Н), 1,27-1,32 (м, 1H), 2,24-2,30 (м, 1H), 4,02-4,09 (м, 2H), 4,45-4,49 (дд, J=4,8 и 8,4 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,09-8,11 (дд, J=0,8 и 8,0 Гц, 1H), 10,45 (д, J=8,4 Гц, 1Н).
Пример 56. Получение 3-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пропановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,34-0,39 (м, 2H), 0,56-0,61 (м, 2H), 1,23-1,29 (м, 1H), 2,57 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,55-3,60 (дд, J=6,4 и 12,8 Гц, 2H), 4,02 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,837,88 (м, 1H), 8,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 10,15 (т, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 57. Получение 2-(1-(аллилокси)-4-гидрокси-2-оксо-7-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,09 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,63 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,23-5,35 (м, 2H), 5,88-5,98 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,03 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,13 (шир.с, 1Н).
Пример 58. Получение (8)-2-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-3 -фенилпропановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,35-0,38 (м, 2H), 0,56-0,59 (м, 2H), 1,23-1,29 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 4,02 (м, 2H), 4,80-4,82 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 5Н), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84-7,86 (м, 1H), 8,07-8,09 (дд, J=0,8 и 8,0 Гц, 1H), 10,34 (д, J=7,6 Гц, 1Н).
Пример 59. Получение (8)-4-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-2-гидроксибутановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,3-0,4 (м, 2H), 0,5-0,7 (м, 2H), 1,22-1,30 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,91-2,02 (м, 1H), 3,47-3,52 (дд, J=6,4 и 13,2 Гц, 2H), 4,00-4,05 (м, 3H), 5,42 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (т, J=7,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,01 (т, J=5,2 Гц, 1H), 12,46 (шир.с, 1Н).
Пример 60. Получение 5-(1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пентановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,35-0,39 (м, 2H), 0,56-0,59 (м, 2H), 1,27-1,33 (м, 1H), 1,57 (т, J=3,2 Гц, 3H), 2,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 1H), 8,08-8,10 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,05 (т, J=5,6 Гц, 1H), 12,03 (шир.с, 1Н).
Пример 61. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(проп-2-ин-1-илокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 3,59 (шир.с, 1H), 4,00 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,03 (с, 2H), 7,37 (шир.с, 1H), 7,66 (шир.с, 1H), 7,82 (шир.с, 1H), 8,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,19 (шир.с, 1Н).
Пример 62. Получение 2-(1-((2-фторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,15 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,477,52 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,80-7,84 (м, 1H), 8,08-8,11 (дд, J=0,8 и 8,0 Гц, 1H), 10,26 (т, J=5,6 Гц, 1Н).
Пример 63. Получение 2-(1-этокси-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксус-ной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,21-4,26 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,27 (шир.с, 1Н).
Пример 64. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметокси)бензил)окси)-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,15 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,25 (с, 2H), 7,39-7,46 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,787,86 (м, 3H), 8,10-8,12 (дд, J=1,2 и 8,4 Гц, 1H), 10,27 (т, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 65. Получение 2-(1-((2,4-дифторбензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 4,15 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72-7,78 (м, 1H), 7,80-7,84 (м, 1H), 8,09 (д, J=7,2 Гц, 1H), 10,24 (шир.с, 1Н).
Пример 67. Получение 2-(4-гидрокси-1-((4-метоксибензил)окси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3
карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 3,78 (с, 3H), 4,17 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 1H), 8,09-8,12 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,30 (т, J=5,6 Гц, 1H), 12,96 (шир.с, 1Н).
Пример 69. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,99-5,06 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 7,44 (шир.с, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90 (шир.с, 1H), 8,12-8,14 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,11 (шир.с, 1Н).
Пример 71. Получение 2-(6-циано-1-(циклопропилметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,36-0,39 (м, 2H), 0,56-0,61 (м, 2H), 1,26-1,35 (м, 1H), 4,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,19-8,28 (м, 1H), 8,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 10,11 (шир.с, 1Н).
Пример 73. Получение (8)-2-(4-гидрокси-2-оксо-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) пропановой кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,80-1,86 (м, 2H), 4,14 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,51-4,55 (кв, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,10-8,12 (дд, J=1,2 и 8,4 Гц, 1H), 10,39 (д, J=6,8 Гц, 1H), 13,13 (шир.с, 1Н).
Пример 74. Получение 2-(4-гидрокси-1-(2-метоксиэтокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
он о
1Н ЯМР (ДМСО-16): 3,30 (с, 3H), 3,68 (т, J=3,6 Гц, 2H), 4,11 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,33 (т, J=4,0 Гц, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83-7,87 (м, 1H), 8,07-8,09 (дд, J=1,2 и 8,0 Гц, 1H), 10,21 (т, J=5,6 Гц, 1H), 12,94 (шир.с, 1Н).
Пример 75. Получение 2-(4-гидрокси-2-оксо-6-фенокси-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСОч16): 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,08-1,85 (м, 2H), 4,09 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,15 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,09-7,11 (дд, J=1,2 и 8,8 Гц, 2H), 7,21 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,50 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,607,63 (дд, J=2,8 и 9,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,29 (шир.с, 1Н).
Пример 76. Получение 2-(1-((4-циклопропилбут-3-ен-1-ил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохино лин-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,32-0,34 (м, 2H), 0,66-0,68 (м, 2H), 1,39-1,42 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 4,13 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,17-4,20 (м, 2H), 5,13-5,19 (м, 1H), 5,55-5,60 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84-7,88 (м, 1H), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,24 (шир.с, 1H), 12,95 (шир.с, 1Н).
Пример 77. Получение 2-(1-(гептан-4-илокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусной кислоты
он о
1Н ЯМР (ДМСОч16): 0,86 (т, J=7,2 Гц, 6Н), 1,39-1,48 (м, 4Н), 1,53-1,63 (м, 4Н), 4,13 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,60-4,64 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 8,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,21 (т, J=5,4 Гц, 1H), 12,91 (шир.с, 1Н).
Пример 80. Получение 2-(1-(гептилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусной кислоты
1Н ЯМР (ДМСО-16): 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,26-1,38 (м, 6Н), 1,45-1,51 (м, 2H), 1,77-1,84 (м, 2H), 4,12 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,85-7,89 (дд, J=1,2 и 8,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 10,25 (шир.с, 1Н).
Следующие соединения могут быть получены в соответствии с методиками, аналогичными тем, которые описаны выше, с соответствующими изменениями реакций, условий реакций, реагентов и количеств реагентов, которые находятся в рамках действия специалиста в данной области техники.
Пример 82. 2-(4-Гидрокси-2-оксо-1 -(4-(трифторметил)фенэтокси)-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 81. 2-(4-Гидрокси-2-оксо-1-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 85. 2-(1 -(Бут-2-ин-1 -илокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо)ук-сусная кислота
Пример 86. 2-(4-Гидрокси-2-оксо-1 -(3,3,3-трифторпропокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота
он о
Пример 87. 2-(1-(2-Амино-2-оксоэтокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота
Пример 88. 2-(1 -(Бензо [1]оксазол-2-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо )уксусная кислота
Пример 89. 2-(1-(Бензо[1]тиазол-2-илметокси)-6-хлор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо )уксусная кислота
Пример 90. 2-(1-(Аллилокси)-4-гидрокси-8-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота
он о
Пример 91. 2-(1 -Этокси-4-гидрокси-8-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксус-ная кислота
Пример 92. 2-(4-Гидрокси-1-(оксазол-2-илметокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота
Пример 93. 2-(1 -(Аллилокси)-6-циано-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ук-сусная кислота
Пример 94. 2-(1-(Аллилокси)-4-гидрокси-6-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)ук-сусная кислота
Пример 95. 2-(4-Гидрокси-1-метокси-2-оксо-6-(трифторметил)-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо )уксусная кислота
Пример 96. 2-(4,6-Дигидрокси-2-оксо-1-пропокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 97. 2-(1-((4-(трет-Бутил)бензил)окси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбокс-амидо)уксусная кислота
Пример 98. 2-(1-([1,1-Бифенил]-4-илметокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбокс-амидо)уксусная кислота
Пример 99. 2-(4-Гидрокси-1-((4-(оксазол-2-ил)бензил)окси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 100. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенокси-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота
Пример 101. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-(пиридин-2-илокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 102. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-(фенилтио)-1,2-дигидрохинолин-3-карбокс-амидо)уксусная кислота
Пример 103. 2-(1 -(Бензилокси)-4-гидрокси-6-(метилсульфонил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 104. 2-(1 -(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-фенил- 1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо) уксусная кислота
Пример 105. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-6-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 106. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-6-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо )уксусная кислота
Пример 107. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-сульфамоил-1,2-дигидрохинолин-3-карбокс-амидо)уксусная кислота
Пример 108. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-6-(метилсульфонамидо)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо )уксусная кислота
Пример 109. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-6-(трифторметокси)-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо )уксусная кислота
Пример 110. 2-(6-Бензоил-4-гидрокси-2-оксо-1-((4-(трифторметил)бензил)окси)-1,2-дигидро-хинолин-3 -карбоксамидо)уксусная кислота
Пример 111. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-М-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) уксусная кислота
Пример 112. 2-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)-2-метил-пропановая кислота
Пример 113. 1-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)циклопро-панкарбоновая кислота
Пример 114. 3-(1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)пропановая кислота
Пример 115. 1-(Бензилокси)-4-гидрокси-М-(2-(метилсульфонамидо)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамид
Пример 116. 1-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-оксо-М-(2-оксо-2-(тиофен-2-карбоксамидо)этил)-1,2-дигидрохино лин-3 -карбоксамид
Пример 137. 2-(4-Гидрокси-2-оксо-1 -(2-(2-оксооксазолидин-3 -ил)этокси)-1,2-дигидрохинолин-3 -карбоксамидо )уксусная кислота
Демонстрация эффективности соединений in vivo
(1) Протокол оценки секреции ЕРО, циркулирующего в крови у мыши.
Мышам С57 вводили различные дозы (10 мг/кг, 30 мг/кг, 50 мг/кг, 100 мг/кг) соединений согласно настоящему изобретению через желудочный зонд при 10 мл/кг. Через шесть часов после введения соединения у мышей брали кровь посредством ретроорбитальной пункции под легким эфирным наркозом в микроцентрифужные пробирки, содержащие 2% ЭДТА (10 мкл/100 мкл крови). Плазму отделяли и анализировали на содержание ЕРО с помощью метода ELISA определения ЕРО мыши. Как показано в табл. 1, несколько выбранных соединений продемонстрировали значительное увеличение уровней ЕРО.
Таблица 1
(1) Протокол оценки уровней гемоглобина у мышей.
Мышам С57 вводили соединения согласно настоящему изобретению в расчете 10 мл/кг перораль-ным путем один раз в сутки утром в течение 7 дней подряд в дозе 20 мг/кг. На 8-й день у животных брали кровь посредством ретроорбитальной пункции под легким эфирным наркозом в микроцентрифужные пробирки, содержащие 2% ЭДТА (10 мкл/100 мкл крови) для цельной крови. Гемоглобин, число ретику-лоцитов и число эритроцитов измеряли стандартными методами. Как показано в табл. 2, несколько выбранных соединений продемонстрировали значительное увеличение уровней Hb.
Таблица 2
Соединение
Гемоглобин (г/дл) Контроль
Гемоглобин (г/дл) соединение 2 0 мг/кг
Пример 2
13,7
16, 3
Пример 8
14,1
15, 8
Пример 10
13,4
13, 8
Пример 15
13, 6
13,2
Пример 21
15, 8
Пример 2 5
13,7
14,9
Пример 2 8
13,7
16, 9
Пример 3 8
14,5
15, 8
Пример 4 4
13,4
16, 1
Пример 4 5
13,5
15, 7
Пример 4 7
13,4
14,2
Пример 4 8
13,5
13, 9
Пример 4 9
13,4
14,1
Пример 53
13,4
15, 2
Пример 54
13,4
13,7
Пример 55
13,4
Пример 5 б
14,5
14,4
Пример 58
13,4
Пример 69
14,1
15, 7
Пример 7 3
13,5
16, 2
Пример 7 б
14,5
17,1
Пример 7 7
14,5
15, 5
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав подходящих фармацевтически приемлемых композиций путем комбинирования с подходящими эксипиентами методами и способами и концентрациями, хорошо известными в данной области.
Соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, пригодны в лечении различных нарушений, включая анемию различных типов и состояния, ассоциированные с ишемией/гипоксией. Соединения являются подходящими для людей и других теплокровных животных и могут быть введены либо пероральным, местным, либо парентеральным способом введения.
Фармацевтическая композиция предоставлена при использовании обычных способов. Предпочтительно композиция находится в стандартной лекарственной форме, содержащей эффективное количество активного компонента, т.е. соединения формулы (I) согласно данному изобретению.
Количество активного компонента, т.е. соединения формулы (I) согласно данному изобретению, в его фармацевтической композиции и стандартной лекарственной форме можно изменять или в значительной степени регулировать в зависимости от конкретного способа применения, эффективности конкретного соединения и желаемой концентрации. Вообще, количество активного компонента будет изменяться от 0,5 до 90 мас.% композиции.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I)
где Pvi представляет собой (Cl-C6)алкил, ^-^алкеши, ^^^rammi, (Cз-C6)циклоалкил, (C5-C8)циклоалкенил, фенилалкил, где алкил представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалканил(C1-^алют, гетероаралкил, выбранный из 5-6-членного гетероарильного кольца с 1-3 гетероатомами, и где алкил представляет собой (C1-C6)алкил, гетероциклилалкил, выбранный из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (C1-C6)алкил; причем при наличии замещения по R1 заместители выбирают из (C1-C6)алкила, галоген(C1-C6)алкила, галогена, циано и -OR9, где каждый R9, в каждом случае независимо, представляет собой (C1-C6)алкил или галоген(C1-C6)алкил;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-C6)алкил, когда n=1-4; и один из R3 и R4 представляет собой водород, а другой представляет собой фенил или фенил-ОН^-, когда n=1;
R5 выбран из группы, состоящей из -OR6 и -NR7SO2R6, где каждый из R6 и R7, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)алкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, галогена, фенила, гетероциклила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, -OR9, причем каждый из R9, в каждом случае независимо, представляет собой водород, (C1-C6)алкил, фенил; и
n представляет собой целые числа 1-4.
2. Соединение по п.1, где Ri выбран из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалканил(С1-С6)алкила, фенилалкила, где алкил представляет собой (С1-С6)алкил, гетероциклилалкила, выбранного из 5-6-членного гетероциклильного кольца с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, и где алкил представляет собой (С1-С6)алкил.
3. Соединение по п.1, где R2 выбран из водорода.
4. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, (С1-С6)алкила.
5. Соединение по п.1, где R5 выбран из группы, состоящей из -OR6 и -NR7SO2R <5, где R6 и R7 определены ранее.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
ОН О
он о
он 0
ОН О
ОН О
ОН 0
r^jj ОН О ^-^Y^Y^I^ N ^СООН ^^N^O
он О
он 0
F^F
он 0
он 0
он о
ОН О •
сфс>
о"00
ОН О ij^i^Y^ N -чСООН j^N^^^N^O
° \
он о
он о
[j^f'j'^ н соон CI^^N^O
ОН О
он о
аХГооон
он о
OH 0
аХй соон
он 0 Y
он 0
он 0
1^Т^С00Н
PhO'^^N'^O
он 0
с4Сй
он о он
сфСй^он
он о
аХ"-соон
он о
^^^N^O
ОН О
ОН О
ОН о
сс^х> ^соон
OCF3
он о (Г^1**1^ н ^соон
ОН О ОСН3
ОН О
сфсУ000"
он о
ОН О ¦
ОН 0
о!хусоон \
ОН О
ОН О
оХГсоон
он о
7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов для производства лекарственного средства для лечения состояний, опосредованных пролилгидроксилазой HIF.
9. Способ лечения анемии у больных, который включает введение больному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его подходящей фармацевтической композиции.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в сочетании с подходящими эксципиентами, подходящая для лечения заболеваний путем ингибирования пролилгидроксилазы HIF.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028402
- 1 -
(19)
028402
- 1 -
(19)
028402
- 1 -
(19)
028402
- 4 -
028402
- 6 -
028402
- 11 -
028402
- 38 -
028402
- 40 -