EA 028395B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028395 Полный текст описания [**] EA201390403 20111005 Регистрационный номер и дата заявки US61/390,585 20101006 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2011/054983 Номер международной заявки (PCT) WO2012/048043 20120412 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЦЕТАТА L-ОРНИТИНА Название документа [8] C07C227/18, [8] C07C229/26, [8] C07C 57/46, [8] A61K 31/198, [8] A61K 31/192, [8] A61P 1/16 Индексы МПК [US] Андерсон Кейт Х., [US] Белинг Джим, [GB] Дуган Кристин Хендерсон, [GB] Ватт Стивен Уильям, [CH] Манини Питер, [CH] Фиджини Аттилия Сведения об авторах [US] ОСЕРА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] ОСЕРА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028395b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе; смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата L-орнитина, при этом получение бензоата L-орнитина включает смешивание соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.

3. Способ по п.2, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед смешиванием с фенилацетатной солью, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль L-орнитина.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная удаляемая соль содержит анион, полученный, по меньшей мере, частично из соли L-орнитина, и катион, полученный, по меньшей мере, частично из бензоатной соли.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина, а указанный анион представляет собой хлорид.

6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.

7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что удаляют по меньшей мере примерно 90 мас.% указанной удаляемой соли.

8. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата L-орнитина, при этом получение бензоата L-орнитина включает смешивание соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора; и выделение бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.

9. Способ по п.8, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед выделением бензоата L-орнитина, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль L-орнитина.

10. Способ по п.9, дополнительно включающий добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.

11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что выделение бензоата L-орнитина включает кристаллизацию бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла и алкоксида щелочного металла.

13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.

14. Способ по любому из пп.2-11, отличающийся тем, что бензоатная соль представляет собой бензоат серебра.

15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что фенилацетатная соль представляет собой соль щелочного металла.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соль щелочного металла представляет собой фенилацетат натрия.

17. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.1-16, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 5 мас.% бензоатной соли.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 3 мас.% бензоатной соли.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 1 мас.% бензоатной соли.

21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-20, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере 10 ppm серебра.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ppm серебра.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm серебра.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ppm серебра.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-26, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm натрия.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ppm натрия.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-28, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.

31. Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий смешивание соли L-орнитина, фенилацетата серебра и растворителя с получением раствора; добавление соляной кислоты к раствору; и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина, из указанного раствора.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой галогенидную соль.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.

34. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль L-орнитина выбрана из гидрофторида L-орнитина, гидробромида L-орнитина или гидройодида L-орнитина.

35. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.31-34, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере 10 ppm серебра.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра.

37. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра.

38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-37, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ppm серебра.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm серебра.

40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ppm серебра.

41. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-40, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm натрия.

42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ppm натрия.

43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-42, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.

44. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-43, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе; смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата L-орнитина, при этом получение бензоата L-орнитина включает смешивание соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.

3. Способ по п.2, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед смешиванием с фенилацетатной солью, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль L-орнитина.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная удаляемая соль содержит анион, полученный, по меньшей мере, частично из соли L-орнитина, и катион, полученный, по меньшей мере, частично из бензоатной соли.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина, а указанный анион представляет собой хлорид.

6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.

7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что удаляют по меньшей мере примерно 90 мас.% указанной удаляемой соли.

8. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата L-орнитина, при этом получение бензоата L-орнитина включает смешивание соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора; и выделение бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.

9. Способ по п.8, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед выделением бензоата L-орнитина, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль L-орнитина.

10. Способ по п.9, дополнительно включающий добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.

11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что выделение бензоата L-орнитина включает кристаллизацию бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла и алкоксида щелочного металла.

13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.

14. Способ по любому из пп.2-11, отличающийся тем, что бензоатная соль представляет собой бензоат серебра.

15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что фенилацетатная соль представляет собой соль щелочного металла.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соль щелочного металла представляет собой фенилацетат натрия.

17. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.1-16, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 5 мас.% бензоатной соли.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 3 мас.% бензоатной соли.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 1 мас.% бензоатной соли.

21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-20, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере 10 ppm серебра.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ppm серебра.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm серебра.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ppm серебра.

27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-26, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm натрия.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ppm натрия.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-28, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.

31. Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий смешивание соли L-орнитина, фенилацетата серебра и растворителя с получением раствора; добавление соляной кислоты к раствору; и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина, из указанного раствора.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой галогенидную соль.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.

34. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль L-орнитина выбрана из гидрофторида L-орнитина, гидробромида L-орнитина или гидройодида L-орнитина.

35. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.31-34, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере 10 ppm серебра.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра.

37. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра.

38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-37, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ppm серебра.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm серебра.

40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ppm серебра.

41. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-40, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm натрия.

42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ppm натрия.

43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-42, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.

44. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-43, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.


Евразийское ои 028395 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201390403
(22) Дата подачи заявки 2011.10.05
(51) Int. Cl. C07C227/18 (2006.01) C07C 229/26 (2006.01) C07C 57/46 (2006.01) A61K31/198 (2006.01) A61K31/192 (2006.01) A61P1/16 (2006.01)
(54) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЦЕТАТА L-ОРНИТИНА
(31) 61/390,585 (56) MX-A-2003009902
(32) 2010.10.06 SS^^A1--2008011^5^?
(33) us WO-A1-2010115055
(43) 2013.09.30
(86) PCT/US2011/054983
(87) WO 2012/048043 2012.04.12
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОСЕРА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Андерсон Кейт Х., Белинг Джим (US), Дуган Кристин Хендерсон, Ватт Стивен Уильям (GB), Манини Питер, Фиджини Аттилия (CH)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) В изобретении предложены способы получения фенилацетата L-орнитина, включающие получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе; смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения гипераммониемии, содержащим фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии с указанным способом, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, где указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки США № 61/390585, поданной 6 октября 2010 г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники Область техники
Настоящая заявка относится к области фармацевтической химии, биохимии и медицины. В частности, она относится к способам получения фенилацетатных солей L-орнитина.
Описание
Гипераммониемия является признаком заболевания печени и характеризуется избытком аммиака в кровотоке. Основным клиническим последствием прогрессирующей гипераммониемии является печеночная энцефалопатия, представляющая собой сложный нейропсихиатрический синдром, который может осложнять острую или хроническую печеночную недостаточность. Данное заболевание характеризуется изменениями психического состояния, включая широкий спектр нейропсихиатрических симптомов: от незначительных признаков изменения функции головного мозга до явных психиатрических, и/или неврологических симптомов, или даже глубокой комы. Накопление неметаболизированного аммиака считается основным фактором, вовлеченным в патогенез печеночной энцефалопатии, но с ней могут быть связаны и дополнительные механизмы.
Для применения для лечения гипераммониемии и печеночной энцефалопатии подходят моногидро-хлорид L-орнитина и другие соли L-орнитина. Например, в публикации заявки США № 2008/0119554, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, описаны композиции L-орнитина и фенилацетата для лечения печеночной энцефалопатии. L-орнитин был получен методами ферментативного превращения. Например, в патентах США №№ 5405761 и 5591613, полное содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки, описано ферментативное превращение аргинина с получением солей L-орнитина. Фенилацетат натрия коммерчески доступен и, кроме того, доступен в виде раствора для инъекций для лечения острой гипераммониемии. Указанный раствор для инъекций продается под названием АММОНУЛ (AMMONUL).
Хотя солевые формы могут обладать улучшенными свойствами в отношении разложения, некоторые соли, в частности натриевые или хлоридные соли, могут быть нежелательными при лечении пациентов с заболеваниями, связанными с заболеванием печени, таким как печеночная энцефалопатия. Например, высокое потребление натрия может быть опасным для пациентов с циррозом печени, подверженных асциту, гиперволемии и электролитному дисбалансу. Аналогичным образом, некоторые соли трудно вводить внутривенно из-за повышенного осмотического давления, т.е. их раствор является гипертоническим. При высоких концентрациях избыточной соли может быть необходимым разбавление больших объемов раствора для внутривенного введения, что, в свою очередь, приводит к чрезмерной перегрузке жидкостью. Соответственно, существует потребность в получении L-орнитина и фенилацетатных солей, подходящих для лечения печеночной энцефалопатии или других состояний, при которых преобладают гиперволемия и электролитный дисбаланс.
Краткое описание изобретения
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, включают способ получения фенилацетата L-орнитина.
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий смешивание L-орнитина или его соли и фенилуксусной кислоты или ее соли.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе; смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение бензоата L-орнитина путем смешивания соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед смешиванием фенилацетатной соли, при этом указанная соль не представляет собой соль L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации соль, удаляемая из промежуточного раствора, содержит анион, полученный по меньшей мере частично из соли L-орнитина, и катион, полученный, по меньшей мере, частично из бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина, а указанный анион представляет собой хлорид.
В некоторых вариантах реализации бензоатная соль представляет собой бензоат серебра, а указанный катион представляет собой ион серебра.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед удалением по меньшей мере части соли.
В некоторых вариантах реализации из промежуточного раствора удаляют по меньшей мере примерно 90 мас.% соли.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение бензоата L-орнитина путем смешивания соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора и выделение бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает удаление по меньшей мере части соли из промежуточного раствора перед выделением бензоата L-орнитина, при этом указанная соль не представляет собой соль L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед удалением по меньшей мере части соли.
В некоторых вариантах реализации выделение бензоата L-орнитина включает кристаллизацию бензоата L-орнитина из промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации фенилацетатную соль диспергируют в растворе, который смешивают с бензоатом L-орнитина и растворителем.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий
приготовление раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и соответствующего основания в первом растворителе;
смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение композиции, содержащей фенилацетат L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации указанное соответствующее основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла и алкоксида щелочного металла.
В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение бензоата L-орнитина путем смешивания соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 5 мас.% бензоатной соли. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 3 мас.% бензоатной соли. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 1 мас.% бензоатной соли. В некоторых вариантах реализации соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина. В некоторых вариантах реализации бензоатная соль представляет собой бензоат серебра. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит по меньшей мере 10 ppm серебра.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра. В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 600 ppm серебра. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 100 ppm серебра. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 65 ppm серебра. В некоторых вариантах реализации фенилацетат представляет собой соль щелочного металла. В некоторых вариантах реализации указанная соль щелочного металла представляет собой фенил-ацетат натрия.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 100 ppm натрия. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 20 ppm натрия. В некоторых вариантах реализации соль L-орнитина представляет собой галогенидную соль. В некоторых вариантах реализации галогенидная соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.
В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий увеличение значения pH смеси, содержащей соль L-орнитина, по меньшей мере, до выпадения промежуточной соли в осадок, при этом указанная промежуточная соль не представляет собой соль L-орнитина; выделение промежуточной соли из указанной смеси; смешивание фенилуксусной кислоты с указанной смесью; и выделение фенилацетатной соли L-орнитина из указанного раствора.
В некоторых вариантах реализации значение pH увеличивают по меньшей мере до 8,0.
В некоторых вариантах реализации значение pH увеличивают по меньшей мере до 9,0.
В некоторых вариантах реализации увеличение значения pH включает добавление модификатора pH, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гид-роксида лития, гидроксида кальция, гидроксида магния, гидроксида бария, гидроксида аммония, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната бария, метоксида натрия, трет-бутоксида калия, дибутиламина, триптамина, гидрида лития, гидрида натрия, гидрида кальция, бутиллития, этилмагнийбромида или их комбинаций.
В некоторых вариантах реализации промежуточная соль содержит анион, полученный, по меньшей мере, частично из соли L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации промежуточная соль содержит катион, полученный, по меньшей мере, частично из модификатора pH.
В некоторых вариантах реализации модификатор pH выбран из группы, состоящей из гидроксида натрия, метоксида натрия, гидроксида кальция, карбоната кальция и гидроксида бария.
Некоторые варианты реализации включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий смешивание соли L-орнитина, фенилацетатной соли и растворителя с получением раствора, и выделение фенилацетата L-орнитина из указанного раствора.
В некоторых вариантах реализации соль L-орнитина представляет собой галогенидную соль. В некоторых вариантах реализации указанная галогенидная соль не представляет собой гидрохлорид L-орнитина.
В некоторых вариантах реализации фенилацетатная соль представляет собой фенилацетат серебра.
В некоторых вариантах реализации соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.
Некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции фенилацетата L-орнитина, полученные в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен спектр 1H ядерного магнитного резонанса, полученный для образца бензоата L-орнитина;
на фиг. 2 - спектр 1H ядерного магнитного резонанса, полученный для образца фенилацетата L-орнитина.
Подробное описание
Некоторые варианты реализации, описанные в настоящем документе, включают способ получения фенилацетатной соли L-орнитина. Фенилацетат L-орнитина может быть получен, например, через промежуточную соль, такую как бензоат L-орнитина. Как показано на схеме 1, соль L-орнитина формулы I можно подвергать реакции с бензоатной солью формулы II с получением промежуточного бензоата L-орнитина.
Схема 1
{III)
В соединении формулы I могут быть использованы различные соли L-орнитина, и, следовательно, X в формуле I может представлять собой любой ион, способный образовывать соль с L-орнитином, отличный от бензойной кислоты или фенилуксусной кислоты. X может представлять собой одноатомный анион, такой как, но не ограничиваясь им, галогенид (например, фторид, хлорид, бромид и йодид). X также может представлять собой многоатомный анион, такой как, но не ограничиваясь ими, ацетат, ас-партат, формиат, оксалат, бикарбонат, карбонат, сульфат, нитрат, изоникотинат, салицилат, цитрат, тар-трат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), фосфат и т.п. X может представлять собой органическую или неорганическую группу. В некоторых вариантах реализации X представляет собой одновалентный ион. В некоторых вариантах реализации X представляет собой хлорид.
Подобным образом, бензоатная соль формулы II не является особенно ограниченной и, следовательно, Y в формуле II может представлять собой любой подходящий ион, способный образовывать соль с бензойной кислотой. В некоторых вариантах реализации Y может представлять собой одноатомный катион, такой как ион щелочного металла (например, Li+, Na+ и K) и другие одновалентные ионы (например, Ag). Y также может представлять собой многоатомный катион, такой как аммоний, L-аргинин, диэтиламин, холин, этаноламин, 1Н-имидазол, троламин и т.п. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой неорганический ион. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой се
ребро.
Многие другие возможные соли L-орнитина и бензойной кислоты могут быть использованы для соединений формул I и II соответственно, и они могут быть легко получены специалистом в данной области техники. См., например, Bighley L.D. et al., "Salt forms of drugs and absorption," In: Swarbrick J., Horlan J.C., eds. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Vol. 12. New York: Marcel Dekker, Inc. pp. 452-499, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Промежуточный бензоат L-орнитина (т.е. формула III) может быть получен путем смешивания растворов, содержащих соединения формул I и II. В качестве примера соединения формул I и II могут быть по отдельности растворены в воде и диметилсульфоксиде (ДМСО) соответственно. Затем эти два раствора могут быть смешаны для того, чтобы привести L-орнитин и бензойную кислоту в реакцию с получением соли формулы III. В качестве альтернативы, указанные два соединения, представляющие собой соли, могут быть напрямую растворены с получением одного раствора. В некоторых вариантах реализации L-орнитин и бензойную кислоту растворяют в отдельных растворителях, а затем смешивают. В некоторых вариантах реализации L-орнитин растворяют в водном растворе, бензойную кислоту растворяют в органическом растворителе, а затем смешивают растворы L-орнитина и бензойной кислоты.
Неограничивающие примеры растворителей, которые могут быть использованы при смешивании L-орнитина и бензоатных солей, включают ацетонитрил, диметилсульфоксид (ДМСО), циклогексан, этанол, ацетон, уксусную кислоту, 1-пропанол, диметилкарбонат, ^метил-2-пирролидон (NMP), этилацетат (EtOAc), толуол, изопропиловый спирт (IPA), диизопропиловый эфир, нитрометан, воду, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, этиленгликоль, метилацетат (МеОАс), метанол, 2-бутанол, кумол, этилформиат, изо-бутилацетат, 3-метил-1-бутанол, анизол и их комбинации. В некоторых вариантах реализации раствор бензоата L-орнитина содержит воду. В некоторых вариантах реализации раствор бензоата L-орнитина содержит ДМСО.
После смешивания L-орнитина и бензоатных солей противоионы X и Y могут образовывать осадок, который может быть удален из перемешиваемого раствора с использованием известных способов, таких как фильтрация, центрифугирование и т.п. В некоторых вариантах реализации X представляет собой хлорид, Y представляет собой серебро и в результате реакции получают осадок, содержащий AgCl. Хотя на схеме 1 показаны соединения формул I и II в виде солей, в объем настоящей заявки также входит смешивание свободного основания L-орнитина и бензойной кислоты с получением промежуточного соединения, бензоата L-орнитина. Следовательно, получение и выделение осадка не является обязательным.
Относительное количество L-орнитина и бензоатных солей, которые смешивают, не ограничено; однако молярное отношение L-орнитина к бензойной кислоте может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение бензоата L-орнитина может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к бензоату может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к бензоату составляет примерно 1:1.
В вариантах реализации, в которых X и Y оба представляют собой неорганические ионы (например, X и Y представляют собой хлорид и серебро соответственно), могут быть добавлены дополнительные количества Х-содержащей соли для способствования дополнительному осаждению противоиона Y. Например, если X представляет собой хлорид, и Y представляет собой серебро, молярное отношение гидрохлорида L-орнитина к бензоату серебра может быть больше 1: 1 для того, чтобы присутствовал избыток хлорида относительно серебра. Соответственно, в некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к бензойной кислоте больше примерно 1:1. Тем не менее не требуется получения дополнительной хлоридной соли из соли L-орнитина (например, гидрохлорида L-орнитина). Например, к раствору могут быть добавлены разбавленные растворы соляной кислоты для дополнительного удаления серебра. Хотя время добавления дополнительной Х-содержащей соли не является особенно ограниченным, ее предпочтительно добавляют перед первоначальным выделением AgCl.
Как показано на схеме 2, бензоат L-орнитина может реагировать с фенилацетатной солью формулы IV с получением фенилацетата L-орнитина. Например, фенилацетат натрия может быть смешан с раствором бензоата L-орнитина с получением фенилацетата L-орнитина. Могут быть использованы различные соли фенилацетата и, следовательно, Z в формуле IV может представлять собой любой катион, способный образовывать соль с фенилацетатом, отличный от бензойной кислоты или L-орнитина. В некоторых вариантах реализации Z может представлять собой одноатомный катион, такой как ион щелочного металла (например, Li+, Na+ и K+) и другие одновалентные ионы (например, Ag+). Z также может представлять собой многоатомный катион, такой как аммоний, L-аргинин, диэтиламин, холин, этаноламин, 1Н-имидазол, троламин и т.п. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой неорганический ион. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой натрий.
Фенилацетатная соль может быть получена в растворе с использованием фенилуксусной кислоты и соответствующего основания. Данный раствор может быть смешан с бензоатом L-орнитина с получением фенилацетата L-орнитина, как описано выше. В качестве примера фенилуксусная кислота может быть смешана с гидроксидом натрия в изопропаноле с получением раствора фенилацетата натрия. Затем рас
твор фенилацетата натрия может быть смешан с раствором бензоата L-орнитина. В качестве альтернативы, фенилацетатная соль может быть выделена в виде твердого вещества до смешивания с бензоатом L-орнитина.
Основание для получения фенилацетатной соли не является особенно ограниченным и будет выбрано отчасти исходя из желаемой фенилацетатной соли. В качестве примера фенилацетат натрия может быть получен путем добавления гидроксида натрия или метоксида натрия. Основание может представлять собой неорганическое основание или органическое основание. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой основание щелочного металла. Например, указанное основание может включать гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой соль щелочно-земельного металла. В качестве примера, основание может включать гидроксид кальция, гидроксид магния и гидроксид бария. В некоторых вариантах реализации основание является водорастворимым. Неограничивающие примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, метоксид натрия, метоксид калия, ме-токсид кальция, метоксид магния, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид кальция и трет-бутоксид магния.
Относительное количество соли L-орнитина и фенилацетатной соли, которые смешивают, также не ограничено; однако молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к фенил-ацетату может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к фенилацетату составляет примерно 1:1.
Затем фенилацетат L-орнитина формулы V может быть выделен из раствора с использованием известных методик. Например, путем выпаривания любого растворителя до кристаллизации фенилацетата L-орнитина или, в качестве альтернативы, путем добавления антирастворителя, смешиваемого с раствором фенилацетата L-орнитина, до осаждения фенилацетата L-орнитина из раствора. Другой возможный способ выделения фенилацетата L-орнитина заключается в регулировке температуры раствора (например, понижение температуры) до осаждения фенилацетата L-орнитина.
Способ выделения фенилацетата L-орнитина влияет на получаемую кристаллическую форму. Кристаллические формы дополнительно рассмотрены ниже, а также описаны в трех родственных заявках: (i) предварительной заявке США № 61/166676, поданной 3 апреля 2009 г.; (ii) PCT/US 2010/029708, поданной на английском языке 1 апреля 2010 г.; и (iii) заявке США № 12/753763, поданной 2 апреля 2010 г. Полное содержание данных заявок включено в настоящее описание посредством ссылки.
Выделенный фенилацетат L-орнитина может быть подвергнут различной дополнительной обработке, такой как сушка и т.п. В некоторых вариантах реализации фенилацетат L-орнитина затем может быть смешан с разбавленным раствором HCl с осаждением остаточного серебра. Фенилацетат L-орнитина снова может быть выделен из раствора с использованием схожих способов, описанных выше.
Как очевидно специалисту в данной области техники в соответствии с идеями, изложенными в настоящей заявке, фенилацетат L-орнитина может быть получен подобным образом с использованием промежуточной соли, отличной от бензоата L-орнитина. Таким образом, например, L-орнитин или его соль (например, гидрохлорид L-орнитина) могут быть смешаны с раствором, содержащим уксусную кислоту. Затем ацетат L-орнитина может быть смешан с фенилуксусной кислотой или ее солью (например, фенилацетатом натрия) с получением фенилацетата L-орнитина. Схема 3 иллюстрирует один из примеров способа получения фенилацетата L-орнитина с использованием ацетата L-орнитина в качестве промежуточной соли.
Могут быть использованы другие соли помимо бензоата и ацетата. В некоторых вариантах реализа
ции промежуточная соль может представлять собой фармацевтически приемлемую соль L-орнитина. Например, промежуточная соль L-орнитина может представлять собой ацетат, аспартат, формиат, окса-лат, бикарбонат, карбонат, сульфат, нитрат, изоникотинат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, би-тартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, бензоат, глу-тамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) или фосфат. Свободная кислота промежуточного соединения предпочтительно представляет собой более слабую кислоту по сравнению с фенилуксусной кислотой. В некоторых вариантах реализации промежуточное соединение представляет собой соль L-орнитина с анионным компонентом, демонстрирующим значение рКа выше значения рКа фенилуксусной кислоты. В качестве примера для ацетата L-орнитина уксусная кислота и фенилуксусная кислота демонстрируют значения рКа, равные примерно 4,76 и 4,28 соответственно.
Схема 3
В некоторых вариантах реализации фенилацетат L-орнитина также может быть получен без образования промежуточной соли, такой как бензоат L-орнитина. Схема 4 иллюстрирует типичный способ получения фенилацетата L-орнитина без промежуточной соли. К раствору соли L-орнитина (например, показанной на схеме 4 соединением формулы I) может быть добавлен модификатор pH до осаждения соли из раствора, при этом указанная соль не представляет собой соль L-орнитина. В качестве примера меток-сид натрия (NaOMe) может быть добавлен к смеси гидрохлорида L-орнитина до осаждения хлорида натрия из раствора, в результате чего остается свободное основание L-орнитина. Осадок может быть выделен из раствора с использованием известных методик, таких как фильтрация, центрифугирование и т.п. Свободное основание L-орнитина (например, показанное на схеме 4 соединением формулы I-а) может быть смешано с фенилуксусной кислотой или ее солью (например, показанной на схеме 4 соединением формулы IV) с получением фенилацетата L-орнитина. Затем фенилацетат L-орнитина формулы V может быть выделен как описано выше.
Схема 4
о о
химически защищенное основание. Неограничивающие примеры модификаторов pH включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид бария, гидроксид аммония, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат бария, метоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, дибутиламин, триптамин, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид кальция, бутиллитий, этилмагнийбромид и их комбинации. Количество добавляемого модификатора pH также не является особенно ограниченным; однако молярное отношение L-орнитина к модификатору pH может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к модификатору pH может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к модификатору pH может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к модификатору pH составляет примерно 1:1. В некоторых вариантах реализации модификатор pH может быть добавлен для доведения значения pH до по меньшей мере примерно 8,0; по меньшей мере примерно 9,0; или по меньшей мере примерно 9,5.
В некоторых вариантах реализации другой способ получения фенилацетата L-орнитина включает осуществление реакции галогенидной соли L-орнитина с фенилацетатом серебра (схема 5). В качестве примера гидрохлорид L-орнитина может быть смешан с фенилацетатом серебра и растворителем. Затем может осаждаться AgCl и его возможно выделяют из раствора. Оставшаяся часть фенилацетата L-орнитина также может быть выделена с использованием известных способов. Данный процесс может быть завершен с использованием, в целом, тех же методик и условий, указанных выше. Относительное количество соли L-орнитина и фенилацетатной соли, которые смешивают, также не ограничено; однако молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 10:90 до 90:10. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 30:70 до 70:30. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к фенилацетату может находиться в диапазоне от примерно 40:60 до 60:40. В некоторых вариантах реализации молярное отношение L-орнитина к фенилацетату составляет примерно 1:1.
Затем фенилацетат L-орнитина может быть выделен из раствора с использованием известных методик. Например, путем выпаривания любого растворителя до кристаллизации фенилацетата L-орнитина или, в качестве альтернативы, путем добавления антирастворителя, смешиваемого с раствором фенил-ацетата L-орнитина, до осаждения фенилацетата L-орнитина из раствора. Другой возможный способ выделения фенилацетата L-орнитина заключается в регулировке температуры раствора (например, понижение температуры) до осаждения фенилацетата L-орнитина.
Схема 5
Композиции, полученные в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, могут быть преобразованы в различные формы (например, кристаллическую форму 2, аморфную и т.д.), также рассмотренные ниже. И композиция может быть изготовлена в форме для различных путей введения. В некоторых вариантах реализации композиции могут быть использованы для лечения или уменьшения гипераммониемии или печеночной энцефалопатии.
Композиции фенилацетата L-орнитина.
В настоящем документе также описаны композиции фенилацетата L-орнитина, которые могут быть получены способом, описанным в настоящем документе. Композиции, описанные в настоящей заявке, предпочтительно содержат маленькие количества неорганических солей, в частности солей щелочных металлов и/или галогенидных солей и, следовательно, особенно подходят для перорального и/или внутривенного введения пациентам с печеночной энцефалопатией. Между тем, данные композиции могут демонстрировать схожие характеристики стабильности по сравнению с другими солями (например, смеси гидрохлорида L-орнитина и фенилацетата натрия). В некоторых вариантах реализации композиции могут быть получены одним из способов, описанных в настоящей заявке. Например, любой из описанных способов с использованием бензоата L-орнитина в качестве промежуточного соединения может позволить получить композиции, описанные в настоящей заявке.
В некоторых вариантах реализации композиции могут содержать кристаллическую форму фенил-ацетата L-орнитина (например, формы I, II, III и/или V, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 20 мас.% кристаллической формы фенилацетата L-орнитина (предпочтительно по меньшей мере примерно 50 мас.% и более предпочтительно по меньшей мере примерно 80 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция
по существу состоит из кристаллической формы фенилацетата L-орнитина. В некоторых вариантах реализации композиция содержит смесь по меньшей мере двух (например, двух, трех или четырех форм)
форм I, II, III и V.
В некоторых вариантах реализации композиции содержат форму II. Например, композиции могут содержать по меньшей мере примерно 20%; по меньшей мере примерно 50%; по меньшей мере примерно 90%; по меньшей мере примерно 95%; или по меньшей мере примерно 99% формы II. Подобным образом, композиции также могут содержать, например, формы I, III или V. Композиции могут содержать по меньшей мере примерно 20%; по меньшей мере примерно 50%; по меньшей мере примерно 90%; по меньшей мере примерно 95%; или по меньшей мере примерно 99% форм I, II, III и/или V.
В объем настоящей заявки также входят аморфные формы фенилацетата L-орнитина. В данной области техники известны различные способы получения аморфных форм. Например, раствор фенилацета-та L-орнитина может быть высушен под вакуумом путем лиофилизации с получением аморфной композиции. См. заявку P.C.T. WO 2007/058634, опубликованную на английском языке и с указанием на США, включенную в настоящее описание посредством ссылки, для описания способов лиофилизации.
Предпочтительным является содержание в композиции маленьких количеств (если вообще есть) ионов или солей щелочных металлов и галогена, в частности натрия и хлорида. В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 100 ppm щелочных металлов (предпочтительно не более примерно 20 ppm и наиболее предпочтительно не более примерно 10 ppm). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 100 ppm натрия (предпочтительно не более примерно 20 ppm и наиболее предпочтительно не более примерно 10 ppm). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 0,1 мас.% галогенидов (предпочтительно не более примерно 0,01 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 0,1 мас.% хлорида (предпочтительно не более примерно 0,01 мас.%).
Пониженное содержание щелочных металлов и галогенидов приводит к получению композиции, подходящей для приготовления концентрированных изотонических растворов. Соответственно, данные композиции могут быть более легко введены внутривенно по сравнению, например, с введением смесей гидрохлорида L-орнитина и фенилацетата натрия. В некоторых вариантах реализации раствор фенилацетата L-орнитина от примерно 45 до примерно 55 мг/мл в воде (предпочтительно примерно 50 мг/мл) является изотоническим по отношению к жидкостям организма (например, указанный раствор обладает осмоляльностью в диапазоне от примерно 280 до примерно 330 мОсм/кг).
Композиции также могут содержать остаточные количества аниона из промежуточной соли, полученной в процессе получения композиции фенилацетата L-орнитина. Например, некоторые из способов, описанных в настоящем документе, позволяют получать композиции, содержащие бензойную кислоту или ее соль. В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 0,01 мас.% бензойной кислоты или ее соли (предпочтительно по меньшей мере примерно 0,05% мас.% и более предпочтительно примерно 0,1 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 3 мас.% бензойной кислоты или ее соли (предпочтительно не более примерно 1 мас.% и более предпочтительно не более примерно 0,5 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит соль или кислоту в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 3 мас.% (предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 1%), при этом указанная соль выбрана из ацетата, аспартата, формиата, окса-лата, бикарбоната, карбоната, сульфата, нитрата, изоникотината, салицилата, цитрата, тартрата, пантоте-ната, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкароната, сахара-та, формиата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, памоата (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоата)) или фосфата.
Подобным образом, композиция, полученная с использованием ацетатного промежуточного соединения, может содержать остаточные количества уксусной кислоты или ацетата. В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 0,01 мас.% уксусной кислоты или ацетата (предпочтительно по меньшей мере примерно 0,05% мас.% и более предпочтительно примерно 0,1 мас.%). В некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 3 мас.% уксусной кислоты или ацетата (предпочтительно не более примерно 1 мас.% и более предпочтительно не более примерно 0,5 мас.%).
Композиции также могут содержать маленькие количества серебра. В типичных способах, описанных в настоящем документе, используют, например, бензоат серебра, но указанные способы по-прежнему позволяют получать композиции с удивительно маленькими количествами серебра. Таким образом, в некоторых вариантах реализации композиция содержит не более примерно 600 ppm серебра (предпочтительно не более примерно 100 ppm и более предпочтительно не более примерно 65 ppm). В некоторых вариантах реализации композиция содержит по меньшей мере примерно 10 ppm серебра (в качестве альтернативы по меньшей мере примерно 20 или 25 ppm серебра).
Фармацевтические композиции.
Композиции фенилацетата L-орнитина, полученного способами, описанными выше, также могут быть изготовлены в форме для введения субъекту (например, человеку). Фенилацетат L-орнитина и, соответственно, композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены для введения
совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, фенилацетат L-орнитина может быть получен в качестве лекарственного средства совместно со стандартным фармацевтически приемлемым носителем (носителями) и/или наполнителем (наполнителями), что является рутинной процедурой в области фармации. Точная природа состава будет зависеть от нескольких факторов, включая желаемый путь введения. Как правило, фенилацетат L-орнитина изготавливают в форме для перорального, внутривенного, внутрижелудочного, подкожного, внутрисосудистого или интраперитоне-ального введения.
Фармацевтический носитель или разбавитель может представлять собой, например, воду или изотонический раствор, такой как 5% раствор декстрозы в воде или физиологический раствор. Твердые пе-роральные формы могут содержать наряду с активным соединением разбавители, например лактозу, глюкозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэти-ленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альги-новую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; вспенивающиеся смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или нанесения пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитолом, и/или сорбитолом.
Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с фенилацетатом L-орнитина фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль и при необходимости подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Лекарственное средство может, по существу, состоять из фенилацетата L-орнитина и фармацевтически приемлемого носителя. Следовательно, такое лекарственное средство, по существу, не содержит других аминокислот помимо L-орнитина и фенилацетата. Кроме того, такое лекарственное средство содержит незначительные количества других солей в дополнение к фенилацетату L-орнитина.
Составы для перорального введения, в целом, могут содержать дозы фенилацетата L-орнитина в диапазоне от примерно 500 мг до примерно 100 г. Соответственно, в некоторых вариантах реализации состав для перорального введения содержит композиции фенилацетата L-орнитина, описанные в настоящем документе, в диапазоне от примерно 500 мг до примерно 50 г. В некоторых вариантах реализации состав для перорального введения, по существу, не содержит солей щелочных металлов и галогени-дов (например, содержит не более чем следовые количества солей щелочных металлов и галогенидов).
Составы для внутривенного введения также, в целом, могут содержать дозы фенилацетата L-орнитина в диапазоне от примерно 500 мг до примерно 100 г (предпочтительно от примерно 1 г до примерно 50 г). В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения, по существу, не содержит солей щелочных металлов и галогенидов (например, содержит не более чем следовые количества солей щелочных металлов и галогенидов). В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения имеет концентрацию фенилацетата L-орнитина от примерно 5 до примерно 300 мг/мл (предпочтительно от примерно 25 до примерно 200 мг/мл и более предпочтительно от примерно 40 до примерно 60 мг/мл).
Композиция или лекарственное средство, содержащее указанную композицию, могут быть помещены в герметичную упаковку. Указанная герметичная упаковка может уменьшать или препятствовать контакту влаги и/или окружающего воздуха с композицией или лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации упаковка включает герметичное уплотнение. В некоторых вариантах реализации упаковку герметизируют под вакуумом или герметизируют внутри упаковки инертным газом (например, аргоном). Соответственно, упаковка может ингибировать или уменьшать скорость распада композиции или лекарственного средства, хранимого внутри упаковки. В данной области техники известны различные типы герметичной упаковки. Например, в патенте США №5560490, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, описана типичная герметичная упаковка для лекарственных средств.
Кристаллические формы фенилацетата L-орнитина.
В настоящем документе также описаны кристаллические формы фенилацетата L-орнитина и, в частности, кристаллическая форма I, II, III и V. В некоторых вариантах реализации фенилацетат L-орнитина может быть получен с использованием способов, описанных выше, а затем кристаллизован с использованием любого из способов, описанных в настоящем документе.
Примеры и экспериментальные методы
В следующих примерах, которые никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения,
более подробно описаны дополнительные варианты реализации.
Пример 1. Мелкосерийный способ получения фенилацетата L-орнитина.
Примерно 8,4 г (0,049 моль) гидрохлорида L-орнитина растворяли в 42 мл H2O и отдельно примерно 11,4 г бензоата серебра растворяли в 57 мл ДМСО. Затем раствор бензоата серебра добавляли к раствору гидрохлорида L-орнитина. Объединение указанных двух смесей приводило к немедленному экзотермическому осаждению твердого вещества кремово-белого цвета (AgCl). Указанное твердое вещество удаляли путем вакуумной фильтрации и сохраняли фильтрат (бензоат L-орнитина в растворе). К фильтрату добавляли 200 мл IPA и смесь охлаждали до 4°C. Через примерно 3 ч происходило осаждение кристаллического твердого вещества (бензоат L-орнитина), которое выделяли путем вакуумной фильтрации. Выход: 60%.
7,6 г (0,03 моль) бензоата L-орнитина растворяли в 38 мл H2O и примерно 4,4 г фенилацетата натрия растворяли в 22 мл H2O. Затем раствор фенилацетата натрия добавляли к раствору бензоата L-орнитина и оставляли перемешиваться в течение примерно 10 мин. Добавляли примерно 240 мл EPA IPA (IPA:H2O 8:2) и раствор перемешивали в течение 30 мин перед охлаждением до 4°C. Через примерно 3 ч при 4°C происходило осаждение кристаллического твердого вещества (фенилацетат L-орнитина). Осадок выделяли путем вакуумной фильтрации и промывали 48-144 мл IPA. Выход: 57%.
Пример 2. Крупносерийный способ получения фенилацетата L-орнитина.
Две отдельные партии фенилацетата L-орнитина получали следующим образом.
Примерно 75 кг моногидрохлорида L-орнитина растворяли в 227 кг воды. К полученному раствору добавляли 102 кг бензоата серебра, растворенного в 266 кг ДМСО, при комнатной температуре в течение 2 ч. Вначале наблюдали сильный экзотермический эффект и происходило осаждение хлорида серебра. Затем резервуар, содержащий раствор, промывали 14 кг ДМСО, который добавляли к реакционной массе. Для удаления образовавшегося хлорида серебра реакционную массу фильтровали через линзовый фильтр, полученный с помощью 10 кг целита, и 1 мм фильтр GAF. После фильтрации фильтр промывали дополнительными 75 кг воды. После фильтрации реакционную массу помещали в другой реактор для предотвращения загрязнения остаточным хлоридом серебра. Затем реакционную массу нагревали при 35±2°C и добавляли 80 кг фенилацетата натрия. На этой стадии реакционную массу перемешивали при 35±2°C в течение по меньшей мере 30 мин.
Для осаждения конечного продукта к реакционной массе добавляли 353 кг IPA. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°C в течение 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, а затем продукт выделяли в центрифуге.
Получали примерно 86 кг конечного влажного продукта. Затем указанный продукт сушили при 40±5°C в течение примерно 6,5-8 ч с получением примерно 75 кг фенилацетата L-орнитина. Выход: 63,25%. В табл. 5 суммированы измерения, относящиеся к конечному продукту.
Пример 3. Приготовление раствора фенилацетата натрия In Situ.
Фенилуксусную кислоту (РАА) растворяли в растворе изопропанола. К указанному раствору добавляли примерно 1 молярный эквивалент гидроксида натрия и перемешивали. Полученный раствор по каплям добавляли к раствору, содержащему примерно 1 молярный эквивалент бензоата L-орнитина. Фенилацетат L-орнитина осаждали из данного раствора с использованием, в целом, тех же процедур, описанных в примере 2. Выход: 53,5%. Затем белый порошок характеризовали и результаты суммированы в табл. 6 под заголовком "Исследование А".
Пример 4. Соотношения растворителей вода/IPA для выделения фенилацетата L-орнитина. Выполняли несколько исследований для рассмотрения влияния композиции растворителей на выход и чистоту продукта. Исследования выполняли с использованием протокола, схожего с примерами 2 и 3, и они более подробно описаны в табл. 6. Исследования А, В и D включают различные соотношения вода/IPA и показывают, что выход может быть увеличен путем увеличения относительного количества IPA. В исследовании D кристаллизовали продукт после перемешивания IPA, тогда как исследования А и В включают охлаждение раствора с получением продукта. Кроме того, исследование F показывает, что умень
шение объема реакционной массы также может облегчить осаждение конечного продукта.
Исследования С, Е и G включают этап дистилляции для удаления воды из реакционной массы перед добавлением IPA. Выход для исследований С, Е и G составлял 70,0, 51,2 и 68,0% соответственно. Таблица 6. Экспериментальные результаты для соотношения вода/IPA
Описание исследования
Соотношение вода/ГРА
Условия осаждения
Выход (%)
Описание продукта
ИССЛЕДОВАНИЕ
соотношение растворителей для осаждения конечного продукта, схожее с Примерами 2, 3
41:59
во время охлаждения до0°С
53,5%
белый порошок
ИССЛЕДОВАНИЕ
46:54
50,5%
белый порошок
ИССЛЕДОВАНИЕ
дистилляция, вводимая до добавления ГРА
Неизвестно
во время дистилляции
70,0%
почти белый порошок
ИССЛЕДОВАНИЕ
повышенное соотношение ГРА для увеличения выхода
30:70
во время добавления ГРА
61,2%
белый порошок
ИССЛЕДОВАНИЕ
дистилляция, вводимая до добавления ГРА, для
концентрирования массы
Неизвестно
во время добавления ГРА
51,2%
белый порошок
ИССЛЕДОВАНИЕ
уменьшенный объем вода/ГРА для облегчения осаждения продукта
46:54
во время добавления ГРА
51,5%
белый порошок
ИССЛЕДОВАНИЕ
уменьшенное соотношение воды и вводимая
дистилляция после фильтрации
35:65
во время добавления РАА
68,0%
белый порошок
Пример 5. Уменьшение содержания серебра в фенилацетате L-орнитина.
Партия 2 из примера 2 демонстрировала более высокие количества серебра (157 ppm) и, следовательно, тестировали методики, направленные на уменьшение содержания серебра. Выполняли девять исследований; каждое исследование, в целом, включало растворение примерно 20 г фенилацетата L-орнитина из партии 2 в 1,9 частях воды, а затем последующее добавление 10,8 частей IPA. Кристаллическую форму выделяли при 0°C путем фильтрации.
Для четырех исследований к водному раствору добавляли 8,0 или 80 мг поглотителей тяжелых металлов SMOPEX 102 или SMOPEX 112 и перемешивали в течение 2 ч. Указанные поглотители не уменьшали содержание серебра ниже 126 ppm. В другом исследовании фенилацетат L-орнитина выделялся в растворе IPA, а не кристаллизовался; однако данное исследование также не приводило к уменьшению содержания серебра ниже 144 ppm.
Последние три исследования включали добавление разбавленной HCl к раствору с осаждением остаточного количества серебра в виде AgCl. Затем осадок удаляли путем фильтрации. Три исследования включали добавление: (1) 1,0 г 0,33% HCl при 20°C; (2) 1,0 г 0,33% HCl при 30°C; и (3) 0,1 г 3,3% HCl при 20°C. В данных трех исследованиях содержание серебра уменьшалось до 30, 42 и 33 ppm соответственно, и в каждом исследовании получали выход фенилацетата L-орнитина более 90%. Соответственно, добавление HCl эффективно уменьшало количество остаточного серебра.
Пример 6. Способ получения фенилацетата L-орнитина из свободного основания L-орнитина путем использования основания, алкоксида щелочного металла. В качестве общей методики гидрохлорид L-орнитина суспендировали в растворителе. Затем нагревали реакционную массу и добавляли основание, метоксид натрия. Образовывался NaCl и его удаляли из системы путем фильтрации. Охлаждали реакционную массу и к реакционной массе добавляли молярный эквивалент фенилуксусной кислоты с образованием фенилацетата L-орнитина. Выделяли, промывали и сушили конечный продукт. Резюме исследований для данного способа приведено в табл. 7.
Было обнаружено, что полученный фенилацетат L-орнитина демонстрирует высокие количества хлорида (по меньшей мере примерно 1 мас.%) и, предположительно, содержит схожие количества натрия. Выходы составляли примерно 50% для исследований 2, 4 и 5.
Пример 7. Способ получения фенилацетата L-орнитина без промежуточной соли.
Выполняли дополнительные исследования с использованием, в целом, такой же методики, что и в примере 6. Результаты представлены в табл. 8.
Пример 8. Способ получения фенилацетата L-орнитина из свободного основания L-орнитина путем использования карбонатного основания.
1 часть гидрохлорида L-орнитина по молю суспендировали в примерно 10,6 частях этанола. Затем реакционную массу (суспензию) нагревали до примерно 50°C и добавляли примерно 1 часть карбоната кальция. Реакционную массу перемешивали в течение примерно 2 ч. Свободное основание L-орнитина выделяли путем фильтрации с получением порошка, тогда как CaCl2 оставался в растворе. Отфильтрованный порошок растворяли в воде и фильтровали с удалением непрореагировавшего карбоната кальция. Примерно 1 часть фенилуксусной кислоты по молю в изопропаноле смешивали с водным раствором L-орнитина. Конечный продукт осаждался из раствора и его выделяли, промывали и сушили. Выход:
44,5%.
Пример 9. Способ получения фенилацетата L-орнитина из свободного основания L-орнитина путем использования неорганического основания.
1 часть гидрохлорида L-орнитина по молю суспендировали в примерно 10,6 частях этанола. Затем реакционную массу (суспензию) нагревали до примерно 50°C и добавляли примерно 0,5 части гидрокси-да кальция по молю. Реакционную массу перемешивали в течение примерно 1,5 ч. Свободное основание L-орнитина выделяли путем фильтрации и промывали этанолом. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в воде и к водному раствору L-орнитина по каплям добавляли фенилуксусную кислоту (1,0 эквивалент) в изопропаноле при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 мин добавляли IPA с осаждением конечного продукта. Конечный продукт выделяли, промывали и сушили. Выход: 43,95%. В качестве альтернативы, свободное основание L-орнитина также получали в водном растворе. 1 часть гидрохлорида L-орнитина по молю растворяли в примерно 4,1 частях воды. Затем к раствору добавляли примерно 0,5 части гидроксида кальция по молю и перемешивали в течение примерно 30 мин. После этого свободное основание L-орнитина не выделяли путем фильтрации. Затем примерно 1 часть фенилуксусной кислоты в изопропаноле смешивали с водным раствором L-орнитина. Конечный продукт, осажденный из раствора, выделяли, промывали и сушили. Выход: > 100%.
Пример 10. Способ получения фенилацетата L-орнитина из свободного основания L-орнитина путем использования гидроксида бария.
К 1,0 эквиваленту гидрохлорида L-орнитина в водном растворе добавляли 2,7 молярных эквивалента гидроксида бария. Затем реакционную массу нагревали в колбе с обратным холодильником в течение
2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли серную кислоту (6Н) для под-кисления полученной реакционной массы до достижения pH, равного примерно 1,5. Полученный нерастворимый сульфат бария отфильтровывали путем использования 0,2 мкм фильтра. Затем фильтрат концентрировали путем дистилляции и нейтрализовали до pH 7-7,5 путем добавления раствора гидроксида бария. Полученную соль сульфата бария снова удаляли. Наконец, к полученному раствору при 35°C добавляли раствор фенилуксусной кислоты (1,13 эквивалента) с гидроксидом натрия в IPA при 35°C. Добавляли IPA и реакционную смесь охлаждали до 0°C для осаждения конечного продукта. Конечный продукт выделяли путем фильтрации, промывали смесью воды и IPA, и сушили. Выход: 37,2%.
Пример 11. Способ получения фенилацетата L-орнитина через ацетатное промежуточное соединение.
25 мг гидрохлорида L-орнитина растворяли в 5 объемах H2O, а затем добавляли избыток уксусной кислоты (примерно 5 объемов) с получением суспензии. Суспензию подвергали циклическому воздействию температуры от 25 до 40°C каждые 4 ч в течение примерно 3 дней. Добавляли 1 эквивалент фенилуксусной кислоты (по отношению к L-орнитину) и перемешивали в течение примерно 4-6 ч (возможно нагревание). В качестве антирастворителя использовали IPA, добавляли достаточное количество для получения соотношения 70:30 (IPA:H2O). Выделяли продукт путем вакуумной фильтрации и сушили в течение примерно 4-8 ч при 80°C с удалением остаточной уксусной кислоты.
Пример 12. Способ получения фенилацетата L-орнитина из галогенидной соли L-орнитина и фе-нилацетатной соли.
Моногидрохлорид L-орнитина растворяли в воде в концентрации 300-350 г/кг (~3 объема воды). К полученному раствору добавляли 1 молярный эквивалент фенилацетата серебра в 2,5 объемах ДМСО (0,4 г/г) при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем резервуар, содержащий раствор, промывали ДМСО, который добавляли к реакционной массе. Полученный хлорид серебра можно было фильтровать через линзовый фильтр, полученный с помощью целита, и фильтр GAF. После фильтрации фильтр промывали дополнительным объемом воды.
Для осаждения конечного продукта IPA добавляли к реакционной массе до конечного диапазона концентрации 65-95% IPA. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°C в течение 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, а затем продукт выделяли в центрифуге.
Выделенный влажный продукт повторно растворяли в водном разбавленном растворе HCl (0,33%), представляющим собой 1-3,5 мольных эквивалента HCl. Реакционную массу фильтровали через линзовый фильтр, полученный с помощью целита, и фильтр GAF, с удалением полученного хлорида серебра. После фильтрации фильтр промывали дополнительным объемом воды.
Для осаждения конечного продукта IPA снова добавляли к реакционной массе до конечного диапазона концентрации 60-80% IPA. Затем реакционную массу охлаждали до 0±3°C в течение 6 ч, перемешивали в течение 1 ч, а затем продукт выделяли в центрифуге. Затем сушили конечный продукт при 40±5°C в течение примерно 6,5-8 ч с получением кристаллического фенилацетата L-орнитина.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий
получение раствора фенилацетатной соли путем смешивания фенилуксусной кислоты и основания в первом растворителе;
смешивание бензоата L-орнитина с раствором фенилацетатной соли; и выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата L-орнитина, при этом получение бензоата L-орнитина включает смешивание соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточного раствора.
3. Способ по п.2, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного промежуточного раствора перед смешиванием с фенилацетатной солью, при этом указанная удаляемая соль не представляет собой соль L-орнитина.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная удаляемая соль содержит анион, полученный, по меньшей мере, частично из соли L-орнитина, и катион, полученный, по меньшей мере, частично из бензоатной соли.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина, а указанный анион представляет собой хлорид.
6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.
7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что удаляют по меньшей мере примерно 90 мас.% указанной удаляемой соли.
8. Способ по п.1, дополнительно включающий получение бензоата L-орнитина, при этом получение бензоата L-орнитина включает
смешивание соли L-орнитина, бензоатной соли и второго растворителя с получением промежуточ
ного раствора; и
выделение бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.
9. Способ по п.8, дополнительно включающий удаление по меньшей мере части соли из указанного
промежуточного раствора перед выделением бензоата L-орнитина, при этом указанная удаляемая соль не
представляет собой соль L-орнитина.
10. Способ по п.9, дополнительно включающий добавление соляной кислоты перед указанным удалением по меньшей мере части соли.
11. Способ по любому из пп.8-10, отличающийся тем, что выделение бензоата L-орнитина включает кристаллизацию бензоата L-орнитина из указанного промежуточного раствора.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида щелочного металла и алкоксида щелочного металла.
13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.
14. Способ по любому из пп.2-11, отличающийся тем, что бензоатная соль представляет собой бен-зоат серебра.
15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что фенилацетатная соль представляет собой соль щелочного металла.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соль щелочного металла представляет собой фенилаце-тат натрия.
17. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.1-16, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере примерно 0,10 мас.% бензоатной соли.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 5 мас.% бензоатной соли.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 3 мас.% бензоатной соли.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 1 мас.% бензоатной соли.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-20, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере 10 ppm серебра.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-23, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ppm серебра.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm серебра.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ppm серебра.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-26, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm натрия.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ppm натрия.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.17-28, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.
31. Способ получения фенилацетатной соли L-орнитина, включающий
смешивание соли L-орнитина, фенилацетата серебра и растворителя с получением раствора; добавление соляной кислоты к раствору; и
выделение продукта, содержащего фенилацетат L-орнитина, из указанного раствора.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой галогенидную
соль.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль L-орнитина представляет собой гидрохлорид L-орнитина.
34. Способ по п.32, отличающийся тем, что соль L-орнитина выбрана из гидрофторида L-орнитина, гидробромида L-орнитина или гидройодида L-орнитина.
35. Фармацевтическая композиция для лечения гипераммониемии, содержащая фенилацетатную соль L-орнитина, полученную в соответствии со способом по любому из пп.31-34, и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, при этом указанная композиция содержит по меньшей мере 10
33.
ppm серебра.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
36. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 20 ppm серебра.
37. Фармацевтическая композиция по п.35, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит по меньшей мере 25 ppm серебра.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-37, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 600 ppm серебра.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm серебра.
40. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 65 ppm серебра.
41. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-40, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 100 ppm натрия.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 20 ppm натрия.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-42, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,1 мас.% хлорида.
44. Фармацевтическая композиция по любому из пп.35-43, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит не более 0,01 мас.% хлорида.
028395
- 1 -
028395
- 1 -
028395
- 1 -
028395
- 1 -
028395
- 1 -
028395
- 1 -
028395
- 4 -