|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Применение комбинации, включающей метформин и природное фенольное соединение, или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, для лечения сахарного диабета, осложненного лактатным ацидозом. 2. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она содержит природное фенольное соединение или смесь таких соединений в количестве не менее 2%. 3. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные. 4. Фармацевтический набор для применения по любому из пп.1-3, содержащий комбинацию, включающую метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты. 5. Фармацевтический набор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные. 6. Способ комплексной терапии сахарного диабета для применения по п.1, включающий назначение пациенту комбинации, содержащей метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что комбинация представляет собой фармацевтический набор. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что фармацевтический набор назначают пациенту при появлении у него признаков лактатного ацидоза и применяют по 1 или 2 набора на прием 2-3 раза в день во время или после еды. 9. Применение природных фенольных соединений или их смеси, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, в сочетании с метформином в комплексной терапии сахарного диабета в качестве средства, подавляющего развитие лактатного ацидоза.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Применение комбинации, включающей метформин и природное фенольное соединение, или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, для лечения сахарного диабета, осложненного лактатным ацидозом. 2. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она содержит природное фенольное соединение или смесь таких соединений в количестве не менее 2%. 3. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные. 4. Фармацевтический набор для применения по любому из пп.1-3, содержащий комбинацию, включающую метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты. 5. Фармацевтический набор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные. 6. Способ комплексной терапии сахарного диабета для применения по п.1, включающий назначение пациенту комбинации, содержащей метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что комбинация представляет собой фармацевтический набор. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что фармацевтический набор назначают пациенту при появлении у него признаков лактатного ацидоза и применяют по 1 или 2 набора на прием 2-3 раза в день во время или после еды. 9. Применение природных фенольных соединений или их смеси, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, в сочетании с метформином в комплексной терапии сахарного диабета в качестве средства, подавляющего развитие лактатного ацидоза.
Евразийское 028394 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201301308
(22) Дата подачи заявки 2012.04.05
(51) Int. Cl.
A61K31/05 (2006.01) A61K31/12 (2006.01)
A61K 31/155 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/352 (2006.01) A61K 31/353 (2006.01)
A61K31/37 (2006.01) A61K31/375 (2006.01) A61K31/44 (2006.01) A61K36/74 (2006.01)
A61K 45/06 (2006.01)
A61P3/10 (2006.01)
(54) КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
(31) 2011122374
(32) 2011.06.02
(33) RU
(43) 2014.03.31
(86) PCT/RU2012/000254
(87) WO 2012/166008 2012.12.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЛЕШКОВ СЕРГЕЙ ЮРЬЕВИЧ; ВИХРИЕВА НИНА СЕРГЕЕВНА
(RU)
(72) Изобретатель:
Лешков Сергей Юрьевич, Вихриева Нина Сергеевна, Кречетов Сергей Петрович (RU)
(74) Представитель:
Цетович Н.Л. (RU)
(56) US-A1-2009175973 WO-A1-2010134085 WO-A1-2005027661 US-A1-2006159773 JP-A-2007197427 CN-A-101176786 RU-C1-2378003
(57) Предложена комбинация для лечения сахарного диабета, которая может быть выполнена в виде фармацевтической композиции или фармацевтического набора. Комбинация содержит сахароснижающие средства и природные фенольные соединения, способные к разобщению окислительного фосфорилирования. Такая комбинация позволяет снизить возможность появления побочных эффектов от применения сахароснижающих препаратов и, в частности, риск развития лактатного ацидоза.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается, прежде всего, средств для лечения сахарного диабета.
Описание уровня техники
Сахарный диабет продолжает оставаться значительной проблемой для национальных служб здравоохранения практически во всех стран мира. За последние 30-40 лет отмечается значительный подъем распространенности и заболеваемости сахарным диабетом во всем мире и особенно в промышленно-развитых странах, где 6-10% населения страдают диабетом и его распространенность имеет четкую тенденцию к увеличению, в первую очередь, в возрастных группах старше 40 лет.
Как известно, основными задачами, которые требуется решить при лечении диабета, являются ослабление симптомов диабета, улучшение качества жизни и предупреждение как острых (гиперосмотическая кома и кетоацидоз), так и хронических осложнений, например диабетической невропатии, диабетической нефропатии и преждевременного атеросклероза. (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med., 329, 977-986 (1993)).
Хроническая гипергликемия является не только главным проявлением диабета, составляющим основу для постановки диагноза, но и представляет собой важнейший патогенетический фактор развития практически всех осложнений: микро- и макроангиопатий, невропатии, нефропатии и др.
Длительная гипергликемия приводит к повышенной стимуляции бета-клеток поджелудочной железы, что ведет к истощению их функциональных возможностей, способствуя, тем самым, прогрессирова-нию заболевания.
Целью лечения сахарного диабета является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т.е. достижения таких показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток. Лечение сахарного диабета начинают с назначения диеты и дозированной физической нагрузки, но для достижения нормальных показателей состояния углеводного обмена при этом требуются значительные усилия со стороны больного. Как правило, больные сахарным диабетом лишь в незначительной степени способны проявить такие усилия. Поэтому основное место в лечении сахарного диабета отводится медикаментозной терапии.
При этом медикаментозная сахароснижающая терапия не только уменьшает показатели гликемии и тем самым устраняет клинические проявления болезни, обусловленные гипергликемией. Она также разрывает "порочный круг", образованный увеличивающейся инсулиновой недостаточностью вследствие истощения синтезирующих инсулин клеток и усиливающейся гипергликемией при растущей инсулино-вой недостаточности. Описанное положительное действие сахароснижающих средств при инсулиновой недостаточности в большей степени относится к диабету 2 типа и к начальным стадиям диабета 1 типа.
В настоящее время для лечения диабета 2 типа используются пероральные сахароснижающие препараты следующих групп:
снижающие усвоение углеводов и всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте (ингибиторы альфа-глюкозидазы, гуарем, акарбоза, меглитол и др.);
увеличивающие продукцию инсулина поджелудочной железой (производные сульфонилмочевины, глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид);
стимулирующие секрецию инсулина по постпрандиальному типу (глиниды, инкретинмиметики, ингибиторы дпп-4, аналоги амилина и глюкагоноподобного пептида 1);
стимулирующие поглощение глюкозы клетками и тормозящие её выход из клеток (бигуаниды, в настоящее время - метформин);
препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину или сенситайзеры тиазолидиндионы (глитазоны) - пиоглитазон, росиглитазон;
инсулин.
Ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза) снижают абсорбцию глюкозы в кишечнике и обычно эффективны на ранних этапах заболевания. Побочные эффекты применения связаны с проявлениями метеоризма и диареи. У большей части пациентов возникает необходимость отмены препарата в течение 3 лет от начала лечения.
Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Наиболее употребимыми в настоящее время являются гликлазид, глибенкламид, глипизид, глик-видон. Однако лечение производными сульфонилмочевины противопоказано при сахарном диабете 1 типа или вторичном (панкреатическом) сахарном диабете, беременности и лактации, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях, травмах, аллергии на препараты сульфонилмочевины или сходные с ними препараты в анамнезе, наличии риска тяжелых гипогликемии.
Глиниды (меглитиниды) отличаются быстрым началом и короткой продолжительностью действия, что позволяет, с одной стороны, эффективно контролировать постпрандиальную гипергликемию, с другой стороны не увеличивает риск возникновения гипогликемии.
Препаратами, предназначенными специально для влияния на уровень постпрандиальной глюкозы, являются инкретинмиметики, ингибиторы ДПП-4, аналоги амилина и глюкагоноподобного пептида 1.
Эти препараты восполняют имеющуюся недостаточность в секреции гормонов поджелудочной железы и пищеварительного тракта, оказывая влияние на секрецию инсулина и глюкагона, чувство насыщения и опорожнение желудка. Они характеризуются высоким быстродействием и непродолжительным сахарос-нижающим эффектом, поэтому их применение не сопровождается какими-либо заметными нежелательными явлениями, обусловленными влиянием на обмен глюкозы. Быстрое и непродолжительное действие ограничивает использование указанных препаратов только в качестве постпрандиальных сахаросни-жающих средств.
Группа таблетированных сахароснижающих препаратов бигуанидов в настоящее время представлена, главным образом, метформином. Бигуаниды не усиливают секрецию инсулина. Их сахароснижающее действие проявляется лишь в том случае, если в крови имеется достаточное количество инсулина. Бигуа-ниды усиливают его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность. Бигуаниды повышают захват глюкозы мышцами и жировой тканью. Они снижают продукцию глюкозы печенью, всасывание глюкозы в кишечнике, усиливают ее утилизацию, снижают аппетит. Их назначение противопоказано при нарушениях функции почек, гипоксических состояниях любой этиологии (сердечнососудистая недостаточность, заболевания легких, анемия, инфекционные заболевания), острых осложнениях сахарного диабета, злоупотреблении алкоголем, лактатацидозе в анамнезе. Среди побочных эффектов метформина следует отметить диспепсические явления при применении высоких доз препарата. Как отражение способности препарата усиливать анаэробный гликолиз и угнетать глюконеогенез в печени, известны случаи развития лактацидоза.
Применение сахароснижаюших сульфаниламидных препаратов и бигуанидов вызывает побочные действия в виде желудочно-кишечных расстройств, кожных аллергических реакций, гипогликемических состояний вследствие близости терапевтической и токсической доз этих препаратов.
Тиазолидиондионы влияют на гликемический контроль, снижая инсулинорезистентность периферических тканей и особенно жировой ткани, а также сокращает продукцию глюкозы печенью. Препараты этой группы не вызывают развития гипогликемии, однако могут способствовать прибавке веса. Эти препараты противопоказаны пациентам с явлениями сердечной недостаточности и проявлениями препроли-феративной и пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.
При неэффективности сахароснижающей монотерапии требуемый эффект достигается иногда путем комбинирования сахароснижающих препаратов. Возможны следующие комбинации пероральных сахароснижающих препаратов: препараты сульфонилмочевины и тиазолидиндионы, метформин и мег-литиниды, метформин и тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины и ингибиторы a-глюкозидазы. Если контроль гликемии не достигается комбинацией пероральных сахароснижающих препаратов, то назначается комбинированная терапия бигуанидами и инсулином или монотерапия инсулином.
Сульфонилмочевинные препараты и метформин влияют на компенсацию углеводного обмена, но механизмы их сахароснижающего действия различны. Именно эти аспекты позволяют использовать их в качестве комбинированной терапии.
Пероральный сахароснижающий препарат комбинированного действия - Глибомет состоит из 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Содержащийся в препарате глибенкламид стимулирует секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, а метформин снижает инсулиновую резистентность преимущественно в печени, что сопровождается ингибированием глюконеогенеза, уменьшением скорости образования глюкозы в печени и ее поступлением в центральное кровообращение. Использование комбинации препаратов повышает сахароснижающий эффект, но сохраняет угрозу лактацидоза, сопровождающий применение метформина.
Известна комбинация для лечения нарушений метаболизма, прежде всего диабета и заболеваний, связанных с диабетом, включающая натеглинид и антидиабетический глитазон в фармацевтически приемлемом носителе. Глитазон представляет собой пиоглитазон, розиглитазон или троглитазон. (RU №2280447, 15.09.2000 г.).
Комбинация может быть выполнена в виде объединенного препарата или фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать в качестве третьего антидиабетического агента -метформин в фармацевтическом носителе. Совместное применение натеглинида с другим антидиабетическим агентом обеспечивает синергическое терапевтическое действие в отношении диабета типа 2, а также увеличение продолжительности действия лекарственного средства, в результате чего откладывается на более поздний срок возможное применение инсулина. Недостатком описанных комбинаций является использование в них глитазонов и метформина, способствующих развитию лактацидоза.
Известно лекарственное средство для лечения сахарного диабета, содержащее комбинацию экзена-тида и даларгина в эффективных количествах. (RU 2413528 18.01.2007 г.). Данная комбинация представляет собой объединенный препарат и обеспечивает эффективное лечение сахарного диабета за счет потенцирования гипогликемического и гипохолестеринемического действия экзенатида. Недостатком предлагаемой комбинации является предпочтительное использование инъекционного способа введения.
Известны лекарственное средство для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета типа 2, содержащее комбинацию метформина и глибенкламида в эффективных дозах, а также способ лечения ин
сулиннезависимого диабета или гипергликемии, при этом входящий в состав комбинации для орального введения глибенкламид имеет площадь поверхности порошка частиц от 1,7 до 2,2 м2/г. (RU №2286788 12.07.1999 г.).
Изобретение обеспечивает биодоступность глибенкламида в составе комбинированных с метфор-мином лекарственных форм, сопоставимую с биодоступностью моносоставов глибенкламида. Однако использование в предлагаемом лекарственном средстве метформина приводит к необходимости учета повышенной вероятности развития лактацидоза при его использовании.
Таким образом, используемые в настоящее время сахароснижающие лекарственные средства для перорального применения решают задачу уменьшения содержания сахара в крови по разным механизмам и поэтому эффективны только при определенных условиях. Нечеткое проявление симптомов основного и сопутствующих заболеваний, определяющих наличие противопоказаний у некоторых подгрупп пациентов, приводят к нежелательным побочным эффектам. Одним из наиболее значимых противопоказаний является предрасположенность к лактатному ацидозу.
Уменьшение содержания глюкозы в крови при употреблении подавляющего большинства используемых с этой целью препаратов (производные сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиазолидин-дионы, инсулин) и практически всех известных комбинаций их характеризуется выраженным накоплением глюкозы в клетках тканей организма. Избыток глюкозы, возникающий внутри клеток, приводит к повышенному образованию продуктов гликолиза, дальнейшее превращения которых при недостаточной интенсивности их использования в окислительном энергетическом метаболизме, и приводят к ряду нежелательных побочных эффектов, наиболее опасным из которых является лактатный ацидоз.
Избыточное накопление в организме молочной кислоты и последующий лактатный ацидоз наиболее явно наблюдаются в качестве побочного эффекта при применении бигуанидов.Этот же метаболический сдвиг лежит в основе ограничения на применение сахароснижающих средств (производные суль-фанилмочевины, тиазолидинды, глиниды) при наличии у пациента признаков лактацидоза и кетоацидоза. Кроме того, высокий уровень продуктов гликолиза ведет к активации синтеза жирных кислот, лежащей в основе увеличения веса, наблюдаемого при использовании ряда сахароснижающих препаратов (производные сульфанилмочевины, тиазолидинды, глиниды).
Как уже отмечалось, описанный недостаток сахароснижающих средств не устраняется и при использовании их в комбинации друг с другом.
Таким образом, весьма актуальной является разработка противодиабетических препаратов, применение которых будет сопровождаться меньшим накоплением в клетках продуктов гликолиза. Это позволит снизить вероятностью развития нежелательных побочных эффектов.
Как известно, метаболизм образующейся при гликолизе пировиноградной кислоты связан с её окислением в цикле Кребса с образованием восстановленных кофакторов дополнительно к синтезированным в ходе гликолиза. Основное потребление указанных факторов происходит при синтезе АТФ в цепи окислительного фосфорилирования в митохондриях. В условиях повышенного образования пиро-виноградной кислоты естественное потребление АТФ оказывается недостаточным для эффективного оттока восстановленных кофакторов. Это и приводит к образованию из пировиноградной кислоты избыточных количеств молочной кислоты в клетках с повышенным содержанием глюкозы. Для увеличения расхода восстановленных кофакторов других продуктов гликолиза на практике при лечении диабета используют более высокие уровни физических нагрузок для создания повышенного фонового потребления АТФ в зависимых от энергии процессах.
В то же время задача повышения расхода восстановленных кофакторов могла бы быть решена использованием в составе пртиводиабетических средств компонентов, обеспечивающих повышение расхода восстановленных кофакторов во внутриклеточных процессах.
В этой связи авторы обратили внимание на ряд веществ, способных к разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях, которое приводит к повышенному использованию восстановленных кофакторов для восстановления кислорода до воды в цепи митохондриальных цитохромов без образования АТФ, т.е. вхолостую.
Последующие исследования авторов показали, что для подавления развития ацидоза, связанного с накоплением продуктов гликолиза при лечении сахароснижающими препаратами, могут быть с успехом использованы природные фенольные соединения, способные к разобщению окислительного фосфорили-рования в митохондриях.
Существуют предложения по использованию способных к разобщению окислительного фосфори-лирования природных фенольных соединений и содержащих их продуктов для усиления термогенеза в жировой ткани с целью лечения нарушений липидного обмена (US 20100215782). Однако авторам неизвестно использование природных фенольных соединений для разобщения окислительного фосфорилиро-вания с целью подавления развития ацидоза, связанного с накоплением продуктов гликолиза при лечении сахароснижающими препаратами.
Кроме того, как показали исследования авторов, дополнительное введение в организм аскорбиновой кислоты вместе с природными фенольными соединениями усиливает вышеуказанный эффект за счет поддержания последних в фенольной форме. Это дает возможность получить устойчивый эффект разоб
щения из-за способности восстановленных кофакторов НАДН (НАДФН) напрямую или с участием аскорбиновой кислоты и её производных восстанавливать природные фенольные соединения.
Таким образом, формирование в клетках организма описанных окислительно-восстановительных циклов с участием природных полифенольных соединений создает дополнительный путь расхода избытка восстановленных кофакторов.
А использование аскорбиновой кислоты и её производных улучшает биодоступность природных фенольных соединений.
Необходимо отметить, что известно использование фармацевтической композиции, содержащей экстракт зеленой ягоды кофе, для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением анти-
оксидантной защиты (RU 2378003 06.06.2008 г.).
Эффект применения данной композиции выражается в снижении в крови уровня глюкозы, гликози-лированного гемоглобина, холестерина и триглицеридов.
Известен способ лечения у пациента диабета или нарушений, обусловленных диабетом, путем введения пациенту композиции, содержащей ягоду кофе. (US 2009017597).
Эффект применения данной композиции при лечении диабета и нарушений, связываемых с диабетом у пациентов, описывается как стабилизация в крови уровней сахара, гликозилированного гемоглобина A1C, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, или как нормализация уровня сахара в крови.
Во всех перечисленных случаях целевым является получение прямого лечебного эффекта при диабете за счет антиоксидантного действия композиции.
Все известные источники не описывают, не подразумевают и не предвосхищают открытого авторами эффекта использования природных фенольных соединений для разобщения окислительного фосфо-рилирования с целью подавления развития ацидоза, связанного с накоплением продуктов гликолиза при лечении сахароснижающими препаратами при диабете.
Известны фармацевтические композиции, содержащие противодиабетические средства, в частности метформин, и способы лечения диабета, включающие назначение пациенту противодиабетических лекарственных средств.
(Балаболкин М.И., Диабетология, Москва, Медицина, 2000; Аметов А.С. Сахарный диабет 2-го типа, Основы патогенеза и терапии. Москва, 2003).
Однако, как уже отмечалось ранее, уменьшение содержания глюкозы в крови при употреблении подавляющего большинства используемых с этой целью противодиабетических препаратов (производные сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, инсулин) и практически всех известных комбинаций их характеризуется выраженным накоплением глюкозы в клетках тканей организма. Избыток глюкозы, возникающий внутри клеток, приводит к повышенному образованию продуктов гликолиза, дальнейшие превращения которых при недостаточной интенсивности их использования в окислительном энергетическом метаболизме, ведет к ряду нежелательных побочных эффектов, наиболее опасным из которых является лактатный ацидоз.
Таким образом, важно было бы найти средство для лечения диабета, снижающее возможность появления побочных эффектов от применения сахароснижающих препаратов за счет ускорения утилизации продуктов гликолиза и снижения образования молочной кислоты. Такое средство можно было бы использовать в комплексной терапии диабета.
Это позволило бы снизить риск развития лактатного ацидоза при использовании известных саха-роснижающих средств.
Краткое изложение сущности изобретения
Существо изобретения состоит в использовании для лечения диабета комбинаций известных саха-роснижающих средств с природными фенольными соединениями, способными к разобщению окислительного фосфорилирования. Дополнительно, в предложенной комбинации предпочтительно использовать аскорбиновую кислоту, улучшающую биодоступность природных фенольных соединений, за счет поддержания их в активной фенольной форме.
Подробное изложение сущности изобретения
Таким образом, авторами предложена комбинация для лечения диабета, включающая по крайней мере мере одно противодиабетическое средство и природное фенольное соединение или смесь таких соединений.
Важно, чтобы такие природные фенольные соединения имели способность к разобщению окислительного фосфорилирования.
Предпочтительно, что комбинация содержит природное фенольное соединение или смесь таких соединений в количестве не менее 2%.
Предпочтительно, что в комбинации противодиабетическое средство выбирают из группы, включающей бигуаниды, тиазолидиндионы или их композиции.
Предпочтительно, что природное фенольное соединение, способное к разобщению окислительного фосфорилирования, выбирают из группы, включающей хлорогеновую кислоту или эпигаллокатехин-3-галлат или эпикатехин-3-галлат или эллаговую кислоту или кверцетин или дегидрокверцетин или физе
тин или куркумин или ресвератрол или капсаицин или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты.
Такие соединения входят в состав экстрактов зеленой ягоды кофе, зеленого чая, граната, акации катеху, куркумы, горца японского, жгучего перца, прополиса, а также ряда других продуктов растительного или животного происхождения. Указанные природные фенольные соединения могут быть выделены из содержащих их продуктов известными способами или получены синтетически или использованы в виде обогащенных экстрактов. Как показали исследования авторов, эффективное количество природных фенольных соединений (разовая доза) составляет 10-200 мг.
Предпочтительно, что в качестве смеси природных фенольных соединений комбинация содержит растительный экстракт.
Предпочтительно, что в качестве противодиабетического средства комбинация содержит метфор-мин, а в качестве растительного экстракта - экстракт ягоды кофе.
Предпочтительно, что в качестве противодиабетического средства комбинация содержит метфор-мин, а в качестве растительного экстракта - экстракт зеленой ягоды кофе.
Предпочтительно, что комбинация дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные в количестве не менее 25% от количества экстракта зеленой ягоды кофе.
Авторами предложена также фармацевтическая композиция для лечения диабета и его осложнений, представляющая собой объединенный препарат и включающая комбинацию по меньшей мере из одного противодиабетического средства и природного фенольного соединения или смеси таких соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
При этом предпочтительным является вариант, когда в качестве противодиабетического средства она содержит в терапевтически эффективных количествах метформин, экстракт зеленой ягоды кофе и аскорбиновую кислоту.
При этом количества по массе метформина, экстракта зеленой ягоды кофе и аскорбиновой кислоты предпочтительно находятся в соотношении от 100:20:10 до 100:40:30.
При этом композиция может быть выполнена в виде порошка, гранул, таблетки, драже, геля, капсул, карамели, суспензии, эмульсии, солюбилизата и содержать вспомогательные вещества, в частности наполнители (диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия и др.), связующие вещества (поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона и винилацетата и др.), таблети-рующие добавки (магния стеарат и др.), эмульгаторы (оксиэтилированное гидрированное касторовое масло, лецитин и др.), сольюбилизаторы (полисорбаты, полоксамеры, и др.), пролонгаторы (глицериды бегеновой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлоза и др.), корригенты (фруктоза, лактоза, сорбит и
др.).
Противодиабетические средства в составе композиции используют в дозах, рекомендуемых для их самостоятельного применения. Частота приема заявляемой композиции совпадает с частотой приема входящих в её состав противодиабетических средств. Длительность приема - до исчезновения у пациента признаков лактатного ацидоза, но не менее двух недель. Предпочтительным является продолжение приема пациентом заявляемой композиции после восстановления значений pH и содержания лактата в крови, поскольку это способствует снижению риска повторного развития у него лактатного ацидоза.
Авторами предложен также фармацевтический набор, эффективный в отношении лечения диабета, включающий комбинацию по меньшей мере из одного противодиабетического средства и природного фенольного соединения или смеси таких соединений.
Такой набор представляет собой отдельно изготовленные препарат противодиабетических средств и препарат средств, содержащих природные фенольные соединения или их смеси. В состав таких средств может входить аскорбиновая кислота или её фармацевтически приемлемые производные.
Препарат противодиабетического средства может содержать, например, метформин гидрохлорид и вспомогательные вещества (гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, пови-дон, магния стеарат) и представлять собой таблетированную форму.
Средство, содержащее природное фенольное соединение, может содержать, например, экстракт зелёных ягод кофе (50-55% полифенолов), аскорбиновую кислоту и в качестве вспомогательного вещества - микрокристаллическую целлюлозу. Такой состав может быть размещен в твердой желатиновой капсуле.
Таблетки и капсулы могут быть упакованы в блистеры или флаконы с соответствующей маркировкой и помещены в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток и капсул.
В зависимости от состава на прием могут назначаться одна, две и три таблетки и капсулы.
Также предложен способ комплексной терапии диабета, включающий назначение пациенту комбинации, состоящей по меньшей мере из одного противодиабетического средства и природного фенольного соединения или смеси таких соединений.
При этом в качестве комбинации может быть использована фармацевтическая композиция.
Фармацевтическую композицию применяют в ходе лечения сахарного диабета при появлении у пациента признаков лактатного ацидоза или в начале лечения сахарного диабета при наличии в анамнезе пациента указаний на предрасположенность к ацидозу. Композиция назначается в количестве, соответст
вующем терапевтически эффективной дозе входящего в её состав противодиабетического сахаросни-жающего средства, с разделением суточной дозы на 2-3 приема. Это соответствует приему 2-3 капсул или таблеток, содержащих заявляемую композицию, 2-3 раза в день во время или после еды. Пациент принимает композицию до исчезновения у него признаков ацидоза, но не менее двух недель. После восстановления нормальных значений pH крови и содержания в ней лактата возможен переход на лечение с использованием препарата, содержащего только противодиабетическое сахароснижающее средство без добавления природных фенольных соединений согласно заявляемому изобретению. Однако предпочтительным является продолжение приема пациентом заявляемой комбинации, поскольку это способствует снижению риска развития у него лактатного ацидоза.
В предлагаемом способе комплексной терапии диабета заявляемая комбинация может использоваться в виде фармацевтического набора.
Фармацевтический набор по настоящему изобретению применяется при наличии у пациента показаний, описанных для применения заявляемой комбинации в виде фармацевтической композиции. Как и в случае фармацевтической композиции, количество принимаемой комбинации в виде фармацевтического набора, определяется терапевтически эффективной дозой входящего в его состав противодиабетиче-ского сахароснижающего средства. Комбинацию назначают по 1 или 2 набора на прием 2-3 раза в день во время или после еды. Прием препаратов фармацевтического набора осуществляют до исчезновения у пациента признаков ацидоза, но не менее двух недель. В то же время предпочтительным является продолжение приема заявляемого набора в ходе дальнейшего лечения сахарного диабета. В этот период в зависимости от данных клинико-лабораторного обследования к набору может добавляться по одному его компоненту соответствующего вида на прием для усиления сахароснижающего эффекта или противо-ацидозного эффекта.
Заявитель защищает также применение природных фенольных соединений, способных к разобщению окислительного фосфорилировани, или их смеси при лечении диабета с использованием сахаросни-жающих препаратов в качестве средства, подавляющего развитие лактатного ацидоза.
Следующие примеры демонстрируют применение и эффективность изобретения, не ограничивая его по существу.
Пример 1.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющей собой твердую желатиновую капсулу.
Капсула содержит смесь 250 мг метформина гидрохлорида, 125 мг экстракта зелёных ягод кофе (5055% полифенолов) и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.
Комбинацию назначают по две-три капсулы на прием.
Пример 2.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющей собой твердую желатиновую капсулу.
Капсула содержит смесь 250 мг метформина гидрохлорида, 60 мг экстракта зелёных ягод кофе (5055% полифенолов), 36,5 мг аскорбиновой кислоты и 3,5 мг диоксида кремния.
Комбинацию назначают по две-три капсулы на прием.
Пример 3.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющей собой твердую желатиновую капсулу.
Капсула содержит смесь 250 мг метформина гидрохлорида, 1 мг росиглитазона малеата, 50 мг хло-рогеновой кислоты, 74 мг аскорбиновой кислоты и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.
Комбинацию назначают по две-три капсулы на прием.
Пример 4.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющая собой таблетку.
Таблетка содержит 250 мг метформина гидрохлорида, 60 мг хлорогеновой кислоты, и вспомогательные вещества (микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, поливинилпирролидон, магния стеарата, гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана).
Таблетку изготавливают способом, включающим получение гранул влажным гранулированием смеси метформина и хлорогеновой кислоты с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси и покрытие полученных таблеток пленкой гидрофильного полимера.
Комбинацию назначают по две-три таблетки на прием.
Пример 5.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтической композиции, представляющая собой таблетку.
Таблетка содержит 250 мг метформина гидрохлорида, 1,25 мг гибенкламида, 30 мг хлорогеновой кислоты, 40 мг аскорбиновой кислоты и вспомогательные вещества (микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, поливинилпирролидон, магния стеарата, гидроксиметилпропилцеллюлоза, поли
этиленгликоль, двуокись титана).
Таблетку изготавливают способом, включающим получение гранул влажным гранулированием смеси метформина, глибенкламида, хлорогеновой и аскорбиновой кислот с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси и покрытие полученных таблеток пленкой гидрофильного полимера.
Комбинацию назначают по две-три таблетки на прием.
Пример 6.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки, содержащей противодиабетические сахаропонижающие средства, и таблетки, содержащей природное фенольное соединение.
Таблетка, содержащая сахаропонижающие средства, включает 500 мг метформина гидрохлорида, 15 мг пиоглитазона гидрохлорида и вспомогательные вещеста (микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, поливинилпирролидон, магния стеарата, гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленг-ликоль, двуокись титана, тальк).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси метформина и пиоглитазона с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси и покрытие полученных таблеток пленкой гидрофильного полимера.
Таблетка, содержащая полифенольное соединение, включает 100 мг хлорогеновой кислоты и вспомогательные вещества (гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза; повидон, магния стеарат).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси хлорогеновой кислоты и связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таб-летирующей добавкой, таблетирование смеси с получением таблеток.
Таблетки, содержащие сахаропонижающие средства и природное фенольное соединение, упаковывают в блистеры или флаконы с разной маркировкой и помещают в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток каждого вида.
Комбинацию назначают по одной или две таблетки каждого вида на прием.
Пример 7.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки противодиабетического средства и капсулы, содержащей смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой.
Таблетка содержит 500 мг метформина гидрохлорида и вспомогательные вещеста (гидроксипро-пилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза; повидон, магния стеарат).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси метформина с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси с получением таблеток.
Капсула содержит смесь 100 мг экстракта зелёных ягод кофе (50-55% полифенолов), 75 мг аскорбиновой кислоты и 25 мг микрокристаллической целлюлозы.
Таблетки и капсулы упакованы в блистеры или флаконы с соответствующей маркировкой и помещены в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток и капсул.
Комбинацию назначают по одному (1 таблетка и 1 капсула) или два (2 таблетки и 2 капсулы) набора на прием.
Пример 8.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки, содержащей противодиабетические сахаропонижающие средства, и таблетки, содержащей смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой.
Таблетка, содержащая сахаропонижающие средства, включает 500 мг метформина гидрохлорида, 5 мг глибенкламида и вспомогательные вещеста (натрия кроскармеллоза, магния стеарат, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, лактозы моногидрат).
Таблетку получают способом, включающим изготовление гранул влажным гранулированием смеси метформина и глибенкламида с добавлением связующего вещества, последующее смешивание гранул с разбавителем и таблетирующей добавкой, таблетирование смеси с получением таблеток.
Таблетка, содержащая смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой, представляет собой таблетку для длительного высвобождения активных веществ, содержащую 200 мг экстракта зеленой ягоды кофе, 50 мг аскорбиновой кислоты и вспомогательные вещества (компритол 888 ATO, коллидона VA64, коллидон 17PF, стеарат магния).
Таблетку получают способом прямого прессования таблеточных масс в виде гранулятов, полученных измельчением из брикетов прямого прессования смеси действующих веществ, и вспомогательных компонентов.
Таблетки, содержащие сахаропонижающие средства и смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой, упаковывают в блистеры или флаконы с разной маркировкой и помещают в об
щую коробку из расчета одинакового количества таблеток каждого вида.
Комбинацию назначают по одной или две таблетки каждого вида на прием. Пример 9.
Комбинация для лечения диабета по настоящему изобретению в виде фармацевтического набора из отдельно изготовленных таблетки противодиабетического средства и мягкой желатиновой капсулы, содержащей суспензию смеси природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой.
Таблетка метформина по примеру 7.
Мягкая желатиновая капсула содержит суспензию смеси 75 мг экстракта зелёных ягод кофе (5055% полифенолов) и 50 мг аскорбиновой кислоты в 150 мг полисорбата 80 (твина 80).
Суспензию для заполнения капсул получают в виде однородной пастообразной массы, постепенно добавляя предварительно приготовленную смесь экстракта зеленой ягоды кофе с аскорбиновой кислотой к полисорбату 80 при постоянном перемешивании в вакуумном реакторе.
Таблетки и капсулы упаковываются в блистеры или флаконы с соответствующей маркировкой и помещаются в общую коробку из расчета одинакового количества таблеток и капсул.
Пример 10.
Демонстрацию воздействия природными фенольными соединениями, обладающими разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, на снижение внутриклеточного pH в клетках перевиваемой линии MDCK (клетки почки собаки, осуществляли с помощью добавления в куль-туральную среду метформина и росиглитазона.
Клеточную культуру MDCK выращивали в среде DMEM с добавлением 10% телячьей сыворотки при 37°C и 5% СО2 (pH 7,4). После образования сплошного монослоя клетки переводили в суспензию, используя раствор трипсин - EDTA. Когда клетки полностью отделялись для приостановки дальнейшего действия EDTA-трипсина в культуральный флакон вносили фетальную сыворотку и среду DMEM в соотношении 1:1. Клетки дважды отмывали средой DMEM. После последней отмывки в культуральных пробирках готовили образцы суспензии клеток с концентрацией 1х106 кл/мл в среде Кребса-Хенселейта, содержащей 10 мМ d-глюкозы, с добавлением одного из сахаропонижающих веществ: метформина гидрохлорида (5 мМ) или росиглитазона малеата (25 мкМ) и одного природного фенольного соединения (50 мкМ).
Суспензию инкубировали 60 мин при 37°C, перемешивая каждые 10 мин встряхиванием пробирок. По окончанию инкубации клетки осаждали центрифугированием и ресуспензировали в среде Кребса-Хенселейта, содержащей 10 мМ d-глюкозы и 5 мкМ pH-чувствительного красителя - ацетоксиметилово-го эфира 2',7'-бис(2-карбоксиэтил)-5(6)-карбоксифлуоресцеина (BCECF-AM). Полученную суспензию инкубировали 25 мин при 37°C для поглощения красителя клетками. Затем суспензию трижды отмывали средой Кребса-Хенселейта, в которой HEPES был заменен на бикарбонат. Полученные клетки суспензировали в том же буфере с концентрацией 1 х 106 кл/мл и вносили в микрокювету для флуоресцентных измерений, термостатируемую при 37°C. Измерения флуоресценции проводили на спектрофлуориметре PerkinElmerLS 5 с регистрацией флуоресценции при 530 нм и возбуждении при двух длинах волн: 490 нм (чувствительная к pH флуоресценция) и 440 нм (изобестическая точка). Отношение флуоресценции при 490 нм к 440 нм использовалось для расчета внутриклеточного pH по калибровочной зависимости, получаемой с использованием суспензии клеток 1 х 106 кл/мл в среде Кребса-Хенселейта с разными pH (от 6,5 до 7,5), содержащей H+/K+ ионофор нигерицин (10 мкг/мл).
Влияние природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, на изменения внутриклеточного pH, вызываемые в клетках перевиваемой линии MDCK добавлением в культуральную среду метформина и росиглитазона, показано в табл. 1.
Полученные результаты (табл. 1) демонстрируют способность природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование, препятствовать снижению внутриклеточного pH, вызываемому в клетках перевиваемой линии MDCK добавлением в культураль-ную среду сахароснижающих средств из групп бигуанидов (метформин) и тиазолидинодионов (росигли-тазон).
Пример 11.
Демонстрация подавления развития лактатного ацидоза у крыс, вызываемого внутривенным введением больших доз метформина. При этом животным внутрижелудочно вводили растворы и дисперсии природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфори-лирование в митохондриях, и аскорбиновую кислоту.
В экспериментах использовали крыс линии Sprague Dawley в возрасте 8 месяцев и массой тела 250280 г. Животных содержали при цикле освещения/темноты по 12 ч в условиях свободного доступа к воде и корму для грызунов. За 12 ч до начала эксперимента животных лишали доступа к пище, сохранив свободный доступ к воде. Метформин вводили внутривенно в хвостовую вену в дозе 250 мг/кг в виде 2,5% раствора в физиологическом растворе четырехкратно с интервалом в 1 ч. Опытным животным за полчаса перед первым введением метформина перорально вводили раствор или суспензию природных феноль
ных соединений в воде или водном растворе аскорбиновой кислоты. Доза природных фенольных соединений составляла 5 мг/кг, а аскорбиновой кислоты 2,5 мг/кг. Контрольные группы были представлены интактными животными, животными, получавшими только метформин, а также животными, получавшими метформин и раствор аскорбиновой кислоты без природных фенольных соединений.
Через час после последней инъекции метформина у животных брали кровь (около 0,5 мл) из подъязычной вены в пробирки без антикоагулянта и оставляли на 30 мин при комнатной температуре для образования кровяного сгустка. Сыворотку отделяли центрифугированием в течение 15 мин при 2000 g и 0,25 мл помещали в микроцентрифужные пробирки на 1,5 мл. Для депротеинизирования к полученной сыворотке добавляли 0,25 мл холодного 0,5М раствора метафосфорной кислоты, перемешивали и оставляли на 5 мин на льду. Денатурированный белок осаждали центрифугированием в течение 5 мин при 10000 g и 4°C. Супернатант (0,4 мл) отбирали в новые микроцентрифужные пробирки, нейтрализовали кислоту добавлением 25 мкл 5М раствора карбоната калия и отделяли осадок центрифугированием течение 5 мин при 10000 g и 4°C. Отобранный супернатант сразу использовали для определения содержания лактата по флуориметрической методике с использованием стандартного набора реактивов, адаптированной для использования в микрокюветах на спектрофлуориметре PerkinElmerLS 5.
Влияние природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, на развитие лактатного ацидоза, вызываемого метформином у крыс, показано в табл. 2.
Полученные результаты (табл. 2) демонстрируют способность природных фенольных соединений, обладающих разобщающим действием на окислительное фосфорилирование в митохондриях, подавлять накопление молочной кислоты и развитие лактатного ацидоза, в частности, вызываемого введением больших доз сахаропонижающего препарата метформина. Введение указанных фенольных соединений вместе с аскорбиновой кислотой способствует усилению регистрируемого противоацидозного эффекта, что подтверждает преимущество совместного использования этих веществ.
Пример 12.
Клинический случай со снятием признаков лактацидоза у пациента при переходе от приема монопрепарата метформина на прием комбинации в виде таблетки метформина и капсулы, содержащей экстракт зеленой ягоды кофе и аскорбиновую кислоту.
Больному В., 47 лет с впервые выставленным диагнозом диабета 2 типа. При постановке диагноза была назначена сахароснижающая терапия в виде приема монопрепарата метформина, начиная с 500 мг в сутки. В течение 7 дней не наблюдалось нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, и доза метформина была увеличена до 500 мгх2 в сутки. Проведенное через неделю после этого назначения клинико-лабораторное обследование выявило у пациента признаки слабого лактатного ацидоза (см. табл. 3), выражающегося в небольшом превышении верхней границы нормы по содержанию лактата в крови и снижении pH крови ниже нижней границы. Тенденция к развитию ацидоза у пациента была связана с печеночной недостаточностью, обусловленной перенесенным ранее гепатитом. С учетом выявленных биохимических сдвигов пациент был переведен на ежедневный прием по две таблетки сахаропонижающего средства и по две капсулы, содержащей смесь природного фенольного соединения с аскорбиновой кислотой по примеру 7 в течение двух недель. Проведенное после этого обследование выявило нормализацию содержания лактата и значения pH крови. Значения указанных показателей были в пределах нормы и после добавления к ежедневному приему пациента дополнительной таблетки 500 мг монопрепарата метформина (суммарно 500 мгх3 в сутки), что продолжалось четыре недели; и при последующем переходе пациента на прием монопрепарата метформина 500 мгх3 в сутки в течение четырех недель. Однако, учитывая отсутствие у пациента тенденции к дальнейшему уменьшению содержания лактата и повышению pH на фоне сохраняющейся печеночной недостаточности, ему были назначены для дальнейшего лечения средства по примеру 7 дважды в день и дополнительно таблетку 500 мг монопрепарата метформина (суммарно метформина 500 мгх3 в сутки) в качестве поддерживающей терапии. Проведенное через четыре недели клинико-лабораторное обследование пациента показало дальнейшее улучшение биохимических показателей крови, характеризующих углеводный обмен, что демонстрирует положительный терапевтический эффект использования комбинации пероральных сахаропонижающих средства с природными фенольными соединениями при лечении сахарного диабета второго типа при склонности пациента к развитию ацидоза.
Динамика биохимических клинико-лабораторных показателей крови, характеризующих углеводный обмен, у больного В. при лечении с использованием комбинации пероральных сахаропонижающих средства с природными фенольными соединениями и аскорбиновой кислотой показана в табл. 3.
Примечания.
1. Измерения проводились в трех параллельных пробах. Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего.
2. Внутриклеточное pH в клетках при инкубации в культуральной среде, не содержащей сахарос-нижающих веществ и веществ, обладающих способностью к разобщению окислительного фосфорилиро-вания в митохондриях, составило 7,43 ± 0,06. Регистрируемое снижение внутриклеточного pH при добавлении в инкубационную среду только сахароснижающих средств соответствует P <0,05 по t-критерию Стьюдента.
3. * - P <0,05 при сравнении со значениями pH в пробах без разобщителя по t-критерию Стьюдента.
Примечания.
1. В группы входило по 3 животных. Данные представлены в виде среднее ± ошибка среднего.
2. Содержание лактата в сыворотке крови интактных животных 1,64 ± 0,19 мМ. Регистрируемое по
вышение содержания лактата, вызываемое введением метформина, соответствует P <0,05 по t-критерию Стьюдента.
3. * - P <0,05 при сравнении с группой без введения природного фенольного соединения по t-критерию Стьюдента. ** - P <0,05 при сравнении с группой без употребления аскорбиновой кислоты.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение комбинации, включающей метформин и природное фенольное соединение, или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокате-хин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, для лечения сахарного диабета, осложненного лактатным ацидозом.
2. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она содержит природное фенольное соединение или смесь таких соединений в количестве не менее 2%.
3. Применение комбинации по п.1, отличающееся тем, что она дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные.
4. Фармацевтический набор для применения по любому из пп.1-3, содержащий комбинацию, включающую метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресве-ратрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты.
5. Фармацевтический набор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит аскорбиновую кислоту или её фармацевтически приемлемые производные.
6. Способ комплексной терапии сахарного диабета для применения по п.1, включающий назначение пациенту комбинации, содержащей метформин и природное фенольное соединение или смесь таких соединений, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаицин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что комбинация представляет собой фармацевтический набор.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что фармацевтический набор назначают пациенту при появлении у него признаков лактатного ацидоза и применяют по 1 или 2 набора на прием 2-3 раза в день во время или после еды.
9. Применение природных фенольных соединений или их смеси, выбранных из группы, включающей хлорогеновую кислоту, или эпигаллокатехин-3-галлат, или эпикатехин-3-галлат, или эллаговую кислоту, или кверцетин, или дегидрокверцетин, или физетин, или куркумин, или ресвератрол, или капсаи-цин, или фенилэтиловый эфир кофейной кислоты, в сочетании с метформином в комплексной терапии сахарного диабета в качестве средства, подавляющего развитие лактатного ацидоза.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028394
- 1 -
(19)
028394
- 1 -
(19)
028394
- 1 -
(19)
028394
- 4 -
|
