EA 028386B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028386 Полный текст описания [**] EA201591675 20140312 Регистрационный номер и дата заявки US61/780,428 20130313 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2014/024322 Номер международной заявки (PCT) WO2014/159591 20141002 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АЗАБИЦИКЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ОРЕКСИНА Название документа [8] C07D487/08, [8] A61K 31/407, [8] C07D519/00, [8] A61P 25/00 Индексы МПК [US] Коут Хитер Р., [US] Дворак Курт А., [US] Фитцджералд Энн Е., [US] Леболд Терри П., [US] Превилл Кэти, [US] Шайрман Брок Т. Сведения об авторах [BE] ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ Сведения о патентообладателях [BE] ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028386b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы I или его энантиомер, или диастереомер, или таутомер, или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо A представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имидазопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазолил; R 1 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкоксигруппу, гидрокси-С 1 12 -алкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или ди-С 1 12 -алкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С 1 12 -алкила; R 2 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси, гидрокси-С 1 12 -алкилен или галоген; Z представляет собой NH, N-(C 1 -C 12 -алкил) или О; R 5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из С 1 12 -алкила, цианогруппы, С 1 12 -алкилкарбоксилата, C 1 6 -алкоксигруппы и галогена; и n равно 0 или 1; "алкил" является необязательно замещенным одним или несколькими атомами галогена.

2. Соединение формулы (IA) или его энантиомер, или диастереомер, или таутомер, или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо A представляет собой ; X представляет собой CR 6 , N или NR 6 ; Y представляет собой CR 7 , N или NR 7 ; R 6 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси, OH, галоген, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, где триазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, которые необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С 1 12 -алкила; R 7 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси или галоген; R 3 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкоксигруппу, гидрокси-С 1 12 -алкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или ди-C 1 -C 12 -алкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С 1 12 -алкила; R 4 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси или галоген; или R 6 и R 7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное С 1 12 -алкилом, или R 3 и R 4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо, или R 7 и R 4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо; Z представляет собой NH, N-алкил или О; R 5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из С 1 12 -алкила, циано, С 1 12 -алкилакарбоксилата, C 1 6 -алкокси или галогена; n равно 0 или 1; "алкил" является необязательно замещенным одни или несколькими атомами галогена.

3. Соединение по п.1, где кольцо A представляет собой фенил или нафталинил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R 1 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, диалкиламино, пиразолил, оксадиазолил или тиофенил.

5. Соединение по пп.1, 2 или 4, где R 2 представляет собой Н или галоген.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Z представляет собой NH или N-алкил.

7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R 5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, при необходимости замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбранными из группы, состоящей из С 1 12 -алкила, C 1 6 -алкоксигруппы и галогена.

8. Соединение по п.7, в котором С 1 12 -алкил представляет собой тригалоген(С 1 12 -алкил).

9. Соединение по п.8, в котором R 5 представляет собой: (i) пиразинил, замещенный трифторметилом; (ii) пиримидинил, замещенный трифторметилом; (iii) пиразинил, замещенный трифторметилом; или (iv) пиридазинил, замещенный трифторметилом.

10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где n равно 0.

11. Соединение по п.2, где X представляет собой CR 6 , a Y является CR 7 .

12. Соединение по п.2 или 11, где R 6 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппу, OH или галоген.

13. Соединение по любому из пп.2 или 11, 12, где R 7 является Н.

14. Соединение по любому из пп.2 или 11, 12, где R 7 представляет собой алкил, алкоксигруппу или галоген.

15. Соединение по любому из пп.2 или 11-14, где R 3 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил.

16. Соединение по любому из пп.2 или 11-15, где R 4 представляет собой Н.

17. Соединение по любому из пп.2 или 11-15, где R 4 представляет собой алкил, алкоксигруппу или галоген.

18. Соединение, выбранное из группы, включающей следующее:

19. Соединение по п.18, представляющее собой

20. Соединение по п.18, представляющее собой

21. Соединение по п.18, представляющее собой

22. Энантиомер, диастереомер, таутомер, изотопный вариант или фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения по любому из пп.19-21.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих пунктов и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

24. Способ лечения заболевания или расстройства, которые представляют собой расстройство сна, метаболическое нарушение, неврологическое расстройство, аритмию, острую сердечную недостаточность, язву, синдром раздраженного кишечника, понос, гастроэзофагеальный рефлюкс, расстройство настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство рассеянного внимания, когнитивную недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из пп.1-22.

25. Способ по п.24, в котором заболевание или расстройство представляют собой расстройство настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство рассеянного внимания, когнитивную недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами.

26. Способ по п.24, где расстройство сна представляет собой переход сна/бодрствования, бессонницу, синдром беспокойных ног, нарушение режима при перелете, нарушения сна и расстройства сна в результате неврологических расстройств.

27. Способ по п.24, где метаболическое нарушение представляет собой состояние, связанное с избыточным весом, ожирение, резистентность к инсулину, диабет II типа, гиперлипидемию, желчнокаменную болезнь, стенокардию, гипертензию, одышку, тахикардию, бесплодие, апноэ во сне, боль в спине и суставах, варикозное расширение вен и остеоартрит.

28. Способ по п.24, где неврологическое расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Туретта, кататонию, тревожность, бред и деменцию.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы I или его энантиомер, или диастереомер, или таутомер, или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо A представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имидазопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазолил; R 1 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкоксигруппу, гидрокси-С 1 12 -алкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или ди-С 1 12 -алкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С 1 12 -алкила; R 2 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси, гидрокси-С 1 12 -алкилен или галоген; Z представляет собой NH, N-(C 1 -C 12 -алкил) или О; R 5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из С 1 12 -алкила, цианогруппы, С 1 12 -алкилкарбоксилата, C 1 6 -алкоксигруппы и галогена; и n равно 0 или 1; "алкил" является необязательно замещенным одним или несколькими атомами галогена.

2. Соединение формулы (IA) или его энантиомер, или диастереомер, или таутомер, или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где кольцо A представляет собой ; X представляет собой CR 6 , N или NR 6 ; Y представляет собой CR 7 , N или NR 7 ; R 6 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси, OH, галоген, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, где триазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, которые необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С 1 12 -алкила; R 7 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси или галоген; R 3 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкоксигруппу, гидрокси-С 1 12 -алкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или ди-C 1 -C 12 -алкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С 1 12 -алкила; R 4 представляет собой Н, С 1 12 -алкил, C 1 6 -алкокси или галоген; или R 6 и R 7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное С 1 12 -алкилом, или R 3 и R 4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо, или R 7 и R 4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо; Z представляет собой NH, N-алкил или О; R 5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из С 1 12 -алкила, циано, С 1 12 -алкилакарбоксилата, C 1 6 -алкокси или галогена; n равно 0 или 1; "алкил" является необязательно замещенным одни или несколькими атомами галогена.

3. Соединение по п.1, где кольцо A представляет собой фенил или нафталинил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R 1 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, диалкиламино, пиразолил, оксадиазолил или тиофенил.

5. Соединение по пп.1, 2 или 4, где R 2 представляет собой Н или галоген.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Z представляет собой NH или N-алкил.

7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R 5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, при необходимости замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбранными из группы, состоящей из С 1 12 -алкила, C 1 6 -алкоксигруппы и галогена.

8. Соединение по п.7, в котором С 1 12 -алкил представляет собой тригалоген(С 1 12 -алкил).

9. Соединение по п.8, в котором R 5 представляет собой: (i) пиразинил, замещенный трифторметилом; (ii) пиримидинил, замещенный трифторметилом; (iii) пиразинил, замещенный трифторметилом; или (iv) пиридазинил, замещенный трифторметилом.

10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где n равно 0.

11. Соединение по п.2, где X представляет собой CR 6 , a Y является CR 7 .

12. Соединение по п.2 или 11, где R 6 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппу, OH или галоген.

13. Соединение по любому из пп.2 или 11, 12, где R 7 является Н.

14. Соединение по любому из пп.2 или 11, 12, где R 7 представляет собой алкил, алкоксигруппу или галоген.

15. Соединение по любому из пп.2 или 11-14, где R 3 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил.

16. Соединение по любому из пп.2 или 11-15, где R 4 представляет собой Н.

17. Соединение по любому из пп.2 или 11-15, где R 4 представляет собой алкил, алкоксигруппу или галоген.

18. Соединение, выбранное из группы, включающей следующее:

19. Соединение по п.18, представляющее собой

20. Соединение по п.18, представляющее собой

21. Соединение по п.18, представляющее собой

22. Энантиомер, диастереомер, таутомер, изотопный вариант или фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения по любому из пп.19-21.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих пунктов и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

24. Способ лечения заболевания или расстройства, которые представляют собой расстройство сна, метаболическое нарушение, неврологическое расстройство, аритмию, острую сердечную недостаточность, язву, синдром раздраженного кишечника, понос, гастроэзофагеальный рефлюкс, расстройство настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство рассеянного внимания, когнитивную недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из пп.1-22.

25. Способ по п.24, в котором заболевание или расстройство представляют собой расстройство настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство рассеянного внимания, когнитивную недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами.

26. Способ по п.24, где расстройство сна представляет собой переход сна/бодрствования, бессонницу, синдром беспокойных ног, нарушение режима при перелете, нарушения сна и расстройства сна в результате неврологических расстройств.

27. Способ по п.24, где метаболическое нарушение представляет собой состояние, связанное с избыточным весом, ожирение, резистентность к инсулину, диабет II типа, гиперлипидемию, желчнокаменную болезнь, стенокардию, гипертензию, одышку, тахикардию, бесплодие, апноэ во сне, боль в спине и суставах, варикозное расширение вен и остеоартрит.

28. Способ по п.24, где неврологическое расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Туретта, кататонию, тревожность, бред и деменцию.


Евразийское 028386 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201591675
(22) Дата подачи заявки 2014.03.12
(51) Int. Cl. C07D 487/08 (2006.01) A61K31/407 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) A61P25/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АЗАБИЦИКЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ОРЕКСИНА
(31) 61/780,428 (56) WO-A1-2009104155
(32) 2013.03.13 WO-A1-2008150364
(33) US
(43) 2016.01.29
(86) PCT/US2014/024322
(87) WO 2014/159591 2014.10.02
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Коут Хитер Р., Дворак Курт А., Фитцджералд Энн Е., Леболд Терри П., Превилл Кэти, Шайрман Брок Т.
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I)
где кольцо А представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имидазопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазолил; R1 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен, ОН, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или диалкиламино; R2 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен или галоген; Z представляет собой NH, N-алкил или О; R5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил, бензоксазолил, имидазопиразинил, триазолопиразинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси или галогена, при этом n равно 0 или 1. Способы получения соединений формулы (I) также приведены в описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I). Способы применения соединений данного изобретения также входят в объем содержания настоящего изобретения.
Перекрестные ссылки на смежные заявки
Заявка на данное изобретение претендует на приоритет предварительной заявки США № 61/780428, поданной 13 марта 2013 г., которая включается в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область применения
Настоящее изобретение относится к замещенным 7-азабициклическим соединениям, фармацевтическим составам, содержащим их, способам их изготовления и способам их использования для модуляции рецептора орексина с целью лечения болезненных состояний, расстройств и состояний, зависящих от действия рецептора орексина.
Предпосылки создания изобретения
Орексиновая/гипокретиновая передача сигналов осуществляется посредством двух рецепторов и двух пептидных агонистов. Пептиды (орексин-A и орексин-B) являются продуктами расщепления одного и того же гена - препроорексина. В центральной нервной системе нейроны, вырабатывающие препро-орексин, находятся исключительно в перифорникальном ядре, дорзальном гипоталамусе и латеральном гипоталамусе (Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996-10015). Орексигенные клетки в этих зонах достигают своими отростками многих других участков мозга, распространяясь рострально на обонятельные луковицы и каудально на спинной мозг (Van den Pol, 1999, J. Neurosci. 19: 3171-3182).
Орексины связываются с двумя высокоаффинными рецепторами, называемыми рецепторами орек-сина типа 1 и 2. Рецепторы орексина типа 1 и 2 представляют собой семидоменные трансмембранные рецепторы из семейства рецепторов, сопряженных с G-белком, аминокислотные последовательности которых совпадают более чем на 64%. Оба рецептора являются, как правило, возбуждающими, при этом общий клеточный ответ на возбуждение орексин-индуцированного рецептора приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция. Гомология между ортологами разных видов высока, при этом не наблюдается каких-либо известных фармакологических различий. Орексин-A и орексин-B обычно считаются равным лигандами рецептора орексина типа 2, но орексин-B, как полагают, является в 5-100 раз более слабым лигандом, чем орексин-A, для рецептора орексина типа 1 (Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573-585; Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 507-514).
Многие области мозга имеют довольно селективную экспрессию рецепторов орексина типа 1 или орексина типа 2 (Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6-25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71-75). Рецепторы орексина типа 1 избирательны к лимбической системе (опорное ядро терминальной полоски и миндалины), поясной коре и норадренергических нейронов в голубом пятне. И наоборот, рецептор орексина типа 2 является почти эксклюзивным орексин-рецептором в гистаминергических нейронах в туберомамиллярном ядре, которые играют решающую роль в продвижении процесса пробуждения, в паравентрикулярных нейронах и парабрахиальном ядре. В других участках мозга, таких как спинной шов, вентральная тегментальная область или префронтальная кора, оба рецептора имеют совместную экспрессию.
Широкое распространение по ЦНС клеток, вырабатывающих орексин, а также клеток, экспресси-рующих орексин-рецепторы, предполагает участие орексина в ряде физиологических функций, включая питание и метаболизм, регулирование бодрствования и сна, симпатическое возбуждение и реакцию на стресс (де Лецеа, 2012 г., Новое в исследованиях мозга, 198, 15-24; Кукконен, 2013 г., американский журнал по физиологии "Клеточная физиология", 304, с. 2-32). Орексин также играет ключевую роль в регулировании мотивации и вознаграждения, связанных с приемом пищи и злоупотреблением наркотиков (Малер и др., 2012 г., Прогресс в исследовании мозга, 198, 79-121).
Несколько линий доказательств указывают, что система орексина является важным модулятором возбуждения. Грызуны при ведении орексина в желудочки головного мозга проводили больше времени в бодрствовании (Piper et al., 2000, J. Neurosci. 12: 726-730). Орексин-опосредованное влияние на возбуждение было связано с распространением отростков орексиновых нейронов на гистаминергические нейроны в туберомамиллярном ядре (Yamanaka et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Comm. 290: 1237-1245). Грызуны, у которых был удален ген препроорексина или у которых были убиты орексигенные нейроны, проявляли измененные циклы сна и бодрствования, аналогичные нарколепсии (Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437-451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345-354). Было показано, что у подопытных собак с нарколепсией присутствуют мутировавшие или нефункционирующие рецепторы орексина типа 2 (Lin et al., 1999, Cell 98: 365-376). Орексиновая передача сигналов как цель терапии при лечении расстройств сна была в дальнейшем подтверждена клинически результатами исследований при пониженных уровнях орексина и утрате орексинергических нейронов у пациентов, страдающих нарколепсией (Mignot et al., 2001, Am. J. Hum. Genet. 68: 686-699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med. 344: 692), или в редких случаях приводила к мутации в гене орексина типа 2 (Peyron et al., 2000, Nature Med. 6: 991-997). Нарушения цикла сна-бодрствования, таким образом, являются вероятными целями для активности модулятора орексина типа 2 рецепторов. Примерами расстройств сна-бодрствования, которые можно лечить при помощи агонистов или других модуляторов, повышающих уровень регуляции процессов, опосредованных рецепторами орексина типа 2, являются нарколепсия, нарушение биоритмов при перелете (сонливость) и расстройства сна, являющиеся следствием неврологических расстройств, таких как депрессия. Примера
ми расстройств, которые можно лечить при помощи антагонистов или других модуляторов, понижающих уровень регуляции процессов, опосредованных рецепторами орексина типа 2, являются бессонница, синдром усталых ног, нарушение биоритмов при перелете (бодрствование) и расстройства сна, наступающие в результате неврологических расстройств, таких как мания и шизофрения, а также вследствие болевых синдромов и тому подобного.
Накоплены доказательства, демонстрирующие несомненное участие передачи сигналов с помощью орексина в путях прохождения сигналов при вознаграждении, связанном с наркотической зависимостью (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121). Орексинергические нейроны распространяют свои отростки в вентральный тегментальный участок и другие области мозга, участвующие в обработке вознаграждения. Орексиновые лиганды являются посредниками в поведении с вознаграждением, а анта-гонизация этих эффектов с помощью селективного антагониста рецепторов орексина типа 1 в различных доклинических моделях наркомании дала основания предполагать, что эти действия опосредуются через рецепторы орексина типа 1. В частности, селективный антагонист орексина типа 1 ослабляет обусловленное морфином предпочтение места и восстановление употребления (Harris et al., 2005, Nature, 437, 556-5599; Narita et al., 2006, J. Neurosci., 26, 398-405; Harris et al., 2007, Behav Brain Res., 183, 43-51), вызванное стрессом восстановление потребления кокаина, вызванную кокаином поведенческую и синапти-ческую пластичность (Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589-601), а также потребление и вызванное перемещением и стрессом восстановление потребления этанола (Lawrence et al., 2006, Br J. Pharmacol., 148, 752-759) в дополнение к ослаблению воздержания от морфина (Sharf et al., 2008, Biol. Psychiatry, 64, 175183) и самоназначению никотина (Hollander et al., 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 105, 19480-19485). Еще одно недавнее исследование также предположило роль, которую играет OX2R (Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191-203).
Роль орексина в более сложном эмоциональном поведении также постепенно начинает проясняться (Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133-161). Были отмечены изменения уровня орексина у пациентов с паническими и посттравматическими стрессовыми расстройствами, как и изменения в подавляющем большинстве случаев тревожного поведения у больных нарколепсией (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Fortuyn et al., 2010, General Hospital Psychiatry, 32, 49-56; Strawn et al., 2010, Psychoneuroendocrinology, 35, 1001-1007). Вливание лактата или острая гиперкапния, которая вызывает панику у людей и используется в качестве средства для вызова паники у подопытных животных, активирует орексин-нейроны в перифорникальном гипоталамусе. Эта активация коррелирует с тревогой при испытаниях социального взаимодействия или проведении так называемых тестов открытого поля. Блокирование передачи сигналов с помощью орексинов либо siPHK или селективных антагонистов орексина типа 1 ослабляет похожие на панику реакции на лактат (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacoiogy, 31, 1911, 1922).
Уровни спинномозговой жидкости (СМЖ) орексина ниже у депрессивных или суицидальных пациентов, при этом уровень орексина проявляет обратную корреляцию со степенью тяжести заболевания (Brundin et al., 2007, European Neuropsychopharmacoiogy, 11, 573-579; Salomon et al., 2003, Biol. Psychiatry, 54, 96-104). Сообщалось о положительной корреляции между орексином типа 1 рецептора мРНК в миндалине и депрессивным поведением в тесте принудительного плавания у мышей (Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86-94).
Система орексинов также взаимодействует с допаминовыми системами мозга. Интрацеребровен-трикулярные инъекции орексина у мышей увеличивают двигательную активность, уход за собой и стереотипность; эти поведенческие результаты проявляют обратимость при введении антагонистов рецептора D2 допамина (Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181-187). Таким образом, модуляторы рецепторов орексина могут быть полезными для лечения различных неврологических расстройств, например агонисты или повышающие регуляторы для лечения кататонии, антагонисты или понижающие регуляторы для лечения болезни Паркинсона, синдрома Туретта, тревожности, бреда и деменций.
Орексины и их рецепторы были обнаружены как в мышечной оболочке кишечника, так и в подсли-зистом сплетении кишечной нервной системы, где орексины, как было показано, повышают подвижность in vitro (Kirchgessner & Liu, 1999, Neuron 24: 941-951), а также стимулируют секрецию желудочного сока в пробирке in vitro (Takahashi et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Comm. 254: 623-627). Воздействие орексина на кишечник может быть вызвано с помощью проекции через блуждающий нерв (ван ден Поль, 1999 г., выше), поскольку ваготомия или атропин предотвращает воздействие интрацеребровен-трикулярной инъекции орексина на секрецию желудочной кислоты (Takahashi et al., 1999, supra). Антагонисты рецепторов орексина или другие понижающие регуляторы рецептор-опосредованных систем являются в связи с этим потенциальными средствами лечения язв, синдрома раздраженного кишечника, диареи и желудочно-пищеводного рефлюкса.
Вес тела также может зависеть от опосредованной орексином регуляции аппетита и метаболизма. Некоторые влияния орексина на метаболизм и аппетит могут быть опосредованы в кишечнике, где, как уже упоминалось, орексины изменяют моторику желудка и секрецию желудочной кислоты. Поэтому антагонисты орексина могут быть полезны при лечении избыточного веса или ожирения и заболеваний, связанных с избыточным весом или ожирением, таких как резистентность к инсулину или сахарный диа
бет типа II, гиперлипидемия, камни в желчном пузыре, стенокардия, гипертония, одышка, тахикардия, бесплодие, апноэ во сне, боли в суставах и спине, варикозное расширение вен и остеоартрит. И наоборот, агонисты орексина, вероятно, будут полезны при лечении недостаточного веса и связанных с ним заболеваний, таких как гипотензия, брадикардия, аменоррея и связанное с ней бесплодие, а также расстройства аппетита, такие как анорексия и булимия.
Введенные в желудочки головного мозга орексины, как было показано, повышают среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений у свободно передвигающихся (бодрствующих) животных (Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248-253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol. 277: R1780-R1785) и у уретан-анестезированных животных (Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692-R697) с аналогичными результатами. Поэтому агонисты рецепторов орексина могут быть кандидатами на лечение гипотонии, брадикардии и связанной с ней сердечной недостаточности, в то время как антагонисты рецепторов орексина могут быть полезны при лечении гипертензии, тахикардии и других нарушений ритма, стенокардии и острой сердечной недостаточности.
С учетом вышеизложенного можно видеть, что определение модуляторов рецепторов орексина даст большое преимущество при разработке терапевтических средств для лечения широкого спектра заболеваний, которые связаны с этими системами рецепторов.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где кольцо A представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имида-зопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазо-лил;
R1 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппу, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, ок-садиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или диалкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и алкила;
R2 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппу, гидроксиалкилен или галоген;
Z представляет собой NH, N-алкил или О;
R5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксали-нил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил, триазолопиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, цианогруппы, алкила карбоксилата, алкоксигруппы и галогена; n равно 0 или 1.
Энантиомеры и диастереомеры соединений формулы I также описаны здесь, как и фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы I также описаны здесь. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически действенные количества соединений формулы I. Способы применения соединений данного изобретения также входят в объем содержания настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 изображает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD) для одного варианта осуществления изобретения, пример 238, форма 1.
Фиг. 2 изображает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD) для одного варианта осуществления изобретения, пример 238, форма 2.
Подробное описание примеров осуществления
Настоящее изобретение может быть более полно оценено из нижеследующего описания, включающего определения терминов и заключительные примеры.
Используемый термин "алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкильная группа является алкильной группой C1-C6. В некоторых вариантах реализации алкильная группа является алкильной группой C1-C4. Примеры алкильных групп включают следующие группы: метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, а также группы, которые в свете общепринятых знаний, ожидаемых от специалиста в данной области и приведенных в настоящем документе описаний, могут считаться эквивалентными одному из вышеприведенных примеров. Алкильные группы данного изобретения можно при необходимости заменить, например, одним или более атомами галогенов. Одним из показательных заместителей является фтор. Некоторые замещенные алкильные группы данного изобретения включают в себя трига-логенированные алкильные группы, такие как трифторметиловые группы.
Алкильные группы данного изобретения могут также относиться к циклоалкильным соединениям. Циклоалкил относится к моноциклическим, неароматическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил и аналогичные.
Термин "алкоксигруппа" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с концевым кислородным атомом, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. В некоторых вариантах реализации алкоксигруппа является алкоксигруппой C1-C6. В некоторых вариантах реализации алкоксигруппа является алкоксигруппой С1-С4. Алкоксигруппы включают метокси, этокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентоксигруппы и т.п. Алкоксигруппы данных изобретений можно при необходимости заменить, например, одним или более атомами галогенов (галогеноалкокси). Одним из показательных заместителей является фтор. Предпочтительно замещенные алкоксигруппы данного изобретения заменяются одним, двумя или тремя атомами галогена, например -OCHCF2.
Термин "алкилкарбоксилат" относится к группе -(C=O)O-алкил, где алкил такой, как определено выше.
Термин "амино" представляет собой NH2.
Термин "диалкиламино" представляет собой группу, в которой каждый Н аминогруппы замещен алкильной группой. Эти алкильные группы могут быть как одинаковыми, так и разными. Предпочтительными алкильными группами являются алкильные группы C1-6. Примеры диалкиламиногрупп включают в себя диметиламино-, диэтиламино-, диизопропиламиногруппы и аналогичные. Другие примеры включают метилэтиламино-, метилизопропиламиногруппы и аналогичные.
Термин "арильное кольцо" обозначает моно- или бициклический ароматический углеводород кольцевой структуры. Арильные кольца могут иметь 6 или 10 атомов углерода в кольце.
Бензимидазолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов и необязательно замещена алкилом или галогеном или алкоксигруппами. Термин "бензоксазолил" представляет собой следующую группу:
Бензоксазолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и необязательно замещена алкилом или галогеном или алкоксигруппами. Термин "фуранил" представляет собой следующую группу:
Термин "бензимидазолил" представляет собой следующую группу:
Фуранильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 4 или 5 атомов углерода.
Термин "галоген" обозначает хлор, фтор, бром или йод. Термин "галогено" означает хлоро-, фторо-, бромо- или йодо-.
Термин "гетероарильное кольцо" обозначает моно- или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, включая атомы углерода, а также до четырех гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы. Гетероарильные кольца могут включать в себя в общей сложности кольца из 5, 6, 9 или 10 атомов.
Термин "гидроксиалкилен" представляет собой алкильную группу, замещенную на концах радикалами OH. Примеры гидроксиаксиленовых групп включают в себя -CH2-OH, -CH2CH2-OH, -CH2CH2CH2-OH и аналогичные.
Термин "имидазопиридил" представляет собой следующую группу:
Имидазопиридильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, или 7 атомов и необязательно замещена алкилом или галогеном или алкоксигруппами. Термин "имидазопиразинил" представляет собой следующую группу:
3, 4, 5, 6
Имидазопиразинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "имидазотиазолил" представляет собой следующую группу:
Имидазотиазолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "индазолил" представляет собой следующую группу:
Индазолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов и необязательно замещена алкилом или галогеном или алкоксигруппами. Термин "изохинолинил" представляет собой следующую группу:
Изохинолинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и необязательно замещена алкилом или галогеном или алкоксигруппами. Термин "изоксазолил" представляет собой следующую группу:
Изоксазолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 3, 4 или 5 атомов углерода. Изоксазолильные группы в данном изобретении могут быть необязательно замещены, например, одной или двумя алкильными группами, например одной или двумя метильными группами.
Термин "нафталенил" представляет собой следующую группу:
Нафталенильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и необязательно замещена алкилом или галогеном или алкоксигруппами.
Атом азота расположения 4 может быть замещен атомом Н или алкилом, например метилом. Азот в положении 4 также может быть защищен с помощью группы для защиты азота, такой как бутилоксикар-бонил (-БОК). Морфолинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 4, 5 или 6 атомов. Морфолинильное кольцо необязательно замещено галогеном или алкильными группами.
Термин "оксазолил" представляет собой следующую группу:
Оксазолильная группа может быть присоединена через любой из атомов углерода. Оксазолильные группы в данном изобретении могут быть необязательно замещены, например, одной или двумя алкиль-ными группами, например одной или двумя метильными группами.
Термин "оксадиазолил" представляет собой 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол или 1,3,4-оксадиазол группу.
Оксадиазолильные группы могут быть присоединены через любой из атомов углерода или азота. В рамках настоящего изобретения группы "оксадиазолил" могут быть замещены алкильной группой, предпочтительно метильной группой.
Термин "тиазолил" представляет собой следующую группу:
Тиазолильная группа может быть присоединена через любой из атомов углерода. Тиазолильные группы в данном изобретении могут быть необязательно замещены, например, одной или двумя алкиль-ными группами, например одной или двумя метильными группами.
Термин "тиадиазолил" представляет собой 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол или 1,3,4-тиадиазол группу.
Тиадиазолильные группы могут быть присоединены через любой из атомов углерода или азота. В рамках настоящего изобретения тиадиазолильные группы могут быть замещены алкильной группой, предпочтительно метильной группой.
Термин "фенил" представляет собой следующую группу:
Фенильные группы данных изобретений могут быть необязательно замещены, например, одним или несколькими атомами галогена (галоген-фенил) или алкильными или алкоксигруппами. Примерами заместителей являются фтор, бром и хлор. Предпочтительные замещенные фенильные группы по данному изобретению замещены одним, двумя или тремя атомами галогена.
Пиридильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Пиридильные группы по данному изобретению могут быть необязательно замещены, например, одним или несколькими галогенами или алкильными группами, например одной или двумя метиль-ными группами.
Термин "пиперазинил" представляет собой следующую группу:
Пиперазинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов. Любой из атомов азота в пиперазинильной группе может быть замещен атомом Н или алкилом, например метилом.
Термин "пиримидинил" представляет собой следующую группу:
Пиримидинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 4, 5 или 6 атомов углерода. В рамках настоящего изобретения группы "пиримидинил" по настоящему изобретению могут быть замещены галогеном или алкилом, например фтором или метилом или трифторметилом.
Термин "пиразинил" представляет собой следующую группу:
Пиразинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 5 или 6 атомов углерода и может быть необязательно замещена алкилом, алкоксигруппой или галогеном. Термин "пиридазинил" представляет собой следующую группу:
Пиридазинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и может быть замещена алкилом, алкоксигруппой или галогеновыми группами. Термин "пиразолил" представляет собой следующую группу:
Пиразолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Пиразолильные группы в данном изобретении могут быть необязательно замещены, например, одной или двумя алкильными группами, например одной или двумя метильными группами.
Пирролидинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 2, 3, 4 или 5 атомов. Если пирролидинильная группа не присоединена через расположение 1 азота, азот может быть
Термин "пирролидинил" представляет собой следующую группу:
Хинолинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и может быть необязательно замещена алкилом, галогеном или алкоксигруппами. Термин "хиноксалинил" представляет собой следующую группу:
Хиноксалинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и может быть необязательно замещена алкилом, галогеном или алкоксигруппами. Термин "хиназолил" представляет собой следующую группу:
Хиноксалинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода и может быть необязательно замещена алкилом, галогеном или алкоксигруппами. Термин "тиазолил" представляет собой следующую группу:
Тиазолильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 4 или 5 атомов углерода.
Термин "тиофенил" представляет собой следующую группу:
Тиофенильная группа может быть присоединена через любое из расположений 2, 3, 4 или 5 атомов углерода.
Термин "триазолопиразинил" представляет собой следующую группу:
Триазолопиразинильная группа может быть присоединена через любое из расположений 1, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов.
Термин "триазолил" представляет собой 1,2,3-триазолили 1,2,4-триазол группу.
Триазолил группы могут быть присоединены через любой из своих атомов.
"Фармацевтически приемлемый" означает утвержденный или одобренный законодательным учреждением федерального правительства или правительства штата или соответствующего учреждения в странах, помимо Соединенных Штатов, или приведенный в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях с целью использования для животных и, что более конкретно, для человека.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по данному изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными, могут быть неорганиче
скими или органическими солями с добавлением кислоты и солями с добавлением основания. В частности, такие соли включают в себя:
(1) соли с добавлением кислоты, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или полученные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанопропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метаносульфоновая кислота, этаносульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтаносульфоновая кислота, бензолосульфоновая кислота, 4-хлоробензолосульфоновая кислота, 2-нафталиносульфоновая кислота, 4-толуолосульфоновая кислота, камфаросульфоновая кислота, 4-метилдицикло[2.2.2]-окт-2-эн-1-карбоксильная кислота, глюкогептоно-вая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурил серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или
(2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочных металлов, ионом щелочно-земельным или ионом алюминия, или сочетается с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.д. Соли, кроме того, включают только в качестве примера натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и аналогичные, а когда соединение содержит функциональность основания, они включают соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.д.
"Фармацевтически приемлемое средство доставки" относится к разбавителю, адъюванту, эксципи-енту или носителю, с помощью которого вводится соединение по данному изобретению. Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает нетоксичное, биологически переносимое и по остальным параметрам биологически допустимое для введения объекту вещество, такое как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве средства доставки, носителя или разбавителя для облегчения введения вещества и совместимое с ним. Примеры эксципиентов включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
"Объект" включает в себя человека. В данном документе взаимозаменяемо используются термины "человек", "пациент" и "объект".
"Излечение" или "лечение" какого-либо заболевания или расстройства относится в одной реализации к ослаблению заболевания или расстройства (т.е. прекращению болезни или уменьшению развития или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другой реализации "излечение" или "лечение" относится к ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, который не может быть распознан объектом. В еще одной реализации "излечение" или "лечение" относится к изменению заболевания или расстройства либо физически (например, стабилизация распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо обоих аспектов. В еще одной реализации "излечение" или "лечение" относится к замедлению наступления болезни или расстройства.
В способах лечения в соответствии с данным изобретением терапевтически эффективное количество фармацевтического агента в соответствии с изобретением назначается пациенту с имеющимся или диагностированным заболеванием, расстройством или состоянием. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего изобретения могут быть оценены обычными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические исследования, а также с учетом обычных факторов, таких как режим или способ применения или доставки лекарства, фармакокинетика соединения, тяжесть и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущее или текущее лечение пациента, состояние здоровья и ответная реакция организма пациента на лекарство, а также оценка лечащего терапевта. Пример дозы находится в интервале от около 0,001 до около 200 мг соединения на 1 кг массы тела пациента в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от около 1 до 35 мг/кг/сутки, единичной или дробной дозы (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в сутки). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный интервал допустимой дозировки составляет от около 0,05 до около 7 г/сутки или от около 0,2 до около 2,5 г/сутки. "Соединения по настоящему изобретению" и эквивалентные выражения рассчитаны охватить соединения по формуле I, как описано в настоящем документе, при этом словосочетание включает в себя фармацевтически приемлемые соли и растворимые формы, например гидраты, если контекст допускает это. Аналогичным образом ссылка на промежуточные средства, называются они сами или нет, предполагает распространение на их соли и растворимые формы, если контекст допускает это.
Используемый здесь термин "изотопный вариант" относится к соединению, которое содержит неестественные пропорции изотопов у одного или нескольких атомов, которые входят в состав такого соединения. Например, изотопный вариант соединения может быть помечен радиометкой, т.е. содержать один или несколько нерадиоактивных или радиоактивных изотопов, таких как, например, дейтерий (2Н или D), углерод-13 (13С), азот-15 (15N) или др. Следует понимать, что в соединении, где производится такая изотопная замена, следующие атомы, если они присутствуют, могут различаться, так что, например, водород может быть 2H/D, углерод может быть 13С или азот может быть 15N и присутствие и размещение таких атомов может быть определено в рамках квалификации в данном направлении специализации. Аналогичным образом изобретение может включать в себя подготовку изотопных вариантов с радиоизотопами, в случае, например, если получающиеся соединения могут быть использованы для исследования распределения лекарственных средств и/или субстрата тканей. Имеющие радиоактивную метку соединения по данному изобретению можно использовать в диагностических способах, таких как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, являются особенно удобными в связи с простотой их включения и наличием готовых средств обнаружения. Кроме того, могут быть подготовлены соединения, которые заменяются позитрон-
11 18 15 13
излучающими изотопами, например С, F, O и N, и они будут полезны при исследованиях методом позитрон-эмиссионной топографии (PET) для изучения рецепторов размещения в субстратах.
Все изотопные варианты соединений по данному изобретению, радиоактивны они или нет, должны охватываться объемом данного изобретения. В одном аспекте, предоставленном здесь, приведены дейте-ризованные аналоги соединений по формуле I, как описано в разделе "Примеры". В одной реализации дейтеризованные аналоги соединений по формуле I содержат атомы дейтерия, присоединенные к одному или более положениям на 7-азабициклическом кольце, такие как опорные углероды или неопорные угле-роды 7-азабициклического кольца, и предпочтительно содержат один или более атомов дейтерия, присоединенных к неопорным углеродам 7-азабициклического кольца. Также в рамках реализаций, описанных здесь, рассматриваются соединения, в которых одиночный протон в соединениях по формуле I заменяется на дейтерий или два протона в соединениях по формуле I заменяются дейтерием или более двух протонов в соединениях по формуле I заменяются дейтерием. Дейтеризация соединения по формуле I может также осуществляться на одном или нескольких заместителях (например, кольцо A; R1; R2 или R5), присутствующих на 7-азабициклическом кольце. Дейтеризованные аналоги соединений по формуле (IA) также рассматриваются в рамках реализаций, приведенных здесь.
Также следует понимать, что соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но различаются по характеру или последовательности присоединения своих атомов или расположению этих атомов в пространстве, называются изомерами. Изомеры, которые различаются по расположению своих атомов в пространстве, называются стереоизомерами.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отражением друг друга, называются диастерео-мерами, а те, которые не являются зеркальными изображениями при наложении друг на друга, называются энантиомерами. Если у соединения асимметричный центр, например оно связано с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего асимметричного центра и описывается правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога или по направлению (в котором молекула вращает плоскость поляризованного света), обозначаемому как правое вращение или левое вращение (т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хи-ральное соединение может существовать либо в виде самостоятельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется рацемической смесью.
"Таутомеры" относятся к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы соединения определенной структуры и различаются по смещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения пи-электронов и атома (как правило, атома Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро преобразуются один в другой при обработке либо кислотой, либо основанием. Еще одним примером таутомерии являются кисло- и нитроформы фенилнитрометана, которые аналогичным образом получаются путем обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической активности и биологической активности интересующего соединения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде ротамеров, т.е. конфор-мационных изомеров, которые образуются, когда вращение, ведущее к появлению различных конформа-ций, затруднено, в результате чего имеет место вращательный энергетический барьер, который необходимо преодолеть для преобразования одного конформационного изомера в другой.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров, поэтому такие соединения могут быть получены в виде самостоятельных (R)- или (8)-стереоизомеров или в виде их смесей.
Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и пунктах изобретения включает как отдельные энантиомеры, так и их смеси, как рацемические, так и иные. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в этой области знаний.
причем кольцо A представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имидазопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазолил;
R1 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппы, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, ок-садиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или диалкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила;
R2 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен или галоген;
Z представляет собой NH, N-алкил или О;
R5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксали-нил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из алкила, циано, алкила карбоксилата, алкокси и галогена;
n равно 0 или 1.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
причем кольцо A представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имидазопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазолил;
R1 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазо-лил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазо-лил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или диалкиламино;
R2 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен или галоген;
Z представляет собой NH, N-алкил или О;
R5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксали-нил, пиразолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, по отдельности выбираемыми из группы, состоящей из алкила, алкок-сигруппы или галогена;
n равно 0 или 1.
Энантиомеры и диастереомеры соединений по формуле I также включены в область действия настоящего изобретения. Также в область действия настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли энантиомеров и диа-стереомеров соединений формулы I. Также в объеме вариантов реализации, представленных в настоящем документе, рассматриваются изотопные варианты соединений формулы I, таких как в качестве примера дейтерированные соединения формулы I.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения Z представляет собой NH. В других вариантах реализации Z представляет собой N-алкил, предпочтительно №С1-6алкил, предпочтительно N-CH3.
В альтернативных вариантах осуществления Z представляет собой атом О.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения кольцо A представляет собой гетероарильное кольцо. Предпочтительно кольцо A представляет собой фуранил, который может быть прикреплен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в положении 2. В других вариантах реализации кольцо A представляет собой тиазолил, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в положении 4.
В иных вариантах реализации кольцо A представляет собой изоксазолил, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в
положении 4.
В других вариантах кольцо A представляет собой пиразолил, который может быть прикреплен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атомы углерода в положении 3 или 4.
Также предпочтительными являются варианты, в которых кольцо A представляет собой имидазо-тиазолил, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в положении 5.
В некоторых реализациях данного изобретения кольцо A является бензимидазолилом, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в положении 2.
В других реализациях данного изобретения кольцо A является индазолилом, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в положении 3.
В других вариантах кольцо A представляет собой имидазопиридил, который может быть прикреплен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом, предпочтительно атом углерода в положении 4 или 7.
В иных вариантах кольцо A представляет собой хинолинил, который может быть прикреплен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом углерода, предпочтительно атом углерода в положении 5 или 8.
В других вариантах реализации кольцо A представляет собой изохинолинил, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом углерода, предпочтительно атом углерода в положении 4.
В определенных вариантах реализации кольцо A представляет собой пиридил, который может быть прикреплен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом углерода, предпочтительно атом углерода в положении 2, 3 или 4.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации кольцо A может быть арильным кольцом. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой фенил. В других вариантах реализации кольцо A представляет собой нафталенил, который может быть присоединен к соединениям формулы I через любой имеющийся атом углерода, предпочтительно атом углерода в положении 1.
В предпочтительных реализациях изобретения R1 представляет собой атом Н. В других вариантах реализации R1 является алкилом, предпочтительно С1-6алкилом, например метилом.
В других реализациях R1 является алкоксигруппой, предпочтительно С1-6алкокси, например меток-си- или этоксигруппой. Кроме того, R1 является замещенным алкоксирадикалом, предпочтительно замещенным одним или несколькими галогенами, например F, Cl или Br. Одним из предпочтительных гало-геналкоксирадикалов является дифторметоксирадикал.
В других реализациях R1 является гидроксиалкиленом, например гидрокси-С1-6алкилен, такой как -CH2-OH или -CH2CH2-OH. В других же реализациях R1 является OH.
В других предпочтительных реализациях R1 является галогеном, т.е. любым из F, Cl, Br или I, при этом F, Cl или Br являются особенно предпочтительными.
В других реализациях R1 является фенилом. В некоторых реализациях R1 - это фенил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях фенил может быть замещен по меньшей мере одним галогеном, например фенил, замещенный по меньшей мере одним из F, Cl или Br.
В некоторых реализациях R1 - это триазолил, причем 1,2,3-триазолил является предпочтительным. Триазолил может быть присоединен через любой имеющийся атом. В предпочтительных реализациях 1,2,3-триазолил присоединяется через атом азота в положении 2. В других реализациях 1,2,3-триазолил присоединяется через атом азота в положении 1. В некоторых реализациях R1 - это триазолил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила.
В других же реализациях R1 является оксазолилом, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, предпочтительно присоединен через углерод в положении 2. В некоторых реализациях R1 - это оксазолил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях оксазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R1 - это изоксазолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях R1 - это изоксазолил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях изоксазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В прочих реализациях R1 - это пиридил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В некоторых реализациях R1 - это пиридил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях пиридил может быть замещен по меньшей мере одним алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В определенных реализациях R1 - это пиримидинил, который может быть присоединен через любой
имеющийся атом углерода. В других реализациях R1 - это пиразинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В некоторых других реализациях R1 - это пиридазинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В некоторых из таких реализаций R1 представляет собой пиримидинил, или пиразинил, или пиридазинил, необязательно замещенные в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила.
В других реализациях R1 - это пиперазинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях R1 - это пиперазинил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях один или оба атома азота в пиперазиниле могут быть замещены атомом Н или алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В прочих реализациях R1 - это морфолинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях R1 - это морфолинил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях азот в морфолиниле может быть замещен атомом Н или алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R1 - это пирролидинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях R1 - это пирролидинил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях азот в пирролидиниле может быть замещен атомом Н или алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R1 - это диалкиламиногруппа, например диметиламино-, диэтиламино- или метилэтиламиногруппа.
В других реализациях R1 - это пиразолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях R1 - это пиразолил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях пиразолил может быть замещен одним или двумя алкилами, например C1-6алкилом, таким как метил.
В других же реализациях R1 представляет собой оксадиазолил, который может быть 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил. Предпочтительно, чтобы оксадиазолил являлся 1,2,4-оксадиазолилом. Оксадиазолил может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях R1 - это оксадиазолил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила. В некоторых реализациях оксадиазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В прочих реализациях R1 - это тиофенил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В некоторых реализациях R1 - это тиофенил, необязательно замещенный в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила.
В предпочтительных реализациях изобретения R2 - это атом Н. В других реализациях R2 - это алкил, например C1-6алкил, такой как метил или этил. В других же реализациях R2 - это алкоксирадикал, например C1-6алкоксирадикал, такой как метокси- или этоксирадикал. В других реализациях R2 - это гид-роксилалкен, например -CH2-OH или CH2CH2-OH. В прочих реализациях R2 - это галоген, предпочтительно один из F, Cl или Br.
В некоторых вариантах реализации формулы I кольцо A представляет собой арил, предпочтительно фенил; R1 - это кольцо, выбранное из таких соединений, как фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил пиперазинил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил и морфолинил, предпочтительно триазолил, пиридил или пиримидинил; R2 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидроксиалкилен или галоген, предпочтительно галоген; Z представляет собой NH или О, предпочтительно NH; a R5 - это гетероарил, предпочтительно пиридил или пиразинил, при этом n равно 0. В некоторых из таких реализаций R1 - это кольцо в ортопозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I; a R2 находится в орто-, мета- или парапозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I, предпочтительно R2 находится в метапозиции, примыкая к R1. В некоторых из других таких реализаций R1 - это кольцо в ортопозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I; a R2 находится в орто-, мета- или парапозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I, предпочтительно R2 находится в метапозиции, не примыкая к R1. R1 и R5 могут быть необязательно замещены, как описано выше.
В некоторых вариантах реализации формулы I кольцо A представляет собой гетероарил, предпочтительно пиридинил; R1 - это кольцо, выбранное из таких соединений, как фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиперазинил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил и морфолинил, предпочтительно триазолил, пиридил или пиримидинил; R2 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппу, гидроксиалкилен или галоген, предпочтительно галоген; Z представляет собой NH или О, предпочтительно NH; a R5 - это гетероарил, предпочтительно пиридил или пиразинил, при этом n равно 0. В некоторых из таких реализаций R1 - это кольцо в ортопозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I; a R2 находится в орто-, мета- или парапозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I, предпочтительно R2 находится в метапози-ции, примыкая к R1. В некоторых из других таких реализаций R1 - это кольцо в ортопозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I, a R2 находится в орто-, мета- или парапозиции на кольце А по отношению к группе карбонила в формуле I, предпочтительно R2 находится в метапозиции, не при- 13 -
причем кольцо А представляет собой 4 ;
причем X представляет собой CR6, N или NR6; Y представляет собой CR7, N или NR7;
R6 представляет собой Н, алкил, алкокси, OH, галоген, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, пири-дил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, где триазолил, оксазолил, окса-диазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, которые необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила;
R7 представляет собой Н, алкил, алкокси или галоген;
R3 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппы, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, ок-садиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или диалкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и алкила;
R4 представляет собой Н, алкил, алкокси или галоген; или
R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещаемое алкилом; или
R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо, или
R7 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо;
Z представляет собой NH, N-алкил или О;
R5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксали-нил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из алкила, циано, алкила карбоксилата, алкокси или галогена;
n равно 0 или 1.
Энантиомеры и диастереомеры соединений по формуле IA также включены в область действия настоящего изобретения. Также в область настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы IA, а также фармацевтически приемлемые соли энантиомеров и диастереоме-ров соединений по формуле IA. Также в области реализаций, представленных здесь, рассматриваются изотопные варианты соединений формулы IA, такие как в качестве примера дейтерированные соединения по формуле IA.
В некоторых из этих реализаций X представляет собой CR6, а Y является CR7. В других данных реализациях X представляет собой CR6, a Y является N. В других из этих реализаций X представляет собой N, a Y является CR7.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N; R6 является Н. Кроме того, R6 - это алкил, например C^^ram, такой как метил или этил.
В других таких реализациях R6 - это алкоксирадикал, например C1-6алкоксирадикал, такой как ме-токси- или этоксирадикал.
В других реализациях R6 является OH.
В еще одной из данных реализаций R6 - это галоген, предпочтительно один из F, Cl или Br.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является триазолилом, причем предпочтительно 1,2,3-триазолилом. Триазолил может быть присоединен через любой имеющийся атом. В предпочтительных реализациях 1,2,3-триазолил присоединяется через атом азота в положении 2. В других реализациях 1,2,3-триазолил присоединяется через атом азота в положении 1.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является оксазолилом, который может
быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях оксазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В тех реализациях, где X является CR6, например тех реализациях, где X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является оксадиазолилом, который может представлять собой 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил. Предпочтительно, чтобы оксадиазолил являлся 1,2,4-оксадиазолилом. Оксадиазолил может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях оксадиазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является пиразолилом, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях пиразолил может быть замещен одним или двумя алкилами, например С1-6алкилом, таким как метил.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является тиофенилом, который может быть присоединен через любой имеющийся атом.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является пиридилом, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях пиридил может быть замещен одним или несколькими алкилами, например С1-6алкилом, таким как метил. Одним из примеров замещенного пиридила является метилпиридил.
В тех реализациях, где X представляет собой CR6, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является N, R6 является пиримидинилом, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В других реализациях R6 - это пиразинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В прочих реализациях R6 - это пиридазинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом.
В предпочтительных реализациях, где Y представляет собой CR7, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является N, a Y является CR7, R7 является Н. В других реализациях R7 - это алкил, например С1-6алкил, такой как метил или этил.
В тех реализациях, где Y представляет собой CR7, например
тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является N, a Y является CR7, R7 является алкокси, например С1-6алкилом, таким как метокси или этокси. В других реализациях алкок-си замещен, например, одним или несколькими галогенами. Одним из предпочтительных замещенных алкоксирадикалов является дифторметоксирадикал.
В тех реализациях, где Y представляет собой CR7, например тех реализациях, в которых X является CR6, a Y является CR7 или X является N, a Y является CR7,. R7 является галогеном, предпочтительно одним из F, Cl или Br.
В некоторых реализациях X представляет собой NR6, a Y является CR7.
В других реализациях X представляет собой CR6, a Y является NR7.
В других реализациях X представляет собой CR6, a Y является CR7.
В тех реализациях, где X является NR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является NR7, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное гетероарильное кольцо. Эти 5-членные кольца могут быть необязательно замещены алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В тех реализациях, где X является NR6, a Y является CR7 или X является CR6, a Y является NR7, R6 и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероарильное кольцо. Эти 5-членные кольца могут быть необязательно замещены алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В тех реализациях, где Y является CR7 или NR7, R7 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное кольцо. В качестве варианта R7 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероарильное кольцо.
В предпочтительных реализациях R3 - это атом Н. В других реализациях R3 - это алкил, например С1-6алкил, такой как метил или этил.
В других реализациях R3 - это алкоксирадикал, например С1-6 -алкоксирадикал, такой как метокси-или этоксирадикал. В некоторых реализациях алкоксирадикал замещен, например, одним или несколькими галогенами. Одним из предпочтительных замещенных алкоксирадикалов является дифторметокси-радикал.
В некоторых реализациях R3 представляет собой гидроксиалкилен, например гидрокси-C1-6алкилен, такой как -CH2-OH и -CH2CH2-OH. В других же реализациях R3 является OH.
В прочих предпочтительных реализациях R3 - это галоген, предпочтительно один из F, Cl или Br.
В других реализациях R3 является фенилом. В некоторых реализациях фенил может быть замещен одним или несколькими галогенами, например фенил, замещенный по меньшей мере одним из F, Cl или
Br.
В некоторых реализациях R3 - это триазолил, причем 1,2,3-триазолил является предпочтительным. Триазолил может быть присоединен через любой имеющийся атом. В предпочтительных реализациях
1,2,3-триазолил присоединяется через атом азота в положении 2. В других реализациях 1,2,3-триазолил присоединяется через атом азота в положении 1.
В других же реализациях R3 является оксазолилом, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, предпочтительно присоединен через углерод в положении 2. В некоторых реализациях оксазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R3 - это изоксазолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях изоксазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В других же реализациях R3 представляет собой оксадиазолил, который может быть 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил или 1,3,4-оксадиазолил. Предпочтительно, чтобы оксадиазолил являлся 1,2,4-оксадиазолилом. Оксадиазолил может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях оксадиазолил может быть заменен алкилом, например С1-6алкилом, таким как метил.
В прочих реализациях R3 - это пиридил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В некоторых реализациях пиридил может быть замещен одним или несколькими алкила-ми, например C1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R3 - это пиразолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях пиразолил может быть замещен одним или двумя алкилами, например C1-6алкилом, таким как метил.
В определенных реализациях R3 - это пиримидинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В других реализациях R3 - это пиразинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода. В некоторых других реализациях R3 - это пиридазинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода.
В других реализациях R3 - это пиперазинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях один или оба атома азота в пиперазиниле могут быть замещены атомом Н или алкилом, например C1-6алкилом, таким как метил.
В прочих реализациях R3 - это морфолинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях атом азота в морфолиниле может быть замещен атомом Н или алкилом, например C1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R3 - это пирролидинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях атом азота в пирролидиниле может быть замещен атомом Н или алкилом, например C1-6алкилом, таким как метил.
В других реализациях R3 - это диалкиламиногруппа, например диметиламино-, диэтиламино- или метилэтиламиногруппа.
В других реализациях R3 - это пиразолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом. В некоторых реализациях пиразолил может быть замещен одним или двумя алкилами, например C1-6алкилом, таким как метил.
В прочих реализациях R3 - это тиофенил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом углерода.
В предпочтительных реализациях изобретения R4 - это атом Н. В других реализациях R4 - это алкил, например C1-6алкил, такой как метил или этил. В некоторых других реализациях R4 - это алкоксирадикал, например C1-6алкоксирадикал, такой как метокси- или этоксирадикал. В некоторых прочих реализациях R4 - это галоген, предпочтительно один из F, Cl или Br.
В некоторых реализациях R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное кольцо.
В других реализациях R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное гетероарильное кольцо.
В предпочтительных реализациях изобретения R5 является гетероарильным кольцом. В некоторых из таких реализаций R5 является гетероарилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, цианогруппы, алкилкарбоксилата, алкоксигруппы и галогена. Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это пиридил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это пиримидинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дига-логеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это пиразинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализа
циях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дигалоге-ноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это пиридазинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дига-логеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это хиназолинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дига-логеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это хиноксалинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дига-логеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это пиразолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В некоторых реализациях пиразолил - это метилпиразолил, замещенный трифторметилом. В других реализациях алкил - это дигалогеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это бензоксазолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дигалогеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это имидазопиразинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дигалогеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это триазолопиразинил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дигалогеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это тиазолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дигалогеноал-кил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
Согласно некоторым реализациям изобретения R5 - это тиадиазолил, который может быть присоединен через любой имеющийся атом, необязательно замещен одним или двумя заместителями, по отдельности выбранными из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы или галогена. В некоторых реализациях алкил - это тригалогеноалкил, например трифторметил. В других реализациях алкил - это дига-логеноалкил, например дифторметил или моногалогеналкил, например монофторметил.
В некоторых реализациях изобретения n равно 0. В других реализациях n равно 1.
Изобретение относится к способам использования соединений, описанных здесь, для лечения объектов с диагнозом или страдающих от болезни, расстройства или состояния, зависящего от активности рецептора орексина. Эти способы осуществляются путем введения объекту соединения по данному изобретению. В некоторых реализациях соединения, описанные здесь, являются селективными для активности рецептора орексина типа 1. В некоторых реализациях соединения, описанные здесь, являются селективными, влияющими сильнее на активность рецептора орексина типа 1 по сравнению с активностью рецептора орексина типа 2.
Заболевания, расстройства и состояния, зависящие от активности рецептора орексина, включают нарушения цикла сна и бодрствования, бессонницу, синдром беспокойных ног, сбой режима дня при перелете, беспокойный сон, расстройства сна как результат неврологических расстройств, манию, депрессию, маниакальную депрессию, такие состояния, как шизофрения, болевые синдромы, фибромиалгия, невропатическая боль, кататония, болезнь Паркинсона, синдром Туретта, беспокойство, бред, деменция, избыточный вес, ожирение или состояния, связанные с избыточным весом или ожирением, инсулиноре
зистентность, сахарный диабет типа 2, гиперлипидемия, желчные камни, стенокардия, гипертония, одышка, тахикардия, бесплодие, апноэ во сне, боли в суставах и спине, варикозное расширение вен, артроз, гипертензия, тахикардия, аритмии, стенокардия, острая сердечная недостаточность, язвы, синдром раздраженного кишечника, диарея гастроэзофагеальный рефлюкс, расстройства настроения, расстройства при посттравматическом стрессе, панические расстройства, расстройства рассеянности внимания, когнитивная недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами.
Соединения согласно изобретению особенно подходят для лечения расстройств настроения, посттравматического стрессового расстройства, панических расстройств, расстройств рассеянности внимания, когнитивной недостаточности или злоупотребления психоактивными веществами.
В одном аспекте соединения по изобретению особенно подходят для лечения расстройств настроения. Неисчерпывающие примеры расстройств настроения включают в себя связанные с тревогой расстройства настроения, депрессии, связанные с паникой расстройства настроения, связанные со стрессом расстройства настроения и т.д. В другом аспекте соединения по изобретению подходят для лечения посттравматического стрессового расстройства, панических расстройств, расстройства рассеянности внимания, когнитивной недостаточности или злоупотребления психоактивными веществами (например, злоупотребления морфином, злоупотребления кокаином, злоупотребления алкоголем и т.д.). Следует понимать, что некоторые расстройства, такие как, например, депрессия, шизофрения и/или злоупотребление психоактивными веществами, и/или когнитивные расстройства также имеют элементы тревоги, и/или паники, и/или стресса, связанного с ними, и лечение таких состояний и/или сочетания состояний также рассматривается в рамках реализаций, представленных в настоящем документе. В некоторых реализациях соединения, соответствующие данному изобретению, преимущественно используются для лечения расстройств настроения (например, беспокойства) с ослабленным сопутствующим седативным эффектом и/или ослабленным влиянием на сон (например, эффекты ослабленного возбуждения). В одной реализации соединения по изобретению особенно подходят для лечения тревожной депрессии. В другой реализации соединения по изобретению особенно подходят для лечения паники, шизофрении и злоупотребления психоактивными веществами.
Расстройства сна включают среди прочих расстройства перехода сна/бодрствования, бессонницу, синдром беспокойных ног, нарушение режима при перелете, нарушения сна и расстройства сна в результате неврологических расстройств (например, мании, депрессий, маниакальной депрессии, шизофрении) и болевых синдромов (например, фибромиалгии, нейропатии).
Метаболические нарушения включают без ограничений избыточный вес или ожирение, а также состояния, связанные с избыточным весом или ожирением, например резистентность к инсулину, диабет II типа, гиперлипидемия, желчнокамення болезнь, стенокардия, гипертензия, одышка, тахикардия, бесплодие, апноэ во сне, боли в спине и суставах, варикозное расширение вен и остеоартрит.
Неврологические расстройства включают среди прочих болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Туретта, кататонию, тревожность, бред и деменции.
В способах лечения в соответствии с данным изобретением терапевтически эффективное количество фармацевтического агента в соответствии с изобретением назначается объекту с имеющимся или диагностированным заболеванием, расстройством или состоянием. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозы соединений настоящего изобретения могут быть оценены обычными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические исследования, а также с учетом обычных факторов, таких как режим или способ применения или доставки лекарства, фармакокинетика соединения, тяжесть и течение заболевания, расстройства или состояния, предыдущее или текущее лечение пациента, состояние здоровья и ответная реакция организма пациента на лекарство, а также оценка лечащего терапевта. Пример дозы находится в интервале от около 0,001 до около 200 мг соединения на 1 кг массы тела пациента в сутки, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от около 1 до 35 мг/кг/сутки единичной или дробной дозы (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в сутки). Для человека с массой тела 70 кг иллюстративный интервал допустимой дозировки составляет от около 0,05 до около 7 г/сутки или от около 0,2 до около 2,5 г/сутки.
При достижении улучшения состояния пациента, заболевания или расстройства дозировка может быть отрегулирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка, частота введения или и то и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается желательный терапевтический или профилактический эффект от приема препарата. Разумеется, если проявления симптомов снижены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при наличии рецидивов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
Кроме того, соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с дополнительными активными ингредиентами для лечения вышеупомянутых состояний. Дополнительные активные ингредиенты могут назначаться как отдельно для совместного приема с соединением по изобретению, так и могут быть включены вместе с таким веществом в фармацевтический состав согласно изобретению. В
примерном варианте осуществления изобретения дополнительные действующие вещества представляют собой вещества с известной или обнаруженной эффективностью при лечении состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных активностью орексина, например, другой модулятор орексина или соединение, активное в отношении другой мишени, связанной с конкретным состоянием, расстройством или заболеванием. Такую комбинацию можно использовать для повышения эффективности (например, путем включения в комбинацию соединения, усиливающего действие или эффективность активного вещества в соответствии с принципами настоящего изобретения), снижения одного или более побочных эффектов или требуемой дозы активного вещества в соответствии с принципами настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться сами по себе или в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными компонентами для приготовления фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция, составляющая предмет настоящего изобретения, содержит:
(a) эффективное количество по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением и
(b) фармацевтически приемлемый эксципиент-наполнитель.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования активных веществ, могут быть приготовлены с использованием соответствующих фармацевтических эксципиентов и способов приготовления, известных в настоящее время или доступных специалистам в данной области в будущем. Композиции могут быть введены с применением способов, обладающих признаками изобретения, любым допустимым путем, например перорально, парентерально, ректально, топическим способом, путем нанесения на глаз или путем ингаляции.
Препарат может иметь форму таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции приготовлены для внутривенного вливания, топического применения или перорального введения.
Для перорального введения соединения изобретения могут быть представлены в форме таблеток или капсул либо в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления композиций для перо-рального введения соединения могут быть сформулированы так, чтобы давать определенную дозу, например от около 0,05 до около 100 мг/кг в сутки, или от около 0,05 до около 35 мг/кг в сутки, или от около 0,1 до около 10 мг/кг в сутки. Например, общую суточную дозу приблизительно от 5 мг до 5 г в сутки можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки.
Таблетки для перорального введения могут включать соединение в соответствии с изобретением, смешанные с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как инертные разбавители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Соответствующие инертные наполнители включают в себя карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метил-целлюлозу, стеарат магния, маннитол, сорбитол и т.п. Примеры жидких эксципиентов для перорального введения включают в себя этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (PVP), натрий гликолят крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются допустимыми веществами для улучшения распадаемости таблеток. Связывающие вещества могут включать в себя крахмал и желатин. Смазывающим веществом, при его наличии, может быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерил-моностеарат или глицерилдистеарат для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте, или могут иметь энтеросолюбильную оболочку.
Капсулы для перорального применения могут быть твердыми и мягкими желатиновыми. Для приготовления твердых желатиновых капсул соединения изобретения могут быть смешаны с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания соединения изобретения с водой или маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, с жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэти-ленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального введения могут быть представлены в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов либо они могут быть лиофилизованы и поставляться в сухом виде для восстановления водой или иным соответствующим носителем перед использованием. В состав подобных жидких композиций могут необязательно входить следующие компоненты:
фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорби-тол, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, ге-леобразный стеарат алюминия и т.д.);
неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода;
консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота);
смачивающие агенты, такие как лецитин; а также
при необходимости, ароматизаторы или красители.
Активные вещества, составляющие предмет настоящего изобретения, можно также вводить пациенту не пероральными путями. Например, соединения могут быть сформулированы для ректального применения в виде суппозиториев. Для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное, соединения изобретения могут быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, буферных с адекватным рН и изотоничностью или в парентерально приемлемом масле. Соответствующие жидкие носители включают в себя раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие формы будут представлены в форме стандартной дозировки, такой как ампулы или одноразовые приспособления для инъекций, в форме нескольких доз, таких как колбы, из которых может быть отобрана адекватная доза, или в твердой форме или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления составов, пригодных для введения. Иллюстративные дозировки для вливания могут варьироваться от около 1 до 1000 мкг/кг/мин соединения, перемешанного с фармакологическим носителем за время от нескольких минут до нескольких суток.
Для местного введения соединения могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от около 0,1 до около 10% лекарства в носителе. В другом способе введения соединения настоящего изобретения могут использоваться в виде пластыря для трансдермальной доставки.
Соединения изобретения могут, альтернативно, вводиться в способах настоящего изобретения путем ингаляции через нос или рот, например в виде спрея, содержащего также допустимый носитель.
Ниже описаны примеры соединений, пригодных для применения в способах настоящего изобретения путем ссылок на иллюстративные схемы синтеза для их общего приготовления, а также с последующими конкретными примерами. Как будет очевидно специалистам в данной области, для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы могут быть выбраны соответствующим образом так, чтобы желаемые заместители можно было провести через схему реакции с или без защиты, в зависимости от ситуации, и получить желаемый продукт. Альтернативно, может быть необходимо или желательно ввести вместо желаемого заместителя соответствующую группу, которую можно провести через схему реакции и затем заменить при необходимости на требуемый заместитель. Если не указано иное, переменные соответствуют определениям выше в отношении формулы I. Реакции могут проводиться в промежутке между температурой плавления и температурой флегмы растворителя и предпочтительно между 0°C и температурой флегмы растворителя. Реакционные смеси можно нагревать традиционным способом или в микроволновой печи. Реакции также могут проводиться в герметичном сосуде под давлением выше температуры кипения растворителя.
Синтез примера промежуточных веществ структуры Кз он , т.е. формулы (RjR^A^C^H, представлен на схемах 1-6 ниже, а также в разделе "Примеры" (промежуточные от А-1 до А-71).
Схема 1
р N к1 " N О " N О
- Ч-*
(lib) (ilia) (Hlb)
Промежуточные соединения формул (IIIa) и (IIIb) могут быть подготовлены, как показано на схеме 1, из коммерчески доступных или синтетически доступных соединений формулы (А), где R3, R4 определены в формуле (IA), как указано выше, или R3 является Н; R4 является аналогом R2 в формуле I, как описано выше, а X и Y выбираются отдельно из С и N. Соединения формулы (IIa) и (IIb) получены путем реакции состава формулы (А) с коммерчески доступным 1,2,3-триазолом в присутствии K2CO3 в DMF или диоксане при температуре от около 60 до около 100°C. Соединения по формулам (IIIa) и (IIIb) получаются путем реакции соединений формулы (II) в присутствии основания, такого как NaOH, в растворителе, например EtOH, при температуре от 80 до 100°C. Специалист, квалифицированный в данной области, заметит, что 1,2,3-триазол может существовать в виде двух таутомеров, определяемых как 2Н-[1,2,3]-триазол и 1Н-[1,2,3]-триазол, таким образом объясняя получение (IIIa) и (IIIb).
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть приготовлены, как показано на схеме 2, из коммерчески доступных или синтетически доступных соединений формулы (IVa-c). Соединения формул (III), (Va) и (Vb) получаются путем реакции соединений формулы (IVa), (IVb) и (IVc), где Hal - это -Br или -I; W - это CO2H, CO^ncio или CN, a R3 и R4 - это -Н, галоген, -С1-4алкил, -С1-4алкоксигруппа, a R3 и R4 вместе с атомами, к которым они прикреплены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероа-рильное кольцо или R3 является Н; R4 аналогичен R2 в формуле I, как описано выше, а X и Y по отдельности выбираются из С и N с коммерчески доступным 1,2,3-триазолом в присутствии, например, йодида меди(!), Cs2CO3 и транс-^№-диметил-1,2-циклогександиамина, например, в DMF или диоксане при температурах от около 60 до около 120°C. Соединения формулы (IVc) могут быть преобразованы в соответствующие сложные эфиры (Vb) обработкой их, например, алкилйодидом в присутствии основания, такого как K2CO3 в растворителе, таком как DMF. Соединения формулы (III) получаются путем реакции соединения формул (Va) и (Vb) в присутствии основания, такого как NaOH, в растворителе, например EtOH, при температурах от около 80 до около 100°C. Специалисты, квалифицированные в данной области, понимают, что 1,2,3-триазол может существовать в виде двух таутомеров, определяемых как 2Н-[1,2,3]-триазол и 1Н-[1,2,3]-триазол, следовательно, соединения формул (Va), (Vb) и (III) также могут существовать как вариант, связанный через N1 (структура не показана). Очевидно, что гетероцикл в (Va) и (Vb) не ограничивается триазолом и может быть каким-либо другим подходящим гетероциклом.
Промежуточные соединения формулы (IX) готовятся, как указано на схеме 3, из коммерчески доступных или синтетически доступных соединений формулы (VI), где R3, R4 определены, как в формуле IA выше, или R3 является Н; R4 является аналогом R2 в формуле I, как приведено выше, а X и Y выбираются по отдельности из С и N, G является SnBu3 или 4,4,5,5-тетраметил-1, диоксабораланом, a Hal - это Cl, Br, предпочтительнее Br в этом случае. Соединения формулы (VIII) получаются путем реакции соединения формулы (VI) с коммерчески доступным (VII) в присутствии катализатора, такого как 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена палладия дихлорид, и основания, например Na2CO3, в растворителе, например 2-MeTHF или THF, при температуре от около 60 до около 90°C. Соединения формулы (IX) получаются путем реакции соединения формулы (VIII) в присутствии основания, такого как NaOH, в растворителе, например MeOH, при температуре от около 80 до около 100°C или кислот, таких как H2SO4, в растворителях, таких как Н2О, при температурах от около 80 до 100°C. Понятно, что гетеро-цикл в (VII) не ограничивается пиримидином и может быть представлен каким-либо другим подходящим гетероциклом.
NH2 О
Схема 4
но.
(ХН) (XIII) (XIV)
Промежуточное соединение (XIV) готовится, как изображено на схеме 4, из коммерчески доступного соединения (X). Соединения (XI) получаются путем реакции соединения (X) с коммерчески доступным акролеином в растворителе, например 1,4-диоксане, при температурах около 200°C в микроволновом реакторе. Соединение (XII) может быть получено из соединения (XI) обработкой кислотой, например HBr, в растворителе, например толуоле, при температуре около 90°C. Соединение (XIII) может быть получено обработкой соединения (XII) коммерчески доступным йодоэтаном и основанием, таким как K2CO3, в растворителе, например DMF, при температурах в диапазоне от около 45 до около 65°C. Соединение (XIV) получают путем обработки соединения (XIII) основанием, например NaOH, в растворителе, например MeOH, при температурах в диапазоне от около 80 до около 100°C.
Схема 5
Промежуточные соединения формулы (XVI) готовятся, как указано на схеме 5, из коммерчески доступных или синтетически доступных соединений формулы (XIV), где R2 является -Н, -С1-4алкилом или -С1-4алкоксигруппой или R2 является -Н, галогеном, -С1-4алкилом или -С1-4алкоксигруппой. Соединения формулы (XV) получаются путем реакции соединения формулы (XIV) с коммерчески доступным (VII) в присутствии катализатора, такого как Pd(dppf)Cl2, и основания, например Na2CO3, в растворителе, например 2-MeTHF, в диапазоне температур от 75 до 150°C. Соединения формулы (XVI) получаются путем реакции соединения формулы (XV) в присутствии основания, такого как NaOH, в растворителе, например MeOH, при температуре от около 80 до около 100°C.
Схема 6
> v(tm) > R>
К4ТГ
(XX) (XXI) Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть приготовлены, как указано на схеме 6, из коммерчески доступных или синтетически доступных соединений формулы (XVII), где Hal является Br или I и где R3 является Н; R4 является аналогом R2 в формуле I, как описано выше, а X и Y по отдельности выбираются из С и N. Соединения формулы (XVIIIa) могут быть преобразованы в соответствующий сложный эфир (XVIIIb) путем обработки тионилхлоридом в растворителе, например MeOH. Соединения по формуле (XX) получаются путем реагирования соединения формулы (XVIIIb) с коммерчески доступ
ными соединениями формулы XIX, где L является гетероциклом, например пиразолом, пиридилом или оксазолом; G является SnBu3 или 4,4,5,5 тетраметил-1, диоксаборалан, a R1A и R2A являются -Н, алкилом или алкоксигруппой; R1A и R2A являются -Н, галогеном, -С1-4алкилом или -С1-4алкоксигруппой, в присутствии катализатора, такого как Pd(Ph3P)4, и основания, например Na2CO3, в смеси растворителей, таких как DME и H2O, в диапазоне температур от 100 до 150°C. Соединения формулы (XXI) получаются путем реакции соединения формулы (XX) в присутствии основания, такого как NaOH, в растворителе, например MeOH, при температурах от около 80 до около 100°C.
Схема 7
(XXVI)
Промежуточные соединения формул (XXIV) и (XXVII) легко получить, как показано на схеме 7, из имеющихся в продаже или синтезированных соединений формулы (XXII) или (XXV). Соединения формулы (XXIII) могут быть получены из соединений формулы (XXII), как описано в ссылочной литературе, приведенной на схеме 7. Соединения формулы (XXIV) могут быть получены из соединений формулы (XXIII) путем обработки восстанавливающими веществами, такими как гидрид диизобутилалюминия, LiAlH4 или LiBH4, в растворителях, таких как ТГФ или диэтиловый эфир, при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 70°C. Соединения формулы (XXVI) могут быть получены из соединений формулы (XXIII) путем обработки основаниями, такими как водный раствор гидроксида натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, в таких растворителях, как вода, метанол или ТГФ. Соединения формулы (XXVI) также могут быть получены из соединений формулы (XXV) с помощью процедур, описанных в WO 2004|074292.
Схема 8
PGi PGi PG,
N D SFC-разрешение N N
(+)-(XXVII) (-)-(XXVII) (+)-(XXVII)
Со ссылкой на схему 8, на которой защитная группа PG1 является трет-бутоксикарбонилом (Boc), соединения формулы (±)-(XXVII) были расщеплены до отдельных энантиомеров формул (+)-(XXVII) и (-)-(XXVII) путем сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) на колонке для хиральной СФХ (CHIRALPAK IC 5 мкм, 250x20 мм) с использованием 80% CO2/20% iPrOH в качестве подвижной фазы.
Схема 9
PGi к* р*
Ч О N Q 1"
/О^о- Ph *~ Jb^OH " ^-> HCbz
(+)-(XXVII) (XXVIII) (XXIX)
Со ссылкой на схему 9, на которой защитная группа PG1 является трет-бутоксикарбонилом (Boc), соединения формулы (XXVIII) являются полученными соединениями формулы (+)-(XXIX). Соединения формулы (XXVIII) легко получить из соединений формулы (+)-(XXVII) путем обработки металлическим катализатором, таким как PtO2, Pd/C или Pd(OH)2, в растворителях, таких как AcOH, MeOH или EtOH, в атмосфере водорода. Соединения формулы (XXIX) легко получить из соединений формулы (XXVIII) путем реагирования с DPPA (дифенилфосфорилазидом) и TEA (триэтиламином) в растворителе, таком как толуол, при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 100°C, предпочти
тельно при температуре приблизительно 65°C, в течение промежутка времени от 1 до 8 ч. Затем добавляют BnOH для получения соединения формулы (XXIX).
Схема 10
(XXXIII) (XXXIV) (XXXV)
В соответствии со схемой 10 соединение (XXXI) получается при реагировании соединения (XXX), например, с DPPA и TEA в растворителе, таком как толуол, при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 100°C, предпочтительно при температуре приблизительно 65°C, в течение промежутка времени от 1 до 8 ч, предпочтительно в течение приблизительно 4 ч. Затем добавляют бен-зиловый спирт (BnOH) для получения соединения формулы (XXXI). Соединение (XXXII) получается из соединения (XXXI) путем реагирования с трибромидом триметилфениламмония при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 23°C, предпочтительно при температуре приблизительно 0°C, в течение промежутка времени от 2 до 6 ч, предпочтительно в течение приблизительно 4 ч. Соединение (XXIII) получается из соединения (XXXII) путем обработки основанием, предпочтительно NaH, в растворителе, таком как ДМФ. Соединение (XXXIV) получается из соединения (XXXIII) путем отщепления HBr с помощью трет-бутоксида калия в растворителе, таком как ТГФ, в течение промежутка времени в диапазоне от 2 до 24 ч. Соединение (XXXV) получается из соединения (XXXIV) с помощью реакции гидроборирования-окисления путем обработки соединения (XXXIV) бороводородом в растворителе, таком как ТГФ, при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 23°C, предпочтительно при температуре приблизительно 23°C, в течение промежутка времени от 2 до 12 ч, предпочтительно в течение приблизительно 2 ч, с последующим реагированием, например, с перекисью водорода в присутствии основания, такого как гидроксид натрия. В рамках представленных в данном описании вариантов осуществления также предусмотрены другие защитные группы азота, известные специалистам в данной области.
Схема 10А
со2н
(XXX)
1) DPPA
Et3N, толуол
2)ROH
NHPG
(XXXI)
DCM
0 ВгЗ
Основа
DMF
tBuOK
THF
PG i
1) BH3-THF
2) H202, NaOH
ph-OH
(XXXIII) (XXXIV) (XXXV)
Определенные вариации схемы 10 описываются на схеме 10А выше. Следует понимать, что защитная группа в соединении (XXXI) может быть изменена, как показано на схеме 10А, например, путем добавления любого другого подходящего спирта. Спирт, такой как BnOH или предпочтительно трет-бутиловый спирт, добавляется для получения соединения формулы (XXXI). Кроме того, защитная группа в соединении формулы (XXXI) может быть замещена стандартными способами, например с трет-бутоксикарбонила (Boc) на ТФК. Далее будет понятно, что основание, используемое для преобразования соединения (XXXII) в (XXXIII), может быть изменено, как показано на схеме 10А. Соединение (XXIII) получается из соединения (XXXII) путем обработки основанием, таким как NaH или предпочтительно K2CO3, в растворителе, таком как ДМФ или предпочтительно толуол, при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до 100°C в присутствии защитной группы или без нее. Кроме того, выбор защитной группы, и/или основания, и/или растворителя, и/или температур реакции будет зависеть от субстрата реакции, и все такие изменения предусмотрены в рамках вариантов осуществления, приведенных в данном описании.
(XXXIX) (XL) (XLS)
При использовании схемы 11 специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (XLI) могут быть получены из соединений формулы (XXXVI) конвергентными путями. В одной последовательности соединение формулы (XXXVII) получается путем обработки соединения формулы (XXXVI) с помощью R5Cl, где R5, возможно, замещенные пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, пиразолил, бензоксазолил, имидазопиразинил, триазолопиразинил. Имеющиеся в продаже или синтезированные доступные, подходящим образом замещенные гетероариловые соединения формулы R5Cl вступают в реакцию с соединениями формулы (XXXVI) в присутствии подходящим образом выбранного третичного органического или неорганического основания, такого как NaH, Cs2CO3, K2CO3, TEA, iPr2NEt и т.п., в растворителе, таком как ДМФ, дихлорметан, ТГФ и т.п., при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя. В предпочтительном варианте осуществления изобретения основанием является NaH и растворителем является ДМФ. Удаление группы трет-бутилкарбамата (Boc) в соединениях формулы (XXXVII) достигается способами, известными специалистам в данной области, например обработкой HCl, ТФК или р-толуолсульфоновой кислотой в растворителе, таком как CH3OH, диоксан или CH2Cl2. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (XXXVII) обрабатывается с помощью ТФК и ДХМ или HCl для получения соединения формулы (XXXVIII). Соединение формулы (XLI) получается путем обработки соединения формулы (XXXVIII) с помощью (R1R2A)CO2H, где R1 - Н, алкил, алкоксигруппа, гидроксиалкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или диалкиламиногруп-па, a R2 - Н, алкил, алкоксигруппа или галоген. Имеющиеся в продаже или синтезированные доступные, подходящим образом замещенные соединения карбоновой кислоты формулы (R1R2A)CO2H объединяются с соединениями формулы (XXXVIII) способами, включающими обработку с помощью соединений с амидной связью, известными специалистам в данной области, такими как обработка карбонилдиимида-золом, EDCI, HATU или Т3Р в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ или ДМФ. В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (XXXVIII) и (R1R2A)CO2H обрабатываются с помощью EDCI в присутствии гидроксибензотриазола в ДМФ при температуре окружающей среды для получения соединения формулы (XLI). Специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (XLI) могут быть получены из соединений формулы (XL). Удаление группы трет-бутилкарбамата (Boc) в соединениях формулы (XXXVI) достигается способами, известными специалистам в данной области, например обработкой HCl, ТФК или р-толуолсульфоновой кислотой в растворителе, таком как CH3OH, диоксан или CH2Cl2. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (XXXVI) обрабатывается с помощью ТФК и ДХМ или HCl для получения соединения формулы (XXXIX). Соединение формулы (XL) получается путем обработки соединения формулы (XXXIX) с помощью (R1R2A)CO2H. Имеющиеся в продаже или синтезированные доступные, подходящим образом замещенные соединения карбоновой кислоты формулы (R1R2A)CO2H объединяются с соединениями формулы (XXXIX) способами, включающими обработку с помощью соединений с амидной связью, известными специалистам в данной области, такими как обработка карбонилдиимидазолом, EDCI, HATU или Т3Р в растворителе, таком как ТГФ, ДХМ или ДМФ. В предпочтительном варианте осуществления соединения формулы (XXXIX) и (R1R2A)CO2H обрабатываются с помощью EDCI в присутствии гидроксибензотриазола в ДМФ при температуре окружающей среды для получения соединения формулы (XL). Соединение формулы (XLI) получается путем обработки соединения формулы (XL) с помощью R5Cl. Имеющиеся в продаже или синтезированные доступные, подходящим образом замещенные гетероариловые соединения формулы R5Cl вступают в реакцию с соединениями формулы (XL) в присутствии подходящим образом выбранного третичного органического или неорганического основания, такого как NaH, Cs2CO3, K2CO3, TEA, iPr2NEt и т.п., в растворителе, таком как ДМФ, дихлорметан, ТГФ и т.п., при температуре в диапа
зоне от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя. В предпочтительном варианте осуществления основание - это NaH, a растворитель - это ДМФ, которые используются для получения соединений формулы (XLI).
Схема 12
Со ссылкой на схему 12 соединения формулы (XLVI) синтезировали из соединений формулы (XLII), причем PG1 - трет-бутоксикарбонил (Boc), PG3 - карбоксибензил (Cbz), Z - О или NH, n равно 0 или 1. PG3 был удален, когда соединение формулы (XLII) обработали с помощью, например, палладиево-го катализатора, такого как катализатор Pd/C с массовой долей 10% (влажный, Degussa), в атмосфере Н2 в растворителе, таком как EtOH, для получения соединения формулы (XLIII). Соединения формулы (XLIV) получили из соединений формулы (XLIII) с помощью соединений формулы (XLVIII) в подходящем растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, в присутствии основания, такого как K2CO3, при температуре приблизительно 70°C. Соединения формулы (XLIV) также могли быть получены при обработке соединений формулы (XLIII) и (XLVIII) палладиевым катализатором, таким как Pd(OAc)2, лигандом, таким как рацемический BINAP, основанием, таким как трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как толуол, при температуре приблизительно 70°C. Соединение формулы (XLV) получили из соединений формулы (XLIV) при обработке кислотой, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как EtOAc или ДХМ, при комнатной температуре. Соединение формулы (XLVI) получили из соединений формулы (XLV) с помощью соединений формулы (XLVII) в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ДХМ, в присутствии реагента с пептидной связью, такого как HATU или Т3Р, основания, такого как диизопро-пилэтиламин, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно 45°C.
Схема 13
Со ссылкой на схему 13 соединения формулы (L), на которой R4 аналогичен R2 формулы I, представленной выше, получили из соединения формулы (XLIX) с помощью соединений формулы (LI) в растворителе, таком как DME, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh3)4, добавки или катализатора, такого как йодид меди, при температуре в диапазоне от приблизительно 120 до приблизительно 150°C.
В одной группе вариантов осуществления в данном документе приводится соединение формулы I из примеров 1-482 со структурами и названиями, включенными в раздел "Примеры". В другой группе вариантов осуществления в данном документе приводится соединение формулы I из примеров 1-367 со структурами и названиями, включенными в раздел "Примеры". В еще одном варианте осуществления в данном документе приводится соединение формулы I из примеров 368-482 со структурами и названиями, включенными в раздел "Примеры". В дополнительном варианте осуществления в данном документе приводится соединение формулы IA из примеров 483-495 со структурами и названиями, включенными в раздел "Примеры". В одной группе вариантов осуществления в данном документе приводится соединение формулы I вместе со структурами и названиями, включенными в табл. 2.
Примеры
Сокращения.
Термин
Акроним
Уксусная кислота
НОАс
Ацетонитрил
ACN
Предполагаемый
предп.
Водный раствор
р-р
Атмосфера
атм.
2-(1Н-9-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламингексафторфосфат
HATU
0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N' ,N' -тетраметил-урониум гексафторфосфат
HBTU
1-этил-З-(3-диметилаыинопропил)карбодиимид
EDCI
Гидроксибензотриазол
HOBt
Бензил
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин
ВI NAP
[1,1'-бис(ди-трет-
бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
PdCl2(dtbpf)
Уширенный
Трет-бутилкарбамоил
Boc/Boc
Дихлорметан
ДХМ
Диизопропилэтиламин
DIPEA
1,2-диметоксиэтан
ДМЭ
N,N-диметилформамид
ДМФ
Диметилсуль фоксид
ДМС0
ДуОлет
Ионизация электрораспылением
ESI
Энантиоыерный избыток
Этанол
Этанол
Уксусноэтиловый эфир
EtOAc, или EA
Граммы
Герц
Высокоэффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ
Часы
Жидкостная хромато-масс-спектрометрия
ЖХМС
Масс-спектрометрия
Отношение массы к заряду
m/z
Метанол
MeOH
Микролитр
мкл
Миллиграммы
Миллилитр
Миллимоли
ммоль
Минута
мин
Молярный
Мультиплет
Прямая
Ядерный магнитный резонанс
NMR
Палладиевый катализатор на углеродном носителе
Pd/C
Гидроксид палладия на углероде
Pd(OH)2/C
Частей на миллион
частей на миллион
Фенил
Пропилфосфоновый ангидрид
ТЗР
Время удерживания
Комнатная температура
Квартет
Синглет
Сверхкритическая флюидная хроматография
SFC
Температура
Тонкослойная хроматография
тех
Раз
Триэтиламин
TEA
Трифторуксусная кислота
ТФК
Триплет
Дифенилфосфорилазид
DPPA
Диизопропилазодикарбоксилат
DIAD
Химия.
Если не указано иное, для получения описанных в приведенных ниже примерах соединений и соответствующих аналитических данных использовались следующие экспериментальные и аналитические процедуры.
Если иное не оговорено особо, реакционные смеси перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в атмосфере азота. Если растворы "высушили", то, как правило, для этого использовали осушающий агент, такой как Na2SO4 или MgSO4, и их отфильтровали и сконцентрировали. Если смеси, растворы и экстракты были "концентрированы", то обычно их концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении. Реакции в условиях микроволнового излучения проводили в инициаторе Biotage или приборе СЕМ Discover.
Определение точек плавления было осуществлено в открытых капиллярных трубках на аппарате FP62 или МР50 (Mettler-Toledo). Точки плавления были измерены при температурном градиенте Ю^/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Точка плавления считывалась с цифрового дисплея.
Для колоночной хроматографии на нормальной фазе использовали силикагель (SiO2) в виде готовых патронов, элюирование проводили указанными растворителями.
Если соединения очищали посредством "препаративной ВЭЖХ", был использован один из следующих способов:
препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы Gilson с колонкой Xterra Prep RP18 (5 мкм, 30x100 или 50x150 мм) с градиентом 10-99% ацетонитрила/воды (20 мМ NH4OH) в течение 12-18 мин при скорости потока 30 мл/мин; или
препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 30x100 мм); подвижная фаза: 5% ACN в 20 мМ NH4OH (выдерживали в течение 2 мин) с последующим линейным
градиентом 5-99% ACN в течение 15 мин, выдерживали при 99% ACN в течение 5 мин; скорость потока: 40 мл/мин; или
препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 50x100 мм); подвижная фаза: 5% ACN в 20 мМ NH4OH (выдерживали в течение 2 мин) с последующим линейным градиентом 5-99% ACN в течение 15 мин, выдерживали при 99% ACN в течение 5 мин; скорость потока: 80 мл/мин; или
препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы Gilson с колонкой Xterra Prep RP18 (5 мкм, 30x100 или 50x150 мм) с градиентом 10-99% ацетонитрила/воды (20 мМ NH4OH) в течение 12-18 мин при скорости потока 30 мл/мин.
Если соединения очищали "препаративным способом Agilent X", был использован один из следующих способов:
препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 OBD (5 мкм, 30x100 мм); подвижная фаза: 5% ACN в 20 мМ NH4OH, выдерживали в течение 2 мин с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 15 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 5 мин; скорость потока: 40 мл/мин; или
препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 OBD (5 мкм, 50x100 мм); подвижная фаза: 5% ACN в 20 мМ NH4OH, выдерживали в течение 2 мин с последующим градиентом 5-99% ACN в течение 15 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 5 мин; скорость потока: 80 мл/мин.
Данные аналитической хроматографии были получены при использовании системы Agilent 1100 с колонкой Inertsil ODS-33 мм 4,6x50 мм, приобретенной в компании GL Sciences (номер по каталогу 1010L050W046). Пробы обрабатывались по программе с использованием градиента 10-99% ацетонитри-ла (ACN) в воде, каждый элемент из которых содержал 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФК), в течение 1,6 мин, после чего они выдерживались при 99% ацетонитрила в течение 0,3 мин. Скорость потока составляла 5 мл/мин, а температура колонки была установлена на 50°C (способ А).
Если не указано иное, масс-спектры (МС) получали на анализаторе Agilent серии 1100 MSD при ионизации методом электрораспыления (ИЭР) в позитивном режиме. Рассчитанная масса соответствует точно массе соединения.
Спектры ЯМР (NMR) были получены на спектрометрах Bruker, модель DRX. Формат данных 1Н ЯМР представлен ниже: химический сдвиг в промилле, слабопольный сдвиг относительно эталонного соединения тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия J в герцах, интеграция). Используются следующие обозначения для мультиплетности: s=синглет, d=дублет, t=триплет, q=квартет, т=мультиплет, Ь^уширенный. Для соединений, присутствующих в виде смеси ротамеров, отношение представлено таким образом, что сумма составляет 1, например 0,80:0,20. В качестве альтернативы данные 1Н ЯМР могут быть приведены только для главного ротамера (указывается) или данные могут быть приведены для одного или нескольких ротамеров, так что сумма долей компонентов будет меньше 1. Следует понимать, что для соединений, содержащих способный к обмену протон, упомянутый протон может быть виден или не виден на спектре ЯМР в зависимости от выбора растворителя, который используется для построения ЯМР-спектра, и концентрации соединения в растворе.
Химические названия были составлены с помощью ПО ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp.,Cambridge, MA) или ACD/Name версии 10.01 (Advanced Chemistry).
Если соединения очищали посредством "сверхкритического флюидного хроматографирования", был использован один из следующих способов.
Процедура проводилась на препаративной системе APS 1010 с опцией автоматического приготовления, предоставленной компанией Berger Instruments, которая состоит из двух насосов SD-1 компании Varian (Walnut Creek, CA, США), один из которых был обширно модифицирован для подачи CO2, специального теплообменника на головке насоса, охладителя FT 401 (компания Julabo Labortechnik GmbH, Sellback, Германия), фазового разделителя, модель SCM 2500 (Berger Instruments), с селекторным клапаном и набора сосудов для сбора фракций в роботизированном модуле Bodan. УФ-детектор Knauer, модель 2500, с проточной ячейкой высокого давления (г. Берлин, Германия). Ввод проб осуществлялся с помощью шестиходового крана-дозатора (компания Valco, Houston, TX, США) с объемом петли 5 мл и поршневым насосом, модель YP-300 (Cavro, San Jose, CA); или процедура проводилась на системе SFC-PICLAB-PREP 200 (компания PIC SOLUTION, Avignon, Франция). Насос, модель K1800, компании Knauer (г. Берлин, Германия) был усовершенствован с помощью головки насоса 100 мл. CO2 подавался с помощью 2 насосов компании Lewa (Leonberg, Германия). Охлаждение головки насоса и линии подачи CO2 было реализовано с помощью змеевика, поддерживаемого охладителем компании Huber (г. Оффен-бург, Германия). Ввод проб осуществлялся с помощью 6 переключающих клапанов (компания Valco,
Houston, TX, США) и пробоотборной петли объемом 5 мл. Управление системой осуществляется с помощью системы автоматизации ПЛК.
Примеры 301, 307, 313, 319, 321-367, 396, 464-482 и 483-495 подходят для приготовления способами, аналогичными способам, описанным на структурных формулах и в разделе "Примеры".
Промежуточные продукты
Промежуточный
Название
Структура
Ссыпка
А-1
2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота
Приготовили в соответствии с W0 2011/050198, промежуточный продукт 2.
А-2
З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
Приготовили в соответствии с W0 2011/050198, промежуточный продукт 50.
А-3
б-метил-2-(2н-1,2,З-триазол-2-ил)никотиновая кислота
Приготовили согласно W0 2011/050198, промежут очный продукт 70.
А-4
б-метил-2-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)никотиновая
кислота
Приготовили в соответствии с W0 2011/050198, промежуточный продукт 71.
А-5
4-метокси-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная кислота
Приготовили в
соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 54.
А-6
2-фтор-б-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
F 6
Приготовили в соответствии с W0 2011/050198, промежуточный продукт 14.
А-7
5-фтор-2-
(пиримидин-2-
ил)бензойная кислота.
Приготовили в соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 13.
А-8
З-этокси-6-
ме тилпиколино в а я
кислота
Д^он
WO 2010/063663 Описание 39
А-9
б-метил-3-(пиримидин-2-
ил)пиколиновая кислота
ДыДуон
WO 2010/063663 Описание 69
А-10
5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная кислота
РАДуон
Приготовили в
соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 1.
А-11
2-фтор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная кислота
F 6
Приготовили в соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 12.
А-12
4-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная кислота.
Приготовили в соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 4.
А-13
2-метокси-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная кислота
^0 0
Приготовили аналогично промежуточному продукту А-Х с использованием 2-бром-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты.
А-14
2-метил-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная
кислота
Приготовили в соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 82.
А-15
4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота
Приготовили в соответствии с W0 2011/050198, промежуточный продукт 88.
А-16
З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензойная кислота.
F N=\
Приготовили в соответствии с WO 2011/050198, промежут очный продукт 5.
А-17
З-фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота
Приготовили в соответствии с WO 2011/050198, промежуточный продукт 63.
А-18
5-метокси-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)бензойная кислота.
Приготовили в
соответствии с WO 2011/050198, пр омежут очный продукт 10.
Синтез 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрила (промежуточный продукт в синтезе промежуточного продукта А-2)
К раствору 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (4,98 г, 19,1 ммоль) и 2-бромпиримидина (3,85 г, 23 ммоль) в ТГФ (96 мл) добавили Na2CO3 (6 г, 57,4 ммоль) и затем воду (43 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин. Добавили PdCl2(dtbpf) (374 мг, 0,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 ч. Раствор охладили до комнатной температуры, а затем добавили смесь EtOAc и воды. Водный слой экстрагировали дважды с помощью ДХМ, а комбинированные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Искомое соединение было выделено в осадок путем растворения остатка в минимальном количестве EtOAc с последующим добавлением гексанов. Твердое вещество отфильтровали, промыли гексанами и высушили для получения искомого соединения (2,46 г, 64%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H6FN3 - 199,1; получено m/z - 200,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 9,02-8,91 (м, 2Н), 7,65 (дт, J=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,41 (т, J=4,9 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт А-19. 5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновая кислота.
Стадия А. 5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинонитрил.
К 3-бром-5-метилпиколинонитрилу (1,5 г, 7,6 ммоль) в ДМФ (19 мл) добавили K2CO3 (1,2 г, 8,4 ммоль) и 2Н-1,2,3-триазол (440 мкл, 7,6 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч, охладили до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc (2х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (5-60% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (490 мг, 35%) и 5-метил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиколинонитрил (387 мг, 27%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,58-8,53 (м, 1Н), 8,29-8,24 (м, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н).
Стадия В. 5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинат.
К раствору искомого соединения стадии A (489 мг, 2,6 ммоль) в EtOH (7 мл) добавили 4н. NaOH (660 мкл, 2,6 ммоль). Смесь нагревали при температуре 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, получив белое твердое вещество, которое было использовано без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H8N4O2 - 204,1; получено m/z - 205,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт А-20. 5-Метил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиколиновая кислота.
Стадия А. 5-метил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиколинонитрил. Искомое соединение приготовили на стадии A промежуточного продукта А-19. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,65 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 2,58 (с, 3Н).
Стадия В. 5-Метил-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиколиновая кислота.
Приготовили аналогично промежуточному продукту А-19 с заменой 5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинонитрила на исходное соединение стадии A.
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H8N4O2 - 204,1; получено m/z - 205,0 [М+Н]+. Промежуточный продукт А-21. 6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновая кислота.
Стадия А. 6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинонитрил.
К 3-бром-6-метилпиколинонитрилу (2,2 г, 11 ммоль) в ДМФ (28 мл) добавили K2CO3 (1,7 г, 12 ммоль) и 2Н-1,2,3-триазол (650 мкл, 11 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 36 ч, охладили до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc. Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (1 г, 48%).
Стадия В. 6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновая кислота.
К раствору искомого соединения стадии A (730 мг, 4 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили 4н. NaOH (1 мл, 4 ммоль). Смесь нагревали при температуре 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, получив белое твердое вещество, которое было использовано без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
Промежуточный продукт А-22. З-Эгоксиизохинолин-4-карбоновая кислота.
Стадия А. Этил 3-гидроксиизохинолин-4-карбоксилат.
К суспензии этил 3-аминоизохинолин-4-карбоксилата (583 мг, 2,70 ммоль) в 6,8 мл 5н. H2SO4, которую охладили до 0°C, добавили нитрит натрия (223 мг, 3,24 ммоль, растворенный в 1 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2,5 ч, затем добавили 1Н NaOH(p-p) до pH 7. Водную фазу экстрагировали дважды с помощью ДХМ, а комбинированные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили для получения искомого соединения стадии A, которое было использовано без дальнейшей очистки на следующей стадии (583 мг, 99%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H11NO3 - 217,1; получено m/z - 218,1 [М+Н]+.
Стадия В. Этил 3-этоксихинолин-4-карбоксилат.
К искомому соединению стадии A (583 мг, 2,68 ммоль) в ТГФ (13 мл) добавили трифенилфосфин (1,06 г, 4,03 ммоль), этанол (0,24 мл, 4,03 ммоль) и DIAD (0,79 мл, 4,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего растворитель выпарили. Неочищенное соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения стадии B (498 мг, 76%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C14H15NO3 - 245,1; получено m/z - 246,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5: 8,97 (с, 1Н), 7,91-7,82 (м, 2Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,42-7,36 (м,
1Н), 4,59-4,48 (м, 4Н), 1,48-1,39 (м, 6Н).
Стадия С. 3-Этоксиизохинолин-4-карбоновая кислота.
К искомому соединению стадии B (492 мг, 2 ммоль), растворенному в MeOH (15 мл), добавили 2 М NaOH(p-p) (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч, затем добавили 4 М NaOH(p-p) (2 мл) и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 4 ч. MeOH выпарили, водную фазу охладили до 0°C и подкислили с добавлением 6н. HCl(p-p). Твердое вещество отфильтровали, промыли холодной водой и высушили для получения искомого соединения (285 мг, 65%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H11NO3 - 217,1; получено m/z - 218,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5: 13,36 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,13-8,06 (м, 1Н), 7,82-7,70 (м, 2Н), 7,547,47 (м, 1Н), 4,50 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 1, 35 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт А-23. 4-(Дифторметокси)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота.
Приготовили аналогично промежуточному продукту А-19 с заменой 2-бром-6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина на 4-(дифторметокси)-2-фторбензонитрил.
Стадия А. Метил 3-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензоат.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили метил 3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (619 мг, 2,24 ммоль) и 2-хлорпиримидин (314 мг, 2,69 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Далее добавили Na2CO3 (713 мг, 6,73 ммоль) и затем воду (3,4 мл) и реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 45 мин. Добавили Pd(dppf)Cl2 (66 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 75°C в течение 28 ч. Добавили еще Pd(dppf)Cl2 (33 мг, 0,045 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 3,5 ч. Смесь отфильтровали через слой целита и промыли EtOAc и водой. Слои разделили и водную фазу снова экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Неочищенное соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения (116 мг, 23%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H12N2O2 - 228,1; получено m/z - 229,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,95-8,76 (м, 2Н), 7,99-7,75 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,32-7,24 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
Стадия В. 3-Метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота.
Приготовили аналогично стадии B промежуточного продукта А-31 для получения искомого соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H10N2O2 - 214,1; получено m/z - 215,1 [М+Н]+.
Стадия А. Метил 2-метокси-6-(пиримидин-2-ил)бензоат.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили метил 2-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (500 мг, 1,71 ммоль), который можно приобрести в компании Combi-Blocks (номер CAS: 1146214-77-8), и 2-бромпиримидин (344 мг, 2,05 ммоль) в ТГФ (8,5 мл). Далее добавили Na2CO3 (544 мг, 5,14 ммоль) и затем воду (4 мл) и реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин. Затем добавили PdCl2(dtbpf) (45 мг, 0,069 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, а затем добавили воду и EtOAc. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Органические слои объединили и высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали. Неочищенное соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-70% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения (265 мг, 63%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H12N2O3 - 244,1; получено m/z - 245,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,78 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 7,99 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н).
Стадия В. 2-Метокси-6-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота.
К раствору искомого соединения стадии A (265 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили 2н. NaOH (2 мл). Смесь нагревали при температуре 50°C в течение 72 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, получив белое твердое вещество, которое было использовано без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H10N2O3 - 230,1; получено m/z - 231,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, ДМС0-16) 12,63 (с, 1Н), 8,86 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 7,77 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Промежуточный продукт А-29. 7-Этоксихинолин-8-карбоновая кислота.
Стадия А. 7-Метоксихинолин-8-карбоновая кислота.
В отдельных дозах по 1 г смесь 2-амино-6-метоксибензойной кислоты (11 г, 66 ммоль) и акролеина (4,8 мл, 72 ммоль) в 1,4-диоксане (66 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при температуре 200°C. После объединения реакционных смесей полученную смесь сконцентрировали и очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) для получения искомого вещества (2,8 г, 20%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H19NO3 - 203,1; получено m/z - 204,0 [М+Н]+.
Стадия В: 7-гидроксихинолин-8-карбоновая кислота. Искомое соединение стадии A (2,9 г, 14,1 ммоль) в HBr (14 мл) нагревали при температуре 90°C в течение 1 ч. Смесь затем сконцентрировали, промыли PhCH3 и использовали без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
Стадия С. Этил 7-этоксихинолин-8-карбоксилат. К искомому соединению стадии B (800 мг, 3,9 ммоль) и K2CO3 (1,4 г, 10,4 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавили иодэтан (560 мкл, 6,9 ммоль). После того как смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, ее сконцентрировали и очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для C14H15NO3 - 245,1; получено m/z - 246,0 [М+Н]+.
Стадия D. 7-Этоксихинолин-8-карбоновая кислота. К искомому соединению стадии C (1,3 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (22 мл) и Н2О (11 мл) добавили гидрат LiOH (675 мг, 16,5 ммоль) и MeOH. Полученную смесь нагревали при температуре 67°C в течение 12 ч. Затем добавили еще гидрат LiOH (675 мг, 16,5 ммоль) и продолжили нагревать смесь при температуре 70°C в течение 1 дня. Затем добавили еще гидрат LiOH (1,4 г, 33 ммоль) и продолжили нагревать смесь при температуре 75°C в течение 1 дня. Затем реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры, ее подкислили до pH 3 с помощью 1Н водного раствора HCl и сконцентрировали. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ с получением искомого соединения (1 г, 84%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H11NO3 - 217,1; получено m/z - 218,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт А-30. 2-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксибензойная кислота.
Стадия А. Этил 2-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксибензоат.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили этил 2-бром-6-метоксибензоат (500 мг, 1,54 ммоль) и 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (377 мг, 1,70 ммоль) в ДМЭ (10 мл) и воде (2 мл). Далее добавили Na2CO3 (259 мг, 3,09 ммоль) и затем Pd(PPh3)4 (89 мг, 0,077 ммоль) и реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита и промыли с помощью EtOAc и ДХМ. Неочищенный раствор сконцентрировали под вакуумом и очистили непосредственно с помощью хроматографии на силикагеле (10-80% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения (402 мг, 95%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C15H18N2O3 - 274,1; получено m/z - 275,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 7,45 (дд, J=8,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,04 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1Н),
6.84 (дд, J=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 4,07 (кв.д, J=7,2, 1,5 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 1,86 (с, 3Н), 1,01 (т,
J=7,1 Гц, 3Н).
Стадия В. 2-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксибензойная кислота.
Приготовили аналогично стадии B промежуточного продукта А-28 для получения искомого соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H14N2O3 - 246,1; получено m/z - 247,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, ДМС0-16) 7,50 (дд, J=8,5, 7,6 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,21 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1Н),
6.85 (дд, J=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н).
Промежуточный продукт А-31. 3-Метил-2-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
Стадия А. Этил 3-метил-2-(оксазол-2-ил)бензоат.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили этил 2-йод-3-метилбензоат (627 мг, 2,16 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)оксазол (0,54 мл, 0,07 ммоль) в ДМЭ (2,59 мл). Полученную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 5 мин и затем добавили CuI (21 мг, 0,11 ммоль) и Pd(PPh3)4 (125 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь продули с помощью N2 и нагревали при 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита и очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения стадии A (333 мг, 67%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H13NO3 - 231,1; получено m/z - 232,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 7,89-7,82 (м, 1Н), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,30 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,17 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Стадия В. 3-Метил-2-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
К искомому соединению стадии A (166 мг, 0,72 ммоль) добавили MeOH (7,2 мл) и 1 М NaOH(p-p) (7,2 мл). MeOH выпарили, а затем добавили 1 М HCl(p-p). К раствору добавили ДХМ и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили для получения искомого соединения (145 мг).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H9NO3 - 203,1; получено m/z - 204,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМС0-16) 5: 8,20 (с, 1Н), 7,79-7,68 (м, 1Н), 7,65-7,49 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 4,34 (с,
1Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия А. 4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинонитрил.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили 2H-1,2,3-триазол (0,22 мл, 3,8 ммоль) и CuI (26 мг) в ДМФ (4 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 и добавили 3-бром-4-метилпиколонитрил (300 мг, 1,5 ммоль) и затем транс-^№-диметил-1,2-циклогександиамин (41 мкл, 0,3 ммоль) и Cs2CO3 (844 мг, 2,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Затем добавили H2O и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединили и высушили (MgSO4). После очистки с помощью хроматографии на си-ликагеле (0-50% EtOAc в гептане) получили искомое соединение (112 мг, 27%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H7N5 - 185,2; получено m/z - 186 [М+Н]+.
Стадия В. 4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновая кислота.
Приготовили аналогично промежуточному продукту А-19 с заменой 5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинонитрила на исходное соединение стадии A. Реакционную смесь подксислили до pH 4, после чего ее сконцентрировали.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H9NO3 - 203,1; получено m/z - 204,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт А-33. 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)хинолин-2-карбоновая кислота.
Стадия А. Этил 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)хинолин-2-карбоксилат.
Приготовили аналогично стадии A промежуточного продукта А-40 с заменой 2-бром-4-метилбензойной кислоты на этил 3-йодхинолин-2-карбоксилат (WO 2011/093365) в <10% выхода.
МС (ИЭР): расчетная масса для C14H12N4O2 - 268,3; получено m/z - 269,0 [М+Н]+. Стадия В. 3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)хинолин-2-карбоновая кислота.
К искомому соединению стадии A (134 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (1 мл) добавили 2 М водного раствора NaOH (1 мл). После того как реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при комнатной температуре, ее нагревали до температуры 50°C в течение 1 ч, охладили до комнатной температуры, подкислили с помощью 1н. HCl, сконцентрировали и использовали на последующих стадиях без дальнейшей очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H8N4O2 - 240,2; получено m/z - 241,0 [М+Н]+.
Стадия А. 4-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойная кислота и 4-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойная кислота.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили 2H-1,2,3-триазол (0,34 мл, 5,81 ммоль) и CuI (40 мг, 0,21 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин и добавили 2-бром-4-метилбензойную кислоту (500 мг, 2,33 ммоль) и затем транс-^№-диметил-1,2-циклогександиамин (62 мкл, 0,40 ммоль) и Cs2CO3 (1,29 г, 3,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 20 ч с помощью микроволновой печи, а затем разделили между водой, HCl(p-p) (pH 3) и EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили, получив смесь неочищенного продукта, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Метил 4-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат.
К искомому соединению стадии A (945 мг, 4,65 ммоль) в ДМФ (28 мл) добавили K2CO3 (1,3 г, 9,3 ммоль) и йодметан (0,3 мл, 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере N2. Растворитель выпарили, а остаток растворили в насыщенном растворе NaHCO3. Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ и органический слой высушили над MgSO4,
отфильтровали и выпарили. Неочищенный материал очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гептан) для получения искомого соединения (470 мг, 47%).
Стадия С. Приготовили аналогично стадии B промежуточного продукта А-31 с заменой этил 3-метил-2-(оксазол-2-ил)бензоата на искомое соединение стадии B и использовали без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
Стадия А. 3-Бром-6-метилпиколиновая кислота.
К 3-бром-6-метилпиколинонитрилу (4 г, 20,3 ммоль) в EtOH (40 мл) в герметичном тюбике добавили 4 М водного раствора NaOH (15 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 24 ч. Затем добавили еще 4 М водного раствора NaOH и продолжили нагревать при температуре 90°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, подкислили до pH 3 с помощью 1н. HCLp^), сконцентрировали и использовали без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
МС (ИЭР): расчетная масса для C7H6BrNO2 - 216,0; получено m/z - 218 [М+Н]+.
Стадия В. Метил 3-бром-6-метилпиколинат.
К искомому соединению стадии A (10,3 г, 20 ммоль) в MeOH (50 мл) добавили тионилхлорид (4,4 мл, 60 ммоль). Полученную реакционную смесь в течение ночи нагревали при температуре флегмы, охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на сили-кагеле (0-15% EtOAc в гептане) позволила получить искомое соединение (1,9 г, 40%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C8H8BrNO2 - 230,1; получено m/z - 232 [М+Н]+.
Стадия С. 3-Метил-2-(трибутилстаннил)пиридин.
К 2-бром-3-метилпиридину (1,3 мл, 11,7 ммоль) в ТГФ (35 мл) при температуре -78°C добавили n-BuLi (2,5 М в гексанах, 5,6 мл, 14 ммоль). Через 30 мин в смесь добавили три-н-бутилинхлорид (3,8 мл, 14 ммоль). После того как реакционную смесь выдерживали при температуре -78°C в течение 1 ч, ей дали нагреться до комнатной температуры. Добавили EtOAc и промыли реакционную смесь 10%-ным водным раствором KF. Органический слой высушили (MgSO4). Очистка с помощью хроматографии на си-ликагеле (0-15% EtOAc в гептанах) позволила получить искомое соединение (1,2 г, 27%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H33NSn - 382,2; получено m/z - 384,0 [М+Н]+.
Стадия D. Метил 3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксилат.
К искомому соединению стадии B (509 мг, 2,2 ммоль) и искомому соединению стадии C (1,1 г, 2,9 ммоль) в PhCH3 (6,6 мл) добавили Pd(PPh3)4 (225 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 и нагревали при 150°C в течение 1,5 ч с помощью микроволнового реактора. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили (MgSO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гептанах) позволила получить искомое соединение (101 мг, 18%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C14H14N2O2 - 242,3; получено m/z - 243 [М+Н]+.
Стадия Е. 3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоновая кислота.
Приготовили аналогично стадии B промежуточного продукта А-33 с заменой этил 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)хинолин-2-карбоксилата на исходное соединение стадии D.
Приготовили аналогично промежуточному продукту А-31 с заменой этил 2-йод-3-метилбензоата на метил 3-йод-6-метилпиколинат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H8N2O3 - 204,2; получено m/z - 161 [М-Ш2]+.
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H12N2O2 - 228,2; получено m/z - 229 [М+Н]+. Промежуточный продукт А-43. 6-Метил-3-(оксазол-2-ил)пиколиновая кислота.
Промежуточный
Название
Структура
Ссылка
А-44
6-метил-З-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиколиновая кислота
2010/063663 Описание 64
6-метил-З-(3-
А-45
метил-1Н-
пиразол-1-ил)пиколиновая
кислота
2010/063663 Описание 71
6-метил-З-(4-
А-46
метил-1Н-пиразол-1-ил)пиколиновая кислота.
Д^он
2010/063663
А-47
б-метил-3-(1Н-пиразол-1-
ил)пиколиновая кислота
2010/063663 Описание 7 3
А-48
6-ыетил-З-(3-метилизоксазол-5-ил)пиколиновая кислота
2010/063663 Описание 117
А-49
1-метил-3-ф енил-1Н-пиразол-4-
карбоновая кислота
Приобрели
А-50
1-метил-4-ф енил-1Н-пиразол-5-
карбоновая кислота
t он
Приобрели
А-51
1-метил-5-ф енил-1Н-пиразол-4-
карбоновая кислота
Приобрели
А-52
5-хлор-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиколиновая кислота
ч, Д^ОН
2012/145581, промежуточный продукт 105
А-53
5-метокси-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)пиколиновая кислота
2012/145581, промежуточный продукт 105
А-54
6-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиколиновая кислота
Промежуточный продукт А-55. 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)бензойная кислота.
Стадия А. 5-Фтор-2-йодпиримидин.
К раствору 2-хлор-5-фторпиримидина (4 мл, 32 ммоль) в пропионитриле (33 мл) добавили хлортри-метилсилан (12 мл, 97 ммоль) и йодид натрия (15 г, 97 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 150°C в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель удалили. Осадок растворили в EtOAc и растворе насыщенного NaHCO3. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (020% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (2,82 г, 39%).
Стадия В. 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)бензонитрил.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили цианофенилборную кислоту (500 мг, 3,40 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь дегазировали с помощью N2. Затем добавили искомое соединение стадии A (915 мг, 4,08 ммоль), Na2CO3 (1,08 г, 10,2 ммоль), воду (5 мл) и PdCl2(dtbpf) (номер CAS: 95408-45-0) (89 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали в микроволновой печи до 75°C в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и добавили воду и EtOAc. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Неочищенное
соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения (280 мг, 41%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H6FN3 - 199,1; получено m/z - 200,0 [М+Н]+.
Стадия С. 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)бензойная кислота.
Раствор искомого соединения стадии B (1,24 г, 6,22 ммоль) в H2SO4 (6 мл) и воде (6 мл) перемешивали при температуре 80°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охладили до 0°C и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Раствор 20 М NaOH (11 мл) добавили к водному слою до рН ~3-4. Водный слой экстрагировали снова с помощью EtOAc и ДХМ. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали для получения искомого соединения (672 мг, 50%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H7FN2O2 - 218,1; получено m/z - 219,1 [М+Н]+. Промежуточный продукт А-56. 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)-3-метилбензойная кислота.
Стадия А. Метил 2-(5-фторпиримидин-2-ил)-3-метилбензоат.
Раствор метил 3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (номер CAS: 887234-98-2) (3 г, 11 ммоль) в ТГФ (30 мл) дегазировали с помощью N2. Затем добавили 2-хлор-5-фторпиримидин (1,6 мл, 13,04 ммоль), Na2CO3 (3,45 г, 32,6 ммоль), воду (10 мл) и Pd(dppf)Cl2 (354 мг, 0,434 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, а затем добавили воду и EtOAc. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Неочищенное соединение очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) для получения искомого соединения (1,07 г, 40%).
Стадия В. 2-(5-Фторпиримидин-2-ил)-3-метилбензойная кислота.
К раствору искомого соединения стадии A (1,46 г, 5,93 ммоль) в MeOH (20 мл) добавили 1 М NaOH (12 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили и полученный неочищенный остаток растворили водой до pH 10. Водный слой экстрагировали EtOAc. Водный слой затем подкислили с помощью 12 М HCl(p-p) до pH 2 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали для получения искомого соединения (1,19 г, 83%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H9FN2O2 - 232,1; получено m/z - 233,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт А-57. 3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)бензойная кислота.
Приготовили аналогично промежуточному продукту А-55 с заменой цианофенилборной кислоты на (2-циан-6-фторфенил)борную кислоту (номер CAS: 656235-44-8).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H6F2N2O2 - 236,0; получено m/z - 237,1 [М+Н]+. Промежуточный продукт А-58. Натрий 3-хлор-2-(пиримидин-2-ил)бензоат.
Стадия А. Метил 2-(пиримидин-2-ил)бензоат.
Приготовили аналогично стадии B примера 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 2-(трибутилстаннил)пиримидин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H10N2O2 - 214,1; получено m/z - 215,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5: 8,84-8,78 (м, 2Н), 8,06-7,99 (м, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,60 (тд, J=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,52 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н).
Стадия В. Метил 3-хлор-2-(пиримидин-2-ил)бензоат.
В пробирке для микроволнового нагревателя объединили соединение стадии A (314 мг, 1,47 ммоль), Pd(OAc)2 (49 мг, 0,07 ммоль), трифторацетат меди(П) (425 мг, 1,47 ммоль) и хлорид кальция (651 мг, 5,87 ммоль). Пробирку закрыли колпачком и добавили уксусную кислоту (21 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 24 ч и растворитель выпарили. Осадок растворили в EtOAc и растворе насыщенного NaHCO3. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью EtOAc и соединенные вместе органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) получили искомое соединение (77 мг, 21%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H9ClN2O2 - 248,0; получено m/z - 249,1.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5: 8,86 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,00 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н). Стадия С. Натрий 3-хлор-2-(пиримидин-2-ил)бензоат.
К раствору соединения стадии B (103 мг, 0,42 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили 3,75 М NaOH в воде (0,44 мл, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 48 ч и растворитель выпарили. Остаток растворили в воде и лиофилизировали с получением искомого соединения (106 мг, 100%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H7ClN2O2 - 234,0; получено m/z - 235,0.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5: 8,80 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,88 (дд, J=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н).
Стадия А. Метил 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)никотинат.
К герметичному тюбику, содержащему метил 2-хлор-5-метилникотинат (номер CAS: 65169-43-9) (745 мг, 4,01 ммоль), CuI (38 мг, 0,2 ммоль), LiCl (169 мг, 4,01 ммоль) и Pd(PPh3)4 (231 мг, 0,2 ммоль) в толуоле (15 мл), добавили 2-(трибутилстаннил)пиримидин (1,5 мл, 4,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (494 мг, 52%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H11N3O2 - 229,1; получено m/z - 229,99.
Стадия В. 5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)никотиновая кислота.
К раствору искомого соединения стадии A (466 мг, 2,03 ммоль) в MeOH (10 мл) добавили 10 М NaOH (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удалили, а неочищенный осадок растворили водой и подкислили с помощью 6 М HCl^) до pH 3. Водный слой насытили твердым NaCl и экстрагировали с помощью 20% iPrOH в CHCl3 (3х). Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали для получения искомого соединения (432 мг, 99%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H9N3O2 -215,1; получено m/z - 216,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5: 8,90 (уш.с, 2Н), 8,64 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,55 (уш.с, 1Н), 2,51
(с, 3Н).
Промежуточный продукт А-67. Литий 5-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиколинат.
Стадия А. Метил 5-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиколинат.
Приготовили аналогично стадии A промежуточного продукта А-66 с заменой метил 2-хлор-5-метилникотината на метил 3-бром-5-метилпиколинат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H11N3O2 - 229,1; получено m/z - 230,0 [М+Н]+. Стадия В. Литий 5-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиколинат.
К раствору искомого соединения стадии A (592 мг, 2,58 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили 4 М LiOH (0,8 мл) и воду (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Растворитель удалили, а неочищенную реакционную смесь выдерживали в условиях вакуума в течение ночи для получения искомого соединения (591 мг), которое было использовано на следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H9N3O2 - 215,1; получено m/z - 216,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5: 8,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,39 (уш.с, 1Н), 8,23-8,18 (м, 1Н), 7,38 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н).
Промежуточный продукт А-68. 3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
Стадия А. 2-Бром^-(2,2-диметоксиэтил)-6-фторбензамид.
К раствору 2-бром-6-фторбензойной кислоты (2 г, 9,1 ммоль) в ДМФ (27 мл) добавили HBTU (5,20 г, 13,7 ммоль) и DIPEA (4,7 мл, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавили 2,2-диметоксиэтиламин (1,3 мл, 11,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь растворили с помощью EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (2,3 г, 82%).
Стадия В. 2-(2-Бром-6-фторфенил)оксазол.
К P2O5 (6,4 г, 22,6 ммоль) добавили метансульфоновую кислоту (52 мл, 801 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем искомое соединение стадии A (2,3 г, 7,54 ммоль) добавили к реакционной смеси и смесь нагревали до 140°C в течение 2 ч. Добавили ДХМ и смесь медленно вылили в насыщенный водный раствор NaHCO3 на льду. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (1,5 г, 82%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H5BrFNO - 240,95; получено m/z - 242,0 [М+Н]+.
Стадия С. Метил 3-фтор-2-(оксазол-2-ил)бензоат.
Раствор искомого соединения стадии B (2,18 г, 8,99 ммоль), Pd(OAc)2 (40 мг, 0,18 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (199 мг, 0,36 ммоль) и Et3N (3,7 мл, 27 ммоль) в 1:1 MeOH/1,4-диоксан (36 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 15 мин. Затем смесь перемешивали при температуре 95°C в атмосфере монооксида углерода в течение ночи. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли раствором NaHCO3. Органический слой разделили, высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-12% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (1,7 г, 83%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H8FNO3 - 221,1; получено m/z - 222,0 [М+Н]+. Стадия D. 3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
К раствору искомого соединения стадии C (1,65 г, 7,46 ммоль) в MeOH (22 мл) добавили 2 М NaOH (7,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкислили с помощью 1 М HCl(p-p) и растворители выпарили под вакуумом. Смесь разбавили водой и экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали для получения искомого соединения (905 мг, 58%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H6FNO3 -207,0; получено m/z - 208,0 [М+Н]+.
MP=182°C.
Промежуточный продукт А-69. 5-Фтор-2-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
Г=\
Стадия А. Метил 5-фтор-2-(оксазол-2-ил)бензоат.
К раствору метил 2-бром-5-фторбензоата (1,1 г, 4,8 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)оксазола (1,3 мл, 6,2 ммоль) в толуоле (14 мл) добавили Pd(PPh3)4 (550 мг, 0,476 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах и затем на второй колонке 0-10% EtOAc в гексанах) получили искомое соединение (553 мг, 52%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H6FNO3 - 221,1; получено m/z - 222,1 [М+Н]+.
Стадия В. 5-Фтор-2-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
Приготовили аналогично стадии D промежуточного продукта 68 для получения искомого соединения (858 мг, 99%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H6FNO3 - 207,0; получено m/z - 208,1 [М+Н]+. Промежуточный продукт А-70. 2-Фтор-6-(оксазол-2-ил)бензойная кислота.
Приготовили аналогично промежуточному продукту 68 с заменой 2-бром-6-фторбензойной кислоты на 2-бром-3-фторбензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H6FNO3 - 207,0; получено m/z - 208,0 [М+Н]+. Промежуточный продукт А-71. 4-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота.
Стадия А. 5-(2-Бром-5-фторфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазол.
К раствору 2-бром-5-фторбензоил хлорида (2,17 г, 9,13 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавили DIPEA (1,7 мл, 10 ммоль). Затем частями добавили ацетамидоксим (676 мг, 9,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь растворили с помощью EtOAc и промыли насыщенным раствором NaHCO3. Органические слои объединили и высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (2,35 г, 57%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H6BrFN2O - 255,96; получено m/z - 257,0 [М+Н]+.
Стадия В. 4-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойная кислота.
Приготовили аналогично стадиям С и D промежуточного продукта 68 для получения искомого соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H7FN2O3 - 222,0; получено m/z - 223,0 [М+Н]+.
Приготовили в соответствии с описанием в WO 2004/074292 А1.
1H ЯМР (CDCl3): 4,54 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 2,61-2,18 (м, 4Н), 1,90-1,71 (м, 2Н), 1,681,57 (м, 1Н), 1,56-1,35 (м, 10Н).
Промежуточные продукты (+)-В-2 и (-)-В-2.
и (lR,2S,4S)-2-бензил 7-трет-бутил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилат.
(lS,2R,4R)-2 -Бензил 7-трет-бутил 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилат.
Искомые соединения были получены с помощью хирального сверхкритического флюидного хрома-тографирования (CHIRALPAK IC 5 мкм 250x20 мм) промежуточного продукта В-3 (17 г) с использованием 80% CO2/20% iPrOH в качестве подвижной фазы для получения энантиомера (-)-В-3А (7,5 г, 1-й элюирующий энантиомер) и энантиомера (+)-В-3 (7,3 г, 2-й элюирующий энантиомер).
Промежуточный продукт (-)-В-2. (-)-2-Бензил 7-трет-бутил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилат.
Энантиомер А, [a]D25 -25,2 (с 2,8, CHCl3).
Промежуточный продукт (+)-В-2. (+)-2-Бензил 7-трет-бутил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилат.
Энантиомер В, [a]D25 +25,0 (с 2,8, CHCl3).
1H ЯМР (CDCl3): 7,39-7,30 (м, 5Н), 5,19-5,08 (м, 2Н), 4,55 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 2,59 (дд, J=8,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,36-2,24 (м, 1Н), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,52-1,34 (м, 11Н).
Промежуточный продукт В-3. (1S,2R,4R)-7-(трет-Бутоксикарбонил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота.
К промежуточному продукту (+)-В-2 (3,5 г, 10,6 ммоль) в EtOH (100 мл) добавили Pd/C с массовой долей 10% (влажный, Degussa) (750 мг). Реакционную смесь продули с помощью N2 и затем Н2, после чего ее поместили в атмосферу Н2 (баллон). По завершении реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали для получения искомого соединения (2,4 г, 94%), которое было использовано без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (CDCl3): 4,62-4,52 (м, 1Н), 4,35-4,26 (м, 1Н), 2,59 (ддд, J=8,9, 5,0, 1,5 Гц, 1Н), 2,29-2,19 (м, 1Н), 1,91-1,71 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,54-1,35 (м, 11Н).
Промежуточный продукт В-4. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному продукту В-3 (2,4 г, 9,9 ммоль) в PhCH3 (32 мл) добавили TEA (1,5 мл, 10,9 ммоль). После нагревания в масляной бане до температуры 70°C добавили DPPA (2,4 мл, 10,9 ммоль) в PhCH3 (3 мл). Спустя 1 ч добавили BnOH (1,0 г, 9,5 ммоль) и увеличили температуру масляной бани до 90°C. Спустя еще 18 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, растворили с помощью EtOAc и промыли с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (1 х ). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (Na2SO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гек
санах) позволила получить искомое соединение (2,8 г, 78%).
1H ЯМР (CDCl3): 7,39-7,28 (м, 5Н), 5,20-4,84 (м, 3Н), 4,30-4,06 (м, 3Н), 3,86-3,68 (м, 1Н), 1,93 (дд, J=13,4, 8,1 Гц, 1Н), 1,85-1,63 (м, 2Н), 1,54-1,29 (м, 11Н).
Промежуточный продукт В-5. (+)-(1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-амино-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
ВйС
К промежуточному продукту В-4 (400 мг, 1,2 ммоль) в EtOH (5 мл) добавили Pd/C с массовой долей 10% (влажный, Degussa) (85 мг). Реакционную смесь продули с помощью N2 и затем Н2, после чего ее поместили в атмосферу Н2 (баллон). По завершении реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали для получения искомого соединения (244 мг, 99%), которое было использовано без дальнейшей очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H20N2O2 - 212,1; получено m/z - 213,1 [М+Н]+. [a]D25 +9,8 (с 4,9, CHO3).
1H ЯМР (CDCl3): 4,25-4,13 (м, 1Н), 3,94-3,82 (м, 1Н), 2,96 (дд, J=7,8, 3,0 Гц. 1Н), 1,85-1,25 (м, 15Н). Промежуточный продукт В-6. (+)-трет-Бутил 2-амино-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Вое N
Приготовили аналогично промежуточному продукту В-5 с заменой промежуточного продукта В-4 на (±)-7-(трет-бутоксикарбонил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт В-1).
Промежуточный продукт В-7. (+)-трет-Бутил 2-амино-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Вое N
Промежуточный продукт В-8. (-)-(Ж,28,48)-трет-Бутил 2-амино-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Вое
Приготовили аналогично промежуточному продукту В-5 с заменой энантиомера ^S^R^R^^m^ 7-трет-бутил 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилата (промежуточный продукт (+)-В-2) на энантиомер (Ж^^)-2-бензил 7-трет-бутил-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2,7-дикарбоксилат (промежуточный продукт (-)-В-2).
Промежуточный продукт В-9. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-(гидроксиметил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному продукту (+)-В-2 (504 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (12 мл) при температуре 0°C добавили гидрид диизобутилалюминия (1 М в ТГФ, 4,6 мл). Спустя 1 ч добавили еще гидрид диизобутилалюминия. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем ее погасили сегнетовой солью (массовая доля 20%). Добавили EtOAc и перемешивали смесь до образования 2 прозрачных слоев. Водный слой экстрагировали EtOAc (2х ). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (Na2SO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (171 мг, 49%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H21NO3 - 227,2; получено m/z - 228,2 [М+Н]+, 172,2 [М-55]+.
1H ЯМР (CDCl3): 4,26-4,12 (м, 2Н), 3,45-3,32 (м, 2Н), 3,00-2,04 (м, 1Н). 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,73 (м, 2Н), 1,53-1,37 (м, 12Н), 1,32-1,28 (м, 1Н).
Как в Org. Syn., 1997, 14, 212, Tet. Lett. 1997, 38, 6829 и Biorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 8219. 1H ЯМР (CDCl3): 4,25-4,13 (м, 2H), 3,47-3,32 (м, 2Н), 1,98-1,68 (м, 4Н), 1,56-1,26 (м, 13Н). Промежуточный продукт В-11. (±)-трет-Бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К раствору (±)-трет-бутил 7-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-7-карбоксилата (3,4 г, 17,4 ммоль; Helvetica Chimica Acta, 2004, 87, 2764) в ТГФ (50 мл) добавили ТГФ-борановый комплекс (27 мл, ~1 М в ТГФ). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ~2 ч, после чего излишний бороводород погасили путем медленного добавления воды (7 мл, наблюдалось выделение пузырьков). Затем добавили 6 М NaOH (25 мл), после чего медленно по каплям добавили Н2О2 (15 мл, 30%). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Излишки Н2О2 затем погасили путем медленного добавления твердого пиросульфита натрия. Полученную смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x75 мл). Комбинированные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и удалили растворитель. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) получили искомое соединение (2,74 г) в виде прозрачного бесцветного масла, которое медленно затвердело.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H19NO3 - 213,2; получено m/z - 158,1 [M+2H-tBu]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 4,28-4,20 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,16-4,06 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 3,91-3,80 (тд, J=7,4; 6,4; 1,9 Гц, 1Н), 2,00-1,88 (с, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,78-1,69 (м, 1Н), 1,69-1,55 (м, 2Н), 1,50-1,40 (с, 9Н), 1,31-1,20 (м, 2Н).
Пример 1. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному продукту В-9 (170 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (3 мл) при температуре 0°C добавили NaH (36 мг, массовая доля 60% в минеральном масле, 0,9 ммоль). Через 30 мин 2-фторпиридин (102 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавили по каплям и удалили ледяную баню с температурой 0°C. Колбу затем нагрели до 90°C в масляной бане. Спустя 2 ч добавили 1/2 насыщенного раствора NH4Cl и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x ). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (Na2SO4). После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (5-30% EtOAc в гексанах) получили искомое соединение (172 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H24N2O3 - 304,2; получено m/z - 305,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,13 (дд, J=5,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (ддд, J=8,7, 7,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=7,0, 5,0 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,35-4,15 (м, 2Н), 4,15-3,99 (м, 2Н), 2,26-2,14 (м, 1Н), 1,90-1,68 (м, 2Н), 1,641,55 (м, 1Н), 1,54-1,31 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R,4R)-трет-Бутил-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К искомому соединению стадии A (130 мг, 0,4 ммоль) в EtOAc добавили 4 М HCl в диоксане. Спустя 3 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5% Na2CO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4), получив искомое соединение стадии B в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H16N2 - 204,1; получено m/z - 205,1 [М+Н]+.
Стадия С. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К искомому соединению стадии B (50 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (1,4 мл) добавили DIPEA (0,078 мл, 0,45 ммоль), промежуточный продукт А-7 (43 мг, 0,2 ммоль) и HATU (75 мг, 0,2 ммоль). По завершении реакции была проведена очистка препаративным способом Agilent А для получения искомого соедине-
ния.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN4O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,78 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,26-8,21 (м, 2Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,23-7,00 (м, 3Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 6,78-6,71 (м, 0,5Н), 6,59-6,51 (м, 0,5Н), 4,88-4,78 (м, 1Н), 4,26-4,09 (м, 1Н), 4,09-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,79 (м, 1Н), 2,39-2,18 (м, 1Н), 2,04-1,86 (м, 1Н), 1,81-1,31 (м, 5Н).
Пример 2. (±)-(6-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10, 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на промежуточный продукт А-9 и HATU на HBTU для получения искомого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23N5O2 - 401,2; получено m/z - 402,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-dfO: 8,92 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,32 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 8,24 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 0,5Н), 8,15 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 0,5Н), 7,76-7,69 (м, 0,5Н), 7,69-7,62 (м, 0,5Н), 7,52-7,42 (м, 1,5Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 0,5Н), 7,05-6,92 (м, 1Н), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,68 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,19 (тд, J=10,3, 3,7 Гц, 1Н), 4,06 (дт, J=10,4, 5,3 Гц, 1Н), 3,86 (т, J=4,0 Гц, 0,5Н), 3,77 (д, J=4,1 Гц, 0,5Н), 2,56 (с, 1,5Н), 2,39-2,15 (м, 1Н), 2,06 (с, 1,5Н), 1,88-1,33 (м, 6Н).
Пример 3А. (6-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((1S*,2R*,4R*)-2-((пиридин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Искомые соединения были получены с помощью хирального сверхкритического флюидного хрома-тографирования (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250x20 мм) примера 2 (538 мг) с использованием 70% CO2/30% EtOH в качестве подвижной фазы для получения энантиомера А (230 мг, 1-й элюирующий энантиомер) и энантиомера В (226 мг, 2-й элюирующий энантиомер). Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием CHIRALPAK AD (250x4,6 мм) и подвижной фазы -70% CO2, 30% EtOH, содержащего 0,3% iPrNH2, в течение 7 мин. (Пример 3А. Чистота отдельного энан-тиомера > 98%, время удерживания 4,00 мин. Пример 3В. Чистота отдельного энантиомера > 98%, время удерживания 5,12 мин).
Пример 3А.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23N5O2 - 401,2; получено m/z - 402,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,83 (д, J=4,8 Гц, 0,8Н), 8,72 (д, J=4,8 Гц, 1,2Н), 8,43-8,37 (м, 1Н), 8,19-8,09 (м, 1Н), 7,59-7,48 (м, 1Н), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 0,4Н), 7,19-7,16 (м, 1,6Н), 6,88-6,81 (м, 1Н), 6,76 (дт, J=8,4, 1,0 Гц, 0,4Н), 6,57 (дт, J=8,3, 0,9 Гц, 0,6Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,38-4,23 (м, 1Н), 4,17 (ддд, J=15,4, 10,3, 5,7 Гц, 1Н), 3,97-3,87 (м, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,39-2,18 (м, 2,5Н), 2,11-1,81 (м, 2Н), 1,74 (дд, J=12,3, 8,6 Гц, 0,5Н), 1,681,36 (м, 4Н).
Пример 3В.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23N5O2 - 401,2; получено m/z - 402,1 [М+Н]+. Пример 4. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10, промежуточного продукта А-7 на промежуточный продукт А-21 и HATU на HBTU для получения искомого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,20-8,07 (м, 2Н), 7,84-7,75 (м, 2Н), 7,61-7,49 (м, 1Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 6,87-6,83 (м, 1Н), 6,76 (дт, J=8,4, 0,9 Гц, 0,4Н), 6,57 (дт, J=8,3, 0,9 Гц, 0,6Н), 4,91-4,81 (м, 1Н), 4,32-4,07 (м, 2Н), 3,96-3,84 (м, 1Н), 2,62 (с, 1,2Н), 2,40-2,17 (м, 2,8Н), 2,13-1,94 (м, 1Н), 1,94-1,68 (м, 1,8Н), 1,68-1,37 (м, 3,2Н).
Пример 5В. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((1R,2S,4S)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 5А. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Искомые соединения были получены с помощью хирального сверхкритического флюидного хрома-тографирования (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250x20 мм) примера 4 (555 мг) с использованием 70% CO2/30% EtOH в качестве подвижной фазы для получения энантиомера А (264 мг, 1-й элюирующий энантиомер) и энантиомера В (248 мг, 2-й элюирующий энантиомер). Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием CHIRALPAK AD (250x4,6 мм) и подвижной фазы -70% CO2, 30% EtOH, содержащего 0,3% iPrNH2, в течение 7 мин. (Пример 5А. > 98% одного энантиомера, время удержания - 2,80 мин. Пример 5В. > 98% одного энантиомера, время удержания - 3,90 мин).
Пример 5А.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+. Пример 5В.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
Пример 6. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((пиридин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта А-7 на промежуточный продукт А-21.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+. [a]D20 +11,4° (с 0,88, CHCl3).
1H ЯМР (CDCl3): 8,19-8,06 (м, 2Н), 7,83-7,73 (м, 2Н), 7,61-7,48 (м, 1Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 6,78-6,73 (м, 0,4Н), 6,61-6,52 (м, 0,6Н), 4,91-4,81 (м, 1Н), 4,32-4,08 (м, 2Н), 3,96-3,84 (м, 1Н), 2,62 (с, 1,2Н), 2,39-2,18 (м, 2,8Н), 2,11-1,94 (м, 1,5Н), 1,94-1,37 (м, 4,5Н).
Пример 7. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
Стадия А, способ А. (±)-трет-Бутил 2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
Три-н-бутилфосфин (1,8 мл, 7,8 ммоль) добавили к промежуточному продукту В-10 (830 мг, 3,7 ммоль) и 5-фторпиридин-2(1Н)-ону (500 мг, 4,4 ммоль) в ТГФ (11 мл) с выделением пузырьков азота при комнатной температуре. Спустя 5 мин перемешивания добавили диэтилазодикарбоксилат (1,4 мл, 7,1 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали и очистили с помощью хроматографирования на силикагеле (0-15% EtOAc в гептане), получив искомое соединение стадии A (590 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
Стадия А, способ В. (±)-трет-Бутил 2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовили аналогично примеру В-6 с заменой промежуточного продукта В-9 на (±)-В-9 и 2-фторпиридина на 2,5-дифторпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H23FN2O3 - 322,2; получено m/z - 323,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,02-7,87 (м, 1Н), 7,41-7,27 (м, 1Н), 6,70 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 1Н), 4,39-4,10 (м, 2Н), 4,09-3,89 (м, 2Н), 2,25-2,09 (м, 1Н), 1,91-1,26 (м, 15Н).
Стадия В. (±)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан.
Приготовили аналогично примеру 1 с заменой (±)-трет-бутил-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на искомое вещество стадии A.
1H ЯМР (CDCl3): 7,96 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,33 (ддд, J=9,0, 7,6, 3,1 Гц, 1Н), 6,70 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,72-3,56 (м, 2Н), 2,22-1,99 (м, 3Н), 1,72-1,53 (м, 3Н), 1,49-1,34 (м, 1Н).
Стадия С. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 1 с заменой 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 6-метил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O2 - 408,2; получено m/z - 409,2.
Пример 8В. ((1R,2S,4S)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Пример 8А. ((1S,2R,4R)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Искомые соединения были получены с помощью хирального сверхкритического флюидного хрома-тографирования (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250x20 мм) примера 7 (259 мг) с использованием 70% CO2/30% смеси EtOH/iPrOH (50/50 об./об.) в качестве подвижной фазы для получения энантиомера А (72 мг, 1-й элюирующий энантиомер) и энантиомера В (84 мг, 2-й элюирующий энантиомер). Энантио-мерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием CHIRALPAK AD-H (250x4,6 мм) и подвижной фазы -70% CO2, 15% EtOH, 15% iPrOH, содержащего 0,3% iPrNH2, в течение 7 мин. (Пример 8А. Чистота отдельного энантиомера 100%, время удерживания 3,10 мин. Пример 8В.
Чистота отдельного энантиомера 100%, время удерживания 4,58 мин). Пример 8А.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O2 - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+. Пример 8В.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O2 - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+. Пример 9. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на промежуточный продукт А-37.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,03-7,95 (м, 1Н), 7,81-7,70 (м, 3Н), 7,38-7,11 (м, 3Н), 6,72 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,52 (дд, J=9,0, 3,5 Гц, 0,5Н), 4,86-4,74 (м, 1Н), 4,15-3,68 (м, 3Н), 2,46-2,37 (с, 1,6Н), 2,32-1,78 (м, 4,4Н), 1,72-1,22 (м, 4Н).
Пример 10А. ((1S,2R,4R)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Пример 10В. ((1R,2S,4S)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Искомые соединения были получены с помощью хирального сверхкритического флюидного хрома-тографирования (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250x20 мм) примера 9 (290 мг) с использованием 60% CO2/40% iPrOH в качестве подвижной фазы для получения энантиомера А (140 мг, 1-й элюирующий энантиомер) и энантиомера В (134 мг, 2-й элюирующий энантиомер). Энантиомерная чистота была подтверждена аналитической СФХ с использованием CHIRALPAK AD-H (250x4,6 мм) и подвижной фазы -60% CO2, 40% iPrOH, содержащего 0,3% iPrNH2, в течение 7 мин. (Пример 10А. > 98% одного энантиомера, время удержания - 2,42 мин. Пример 10В. > 98% одного энантиомера, время удержания - 3,20 мин).
Пример 11. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон.
К (±)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептану (35 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавили TEA (25 мкл, 0,2 ммоль) и затем 2-(тиофен-2-ил)бензоил хлорид (40 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2,5 мл). Спустя 18 ч реакционную смесь разбавили ДХМ и промыли Н2О. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (1X). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (37 мг, 57%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN2O2S - 408,1; получено m/z - 409,1 [М+Н]+.
Искомые соединения были получены с помощью хирального сверхкритического флюидного хрома-тографирования (CHIRALPAK AS-H 5 мкм 250x20 мм при температуре 40°C) примера 11 с использованием 4,2 мл/мин MeOH с 0,2% TEA, 37 мл/мин CO2 в качестве подвижной фазы для получения энантио-мера А (1-й элюирующий энантиомер) и энантиомера В (2-й элюирующий энантиомер).
Пример 12А.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN2O2S - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (CDCl3): 7,97 (дд, J=11,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,54-7,20 (м, 6,5Н), 7,01 (дд, J=5,0, 3,7 Гц, 1,5Н), 6,71 (дд, J=9,1, 3,5 Гц, 0,5Н), 6,45 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,83-4,63 (м, 1Н), 4,18-3,38 (м, 3Н), 2,70-0,40 (м,
7Н).
Пример 12В.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN2O2S - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (CDCl3): 7,97 (дд, J=11,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,54-7,20 (м, 6,5Н), 7,01 (дд, J=5,0, 3,7 Гц, 1,5Н), 6,71 (дд, J=9,1, 3,5 Гц, 0,5Н), 6,45 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,83-4,63 (м, 1Н), 4,18-3,38 (м, 3Н), 2,70-0,40 (м,
7Н).
Пример 13. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (±)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-илметанол гидрохлорид.
К промежуточному продукту В-10 (1,1 г, 4,9 ммоль) в MeOH (1 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (3 мл). Спустя 6 ч реакционную смесь сконцентрировали для получения искомого соединения, которое было использовано без дальнейшей очистки.
Стадия В. ((±)-2-(Гидроксиметил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
К искомому соединению стадии A в ДМФ добавили TEA, 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту и HATU. Спустя 18 ч добавили H2O и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x ). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (Na2SO4). С помощью хроматографирования на силикагеле (1-7% 2 М NH3/MeOH в ДХМ) получили искомое соединение (371 мг, 46%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H20N4O2 - 312,2; получено m/z - 313,2 [М+Н]+.
Стадия С. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
К искомому соединению стадии B (33 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили NaOtBu (16 мг, 0,16 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре флегмы в течение 15 мин и добавили 2-хлор-4-трифторметилпиримидин (19 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре флегмы в течение 1 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили Н2О и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4). С помощью очистки путем хрома-тографирования на силикагеле (0,5-4% 2 М NH3/MeOH в ДХМ) получили искомое соединение (28 мг,
57%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21F3N6O2 - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,82-8,72 (м, 1Н), 7,86-7,69 (м, 3Н), 7,36-7,10 (м, 3Н), 4,85 (м, 1Н), 4,47 (т, J=10,1 Гц, 0,5Н), 4,20-3,98 (м, 1,5Н), 3,90 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 2,51-2,20 (м, 3Н), 2,14-1,82 (м, 2Н), 1,78-1,17 (м, 5Н).
Пример 14. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22F3N5O2 - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
Пример 15. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((3-трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-3-(трифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22F3N5O2 - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,36-8,26 (м, 1Н), 7,91-7,69 (м, 4Н), 7,36-7,29 (м, 0,5Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 0,5Н), 6,97 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 1Н), 4,87-4,70 (м, 1Н), 4,53-4,34 (м, 0,5Н), 4,25-4,06 (м, 1Н), 3,92 (т, J=10,9 Гц, 0,5Н), 3,85-3,71 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 1,5Н), 2,39-2,19 (м, 1,5Н), 2,04-1,79 (м, 3Н), 1,72-1,19 (м,
4Н).
Пример 16. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22F3N5O2 - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,87-7,63 (м, 4Н), 7,37-7,11 (м, 3Н), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 4,88-4,75 (м, 1Н), 4,20-3,84 (м, 2Н), 3,81-3,67 (м, 1Н), 2,49-2,36 (с, 2Н), 2,34-2,13 (м, 1Н), 2,08-1,77 (м, 3Н), 1,76-1,10 (м, 4Н).
Пример 17. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((4-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-4-(метил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N5O2 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,10-7,91 (м, 1Н), 7,87 (д, J=3,7 Гц, 2Н), 7,82-7,70 (м, 1Н), 7,50-7,42 (м, 1Н), 7,347,24 (м, 0,5Н), 7,16-7,08 (м, 0,5Н), 6,90-6,80 (м, 1Н), 6,77-6,66 (м, 0,4Н), 6,59-6,45 (м, 0,6Н), 4,68 (кв., J=4,0, 3,3 Гц, 1Н), 4,16-3,71 (м, 3Н), 2,49-2,18 (м, 5Н), 1,94-1,17 (м, 8Н).
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-6-(метил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N5O2 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,89 (д, J=1,3 Гц, 2Н), 7,82-7,66 (м, 1,5Н), 7,61 (дд, J=8,3, 7,3 Гц, 0,5Н), 7,43 (ддд, J=8,3, 1,9, 0,9 Гц, 0,5Н), 7,35-7,26 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 0,5Н), 6,88 (дд, J=16,1, 7,3 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,53 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,74-4,64 (м, 1Н), 4,24-4,04 (м, 1Н), 4,02-3,76 (м, 2Н), 2,55-2,21 (м, 5Н), 2,05-1,23 (м, 8Н).
Пример 19. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-5-(метил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N5O2 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,10-7,58 (м, 4Н), 7,43-7,29 (м, 1,5Н), 7,26-7,11 (м, 1,5Н), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,45 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 4,86-4,71 (м, 1Н), 4,17-3,66 (м, 3Н), 2,46-2,38 (с, 1,2Н), 2,31-2,14 (м, 3,8Н), 2,011,79 (м, 2Н), 1,71-1,18 (м, 6Н).
Пример 20. (±)-(2-(((3,6-Диметилпиразин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 3-хлор-2,5-
диметилпиразин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H26N6O2 - 418,2; получено m/z - 419,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,81-7,72 (м, 2,5Н), 7,36-7,12 (м, 2Н), 7,11-7,06 (м, 0,5Н), 4,86-4,75 (м, 1Н), 4,26-4,15 (м, 0,5Н), 4,08 (дд, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 3,86-3,71 (м, 1,5Н), 2,48-2,34 (м, 6Н), 2,34-2,13 (м, 3Н), 1,96-1,25 (м, 7Н).
Пример 21. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-3-(трифторметил)хиноксалин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C26H23F3N6O2 - 508,2; получено m/z - 509,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,16-8,09 (м, 1Н), 7,97-7,62 (м, 6Н), 7,37-7,23 (м, 1Н), 7,19-7,06 (м, 1Н), 4,87 (т, J=4,7 Гц, 0,5Н), 4,80 (д, J=4,8 Гц, 0,5Н), 4,71-4,56 (м, 0,5Н), 4,38-4,22 (м, 1Н), 4,16-4,01 (м, 0,5Н), 3,87-3,73 (м, 1Н), 2,49-2,23 (м, 4Н), 2,05-1,24 (м, 6Н).
Приготовили аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на промежуточный продукт А-1.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20FN5O2 - 393,2; получено m/z - 394,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 8,02-7,78 (м, 4Н), 7,62-7,53 (м, 0,5Н), 7,49-7,28 (м, 3Н), 7,13-7,01 (м, 0,5Н), 6,75 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,51 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,85-4,71 (м, 1Н), 4,21-4,03 (м, 1Н), 4,023,72 (м, 2Н), 2,39-2,09 (м, 1Н), 2,04-1,16 (м, 6Н).
Пример 23. (±)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(хинолин-8-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на хинолин-8-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20FN3O2 - 377,2; получено m/z - 378,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,95-8,69 (м, 1Н), 8,16 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 0,4Н), 8,11-7,81 (м, 2Н), 7,817,67 (м, 1Н), 7,64-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,09 (м, 2,6Н), 6,79 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,25 (с, 0,5Н), 5,08-4,96 (м, 1Н), 4,29 (с, 0,7Н), 4,13-3,94 (м, 1,3Н), 3,65-3,45 (м, 1Н), 2,47-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,30 (м, 5Н).
Пример 24. (±)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(нафтален-1-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 1-нафтойную ки-
слоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN2O2 - 376,2; получено m/z - 377,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,10-7,95 (м, 1,5Н), 7,92-7,83 (м, 1,5Н), 7,81-7,71 (м, 1Н), 7,58-7,31 (м, 4Н), 7,25-7,13 (м, 1Н), 6,77 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,36-6,24 (м, 0,5Н), 5,04-4,92 (м, 1Н), 4,30-4,13 (м, 1Н), 4,07-3,84 (м, 1Н), 3,81-3,64 (м, 1Н), 2,44-2,30 (м, 0,5Н), 2,27-2,00 (м, 1,5Н), 1,89-1,37 (м, 5Н).
Пример 25. (±)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метилнафтален-1 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 2-метил-1-нафтойную кислоту.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,06-7,86 (м, 1Н), 7,85-7,62 (м, 2,6Н), 7,60-7,54 (м, 0,2Н), 7,49-7,21 (м, 3,4Н), 7,13 (м, 0,8Н), 6,77 (ддд, J=12,7; 9,0; 3,6 Гц, 0,6Н), 6,43 (дд, J=9,0; 3,6 Гц, 0,2Н), 6,03 (дд, J=9,0; 3,6 Гц, 0,2Н), 5,11-4,99 (м, 0,9Н), 4,38-4,09 (м, 1,2Н), 4,08-3,82 (м, 0,7Н), 3,69-3,43 (м, 1,2Н), 2,58-2,27 (м, 3,5Н), 2,231,97 (м, 1,5Н), 1,92-1,28 (м, 5Н).
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 2-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21FN4O2 - 392,2; получено m/z - 393,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,98 (дд, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,91-7,83 (м, 1Н), 7,69 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,64-7,23 (м, 4,5Н), 6,99 (т, J=7,4 Гц, 0,5Н), 6,71 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,47-6,34 (м, 1,5Н), 4,79-4,63 (м, 1Н), 4,03-3,65 (м, 2Н), 3,66-3,54 (м, 1Н), 2,27-2,03 (м, 1Н), 1,86-0,74 (м, 6Н).
Пример 27. (±)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фенилфуран-2-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 3-фенилфуран-2-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21FN2O3 - 392,2; получено m/z - 393,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,05-7,82 (м, 1Н), 7,59-7,44 (м, 7Н), 6,77-6,40 (м, 2Н), 4,85-4,61 (м, 1Н), 4,45-4,29 (м, 0,5Н), 4,24-4,08 (м, 0,5Н), 4,06-3,76 (м, 2Н), 2,32-2,11 (м, 1Н), 2,01-0,83 (м, 6Н).
Пример 28. (±)-(2-Этоксинафтален-1-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 2-этокси-1-нафтойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H25FN2O3 - 420,2; получено m/z - 421,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,03 (д, J=3,0 Гц, 0,2Н), 7,95 (дд, J=8,1, 3,1 Гц, 0,5Н), 7,86-7,70 (м, 2,6Н), 7,69-7,63 (м, 0,3Н), 7,60-7,55 (м, 0,3Н), 7,50-7,00 (м, 4,2Н), 6,76 (ддд, J=9,3; 6,1; 3,6 Гц, 0,5Н), 6,44 (дд, J=9,0, 3,5 Гц, 0,2Н), 6,03 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,2Н), 5,08-4,97 (м, 1Н), 4,35-3,92 (м, 3,3Н), 3,91-3,76 (м, 0,5Н), 3,68-3,52 (м, 1,2Н), 2,44-2,27 (м, 0,8Н), 2,20-1,93 (м, 2Н), 1,85-1,18 (м, 7,2Н).
Пример 29. (±)-(5-(2-Фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F2N3O2S - 441,2; получено m/z - 442,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,53-7,44 (м, 1Н), 7,36-7,09 (м, 3,5Н), 7,04 (ддд, J=9,8; 8,5; 1,2 Гц, 0,5Н), 6,66 (ддд, J=15,9; 9,0; 3,6 Гц, 1Н), 4,79-4,68 (м, 1Н), 4,27-4,21 (м, 0,5Н), 4,07 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 3,96-3,73 (м, 2Н), 2,74 (с, 1,5Н), 2,42 (с, 1,5Н), 2,23-2,11 (м, 1Н), 1,89-1,57 (м, 2Н), 1,54-1,24 (м, 3,5Н),
0,92-0,81 (м, 0,5Н).
Приготовили аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-10.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F2N5O2 - 411,2; получено m/z - 412,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,98 (дд, J=7,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,86 (ддд, J=21,7; 8,9; 4,7 Гц, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1,5Н), 7,38-7,03 (м, 3,5Н), 6,72 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,52 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,85-4,75 (м, 1Н), 4,17-4,02 (м, 1Н), 4,02-3,83 (м, 1Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 2,34-2,15 (м, 1Н), 2,03-1,80 (м, 1Н), 1,74-1,20 (м, 5Н).
Пример 31. (±)-(2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-6.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F2N4O2 - 422,2; получено m/z - 423,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,93-8,61 (м, 1,8Н), 8,15-7,92 (м, 1,6Н), 7,56-7,05 (м, 4,3Н), 6,94 (т, J=8,6 Гц, 0,3Н), 6,73 (ддд, J=8,9; 5,2; 3,5 Гц, 0,6Н), 6,59-6,35 (м, 0,4Н), 4,99-4,79 (м, 1Н), 4,31 (т, J=9,9 Гц, 0,3Н), 4,25-3,63 (м, 2,7H), 2,47-1,11 (м, 7Н).
Пример 3 2. (±) -(5 -Фтор-2-(пиримидин-2-ил) фенил) (2-(((5 -фторпиридин-2 -ил)окси)метил) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 5-фтор-2 -(пиримидин-2 -ил)бе нзойную кис лоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F2N4O2 - 422,2; получено m/z - 423,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 8,78 (дд, J=4,9 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=4,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=20,6, 8,7, 5,5 Гц, 1Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,37-7,27 (м, 1Н), 7,23-7,13 (м, 1,5Н), 7,13-6,99 (м, 1,5Н), 6,72 (дд, J=9,0, 3,5 Гц, 0,5Н), 6,52 (дд, J=9,0, 3,5 Гц, 0,5Н), 4,90-4,75 (м, 1Н), 4,25-3,91 (м, 2Н), 3,91-3,78 (м, 1Н), 2,39-2,15 (м, 1Н), 2,08-1,13 (м, 6Н).
Пример 33. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 22 с заменой промежуточного продукта А-1 на 5-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23FN4O2 - 418,2; получено m/z - 419,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,81-8,68 (м, 2Н), 8,09 (дд, J=9,9, 8,0 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,6, 3,1 Гц, 1Н), 7,41-7,24 (м, 1,5Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1,5Н), 6,73 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,52 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,88-4,77 (м, 1Н), 4,21-4,01 (м, 1Н), 4,01-3,89 (м, 1Н), 3,88-3,76 (м, 1Н), 2,42 (с, 1,6Н), 2,35-2,10 (м, 1Н), 2,07-1,81 (м, 2,4Н), 1,81-1,16 (м, 5Н).
Стадия А. (±)-2-(7-Азабициклол[2,2,1]гептан-2-илметокси)хиноксалин.
В промежуточный продукт В-10 (240 кг, 1,1 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли NaOtBu (130 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин и добавляли 2-хлорхиноксалин (207 мг, 1,3 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили 1/2 насыщенный NH4Cl (водн.). Раствор слегка подщелочили 5%-ным Na2CO3 (водн.) и экстрагировали при помощи ДХМ (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4). Получившееся соединение обрабатывали ТФА в ДХМ. После завершения реакции смесь концентрировали, нейтрализовали при помощи 5% Na2CO3 и экстрагировали при помощи ДХМ. Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (1-7% (2 М NH3 в MeOH)/ДХМ) позволила получить искомое соединение (208 мг, 78%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C15H17N3O - 255,1; получено m/z - 256,2 [М+Н]+.
Стадия В. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на промежуточный А-1 и (±)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан с титульным соединением стадии A.
MS (ESI) МС (ИЭР): расчетная масса для C24H22N6O2 - 426,2; получено m/z - 427,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,49 (с, 0,5Н), 8,31-8,21 (с, 0,5Н), 8,08-7,98 (м, 1Н), 7,95-7,75 (м, 3,4Н), 7,75-7,66 (м, 1,1Н), 7,65-7,50 (м, 1,7Н), 7,50-7,39 (м, 1,1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,13 (м, 0,7Н), 4,92-4,80 (м, 1Н), 4,474,28 (м, 1Н), 4,22-4,07 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 2,46-2,23 (м, 1,7Н), 2,07-1,83 (м, 1,3Н), 1,82-1,29 (м, 4Н).
Пример 35. (±)-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 34 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-11.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H21FN6O2 - 444,2; получено m/z - 445,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,52-8,47 (м, 0,5Н), 8,27-8,21 (м, 0,4Н), 8,07-7,95 (м, 1Н), 7,91-7,09 (м, 7,8Н), 6,726,63 (м, 0,3Н), 4,98-4,87 (м, 1Н), 4,63-4,54 (дд, J=10,7, 9,1 Гц, 0,5Н), 4,46-4,29 (м, 1Н), 4,20-4,04 (м, 0,5Н), 3,96-3,76 (м, 1Н), 2,51-2,23 (м, 1Н), 2,17-1,88 (м, 1Н), 1,84-1,19 (м, 5Н).
Пример 36. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 34 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-37.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H24N6O2 - 440,2; получено m/z - 441,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,49 (с, 0,5Н), 8,26 (с, 0,5Н), 8,03 (ддд, J=8,3, 4,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,90-7,74 (м, 3Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,59 (дддд, J=8,3, 7,0, 4,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (ддд, J=8,3, 1,9, 0,9 Гц, 0,6Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 7,21-7,10 (м, 1,4Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 4,46-3,98 (м, 2Н), 3,91-3,72 (м, 1Н), 2,47-2,20 (м, 4Н), 2,05-1,22
(м, 6Н).
Пример 37. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 34 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-10.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H21FN6O2 - 444,2; получено m/z - 445,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,55-8,44 (м, 0,5Н), 8,36-8,23 (м, 0,5Н), 8,08-8,00 (м, 1Н), 7,90-7,55 (м, 5Н), 7,497,09 (м, 3Н), 4,91-4,82 (м, 1Н), 4,50-4,29 (м, 1Н), 4,23-4,07 (м, 1Н), 3,82 (дд, J=10,0; 5,0 Гц, 1Н), 2,48-2,25 (м, 1Н), 2,09-1,88 (м, 1Н), 1,82-1,31 (м, 5Н).
Пример 38. (±)-(5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 34 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-34.
МС (ИЭР): расчетная масса для C27H25N5O2 - 451,2; получено m/z - 452,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,87-8,79 (м, 1Н), 8,75-8,68 (м, 1Н), 8,49 (с, 0,5Н), 8,27 (с, 0,5Н), 8,14-7,98 (м, 2Н), 7,85 (ддд, J=16,5; 8,3; 1,5 Гц, 1Н), 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,64-7,54 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 0,5Н), 7,24-7,19 (м, 0,5Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 4,94-4,83 (м, 1Н), 4,52-4,07 (м, 2Н), 3,93-3,82 (м, 1Н), 2,51-2,20 (м, 2,6Н), 2,081,83 (м, 1,4Н), 1,81-1,12 (м, 6Н).
Пример 39. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Стадия А. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
Приготовлен аналогично примеру 34 с заменой 2-хлорхиноксалина 2-хлор-4,6-диметилпиримидин.
1H ЯМР (CDCl3): 6,65 (с, 1Н), 4,21-3,99 (м, 2Н), 3,74-3,56 (м, 2Н), 2,39 (с, 6Н), 2,14 (ддд, J=9,0; 5,1; 3,7 Гц, 1Н), 1,86 (с, 2Н), 1,67-1,49 (м, 2Н), 1,47-1,30 (м, 2Н).
Стадия В. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)бензойную кислоту и (±)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан с титульным соединением стадии A.
MS (ESI) MC (ИЭР) расчетная масса для C23H26N6O2 - 418,2; получено m/z - 419,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,83-7,70 (м, 2,5Н), 7,35-7,10 (м, 2,5Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 4,87-4,72 (м, 1Н), 4,34 (дд, J=10,5; 8,8 Гц, 0,5Н), 4,14-3,89 (м, 2Н), 3,79-3,70 (м, 0,5Н), 2,48-2,18 (м, 7,5Н), 2,07-1,83 (м, 2,5Н), 1,791,18 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 39 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 3-метил-5-фенилизоксазол-4-карбоновую кислоту.
Пример 40. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H26N4O3 - 418,2; получено m/z - 419,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,67 (м, 2Н), 7,50-7,31 (м, 3Н), 6,69 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,74 (дд, J=10,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,17 (дд, J=10,8, 9,2 Гц, 0,5Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,70 (д, J=4,9 Гц, 0,5Н), 3,64-3,42 (м, 1Н), 2,55 (с, 1,4Н), 2,49 (с, 1,6Н), 2,43 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,29-2,07 (м, 1Н), 1,90-1,55 (м, 2Н), 1,53-1,06 (м, 3Н), 0,76-0, 53 (м,
1Н).
Пример 41. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-этоксинафталин-1 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 39 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-этокси-1-нафтойную кислоту.
1H ЯМР (CDCl3): 7,91-7,70 (м, 2,5Н), 7,67-7,54 (м, 0,5Н), 7,49-7,38 (м, 0,8Н), 7,37-7,28 (м, 0,8Н), 7,277,16 (м, 0,9Н), 7,10-7,02 (м, 0,5Н), 6,70 (с, 0,2Н), 6,65 (с, 0,5Н), 6,53 (с, 0,3Н), 5,09-4,95 (м, 1Н), 4,56-4,47 (м, 0,5Н), 4,28-3,87 (м, 3,3Н), 3,79-3,55 (м, 1,2Н), 2,46-2,35 (м, 4,5Н), 2,28 (с, 1,5Н), 2,21-1,95 (м, 2Н), 1,851,51 (м, 3,5Н), 1,51-1,24 (м, 4,5Н).
Пример 42. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-этоксифенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 39 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-этоксибензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H27N3O3 - 381,2; получено m/z - 382,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,34-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,98-6,92 (м, 0,5Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 0,5Н), 6,78 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,72-6,63 (м, 1,5Н), 4,89-4,78 (м, 1Н), 4,36 (дд, J=10,6, 8,7 Гц, 0,5Н), 4,14-3,71 (м, 4,5Н), 2,45-2,16 (м, 6,5Н), 2,06-1,82 (м, 1,5Н), 1,82-1,28 (м, 8Н).
Пример 43. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 39 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-фтор-6-(пиримидин-2-ил) бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H24FN5O2 -433,2; получено m/z - 434,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 9,02-8,90 (м, 0,7Н), 8,82-8,65 (м, 1,3Н), 8,14-7,95 (м, 1Н), 7,58-7,31 (м, 1Н), 7,317,07 (м, 1,7Н), 6,97-6,86 (м, 0,3Н), 6,75-6,51 (м, 1Н), 4,96-4,83 (м, 1Н), 4,55 (дд, J=10,3; 9,0 Гц, 0,25Н), 4,36 (дд, J=10,6, 8,9 Гц, 0,25Н), 4,21-3,78 (м, 2,5Н), 2,48-1,17 (м, 13Н).
Пример 44. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 39 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил) бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H24FN5O2 - 433,2; получено m/z - 434,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,88-8,78 (м, 1Н), 8,72 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,26 (дд, J=8,7, 5,5 Гц, 0,5Н), 8,22-8,16 (м, 0,5Н), 7,29-7,09 (м, 2Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 4,88-4,81 (м, 1Н), 4,40 (т, J=9,7 Гц, 0,5Н), 4,25 (т, J=10,8 Гц, 0,5Н), 4,05 (дд, J=10,2; 6,2 Гц, 0,5Н), 3,99-3,91 (м, 1Н), 3,89-3,80 (м, 0,5Н), 2,45-2,21 (м, 7Н), 2,05-1,87 (м, 1Н), 1,81-1,30 (м, 5Н).
Пример 45. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2 -(пиримидин-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 39 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 5-метил-2-(пиримидин-2-ил) бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H27N5O2 429,2; получено m/z - 430,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,83 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=13,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,33-7,10 (м, 3Н), 6,68 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 4,41 (дд, J=10,4, 8,8 Гц, 0,5Н), 4,20 (т, J=10,6 Гц, 0,5Н), 4,07-3,94 (м, 1,5Н), 3,80 (т, J=4,7 Гц, 0,5Н), 2,49-2,19 (м, 7Н), 2,04-1,89 (м, 3Н), 1,87-1,47 (м, 4,5Н), 1,451,29 (м, 1,5Н).
Пример 46. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-тио фен-2 -ил) фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 11 с заменой (±)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на (±)-2-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H25N3O2S - 419,2; получено m/z - 420,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55-6,83 (м, 7Н), 6,75-6,62 (м, 1Н), 4,87-4,62 (м, 1Н), 4,09-3,38 (м, 3Н), 2,54-2,32 (м, 6Н), 2,32-2,03 (м, 1Н), 1,97-0,87 (м, 6Н).
Пример 47. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (±)-(2-(((5-Трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
Приготовлен аналогично примеру 49 с заменой 5-бром-2-фторпиридина на 2-фтор-5-(трифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H15F3N2O - 272,1; получено m/z - 273,1 [М+Н]+.
Стадия В. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту и (!8,2Я,4Я)-трет-бутил-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилата искомым соединением стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C22H21F3N6O2 - 458,2; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,47-8,37 (м, 1Н), 8,12 (дд, J=13,2; 8,4 Гц, 1Н), 7,85-7,69 (м, 3Н), 7,32 (дд, J=8,4; 0,6 Гц, 0,5Н), 7,22 (дд, J=8,4; 0,6 Гц, 0,5Н), 6,88-6,82 (м, 0,5Н), 6,69-6,59 (м, 0,5Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 4,394,18 (м, 2Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 2,65-2,60 (с, 1,2Н), 2,39-2,22 (м, 2,8Н), 2,11-1,33 (м, 6Н).
Пример 48. (±)-(3-Ээтокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 47 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 3-этокси-6-метилпиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24F3N3O3 - 435,2; получено m/z - 436,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,43-8,35 (м, 1Н), 7,79-7,68 (м, 1Н), 7,18-7,07 (м, 1Н), 7,07-6,96 (м, 1Н), 6,86 (д,
J=8,7 Гц, 0,5Н), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 0,5Н), 4,92-4,86 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 1Н), 4,19-4,10 (м, 1Н), 4,10-3,83 (м, 2Н), 3,74 (т, J=3,9 Гц, 1Н), 2,52-2,47 (с, 1,5Н), 2,41-2,32 (м, 0,5Н), 2,28-2,18 (м, 2Н), 2,07-1,84 (м, 2Н), 1,781,63 (м, 1Н), 1,62-1,41 (м, 3Н), 1,37 (дт, J=11,8, 7,0 Гц, 3Н).
Пример 49. (±)-(2-(((5-Бромпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Стадия А. (±)-(2-(((5-Бромпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
В промежуточный продукт В-10 (175 мг, 0,8 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) при 0°C добавляли NaH (60% в масле, 37 мг, 0,9 ммоль). Через 30 мин добавляли по каплям 5-бром-2-фторпиридин (190 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) и снимали ледяную ванну 0°C. Через 2 ч добавили соляной раствор и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2х). Комбинированные органические слои промыли раствором и высушивали (Na2SO4) для получения прозрачного масла, которое обрабатывали ТФА и ДХМ (1:1, 10 мл). Через 2 ч реакционную смесь сконцентрировали, растворили в ДХМ и нейтрализовали 5% Na2CO3 (водн.). Комбинированные органические слои экстрагировали ДХМ (3х) и высушивали (Na2SO4) для получения искомого соединения, которое использовалось в последующих реакциях без дальнейшей очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H15BrN2O - 282,0; получено m/z - 283,1, 285,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,17 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,08-3,99 (м, 2Н), 3,65 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 1,87 (с, 1Н), 1,68-1,52 (м, 2Н), 1,45-1,13 (м, 3Н), 0,95-0,76 (м, 1Н).
Стадия В. Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту и (18,2Я,4Я)-трет-бутил-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата искомым соединением стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C21H21BrN6O2 - 468,1; получено m/z - 469,1; 471,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,20 (д, J=2,6 Гц, 0,4Н), 8,16 (д, J=2,6 Гц, 0,6Н), 8,13 (д, J=8,3 Гц, 0,4Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 0,4Н), 7,60 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 0,6Н), 7,33-7,29 (м, 0,4Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 0,4Н), 6,50 (д, J=8,8 Гц, 0,6Н), 4,84 (дд, J=11,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,30-4,04 (м, 2Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 2,62 (с, 1,3Н), 2,38-2,17 (м, 2,7Н), 2,11-1,95 (м, 1Н), 1,94-1,77 (м, 1Н), 1,77-1,40 (м, 4Н).
Пример 50. (±)-(2-(((5-Бромпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 49 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 3-фтор-2-метилбензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20BrFN2O3 - 434,1; получено m/z - 435,1, 437,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,19-8,12 (м, 1Н), 7,61 (ддд, J=26,6, 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,16-6,98 (м, 2Н), 6,96 (дт, J=7,6, 1,3 Гц, 0,5Н), 6,85-6,81 (м, 0,5Н), 6,69 (дд, J=8,8, 0,8 Гц, 0,5Н), 6,46 (д, J=8,7 Гц, 0,5Н), 4,88-4,77 (м, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 4,03-3,86 (м, 4Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 2,04-1,40 (м, 6Н).
Пример 51. (±)-(2-(((5-Бромпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 49 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 3-этокси-6-метилпиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H24BrFN3O3 - 445,1; получено m/z - 446,1, 448,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,17-8,11 (м, 1Н), 7,61 (ддд, J=19,5; 8,8; 2,6 Гц, 1Н), 7,16-7,06 (м, 1Н), 7,05-6,96 (м, 1Н), 6,69 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 0,5Н), 6,47 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 0,5Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 4,093,82 (м, 3Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 2,50 (с, 1,4Н), 2,38-2,25 (м, 2,6Н), 2,04-1,84 (м, 2Н), 1,75-1,40 (м, 4Н), 1,601,40 (м, 3Н), 1,36 (дт, J=7,8, 7,0 Гц, 3Н).
Пример 52. (±)-(3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту и промежуточного продукта-9 на промежуточный продукт В-10.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN4O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,81 (дд, J=18,0, 4,9 Гц, 2Н), 8,20-8,12 (м, 1Н), 7,56 (ддд, J=8,3; 7,1; 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (тд, J=8,0, 5,1 Гц, 0,5Н), 7,28-7,22 (м, 1,5Н), 7,21-7,08 (м, 1,5Н), 7,05-6,96 (м, 0,5Н), 6,88 (дддд, J=13,2; 7,1; 5,1; 1,0 Гц, 1Н), 6,71 (дт, J=8,4, 0,9 Гц, 0,5Н), 6,61 (дт, J=8,4, 0,9 Гц, 0,5Н), 4,70-4,61 (м, 1Н), 4,15-4,07 (м, 1Н), 4,06-3,89 (м, 2Н), 2,26 (ддт, J=15,3; 8,3; 4,5 Гц, 1Н), 1,93-1,27 (м, 6Н).
Пример 53. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В промежуточный продукт В-10 (266 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°C добавляли NaH (60% в масле, 70 мг, 1,8 ммоль). Через 15 мин добавили 3-хлорпиридазин (160 мг, 1,4 ммоль). Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры. Через 18 ч добавили Н2О и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Высушили органический слой. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гептанах) позволила получить искомое соединение (300 мг, 90%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H23N3O3 - 305,2; получено m/z - 306,0 [М+Н]+.
Стадия В. (±)-2-((Пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорид.
К искомому соединению из стадии A (300 мг, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавили 6н. HCl в iPrOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, чтобы получить соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H15N3O - 205,1; получено m/z - 206,0 [М+Н]+.
Стадия С. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
В 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту (270 мг, 1,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (630 мкл, 3,6 ммоль), HBTU (590 мг, 1,5 ммоль) и искомое соединение из стадии B (250 мг, 1 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавили насыщенный NaHCO3 (водн.) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3х). Комбинированные органические слои высушили (MgSO4). Путем очистки хроматографией с обращенной фазой получили материал, который растерли в порошок с добавлением E^O/пентана для получения искомого соединения (115 мг, 28%) в виде твердого бежевого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H21N7O2 - 391,2; получено m/z - 392,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,91 (дд, J=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 8,23-8,04 (м, 3Н), 7,69-7,52 (м, 1,5Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,28 (д, J=8,9 Гц, 0,5Н), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 0,5Н), 4,60 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,40-4,19 (м, 2Н), 3,87 (т, J=4,3 Гц, 0,5Н), 3,79 (д, J=4,3 Гц, 0,5Н), 2,58 (с, 1,5Н), 2,46-2,24 (м, 1Н), 2,06 (с, 1,5Н), 1,81-1,34
(м, 6Н).
Пример 54. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил-2-(((метилсульфонил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В промежуточный продукт В-10 (545 мг, 2,4 ммоль) в ДХМ (12 мл) при 0°C добавляли TEA (333 мкл, 2,4 ммоль), а затем MsCl (190 мкл, 2,4 ммоль). Через 2 ч добавили соляной раствор и смесь экстрагировали ДХМ (2х). Комбинированные органические слои высушивали (Na2SO4) для получения искомого соединения (650 мг, 89%), которое использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H23NO5S - 305,1; получено m/z - 249,9 [М-55]+.
Стадия В. (±)-трет-Бутил 2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В 2-метилпиридин-3-ол в ДМФ добавляли KOH. Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли искомое соединение из стадии A и нагревали реакционную смесь при 80°C. Через 5 ч добавили Н2О и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Комбинированные органические слои высушивали (MgSO4). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (0-7% MeOH в ДХМ) позволила получить искомое соединение (201 мг, 90%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H26N2O3 - 318,2; получено m/z - 319,0 [М+1]+.
Стадия С. (±)-(2-(((2-Метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
Приготовлен аналогично примеру 53 стадии B с заменой (±)-трет-бутил 2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на (±)-трет-бутил 2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H18N2O - 218,1; получено m/z - 219,1 [М+1]+.
Стадия D. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 53 с заменой (±)-2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида на (±)-2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,22-7,92 (м, 4Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 0,3Н), 7,45-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,10 (м, 1,7Н), 4. 60-4,57 (м, 1Н), 3,92-3,67 (м, 3Н), 2,57 (с, 0,9Н), 2,42-2,18 (м, 1,9Н), 2,08 (с, 2,1Н), 1,95 (с, 2,1Н), 1,801,31 (м, 6Н).
Пример 55. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((3-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 7 стадии A метода А с заменой PBU3 на PPh3, DEAD на DIAD, 5-фторпиридин-2(1Н)-один на 3-метилпиридин-2-ол и проведением реакции при комнатной температуре.
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H26N2O3 - 318,2; получено m/z - 319,0 [М+Н]+.
Стадия В. (±)-(2-(((2-Метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
Приготовлен аналогично примеру 53 стадии B с заменой (±)-трет-бутил 2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на (±)-трет-бутил 2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H18N2O - 218,1; получено m/z - 219,0 [М+Н]+.
Стадия С. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((3-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 53 с заменой (±)-2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида на (±)-2-(((2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+. Пример 56. (±)-(2-(((1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет- <утил 2-(((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат. Приготовлен аналогично примеру 7 стадии A метода А с заменой ТГФ на PhCH3 и 5-пиридин-2(1Н)-один на 1-метил-1Н-пиразол-5-ол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H25N3O3 - 307,2; получено m/z - 308,0 [М+Н]+.
Стадия В. (±)-(2-(((1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
Приготовлен аналогично примеру 53 стадии B с заменой (±)-трет-бутил 2-(((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на искомое соединение стадии A.
MS (ESl) МС (ИЭР) расчетная масса для C11H17N3O - 207,1; получено m/z - 208,0 [М+Н]+.
Стадия С. (±)-(2-(((1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 53 стадии C с заменой (±)-2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорида на искомое соединение стадии B.
MS (ESI) МС (ИЭР) расчетная масса для C20H23N7O2 - 393,2; получено m/z - 394,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,18-8,05 (м, 3Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 7,23 (д, J=1,7 Гц, 0,4Н), 7,19 (д, J=1,7 Гц, 0,6Н), 5,70 (д, J=1,8 Гц, 0,4Н), 5,59 (д, J=1,8 Гц, 0,6Н), 4,59-4,56 (м, 1Н), 3,96-3,76 (м, 3Н), 3,57 (с, 1,2Н), 3,34 (с, 1,8Н), 2,58 (с, 1,2Н), 2,39-2,17 (м, 2,8Н), 1,87-1,27 (м, 6Н).
Пример 57. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-4-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 54 с заменой 2-метилпиридина-3-ола на пиридин-4-ол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,41 (д, J=5,5 Гц, 0,8Н), 8,36 (д, J=5,5 Гц, 1,2Н), 8,20-8,02 (м, 3Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 7,00 (д, J=6,2 Гц, 0,8Н), 6,88 (д, J=6,2 Гц, 1,2Н), 4,64-4,51 (м, 1Н), 4,02-3,78 (м, 2,4Н), 3,75 (д, J=4,4 Гц, 0,6Н), 2,57 (с, 1,2Н), 2,39-2,20 (м, 1Н), 2,04 (с, 1,8Н), 1,87-1,30 (м,
6Н).
Пример 58. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-3-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 54 с заменой 2-метилпиридина-3-ола на пиридин-3-ол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,33 (д, J=2,7 Гц, 0,4Н), 8,21-8,05 (м, 4,6Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,46-7,25 (м, 2,6Н), 4,58 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 2,4Н), 3,77 (д, J=4,4 Гц, 0,6Н), 2,57 (с, 1,2Н), 2,38-2,18 (м, 1Н), 2,02 (с, 1,8Н), 1,85-1,31 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 53 с заменой 2-хлорпиридазина на 2-хлорпиримидин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H21N7O2 - 391,2; получено m/z - 392,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,65 (д, J=4,8 Гц, 0,8Н), 8,59 (д, J=4,8 Гц, 1,2Н), 8,22-8,02 (м, 3Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 4,59 (т, J=4,5 Гц, 0,6Н), 4,55 (д, J=4,4 Гц, 0,4Н), 4,24-4,04 (м, 2Н), 3,85 (т, J=4,3 Гц, 0,4Н), 3,78 (д, J=4,0 Гц, 0,6Н), 2,58 (с, 1,2Н), 2,39-2,21 (м, 1Н), 2,11 (с, 1,8Н), 1,86-1,29 (м, 6Н).
Пример 60. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиразин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 53 с заменой 2-хлорпиридазина на 2-пиразин. МС (ИЭР): расчетная масса для C20H21N7O2 - 391,2; получено m/z - 392,2 [М+Н]+. Пример 61. (±)-(6-Метил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-4-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 55 с заменой 3-метилпиридина-2-ола на пиридин-4-ол. МС (ИЭР): расчетная масса для C20H21N7O2 - 391,2; получено m/z - 392,2 [М+Н]+. Данный продукт представлен как смесь конформеров (соотношение 50:50).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 8,84 (с, 0,5Н), 8,77 (с, 0,5Н), 8,53 (д, J=5,8 Гц, 0,5Н), 8,49 (д, J=5,8 Гц, 0,5Н), 8,22-8,01 (м, 3Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,00 (д, J=5,7 Гц, 0,5Н), 6,85 (д, J=5,8 Гц, 0,5Н), 4,58 (т, J=3,7 Гц, 0,5Н), 4,53 (д, J=4,2 Гц, 0,5Н), 4,25-4,04 (м, 2Н), 3,85 (т, J=3,7 Гц, 0,5Н), 3,75 (д, J=3,9 Гц, 0,5Н), 2,57 (с, 1,5Н), 2,40-2,16 (м, 1Н), 2,12 (с, 1,5Н), 1,85-1,31 (м, 6Н).
Пример 62. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 55 с заменой 3-метилпиридина-2-ола на 6-метилпиридин-2-ол. МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,17 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 8,10 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,637,49 (м, 1,5Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,85 (д, J=7,2 Гц, 0,5Н), 6,81 (д, J=7,2 Гц, 0,5Н), 6,64 (д, J=8,2 Гц, 0,5Н), 6,46 (д, J=8,2 Гц, 0,5Н), 4,58 (т, J=4,4 Гц, 0,5Н), 4,54 (д, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,16-3,95 (м, 2Н), 3,83 (т, J=4,4 Гц, 0,5Н), 3,74 (д, J=4,4 Гц, 0,5Н), 2,58 (с, 1,5Н), 2,43 (с, 1,5Н), 2,37 (с, 1,5Н), 2,33-2,14 (м, 1Н), 2,11 (с, 1,5Н), 1,85-1,31 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на промежуточный продукт А-43.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21FN4O3 - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+. Пример 64. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на 6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22FN5O2 - 419,2; получено m/z - 420,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,91 (д, J=4,9 Гц, 0,8Н), 8,84 (д, J=4,9 Гц, 1,2Н), 8,33-8,29 (м, 1Н), 8,22 (д, J=3,1 Гц, 0,4Н), 8,13 (д, J=3,1 Гц, 0,6Н), 7,76-7,59 (м, 1H), 7,53-7,41 (м, 1,4Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 0,6Н), 6,94 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,4Н), 6,75 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,6Н), 4,59 (т, J=4,1 Гц, 0,6Н), 4,56 (д, J=3,8 Гц, 0,4Н), 4,16 (дд, J=14,6, 6,2 Гц, 1Н), 4,08-3,97 (м, 1Н), 3,87 (уш.с, 0,4Н), 3,76 (д, J=3,9 Гц, 0,6Н), 2,56 (с, 1,2Н), 2,392,15 (м, 1Н), 2,10 (с, 1,8Н), 1,91-1,32 (м, 6Н).
Пример 65. (±)-(3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на 3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H25FN4O2 - 432,2; получено m/z - 433,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,33 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,79-7,60 (м, 3Н), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 0,5Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 7,20 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 0,5Н), 6,85 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,80 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,39 (брс, 0,5Н), 4,35 (д, J=4,1 Гц, 0,5Н), 4,19 (т, J=10,3 Гц, 0,5Н), 4,04 (дд, J=10,4, 5,2 Гц, 0,5Н), 3,90 (д, J=4,8 Гц, 0,5Н), 3,85 (т, J=4,0 Гц, 0,5Н), 3,75-3,53 (м, 1Н), 2,56 (с, 1,5Н), 2,22-2,17 (м, 3,5Н), 2,11 (с, 1,5Н), 1,90-1,81 (м, 0,5Н), 1,79-1,17 (м, 6Н).
Пример 66. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на 6-метил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O3 - 423,2; получено m/z - 424,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,33 (д, J=8,1 Гц, 0,4Н), 8,28 (д, J=8,1 Гц, 0,6Н), 8,14 (д, J=3,1 Гц, 0,4Н), 8,10 (д, J=3,1 Гц, 0,6Н), 7,76-7,60 (м, 1Н), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 0,4Н), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 0,6Н), 6,95 (дд, J=3,6, 9,2 Гц, 0,4Н), 6,72 (дд, J=3,6, 9,2 Гц, 0,6Н), 4,67 (т, J=4,5 Гц, 0,6Н), 4,62 (д, J=4,6 Гц, 0,4Н), 4,16-3,92 (м, 2Н), 3,81
(т, J=4,3 Гц, 0,4Н), 3,73 (д, J=4,6 Гц, 0,6Н), 2,60 (с, 1,2Н), 2,41 (с, 1,2Н), 2,38 (с, 1,8Н), 2,37-2,19 (м, 1Н), 2,18 (с, 1,8Н), 1,90-1,30 (м, 6Н).
Пример 67. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(3 -метил- Ш-пиразо л-1 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на 6-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24FN5O2 - 421,2; получено m/z - 422,2 [М+Н]+. MP=123, 2°C.
Пример 68. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пирро лидин-1 -ил)пиридин-2-ил)метанон.
Стадия А. 6-Метил-3-(пирролидин-1-ил)пиколинонитрил.
К смеси, содержащей 2-бром-6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (720 мг, 3,7 ммоль), пирро-лидин (450 мкл, 5,5 ммоль), Pd(OAc)2 (25 мг, 11 мол.%), XPhos (122 мг, 25 мол.%) и Cs2CO3 (2,4 мг, 7,3 ммоль) в запаянной трубке добавили PhCH3. Сосуд герметизировали и нагревали при 100°C в течение ночи. После остывания до комнатной температуры реакционная смесь была разбавлена EtOAc и Н2О. Органический слой высушили над (MgSO4) и сконцентрировали. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в ДХМ) позволила получить искомое соединение (186 мг, 27%).
Стадия В. 6-Метил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновая кислота.
К искомому соединению из стадии A (162 мг, 0,9 ммоль) в EtOH (2,6 мл) добавили 4 М KOH (650 мкл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь выдержали при температуре 90°C в течение 18 ч. Дополнительный 4 М KOH (1,5 мл, 6 ммоль) добавляли и нагревали в течение ночи. Затем реакционная смесь остывала до комнатной температуры, ее окисляли 1н. HCl (воды.), концентрировали и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия С. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение из стадии B.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H27FN4O2, 410,2; обнаружен m/z 411,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО^6): 8,14 (д, J=3,0 Гц, 0,5Н), 8,10 (д, J=3,0 Гц, 0,5Н), 7,68-7,38 (м, 2Н), 6,92 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,71 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,66 (уш.с, 0,5Н), 4,60 (уш.с, 0,5Н), 4,08-3,01 (м, 7Н), 2,45 (с, 1,5Н), 2,40-2,01 (м, 2,5Н), 1,94-1,30 (м, 10Н).
Пример 69. # (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой промежуточного продукта А-21 на 6-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23FN4O3 - 422,2; получено m/z - 423,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО^6): 8,11 (дт, J=10,0, 5,4 Гц, 2Н), 7,77-7,55 (м, 1Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 0,4Н), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 0,6Н), 6,94 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,4Н), 6,70 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,6Н), 6,62 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=4,6 Гц, 0,6Н), 4,61 (д, J=4,7 Гц, 0,4Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,60 (т, J=4,5 Гц, 0,4Н), 3,54 (д, J=3,8 Гц, 0,6Н), 2,55 (с, 1,2Н), 2,38-2,14 (м, 4Н), 2,12 (с, 1,8Н), 1,86-1,13 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 63 с заменой 6-метил-3-(оксазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 6-метил-3 -1Н-пиразол-1 -ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 -407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,17 (д, J=3,1 Гц, 0,5Н), 8,13 (д, J=3,1 Гц, 0,5Н), 8,08 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,95 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,74-7,61 (м, 2Н), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,91 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,72 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,52-6,49 (м, 0,5Н), 6,49-6,46 (м, 0,5Н), 4,55 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,50 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 3,94 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,67 (т, J=4,2 Гц, 0,5Н), 3,59 (д, J=4,5 Гц, 0,5Н), 2,54 (с, 1,5Н), 2,302,11 (м, 1Н), 2,07 (с, 1,5Н), 1,76-1,14 (м, 6Н).
Пример 71. (±)-(5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,0 [М+Н]+. MP=159,7°C.
Пример 72. (±)-(4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
промежуточного продукта А-9
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой 4-метил-3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,0 [М+Н]+.
MP=114,5°C.
Пример 73. (±)-(3-(Диметиламино)-6-метилпиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 3-(Диметиламино)-6-метилпиколинамид.
Смесь 3-бром-6-метилпиколиннитрила (1 г, 5 ммоль) и диметиламина (2 мл) обрабатывали в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 140°C. Затем смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в ДХМ) для получения искомого соединения (249 мг, 27%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H13N3O - 179,1; получено m/z - 180,0 [М+Н]+.
Стадия В. 3-(Диметиламино)-6-метилпиколиновая кислота.
К искомому соединению из стадии A (91 мг, 0,5 ммоль) в EtOH (1 мл) добавили 4 М KOH (0,5 мкл). Реакционную смесь выдержали при температуре 90°C в течение 18 ч. Затем реакционная смесь остывала до комнатной температуры, ее окисляли 1н. HCl (водн.) до pH 3, концентрировали и использовали без
дополнительной очистки в следующей стадии.
Стадия С. Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР) расчетная масса для C21H26N4O2 - 366,2; получено m/z - 367 [М+Н]+.
Пример 74. (±)-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)хинолин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)хинолин-2-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H22N6O2 - 426,2; получено m/z - 427,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,93 (с, 0,5Н), 8,87 (с, 0,5Н), 8,26-8,09 (м, 2Н), 7,96-7,86 (м, 0,5Н), 7,82-7,51 (м, 5Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,00 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,704,57 (м, 1Н), 4,33 (т, J=10,5 Гц, 0,5Н), 4,24-4,05 (м, 1,5Н), 4,00 (уш.т, J=3,8 Гц, 0,5Н), 3,93 (д, J=3,6 Гц, 0,5Н), 2,44-2,20 (м, 1Н), 2,01-1,35 (м, 6Н).
Пример 75. (±)-(7-Этоксихинолин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на промежуточный продукт А-29.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H25N3O3 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 9,02-8,54 (м, 1,6Н), 8,42 (д, J=7,9 Гц, 0,8Н), 8,31-7,83 (м, 2,2Н), 7,83-6,75 (м, 3,8Н), 6,64-6,46 (м, 0,2Н), 6,24 (м, 0,4Н), 4,86-4,62 (м, 1,2Н), 4,46-4,01 (м, 3,6Н), 3,61-3,23 (м, 1,2Н), 2,442,06 (м, 1Н), 2,06-1,15 (м, 9Н).
Пример 76. (±)-(3,6-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 3,6-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксиловая кислота.
Приготовлен аналогично примеру 82 с заменой хлоруксусного альдегида на 2-бромпропанол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H10N2O2 - 190,1; получено m/z - 191,0 [М+Н]+.
Стадия В. (±)-(3,6-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C22H24N4O2 - 376,2; получено m/z - 377,2 [М+Н]+. Продукт представлен в виде смеси конформеров (соотношение 85:15).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,18 (дд, J=4,5, 1,4 Гц, 0,85Н), 7,91 (д, J=5,1 Гц, 0,15Н), 7,74 (тд, J=7,1, 1,8 Гц, 0,85Н), 7,53 (д, J=9,1 Гц, 0,85Н), 7,50-7,39 (м, 0,15Н), 7,36 (м, 1Н), 7,12 (дд, J=6,3 Гц, 1Н), 7,06-6,95 (м, 0,85Н), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 0,85Н), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 0,15Н), 6,62 (д, J=7,4 Гц, 0,15Н), 6,46 (д, J=8,5 Гц, 0,15Н), 4,77 (д, J=4,4 Гц, 0,85Н), 4,72 (д, J=3,6 Гц, 0,15Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 4,10-3,98 (м, 1Н), 3,78 (уш.с, 0,85Н), 3,69 (уш.с, 0,15Н), 2,48-2,38 (м, 1,85Н), 2,36 (с, 2Н), 2,30 (с, 2Н), 2,25-2,21 (м, 0,85Н), 2,20-2,16 (м, 0,3Н), 1,98-1,32 (м, 6H).
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O2 - 388,2; получено m/z - 389,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,18 (д, J=3,8 Гц, 0,5Н), 8,08 (д, J=3,9 Гц, 0,5Н), 8,03 (с, 0,5Н), 7,92 (с, 0,5Н), 7,76-7,62 (м, 1Н), 7,46-7,16 (м, 5Н), 7,04-6,90 (м, 1Н), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,60 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,56 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 4,15 (уш.с, 1Н), 4,06 (уш.с, 1Н), 3,98-3,83 (м, 2,5Н), 3,55 (с, 1,5Н), 2,29-2,15 (м, 1Н), 1,79-1,22 (м, 6Н).
Пример 78. (±)-(1-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O2 - 388,2; получено m/z - 389,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,16 (уш.с, 1Н), 8,09-7,75 (м, 1Н), 7,70 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,47-7,20 (м, 3Н), 7,10-6,90 (м, 1Н), 6,92-6,52 (уш.с, 1Н), 4,48 (уш.с, 1Н), 4,21-3,44 (м, 6Н), 2,17 (уш.с, 1Н), 1,86-1,05 (м, 6Н).
Пример 79. (±)-(3,7-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. Приготовлен аналогично примеру 76 с заменой 6-амино-3-метилпиколиновой кислоты на 2-амино-4-метилникотиновую кислоту.
Стадия В. (±)-(3,7-Диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 3,7-диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-8-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N4O2 - 376,2; получено m/z - 377,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,24-8,03 (м, 2Н), 7,80-7,68 (м, 0,5Н), 7,61 (уш.с, 0,5Н), 7,30 (с, 1Н), 7,06-6,27 (м, 3Н), 4,70 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 4,32-3,67 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 2,38-2,02 (м, 4Н), 2,02-1,18 (м,
6Н).
Пример 80. (±)-(7-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 7-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоксиловая кислота.
Приготовлен аналогично примеру 82 с заменой 6-амино-3-метилпиколиновой кислоты на 2-амино-4-метилникотиновую кислоту.
Стадия В. (±)-(7-Диметилимидазо [ 1,2-а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C21H22N4O2 - 362,2; получено m/z - 363,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,46 (д, J=6,9 Гц, 0,5Н), 8,38 (д, J=6,3 Гц, 0,5Н), 8,17 (д, J=3,6 Гц, 0,5Н), 8,12 (д, J=3,8 Гц, 0,5Н), 7,91 (с, 1Н), 7,79-7,39 (м, 2Н), 7,14-6,70 (м, 2Н), 6,70-6,33 (м, 1Н), 4,71 (уш.с, 1Н), 4,453,66 (м, 2Н), 3,63-3,22 (м, 2Н), 2,44-2,02 (м, 3Н), 2,02-1,08 (м, 6Н).
Пример 81. (±)-(1-Метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O2 - 388,2; получено m/z - 389,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,19 (д, J=3,8 Гц, 0,6Н), 8,09 (д, J=4,0 Гц, 0,4Н), 7,79-7,57 (м, 2Н), 7,43-7,19 (м, 5Н), 7,05-6,91 (м, 1Н), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 0,6Н), 6,62 (д, J=8,3 Гц, 0,4Н), 4,62 (т, J=4,5 Гц, 0,4Н), 4,57 (д, J=4,5 Гц, 0,6Н), 3,96-3,87 (м, 2Н), 3,85 (с, 1,8Н), 3,79 (с, 1,2Н), 3,58 (т, J=4,3 Гц, 0,6Н), 3,52 (д, J=4,7 Гц, 0,4Н), 2,28-2,02 (м, 1Н), 1,76-1,07 (м, 6Н).
Пример 82. (±)-(6-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 6-Амино-3-метилпиколиновая кислота.
К смеси, содержащей метил 6-амино-3-бромпиколинат (500 мг, 2,2 ммоль), тетраметилстаннан (900 мкл, 6,5 ммоль) и LiCl (354 мг, 8,7 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили Pd(PPh3)4 (76 мг, 10 мол.%). Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 3 ч. Добавляли еще тетраметилстаннан, LiCl и Pd(PPh3)4, затем нагрев продолжали в течение 6 ч. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в ДХМ) позволила получить искомое соединение.
Стадия В. 6-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксиловая кислота.
К искомому соединению из стадии A (340 мг, 2,2 ммоль) в Н2О (7 мл) добавили 1 М водн. NaOH (2,2 мл, 2,2 ммоль) и хлоруксусный альдегид (210 мкл, 3,4 ммоль) и полученную смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°C в течение 2 ч. Добавили дополнительно 1 М водн. NaOH (2,2 мл, 2,2 ммоль) и хлоруксусный альдегид (210 мкл, 3,4 ммоль) и продолжали нагрев при температуре 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением искомого соединения (282 мг, 72%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H8N2O2 - 176,1; получено m/z - 177,0 [М+Н]+.
Стадия С. (±)-(6-Диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоксиловую кислоту. Продукт представлен в виде смеси конфор-меров (соотношение 80:20).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 8,44-8,13 (м, 1,6Н), 8,13-7,86 (м, 3Н), 7,86-7,41 (м, 1,2Н), 6,97 (уш.д, J=33,5 Гц, 1,6Н), 6,68 (уш.д, J=1,0 Гц, 0,2Н), 6,39 (уш.д, J=1,0 Гц, 0,4Н), 4,80 (д, J=16,5 Гц, 1,6Н), 4,094,06 (м, 0,2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,46-3,30 (м, 0,2Н), 2,47-2,07 (м, 4Н), 2,07-1,02 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 164 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H25N3O3 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+.
Пример 84. (±)-(1-Метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на промежуточный продукт А-51.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O2 - 388,2; получено m/z - 389,2 [М+Н]+. Пример 85. (±)-(6-Метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 6-Метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиколинонитрил. Приготовлен аналогично примеру 68 с заменой пироллидина на 1-метилпиперазин. МС (ИЭР): расчетная масса для C12H16N4 - 216,1; получено m/z - 217,0 [М+Н]+. Стадия В. 6-Метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиколиновая кислота.
Приготовлен аналогично примеру 68 с заменой 6-метил-3-(пироллидин-1-ил)пиколинонитрила на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C12H17N3O2 - 235,1; получено m/z - 236,0 [М+Н]+.
Стадия С. Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР) расчетная масса для C24H31N5O2 - 421,2; получено m/z - 422,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-16): 8,19-8,14 (м, 0,5Н), 8,12 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 0,5Н), 7,78-7,68 (м, 0,5Н), 7,68-7,59 (м, 0,5Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,97 (ддд, J=12,3; 6,7; 5,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,59 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,63 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,59 (д, J=3,9 Гц, 0,5Н), 4,19-3,81 (м, 2Н), 3,46 (т, J=3,9 Гц, 0,5Н), 3,39 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 3,07-2,92 (м, 2Н), 2,92-2,78 (м, 2Н), 2,46-2,27 (м, 6Н), 2,22-2,05 (м, 3,5Н), 1,97 (с, 1,5Н), 1,94-1,27 (м, 6Н).
Пример 86. (±)-(6-Метил-3-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. трет-Бутил 4-(2-циано-6-метилпиридин-3-ил) пиперазин-1-карбоксилат. Приготовлен аналогично примеру 68 с заменой пироллидина на трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H22N4O2 - 302,2; получено m/z - 303,0 [М+Н]+.
Стадия В. 3-(4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-метилпиколиновая кислота.
Приготовлен аналогично примеру 68 с заменой 6-метил-3-(пироллидин-1-ил)пиколинонитрила на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C16H23N3O4 - 321,2; получено m/z - 322,0 [М+Н]+.
Стадия С. трет-Бутил 4-(6-метил-2-((±)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)пиридин-3 ил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии B.
Стадия D. (±)-(6-Метил-3-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К искомому соединению из стадии C (182 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавили 6н. HCl в iPrOH (400 мкл). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 3 ч, затем она остыла при комнатной температуре, ее сконцентрировали и очистили при помощи хроматографии с обращенной фазой. Смесь растворяли насыщенным NaHCO3 (водн.) и экстрагировали ДХМ (3х). Органические слои высушили над MgSO4 и сконцентрировали. Сырой продукт был истерт в порошок с диэтиловым эфиром и н-пентаном для получения искомого соединения (5 мг, 3%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H29N5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16): 8,17 (д, J=4,0 Гц, 0,4Н), 8,12 (д, J=3,8 Гц, 0,6Н), 7,72 (т, J=7,6 Гц, 0,4Н), 7,63 (т, J=6,9 Гц, 0,6Н), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 0,4Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 0,6Н), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 0,4Н), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 0,6Н), 7,02-6,90 (м, 1Н), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 0,4Н), 6,58 (д, J=8,3 Гц, 0,6Н), 4,63-4,60 (м, 1Н), 4,14-3,92 (м, 2Н), 3,86 (т, J=10,4 Гц, 1Н), 2,99-2,65 (м, 8Н), 2,39 (с, 1Н), 2,34-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,11 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,86-1,20 (м, 6Н).
Пример 87. (+)-(6-Метил-3-морфолинопиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 6-Метил-3-морфолинопиколинонитрил.
Приготовлен аналогично примеру 68 с заменой пироллидина на морфолин. МС (ИЭР): расчетная масса для C11H13N3O - 203,1; получено m/z - 204,0 [М+Н]+. Стадия В. 6-Метил-3-морфолинопиколиновая кислота.
Приготовлен аналогично примеру 68 с заменой 6-метил-3-(пироллидин-1-ил)пиколинонитрила на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C11H14N2O3 - 222,1; получено m/z - 223,0 [М+Н]+.
Стадия С. Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР) расчетная масса для C23H28N4O3 - 40 8,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+.
Пример 88. (+)-(7-Метоксихинолин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. 7-Метоксихинолин-8-карбоновая кислота.
Смесь 2-амино-6-метоксибензоиновой кислоты (11 г, 66 ммоль) и акролеина (4,8 мл, 72 ммоль) в 1,4-диоксане (66 мл), разделенную на порции весом 1 г, нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 200°C. После объединения реакционных смесей общую смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) для получения искомого соединения
(2,8 г, 20%). +
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H19NO3 - 203,1; получено m/z - 204,0 [М+Н]+.
Стадия В. Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР) расчетная масса для C23H23N3O3 - 389,2; получено m/z - 390,2 [М+Н]+.
Пример 89. (+)-(2-Этоксинафтален-1-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 2-этокси-1-нафтойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H26N2O3 - 402,2; получено m/z - 403,2 [М+Н]+.
Пример 90. (+)-(3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H26N4O2 - 414,2; получено m/z - 415,2 [М+Н]+.
Пример 91. (+)-(3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20N6O2 - 376,2; получено m/z - 377,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,70 (д, J=3,6 Гц, 0,5Н), 8,40-7,99 (м, 4,5Н), 7,82-7,47 (м, 2Н), 7,02-6,85 (м, 1Н), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 0,6Н), 6,64 (д, J=8,1 Гц, 0,4Н), 4,62-4,65 (м, 1Н), 4,20-3,97 (м, 3Н), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,001,09 (м, 6Н).
Пример 92. (+)-(2-Метил-5-фенилтиазол-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 2-метил-5-фенилтиазол-4-карбоксиловую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23FN3O2S - 405,2; получено m/z - 406,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-116) 8,18 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 0,5Н), 8,10 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 0,5Н), 7,77-7,61 (м, 1Н), 7,52-7,29 (м, 5Н), 7,04-6,89 (м, 1Н), 6,82 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,57 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,52 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 3,90-3,79 (м, 2,5Н), 3,69 (т, J=10,6 Гц, 0,5Н), 2,69 (с, 1,5Н), 2,28 (с, 1,5Н), 2,25-2,06 (м, 1Н), 1,72-1,04 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на промежуточный продукт А-43.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22N4O3 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР
(ДМСО-а6): 8,22 (дт, J=14,0, 7,8 Гц, 2,5Н), 8,12 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 0,5Н), 7,78-7,68 (м, 0,5Н), 7,68-7,59 (м, 0,5Н), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 0,5Н), 7,41-7,29 (м, 1,5Н), 6,97 (ддд, J=14,7; 6,5; 5,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,63 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,66 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,62 (д, J=4,8 Гц, 0,5Н), 4,22-3,93 (м, 2Н), 3,70 (т, J=4,4 Гц, 0,5Н), 3,61 (д, J=4,0 Гц, 0,5Н), 2,55 (с, 1,5Н), 2,40-2,14 (м, 1Н), 2,08 (с, 1,5Н), 1,93-1,23 (м, 6Н).
Пример 94. (±)-(6-Метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 6-метил-3 -(3 -метилизоксазол-5 -ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O3 - 404,2; получено m/z - 405,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,20-8,02 (м, 2Н), 7,73 (т, J=6,9 Гц, 0,4Н), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 0,6Н), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 0,4Н), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 0,6Н), 7,03-6,91 (м, 1Н), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 0,4Н), 6,68-6,58 (м, 1,6Н), 4,68 (т, J=4,6 Гц, 0,6Н), 4,62 (д, J=4,7 Гц, 0,4Н), 4,01-3,93 (м, 2Н), 3,60 (т, J=4,4, 0,4Н), 3,55 (д, J=3,1, 0,6H), 2,55 (с, 1,2Н), 2,36-2,14 (м, 4Н), 2,09 (с, 1,8Н), 1,88-1,07 (м, 6Н).
Пример 95. (±)-(6-Метил-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на
6- метил-3 -(1Н-триазол-1 -ил)пиколиновую кислоту.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,19 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 0,5Н), 8,14 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,08 (т, J=2,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 7,76-7,61 (м, 2Н), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,97 (тд, J=7,3, 5,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,65 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,53-6,48 (м, 0,5Н), 6,48-6,43 (м, 0,5Н), 4,55 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,51 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 4,02-3,93 (м, 2Н), 3,67 (т, J=4,1 Гц, 0,5Н), 3,60 (д, J=4,5 Гц, 0,5Н), 2,54 (с, 1,5Н), 2,31-2,11 (м, 1Н), 2,04 (с, 1,5Н), 1,75-1,16 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 6-метил-3 -(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)пиколиновую кислоту.
Пример 96. (±)-(6-Метил-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-
7- азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 6-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 68, стадия В).
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H28N4O2 - 392,2; получено m/z - 393,2 [М+Н]+. Продукт представлен в виде смеси конформеров (соотношение 50:50).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 8,14 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 0,5Н), 8,11 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 0,5Н), 7,76-7,59 (м, 1Н), 7,06 (кв., J=8,6 Гц, 1Н), 7,01-6,90 (м, 2Н), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,61 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,58 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 4,19-3,91 (м, 2,5Н), 3,88 (д, J=4,6 Гц, 0,5Н), 3,28-3,11 (м, 3Н), 3,102,98 (м, 1Н), 2,41-2,18 (м, 2,5Н), 2,06 (с, 1,5Н), 1,95-1,28 (м, 10Н).
Пример 98. (±)-(3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В промежуточный продукт В-10 (500 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (11 мл) при 0°C добавляли NaH (176 мг, 60% в масле, 4,4 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям 2-хлор-5-фторпиримидин (0,3 мл, 2,4 ммоль) и снимали ледяную ванну 0°C. Через 12 ч добавили Н2О и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Комбинированные органические вещества высушивали (Na2SO4). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (5-30% EtOAc в гептане) позволила получить искомое соединение (490 мг, 69%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H22F3N3O3 323,4; получено m/z - 224,1 [М-100]+.
Стадия В. (±)-2-((5-фторпиримидин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
К раствору искомого соединения из стадии A (474 мг, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 6N HCl в изопропиловом спирте (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 1,5 ч и концентрировали, чтобы получить соединение, которое использовали без дополнительной очистки на дальнейших стадиях.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H14FN3O - 223,1; получено m/z - 224,0 [М+Н]+.
Стадия С. (±)-(3,6'-Диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил)(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловую кислоту и промежуточного продукта В-10 на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР) расчетная масса для C24H24FN5O2 - 433,2; получено m/z - 434,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,71 (с, 2Н), 8,32 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,66 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 0,5Н), 7,33-7,14 (м, 1,5Н), 4,39 (уш.с, 0,5Н), 4,34 (д, J=4,0 Гц, 0,5Н), 4,27 (т, J=10,4 Гц, 0,5Н), 4,10 (дд, J=5,2, 1,0 Гц, 0,5Н), 3,90 (д, J=4,8 Гц, 0,5Н), 3,85 (т, J=3,1 Гц, 0,5Н), 3,69 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 2,55 (с, 1,5Н), 2,31-2,20 (м, 0,5Н), 2,18 (с, 1,5Н), 2,16 (с, 1,5Н), 2,12 (с, 1,5Н), 2,01-1,82 (м, 0,5Н), 1,81-1,14
(м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на 6-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O3 - 423,2; получено m/z - 424,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,71 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,12 (д, J=8,1 Гц, 0,4H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 0,6Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 0,4Н), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 0,6Н), 6,64-6,63 (м, 1Н), 4,68 (т, J=4,6 Гц, 0,6Н), 4,60 (д, J=4,7 Гц, 0,4Н), 4,11-3,90 (м, 2Н), 3,62 (т, J=4,2 Гц, 0,4Н), 3,55 (д, J=4,1 Гц, 0,5Н), 2,55 (с, 1,2Н), 2,40-2,15 (м, 4Н), 2,16 (с, 1,8Н), 1,88-1,12 (м, 6Н).
Пример 100. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(окзазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на промежуточный продукт А-43.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20FN5O3 - 409,2; получено m/z - 410,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,74 (с, 0,8Н), 8,66 (с, 1,2Н), 8,31-8,16 (м, 2Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 0,4Н), 7,38 (т, J=8,9 Гц, 1,6Н), 4,67 (т, J=4,5 Гц, 0,6Н), 4,62 (д, J=4,7 Гц, 0,4Н), 4,23 (т, J=10,1 Гц, 0,4Н), 4,07 (дт, J=10,0, 6,2 Гц, 1,6Н), 3,72 (т, J=4,2 Гц, 0,4Н), 3,62 (д, J=4,4 Гц, 0,6Н), 2,56 (с, 1,2Н), 2,43-2,19 (м, 1Н), 2,16 (с, 1,8Н), 1,93-1,23 (м, 6Н).
Пример 101. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(пирро лидин-1 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на 6-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновую кислоту (пример 68, стадия В). MP=130°C.
Пример 102. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на промежуточный продукт А-9.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21FN6O2 - 420,2; получено m/z - 421,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,93 (д, J=4,9 Гц, 0,8Н), 8,88 (д, J=4,9 Гц, 1,2Н), 8,79 (с, 0,8Н), 8,72 (с, 1,2Н), 8,37-8,33 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1,2Н), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 0,6Н), 4,67-4,61 (уш.с, 0,6Н), 4,59 (д, J=4,0 Гц, 0,4Н), 4,33-4,22 (м, 1Н), 4,18-4,07 (м, 1Н), 3,91 (уш.с, 0,4Н), 3,81 (д, J=3,4 Гц, 0,6Н), 2,59 (с, 1,4Н), 2,482,25 (м, 1Н), 2,15 (с, 1,8Н), 1,93-1,34 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на 6-метил-3-(4-1Н-пиразол-1-ил) пиколиновую кислоту.
MP=151,2°C.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 8,73 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,92 (д, J=5,0 Гц, 0,5Н), 7,90 (д, J=5,0 Гц, 0,5Н), 7,85 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (м, 1,5Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 4,57 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,51 (д, J=4,7 Гц, 0,5Н), 4,08-3,90 (м, 2Н), 3,66 (т, J=4,0 Гц, 0,5Н), 3,60 (д, J=4,0 Гц, 0,5Н), 2,53 (с, 1,5Н), 2,35-2,14 (м, 1Н), 2,10 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н), 2,04 (с, 1,5Н), 1,77-1,14 (м, 6Н).
Пример 104. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(Ш-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на 6-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O2 - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+.
MP=119,2°C.
Пример 105. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,08-7,96 (м, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,56-7,12 (м, 3Н), 6,85-6,62 (м, 1Н), 4,70-4,67 (м, 1Н), 4,25-3,74 (м, 3Н), 2,51-1,97 (м, 4Н), 1,96-1,31 (м, 6Н).
Пример 106. (±)-(2,6-Диметоксифенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2,6-диметоксибензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H23FN2O4 - 386,2; получено m/z - 386,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,02-7,93 (м, 1Н), 7,57-7,40 (м, 1Н), 7,39-7,21 (м, 1Н), 6,87-6,63 (м, 2Н), 6,62-6,38 (м, 1Н), 4,83-4,65 (м, 1Н), 4,49-4,07 (м, 1Н), 4,07-3,52 (м, 8Н), 2,48-2,09 (м, 1Н), 2,06-1,07 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 3-фтор-2-метоксибензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20F2N2O3 - 374,1; получено m/z - 375,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,01-7,90 (м, 1Н), 7,56-7,38 (м, 1Н), 7,28-7,06 (м, 2Н), 7,02-6,53 (м, 2Н), 4,82-4,66 (м, 1Н), 4,50-3,73 (м, 6Н), 2,85-2,22 (м, 1Н), 2,21-1,10 (м, 6Н).
Пример 108. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O3 - 423,2; получено m/z - 424,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,10-7,74 (м, 3Н), 7,66-7,41 (м, 3Н), 7,25-6,88 (м, 1Н), 6,88-6,43 (м, 1Н), 4,78-4,64 (м, 1Н), 4,51-3,57 (м, 6Н), 2,48-0,94 (м, 7Н).
Пример 109. (±)-(5-Фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
t*-^-^- O N
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F2N4O2 - 410,2; получено m/z - 411,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,11-7,90 (м, 1Н), 7,80-7,59 (м, 2Н), 7,58-7,40 (м, 1Н), 7,36-6,94 (м, 2Н), 6,88-6,47 (м, 2Н), 4,78-4,58 (м, 1Н), 4,41-3,47 (м, 3Н), 2,69-0,60 (м, 8Н).
Пример 110. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,11-7,62 (м, 4Н), 7,59-6,48 (м, 4Н), 4,78-4,68 (м, 1Н), 4,50-3,37 (м, 3Н), 2,80-0,82
(м, 10Н).
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O2 - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,28-8,19 (м, 1Н), 8,06-7,88 (м, 3Н), 7,57-7,35 (м, 2Н), 6,89-6,60 (м, 1Н), 4,76-4,73 (м, 1Н), 4,32-4,02 (м, 2Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 2,70-2,20 (м, 4Н), 2,05-1,42 (м, 6Н).
Пример 112. (±)-(5-Хлор-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на натрия 5-хлор-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18ClFN6O2 - 428,1; получено m/z - 429,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,74-8,17 (м, 4Н), 8,13-7,96 (м, 2Н), 7,59-7,46 (м, 1Н), 4,90-4,18 (м, 3Н), 3,99 (с, 1Н), 2,98-2,39 (м, 1Н), 2,10-1,19 (м, 6Н).
Пример 113. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на натрия 5-метокси-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколинат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O3 - 424,2; получено m/z - 425,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,37-7,79 (м, 5Н), 7,56-7,40 (м, 1Н), 6,87-6,59 (м, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,30-3,82 (м, 6Н), 2,48-2,11 (м, 1Н), 2,07-1,42 (м, 6Н).
Пример 114. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на натрия 5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O3 - 423,2; получено m/z - 424,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,18-7,68 (м, 4Н), 7,58-7,38 (м, 1Н), 7,24-6,85 (м, 2Н), 6,85-6,57 (м, 1Н), 4,78-4,55 (м, 1Н), 4,23-3,40 (м, 6Н), 2,77-2,18 (м, 1Н), 2,13-1,11 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F2N5O2 - 411,2; получено m/z - 412,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,11-7,71 (м, 4Н), 7,69-7,24 (м, 3Н), 6,98-6,43 (м, 1Н), 4,83-4,67 (м, 1Н), 4,53-3,34
(м, 3Н), 2,50-0,96 (м, 7Н).
Пример 116. (±)-(4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F2N5O2 - 411,2; получено m/z - 412,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,11-7,71 (м, 4Н), 7,69-7,24 (м, 3Н), 6,98-6,43 (м, 1Н), 4,83-4,67 (м, 1Н), 4,53-3,34
(м, 3Н), 2,50-0,96 (м, 7Н).
Пример 117. (±)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F2N5O2 - 411,2; получено m/z - 412,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,14-7,85 (м, 3Н), 7,70-7,18 (м, 4Н), 6,81-6,65 (м, 1Н), 4,67-4,32 (м, 1Н), 4,24-3,79 (м, 3Н), 2,42-2,24 (м, 1Н), 1,97-1,32 (м, 6Н).
Пример 118. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 3-этокси-6-метилпиколиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H24FN3O3 - 385,2; получено m/z - 385,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,23-7,90 (м, 1Н), 7,57-7,11 (м, 3Н), 6,87-6,53 (м, 1Н), 4,85-4,69 (м, 1Н), 4,51-3,56 (м, 5Н), 2,84-2,09 (м, 4Н), 2,06-1,49 (м, 5Н), 1,47-1,05 (м, 4Н).
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O3 - 423,2; получено m/z - 424,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,12-7,81 (м, 3Н), 7,58-7,22 (м, 3Н), 7,15-6,57 (м, 2Н), 4,75-4,58 (м, 1Н), 4,48-3,74 (м, 6Н), 2,83-2,08 (м, 1Н), 2,02-0,98 (м, 6Н).
Пример 120. (±)-(5-Хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19ClFN5O3 - 427,2; получено m/z - 428,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,13-7,77 (м, 4Н), 7,70-7,31 (м, 3Н), 6,87-6,60 (м, 1Н), 4,80-4,60 (м, 1Н), 4,51-3,67 (м, 3Н), 2,84-2,22 (м, 1Н), 2,07-1,11 (м, 6Н).
Пример 121. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 4-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,10-7,84 (м, 3Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,56-6,87 (м, 3Н), 6,87-6,53 (м, 1Н), 4,75-4,59 (м, 1Н), 4,49-3,65 (м, 3Н), 2,80-2,09 (м, 4Н), 2,01-1,00 (м, 6Н).
Пример 122. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 4-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23FN4O2 - 418,2; получено m/z - 419,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,94-8,89 (м, 1Н), 8,84-8,81 (м, 1Н), 8,08-7,94 (м, 2Н), 7,60-7,46 (м, 1Н), 7,45-7,33 (м, 2Н), 7,22-6,99 (м, 1Н), 6,90-6,58 (м, 1Н), 4,78-4,62 (м, 1Н), 4,52-3,78 (м, 3Н), 2,73-2,19 (м, 4Н), 2,071,05 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 2-метил-6-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23FN4O2 - 418,2; получено m/z - 419,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,99-8,63 (м, 2Н), 8,14-7,70 (м, 2Н), 7,61-7,27 (м, 4Н), 7,15-6,45 (м, 1Н), 4,86-4,65 (м, 1Н), 4,55-3,44 (м, 3Н), 2,53-2,35 (м, 3Н), 2,34-0,78 (м, 7Н).
Пример 124. (±)-(3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F2N4O2 - 422,2; получено m/z - 422,8 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 9,03-8,62 (м, 2Н), 8,19-7,82 (м, 1Н), 7,67-7,11 (м, 5Н), 6,85-6,62 (м, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,26-3,76 (м, 3Н), 2,33 (с, 1Н), 2,01-1,32 (м, 6Н).
Пример 125. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,05-7,95 (м, 1Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,57-7,05 (м, 4Н), 6,81-6,65 (м, 1Н), 4,61-3,98 (м, 2Н), 3,97-3,75 (м, 2Н), 2,38-2,23 (м, 1Н), 2,19-2,14 (м, 3Н), 1,97-1,32 (м, 6Н).
Пример 126. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-гидроксиметил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Стадия А. (±)-(5-Бром-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 105 с заменой 5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 5-бром-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
Стадия В. (±)-Метил 3-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоат. Титульное соединение стадии A (100 мг, 0,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (35 мг) в MeOH (10 мл) нагревали до 120°C в течение 24 ч в запаянной трубке в атмосфере из CO. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и профильтровали ее. Фильтрат концентрировали и очищали методом препаративной ТСХ с получением искомого соединения (20 мг, 21%).
В искомое соединение стадии B (40 мг, 0,1 ммоль) в MeOH (0,2 мл) и ТГФ (6 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (4 мг, 0,1 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и очищали напрямую при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc в бензиновых эфирах) для получения искомого соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O2 - 408,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,07-7,82 (м, 4Н), 7,66-7,29 (м, 3Н), 6,85-6,60 (м, 1Н), 4,70 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 4,503,73 (м, 4Н), 2,43-2,20 (м, 1Н), 2,04-1,28 (м, 6Н).
Пример 127. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой промежуточного продукта А-9 на 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22N4O3 - 390,2; получено m/z - 391,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,12-8,00 (м, 2Н), 7,75-7,58 (м, 2Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,38-7,28 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,85-6,55 (м, 1Н), 4,81-4,78 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, 1Н), 4,01-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,75 (м, 1Н), 2,442,26 (м, 4Н), 2,10-1,95 (м, 1Н), 1,87-1,62 (м, 3Н), 1,56-1,46 (м, 2Н).
Пример 128. (±)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 127 с заменой 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты на 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,15-8,09 (м, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,91-7,71 (м, 1Н), 7,69-6,92 (м, 3Н), 6,83-6,59 (м, 1Н), 4,71-4,68 (м, 1Н), 4,22-4,09 (м, 1Н), 4,01-3,76 (м, 2Н), 2,64-2,52 (м, 3Н), 2,43-2,23 (м, 1Н), 2,00-1,36
(м, 6Н).
Пример 129. (±)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 127 с заменой 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20FN5O2 - 393,2; получено m/z - 394,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,14-8,12 (м, 1Н), 7,95-7,93 (м, 2Н), 7,69-7,46 (м, 2Н), 7,40-7,31 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 6,80-6,66 (м, 1Н), 4,57-4,56 (м, 1Н), 4,04-3,88 (м, 3Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 1,851,43 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 127 с заменой 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты на 6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,62-8,61 (м, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,99-7,73 (м, 2Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,50-6,91 (м, 2Н), 6,87-6,61 (м, 1Н), 4,74-4,71 (м, 1Н), 4,17-3,79 (м, 3Н), 2,64-2,53 (м, 3Н), 2,46-2,26 (м, 1Н), 2,061,90 (м, 1Н), 1,83-1,38 (м, 5Н).
Пример 131. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-(((4-трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
В промежуточный продукт В-10 (500 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C добавляли NaH (6,6 моль). Через 30 мин при комнатной температуре добавили 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин (1,8 г, 9,9 ммоль). Колбу затем нагрели до 50°C в масляной бане. Через 3 ч добавили Н2О и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2х). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (20% EtOAc в пет-ролейном эфире) позволила получить искомое соединение (752 мг, 92%).
Стадия В. (±)-(2-(((4-Трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорид.
К искомому соединению из стадии A (752 мг, 2 ммоль) в MeOH (6 мл) добавили HCl.
Стадия С. (±)-трет-Бутил 2-(((4-трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 127 с заменой 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты на 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновую кислоту с титульным соединением стадии B.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O2 - 459,2; получено m/z - 460,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,89-8,82 (м, 1Н), 8,02-7,82 (м, 3Н), 7,48-7,14 (м, 2Н), 4,75-4,71 (м, 1Н), 4,44-4,07 (м, 2Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 2,64-2,56 (м, 3Н), 2,48-2,30 (м, 1Н), 2,02-1,43 (м, 6Н).
Пример 132. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-(((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O2 - 459,2; получено m/z - 460,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,86-8,83 (м, 1Н), 8,63-8,61 (м, 1Н), 8,03-7,84 (м, 2Н), 7,49-7,15 (м, 2Н), 4,76-4,72 (м, 1Н), 4,41-4,31 (м, 1Н), 4,27-4,04 (м, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 2,63-2,54 (м, 3Н), 2,47-2,30 (м, 1Н), 2,031,43 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N5O2 - 459,2; получено m/z - 460,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,88-8,80 (м, 1Н), 8,08-8,00 (м, 1Н), 7,74-7,62 (м, 1Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,37 (м, 2Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,49-4,33 (м, 1Н), 4,23-4,11 (м, 1Н), 3,81-3,77 (м, 1Н), 2,53-2,36 (м, 4Н), 2,072,98 (м, 1Н), 1,90-1,51 (м, 5Н).
Пример 134. (±)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O2 - 462,2; получено m/z - 463,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,89-8,84 (м, 1Н), 7,96-7,94 (м, 2Н), 7,69-7,28 (м, 4Н), 4,61-4,58 (м, 1Н), 4,29-4,06 (м, 2Н), 3,97-3,93 (м, 1Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 1,88-1,40 (м, 6Н).
Пример 135. (±)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-5-метилпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,99-7,71 (м, 4Н), 7,51-7,00 (м, 2Н), 6,73-6,50 (м, 1Н), 4,69 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 4,174,04 (м, 1Н), 3,96-3,72 (м, 2Н), 2,64-2,53 (м, 3Н), 2,43-2,20 (м, 4Н), 2,03-1,35 (м, 6Н).
Пример 136. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 135 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,62-8,55 (м, 1Н), 8,19-7,88 (м, 3Н), 7,75-7,47 (м, 2Н), 7,05-6,52 (м, 1Н), 4,72-4,71 (м, 1Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,98-3,74 (м, 2Н), 2,64-2,53 (м, 3Н), 2,37-2,24 (м, 4Н), 1,96 (уш.с, 1Н), 1,82-1,35
(м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 135 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O3 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,75-7,63 (м, 1Н), 7,55-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 1Н), 6,76-6,47 (м, 1Н), 4,81-4,77 (м, 1Н), 4,22-4,09 (м, 1Н), 3,95 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 3,76-3,74 (м, 1Н), 2,44-2,20 (м, 7H), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,86-1,62 (м, 3Н), 1,55-1,42 (м, 2Н).
Пример 138. (±)-(3 -Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 135 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,96-7,93 (м, 3Н), 7,69-7,49 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,22-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,58 (м, 1Н), 4,58-4,55 (м, 1Н), 4,02-3,83 (м, 3Н), 2,37-2,23 (м, 4Н), 1,85-1,41 (м, 6Н).
Пример 139. (±)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 135 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-6-метилпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,99 (с, 2Н), 7,91-7,69 (м, 1Н), 7,56-6,77 (м, 3Н), 6,60-6,38 (м, 1Н), 4,70-4,69 (м, 1Н), 4,21-4,05 (м, 1Н), 3,98-3,77 (м, 2Н), 2,64-2,51 (м, 3Н), 2,43-2,20 (м, 4Н), 2,03-1,37 (м, 6Н).
Пример 140. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 139 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 6-метил-2-(1Н-1, 2,3-триазол-1-ил)никотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,34 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,77-7,42 (м, 3Н), 7,28-6,35 (м, 3Н), 4,82-4,79 (м, 1Н), 4,243,94 (м, 2Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 2,63-2,22 (м, 7Н), 2,15-1,98 (м, 1Н), 1,84-1,34 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 139 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O3 - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,75-7,63 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 7,37-7,26 (м, 1Н), 6,79 (дд, J=7,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,64-6,35 (м, 1Н), 4,81-4,78 (м, 1Н), 4,25-4,11 (м, 1Н), 3,98-3,95 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 2,42-2,25 (м, 7Н), 2,08-1,95 (м, 1Н), 1,86-1,63 (м, 3Н), 1,58-1,44 (м, 2Н).
Пример 142. (±)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 139 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O2 - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,95-7,93 (м, 2Н), 7,68-7,47 (м, 2Н), 7,40-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,09 (м, 1Н), 6,80 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 6,58-6,46 (м, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,01 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,91 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,43 (д, J=2,5 Гц, 3Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 1,83-1,45 (м, 6Н).
Пример 143. (±)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-(((6-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-6-(трифторметил)пиримидин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21F3N6O2 - 458,2; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,91 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 6,93-6,69 (м, 1Н), 4,85-4,82 (м, 1Н), 4,25-4,16 (м, 1Н), 3,98-3,96 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 2,69-2,56 (м, 3Н), 2,38-2,16 (м, 1Н), 2,05-1,24 (м, 6Н).
Пример 144. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 143 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21F3N6O2 - 458,2; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,61 (т, J=1,1 Гц, 1Н), 8,00-7,72 (м, 3Н), 7,49-6,83 (м, 3Н), 4,75-4,71 (м, 1Н), 4,314,10 (м, 1Н), 4,08-3,95 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 2,64-2,52 (м, 3Н), 2,43-2,27 (м, 1Н), 2,06-1,89 (м, 1Н), 1,82-1,37 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 143 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21FN4O3 - 458,2; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,88-7,77 (м, 1Н), 7,75-7,63 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,39-7,25 (м, 2Н), 7,07-6,78 (м, 1Н), 4,82-4,79 (м, 1Н), 4,35-4,24 (м, 1Н), 4,10-4,07 (м, 1Н), 3,78-3,74 (м, 1Н), 2,482,29 (м, 4Н), 2,09-1,96 (м, 1Н), 1,88-1,63 (м, 3Н), 1,58-1,47 (м, 2Н).
Пример 146. (±)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 143 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19F4N5O2 - 461,2; получено m/z - 462,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,95-7,93 (м, 2Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,68-7,12 (м, 4Н), 7,02-6,86 (м, 1Н), 4,59-4,56 (м, 1Н), 4,10-3,86 (м, 3Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 1, 95-1,45 (м, 6Н).
Пример 147. (±)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-((хиноксалин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлорхиноксалин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23N7O2 - 441,2; получено m/z - 442,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (MeOD): 8,47-8,04 (м, 2Н), 7,98-7,69 (м, 5Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,45-6,73 (м, 1Н), 4,77-4,71 (м, 1Н), 4,46-4,10 (м, 2Н), 3,91-3,79 (м, 1Н), 2,64-2,32 (м, 4Н), 2,03-1,38 (м, 6Н).
Пример 148. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3 -ил)(2-((хиноксалин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 147 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)никотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23N7O2 - 441,2; получено m/z - 441,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,61-8,59 (м, 1Н), 8,46-8,25 (м, 1Н), 8,04-7,55 (м, 6Н), 7,48-6,74 (м, 1Н), 4,78-4,74 (м, 1Н), 4,43-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,18 (м, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 2,63-2,34 (м, 4Н), 2,08-1,89 (м, 1Н), 1,881,39 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 147 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H23N5O3 - 441,2; получено m/z - 442,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,48-8,20 (м, 1Н), 8,08-7,91 (м, 2Н), 7,83-7,12 (м, 6Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,50-4,36 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 2,55-2,34 (м, 4Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,91-1,64 (м, 3Н), 1,611,50 (м, 2Н).
Пример 150. (±)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 147 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H21FN6O2 - 444,2; получено m/z - 445,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,47-8,33 (м, 1Н), 8,01-7,60 (м, 6Н), 7,54-6,92 (м, 3Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,31-4,13 (м, 2Н), 3,96-3,95 (м, 1Н), 2,52-2,40 (м, 1Н), 1,96-1,44 (м, 6Н).
Пример 151. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 131 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 2-хлор-4,6-метилпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H25N7O2 - 419,2; получено m/z - 420,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,02-7,99 (м, 2Н), 7,94-7,46 (м, 1Н), 7,48-7,10 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,72-4,71 (м, 1Н), 4,38-3,97 (м, 2Н), 3,89-3,84 (м, 1Н), 2,65-2,17 (м, 10Н), 1,98-1,37 (м, 6Н).
Пример 152. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-2-( Ш-1,2,3 -триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 151 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H25N7O2 - 419,2; получено m/z - 420,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,62-8,61 (м, 1Н), 7,98-7,78 (м, 1Н), 7,50-7,11 (м, 2Н), 6,86 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 4,754,71 (м, 1Н), 4,25-4,23 (м, 1Н), 4,16-3,84 (м, 2Н), 2,64-2,55 (м, 3Н), 2,46-2,25 (м, 7H), 2,06-1,88 (м, 1Н), 1,85-1,39 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 151 промежуточного 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензойной кислоты.
МС (ИЭР) расчетная масса для C23H25N5O3 - 419,2; получено m/z - 420,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,76-7,64 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,42-4,22 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 2,49-2,28 (м, 10Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,89-1,65 (м, 3Н), 1,58-1,48 (м, 2Н).
Пример 154. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 151 с заменой 6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотиновой кислоты на 3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H23FN6O2 - 422,2; получено m/z - 423,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (MeOD): 7,96-7,95 (м, 2Н), 7,69-7,22 (м, 3Н), 6,87 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 4,58-4,56 (м, 1Н), 4,193,89 (м, 3Н), 2,42-2,34 (м, 7H), 1,90-1,37 (м, 6Н).
Пример 155. (±)-(2-Этокси-4-метилпиридин-3 -ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 2-этокси-4-метилникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H25N3O3 - 367,2; получено m/z - 368,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,13-8,05 (м, 1Н), 7,99-7,87 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 1Н), 6,87-6,79 (м, 1Н), 6,76-6,67 (м, 1Н), 6,55-6,49 (м, 1Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,43-3,64 (м, 5Н), 2,43-1,22 (м, 13Н).
Пример 156. (+)-(6-Диметилимидазо[2,1-Ъ]тиазол-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 6-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-карбоксиловую кислоту.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,79 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,76 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,54-4,35 (м, 2Н), 4,11-4,03 (м, 1Н), 4,02-3,88 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,07-1,97 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,65-1,52 (м, 3Н).
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 5-бром-2-этоксиникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H22BrFN3O3 - 431,1; получено m/z - 432,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,33-8,07 (м, 2Н), 7,74 (д, J=2,5 Гц, 0,5Н), 7,61 (д, J=2,5 Гц, 0,5Н), 7,59-7,49 (м, 1Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 6,75 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,55 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 4,48-3,78 (м, 5Н), 2,432,33 (м, 0,5Н), 2,32-2,23 (м, 0,5Н), 2,03-1,39 (м, 6Н), 1,37-1,29 (м, 3Н).
Пример 158. (+)-(2-Этокси-6-метилпиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 2-этокси-6-метилникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H25N3O3 - 367,2; получено m/z - 368,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,14-8,08 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 1,5Н), 7,38 (д, J=7,4 Гц, 0,5Н), 6,86-6,82 (м, 1Н), 6,74 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,72 (д, J=7,4 Гц, 0,5Н), 6,51 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 6,46 (д, J=7,4 Гц, 0,5Н), 4,84-4,79 (м, 1Н), 4,44-4,34 (м, 1,5Н), 4,27-4,09 (м, 1,5Н), 4,06-4,01 (м, 0,5Н), 3,92-3,80 (м, 1,5Н), 2,43 (с, 1,5Н), 2,382,32 (м, 2Н), 2,26-2,20 (м, 0,5Н), 2,01-1,40 (м, 6Н), 1,36-1,28 (м, 3Н).
Пример 159. (+)-(7-Гидроксихинолин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 7-гидроксихинолин-8-карбоксиловую кислоту (промежуточный продукт А-29, стадия В).
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21N3O3 - 375,2; получено m/z - 376,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,88-8,66 (м, 1Н), 8,19-7,93 (м, 2Н), 7,80-7,41 (м, 2Н), 7,26-6,25 (серия м, 4Н), 5,104,87 (м, 1Н), 4,34-3,60 (м, 3Н), 2,51-1,00 (серия м, 7Н).
Пример 160. (+)-(2-Этокси-5-фенилпиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 2-этокси-5-фенилникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C26H27N3O3 - 429,2; получено m/z - 430,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,40 и 8,30 (2д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,15-8,12 и 7,98-7,94 (2м, 1Н), 7,87 и 7,74 (2д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,59-7,28 (м, 6Н), 6,88-6,83 и 6,72-6,68 (2м, 1Н), 6,76 и 6,47 (2д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,89-4,84 (м, 1Н), 4,34-3,84 (серия м, 5Н), 2,43-2,34 и 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,06-1,45 (серия м, 6Н), 1,42-1,32 (м, 3Н).
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 4-этокси-2-этоксиникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H22BrFN3O3 - 431,1; получено m/z - 432,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,15-8,08 (м, 1Н), 7,96-7,87 (м, 1Н), 7,60-7,49 (м, 1Н), 7,11-6,92 (серия м, 1Н), 6,886,82 (м, 1Н), 6,78-6,52 (серия м, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 4,47-3,67 (серия м, 5Н), 2,45-1,41 (серия м, 7Н), 1,38-1,27 (м, 3Н).
Пример 162. (+)-(2-Хлор-4-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 2-этокси-4-этоксиникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H22ClN3O3 - 387,1; получено m/z - 388,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (CDCl3): 8,27-8,17 (м, 1Н), 8,15-8,07 (м, 1Н), 7,60-7,48 (м, 1Н), 6,88-6,82 (м, 1Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,58-6,49 (м, 1Н), 4,93-4,87 (м, 1Н), 4,27-4,02 (м, 3Н), 3,92-3,58 (серия м, 2Н), 2,44-1,35 (серия м,
10Н).
Пример 163. (+)-(2,4-Диэтоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10 и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на 2,4-диэтоксиникотиновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H27BrFN3O4 - 397,2; получено m/z - 398,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,15-8,07 (м, 1Н), 8,03-7,94 (м, 1Н), 7,60-7,46 (м, 1Н), 6,87-6,80 (м, 1Н), 6,77-6,73 (м, 0,5Н), 6,56-6,45 (м, 1Н), 6,30-6,27 (м, 0,5Н), 4,88-4,83 (м, 1Н), 4,50-3,51 (серия м, 7Н), 2,40-1,15 (серия м, 13Н).
Пример 164. (+)-(3-Этоксихинолин-4-ил)((18,2К,4Я)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на промежуточный продукт А-22.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H25N3O3 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,97-8,89 (м, 0,7Н), 8,87-8,81 (м, 0,3Н), 8,22-8,07 (м, 0,7Н), 7,95-7,85 (м, 1H), 7,82 (дк, J=8,6, 0,9 Гц, 0,2Н), 7,78-7,69 (м, 0,6Н), 7,69-7,47 (м, 2Н), 7,43-7,28 (м, 1,2Н), 7,10 (ддд,
J=8,0; 6,8; 1,0 Гц, 0,3Н), 6,93-6,68 (м, 1,5Н), 6,52-6,46 (м, 0,2Н), 6,16-6,09 (м, 0,3Н), 5,02 (тд, J=9,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,65-3,99 (м, 3,5Н), 3,92 (дд, J=10,5, 5,6 Гц, 0,25Н), 3,74-3,58 (м, 1,25Н), 2,52-2,29 (м, 0,5Н), 2,27-1,93 (м, 2Н), 1,86-0,78 (м, 7,5Н).
Пример 165. (+)-(2-Этоксисфенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 2-этоксибензойную кислоту.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,95 (дд, J=7,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,37-7,18 (м, 2,5Н), 7,14 (дд, J=7,4, 1,7 Гц, 0,5Н), 6,95 (тд, J=7,5, 0,9 Гц, 0,5Н), 6,90 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 0,5Н), 6,83-6,68 (м, 1,5Н), 6,47 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,17-3,72 (м, 5Н), 2,40-2,28 (м, 0,5Н), 2,26-2,14 (м, 0,5Н), 2,07-1,85 (м, 2Н), 1,83-1,17 (м, 7Н).
Пример 166. (+)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 2 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на промежуточный продукт А-10 и 2-фторпиридин на 2-хлорхиноксалин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H21FN6O2 - 444,2; получено m/z - 445,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,49 (с, 0,4Н), 8,30 (с, 0,4Н), 8,04 (ддд, J=8,2, 6,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,90-7,76 (м, 2,5Н), 7,75-7,66 (м, 1,5Н), 7,65-7,55 (м, 1,5Н), 7,44 (дд, J=8,5, 5,8 Гц, 0,5Н), 7,32 (дд, J=8,5, 5,8 Гц, 0,5Н), 7,29-7,22 (м, 0,2Н), 7,21-7,10 (м, 1Н), 6,49 (с, 0,5Н), 4,93-4,84 (м, 1Н), 4,52-4,30 (м, 1Н), 4,23-4,07 (м, 1Н), 3,87-3,78 (м, 1Н), 2,48-2,25 (м, 1,8Н), 2,10-1,88 (м, 1,2Н), 1,83-1,31 (м, 4Н).
Пример 167. (+)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
заменой 2-хлор-4-трифторметилпиримидина
аналогично примеру 13
Приготовлен 2-фтор-5-метилпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N5O2 - 403,2; получено m/z - 404,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,99-7,92 (м, 1Н), 7,81-7,68 (м, 2,5Н), 7,42-7,29 (м, 1,5Н), 7,26-7,21 (м, 0,5Н), 7,21-7,10 (м, 1Н), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 6,45 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 4,85-4,73 (м, 1Н), 4,16-3,68 (м, 3Н), 2,42 (с, 1,3Н), 2,34-2,14 (м, 3,7Н), 2,02-1,79 (м, 2,5Н), 1,72-1,21 (м, 5,5Н).
Пример 168. (+)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-((хиноксалин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного продукта В-9 на промежуточный продукт В-10, 2-фторпиридина на 2-хлорхиноксалина и 5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты на промежуточный продукт А-3 для получения искомого соединения.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23N7O2 - 441,2; получено m/z - 442,2 [М+Н]+.
1H ЯМР CD3OD: 8,47-8,04 (м, 2Н), 7,98-7,69 (м, 5Н), 7,65-7,56 (м, 1Н), 7,45-6,73 (м, 1Н), 4,77-4,71 (м, 1Н), 4,46-4,10 (м, 2Н), 3,91-3,79 (м, 1Н), 2,64-2,32 (м, 4Н), 2,03-1,38 (м, 6Н).
Пример 169. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 170 с заменой 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на 2-фторпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21FN6O - 392,2; получено m/z - 393,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD): 8,02-7,83 (м, 4Н), 7,47-7,23 (м, 3Н), 6,59-6,38 (м, 2Н), 4,73-4,55 (м, 1Н), 3,87-3,70 (м, 1Н), 3,24-2,80 (м, 2Н), 2,27-2,03 (м, 1Н), 1, 97-1,34 (м, 6Н).
Пример 170. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-(((метилсульфонил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В промежуточный продукт В-10 (2,6 г, 11,5 ммоль) и TEA (1,7 г, 17,2 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°C добавляли MsCl (1,6 г, 13,7 ммоль) по капле в течение более 10 мин. Затем убирали ледяную ванну и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч и добавляли Н2О. Полученные слои разделили и органический слой промыли соляным раствором и высушили (Na2SO4). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (15% EtOAc в бензиновых эфирах) позволила получить искомое соединение (3,5 г).
Стадия В. (±)-трет-Бутил 2-((азидометил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К искомому соединению из стадии A (3,4 г, 11,1 моль) в ДМФ (15 мл) добавили азид натрия (2,1 г, 33,4 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение ночи, охладили до комнатной температуры, влили в Н2О и экстрагировали ДХМ. Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (Na2SO4). Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (10% EtOAc в бензиновых эфирах) позволила получить искомое соединение (2,6 г).
Стадия С. (±)-2-((Азидометил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
В искомое соединение стадии B в ДХМ добавляли ТФА. Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали для получения искомого соединения (1,7 г) в виде соли ТФА.
Стадия D. (±)-(2-(Азидометил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 22 с заменой 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоты на 5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойную кислоту с использованием искомого соединения стадии C.
Стадия Е. 2-(Аминометил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Раствор искомого соединения стадии D в MeOH помещали в водородную атмосферу в присутствии 10% м.д. Pd/C на 4 ч. Катализатор удаляли выпариванием. Очистка при помощи хроматографии на сили-кагеле (7% MeOH в ДХМ) позволила получить искомое соединение.
Стадия F. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
В искомое соединение стадии Е (30 мг) в НМП (3 мл) добавляли 2-хлор-4,6-диметилпиримидн (16 мг) и Cs2CO3 (43 мг). Реакционную смесь нагревали до 180°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ позволила получить искомое соединение.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24FN7O - 421,2; получено m/z - 422,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CD3OD): 7,90-7,73 (м, 3Н), 7,34-7,14 (с, 2Н), 6,31-6,26 (м, 1Н), 4,62-4,41 (м, 1Н), 3,74-3,57 (м, 1Н), 3,46-3,22 (м, 1Н), 3,18-2,93 (м, 1Н), 2,40-1,91 (м, 7Н), 1,85-1,20 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 170 с заменой 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на 2-хлор-4-(трифторметил)пиридимин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F4N7O - 461,2; получено m/z - 462,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD): 8,51 (с, 1Н), 7,99-7,83 (м, 3Н), 7,46-7,16 (м, 2Н), 6,88 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 4,74-4,53 (м, 1Н), 3,87-3,66 (м, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,30-3,02 (м, 1Н), 2,33-2,08 (м, 1Н), 1,97-1,32 (м, 6Н).
Пример 172. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 170 с заменой 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F4N6O - 460,2; получено m/z - 461,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD): 8,07-7,84 (м, 3Н), 7,60-7,22 (м, 3Н), 6,90 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,74-6,58 (м, 1Н), 4,774,58 (м, 1Н), 3,90-3,72 (с, 1Н), 3,30-3,05 (м, 2Н), 2,37-2,12 (м, 1Н), 1,99-1,37 (м, 6Н).
Пример 173. (±)-(3-Фтор-2-метокосфенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1 ]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на 3-фтор-2-метилбензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20F2N2O3 - 374,1; получено m/z - 375,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CD3OD): 8,01-7,90 (м, 1Н), 7,56-7,38 (м, 1Н), 7,28-7,06 (м, 2Н), 7,02-6,53 (м, 2Н), 4,82-4,66 (м, 1Н), 4,50-3,73 (м, 6Н), 2,85-2,22 (м, 1Н), 2,21-1,10 (м, 6Н).
Пример 174. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-иламино)метил)-7-азабицикло [2.2.1 ]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 170 с заменой 2-хлор-4,6-диметилпиримидина на
2- хлорхиноксалин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H22FN7O - 443,2; получено m/z - 444,2 [М+Н]+.
Пример 175. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-
3- (пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой 3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-карбоксиловой кислоты на промежуточный продукт А-9.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21FN6O2 - 420,2; получено m/z - 421 [М+Н]+.
Пример 176. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((3-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 5-фторпиридин-2(1Н)-она на 3-метилпиридин-2-ол. МС (ИЭР): расчетная масса для C22H24N6O2 - 404,2; получено m/z - 405 [М+Н
Пример 177. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 7 с заменой 6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновой кислоты на промежуточный А-54.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23FN4O3 - 422,2; получено m/z - 423 [М+Н]+.
Пример 178. (6-Метил-3-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 1 с заменой промежуточного соединения А-7 на промежуточное соединение А-54.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H24N4O3 - 404,2; получено m/z - 405 [М+Н]+. Пример 179. ((18,2Я,4Я)-2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 98 с заменой промежуточного соединения 3,6'-диметил-2,3'-[бипиридин]-2'-карбоновой кислоты на промежуточное соединение А-54.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H22FN5O3 - 423,2; получено m/z - 424 [М+Н]+.
Пример 180. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-метил-2-
(трифторметил)пиримидин-4-ил)окси)метил) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 13 с заменой 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина на 4-хлор-6-метил-2-(трифторметил)пиримидин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H23F3N6O2 -472,2; получено m/z - 473,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 7,88-7,72 (м, 3Н), 7,38-7,12 (м, 2Н), 6,74-6,70 (с, 0,6Н), 6,55-6,50 (с, 0,4Н), 4,89-4,75 (м, 1Н), 4,30-3,87 (м, 2Н), 3,85-3,46 (м, 1Н), 2,56-2,49 (м, 3Н), 2,46-2,39 (с, 2Н), 2,32-1,80 (м, 3Н), 1,74-1,11
(м, 5Н).
Пример 181. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (18,2К,4К)-трет-Бутил-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному продукту В-5 (1,6 г, 7,3 ммоль) и K2CO3 (1,5 г, 10 ммоль) в ДМФ (11 мл) добавили 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (1,1 мл, 8,8 ммоль). После нагревания при 70°C в течение 2 ч смесь охладили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом и Н2О. Водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Комбинированные органические слои промыли 4%-ным водным раствором и высушили (MgSO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (1,8 г, 67%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H21F3N4O2 - 358,2; получено m/z - 359,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,32 (с, 1Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,38-4,15 (м, 2Н), 4,10-3,96 (м, 1Н), 2,141,98 (м, 1Н), 1,93-1,67 (м, 2Н), 1,61-1,36 (м, 12Н).
Стадия В. (^,2К,4К)^-(5-(Трифторметил)пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
К раствору искомого соединения стадии A (200 мг, 0,6 ммоль) в EtOAc (1 мл) добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (3 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали 5%-ным раствором Na2CO3 (в воде) и экстрагировали ДХМ (2 раза). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H13F3N4O - 258,1; получено m/z - 259,1 [М+Н]+.
Стадия С. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
К искомому соединению стадии B (140 мг, 0,5 ммоль) и промежуточному соединению А-1 (113 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли DIPEA (230 мкл, 1,4 ммоль) и HATU (155 мг, 0,6 ммоль). После завершения реакции очистку проводили с помощью препаративной хроматографии Agilent методом X с получением искомого соединения (172 мг, 74%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18F3N7O - 429,2; получено m/z - 430 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,32 (с, 0,3Н), 8,17 (с, 0,7Н), 7,99-7,89 (м, 1,5Н), 7,88-7,77 (м, 1,5Н), 7,62-7,30 (м, 4Н), 6,24-6,15 (м, 0,3Н), 4,86 (с, 0,7Н), 4,76 (д, J=5,4 Гц, 0,3Н), 4,45-4,23 (м, 1Н), 4,08-3,90 (м, 1Н), 2,231,34 (м, 6Н).
Пример 182. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 181 стадии A с заменой промежуточного соединения В-5 на промежуточное соединение В-6.
Стадия В. (+)^-(5-(Трифторметил)пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
Приготовлен аналогично примеру 181 стадии B с заменой (1S,2R,4R)-трет-бутил-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на (+)-трет-бутил-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-карбоксилат.
Стадия С. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
К 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензойной кислоте (125 мг, 0,6 ммоль) и ДМФ (4 мл) добавляли (iPr)2NEt (0,23 мл, 1,3 ммоль) и HBTU (155 мг, 0,6 ммоль). Через 10 мин добавляли искомое соединение стадии B (146 мг, 0,4 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли насыщенный NaHCO3 (водн.) и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Комбинированные органические слои высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ позволила получить искомое соединение (89 мг, 47%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18F3N7O - 429,2; получено m/z - 430 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,47 (с, 0,3Н), 8,24 (с, 0,7Н), 8,14-8,05 (м, 2,2Н), 8,02 (с, 0,7Н), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1,3Н), 7,72-7,55 (м, 1,7Н), 7,49-7,34 (м, 1,4Н), 7,13 (т, J=7,4 Гц, 0,7Н), 4,58 (т, J=4,3 Гц, 0,7Н), 4,44 (д, J=4,7 Гц, 0,3Н), 4,04-3,93 (м, 0,3Н), 3,82 (т, J=4,1 Гц, 0,3Н), 3,79-3,70 (м, 0,7Н), 3,54 (д, J=4,8 Гц, 0,7Н), 2,07-1,90 (м, 1Н), 1,85-1,07 (м, 5Н).
Пример 183b. (2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1R,2S,4S)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 183а. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Искомые соединения получали с помощью хиральной СЖХ (CHIRALPAK OD-H 5 мкм 250x20 мм), как описано в примере 182 (81 мг), с использованием 70% CO2/30% этанола в качестве подвижной слои, чтобы получить энантиомер А (37 мг, 1-й элюирующий энантиомер, пример 183а) и энан-тиомер В (38 мг, 2-й элюирующий энантиомер, пример 183b).
Пример 183а. > 98% одного энантиомера, время удержания - 2,45 мин.
Пример 183b. > 98% одного энантиомера, время удержания - 3,33 мин.
Пример 183а. Энантиомер А: МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18F3N7O - 429,2; получено m/z -
430 [М+Н]+.
Пример 183b. Энантиомер В: МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18F3N7O - 429,2; получено m/z -
430 [М+Н]+.
Пример 184. (+)-(5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 182 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-19, a HBTU на HATU.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,1 [М+Н]+.
Приготовлен аналогично примеру 184 с заменой промежуточного соединения А-19 на промежуточное соединение А-20.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,1 [М+Н]+. ВЭЖХ: Rt=1,13.
Пример 186. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 184 с заменой промежуточного соединения А-19 на промежуточное соединение А-21.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,36-8,32 (с, 0,2Н), 8,27-8,23 (с, 0,8Н), 8,22-8,18 (д, J=8,4 Гц, 0,2Н), 8,13-8,08 (д, J=8,3 Гц, 0,8Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,79-7,75 (м, 0,8Н), 7,40-7,36 (д, J=8,4 Гц, 0,2Н), 7,36-7,31 (д, J=8,4 Гц, 0,8Н), 7,26-7,22 (м, 0,2Н), 6,26-6,19 (д, J=8,5 Гц, 0,2Н), 4,96-4,86 (т, J=4,8 Гц, 0,8Н), 4,83-4,75 (д, J=5,4 Гц, 0,2Н), 4,36-4,19 (м, 1Н), 4,13-3,92 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,69-2,56 (м, 3Н), 2,29-2,14 (дд, J=13,1, 7,5 Гц, 1Н), 2,14-1,87 (м, 2Н), 1,81-1,78 (м, 1Н), 1,63-1,56 (м, 2Н).
Пример 187. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному соединению В-6 (150 мг, 0,7 ммоль), растворенному в ДМСО (10 мл), добавляли DIPEA (244 мкл, 1,4 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (170 мкл, 1,4 ммоль). После нагревания при 100°C в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (водн.). Смесь экстрагировали ДХМ (3х). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (MgSO4). Используя очистку с помощью хроматографии на силикагеле (0-13% EtOAc в гептане), получали искомое соединение.
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H22F3N7O2 - 357,2; получено m/z - 358,0 [М+Н]+.
Стадия В. (+)^-(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-2-амин гидрохлорид.
К раствору искомого соединения из стадии A (262 мг, 0,7 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 6н. HCl в изопропиловом спирте (700 мкл). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и использовали без дальнейшей очистки на последующих стадиях.
Стадия С. (+)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 182 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-21 и (+)-№(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-2-амина на искомое соединение стадии B.
MP=193,9°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,38 (с, 0,3Н), 8,24-8,16 (м, 1Н), 8,15-8,11 (м, 2Н), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 0,7Н), 7,69 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 0,3Н), 7,63 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 0,7Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 0,3Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 7,33 (д, J=5,8 Гц, 0,7Н), 7,14 (д, J=4,5 Гц, 0,3Н), 6,75 (д, J=8,9 Гц, 0,3Н), 6,61 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,60 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,51 (д, J=4,8 Гц, 0,3Н), 3,99-3,90 (м, 0,6Н), 3,89-3,77 (м, 1,4Н), 2,60 (с, 0,9Н), 2,23 (с, 2,1Н), 1,99 (дд, J=12,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,83-1,21 (м, 5Н).
Пример 188. (+)-(5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-19.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O - 443,2; получено m/z - 444,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,49-8,44 (дд, J=1,9, 0,9 Гц, 0,2Н), 8,41-8,32 (м, 1Н), 8,28-8,21 (м, 0,8Н), 8,18-8,11 (м, 0,2Н), 8,06-7,98 (м, 0,8Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,60-7,53 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 0,2Н), 7,45-7,35 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 0,8Н), 6,71-6,59 (д, J=8,7 Гц, 0,8Н), 6,45-6,37 (д, J=8,8 Гц, 0,2Н), 6,27-6,17 (д, J=8,8 Гц, 0,8Н), 5,825,72 (м, 0,2Н), 4,95-4,84 (т, J=4,6 Гц, 0,8Н), 4,82-4,74 (д, J=5,2 Гц, 0,2Н), 4,36-4,18 (м, 1Н), 4,08-3,97 (м, 1Н), 2,51-2,47 (с, 0,7Н), 2,45-2,41 (м, 2,3Н), 2,22-2,14 (дд, J=13,0, 7,7 Гц, 0,8Н), 2,11-1,90 (м, 2,2Н), 1,821,40 (м, 3Н).
Пример 189. (+)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-3.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O - 443,2; получено m/z - 444,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,40-8,33 (с, 0,4Н), 8,26-8,19 (д, J=2,0 Гц, 0,6Н), 7,98-7,88 (м, 2Н), 7,78-7,71 (д, J=7,7 Гц, 0,4Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,27 (м, 1,6Н), 7,20-7,08 (м, 0,7Н), 6,43-6,35 (д, J=8,8 Гц, 0,3Н), 6,13-6,01 (д, J=8,7 Гц, 0,7Н), 5,74-5,56 (м, 0,3Н), 4,90-4,81 (м, 0,7Н), 4,78-4,71 (д, J=5,3 Гц, 0,3Н), 4,38-4,14 (м, 1Н), 3,99-3,85 (м, 1Н), 2,78-2,55 (м, 3Н), 2,24-2,10 (дд, J=13,2, 7,9 Гц, 1Н), 2,08-1,39 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-4.
Пример 190. (+)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для C2iH2oF3N7O - 443,2; получено m/z - 444,1 [М+Н]+.
1И ЯМР (CDCl3): 8,50-8,46 (м, 0,6Н), 8,37-8,34 (д, J=1,2 Гц, 0,4Н), 8,34-8,31 (с, 0,6Н), 8,24-8,17 (с, 0,4Н), 7,90-7,84 (м, 1Н), 7,75-7,69 (д, J=7,7 Гц, 0,6Н), 7,65-7,60 (д, J=7,8 Гц, 0,4Н), 7,55-7,47 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 0,7Н), 7,36-7,27 (м, 1,3Н), 7,22-7,14 (м, 0,4Н), 6,94-6,83 (д, J=8,7 Гц, 0,6Н), 6,29-6,11 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,91-4,74 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,55-4,28 (м, 1Н), 4,04-3,90 (м, 1Н), 2,66-2,62 (с, 1,9Н), 2,59-2,55 (с, 1,1Н), 2,23-2,15 (дд, J=13,1, 8,1 Гц, 0,5Н), 2,06-1,79 (м, 2,5Н), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,55-1,47 (м, 2Н).
Пример 191. (±)-(4-Метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-5.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21F3N6O2 - 458,2; получено m/z - 459,1 [М+Н]+.
1И ЯМР (CDCl3): 8,38-8,32 (с, 0,3Н), 8,26-8,19 (с, 0,7Н), 7,93-7,87 (с, 1,3Н), 7,87-7,80 (с, 0,7Н), 7,607,53 (м, 0,4Н), 7,49-7,43 (д, J=2,5 Гц, 0,4Н), 7,40-7,26 (м, 2,7И), 7,00-6,93 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 0,4Н), 6,90-6,80 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 6,43-6,35 (д, J=8,7 Гц, 0,4Н), 6,12-6,04 (д, J=8,8 Гц, 0,7Н), 5,77-5,67 (м, 0,3Н), 4,84-4,79 (м, 0,7Н), 4,74-4,68 (м, 0,3Н), 4,36-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 3,94-3,87 (с, 1Н), 3,87-3,81 (с, 2Н), 2,202,11 (дд, J=13,0, 8,0 Гц, 0,7Н), 2,07-1,99 (дд, J=12,9, 7,6 Гц, 0,3Н), 1,99-1,83 (с, 2Н), 1,79-1,34 (м, 3Н).
Пример 192. (±)-(3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-6.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,1 [М+Н]+.
1И ЯМР (CDCl3): 8,91-8,76 (м, 2Н), 8,36-8,18 (м, 1Н), 7,68-7,52 (м, 1Н), 7,40-7,27 (м, 3Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 6,29-6,15 (м, 1Н), 4,78-4,66 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,44-4,30 (м, 1Н), 4,16-4,02 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,192,11 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 1Н), 2,08-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,60 (м, 2Н), 1,54-1,49 (м, 1Н).
Пример 193. (±)-((3-Фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на 3-фтор-2-метоксибензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F4N3O2 - 409,1; получено m/z - 410,4 [М+Н]+.
1И ЯМР (MeOD): 8,39 (с, 0,3Н), 8,18 (с, 0,7Н), 7,69 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 0,3Н), 7,60 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 0,7Н), 7,36 (ддд, J=11,7, 7,6, 2,1 Гц, 0,3Н), 7,30-7,05 (м, 2,3Н), 7,01 (д, J=7,6 Гц, 0,7Н), 6,85-6,73 (м, 0,7Н), 6,68 (д, J=8,8 Гц, 0,3Н), 6,59 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,66 (уш.с, 0,7Н), 4,54 (д, J=4,8 Гц, 0,3Н), 4,00-3,90 (м, 0,3Н), 3,89-3,77 (м, 3,7Н), 3,75 (т, J=4,3 Гц, 0,3Н), 3,64 (уш.с, 0,7Н), 2,08-1,91 (м, 1Н), 1, 80-1,37 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-8.
MP=147°C.
1И ЯМР (ДМСО-а6): 8,38 (с, 0,3Н), 8,16 (с, 0,7Н), 7,68 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 0,3И), 7,59 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 0,7Н), 7,46 (д, J=8,6 Гц, 0,3Н), 7,36-7,18 (м, 2Н), 7,05 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 6,71 (д, J=8,9 Гц, 0,3Н), 6,57 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,65 (уш.с, 0,7Н), 4,55 (д, J=2,8 Гц, 0,3Н), 4,13-3,84 (м, 2,3Н), 3,83-3,72 (м, 0,7Н), 3,67 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 2,41 (с, 0,9Н), 2,16 (с, 2,1Н), 2,04-1,91 (м, 1Н), 1,80-1,37 (м, 5Н), 1,31-1,19 (м, 3Н).
Пример 195. (±)-(6-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-9.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z - 455 [М+Н]+.
1И ЯМР (ДМСО-с16): 8,95-8,81 (м, 2Н), 8,37 (с, 0,3Н), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 0,3Н), 8,25-8,13 (м, 1,4Н), 7,68 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 0,3Н), 7,60 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 0,7Н), 7,52-7,39 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 0,7Н), 7,25 (д, J=3,7 Гц, 0,3Н), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 0,3Н), 6,54 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,61 (т, J=4,2 Гц, 0,7Н), 4,51 (д, J=4,2 Гц, 0,3Н), 4,01-3,82 (м, 2Н), 2,58 (с, 0,9Н), 2,24 (с, 2,1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,86-1,32 (м, 5Н).
Пример 196. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-1.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O - 428,2; получено m/z - 409,2 [М+Н]+.
1И ЯМР (MeOD): 8,38 (с, 0,3Н), 8,16 (с, 0,7Н), 8,08 (с, 2Н), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 0,3Н), 7,74-7,53 (м, 3Н), 7,46-7,35 (м, 1,3Н), 7,31 (д, J=6,1 Гц, 0,7Н), 7,14 (т, J=7,5 Гц, 0,7Н), 6,68 (д, J=8,9 Гц, 0,3Н), 6,62 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,57 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,41 (д, J=4,8 Гц, 0,3Н), 4,04-3,95 (м, 0,3Н), 3,88-3,76 (м, 1Н), 3,55 (уш.с, 0,7Н), 1,97 (дд, J=12,7, 8,0 Гц, 1Н), 1,79-1,23 (м, 5Н).
Стадия А. (±)-трет-Бутил-2-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Во флакон для микроволнового реактора отвешивали промежуточное соединение В-6 (210 мг, 1 ммоль), 2-хлор-4,6-диметилпиримидин (212 мг, 1,5 ммоль), трет-бутоксид натрия (142 мг, 1,5 ммоль), Pd(dba)2 (28 мг, 5 мол.%), Ctc-Q-Phos (44 мг, 10 моль). Флакон закрывали крышкой, откачивали воздух и снова заполняли N2 (дважды). Затем добавили PhCH3 (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 4 ч. Реакционная смесь остывала до комнатной температуры и подвергалась очистке с помощью хроматографии на силикагеле с 1-7% 2 М NH3/MeOH в ДХМ для получения Р1 (125 мг, 40%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H26N4O2 - 318,2; получено m/z - 319,3 [М+Н]+.
1И ЯМР (CDCl3): 6,31 (с, 1Н), 5,18-4,94 (м, 1Н), 4,35-4,13 (м, 2Н), 4,08 (тд, J=7,9, 3,2 Гц, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 1,97 (дд, J=12,9, 7,8 Гц, 1Н), 1,82-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,30 (м, 12Н).
Стадия В. (+)^-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
К раствору искомого соединения стадии A (125 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли TFA (3 мл). После израсходования исходного материала реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали 5%-ным раствором Na2CO3 и экстрагировали ДХМ. Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения, которое использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H18N4 - 218,2; получено m/z - 219,2 [М+Н]+.
Стадия С. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-10 и (1S,2R,4R)-N-(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амина на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР) расчетная масса для C21H22FN7O - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1И ЯМР (CDCl3): 8,23-7,67 (м, 2,5Н), 7,54-6,93 (м, 2,5Н), 6,40-6,19 (м, 1Н), 4,89-4,65 (м, 1Н), 4,413,66 (м, 2Н), 2,39-1,34 (м, 12Н).
Приготовлен аналогично примеру 197 с заменой промежуточного соединения А-10 на промежуточное соединение А-11.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22FN7O - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
Пример 198. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 197 с заменой промежуточного соединения А-10 на промежуточное соединение А-12.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22FN7O - 407,2; получено m/z - 408,2 [М+Н]+.
1И ЯМР (MeOD): 8,23-7,33 (м, 4Н), 7,22-6,75 (м, 1Н), 6,42-6,21 (м, 1Н), 4,91-4,73 (м, 1Н), 4,44-4,01 (м, 1Н), 3,97-3,71 (м, 1Н), 2,41-1,30 (м, 12Н).
Пример 200. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина на 2-хлор-4,6-диметилпиримидин, а промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-9. МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N7O - 415,2; получено m/z - 416 [М+Н]+.
1И ЯМР (ДМСО-16): 9,05 (д, J=4,9 Гц, 0,6Н), 8,90 (д, J=4,9 Гц, 1,4Н), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 0,3Н), 8,28 (д, J=8,0 Гц, 0,7Н), 7,57-7,45 (м, 1,3Н), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 0,7Н), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 0,7Н), 6,46 (с, 0,3Н), 6,436,29 (м, 1Н), 4,62 (уш.с, 0,7Н), 4,51 (д, J=4,4 Гц, 0,3Н), 4,15-3,97 (м, 1Н), 3,97-3,92 (м, 0,3Н), 3,89 (д, J=3,7 Гц, 0,7Н), 2,59 (с, 0,9Н), 2,50 (с, 2,1Н), 2,26 (с, 1,8Н), 2,14 (с, 4,2Н), 2,05 (дд, J=12,5, 7,6 Гц, 1Н), 1,99-1,37 (м, 5Н).
Пример 201. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3 -(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 200 с заменой промежуточного соединения А-9 на промежуточное соединение А-21.
MP=171,9°C.
1И ЯМР (ДМСО-16): 8,28-8,17 (м, 1,2Н), 8,17-8,09 (м, 1,8Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 0,бН), 6,89 (д, J=7,0 Гц, 0,6Н), 6,46 (с, 0,4Н), 6,42 (д, J=7,5 Гц, 0,4Н), 6,35 (с, 0,6Н), 4,59 (т, J=4,2 Гц, 0,6Н), 4,50 (д, J=4,9 Гц, 0,4Н), 4,08 (тд, J=7,8, 3,0 Гц, 0,4Н), 4,00-3,86 (м, 1,6Н), 2,60 (с, 1,2Н), 2,45 (с, 1,8Н), 2,26 (с, 2,4Н), 2,15 (с, 3,6Н), 1,97 (ддд, J=16,3, 12,6, 7,9 Гц, 1Н), 1,83-1,35 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 200 с заменой промежуточного соединения А-9 на промежуточное соединение А-1.
MP=154,2°C.
1И ЯМР (ДМСО-16): 8,12 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 0,5Н), 7,77 (д, J=6,8 Гц, 0,5Н), 7,727,61 (м, 1Н), 7,58 (дд, J=10,7, 4,2 Гц, 0,5Н), 7,49-7,39 (м, 1Н), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 0,5Н), 6,99 (д, J=6,1 Гц, 0,5Н), 6,87 (уш.с, 0,5Н), 6,43 (с, 0,5Н), 6,33 (с, 0,5Н), 4,51 (т, J=4,1 Гц, 0,5Н), 4,37 (д, J=3,9 Гц, 0,5Н), 4,123,97 (м, 0,5Н), 3,88-3,72 (м, 1Н), 3,68 (д, J=4,4 Гц, 0,5Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,97-1,21 (м, 6Н).
Пример 203. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 200 с заменой промежуточного соединения А-9 на промежуточное соединение А-8.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H27N5O2 - 3 81,2; получено m/z - 382,5 [М+Н]+.
MP=137,8°C.
1И ЯМР (ДМСО-16): 7,20-7,01 (м, 2Н), 6,45 (д, J=8,5 Гц, 0,7Н), 6,31 (с, 0,3Н), 6,24 (с, 0,7Н), 5,31 (д, J=8,6 Гц, 0,3Н), 4,91 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,80 (д, J=5,1 Гц, 0,3Н), 4,32-4,14 (м, 1,7Н), 4,14-3,98 (м, 1,3Н), 3,80 (т, J=4,7 Гц, 0,3Н), 3,75 (д, J=4,6 Гц, 0,7Н), 2,53 (с, 2,1Н), 2,49 (с, 0,9Н), 2,26 (с, 1,8Н), 2,22 (с, 4,2Н), 2,20-2,08 (м, 1Н), 2,05-1,49 (м, 5Н), 1,48-1,40 (м, 3Н).
Пример 204. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (+)-трет-Бутил-2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному соединению В-6 (500 мг, 2,4 ммоль), растворенному в сухом ДМА (7 мл), добавляли K2CO3 (650 мг, 4,7 ммоль) и 2-хлорхиноксалин (580 мг, 3,5 ммоль). После нагревания при 80°C в течение 48 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (водн.). Смесь экстрагировали EtOAc (3х). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (MgSO4). Используя очистку с помощью хроматографии на силикагеле (0-25% EtOAc в гептане), получали искомое соединение.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H24N4O2 - 340,2; получено m/z - 341,0 [М+Н]+.
Стадия В. №((+)-7-Азабщикло[2.2Л]гептан-2-ил)хиноксалин-2-амин гидрохлорид.
К раствору искомого соединения из стадии A (343 мг, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 6н. HCl в изопропиловом спирте (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и использовали без дальнейшей очистки на последующих
Стадия С. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 187 с заменой промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-1 и ((+)-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21N7O - 411,2; получено m/z - 412 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16): 8,38 (с, 0,3Н), 8,31 (с, 0,7Н), 8,08 (с, 2H), 7,88-7,73 (м, 1,3Н), 7,72-7,20 (м, 7Н), 7,14-7,04 (м, 0,7Н), 4,60 (т, J=4,4 Гц, 0,7Н), 4,54 (д, J=4,7 Гц, 0,3Н), 4,15-4,03 (м, 0,3Н), 3,97-3,87 (м, 0,7Н), 3,82 (т, J=3,9 Гц, 0,3Н), 3,65 (д, J=3,2 Гц, 0,7Н), 2,12-1,96 (м, 1Н), 1,84-1,28 (м, 5Н).
Пример 205. (+)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 204 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-21. MP=260,8°C.
1И ЯМР (ДМСО-а6): 8,44 (с, 0,3Н), 8,32 (с, 0,7Н), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 0,3Н), 8,13 (с, 2Н), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 0,7Н), 7,83-7,72 (м, 1Н), 7,68-7,27 (м, 4,3Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 4,64 (уш.с, 1Н), 4,06-3,86 (м, 2Н), 2,61 (с, 0,9Н), 2,09 (с, 2,1Н), 2,06-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,38 (м, 3Н).
Пример 206. (+)-(3-Фтор-2-метоксифенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 204 с заменой промежуточного соединения А-1 на 3-фтор-2-метоксибензойную кислоту.
MP=179,2°C.
1И ЯМР (ДМСО-а6): 8,38 (с, 0,3Н), 8,27 (с, 0,7Н), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 0,3Н), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 0,7Н), 7,65-7,52 (м, 1,4Н), 7,52-7,28 (м, 2,7Н), 7,28-7,15 (м, 0,7Н), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 0,7Н), 6,96 (ддд, J=11,7; 8,2; 1,4 Гц, 0,7Н), 6,75 (тд, J=7,9, 4,8 Гц, 0,7Н), 4,75-4,63 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 0,4Н), 3,99-3,90 (м, 0,7Н), 3,86 (уш.с, 0,9Н), 3,83-3,73 (м, 2,1Н), 2,06 (дт, J=16,7, 8,4 Гц, 1Н), 1,87-1,45 (м, 6Н).
Пример 207. (+)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 204 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-8.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N5O2 - 403,2; получено m/z - 404 [М+Н]+.
MP=184,9°C.
1И ЯМР (ДМСО-а6): 8,41 (с, 0,3Н), 8,26 (с, 0,7Н), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 0,3Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 0,7Н), 7,64-7,53 (м, 1,7Н), 7,50-7,22 (м, 2,9Н), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 4,68 (уш.с, 1Н), 4,12-3,83 (м, 3Н), 3,79 (д, J=4,1 Гц, 0,7Н), 3,71 (уш.с, 0,3Н), 2,41 (с, 0,9Н), 2,11-1,96 (м, 3,1Н), 1,89-1,42 (м, 5Н), 1,25 (т, J=6,9 Гц, 3Н).
Приготовлен аналогично примеру 204 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-9.
МС (ИЭР): расчетная масса для C25H23N7O - 437,2; получено m/z - 438 [М+Н]+.
1И ЯМР (ДМСО-а6): 8,93-8,82 (м, 2Н), 8,46 (с, 0,3Н), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 0,3Н), 8,27 (с, 0,7Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 0,7Н), 7,81-7,26 (м, 6,3Н), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 0,7Н), 4,66 (уш.с, 1Н), 4,06-3,94 (м, 2Н), 2,60 (с, 0,9Н), 2,13-2,01 (м, 3,1Н), 1,92-1,36 (м, 5Н).
Пример 209. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (+)-трет-Бутил-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К 2-хлор-6-(трифторметил)пиридину (113 мг, 0,6 ммоль), растворенному в ТГФ (3 мл), добавляли трет-бутоксид натрия (120 мг, 1,2 ммоль), ксанфос (26 мг, 7 мол.%) и Pd2(dba)3 (23 мг, 4 мол.%) при комнатной температуре с пропусканием N2 через раствор. Через 10 мин добавляли промежуточное соединение В-6 (132 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный NaHCO3 (воды.), смесь экстрагировали EtOAc (2х).
Комбинированные органические слои высушили (MgSO4). Используя очистку с помощью хроматографии на силикагеле (0-7% EtOAc в гептане), получали искомое соединение.
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H22F3N3O2 - 357,2; получено m/z - 358,4 [М+Н]+.
Стадия В. (+)^-(6-(Трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-2-амин гидрохлорид.
Приготовлен аналогично примеру 204 с заменой (+)-трет-бутил-2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на искомое соединение из стадии A.
Стадия С. (+)-трет-Бутил-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 204 с заменой ^((+)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-2-ил) хинокса-лин-2-амина гидрохлорида на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O - 428,2; получено m/z - 429. [М+Н]+.
MP=96,8°C.
1И ЯМР (ДМСО-16): 8,07 (с, 2Н), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 0,3Н), 7,74-7,51 (м, 2,7Н), 7,46-7,36 (м, 1,3Н), 7,17-6,94 (м, 2Н), 6,86 (д, J=7,2 Гц, 0,7Н), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 0,3Н), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 4,55 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,41 (д, J=4,6 Гц, 0,3Н), 3,94-3,84 (м, 0,3Н), 3,84-3,71 (м, 1Н), 3,61 (д, J=4,6 Гц, 0,7Н), 1,96 (дд, J=12,6, 8,0 Гц, 1Н), 1,80-1,21 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин.
MP=153,5°C. +
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O - 428,2; получено m/z - 429 [М+Н]+.
1И ЯМР (ДМСО-16): 8,27 (д, J=5,3 Гц, 0,3Н), 8,12-7,99 (м, 2,7Н), 7,85 (д, J=7,9 Гц, 0,3Н), 7,72-7,54 (м, 1,6Н), 7,50-7,33 (м, 1,4Н), 7,13-6,92 (м, 2Н), 6,82 (д, J=12,6 Гц, 0,3Н), 6,78 (с, 0,7Н), 6,67 (д, J=5,3 Гц, 0,7Н), 4,56 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,41 (д, J=4,6 Гц, 0,3Н), 4,04-3,93 (м, 0,3Н), 3,86-3,72 (м, 1Н), 3,52 (уш.с, 0,7Н), 1,96 (дд, J=12,6, 8,0 Гц, 1Н), 1,78-1,17 (м, 5Н).
Пример 211. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 5-хлор-2-йодпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19ClN6O - 394,1; получено m/z - 395 [М+Н]+.
MP=157,0°C.
1И ЯМР (ДМСО-16): 8,14-7,99 (м, 2,3Н), 7,87-7,79 (м, 1Н), 7,71-7,52 (м, 1,7Н), 7,52-7,36 (м, 2,6Н), 7,23-7,11 (м, 0,7Н), 6,80 (д, J=6,4 Гц, 0,7Н), 6,58 (д, J=9, 0 Гц, 0,3Н), 6,52 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,53 (т, J=4,6 Гц, 0,7Н), 4,37 (д, J=4,6 Гц, 0,3Н), 3,92-3,82 (м, 0,3Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,52 (д, J=4,3 Гц, 0,7Н), 1,94 (дд, J=12,5, 8,1 Гц, 1Н), 1,73-1,22 (м, 5Н).
Пример 212. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 3-хлор-6-(трифторметил)пиридин. MP=134,0°C.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18F3N7O - 429,2; получено m/z - 430 [М+Н]+.
1И ЯМР (ДМСОч16): 8,08 (с, 1,4Н), 8,07 (с, 0,6Н), 7,85 (д, J=7,8 Гц, 0,3Н), 7,77-7,46 (м, 3,6Н), 7,447,31 (м, 1,4Н), 7,20-7,09 (м, 0,7Н), 7,06 (д, J=9,4 Гц, 0,3Н), 6,98 (д, J=9,3 Гц, 0,7Н), 4,59 (т, J=4,4 Гц, 0,7Н), 4,48 (д, J=4,7 Гц, 0,3Н), 3,97-3,87 (м, 0,7Н), 3,81 (т, J=4,0 Гц, 0,3Н), 3,58-3,56 (м, 1Н), 2,01 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 1,82-1,18 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 2-хлор-5-метоксипиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O2 - 390,2; получено m/z - 391 [М+Н]+. MP=174,0°C.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,31 (с, 0,3Н), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 0,3Н), 7,79 (д, J=3,0 Гц, 0,3Н), 7,71-7,61 (м, 1,3Н), 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,50-7,37 (м, 1,4Н), 7,22-7,04 (м, 1,7Н), 6,52 (д, J=9,0 Гц, 0,3Н), 6,46 (д, J=9, 0 Гц, 0,7Н), 6,21 (д, J=6,9 Гц, 0,7Н), 4,52 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,37 (д, J=4,5 Гц, 0,2Н), 3,90-3,79 (м, 0,3Н), 3,79-3,68 (м, 1,9Н), 3,64 (с, 2,1Н), 3,57 (д, J=4,0 Гц, 0,7Н), 1,98-1,84 (м, 1Н), 1,76-1,21 (м, 5Н).
Пример 214. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-метилпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 2-хлор-5-метилпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H22N6O - 374,2; получено m/z - 375,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,32 (с, 0,7Н), 8,09 (с, 0,6Н), 8,07 (с, 1,4Н), 7,89-7,80 (м, 0,6Н), 7,72-7,53 (м, 2,1Н), 7,52-7,37 (м, 1,3Н), 7,27 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 0,3Н), 7,23-7,11 (м, 1,3Н), 6,47 (д, J=8,5 Гц, 0,3Н), 6,41 (д, J=8,2 Гц, 0,7Н), 6,35 (д, J=6,9 Гц, 0,7Н), 4,53 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,37 (д, J=4,4 Гц, 0,3Н), 3,95-3,84 (м, 0,3Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 3,56 (д, J=4,3 Гц, 0,7Н), 2,12 (с, 0,9Н), 2,04 (с, 2,1Н), 1,99-1,86 (м, 1Н), 1,78-1,24
(м, 5Н).
Пример 215. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-(пиридин-2-иламино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 2-йодпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20N6O - 360,2; получено m/z - 361 [М+Н]+.
MP=167,9°C.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6): 8,12-8,00 (м, 2,3Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,73-7,53 (м, 1,5Н), 7,50-7,28 (м, 2,5Н), 7,13 (т, J=7,4 Гц, 0,7Н), 6,63-6,37 (м, 3Н), 4,54 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,39 (д, J=4,4 Гц, 0,3Н), 3,92 (тд, J=7,5, 3,2 Гц, 0,3Н), 3,86-3,73 (м, 1Н), 3,58 (д, J=4,3 Гц, 0,7Н), 2,02-1,86 (м, 1Н), 1,78-1,23 (м, 5Н).
Стадия А. (+)-трет-Бутил-2-((5-хлорбензо[1]оксазол-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному В-6 (116 мг, 0,6 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли DIPEA (190 мкл, 1,1 ммоль) и 5-хлор-2-(метилсульфинил)бензо[11]оксазол (235 мг, 1,1 ммоль). После нагревания при 80°C в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Комбинированные органические слои высушили (MgSO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (13 0 мг, 66%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H22ClN3O3 - 363,1; получено m/z - 364,0 [М+Н]+.
Стадия В: ^((+)-7-Азабицикло[2.2Л]гептан-2-ил)-5-хлорбензо[11]оксазол-2-амин гидрохлорид.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой (+)-трет-бутил-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата на искомое соединение стадии A.
МС (ИЭР): расчетная масса для C13H14ClN3O - 263,1; получено m/z - 264,0 [М+Н]+.
Стадия С. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорбензо[1]оксазол-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой (+)^-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амина гидрохлорида на искомое соединение стадии B.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19ClN6O2 - 434,1; получено m/z - 435 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,20 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,13-8,05 (м, 2Н), 7,85 (д, J=7,4 Гц, 0,3Н), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 0,3Н), 7,72-7,55 (м, 1,3Н), 7,53-7,44 (м, 0,7Н), 7,44-7,29 (м, 2Н), 7,24 (д, J=2,1 Гц, 0,7Н), 7,16-7,08 (м, 0,7Н), 7,08-6,98 (м, 1Н), 4,66-4,47 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 0,3Н), 3,82 (т, J=3,9 Гц, 0,3Н), 3,79-3,66 (м, 1,4Н), 2,07-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,22 (м, 5Н).
Пример 217. (+)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 5-бром-2-йодпиридин, а промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-9. МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21BrN6O - 464,1; получено m/z - 466 [М+Н]+.
MP=221,8°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,96-8,78 (м, 2Н), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 0,3Н), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 0,7Н), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 0,3Н), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 0,7Н), 7,56 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,3Н), 7,51-7,39 (м, 2Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 0,7Н), 6,93 (д, J=7,1 Гц, 0,7Н), 6,66 (д, J=5,6 Гц, 0,3Н), 6,61 (д, J=9,0 Гц, 0,3Н), 6,36 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,59 (т, J=4,1 Гц, 0,7Н), 4,47 (д, J=4,3 Гц, 0,3Н), 3,96-3,75 (м, 2Н), 2,58 (с, 0,9Н), 2,31 (с, 2,1Н), 2,07-1,91 (м, 1Н), 1,88-1,30 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 217 с заменой промежуточного соединения А-9 на 3-фтор-2-метоксибензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H19BrFN3O2 - 419,1; получено m/z - 420,1 [М+Н]+.
MP=175,2°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,10 (д, J=2,4 Гц, 0,3Н), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 0,7Н), 7,56 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,3Н), 7,47 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,7Н), 7,34 (ддд, J=11,7, 7,5, 2,3 Гц, 0,3Н), 7,24-7,08 (м, 1,3Н), 7,02 (д, J=7,6 Гц, 0,7Н), 6,87-6,66 (м, 1,7Н), 6,54 (д, J=8,9 Гц, 0,3Н), 6,46 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,63 (уш.с, 0,7Н), 4,50 (д, J=4,8 Гц, 0,3Н), 3,88-3,68 (м, 4,3Н), 3,58 (д, J=2,9 Гц, 0,7Н), 2,05-1,87 (м, 1Н), 1,78-1,20 (м, 5Н).
Пример 219. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-6-метилпиридин-2 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 217 с заменой промежуточного соединения А-9 на промежуточное соединение А-8.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H23BrFN4O2 - 430,1; получено m/z - 431,1 [М+Н]+.
MP=134,5°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,10 (д, J=2,4 Гц, 0,3Н), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 0,7Н), 7,55 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,3Н), 7,50-7,41 (м, 1Н), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 0,3Н), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 6,76 (д, J=5,7 Гц, 0,7Н), 6,63 (д, J=5,3 Гц, 0,3Н), 6,57 (д, J=8,9 Гц, 0,3Н), 6,43 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,62 (уш.с, 0,7Н), 4,51 (д, J=2,8 Гц, 0,3Н), 4,13-3,88 (м, 2Н), 3,83-3,73 (м, 0,3Н), 3,72-3,61 (м, 1Н), 3,59 (д, J=3,5 Гц, 0,7Н), 2,39 (с, 0,9Н), 2,21 (с, 2,1Н), 2,02-1,85 (м, 1Н), 1,75-1,33 (м, 5Н), 1,25 (тд, J=6,9, 3,6 Гц, 3Н).
Пример 220. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 217 с заменой промежуточного соединения А-9 на промежуточное соединение А-21.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20BrN7O - 453,1; получено m/z - 454,1 [М+Н]+.
MP=214,9°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,18 (д, J=8,4 Гц, 0,3Н), 8,14-8,09 (м, 2,3Н), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 0,7Н), 7,62-7,53 (м, 0,6Н), 7,50 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,7Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 6,76 (д, J=6,3 Гц, 0,7Н), 6,61 (д, J=8,9 Гц, 0,3Н), 6,52 (д, J=5,7 Гц, 0,3Н), 6,45 (д, J=8,9 Гц, 0,7Н), 4,58 (т, J=4,5 Гц, 0,7Н), 4,47 (д, J=4,8 Гц, 0,3Н), 3,91 (т, J=4,3 Гц, 0,3Н), 3,88-3,68 (м, 1,7Н), 2,60 (с, 0,9Н), 2,31 (с, 2,1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,81-1,29 (м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 220 с заменой 5-бром-2-йодпиридина на 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин, а промежуточного соединения А-21 на промежуточное соединение А-1.
MP=167,1°C.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,75 (с, 0,4Н), 8,70 (с, 0,4Н), 8,66 (с, 0,6Н), 8,53 (с, 0,6Н), 8,12-8,03 (м, 2,6Н), 7,86 (д, J=7,3 Гц, 0,4Н), 7,80 (д, J=7,2 Гц, 0,4Н), 7,72-7,54 (м, 1,6Н), 7,48-7,34 (м, 1,4Н), 7,16 (т, J=7,4 Гц, 0,6Н), 4,56 (уш.с, 0,6Н), 4,41 (д, J=4,3 Гц, 0,4Н), 4,08 (дд, J=11,1, 6,8 Гц, 0,4Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 3,61 (д, J=4,3 Гц, 0,6Н), 2,01-1,27 (м, 6Н).
Пример 222. (±)-(3-Фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 221 с заменой промежуточного соединения А-1 на 3-фтор-2-метоксибензойную кислоту.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,72 (уш.д, J=22,6 Гц, 0,8Н), 8,58 (уш.д, J=24,1 Гц, 1,2Н), 8,12 (уш.д, J=5,6 Гц, 0,4Н), 7,99 (уш.д, J=5,0 Гц, 0,6Н), 7,45-7,23 (м, 0,8Н), 7,26-7,06 (м, 1,2Н), 6,97 (д, J=7,5 Гц, 0,6Н), 6,90-6,72 (м, 0,6Н), 4,65 (уш.с, 0,6Н), 4,53 (д, J=4,8 Гц, 0,4Н), 3,97 (дд, J=11,4, 6,0 Гц, 0,4Н), 3,84 (с, 1,2Н), 3,93-3,71 (м, 1Н), 3,78 (с, 1,8Н), 3,69 (уш.д, J=2,9 Гц, 0,6Н), 2,06-1,35 (м, 6Н).
Пример 223. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 221 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-21.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,74 (уш.д, J=12,1 Гц, 0,4Н), 8,63 (уш.д, J=13,2 Гц, 1,2Н), 8,26-8,01 (м, 3,4Н), 7,61 (дд, J=21,8, 7,4 Гц, 0,4Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 0,6Н), 4,61 (уш.с, 0,6Н), 4,55 (д, J=5,0 Гц, 0,4Н), 4,11-4,01 (м, 0,4Н), 4,02-3,93 (м, 1Н), 3,88 (дд, J=10,1, 6,1 Гц, 0,6Н), 3,22-3,06 (м, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,30 (с, 2Н), 2,061,34 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 221 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-8.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,79 (уш.д, J=22,9 Гц, 0,бН), 8,65 (уш.д, J=17,4 Гц, 1,4Н), 8,21 (д, J=5,3 Гц, 0,7Н), 7,92 (д, J=5,2 Гц, 0,3Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 0,3Н), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 0,3Н), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 0,7Н), 4,71 (уш.с, 0,7Н), 4,64 (уш.д, J=4,7 Гц, 0,3Н), 4,23-3,93 (м, 2,5Н), 3,93-3,78 (м, 1,4Н), 3,78-3,55 (м, 1,7Н), 3,31-3,07 (м, 1,4Н), 2,47 (с, 1Н), 2,31 (с, 2Н), 2,06-1,40 (м, 6Н).
Пример 225. (±)-(6-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 221 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-9.
MP=203°C.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N7O - 455,2; получено m/z - 427,5 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,94 (д, J=4,9 Гц, 0,4Н), 8,89 (д, J=4,9 Гц, 1,6Н), 8,77 (с, 0,2Н), 8,71 (с, 0,2Н), 8,61 (с, 1,4Н), 8,36 (д, J=8,1 Гц, 0,2Н), 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1,8Н), 7,72 (д, J=6,0 Гц, 0,2Н), 7,54-7,44 (м, 1,2Н), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 0,8Н), 4,64 (уш.с, 0,8Н), 4,58 (д, J=4,6 Гц, 0,2Н), 4,06-3,90 (м, 2Н), 2,60 (с, 0,6Н), 2,35 (с, 2,4Н), 2,11-1,73 (м, 4Н), 1,62-1,35 (м, 2Н).
Пример 226. (±)-(3-Фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 222 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H18F4N4O2 - 410,2; получено m/z - 411,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,75 (с, 0,5Н), 8,68 (с, 0,5Н), 8,61 (с, 0,5Н), 8,57 (с, 0,5Н), 8,52 (д, J=6,3 Гц, 0,5Н), 8,44 (д, J=6,3 Гц, 0,5Н), 7,44-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,08 (м, 2Н), 4,82 (т, J=3,9 Гц, 0,5Н), 4,58 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,34-4,12 (м, 1Н), 3,94-3,81 (м, 3,5Н), 3,68 (т, J=4,2 Гц, 0,5Н), 2,31-2,11 (м, 1Н), 1,93-1,40
(м, 5Н).
Приготовлен аналогично примеру 224 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7. MP=79,7°C.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H22F3N5O2 - 421,2; получено m/z - 422,4 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,76 (с, 0,5Н), 8,68 (с, 0,5Н), 8,61 (с, 0,5Н), 8,56 (с, 0,5Н), 8,52 (д, J=6,4 Гц, 0,5Н), 8,44 (д, J=6,6 Гц, 0,5Н), 7,48 (д, J=3,2 Гц, 0,5Н), 7,45 (д, J=3,2 Гц, 0,5Н), 7,28 (д, J=3,3 Гц, 0,5Н), 7,25 (д, J=3,3 Гц, 0,5Н), 4,83 (т, J=4,2 Гц, 0,5Н), 4,59 (т, J=4,3 Гц, 0,5Н), 4,40-4,29 (м, 0,5Н), 4,28-4,19 (м, 0,5Н), 4,16-4,01 (м, 2Н), 3,79 (т, J=4,4 Гц, 0,5Н), 3,61 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 2,41 (с, 1,5Н), 2,40 (с, 1,5Н), 2,302,09 (м, 1Н), 1,93-1,41 (м, 5Н), 1,34-1,23 (м, 3Н).
Пример 228. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 223 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,4 [М+Н]+.
MP=89,1°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,77 (с, 0,6Н), 8,68 (с, 0,6Н), 8,61 (с, 0,4Н), 8,55 (с, 0,4Н), 8,51 (д, J=6,3 Гц, 0,6Н), 8,44 (д, J=6,3 Гц, 0,4Н), 8,24-8,16 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,63-7,52 (м, 1Н), 4,81 (т, J=4,2 Гц, 0,6Н), 4,55 (т, J=4,2 Гц, 0,4Н), 4,40-4,21 (м, 1Н), 4,06 (т, J=4,4 Гц, 0,4Н), 3,79 (т, J=4,4 Гц, 0,6Н), 2,61 (с, 1,2Н), 2,58 (с, 1,8Н), 2,34-2,20 (м, 0,6Н), 2,19-2,03 (м, 0,6Н), 1,94-1,50 (м, 4,2Н), 1,44 (дд, J=12,3,
4,6 Гц, 0,6Н).
Пример 229. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 207 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H25N5O2 - 403,2; получено m/z - 404,5 [М+Н]+.
MP=115,1°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,37 (с, 0,5Н), 8,30 (с, 0,5Н), 7,97 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,4 Гц, 0,5Н), 7,75
(д, J=7,1 Гц, 0,5Н), 7,69-7,44 (м, 2,5Н), 7,43-7,23 (м, 2,5Н), 4,99 (т, J=4,4 Гц, 0,5Н), 4,63 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,48-4,27 (м, 1Н), 4,26-4,13 (м, 2Н), 3,96 (т, J=4,4 Гц, 0,5Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 2,44 (с, 1,5Н), 2,41 (с, 1,5Н), 2,39-2,26 (м, 1Н), 1,98-1,37 (м, 5Н), 1,36-1,28 (м, 3Н).
Пример 230. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 205 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22N8O - 426,2; получено m/z - 427,5 [М+Н]+.
MP=152,3°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,37 (с, 0,5Н), 8,28-8,20 (м, 2Н), 8,16-8,13 (м, 2Н), 7,95 (дд, J=5,6, 3,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 0,5Н), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 0,5Н), 7,70-7,48 (м, 2,5Н), 7,41-7,23 (м, 1,5Н), 4,98 (т, J=4,2 Гц, 0,5Н), 4,60 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 4,19 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 3,81 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 2,67 (с, 1,5Н), 2,60 (с, 1,5Н), 2,43-2,17 (м, 1Н), 1,97-1,25 (м, 5Н).
Пример 231. (±)-(3-Фтор-2-метоксифенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 206 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,36 (с, 0,5Н), 8,29 (с, 0,5Н), 8,08-7,95 (м, 1Н), 7,85-7,69 (м, 1Н), 7,69-7,49 (м, 1,5Н), 7,49-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,12 (м, 2,5Н), 5,00 (т, J=4,2 Гц, 0,5Н), 4,62 (т, J=4,2 Гц, 0,5Н), 4,43-4,17 (м, 1Н), 4,11 (т, J=4,3 Гц, 0,5Н), 3,95 (с, 1,5Н), 3,88 (с, 1,5Н), 3,72 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 2,45-2,25 (м, 1Н), 1,991,46 (м, 4Н), 1,46-1,28 (м, 1Н).
Пример 232. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 220 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
MP=196,0°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,25-8,16 (м, 1Н), 8,16-8,10 (м, 2,6Н), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 0,4Н), 7,63-7,53 (м, 1,6Н), 7,50 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,4Н), 7,19 (д, J=6,0 Гц, 0,6Н), 7,12 (д, J=6,1 Гц, 0,4Н), 6,54 (д, J=8,9 Гц, 0,6Н), 6,44 (д, J=8,9 Гц, 0,4Н), 4,81 (т, J=4,2 Гц, 0,6Н), 4,54 (т, J=4,2 Гц, 0,4Н), 4,23-4,07 (м, 1Н), 4,04 (т, J=4,5 Гц, 0,4Н), 3,75 (т, J=4,5 Гц, 0,6Н), 2,61 (с, 1,2Н), 2,58 (с, 1,8Н), 2,36-2,05 (м, 1Н), 1,92-1,41 (м, 4Н), 1,30 (дд, J=12,4, 4,4 Гц, 0,4Н), 1,18 (дд, J=12,2, 4,6 Гц, 0, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 219 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
MP=176,1°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,11 (д, J=2,4 Гц, 0,5Н), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 0,5Н), 7,61-7,43 (м, 2Н), 7,33-7,20 (м, 1,5Н), 7,15 (д, J=6,1 Гц, 0,5Н), 6,55 (д, J=8,9 Гц, 0,5Н), 6,46 (д, J=8,9 Гц, 0,5Н), 4,83 (т, J=4,3 Гц, 0,5Н), 4,57 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,20 (д, J=5,5 Гц, 0,5Н), 4,09 (дкв., J=10,2, 6,9 Гц, 2,5Н), 3,79 (т, J=4,3 Гц, 0,5Н), 3,58 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 2,41 (с, 1,5Н), 2,40 (с, 1,5Н), 2,32-2,14 (м, 1Н), 1,93-1,45 (м, 4Н), 1,36-1,17 (м, 4Н).
Пример 234. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 217 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
MP=144,5°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,11 (д, J=2,4 Гц, 0, 6Н), 7,91 (д, J=2,4 Гц, 0,4Н), 7,56 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,6Н), 7,50 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 0,4Н), 7,43-7,30 (м, 1Н), 7,27-7,05 (м, 3Н), 6,54 (д, J=8,9 Гц, 0,6Н), 6,46 (д, J=8,9 Гц, 0,4Н), 4,83 (т, J=4,3 Гц, 0,6Н), 4,57 (т, J=4,7 Гц, 0,4Н), 4,21-3,99 (м, 1Н), 3,95-3,81 (м, 3,4Н), 3,66 (т, J=4,7 Гц, 0,6Н), 2,36-2,14 (м, 1Н), 1,94-1,43 (м, 4Н), 1,36-1,14 (м, 1Н).
Пример 235. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 210 с заменой промежуточного соединения В-6 на промежуточное соединение В-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O - 428,2; получено m/z - 429 [М+Н]+.
MP=274,2°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,27 (д, J=5,2 Гц, 0,5Н), 8,13-8,01 (м, 2,5Н), 7,89-7,80 (м, 1Н), 7,73-7,61 (м, 1Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 7,44 (д, J=6,1 Гц, 0,5Н), 7,38 (д, J=5,9 Гц, 0,5Н), 6,83-6,75 (м, 1Н), 6,73-6,63 (м, 1Н), 4,78 (т, J=3,9 Гц, 0,5Н), 4,50 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 4,27-4,04 (м, 1Н), 3,96 (т, J=4,1 Гц, 0,5Н), 3,64 (т, J=4,1 Гц, 0,5Н), 2,40-2,21 (м, 0,5Н), 2,17-1,99 (м, 0,5Н), 1,88-1,32 (м, 4Н), 1,27 (дд, J=12,3, 4,3 Гц, 0,5Н), 1,12 (дд,
J=12,2, 4,5 Гц, 0,5Н).
Пример 236. (±)-(2-((5-Фторпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 5-фтор-2-йодпиридин, а промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-21. MP=100,1°C.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20FN7O - 393,2; получено m/z - 394,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (ДМСО-с16): 8,24-8,15 (м, 1Н), 8,12 (с, 1,2Н) 8,11 (с, 0,8Н), 8,00 (д, J=2,9 Гц, 0,6Н), 7,80 (д, J=2,8 Гц, 0,4Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 7,43-7,26 (м, 1Н), 6,94 (д, J=5,9 Гц, 0,6Н), 6,87 (д, J=6,0 Гц, 0,4Н), 6,55 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,6Н), 6,45 (дд, J=9,1, 3,7 Гц, 0,4Н), 4,81 (т, J=4,2 Гц, 0,6Н), 4,52 (т, J=4,6 Гц, 0,4Н), 4,193,99 (м, 1,4Н), 3,73 (т, J=4,6 Гц, 0,6Н), 2,60 (с, 1,2Н), 2,58 (с, 1,8Н), 2,35-2,20 (м, 0,6Н), 2,19-2,05 (м, 0,4Н), 1,96-1,38 (м, 4Н), 1,27 (дд, J=12,5, 4,2 Гц, 0,6Н), 1,15 (дд, J=12,2, 4,8 Гц, 0,4Н).
Пример 237. (±)-(3-Фтор-2-метоксифенил)(2-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 209 с заменой 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина на 5-фтор-2-йодпиридин, а промежуточного соединения А-1 на 3-фтор-2-метоксибензойную кислоту. МС (ИЭР): расчетная масса для C19H19F2N3O2 - 359,1; получено m/z - 360,2 [М+Н]+.
MP=134,7°C.
1H ЯМР (ДМСО-а6): 8,00 (д, J=2,9 Гц, 0,5Н), 7,80 (д, J=2,9 Гц, 0,5Н), 7,45-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,06 (м, 2Н), 6,96 (д, J=6,0 Гц, 0,5Н), 6,89 (д, J=5,8 Гц, 0,5Н), 6,56 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 0,5Н), 6,48 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 0,5Н), 4,83 (т, J=4,3 Гц, 0,5Н), 4,56 (т, J=4,7 Гц, 0,5Н), 4,18-3,98 (м, 1Н), 3,95-3,81 (м, 3,5Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 0,5Н), 2,35-2,14 (м, 1Н), 1,96-1,43 (м, 4Н), 1,30-1,13 (м, 1Н).
Пример 238. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-N-(5-(Трифторметил)пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин гидро-
хлорид.
К раствору промежуточного соединения из примера 181 стадии A (100 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (0,8 мл). Реакционную смесь оставляли на ночь, затем концентрировали и нейтрализовали 5% Na2CO3 (водн.) и экстрагировали ДХМ (2 раза). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения стадии A, которое затем использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К раствору искомого соединения стадии A (1,44 г, 5,6 ммоль) в ДХМ (56 мл) добавляли DIPEA (1,25 мл, 7,3 ммоль) и промежуточное соединение А-2 (1,43 г, 6,1 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 10 мл, 17 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ДХМ, затем смесь промывали Н2О и насыщали NaHCO3 (водн.). Объединенные слои в водном растворе экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в гекса-нах) позволила получить искомое соединение (2 г, 78%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,2; получено m/z - 459,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3) 8,91-8,73 (м, 2Н), 8,35-8,22 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,44-7,13 (м, 4Н), 4,794,68 (м, 1Н), 4,46-4,35 (м, 1Н), 4,12-4,03 (м, 1Н), 2,22-2,00 (м, 2Н), 1,99-1,84 (м, 1Н), 1,79-1,45 (м, 3Н).
Пример 238 был приготовлен следующим образом.
Стадия А. 3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензонитрил.
В 12-литровую круглодонную колбу с 4 горлышками, снабженную термодатчиком, механической мешалкой, конденсатором и входным отверстием для азота, загружали 3-фторбензонитрил (140 г, 123,6 ммоль), 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (353,7 мл, 1,699 моль) и ТГФ (2,35 л). Смесь охлаждали до -78°C и добавляли диизопропиламид лития (623 мл, 1,246 моль, 2 М) через 45 мин, поддерживая температуру <-71°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -76°C, затем гасили бикарбонатом натрия (водный раствор) (172 г в 1500 мл воды). Эту смесь нагревали до комнатной температуры для получения суспензии кремового оттенка. Суспензию обрабатывали 2-бромпиримидином (171,8 г, 1,059 моль), а затем дегазировали барботирующим азотом. Затем добавляли дихлор[1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(11) (17 г, 25,8 ммоль) и смесь нагревали до 66°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали и добавляли этилацетат (5,6 л). Твердые частицы отделили фильтрацией и промыли этилацетатом (2x300 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 л). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором (2x1,2 л) и затем сконцентрировали. Добавляли этанол (600 мл) и дополнительно концентрировали смесь до получения темно-коричневой жидкости (382,0 г, 96% выход по массе, 75,5% желательно, 19,1% региоизомера (3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензонитрил). Эту жидкость нагревали в этаноле (600 мл) при 66°C до получения однородного раствора, а затем постепенно охлаждали до 20°C. Полученные твердые вещества отделяли фильтрацией и промывали холодной смесью гексана и этанола в соотношении 1/1 (2x 100 мл). После сушки в течение 3 ч под вакуумом искомое соединение получали в виде желтовато-белого твердого вещества (118 г, 30%, 99,2% желаемого региоизомера). Маточный раствор содержал ~20% дополнительного желаемого продукта, который может быть извлечен с помощью хроматографии и кристаллизации.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,97 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 7,69-7,61 (м, 1Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,41 (т, J=5,0 Гц, 1Н).
Стадия В. 3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензойная кислота.
В 5-литровую круглодонную колбу с 4 горлышками, снабженную термодатчиком, механической мешалкой, конденсатором и входным отверстием для азота, загружали искомое соединение со стадии A (100 г, 502,0 ммоль) в ТГФ (500 мл) и метаноле (500 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин при 20°C, а затем добавляли гидроксид натрия (водн.) (1,0 л, 3н.). Полученную смесь нагревали до 60°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали до 500 мл и полученный густой водный слой разбавляли водой (500 мл), а затем переливали в 5-литровую круглодонную колбу с 4 горлышками. Колбу охлаждали до 4°C, а рН доводили от 14,0 до 2-3 с помощью концентрированного хлористого водорода (водный раствор) (260 мл, 37%). Полученную беловатую суспензию перемешивали при 0°C в течение 20 мин, а затем твердые частицы собирали фильтрованием, промывали водой (4x 200 мл), сушили под вакуумом в течение 20 ч, а затем помещали в вакуумную печь при 60°C в течение 20 ч, чтобы получить искомое соединение в виде беловатого твердого вещества (106 г, 97%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 13,01 (с, 1Н), 8,89 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,75 (дд, J=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,697,54 (м, 2Н), 7,52 (т, 1 Н).
Время удержания ВЭЖХ: 1,765 мин.
Стадия С. (1S,2R,4R)-трет-Бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Рацемическую смесь трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (578 г) разделяли на колонке Chiralcel OD (1000A, 20 мкм (Daicel), диаметр 110 мм, длина 42 см) с подвижной фазой 90:10 гептан:этанол с частотой более 126 инъекций за 15 мин.
Использовалось ограничение пика и однократная рециркуляция. Заявляемое соединение выделяли фильтрованием после кристаллизации и концентрирования (249,8 г, 86% от теоретического количества).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,40-7,28 (м, 5Н), 5,20-5,00 (м, 3Н), 4,23 (с, 1Н), 4,12 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,78 (тд, J=8,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,93 (дд, J=13,1, 8,1 Гц, 1Н), 1,83-1,62 (м, 2Н), 1,54-1,29 (м, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
Время удержания ВЭЖХ: 3,461 мин.
Стадия D. (1S,2R,4R)-трет-Бутил-2-амино-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В сосуд Парра объемом 2,25 л добавляли (18^^)-трет-бутил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат (91,2 г, 261,4 ммоль) и 5% Pd/C (Johnson Matthey А102038-5), (9,6 г, 2,26 ммоль). Добавляли этанол (912 мл), сосуд взбалтывали при давлении газообразного водорода (0,4 МПа (60 фунтов/кв.дюйм)) в течение ~2,5 ч. Посредине процесса колбу откачивали и наполняли газообразным водородом(0,4 МПа (60 фунтов/кв.дюйм)). Затем смесь фильтровали, чтобы удалить остатки разнородного катализатора. После промывки осадка на фильтре этанолом (90 мл) фильтрат концентрировали при пониженном давлении и снова концентрировали из ацетонитрила с получением искомого соединения в виде светло-желтого масла (57 г, количественный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 4,2 (уш.с, 1Н), 3,88 (уш.с, 1Н), 2,96 (дд, J=7,6, 3,1 Гц, 1Н), 1,81 (дд, J=12,9, 7,8 Гц, 1Н), 1,77-1,54 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,39-1,20 (м, 3Н).
Стадия Е. (1S,2R,4R)-трет-Бутил-2-((5-(трифторметил) пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В 3-литровую круглодонную колбу, снабженную механическим механизмом для перемешивания, датчиком температуры, обратным конденсатором, нагревательным кожухом, впускным отверстием для азота, добавляли раствор (1S,2R,4R)-трет-бутил-2-амино-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (56,92 г, 264,4 ммоль) в ацетонитриле (360 мл). Триэтиламин (55,1 мл, 396,6 ммоль) и 2-хлор-5-трифторметилпиразин (57,91 г, 317,2 ммоль) добавляли один за другим, затем смесь нагревали с помощью обратного конденсатора в течение 16,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (189,57 г) растворили в хлориде аммония (водный раствор) (500 мл, 13 мас.%) и этилацетате (500 мл). Слои смешивали и разделяли и органический слой промывали карбонатом натрия (водный раствор) (500 мл, насыщенный на 1/2). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до достижения конечной массы в 94,73 г. Это оранжевое твердое вещество растворяли в гептане (500 мл) при 98°C. Однородный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали 100 мл гептана, чтобы получить искомое соединение в виде белого твердого вещества (79,62 г, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,31 (с, 1Н), 7,86 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 5,45 (уш.с, 1Н), 4,44-4,25 (м, 1Н), 4,20 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,05 (тд, J=7,6, 3,0 Гц, 1Н), 2,06 (дд, J=13,1, 7,6 Гц, 1Н), 1,92-1,70 (м, 2Н), 1,61-1,38 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н).
Время удержания ВЭЖХ: 3,424 мин.
Стадия F. (1S,2R,4R)-N-(5-(Трифторметил)пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
В 2-литровой круглодонной колбе растворяли (1S,2R,4R)-трет-бутил-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат (79,52 г, 221,9 ммоль) в ИПС (584 мл). Добавляли хлористый водород (121,0 мл, 665,7 ммоль, 5,5 М в ИПС) и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в смесь изопропилацетата (1 л) и карбоната натрия (водный раствор) (1 кг, 8,1 мас.%). Слои перемешивали и разделяли. Водную фазу промывали изопропилацетатом (500 мл) и объединенные органические слои промывали концентрированным солевым раствором (700 мл), высушивали на MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения в виде розовато-белого твердого вещества (57,11 г, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,31 (с, 1Н), 7,84 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 5,51 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 3,95 (тд, J=7,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,76 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 1,95 (м, J=12,9, 7,8 Гц, 1Н), 1,69-1,39 (м, 5Н). Время удержания ВЭЖХ: 1,938 мин.
Стадия G. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
В 3-литровую круглодонную колбу с 3 горлышками, снабженную механической мешалкой и термометром, помещали амин со стадии F (51,61 г, 200 ммоль), кислоту со стадии B (56,69 г, 260 ммоль) и 2-MeTHF (1 л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут, пока почти все твердые вещества не растворились. Диизопропилэтиламин (45,2 мл, 260 ммоль) добавляли сразу после Т3Р (178 мл 50%-ного раствора в EtOAc, 300 ммоль). Наблюдался умеренный экзотермический эффект с повышением температуры до 27°C. Реакционную смесь нагревали до 40°C и оставляли перемешиваться в течение 9 ч. Получали темно-коричневую реакционную смесь. ВЭЖХ и МС-анализ показали полное превращение амина. Реакцию гасили добавлением насыщенной смеси 1:1 NHiCl/вода (1 л) и охлаждали до комнатной температуры. Слои разделили и водную фазу экстрагировали один раз с помощью 2-MeTHF (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенной смесью Na2CO3/вода (1 л) в соотношении 3:1. Органический слой промывали солевым раствором (1 л), что приводило к образованию эмульсии, которой дали отстояться в течение нескольких часов. Слои разделили, органический слой высушили (MgSO4) и сконцентрировали до получения вязкого масла коричневого цвета. Этот материал объединяли с материалом из двух предыдущих меньших реакций для очистки продукта. Расчеты основаны на общем количестве объединенного лимитирующего амина для трех реакций, 221,3 ммоль. Объединенные неочищенные продукты сначала прошли флеш-хроматографию (картридж со силикаге
лем 1,5 кг, начальная элюция с линейным градиентом 50% EtOAc/гекс до 100%-ного EtOAc, затем элюи-рование 20% ТГФ/EtOAc и 40% ТГФ/EtOAc, 400 мл/мин, материал помещали в виде раствора CH2Cl2). Красно-фиолетовую полосу и несколько незначительных пятен элюировали совместно с начальными фракциями продукта. Последние, менее окрашенные три четверти фракций, содержащих продукт, объединяли и концентрировали до получения густого красно-оранжевого сиропа (83 г). Этот материал обрабатывали активированным углем (17 г) в ацетонитриле (1,1 л) при 46°C в течение 30 мин. Уголь удаляли вакуумной фильтрацией через слой целита, осадок на фильтре промывали теплым ацетонитрилом (500 мл), чтобы получить соломенно-желтый раствор. Растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного сырого продукта в виде беловатой пены (~70 г). Для кристаллизации материала пену растворяли в горячем EtOAc (175 мл, 77°C) при механическом перемешивании. Гептан добавляли порциями при 76-80°C. После добавления 300 мл гептана наблюдалось медленное выпадение твердых веществ. Добавление гептана продолжали до достижения общего объема в 650 мл. Смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры в течение 5 ч. Продукт собирали вакуумным фильтрованием, промывали гептаном и сушили на воздухе. Продукт это плотные беловатые гранулированные кристаллы (форма 1). ВЭЖХ указывала на наличие незначительного количества примеси (0,7% площади пика, 2,23 мин, 220 нм), поэтому вторую кристаллизацию проводили в идентичных условиях. В течение кристаллизации наблюдалось быстрое образование белых пушистых игольчатых кристаллов продукта (форма 2), которые приводили к застыванию смеси, не позволяя осуществлять контролируемое перемешивание. Дополнительно добавляли гептан и лопаткой механическим способом разрушали смесь и восстанавливали перемешивание суспензии кристаллического продукта. В связи с продолжающимся наблюдением небольшого пика продукт подвергли перекристаллизации еще дважды при тех же условиях кристаллизации, что и во время второй кристаллизации. Было отмечено, что большее количество EtOAc было необходимо, чтобы сначала растворить кристаллы формы 2. Конечный продукт сушили в вакуумной печи (~1 кПа (~10 торр) ) при 60°C в течение ночи, а затем при 80°C в течение ночи, чтобы обеспечить кристаллическую форму 2 (маленькие пушистые белые иглы). Выход=54,46 г (54%). Согласно 1Н ЯМР содержание EtOAc составило 900 частей на миллион, а содержание гептана - 660 частей на миллион. Остальные хроматографические фракции, содержащие продукт, концентрировали и подвергали хроматографии второй раз. Смешанные фракции хроматографировали в третий раз. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением светло-оранжевой пены (28,6 г). Пену обесцвечивали активированным углем (5,6 г) в теплом аце-тонитриле (46°C). Уголь удаляли вакуумной фильтрацией через слой целита. Осадок на фильтре промывали теплым ацетонитрилом, фильтрат концентрировали и кристаллизовали из смеси EtOAc/гептан, как и раньше. В этой партии кристаллическую форму 2 создавали после начальной кристаллизации. Продукт собирали вакуумным фильтрованием, промывали гептаном и сушили в вакуумной печи (~1 кПа (~10 торр) ) при 50°C в течение ночи. Выход=23,69 г (23%). Согласно 1Н ЯМР содержание EtOAc составило 3500 частей на миллион, а содержание гептана - 600 частей на миллион. Общий выход из двух пар-тий=78,15 г (77%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной ротамер (90%): 5 8,87 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 4,72 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,37 (тд, J=8,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,07 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,15 (дд, J=12,8, 8,1 Гц, 1Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,761,58 (м, 1Н), 1,56-1,44 (м, 2Н).
Второстепенный ротамер (10%) - уникальные пики только с 5 8,76 (д, J=4,88 Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 6,21 (м, 1Н), 4,59 (уш.д, J=4,1 Гц, 1Н), 4,20-4,13 (м, 2Н).
Пример 239. (2-Этоксинафталин-1-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
<
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на 2-этокси-1-нафтойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H23F3N4O2 - 456,2; получено m/z - 457,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,39-8,31 (м, 0,3Н), 8,18 (с, 0,5Н), 8,08-7,98 (м, 0,3Н), 7,96-7,67 (м, 3,6Н), 7,57-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,16 (м, 1,3Н), 7,10-7,04 (м, 0,2Н), 6,34 (д, J=9,1 Гц, 0,5Н), 5,90-5,75 (м, 0,3Н), 5,17-4,95 (м,
1Н), 4,70 (д, J=7,1 Гц, 0,2Н), 4,49-4,07 (м, 2,7H), 3,90 (тд, J=7,4, 2,9 Гц, 0,2Н), 3,77-3,65 (м, 0,3Н), 3,62-3,56
(м, 0,2Н), 3,39 (д, J=5,1 Гц, 0,4Н), 2,30-1,94 (м, 2Н), 1,81-1,47 (м, 5Н), 1,47-1,33 (м, 2Н).
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на изохинолин-4-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F3N5O - 413,2; получено m/z - 414,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 9,31 (с, 0,5Н), 9,13 (с, 0,5Н), 8,68-8,49 (м, 1Н), 8,40-7,53 (м, 5,5Н), 7,42 (с, 0,5Н), 6,20 (с, 0,5Н), 4,99 (с, 1,5Н), 4,21 (с, 0,5Н), 4,06-3,77 (м, 1,5Н), 2,27-1,43 (м, 6Н).
Пример 241. (4-Метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-5.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O2 - 459,2; получено m/z - 460,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,31 (с, 0,3Н), 8,18 (с, 0,7Н), 7,91 (с, 1,5Н), 7,87-7,77 (м, 1Н), 7,54 (с, 0,8Н), 7,487,39 (м, 0,7Н), 7,35-7,28 (м, 1,7Н), 6,97 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 0,3Н), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 0,7Н), 6,29 (с, 0,3Н), 4,85-4,79 (м, 0,7Н), 4,75-4,70 (м, 0,3Н), 4,40-4,22 (м, 1Н), 4,09-4,03 (м, 0,3Н), 3,99 (с, 0,7Н), 3,94-3,83 (м, 3Н), 2,19-1,41 (м, 6Н).
Пример 242. (2-Метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-13.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O2 - 459,2; получено m/z - 460,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,37-8,30 (м, 0,3Н), 8,25-8,17 (м, 0,7Н), 7,97-7,85 (м, 1,5Н), 7,84-7,74 (м, 0,8Н), 7,657,56 (м, 0,4Н), 7,55-7,37 (м, 2,7Н), 7,05-6,94 (м, 1Н), 6,17-5,98 (м, 0,2Н), 5,90-5,66 (м, 0,4Н), 5,02-4,86 (м, 0,7Н), 4,86-4,71 (м, 0,3Н), 4,45-4,18 (м, 0,8Н), 4,05 (с, 0,7Н), 3,97-3,75 (м, 3,3Н), 3,62-3,57 (м, 0,2Н), 2,251,29 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,2; получено m/z - 459,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,88-8,79 (м, 1,7Н), 8,77-8,69 (м, 0,3Н), 8,36-8,14 (м, 1,8Н), 8,01 (дд, J=8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,81 (с, 0,2Н), 7,42-7,30-7,02 (м, 3,8Н), 6,26 (д, J=7,8 Гц, 0,2Н), 4,90-4,81 (м, 0,8Н), 4,74 (д, J=5,2 Гц, 0,2Н), 4,42 (с, 0,8Н), 4,27 (с, 0,2Н), 4,12-3,96 (м, 1Н), 2,29-1,39 (м, 6Н).
Пример 244. (5-(4-Фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на 5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19F4N5OS - 477,2; получено m/z - 478,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,32-8,20 (м, 1Н), 7,95-7,84 (м, 1Н), 7,56-7,40 (м, 2Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,97-6,77 (м, 0,8Н), 6,01-5,88 (м, 0,2Н), 4,85 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,21-3,90 (м, 2Н), 2,80-2,56 (м, 3Н), 2,19-1,95 (м, 1,7Н), 1,93-1,31 (м, 4,3Н).
Пример 245. (3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O - 443,2; получено m/z - 444,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,29-8,23 (м, 0,2Н), 8,21-8,15 (м, 0,8Н), 7,95-7,88 (м, 1,6Н), 7,84-7,74 (м, 1,3Н), 7,627,39 (м, 1,2Н), 7,37-7,19 (м, 2,7Н), 5,81 (с, 0,2Н), 4,79-4,65 (м, 0,8Н), 4,61-4,51 (м, 0,2Н), 4,38-3,90 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,14-1,42 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-22.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22F3N5O2 - 457,2; получено m/z - 458,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 9,01-8,92 (м, 0,8Н), 8,82 (с, 0,2Н), 8,35 (с, 0,5Н), 8,22 (с, 0,3Н), 8,05 (с, 0,1Н), 8,007,85 (м, 1,6Н), 7,84-7,71 (м, 1Н), 7,71-7,54 (м, 1,2Н), 7,50-7,39 (м, 0,8Н), 7,39-7,31 (м, 0,4Н), 7,18 (с, 0,3Н), 6,11 (с, 0,1Н), 5,95 (д, J=8,8 Гц, 0,3Н), 5,83 (д, J=8,0 Гц, 0,4Н), 5,15-5,06 (м, 0,3Н), 5,06-4,94 (м, 0,7Н), 4,924,72 (м, 0,5Н), 4,68-4,41 (м, 1,5Н), 4,40-4,30 (м, 0,3Н), 4,24-4,07 (м, 0,4Н), 3,89-3,81 (м, 0,2Н), 3,81-3,67 (м, 0,7Н), 3,51 (д, J=5,1 Гц, 0,3Н), 2,30-1,95 (м, 2,5Н), 1,91-1,21 (м, 6,5Н).
Пример 247. (6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-3.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,32 (с, 0,4Н), 8,18 (с, 0,6Н), 7,96 (с, 1,3Н), 7,88 (д, J=4,6 Гц, 1,1Н), 7,79 (д, J=7,7 Гц, 0,5Н), 7,73-7,52 (м, 1,5Н), 7,35-7,27 (м, 0,5Н), 7,18 (с, 0,7Н), 6,28 (с, 0,4Н), 4,89-4,70 (м, 1Н), 4,42-4,19 (м, 1Н), 4,03-3,81 (м, 1Н), 2,76-2,56 (м, 3Н), 2,26-1,40 (м, 6Н).
Пример 248. (6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-4.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,51-8,35 (м, 1,6Н), 8,29 (с, 0,7Н), 8,17 (с, 0,3Н), 7,92-7,80 (м, 1Н), 7,76-7,60 (м, 1,3Н), 7,35-7,18 (м, 1,4Н), 6,81-6,61 (м, 0,7Н), 4,95-4,85 (м, 0,3Н), 4,84-4,75 (м, 0,7Н), 4,49-4,32 (м, 1Н), 4,07 (т, J=4,4 Гц, 0,7Н), 3,93 (с, 0,3Н), 2,70-2,54 (м, 3Н), 2,22 (дд, J=13,1, 8,0 Гц, 0,4Н), 2,14-1,46 (м, 5,6Н).
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-15.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F3N6O2 - 470,2; получено m/z - 471,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,89-8,69 (м, 2Н), 8,38-8,12 (м, 2Н), 7,81-7,74 (м, 0,1Н), 7,70-7,62 (м, 0,1Н), 7,497,28 (м, 3,8Н), 6,91 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 0,9Н), 6,48-6,39 (м, 0,1Н), 4,85-4,77 (м, 0,9Н), 4,73-4,67 (м, 0,1Н), 4,48-4,34 (м, 0,9Н), 4,24 (с, 0,1Н), 4,09 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,94-3,79 (м, 3Н), 2,18 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,13-1,37 (м, 5Н).
Пример 250. (1Н-Бензо[d]имидазол-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на 1Н-бензоВДимидазол-2-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H17F3N6O - 402,1; получено m/z - 403,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,35-7,61 (м, 3,5Н), 7,40-7,13 (м, 3,5Н), 6,26-5,75 (м, 1Н), 5,06-4,63 (м, 1,5Н), 4,273,95 (м, 1,5Н), 2,86-2,47 (м, 1Н), 2,33-1,45 (м, 5Н).
Пример 251. (1-Метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на 1-метил-1Н-бензоВДимидазол-2-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N6O - 416,2; получено m/z - 417,2 [М+Н]+.
Пример 252. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H17F4N7O - 447,1; получено m/z - 448,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,30 (с, 0,3Н), 8,19 (с, 0,7Н), 7,96-7,75 (м, 2,8Н), 7,58-7,49 (м, 0,3Н), 7,45-7,11 (м, 3,7Н), 5,83 (с, 0,2Н), 4,80-4,58 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 0,8Н), 4,24-4,13 (м, 0,2Н), 4,13-4,04 (м, 0,2Н), 3,97 (д, J=4,9 Гц, 0,8Н), 2,22-2,07 (м, 1Н), 2,07-1,40 (м, 5Н).
Пример 253. (4-(Дифторметокси)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-23.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F5N7O2 - 495,1; получено m/z - 496,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,32 (с, 0,3Н), 8,19 (с, 0,7Н), 7,98-7,81 (м, 2,4Н), 7,77 (д, J=2,3 Гц, 0,4Н), 7,61 (д, J=2,4 Гц, 0,7Н), 7,58-7,45 (м, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 0,7Н), 7,21 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 0,5Н), 7,18-7,00 (м, 0,9Н), 6,59 (тд, J=72,6, 31,4 Гц, 1Н), 6,33-6,16 (м, 0,4Н), 4,92-4,70 (м, 1Н), 4,43-4,19 (м, 1Н), 4,09-3,83 (м, 1Н), 2,30-1,44 (м, 6Н).
Пример 254. (3-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-17.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O2 - 462,1; получено m/z - 463,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,31 (с, 0,3Н), 8,18 (с, 0,7Н), 8,09 (с, 0,3Н), 7,75-7,68 (м, 0,7Н), 7,63 (тд, J=8,0, 5,0 Гц, 0,3Н), 7,49 (тд, J=7,9, 5,1 Гц, 0,7Н), 7,44-7,13 (м, 2,6Н), 5,79 (д, J=8,0 Гц, 0,4Н), 4,88-4,67 (м, 1Н), 4,404,22 (м, 1Н), 4,10-3,88 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,28-1,54 (м, 6Н).
Пример 255. (5-Метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-18.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20F3N7O2 - 459,2; получено m/z - 460,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,32 (с, 0,3Н), 8,19 (с, 0,7Н), 7,96-7,76 (м, 2,5Н), 7,74-7,63 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,07 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 0,4Н), 7,03-6,92 (м, 1Н), 6,87 (д, J=2,9 Гц, 0,8Н), 6,17-6,05 (м, 0,3Н), 4,89-4,70 (м, 1Н), 4,43-4,19 (м, 1Н), 4,10-3,94 (м, 1Н), 3,92-3,75 (м, 3Н), 2,25-1,43 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-10.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H17F4N7O - 447,2; получено m/z - 448,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,32 (с, 0,3Н), 8,20 (с, 0,7Н), 8,02-7,87 (м, 1,5Н), 7,88-7,71 (м, 1,5Н), 7,54 (с, 0,7Н), 7,38-7,00 (м, 3Н), 6,32-6,08 (м, 0,3Н), 4,92-4,68 (м, 1Н), 4,46-4,20 (м, 1Н), 4,12-3,88 (м, 1Н), 2,28-1,39 (м,
6Н).
Пример 257. (4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на промежуточное соединение А-12.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H17F4N7O - 447,2; получено m/z - 448,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,33 (с, 0,3Н), 8,20 (с, 0,7Н), 8,01-7,79 (м, 2,4Н), 7,73 (дд, J=9,4, 2,6 Гц, 0,4Н), 7,637,44 (м, 1,7Н), 7,38 (дд, J=8,5, 5,7 Гц, 0,7Н), 7,21-6,94 (м, 1,4Н), 6,20 (д, J=8,5 Гц, 0,4Н), 4,91-4,73 (м, 1Н), 4,46-4,17 (м, 1Н), 4,09-3,85 (м, 1Н), 2,25-1,44 (м, 6Н).
Пример 258. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-11.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H17F4N7O - 447,2; получено m/z - 448,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,41-8,29 (м, 0,3Н), 8,20 (с, 0,7Н), 8,01-7,60 (м, 3Н), 7,60-7,11 (м, 3,2Н), 7,03-6,89 (м, 0,2Н), 6,20-6,06 (м, 0,2Н), 5,45-5,34 (м, 0,2Н), 5,16-5,04 (м, 0,2Н), 4,99-4,75 (м, 1Н), 4,49-4,16 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 0,3Н), 3,88 (д, J=5,2 Гц, 0,5Н), 3,69 (д, J=5,1 Гц, 0,2Н), 2,33-1,36 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 181 с заменой промежуточного соединения А-1 на 6-метилимидазоРД-^тиазол-5-карбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H17F3N6OS 422,2; получено m/z - 423,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,26 (с, 1Н), 7,91-7,75 (м, 2H), 6,96-6,80 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,58 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,42 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,21-4,05 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,25 (дд, J=13,2, 7,5 Гц, 1Н), 2,10-1,88 (м, 2Н), 1,731,54 (м, 3Н).
Пример 260. (3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (3-Фтор-2-йодфенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на 3-фтор-2-йодбензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H15F4IN4O - 506,0; получено m/z -507,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (CDCl3): 8,27-8,14 (м, 1Н), 8,10-7,81 (м, 1Н), 7,48-7,32 (м, 0,5Н), 7,23-6,83 (м, 2,5Н), 6,665,98 (м, 1Н), 4,94-4,69 (м, 1Н), 4,31-4,14 (м, 0,5Н), 4,08-3,90 (м, 0,5Н), 3,90-3,75 (м, 0,5Н), 3,72-3,44 (м, 0,5Н), 2,27-1,41 (м, 6Н).
Стадия В. (3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Искомое соединение стадии A (35 мг) и 2-(трибутилстаннил)оксазол (17 мкл) растворяли в ДМЭ (1 мл). Раствор дегазировали с помощью N2 при добавлении CuI (1 мг) и Pd(PPh3)4 (4 мг). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Дополнительные CuI и Pd(PPh3)4 и реакционную смесь продували N2. Нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением искомого соединения (12 мг, 39%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 448,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,34 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,98-7,78 (м, 1Н), 7,69 (с, 0,8Н), 7,60-7,06 (м, 4Н), 6,806,61 (м, 0,2Н), 4,92-4,66 (м, 1Н), 4,46-4,23 (м, 1Н), 4,06-3,80 (м, 1Н), 2,36-1,51 (м, 6Н).
Пример 261. (2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 3-(трибутилстаннил)пиридазин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 9,25-9,14 (м, 1Н), 8,50 (с, 0,5Н), 8,28 (с, 0,8Н), 8,17 (с, 0,5Н), 7,977,80 (м, 1,5Н), 7,72-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,41 (м, 1Н), 7,34-7,18 (м, 2,2Н), 6,96 (д, J=8,1 Гц, 0,5Н), 4,79-4,72 (м, 0,55Н), 4,71-4,64 (м, 0,45Н), 4,53-4,43 (м, 0,6Н), 4,38-4,28 (м, 0,45Н), 4,18 (с, 0,4Н), 4,13-4,05 (м, 0,55Н), 2,30-1,47 (м, 6Н).
Пример 263. (3-Метил-2-(пиридазин-3-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (2-Йод-3-метилфенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на 2-йод-3-метилбензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H18F3IN4O - 502,0; получено m/z - 503,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,26-8,03 (м, 1,4Н), 7,88-6,60 (м, 4,6Н), 4,93-4,58 (м, 1Н), 4,32-4,15 (м, 0,4Н), 3,92 (с, 0,4Н), 3,86-3,76 (м, 0,6Н), 3,57 (с, 0,6Н), 2,51 (с, 1,4Н), 2,40 (с, 1,6Н), 2,21-0,66 (м, 6Н).
Стадия В. (3 -Метил-2-(пиридазин-3 -ил)фенил)(( 1 S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 260 стадии B с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 3-(трибутилстаннил)пиридазин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z - 455,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 9,22 (дд, J=4,9, 1,7 Гц, 0,25Н), 9,19 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 0,75Н), 8,57 (с, 0,75Н), 8,27 (с, 0,25Н), 8,21 (с, 0,25Н), 8,16 (с, 0,75Н), 7,97 (с, 0,75Н), 7,72-7,56 (м, 2Н), 7,44-7,27 (м, 2,25Н), 7,25-7,19 (м, 0,75Н), 6,40 (д, J=8,0 Гц, 0,25Н), 4,68-4,62 (м, 0,75Н), 4,59-4,54 (м, 0,25Н), 4,39 (ддд, J=9,3, 8,1, 3,9 Гц, 0,75Н), 4,28-4,15 (м, 0,5Н), 4,08-4,03 (м, 0,75Н), 2,32 (с, 0,75Н), 2,21 (с, 2,25Н), 2,18-1,42
(м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 4-(трибутилстаннил)пиридазин.
Пример 264. (3-Фтор-2-(пиридазин-4-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 9,38-9,20 (м, 2Н), 8,28 (с, 0,6Н), 8,19 (с, 0,4Н), 8,00 (с, 0,6Н), 7,94 (с, 0,4Н), 7,71-7,63 (м, 0,6Н), 7,62-7,50 (м, 1Н), 7,40-7,29 (м, 1Н), 7,24-7,08 (м, 1,4Н), 5,24 (с, 0,4Н), 4,80 (с, 0,6Н), 4,67 (с, 0,4Н), 4,61 (д, J=5,3 Гц, 0,6Н), 4,02-3,92 (м, 0,6Н), 3,85-3,75 (м, 0,4Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 1,90-2,07 (м, 1Н), 1,84-0,79 (м, 5Н).
Пример 265. (3-Фтор-2-(пиразин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 2-(трибутилстаннил)пиразин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,99-8,94 (м, 1Н), 8,69 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,58-8,51 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,40 (тд, J=8,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,05 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 1,78-1,67 (м, 2Н), 1,62-1,51 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 1Н).
Пример 266. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 263 с заменой 3-(трибутилстаннил)пиридазина на 2-(трибутилстаннил)оксазол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N5O2 - 443,2; получено m/z - 444,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 8,57 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (м, 3Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 1Н), 4,29 (тд, J=8,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,94 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16-1,45 (м, 6Н).
Пример 267. (4-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-25.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 8,89-8,81 (м, 1,7Н), 8,80-8,73 (м, 0,3Н), 8,33-7,87 (м, 2Н), 7,80 (с, 0,2Н), 7,74-7,66 (м, 0,8Н), 7,56-7,31 (м, 2,8Н), 7,21-7,14 (м, 0,2Н), 7,14-7,06 (м, 0,8Н), 6,58 (с, 0,2Н), 4,884,78 (м, 0,8Н), 4,72 (д, J=5,2 Гц, 0,2Н), 4,40 (с, 0,8Н), 4,26 (с, 0,2Н), 4,10-3,97 (м, 1Н), 2,27-1,39 (м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 4-(трибутилстаннил)пиридин.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 8,78-8,61 (м, 2Н), 8,28 (с, 0, 6Н), 8,15 (с, 0,4Н), 7,87 (с, 1Н), 7,727,28 (м, 4,2Н), 7,23-7,02 (м, 1,4Н), 5,49 (с, 0,4Н), 4,67-4,60 (м, 0,4Н), 4,56 (д, J=5,3 Гц, 0,6Н), 3,99-3,89 (м, 0,6Н), 3,82-3,72 (м, 0,4Н), 3,65-3,58 (м, 0,6Н), 3,56 (д, J=5,4 Гц, 0,4Н), 2,00-0,80 (м, 6Н).
Пример 269. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному В-5 (250 мг, 1,2 ммоль) и K2CO3 (244 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ (1,7 мл) добавляют 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (258 мг, 1,4 ммоль). После нагревания при 70°C в течение 17 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Комбинированные органические слои промыли 4%-ным водным раствором MgSO4 и высушивали (MgSO4). Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (356 мг, 84%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H21F3N4O2 - 358,2; получено m/z - 359,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 8,58-8,37 (м, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 1,78-1,68 (м, 1Н), 4,254,17 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н), 4,12-4,03 (м, 1Н), 2,03 (дд, J=13,1, 7,8 Гц, 1Н), 1,63-1,37 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R,4R)-N-(5-(Трифторметил)пиримидин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
К раствору искомого соединения стадии A (355мг, 1 ммоль) в ДХМ (9,7 мл) добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (1,2 мл). Реакционную смесь оставляли на ночь, затем концентрировали и нейтрализовали 5% Na2CO3 (водн.) и экстрагировали ДХМ (2 раза). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной очистки.
Стадия С. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К раствору искомого соединения стадии B (25 г, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли DIPEA (22 мл, 0,13 ммоль) и промежуточное соединение А-16 (22 мг, 0,1 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 0,17 мл, 0,29 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ДХМ, затем смесь промывали Н2О и насыщали NaHCO3 (водн.). Объединенные слои в водном растворе экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4). Очистку проводили с помощью препаративной хроматографии Agilent методом X с получением искомого соединения (35 мг, 80%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C20H17F4N7O - 447,1; получено m/z - 448,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,50 (с, 0,9Н), 8,41 (с, 1,1Н), 8,09 (с, 0,9Н), 7,95 (с, 1,1Н), 7,56-7,47 (м, 0,5Н), 7,44-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,23 (м, 1,5Н), 7,20-7,14 (м, 0,5Н), 6,18 (д, J=8,6 Гц, 0,5Н), 4,83-4,74 (м, 0,5Н), 4,67 (д, J=5,2 Гц, 0,5Н), 4,34-4,19 (м, 1Н), 4,11-4,04 (м, 0,5Н), 3,99 (д, J=4,8 Гц, 0,5Н), 2,21-1,44 (м,
Стадия А. (1 S,2R,4R)-трет-Бутил-2-((3 -бромимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 269 стадии A с заменой 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на 3 -бром-8-хлоримидазо [ 1,2-а]пиразин.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C17H22BrN5O2 -407,1; получено m/z - 408,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 7,45 (с, 1Н), 7,43 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,37-4,27 (м, 2Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 2,08 (дд, J=13,0, 7,8 Гц, 1Н), 1,90-1,33 (м, 14Н).
Стадия В: N-((1S,2R,4R)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-амин.
Приготовлен аналогично примеру 269 стадии B с использованием искомого соединения стадии A.
Стадия С. ((1S,2R,4R)-2-((3-Бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон. Приготовлен аналогично примеру 269 стадии C с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H19BrFN7O -507,1; получено m/z -508,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,92 (д, J=4,9 Гц, 0,7Н), 8,88 (д, J=4,9 Гц, 1,3Н), 7,53-7,03 (м, 7,6Н), 5,82 (д, J=7,6 Гц, 0,4Н), 4,81-4,75 (м, 0,6Н), 4,71 (д, J=5,1 Гц, 0,4Н), 4,47-4,37 (м, 0,6Н), 4,31-4,22 (м, 0,4Н), 4,13-4,07 (м, 0,6Н), 4,06-3,99 (м, 0,4Н), 2,26-1,36 (м, 6Н).
Пример 271. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 269 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,90 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 8,44-8,31 (м, 2Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,14 (м, 2Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,45-4,37 (м, 1Н), 4,09 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,22 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 2,11-1,51 (м, 5Н).
Пример 272. (3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((^^^)-2-((5-
Приготовлен аналогично примеру 269 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-24.
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C21H20F3N7O - 443,2; получено m/z - 444,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,49 (с, 0,8Н), 8,41 (с, 1,2Н), 8,02 (с, 0,8Н), 7,91 (с, 1,2Н), 7,47-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,23-7,16 (м, 0,6Н), 5,98 (д, J=8,4 Гц, 0,4Н), 4,77-4,68 (м, 0,6Н), 4,60 (д, J=5,1 Гц, 0,4Н), 4,29-4,17 (м, 1Н), 4,11-4,03 (м, 0,4Н), 3,99 (д, J=5,0 Гц, 0,6Н), 2,27 (с, 1,3Н), 2,24 (с, 1,7Н), 2,18-1,41
(м, 6Н).
Пример 273. (3-Метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-26.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z - 455,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8,85 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,50 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,66 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,37 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,31-7,18 (м, 3Н), 4,73-4,67 (м, 1Н), 4,35 (тд, J=8,7, 3,7 Гц, 1Н), 4,144,09 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,19-1,45 (м, 6Н).
Пример 274. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((3-(трифторметил)-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (1S, 2R,4R)-трет-Бутил 2-((3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил)амино)-
7- азабицикло[2.2.1]гептане-7-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 269 стадии A с заменой 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на
8- хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C17H21F3N6O2 -
398,2; получено m/z - 399,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 6,58 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,41-4,25 (м, 3Н), 1,94-1,83 (м, 1Н), 2,12 (дд, J=13,1, 7,8 Гц, 1Н), 1,83-1,70 (м, 2Н), 1,59-1,52 (м, 1Н), 1,50-1,41 (м,
10Н).
Стадия В: N-((1S,2R,4R)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-амин. Приготовлен аналогично примеру 269 стадии B с использованием искомого соединения стадии A.
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон. Приготовлен аналогично примеру 269 стадии C с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H18F4N8O -498,2; получено m/z - 499,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,99 (д, J=4,9 Гц, 0, 6Н), 8,95 (д, J=5,0 Гц, 1,4Н), 8,72 (с, 0,7Н), 7,55-7,28 (м, 4,6Н), 7,21-7,10 (м, 1,4Н), 6,18 (д, J=7,5 Гц, 0,3Н), 4,88-4,80 (м, 0,7Н), 4,75 (д, J=5,1 Гц, 0,3Н), 4,67 (с, 0,7Н), 4,33 (с, 0,3Н), 4,16-4,06 (м, 1Н), 2,27 (дд, J=12,7, 8,2 Гц, 0,7Н), 2,11 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 0,3Н), 2,04-1,41 (м, 5Н).
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-(метоксикарбонил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовили аналогично стадии A примера 269 с заменой 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина на метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилат.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C17H24N4O4 - 348,2; получено m/z - 349,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,77 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,34-4,27 (м, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 4,12-4,06 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,92-1,72 (м, 2Н), 1,63-1,38 (м,
12Н).
Стадия В. Метил 5-((1S,2R,4R)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)пиразин-2-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 269 стадии B с использованием искомого соединения стадии A.
Стадия С. Метил 5-(((1S,2R,4R)-7-(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиразин-2-карбоксилат.
Приготовлен аналогично примеру 269 стадии C с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C23H21FN6O3 - 448,2; получено m/z - 449,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,87 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,37 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 4,77-4,70 (м, 1Н), 4,48-4,39 (м, 1Н), 4,07 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,18 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,97-1,62 (м, 3Н), 1,58-1,48 (м, 1Н).
Пример 276. (2-Йод-3-метилфенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на 2-йод-3-метилбензойную кислоту.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C19H18F3IN4O - 502,0; получено m/z - 503,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,59-8,30 (м, 2Н), 7,32-7,22 (м, 1,4Н), 7,19-6,96 (м, 1Н), 6,93-6,83 (м, 0,6Н), 6,02 (с, 0,5Н), 5,54 (с, 0,5Н), 5,01-4,91 (м, 0,5Н), 4,84 (д, J=5,1 Гц, 0,5Н), 4,28 (с, 0,5Н), 4,02 (с, 0,5Н), 3,84-3,66 (м, 1Н), 2,50 (с, 1,5Н), 2,43 (с, 1,5Н), 2,24-1,39 (м, 6Н).
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на 3-фтор-2-иодбензойную кислоту.
Пример 277. (3-Фтор-2-йодфенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C18H15F4IN4O - 506,0; получено m/z -
507,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,57-8,33 (м, 2Н), 7,42-7,32 (м, 0,5Н), 7,16-7,02 (м, 1,5Н), 6,99-6,88 (м, 1Н), 5,99 (д, J=7,6 Гц, 0,5Н), 5,55 (с, 0,5Н), 5,00-4,91 (м, 0,5Н), 4,85 (д, J=5,3 Гц, 0,5Н), 4,32-4,24 (м, 0,5Н), 4,05-3,97 (м, 0,5Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 2,22-1,93 (м, 2Н), 1,91-1,43 (м, 4Н).
Пример 278. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовили аналогично стадии A примера 279 с заменой 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина на 2-хлор-5-метилпиразин.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C16H24N4O2 304,2; получено m/z - 305,2
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 7,86 (с, 1Н), 7,78 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,19 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,11-1,96 (м, 1Н), 1,89-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,33 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R,4R)-N-(5 -Метилпиразин-2 -ил) -7 -азабицикло [2.2.1] гептан-2 -амин.
Приготовлен аналогично примеру 279 стадии B с использованием искомого соединения стадии A.
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично стадии C примера 279.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21FN6O - 404,2; получено m/z - 405,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,87 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,41-7,30 (м, 3Н), 7,23-7,12(м, 2Н), 4,76-4,68 (м, 1Н), 4,30-4,17 (м, 1Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,15 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,07-1,95 (м, 1Н), 1,95-1,84 (м, 1Н), 1,74-1,46 (м, 3Н).
Пример 279. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
В пробирке для микроволнового нагревателя толуол (8,3 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин, затем добавили Pd(OAc)2 (22 мг, 0,03 ммоль) и рацемический BINAP (21 мг, 0,03 ммоль) и раствор дегазировали с помощью N2 в течение 5 мин. Затем добавили промежуточный продукт В-5, 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (150 мг, 0,83 ммоль) и трет-бутоксид натрия (115 мг, 1,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C. Спустя 15 ч реакционную смесь отфильтровали через слой целита и растворитель выпарили. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) получили искомое соединение стадии A (192 мг, 65%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C17H22F3N3O2 -
357,2; получено m/z - 358,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,33 (с, 1Н), 7,61-7,49 (м, 1Н), 6,35 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,06 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 4,03-3,91 (м, 1Н), 2,04 (дд, J=13,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,89-1,79 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,59-1,37 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R,4R)-N-(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин. К раствору искомого соединения из стадии A (319 мг, 0,89 ммоль) в ДХМ (8,7 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (1,1 мл). Реакционную смесь оставляли на ночь, затем концентрировали и нейтрализова
очистки.
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К искомому соединению стадии B (100 мг, 0,39 ммоль) в ДХМ (3,9 мл) добавили DIPEA (87 мкл, 0,51 ммоль) и промежуточный продукт А-2 (100 мг, 0,43 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 0,7 мл, 1,16 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ДХМ, затем смесь промывали Н2О и насыщали NaHCO3 (водн.). Объединенные слои в водном растворе экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4). После завершения реакции очистку проводили с помощью препаративной хроматографии Agilent методом X с получением искомого соединения (61 мг, 34%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H19F4N5O -457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,88 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,43-7,28 (м, 3Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 6,19 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,76-4,68 (м, 1Н), 4,43-4,32 (м, 1Н), 4,08 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,16 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,08-1,83 (м, 2Н), 1,77-1,38 (м, 3Н).
Пример 280. (4-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 279 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-25.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,89-8,76 (м, 2Н), 8,36 (с, 0,2Н), 8,26-8,19 (м, 0,8Н), 8,05-7,91 (м, 0,4Н), 7,70 (дд, J=9,3, 2,7 Гц, 0,6Н), 7,60-7,53 (м, 0,3Н), 7,48-7,40 (м, 0,3Н), 7,40-7,28 (м, 2,6Н), 7,25-6,99 (м, 1,6Н), 6,36 (д, J=8,7 Гц, 0,2Н), 5,96 (д, J=8,8 Гц, 0,8Н), 5,70 (с, 0,2Н), 4,87-4,80 (м, 0,8Н), 4,73 (д, J=5,3 Гц, 0,2Н), 4,38 (с, 0,8Н), 4,17 (с, 0,2Н), 4,06-4,00 (м, 0,8Н), 4,00-3,94 (м, 0,2Н), 2,21 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 0,8Н), 2,12-1,35 (м, 5,2Н).
Пример 281. (3-Метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-26.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z - 455,3 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,89-8,85 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,44-8,32 (м, 2Н), 7,34-7,23 (м, 3Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 4,77-4,68 (м, 1Н), 4,43-4,33 (м, 1Н), 4,11 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,19 (дд, J=12,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,72-1,48 (м, 3Н).
Искомое соединение примера 238 (63 мг, 0,14 ммоль) растворили в ДМФ (1,4 мл), добавили трет-бутоксид натрия (15 мг, 0,15 ммоль) и затем йодметан (9 мкл, 0,14 ммоль). Спустя 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавили с помощью EtOAc и добавили воду. Водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc и комбинированные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. После завершения реакции очистку проводили с помощью препаративной хроматографии Agilent методом X с получением искомого соединения (40 мг, 62%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C23H20F4N6O - 472,2; получено m/z - 473,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,81 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 1Н), 7,34-7,20 (м, 3Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,67 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 4,17-4,08 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,12 (дд, J=12,8, 8,3 Гц, 1Н), 1,98-1,44 (м, 5Н).
Пример 283. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-31.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C22H20F3N5O2 -443,2; получено m/z - 444,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,48 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,88-7,78 (м, 1Н), 7,68 (с, 0,4Н), 7,44-7,21 (м, 3,6Н), 7,15 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 0,6Н), 7,06-6,97 (м, 0,4Н), 4,84-4,78 (м, 0,6Н), 4,73-4,67 (м, 0,4Н), 4,33 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, 0,4Н), 4,24 (тд, J=8,2, 3,7 Гц, 0,6Н), 4,04-3,98 (м, 0,4Н), 3,97-3,89 (м, 0,6Н), 2,47 (с, 1,7Н), 2,37 (с, 1,3Н), 2,19-1,41 (м, 6Н).
Пример 284. (3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили искомое соединение примера 277 (30 мг, 0,06 ммоль) и 2-(трибутилстаннил) оксазол (15 мкл, 0,07 ммоль) в ДМЭ (1 мл). Полученную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 5 мин и затем добавили CuI (1 мг, 0,0045 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5 мг, 0,0045 ммоль). Реакционную смесь продули с помощью N2 и нагревали при 145°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением искомого соединения (19 мг, 72%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C21H17F4N5O2 -447,1; получено m/z - 448,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,49 (с, 1Н), 8,36 (с, 0,8Н), 7,85 (с, 0,8Н), 7,76 (с, 0,4Н), 7,62-7,45 (м, 1Н), 7,43-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 1Н), 4,91-4,85 (м, 0,4Н), 4,78 (д, J=5,4 Гц, 0,6Н), 4,42 (тд, J=8,6, 2,8 Гц, 0,6Н), 4,28 (тд, J=8,2, 3,6 Гц, 0,4Н), 4,00-3,95 (м, 0,6Н), 3,89 (д, J=4,4 Гц, 0,4Н), 2,23-1,44 (м, 6Н).
Пример 285. (±)-(3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К (±)-трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилату (экзо) (52 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили NaH с массовой долей 60% (20 мг, 0,5 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 5 мин, после чего добавили 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (89,7 мг, 0,49 ммоль). После нагревания при температуре 80°C в течение 2 ч добавили воду и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (20 мг, 23%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C16H20F3N3O3 - 359,4; получено m/z -
260,1 [М-Вос]+.
Стадия В. (±)-(3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К (±)-трет-бутил 2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилату (20 мг, 0,06 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили 2 мл (2 М HCl в Et2O) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и выдерживали под высоким вакуумом в течение 1 ч. К промежуточному продукту в ДХМ (2 мл) добавили промежуточную кислоту (А-2) (13,3 мг, 0,06 ммоль), HOBt (гидроксибензотриазол) (13,7 мг, 0,101 ммоль), EDCI (19,4 мг, 0,101 ммоль) и DIPEA (26 мкл, 0,15 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (9 мг, 38%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C22H17F4N5O2 -459,1; получено m/z - 460,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,88 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 7,63-7,27 (м, 3Н), 7,14 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,99 (дт, J=8,3, 4,8 Гц, 1Н), 4,87-4,66 (м, 1Н), 4,16-3,97 (м, 1Н), 2,07 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 1,91 (д, J=32,9 Гц, 1Н), 1,85-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 1,51 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н).
Пример 286. (±)-(3-Фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон
К (±)-трет-бутил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилату (эндо) (150 мг, 0,703 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавили NaH с массовой долей 60% (56,3 мг, 1,41 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 5 мин, после чего добавили 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (257 мг, 1,4 ммоль). После нагревания при температуре 80°C в течение 2 ч добавили воду и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (130 мг, 51%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C16H20F3N3O3 - 359,4; получено m/z -
260,1 [М-Вос]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,82-8,71 (м, 2Н), 5,28 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 2,43 (дддд,, J=13,1; 10,1; 5,2; 2,8 Гц, 1Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,85 (дд, J=7,8, 3,8 Гц, 1Н), 1,69 (с, 1Н), 1,59 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадия В. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1R,2S,4S)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1]гептан-7 -ил)метанон.
К (±)-трет-бутил 2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилату (143 мг, 0,398 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2 М HCl в Et2O (3 мл). Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь сконцентрировали и выдерживали под высоким вакуумом в течение 1 ч. К промежуточному продукту в ДХМ (3 мл) добавили карбоновую кислоту (А-2) (95,5 мг, 0,438 ммоль), HOBt (88,9 мг, 0,658 ммоль), EDCI (126,1 мг, 0,658 ммоль) и DIPEA (170 мкл, 0,987 ммоль). После того как смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на си-ликагеле (0-100% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (78,6 мг, 47%).
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C22H17F4N5O2 -459,1; получено m/z - 460,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): d 8,85 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 8,76 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 7,47 (дд, J=8,5, 5,4 Гц, 1Н), 7,29 (тд, J=5,4, 4,9, 4,3 Гц, 3Н), 5,58-5,40 (м, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,09-4,92 (м, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 2,61-2,39 (м, 1Н), 2,32-2,08 (м, 1Н), 1,90 (д, J=13,7 Гц, 1Н).
Пример 287. (3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-8.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C20H22F3N5O2 -
421,2; получено m/z - 422,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,31 (с, 0,2Н), 8,24 (с, 0,8Н), 8,01-7,81 (м, 1,8Н), 7,25-7,09 (м, 2Н), 6,15 (д, J=8,0 Гц, 0,2Н), 5,01-4,93 (м, 0,8Н), 4,87-4,80 (м, 0,2Н), 4,32-4,24 (м, 0,2Н), 4,18-4,02 (м, 2,8Н), 3,95 (д, J=4,6 Гц, 0,8Н), 3,88-3,82 (м, 0,2Н), 2,55-2,46 (м, 3Н), 2,26-1,23 (м, 9Н).
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-27.
Пример 288. (3-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C19H17F3N8O - 430,1; получено m/z - 431,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,65 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 0,2Н), 8,55 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 0,8Н), 8,398,32 (м, 0,4Н), 8,29-8,18 (м, 1,6Н), 7,97-7,86 (м, 2,2Н), 7,70 (с, 0,8Н), 7,56 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 0,2Н), 7,50 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 0,8Н), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 0,8Н), 6,12 (д, J=8,6 Гц, 0,2Н), 4,97-4,89 (м, 0,8Н), 4,82 (д, J=5,2 Гц, 0,2Н), 4,29 (тд, J=7,9, 2,8 Гц, 1Н), 4,12-4,07 (м, 0,2Н), 4,04 (д, J=5,0 Гц, 0,8Н), 2,27-1,43 (м, 6Н).
Пример 289. (2-Метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-28.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C23H21F3N6O2 - 470,2; получено m/z - 4 71,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,89-8,71 (м, 2Н), 8,53-8,14 (м, 1,5Н), 7,99-7,76 (м, 0,5Н), 7,60-7,29 (м, 3,7Н), 7,23-6,99 (м, 1Н), 6,08 (д, J=8,9 Гц, 0,2Н), 5,78 (д, J=8,5 Гц, 0,1Н), 5,00-4,78 (м, 1Н), 4,46-4,35 (м, 1Н), 4,07 (с, 0,5Н), 3,91-3,79 (м, 3,5Н), 2,32-1,24 (м, 6Н).
Пример 290. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-6.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,89-8,72 (м, 2Н), 8,38-8,16 (м, 2Н), 7,78 (дд, J=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,34-7,14 (м, 2Н), 4,93-4,85 (м, 1Н), 4,50-4,39 (м, 1Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 2,31-1,11 (м, 6Н).
Пример 291. (7-Этоксихинолин-8-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-29.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C23H22F3N5O2 - 457,2; получено m/z -
458,2 [М+Н]+.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-30.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C24H25F3N6O2 - 486,2; получено m/z -
487,2 [М+Н]+.
Пример 293. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 284 с заменой искомого соединения примера 277 на искомое соединение примера 276 и 2-(трибутилстаннил)оксазола на 2-(трибутилстаннил)пиридин.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C24H22F3N5O 453,2; получено m/z - 454,2
[М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8,72-8,66 (м, 1Н), 8,45 (с, 0,5Н), 8,39 (с, 1,5Н), 7,86-7,75 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,38-7,20 (м, 4,2Н), 7,18-7,12 (м, 0,8Н), 4,72-4,65 (м, 0,8Н), 4,49-4,45 (м, 0,2Н), 4,32 (с, 0,8Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,88-3,83 (м, 0,2Н), 2,26 (с, 2,2Н), 2,23 (с, 0,8Н), 2,16 (дд, J=12,8, 7,9 Гц, 0,8Н), 1,98-1,08 (м, 5,2Н).
Пример 294. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-16.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C21H18F4N6O - 446,1; получено m/z - 447,2
[М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,33 (с, 0,2Н), 8,23 (с, 0,8Н), 7,96 (с, 1,55Н), 7,91 (с, 0,45Н), 7,577,48 (м, 0,4Н), 7,44-7,29 (м, 2Н), 7,30-7,21 (м, 1Н), 7,21-7,13 (м, 0,8Н), 6,72 (с, 0,6Н), 6,36-6,25 (м, 1Н), 5,34 (с, 0,2Н), 4,78-4,69 (м, 0,8Н), 4,61 (д, J=5,2 Гц, 0,2Н), 4,28 (с, 0,8Н), 4,12 (с, 0,2Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 2,171,41 (м, 6Н).
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-24.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C22H21F3N6O - 442,1; получено m/z - 443,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,32 (с, 0,2Н), 8,23 (с, 0,8Н), 7,90 (с, 1,55Н), 7,85 (с, 0,45Н), 7,577,25 (м, 3,2Н), 7,24-7,15 (м, 0,8Н), 6,93 (с, 0,8Н), 6,38-6,27 (м, 1Н), 5,22 (с, 0,2Н), 4,74-4,65 (м, 0,8Н), 4,55 (д, J=4,7 Гц, 0,2Н), 4,28 (с, 0,8Н), 4,09 (с, 0,2Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,13-1,38 (м, 6Н).
Пример 296. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-31.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C23H21F3N4O2 - 4 42,2; получено m/z - 4 4 3,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,19 (с, 1Н), 7,91-7,80 (м, 2Н), 7,32-7,21 (м, 4Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 6,32 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,79-4,72 (м, 1Н), 4,36-4,28 (м, 1Н), 3,93 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,10 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,00-1,85 (м, 2Н), 1,76-1,64 (м, 2Н), 1,55-1,46 (м, 1Н).
Пример 297. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((Ж^^)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта В-5 на промежуточный продукт В-8.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,2; получено m/z - 459,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): 8,91-8,84 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,65 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 4,77-4,68 (м, 1Н), 4,43-4,33 (м, 1Н), 4,07 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,16 (дд, J=13,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,78-1,65 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 320 с заменой 2-(трибутилстаннил)пиридина на 2-(трибутилстаннил)оксазол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N4O2 - 446,1; получено m/z - 447,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (CDCl3): 8,36 (с, 0,2Н), 8,23-8,16 (м, 0,8Н), 7,90 (с, 0,8Н), 7,86 (с, 0,2Н), 7,70-7,46 (м, 1,2Н), 7,43-7,20 (м, 2,8Н), 7,19-7,10 (м, 1,8Н), 6,39 (д, J=8,8 Гц, 0,2Н), 6,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,85-4,79 (м, 0,8Н), 4,72 (д, J=5,3 Гц, 0,2Н), 4,39-4,31 (м, 0,8Н), 4,26 (с, 0,2Н), 3,95-3,88 (м, 1Н), 2,14 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 0,8Н), 2,06-1,41 (м, 5,2Н).
Пример 299. (3-Метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 279 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-26. Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil ODS-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температу-ра=50°0). Rt=1,11 мин (главный ротамер) при 254 нм.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,90:0,10), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,84 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,82 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,42-4,29 (м, 1Н), 4,09 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,12 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,73-1,65 (м, 1Н), 1,61-1,53 (м, 1Н), 1,53-1,45 (м, 1Н).
Пример 300. (3-Хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-58. Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil ODS-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,26 мин (главный ротамер) при 254 нм.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,92:0,08), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,88 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,26 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,74 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,31-7,29 (м, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,34 (тд, J=8,7, 3,8 Гц, 1Н), 4,05 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,13 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м,
1Н), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,61-1,56 (м, 1Н), 1,54-1,46 (м, 1Н).
Пример 302. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
Пример 301. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 305 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-31.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21BrN4O2 - 452,1; получено m/z - 452,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 7,96 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (последовательность м, 2Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,19 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,23 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,73 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,24-4,14 (м, 1Н), 3,90 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,07 (дд, J=12,8, 8,1 Гц, 1Н), 1,95-1,85 (последовательность м, 2Н), 1,70-1,60 (последовательность м, 2Н), 1,52-1,44 (м, 1Н).
Пример 303. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 305 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19BrFN5O - 467,1; получено m/z - 468,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,87:0,13), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,87 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (последовательность м, 2Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,19-7,14 (последовательность м, 2Н), 6,10 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,70 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 4,06 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,13 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,06-1,83 (последовательность м, 2Н), 1,73-1,46 (последовательность м, 2Н). *1Н перекрывается пиком растворителя.
Приготовлен аналогично примеру 305 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-26.
Пример 304. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H22BrN5O - 463,1; получено m/z - 464,1 [M+H]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,88:0,12), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,82 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,16 (м, 3Н), 6,12 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,69-4,60 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, 1Н), 4,06 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,09 (дд, J=12,8, 8,1 Гц, 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,69-1,61 (м, 1Н), 1,58-1,42 (м, 2Н).
Пример 305. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В пробирке для микроволнового нагревателя 5-бром-2-йодпиридин (133 мг, 0,47 ммоль) растворили в ТГФ (2,4 мл) и добавили трет-бутоксид натрия (91 мг, 0,94 ммоль), а затем ксантфос (20 мг, 0,033 ммоль) и Pd2(dba)3 (17 мг, 0,019 ммоль). Раствор дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин и затем добавили промежуточный продукт В-5 (100 мг, 0,47 ммоль). Смесь выдерживали в течение 2 дней при температуре 90°C, после чего реакционную смесь отфильтровали через слой целита и растворитель выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (87 мг, 50%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H22BrN3O2 - 367.1; получено m/z - 368.1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,25 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 4,21-4,14 (м, 1Н), 3,90-3,81 (м, 1Н), 2,00 (дд, J=13,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,89-1,66 (м, 2Н), 1,57-1,34 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R,4R)-N-(5-Бромпиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
Приготовили аналогично стадии B примера 382.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H14BrN3 - 267,0, получено m/z - 268,1 [М+Н]+.
Стадия С. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично стадии C примера 382 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18BrFN6O - 456,1; получено m/z - 457,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,80:0,20), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,41-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,22 (м, 2Н), 7,16 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 6,20 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,77-4,67 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,97 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,10 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 1,98-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,54 (м, 2Н), 1,52-1,46 (м, 1Н).
Пример 306. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 305 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H21BrN6O - 452,1; получено m/z - 452,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,42 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,28-7,24 (последовательность м, 2Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 6,24 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,21-4,06 (м, 1Н), 3,95 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,07 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 1,57-1,50 (м, 1Н), 1,501,43 (м, 1Н).
Приготовлен аналогично примеру 311 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-31.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20BrN5O2 - 453,1; получено m/z - 453,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,04-7,93 (м, 1Н), 7,88 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 4,75 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,17-4,09 (м, 1Н), 3,90 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,08 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 1,99-1,85 (м, 2Н), 1,73-1,63 (м, 2Н), 1,53-1,45 (м, 1Н).
Пример 309. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 311 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-2. МС
(ИЭР): расчетная масса для C21H18BrFN6O - 468,1; получено m/z - 469,9
[М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,86 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,94 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 4,76-4,66 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 4,04 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,14 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,07-1,99 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,73-1,62 (последовательность м, 2Н), 1,54-1,47 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 311 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-26. Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой
Пример 310. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Inertsil ODS-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50oC). Rt=1,24 мин (главный ротамер) при 254 нм.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,71-4,61 (м, 1Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 4,06 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,09 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,66-1,62 (м, 1Н), 1,61-1,54 (м, 1Н), 1,51-1,43 (м,
1Н).
Пример 311. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили промежуточный продукт В-5 (830 мг, 3,91 ммоль) в ДМСО (8 мл). Добавили K2CO3 (811 мг, 5,87 ммоль) и затем 2,5-дибромпиразин (1,12 г, 4,70 ммоль). Пробирку закрыли колпачком и реакционную смесь нагрели до 100°C в течение 16 ч. Добавили воду и EtOAc и водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (291 мг, 20%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C15H21BrN4O2 - 368,1; получено m/z - 370,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,07 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,28 (с, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 3,95-3,81 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 1Н), 1,89-1,70 (м, 2Н), 1,57-1,37 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R, 4R)-N-(5-Бромпиразин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
Приготовили аналогично стадии B примера 390.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H13BrN4 - 268,0; получено m/z - 270,9 [М+Н]+. Стадия С. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично стадии C примера 390.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H17BrFN7O - 457,1; получено m/z - 459,8 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 7,94 (с, 3Н), 7,54 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 4,72 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,19-4,08 (м, 1Н), 3,93 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,10 (дд, J=13,2, 8,2 Гц, 1Н), 1,99-1,79 (последовательность м, 3Н), 1,63-1,54 (м, 1Н), 1,54-1,46 (м, 1Н).
Пример 312. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 311 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20BrN7O - 453,1; получено m/z - 453,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 7,93 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 7,56 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,30 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 4,68 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,94 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 2,00-1,92 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,64-1,42 (последовательность м, 3Н).
Приготовлен аналогично примеру 317 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-31.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H20BrN5O2 - 4 53,1; получено m/z - 453,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,55:0,45), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,16 (с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,26-7,22 (последовательность м, 2Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 4,67 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,11-4,03 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,10 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 1,88-1,68 (последовательность м, 3Н), 1,61-1,39 (последовательность м, 2Н).
Пример 315. ((18,2Я,4Я)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 317 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18BrFN6O - 468,1; получено m/z - 470,8 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,80:0,20), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,88 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,18 (с, 2Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 7,32 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,16 (дд, J=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 4,77-4,71 (м, 1Н), 4,28-4,18 (м, 1Н), 4,06 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,18 (дд, J=12,9, 7,9 Гц, 1Н), 2,02-1,79 (м, 2Н), 1,56-1,49 (м, 1Н). *2Н перекрывается пиком воды.
Пример 316. ((18,2К,4Я)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2 -(пиримидин-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 317 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-26. Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil ODS-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение
1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температу-ра=50°0). Rt=0,82 мин (главный ротамер) при 254 нм.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,86 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 7,34-7,23 (последовательность м, 3Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 4,69 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,16 (дд, J=12,8, 7,9 Гц, 1Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,69-1,54 (последовательность м, 2Н), 1,54-1,46 (м, 1Н).
Пример 317. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2-ил)фенид)метанон.
Стадия А. (1S,2R,4R)-трет-бутил 2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта В-5 (520 мг, 2,45 ммоль) в диметилацетамиде (8,2 мл) добавили DIPEA (0,84 мл, 4,90 ммоль) и затем 2,5-дибромпиримидин (661 мг, 2,69 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 30 мин с помощью микроволнового нагревателя, а затем ее растворили водой и EtOAc. Водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc, a комбинированные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (651 мг, 72%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C15H21BrN4O2 - 368,1; получено m/z - 370,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,28 (с, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,99-3,91 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,87-1,63 (м, 2Н), 1,62-1,32 (м, 12Н).
Стадия В. (1S,2R,4R)-N-(5-Бромпиримидин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
К раствору искомого соединения из стадии A (812 мг, 2,2 ммоль) в ДХМ (11 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (2,7 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5%-ного Na2CO3 (р-р) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H13BrN4 - 268,0; получено m/z - 270,9 [М+Н]+.
Стадия С. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
К раствору искомого соединения стадии B (30 мг, 0,11 ммоль) и промежуточного продукта А-16 (25 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1,1 мл) добавили DIPEA (0,12 мл, 0,67 ммоль) и HATU (51 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения (50 мг, 98%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H17BrFN7O - 457,1; получено m/z - 459,8 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,57:0,43), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,20 (с, 2Н), 7,92 (с, 2Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 4,74 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,13 (тд, J=8,3, 3,2 Гц, 1Н), 3,95 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,11 (дд, J=13,0, 8,0 Гц, 1Н), 1,88-1,73 (м, 2Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,52-1,42 (м, 2Н).
Приготовлен аналогично примеру 317 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H20BrN7O - 453,1; получено m/z - 453,9 [М+Н]+.
Пример 318. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
:Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,59:0,58), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,20 (с, 2Н), 7,88 (с, 2Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 4,69 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=8,2, 3,4 Гц, 1Н), 3,96 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,10 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,64-1,53 (м, 2Н), 1,47-1,42 (м, 1Н).
Пример 320. (3-Фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон
Пример 319. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон
Стадия А. (3-Фтор-2-йодфенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 279 с заменой промежуточного соединения А-2 на 3-фтор-2-йодбензойную кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H16F4IN3O - 505,0; получено m/z - 506,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,35 (с, 0,5Н), 8,24 (с, 0,5Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 0,6Н), 7,147,02 (м, 1,4Н), 6,98-6,92 (м, 0,5Н), 6,90 (д, J=7,4 Гц, 0,5Н), 6,47-6,37 (м, 1Н), 5,36 (с, 0,5Н), 4,95-4,90 (м, 0,5Н), 4,82 (д, J=5,4 Гц, 0,5Н), 4,76 (с, 0,5Н), 4,28-4,20 (м, 0,5Н), 3,99 (с, 0,5Н), 3,80-3,75 (м, 0,5Н), 3,73 (д, J=4,3 Гц, 0,5Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 2,08-1,44 (м, 5Н).
Стадия В. (3-Фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично стадии B примера 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 2-(трибутилстаннил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H20F4N4O - 456,2; получено m/z - 457,1 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x4,6 мм), подвижная фаза: 10-100% ACN в 20 мм NH4OH, в течение 8 мин, затем выдерживали при 100% ACN в течение 3 мин; скорость потока 1 мл/мин (температура=30oC). Rt=7,26 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 321. (3-Фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 323. (3-Фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((28)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 324. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 325. (2-Метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 326. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 328. (3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 329. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 330. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 331. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
Пример 333. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 334. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 335. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 336. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 338. (2-Бром-3-фторфенил)((18,2К,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 339. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 340. (2-Метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 341. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 342. (4-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
Пример 345. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 346. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
Пример 347. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 349. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
Пример 350. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 351. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 352. (5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 354. (2-Метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 355. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 356. (4-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 357. (3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 358. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 360. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 361. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 362. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 363. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
Пример 365. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 366. (5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 367. (2-Бром-3-фторфенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 368. (4-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 27 9 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-12.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O - 446,1; получено m/z - 447,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,64:0,36), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,22 (с, 1Н), 7,91 (с, 2Н), 7,57 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 6,38 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,83 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 2,222,10 (м, 1Н), 2,09-1,86 (м, 2Н), 1,68-1,61 (м, 2Н), 1,57-1,50 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 27 9 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-10.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O - 446,1; получено m/z - 446,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,40-8,19 (м, 1Н), 7,99-7,73 (последовательность м, 3Н), 7,58-7,31 (м, 1Н), 7,31-7,10 (последовательность м, 2Н), 7,06 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1Н), 6,16-5,67 (последовательность м, 1Н), 4,90-4,68 (последовательность м, 1Н), 4,38-3,84 (последовательность м, 1Н), 2,20-1,40 (последовательность м, 6Н).
Пример 370. (2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 27 9 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-11.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O - 446,1; получено m/z - 446,9 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50oC). Rt=1,27 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 371. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,80:0,20), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,82 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,02 (дд, J=8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,15 (дд, J=8,3, 2,7 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,01-5,88 (м, 1Н), 4,84 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 4,07-4,01 (м, 1Н), 2,20 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,80-1,51 (последовательность м, 3Н).
Приготовлен аналогично примеру 279 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-6.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,85 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=9, 8 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,37 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,88 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,49-4,36 (м, 1Н), 3,93 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,25 (дд, J=12,9, 7,9 Гц, 1Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 2Н). *1Н перекрывается пиком растворителя.
Пример 373. (2-(Пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 27 9 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-59.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F3N5O - 439,2; получено m/z - 440,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,82:0,18), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,97 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,32 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 5,94 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,46-4,30 (м, 1Н), 4,06 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,82-1,59 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н). *1Н перекрывается пиком растворителя.
Пример 374. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 27 9 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-55.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 457,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,68 (с, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,387,30 (м, 3Н), 6,00 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,83 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,05 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,18 (дд, J=13,0, 8,0 Гц, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-57.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F5N5O - 475,1; получено m/z - 475,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,73 (с, 2Н), 8,28-8,13 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,19 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 4,09 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,16 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,07-1,98 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 1Н).
Пример 376. (3-Хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 279 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-58.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19ClF3N5O - 473,1; получено m/z - 474,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,92:0,08), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,88 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,24-8,19 (м, 1Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,45 (дд, J=5,9, 3,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,32 (тд, J=8,6, 3,7 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,11 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,92-1,84 (м, 1Н), 1,74-1,67 (м, 1Н), 1,59-1,53 (м, 1Н), 1,53-1,46 (м, 1Н).
Пример 377. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-(метил(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино) -7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
К раствору соединения примера 279 (19 мг, 0,042 ммоль) в ДМФ (0,42 мл) добавили трет-бутоксид натрия (5 мг, 0,05 ммоль) и затем подметан (2,7 мкл, 0,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения (16 мг, 82%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H21F4N5O - 471,2; получено m/z - 472,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,82:0,18), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,80 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 7,62 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,32-7,22 (последовательность м, 3Н), 6,50 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 4,93 (дд, J=8,3, 5,0 Гц, 1Н), 4,63 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 4,08 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 2,09 (дд, J=12,7, 8,3 Гц, 1Н), 1,92-1,81 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,54-1,45 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-66.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z - 455,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,81:0,19), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,89 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,56 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,26-8,20 (м, 1Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,39 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 6,01 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,98 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,20 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,00-1,88 (последовательность м, 2Н), 1,79-1,50 (последовательность м, 3Н).
Пример 379. (6-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-63.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z, [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,89:0,11), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,79 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 7,40 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (последовательность м, 3Н), 7,18 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,39-4,24 (м, 1Н), 4,08 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,19 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,11-1,93 (последовательность м, 2Н), 1,87-1,55 (последовательность м, 3Н).
Пример 380. (5-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-67.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21F3N6O - 454,2; получено m/z - 455,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,88:0,12), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,40 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1Н), 8,26-8,22 (м, 1Н), 8,16 (дд, J=2,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 6,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,86 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,34-4,25 (м, 1Н), 4,13 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,19 (дд, J=12,9, 7,7 Гц, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,81-1,73 (м, 1Н), 1,65-1,52 (м, 2Н).
Приготовили аналогично примеру 279 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-64.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19F3N6O - 440,2; получено m/z - 441,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,87:0,13), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,59 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,39 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,26-8,22 (м, 1Н), 7,43 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,33 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,88 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (м, 1Н), 4,11 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=13,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 2,04-1,91 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,66-1,53
(м, 2Н).
Пример 382. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (18,2R,4R)-трет-Бутил 2-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили промежуточный продукт В-5 (1,6 г, 7,3 ммоль) в ACN (11 мл). Добавили 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридин (0,74 мл, 5,82 ммоль) и затем Et3N (1 мл, 7,28 ммоль). Пробирку для микроволнового нагревателя закрыли колпачком и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 16 ч. Растворитель выпарили и остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением искомого соединения (1,7 г, 94%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H21F4N3O2 - 375,2; получено m/z - 376,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,15 (с, 1Н), 7,29 (дд, J=10,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,36-4,27 (м, 1Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 2,08 (дд, J=13,1, 7,7 Гц, 1Н), 1,91-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,631,48 (м, 2Н), 1,43 (с, 10Н).
Стадия В. (18,2R,4R)-N-(3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
К раствору искомого соединения из стадии A (135 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (3,6 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (0,9 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5%-ного Na2CO3 (р-р) и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H13F4N3O -2 7 5,1; получено m/z - 276,0 [М+Н]+.
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К искомому соединению стадии B (98 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (3,6 мл) добавили DIPEA (0,08 мл, 0,46 ммоль) и промежуточный продукт А-2 (93 мг, 0,43 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 0,64 мл, 1,07 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 16 ч. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения (133 мг,
79%). +
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F5N5O -475.1; получено m/z - 476.1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,83:0,17), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,84 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,59 (уш.с, 1Н), 7,36-7,30 (м,
2Н), 7,23-7,10 (м, 3Н), 4,84-4,71 (м, 1Н), 4,56-4,49 (м, 1Н), 4,02 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=12,8, 8,3 Гц, 1Н), 2,01-1,84 (м, 2Н), 1,83-1,68 (м, 2Н), 1,57-1,49 (м, 1Н).
Пример 383. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Стадия А. (18,2R,4R)-трет-Бутил 2-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовили аналогично стадии A примера 382 с заменой 2,3-дифтор-5-(трифторметил)пиридина на 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H21ClF3N3O2 - 391,1; получено m/z - 392,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,26 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,39-4,22 (м, 2Н), 4,22-4,13 (м, 1Н), 2,09 (дд, J=13,1, 7,7 Гц, 1Н), 1,90-1,81 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,62-1,49 (м, 2Н), 1,44 (с, 10Н).
Стадия В. (18,2R,4R)-N-(3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
Приготовили аналогично стадии B примера 382.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H13ClF3N3 - 2 91,1, получено m/z - 2 92,1 [М+Н]+.
Стадия С. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично стадии C примера 382 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17ClF4N6O - 480,1; получено m/z - 481,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,64:0,36), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,16 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,43-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 4,77 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,29-4,19 (м, 1Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 2,13 (дд, J= 13,1, 8,1 Гц, 1Н), 1,80-1,36 (последовательность м, 5Н).
Пример 384. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 383 с заменой промежуточного продукта А-16 на А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18ClF4N5O - 491,1; получено m/z - 492,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,74:0,26), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,84 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,55 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,327,26 (последовательность м, 2Н), 7,19-7,12 (последовательность м, 2Н), 4,77 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,46 -4,31 (м, 1Н), 3,98 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 1,93-1,63 (последовательность м, 4Н), 1,59-1,35 (м, 1Н).
Пример 385. ((18,2R,4R)-2-((3 -Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 383 с заменой промежуточного продукта А-16 на А-55.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18ClF4N5O - 491,1; получено m/z - 492,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,72:0,28), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,63 (с, 2Н), 8,17-8,12 (м, 1Н), 8,08-8,02 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,57-7,37 (последовательность м, 2Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 4,93 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 3,90 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,00-1,51 (последовательность м, 5Н).
Пример 386. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 383 с заменой промежуточного продукта А-16 на А-59.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19ClF3N5O - 473,1; получено m/z - 474,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,74:0,26), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,79 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,15-8,10 (м, 2Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 7,467,39 (м, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,22 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,93 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,42-4,24 (м, 1Н), 3,89 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 1,99-1,47 (последовательность м, 5Н).
Пример 387. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)(3 -(пиримидин-2 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 383 с заменой промежуточного продукта А-16 на А-64.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18ClF3N6O - 474,1; получено m/z - 475,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,89:0,11), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,79 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,50 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,23-8,19 (м, 1Н), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,94 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,38 (тд, J=7,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,25 (дд, J=12,9, 7,4 Гц, 1Н), 2,16-1,98 (последовательность м, 2Н), 1,89-1,79 (м, 1Н), 1,66-1,56 (последовательность м, 2Н).
Пример 388. ((18,2R,4R)-2-((5-(Дифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Стадия А. (18,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-(дифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
Приготовили аналогично стадии A примера 279 с заменой 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина на 2-хлор-5-(дифторметил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H23F2N3O2 -339,2; получено m/z - 340,0 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем вы
держивали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50oC). Rt=0,601 мин при 254 нм.
Стадия В. (18,2R,4R)-N-(5-(Дифторметил)пиридин-2-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-амин.
Приготовили аналогично стадии B примера 279.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H15F2N3 - 239,1, получено m/z - 240,0 [М+Н]+.
Стадия С. ((18,2R,4R)-2-((5-(Дифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовили аналогично стадии C примера 181 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O - 428,2; получено m/z - 429,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,09-8,02 (м, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 1Н), 7,16 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,48 (т, J=56,3 Гц, 1Н), 6,32 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,77-4,69 (м, 1Н), 4,30-4,22 (м, 1Н), 3,99 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,12 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 1,981,81 (м, 2Н), 1,72-1,58 (м, 2Н), 1,54-1,47 (м, 1Н).
Пример 389. ((18,2R,4R)-2-((5-(Дифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 388 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F3N5O - 439,2; получено m/z - 439,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,89:0,11), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,87 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,37 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,47 (т, J=56,3 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,784,65 (м, 1Н), 4,35 (тд, J=8,7, 3,7 Гц, 1Н), 4,07 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,15 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, 1Н), 1,63-1,61 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 1Н).
Пример 390. 6-(((18,2R,4R)-7-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил.
"CN
Стадия А. (18,2R,4R)-трет-бутил 2-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта В-5 (442 мг, 2,08 ммоль) в диметилацетамиде (7 мл) добавили DIPEA (0,72 мл, 4,16 ммоль) и затем 2-хлор-5-цианопиридин (324 мг, 2,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 120oC в течение 90 мин с помощью микроволнового нагревателя, а затем ее растворили водой и EtOAc. Водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc, a комбинированные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, высушили над Mg8O4, отфильтровали и выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (416 мг, 64%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C17H22N4O2 - 314,2; получено m/z - 315,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 6,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,24-4,15 (м, 1Н), 3,99 (с, 1Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,68 (м, 2Н), 1,62-1,34 (м, 12Н).
Стадия В: 6-((18,2R,4R)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)никотинонитрил.
К раствору искомого соединения из стадии A (416 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (6,5 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (1,7 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5%-ного Na2CO3 (р-р) и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополни- 170
тельной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C12H14N4 - 214,1; получено m/z - 215,0 [М+Н]+.
Стадия С: 6-(((18,2R,4R)-7-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил.
К раствору искомого соединения стадии B (30 мг, 0,14 ммоль) и промежуточного продукта А-16 (32 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1,4 мл) добавили DIPEA (0,15 мл, 0,84 ммоль) и HATU (64 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения (44 мг, 78%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18FN7O - 403,2; получено m/z - 404,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,25 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,40-7,27 (последовательность м, 3Н), 7,18 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 4,79-4,68 (м, 1Н), 4,39-4,24 (м, 1Н), 3,97 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,12 (дд, J=13,1, 8,2 Гц, 1Н), 2,00-1,83 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н), 1,55-1,48 (м, 1Н).
Пример 391. 6-(((18,2R,4R)-7-(3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-2-ил)амино)никотино нитрил.
Приготовили аналогично примеру 390 с заменой промежуточного продукта А-16 на А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H21N7O - 399,2; получено m/z - 400,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,81:0,19), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 7,39-7,27 (последовательность м, 3Н), 7,23-7,15 (м, 1Н), 6,31 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,37-4,20 (м, 1Н), 3,95 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,94 (м, 1Н), 1,89-1,77 (м, 1Н), 1,66-1,61 (м, 1Н), 1,611,52 (м, 1Н), 1,52-1,39 (м, 1Н).
Пример 392. 6-(((18,2R,4R)-7-(3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотино нитрил.
Приготовлен аналогично примеру 390 с заменой промежуточного соединения А-16 на А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19FN6O - 414,2; получено m/z - 415,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,87 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,10-7,99 (м, 1Н), 7,40 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 6,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,79-4,67 (м, 1Н), 4,48-4,30 (м, 1Н), 4,07 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,15 (дд, J=13,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,07-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,56-1,48 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 390 с заменой промежуточного продукта А-16 на А-26. МС (ИЭР): расчетная масса для C24H22N6O - 410,2; получено m/z - 411,0 [М+Н]+.
Пример 393. 6-(((18,2R,4R)-7-(3-Метил-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотино нитрил.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,83 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,25 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 3Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,42-4,31 (м, 1Н), 4,07 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,11 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,071,98 (м, 1Н), 1,95-1,84 (м, 1Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,61-1,54 (м, 1Н), 1,52-1,45 (м, 1Н).
Пример 394. 6-(((18,2R,4R)-7-(3-Метил-2-(оксазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотино нитрил.
Приготовили аналогично примеру 390 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-31.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H21N5O2 - 399,2; получено m/z - 400,0 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,89:0,11), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,22 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,32-7,22 (последовательность м, 4Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,29 (дд, J=9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,79-4,70 (м, 1Н), 4,39-4,27 (м, 1Н), 3,91 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,09 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 1Н), 2,00-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,64 (м, 2Н), 1,54-1,46 (м, 1Н).
Пример 395. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-(2-2Н)-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
\ О
Стадия А. (18,4R)-(2-2Н)-трет-Бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта (+)-В-2 (640 мг, 1,9 ммоль) в CD3OD (5,5 мл) добавили 0,45 М NaOCD3 в CD3OD (5,8 мл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 2 дней и затем охладили до комнатной температуры. Добавили 1Н KH8O4 и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Органические слои объединили и высушили над Mg8O4, отфильтровали и выпарили. На следующей стадии этот материал использовали без какой-либо дополнительной очистки. К раствору осадка в CD3OD (9,6 мл), охлажденному до 0oC, добавили 2 М NaOH в D2O (3,9 мл, 7,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и подкислили с помощью 1Н KH8O4 до рН 2-3. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ и комбинированные органические слои высушили над Mg8O4, отфильтровали и выпарили. На следующей стадии этот материал использовали без какой-либо дополнительной очистки. К осадку в PhCH3 (4,8 мл) добавили TEA (0,3 мл, 2,1 ммоль). После нагревания в масляной бане до температуры 70°C добавили DPPA (0,46 мл, 2,1 ммоль) в PhCH3 (1 мл). Спустя 2,5 ч добавили BnOH (0,19 мл, 1,8 ммоль) и увеличили температуру масляной бани до 90°C. Спустя еще 18 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, растворили с помощью EtOAc и промыли с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 (р-р). Водный слой экстрагировали EtOAc (1х). Комбинированные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушивали (Mg8O4). С помощью очистки методом преп. ВЭЖХ получили искомое соединение (380 мг, 57%) в виде смеси диастереомеров (80/20).
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H25DN2O4 - 347,2; получено m/z - 348,2 [М+Н]+.
Данные приводятся только для главного диастереомера.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3): 5 7,40-7,28 (м, 5Н), 5,22-4,91 (м, 3Н), 4,22 (с, 1Н), 4,14-4,06 (м, 1Н), 1,92 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 1,85-1,59 (м, 2Н), 1,44 (д, J=7,6 Гц, 12Н).
Стадия В. (18,2R,4R)-(2-2Н)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному продукту стадии A (380 мг, 1,1 ммоль) в EtOH (6,5 мл) добавили Pd/C с массовой долей 10% (влажный, Degussa) (79 мг). Реакционную смесь продули с помощью N2 и затем Н2, после чего ее поместили в атмосферу Н2 (баллон). По завершении реакционную смесь отфильтровали и скон
центрировали для получения незащищенного амина.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H19DN2O2 - 213,2; получено m/z - 214,2 [М+Н]+.
В пробирке для микроволнового нагревателя растворили осадок в ACN (3,7 мл). Добавили 5-хлор-2-трифторметилпиразин (0,08 мл, 0,66 ммоль) и затем Et3NN (0,11 мл, 0,82 ммоль). Пробирку для микроволнового нагревателя закрыли колпачком и реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 16 ч. Растворитель выпарили и очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc в гексанах) с получением искомого соединения (119 мг, 60%). Только желаемый диастереомер был выделен.
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H20DF3N4O2 - 359,2; получено m/z - 360,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,32 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 2,06 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 1,95-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,35 (м, 12Н).
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-(2-2Н)-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К искомому соединению стадии B (119 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (3,3 мл) добавили 4 М HCl в диокса-не (0,4 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5%-ного Na2CO3 (р-р) и экстрагировали с помощью ДХМ (2х ). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4), получив незащищенный амин, который использовали без дальнейшей очистки на следующей
стадии.
МС (ИЭР): расчетная масса для C11H12DF3N4 - 259,1; получено m/z - 260,2 [М+Н]+.
К осадку в ДХМ (3,3 мл) добавили DIPEA (0,07 мл, 0,43 ммоль) и промежуточный продукт А-2 (86 мг, 0,39 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 0,59 мл, 0,98 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 16 ч. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения (107 мг, 71%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H17DF4N6O - 459,2; получено m/z - 460,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,93:0,07), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,88 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,65 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,25-7,17 (м, 2Н), 4,77-4,72 (м, 1Н), 4,07 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,17 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 1Н), 1,75-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,64 (м, 1Н), 1,55-1,49 (м, 1Н).
Пример 396. (4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-
Пример 397. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
(трифторметил)пиридин-2 -ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-55.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 458,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,69 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,48-7,31 (м, 4Н), 4,864,77 (м, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,09-3,90 (м, 1Н), 2,19-1,50 (последовательность м, 6Н).
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-57.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H17F5N6O - 476,1; получено m/z - 476,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,73 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,20-7,17 (м, 1Н), 4,72 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 4,33 (тд, J=8,7, 3,6 Гц, 1Н), 4,07 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,16 (дд, J=13,1, 8,1 Гц, 1Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,68 (м, 1Н), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 1Н).
Пример 399. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)-3-метилфенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-56. Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50х3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,38 мин (главный ротамер) при 254 нм.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,70 (с, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,88 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 4,73-4,65 (м, 1Н), 4,36-4,26 (м, 1Н), 4,11 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,13 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,70-1,64 (м, 1Н), 1,60-1,55 (м, 1Н), 1,54-1,45 (м, 1Н).
Пример 400. (2-(Пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-59.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19F3N6O - 440,2; получено m/z - 441,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,88:0,12), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,84 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,99-7,92 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,45-7,32 (последовательность м, 4Н), 4,85 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,46-4,33 (м, 1Н), 4,07 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=13,0, 8,1 Гц, 1Н), 2,06-1,91 (м, 2Н), 1,86-1,66 (м, 2Н), 1,59-1,52 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-60.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H19F3N8O - 444,2; получено m/z - 445,2 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50х3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,13 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 402. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-3-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-61.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H17F3N8O - 430,1; получено m/z - 431,1 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50х3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,05 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 403. (6-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-63.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N7O - 455,2; получено m/z - 456,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров, данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,80 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 4,14 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,20 (дд, J=13,1, 7,6 Гц, 1Н), 2,16-2,09 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 1Н), 1,63-1,58 (м, 2Н).
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-66.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N7O - 455,2; получено m/z - 456,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,79:0,21), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,89 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,547,46 (м, 2Н), 7,41 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,85 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,97 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,22 (дд, J=13,0, 8,0 Гц, 1Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,85-1,65 (м, 2Н), 1,61-1,52 (м, 1Н).
Пример 405. (5-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-67.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N7O - 455,2; получено m/z - 456,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,90:0,10), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,83 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,43-8,37 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,18-8,13 (м, 1Н), 7,93-7,85 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,34 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,93-4,84 (м, 1Н), 4,31 (тд, J=8,4, 3,0 Гц, 1Н), 4,19 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,20 (дд, J=13,1, 7,8 Гц, 1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 1,841,76 (м, 1Н), 1,64-1,53 (последовательность м, 2Н).
Пример 406. (3-(Пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 238 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-64.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F3N7O - 441,2; получено m/z - 442,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,91:0,09), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,84 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,58 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,38 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,90 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,40-4,26 (м, 1Н), 4,16 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=13,1, 7,8 Гц, 1Н), 2,18-2,11 (м, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,68-1,55 (м, 2Н).
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на 2-бифенилкарбоновую кислоту.
МС (ИЭР): расчетная масса для C24H21F3N4O - 438,2; получено m/z - 438,9 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50х3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,46 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 408. (3-Фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 260 с заменой 2-(трибутилстаннил)оксазола на 2-(трибутилстаннил)пиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров, данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,55 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,88 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,0, 3,2 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 4,78 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 4,02 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,19 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 1Н), 2,11-1,86 (последовательность м, 2Н), 1,81-1,68 (последовательность м, 2Н), 1,58-1,49 (м, 1Н).
Пример 409. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 263 с заменой 3-(трибутилстаннил)пиридазина на 2-(трибутилстаннил)оксазол.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N5O2 - 443,2; получено m/z - 444,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,91:0,09), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,14 (с, 1Н), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,317,27 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 4,78 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,33-4,26 (м, 1Н), 3,94 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,12 (дд, J=13,0, 8,2 Гц, 1Н), 2,06-1,88 (последовательность м, 2Н), 1,77-1,64 (последовательность м, 2Н), 1,56-1,48 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-69.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 448,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,65:0,35), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,16 (с, 1Н), 7,86-7,79
(последовательность м, 2Н), 7,37-7,30 (последовательность м, 2Н), 7,19-7,09 (м, 1Н), 7,04 (дд, J=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,93 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 2,19 (дд, J=13,1, 8,1 Гц, 1Н), 2,051,68 (последовательность м, 4Н), 1,62-1,43 (м, 1Н).
Пример 411. (2-Фтор-6-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 181 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-70. МС
(ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 448,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,16 (с, 1Н), 7,87-7,83 (последовательность м, 2Н), 7,63 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,36 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 7,19 (тд, J=8,6, 1,1 Гц, 1Н), 4,99 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 4,42-4,35 (м, 1Н), 3,76 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=13,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,12-1,55 (последовательность м, 5Н).
Пример 412. (4-Фтор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 238 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-71. МС
(ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O2 - 462,1; получено m/z - 463,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,50:0,50), данные приводятся только для обоих ротамеров): 5 8,32 (с, 0,5Н), 8,18 (с, 0,5Н), 8,08 (д, J=1,4 Гц, 0,5Н), 7,83 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 0,5Н), 7,58 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 0,5Н), 7,54 (с, 0,5Н), 7,52-7,37 (м, 1Н), 7,32 (тд, J=8,1, 2,6 Гц, 0,5Н), 7,18 (тд, J=8,1, 2,6 Гц, 0,5Н), 6,93 (с, 0,5Н), 6,17 (д, J=8,3 Гц, 0,5Н), 4,88 (т, J=4,5 Гц, 0,5Н), 4,80 (д, J=5,3 Гц, 0,5Н), 4,39-4,21 (м, 1Н), 3,91 (т, J=4,7 Гц, 0,5Н), 3,84 (д, J=4,4 Гц, 0,5Н), 2,50 (два s, 3Н), 2,232,06 (м, 1Н), 2,07-1,67 (последовательность м, 4Н), 1,64-1,46 (последовательность м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 181 с заменой промежуточного продукта А-1 на промежуточный продукт А-65.
МС (ИЭР): расчетная масса для C18H17ClF3N5O2 - 427,1; получено m/z - 427,9 [М+Н]+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,35-8,12 (м, 1Н), 7,98-7,89 (м, 1Н), 7,71-7,48 (м, 1Н), 6,84-6,35 (м, 1Н), 6,29-5,68 (м, 1Н), 4,92-4,73 (м, 1Н), 4,30-3,73 (последовательность из м, 5Н), 2,24-2,05 (м, 1Н), 2,07-1,79 (м, 2Н), 1,64-1,46 (м, 2Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 1Н).
Пример 414. (4-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-25.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,70:0,30), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,85 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,50 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,76 (дд, J=9,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 1Н), 7,32 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,10 (тд, J=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,87 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,48-4,35 (м, 1Н), 4,04 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 2,24 (дд, J=12,9, 8,0 Гц, 1Н), 1,99-1,93 (последовательность м, 2Н), 1,83-1,76 (м, 1Н), 1,72-1,65 (м, 1Н), 1,61-1,54 (м, 1Н).
Пример 415. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-7.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,70:0,30), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,82 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,04 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 4,95-4,84 (м, 1Н), 4,48-4,28 (м, 1Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 2,24 (дд, J=12,9, 7,9 Гц, 1Н), 2,10-1,89 (последовательность м, 2Н), 1,82-1,63 (последовательность м, 2Н), 1,63-1,54 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-6.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,86 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,55 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,34 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,27-7,16 (м, 1Н), 4,92 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,52-4,41 (м, 1Н), 3,99 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,28 (дд, J=12,9, 7,8 Гц, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,83-1,77 (м, 1Н), 1,73-1,54 (последовательность м, 2Н).
Пример 417. (2-(Пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
Приготовили аналогично примеру 269 с заменой промежуточного продукта А-16 на промежуточный продукт А-59.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H19F3N6O - 440,2; получено m/z - 441,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров (0,74:0,26), данные приводятся только для главного ротамера): 5 8,84 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,03 (дд, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,36 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 4,88 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 4,07 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 2,24 (дд, J=12,9, 7,9 Гц, 1Н), 1,99-1,96 (м, 1Н), 1,841,76 (м, 1Н), 1,73-1,65 (последовательность м, 2Н), 1,60-1,52 (м, 1Н).
Пример 418. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Стадия А. (18,2R,4R)-трет-Бутил 2-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта В-5 (107 мг, 0,50 ммоль) в ACN (1,7 мл) добавили DIPEA (0,22 мл, 1,26 ммоль) и затем 2-хлор-4-(трифторметил)тиазол (104 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 170°C в течение 2,5 ч с помощью микроволнового нагревателя. Растворитель выпарили и остаток очистили с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) с получением искомого соединения (37 мг, 20%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C15H20F3N3O28 - 363,1; получено m/z - 364,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 6,91 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,32-4,23 (м, 2Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,92-1,66 (м, 2Н), 1,65-1,35 (м, 12Н).
Стадия В. N-((18,2R,4R)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-4-(трифторметил)тиазол-2-амин.
К раствору искомого соединения из стадии A (37 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (0,26 мл). Спустя 16 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5%-ного Na2CO3 (р-р) и экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C10H12F3N38 - 263,1; получено m/z - 264,0 [М+Н]+.
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
К раствору искомого соединения из стадии B (27 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) и промежуточное соединение А-2 (25 мг, 0,11 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 0,19 мл, 0,31 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 16 ч. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения (16 мг, 34%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O8 - 463,1; получено m/z - 463,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,88 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,38 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 6,77-6,69 (м, 1Н), 4,70 (т, J=4,9, 1,2 Гц, 1Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 2,16 (дд, J=13,1, 8,0 Гц, 1Н), 2,102,01 (м, 1Н), 1,96-1,86 (м, 1Н), 1,76-1,57 (м, 2Н), 1,55-1,44 (м, 1Н).
Пример 419. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(( 18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия А. (18,2R,4R)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта В-5 (71 мг, 0,33 ммоль) в ACN (0,85 мл) добавили DIPEA (0,14 мл, 0,84 ммоль) и затем 2-хлор-5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол (73 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 30 мин с помощью микроволнового нагревателя. Добавили EtOAc и органическую фазу промыли насыщенным раствором NaHCO3 и затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу высушили над Mg8O4, отфильтровали и выпарили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение
(85 мг, 70%).
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 6,82 (с, 1Н), 4,38-4,22 (м, 2Н), 3,96-3,82 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,921,79 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,43 (с, 11Н).
МС (ИЭР): расчетная масса для C14H19F3N4O28 - 364,1; получено m/z - 365,0 [М+Н]+.
Стадия В. N-((18,2R,4R)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-
амин.
К раствору искомого соединения из стадии A (85 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (2,3 мл) добавили 4 М HCl в диоксане (0,30 мл). Спустя 48 ч реакционную смесь сконцентрировали, нейтрализовали с помощью 5% Na2CO3 (р-р) и экстрагировали с помощью ДХМ (2х ). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной очистки.
МС (ИЭР): расчетная масса для C9H11F3N48 - 264,1; получено m/z - 265,0 [М+Н]+.
Стадия С. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
К раствору искомого соединения из стадии B (58 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (2,2 мл) добавили DIPEA (0,1 мл, 0,55 ммоль) и промежуточное соединение А-2 (53 мг, 0,24 ммоль). Затем по каплям добавили Т3Р (50% раствора в ДМФ, 0,40 мл, 0,66 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 16 ч. Растворитель выпарили, а остаток очистили методом преп. ВЭЖХ с получением искомого соединения
(63 мг, 62%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H16F4N6O8 - 464,1; получено m/z - 464,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,94 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 4,71 (тд, J=4,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,33-4,18 (м, 2Н), 2,17 (дд, J=13,3, 8,1 Гц, 1Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,981,85 (м, 1Н), 1,74-1,62 (м, 2Н), 1,57-1,45 (м, 1Н).
Приготовили аналогично примеру 3 82 с заменой промежуточного продукта А-2 на промежуточный продукт А-19.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F4N7O - 461,2; получено m/z - 462,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,39 (дд, J=1,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,12-8,08 (м, 2Н), 7,86 (с, 2Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,77-5,70 (м, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 4,38 (тд, J=7,8, 3,0 Гц, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1Н), 2,46 (с, 3Н), 2,25 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 1Н), 2,13-1,97 (м, 2Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,66-1,60 (м, 2Н).
Пример 421. (R/8)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 433 с заменой промежуточного продукта А-55 на промежуточный продукт А-1.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F3N5O2 - 429,1; получено m/z - 429,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,32-8,25 (м, 1Н), 7,82-7,74 (м, 4Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 7,20 (тд, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,97 (дд, J=6,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,88 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 3,89 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,08-1,94 (м, 2Н), 1,87-1,75 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,36-1,27 (м, 1Н).
Пример 422. (R/8)-(3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовили аналогично примеру 4 33 с заменой промежуточного продукта А-55 на промежуточный продукт А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N5O2 - 443,2; получено m/z - 443,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение представляет собой смесь ротамеров): 5 8,43-8,28 (м, 1Н), 7,85-7,75 (последовательность м, 3Н), 7,44-7,27 (последовательность м, 2Н), 7,18 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,866,76 (м, 1Н), 5,06-4,97 (м, 1Н), 4,76-4,63 (м, 1Н), 4,05-3,90 (м, 1Н), 2,21-2,12 (м, 3Н), 2,04-1,98 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,54-1,44 (м, 1Н), 1,39-1,31 (м, 2Н).
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 448,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 8,42-8,29 (м, 1Н), 7,91-7,82 (м, 2Н), 7,79 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,417,19 (м, 3Н), 6,84-6,75 (м, 1Н), 5,07-4,96 (м, 1Н), 4,82-4,68 (м, 1Н), 4,03-3,86 (м, 1Н), 2,08-1,91 (м, 2Н), 1,77-1,47 (м, 2Н), 1,44-1,31 (м, 2Н).
Пример 424. (R/8)-(3 -Фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на 3-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойную кислоту, полученную во время синтеза промежуточного А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 4 4 7,1; получено m/z - 447,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,36-8,32 (м, 1Н), 7,93 (т, J=1,2 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (м, 2Н), 7,41-7,27 (м, 3Н), 6,88-6,84 (м, 1Н), 5,04 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 2,12-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
Пример 425. (R/8)-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-11.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 447,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,47-8,24 (м, 1Н), 7,86-7,66 (последовательности м, 4Н), 7,53-7,34 (м, 1Н), 7,20-6,94 (м, 1Н), 6,92-6,79 (м, 1Н), 5,19-4,90 (последовательности м, 2Н), 3,95-3,77 (м, 1Н), 2,12-1,97 (последовательности м, 2Н), 1,96-1,56 (последовательности м, 2Н), 1,48-1,26 (серии м, 2Н).
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-61.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H17F3N6O2 - 430,1; получено m/z - 430,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,55 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,34-8,25 (м, 1Н), 7,89-7,84 (м, 3Н), 7,78 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,99 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,91 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,08 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,57-1,44 (м, 2Н), 1,39-1,31 (м, 1Н).
Пример 427. (R/8)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-3.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O2 - 444,2; получено m/z - 444,9 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50oC). Rt=1,29 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 428. (R/8)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-60.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O2 - 444,2; получено m/z - 444,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,35-8,32 (м, 1Н), 8,32-8,30 (м, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,637,57 (м, 1Н), 6,74 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,96 (дд, J=6,3, 3,0 Гц, 1Н), 4,90 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 3,91 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,13-1,94 (м, 2Н), 1,91-1,76 (м, 1Н), 1,55-1,27 (м, 3Н).
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F4N4O2 - 458,1; получено m/z - 458,9 [М+Н].
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,37 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Пример 430. (R/8)-(4-Фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-25.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F4N4O2 - 458,1; получено m/z - 458,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение существует в виде смеси ротамеров, в отчете отражен основной ротамер): 5 8,76-8,74 (м, 2Н), 8,34-8,28 (м, 1Н), 7,85 (дд, J=9,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,21 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 6,95 (тд, J=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,00 (дд, J=6,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,88 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 3,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,41-1,32 (м, 1Н), 0,86-0,81 (м, 1Н).
Пример 431. (R/8)-(2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-6.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F4N4O2 - 458,1; получено m/z - 458,9 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза: 5-99% ACN в 0,05%-ным ТФК, в течение 1,6 мин, затем выдерживали при 99% ACN в течение 0,4 мин; скорость потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,40 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-59.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F3N4O2 - 440,1; получено m/z - 441,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,80-8,71 (м, 2Н), 8,43-8,27 (м, 1Н), 8,21-8,09 (м, 1Н), 7,83-7,74 (м, 1Н), 7,57-7,37 (м, 2Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), 6,90-6,72 (м, 1Н), 5,12-4,86 (м, 2Н), 4,00-3,83 (м, 1Н), 2,14-1,77 (м, 3Н), 1,74-1,53 (м, 1Н), 1,53-1,21 (м, 2Н).
Пример 433. (R/8)-(2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Шаг A. (11/8)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
К раствору промежуточного В-11 (1,35 г, 6,33 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (1,35 г, 7,44 ммоль) в DMF (20 мл) при комнатной температуре добавили NaH (310 мг, 7,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои высушили над Na28O4, отфильтровали и удалили растворитель. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (80 г redisep, 0-100% EtOAc в гексанах) дала 1,68 г искомого соединения в виде воскообразного твердого
вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,42 (с, 1Н), 7,76 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,03 (дд, J=6,9, 2,6 Гц, 1Н), 4,45-4,24 (м, 2Н), 2,02-1,95 (м, 1Н), 1,95-1,67 (м, 3Н), 1,50-1,31 (м, 11Н).
Шаг В. ^8)-2-((5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
К раствору (11/8)-трет-бутил 2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-карбоксилата из шага А (1,35 г, 3,77 ммоль) в DCM (20 мл) добавили TFA (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 4 ч. Растворитель был удален, а остаток затем разделили между 2 М Na2CO3 (20 мл) и DCM (20 мл). Слои разделили, водную фазу экстрагировали DCM (2 x 20 мл). Комбинированные органические слои высушили над Na28O4, отфильтровали, а растворитель удалили, получив 0,98 г искомого соединения. Материал использовался по принципу "как есть".
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,42 (дт, J=2,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,05 (дд, J=6,7, 2,1 Гц, 1Н), 3,73 (кв., J=4,9 Гц, 2Н), 2,01 (дд, J=13,3, 6,7 Гц, 1Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,74-1,55 (м, 3Н), 1,40-1,22 (м, 2Н).
Шаг С. (R/8)-(2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Во флакон 20 мл с завинчивающейся пробкой было добавлено промежуточное соединение А-55 (60 мг, 0,27 ммоль), (R/8)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан из шага В (56 мг, 0,217 ммоль), HOBt (40 мг, 0,29 ммоль) и EDCI (75 мг, 0,39 ммоль). ДМФ (2 мл) и TEA (50 мкл) были добавлены после этого, затем флакон закрыли крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную красноватую смесь разбавили водой (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл), после чего органические фракции объединили, а растворитель удалили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) дала 80,4 мг искомого соединения. 1Н ЯМР выявляет смесь ротамеров.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F4N4O2 - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,65-8,56 (м, 2Н), 8,45-8,28 (м, 1Н), 8,15-8,03 (м, 1Н), 7,85-7,75 (м, 1Н), 7,56-7,37 (м, 2,5Н), 7,25-7,22 (м, 0,5Н), 6,89-6,75 (м, 1Н), 5,13-4,99 (м, 1Н), 4,97-4,85 (м, 1Н), 4,03-3,84 (м, 1Н), 2,15-1,93 (м, 2Н), 1,92-1,66 (м, 2Н), 1,55-1,21 (м, 2Н).
Пример 434. (R/8)-(3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-57.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H17F5N4O2 - 4 7 6,1; получено m/z - 476,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение существует в виде смеси ротамеров, в отчете отражен основной ротамер): 5 8,66 (с, 2Н), 8,38-8,32 (м, 1Н), 7,80 (дт, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,09-4,98 (м, 1Н), 4,76 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,97 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 2,11-1,32 (м, 4Н).
Пример 435. (R/8)-(3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-31.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F3N3O3 - 443,1; получено m/z - 443,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение существует в виде смеси ротамеров, в отчете отражен основной ротамер): 5 8,32-8,26 (м, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,39-7,19 (м, 3Н), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,98 (дд, J=6,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 3,93 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,071,28 (м, 6Н).
Пример 436. (R/8)-(3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 433 с заменой промежуточного соединения А-55 на промежуточное соединение А-68.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H17F4N3O3 - 447,1; получено m/z - 448,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение существует в виде смеси ротамеров (0,69:0,31), в отчете отражен основной ротамер): 5 8,34-8,27 (м, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,30-7,22 (м, 3Н), 7,18-7,09 (м, 1Н), 6,73 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,98 (дд, J=6,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,85 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 3,89 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 2,11-1,20 (м,
6Н).
Получают аналогично примеру 433, заменяя 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин на 5-фтор-2-(трифторметил)пиридин и промежуточное соединение А-55 на промежуточное соединение А-
24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F3N5O2 - 443,2; получено m/z - 444,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,33-8,25 (м, 1Н), 7,85-7,72 (м, 2Н), 7,64-7,54 (м, 1Н), 7,44-7,27 (последовательности м, 3Н), 7,23-7,12 (м, 1Н), 4,82-4,66 (м, 1Н), 4,44-4,35 (м, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,06-1,92 (последовательности м, 2Н), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,56-1,22 (последовательности м, 3Н).
Пример 438. (R/8)-(3 -Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 437 с заменой промежуточного соединения А-24 на промежуточное соединение А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 447,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,33-8,23 (м, 1Н), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,66-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,27 (последовательности м, 3Н), 7,25-7,09 (м, 1Н), 4,84-4,71 (м, 1Н), 4,46-4,37 (м, 1Н), 3,98 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 2,09-1,56 (последовательности м, 4Н), 1,48-1,26 (последовательности м, 2Н).
Пример 439. ^8)-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 437 с заменой промежуточного соединения А-24 на промежуточное соединение А-11.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F4N5O2 - 447,1; получено m/z - 448,9 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x4,6 мм), подвижная фаза: 10-100% ACN в 20 мм NH4OH, в течение 8 мин, затем выдерживали при 100% ACN в течение 3 мин; скорость потока 1 мл/мин (температура=30oC). Rt=1,29 мин (главный ротамер) при 254 нм.
Стадия A. ^8)-Бензил 7-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-7-карбоксилат.
К раствору ^8)-бензил 2-бром-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (2,96 г, 9,5 ммоль; J. Org. Chem. 2007, 72, 8656) в THF (65 мл) в атмосфере N2 добавили 16,5 мл раствора tBuOK 1 M в THF. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре с медленным образованием суспензии (около 2 ч), реакция контролировалась методами ЖХ/МС. По окончании смесь разбавили насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) в воде, затем экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Комбинированные органические слои промыли солевым раствором и высушили над Na28O4, затем раствор сконцентрировали, получив 1,34 г искомого соединения, которое использовали без очистки.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C14H15NO2 -229,1; получено m/z - 230,1
[М+Н]+.
Стадия В. ^8)-Бензил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К раствору ^8)-бензил 7-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-7-карбоксилата (1 г, 4,36 ммоль) в THF (25 мл) с этапа А охлаждали до 0oC и добавляли 1 М ВН3 в THF (9,6 мл) по каплям и раствору давали нагреться до комнатной температуры. По прошествии 3 ч реакционную смесь охладили в ледяной ванне, а избыток бороводорода нейтрализовали водой (2,38 мл), затем добавили 4 М NaOH (2,38 мл) и по каплям добавили Н2О2 (50 вес.%, 2,38 мл). Реакционная смесь была затем извлечена из ледяной ванны и нагрета до 40°C в течение 2 ч. Затем смесь охладили до комнатной температуры и добавили твердый K2CO3 (1,0 г). THF удалили под вакуумом, а реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3 x ). Комбинированные органические слои промыли водой, высушили с помощью Na28O4, отфильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-3% 2 М NH3 в MeOH/DCM) дала 0,9 г искомого соединения.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C14H17NO3 - 247,1; получено m/z - 248,1
[М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 7,46-7,18 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,31 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,19 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 3,86 (ддд, J=6,7, 4,6, 1,8 Гц, 1Н), 1,78 (дд, J=13,1, 6,8 Гц, 1Н), 1,72-1,54 (м, 3Н), 1,22 (дт, J=10,2,
2,4 Гц, 2Н).
Стадия С. ^8)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол.
Раствор ^8)-бензил 2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилата (504 мг, 2,038 ммоль) в MeOH (20 мл) с этапа В обработали 10%-ным Pd/C (217 мг, 0,204 ммоль) и затем перемешали при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь отфильтровали через слой целита и сконцентрировали, получив 180 мг искомого соединения, которое было использовано без очистки.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C6H11NO - 113; получено m/z - 114,10
[М+Н]+.
Этап D. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((R/8)-2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Во флакон 20 мл с завинчивающейся пробкой было добавлено промежуточное А-16 (400 мг, 1,9 ммоль), ^8)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол с этапа С (198 мг, 1,75 ммоль), HOBt (425 мг, 3,14 ммоль) и EDCI (600 мг, 3,13 ммоль). ДМФ (10 мл) и TEA (0,7 мл) были добавлены после этого, затем флакон закрыли крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл), после чего органические фракции объединили, а растворитель удалили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (40 г redisep, 0-100% EtOAc в гексанах) дала 160 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектрометрия (электрораспылительная ионизация): C15H15FN4O2 - 302,3; получено m/z - 303,1
[М+Н]+.
Этап Е. (R/8)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
К раствору (3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((R/8)-2-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанона из этапа D (26,7 мг, 0,08 ммоль) и 5-бром-2-фторпиридина в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавили NaH (8 мг, 0,2 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл). Органические
фракции объединили, а растворитель удалили. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc в гексанах) дала 35,7 мг искомого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H17BrFN5O2 - 457,1; получено m/z - 458,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 8,17-8,05 (м, 1Н), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,65 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,397,20 (м, 3Н), 6,66-6,58 (м, 1Н), 4,95-4,86 (м, 1Н), 4,79-4,66 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 2Н), 1,73-1,45 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 2Н).
Пример 441. (Р/8)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 440, заменяя 5-бром-2-фторпиридин на 5-бром-2-хлорпиримидин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C19H16BrFN6O2 - 458,1; получено m/z - 459,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,54-8,47 (м, 2Н), 7,91-7,83 (м, 2Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 4,89-4,81 (м, 1Н), 4,74-4,70 (м, 1Н), 4,01-3,89 (м, 1Н), 2,05-2,00 (м, 1Н), 2,00-1,69 (м, 3Н), 1,46-1,28 (м, 2Н).
Пример 442. (Р/8)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((хиноксалин-2-илокси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 440, заменяя 5-бром-2-фторпиридин на 2-хлорхиноксалин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19FN6O2 - 430,2; получено m/z - 431,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,47-8,40 (м, 1Н), 8,07-7,99 (м, 1Н), 7,91-7,82 (м, 2Н), 7,81-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,11 (м, 1Н), 5,21-5,12 (м, 1Н), 4,94-4,73 (м, 1Н), 4,08-3,93 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 1,78-1,53 (м, 2Н), 1,49-1,35 (м, 2Н).
Пример 443. (Р/8)-2-((5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)фенил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 440, заменяя 5-бром-2-фторпиридин на 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H16BrClFN5O2 - 491,0; получено m/z - 491,8 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 2Н), 7,67 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,28 (м, 1Н), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,41-4,31 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 2,04-1,79 (м, 2Н), 1,77-1,61 (м, 1Н), 1,48-1,29 (м, 2Н).
Приготовлен аналогично примеру 445 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F3N6O2 - 444,2; получено m/z - 444,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,45-8,32 (м, 1Н), 8,30-8,19 (м, 1Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,47-7,17 (последовательности м, 3Н), 5,04-4,94 (последовательности м, 1Н), 4,79-4,67 (последовательности м, 1Н), 4,04-3,93 (м, 1Н), 2,16 (две s, 3Н), 2,07-1,96 (последовательности м, 1Н), 1,90-1,76 (последовательности м, 2Н), 1,55-1,30 (последовательности м, 3Н).
Пример 445. (Р/8)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Стадия A. (Р/8)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
К промежуточному В-11 (43 мг, 0,203 моль) в DMF (5 мл) был добавлен NaH (11 мг, 0,26 ммоль, 60%-я дисперсия в минеральном масле) одной порцией, затем реакционная смесь нагревалась при 80°C в течение 5 мин. Затем был добавлен 2-хлор-5-(трифторметил)пиразин (59 мг, 0,325 ммоль). После нагревания при 80°C в течение ночи добавили воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4) и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (30 мг, 41%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C16H20F3N3O3 - 359,2; получено m/z - 304,1 [M+2H-tBu]+.
Стадия В. (Р/8)-2-((5-(Трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.
К искомому соединению с этапа А (30 мг, 0,106 ммоль) в DCM (2 мл) было добавлено 2 М HCl в Et2O (2 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и поместили в вакуум высокой степени на 1 ч, чтобы получить искомое соединение с этапа В.
МС (ИЭР) расчетная масса для C11H12F3N3O - 259,1; получено m/z - 260,1 [М+Н]+.
Стадия С. (Р/8)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
К искомому соединению с этапа В (30 мг, 0,101 ммоль) в DCM (5 мл) были добавлены промежуточные А-16 (23 мг, 0,112 ммоль), HOBt (23 мг, 0,168 ммоль), EDCI (32 мг, 0,168 ммоль) и DIPEA (43 мкл, 0,252 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч был добавлен насыщенный NaHCO3 (водн.) и смесь была экстрагирована с помощью DCM (3х). Комбинированные органические слои высушили (Na28O4), отфильтровали и сконцентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гексанах) позволила получить искомое соединение (29 мг, 64%).
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H16F4N6O2 - 448,1; получено m/z - 448,9 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,48-8,21 (последовательности м, 2Н), 7,95-7,78 (м, 2Н), 7,59-7,18 (последовательности м, 3Н), 5,09-4,95 (м, 1Н), 4,85-4,71 (м, 1Н), 3,96 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,11-1,94 (последовательности м, 2Н), 1,90-1,61 (последовательности м, 1Н), 1,56-1,47 (последовательности м, 1Н), 1,43-1,29 (последовательности м, 2Н).
Приготовлено аналогично примеру 445 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-3.
МС (ИЭР): расчетная масса для C20H18F3N7O2 - 445,1; получено m/z - 445,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,31 (серия из трех s, 2H), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,83-7,70 (м, 1Н), 7,36-7,04 (м, 1Н), 5,10-4,86 (серии м, 2Н), 3,91-3,78 (м, 1Н), 2,65 (два s, 3H), 2,14-1,65 (серии м, 3Н), 1,54-1,27 (серии м, 3Н).
Пример 447. (К/8)-(3-Фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 445 с заменой промежуточного соединения А-16 на промежуточное соединение А-2.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H17F4N5O2 - 459,1; получено m/z - 459,9 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, соединение присутствует в виде смеси ротамеров): 5 8,85-8,79 (м, 2Н), 8,49-8,31 (м, 1Н), 8,30-8,17 (м, 1Н), 7,53-7,27 (серии м, 3Н), 7,26-7,11 (м, 1Н), 5,06-4,97 (м, 1Н), 4,83-4,69 (м, 1Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,31 (серии м, 4Н).
Пример 448. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((18,2К,4Я)-2-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-1.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H18F4N6O - 446,1; получено m/z - 447,2 [М+Н]+.
Agilent серии 1100 с использованием колонки Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50х3 мм), подвижная фаза 5-99% ACN в 0,05% TFA свыше 1,6 мин и затем выдерживалась при 99% ACN в течение 0,4 мин при скорости потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,39 мин при 254 нм.
Пример 449. (3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((3-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-16.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H17F5N6O - 464,1; получено m/z - 465,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,15 (с, 0,4Н), 8,06 (с, 0,6Н), 7,91 (с, 2Н), 7,57-7,48 (м, 0,4Н), 7,43-7,12 (м, 3,6Н), 6,48 (с, 0,6Н), 5,12-5,04 (м, 0,4Н), 4,78 (т, J=4,5 Гц, 0,6Н), 4,62 (д, J=5,2 Гц, 0,4Н), 4,40 (с, 0,6Н), 4,31 (тд, J=8,0, 3,3 Гц, 0,4Н), 4,01-3,91 (м, 1Н), 2,21-2,13 (м, 0,6Н), 2,09-2,01 (м, 0,4Н), 1,96-1,41 (м, 5Н).
Пример 450. ((18,2Я,4Я)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-24.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H20F4N6O - 460,2; получено m/z - 461,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,14 (с, 0,3Н), 8,06 (с, 0,7Н), 7,89-7,82 (м, 2Н), 7,46-7,41 (м, 0,7Н), 7,367,24 (м, 2Н), 7,23-7,16 (м, 1,3Н), 6,84 (с, 0,7Н), 5,00-4,93 (м, 0,3Н), 4,76-4,70 (м, 0,7Н), 4,55 (д, J=5,2 Гц, 0,3Н), 4,40 (с, 0,7Н), 4,30-4,22 (м, 0,3Н), 3,99-3,92 (м, 1Н), 2,22 (с, 2Н), 2,19 (с, 1Н), 2,15 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 0,7Н), 2,03 (дд, J=13,1, 8,0 Гц, 0,3Н), 1,97-1,55 (м, 4Н), 1,53-1,46 (м, 0,7Н), 1,46-1,39 (м, 0,3Н).
Пример 451. ((18,2Я,4Я)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-21.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F4N7O - 461,2; получено m/z - 462,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,23-8,17 (м, 0,4Н), 8,14-8,08 (м, 1,6Н), 7,87 (с, 0,4Н), 7,84 (с, 1,6Н), 7,39-7,30 (м, 1,2Н), 7,24 (дд, J=10,9, 2,0 Гц, 0,8Н), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 0,8Н), 5,78 (д, J=8,8 Гц, 0,2Н), 4,944,90 (м, 0,8Н), 4,79 (д, J=5,3 Гц, 0,2Н), 4,48 (тд, J=8,3, 3,2 Гц, 0,2Н), 4,39 (тд, J=7,9, 2,9 Гц, 0,8Н), 4,08-4,03 (м, 0,8Н), 4,02-3,98 (м, 0,2Н), 2,64 (с, 0,6Н), 2,59 (с, 2,4Н), 2,27-2,19 (м, 0,8Н), 2,12-1,92 (м, 2,2Н), 1,86-1,56 (м, 2,8Н), 1,50-1,42 (м, 0,2Н).
Пример 452. ((18,2Я,4Я)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2Л]гептан-7-ил)(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-3.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F4N7O - 461,2; получено m/z - 462,2 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x4,6 мм), подвижная фаза: 10-100% ACN в 20 мм NH4OH, в течение 8 мин, затем выдерживали при 100% ACN в течение 3 мин; скорость потока 1 мл/мин (температура=30°C). Rt=6,59 мин при
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-60.
МС (ИЭР): расчетная масса для C21H19F4N7O - 461,2; получено m/z - 462,2 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x4,6 мм), подвижная фаза: 10-100% ACN в 20 мм NH4OH, в течение 8 мин, затем выдерживали при 100% ACN в течение 3 мин; скорость потока 1 мл/мин (температура=30°C). Rt=6,60 мин при 254 нм.
Пример 454. (3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Приготовлено аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-68.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H17F5N4O2 - 464,1; получено m/z - 465,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,18 (с, 0,4Н), 8,03 (с, 0,6Н), 7,85-7,81 (м, 1Н), 7,53-7,46 (м, 0,4Н), 7,417,27 (м, 2,6Н), 7,23-7,09 (м, 2,4Н), 6,05 (д, J=8,6 Гц, 0,6Н), 4,91-4,87 (м, 0,6Н), 4,73 (д, J=5,3 Гц, 0,4Н), 4,49-4,43 (м, 1Н), 3,91-3,87 (м, 0,4Н), 3,85 (д, J=4,8 Гц, 0,6Н), 2,23-2,16 (м, 0,6Н), 2,06-2,00 (м, 0,4Н), 1,991,82 (м, 2,6Н), 1,81-1,65 (м, 1,4Н), 1,59-1,52 (м, 0,6Н), 1,49-1,42 (м, 0,4Н).
Пример 455. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-66.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F4N6O - 472,2; получено m/z - 473,2 [М+Н]+.
Аналитическую ВЭЖХ проводили с помощью системы Agilent серии 1100 с колонкой XBridge C18 (5 мкм, 100x4,6 мм), подвижная фаза: 10-100% ACN в 20 мм NH4OH, в течение 8 мин, затем выдерживали при 100% ACN в течение 3 мин; скорость потока 1 мл/мин (температура=30°C). Rt=6,08 мин при 254 нм.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-63.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F4N6O - 472,2; получено m/z - 473,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,77 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,31-7,22 (м, 2Н), 7,19 (дд, J=11,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 4,46-4,40 (м, 1Н), 4,08 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,24 (дд, J=13,0, 7,6 Гц, 1Н), 2,14-2,01 (м, 2Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,66-1,57 (м,
2Н).
Пример 457. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-67.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H20F4N6O - 472,2; получено m/z - 473,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,79 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,44 (дд, J=2,0, 0,9 Гц, 1Н), 8,26 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,19 (дд, J=11,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 1Н), 4,12 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,29-2,22 (м, 1Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,90-1,82 (м, 1Н), 1,68-1,55 (м, 2Н).
Пример 458. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)(3 -(пиримидин-2 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-64.
МС (ИЭР): расчетная масса для C22H18F4N6O - 458,1; получено m/z - 459,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,80 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,62 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=11,0, 2,0 Гц, 1H), 4,96-4,91 (м, 1Н), 4,47-4,41 (м, 1Н), 4,11 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 2,27 (дд, J=12,9, 7,5 Гц, 1Н), 2,12 (ддд, J=14,0; 8,7; 4,3 Гц, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,68-1,59 (м, 2Н).
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-6.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F5N5O - 475,1; получено m/z - 476,2 [М+Н]+.
Agilent серии 1100 с использованием колонки Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза 5-99% ACN в 0,05% TFA свыше 1,6 мин и затем выдерживалась при 99% ACN в течение 0,4 мин при скорости потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,41 мин при 254 нм.
Пример 460. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-55.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H18F5N5O - 475,1; получено m/z - 476,2 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,65 (с, 1,6Н), 8,60 (с, 0,4Н), 8,18 (с, 0,2Н), 8,11 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 0,2Н), 8,06-7,99 (м, 1,6Н), 7,58-7,42 (м, 1,8Н), 7,41-7,30 (м, 2,2Н), 7,11 (д, J=10,9 Гц, 0,8Н), 5,49 (д, J=7,9 Гц, 0,2Н), 4,93-4,87 (м, 0,8Н), 4,75 (д, J=5,3 Гц, 0,2Н), 4,50 (с, 0,8Н), 4,42-4,36 (м, 0,2Н), 4,03-3,97 (м, 1Н), 2,25 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 0,8Н), 2,11 (дд, J=12,8, 7,7 Гц, 0,2Н), 2,00-1,89 (м, 1,6Н), 1,88-1,78 (м, 0,4Н), 1,74-1,53 (м, 2,8Н), 1,48-1,40 (м, 0,2Н).
Пример 461. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-59.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H19F4N5O - 457,2; получено m/z - 458,2 [М+Н]+.
Agilent серии 1100 с использованием колонки Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза 5-99% ACN в 0,05% TFA свыше 1,6 мин и затем выдерживалась при 99% ACN в течение 0,4 мин при скорости потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,38 мин при 254 нм.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-26.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,80 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,32-7,15 (м, 4Н), 7,10 (дд, J=11,1, 2,0 Гц, 1Н), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,57-4,49 (м, 1Н), 4,03 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,17 (дд, J=12,7, 8,3 Гц, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 1,94-1,82 (м, 1Н), 1,77-1,68 (м, 2Н), 1,54-1,46 (м, 1Н).
Agilent серии 1100 с использованием колонки Inertsil OD8-3 (3 мкм, 50x3 мм), подвижная фаза 5-99% ACN в 0,05% TFA свыше 1,6 мин и затем выдерживалась при 99% ACN в течение 0,4 мин при скорости потока 2,2 мл/мин (температура=50°C). Rt=1,42 мин при 254 нм.
Пример 463. (3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((3-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Приготовлен аналогично примеру 382 с заменой промежуточного соединения А-2 на промежуточное соединение А-57.
МС (ИЭР): расчетная масса для C23H17F6N5O - 493,1; получено m/z - 494,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5 8,69 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,24-7,07 (м, 4Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 4,04 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=12,9, 8,2 Гц, 1Н), 2,01-1,94 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,79-1,69 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 1Н).
Пример 464. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Пример 465. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Пример 467. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
Пример 468. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Пример 469. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Пример 470. (2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 472. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Пример 473. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
Пример 474. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
Пример 475. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
Пример 477. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-(2-2Н)-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]-(3-2Н,2Н)-гептан-7-ил)метанон.
Пример 478. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
Пример 479. (4-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 480. (4-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 482. (4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 483. (3-Фтор-4-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 484. (4,5-Диметил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((3-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 485. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-6-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
Пример 487. (4,5-Диметил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 488. (3-Фтор-6-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 489. (3-Фтор-4-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18^^)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
Пример 490. (4,5-Диметил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2 -ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
Пример 492. (3-Фтор-4-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 493. (3-Фтор-4-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 494. (3-Фтор-5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Пример 495. (3-Фтор-5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
Количественный анализ.
Сходство воздействия соединений данного изобретения in vitro на человеческие/крысиные рецепторы орексина типа 1 и человеческие рецепторы орексина типа 2 определялось связыванием конкурентных радиолигандов с использованием [3Н]-(1-(5-(2-фтор-фенил)-2-метил-тиазол-4-ил)-1-((8)-2-(5-фенил-(1,3,4)оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанона) (Langmead et al., 2004) и [3Н]-ЕМРА (н-этил-2-[96-метоксипиридин-3-ил)-(толуол-2-сульфонил)амино]-М-пиридин-3-илметил ацетамида) соответственно (Langmead et al., 2004, British Journal of Pharmacology, 141:340-346; Malherbe et al., 2004,
British Journal of Pharmacology, 156:1326-41).
Функциональный антагонизм воздействий соединений на орексиновые рецепторы человека типа 1 и 2 определялся in vitro с использованием определения кальция на основе флуориметрического считывателя изображений планшетов (FLIPR).
Данные анализировались с помощью pc-8andy macro и отображались на графике с помощью Graph-
pad Prism 5. Для анализа каждая точка концентрации усредняется по трем значениям и усредненные зна-
чения выводятся в виде графика в Graphpad Prism. IC50 определяется путем применения следующего
уравнения (GraphPad Prism 5,0, 8anDiego) для конкурирования на одном участке, где X=log (концентра-
ция), а У=удельное связывание. Вверху обозначено общее связывание [3Н] -(1 -(5-(2-фторфенил)-2-
метилтиазол-4-ил)-1-((8)-2-(5-фенил-(1,3,4)оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанона), а внизу -
неспецифическое связывание [3Н] -(1 -(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)-1 -((8)-2-(5-
фенил(1,3,4)оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанона). Graphpad Prism вычисляет значение Ki от IC50, а также заранее определенные значения Kd для [3Н]-(1-(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-((8)-2-(5-фенил(1,3,4)оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанона) и [3Н]-ЕМРА. Ki для каждого соединения затем загружается в 3DX. Каждый прогон содержит три отдельных соединения в трех экземплярах. Данные в табл. 1 и 2 представляют собой средние значения для 2-20 прогонов.
Исследования связывания радиолигандов крысиных и человеческих рецепторов орексина типа 1.
Клетки 293 почек человеческого эмбриона (HEK293), стабильно экспрессирующие крысиный рецептор орексина типа 1 (номер образца в генном банке NM 001525) или клетки яичников китайского хомячка (CHO), стабильно экспрессирующие человеческий рецептор орексина типа 1 (номер образца в генном банке NM 001526), были выращены до зрелости в среде DMEM (Hyclone, кат. № 8H30022), 10% FB8, 1X Pen/8trep, 1X пируват натрия, 10 мМ HEPE8, 600 мкг/мл G418 и среде DMEM/F12 (Gibco, кат. № 11039), 10%-ный FB8, 1X Pen/8trep, 600 мкг/мл G418 соответственно на планшетах для тканевых культур площадью 150 см2, смыты 5 мМ EDTA в PB8 (HyClone Дульбекко фосфат-буферный солевой раствор 1X с кальцием и магнием, кат. № 8H30264,01, далее именуемый просто PB8) и соскоблены в 50 мл пробирки. После центрифугирования (2K xG, 5 мин при температуре 4°C) супернатант был отобран, а гранулы были заморожены и хранились при -800°C. Клетки были вновь приготовлены в виде взвеси в PB8 в присутствии 1 таблетки смеси ингибитора протеазы (Roche, кат. № 11836145001) на каждые 50 мл. Каждая гранула клеток с планшета размером 15 см была вновь приготовлена в виде взвеси в 10 мл, хранилась на льду и гомогенизировалась в течение 45 секунд перед моментом добавления к реакционным смесям. Эксперименты по конкурирующему связыванию в 96-луночных полипропиленовых планшетах были проведены с использованием [3Н]-(1-(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-((8)-2-(5-фенил(1,3,4)оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанона) (Moraveck Corporation, удельная актив-ность=35,3 Ci/ммоль), разбавленного до концентрации 10 нМ в PB8 (окончательно 4 нМ). Соединения были солюбилизированы в 100%-ным ДМСО (Acros Organics, кат. № 61042-1000) и испытаны в виде ряда из 7 концентраций (от 0,1 нМ до 10 мкМ). Конечная концентрация ДМСО в реакционных смесях была равна или меньше 0,1%. Общее и неспецифическое связывание было определено при отсутствии и наличии 10 мкМ альморексанта. Общий объем каждой реакционной смеси составил 200 мкл (20 мкл разбавленных соединений, 80 мкл [3Н]-(1-(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)-1-((8)-2-(5-фенил(1,3,4)оксадиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил)метанона), разведенного в PB8 и 100 мкл суспензии клеток). Реакции проходили в течение 60 мин при комнатной температуре и прекращались путем фильтрации через пластины фильтра GF/C (PerkinElmer, кат. № 6005174), предварительно замачивались в 0,3% полиэтиленимина с использованием устройства сбора клеток (PerkinElmer Filtermate). Планшеты промывались 3 раза путем продувки 30 мл PB8 через пластины. Планшеты сушили в шкафу при 55°C в течение 60 мин, была добавлена сцинтилляционная жидкость и радиоактивность подсчитывалась на устройстве Topcount (Packard).
Значения IC50 (т.е. концентрация немаркированных соединений, необходимая для конкурирования за 50% удельного связывания с радиолигандом) были рассчитаны с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Prism 8oftware Inc., 8an Diego, CA) с подгонкой к 8-образной кривой "доза-отклик". Фактические значения Ki рассчитывались как Ki=IC50/(1+C/Kd), где С является концентрацией радиолиганда, а Kd=4 нМ для крысиного рецептора орексина типа 1 и 6 нМ для человеческого рецептора орексина типа 1.
Исследования связывания радиолигандов человеческих рецепторов орексина типа 2.
HEK2 93, стабильно экспрессирующий рецепторы человеческого орексина типа 2 (номер образца в генном банке NM 001526), был выращен до зрелости в среде DMEM (Hyclone, кат. № 8H30022), 10% FB8, 1X Pen/8trep, 1X NaPyruvate, 10 мМ HEPE8, 600 мкг/мл среды G418 на планшете площадью 150 см2 для тканевой культуры, смыты 5 мМ EDTA в PB8 (HyClone Dulbecco фосфатно-буферный солевой раствор 1X с кальцием и магнием, кат. № 8H302 64,01, далее именуется просто PB8) и соскоблены в 50 мл пробирки. После центрифугирования (2K xG, 5 мин при 40°C) супернатант был продут, а гранулы были заморожены и хранились при -800°C. Клетки были вновь переведены во взвесь в PB8 в присутствии 1 таблетки коктейля ингибитора протеазы (Roche, кат. № 11836145001) на каждые 50 мл. Каждая гранула
клеток с 15 см планшета была вновь растворена в виде взвеси в 10 мл, хранилась на льду и гомогенизировалась в течение 45 с непосредственно перед моментом добавления к реакционным смесям. Эксперименты по конкурирующему связыванию в 96-луночных полипропиленовых планшетах были проведены с использованием [3Н]-ЕМРА (Moraveck Corporation, удельная активность=29,6 Ci/ммоль), разбавленного до концентрации 5 нМ в PB8 (окончательная концентрация - 2 нМ). Соединения были солюбилизирова-ны в 100%-ным ДМСО (Acros Organics, кат. № 61042-1000) и испытаны на группе из 7 концентраций (от 0,1 нМ до 10 мкМ). Конечная концентрация ДМСО в реакционных смесях была равна или меньше 0,1%. Общее и неспецифическое связывание было определено при отсутствии и наличии 10 мкМ альморексан-та. Общий объем каждой реакционной смеси составляет 200 мкл (20 мкл разбавленных соединений, 80 мкл [3Н]-ЕМРА, разведенного в PB8 и 100 мкл суспензии клеток). Реакции проходили в течение 60 мин при комнатной температуре и прекращались путем фильтрации через пластины фильтра GF/C (PerkinElmer, кат. № 6005174), предварительно замачивались в 0,3% полиэтиленимина с использованием устройства сбора клеток (PerkinElmer Filtermate). Планшеты промывались 3 раза путем продувки 30 мл PB8 через пластины. Планшеты сушили в шкафу при 55°C в течение 60 мин, была добавлена сцинтилля-ционная жидкость и радиоактивность подсчитывалась на устройстве Topcount (Packard).
Значения IC50 (т.е. концентрация немаркированных соединений, необходимая для конкурирования за 50% удельного связывания с радиолигандом) были рассчитаны с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Prism 8oftware Inc., 8an Diego, CA) с подгонкой к 8-образной кривой "доза-отклик". Фактические значения Ki рассчитывались как Ki=IC50/(1+C/Kd), где С является концентрацией радиолиганда, а Kd=2 нМ.
Анализ мобилизации Са2+ на рецепторе человеческого орексина типа 1.
Клетки CHO, стабильно трансфицированные рецепторами человеческого орексина типа 1 (номер образца в генном банке NM 001526), были выращены до зрелости в среде DMEM/F12, 10% FB8, 1 X pen-strep, 400 мкг/мл G418. Клетки были посеяны на 384-луночные планшеты Packard при плотности 10000 клеток/лунку и инкубировались всю ночь при 370°C, 5% CO2. Клетки были прокрашены с помощью комплекта для анализа на кальций марки BD (уш.д, кат. № 640178) в HB88 (Gibco, кат. № 14025092) с 2,5 мМ пробенецида и инкубированы при 37°C, 5% CO2 в течение 45 мин. Клетки были предварительно инкубированы с соединениями (разведены в среде DMEM/F-12) в течение 15-30 мин до момента стимуляции агонистами (орексин А, 10 нМ). Лиганд-индуцированный выброс Са2+ был измерен с помощью флуориметрического считывателя изображений планшетов (FLIPR, Molecular Devices, 8unnyvale, CA). Функциональные ответы были измерены как пиковая интенсивность флуоресценции минус базовое значение.
Концентрация агониста, давшая полумаксимальный отклик, представлена значением ЕС50. Значения антагонистического потенциала были преобразованы в фактические значения pKB с помощью модифицированной коррекции Ченга-Прусова. Фактический pKB=-log Ю5о/1+[конц. агониста/ЕС50].
Анализ мобилизации Са2+ на рецепторе человеческого орексина типа 2.
Клетки PF8K-1, эндогенно экспрессирующие рецептор человеческого орексина типа 2, были выращены до зрелости в RPMI1640 (Hyclone, кат. № 30027,02), 10% FB8, 1X пенициллин-стрептомицин. Клетки были посеяны на 384-луночные планшеты Packard при плотности 5000 клеток/лунку и инкубировались всю ночь при 370°C, 5% CO2. Клетки были прокрашены с помощью комплекта для анализа на кальций марки BD (уш.д, кат. № 640178) в HB88 (Gibco, кат. № 14025-092) с 2,5 мМ пробенецида и инкубированы при 37°C, 5% CO2 в течение 45 мин. Клетки были предварительно инкубированы с соединениями (разведены в среде DMEM/F-12) в течение 15-30 мин до момента стимуляции агонистами (орек-син В, 100 нМ). Лиганд-индуцированный выброс Са2+ был измерен с помощью флуориметрического считывателя изображений планшетов (FLIPR, Molecular Devices, 8unnyvale, СА). Функциональные ответы были измерены как пиковая интенсивность флуоресценции минус базовое значение.
Концентрация агониста, давшая полумаксимальный отклик, представлена значением ЕС50. Значения антагонистического потенциала были преобразованы в фактические значения pKB с помощью модифицированной коррекции Ченга-Прусова. Фактический рКВ=- log Ю5о/1+[конц. агониста/ЕС50].
Предпочтительные соединения данного изобретения представлены в табл. 1. Активность рецепторов орексина при воздействии определенных соединений данного изобретения также представлена в табл. 1.
> 0000
> 10000
(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((1R*,2S*,4S*)-2-
((лиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
927
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((гтиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
428
( 6-метил-З-(2Н-1, 2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ( (IS,2R,4R)-2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
> 10000
> 10000
(6-метил-З-(2Н-1,2, З-триазол-2-
ил)пиридин-2-ил){(1R,2S,4S)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
428
(6-метил-З-(2Н-1г 2/З-триазол-2-
ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
198
(±)- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
ft/
f CIS,2R,4R)-f-2-(f(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
LI r!X7
> 10000
> 10000
((1R,2S,4S)-(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(2Н-1, 2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
t^-~J^~0 N
( + )-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-
i-iji) окси) метил) -7-
азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-
метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
10А
((IS, 2R,4R)-(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-1-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
10В
.N-M
3937
3200
5148
((1R,2S,4S)-(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±)-(2-{((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
(тиофен-2-ил)фенил?метанон
12А
339
((IS*,2R*,4R*)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон
12В
г о$
((1R*,23*,43*)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон
118
109
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
120
(±) -(5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((3-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-метил-2-f2Н-1,2,3-триазол-
2-ил)фенил)2-( (б-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)- (5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) {2-{{(4-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
j3?
(+)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)о кси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
270
364
(+)-(2-(((3,6-диметилпиразин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
300
487
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)2- ( ( 3-
(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
(±) - (2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)[2-{{(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
322
1500
( +)-2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(хинолин-8-ил)метанон
122
164
( + )-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (нафтален-1-ил)метанон
160
(+)-2-(((5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
метилнафтален-1-ил)метанон
117
394
(±)-2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)(2-
(((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
677
380
( + )-2- ( t(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)(3-фенилфуран-2-ил)метанон
<
( + )- (2-этоксинафтален-1-ил) (2-
f ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- [5- (2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
149
( + )- [5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
122
( + )- (2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил) (2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
123
(±)- (5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( +)- [2- { { {5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (5-метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
4 67
(±)-{2- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
693
(±)- (2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
От0
107
(±)- (5-метил-2-С2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
300
487
( + )- (5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
120
383
(+)-(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил){2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
1 \ А
5000
1203
(±)-2- ( С (4, б-диметилпиримидин-2-ил)окси J метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метанон
St. Л
(±)2-(( ( 4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-этоксинафтален-1-ил)метанон
1277
253
(±)2-( ( (4г6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-этоксифенил)метанон
( + )-(2- (((4,б-диметилпиримидин-2-
ф 1
222
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
фтор-6-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-
F0-f ^
400
104
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-
метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
( + )- (2-( ( (4,б-диметилпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
(тиофен-2-ил)фенил)метанон
460
418
(± J -(б-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
3900
4700
(±)-(3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
192
(±)- (2- ( ( (5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
zd^b^o'^0^'
460
4399
(±)2- ( ( (5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3 -фтор-2-метоксифенил)метанон
П о
974
1800
(±)2-{((5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-6-метилпиридин-2-
ил)метанон
350
2300
(±)-(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
2200
> 10000
(±)- (б-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-
2- ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридазин-
3- илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
ft/
3500
2200
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( ( (2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-{6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-
?00)
2-ил)пиридин-2-ил) (2-(((3-
119
150
202
метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
( + )- (2- ( {(1-метил-1Н-пиразол-5-
ил)окси)метил)-7-
> 10000
> 10000
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-С2Н-1,2, 3-триазол-
2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-4-
1000
7300
илокси)метил)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-
0ч>
117
2400
2-ил)пиридин-2-ил){2-{(пиридин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
0ы°
2600
4900
(+)-(б-метил-З-(2H-1,2, 3-триазол-
2-ил)пиридин-2-ил)[2-{(пиримидин-2-илокси)метил)-7-азабпцикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
Ј> 0*J
7800
> 10000
(±) - (б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиразин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
ыУ}
2800
> 10000
(±)- (б-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-4-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
0-f
rb jfl
188
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( ( (6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
339
(±)- (2- { ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
1440
6200
(±) -(3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-21-ил(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
O'V-
197
293
620
(±)- 12-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
Pf°
258
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
N ,sS^F
576
(±)- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-
2-ил)метанон
174
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил) (б-метил-3-(З-метилизоксалол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
624
(±)- [2- { ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (6-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-
2-ил)метанон
(±)-(5-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-
2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-
1200
3700
млокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(4-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)[2-[(пиридин-2-
137
162
2400
илокси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)- (3-(диметиламино)-6-
278
7900
метилпиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
359
1700
(+)-(3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)хинолин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси) метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
<
220
(+) - (7-этоксихинолин-8-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
> 10000
> 10000
(+)-(3, б-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
103
867
(±)-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
418
3100
(±)-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
< + ) - (3,7-диме тилимидазо[1,2-
Г ,N
iff
2400
8500
a]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(7-метилимидазо[1, 2-
! ,N Р/
а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-
1100
> 10000
илокси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)(2-((пиридин-2-
916
2900
илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(6-метилимидазо[1/2-
а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-
> 10000
> 10000
илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
271
(+)- ( З-этоксиизохинолин-4-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
2600
9701
(±)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) (-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
> 10000
> 10000
(±)-(6-метил-З-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)(2- <(пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
> 10000
> 10000
(±)- (6-метил-З-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
Хз^0У^
4200
> 10000
(±)-(б-метил-3-морфолинопиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
^ Xj^qX^}
690
( + )- (7-метоксиизохинолин-8-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
Х^Х2^0^^
(±)-(2-ЭТОКСИИЗОХИНОЛИН-1-ИЛ)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
3000
> 10000
(+ )-(3,б-диметил-[2,31 -бипиридин] -2 1 -ил (2- ( ( (пиридин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
624
3300
(±)- (3- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)[2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
218
(±)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
836
(+)-(б-метил-З-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
170
200
2100
(±)-(6-метил-З-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-ило кси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
я? .
247
3700
(+)-{б-метил-З-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
950
(±)- { б-метил-З-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-
( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
840
(+)-{б-метил-З-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
> 10000
> 10000
(±)-[3, б'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил(2-С((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
1500
2900
(±) - (2- ( ( (5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(З-метилизоксалол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
100
950
1800
( + )- (2-( ( (5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
101
650
1200
(±)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
102
( + )- (2-( ((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(пириммдин-2-ил)пиридин-2-ил) метанон.
103
1700
3600
(±)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)ме т ано н
104
1100
4600
(±)-(2-(((5-фторпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
105
,N-N
(±)- (2 - ( ( (5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-
метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил) метанон
106
> Jk nr'
300
154
(±)-(2,6-диметоксифенил)(2-({(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
107
440
2200
(±)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
108
( + )- (2-(( (5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
метокси-6-(2Н-1,2, З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
109
' -b ГУ'
(+ )-(5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенил) (2-( ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
110
N-N
(±)- (2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(2Н-1,2Г З-триазол-2-ил)фенил)метанон
111
,N-N
198
(±)- (2- { { (5-фторпиридин-2-ил]окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
112
,N--N
N N F
480
1000
(±)-(5-хлор-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) {2- { { (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
113
3400
4800
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-3-(2 Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
114
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)метанон
115
,N-N
1"А Г 1
108
(+)-(2-фтор-б-(2H-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил) (2 - ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
116
N-N
142
250
315
(±)-(4-фтор-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
117
F чГ>
\ M-N
245
(±)-(З-фтор-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
118
x fx
440
2200
(±)- (3-этокси-б-метилпиридин-2-ил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
119
500
1300
(±) - (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
120
fSy
124
(±)-(5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
121
340
(±)- (2 - ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
122
118
154
1000
(±)- (2- ( ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил) метанон
123
О ф
400
286
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-б-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
124
355
(±)- (З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) (-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
125
. о
\ .N-N
& ^х F
132
(±)- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
126
р си
231
( +)- (2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-
(гидроксиметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
127
190
1100
(±)-(2-(З-метил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
128
XX{
X-J^-0X%X
5700
10000
(+)-(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2- { (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
129
F ^
190
1000
(±)- СЗ-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
130
3700
7199
( + J - С б-метил-2-С1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2- { (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
131
10000
10000
(±)-(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((4-
(трифторме тил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
132
10000
7399
(±)-(6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)2-((4-
(трифторме тил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
133
1400
950
(±)-(2-(З-метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-{(4-
{трифторме тил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
134
Од°
zi. J^0XX4' f
1500
690
(±)-(З-фтор-2-(2H-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
135
5400
3900
(+)-(б-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2-( ( (5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
136
6800
1200
(±)-(6-метил-2-(1Н-1/2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2- <((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
137
°'V
950
425
(±)-(2-(З-метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
138
606
250
(+ )-(З-фтор-2-(2H-1r 2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
139
4399
6500
(±)- (б-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
140
3100
2300
(±)- (б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
141
2S0
300
(±)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
142
F f>
/Г-1Ь~-0ХЫХ
207
300
(+)-(З-фтор-2-(2H-1,2/3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
143
/t> AXfF
3900
4600
(±)-(б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
144
N-M
N ^ч
X lr -
3600
3200
(+)-(б-метил-2-(1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)2-((6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
145
340
330
(+)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-
5-ил)фенил)2-((6-
(трифторметил)пиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
146
180
196
(±)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
147
(+)-(6-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-
<(хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
148
6299
3200
< + )-(б-метил-2-(1Н-1,2, 3-триазол-
1-ил)пиридин-3-ил)(2-
((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-
ил)метанон
149
220
2000
(±J - (2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил) (2-( (хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
150
F Ч*>
180
990
(±)- (З-фтор-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
151
Xp ,
10000
10000
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон
152
Xp i
10000
5899
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метанон
153
CS j
/X> .0ANiX
1100
440
(+ )-(2-( ( (4,б-диметилпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-
ил)фенил)метанон
154
ft />
690
300
{ + )-{2-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
155
/Xis-0X^)
1570
3600
(±)-(2-этокси-4-метилпиридин-3-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
156
> 10000
> 10000
(±)-(6-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
157
P-V
134
537
(+)-(5-бром-2-этоксипиридин-3-ил)(2-С(пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
158
/1_^чоХ"3
2930
1780
(±)-(2-этокси-б-метилпиридин-З-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
159
XLj)
2 62
786
(±)-(7-гидроксихинолин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
160
8700
> 10000
(±)-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
161
478
1450
(±)-(4-бром-2-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
162
<
Д-jSo-O
8500
> 10000
(±)- (2-хлор-4-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
163
150
153
150
(±)- {2,4-диэтоксипиридин-З-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
164
<
0 о
195
(З-этоксиизохинолин-4-ил) С(IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
(±) - (2-этоксисфенил) (2 - ( ( ( 5-
165
409
550
фторпиридин-2-ил)окси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-
2-ил}фенил)(2-((хиноксалин-2-
166
106
1141
илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(-5-метил-2-(2Н-1, 2, 3-
167
<^4 0
> > /
триазол-2-ил)фенил) (2 - ( ( (5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
168
2300
7300
(±)-(б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-
((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
169
8999
2526
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
170
,0?
1965
512
(+)-(2-( ( (4, 6-диметилпиримидин-2-ил)амино? метил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
171
1935
(+)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-( <(4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
172
686
( + ) - (5-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( f (6-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон.
173
f \ о
1260
3000
(±)- (З-фтор-2-метокосфенил) (2-
f ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
174
s <0
373
1000
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-иламино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
175
2500
4000
(±)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
176
119
150
202
(±)-(6-метил-З-(2H-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((3-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
177
535
4000
(±)-{2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
178
ДХ0Х)
964
> 10000
(б-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил) ( (1$,2R,4R)-2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
179
((IS,2R,4R)-2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (6-метил-3-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
180
(+)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-
2-ил)фенил)2-(((б-метил-2-
(трифторме тил)пиримидин-4-
ил)о кси)ме тил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
181
700
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил){(IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
182
1100
(+)-((2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-( ( 5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
183а
> 10000
> 10000
(2- (2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
183b
700
(2- (2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил){(1R,2S,4S)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
184
189
349
4100
(±)-((5-метил-З-(2Н-1, 2, 3-
триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
185
1500
2700
(±)-((5-метил-З-f1H-1, 2, 3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
fтрифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
186
/ N
134
164
1200
(±)- ( (6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
187
A* T
620
(±) -((6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
188
ТДА
295
1500
(±)- ( (5-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
189
1 ] F "
766
1500
(±)-((б-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
190
Alp
589
1200
( + )-((б-метил-2-(1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2- ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
191
\AA
257
8800
( + )- (4-метокси-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
192
1500
(±)-(3-фтор-2-пиримидин-2-
ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
193
r F
2900
> 10000
(+)-((З-фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
194
450
800
(±)- С(3-зтокси-6-метилпиридин-2-ил)[2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
195
325
(+)-((6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
196
1500
(±)- (2- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
197
8999
862
(±)-(2-((4, б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
198
1411
704
(+)-(2-([А, 6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
фтор-б-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)метанон
199
X^ N
1634
553
(±)-(2-((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-фтор-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
200
1100
552
(±)-(2-((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
201
^A N-N
3700
1100
(±)-(2-((4,б-диметилпиримидин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-
метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
202
INKN N
760
444
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ((4,6-
(диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
203
> 10000
490
<±)-(2-((4,б-диметилпиримидин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-
этокси-6-метилпиридин-2-ил)метанон
204
N-N
C0°
220
(±)- (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
205
168
(+ )- ( 6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
206
1200
1500
(±) -(З-фтор-2-метоксифенил) (2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
207
X;"
120
(±)-(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
208
(±)-(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) (2- (хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
209
1100
736
t±)- (2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((б-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
210
I4-N
F-A
211
128
(±)- ( (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
211
N-N
110
1800
(±)- (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
212
734
4900
(±)- (2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-((б-
(трифторметил)пиридазин-3-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
213
C^f0
2800
7501
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-метоксипиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
214
500
3100
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-метилпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
215
1700
8999
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(пиридин-2-иламино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
216
0а°
475
(+)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-((5-
хлорбензо[d]оксазол-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
217
LA-Br
770
(±)-{2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) С6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
218
2700
6700
( +)- (2- ( (5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-метоксифенил)метанон
219
257
1700
( +)- (2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
220
/ N
1100
(±)-(2-f(5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) f6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
221
" i F F
172
200
3300
(±) -(2-[2H-1,2,З-триазол-2-ил]фенил) (2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
222
1 ! F
4800
> 10000
(+)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
223
li F F
550
4000
( +) - (6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
224
Ni^00F
2500
7399
(+)-(3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
225
530
3300
(±)-(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) (2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
226
> 10000
> 10000
(+)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
227
> 10000
> 10000
(+)-(3-этокси-6-метилпиридин-2-ил) (2-((5-
fтрифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
228
^ l
> 10000
> 10000
( +)- (б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
229
> 10000
> 10000
(±)-(З-этокси-б-метилпиридин-2-ил) (2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
230
N-N
> 10000
> 10000
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
231
-co
> 10000
> 10000
(±)-(З-фтор-2-метоксифенил)12-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
232
N-N
( + )- (2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
233
(±)-(2-((5-бромпиридин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-
ил)метанон
234
(±)-(2-((5-бромпиридин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон
235
fi-N N
HN^N F F
> 10000
> 10000
{+)- ( (2-{2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
236
hnyA
> 10000
> 10000
(±)-{2-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
237
> 10000
> 10000
(±)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
238
/?зм %
955
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
239
< 0
{ \ H
UfF F
490
(2-этоксинафтален-1-ил)( <1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
240
400
2100
изохинолин-4-ил((13,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
241
"A N
134
159
5064
(4-метокси-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
242
239
(2-метокси-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
243
F N
\4F
723
(5-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
244
235
(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
245
Af°
288
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
246
/ /fAvA
1022
(З-этоксиизохинолин-4-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
247
420
1130
(б-метил-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
248
153
119
> 10000
(6-метил-2-(1H-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
249
/1,
5600
(4-метокси-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
250
5649
> 10000
(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) ((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
251
520
5300
(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) ((IS,2R,4R)-2-С <5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
252
1230
(З-фтор-2-(2Н-1, 2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
253
155
152
9601
(4-(дифторметокси)-2-(2Н-1, 2, 3-
триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
254
с5г
377
(З-фтор-2-(З-метил-1,2, 4-
оксадиазол-5-
ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
255
Kyf
265
(5-метокси-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил) ((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
256
ыХ>
(-'
1100
(5-фтор-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
257
F^t0
102
3200
(4-фтор-2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
258
N-N F "
690
(2-фтор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1J гептан-7-ил)метанон
259
W 4
> 10000
> 10000
(б-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1J гептан-7-ил)метанон
260
519
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
261
ч \
> 10000
5000
(2-((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон
262
106
175
4200
(З-фтор-2-(пиридазин-3-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
263
т )
S-ScF
1100
(З-метил-2-(пиридазин-3-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
264
F, \N N
1400
> 10000
(З-фтор-2-(пиридазин-4-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
265
I J F
N AF
188
(З-фтор-2-(пиридазин-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
266
121
(З-метил-2-(оксазол-2-ил]фенил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
267
1700
(4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
268
450
3700
(З-фтор-2-(пиридиы-4-ил)фенил? ( (lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
269
ДЪ^ "
T 1
F F
111
1700
(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
270
ч О
325
145
((lS,2R,4R)-2-((3-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
271
Д^у%
F F
2300
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
272
742
(З-метил-2 - (2H-1, 2, З-триазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
273
ДЬА%
328
(З-метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
274
K VF
F F
> 10000
2560
(З-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((3-
(трифторметил)-
[1/2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
275
> 10000
> 10000
метил 5-((US,2R,4R)-7-(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиразин-2-карбоксилат
276
133
2500
(2-иод-З-метилфенил)((IS,2R,4R)-2- ( ( 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
277
457
7399
(З-фтор-2-иодофенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
278
934
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( US,2R,4R)-2-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
279
F *0
F F
1100
(З-фтор-2-(пиримидин-2-
ил) фенил) ( US, 2R, 4R) -2- ( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-
ил)метанон
280
FA1A0
1300
(4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-
ил)метанон
281
1200
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (lS,2R,4R)-2- { (5-
(трифторметил) пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
282
F О N
486
> 10000
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((lS,2R,4R)-2-(метил(5-
(трифторметил)пиразиы-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
283
417
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
284
1700
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
285
720
> 10000
(±)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
286
F О
> 10000
> 10000
(±)-(З-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
287
( 0
472
767
(3-зтокси-6-метилпиридин-2-ил) ((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
288
,N-N
128
1900
(3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
289
173
(2-метокси-б-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
290
558
(2-фтор-6-(пиримидин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
291
425
(7-этоксихинолин-8-ил) ( US,2R,4R)-2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
292
> 10000
> 10000
(2-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксифенил) С US,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил?пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
293
1100
(З-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
294
tO N
1200
(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
295
ai~4--^ --s
257
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
296
9^ \ AN
ОА°
114
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
297
О г
> 10000
> 10000
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1R,2S,4S)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
298
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
299
Дз^у^
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
300
/Ј3NyN^
(З-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
301
г. 9А
ОА°
A ~7N. ,N.
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
302
{(IS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
303
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
304
[Ко
(US, 2R, 4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
305
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
306
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил) (3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
307
ОА°
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
308
((IS,2R,4R)-2-{(5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
309
/f^N N
N Br
С US,2R,4R)-2-f(5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
310
• О
Дз?в *
С(IS,2R,4R)-2-f(5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон,
311
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-м) амино) -7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
312
\> A
f-f^Br
((IS,2R,4R)-2-t(5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
313
. о-'Ч
n 1
N-ABr
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
314
((IS, 2R, 4R) -2- ( (5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-
метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
315
Д^уМ
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон.
316
0-f°
( (IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
317
НУ^а
( (IS, 2R,4R)-2-( (5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенид)метанон.
318
> > -
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
319
/Ј5Ky^
(З-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
320
Дз* у%
(З-фтор-2-(пиридин-2-
ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
321
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)(flS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон.
322
(З-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)(CIS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
323
Д^у^
1А-
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил) ( (2S)-2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
324
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
325
(2-метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
326
F N
Д^ОуМ.
(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
327
(4-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-С(5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
328
if?
/JjOvN4
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
329
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) <(IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2 - 2 -1]гептан-7-ил)метанон.
330
(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил) <(IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
331
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
332
(б-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ( (1S,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил]пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон.
333
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил) ( (lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
334
(З-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил? ( (lS,2R,4R?-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
335
•о'
(2-(5-фторпиримидин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
336
F г
(2-фтор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
337
N N
( 5-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
338
(2-бром-З-фторфенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
339
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
340
о eft
(2-метокси-6-(пиримидин-2-ил?фенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
341
F N
^°IXF
(5-фтор-2-(2Н-1,2 гЗ-триазол-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
342
(4-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
343
LN-N
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
344
F N
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
345
(2-фтор-б-(пиримидин-2-
ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
346
О-?
(2-(2Н-1,2, З-триазол-2-
ил)фенил)( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
347
f б-метил-З-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил]((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептаы-7-ил)метанон.
348
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил) ( [IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
349
(З-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
350
(2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил) ((IS,2R,4R)-2-( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
351
(2-фтор-б-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2- ( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
352
(5-метил-З-(2Н-1,2, З-триазол-2-
ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
353
(2-бром-З-фторфенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
354
N^X-F
(2-метокси-б-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
355
F N
uXF
(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( [IS,2R,4R)-2-f(5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
356
( 4-метил-2- (2H-1, 2, З-триазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(триф т орме тил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
357
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((IS,2R,4R)-2-((5-(триф т орме тил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон.
358
F N
(5-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2 - ( (5-(триф т орме тил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
359
(2-фтор-б-(пиримидин-2-ил)фенил)(flS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
360
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( [IS,2R,4R)-2-f(5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
361
(б-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
362
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон.
363
F F
(З-метил-2-(пиридин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон.
364
F F
(2- (5-фторпиримидин-2-ил)фенил)( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон.
365
(2-фтор-б-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( (lS,2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон,
366
"Ар
(5-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ((IS,2R,4R)-2-С(5-(трифторметил)пиримидин-2-
ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
367
(2-бром-З-фторфенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
В другой реализации предпочтительные соединения данного изобретения представлены в табл. 2. Активность рецепторов орексина из дальнейших испытаний при воздействии определенных соединений данного изобретения также представлена в табл. 2.
Таблица 2
Прим.
Соединение
rOXl ^ (MM)
hOXl (HM)
h0X2 KL (HM)
Наименование соединения
276
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
500
(±)-(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
271
(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) ( (lS'l,2R*,4R*)-2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((1R*,2S*,4S*)-2-
( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(+)-(6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
(б-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ( (IS,2R,4R)-2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
> 10000
> 10000
(б-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)( (1R,2S,4S)-2-
( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
428
(6-метил-З-(2H-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
CM ДМХХ
198
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)пиридин-2-ил)ме т анон
&C -
h^XX
((1S,2R,4R)-(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
TlMb
N X) v/-1-
> 10000
> 10000
((1R,2S,4S)-(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабищлкло[2.2,1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)ме танон
(±)-(2-(f(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
10А
<(IS,2R,4R)-(-2-( <(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
10В
4050
3200
5150
((1R,2S,4S)-(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1]гептан-7-ил) (5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
CM /М XT
(±)- (2-( ( (5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил) -7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
(тиофен-2-ил)фенил)метанон
12А
177
339
((IS*,2R*,4R*)-2-(( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
(тиофен-2-ил)фенил)метанон
12В
( (1R*,2S*,4S*)-2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон
y.j^0P^
113
109
(±)-(5-метил-2-(2Н-1, 2,З-триазол-
2-ил}фенил)2-((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил}фенил)2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
чХ /Х"н
xxib
120
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)2-((3-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
x^~i
dX~,0Xy
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((б-
(трифторметил) пириди:н-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
<±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил) фенил) (2-( ( (4-метилпириди:н-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
f±)-(5-метил-2-[2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + ) -(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
(±)-(2-(((3,б-диметилпиразин-2-ил)окси)метил)-7-азабищлкло[2,2,1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
( + ) -(5-метил-2-(2Н-1,2Г 3-триазол-2-ил)фенил)2-((3-
(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)- (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
ДМ0АД
322
1500
(±)-2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-
ил)(хинолин-8-ил)метанон
122
164
( + )-2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (нафтален-1-ил)метанон
160
( + )-2- ( ( (5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
метилнафтален-1-ил)метанон
/У^0ХР
134
394
(±)-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)(2-f((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
677
380
(+)-2- ( ( (5-фторгшридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фенилфуран-2-ил)метанон
{+)-(2-этоксинафтален-1-ил)(2-
f( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-{5- (2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил) (2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
N*4
(±)-(5-фтор-2-(2H-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-
160
ил)ОКСИ)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- (2-фтор-б-(пиримидин-2-
ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-
125
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
f~\
к r*YF
130
(±)- (5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-({(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
К ^М
467
(±)- (2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- (2-фтор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-
708
илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
108
( + )- (5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
300
487
ил)фенил)(2-((киноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
{+) - (5-метвдт-2- (пиримидин-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
(±)-(2-(((4, 6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
( + )-2-(((4, б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метанон
( + )2-( ( (4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(2-этоксинафтален-1-ил)метанон
1277
253
(±)2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
этоксифенил)метанон
F Iх-, " ii
222
(±)- {2-{((4Гб-диметилпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(2-
фтор-6- <гтиримидин-2-
ил)фенил)метанон
400
104
( + )- (2-( ( (4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
> i л
(+)-(2-{((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
(±)- (2- ( ((4,б-диметилгтиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон
/М >
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-
2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-
ил)метанон
(±) - (З-этокси-б-метилпиридин-2-ил) (2- ( ( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
192
( + ) - (2- ( ( (5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) метанон
О-/
4 60
4400
(±)2-(((5-бромпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-
фтор-2-метоксифенил)метанон
974
1800
(+)2-( ( (5-бромпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)(3-
этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
J-чм
350
2300
(±)-(З-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
2200
> 10000
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2T 3-триазол-
2- ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридазин-
3- илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
/к 1
(±) - (б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил] (2-( ( (2-метилпиридин-3-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( ( (3-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(2-(((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил) <б-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил) пиридин-2-ил) (2- ( (пиридин-4-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
117
2400
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
2600
4900
(+)-(6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиримидин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
/ЬМУ
7800
> 10000
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиразин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
2800
> 10000
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-4-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
188
(±)-(б-метил-З-(2H-1, 2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
339
С±) - (2- ( ( (5-фторгтиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабиникло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
ль jTt
1440
6200
(±)- (3, б-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил(2-(С(5-фторпиридин-2-ил? окси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил? метанон
(+)-(2- (f(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
/С^0Х~Х
197
293
620
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )- (2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
258
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-
576
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-
метил-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-
174
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-
метил-3-(З-метилизоксалол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
,0
624
(±) - (2- { { (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-ыетил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
1200
3700
(±)-(5-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
\ P V ,N-N
137
162
2400
( + )- (4-метил-З- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
278
7900
( + )- (3-(диметиламино)-6-метилпиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
.N-N
359
1700
(±)-(3-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)хинолин-2-ил)(2-{(пиридин-2-илоксм)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
Art
220
(+)-(7-этоксихинолин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
> 10000
> 10000
(±)- (3,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
103
867
( + )- (1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил) ((IS,2R, 4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
К />
418
3100
С±)-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-
ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
¦ iwO
2400
8500
(±)-(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
1100
> 10000
(±)-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
916
2900
(+)-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
> 10000
> 10000
(±)-(б-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
277
(±)- (З-этоксиизохинолин-4-ил) (2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
,.р
2600
9700
(±)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)(-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
> 10000
> 10000
(±)- (6-метил-З-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиридин-2-
илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
> 10000
> 10000
f±)-(б-метил-З-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси}метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
\ 'Xf
4200
> 10000
(±)-(6-метил-3-морфолинопиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
fx~(
^ /ilJ^-0Xv
690
(+)-(7-метоксиизохинолин-8-ил)(2-{(пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
iX> -0XNJ
(+)-(2-этоксиизохинолин-1-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
XXN
3000
> 10000
(+)-(3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил{2 - С((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
'iX
624
3300
(±)- (3- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
218
(±)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
/-P=°N
836
(+)-(6-метил-З-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабидикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
170
200
2100
(+)-(б-метил-З-(З-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
/X> v0XNJ
247
3700
( + )-(б-метил-З-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
950
( + )-(б-метил-З-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
B40
(±)-(6-метил-З-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
/Х/^а^Х
> 10000
> 10000
(+)-(3,б'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
fir
/Xj^qX^jX
1500
2900
(±)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(З-метилизоксалол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
100
^ 1 ^
950
1800
(+)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(оксазол-2-ил)пиридин-2-вдт) метанон
101
650
1200
(±) -(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
102
О X
Х^0Х^
(+)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) метанон.
103
поо
3600
{+)- (2-С((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
104
X ге
1100
4600
(±)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил) пиридин-2-ил) метанон
105
,N-N
k> XX
(±)- (2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
106
300
154
(±)-(2,6-диметоксифенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
107
fi /J W> ~f
X^cANJ
440
2200
(+)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-
(((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
108
N-N
Xj^0X~X
(±)- (2-( { (5-фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
метокси-6-(2Н-1,2, З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
109
HN' ^
db~.XT
(±)- (5-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенил){2-{((5-фторпиридин-2-ил)окси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
110
(±) - (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(2Н-1, 2,З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
111
N-N
198
(±)-{2-(С(5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)пиридин-2-ил)метанон
112
480
1000
(±)- (5-хлор-З-С2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( ( (5- фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
113
jA^AX^R^\r
3400
4800
(±)-(2- ( ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
114
Xj^Xkj
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
115
/~Х о
ра> .д7
108
(+)-(2-фтор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
116
,W-N
142
250
315
(+)-f4-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
117
245
(+)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
118
<
440
2200
(±)-(З-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
119
500
1300
(±)- (2- ( ( (5-фторгшридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил) (4-метокси-2-(2Н-1,2ГЗ-триазол-2-ил)фенил)метанон
120
124
(±)- (5-хлор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
121
j-v Of
340
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)метанон
122
JУ-F
118
154
1000
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2- (п:иримидин-2-
ил)фенил)ыетанон
123
400
286
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
124
N _ <^.^F
^XJ
355
(±)-(З-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)(-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
125
132
(+)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1, 2, З-триазол-2-ил)фенил)метанон
126
231
( + ) -(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-
(гидроксиметил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
127
190
1100
( + )- (2- (З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил) (2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
128
5700
10000
(±)-(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
129
О-/
190
1000
(±)- (З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
130
3700
7200
(+)-(б-метил-2-(1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
131
/Х> ХХХр
10000
10000
(±)-(6-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
132
10000
7400
(±)-(б-метил-2-(1Н-1,2, 3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
133
1400
950
(±)-(2-(З-метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
134
1500
690
(+)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
135
5400
3900
(±)-(6-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
136
6800
1200
(±)-(6-метил-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2- ( ( 15-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1J гептан-7-ил)метанон
137
fir
950
425
( + )- (2- (З-метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
138
606
250
(+)-(З-фтор-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
139
4400
6500
(±)-(б-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
140
3100
2300
(±)-(б-метил-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
141
280
300
(±)- (2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
142
207
300
(±)- (З-фтор-2- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
143
-О*
3900
4600
(+)-(б-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
144
xxf°
3600
3200
(±)- (б-метил-2-(1H-1,2, 3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)2-С(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2-1]гептан-7-ил)метанон
145
о y
340
330
(±)-[2-(З-метил-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)фенил)2- ( (6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
146
/-is A ^ r
180
196
( + )- (З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)2-((6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
147
(±)-(6-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
148
6300
3200
(+)-(б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-
1- ил)пиридин-3-ил)(2-((хиноксалин-
2- илокси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]
гептан-7-ил)метанон
149
/Х3^~а^к X^
220
2000
(±)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил) (2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
150
180
990
(±)- (З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси) метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
151
XXf ,
10000
10000
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон
152
X> Xf .
xv0xX
10000
5900
(±)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-2-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метанон
153
о' V
1100
440
(±)-(2-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(2-(З-метил-1,2,4-
оксадиазол-5-ил)фенил)метанон
154
690
300
(±)- (2- ( ( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил) (З-фтор-2 - (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
155
f T-V3
1570
3600
(±)-(2-этокси-4-метилпиридин-3-шт)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
156
> 10000
> 10000
[±)-(б-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил) (2-((пиридин-2-илокси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
157
<
134
537
(±)-(5-бром-2-этоксипиридин-3-шт)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
158
<
\ о
2930
1780
(±)-(2-этокси-6-метилпиридин-3-шт)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
159
2 62
7S6
( + }-(7-гидроксихинолин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
160
8700
> 10000
(+)-(2-этокси-5-фенилпиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
161
478
1450
(+)-(4-бром-2-этоксипиридин-3-ил)(2-С(пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
162
''.WO
8500
> 10000
(±)-(2-хлор-4-этоксипиридин-3-ил)(2-С(пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
163
150
153
150
(+)-(2,4-диэтоксипиридин-З-ил)(2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
164
<
195
(З-этоксиизохинолин-4-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
165
<
/'¦¦/¦¦-,У*,--
409
550
(±)- (2-этоксисфенил) (2- ( ( ( 5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло
[2,2.1]гептан-7-ил)метанон.
166
107
1177
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-( (хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2,1] гептан-7-ил)метанон.
167
(±)-(-5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
168
2300
7300
(±)-(б-мётил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2- ( (хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
169
9000
2526
( + )- (5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-шт)фенил){2-((пиридин-2-илокси) метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
170
1965
512
1+)-(2-(((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)ме танон.
171
У: %'
1935
f±)-(5-фтор-2-(2H-1,2, З-триазол-2-ил)фенил) (2-(( (4-(трифторметил) пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабииикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
172
686
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-(трифторметил) пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабииикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
173
1260
3000
(±)- (З-фтор-2-метокосфенил) (2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
174
373
1000
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-((хиноксалин-2-иламино) метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
175
2500
4000
f±)- 12-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
176
119
150
202
(±)- (б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((3-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
177
pt.xf
535
4000
( + )- (2- ( ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(б-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил) метанон.
178
964
> 10000
(6-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-
( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
179
хЬКАХ
2400
5400
( (IS, 2R, 4R) -2- ( ( (5-фторггиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-шт) (б-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
180
yjyoxjK
(+)-(5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)2-(((6-метил-2-(триф т орме тил)
пиримидин-4-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2,2.1] гептан-7-ил)метанон
181
728
(2- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
182
нУ{
1100
(+)-((2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил) пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
183А
> 10000
> 10000
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил) пиразин-2-ил)амино)-7-а забицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
183В
N. Ji.yXj'
728
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1R,2S,4S)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
184
189
349
4100
(±)-((5-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (5-(трифторме тил) пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
185
1500
2700
( + }- ( (5-метил-З-(1Н-1,2, 3-триазол-
1-ил)пиридин-2-ил) (2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]
гепт ан-7-ил)метанон
186
134
164
1200
(±)-((6-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2-( (5-
(трифторметил) пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гепт ан-7-ил)метанон
187
L xf
620
( + )-(( б-метил-З- (2H-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(триф т орме тил) пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
188
295
1500
(±)-((5-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-
2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]
гептан-7-ил)метанон
189
-f \/>
766
1500
(+)-((б-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2-((5-(триф т орме тил) пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
190
/XjM N
589
1200
(±)- С(б-метил-2-(1H-1,2, 3-триазол-1-ил)пиридин-З-ил) (2-( (5-(трифторметил) пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
191
257
8800
(±)-(4-метокси-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-щт) фенил) (2-((5-
(трифторметил) пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
192
1500
( + ) -(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2- ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
193
2900
> 10000
(±)-{(З-фтор-2-метоксифенил)(2-
((5-(трифторметил) пиридин-2-ил)амино) -7-азаОицикло[2.2.1] гептан-7^ил)метанон
194
450
800
(±)-((З-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил) пиридин-2-ил)амино) -7-азаОицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
195
325
(+)-((6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил) пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2,1] гептан-7-ил)метанон
196
1500
( + )- (2- (2H-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил) пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
197
F N
9000
862
(+)- (2-( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
198
^ ( 0 F ^
1411
704
(+)- (2-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
199
ЧХ и
1634
553
(+)-[2-((4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
200
1100
552
(±)- [2-( (4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
201
3700
1100
(±)- [2-( (4,б-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
202
760
444
(±)- (2- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ((4,6-
(диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
203
> 10000
490
(±)- (2 - ( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
204
/ib^yNY^
220
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)метил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
205
к' N
iNXJ
168
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1] гептан-7-ил)метанон
206
F \
ft ,0 N
1200
1500
(+)-(З-фтор-2-метоксифенил) (2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
207
iH4J
120
(±)-(3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
208
(±)-(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
209
N-N
1100
736
( + ) -(2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)(2-{(6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
210
N-N
211
128
( + )- ( (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2- ((4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
211
110
1800
(+)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
212
734
4900
(+)- (2- <2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) {2- ( (6-
(трифторметил)пиридазин-3-ил)амино ?-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
213
/РзХ\
2800
7500
(+)- (2- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-метоксипиридин-2-ил)амино ?-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
214
500
3100
(±)- (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) [2-{ (5-метилпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
215
1700
9000
(±)- (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-(пиридин-2-иламино> метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
216
475
(±)- [2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил? (2- ( (5-
клорбензо[d]оксазол-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
217
770
(±)-(2-((5-бромпиридин-2-ил)амино J-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-
ил)метанон
218
/Т 2t> L
!-¦¦ -^? ^
2700
6700
(±)- (2- ( (5-бромпиридин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (3-фтор-2-метоксифенил)метанон
219
1ХВ!
257
1700
( + )- (2-( (5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
220
1100
( + )-(2-((5-бромпиридин-2-ил}амино) - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
221
172
200
3300
( + )- (2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил) (2 - ( (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
222
fi J,
4800
> 10000
(+}-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
223
H F F
550
4000
( + )- (б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
224
^4° 0
11 1 F
N^fkj^F
2500
7400
( + )- (З-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
225
i! F F
530
3300
(±)- (б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
226
> 10000
> 10000
(±)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-f(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
227
> 10000
> 10000
[±)-{3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
228
> 10000
> 10000
(+)-(б-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- { (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
229
"Со
> 10000
> 10000
(±)-(З-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
230
,N-N
"Со
> 10000
> 10000
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
231
"CO
> 10000
> 10000
(±)-(З-фтор-2-метоксифенил) (2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
232
N-N
UN M
(±)- (2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-3-(2Н-1,2ГЗ-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
233
<
Ii ^
(±)- (2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
234
(+)-{2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон
235
N-N N
> 10000
> 10000
{+)-((2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
236
> 10000
> 10000
(±)-{2-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (6-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
237
XX,
> 10000
> 10000
(±)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-f(5-фторпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
238
763
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил) фенил) ( (IS, 2R, 4R) -2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
239
A22N^N
490
(2 - э т оксинафт ален-1 -ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
240
4AfF
400
2100
изохинолин-4-ил((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
241
135
159
5100
(4-метокси-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил) фенил) ( (IS, 2R, 4R) -2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
242
239
(2-метокси-б-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил) фенил) ( (IS, 2R, 4R) -2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
243
725
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил) фенил) ( (1S,2R, 4R) -2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
244
235
(5-С4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)((1S,2R,4RJ-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
245
Д^ %
288
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил) фенил) ( (1S,2R, 4R) -2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
246
,*Х
V Х^° \Р N
1027
(З-этоксиизохинолин-4-ил) ((1S,2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
247
Xj~/
420
1130
(б-метил-2-[2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
248
xix
153
119
> 10000
(б-метил-2-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)гшразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
249
хЗх
5600
(4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
250
Н N
X;ip
5650
> 10000
(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) ( (lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
251
Х?Хч
520
5300
(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил) ( (lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
252
X?XN^
1230
(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(US, 2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
253
155
152
9600
(4-(дифторметокси)-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил) ((IS,2R, 4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
254
Х> Х~~
Сх/
Хх % ^
4N^F
377
(З-фтор-2-(З-метил-1, 2, 4-оксадиазол-5-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
N N^" F
(5-метокси-2-(2H-1,2,З-триазол-2-
255
265
ил)фенил]((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
(5-фтор-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-
256
\AfF
1100
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(4-фтор-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
257
102
3200
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
258
690
(2-фтор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
259
I^F
> 10000
> 10000
(6-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
ч 9X
(З-фтор-2-(оксазол-2-
260
XXYN*-.
519
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
261
> 10000
5000
(2 - ( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон
F \ V
(З-фтор-2-(пиридазин-3-
262
106
175
4200
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-метил-2-(пиридазин-3-
ft-0
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
263
^ Дч -F
1100
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
264
W> fJ
1400
> 10000
(З-фтор-2-(пиридазин-4-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
265
188
(З-фтор-2-(пиридазин-2-ил)фенил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
266
121
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
267
-с?
Д^у%
1700
(4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2 Л]гептан-7-
ил)метанон
268
Fi G
Х-Ху^,
450
3700
(З-фтор-2-(пиридин-4-ил)фенил)((1S,2R,4RJ-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
269
ДЬ^уЧ
111
1700
(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4RJ-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
270
N N-
ДЬ^уА^Вг
325
145
( (IS,2R,4R)-2-((3-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)амино)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
271
ДЬйу'ч
2300
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
272
X^NyN^
742
(З-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ( (13,2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
273
, -о
328
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
274
F О
F F
> 10000
2560
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((3-[трифторметил)-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-вил )амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
275
^ о
> 10000
> 10000
метил 5-(((1S,2R,4R)-7-(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиразин-2-карбоксилат
276
133
2500
(2-иод-З-метилфенил)((IS,2R,4RJ-2-( (5- (трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
277
XxY^ N-X <
457
7400
(З-фтор-2-иодофенил)((IS,2R,4RJ-2-((5- (трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
278
934
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((13,2R,4R)-2-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
279
990
[З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
280
1300
(4-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
281
. о
Ч/SN
Сх°
ДХу%
1200
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил) амино) - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
282
F <Л
> XN
дХу-^
486
> 10000
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS, 2R,4R)-2-(метил(5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
283
ДЬ^у^
417
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
284
1700
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
285
F О
720
> 10000
(±)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-
fтрифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
286
> 10000
> 10000
(+)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
287
472
767
(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил) ( (lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
288
ДЪх> ч
128
1Э00
(3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-
2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-
ил)метанон
289
о N
173
(2-метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил) метанон
290
558
(2-фтор-б-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
291
<
у> л
\ \ ^
1Х;
425
(7-ЗТОКСИХИНОЛИН-8-ИЛ)((IS,2R,4R)-
2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
292
> 10000
> 10000
(2-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-
6- метоксифенил)((1S.2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-
7- азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
293
N^1 N
1100
(З-метил-2-(пиридин-2-ил)фенил) ( (IS,2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
294
F^ О N
1200
(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
295
Ji-,H
257
(З-метил-2-(2Н-1, 2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
296
At?" yN^
114
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
297
402
> 10000
> 10000
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1R,2S,4S)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
298
с О'Л N
500
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
299
ДЪЙу^%^ F
234
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил) пиридин-2-ил) амино) -7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
300
О-/
аЪХч Uf
(З-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
302
188
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
303
1300
( (IS,2R, 4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
304
ДЪ^у1*1
kABr
455
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
305
4 P
A^XN
980
( (IS,2R, 4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)метанон.
306
396
((IS,2R,4R}-2-((5-Оромпиридин-2-ил)амино) -7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил) фенил) метанон.
308
f (j> N
173
( (IS,2R,4R}-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
309
1100
((1S,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
310
f \ a
381
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон.
311
tiy
1000
f (IS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
312
N Br
360
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
314
349
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
315
^-^Br
1850
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
316
J^4r
796
( (IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
317
\ Р Av N
1 1
1600
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенид)метанон.
318
W> -f
Ii 1
768
((IS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон.
320
Al F\ к '
260
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
368
2600
(4-фтор-2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
369
F N
629
(5-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
370
104
142
508
(2-фтор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил) фенил) ( (1S.2R, 4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
371
F N
615
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил) фенил) ( (1S,2R, 4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
372
j_ N
ДЪ"М*-
420
(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
373
679
(2- (пиримидин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
{трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
374
921
(2-(5-фторпиримидин-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
{трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
375
2200
(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
{трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
376
%Р О/
110
(З-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил) пиридин-2-ил) амино) -7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
377
224
141
9000
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-(метил(5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
378
х N
4jiAyF F
310
> 10000
(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
379
у N
336
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(5-метил-З-(пиримидин-З-
380
8500
ил) пиридин-2-ил) ((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-
381
790
ил)((lS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
F. О
(З-фтор-2-(пиримидин-2-
382
fIAIF
1100
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил) пиридин-2-ил) амино) -7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
((1S,2R,4R)-2-((З-хлор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-
383
aXAfF
767
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)метанон
F ^\
((1S,2R,4R)-2-((З-хлор-5-
384
612
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
385
696
((IS,2R, 4R)-2-((З-хлор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-
7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-
(5-фторпиримидин-2-
ил)фенил)метанон
386
499
( (IS,2R, 4R)-2-((З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
387
1100
((IS,2R,4R)-2-((З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-
ил)метанон
388
At2NyN^
130
118
1100
((1S,2R,4R)-2-((5-
(дифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
389
1 О
ДЪ^у^
123
168
741
((IS,2R,4R)-2-((5-
(дифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
390
1500
1400
> 10000
6-(((1S,2R,4R)-7-(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-
ил)амино)никотинонитрил
391
220
315
4400
6-( ( (1S,2R, 4R)-7-(З-метил-2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил
392
1000
1400
> 10000
6-(((1S,2R,4R)-7-(З-фтор-2-[пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил
393
. f 1
500
323
8300
б-(((1S,2R,4R)-7-(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил
394
187
250
2100
6-(((1S,2R,4R)-7-(З-метил-2-[оксазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-
ил)амино)никотинонитрил
395
899
[З-фтор-2-(пиримидин-2-ил) фенил) ( (1S,2R, 4R) - (2-2Н) - ( (5-
[трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
397
985
[2-(5-фторпиримидин-2-ил) фенил) ( (1S,2R, 4R)-2-( (5-
[трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
398
2100
(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил) ((1S,2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
399
300
[2-(5-фторпиримидин-2-ил)-3-метилфенил) ((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
400
571
[2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((1S,2R, 4R)-2-((5-
[трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
401
/ N
196
394
> 10000
(5-метил-2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
402
f> N
575
> 10000
(2-(2Н-1,2F З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
403
.У/
431
(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
404
419
> 10000
(5-метил-2-(пиримидин-2-
ил)пиридин-3-ил) ( (IS,2R, 4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
405
> 10000
(5-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
406
972
(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) ( (lS,2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
407
104
[1,1'-бифенил]-2-ил((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
408
150
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
409
121
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
410
0У F N
ДЪ" Y\
1000
(5-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил) метанон
411
622
(2-фтор-6-(оксазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
412
ДЪ'У'Ч
126
329
4800
(4-фтор-2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
413
> 10000
> 10000
(2-хлор-б-метоксипиридин-3-ил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
414
"Л i о
Д3"у%
160
5800
(4-фтор-2-(пир имидин-2-ил)фенил)( CIS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
415
W!^4i,F
102
2100
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино} - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
416
F Ы
/УДу\
N^J^|,F F
138
2100
(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
417
ДЪм N
I! i F
1900
(2- (пиримидин-2-ил) фенил) ( US,2R, 4R)-2- ( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
418
459
2500
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил) фенил) ( US,2R, 4R)-2- ( (4-
(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
419
О-/
S F
853
7400
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)-1,3,4-тидиазол-2-ил}амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил}метанон
420
100
114
884
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
421
205
154
4200
(R/S)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
422
1 Г>
2150
(R/S)-(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
423
1 Г*
202
174
4867
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
424
\Af"=
2700
> 10000
(R/S)-(З-фтор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
425
587
5100
(R/S)-(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
tтрифторметил) пиридин-2-ил) окси) -7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
426
5400
> 10000
(R/S)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-[(5-
[трифторметил) пиридин-2-ил) окси) -7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
427
560
> 10000
(R/S)-(б-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
428
/ N
1100
> 10000
(R/S) - (5-метил-2- (2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-шт)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
429
F, О
> ЧГо н
120
6300
(R/S)-(3-фтор-2-пиримидин-2-
ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-шт)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
430
W> -f
245
300
> 10000
(R/S)-(4-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-шт)окси)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
431
¦л Che
143
180
5100
(R/S)-(2-фтор-б-(пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
432
147
307
6000
(R/S)-(2-(пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
433
107
2500
(R/S)-(2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
434
ДЬ <ЧА
134
172
> 10000
(R/S)-(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
435
А27о^м^
520
(R/S)-(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)-2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
436
143
116
3500
(R/S)-(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-
ил)метанон
437
> 10000
> 10000
(R/S)-(З-метил-2-(2H-1,2,3-
триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
438
> 10000
> 10000
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-
2-ил)фенил)-2- ( (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-7-азаОицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
439
Z0L> "> Y^
> 10000
> 10000
(R/S)-(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-( (6-
(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
440
^ Р
118
100
6000
(R/S)-2-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
441
* р
0\о
1500
> 10000
(R/SJ-2-((5-бромпиримидин-2-
ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
442
349
1900
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((хиноксалин-2-илокси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
443
ь5 e
> 10000
> 10000
(R/S)-2-((5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-
aзабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
444
165
237
4200
(R/S)-(З-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
445
460
> 10000
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
446
4700
> 10000
(R/S)-(б-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
447
/^2> у% г
293
> 10000
(R/S)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
448
666
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
449
1 Р N
873
(З-фтор-2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((1S,2R, 4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
450
340
((IS,2R, 4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)фенил)метанон
451
517
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2, З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
452
176
223
437
((IS, 2R, 4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(6-метил-2-(2Н-1,2ГЗ-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон
453
210
305
> 10000
((1S,2R, 4R)-2-((З-фтор-5-
fтрифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон
454
590
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S.2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанон
((lS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
457
~~\ ,0
^ н
pAjAjL-F F
9100
((1S,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил}амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
458
fl 0 N Ь
рАДур
932
((1S,2R, 4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-
ил)метанон
459
F N
530
((1S,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
460
1300
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(5-фторпиримидин-2-
ил)фенил)метанон
461
760
((IS, 2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
4 62
339
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
463
Д^ ^
fa4F
1900
(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-
ил)фенил)((1S,2R,4RJ-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
1. Соединение формулы I
или его энантиомер, или диастереомер, или таутомер, или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где кольцо A представляет собой фенил, нафталинил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, имида-зопиридил, фуранил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазотиазолил, бензимидазолил или индазо-лил;
Рч представляет собой Н, С1-С12-алкил, Ci-Сб-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С12-алкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пипе-разинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или ди-С^С^-алкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперази-нил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и Q-С^-алкила;
Р2 представляет собой Н, Q-С^-алкил, Q-Q-алкокси, гидрокси-С^С^-алкилен или галоген;
Z представляет собой NH, ^(С^С^-алкил) или О;
Р5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксали-нил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из С1-С12-алкила, цианогруппы, С1-С12-алкилкарбоксилата, С1-С6-алкоксигрупп^1 и галогена; и
n равно 0 или 1;
"алкил" является необязательно замещенным одним или несколькими атомами галогена. 2. Соединение формулы (IA)
или его энантиомер, или диастереомер, или таутомер, или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где кольцо А представляет собой R" ; X представляет собой СР6, N или NR6; Y представляет собой СР7, N или NR7;
Р6 представляет собой Н, С1-С12-алкил, С1-С6-алкокси, OH, галоген, триазолил, оксазолил, оксадиа-золил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, где триазолил, окса-золил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил или тиофенил, которые необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С1-С12-алкила;
Р7 представляет собой Н, С1-С12-алкил, С1-С6-алкокси или галоген;
Р3 представляет собой Н, С1-С12-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, гидрокси-С1-С12-алкилен, OH, галоген, фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пипе-разинил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил, морфолинил или ди-С1-С12-алкиламино, где фенил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперази-нил, пиразолил, оксадиазолил, пирролидинил, тиофенил или морфолинил необязательно замещены в количестве до двух заместителей, выбираемых из галогена и С1-С12-алкила;
Р представляет собой Н, С1-С12-алкил, С1-С6-алкокси или галоген; или
Р6 и Р7 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное С1-С12-алкилом, или
Р3 и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо, или
Р7 и Р4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 6-членное арильное или 6-членное гетероарильное кольцо;
Z представляет собой NH, N-алкил или О;
R5 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксали-нил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, бензоксазолил, имидазопиразинил или триазолопиразинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, отдельно выбираемыми из группы, состоящей из С1-С12-алкила, циано, Q-С^-алкилакарбоксилата, Q-Q-алкокси или галогена;
n равно 0 или 1;
"алкил" является необязательно замещенным одни или несколькими атомами галогена.
3. Соединение по п.1, где кольцо A представляет собой фенил или нафталинил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, диалкиламино, пиразолил, оксадиазолил или тиофенил.
5. Соединение по пп.1, 2 или 4, где R2 представляет собой Н или галоген.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Z представляет собой NH или N-алкил.
7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R5 представляет собой пиридил, пи-римидинил, пиразинил или пиридазинил, при необходимости замещенные одним или двумя заместителями, отдельно выбранными из группы, состоящей из С1-С12-алкила, С1-С6-алкоксигрупп^1 и галогена.
8. Соединение по п.7, в котором С1-С12-алкил представляет собой тригалоген(С1-С12-алкил).
9. Соединение по п.8, в котором R5 представляет собой:
(i) пиразинил, замещенный трифторметилом;
(ii) пиримидинил, замещенный трифторметилом;
(iii) пиразинил, замещенный трифторметилом; или
(iv) пиридазинил, замещенный трифторметилом.
10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где n равно 0.
11. Соединение по п.2, где X представляет собой CR6, a Y является CR7.
12. Соединение по п.2 или 11, где R6 представляет собой Н, алкил, алкоксигруппу, OH или галоген.
13. Соединение по любому из пп.2 или 11, 12, где R7 является Н.
14. Соединение по любому из пп.2 или 11, 12, где R7 представляет собой алкил, алкоксигруппу или галоген.
15. Соединение по любому из пп.2 или 11-14, где R3 представляет собой Н, алкил, алкокси, гидро-ксиалкилен, OH, галоген, фенил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил.
16. Соединение по любому из пп.2 или 11-15, где R4 представляет собой Н.
17. Соединение по любому из пп.2 или 11-15, где R4 представляет собой алкил, алкоксигруппу или галоген.
18. Соединение, выбранное из группы, включающей следующее:
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
¦0У0
(±)-(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((IS*,2R*,4RM-2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((lR*,2S*,4S*)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ( (IS, 2R, 4R) -2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ((1R, 2S, 4S)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
<1о
(6-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) ((IS, 2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)(б-метил-З-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)пиридин-2-
ил)метанон
( (lS,2R,4R)-(-2-(((5-
фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
( (lR,2S,4S)-(-2-(((5-
фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-
N ~^QX~^--XX
триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
((lS,2R,4R)-(-2-(((5-
фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)(5-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон
((lR,2S,4S)-(-2-(((5-
фторпиридин-2-
0-/
ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (5-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-
ил)фенил)метанон
((1S*,2R*,4R*)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-
ил)фенил)метанон
((1R*,2S*,4S*)-2- ( ( (5-
фторпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
ГУ;
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((3-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((6-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( ( (4-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2H-1,2,3-
триазол-2-ил)фенил) (2-( ( (6-
метилпиридин-2-
ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)фенил) (2-(( (5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±) - (2- ( ( (3, 6-диметилпиразин-2-
ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2Н-1, 2, 3-
триазол-2-ил)фенил)2-((3-(трифторметил)хиноксалин-2-
ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)- (2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил) (2- ( ((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси) метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(хинолин-8-ил)метанон
(±)-2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(нафтален-1-ил)метанон
(+)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метилнафтален-1-ил)метанон
(+)-2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-фенилфуран-2-
ил)метанон
( + )- (2-этоксинафтален-1-ил) (2-( ( (5-фшорпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(5-(2-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил) (2- (( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
F AxXJ
(+)-(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
~ i> "-00
(+)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(+)-(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-
( (хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(5-фтор-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
( + )-(5-метил-2-(пиримидин-2 -ил)фенил) (2-( (хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
<±)-(2- < ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±)-2-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метанон
(±)2-(((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-этоксинафтален-1-ил)метанон
(±)2-( ( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)(2-этоксифенил)метанон
( + )-(2-( ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
( + )-(2-( ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
( + )-(2-( ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
(±)-(2-( ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон
(+)-(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2-( ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(З-этокси-6-метилпиридин-2-ил) (2- ( ((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(2-(((5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (б-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)2-(((5-бромпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-фтор-2-метоксифенил)метанон
(±)2-(((5-бромпиридин-2-
ил)окси)метил) - 7 -азабицикло[2.2.1]гептан-7-
?РХ^о^Р
ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
( + ) -(З-фтор-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-
ил)(2-((пиридазин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)пиридин-2-
ил)(2-(((2-метилпиридин-З-
ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)пиридин-2-
ил)(2-(((З-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(2-(((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (б-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил) пиридин-2-ил)(2-((пиридин-4-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
N-м
(±)-(б-метил-З-(2Н-1, 2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-3-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
Г >
(±)-(6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиразин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
'О N
f "14
(±)-(6-метил-З-(2H-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-4-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(3, б-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-З-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(3-метилизоксалол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
&> Pj
(±)-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(5-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- (4-метил-З- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(3-(диметиламино)-6-метилпиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(3-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)хинолин-2-ил)(2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
~~y Xi^.0X^
(±)-(7-ЭТОКСИХИНОЛИН-8-
ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(3,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил) ( (1S,2R,4R)-2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(+)-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)((IS,2R,4R)-2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
^ь^Х)
( + ) -(3,7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
{+)-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)(2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(+)-(З-этоксиизохинолин-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) (-2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(+)-(б-метил-З-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(б-метил-З-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-морфолинопиридин-2-ил) ((IS, 2R, 4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
X JL, ^>
(+)-(7-метоксиизохинолин-8-ил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-ЭТОКСИИЗОХИНОЛИН-1-
ил) (2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(3,6-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил(2-(((пиридин-2-илокси)метил) -7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(3-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-метил-5-фенилтиазол-4-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(3-ыетилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(б-метил-З-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
^ n
(±)-(б-метил-З-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(+) -(3,6'-диметил-[2,3'-бипиридин]-2'-ил(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(3-метилизоксалол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
(+)-(2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон
,1ч-N
( + )-(2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (2-метил-6-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон
N-N
(±)- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)-(5-хлор-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(2- ( ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метокси-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
( + )-(2- ( ((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (5-метокси-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(+)-(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)ыетил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
С0°
(±)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил) (2-(((5-фторпиридин- 2 -ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (4-метокси-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±)-(5-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)фенил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метил-2-(пиримидин-2-
ил)фенил)метанон
(±)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
^ jfrF
( + ) -(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) (-2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
\ н-п
(+)-(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
( + )- (2-( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-(гидроксиметил)-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)метанон
Of0
(+)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-2-(2H-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) (2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-
( (4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-2-(1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)2-
((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
CO Of
(+)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((4-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(2-(З-метил-1, 2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
I N-N
о к
(±)-(З-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон

N-N
(±)-(б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
N-4
(±)-(б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
/Х~р,,
О N
(±)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(З-фтор-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((б-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-
((б-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(б-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)2-
((б-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±) -(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)2- ( (б-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((б-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
А.;
L г ту
( + )-(б-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) (2- ( (хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(+)-(б-метил-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
0'"'
(+)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(2-( ( (4,6-диме тилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (б-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) метанон
(±)-(2-( ( (А, 6-диме тилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метанон
¦Cr
X> -0\X
(±)-(2-( ((4,6-дшетилпиримидин-2 -ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)метанон
F, ^ ^A 'N^N
( + )-(2-( ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
Аз^*0Х^
(±)-(2-этокси-4-метилпиридин-3-ил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(6-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(5-бром-2-этоксипиридин-3-ил) (2- ( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-этокси-б-метилпиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + ) -(7 - гидро ксихинолин- 8 - ил)(2-((пиридин-2-илокси)ме тил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(2-ЭТ0КСИ-5-фенилпиридин-3-ил)(2-( (пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(4-бром-2-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-хлор-4-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(2,4-диэтоксипиридин-З-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-зтоксиизохинолин-4-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-этоксисфенил) (2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон,
(±)-(-5-метил-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон,
(±)-(б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) (2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон,
F N
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-
((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон,
(±)-(2-( ((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
(±)- (5-фтор-2- (2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)фенил) (2- ( ( (4-
(трифторметил)пиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
(±)-(5-фтор-2-(2Н-1, 2, 3-
триазол-2-ил)фенил) (2-(( (6-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
(±)-(З-фтор-2-метокосфенил)
(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
( + )- (5-фтор-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)(2-
((хиноксалин-2-иламино)метил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон.
( + )-(2-(((5-фторпиримидин-2-
ил)окси)метил)-7-
^"1 TV
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(пиримидин-Зил) пиридин-2-ил)метанон.
(±)-(6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-
ил)(2-(((З-метилпиридин-2-
ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
(±)- (2- ( ( (5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-Зил) метанон .
(6-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
((lS,2R,4R)-2-(((5-фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(4-метилоксазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
(±)-(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-(((6-метил-2-
(трифторметил)пиримидин-4-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( + )-((2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((1R, 2S, 4S)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
-Of
(±)-((5-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) (2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
~0-f
(±)-((5-метил-З-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
¦Of
( + )-((6-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-
ил)(2-((5-
(трифторметил)пиразин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-((6-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил) (2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-((5-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-
ил) (2-((5-
(трифторметил)пиридин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
-CP
(±)-((б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) (2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-((6-метил-2-C1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил) (2-( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(4-метокси-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил) (2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(З-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( + )-( (З-фтор-2-метоксифенил) (2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( + )- ( (З-этокси-6-метилпиридин-2-ил) (2- ( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( + )-((6-метил-З- (шримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино) - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
У ч
(±) - (2- ( (4, 6-диме тилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±) - (2- ( (4, 6-диме тилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
(±) - (2- ( (4, 6-диме тилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
(±)-(2-( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
<±)- <2-( (4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (б-метил-З-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил) фенил) (2- ( (4, б-
(диме тилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(2-((4,б-диме тилпиримидин-2-
ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
f 5w°
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)фенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)метил)-7-азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
' N
(+)-(б-метил-З-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(З-фтор-2-
метоксифенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-
(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(пиримидин-2-
ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-((б-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
F^F
(±)-((2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (4-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
N-N
^xx
(+)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
04°
(±)-(2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (6-
(трифторметил)пиридазин-3-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) (2-((5-метоксипиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (5-ме тилпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( + )-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-(пиридин-2-иламино)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) метанон
(±)- (2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)фенил) (2- ( (5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил) амино) - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
(±)-(2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
Оч°
( + )- (2- ( (5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-фтор-2-
метоксифенил)метанон
(±)-(2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)метанон
(±)-(2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-З-(2Н-1,2,3-триа з ол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(±)-(2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2-( (5-
(триф т орме тил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(З-фтор-2-метоксифенил) (2- ( (5-(триф т орме тил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )-(6-метил-З-(2Н-1, 2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-
ил) (2- ( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
Nv#*4l^F
(±)- (З-этокси-6-метилпиридин-2-ил) (2- ( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(6-метил-З-(пиримидин-Зил) пиридин- 2 -ил) (2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( + )- (З-фтор-2-метоксифенил) (2-( (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
^ N
UN N
(±)-(З-этокси-6-метилпиридин-2-ил) (2-( (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(±)-(б-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) (2- ( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( +) -(3-этокси-б-метилпиридин-2-ил)(2-
(хино KC алии-2-иламино) - 7 -азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
Pi Р
( + )-(6-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(З-фтор-2-
метоксифенил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
N-N
F F
(±)-((2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) (2- ( (4-
(трифторметил)пиридин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
UN N
(±)-(2-((5-фторпиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(б-метил-З-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
(+)-(З-фтор-2-метоксифенил)(2-((5-фторпиридин-2-ил)амино) - 7 -азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-этоксинафтален-1-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
изохинолин-4-ил((IS, 2R, 4R) -2- ( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(4-метокси-2-(2H-1,2,3-
триазол-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-метокси-6-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-
ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
F N
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(5-(4-фторфенил)-2-метилтиазол-4-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-Зил )амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-этоксиизохинолин-4-ил) ( (lS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(б-метил-2-(1Н-1, 2, 3-триазол-1-ил)пиридин-Зил) ((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(4-метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
i N
(1-метил-1Н-
бензо [о!]имидазол-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(4-(дифторметокси)-2-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
~0 N
(5-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
F N
(5-фтор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино) - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(2-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
(6-метилимидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил) ( (IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
F f>
Os-0
^^^^^
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(2-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)(З-фтор-2-метоксифенил)метанон
\ О
(З-фтор-2-(пиридазин-3-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-Зил )амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-метил-2-(пиридазин-3-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
^X;
(З-фтор-2-(пиридазин-4-ил)фенил) ((1S,2R, 4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(пиридазин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-( (5-(трифторметил)пиразин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
(4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((1S,2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-фтор-2-(пиридин-4-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
( (lS,2R,4R)-2-((3-бромимидазо[1,2-а]пиразин-вил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
/?^у^
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)фенил)((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
/Jb"y%
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2-( (3-
(трифторметил)-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
метил 5-(((IS,2R,4R)-7-(3-
фтор-2-(пиримидин-2-
ил)бензоил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-2-
ил)амино)пиразин-2-
карбоксилат
(2-иод-З-
метилфенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил) метанон
(З-фтор-2-
иодофенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-метилпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-Зил) метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-(метил(5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-3-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(+)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(±)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-( (5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-этокси-б-метилпиридин-3-ил)((IS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(3- (2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-метокси-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((13,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-фтор-6-(пиримидин-Зил) фенил) ( (IS,2R, 4R)-2-( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(7-ЭТОКСИХИНОЛИН-8-ил)((lS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-
метоксифенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-метил-2-(пиридин-Зил) фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил) ( (IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2- ( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1R,2S,4S)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
сур
F г
(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)метанон.
(З-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
((1S,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
U-Br
( (1S,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
6}'
( (1S,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
((1S,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-фтор-2-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
((1S,2R,4R)-2-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
( (lS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
( (lS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
N Br
( (lS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
N' ^Br
( (lS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
( (lS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
1 о
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
N^Nr
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-метил-3-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенид)метанон.
О-/
N'^Br
((lS,2R,4R)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
1- M
(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
F N
(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(5-фтор-2-(пиримидин-Зил) фенил) ((IS, 2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-Зил) метанон
(2-фтор-6-(пиримидин-Зил) фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2- (5-фторпиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(З-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-(метил(5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(5-метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(5-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((1S,2R,4R)-2- ( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((3-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
0Lfo
/X./N N ^
((1S,2R,4R)-2-((З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
((lS,2R,4R)-2-((З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-Зил )амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
( (IS,2R,4R)-2-((З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(5-фторпиримидин-2-
ил)фенил)ме т анон
((IS,2R,4R)-2-((З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
V ,0
6-(((IS, 2R,4R)-7-(З-метил-2-(2H-1,2,З-триазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) амино)никотинонитрил
ч О
6-( ((lS,2R,4R)-7-(3-t|Top-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил
6-(((IS,2R,4R)-7-(З-метил-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-
ил)амино)никотинонитрил
Jfc^yN
6-(((IS, 2R, 4R)-7-(З-метил-2-(оксазол-2-ил)бензоил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)никотинонитрил
/J^N N
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-(2-2Н)-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2- ( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-(5-фторпиримидин-2-ил)-3-метилфенил)((IS,2R,4R)-2-
((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2,1]гептан-7-ил)метанон
\ УУ
/fee_
(2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(5-метил-2-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)пиридин-3-ил) ( (1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(2- (2Н-1,2,З-триазол-2-
ил)пиридин-3-ил)((1S,2R,4R)-
2-((5-(трифторметил)пиразин-
2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( б-метил-З-(пиримидин-Зил) пиридин-2-ил) ((1S,2R,4R)-2- ( (5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(5-метил-2-(пиримидин-Зил )пиридин-3-ил)((1S,2R,4R) -2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
^йхХ
(5-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил) ( (1S,2R,4R)-2- ( (5- (трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((lS,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2.1]гептан-7-ил)метанон
[1,1'-бифенил]-2-ил((lS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил )метанон
(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(5-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-фтор-б-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(4-фтор-2-(З-ыетил-1,2,4-оксадиазол-5-
ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино) - 7 -
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
j'-XfF
(2-хлор-б-метоксипиридин-З-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил )метанон
(4-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((IS,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(5-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(2-фтор-б-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(2-(пиримидин-Зил) фенил) ((IS, 2R,4R)-2-( (5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-1-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
X-F
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил )метанон
(З-фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил) ((IS, 2R, 4R)-2-( (5-(трифторметил)-1,3,4-тидиазол-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
( (IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил) (4-метил-З-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
0-/
(R/S)-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-Зил) окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
ULy
(R/S)-(З-метил-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
C> f0
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(R/S)-(З-фтор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
I F
(R/S)-(2-фтор-б-(2Н-1,2, 3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(R/S)-(2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(R/S)-(б-метил-2-(2Н-1, 2, 3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2- ( (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
0х°
(R/S)-(5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(R/S)-(3-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(R/S)-(4-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
F H
(R/S)-(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(R/S)-(2-(пиримидин-2-ил)фенил)-2- ( (5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
0.0
(R/S)-(2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(R/S)-(З-фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(R/S)-(З-метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
Йг0
(R/S)-(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
(R/S)-(З-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-
(трифторметил)пиридин-Зил) окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-Зил) окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(R/S)-(2-фтор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-Зил) окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
(R/S)-2-((5-бромпиридин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-
триазол-2-ил)фенил) метанон
(R/S)-2-((5-бромпиримидин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
\Ур1
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-
((хиноксалин-2-илокси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон
\ JO CP
/0> yS
(R/S)-2-((5-бром-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон
'Ј^°xNxc,
(R/S)-(З-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
\~y~J3
(R/S)-(З-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
vXF
(R/S)-(б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) метанон
(R/S)-(З-фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)2-((5-
(трифторметил)пиразин-Зил) окси)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( (IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил) (б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-Зил) метанон
* N
( (IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон
\ °л
(З-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил) ((IS,2R,4R)-2-( (3-фтор-5-
(трифторметил)пиридин-Зил) амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-
ил)метанон
( (IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(пиримидин-Зил) пиридин-3-ил)метанон
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-Зил) (б-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
((IS, 2R, 4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-З-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
( (IS, 2R, 4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон
((IS,2R,4R)-2-((З-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-б-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон
19. Соединение по п.18, представляющее собой
20. Соединение по п.18, представляющее собой
21. Соединение по п.18, представляющее собой
i w
(З-фтор-2-(пиридин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
22. Энантиомер, диастереомер, таутомер, изотопный вариант или фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения по любому из пп. 19-21.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих пунктов и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
24. Способ лечения заболевания или расстройства, которые представляют собой расстройство сна, метаболическое нарушение, неврологическое расстройство, аритмию, острую сердечную недостаточность, язву, синдром раздраженного кишечника, понос, гастроэзофагеальный рефлюкс, расстройство настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство рассеянного внимания, когнитивную недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно любому из пп.1-22.
25. Способ по п.24, в котором заболевание или расстройство представляют собой расстройство настроения, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство рассеянного внимания, когнитивную недостаточность или злоупотребление психоактивными веществами.
26. Способ по п.24, где расстройство сна представляет собой переход сна/бодрствования, бессонницу, синдром беспокойных ног, нарушение режима при перелете, нарушения сна и расстройства сна в результате неврологических расстройств.
27. Способ по п.24, где метаболическое нарушение представляет собой состояние, связанное с избыточным весом, ожирение, резистентность к инсулину, диабет II типа, гиперлипидемию, желчнокаменную болезнь, стенокардию, гипертензию, одышку, тахикардию, бесплодие, апноэ во сне, боль в спине и суставах, варикозное расширение вен и остеоартрит.
28. Способ по п.24, где неврологическое расстройство представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Туретта, кататонию, тревожность, бред и деменцию.
22.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028386
028386
- 1 -
- 1 -
(19)
028386
028386
- 1 -
- 1 -
(19)
028386
028386
- 4 -
- 3 -
(19)
028386
028386
028386
Термин "морфолинил" представляет собой следующую группу:
028386
Термин "морфолинил" представляет собой следующую группу:
- 6 -
- 6 -
028386
Термин "пиридил" представляет собой следующую группу:
028386
Термин "пиридил" представляет собой следующую группу:
- 7 -
- 7 -
028386
заменен атомом Н или алкилом, например метилом.
Термин "хинолинил" представляет собой следующую группу:
028386
заменен атомом Н или алкилом, например метилом.
Термин "хинолинил" представляет собой следующую группу:
- 8 -
- 8 -
028386
028386
- 9 -
- 9 -
028386
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
028386
- 11 -
- 10 -
028386
028386
028386
мыкая к R1. R1 и R5 могут быть необязательно замещены, как описано выше.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы IA
028386
мыкая к R1. R1 и R5 могут быть необязательно замещены, как описано выше.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы IA
- 14 -
- 14 -
028386
028386
- 15 -
- 15 -
028386
028386
- 22 -
- 22 -
028386
028386
- 22 -
- 22 -
028386
028386
- 24 -
028386
028386
- 24 -
028386
028386
- 24 -
028386
028386
- 24 -
028386
028386
- 27 -
- 27 -
028386
028386
- 28 -
- 28 -
028386
028386
- 31 -
- 31 -
028386
028386
- 32 -
- 32 -
028386
Промежуточный продукт А-32. 4-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиколиновая кислота.
028386
- 37 -
- 36 -
028386
028386
- 39 -
- 39 -
028386
028386
- 40 -
- 40 -
028386
028386
- 41 -
- 41 -
028386
028386
- 44 -
028386
Промежуточный продукт В-1. (±)-7-(трет-Бутоксикарбонил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота.
028386
Промежуточный продукт В-1. (±)-7-(трет-Бутоксикарбонил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота.
028386
Промежуточный продукт В-10. (±)-трет-Бутил 2-(гидроксиметил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
028386
- 49 -
- 48 -
028386
028386
- 51 -
- 51 -
028386
028386
Пример 12А. ((1S*,2R*,4R*)-2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(тиофен-2-ил)фенил)метанон.
- 53 -
- 54 -
028386
Пример 18. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 18. (±)-(5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((6-метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 56 -
- 56 -
028386
Пример 22. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 22. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 57 -
- 57 -
028386
Пример 26. (±)-2-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 26. (±)-2-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 58 -
- 58 -
028386
Пример 30. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 30. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 59 -
- 59 -
028386
Пример 34. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 34. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 60 -
- 60 -
028386
028386
- 61 -
- 61 -
028386
028386
- 64 -
028386
028386
- 67 -
- 67 -
028386
Пример 59. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-2-илокси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон
028386
Пример 59. (±)-(6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиримидин-2-илокси)метил)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон
- 68 -
- 68 -
028386
Пример 63. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(окзазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
028386
Пример 63. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(окзазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
- 69 -
- 69 -
028386
Пример 70. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон.
028386
- 70 -
028386
Пример 77. (±)-(1-Метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 77. (±)-(1-Метил-4-фенил-1Н-пиразол-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 73 -
- 73 -
028386
Пример 83. (±)-(3-Этоксихинолин-4-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
- 75 -
- 74 -
028386
028386
Пример 93. (±)-(6-Метил-3-(оксазол-2-ил)пиридин-2-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 77 -
- 78 -
028386
Пример 99. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон.
028386
Пример 99. (±)-(2-(((5-Фторпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)метанон.
- 80 -
- 80 -
028386
Пример 103. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон.
028386
Пример 103. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)метанон.
- 81 -
- 81 -
028386
Пример 107. (±)-(3-Фтор-2-метокосфенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 107. (±)-(3-Фтор-2-метокосфенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 82 -
- 82 -
028386
Пример 111. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
028386
Пример 111. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(2Н-1,2,3 -триазо л-2 -ил)пиридин-2 -ил)метанон.
- 83 -
- 83 -
028386
Пример 115. (±)-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 115. (±)-(2-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((5-фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 84 -
- 84 -
028386
Пример 119. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 119. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
- 85 -
- 85 -
028386
Пример 123. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 123. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-метил-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
- 86 -
- 86 -
028386
Стадия С. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-гидроксиметил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Стадия С. (±)-(2-(((5-Фторпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-гидроксиметил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
- 87 -
- 87 -
028386
Пример 130. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 130. (±)-(6-Метил-2-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 88 -
- 88 -
028386
Пример 133. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 133. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 89 -
- 89 -
028386
Пример 137. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((5-(метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 137. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((5-(метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
- 90 -
- 90 -
028386
Пример 141. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((6-(метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 141. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((6-(метилпиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
- 91 -
- 91 -
028386
Пример 145. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 145. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксидиазол-5-ил)фенил)(2-(((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
- 92 -
- 92 -
028386
Пример 149. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 149. (±)-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)(2-((хиноксалин-2-илокси)метил)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 93 -
- 93 -
028386
Пример 153. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 153. (±)-(2-(((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 157. (+)-(5-Этокси-2-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 157. (+)-(5-Этокси-2-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 95 -
- 95 -
028386
Пример 161. (+)-(4-Этокси-2-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 161. (+)-(4-Этокси-2-этоксипиридин-3-ил)(2-((пиридин-2-илокси)метил)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 96 -
- 96 -
028386
028386
028386
Пример 171. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 171. (±)-(5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(2-(((4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)метил)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-ил)метанон.
- 99 -
- 99 -
028386
028386
- 100 -
- 100 -
028386
Пример 185. (±)-(5-Метил-3 -(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
- 103 -
- 102 -
028386
028386
- 105 -
- 105 -
028386
Пример 194. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 194. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 106 -
- 106 -
028386
Пример 197. (±)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 197. (±)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
- 107 -
- 107 -
028386
Пример 199. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 199. (+)-(2-((4,6-Диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(4-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
- 108 -
- 108 -
028386
Пример 202. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 202. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 109 -
- 109 -
028386
стадиях.
028386
стадиях.
- 110 -
- 110 -
028386
Пример 208. (+)-(6-Метил-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 208. (+)-(6-Метил-3 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)(2-(хиноксалин-2-иламино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 111 -
- 111 -
028386
Пример 210. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 210. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 112 -
- 112 -
028386
Пример 213. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-метоксипиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 213. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-метоксипиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 113 -
- 113 -
028386
Пример 216. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорбензо[1]оксазол-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 216. (+)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-хлорбензо[1]оксазол-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 114 -
- 114 -
028386
Пример 218. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон.
028386
Пример 218. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-метоксифенил)метанон.
- 115 -
- 115 -
028386
Пример 221. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 221. (±)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)фенил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 116 -
- 116 -
028386
Пример 224. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 224. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 117 -
- 117 -
028386
Пример 227. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 227. (±)-(3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)(2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 118 -
- 118 -
028386
028386
Пример 233. (±)-(2-((5-Бромпиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-этокси-6-метилпиридин-2 -ил)метанон.
- 119 -
- 120 -
028386
028386
- 122 -
- 122 -
028386
Пример 240. Изохинолин-4-ил((18,2К,4К)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 240. Изохинолин-4-ил((18,2К,4К)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-
азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 125 -
- 125 -
028386
Пример 243. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 243. (5-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 126 -
- 126 -
028386
Пример 246. (3-Этоксиизохинолин-4-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 246. (3-Этоксиизохинолин-4-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 127 -
- 127 -
028386
Пример 249. (4-Метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 249. (4-Метокси-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 128 -
- 128 -
028386
028386
- 129 -
- 129 -
028386
Пример 256. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 256. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 130 -
- 130 -
028386
Пример 259. (6-Метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 259. (6-Метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-ил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
131
131
028386
Пример 262. (3-Фтор-2-(пиридазин-3-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 262. (3-Фтор-2-(пиридазин-3-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
132
132
028386
028386
133
133
028386
Пример 268. (3-Фтор-2-(пиридин-4-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 268. (3-Фтор-2-(пиридин-4-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 134 -
- 134 -
6Н).
028386
6Н).
028386
- 135 -
- 135 -
028386
Пример 275. Метил 5-(((1S,2R,4R)-7-(3-фтор-2-(пиримидин-2-ил)бензоил)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиразин-2-карбоксилат.
028386
- 137 -
- 136 -
028386
ли 5% Na2CO3 (водн.) и экстрагировали ДХМ (2 раза). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной
028386
ли 5% Na2CO3 (водн.) и экстрагировали ДХМ (2 раза). Комбинированные органические слои высушили (Na2SO4) с получением искомого соединения стадии B, которое затем использовали без дополнительной
- 139 -
- 139 -
028386
Пример 282. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-(метил(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 282. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-(метил(5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
140
140
028386
028386
Стадия А. (±)-трет-Бутил 2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбоксилат.
- 141 -
- 142 -
028386
Пример 292. (2-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксифенил)((^^^)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 292. (2-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метоксифенил)((^^^)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
144
144
028386
Пример 295. (3 -Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(( 1 S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 295. (3 -Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)(( 1 S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
145
145
028386
Пример 298. (3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 298. (3-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((1S,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 146 -
- 146 -
028386
028386
- 147 -
- 147 -
028386
Пример 307. ((1S,2R,4R)-2-((5-Бромпиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
- 149 -
- 148 -
028386
Пример 313. ((18,2К,4К)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 313. ((18,2К,4К)-2-((5-Бромпиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)метанон.
- 151 -
- 151 -
028386
028386
- 152 -
- 152 -
028386
Пример 322. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 322. (3-Метил-2-(пиридин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 154 -
- 154 -
028386
Пример 327. (4-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 327. (4-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 155 -
- 155 -
028386
Пример 332. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2 -ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 332. (6-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2 -ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 156 -
- 156 -
028386
Пример 337. (5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2 -ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 337. (5-Метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2Я,4Я)-2-((5-
(трифторметил)пиридин-2 -ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 157 -
- 157 -
028386
Пример 343. (3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 343. (3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
- 158 -
- 158 -
028386
Пример 348. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
028386
Пример 348. (3-Метил-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
- 159 -
- 159 -
028386
Пример 353. (2-Бром-3-фторфенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 353. (2-Бром-3-фторфенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 160 -
- 160 -
028386
Пример 359. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 359. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
- 161 -
- 161 -
028386
Пример 364. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 364. (2-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
162
162
028386
Пример 369. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 369. (5-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2Я,4Я)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 163 -
- 163 -
028386
Пример 372. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 372. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 164 -
- 164 -
028386
Пример 375. (3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 375. (3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 165 -
- 165 -
028386
Пример 378. (5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 378. (5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 166 -
- 166 -
028386
Пример 381. (3-(Пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 381. (3-(Пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 167 -
- 167 -
028386
028386
- 168 -
- 168 -
028386
028386
- 169 -
028386
028386
- 172 -
- 172 -
028386
Пример 398. (3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 398. (3-Фтор-2-(5-фторпиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
174
174
028386
Пример 401. (5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 401. (5-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
- 175 -
- 175 -
028386
Пример 404. (5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 404. (5-Метил-2-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 176 -
- 176 -
028386
Пример 407. [1,1 '-Бифенил] -2-ил(( 18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 407. [1,1 '-Бифенил] -2-ил(( 18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 177 -
- 177 -
028386
Пример 410. (5-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
028386
Пример 410. (5-Фтор-2-(оксазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метано н.
- 178 -
- 178 -
028386
Пример 413. (2-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)(( 18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 413. (2-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)(( 18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 179 -
- 179 -
028386
Пример 416. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 416. (2-Фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 180 -
- 180 -
028386
028386
- 181 -
- 181 -
028386
Пример 420. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
028386
Пример 420. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
- 182 -
- 182 -
028386
Пример 423. ^8)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 423. ^8)-(3-Фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 183 -
- 183 -
028386
Пример 426. (R/8)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 426. (R/8)-(2-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
- 184 -
- 184 -
028386
Пример 429. (R/8)-(3-Фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 429. (R/8)-(3-Фтор-2-пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 185 -
- 185 -
028386
Пример 432. (R/8)-(2-(Пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 432. (R/8)-(2-(Пиримидин-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
- 186 -
- 186 -
028386
028386
- 187 -
- 187 -
028386
Пример 437. (R/8)-(3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 437. (R/8)-(3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-7 -ил)метанон.
- 188 -
- 188 -
028386
Пример 440. ^8)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 440. ^8)-2-((5-Бромпиридин-2-ил)окси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-фтор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
- 189 -
- 189 -
028386
028386
- 190 -
- 190 -
028386
Пример 444. (Р/8)-(3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 444. (Р/8)-(3-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 191 -
- 191 -
028386
Пример 446. (И/8)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 446. (И/8)-(6-Метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)окси) -7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил)метанон.
192
192
028386
028386
- 193 -
- 193 -
028386
254 нм.
Пример 453. ((18,2Я,4Я)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
028386
254 нм.
Пример 453. ((18,2Я,4Я)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(5-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)метанон.
- 194 -
- 194 -
028386
Пример 456. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
028386
Пример 456. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(6-метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанон.
- 195 -
- 195 -
028386
Пример 459. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 459. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
- 196 -
- 196 -
028386
Пример 462. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 462. ((18,2R,4R)-2-((3-Фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
- 197 -
- 197 -
028386
Пример 466. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 466. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(2-фтор-6-(пиримидин-2-ил)фенил)метанон.
- 198 -
- 198 -
028386
Пример 471. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
028386
Пример 471. ((18,2R,4R)-2-((3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7-
азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)(3-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон.
- 199 -
- 199 -
028386
Пример 476. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]-(3-2Н,2Н)-гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 476. (3-Фтор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]-(3-2Н,2Н)-гептан-7-ил)метанон.
- 200 -
- 200 -
028386
Пример 481. (4-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 481. (4-Метил-3-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 201 -
- 201 -
028386
Пример 486. (3-Фтор-4-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
028386
Пример 486. (3-Фтор-4-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-
(трифторметил)пиразин-2-ил)амино)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)метанон.
- 202 -
- 202 -
028386
Пример 491. (3-Фтор-6-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
028386
Пример 491. (3-Фтор-6-метил-2-(пиримидин-2-ил)фенил)((18,2R,4R)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)амино)-7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил)метанон.
- 203 -
- 203 -
028386
028386
- 204 -
- 204 -
028386
028386
- 250 -
- 250 -
028386
028386
- 250 -
- 250 -
028386
028386
- 253 -
- 253 -
028386
028386
- 253 -
- 253 -
028386
028386
- 255 -
- 255 -
028386
028386
- 255 -
- 255 -
028386
028386
- 255 -
- 255 -
028386
028386
- 256 -
- 256 -
028386
028386
- 256 -
- 256 -
028386
028386
- 256 -
- 256 -
028386
028386
- 257 -
- 257 -
028386
028386
- 257 -
- 257 -
028386
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
028386
- 303 -
- 302 -
028386
028386
- 305 -
- 305 -
028386
028386
- 308 -
- 308 -
028386
028386
- 309 -
- 309 -
028386
028386
- 312 -
- 312 -
028386
028386
- 312 -
- 312 -
028386
028386
- 313 -
- 313 -
028386
028386
- 316 -
- 316 -
028386
028386
- 317 -
- 317 -
028386
028386
- 330 -
- 330 -
028386
028386
- 330 -
- 330 -
028386
028386
- 331 -
- 331 -
028386
028386
- 368 -
- 368 -
028386
028386
- 368 -
- 368 -
028386
028386
- 388 -
- 388 -
028386
028386
- 389 -
- 389 -
028386
028386
- 389 -
- 389 -
028386
028386
- 390 -
- 390 -