|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ получения соединения формулы (IV)  где R представляет собой C 1-6 алкилС(O)NHC 1-6 алкил- или C 6-10 арилС(O)NHC 1-6 алкил-, включающий контактирование (-)-галофеновой кислоты формулы (I)  с соединением формулы ROH, где R имеет вышеуказанные значения, и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом в апротонном растворителе в отсутствие основания с образованием соединения формулы (IV). 2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат формулы (II)  3. Способ по п.1 или 2, в котором апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилолов, циклогексана, диизопропилового эфира, изопропилацетата, тетрагидрофурана, гексанов, метил-трет-бутилового эфира и их комбинаций. 4. Способ по п.3, в котором апротонным растворителем является толуол. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором молярное отношение N,N'-дициклогексилкарбодиимида к (-)-галофеновой кислоте составляет от 1,05:1 до 1,15:1 и молярное отношение соединения формулы ROH к (-)-галофеновой кислоте составляет от 1,02:1 до 1,7:1. 6. Способ по п.5, в котором молярное отношение N,N'-дициклогексилкарбодиимида к (-)-галофеновой кислоте составляет 1,1:1 и молярное отношение соединения формулы ROH к (-)-галофеновой кислоте составляет 1,5:1. 7. Способ по любому из пп.2-6, в котором соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат, включающий стадии: (a) контактирование не содержащего основания раствора, содержащего N-ацетилэтаноламин в толуоле, с не содержащим основание раствором (-)-галофеновой кислоты в толуоле; (b) охлаждение полученного раствора приблизительно при 0°C и (c) контактирование полученного охлажденного раствора стадии (b) с не содержащим основание раствором N,N'-дициклогексилкарбодиимида в толуоле для образования раствора, содержащего (-)-галофенат. 8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадии: (d) отфиль тровывание N,N'-дициклогексилмочевины от раствора, содержащего (-)-галофенат, с получением фильтрата, содержащего (-)-галофенат, и (e) промывание N,N'-дициклогексилмочевины толуолом. 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадии: (f) добавление циклогексана к фильтрату, содержащему (-)-галофенат, (g) промывка фильтрата водой, (h) сушка фильтрата и (i) кристаллизация и выделение (-)-галофената. 10. Способ по п.9, в котором стадия сушки фильтрата включает азеотропную дистилляцию промытого фильтрата. 11. Способ по п.9 или 10, в котором выделенный (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 98% или больше перед очисткой. 12. Способ по п.11, в котором выделенный (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 99% или больше перед очисткой. 13. Способ по п.12, в котором (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 99,5% или больше перед очисткой.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ получения соединения формулы (IV) где R представляет собой C 1-6 алкилС(O)NHC 1-6 алкил- или C 6-10 арилС(O)NHC 1-6 алкил-, включающий контактирование (-)-галофеновой кислоты формулы (I) с соединением формулы ROH, где R имеет вышеуказанные значения, и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом в апротонном растворителе в отсутствие основания с образованием соединения формулы (IV). 2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат формулы (II) 3. Способ по п.1 или 2, в котором апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилолов, циклогексана, диизопропилового эфира, изопропилацетата, тетрагидрофурана, гексанов, метил-трет-бутилового эфира и их комбинаций. 4. Способ по п.3, в котором апротонным растворителем является толуол. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором молярное отношение N,N'-дициклогексилкарбодиимида к (-)-галофеновой кислоте составляет от 1,05:1 до 1,15:1 и молярное отношение соединения формулы ROH к (-)-галофеновой кислоте составляет от 1,02:1 до 1,7:1. 6. Способ по п.5, в котором молярное отношение N,N'-дициклогексилкарбодиимида к (-)-галофеновой кислоте составляет 1,1:1 и молярное отношение соединения формулы ROH к (-)-галофеновой кислоте составляет 1,5:1. 7. Способ по любому из пп.2-6, в котором соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат, включающий стадии: (a) контактирование не содержащего основания раствора, содержащего N-ацетилэтаноламин в толуоле, с не содержащим основание раствором (-)-галофеновой кислоты в толуоле; (b) охлаждение полученного раствора приблизительно при 0°C и (c) контактирование полученного охлажденного раствора стадии (b) с не содержащим основание раствором N,N'-дициклогексилкарбодиимида в толуоле для образования раствора, содержащего (-)-галофенат. 8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадии: (d) отфиль тровывание N,N'-дициклогексилмочевины от раствора, содержащего (-)-галофенат, с получением фильтрата, содержащего (-)-галофенат, и (e) промывание N,N'-дициклогексилмочевины толуолом. 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадии: (f) добавление циклогексана к фильтрату, содержащему (-)-галофенат, (g) промывка фильтрата водой, (h) сушка фильтрата и (i) кристаллизация и выделение (-)-галофената. 10. Способ по п.9, в котором стадия сушки фильтрата включает азеотропную дистилляцию промытого фильтрата. 11. Способ по п.9 или 10, в котором выделенный (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 98% или больше перед очисткой. 12. Способ по п.11, в котором выделенный (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 99% или больше перед очисткой. 13. Способ по п.12, в котором (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 99,5% или больше перед очисткой.
(19)
Евразийское
патентное ведомство
028385
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
(51) Int. Cl. C07C 69/76 (2006.01)
2017.11.30
(21) Номер заявки 201591348
(22) Дата подачи заявки
2013.01.18
(54) ОПОСРЕДУЕМОЕ DCC СОЧЕТАНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОФЕНАТА
(43) 2016.01.29 (56) US-B2-7432394
(86) PCT/US2013/022213 Ш-А1-20100093854
(87) WO 2014/113022 2014.07.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
САЙМАБЭЙ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Сун Цзяньгао (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) В изобретении раскрыт способ получения соединения галофената формулы (IV)
где R имеет значения, указанные в данном документе, причем способ включает контактирование
соединения формулы (I)
с соединением формулы ROH и 1Ч,]ЧР-дициклогексилкарбодиимидом в апротонном растворителе в отсутствие основания с образованием соединения формулы (IV).
Эфирные и амидные производные (-)-4-хлор-а-(3-трифторметилфенокси)фенилуксусной кислоты (I) ((-)-галофеновой кислоты), включая (-)-галофенат (II), являются хиральными соединениями и применимы при уменьшении интенсивности различных физиологических состояний, включающих в себя состояния, связанные с отложением липидов в крови, сахарный диабет типа II, гиперлипидемию и гиперу-рикемию (см., например, патенты США №№ 7199259 и 6262118 которые включены в настоящее описание посредством ссылок во всей их полноте).
Галофеновая кислота и ее эфирные и амидные производные содержат один хиральный центр в положении альфа к карбонильному атому углерода и поэтому существуют в двух энантиомерных формах. Введение галофената (т.е. рацемической смеси двух энантиомеров 2-ацетамидоэтил(4-хлорфенил)(3-трифторметилфенокси)ацетат) приводит к снижению содержания глюкозы в плазме, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке. Однако эта рацемическая смесь также приводит к различным побочным действиям, включающим в себя тошноту, желудочно-кишечные язвы и желудочно-кишечное кровотечение. Другие побочные действия, которые были зарегистрированы при применении рацемического гало-фената, включают в себя потенциальные побочные лекарственные взаимодействия, включающие в себя трудности регуляции антикоагуляции коумадином(tm). Было установлено, что (-)-энантиомер галофеновой кислоты является примерно в двадцать раз менее активным в своей способности ингибировать цитохром Р4502С9 по сравнению с (+)-энантиомером. Поэтому более желательно и благоприятно вводить (-)-энантиомер галофената вместо рацемического галофената.
В литературе описаны различные пути синтеза для получения производных (-)-галофеновой кислоты, таких как (-)-галофенат. Однако эти производные часто трудно получить с высокими выходами и с высокой энантиомерной чистотой с помощью известных синтетических методов. Поэтому существует потребность в способе получения а-(фенокси)фенилуксусной кислоты и ее производных, таких как (-)-галофенат, с высокими выходами и с высокой энантиомерной чистотой.
в которой
R представляет собой C1-6алкилС(О)NHC1-6алкил- или C6-10 арилС^МТС^алкил-; причем способ включает контактирование (-)-галофеновой кислоты формулы (I)
Один аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы (IV)
с соединением формулы ROH, в которой R имеет значения, указанные выше; и МДЧ'-дициклогексилкарбодиимидом как агентом сочетания;
в апротонном растворителе в отсутствие основания с образованием соединения формулы (IV).
В одном варианте осуществления соединение формулы (IV), полученное из сырой реакционной смеси (т.е. полученное до перекристаллизации), можно оставлять в сырой реакционной смеси без требуемой обработки в течение длительного периода времени, где соединение формулы (IV) не подвергается эпимеризации и рацемизации. Например, соединение формулы (IV) можно оставлять в сырой реакционной смеси в течение по меньшей мере 1,5 ч, 2 ч, 5 ч, 10 ч, 15 ч, 17 ч или более 24 ч без любой измеримой рацемизации. В другом варианте осуществления соединение формулы (IV) может оставаться в сырой реакционной смеси при температуре приблизительно 0, 10, 15, 20°C или приблизительно при комнатной температуре в течение указанного выше периода времени без любой измеримой рацемизации.
В другом варианте осуществления R представляет собой C1-6алкилС(O)NHC1-6алкил- или C6-10-арилС(O)NHC1-6алкил- и агентом сочетания является МДЧ'-дициклогексилкарбодиимид. В другом варианте осуществления R представляет собой CH3CONHCH2CH2-. В другом варианте осуществления соединением формулы ROH является N-ацетилэтаноламин. В другом варианте осуществления соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат формулы (II)
В другом варианте осуществления апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилолов, циклогексана, диизопропилового простого эфира, изопропилацетата, тетрагидрофу-рана (ТГФ), гексанов, метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и их комбинаций. В одном варианте способа апротонным растворителем является толуол. В другом варианте осуществления молярное отношение N,N,-дициклогексилкарбодиимида к соединению формулы (I) составляет от 1,05:1 до 1,15:1, и молярное отношение соединения формулы ROH к соединению формулы (I) составляет от 1,02:1 до 1,7:1. В одном варианте способа молярное отношение N,N,-дициклогексилкарбодиимида к соединению формулы (I) составляет 1,1:1, и молярное отношение соединения формулы ROH к соединению формулы (I) составляет 1,5:1.
В одном варианте осуществления способ относится к получению (-)-галофената (II) или его соли
Причем указанный способ содержит контактирование не содержащего основания раствора, содержащего N-ацетилэтаноламин в толуоле, с не содержащим основание раствором (-)-галофеновой кислоты в толуоле; охлаждение полученного раствора приблизительно при температуре 0°C и контактирование не содержащего основание раствора N,N,-дициклогексилкарбодиимида в толуоле с полученным раствором для образования соединения формулы (IV).
В одном варианте осуществления способ дополнительно содержит отделение осадка дициклогек-силмочевины (DCU) в качестве побочного продукта от фильтрата и промывание осадка апротонным растворителем, таким как толуол. В одном варианте осуществления способ дополнительно содержит добавление апротонного растворителя, такого как циклогексан, к фильтрату, промывку фильтрата водой и сушку фильтрата, и выделение соединения формулы (IV) кристаллизацией.
В одном варианте осуществления стадия сушки фильтрата включает азеотропную дистилляцию промытого фильтрата.
В некоторых вариантах осуществления (-)-галофенат получают с выходом приблизительно 80% или более. В некоторых вариантах осуществления способа (-)-галофенат получают с энантиомерным избытком приблизительно 98% или более перед очисткой, то есть перед стадией любой очистки (например, перекристаллизации) (то есть, когда твердое вещество впервые получают из реакционной смеси). В различных вариантах осуществления (-)-галофенат имеет перед очисткой энантиомерный избыток приблизительно 98%, приблизительно 99%, приблизительно 99,5%, приблизительно 99,9% или больше. В некоторых вариантах осуществления способа (-)-галофенат получают с химической чистотой приблизительно 98% или более перед его очисткой. В некоторых вариантах осуществления способа (-)-галофенат перед очисткой имеет уровень DCU менее 1,0%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,3% или приблизительно 0,1%.
В другом аспекте способ дополнительно содержит очистку (например, перекристаллизацию) соединения формулы (IV) (например, соединения формулы (II), (-)-галофената).
Перекристаллизацию можно проводить в различных растворителях, например, с помощью диизо-пропилового эфира, циклогексана или смеси толуола и циклогексана. Перекристаллизацию можно применять для повышения энантиомерного избытка или химической чистоты целевого продукта. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) после перекристаллизации имеет энан-тиомерный избыток приблизительно 99,9% или более. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) после перекристаллизации имеет химическую чистоту примерно приблизительно 99%.
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в контексте, имеют такие же значения, какие обычно предполагает средний специалист в данной области. "Алкил" относится к группам неразветвленных, разветвленных или циклических алифатических углеводородных цепей, содержащих от одного до десяти атомов углерода (^^алкал), от одного до шести атомов углерода (C1-6-алкил) или от одного до четырех атомов углерода (С1-4алкил). Примеры алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил и тому подобное.
"Арил" относится к одновалентному моноциклическому или бициклическому ароматическому углеводородному остатку, содержащему от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Если не указано иное, ариль-ная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, например одним, двумя или тремя заместителями или одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, нитро и галогена. Более конкретно, термин арил включает в себя, но не ограничивается ими, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил и тому подобное, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими замести
телями, указанными выше.
"Хиральный" или "хиральный центр" относится к атому углерода, имеющему четыре разных заместителя. Однако конечным критерием хиральности является несовпадение при наложении зеркальных изображений.
Термины "СРТА" и "галофеновая кислота" используются в настоящем описании взаимозаменяемым образом и относятся к (4-хлорфенил)(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоте или 4-хлор-а-(3-трифторметилфенокси)фенилуксусной кислоте. (-)-Оптический изомер СРТА имеет R-конфигурацию у хирального центра и (+)-оптический изомер СРТА имеет S-конфигурацию у хирального центра.
"Энантиомерная смесь" относится к хиральному соединению, имеющему смесь энантиомеров, включая рацемическую смесь.
"Энантиомерно обогащенный" относится к композиции, в которой один энантиомер присутствует в большем количестве, чем другой энантиомер.
"Энантиомерный избыток" или "% ее" относится к количественной разнице между первым энан-тиомером и вторым энантиомером. Энантиомерный избыток определяется уравнением: % ее = (% первого энантиомера) - (% второго энантиомера). Таким образом, если композиция содержит 98% первого энантиомера и 2% второго энантиомера, то энантиомерный избыток первого энантиомера составляет 982% или 96%.
Термины "галоген", "галогенид" и "гало" применяют в настоящем описании взаимозаменяемым образом и они относятся к F, Cl, Br и I. В одном аспекте галоген относится к F и Cl.
"Галогеналкил" относится к алкильной группе, которая имеет значения, указанные в настоящем описании, и у которой один или несколько атомов водорода заменены галогеном(ами), в том числе к пер-галогеналкилам, таким как трифторметил.
"Галофенат" относится к 2-ацетамидоэтил-4-хлорфенил-(3-трифторметилфенокси)ацетату (т.е. 2-(ацетиламино)этиловому эфиру 4-хлор-а-(3-(трифторметил)фенокси)бензолуксусной кислоты или 2-(ацетиламино)этиловому эфиру (4-хлорфенил)(3-трифторметилфенокси)уксусной кислоты).
Если не указано иное, термин "фенил" относится к необязательно замещенной фенильной группе. Подходящими заместителями фенила являются такие же заместители, как и заместители, описанные в определении "арила". Аналогичным образом термин "фенокси" относится к группе формулы -OAra, где Ara представляет собой фенил, который имеет значения, указанные в контексте. Таким образом, термин "а-(фенокси)фенилуксусной кислоты" относится к уксусной кислоте, которая замещена в 2-положении необязательно замещенным фенилом и необязательно замещенными феноксигруппами.
Применяемый в настоящем описании термин "обработка", "контактирование" или "реакция" относится к добавлению или смешиванию двух или более реагентов при подходящих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Следует иметь в виду, что реакция, которая приводит к образованию указанного и/или требуемого продукта, может не обязательно быть непосредственно результатом комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут быть один или несколько промежуточных продуктов, которые образуются в смеси, которая в конечном счете приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е., они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Префиксы "d" и "1" или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или (l) означает, что соединение является "левовращающим" и (+) или (d) означает, что соединение является "правовращающим". Не имеется корреляции между номенклатурой для абсолютной стереохимии и для вращения энантиомера. Для данной химической структуры указанные соединения, называемые "стереоизомерами", являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный сте-реоизомер можно также называть "энантиомером", и смесь таких изомеров часто называют "энантио-мерной" или "рацемической" смесью. См., например, Streitwiesser, А. & Heathcock, С. Н., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2nd Edition, Chapter 7 (MacMillan Publishing Co., U.S.A. 1981).
Термины "по существу свободный от его (+)-стереоизомера", "по существу свободный от его (+)-энантиомера" используют в контексте взаимозаменяемым образом и они означают, что композиции имеет значительно большее содержание (-)-изомера относительно (+)-изомера. В одном варианте осуществления термин "по существу свободный от его (+) стереоизомера" означает, что композиция содержит по меньшей мере 90 мас.% (-)-изомера и 10 мас.% или меньше (+)-изомера. В другом варианте осуществления термин "по существу свободный от его (+)-стереоизомера" означает, что композиция содержит по меньшей мере 99 мас.% (-)-изомера и 1 мас.% или меньше (+)-изомера. В другом варианте осуществления термин "по существу свободный от его (+)-стереоизомера" означает, что композиция содержит более 99, 99,5, 99,8 или 99,9 мас.% (-)-изомера. Эти проценты основаны на общем количестве изомеров в композиции.
В одном варианте осуществления в настоящей заявке описывается реакция конденсации (-)-СРТА с
N-ацетилэтаноламином для получения (-)-галофената с высокими химическими выходами, высокой хи-ральной чистотой и обеспечения подходящего профиля побочного продукта. В одном аспекте настоящей заявки реакцию конденсации для получения (-)-галофената можно проводить в одну стадию.
Реакции сочетания с использованием пропилфосфонового ангидрида (T3P) при различных условиях не обеспечивали получения требуемого эфира с высокими выходами. Известно, что побочный продукт T3P можно удалить простой промывкой водой. Изучали отношения реагентов к (-)-СРТА и применение различных количеств растворителей. Мониторинг реакции проводили сочетанием ЖХ-МС и ВЭЖХ. Методы хиральной ВЭЖХ применяли для измерения хиральной чистоты (которую можно выражать как энантиомерный избыток). Реакцию сочетания можно проводить до завершения при использовании T3P в оптимальных условиях, таких как увеличение стехиометрии реакции, увеличение концентрации реагентов и повышенные температуры реакции. Однако после завершении реакции неизменно происходила эпимеризация хирального центра в условиях реакции. Гашение реакции при 0°C все же приводило к рацемической смеси 50-50. Считали, что основания, такие как триэтиламин, N,N-диэтилизопропиламин и N-метилморфолин, которые использовали в реакции сочетания, были причиной рацемизации. Однако при отсутствии основания указанные реакции сочетания не продолжались до завершения.
В реакции сочетания изучали различные другие реагенты сочетания. Основание было необходимо для реакций, когда применяли фосфониевые (BOP, PyBOP и PyAOP), аминиевые (HBTU, TBTU, HATU, TATU и HCTU), урониевые (TSTU, TNTU, TOTU, TPTU и TDBTU) и смешанные реагенты сочетания (CIB, CIP, TCFH и DEPBT). Опосредованные карбодиимидами (DCC, DIC и EDC) и имидазолием (CDI) реакции сочетания протекают без основания. Попытки применения различных условий показали, что реакции сочетания с CDI не протекают до завершения.
Названия конкретных агентов сочетания являются следующими:
ВОР Гексафторфосфат бензотриазол-1-
илокситри(диметиламино)фосфония РуВОР Гексафторфосфат бензотриазол-1-
илокситрипирролидинфосфония
РуАОР Гексафторфосфат (7-азабензотриазол-1-
илокси)трипирролидинфосфония
HBTU Гексафторфосфат О-бензотриазол-N,N,N',N'-
тетраметилурония TBTU Тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1, 3, 3-
тетраметилурония
HATU Метанаминий гексафторфосфата 2-(1Н-7-
азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
TATU Тетрафторборат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-
N,N,N',N'-тетраметилурония HCTU Гексафторфосфат 2-(б-хлор-1Н-бензотриазол-1-ил)-
1,1,3,3-тетраметиламиния
TSTU Тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-О-(N-
сукцинимидил)урония TNTU Тетрафторборат О-( 5-норборнен-2,3-дикарбоксимидо)-
N,N,N',N'-тетраметилурония TOTU Тетрафторборат 0-
[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-
тетраметилурония TPTU Тетрафторборат О- (2-оксо-1(2Н)пиридил)-N,N,N',N'-
тетраметилурония
TDBTU Тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-О-(3, 4-
дигидро-4-oKco-l,2,З-бензотриазин-З-ил)урания
CIB Тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния
CIP Гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния
TCFH Гексафторфосфат N,N,N',N'-
тетраметилхлорформамидиния DEPBT 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,З-бензотриазин-4(ЗН)-
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
DIC N,N'-диизопропилкарбодиимид
EDC 1-Этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
CDI Карбодиимидазол Для реакций сочетания с использованием DCC обычно требуется основание, такое как 4-(N,N-диметиламино)пиридин (DMAP). Однако при некоторых условиях реакция сочетания (-)-галофеновой кислоты с N-ацетилэтаноламином и DCC приводила к полному превращению в (-)-галофенат без применения DMAP.
Были получены следующие величины репрезентативной хиральной чистоты (% ее) продуктов сочетания (в виде сырых реакционных смесей) с использованием DCC, DIC и EDC (с DMAP и без DMAP)
сочетания/Условия
с DMAP
без DMAP
DCC (0°С)
99%
98%
DIC (комн. темп.)
Не проводили
96%
EDC (комн.темп.)
Не проводили
80%
В реакции сочетания DCC с использованием каталитического количества DMAP после завершения реакции полученную сырую реакционную смесь сохраняли в течение некоторого периода времени. Хранение сырой реакционной смеси приводило к замедлению эпимеризации (-)-галофената. Однако когда в реакции сочетания не применяли DMAP, после завершения реакции не было дальнейшей эпимеризации. Было отмечено, что реакция с DMAP была незначительно более быстрой, чем реакция, когда DMAP отсутствовал. После завершения реакции конденсации было отмечено, что реакция, которую проводили без DMAP, давала незначительно более низкую хиральную чистоту (98% ее) по сравнению с реакцией сочетания, проводимой с DMAP, которая имела хиральную чистоту 99% ее. Тем не менее, одним преимуществом проведения реакции без DMAP было то, что никакой дальнейшей эпимеризации полученного продукта, происходящей после того, как реакция была завершена, не неблюдалось, так что немедленная обработка не требовалась. Соответственно этому, DCC можно применят в отсутствие основания в стадии образования эфира для синтеза (-)-галофената.
Авторы изучали также влияние отношения реагента сочетания к (-)-СРТА на реакцию. Реакцию более высокого масштаба с применением 0,1 моль (-)-СРТА в DCC опосредованной реакции сочетания проводили с применением условий, описанных выше. Аналитический метод ЖХ-МС разработали для определения остаточного DCU, побочного продукта DCC в сыром и конечном продукте. Было установ
лено, что DCU присутствовал в количестве 0,8% в сыром продукте и был уменьшен до 0,48% в конечном выделенном продукте после однократной перекристаллизации из диизопропилового эфира.
Примеры
Исходные вещества и реагенты: (-)-CPTA, Cilag, Lot# 07B2213 (> 99% ее)
N-Ацетилэтаноламин, Cilag, воскообразное твердое вещество, Lot# 07C4811
N-Ацетилэтаноламин, TCI, вязкая жидкость, номер по каталогу: А0075, Lot# FI01 DCC, Aldrich, 99%, Lot# 13896KMV
Реакция сочетания с DCC:
(-)-СРТА
DCC
N-Ацетилэтаноламин
DMAP
Толуол
DMA
3,3 г
2,27 г
2,1 г
2, 5 мг
5 + 5мл
2 мл
1,0 экв.
1,1 экв.
2 экв.
0,2%
DCC в толуоле (5 мл) добавляли к раствору, содержащему (-)-СРТА и N-ацетилэтаноламин в толуоле (5 мл) и DMA (2 мл), с помощью шприцевого насоса в течение 20 мин при 0°C и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч.
Анализ
3 часа (0°С)
1 день, к.т.
2 день, к.т.
Выход (галофената)
> 99%
> 99%
> 99%
Хиральная чистота ( (-)-галофената)
99% ее
97% ее
92,6% ее
Указанный выше репрезентативный результат показывает, что реакция сочетания с использованием DCC и DMAP обеспечивает получение требуемого продукта сочетания. Эпимеризация хирального центра происходит медленно на протяжении времени, хотя продукт остается в реакционной смеси. Сырое твердое вещество, полученное из смеси толуол/циклогексан: 3,45 г, 94,8% ее. Кристаллизация из диизо-пропилового эфира давала 2,4 г (выход 70% из сырого твердого вещества), 96,4% ее.
Когда реакцию сочетания проводили с диметилацетамидом (DMA), реакцию проводили до завершения и продукт получили с высоким химическим выходом, высокой хиральной чистотой. Однако было установлено, что реакцию сочетания можно также проводить без присутствия DMA в качестве растворителя, со-растворителя или в качестве добавки к реакции, и полученный продукт был получен со схожим химическим выходом и хиральной чистотой.
(-)-СРТА
DCC
N-Ацетилэтаноламин
Основание
Толуол
3,3 г
2,27 г
2,1 г
Отсутств.
7 + 5 мл
1, 0 экв.
1,1 экв.
2 экв.
Отсутств.
Реакция сочетания с DCC и без DMA
(-)-СРТА
DCC
N-Ацетилэтаноламин
DMAP
Толуол
3, 3 г
2,27 г
2,1 г
2, 5 мг
5+5 мл
1,0 экв.
1,1 экв.
2 экв.
0,2%
В одном варианте осуществления способ получения соединения формулы (IV), такого как (R)-2-ацетамидоэтил-2-(4-хлорфенил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)ацетат, можно выполнять вначале растворением DCC в апротонном растворителе, таком как толуол. Отдельно раствор ROH, такогй как N-ацетилэтаноламин, растворяют в апротонном растворителе, таком как толуол, и раствор N-ацетилэтаноламина смешивают с раствором (-)-СРТА, в апротонном растворителе, таком как толуол. В качестве альтернативы раствор соединения формулы I, такого как (-)-4-хлорфенил-(3-трифторметилфенокси)уксусная кислота, получают в апротонном растворителе, таком как толуол, и соединение формулы ROH, у которого R имеет такие же значения, как указано в настоящем описании, затем добавляют к смеси. Раствор DCC затем добавляют к раствору, содержащему соединение формулы (I) с соединением формулы ROH.
В одном аспекте добавление раствора DCC к раствору, содержащему соединение формулы (I) с ROH, проводят при температуре ниже комнатной, такой как, ниже приблизительно 15°C, ниже 10°C, ниже 5°C или приблизительно при 0°C в течение приблизительно 1, 2, 3, 5 ч или более. В одном варианте осуществления добавление раствора DCC выполняют при температуре приблизительно 0°C в течение приблизительно 1,5 ч или до тех пор, пока не будет добавлен весь раствор DCC.
В другом аспекте полученный раствор или суспензию перемешивают при температуре ниже комнатной, такой как, приблизительно 10°C или 0°C, в течение по меньшей мере приблизительно 3 ч, 5 ч, 7 ч, приблизительно 12 ч или более, до тех пор, пока реакция, как определено, не будет завершена. Мониторинг завершения реакции можно проводить методами хроматографии, такими как ТСХ, ВЭЖХ, или спектроскопическими методами. Осажденный побочный продукт DCU можно удалить из раствора с помощью стандартных методов, таких как фильтрование через бумагу Ватмана, фильтрование на воронке Бюхнера, необязательно с силикагелем и/или целитом, для удаления DCU. В зависимости от растворителя или смесей растворителей, которые применяют в способе, может требоваться более чем одна стадия фильтрования для удаления DCU, когда DCU осаждается на протяжении времени. В одном варианте осадок DCU промывают растворителем, таким как толуол. К фильтрату, содержащему продукт, добавляют органический растворитель, такой как циклогексан, и полученный раствор промывают водой, и воду отделяют от органического раствора. Остаточную воду затем удаляют из органического раствора сушкой, такой как сушка с использованием осушающего агента (сульфата натрия, сульфата магния и т.д.) и/или азеотропной перегонкой с раствором циклогексан-толуол.
Твердое соединение формулы (IV), такое как ^)-2-ацетамидоэтил-2-(4-хлорфенил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)ацетат, можно получить из раствора. В одном варианте к реакционному раствору добавляют органический растворитель, такой как циклогексан, и полученную смесь нагревают до температуры выше комнатной температуры, такой как приблизительно 35, 37 или приблизительно 40°C. В полученный раствор необязательно вносят затравку кристаллов целевого продукта, такие как кристал
лы (R)-2-ацетамидоэтил-2-(4-хлорфенил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)ацетата, и раствор перемешивают при такой же температуре в течение по меньшей мере 1, 2, 3 или приблизительно 4 ч или больше, и смеси дают возможность медленно охладиться до комнатной температуры или ниже комнатной температуры, в течение по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3 и приблизительно 4 ч или больше, и полученные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают холодным (приблизительно 10°C или ниже) растворителем, таким как циклогексан. Кристаллический продукт можно сушить, чтобы получить желаемый продукт.
Различные условия проведения реакции, условия кристаллизации и условия выделения с использованием различных модификаций способов, описываемых в настоящем описании, позволяют выделить (-)-галофенат с выходом более приблизительно 80%, с выходом более приблизительно 85%, с выходом более приблизительно 90%, с выходом более приблизительно 95% и с выходом более приблизительно 97%. В различных аспектах вышеописанные способы позволяют выделить (-)-галофенат с содержанием приблизительно 98% ее, приблизительно 99% ее, приблизительно 99,5% ее, приблизительно 99,9% ее или более. В различных аспектах вышеописанные способы позволяют выделить (-)-галофенат, который имеет уровень DCU приблизительно 1%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,01% или меньше. В некоторых аспектах указанные содержания ее и уровни химической чистоты достигают перед дальнейшей очисткой (например, пекристаллизацией) соединения. В одном аспекте описанного в настоящем описании способа полученный продукт, (-)-галофенат, по существу не содержит его (+)-стереоизомер.
Было установлено, что в зависимости от условий реакции и растворителя или смесей растворителей, используемых для каждой стадии выделения, DCU можно осаждать из раствора при различных скоростях на протяжении времени, и после осаждения DCU можно отделить от желаемого раствора, содержащего продукт, способом фильтрования.
Реакция в присутствии DCC 0,1 моль СРТА с N-ацетилэтаноламином от TCI
Получение (К)-2-ацетамидоэтил-2-(4-хлорфенил)-2-(3-(трифторметилфенокси)ацетата
DCC (22,7 г, 110 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл) при 20°C. В 500 мл круглодонную колбу добавляли N-ацетилэтаноламин (15,5 г, 150 ммоль), толуол (150 мл) и (-)-4-хлорфенил)-(3-трифторметилфенокси)уксусную кислоту (33,1 г, 100 ммоль).Смесь перемешивали при 20°C до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждали на бане лед-вода. К раствору добавляли по каплям DCC в растворе толуола при 0°C в течение 90 мин. Полученную суспензию перемешивали при 0°C в течение 3 ч и затем при 20°C в течение ночи. Дициклогексилмочевину (DCU), полученную в качестве побочного продукта, отделяли фильтрованием и промывали толуолом (25 мл) два раза. К фильтрату (содержащий требуемый продукт, (-)-галофенат) добавляли циклогексан (100 мл). Раствор промывали водой (100 мл) три раза. Остаточную воду удаляли азеотропной перегонкой с циклогексаном и толуолом (приблизительно 180 мл). К полученному раствору добавляли циклогексан (200 мл) при 40°C и вносили затравку (-)-галофената (33 мг). Полученную суспензию перемешивали при 40°C в течение 2 ч, затем охлаждали до 10°C в течение 1 ч и перемешивали в течение дополнительного часа. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и промывали холодным ( <10°C) циклогексаном. Влажный продукт сушили в вакууме на протяжении ночи, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 35,4 г (80,5%), 99,5% ее; химическая чистота 98,6% (DCU 0,80%). Сухое твердое вещество (35 г) перекристал-лизовывали из диизопропилового эфира (350 мл), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход: 28,5 г (81,4%), 99,9% ее; химическая чистота 99,3% (DCU 0,48%).
где R представляет собой C1-6алкилС(O)NHC1-6алкил- или C6-10арилС(O)NHC1-6алкил-, включающий контактирование (-)-галофеновой кислоты формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (IV)
с соединением формулы ROH, где R имеет вышеуказанные значения, и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом в апротонном растворителе в отсутствие основания с образованием соединения формулы (IV).
2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат формулы
(п)
3. Способ по п.1 или 2, в котором апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилолов, циклогексана, диизопропилового эфира, изопропилацетата, тетрагидрофурана, гекса-нов, метил-трет-бутилового эфира и их комбинаций.
4. Способ по п.3, в котором апротонным растворителем является толуол.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором молярное отношение ^№дициклогексилкарбодиимида к (-)-галофеновой кислоте составляет от 1,05:1 до 1,15:1 и молярное отношение соединения формулы ROH к (-)-галофеновой кислоте составляет от 1,02:1 до 1,7:1.
6. Способ по п.5, в котором молярное отношение ^№дициклогексилкарбодиимида к (-)-галофеновой кислоте составляет 1,1:1 и молярное отношение соединения формулы ROH к (-)-галофеновой кислоте составляет 1,5:1.
7. Способ по любому из пп.2-6, в котором соединение формулы (IV) представляет собой (-)-галофенат, включающий стадии:
(a) контактирование не содержащего основания раствора, содержащего N-ацетилэтаноламин в толуоле, с не содержащим основание раствором (-)-галофеновой кислоты в толуоле;
(b) охлаждение полученного раствора приблизительно при 0°C и
(c) контактирование полученного охлажденного раствора стадии (b) с не содержащим основание раствором ^№дициклогексилкарбодиимида в толуоле для образования раствора, содержащего (-)-галофенат.
8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадии:
(d) отфильтровывание ^№дициклогексилмочевины от раствора, содержащего (-)-галофенат, с получением фильтрата, содержащего (-)-галофенат, и
(e) промывание ^№дициклогексилмочевины толуолом.
9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадии:
(f) добавление циклогексана к фильтрату, содержащему (-)-галофенат,
(g) промывка фильтрата водой,
(h) сушка фильтрата и
(i) кристаллизация и выделение (-)-галофената.
10. Способ по п.9, в котором стадия сушки фильтрата включает азеотропную дистилляцию промытого фильтрата.
11. Способ по п.9 или 10, в котором выделенный (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 98% или больше перед очисткой.
12. Способ по п.11, в котором выделенный (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 99% или больше перед очисткой.
13. Способ по п.12, в котором (-)-галофенат имеет энантиомерный избыток 99,5% или больше перед очисткой.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028385
- 1 -
028385
- 1 -
028385
- 4 -
|
