|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы I  или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 и X 7 независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый из Y 1 , Y 2 и Y 3 представляет собой CD 3 , каждый из Y 4 , Y 5 и Y 6 независимо представляет собой СН 3 или CD 3 ; где коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 52,5%. 2. Соединение по п.1, в котором X 1 , X 2 , X 3 и X 4 одинаковы. 3. Соединение по п.2, в котором Y 4 , Y 5 и Y 6 одинаковы. 4. Соединение по п.2 или 3, в котором X 6 и X 7 одинаковы. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором X 5 представляет собой дейтерий. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y 4 , Y 5 и Y 6 представляют собой CD 3 . 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y 4 , Y 5 и Y 6 представляют собой СН 3 . 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе. 9. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже   или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе. 10. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже  или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе. 11. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой  или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 90%. 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 95%. 15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 97%. 16. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 99%. 17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, которое лечат с помощью VX-770 (ивакафтора), содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где заболевание выбрано из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефектов коагуляции-фибринолиза, таких как недостаточности белка С, наследственного ангионевротического отека типа 1, дефектов метаболизма липидов, таких как семейной гиперхолестеринемии, хиломикронемии типа 1, абеталипопротеинемии, лизосомных болезней накопления, таких как I-клеточной болезни/псевдополидистрофии Гурлера, мукополисахаридозов, болезни Сандхофа/Тея-Сакса, болезни Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, миелопероксидазной недостаточности, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности ACT, несахарного диабета (DI), нейрофизиологического DI, нефрогенного DI, зубного синдрома Шарко-Мари, болезни Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как болезни Хантингтона, спинно-мозговой атаксии типа I, спинной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубральной паллидолюисовой атрофии и миотонической дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственной болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Фабри, синдрома Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезни Шегрена. 18. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 19. Способ лечения муковисцидоза у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.18 или соединения по любому из пп.1-16. 20. Фармацевтическая композиция для лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 21. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20 или соединения по любому из пп.1-16.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 и X 7 независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый из Y 1 , Y 2 и Y 3 представляет собой CD 3 , каждый из Y 4 , Y 5 и Y 6 независимо представляет собой СН 3 или CD 3 ; где коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 52,5%. 2. Соединение по п.1, в котором X 1 , X 2 , X 3 и X 4 одинаковы. 3. Соединение по п.2, в котором Y 4 , Y 5 и Y 6 одинаковы. 4. Соединение по п.2 или 3, в котором X 6 и X 7 одинаковы. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором X 5 представляет собой дейтерий. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y 4 , Y 5 и Y 6 представляют собой CD 3 . 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y 4 , Y 5 и Y 6 представляют собой СН 3 . 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе. 9. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе. 10. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе. 11. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль. 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 90%. 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 95%. 15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 97%. 16. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 99%. 17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, которое лечат с помощью VX-770 (ивакафтора), содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где заболевание выбрано из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефектов коагуляции-фибринолиза, таких как недостаточности белка С, наследственного ангионевротического отека типа 1, дефектов метаболизма липидов, таких как семейной гиперхолестеринемии, хиломикронемии типа 1, абеталипопротеинемии, лизосомных болезней накопления, таких как I-клеточной болезни/псевдополидистрофии Гурлера, мукополисахаридозов, болезни Сандхофа/Тея-Сакса, болезни Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, миелопероксидазной недостаточности, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности ACT, несахарного диабета (DI), нейрофизиологического DI, нефрогенного DI, зубного синдрома Шарко-Мари, болезни Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как болезни Хантингтона, спинно-мозговой атаксии типа I, спинной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубральной паллидолюисовой атрофии и миотонической дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственной болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Фабри, синдрома Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезни Шегрена. 18. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 19. Способ лечения муковисцидоза у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.18 или соединения по любому из пп.1-16. 20. Фармацевтическая композиция для лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 21. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20 или соединения по любому из пп.1-16.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
028378 (13) B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.11.30
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 215/56 (2006.01) C07B 59/00 (2006.01) A61K 31/47 (2006.0l) A61P11/12 (2006.01)
(54) ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИВАКАФТОРА
(31) (32) (33) (43)
(86) (87)
61/487,497
2011.05.18
2014.03.31
PCT/US2012/038297 WO 2012/158885 2012.11.22 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
КОНСЕРТ ФАРМАСЪЮТИКЛС
ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Морган Адам Дж. (US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Кондакова Е.В., Угрюмов В.М. (RU)
(56) WO-A2-2006002421
"Ivacaftor (VX-770). Application Number NDA 2031880rig1s000: Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s)", U.S. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, 18 January 2012 (2012-01-18), XP55031552. Retrieved from the Internet: URL:http://www.accessdata.fda.gov/ dmgsatfda_docs/nda/2012/2031880rig1s000ClinPhar mR.pdf [retrieved on 2012-07-03], BNS, pages 3436, sections 2.5.7-2.5.8, including figure 11: "metabolic pathway of 14C-ivacaftor" WO-A2-9526325
O'DRISCOLL: "Heavyweight drugs", CHEMISTRY & INDUSTRY, 9 March 2009 (200903-09), pages 24-26, XP002636700, ISSN: 00093068. The whole document. Cited as common general knowledge
CONCERT PHARMACEUTICALS: "Precision Deuterium Chemistry Backgrounder", INTERNET CITATION, 2007, pages 1-6, XP002636701, Retrieved from the Internet: URL:http://www. webcitation.org/5e81SGCnl [retrieved on 2011-0512]. The whole document. Document cached by WebCite on 26.01.2009
BUTEAU: "Deuterated Drugs: Unexpectedly Nonobvious?", JOURNAL OF HIGH TECHNOLOGY
LAW, SUFFOLK UNIVERSITY LAW SCHOOL,
US, vol. X, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01),
pages 22-74, XP002636702, ISSN: 1536-7983.
Retrieved from the Internet: URL:http://www. law.suffolk.edu/highlights/stuorgs/jhtl/docs/pdf/Bute au_10JHTL1.pdf [retrieved on 2009-01-01]. Pages 63-74, chapter IX; page 74, chapter X. Recites in part common general knowledge
ttl
(57) Изобретение относится к соединениям формулы I
Формула I
и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также предусматривает композиции, содержащие соединения по изобретению, и применение таких композиций в способах лечения заболеваний и состояний, которые лечат введением потенциатора CFTR.
Ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC § 119 предварительной заявки США, номер 61/487497, поданной 18 мая 2011 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Уровень техники
Многие современные лекарственные средства имеют неудовлетворительные свойства всасывания, распределения, метаболизма и/или выделения (ADME), которые препятствуют их широкому использованию или ограничивают их использование при определенных показаниях. Плохие свойства ADME представляют собой также основной причиной отбраковки лекарств-кандидатов при клинических испытаниях. В то время как технологии композиций и стратегии с использованием пролекарств могут быть использованы в некоторых случаях для улучшения некоторых свойств ADME, такие подходы зачастую не решают основных проблем ADME, которые существуют для многих лекарств и их кандидатов. Одной из таких проблем является быстрый метаболизм, который приводит к излишне быстрому выведению из организма ряда препаратов, которые в противном случае были бы весьма эффективными в лечении заболевания. Возможным решением быстрого клиренса препарата представляют собой частые или большие дозировки, которые помогают достичь достаточно высокого уровня препарата в плазме. Это, однако, приводит к ряду потенциальных проблем лечения, таких как плохое соблюдение пациентом режима дозирования, побочные эффекты, которые становятся все более острыми при более высоких дозах, а также увеличение стоимости лечения. Быстро метаболизируемый препарат может также подвергать пациентов действию нежелательных токсичных или реакционноспособных метаболитов.
Другим ограничением ADME, которое влияет на многие лекарственные средства, является образование токсичных или биологически активных метаболитов. В результате некоторые пациенты, получавшие препарат, могут подвергаться воздействию токсичных веществ, или безопасные дозировки таких препаратов могут быть ограничены таким образом, что пациенты будут получать субоптимальные количества активного агента. В некоторых случаях изменение интервалов дозирования или разработка иных подходов могут помочь уменьшить клинические побочные эффекты, но зачастую формирование таких нежелательных метаболитов присуще метаболизму этого соединения.
В некоторых отдельных случаях, метаболический ингибитор может быть введён совместно с препаратом, который выводится слишком быстро. Так обстоит дело с классом ингибиторов протеаз, которые используют для лечения ВИЧ-инфекции. FDA рекомендует вводить эти препараты совместно ритонави-ром, ингибитором фермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4), который обычно отвечает за их метаболизм (см. Kempf D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). Ритонавир, однако, вызывает побочные эффекты и увеличивает количество лекарств для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые и так уже должны принимать комбинацию различных препаратов. Аналогично ингибитор CYP2D6 хинидин добавляют к декстрометорфану с целью снижения быстрого метаболизма декстроме-торфана ферментом CYP2D6 при лечении псевдобульбарного аффекта. Хинидин, однако, имеет нежелательные побочные эффекты, которые значительно ограничивают его возможное применение в комбинированной терапии (см. Wang L. et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; и описание FDA для хинидина на www.accessdata.fda.gov).
В целом, сочетание лекарственных средств с ингибиторами цитохрома Р450 не является удовлетворительной стратегией для уменьшения клиренса лекарственного средства. Ингибирование активности фермента CYP может влиять на метаболизм и клиренс других препаратов, которые метаболизируются тем же ферментом. Ингибирование CYP может вызвать накопление других препаратов в организме до токсичных уровней. Потенциально привлекательной стратегией для улучшения метаболических свойств препарата является модификация дейтерированием. В этом подходе можно попытаться замедлить CYP-опосредованный метаболизм лекарственного средства или уменьшить образование нежелательных метаболитов путем замены одного или более атомов водорода атомами дейтерия. Дейтерий является безопасным, стабильным, не радиоактивным изотопом водорода. По сравнению с водородом дейтерий образует более прочные связи с углеродом. В отдельных случаях повышенная прочность связи, создаваемая дейтерием, может положительно отразиться на свойствах ADME препарата, создавая потенциал для повышения эффективности, безопасности и/или переносимости препарата. Одновременно, так как по размеру и форме дейтерий, по существу, идентичен водороду, замены водорода дейтерием не должны будут влиять на биохимическую активность и селективность препарата по сравнению с исходным химическим веществом, которое содержит только водород.
За последние 35 лет влияние дейтериевого замещения на скорость обмена веществ было зарегистрировано лишь для очень небольшого процента одобренных лекарств (см, напр., Blake M.I. et al., J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, A.B., Adv Drug Res, 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, D.J. et al., Can J Physiol Pharmacol, 1999, 79-88; Fisher M.B. et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Результаты были переменными и непредсказуемыми. Для некоторых соединений дейтерирование приводило к уменьшению клиренса метаболитов in vivo. Для других не было никаких изменений в обмене веществ. Третьи продемонстрировали увеличение клиренса метаболитов. Изменчивое влияние дейтерия также позволило экспертам усомниться в возможности использования дейтериевых модификаций в качестве
жизнеспособной стратегии разработки лекарственных средств для ингибирования нежелательного метаболизма (см. Foster на стр. 35 и Fisher на стр. 101).
Влияние дейтериевых модификаций на метаболические свойства препарата не является предсказуемым, даже когда атомы дейтерия включены в известные положения метаболитов. Только с помощью получения и тестирования дейтерированных лекарств можно определить, как скорость обмена веществ будет отличаться от таковой при использовании недейтерированного аналога (см., например, Fukuto et al. (J. Med. Chem, 1991, 34, 2871-76)). Многие препараты имеют несколько положений, по которым возможна модификация. Положения, для которых необходимо отдельно проверять влияние замещений на дейтерий на метаболизм, будут различными для разных лекарств.
Настоящее изобретение относится к новым производным ивакафтора и его фармацевтически приемлемым солям. Данное изобретение также предлагает комбинации, содержащие соединение данного изобретения, и применение таких комбинаций при лечении заболеваний и состояний, которые успешно лечат путем введения потенциатора CFTR (трансмембранный регулятор проводимости при муковисци-
дозе).
Ивакафтор, также известный как VX-770 и под химическим названием ]Ч-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота действует как потенциатор CFTR. Результаты III фазы испытаний VX-770 у пациентов с муковисцидозом, несущих по меньшей мере одну копию мутаций CFTR G551D, продемонстрировали заметные уровни улучшения функционирования легких и других ключевых показателей заболевания, включая уровни солей хлора в поту, вероятность легочных обострений и массу тела. VX-770 также проходит в настоящее время II фазу клинических испытаний в сочетании с VX-809 (корректор CFTR) для перорального лечения больных муковисцидозом, которые несут более распространенную мутацию CFTR AF508.VX-770 был включен в программу быстрого развития и развития орфанных лекарств FDA в 2006 и 2007 г. соответственно.
Несмотря на полезные свойства VX-770, существует постоянная потребность в новых соединениях для лечения вышеупомянутых заболеваний и состояний.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 отображает процент соединения, остающегося с течением времени специфичных для цито-хрома Р450 человека суперсомах SUPERSOMES(tm), для соединения 110 настоящего изобретения и для ивакафтора.
Определения
Термин "лечение" означает уменьшение, подавление, ослабление, сокращение, задерживание или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, болезни или расстройства, определённых в данном описании), снижение тяжести заболевания или улучшение симптомов, связанных с этим заболеванием. "Болезнь" означает любое состояние или расстройство, которое приводит к повреждениям или нарушает нормальную функцию клетки, ткани или органа. Следует понимать, что некоторые вариации природного изотопа встречаются в синтезированном соединении в зависимости от происхождения химических материалов, используемых в синтезе. Таким образом, при изготовлении VX-770 будет по своей природе содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация природных стабильных изотопов водорода и углерода, несмотря на эту вариацию, мала и нематериальна по сравнению со степенью замещений на стабильных изотоп в соединении данного изобретения. См., например, Wada, E. et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, L.Z. et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725. Подразумевается, что для соединений данного изобретения любой атом, который специально не определен в качестве конкретного изотопа, представлен любым стабильным изотопом данного атома. Если не указано иное, когда позиция обозначена именно как "Н" или "водород", позиция понимается как замещенная водородом с его природным изотопным составом. Кроме того, если не указано иное, когда позиция обозначена специально как "D" или "дейтерий", позиция понимается как имеющая дейтерий в содержании, которое по меньшей мере в 3000 раз больше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет 0,015 % (то есть по меньшей мере 45% включение дейтерия).
Термин "фактор изотопного обогащения", использованный здесь, означает отношение количества присутствующего изотопа к природному содержанию конкретного изотопа. В других вариантах осуществления соединение данного изобретения имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия в каждом определенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Термин "изотополог" относится к разновидностям, в которых химический состав отличается от конкретного соединения настоящего изобретения только по изотопному составу.
Термин "соединение", если речь идет о соединении настоящего изобретения, относится к совокупности молекул, имеющих одинаковую химическую структуру, за исключением того, что могут быть изотопные вариации среди атомов, образующих молекулы. Таким образом, как будет понятно специалистам
в данной области, соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащее указанные атомы дейтерия, будет также содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или нескольких позициях этой структуры, где предполагается содержание дейтерия. Относительное количество таких изотопологов в соединении данного изобретения будет зависеть от ряда факторов, в том числе от изотопной чистоты дейтерированных реагентов, используемых для получения соединения, и эффективности в отношении включения дейтерия на различных стадиях синтеза, используемых для получения соединения. Однако, как указано выше, относительное количество таких изотопо-логов, в целом, будет менее чем 49,9% соединения. В других вариантах осуществления относительное количество таких изотопологов в целом будет менее чем 47,5%, менее чем 40%, менее чем 32,5%, менее чем 25%, менее чем 17,5%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 3%, менее чем 1% или менее чем 0,5% соединения.
К настоящему изобретению также относятся соли соединения изобретения. Соль соединения данного изобретения образована между кислотой и основной группой соединения, такой как функциональная аминогруппа, или основанием и кислотной группой соединения, такой как карбоксильная функциональная группа. Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Термин "фармацевтически приемлемый", который используется здесь, относится к компоненту, пригодному с медицинской точки зрения для использования в контакте с тканями человека и других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных им с разумным соотношением польза/риск. "Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль, которая может образоваться либо непосредственно, либо опосредованно при введении реципиенту соединения данного изобретения. "Фармацевтически приемлемый противоион" представляет собой ионную часть соли, не токсичную при высвобождении из соли при введении реципиенту.
Кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как дисульфид водорода, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислотой, дивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, бензиловая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глю-куроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфо-новая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсуль-фоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также родственные неорганические и органические кислоты. Фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моно-гидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, де-каноат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропионат, оксалат, малонат, сукци-нат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метил-бензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсуль-фонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, р-гидроксибутират, гликолат, мале-ат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и другие соли. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота и бромисто-водородная кислота, а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
Термин "стабильные соединения", используемый здесь, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их изготовления и которые поддерживают чистоту соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, изложенных в настоящем документе (например, для использования в терапевтических продуктах, промежуточных продуктах для использования в производстве терапевтических соединений, выделяемых или сохраняемых промежуточных соединений, для лечения заболевания или состояния, реагирующего на терапевтические средства).
И "D", и "d" относятся к дейтерию. "Стереоизомер" относится как к энантиомерам, так и к диасте-реомерам. "трет" и "t- относятся к третичности. "США" означает Соединенные Штаты Америки.
"Замещенный дейтерием" относится к замене одного или нескольких атомов водорода соответствующим числом атомов дейтерия.
В данном описании варианты могут быть описаны в целом (например, "каждый R") или могут быть описаны специально (например, R1, R2, R3 и т.д.). Если не указано иное, когда вариант описан в целом, это означает, что включены все конкретные реализации этого конкретного варианта.
Терапевтические соединения
Настоящее изобретение описывает соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой
каждый из X1, X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый из Y1, Y2 и Y3 представляет собой CD3,
каждый из Y4, Y5 и Y6 независимо представляет собой СН3 или CD3; где коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 52,5%.
В одном из вариантов X1, X2, X3 и X4 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта X6 и X7 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта Y4, Y5 и Y6 одинаковы.
В одном из вариантов изобретения все Y4, Y5 и Y6 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта осуществления X6 и X7 одинаковы.
В одном из аспектов вариантов изобретения Y4, Y5 и Y6 представляют собой СН3. В другом варианте осуществления Y4, Y5 и Y6 представляют собой CD3. В еще одном варианте осуществления Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 и Y6 представляют собой CD3.
В одном варианте осуществления все Y4, Y5, и Y6 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта X6 и X7 одинаковы.
В одном из примеров любого из предшествующих вариантов осуществления аспектов и примеров X5 является водородом. В другом примере X5 является дейтерием.
В одном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой любое из соединений табл. 1.
Таблица 1
соединение #
100
CD3
CDs
CDs
CDs
CDs
CD3
101
CD3
CDs
CDs
CDs
CDs
CDs
102
CD3
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
105
CD3
CDs
CDs
CDs
CDs
CDs
106
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
или его фармацевтически приемлемую соль, где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
В одном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой любое из соединений табл. 2.
Таблица 2
соединение #
CDs
CDs
CDs
CDs
CD3
CDs
111
CD3
CDs
CDs
CDs
CDs
CDs
112
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
115
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
117
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
119
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
121
CDs
CDs
CDs
CDs
CDs
CD3
122
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
или его фармацевтически приемлемую соль, где любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
В другой серии вариантов любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, в любом из вариантов осуществления, примеров или аспектов, изложенных выше, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой
В одном варианте осуществления соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретения коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 90%. В одном из аспектов этого варианта коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 95%. В одном из примеров осуществления этого аспекта коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 97%. Еще в одном из примеров осуществления этого аспекта коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 99%. В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, которое лечат с помощью VX-770 (ивакафтора), содержащей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из аспектов этого варианта изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения муковисцидоза или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у субъекта, содержащей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения муковисцидоза или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции или соединения по изобретению.
Синтез соединений формулы I может быть легко осуществлен специалистами в синтетической химии со ссылкой на Примеры Синтеза и Примеры, описанные здесь. Соответствующие методики, аналогичные описанным для получения соединений формулы I и их промежуточных соединений, описаны, например, в WO 2007075946, WO 2011019413, WO 2010019239, WO 2007134279, WO 2007079139 и WO 2006002421, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Такие методы можно осуществить с использованием соответствующих дейтерированных реагентов и, возможно, реагентов, содержащих другие изотопы, и/или промежуточных соединений для синтеза, описанных здесь, или с использованием стандартных синтетических протоколов для введения изотопных атомов в химические структуры, известных в данной области.
Пример синтеза
Удобный способ синтеза соединений формулы I представлен на схеме 1.
Схема 1
(А) (В) Формула I
Соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме 1, через сочетание А и В с использованием HATU (К,К,К',К'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфата) в присутствии DIEA (ТЧ,Тч[-диизопропилэтиламина). Дейтерированные промежуточные соединения типа А (схема 1) могут быть получены, как показано на схеме 2, аналогично Singh, A.; Van Goor, K.; Worley, F. J. III; Knapp, T. Compounds Useful in CFTR Assays and Methods Therewith, WO 2007075946A1 5 июля 2007, все содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Как показано на схеме 2, нагревание смеси анилина 1 в присутствии производного малоната 2 приводит к получению соответствующего дейтерированного ((фениламино)метилен)малоната, последующее воздействие на которого полифосфорной кислотой в присутствии POCl3 с последующим гидролизом сложного эфира дает карбоновую кислоту. В соответствии со схемой 2, X представляет собой водород или дейтерий. В одном из вариантов X, X1, X2, X3 и X4 одинаковы.
Примеры соединений для использования в схеме 2 включают вариант соединения (1) где X, X1, X2, X3 и X4 каждый представляют собой атомы дейтерия, коммерчески доступными от Aldrich; и вариант соединения (2), где X5 является дейтерием, полученный аналогично процедуре, описанной в схеме 2b (Parham, W. E.; Reed, L. J. Org. Syn., 1948, 28, 60, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки) или в случае, если X5 является водородом, то используя воплощение 3, где X5 является дейтерием (доступно у CDN Isotopes). Как показано на схеме 2b, соответствующим образом дейте-рированный (этоксиметилен)малонат типа 2 может быть получен путем реакции диэтилмалоната с соответствующим образом дейтерированным триэтилортоформиатом типа 3 в присутствии уксусного ангидрида и катализатора ZnCl3.
Дейтерированные промежуточные соединения типа В (схема 1) могут быть получены, как показано на схеме 3, аналогично Singh, A. et al., см. выше.
Схема 3
Как показано на схеме 3, защита ди-трет-бутилфенолов типа 4 с помощью метилхлорформиата с последующим воздействием азотной кислоты приводит к образованию нитрометилкарбонатного промежуточного продукта. Последующий гидролиз карбоната с последующим восстановлением нитрогруппы, катализируемым палладием, в конечном счете дает аминофенолы типа В. На схеме 3 X' является водородом или дейтерием. В одном из вариантов, X', Х6 и Х7 одинаковы. Дейтерированные промежуточные соединения типа 4 (схема 3) могут быть получены, как показано на схемах 4a-4d, аналогично Sun, Y; Tang, N. Huaxue Shiji 2004, 26, 266-268, все содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки
Как показано на схемах 4a-4d, ди-трет-бутилфенолы типа 4 могут быть получены посредством ал-килирования Фриделя-Крафтса соответствующего дейтерированного фенола (фенол, 4-трет-бутилфенол или 2-трет-бутилфенол) d9-трет-бутилхлоридом. Варианты соединения (4), которые могут быть получены, как показано на схеме 4, являются примерами соединений для использования в схеме 3. В вариантах осуществления 4а, 4b, 4с и 4d на схеме 4 любой атом, не обозначенный, как дейтерий, присутствует в виде природного изотопа. На схеме 4 и соединение 5, и соединение 6 являются коммерчески доступными (CDN Isotopes).
Предполагается, что конкретные подходы и соединения, приведенные выше, не предназначены для ограничения изобретения. Химические структуры, приведенные в схемах здесь, изображают варианты, которые здесь определены соответственно определениями химических групп (остатков, атомов и т.д.) в соответствующих позициях в данной формуле соединения, либо при обозначении одними и теми же обозначениями (т.е. R1, R2, R3 и т.д.), либо нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для использования при синтезе другого соединения лежит в пределах знаний обычного специалиста в данной области.
Дополнительные способы синтеза соединений формулы I и их синтетических предшественников, в том числе не указанные явно на схемах в данном описании, находятся в пределах компетенции химиков, специалистов в данной области. Синтетические химические превращения и методики защиты групп (и удаления защитных групп) полезны при синтезе установленных соединений и известны в данной области и включают, например, описанные в Larock R., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L. et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и Paquette, L., ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и последующих их изданиях. Комбинации заместителей и вариабельных частей, предусмотренные настоящим изобретением, включают только те, которые приводят к образованию стабильных соединений.
Композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения формулы I (например, включая любую из формул в данном описании), или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель (носители) являются "приемлемыми" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и, в случае с фармацевтически приемлемыми носителями, не оказывают вредного воздействия на пациента в количествах, используемых в лекарственном средстве.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях данного изобретения, включают ионообменные соединения, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси не полных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэти-ленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, парафины, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин, но не ограничиваются ими.
При необходимости, растворимость и биодоступность соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях могут быть повышены за счет способов, хорошо известных в данной облас
ти. Один из способов включает использование липидных вспомогательных веществ в композиции. См. "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
Другим известным способом повышения биологической доступности является использование аморфной формы соединения настоящего изобретения необязательно введенной в композицию с полок-самером, таким как LUTROL(tm) и PLURONIC(tm) (BASF Corporation), или блок-сополимерами этиленокси-да и пропиленоксида (см. патент США 7014866 и опубликованные заявки США 20060094744 и 20060079502. Фармацевтические композиции изобретения включают композиции, пригодные для перо-рального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, вводят трансдермально (например, с использованием трансдермальных пластырей или ионофоретической техники). Другие композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в форме таблеток, капсул с замедленным высвобождением и в виде липосом, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики (см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)).
Такие способы включают в себя стадию приведения в контакт молекулы, которую необходимо ввести, с ингредиентами, такими как носитель, которые включают один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом композиции получают путем равномерного и тщательного перемешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонко измельченными твердыми носителями или их смесями, а затем, при необходимости, формованием продукта.
В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, жидкой эмульсии масло-в-воде; жидкой эмульсии вода-в-масле, упакованных в ли-посомы, в виде болюса и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть полезны для упаковки таких суспензий и могут благотворно увеличить скорость поглощения соединения.
В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Пригодные вещества-разбавители для перорального введения в форме капсулы включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Если водные суспензии вводят перорально, активный ингредиент соединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие вещества и/или красители.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают лепешки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно в сахарозе, гуммиарабике или трагакантовой камеди, и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, сахароза или гуммиарабик.
Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме или в многодозовых контейнерах, например, запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в замороженном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для немедленных инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Такие растворы для инъекций могут быть, например, в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эти суспензии могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть использованы, включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя обычно используют стерильные нелетучие масла или суспендирующие среды. Для этого может быть использовано любое не раздражающее нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы в получении инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Эти масляные растворы или суспензии
могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергаторы. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть представлены в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения настоящего изобретения с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают, но не ограничиваются масло какао, пчелиным воском и полиэтиленгликолями. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области изготовления фармацевтических препаратов, и могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области (см., например, Rabinowitz J.D. and Zaffaroni A.C., патент США 6803031 от Alexza Molecular Delivery Corporation).
Местное применение фармацевтических композиций данного изобретения особенно полезно, когда желаемое лечение должно осуществляться в отношении участков или органов, легко доступных для местного применения. Для местного применения на кожу фармацевтическая композиция должна быть приготовлена в виде мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в носителе. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают минеральное масло, жидкие нефтепродукты, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиокси-пропилена, эмульгирующий воск и воду, но не ограничиваются ими. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не ограничиваются ими. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также использованы для местного применения в нижней части кишечника путем ректального суппозитория или в виде клизмы. Местные трансдермальные пластыри и ионо-форетическое введение также включены в данное изобретение.
Применение описанной терапии может быть локальным, таким образом, чтобы вводить лекарство в интересующее место. Для обеспечения введения описанной композицией в интересующее место могут быть использованы различные способы, такие как инъекции, использование катетеров, троакара, частиц, плюроновых гелей, стентов, полимеров с замедленным высвобождением лекарственного средства или другого устройства, которое обеспечивает доступ лекарства внутрь.
В другом варианте осуществления композиция данного изобретения дополнительно содержит второе терапевтическое средство. Второй терапевтический агент может быть выбран из любого известного соединения или терапевтического средства или из веществ, демонстрирующих полезные свойства при введении с соединением, имеющим тот же механизм действия, что и VX-770.
Предпочтительно второй терапевтический агент является агентом, полезным при лечении различных заболеваний, включающих муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохрома-тоз, дефекты коагуляции-фибринолиза, такие как недостаточность белка С, наследственный ангионевро-тический отек типа 1, дефекты метаболизма липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как 1-клеточная анемия/псевдополидистрофия Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхофа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларо-на, дефекты миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриноге-немия, недостаточность ACT, несахарный диабет (DI), нейрофизиологический DI, нефрогенный DI, зубной синдром Шарко-Мари, болезнь Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Хантингтона, спинно-мозговая атаксия типа I, спинная и бульбарная мышечная атрофия, денторубральная паллидолюисова и миотоническая дистрофия, а также губчатая энцефалопатия, например, наследственные болезни Крейтцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезнь Шегрена.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой агент, полезный для лечения муковисцидоза.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой VX-809.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет отдельные дозированные формы соединения настоящего изобретения и одного или более любых из вышеописанных вторых лекарственных агентов, где соединение и второй терапевтический агент связаны друг с другом. Термин "связанные друг с другом" в настоящем документе означает, что отдельные дозированные формы упакованы вместе или иным образом прикреплены друг к другу так, что вполне очевидно, что это отдельные лекарственные формы, предназначенные для совместной продажи и введения (в пределах менее 24 ч от
одного введения до другого, последовательно или одновременно).
В фармацевтических композициях изобретения соединение настоящего изобретения присутствует в эффективном количестве. Как использовано здесь, термин "эффективное количество" относится к количеству, которое при введении согласно надлежащему режиму дозирования, является достаточным для лечения целевого заболевания.
Взаимосвязь дозы для человека и животных (на основе миллиграммов на квадратный метр поверхности тела), описана в Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приближенно определена из высоты и массы субъекта (см., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537).
В одном варианте осуществления эффективное для лечения количество соединения настоящего изобретения может составлять от около 0,02 до 2500 мг. В более конкретных вариантах оно может находиться в диапазоне примерно от 0,2 до 1250 мг или примерно от 0,4 до 500 мг или более конкретно от 2 до 250 мг для лечения.
Введение обычно проводят один-два раза в день.
Эффективные дозы будут также варьировать, как понятно специалистам в данной области, в зависимости от подвергающегося лечению заболевания, тяжести заболевания, способа введения лекарства, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, использованных вспомогательных веществ, возможности совместного использования с другими терапевтическими процедурами, такими как использование других лекарственных агентов и прочие назначения лечащего врача. Для получения фармацевтических композиций, которые содержат второй терапевтический агент, эффективное количество второго терапевтического агента составляет от приблизительно 20 до 100% от дозы, обычно используемой в режиме монотерапии с использованием единственного агента. Предпочтительно эффективное количество составляет от приблизительно 70 до 100% от нормальной дозы при монотерапии. Нормальные дозы при монотерапии для таких вторых терапевтических агентов хорошо известны в данной области (см., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте).
Предполагается, что некоторые из вторых терапевтических агентов, указанных выше, будут действовать синергически с соединениями данного изобретения. Если это происходит, необходимо уменьшить эффективную дозу второго терапевтического агента и/или соединения данного изобретения относительно количества, используемого при монотерапии. Это имеет преимущество минимизации токсических побочных эффектов второго терапевтического агента или соединения данного изобретения, синергиче-ского улучшения эффективности, улучшения удобства введения или использования и/или снижения общей стоимости получения соединения или композиции.
Способы лечения
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ потенцирования активности CFTR в клетке с соответствующим нарушением, включающий контактирование такой клетки с соединением формулы I настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечится с помощью VX-770, у субъекта, нуждающегося в этом, и предусматривает стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения или композиции данного изобретения. В одном варианте осуществления субъектом является пациент, нуждающийся в таком лечении. Такие заболевания включают такие заболевания как муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефекты коагуляции-фибринолиза, такие как недостаточность белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, дефекты метаболизма липидов, такие как семейная гиперхолестерине-мия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как I-клеточная анемия/псевдополидистрофия Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхофа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефекты миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипо-фибриногенемия, недостаточность ACT, несахарный диабет (DI), нейрофизиологический DI, нефроген-ный DI, зубной синдром Шарко-Мари, болезнь Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Хантингтона, спинно-мозговая атаксия типа I, спинная и бульбарная мышечная атрофия, денторубральная паллидолюисова и миотоническая дистрофия, а также губчатая энцефалопатия, например, наследственные болезни Крейтцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезнь Шегрена.
В одном варианте осуществления способ данного изобретения используют для лечения муковисци-доза у субъекта, такого как пациент, нуждающийся в этом. В другом варианте осуществления любой из описанных выше способов лечения включает дополнительную стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, одного или более вторых терапевтических агентов. Выбор второго терапевтиче
ского агента может быть сделан из группы любых терапевтических агентом, для которых показана эффективность при совместном введении с VX-770. Выбор второго терапевтического агента зависит также от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. Примерами вторых терапевтических агентов, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения, являются агенты, указанные выше, применяемые в комбинированных композициях соединения данного изобретения и второго терапевтического агента.
В частности, комбинированная терапия по изобретению включает совместное введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и второго лекарственного агента пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения следующих состояний (с определенным вторым терапевтическим агентом, указанным в скобках после указания):.
Термин "совместно вводимые", используемый здесь, означает, что второй терапевтический агент может быть введен вместе с соединением данного изобретения в качестве части одной лекарственной формы (например, композиции настоящего изобретения, содержащей соединение изобретения и второй терапевтический агент, как описано выше), или в виде отдельных множественных дозированных форм. Кроме того, дополнительный агент можно вводить до, последовательно с соединением изобретения или после введения соединения настоящего изобретения. При такой комбинированной терапии соединение данного изобретения и второй (вторые) терапевтический (терапевтические) агент (агенты) вводят обычными способами. Введение композиции данного изобретения, содержащей и соединение изобретения и второй терапевтический агент, субъекту не исключает возможности раздельного введения того же терапевтического агента, любого другого второго терапевтического агента или любого соединения данного изобретения указанному субъекту в другое время в течение курса лечения.
Эффективные количества этих вторых терапевтических агентов хорошо известны специалистам в данной области, и руководство для дозирования можно найти в патентах и опубликованных патентных заявках, упомянутых в настоящем документе, а также в Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), и других медицинских текстах. Тем не менее, определение оптимального диапазона эффективного количества второго терапевтического агента вполне находится в компетенции квалифицированных специалистов.
В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором субъекту вводят второй терапевтический агент, эффективное количество соединения данного изобретения меньше его эффективного количества в том случае, где второй терапевтический агент не вводят. В другом варианте осуществления эффективное количество второго терапевтического агента меньше его эффективного количества в том случае, когда соединение данного изобретения не применяют. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами агента, либо самим агентом могут быть сведены к минимуму. Другие потенциальные преимущества (включая без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или снижение стоимости препарата) будут очевидны специалистам в данной области.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или более из вышеописанных вторых терапевтических агентов для производства лекарственного средства либо в виде единой композиции, либо в виде отдельных лекарственных форм для лечения или профилактики у пациента заболевания, расстройства или симптома, описанных выше. Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике у субъекта заболевания, расстройства или симптома, описанных выше.
Примеры
Пример 1. Синтез N-(2,4-ди-(трет-бутил-d9)-3,6-d2-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 110).
Соединение 110 было получено, как показано на схеме 5 ниже.
Стадия 1. 2.4-ди-(трет-Бутилч19)-3,5,6ч13-фенол (4а).
Промежуточное соединение 4а получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 2,4-ди-трет-бутил-3,5-d2-фенола с помощью трет-бутилхлорида^ вместо трет-бутилхлорида (Kurahashi, Т.; Hada, М.; Fujii, H. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12394-12405). К раствору фенола-d,; (459 мг, 4,59 ммоль, 99% атомов D, Sigma Aldrich) и трет-бутилхлориду^ (2,50 мл, 23,0 ммоль, 98% атомов D, Cambridge Isotope Laboratories, Inc.) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) добавляли ReBr(CO)5 (19,0 мг, 0,0459 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 15 ч, в это время были добавлены дополнительные трет-бутилхлорид^ (2,50 мл, 23,0 ммоль, 98% атомов D, Cambridge Isotope Laboratories, Inc.) и ReBr(CO)5 (19,0 мг, 0,0459 ммоль). Перемешивание было продолжено при 85°С в течение 2 ч, смесь была охлаждена при комнатной температуре, сконцентрирована в вакууме и очищена с помощью хроматографии на колонке (SiO2, 30% CH^Cb/гептан) с получением 4а (0,789 г, 76% выход) в виде бледно-жёлтого масла. MS (ESI) 228.1 [(М+Н)+].
Стадия 2. 2.4-ди-(трет-Бутил-d9)-3,5,6-d3-фенилметилкарбонат (20).
К раствору 4а (2,72 г, 12,0 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 23,9 ммоль) и ^^диметиламино-пиридина (73,0 мг, 0,598 ммоль) в CH2Cl2 (30,0 мл) при температуре 0°С добавили метилхлороформиат (1,38 мл, 17,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавили 10% этилацетат/гептаном и профильтровали через слой диоксида кремния. Диоксид кремния затем промыли дополнительным количеством 10% этилацетат/гептана. Фильтрат объединили и сконцентрировали в вакууме с получением 20 (2,40 г, 70% выход) в виде светло-желтого масла, которое далее использовали без очистки.
Стадия 3. 2.4-ди-(трет-Бутил-d9)-3,6-d2-5-нитрофенол (21).
К раствору 20 (2,40 г, 8,41 ммоль) в серной кислоте (1,00 мл) при температуре 0 °С была добавлена смесь серной кислоты и азотной кислоты (2,00 мл) 1:1. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем медленно добавляли в ледяную воду при энергичном перемешивании. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл) и объединенные органические слои сушили (с помощью Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением масла янтарного цвета, содержащего смесь региоизомеров. Это неочищенное масло затем растворяли в МеОН (50 мл) и KOH (1,54 г, 27,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подкисляли до рН 2 концентрированной HCl. Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (SiO2, 0-5% этилацетат/гептан) с получением 21 (526 мг, 23%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ESI) 270,3 [(М-Н)-].
Стадия 4. 5-Амино-2,4-ди-(трет-Бутил-d9)-3,6-d2-фенол (22).
Раствор 21 (526 мг, 1,94 ммоль) и формиата аммония (489 мг, 7,75 ммоль) в этаноле (25.0 мл) нагревали до точки кипения с обратным холодильником. В это же время 10% Pd/C (250 мг, 50% влажность) добавляли небольшими порциями и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли THF, фильтровали через Celite(r) и концентрировали в вакууме с получением 22 (473 мг, 100%) в виде твердого вещества. MS (ESI) 242,4 [(М+Н)+].
Стадия 5. N-(2,4-ди-(трет-Бутил-d9)-3,6-d2-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбок-самид (соединение 110).
К раствору 22 (250 мг, 1,04 ммоль) 4-оксо-1,4-гидрохинолин-3-карбоновой кислоты (23, приобретенной у Matrix Scientific, 98,0 мг, 0,518 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (181 мкл, 1,04 ммоль) в DMF (5,00 мл) добавляли HATU (197 мг, 0,518 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали эти-лацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3 х 20 мл), сушили (с помощью Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (SiO2, 0-70% этилацетат/гептан) с получением Соединения 110 (77,0 мг, 36% выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (d6-DMSO, 400 МГц): 5 12,87 (br s, 1H), 11,80 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,81 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,76 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,10 (s, 0,2H)*; MS (ESI) 413,5 [(М+Н)+]. *Сигнал Ш-ЯМР при 7,10 ppm указывает примерно о 80% включения дейтерия в одном из двух положений дейтерированного арила. Отсутствие сигналов при 7,20 ppm и 1,37 ppm указывает на высокий уровень включения (> 95%) в остальных дейтери-рованных позициях.
Пример 2. Оценка метаболической стабильности с помощью CYP3A4 Supersomes(tm) Анализ SUPERSOMES(tm). 7,5 мМ исходные растворы тестируемых соединений, соединения 110 и ивакафтора, были приготовлены в DMSO. 7,5 мМ исходные растворы разводили в 50 мМ в ацетонитриле (ACN). Препарат человеческих суперсом CYP3A4 supersomes(tm) (1000 пмоль/мл, приобретенные у BD Gentest(tm) Products and Services) растворяли до 62,5 пмоль/мл в 0,1 М калий-фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 3 мМ MgCl2. Разбавленные суперсомы добавляли в лунки 96-луночного полипропиленового планшета в трех повторностях. 10 мл аликвоту 50 мМ раствора тестируемого соединения добавляли к
суперсомам и смесь предварительно нагревали в течение 10 мин. Реакцию инициировали добавлением подогретого раствора NADPH. Конечный объем реакционной смеси составлял 0,5 мл и содержал 50 пмоль/мл CYP3A4 supersomes(tm), 1,0 мМ тестируемого соединения, и 2 мМ NADPH в 0,1 М калий-фосфатном буфере, рН 7,4, и 3 мМ MgCl2. Реакционные смеси инкубировали при 37°С и 50 мл аликвоты отбирали через 0, 5, 10, 20 и 30 мин и добавляли в 96-луночные планшеты, которые содержали 50 мл ледяной ACN с внутренним стандартом, чтобы остановить реакцию. Эти планшеты инкубировали при 4°С в течение 20 мин, после чего перед центрифугированием для осаждения преципитированных белков в лунки планшета было добавлено 100 мкл воды. Надосадочные жидкости были перенесены в другой 96-луночный планшет и проанализированы на количество оставшихся исходных соединений методом LC-MS/MS с использованием масс-спектрометра Applied Bio-systems API 4000.
Анализ данных. Времена полужизни in vitro (значения t1/2) для тестовых соединений вычисляли по наклонам графика линейной регрессии зависимости LN (% остаток исходных соединений) от времени инкубации
in vitro t 1/2 = 0,693/k, где k = -[наклон линейной регрессии зависимости % остатка исходного соединение (ln) от времени инкубации] На фиг. 1 показан график зависимости процента оставшегося исходного соединения от времени для соединения 110 и для ивакафтора в суперсомах с человеческим цитохромом Р450 (SUPERSOMES(tm)). Значения t1/2 и процент увеличения (%_А) среднего t1/2 показаны в табл. 4 ниже.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
Таблица 4. Результаты испытания в суперсомах с человеческим цитохромом Р450 (SUPERSOMES(tm)) In Vitro
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из X1, X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый из Y1, Y2 и Y3 представляет собой CD3,
каждый из Y4, Y5 и Y6 независимо представляет собой СН3 или CD3; где коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 52,5%.
2. Соединение по п.1, в котором X1, X2, X3 и X4 одинаковы.
3. Соединение по п.2, в котором Y4, Y5 и Y6 одинаковы.
4. Соединение по п.2 или 3, в котором X6 и X7 одинаковы.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором X5 представляет собой дейтерий.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y4, Y5 и Y6 представляют собой
CD3. 4 5 6
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Y4, Y5 и Y6 представляют собой
СН3.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
9. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже
соединение #
100
CD3
CD3
CD3
CD3
CD3
CD3
101
CD3
CD3
CD3
CD3
CD3
CD3
102
CD3
CD3
CD3
CH3
CH3
CH3
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
10. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже
соединение #
CD3
CD3
CDs
CD3
CDs
CDs
111
CD3
CDs
CDs
CDs
CDs
CDs
112
CDs
CDs
CDs
CH3
СНз
СНз
115
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
117
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
119
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
121
CDs
CDs
CDs
CD3
CDs
CD3
122
CDs
CDs
CDs
СНз
СНз
СНз
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой
11. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 90%.
14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 95%.
15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 97%.
16. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 99%.
17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, которое лечат с помощью VX-770 (ивакафтора), содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где заболевание выбрано из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефектов коагуляции-фибринолиза, таких как недостаточности белка С, наследственного ангионевротического отека типа 1, дефектов метаболизма липидов, таких как семейной гиперхолестеринемии, хиломикронемии типа 1, абеталипопротеинемии, лизосомных бо
13.
лезней накопления, таких как I-клеточной болезни/псевдополидистрофии Гурлера, мукополисахаридо-зов, болезни Сандхофа/Тея-Сакса, болезни Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсули-немии, сахарного диабета, карликовости Ларона, миелопероксидазной недостаточности, первичного ги-попаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеоге-неза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности ACT, несахарного диабета (DI), нейрофизиологического DI, нефрогенного DI, зубного синдрома Шарко-Мари, болезни Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, полиглута-миновых неврологических расстройств, таких как болезни Хантингтона, спинно-мозговой атаксии типа I, спинной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубральной паллидолюисовой атрофии и миотониче-ской дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственной болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Фабри, синдрома Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезни Шегрена.
18. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения муковисцидоза у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.18 или соединения по любому из пп.1-16.
20. Фармацевтическая композиция для лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20 или соединения по любому из пп.1-16.
100
I 10
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028378
- 1 -
028378
- 1 -
028378
- 1 -
028378
- 1 -
028378
- 1 -
028378
- 2 -
028378
- 4 -
|
