[RU]

1. Композиция для лечения заболеваний или состояний глаз посредством интраокулярного введения, представляющая собой эмульсию типа "вода-в-масле", содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, водную фазу, распределенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе; причём водная фаза представлена в композиции в количестве, составляющем от 0,1 до менее 50 вес.% от общего веса всей композиции; и масляную фазу выбирают из группы, включающей триглицериды, моноглицериды, диглицериды, растительное или минеральное масло; и указанная композиция имеет плотность менее 1, вязкость указанной композиции варьирует от 25 до 10000 мП при 20°С, средний размер капель воды варьирует от 20 до 600 нм, а под интраокулярным введением подразумевается интраокулярная инъекция.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липофильный сурфактант выбирают из группы, включающей эфир сорбитана, бентонит, глицерина моностеарат, пропиленгликоль монолаурат, а также их смеси.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей моноклональные антитела или их Fab фрагменты; антиангиогенные средства; ингибиторы ROCK (Rho-киназы); белки; WNT3A белки, которые активируют WNT (сайт интеграции Wingless) для выживания фоторецепторных клеток; факторы роста; siРНК; олигонуклеотиды; хелаторы железа; противовоспалительные агенты; антибиотики для лечения инфекций задних отделов глаза или их смеси.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит липофильный лекарственный агент, растворенный в масляной фазе, причем указанный липофильный лекарственный агент выбирают из группы, включающей циклоспорин А, лютеин, α-токоферол и дексаметазон пальмитат.

5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит модификаторы вязкости, и/или рН-буферирующие агенты, и/или модификаторы осмоляльности.

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что введение композиции осуществляют путём интравитреальной инъекции.

7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанные заболевания или состояния выбирают из группы, включающей глаукому, передний увеит, окисление липидов сетчатки, возрастную макулярную дегенерацию, задний увеит, диабетический макулярный отек и окклюзию центральных вен.

8. Композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.

9. Лекарственный препарат для лечения заболеваний или состояний глаз, содержащий композицию по любому из пп.1-8.

10. Преднаполненный шприц, содержащий композицию по любому из пп.1-8.

11. Преднаполненный шприц по п.10, отличающийся тем, что содержит композицию по любому из пп.1-8 в объёме от 5 до 250 мкл.

(57) Реферат / Формула:

1. Композиция для лечения заболеваний или состояний глаз посредством интраокулярного введения, представляющая собой эмульсию типа "вода-в-масле", содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, водную фазу, распределенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе; причём водная фаза представлена в композиции в количестве, составляющем от 0,1 до менее 50 вес.% от общего веса всей композиции; и масляную фазу выбирают из группы, включающей триглицериды, моноглицериды, диглицериды, растительное или минеральное масло; и указанная композиция имеет плотность менее 1, вязкость указанной композиции варьирует от 25 до 10000 мП при 20°С, средний размер капель воды варьирует от 20 до 600 нм, а под интраокулярным введением подразумевается интраокулярная инъекция.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липофильный сурфактант выбирают из группы, включающей эфир сорбитана, бентонит, глицерина моностеарат, пропиленгликоль монолаурат, а также их смеси.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей моноклональные антитела или их Fab фрагменты; антиангиогенные средства; ингибиторы ROCK (Rho-киназы); белки; WNT3A белки, которые активируют WNT (сайт интеграции Wingless) для выживания фоторецепторных клеток; факторы роста; siРНК; олигонуклеотиды; хелаторы железа; противовоспалительные агенты; антибиотики для лечения инфекций задних отделов глаза или их смеси.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит липофильный лекарственный агент, растворенный в масляной фазе, причем указанный липофильный лекарственный агент выбирают из группы, включающей циклоспорин А, лютеин, α-токоферол и дексаметазон пальмитат.

5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит модификаторы вязкости, и/или рН-буферирующие агенты, и/или модификаторы осмоляльности.

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что введение композиции осуществляют путём интравитреальной инъекции.

7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанные заболевания или состояния выбирают из группы, включающей глаукому, передний увеит, окисление липидов сетчатки, возрастную макулярную дегенерацию, задний увеит, диабетический макулярный отек и окклюзию центральных вен.

8. Композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.

9. Лекарственный препарат для лечения заболеваний или состояний глаз, содержащий композицию по любому из пп.1-8.

10. Преднаполненный шприц, содержащий композицию по любому из пп.1-8.

11. Преднаполненный шприц по п.10, отличающийся тем, что содержит композицию по любому из пп.1-8 в объёме от 5 до 250 мкл.

---

Евразийское 028375 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201300314
(22) Дата подачи заявки 2011.09.02
(51) Int. Cl.
A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61K 47/14 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ЭМУЛЬСИИ ТИПА "ВОДА-В-МАСЛЕ" ДЛЯ ИНТРАОКУЛЯРНОГО ВВЕДЕНИЯ
(31) 12/875,805; 10175337.4
(32) 2010.09.03
(33) US; EP
(43) 2013.11.29
(86) PCT/EP2011/065236
(87) WO 2012/028733 2012.03.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
САНТЕН САС (FR)
(72) Изобретатель:
Лаллеман Фредерик, Гарриги Жан-Себастьян, Филипс Бетти (FR)
(74) Представитель:
Баландина Л.А. (RU) (56) TAMILVANAN S.: "Oi1-in-water lipid emulsions: implications for parenteral and ocular delivering systems", PROGRESS IN LIPID RESEARCH, PERGAMON PRESS, PARIS, FR, vol. 43, no. 6, 1 November 2004 (2004-11-01), pages 489-533, XP004621515, ISSN: 0163-7827, DOI: DOI:10.1016/J.PLIPRES.2004.09.001 page 524, paragraph 6 page 526, paragraph 6.2
WO-A2-2009039262
US-A1-2006121115
WO-A2-0193911
CHAN ET AL.: "Phase transition water-in-oil microemulsions as ocular drug delivery systems: In vitro and in vivo evaluation", INTERNATIONAL
JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 328, no. 1, 1 December 2006 (2006-12-01), pages 65-71, XP005787883, ISSN: 0378-5173, DOI: DOI:10.1016/J.IJPHARM.2006.10.004 cited in the application paragraph [0001] paragraph [02.1] -paragraph [02.2] table 1
EP-A1-1867323
(57) Настоящее изобретение относится к композиции с пролонгированной кинетикой высвобождения терапевтически эффективного количества лекарственного агента, предназначенной для лечения заболеваний или патологических состояний глаз у субъекта, нуждающегося в таком лечении; при этом указанная композиция представляет собой эмульсию типа "вода-в-масле", содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, а также водную фазу, растворенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе. При этом указанная композиция может вводиться интраокулярно, поскольку имеет плотность менее 1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции или лекарственному средству, содержащему указанную композицию, а также к способу лечения состояния или заболевания глаз, заключающемуся в введении терапевтически эффективного количества указанной композиции, и к устройству, содержащему указанную композицию.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области лечения состояний или заболеваний глаз посредством интраокулярного введения лекарственных агентов.
Сведения о предшествующем уровне техники
Лечение заболеваний глаз посредством введения лекарственного агента непосредственно в стекловидную камеру глаза в прошлом показывало обнадеживающие результаты. Макуген(r) (олигонуклеотид) и Луцентис(r) (моноклональное антитело) представляют собой эффективные фармацевтические препараты для лечения заболеваний сетчатки. Однако их период полужизни в стекловидном теле является относительно непродолжительным, поэтому для поддержания терапевтического эффекта требуются повторные инъекции. Быстрый клиренс указанных препаратов обусловлен обновлением жидкости стекловидной камеры с течением времени.
Эта проблема уже поднималась ранее. Например, в WO 2009/046198 описывается способ введения лекарственного агента с пролонгированным высвобождением в стекловидное тело; указанный способ включает формирование макроскопической гелеподобной структуры, содержащей указанный лекарственный агент, в стекловидной камере глаза. Также в ЕР 187980 описывается способ введения в стекловидную камеру глаза лекарственного агента в сочетании с полимерным предшественником, который будет формировать гидрогель in situ и обеспечивать контролируемое высвобождение указанного лекарственного агента. Однако введение в стекловидное тело субъекта геля или вещества с гелеподобной структурой, как описывается в указанных выше источниках информации, может приводить к появлению зрительного дискомфорта у субъекта из-за того, что указанный гель или вещество с гелеподобной структурой могут попадать в поля зрения.
В других документах предшествующего уровня техники описывается методика внедрения твердого импланта в глаз субъекта для последующего высвобождения активного ингредиента в течение нескольких месяцев. Однако указанный способ введения с внедрением твердого инородного тела в глаз субъекта в некоторых случаях не является желательным. Кроме того, он более подходит для введения липофиль-ных агентов, чем гидрофильных агентов, и не может использоваться для введения биологических агентов, таких как белки или моноклональные антитела.
Применение эмульсий типа "вода-в-масле" в качестве носителей для пролонгированного высвобождения лекарственных агентов известно из области техники. Например, в WO 01/89479 раскрывается применение эмульсий типа "вода-в-масле" для парентерального введения гидрофильных активных ингредиентов с пролонгированным высвобождением, однако описанные эмульсии не пригодны для введения гидрофильного лекарственного средства, такого как, например, белок или нуклеиновая кислота, с пролонгированным высвобождением в стекловидную камеру глаза.
Следовательно, существует необходимость в создании способа введения композиции гидрофильного лекарственного средства, такого как, например, белок или нуклеиновая кислота, с пролонгированным высвобождением в стекловидную камеру глаза. Еще одной задачей является обеспечение зрительного комфорта для пациента, когда композиция находится в стекловидном теле.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению эмульсий типа "вода-в-масле" для интраокулярно-го введения лекарственного агента субъекту, нуждающемуся в таком лечении, которое обеспечивает пролонгированную кинетику высвобождения лекарственного агента и позволяет избежать проникновения композиции в поле зрения субъекта и сохранить качество и безопасность его/ее ежедневной жизни.
Заявители неожиданно обнаружили, что эмульсия типа "вода-в-масле" может быть эффективным носителем для введения гидрофильных лекарственных агентов. Эмульсии типа "вода-в-масле" представляют собой двухфазные системы, в которых капли воды распределены в масляной фазе.
Преимуществом раствора, предлагаемого заявителем, является то, что при его интраокулярном введении эмульсия типа "вода-в-масле" образует резервуар лекарственного агента, который может быть либо в форме слоя, либо в форме пузыря, и имеет меньшую плотность, чем жидкость стекловидной камеры глаза. Таким образом, при введении композиция будет быстро (в течение 0,5 с - 1 мин) распространяться от места введения в верхние отделы стекловидного тела. Следовательно, указанный жидкий резервуар будет перетекать по поверхности стекловидного тела вне полей зрения, что позволит избежать возникновения какого-либо зрительного дискомфорта у субъекта, которому вводится указанная композиция. Затем лекарственный агент медленно высвобождается из резервуара в течение периода времени от двух недель до 6 месяцев. Композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, имеет дополнительное преимущество, которое заключается в том, что она находится в физическом контакте и со стекловидным телом, и с тканями-мишенями, такими как, например, сосудистая оболочка глаза или сетчатка, что обеспечивает направленное высвобождение лекарственного агента.
В описании настоящего изобретения следующие термины имеют указанные ниже значения.
"Эмульсия"- коллоидная система, состоящая из двух несмешиваемых между собой элементов, например масла и воды. Один элемент (дисперсная фаза) присутствует в форме капель, распределенных в другом элементе системы, представляющим собой дисперсионную среду.
"Эмульсия типа "вода-в-масле" - эмульсия, состоящая из воды или водных капель (т.е. дисперсной фазы), распределенных в масляной фазе (т.е. в дисперсионной среде). Эмульсия типа "вода-в-масле" также включает сурфактант (см. определение ниже), препятствующий разделению фаз.
"Кинетика пролонгированного высвобождения" - медленное высвобождение соединения с предопределенной скоростью и в течение длительного периода времени.
"Интраокулярное введение" - введение препарата непосредственно в глазное яблоко, т.е. введение в переднюю камеру глаза или в заднюю камеру (стекловидную камеру) глаза.
"Сурфактант" - вещество, которое уменьшает поверхностное натяжение на поверхности раздела двух жидкостей.
"Биорассасывающийся" - термин используется по отношению к веществу, которое постепенно исчезает в биологической среде.
"Лекарственный агент" - термин относится к молекуле или соединению, предпочтительно биологической молекуле, такой как, например, олигонуклеотид, siРНК, ппРНК, фрагменты ДНК, аптамер, пептид, антитело, белок и подобные соединения, или к химическому соединению, обладающему способностью при введении в подходящем количестве замедлять или прекращать прогрессирование, обострение или ухудшение одного или более симптомов заболевания или состояния, облегчать симптомы заболевания или состояния или излечивать заболевание или патологическое состояние.
"Терапевтически эффективное количество" - количество лекарственного агента, необходимое и достаточное для замедления или прекращения прогрессирования, обострения или ухудшения одного или более симптомов заболевания или состояния, облегчения симптомов заболевания или состояния или излечивания заболевания или состояния.
"Гидрофильный" - используется по отношению к молекуле или части молекулы, которая обычно является заряженной поляризованной и обладает способностью образовывать водородные связи, что делает ее более быстро растворимой в воде, чем в масле или других растворителях.
"Липофильный" - используется по отношению к химическому соединению, обладающему способностью растворяться в жирах, маслах, липидах и неполярных растворителях.
"Несмешиваемый" - используется по отношению к жидкости, которая не объединяется или не перемешивается с другой жидкостью или не перемешивается с другой жидкостью немедленно.
"Имплант" - твердая лекарственная форма, которая имплантируется в биологическую ткань и обычно состоит из полимера, в который заключен активный ингредиент для последующего замедленного высвобождения.
"Резервуар" - запас активного ингредиента, который может быть как в твердой, так и в жидкой форме.
Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции для лечения заболеваний или патологических состояний глаз у пациента, нуждающегося в подобном лечении, посредством интраокуляр-ного введения, которая представляет собой эмульсию типа вода в масле, содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, водную фазу, распределенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе. При этом указанная композиция имеет плотность менее 1, предпочтительно плотность композиции составляет от 0,91 до 0,97 г/см3. Плотность измеряли, наполняя мерную колбу эмульсией и взвешивая на весах. Затем рассчитывали соотношение объем/масса.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения вязкость композиции составляет от 25 до 10000 мП при 20°С; измерения получены при помощи аппарата Kinexus Pro компании Malvern, UK при 20°С. Предпочтительно средний размер водных капель составляет от 20 до 600 нм.
Согласно другому варианту осуществления изобретения средний размер водных капель составляет от 25 до 500 нм, предпочтительно от 30 до 200 нм, более предпочтительно 50-100 нм.
Согласно ещё одниму варианту осуществления изобретения средний размер водных капель составляет от 20 до 100 нм. Средний размер частиц эмульсии определяли при помощи динамического лазерного светорассеяния после разведения водой с использованием высокоэффективного анализатора размера частиц (Malvern Instruments, UK).
Лекарственный агент пролонгированно высвобождается из заявленной композиции после ее введения в глаз.
В предпочтительном воплощении изобретение относится к композиции для лечения заболеваний или патологических состояний глаз у пациента, нуждающегося в подобном лечении, посредством ин-траокулярного введения, которая представляет собой эмульсию типа "вода-в-масле", содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, водную фазу, распределенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе. При этом указанная композиция имеет плотность менее 1, предпочтительно от 0,91 до 0,97 г/см3, вязкость заявленной композиции составляет от 25 до 10000 мП при 20°С, а размер капель воды варьирует от 20 до 600 нм, причем под интраокулярным введением подразумевается интраокулярная инъекция.
Согласно одному варианту осуществления изобретения масляная фаза выбрана из группы, включающей триглицериды, такие как среднецепочечные или длинноцепочечные триглицериды, моноглице
риды, диглицериды, овощные масла или минеральные масла.
Предпочтительно липофильный сурфактант выбран из группы, включающей эфир сорбитана, такой как, например, сорбитан стеарат, сорбитан лаурат и сорбитан монопальмитат; бентонит; глицерол моно-стеарат; пропиленгликоль монолаурат, а также их смеси.
Предпочтительно водная фаза присутствует в заявленной композиции в количестве, составляющем от 0,1 до 70 вес.% по отношению к общему весу композиции, предпочтительно от 2 до 50% вес./вес., более предпочтительно от 10 до 30% вес./вес.
Предпочтительно гидрофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей монокло-нальные антитела (целые или Fab фрагменты), такие как, например, ранибизумаб, бевацизумаб, трасту-зумаб, цетуксимаб или ритуксимаб; антиангиогенные средства, такие как, например, пегаптаниб; ингибиторы ROCK (Rho-киназы), такие как, например, фасудил; белки, такие как анти-CD160, SHLA-G или WNT3A белки, которые активируют WNT (Wingless-Integration site, сигнальный путь Wnt) для выживания фоторецепторных клеток; факторы роста, такие как эпителиальный фактор роста (EGF), анти-EGF или TGF (трансформирующий фактор роста); siРНК, например siРНК антиаргиназа; пиРНК; олигонукле-отиды, такие как антисмысловые ДНК или антисмысловые РНК; хелаторы железа, такие как деферипрон и салицилальдегид изониктоиноил гидразон; противовоспалительные агенты, такие как галлат эпигалло-катехина; антибиотики для лечения инфекций задних отделов глаза, такие как линезолид, клавулановая кислота, макролиды; противовоспалительные соединения, предпочтительно выбранные из группы, включающей кортикостероиды, такие как дексаметазон и его гидрофильные производные, а также комбинации указанных соединений.
Согласно одному варианту осуществления изобретения композиция дополнительно включает ли-пофильный лекарственный агент в масляной фазе, причем указанный липофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей циклоспорин А, лютеин, а-токоферол и дексаметазон пальмитат.
Согласно настоящему изобретению композиция может дополнительно включать модификаторы вязкости, такие как, например, гидрогель гиалуроната натрия, карбополовые гели, гидроксиэтилцеллю-лоза, декстран, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, коллаген, и/или рН-буферирующие агенты, такие как, например, фосфатный, цитратный, трис-буфер, гистидиновый буфер или ацетатный буфер, и/или модификаторы осмоляльности, такие как, например, NaCl, KCl, CaCl2, глицерол, маннитол, а-трегалоза или пропиленгликоль.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения заявленная композиция предназначена для интравитреального введения.
К патологическим состояниям и заболеваниям, для лечения которых может применяться композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно относятся заболевания и состояния, выбранные из группы, включающей глаукому, передний увеит, окисление липидов сетчатки, возрастную макулярную дегенерацию, задний увеит, диабетический макулярный отек и окклюзию центральных вен.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей заявленную композицию и один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному препарату, включающему эмульсию типа "вода-в-масле", как описано выше.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния или заболевания глаз, который заключается в интраокулярном введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, при этом терапевтическое количество гидрофильного лекарственного агента растворено в водной дисперсной фазе. Согласно заявленному способу, указанный лекарственный агент пролонгированно высвобождается в глазу пациента.
Согласно другому варианту осуществления изобретения объем вводимой композиции составляет от 5 до 250 мкл.
Согласно ещё одному варианту осуществления изобретения композиция или лекарственный препарат вводится в стекловидную камеру глаза или в переднюю камеру глаза пациента.
Настоящее изобретение также относится к устройству, содержащему заявленную композицию или лекарственный препарат. Согласно данному варианту осуществления изобретения устройство содержит заявленную композицию в объеме от 20 до 350 мкл.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат или устройство не являются имплантами.
Перечень фигур
Фиг. 1 - фотографии, демонстрирующие введение 60 мкл композиции, полученной согласно примеру 1, в стакан с водой.
Фиг. 1А - поведение эмульсии в течение 16 с после введения; фиг. 1В - поведение эмульсии в течение 24 с после введения; фиг. 1С - поведение эмульсии в течение 1 мин после введения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции для лечения заболеваний или патологических состояний глаз у пациента, нуждающегося в подобном лечении, посредством интраокулярного введения, которая представляет собой эмульсию типа "вода-в-масле", содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, водную фазу, распределенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе. При этом указанная композиция имеет плотность менее 1, предпочтительно от 0,91 до 0,97 г/см3, вязкость заявленной композиции составляет от 25 до 10000 мП при 20°С, а средний размер капель воды варьирует от 20 до 600 нм, причем при этом лекарственный агент медленно высвобождается из указанной композиции, а под интраокуляр-ным введением подразумевается интраокулярная инъекция.
Согласно одному варианту осуществления изобретения масляная фаза эмульсии типа "вода-в-масле" содержит масло, выбранное из группы, включающей триглицериды, такие как, например, полусинтетические масла; среднецепочечные триглицериды (МСТ) или длинноцепочечные триглицериды; моноглицериды, диглицериды или овощные масла, такие как, например, касторовое масло или минеральные масла. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эмульсия не содержит этило-леата, соевого масла или их смесей.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, количество масляной фазы в эмульсии типа "вода-в-масле" составляет от 30 до 99,9 вес.% от общего веса эмульсии, предпочтительно от 50 до 98% вес./вес., более предпочтительно от 70 до 90% вес./вес.
Согласно ещё одному варианту осуществления изобретения эмульсия содержит один или более ли-пофильных сурфактантов в количестве, достаточном для получения эмульсии типа "вода-в-масле". Согласно одному иа вариантов осуществления изобретения указанные липофильные сурфактанты выбирают из группы, включающей эфир сорбитана, такой как, например, сорбитан стеарат и сорбитан моно-пальмитат, бентонит, глицерин моностеарат, глицерил моноолеат и пропиленгликоль монолаурат, а также их смеси, полоксамер 188, полоксамер 282, полоксамер 407, тилоксапол, витамин Е, D-полиэтиленгликоль сукцинат, цетостеариловый спирт, холестерин, этиленгликоль пальмитостеарат, лау-риновую кислоту, миристиновую кислоту, миристиновый спирт, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиловый спирт.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эмульсия не содержит по крайней мере один сурфактант, выбранный из группы, включающей сорбитан монолауреат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбат 20 (Твин 20), сорбитан триолеат (СПЭН 85), фосфолипиды, такие как яичный лецитин, или их смеси.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения HLB (гидрофильно-липофильный баланс) сурфактантов в указанной композиции варьирует от 0 до 9, предпочтительно от 2 до 8.
Согласно одному варианту осуществления изобретения количество липофильных сурфактантов в эмульсии типа вода в масле составляет от 0,1 до 10 вес.% от общего веса эмульсии, предпочтительно от 0,5 до 5% вес./вес., более предпочтительно от 1 до 2% вес./вес.
Согласно ещё одному варианту осуществления изобретения водная фаза эмульсии типа вода в масле присутствует в композиции в количестве, составляющем от 0,1 до менее 50 вес.% от общего веса эмульсии, предпочтительно от 0,5 до 15% вес./вес., более предпочтительно от 1 до 10% вес./вес. Предпочтительно указанная водная фаза представляет собой воду или главным образом состоит из воды.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композиция содержит один или более гидрофильный лекарственный агент, присутствующий в водных каплях эмульсии типа "вода-в-масле".
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения гидрофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей моноклональные антитела (целые или Fab фрагменты), такие как, например, ранибизумаб, бевацизумаб, трастузумаб, цетуксимаб или ритуксимаб; антиангиогенные средства, такие как, например, пегаптаниб; ингибиторы ROCK (Rho-киназы), такие как, например, фасудил; белки, такие как анти-CD160, SHLA-G или WNT3A белки, которые активируют WNT (Wingless-Integration site, сигнальный путь Wnt) для выживания фоторецепторных клеток; факторы роста, такие как эпителиальный фактор роста (EGF), анти-EGF или TGF (трансформирующий фактор роста); siРНК, например siРНК антиаргиназа; гшРНК; олигонуклеотиды, такие как антисмысловые ДНК или антисмысловые РНК; хелаторы железа, такие как деферипрон и салицилальдегид изониктоиноил гидразон; противовоспалительные агенты, такие как галлат эпигаллокатехина; антибиотики для лечения инфекций задних отделов глаза, такие как линезолид, клавулановая кислота, макролиды; противовоспалительные соединения, предпочтительно выбранные из группы, включающей кортикостероиды, такие как дексаметазон и его гидрофильные производные; а также комбинации указанных соединений.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения количество гидрофильного лекарственного агента в эмульсии составляет от 0,01 до 10 вес.% от общего веса эмульсии, предпочтительно от 0,05 до 5% вес./вес., более предпочтительно от 0,1 до 1% вес./вес.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения гидрофильный лекарственный агент не является лекарственным комплексом, включающим лекарственный агент и полимер.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эмульсия дополнительно содержит один или более липофильный лекарственный агент в масляной фазе. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения указанный липофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей циклоспорин А, лютеин, а-токоферол и дексаметазон пальмитат.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения количество липофильного лекарственного агента в эмульсии составляет от 0,01 до 10 вес.% от общего веса эмульсии, предпочтительно от 0,05 до 5% вес./вес., более предпочтительно от 0,1 до 2% вес./вес.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения липофильный лекарственный агент не является лекарственным комплексом, включающим лекарственный агент и полимер.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эмульсия типа "вода-в-масле" не содержит по крайней мере один метаболический ингибитор ферментов деградации, выбранный из группы, включающей CYP3A ингибиторы, ингибиторы протеазы, такие как апротинин, химостатин, бацитрацин, бензамидин, фосфорамидон, леупептин, бестатин, цистатин, амастатин, пепстатин; карбоксипептидазы картофеля, ингибиторы трипсина соевых бобов, диизопропилфторфосфат или ЭДТА.
Согласно другому варианту осуществления изобретения эмульсия типа "вода-в-масле" не содержит по крайней мере один ингибитор фермента р-гликопротеиновой помпы для выведения лекарств (P-glycoprotein drug-efflux pump), выбранного из группы, включающей флавоноиды, содержащиеся во фруктовых соках, такие как нарингенин, изокверцетин, кверцетин или витамин Е токоферилполиэтиленгли-кольсукцинат (TPGS).
Эмульсия типа "вода-в-масле" в соответствии с настоящим изобретением имеет меньшую плотность, чем жидкость стекловидной камеры глаза, чья плотность эквивалентна, если не ровна, плотности воды.
Согласно настоящему изобретению плотность заявленной эмульсии типа "вода-в-масле" менее 1. Предпочтительно плотность эмульсии типа "вода-в-масле" составляет от 0,90 до 0,99, предпочтительно от 0,91 до 0,97, более предпочтительно от 0,93 до 0,96. Таким образом, при введении в стекловидное тело эмульсия будет располагаться над жидкостью стекловидной камеры.
Кроме того, при введении указанная композиция будет образовывать неразрушаемый резервуар. Согласно одному варианту осуществления изобретения резервуар имеет форму пузыря. Факт, что пузырь не распадается на несколько капель, обусловлен поверхностным натяжением, натяжением на границе раздела двух фаз и вязкостью композиции. Считается, что указанные три основные физико-химические свойства композиции определяются масляной фазой, используемой в композиции. Например, среднеце-почечные триглицериды (МСТ) имеют поверхностное натяжение 30 мН/м, натяжение на границе раздела двух фаз 45 мН/м и вязкость в пределах от 27 до 33 мП при 20°С; указанная комбинация физико-химических свойств препятствует распаду МСТ на несколько масляных капель.
Согласно одному варианту осуществления изобретения вязкость композиции составляет от 5 до 10000 мП при 20°С в зависимости от количества воды, эмульгированной в масле, предпочтительно от 25 до 5000 мП при 20°С, предпочтительно от 24 до 100 мП при 20°С, предпочтительно от 25 до 500 мП при
20°С.
Согласно другому варианту осуществления изобретения вязкость композиции составляет от 5 до 100 мП при 20°С, предпочтительно от 5 до 50 мП при 20°С, более предпочтительно от 5 до 20 мП при
20°С.
Согласно ещё одному варианту осуществления изобретения вязкость композиции составляет от 100 до 10000 мП при 20°С, предпочтительно от 500 до 10000 мП при 20°С, более предпочтительно от 5000 до 10000 мП при 20°С. Согласно настоящему изобретению вязкость измеряют при помощи аппарата Kinex-us Pro компании Malvern U.K. при 20°С.
Согласно одному варианту осуществления изобретения поверхностное натяжение композиции составляет от 0 до 30 мН/м, предпочтительно от 5 до 20 мН/м, более предпочтительно от 10 до 15 мН/м.
Согласно ещё одному варианту осуществления изобретения натяжение на границе раздела двух фаз композиции составляет от 0 до 45 мН/м, предпочтительно от 5 до 30 мН/м, более предпочтительно от 10 до 20 мН/м.
Эмульсия типа "вода-в-масле" в соответствии с настоящим изобретением эффективна для пролонгированного высвобождения лекарственного агента.
Согласно одному варианту осуществления изобретения лекарственный агент высвобождается в течение периода времени, который составляет от 2 недель до 12 месяцев, предпочтительно от 1 до 6 месяцев.
Эффект пролонгированного высвобождения обусловлен миграцией капель воды, распределенных в дисперсионной масляной фазе, к поверхности масляного резервуара, образованного эмульсией при ее введении в глаз. Согласно одному варианту осуществления изобретения кинетика пролонгированного высвобождения может быть адаптирована к потребностям пациента.
В одном варианте указанная кинетика пролонгированного высвобождения может зависеть от вязкости масляной фазы. На самом деле, чем больше вязкость масляной фазы, тем более продолжительным будет период высвобождения лекарственного агента, что доказывается законом Стокса
9 /г
где Vs - установившаяся скорость частицы (м/с) (частица движется вниз, если pp > pf, и вверх в случае PP < pfX
g - ускорение свободного падения (м/с2),
рр - массовая плотность частиц (кг/м3),
pf - массовая плотность дисперсионной фазы (кг/м3),
R - радиус Стокса частицы (м),
ц - вязкость дисперсионной фазы.
Закон Стокса говорит о том, что скорость движения частицы (водной капли) в дисперсионной фазе (масляная фаза) обратно пропорциональна вязкости (ц) дисперсионной фазы. Следовательно, чем больше вязкость масляной фазы в эмульсии, тем медленнее капли воды будут двигаться к поверхности масляного резервуара для высвобождения лекарственного агента. При вязкости масла, такой как у среднецепо-чечных триглицеридов, высвобождение лекарственного агента может продолжаться вплоть до одного года.
Согласно первому варианту осуществления изобретения вязкость масляной фазы варьирует от 1 до 10000 мП при 20°С, предпочтительно от 10 до 5000 мП при 20°С, еще более предпочтительно от 25 до 1000 мП при 20°С.
Согласно второму варианту осуществления изобретения указанная кинетика пролонгированного высвобождения может зависеть от размера водных капель, распределенных в масляной фазе. На самом деле, более крупные водные капли будут двигаться быстрее, чем мелкие, что описывается законом Сто-кса. Следовательно, чем меньше водные капли, тем продолжительнее будет их миграция к поверхности образовавшегося резервуара и тем длиннее будет период высвобождения лекарственного агента. Например, если сравнивать заявленные композиции с точки зрения ингредиентов, эмульсия с размером капель более 1 мкм может высвобождать лекарственный агент в течение 1 недели - 2 месяцев, при этом продолжительность периода высвобождения может увеличиваться более чем на 2 месяца, когда размер капель меньше 500 нм. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения размер водных капель заявленной эмульсии составляет от 1 до 2000 нм, предпочтительно от 10 до 1000 нм, более предпочтительно от 20 до 600 нм.
Согласно третьему варианту осуществления изобретения указанная кинетика пролонгированного высвобождения может зависеть от объема вводимой эмульсии типа "вода-в-масле". Чем больше резервуар эмульсии, тем более продолжительным является период высвобождения. На самом деле, чем больше размер резервуара эмульсии, тем более длинный путь приходится проходить водной капле для достижения поверхности резервуара. Предпочтительно вводимый объем композиции, заявленной в соответствии с настоящим изобретением, составляет от 2 до 250 мкл, более предпочтительно от 10 до 100 мкл, еще более предпочтительно вводится 50 мкл композиции.
Согласно четвертому варианту осуществления изобретения вязкость водной фазы увеличивают для того, чтобы улучшить пролонгированное высвобождение. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения указанную вязкость увеличивают путем добавления модификаторов вязкости, выбранных из группы, включающей натрий гиалуронат, карбополовые гели, гидроксиэтилцеллюлозу, декстран, кар-боксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловый спирт и коллаген. Предпочтительно указанный гидрогель состоит из целлюлозы, гиалуроновой кислоты и/или коллагена.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения эмульсия типа "вода-в-масле" не содержит органических гелеобразующих агентов, таких как производные аминокислот, в особенности производные эфиров жирных кислот и аминокислот, в частности производные эфира аланина. Согласно данному варианту осуществления изобретения под органическими гелеобразующими агентами понимаются молекулы, которые обладают способностью к спонтанной самоорганизации посредством низкоэнергетических связей с формированием матрикса, который связывает гидрофильную органическую жидкость.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эмульсия типа "вода-в-масле", заявленная в соответствии с настоящим изобретением, не является системой фазового перехода.
Согласно пятому варианту осуществления изобретения способы обеспечения пролонгированного высвобождения лекарственного агента, перечисленные выше в вариантах с первого по четвертый, могут комбинироваться друг с другом или использоваться все вместе для того, чтобы регулировать эффект пролонгированного высвобождения.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения водная фаза эмульсии дополнительно содержит рН-модифицирующий агент или рН-буферирующий агент. Предпочтительно указанный рН-буферирующий агент выбран из группы, включающей фосфатный, цитратный, трис-буфер, гистидиновый буфер или ацетатный буфер. Наиболее предпочтительно указанный рН-буферирующий агент представляет собой фосфатный буфер. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения
количество указанного агента для регулирования рН водной фазы составляет от 0,05 до 10 вес.% от общего веса водной фазы, предпочтительно от 0,01 до 5% вес./вес., более предпочтительно от 0,1 до 1% вес./вес.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения водная фаза заявленной эмульсии дополнительно содержит агент для регуляции осмоляльности водной фазы эмульсии.
Согласно первому варианту осуществления изобретения указанный агент для регуляции осмоляль-ности выбран из группы, включающей NCl, KCl и CaCl2.
Согласно второму варианту осуществления изобретения изменение осмоляльности композиции происходит в результате добавления соединения, выбранного из группы, включающей нейтральные соединения, такие как (без ограничений указанными) глицерол, маннитол, а-трегалоза или пропиленгли-коль.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения изменение осмолярности композиции происходит в результате добавления 0,5-2%, предпочтительно 0,9% вес./вес. NaCl, 0,5-10%, предпочтительно 3-5% вес./вес. а-трегалозы или маннитола или пропиленгликоля по весу от общего веса эмульсии.
Предпочтительно эмульсии типа "вода-в-масле" в соответствии с настоящим изобретением не являются двойными эмульсиями (т.е. типа "вода-в-масле" в воде или "масло-в-воде" в масле).
Согласно настоящему изобретению композиция предназначена для интраокулярного введения. Предпочтительно композиция предназначена для интравитреального введения.
Эмульсия типа "вода-в-масле" в соответствии с настоящим изобретением является биорассасываю-щейся. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения масляный резервуар рассасывается в течение периода времени, составляющего от 1 до 24 месяцев после введения, предпочтительно от 6 до 18 месяцев после введения, более предпочтительно около 12 месяцев после введения.
Эмульсия типа "вода-в-масле" в соответствии с настоящим изобретением предназначена для лечения заболеваний или состояний глаз. Согласно одному варианту осуществления изобретения указанные заболевания или состояния глаза выбраны из группы, включающей глаукому, передний увеит, окисление липидов сетчатки, возрастную макулярную дегенерацию, задний увеит, диабетический макулярный отек и окклюзию центральных глазных вен.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции на основании заявленной эмульсией типа "вода-в-масле". Согласно одному варианту осуществления изобретения указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству на основании заявленной эмульсии типа "вода-в-масле".
Настоящее изобретение также относится к устройству для введения эмульсии типа "вода-в-масле", фармацевтической композиции или лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно указанное устройство представляет собой шприц-ручку, содержащий от 20 до 350 мкл заявленной композиции. Согласно одному варианту осуществления изобретения указанное устройство содержит фармацевтическую композицию или лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния или заболевания глаз, который заключается в интраокулярном введении терапевтического количества композиции или лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно способ включает введение в стекловидную камеру глаза предпочтительно объема, составляющего от 5 до 250 мкл, более предпочтительно от 10 до 100 мкл, еще более предпочтительно приблизительно 50 мкл.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения указанная композиция или лекарственное средство вводят реже чем один раз в неделю, предпочтительно реже чем один раз в месяц, более предпочтительно реже чем один раз в шесть месяцев.
Согласно одному варианту осуществления изобретения введенная композиция образует in situ резервуар, в пределах которого происходит миграция водной фазы к поверхности указанного резервуара, что обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного агента в стекловидную камеру глаза и поступление к тканям-мишеням.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения резервуар имеет форму пузыря. Согласно другому варианту осуществления изобретения резервуар имеет форму растекшегося пузыря. Согласно ещё одному варианту осуществления изобретения резервуар имеет форму слоя, плавающего над жидкостью стекловидной камеры глаза.
Эмульсия типа "вода-в-масле" в соответствии с настоящим изобретением может быть получена при помощи стандартных технологических процессов получения эмульсий или при помощи процесса, который называется мембранное эмульгирование.
При стандартном технологическом процессе компоненты масляной фазы последовательно взвешивают в одной мензурке и затем перемешивают при помощи магнита при медленном нагревании (30-50°С,
предпочтительно 40°С), пока не будет получена маловязкая фаза. Компоненты водной фазы последовательно взвешивают в одной мензурке и затем перемешивают при помощи магнитного перемешивания при медленном нагревании (30-50°С, предпочтительно 40°С) до тех пор, пока не будет получена прозрачная, текучая, жидкая фаза. Обе фазы нагревают (до 50-80°С, предпочтительно 65°С). Размер капель эмульсии может быть уменьшен при помощи перемешивания с высоким сдвигом в течение 5 мин на диспергаторе POLYTRON РТ 6100. Эмульсия может быть гомогенизирована в микрофлюидайзере (С5, Avestin).
Альтернативным технологическим процессом является мембранное эмульгирование. Эмульсии в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены при помощи мембранного эмульгирования, как описано в публикации Serguei R. Kosvintsev, Gilda Gasparini, Richard G. Holdich, Membrane emul-sification: droplet size and uniformity in the absence of surface shear, Journal of Membrane Science, v. 313, Issues 1-2, 10.04.2008, p. 182-189. При таком альтернативном технологическом процессе компоненты масляной фазы последовательно взвешивают в одной мензурке и затем перемешивают при помощи магнита при медленном нагревании (30-50°С, предпочтительно 40°С) до тех пор, пока не будет получена маловязкая фаза. Компоненты водной фазы последовательно взвешивают в одной мензурке и затем перемешивают при помощи магнита при медленном нагревании (30-50°С, предпочтительно 40°С) до тех пор, пока не будет получена прозрачная, текучая, жидкая фаза. Водную фазу пропускают через мембрану с размером пор 1 мкм. Водяные капли собирают в непрерывном потоке масляной фазы.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Композиция.
Данная композиция представляет собой эмульсию типа "вода в масле", раскрытую в описании и полученную при помощи одного из технологических процессов, описанных ниже, с использованием следующих ингредиентов в указанных количествах:
Ингредиенты
Концентрация % вес/вес
Ранибизумаб
0,1%
Вода для инъекций
Дегидратированная альфа-трегалоза
Моногидратированный гистидин
0,05%
хлоргидрат
Сорбитан стеарат
Среднецепочечный триглицерид
Qs 100%
Компоненты масляной фазы последовательно взвешивают в одной мензурке и затем перемешивают при помощи магнита при медленном нагревании до тех пор, пока не будет получена маловязкая фаза. Компоненты водной фазы последовательно взвешивают в одной мензурке и затем перемешивают при помощи магнита при медленном нагревании (40°С) до получения прозрачной, текучей, жидкой фазы. Обе фазы нагревают до 65°С. Крупнодисперсную эмульсию получают путем быстрого добавления водной фазы в масляную фазу. Эмульсия получается белой и малопрозрачной. Размер капель эмульсии уменьшают при помощи перемешивания с высоким сдвигом в течение 5 мин на диспергаторе POLY-TRON РТ 6100. Эмульсия приобретает молочно-белый цвет. Эмульсию охлаждают до температуры 20°С.
Конечную эмульсию получают путем гомогенизации на микрофлюидайзере (C5, Avestin) с использованием непрерывных циклов в течение 5 мин при давлении 10000 psi. Получают жидкую эмульсию молочно-белого цвета. Температуру эмульсии снижают до 25°С.
Определение свойств композиции.
Высвобождение лекарственного агента изучают посредством инкубации 20 мкл композиции при 37°С в 4 мл воды. Количество высвободившегося в воду ингредиента определяют при помощи HPLC. В течение 2 месяцев все количество ранибизумаба высвобождается из эмульсии в воду.
Тестирование инъекционных свойств композиции осуществляют путем введения 60 мкл компози
Эмульсию исследуют в стеклянных колбах с барботированием азотом и затем стерилизуют в автоклаве в течение 20 мин при 121°С. Затем определяют средний размер частиц при помощи динамического лазерного светорассеяния после разведения водой с использованием высокоэффективного анализатора размера частиц (Malvern Instruments, UK). Электрофоретическую подвижность измеряют при 25°С на аппарате Zetasizer 2000 Malvern (Malvern, UK) с последующим разведением дважды дистиллированной водой в соотношении 1:200, как описано выше, и преобразованием через дзета-потенциал при помощи уравнения Смолуховского. Вязкость измеряют при помощи прибора Kinexus Pro компании Malvern U.K. при 20°С. Плотность измеряют, наполняя мерную колбу эмульсией и взвешивая на весах. Затем рассчитывают соотношение объем/масса.
ции, описанной в примере 1, в воду. Как показано на фиг. 1, композиция достигает поверхности сразу же после введения в водную среду. Этот результат обусловлен плотностью композиции, которая меньше чем плотность воды.
Пример 2. Композиция, содержащая натрий пегаптаниб.
Ингредиенты
Концентрация
Натрий пегаптаниб
0,8%
Вода для инъекций
Глицерол моностеарат
0,5%
Сорбитан монопальмитат
Среднецепочечные триглицериды
Q s до 100%,
Дексаметазон пальмитат
1,2%
Как и в примере 1, высвобождение лекарственного агента in vitro изучают посредством инкубации 20 мкл композиции при 37°С в 4 мл воды. Количественные расчеты осуществляют при помощи HPLC.
По сравнению с примером 1 и в соответствии с законом Стокса с уменьшением размера водяных капель время высвобождения агента удваивается, что подтверждает тот факт, что размер распределенных в среде частиц является ключевым моментом, регулирующим скорость высвобождения гидрофильного активного ингредиента.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция для лечения заболеваний или состояний глаз посредством интраокулярного введения, представляющая собой эмульсию типа "вода-в-масле", содержащую масляную фазу, липофильный сурфактант, растворенный в масляной фазе, водную фазу, распределенную в масляной фазе, и гидрофильный лекарственный агент, растворенный в водной дисперсной фазе;
причём водная фаза представлена в композиции в количестве, составляющем от 0,1 до менее 50 вес.% от общего веса всей композиции; и масляную фазу выбирают из группы, включающей триглице-риды, моноглицериды, диглицериды, растительное или минеральное масло; и указанная композиция имеет плотность менее 1, вязкость указанной композиции варьирует от 25 до 10000 мП при 20°С, средний размер капель воды варьирует от 20 до 600 нм, а под интраокулярным введением подразумевается интраокулярная инъекция.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что липофильный сурфактант выбирают из группы, включающей эфир сорбитана, бентонит, глицерина моностеарат, пропиленгликоль монолаурат, а также их смеси.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный лекарственный агент выбран из группы, включающей моноклональные антитела или их Fab фрагменты; антиангиогенные средства; ингибиторы ROCK (Rho-киназы); белки; WNT3A белки, которые активируют WNT (сайт интеграции Wingless) для выживания фоторецепторных клеток; факторы роста; siРНК; олигонуклеотиды; хелаторы железа; противовоспалительные агенты; антибиотики для лечения инфекций задних отделов глаза или их смеси.
4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что дополнительно содержит липофильный лекарственный агент, растворенный в масляной фазе, причем указанный липофильный лекарственный агент выбирают из группы, включающей циклоспорин А, лютеин, а-токоферол и дексаметазон пальми-тат.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит модификаторы вязкости, и/или рН-буферирующие агенты, и/или модификаторы осмоляльности.
6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что введение композиции осуществляют путём интравитреальной инъекции.
7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что указанные заболевания или состояния выбирают из группы, включающей глаукому, передний увеит, окисление липидов сетчатки, возрастную макулярную дегенерацию, задний увеит, диабетический макулярный отек и окклюзию центральных вен.
8. Композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Лекарственный препарат для лечения заболеваний или состояний глаз, содержащий композицию по любому из пп.1-8.
10. Преднаполненный шприц, содержащий композицию по любому из пп.1-8.
11. Преднаполненный шприц по п.10, отличающийся тем, что содержит композицию по любому из пп.1-8 в объёме от 5 до 250 мкл.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028375
- 1 -
(19)
028375
- 1 -
(19)
028375
- 1 -
(19)
028375
- 4 -
(19)