EA 028367B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028367b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ лечения или предотвращения жировой инфильтрации печени или фиброза печени путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой где X ² представляет собой ⁺ -W ² -C(R ^D5 R ^D6 )-*; где ⁺ и * показывают точки присоединения X ² , как показано в формуле IV; W ² представляет собой О; R ^B1 выбран из группы, состоящей из Н и C _1-3 алкила; R ^A1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1; R ^A2 выбран из группы, состоящей из водорода, R ⁱ R ^j N-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NR ^a )-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^g , и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами R ^h ; или R ^A2 выбран из группы, состоящей из С _1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С _1-6 алкокси, С _3-6 алкенилокси, С _3-6 алкинилокси, С _1-6 алкил-N(R ^a )-, C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-С _1-6 алкил-, C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-С _1-6 алкил-, С _1-6 алкоксиС _1-6 алкил-; где С _1-6 алкил, С _2-6 алкенил, С _2-6 алкинил, С _1-6 алкокси, С _3-6 алкенилокси, С _3-6 алкинилокси, С _1-6 алкил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a ))-С _1-6 алкил- , С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-С _1-6 алкил-, С _1-6 алкокси-С _1-6 алкил, необязательно, могут быть замещены R ^p , гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(R ^a )-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^g ; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами R ^h ; R ^D5 и R ^D6 , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С _1-2 алкила или С _1-2 алкокси; где С _1-2 алкил и С _1-2 алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(R ^a R ^b ); R ^a и R ^b независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C _1-3 алкила; где С _1-3 алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила; или R ^a и R ^b вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила; R ⁹ независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из R ^p , водорода, оксо, С _1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С _3-6 циклоалкила, С _1-6 алкокси, С _1-6 алкил-S(О) _w -, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a ) - и С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-; где С _1-6 алкил, С _2-6 алкенил, С _2-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил, С _1-6 алкокси, С _1-6 алкил-S(О) _w -, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^p ; R ^h независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С _1-6 алкила, С _3-6 алкенила, С _3-6 алкинила, С _3-6 циклоалкила, С _1-6 алкил-S(О) ₂ - , С _1-6 алкоксикарбонил-, R ⁱ R ^j N-карбонил- и R ⁱ R ^j N-SO ₂ -; где С _1-6 алкил, С _3-6 алкенил, С _3-6 алкинил С _3-6 циклоалкил и С _1-6 алкил-S(О) ₂ -, С _1-6 алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^p ; R ⁱ и R ^j выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С _1-4 алкила, С _3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С _1-4 алкил и С _3-6 циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, R ^a R ^b N-, R ^a R ^b N-карбонил- и С _1-3 алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С _1-6 алкильной, С _2-6 алкенильной, С _2-6 алкинильной, С _3-6 циклоалкильной, С _1-6 алкокси, галоген-C _1-6 алкильной, гидроксил-С _1-6 алкильной, R ^a R ^b N-С _1-6 алкил- и С _1-6 алкокси-С _1-6 алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С _1-6 алкил, С _3-6 алкенил, С _3-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил, С _1-6 алкил-S(О) ₂ - и С _1-6 алкилкарбонил; или R ⁱ и R ^j , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С _1-6 алкила, С _1-6 алкокси, R ^a R ^b N-, R ^a R ^b N-SO ₂ - и R ^a R ^b N-карбонил-; где указанный С _1-6 алкил или С _1-6 алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С _1-6 алкила и R ^a R ^b N-карбонил-; и где указанный С _1-6 алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано; R ^p , независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С _1-6 алкокси, R ⁱ R ^j N-, R ⁱ R ^j N-карбонил-, R ⁱ R ^j N-SO ₂ - и R ⁱ R ^j N-карбонил-N(R ^a )-; и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

2. Способ по п.1, где жировая инфильтрация печени выбрана из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, фокальной жировой инфильтрации печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

3. Способ по п.1 или 2, где пациентом является человек.

4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение вводят перорально.

5. Способ лечения или предотвращения жировой инфильтрации печени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ лечения или предотвращения фиброза печени путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.5, где соединение вводят перорально.

8. Способ по п.5 или 6, где жировая инфильтрация печени выбрана из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, фокальной жировой инфильтрации печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

9. Способ по любому из пп.1-8, где соединение вводят один раз в день или два раза в день.

10. Способ по любому из пп.1-9, где доза соединения меньше чем около 10 мг/кг.

11. Способ снижения общего холестерина в плазме у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой где X ² представляет собой ⁺ -W ² -C(R ^D5 R ^D6 )-*; где ⁺ и * показывают точки присоединения X ² , как показано в формуле IV; W ² представляет собой О; R ^B1 выбран из группы, состоящей из Н и С _1-3 алкила; R ^A1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1; R ^A2 выбран из группы, состоящей из водорода, R ⁱ R ^j N-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NR ^a )-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^g , и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами R ^h ; или R ^A2 выбран из группы, состоящей из С _1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С _1-6 алкокси, С _3-6 алкенилокси, С _3-6 алкинилокси, С _1-6 алкил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-, C _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-С _1-6 алкил-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-C _1-6 алкил-, С _1-6 алкокси-С _1-6 алкил-; где С _1-6 алкил, С _2-6 алкенил, С _2-6 алкинил, С _1-6 алкокси, С _3-6 алкенилокси, С _3-6 алкинилокси, С _1-6 алкил-N(R ^a )-, C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, C _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-С _1-6 алкил- , C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-С _1-6 алкил-, С _1-6 алкокси-С _1-6 алкил, необязательно, могут быть замещены R ^p , гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(R ^a )-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^g ; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами R ^h ; R ^D5 и R ^D6 , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С _1-2 алкила или С _1-2 алкокси; где С _1-2 алкил и С _1-2 алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(R ^a R ^b ); R ^a и R ^b независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C _1-3 алкила; где C _1-3 алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила; или R ^a и R ^b вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила; R ^g независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из R ^p , водорода, оксо, С _1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С _3-6 циклоалкила, С _1-6 алкокси, С _1-6 алкил-S(О) _w -, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )- и С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-; где С _1-6 алкил, С _2-6 алкенил, С _2-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил, C _1-6 алкокси, С _1-6 алкил-S(О) _w -, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^p ; R ^h независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из водорода, С _1-6 алкила, С _3-6 алкенила, С _3-6 алкинила, С ₃ - ₆ циклоалкила, С _1-6 алкил-S(О) ₂ -, С _1-6 алкоксикарбонил-, R ⁱ R ^j N-карбонил- и R ⁱ R ^j N-SO ₂ -; где С _1-6 алкил, С _3-6 алкенил, С _3-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил и С _1-6 алкил-S(О) ₂ -, С _1-6 алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^p ; R ⁱ и R ^j независимо для каждого случая выбраны из группы, состоящей из водорода, С _1-4 алкила, С _3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С _1-4 алкил и С _3-6 циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, R ^a R ^b N-, R ^a R ^b N-карбонил- и С _1-3 алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С _1-6 алкильной, С _2-6 алкенильной, С _2-6 алкинильной, С _3-6 циклоалкильной, С _1-6 алкокси, галоген-C _1-6 алкильной, гидроксил-С _1-6 алкильной, R ^a R ^b N-С _1-6 алкил- и С _1-6 алкокси-С _1-6 алкильной группы; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С _1-6 алкил, С _3-6 алкенил, С _3-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил, С _1-6 алкил-S(О) ₂ - и C _1-6 алкилкарбонил; или R ⁱ и R ^j , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С _1-6 алкила, С _1-6 алкокси, R ^a R ^b N-, R ^a R ^b N-SO ₂ - и R ^a R ^b N-карбонил-; где указанный C _1-6 алкил или С _1-6 алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C _1-6 алкила и R ^a R ^b N-карбонил-; и где указанный С _1-6 алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано; R ^p независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С _1-6 алкокси, R ⁱ R ^j N-, R ⁱ R ^j N-карбонил-, R ⁱ R ^j N-SO ₂ - и R ⁱ R ^j N-карбонил-N(R ^a )-; и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

12. Способ по п.11, где соединение представлено формулой или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ снижения HbA _1c в цельной крови или снижения уровня HbA _1c в плазме у пациента, нуждающегося в этом, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой где X ² представляет собой ⁺ -W ² -C(R ^D5 R ^D6 ; где ⁺ и * показывают точки присоединения X ² , как показано в формуле IV; W ² представляет собой О; R ^B1 выбран из группы, состоящей из Н и С _1-3 алкила; R ^A1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1; R ^A2 выбран из группы, состоящей из водорода, R ⁱ R ^j N-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетероциклил-(NR ^a )-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^g , и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами R ^h ; или R ^A2 выбран из группы, состоящей из С _1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С _1-6 алкокси, С _3-6 алкенилокси, С _3-6 алкинилокси, С _1-6 алкил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-С _1-6 алкил-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-C _1-6 алкил-, С _1-6 алкокси-С _1-6 алкил-; где С _1-6 алкил, С _2-6 алкенил, С _2-6 алкинил, С _1-6 алкокси, С _3-6 алкенилокси, С _3-6 алкинилокси, С _1-6 алкил-N(R ^a )-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, C _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-N(R ^a )-, C _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, C _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )С _1-6 алкил-, С _1-6 алкил-N(R ^a )-карбонил-С _1-6 алкил-, С _1-6 алкокси-С _1-6 алкил, необязательно, могут быть замещены R ^p , гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(R ^a )-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^g ; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами R ^h ; R ^D5 и R ^D6 , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С _1-2 алкила или С _1-2 алкокси; где С _1-2 алкил и С _1-2 алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(R ^a R ^b ); R ^a и R ^b независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и С _1-3 алкила; где С _1-3 алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила; или R ^a и R ^b вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранньми из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила; R ^g независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из R ^p , водорода, оксо, С _1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С _3-6 циклоалкила, С _1-6 алкокси, С _1-6 алкил-S(О) _w -, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )- и С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-; где С _1-6 алкил, С _2-6 алкенил, С _2-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил, С _1-6 алкокси, С _1-6 алкил-S(О) _w -, С _1-6 алкилкарбонил-N(R ^a )-, С _1-6 алкоксикарбонил-N(R ^a )-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^p ; R ^h независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С _1-6 алкила, С _3-6 алкенила, С _3-6 алкинила, С _3-6 циклоалкила, С _1-6 алкил-S(О) ₂ -, С _1-6 алкоксикарбонил-, R ⁱ R ^j N-карбонил- и R ⁱ R ^j N-SO ₂ -; где С _1-6 алкил, С _3-6 алкенил, С _3-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил и С _1-6 алкил-S(О) ₂ -, С _1-6 алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R ^p ; R ⁱ и R ^j выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С _1-4 алкила, С _3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С _1-4 алкил и С _3-6 циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, R ^a R ^b N-, R ^a R ^b N-карбонил- и С _1-3 алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С _1-6 алкильной, С _2-6 алкенильной, С _2-6 алкинильной, С _3-6 циклоалкильной, С _1-6 алкокси, галоген-C _1-6 алкильной, гидроксил-С _1-6 алкильной, R ^a R ^b N-С _1-6 алкил- и С _1-6 алкокси-С _1-6 алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С _1-6 алкил, С _3-6 алкенил, С _3-6 алкинил, С _3-6 циклоалкил, С _1-6 алкил-S(О) ₂ - и С _1-6 алкилкарбонил; или R ⁱ и R ^j , взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С _1-6 алкила, С _1-6 алкокси, R ^a R ^b N-, R ^a R ^b N-SO ₂ - и R ^a R ^b N-карбонил-; где указанный С _1-6 алкил или С _1-6 алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С _1-6 алкила и R ^a R ^b N-карбонил-; и где указанный С _1-6 алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано; R ^p независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С _1-6 алкокси, R ⁱ R ^j N-, R ⁱ R ^j N-карбонил-, R ⁱ R ^j N-SO ₂ - и R ⁱ R ^j N-карбонил-N(R ^a )-; и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.

14. Способ по п.13, где пациент имеет диабет 2 типа.

15. Способ по любому из пп.1-14, где пациент не страдает ожирением.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

3. Способ по п.1 или 2, где пациентом является человек.

4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение вводят перорально.

7. Способ по п.5, где соединение вводят перорально.

9. Способ по любому из пп.1-8, где соединение вводят один раз в день или два раза в день.

10. Способ по любому из пп.1-9, где доза соединения меньше чем около 10 мг/кг.

12. Способ по п.11, где соединение представлено формулой или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ по п.13, где пациент имеет диабет 2 типа.

15. Способ по любому из пп.1-14, где пациент не страдает ожирением.

Евразийское 028367 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201590884
(22) Дата подачи заявки
2013.11.05
(51) Int. Cl. A61K31/352 (2006.01) A61P3/06 (2006.01) A61P1/16 (2006.01)
(54) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ
(31) 61/722,529; 61/779,396
(32) 2012.11.05; 2013.03.13
(33) US
(43) 2015.10.30
(86) PCT/US2013/068483
(87) WO 2014/071368 2014.05.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЗАФДЖЕН, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Хьюз Томас Э., Ват Джеймс Э. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2012154676 WO-A1-2012012642 WO-A2-2010065879
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет относительно временной патентной заявки США № 61/722529, поданной 5 ноября 2012 г., и временной патентной заявки США № 61/77 9396, поданной 13 марта 2013 г., обе из которых включены посредством ссылки во всей их полноте.
Жировая инфильтрация печени и фиброз печени могут быть хроническими заболеваниями печени и представляют собой общую и трудно разрешимую проблему мирового значения. Фиброз печени представляет собой чрезмерную аккумуляцию белков внеклеточного матрикса, включающих коллаген, который присутствует в большинстве типов хронических заболеваний печени. Запущенный фиброз печени приводит к циррозу, печеночной недостаточности и портальной гипертензии, и часто в таких случаях необходима трансплантация печени.
Неалкогольный стеатогепатит (NASH) представляет собой тяжелую форму жировой инфильтрации печени, которая поражает от 2 до 5% американцев. Он напоминает алкогольное заболевание печени, но встречается у людей, которые употребляют мало или вообще не употребляют алкоголя. Основным признаком NASH является избыточное содержание жира в печени вместе с воспалением и поражением печени. NASH может привести к циррозу печени, фиброзу, гепатоцеллюлярной карциноме, печеночной недостаточности, связанной с заболеванием печени смерти и трансплантации печени. NASH также может привести к повышенному риску сердечно-сосудистого заболевания.
Хотя NASH поражает только 2-5% американцев, это заболевание становится превалирующим, вероятно потому, что все большее число американцев страдает ожирением. Многие люди с NASH - это люди среднего возраста, страдающие ожирением, диабетом и/или имеющие повышенные уровни холестерина в крови. Однако NASH может возникать у людей, у которых нет какого-либо явного фактора риска, и даже может возникать у детей. В настоящее время нет никаких специальных терапий для лечения NASH, хотя некоторые исследования говорят о том, что диета, физические упражнения и уменьшение потребления алкоголя могут быть полезными для изменения течения заболевания.
В настоящее время единственным эффективным лечением для поздней стадии цирроза является трансплантация, но ограниченная доступность донорных органов и клиническое состояние потенциального реципиента ограничивают применимость этого метода.
MetAP2 кодирует белок, который функционирует по меньшей мере частью, ферментативным образом удаляя амино-концевой метиониновый остаток из некоторых свежетранслированных белков, таких как глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа (Warder et al. (2008) J. Proteome Res 7:4807). Повышенную экспрессию MetAP2 гена исторически связывают с различными формами рака. Молекулы, ингибирую-щие ферментативную активность MetAP2, были идентифицированы и были исследованы на их применимость для лечения различных типов опухолей (Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:78 61) и инфекционных заболеваний, таких как микроспоридиоз, лейшманиоз и малярия (Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34). Примечательно то, что ингибирование MetAP2 активности у страдающих ожирением и страдающих ожирением диабетических животных приводит к снижению массы тела частью за счет повышения окисления жира и частью за счет уменьшения потребления пищи (Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:10730).
Краткое описание изобретения
Настоящее раскрытие направлено частью, например, на способы лечения неалкогольного стеатоге-патита NASH и ассоциированных расстройств (например, фиброза) путем введения соединений, которые могут быть модуляторами MetAP2, таких как соединения, раскрытые в настоящей заявке. В одном варианте воплощения настоящее раскрытие направлено на способы снижения холестерина (например, общего уровня холестерина в плазме) у пациента, нуждающегося в этом.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает направленное действие соединения по настоящему изобретению на печень на основании присутствия биомаркеров ткани.
Фиг. 2 представляет результаты анализа изменения массы тела у страдающих ожирением мышей через 10 дней после введения соединения по настоящему изобретению против фумагиллина или носителя.
Фиг. 3 представляет результаты исследования мышей для определения эффекта введения соединения по настоящему изобретению один раз в день или два раза в день.
Фиг. 4 показывает снижение уровня инсулина в плазме после введения соединения по настоящему изобретению.
Фиг. 5 показывает снижение массы жира в печени и мезентериального скопления жировой ткани в животной модели.
Фиг. 6 показывает регуляцию экспрессии генов, вовлеченных в патогенез жировой инфильтрации печени и фиброза, после лечения страдающих ожирением мышей соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 7 представляет суммарную оценку NAFLD (неалкогольная жировая инфильтрация печени) активности после лечения мышей соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 8 представляет детализированную оценку NAFLD активности (лобулярное воспаление, стеа
тоз, баллонирование гепатоцитов) в NASH/NAFLD мышиной модели после лечения соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 9 показывает снижение уровня HbA1c в цельной крови после лечения соединением по настоящему изобретению.
Фиг. 10 показывает снижение общего холестерина в плазме после лечения соединением по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Далее более конкретно описаны характерные признаки и другие детали настоящего изобретения. Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения будут раскрыты некоторые термины, используемые в описании изобретения, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Эти определения следует рассматривать в свете остального раскрытия, и они должны быть понятны специалистам в данной области. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такие же значения, которые широко известны рядовым специалистам в данной области.
Определения.
Под термином "лечение" подразумевается любой эффект, например уменьшение, снижение, модуляцию или элиминирование, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.п.
Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, относится к ненасыщенному линейному или разветвленному углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, группу с прямой или разветвленной цепью, включающую 2-6 или 3-4 атомов углерода, указанную в настоящей заявке как С2-6 алкенил и С3-4алкенил соответственно. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются этим, винил, аллил, бутенил, пентенил и т.п.
Термин "алкокси", как он используется в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, связанной с кислородом (алкил-О-). Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, алкоксигруппы, включающие 1-6 или 2-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как C1-6алкокси и С2-6алкокси соответственно. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и т.п.
Термин "алкоксиалкил", как он используется в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, связанной с кислородом, связанным со второй линейной или разветвленной алкильной группой (алкил-О-алкил-). Примеры алкоксиалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, алкоксиалкильные группы, в которых каждая из алкильных групп независимо содержит 1-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как С1-6алкокси-С1-6алкил. Примеры алкоксиалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 1-метоксиэтил, 2-метоксипропил, этоксиметил, 2-изопропоксиэтил и т.п.
Термин "алкилоксикарбонил", как он используется в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, связанной с кислородом, связанным с карбонильной группой (алкил-О-С(О)-). Примеры алкоксикарбонильных групп включают, но не ограничиваются этим, алкоксикарбо-нильные группы, включающие 1-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как C1-6 алкоксикар-бонил. Примеры алкоксикарбонильных групп включают, но не ограничиваются этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.
Термин "алкенилокси", используемый в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, связанной с кислородом (алкенил-О-). Примеры алкенилоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, группы с алкенильной группой, включающей 3-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как С3-6алкенилокси. Примеры "алкенилокси" групп включают, но не ограничиваются этим, аллилокси, бутенилокси и т.п.
Термин "алкинилокси", используемый в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, связанной с кислородом (алкинил-О). Примеры алкинилоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, группы с алкинильной группой, включающей 3-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как С3-6алкинилокси. Примеры алкинилокси групп включают, но не ограничиваются этим, пропинилокси, бутинилокси и т.п.
Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные углеводороды, включающие 1-6, 1-4 или 1-3 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как C^^CCM, С1-4алкил и C1-3алкил соответственно. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, пеопентил, гексил и т.п.
Термин "алкилкарбонил", как он используется в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, связанной с карбонильной группой (алкил-С(О)-). Примеры алкилкарбо-нильных групп включают, но не ограничиваются этим, алкилкарбонильные группы, включающие 1-6 атомов, указанные в настоящей заявке как C1-6алкилкарбонильные группы. Примеры алкилкарбонильных
групп включают, но не ограничиваются этим, ацетил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил и т.п.
Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, относится к ненасыщеннлму линейному или разветвленному углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные группы, включающие 2-6 или 3-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как С2-6 алки-нил и С3-6алкинил соответственно. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил и т.п.
Термин "карбонил", как он используется в настоящей заявке, относится к радикалу -С(О)-.
Термин "циано", как он используется в настоящей заявке, относится к радикалу -CN.
Термин "циклоалкокси", как он используется в настоящей заявке, относится к циклоалкильной группе, связанной с кислородом (циклоалкил-О-). Примеры циклоалкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, циклоалкоксигруппы, включающие 3-6 атомов углерода, указанные в настоящей заявке как С3-6циклоалкоксигруппы. Примеры циклоалкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, цик-лопропокси, циклобутокси, циклогексилокси и т.п.
Термины "циклоалкил" или "карбоциклическая группа", как они используются в настоящей заявке, относятся к насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной группе, включающей, например, 3-6 или 4-6 атомов углерода, указанной в настоящей заявке как С3-6циклоалкил или С4-6циклоалкил соответственно. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклогексил, цик-лопентил, циклопентенил, циклобутил или циклопропил.
Термины "гало" или "галоген", как они используются в настоящей заявке, относятся к F, Cl, Br или I.
Термины "гетероарил" или "гетероароматическая группа", как они используются в настоящей заявке, относятся к моноциклической ароматической 5-6-членной кольцевой системе, содержащей один или несколько гетероатомов, например от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Где это возможно, указанное гетероарильное кольцо может быть связано со смежным радикалом через углерод или азот. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются этим, фуран, тиофен, пиррол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин или пиримидин и т.п.
Термины "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" являются общепринятыми в данной области и относятся к насыщенным или частично ненасыщенным 4-10-членным кольцевым структурам, включая связанные мостиковой связью или конденсированные кольца, и кольцевые структуры которых включают от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Где это возможно, гетероциклические кольца могут быть связаны со смежным радикалом через углерод или азот. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, пирролидин, пиперидин, морфолин, тио-морфолин, пиперазин, оксетан, азетидин, тетрагидрофуран или дигидрофуран и т.п.
Термин "гетероциклилокси", как он используется в настоящей заявке, относится к гетероциклиль-ной группе, связанной с кислородом (гетероциклил-О-).
Термин "гетероарилокси", как он используется в настоящей заявке, относится к гетероарильной группе, связанной с кислородом (гетероарил-О-).
Термины "гидрокси" и "гидроксил", как они используются в настоящей заявке, относятся к радикалу -ОН.
Термин "оксо", как он используется в настоящей заявке, относится к радикалу =0.
"Фармацевтически или фармакологически приемлемый" включают молекулярные вещества и композиции, которые не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую неблагоприятную реакцию при введении животному или человеку, как это является подходящим. Для введения человеку препараты должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности и общей безопасности и чистоты, согласно требованиям FDA Office of Biologies standards.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый эксципи-ент", как он используется в настоящей заявке, относится к любому и всем растворителям, средам для диспергирования, покрытиям, изотоническим и замедляющим абсорбцию веществам и т.п., которые совместимы с фармацевтическим введением. Использование таких сред и веществ для фармацевтически активных веществ хорошо известно из уровня техники. Композиции также могут содержать другие активные соединения, обеспечивающие добавочные, дополнительные или улучшенные терапевтические функции.
"Индивидуум", "пациент" или "субъект" используются взаимозаменяемо и включают любое животное, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, коров, овец, лошадей или приматов, наиболее предпочтительно человека. Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающему, такому как человек, но также можно вводить другим млекопитающим, таким как животное, нуждающееся в ветеринарном лечении, например домашним животным (например, собакам, кошкам и т.п.), сельскохозяйственным животным (например, коровам, овцам, свиньям, лошадям и т.п.) и лабораторным животным (например, крысам, мышам, морским свинкам и т.п.). Млекопитающее, которое лечат способами по настоящему изобретению, желательно представляет собой млекопитающее, которого нужно лечить от ожирения или для которого желательно
снижение массы тела. "Модуляция" включает антагонизм (например, ингибирование), агонизм, частичный антагонизм и/или частичный агонизм.
В описании настоящего изобретения термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое будет вызвать биологический или медицинский ответ ткани, системы или животного (например, млекопитающего или человека), которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист. Соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболевания. Альтернативно, терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, требуемое для достижения желаемого терапевтического и/или профилактического эффекта, такое как количество, которое приводит к потере массы тела.
Термин "фармацевтически приемлемая соль(соли)", как он используется в настоящей заявке, относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, используемых в композициях. Соединения, включенные в композиции по настоящему изобретению, которые являются щелочными по своей природе, способны к образованию широкого ряда солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких щелочных соединений, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь этим, соли, такие как малат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лак-тат, салицилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, генти-зинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансуль-фонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения, включенные в композиции по настоящему изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию основных солей с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, в частности соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Соединения, включенные в композиции по настоящему изобретению, которые включают щелочную или кислотную группу, также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Соединения по настоящему изобретению могут содержать как кислотные, так и щелочные группы; например одну амино и одну карбоновокислотную группу. В этом случае соединение может существовать в виде кислотно-аддитивной соли, цвиттериона или соли основания.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров. Термин "стереоизомеры", когда он используется в настоящей заявке, включает все энантиомеры или диастереомеры. Эти соединения могут быть обозначены символами (+), (-), R или S в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного углеродного атома, но специалистам должно быть понятно, что структура может неявным образом обозначать хиральный центр. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут быть обозначены "(+)" в номенклатуре, но специалистам должно быть понятно, что структура может неявным образом обозначать хиральный центр.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько двойных связей и поэтому могут существовать в виде геометрических изомеров, как результат расположения заместителей
вокруг углерод-углеродной двойной связи. Символ обозначает связь, которая может представлять
собой простую, двойную или тройную связь, как описано в настоящей заявке. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи обозначены как находящиеся в Z- или Е-конфигурации, где термины "Z" и "Е" используют в соответствии со стандартами IUPAC. Если не указано иное, структуры, на которых изображены двойные связи, охватывают как Е, так и Z изомеры. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи альтернативно могут быть указаны как "цис" или "транс", где "цис" представляет заместители на одной и той же стороне двойной связи, и "транс" представляет заместители на противоположных сторонах двойной связи.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и поэтому могут существовать в виде геометрических изомеров, как результат расположения заместителей вокруг кольца. Расположение заместителей вокруг карбоциклического или гетероциклического кольца обозначается как Z- или Е-конфигурация, где термины "Z" и "Е" используют в соответствии со стандартами IUPAC. Если не указано иное, структуры, представляющие карбоциклические или гетероциклические кольца, охватывают как Z, так и Е изомеры. Заместители вокруг карбоциклического или гетероциклического колец также могут быть указаны как "цис" или "транс", где "цис" представляет заместители на одной и той же стороне плоскости кольца, и термин "транс" представляет заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители расположены как на одной и той же, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначаются "цис/транс".
Индивидуальные энантиомеры и диастереомеры соединений по настоящему изобретению можно получить синтетическим путем из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асим
метричные или стереогенные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим использованием способов разделения, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Примеры этих способов разделения включают (1) взаимодействие смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, разделение полученной смеси диастереомеров методом перекристаллизации или хроматографии и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) образование соли с использованием оптически активного агента разделения, (3) непосредственное разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных колонках для жидкостной хроматографии, или (4) кинетическое разделение с использованием стереоселективных химических или ферментных реагентов. Рацемические смеси также можно разделить на их составляющие энантиомеры хорошо известными способами, такими как жидкостная хроматография с хиральной фазой или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Стереоселективный синтез, химическая или ферментативная реакция, где отдельное взаимодействующее вещество образует неравную смесь стереоизомеров в процессе образования нового стереоцентра или в процессе преобразования предварительно существующего, хорошо известны из уровня техники. Стереоселективный синтез охватывает как энантио-, так и диастереоселективные трансформации и может включать использование хиральных вспомогательных веществ. Примеры см. в Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
I. Трициклические соединения В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения раскрытого в настоящей заявке заболевания и показаний с использованием соединений формулы IV
где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6)-*; где + и показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;
W2 представляет собой О;
RB1 выбран из группы, состоящей из Н и ^^алсшла;
RA1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1;
RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, RiRJN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетеро-циклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH-группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами или
RA2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, ^^люкси, С3-6алке-нилокси, С3-6алкинилокси, C1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С^алкилкарбонил^^)-, C1-6 алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1 -6алкоксикарбонил-N(Ra)-, C1 -6алкилкарбонил-N(Ra)-C1 -6алкил-, C1 -6ал-кил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, C1-6алкокси-С1-6алкил-; где C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, Cb^-кокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, C^^ram-N^)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, C^^ram-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra) C1-6алкил-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, C1-6алкокси-C1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH-группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;
RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, ци-ано, C1-2алкила или ^^люкси; где C^^ram и ^^люкси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);
Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила; где C1-3алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
Rg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, ^^алсшла, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, Cb^TOKOT, С2-6алкил^(О)"-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), C1-6алкилкарбонил-N(Еа)- и C1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, C1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, C1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, ^^алсшла, С3-6алке-нила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, C1-6алкил-S(О)2-, C1-6алкоксикарбонил-, RiRJN-карбонил- и RiRJN-S02-; где C1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил С3-6циклоалкил и C1-6алкил-S(О)2-, C1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
Ri и RJ выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-6алкильной, С2-6алке-нильной, С2-6алкинильной, С3-6циклоалкильной, ^^жокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6ал-кильной, RaRbN-C1-6алкил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH-группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами ^^алюш, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, Cb^caui-S (О)2-и C1-6-алкилкарбонил; или Ri и RJ, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидро-ксила, оксо, циано, C1-6алкила, C1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-S02- и RaRbN-карбонила-; где указанный C1-6алкил или ^^люкси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ^^алсшла и RaRbN-карбонил-; и где указанный ^^алсшл, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
Rp, независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6алкокси, RRJN-, RiRJN-карбонил-, RRJN-S02- и ^^-карбонил^^)-;
и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
В некоторых вариантах воплощения RA1 трициклического соединения формулы IV может представлять собой водород или фтор.
Также в настоящей заявке представлены способы лечения раскрытого заболевания и показаний с использованием соединений, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из
цис-(3aRS,9bRS)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-c]хромен-6-карбо-новой кислоты;
цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-c]хромен-6-карбоновой кислоты;
цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;
цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-c]хромен-6-карбоновой кислоты;
цис-(3aR,9bR)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;
цис-(3aS,9bS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-c]хромен-6-карбоновой кислоты;
7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хино-лин-6-карбоновой кислоты, формиатной соли;
7-(бензолсульфониламино))-1,2-дигидрофуро[2,3-c]хинолин-6-карбоновой кислоты, формиатной
соли;
цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2,3а,4,5,9b-гексагидрофуро[2,3-c]хинолин-6-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((Е)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(4-диметиламино-бутиламино)бензолсульфониламино]-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1a,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетра-гидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5- [2((Z)-3 -этиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(3 -диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино] -1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(5-диметиламинопентиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсуль-фониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфо-ниламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карболовой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)проп-1 -енил] -4-фторбензолсульфониламино } -1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1 -этилпирролидин-3 -илкарбамоил)метил] -4-фторбензолсульфониламино } -1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфо-ниламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7b-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-этилпирролидин-3-ил)-N-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсуль-фониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-этилпирролидин-3-ил)-N-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсуль-фониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфонил-амино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[(1-этилазетидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aS,7bR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфонил-амино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[c]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1a,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]-метил}-4-фторбензолсульфонил-амино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты;
(1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты, и
фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, сложных эфиров и пролекарств таких соединений.
Другие предусматриваемые соединения, которые можно использовать в способах по настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, состоящей из
Соединения в PCT/US 12/036792, включенные в настоящую заявку посредством ссылки, также предусматриваются для использования в способах по настоящему изобретению.
II. Способы
В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или, по существу, предотвращения жировой инфильтрации печени и/или фиброза печени, например лечения неалкогольного стеатогепатита и/или ассоциированного фиброза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, цирроза путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Предполагаемые пациенты включают не только человека, но также других животных, таких как домашние животные (например, собаки, кошки).
Способы снижения печеночного жира у пациента, нуждающегося в этом, также предусматриваются в настоящей заявке, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Например, предусматриваемые способы включают лечение пациента, страдающего от воспаления печени, сопровождающего жировую инфильтрацию печени, например неалкогольный стеатогепатит (NASH). Другие предусматриваемые расстройства, которые можно лечить с использованием способов по настоящему изобретению, включают фиброз печени или рубцевание и очаговую жировую инфильтрацию печени. В настоящем изобретении предусматривается способ лечения пациента, нуждающегося в трансплантации печени и/или имеющего трансплантат печени, включающий введение соединения по настоящему изобретению.
Например, в настоящей заявке представлены способы лечения или, по существу, предотвращения неалкогольной болезни печени или NASH у пациента, нуждающегося в этом, где пациенту вводили или вводят, или где NASH был вызван таким средством, как амиодарон, противовирусные лекарственные средства, такие как нуклеозидные аналоги, аспирин, НСПВЛС, кортикостероиды, метотрексат, тамокси-фен или тетрациклин.
Также в настоящей заявке представлены способы снижения уровней холестерина (например, снижения общего холестерина в плазме) у пациента, нуждающегося в этом. В другом варианте воплощения
в настоящей заявке представлены способы снижения уровней HbA1c в плазме у пациента, нуждающегося в этом.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациентам (животным и/или человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые будут обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность. Должно быть понятно, что доза, необходимая для использования в любом конкретном применении, будет разной для разных пациентов, не только в зависимости от конкретного выбранного соединения или композиции, но также от пути введения, природы состояния, подлежащего лечению, возраста и состояния пациента, одновременно принимаемых лекарственных средств или специальной диеты, которой в это время придерживается пациент, и других факторов, которые хорошо известны специалистам в данной области, при этом подходящая доза, в конечном счете, определяется лечащим врачом. Для лечения клинических состояний и заболеваний, указанных выше, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально, подкожно, местным путем, парентерально, путем ингаляции при помощи спрея или ректально в стандартных лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые наполнители, адъюванты и носители. Парентеральное введение может включать подкожные инъекции, внутривенные или внутримышечные инъекции или инфузии.
В некоторых вариантах воплощения способы лечения по настоящему изобретению могут включать пероральное введение пациенту. Например, способ по настоящему изобретению может включать введение дозы пациенту (например, пероральное введение) от около 0,001 до около 10 мг/кг (или от около 0,001 до около 50 мг/кг или, например, меньше чем или около 10 мг/кг) два раза или один раз в день.
Лечение может продолжаться в течение такого долгого или такого короткого периода времени, как это желательно. Композиции можно вводить по схеме, например от одного до четырех или больше раз в день. Подходящий период лечения может составлять, например, по меньшей мере около одной недели, по меньшей мере около двух недель, по меньшей мере около одного месяца, по меньшей мере около шести месяцев, по меньшей мере около 1 года или неограниченно долго. Период лечения может закончиться, когда достигается желаемый результат, например целевая потеря массы тела и/или целевой процент уменьшения жира в печени или содержания брюшного жира. Схема лечения может включать корректирующую фазу, в процессе которой вводят дозу, достаточную для обеспечения снижения веса, и затем может быть поддерживающая фаза, в процессе которой, например, вводят более низкую дозу, достаточную для предотвращения набора веса. Подходящую поддерживающую дозу, скорее всего, можно найти в диапазонах доз, указанных в настоящей заявке, в части близкой к нижнему пределу, но корректирующие и поддерживающие дозы для индивидуальных субъектов легко сможет определить специалист в данной области без излишнего экспериментирования на основании раскрытия, содержащегося в настоящей заявке. Поддерживающие дозы можно использовать для поддержания массы тела у субъектов, массу тела которых ранее контролировали другими средствами, включая диету и физические упражнения, методы лечения ожирения, такие как шунтирование или бандажные операции, или лечения с использованием других фармакологических средств.
В некоторых вариантах воплощения способы по настоящему изобретению направлены на лечение пациентов, имеющих диабетическое (например, диабет 2 типа) или преддиабетическое состояние. В настоящем изобретении предусматривается лечение пациентов, которые не страдают ожирением, или, альтернативно, страдающих ожирением.
Соединения по настоящему изобретению альтернативно можно вводить при помощи аэрозоля. Это осуществляют путем получения водного аэрозоля, липосомного препарата или твердых частиц, содержащих соединение. Можно использовать неводную (например, фторуглеродный пропеллент) суспензию. Можно использовать ультразвуковые небулайзеры, поскольку они минимизируют силу сдвига, действующую на вещество, которая может привести к разложению соединений, содержащихся в композициях по настоящему изобретению. Обычно водный аэрозоль получают путем формулирования водного раствора или суспензии композиции по настоящему изобретению вместе с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы варьируются в зависимости от требований к конкретной композиции по настоящему изобретению, но типично включают неионные поверхностно-активные вещества (Tweens, Pluronics или полиэтиленгликоль), безопасные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, получают из изотонических растворов.
Примеры
Соединения, описанные в настоящей заявке, можно получить различными путями на основании указаний, содержащихся в настоящей заявке, и процедур синтеза, известных из уровня техники. Из описания способов синтеза, представленного ниже, должно быть понятно, что все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферу, в которой осуществляют реакцию, температуру реакции, продолжительность эксперимента и процедуры завершающей обработки, могут быть выбраны из стандартных условий для такой реакции, если не указано иное. Специалистам в области органического синтеза должно быть понятно, что функциональность, присутствующая в различных частях молекулы, должна быть совместима с предполагаемыми реагентами и реакциями. Заместители, не совместимые с
реакционными условиями, должны быть известны специалистам в данной области, поэтому указаны альтернативные способы. Исходные вещества для примеров либо являются коммерчески доступными, либо легко могут быть получены стандартыми способами из известных веществ.
По меньшей мере, некоторые из соединений, которые определены в настоящей заявке как "Промежуточные соединения", рассматриваются как соединения по настоящему изобретению.
1Н ЯМР спектры регистрировали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400 МГц) с тройным резонансным 5 мм зондом для соединений примеров и с использованием спектрометра Bruker Avance DRX (400 МГц) или спектрометра Bruker Avance DPX (300 МГц) для промежуточных соединений. Химические сдвиги выражали в м.д. относительно тетраметилси-лана. Использовали следующие аббревиатуры: ушир. = уширенный сигнал, с = синглет, д = дублет, дд = двойной дублет, ддд = двойной двойной дублет, дт = двойной триплет, т = триплет, тд = тройной дублет, кв. = квартет, м = мультиплет.
Масс-спектрометрические (ЖХМС) эксперименты для определения времени удерживания и ассоциированной массы ионов осуществляли с использованием следующих способов.
Способ А. Эксперименты осуществляли на Waters ZMD LC квадрупольном масс-спектрометре, связанном с Waters 1525 LC системом с детектором с диодной матрицей. Спектрометр имеет источник электроспрея, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительную детекцию осуществляли с использованием Sedex 85 испарительного светорассеивающего детектора. Жидкостную хроматографию осуществляли с использованием колонки Luna 3 мкм 30x4,6 мм С18 и скорости потока 2 мл/мин. Начальная система растворителя включала 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,5 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 мин. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ В. Эксперименты осуществляли на Waters V G Platform квадрупольном спектрометре, связанном с Hewlett Packard 1050 LC системой с детектором с диодной матрицей. Спектрометр имеет источник электроспрея, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительную детекцию осуществляли с использованием Sedex 85 испарительного светорассеивающего детектора. Жидкостную хроматографию осуществляли с использованием колонки Luna 3 мкм 30x4,6 мм С18 и скорости потока 2 мл/мин. Начальная система растворителя включала 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,3 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 мин. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ С. Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ2000 квадрупольном масс-спектрометре, связанном с Waters Acquity UPLC системой с PDA УФ-детектором. Спектрометр имеет источник электроспрея, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Жидкостную хроматографию осуществляли с использованием колонки Acquity ВЕН 1,7 мкм С18, колонки Acquity ВЕН Shield 1,7 мкм RP18 или колонки Acquity HSST 1,8 мкм. Каждая колонка имела размеры 100x2,1 мм, и ее поддерживали при 40°С при скорости потока 0,4 мл/мин. Начальная система растворителя включала 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,4 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 6 мин. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение еще 0,8 мин.
Способ D. Эксперименты осуществляли на Shimadzu ЖХМС-2020 спектрометре с источником электроспрея, работающим в режиме положительных ионов. Жидкостную хроматографию осуществляли с использованием колонки Shimadzu Shim-pack XR-0DS 2,2 мкм 50x3,0 мм. Начальная система растворителя включала 95% воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты (растворитель А), и 5% ацето-нитрила (растворитель В) в течение первых 0,01 мин, затем градиент до 100% растворителя В в течение следующих 1,3 мин. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ Е. Эксперименты осуществляли на Waters ZMD LC квадрупольном масс-спектрометре, связанном с Hewlett Packard HD 1100 системой с детектором с диодной матрицей. Спектрометр имеет источник электроспрея, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Жидкостную хроматографию осуществляли с использованием колонки Luna 3 мкм 30x4,6 мм С18 и скорости потока 2 мл/мин. Начальная система растворителя включала 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первых 0,5 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 мин. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение еще 1 мин.
Способ F. Эксперименты осуществляли на Waters V G Platform квадрупольном спектрометре, связанном с Hewlett Packard 1050 LC системой с детектором с диодной матрицей. Спектрометр имеет источник электроспрея, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительную детекцию осуществляли с использованием испарительного светорассеивающего детектора Sedex 85.
Жидкостную хроматографию осуществляли с использованием колонки Luna 3 мкм 30x4,6 мм С18 и скорости потока 2 мл/мин. Начальная система растворителя включала 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) в течение первых 0,3 мин с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 мин. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной в течение еще 1 мин. Эксперименты в условиях микроволнового нагрева осуществляли с использованием устройства Biotage Initiator(tm), использующего одномодовый резонатор и настройку динамического поля. Достигались температуры от 40 до 250°С и давление до 20 бар. Существует возможность воздушного охлаждения в процессе облучения.
Очистку методом препаративной ВЭЖХ осуществляли с использованием либо колонки С18 с обращенной фазой от Genesis (С18), либо колонки С6-фенил от Phenomenex (С6-фенил) (100x22,5 мм в.д. с размером частиц 7 мкм, УФ-детекция при 230 или 254 нм, скорость потока 5-15 мл/мин), элюируя с градиентами от 100-0 до 0-100% вода/ацетонитрил или вода/метанол, содержащий 0,1% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие требуемый продукт (идентифицировали при помощи ЖХМС анализа), объединяли, органическую фракцию удаляли путем выпаривания и оставшуюся водную фракцию лиофили-зировали с получением продукта.
Соединения, для которых требовалась колоночная хроматография, очищали вручную или полностью автоматически с использованием либо системы флэш-очистки Biotage SP1(tm) с Touch Logic Controlx, либо Combiflash Companion(r) с предварительно заполненным силикагелем Isolute(r) SPE картриджем, Biotage SNAP картриджем или Redisep(r) Rf картриджем соответственно.
Соединения были названы с использованием Autonom2000 в ISISDraw.
Аббревиатуры.
DCM - дихлорметан,
IMS - промышленные метилированные спирты,
DMF - ^^диметилформамид,
DMAP - 4-диметиламинопиридин,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ДМСО - диметилсульфоксид,
NMP N-метилпирролидинон,
DCE - 1,2-дихлорэтан,
HATU - 7-азабензотриазол-1-ил-^^№,№, тетраметилуроний гексафторфосфат,
EDAC - ^(3-диметиламино1гоопил)-№этилкарбодиимид гидрохлорид,
IMS - промышленный метилированный спирт,
NMM - N-метилморфолин,
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
Пример 10. (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 40, 0,185 г) и моногидрат гидроксида лития (0,159 г) суспендировали в диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляли до рН 4 при помощи муравьиной кислоты, затем добавляли этанол и толуол и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок со смесью метанола и DCM (10%) и твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью метанола и DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-8%. Полученный продукт растирали в порошок этилацетатом и сушили в вакууме при 50°С с получением (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хро-мен-4-карбоновой кислоты (0,066 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,64 (1Н, дд), 7,35 (1Н, д), 7,27-7,19 (2Н, м), 7,10 (1Н, д), 6,93 (1Н, д), 6,206,10 (1Н, м), 4,17 (1Н, д), 3,76 (2Н, ушир.с), 3,57 (1Н, д), 3,10 (4Н, ушир.кв.), 1,92 (1Н, тд), 1,75-1,69 (1Н, м), 1,13 (6Н, т), 0,94 (1Н, тд), 0,74 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,32 (М+Н) 475.
Примеры 11 и 12. Разделение энантиомеров из примера 10.
Образец из примера 10 подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IC, 10 мм x 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования трет-бутилметиловый эфир:изопропанол:DCM (16:20:64).
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,63 (1Н, д), 7,43 (1Н, м), 7,15-7,08 (2Н, м), 6,85 (1Н, дт), 6,72 (1Н, дд), 5,93 (1Н, м), 4,27 (1Н, д), 3,98 (1Н, ушир.м), 3,68 (1Н, м), 3,58 (1Н, ушир.), 3,27-3,06 (4Н, м), 1,87 (1Н, м), 1,63 (1Н, м), 1,23 (6Н, т), 1,04 (1Н, м), 0,91 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,30 (М+Н) 475.
Пример 12. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм): 27,5 мин, > 99% э.и.: (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота (соединение А)
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,63 (1Н, д), 7,43 (1Н, м), 7,15-7,08 (2Н, м), 6,85 (1Н, дт), 6,72 (1Н, дд), 5,93 (1Н, м), 4,27 (1Н, д), 3,98 (1Н, ушир.м), 3,68 (1Н, м), 3,58 (1Н, ушир.), 3,27-3,06 (4Н, м), 1,87 (1Н, м), 1,63 (1Н, м), 1,23 (6Н, т), 1,04 (1Н, м), 0, 91 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,32 (М+Н) 475.
Растворимость ~0,1 мг/мл (при рН 7,4). Абсолютную конфигурацию примеров 11 и 12 определяли при помощи рентгеноструктурного анализа примера 12 с использованием MetAP2.
Пример 13. (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 3, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 48).
1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,8-9,2 (1Н, ушир.с), 7,65 (1Н, д), 7,39 (1Н, м), 7,24 (1Н, д), 7,18 (1Н, д), 6,83 (1Н, дт), 6,72 (1Н, дд), 5,91 (1Н, м), 4,21 (1Н, д), 3,98 (1Н, ушир.т), 3,71 (1Н, д), 3,61 (1Н, ушир.с), 3,28-3,06 (4Н, м), 1,41 (3Н, с), 1,37 (1Н, м), 1,24 (6Н, т), 1,14 (1Н, т), 0,74 (1Н, dd).
ЖХМС (способ С) r/t 3,55 (М+Н) 489.
Пример 14. (1aRS,7bSR)-5-[2-((Е)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7b-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Выделяли в виде второстепенного побочного продукта при помощи препаративной ВЭЖХ из получения примера 13.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 11,9 (1Н, ушир.с), 7,93 (1Н, дд), 7,70 (1Н, д), 7,25 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,06 (1Н, дд), 6,90 (1Н, дт), 6,19 (1Н, м), 4,23 (1Н, д), 3,76 (1Н, д), 3,68 (2Н, м), 3,29 (4Н, кв.), 1,36 (6Н, т), 1,35 (3Н, с), 1,31 (1Н, м), 1,10 (1Н, т), 1,67 (1Н, дд).
ЖХМС (способ С) r/t 3,66 (М+Н) 489.
Пример 16. (1aR,7bS)-5-[2-(3-Диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 2, исходя из (1aR,7bS)-5-[2-((Z)-3 -диэтиламинопроп-1 -енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоновой кислоты (пример 12).
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,31 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 6,82 (2Н, м), 4,32 (1Н, д), 3,74 (1Н, д), 3,42-3,32 (1Н, м), 3,18 (4Н, м), 3,14-2,94 (3Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,62 (1Н, м), 1,31 (6Н, т), 1,04 (1Н, м), 0,88 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,36 (М+Н) 477.
Пример 17. (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 10, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 59) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 10,0-9,6 (1Н, ушир.с), 7,64 (1Н, д), 7,47 (1Н, дд), 7,21 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 6,87 (1Н, дт), 6,73 (1Н, дд), 5,95 (1Н, м), 4,28 (1Н, д), 3,96 (1Н, м), 3,92-3,79 (1Н, ушир.с), 3,78-3,67 (1Н, ушир.с), 3,17 (4Н, кв.), 2,64 (1Н, т), 2,23 (1Н, м), 1,24 (6Н, т).
ЖХМС (способ С) r/t 3,38 (М+Н) 511.
Примеры 18 и 19. Разделение энантиомеров из примера 17.
Образец из примера 17 подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IA, 20 мм x 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования метанол:этанол:гептан
(12,5:12,5:75).
Пример 18. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм): 14,7 мин > 95% э.и.
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 7,83 (1Н, т), 7,27-7,17 (3Н, м), 7,09 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 5,98 (1Н, м), 4,27 (1Н, д), 3,76 (1Н, м), 3,56 (1Н, т), 2,90 (1Н, т), 2,85 (1Н, т), 2,77 (4Н, ушир.с), 2,55 (1Н, с), 0,97 (6Н, ушир.т).
ЖХМС (способ С) r/t 3,39 (М+Н) 511.
Пример 19. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке 19,0 мин, > 95% э.и.
1Н ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,72 (1Н, дд), 7,36 (1Н, д), 7,26 (1Н, дт), 7,21 (1Н, дд), 7,18 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 6,13 (1Н, м), 4,29 (1Н, д), 3,87-3,70 (3Н, м), 3,10 (4Н, м), 2,96 (1Н, т), 2,56 (1Н, м), 1,11 (6Н, т).
ЖХМС (способ С) r/t 3,39 (М+Н) 511.
Пример 20. (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-Этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 63, 0,09 г) и моногидрата гидроксида лития (0,047 г) в смеси диоксана (10 мл) и воды (5 мл) перемешивали и нагревали при 120°С в течение 32 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток подкисляли до рН 4 при помощи муравьиной кислоты. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой с получением (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфо-ниламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,029 г) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 10,4-9,95 (1Н, ушир.с), 7,51 (1Н, дд), 7,21 (1Н, д), 7,17 (1Н, дт), 7,11 (1Н, дд), 7,07 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 5,93 (1Н, м), 4,11 (1Н, д), 3,60 (2Н, м), 3,51 (1Н, д), 2,92 (2Н, кв.), 1,87 (1Н, м), 1,67 (1Н, м), 1,12 (3Н, т), 0,89 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,32 (М+Н) 447.
Примеры 21 и 22. Разделение энантиомеров из примера 20. Образец из примера 20 подвергали хи-ральному разделению с использованием колонки ChiralPak IC, 10 мм x 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования трет-бутилметиловый эфир:изопропанол:DCM (15:20:65).
Пример 21. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм): 14,3 мин > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО-d6) 5: 10,16 (2Н, ушир.с), 7,56 (1Н, дд), 7,26 (1Н, д), 7,22 (1Н, дт), 7,17 (1Н, дд), 7,12 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 5,99 (1Н, м), 4,16 (1Н, д), 3,65 (2Н, м), 3,57 (1Н, д), 2,98 (2Н, кв.), 1,93 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,17 (3Н, т), 0,94 (1Н, м), 0,78 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,27 (М+Н) 447.
Пример 22. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке 20,6 мин, > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 10,16 (2Н, ушир.с), 7,56 (1Н, дд), 7,26 (1Н, д), 7,22 (1Н, дт), 7,17 (1Н, дд), 7,12 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 5,99 (1Н, м), 4,16 (1Н, д), 3,65 (2Н, м), 3,57 (1Н, д), 2,98 (2Н, кв.), 1,93 (1Н, дт), 1,73 (1Н, м), 1,17 (3Н, т), 0,94 (1Н, дт), 0,75 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,26 (М+Н) 447.
Пример 23. (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(Пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 20, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 66), в виде белого твердого
вещества.
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 12,2-11,6 (1Н, ушир.с), 7,49 (1Н, дд), 7,30 (1Н, д), 7,21-7,12 (2Н, м), 7,09 (1Н, м), 6,97 (1Н, д), 6,10 (1Н, м), 4,12 (1Н, д), 3,80 (2Н, д), 3,51 (1Н, д), 3,28 (4Н, м), 1,89 (1Н, м), 1,85 (4Н, м), 1,68 (1Н, м), 0,90 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,39 (М+Н) 473.
Примеры 24 и 25: Разделение знантиомеров из примера 23. Образец из примера 23 подвергали хи-ральному разделению с использованием колонки ChiralPak IC, 10 мм x 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования трет-бутил метиловый эфир : этанол (75:25).
Пример 24. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм х 250 мм): 17,5 мин > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,55 (1Н, дд), 7,35 (1Н, д), 7,22 (2Н, м), 7,14 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), 6,14 (1Н, м), 4,17 (1Н, д), 3,84 (2Н, ушир.д), 3,57 (1Н, д), 3,30 (4Н, ушир.), 1,97-1,85 (5Н, ушир.м), 1,73 (1Н, м), 0,95 (1Н, дт), 0,74 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,33 (М+Н) 473.
Пример 25. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке 21,4 мин, > 98% э.и.
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 7,55 (1Н, дд), 7,34 (1Н, д), 7,24 (1Н, дд), 7,19 (1Н, дд), 7,14 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), 6,14 (1Н, дт), 4,17 (1Н, д), 3,84 (2Н, ушир.д), 3,57 (1Н, д), 3,29 (4Н, ушир.), 1,97-1,85 (5Н, ушир.м), 1,73 (1Н, м), 0,95 (1Н, дт), 0,74 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,34 (М+Н) 473.
Пример 26. (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-Диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,15 г), 3-диметиламинопропиламина (1,26 г) и три-этиламина (0,62 г) в NMP (6 мл) перемешивали и нагревали при 140°С в течение 48 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 5-10%. Полученный продукт снова очищали при помощи препаративной ТСХ, элюируя смесью метанола и DCM (10%), с получением (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,08 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,36 (1Н, дд), 7,22 (1Н, дт),7,02 (2Н, с), 6,68 (1Н, д), 6,44 (1Н, т), 6,24 (1Н,
ушир.с), 4,11 (1Н, д), 3,51 (1Н, д), 3,30-3,10 (4Н, м), 2,68 (6Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,72-1,52 (3Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,65 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,31 (М+Н) 446.
Примеры 27 и 28. Разделение энантиомеров из примера 26.
Образец из примера 26 подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IB 20 мм x 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования гексан:этанол:диэтиламин
(49,8:50:0,2).
Пример 27. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм) 14,61 мин (> 98% э.и.).
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,37 (1Н, дд), 7,23 (1Н, дт),7,02 (2Н, с), 6,68 (1Н, д), 6,45 (1Н, т), 6,24 (1Н, ушир.с), 4,11 (1Н, д), 3,52 (1Н, д), 3,35-3,02 (4Н, м), 2,67 (6Н, с), 1,84 (1Н, м), 1,74-1,52 (3Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,66 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,21 (М+Н) 446.
Пример 28. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм) 18,16 мин (> 98% э.и.).
1H ЯМР (ДМСО-dfO 5: 7,37 (1Н, дд), 7,23 (1Н, дт), 7,02 (2Н, с), 6,68 (1Н, д), 6,44 (1Н, т), 6,25 (1Н, ушир.с), 4,11 (1Н, д), 3,51 (1Н, д), 3,41-3,05 (4Н, м), 2,69 (6Н, с), 1,84 (1Н, м), 1,74-1,52 (3Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,66 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,20 (М+Н) 446.
Пример 29: (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-Диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 26, исходя из (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 4-диметиламинобутиламина.
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 13,0-12,0 (1Н, ушир.с), 7,58 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дт), 7,02 (2Н, с), 6,69 (1Н, д), 6,55 (1Н, т), 5,70 (1Н, м), 4,14 (1Н, д), 3,53 (1Н, д), 3,15 (2Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,67 (6Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,53 (2Н, м), 0,84 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,43 (М+Н) 460.
Примеры 30 и 31. Разделение энантиомеров из примера 29.
Образец из примера 29 подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IB 20 мм x 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования гексан:этанол:диэтиламин
(49,8:50:0,2).
Пример 30. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм) 12,69 мин (> 98% э.и.).
1H ЯМР (ДМСО-dfO 5: 13,0-12,2 (1Н, ушир.с), 7,58 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дт), 7,02 (2Н, м), 6,69 (1Н, д), 6,55 (1Н, т), 5,71 (1Н, м), 4,14 (1Н, д), 3,53 (1Н, д), 3,15 (2Н, м), 2,89 (2Н, м), 2,67 (6Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,66 (1Н, м), 1.54 (2Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,33 (М+Н) 460.
Пример 31. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм x 250 мм) 16,82 мин (> 98% э.и.).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 12,9-12,1 (1Н, ушир.с), 7,58 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дт), 7,02 (2Н, с), 6,70 (1Н, д), 6,55 (1Н, т), 5,71 (1Н, м), 4,14 (1Н, д), 3,53 (1Н, д), 3,15 (2Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,68 (6Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,77 (2Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,54 (2Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,33 (М+Н) 460.
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 26, исходя из (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 5-диметиламинопентиламина.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 12,8-12,2 (1Н, ушир.с), 7,67 (1Н, дд), 7,30 (1Н, дт), 6,98 (1Н, д), 6,85 (1Н, д),
Пример 32. (1aRS,7bSR)-5-[2-(5-Диметиламинопентиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
6,68 (1Н, д), 6,60 (1Н, т), 5,54 (1Н, м), 4,14 (1Н, д), 3,54 (1Н, д), 3,05 (4Н, м), 2,66 (6Н, с), 1,81 (1Н, м), 1,63 (5Н, м), 1,51 (2Н, м), 0,83 (1Н, м), 0,67 (1Н, м). ЖХМС (способ С) r/t 3,55 (М+Н) 474.
Пример 3 3. (1aRS,7bSR)-5 -{2[(Z)-3 -(Пропан-2-ил)аминопроп-1-енил] -4-фторбензолсульфониламино}-!, 1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7b SR)-5 -{2[(Z)-3 -(пропан-2 -ил)аминопроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 69, 0,12
г) и моногидрата гидроксида лития (0,1 г) в смеси диоксана (10 мл) и воды (5 мл) перемешивали и нагре-
вали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток подкис-
ляли до рН 4 при помощи муравьиной кислоты, затем экстрагировали смесью этилацетата и ТГФ (1:1).
Органическую фазу сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток растворяли в
этилацетате (2 мл) и добавляли гексан (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали
диэтиловым эфиром с получением (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4-
фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,04 г)
в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 10,5-9,8 (1Н, ушир.с), 7,54 (1Н, дд), 7,23-7,08 (3Н, м), 7,04 (1Н, д), 6,96 (1Н,
д) , 5,91 (1Н, м), 4,09 (1Н, д), 3,63 (2Н, м), 3,53 (1Н, м), 3,49 (1Н, д), 1,85 (1Н, м), 1,67 (1Н, м), 1,16 (6Н, д),
0,86 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,37 (М+Н) 461.
Пример 34. (1aRS,7bSR)-5-{2t(Z)-3-((S)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 33, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 70).
1H ЯМР (ДМСО-dfO 5: 12,5-11,3 (1Н, ушир.с), 7,62 (1Н, м), 7,32 (1Н, д), 7,22 (2Н, м), 7,13 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 6,12 (1Н, м), 5,26 (1Н, м), 4,37 (1Н, м), 4,19 (1Н, д), 3,79 (2Н, м), 3,59 (1Н, дд), 3,20-3,00 (3Н, ушир.с), 2,05 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,77 (2Н, м), 0,96 (1Н, м), 0,76 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,15 (М+Н) 489.
Пример 35. (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-Гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 33, исходя из метил (1aRS,7b SR)-5 -{2[(Z)-3-((R)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)аминопроп-1 -енил] -4 -фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 71).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 12,5-11,4 (1Н, ушир.с), 7,62 (1Н, м), 7,33 (1Н, д), 7,22 (2Н, м), 7,13 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 6,14 (1Н, м), 5,26 (1Н, м), 4,37 (1Н, м), 4,19 (1Н, д), 3,79 (2Н, м), 3,59 (1Н, дд), 3,20-3,00 (3Н, ушир.с), 2,05 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,77 (2Н, м), 0,96 (1Н, м), 0,76 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,14 (М+Н) 489.
Пример 36. (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-Диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(1aRS,7bSR)-5-{N-(метоксикарбонил)-N-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]ами-но}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 72).
1H ЯМР (ДМСО-d6) 5: 12,8-11,4 (1Н, ушир.с), 7,54 (1Н, дд), 7,14-7,02 (4Н, м), 6,83 (1Н, д), 5,66 (1Н, м), 4,09 (1Н, д), 3,51 (1Н, д), 3,13 (2Н, м), 2,92 (4Н, м), 2,34 (2Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,06 (6Н, т), 0,86 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,35 (М+Н) 489.
Примеры 37 и 38. Разделение энантиомеров из примера 36.
Образец из примера 37 подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IC, 10 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования трет-бутил метиловый эфир:изопропанол:БСЫ (16:20:64).
Пример 37. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм х 250 мм): 25,8 мин > 98% э.и.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,61 (1Н, дд), 7,20-7,09 (4Н, м), 6,90 (1Н, д), 5,74 (1Н, м), 4,16 (1Н, д), 3,58 (1Н, д), 3,22-3,11 (2Н, м), 2,99 (4Н, м), 2,50 (2Н, м), 1,92 (1Н, дт), 1,72 (1Н, м), 1,15 (6Н, т), 0,93 (1Н, м), 0,75 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,36 (М+Н) 489.
Пример 38. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке 44,0 мин, > 98% э.и.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,61 (1Н, дд), 7,20-7,10 (4Н, м), 6,90 (1Н, д), 5,74 (1Н, м), 4,16 (1Н, д), 3,58 (1Н, д), 3,23-3,10 (2Н, м), 2,99 (4Н, кв.), 2,51 (2Н, м), 1,92 (1Н, дт), 1,72 (1Н, м), 1,15 (6Н, т), 0,93 (1Н, м), 0,75 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,36 (М+Н) 489.
Пример 39. (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-Этилпиперазин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 74, 0,035 г) и 3 капли N-этилпиперазина в изопропаноле (0,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 15 мин, затем снова нагревали при 170°С в течение 15 мин. После охлаждения смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 20-60%. Выделенный продукт дополнительно очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-10%, с получением (1aS,7bR)-5-{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,018 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,95 (1Н, дд), 7,07 (2Н, с), 6,95 (1Н, дд), 6,91 (1Н, дт), 4,38 (1Н, д), 3,79 (1Н, д), 3,42 (2Н, кв.), 3,35 (2Н, кв.), 3,21-3,05 (4Н, м), 3,04-2,88 (4Н, м), 2,79 (2Н, м), 1,86 (1Н, дт), 1,66 (1Н, м), 1,22 (3Н, т), 1,06 (1Н, кв.), 0,93 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 2,95 (М+Н) 504.
Пример 40. (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(Азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 33, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 76).
1H ЯМР (ДМСО-dfO 5: 12,8-11,1 (1Н, ушир.с), 7,51 (1Н, дд), 7,26 (1Н, д), 7,17 (1Н, дт), 7,10 (2Н, м), 7,00 (1Н, д), 5,90 (1Н, м), 4,12 (1Н, д), 3,96 (4Н, м), 3,74 (2Н, м), 3,52 (1Н, д), 2,27 (2Н, м), 1,89 (1Н, м), 1,69 (1Н, м), 0,90 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,26 (М+Н) 459.
Пример 41. (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3 -(3 -Гидроксиазетидин-1 -ил)проп-1 -енил] -4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 33, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 77).
1H ЯМР (ДМСО-d6) 5: 12,8-11,2 (1Н, ушир.с), 7,53 (1Н, м), 7,22 (1Н, д), 7,17 (1Н, дт), 7,09 (2Н, м), 6,97 (1Н, д), 5,90 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,18 (2Н, м), 4,12 (1Н, д), 3,69 (4Н, м), 3,52 (1Н, д), 1,87 (1Н, м), 1,69 (1Н, м), 0,89 (1Н, м), 0,70 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,18 (М+Н) 475.
Пример 42. (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(Азетидин-1-ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (пример 40, 0,03 г) в метаноле обрабатывали в атмосфере азота палладием на углероде (10%, 0,01 г). Азот заменяли водородом и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(азетидин-1-ил)пропил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,019
г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,76 (1Н, дд), 7,20 (1Н, дд), 7,09 (1Н, дт), 7,05 (1Н, д), 6,99 (1Н, д), 4,15 (1Н,
д) , 3,97 (2Н, м), 3,56 (1Н, д), 3,14 (2Н, м), 2,99 (4Н, м), 2,29 (2Н, м), 1,86 (1Н, м), 1,81-1,64 (3Н, м), 0,88
(1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,20 (М+Н) 461.
Пример 43. (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-Диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 42, исходя из (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (пример 36), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 13,0-11,6 (1Н, ушир.с), 7,82 (1Н, дд), 7,21 (1Н, дд), 7,08 (1Н, дт), 7,02 (1Н, д), 6,96 (1Н, д), 4,14 (1Н, д), 3,55 (1Н, д), 2,99 (8Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,65 (5Н, м), 1,14 (6Н, т), 0,85 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,45 (М+Н) 491.
Пример 44. (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-Диметиламинобутил)-N-метиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,1 г), №(4-диметиламинобутил)^-метиламина (промежуточное соединение 78, 1,07 г) и триэтиламина (0,42 г) в NMP (6 мл) перемешивали и нагревали в герметично закрытой пробирке при 150°С в течение 3 дней. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (10%), с последующей дополнительной очисткой при помощи ВЭЖХ (С18), с получением (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино]бензолсульфониламино}-1,1a,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,54 (1Н, дт), 7,41 (1Н, дд), 7,21 (1Н, дт), 6,94 (1Н, д), 6,85 (1Н,
д), 4,12 (1Н, д), 3,55 (1Н, д), 2,96 (2Н, т), 2,85 (2Н, т), 2,64 (6Н, с), 2,49 (3Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,63 (3Н, м), 0,87 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,37 (М+Н) 474.
Пример 45. (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-Этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фтор-бензолсуль-фониламино}-!, 1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсуль-фониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 80, 0,148 г) и моногидрата гидроксида лития (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с 10% метанола в DCM и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и отфильтровывали с получением (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,091 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-dfO 5: 9,56 (0,5Н, ушир.д), 9,48 (0,5Н, ушир.д), 7,59 (1Н, м), 7,34 (1Н, м), 7,16 (2Н, м), 7,06 (1Н, т), 4,46 (1Н, ушир.кв.), 4,13 (1Н, д), 3,92 (1Н, дд), 3,70 (1Н, м), 3,65 (1Н, д), 3,58 (1Н, ушир.м), 2,95-3,25 (6Н, м), 2,40 (1Н, м), 1,95 (2Н, м), 1,76 (1Н, м), 1,20 (3Н, т), 0,97 (1Н, м), 0,78 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,04 (М+Н) 518.
Пример 46. (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-Этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 45, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 86), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,91 (1Н, дд), 7,64 (1Н, дд), 7,24 (1Н, дт), 6,96 (1Н, д), 6,66 (1Н, д), 4,79 (1Н, м), 4,21 (1Н, д), 4,15 (2Н, ушир.т), 3,89 (2Н, ушир.м), 3,62 (1Н, д), 3,06 (2Н, кв.), 1,83 (1Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,05 (3Н, т), 0,88 (1Н, м), 0,72 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 2,99 (М+Н) 447.
Пример 47. (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-Этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фтор-бензолсуль-фониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 45, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 92), в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 10,30 (0,5Н, ушир.с), 10,25 (0,5Н, ушир.с), 9,88 (1Н, ушир.с), 7,52 (1Н, м), 7,187,41 (3Н, м), 6,75 (1Н, м), 4,83 (0,5Н, м), 4,70 (0,5Н, м), 4,17 (1,5Н, м), 3,84-4,10 (1,5Н, м), 3,60-3,86 (3Н, м), 3,45 (0,5Н, д), 3,31 (0,5Н, м), 3,13 (0,5Н, м), 2,98 (0,5Н, м), 2,83 (2Н, м), 2,46 (1Н, м), 2,29 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,67 (1Н, кв.), 1,40 (3Н, т), 1,13 (0,5Н, м), 1,07 (0,5Н, м), 0,97 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,03 (М+Н) 518.
Пример 48. (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(Пирролидин-1-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 39, исходя из (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 74) и пирролидина, в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-d6) 5: 7,84 (1Н, дд), 7,26 (1Н, дд), 7,17 (1Н, дт), 7,02 (1Н, д), 6,74 (1Н, д), 4,16 (1Н, д), 3,59 (1Н, д), 3,36-3,20 (8Н, м), 1,91 (4Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,69 (1Н, м), 0,89 (1Н, м), 0,70 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,12 (М+Н) 461.
Пример 49. (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,111 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 95, 0,13 г) в смеси диоксана (4 мл) и воды (1 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 85°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат подкисляли путем добавления 10% водного раствора лимонной кислоты (1 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM. Органический экстракт сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром и твердое вещество собирали фильтрованием с получением (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,085 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСОч16) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дд), 7,16 (1Н, дт), 7,11 (1Н, дд), 6,99 (1Н, дд), 4,20 (1Н, дд), 3,60 (1Н, т), 3,48-2,98 (9Н, ушир.м), 2,25 (1Н, м), 1,91 (1Н, дт), 1,73 (2Н, м), 1,23 (3Н, т), 0,93 (1Н, дт), 0,75 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,21 (М+Н) 475.
Примеры 50 и 51. Разделение энантиомеров из примера 49.
Образец из примера 49 подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IC, 10 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования трет-бутилметиловый эфир:изопропанол:DCM (10:15:75).
Пример 50. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке (4,6 мм х 250 мм): 30,0 мин > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,27 (1Н, дд), 7,15 (1Н, дт), 7,10 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 4,20 (1Н, д), 3,58 (1Н, д), 3,23-3,11 (6Н, м), 3,11-3,06 (3Н, м), 2,25 (1Н, м), 1,91 (1Н, дт), 1,73 (2Н, м), 1,22 (3Н, т), 0,92 (1Н, дт), 0,73 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,25 (М+Н) 475.
Пример 51. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: r/t на аналитической колонке 40,0 мин, > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО^6) 5: 7,80 (1Н, дд), 7,27 (1Н, дд), 7,15 (1Н, дт), 7,10 (1Н, д), 7,03 (1Н, д), 4,18 (1Н, д), 3,61 (1Н, д), 3,48-2,97 (9Н, ушир.м), 2,27 (1Н, м), 1,91 (1Н, дт), 1,71 (2Н, м), 1,23 (3Н, т), 0,93 (1Н, дт), 0,74 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,23 (М+Н) 475.
Пример 52. (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензол-сульфош1ламино}-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 101, 0,212 г) и гидроксида лития (0,05 г) в диоксане (5,5 мл) и воде (2,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляли водой, подкисляли муравьиной кислотой до рН 5 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18), элю
ируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 35-75%, с получением (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,064 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 10,8-9,6 (1Н, ушир.с), 8,90 (1Н, ушир.т), 7,71 (1Н, м), 7,20 (3Н, м), 6,86 (1Н, м), 4,88 (2Н, м), 4,37 (1Н, дд), 3,85 (1Н, дт), 3,61 (1Н, м), 3,43 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 2,77 (2Н, м), 2,23 (2Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,91 (2Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,18 (3Н, кв.), 1,01 (2Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,09 (М+Н) 518.
Пример 53. (1аЯ8,7Ь8К)-5-[2-(4-Диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7ЬSR)-5-[2-(4-диметиламинобутирил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 108, 0,2 г), карбоната калия (0,22 г), 1Н-пиразол-3-амина (0,34 г) и иодида лития (1,07 г) в DMF (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и подкисляли до рН 3 муравьиной кислотой, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (5%). Полученный продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1aRS,7ЬSR)-5-[2-(3-диметиламинобутирил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-с16) 5: 7,95 (1Н, дд), 7,80 (1Н, дд), 6,96 (1Н, д), 6,95 (1Н, дт), 6,79 (1Н, д), 4,13 (1Н, д), 3,56 (1Н, д), 3,04 (2Н, т), 2,68 (6Н, с), 2,56 (2Н, т), 1,94 (2Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,64 (1Н, м), 0,84 (1Н, м), 0,66 (1Н, м). ЖХМС (способ С) r/t 3,12 (М+Н) 492.
Пример 54. (1аЯ8,7Ь8К)-5-[2-((8)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 49, исходя из метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 113).
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,27 (1Н, дд), 7,15 (1Н, дт), 7,10 (1Н, д), 7,02 (1Н, дд), 4,19 (1Н, дд), 3,56 (1Н, т), 3,23-3,11 (6Н, м), 3,11-3,06 (3Н, м), 2,25 (1Н, м), 1,91 (1Н, дт), 1,73 (2Н, м), 1,22 (3Н, т), 0,92 (1Н, дт), 0,73 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,21 (М+Н) 475.
Пример 55. (1аЯ8,7Ь8К)-5-[2-(3-Диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор трет-бутил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[М-(2,4-диметоксибензил)-М-(3-диметиламинопропил)карба-моил]бензолсульфониламино }-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 119, 0,03 г) в трифторуксусной кислоты (5 мл) перемешивали и нагревали при 30°С в течение ночи. Смесь упаривали досуха и остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,013 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-116) 5: 8,61 (1Н, ушир.т), 7,73 (1Н, д), 7,52 (1Н, т), 7,43 (2Н, м), 6,97 (1Н, д), 6,82 (1Н, д), 4,14 (1Н, д), 3,58 (1Н, д), 3,26 (2Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,60 (6Н, с), 1,85 (3Н, м), 1,67 (1Н, м), 0,87 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 2,79 (М+Н) 473.
Пример 56. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[М-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{ [М-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 126, 0,047 г) и моногидрата гидроксида лития (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с 10% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 0-40%. Полученное твердое вещество растирали в порошок этилацетатом и отфильтровывали с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[М-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,022 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6 при 80°С) 5: 7,83 (1Н, т), 7,12 (1Н, дт), 7,08 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 6,84 (1Н, м), 4,61 (1Н, ушир.с), 4,19 (1Н, д), 4,12 (2Н, с), 3,73 (1Н, д), 2,71-3,18 (7Н, ушир.м), 2,94 (3Н, с), 1,85-2,15 (3Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,17 (3Н, т), 0,95 (1Н, м), 0,78 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,08 (М+Н) 532.
Пример 57. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{ [М-((Я)-1-Этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсу]гьфониламино)-1Да,2,7Ь-тет^агидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-{[М-((Я)-1-этилпирролидин-3-ил)метилкарбамоил]-М-метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 131, 0,076 г) и моногидрата гидроксида лития (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с 10% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 0-40%. Полученное твердое вещество растирали в порошок этилацетатом и отфильтровывали с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[М-((Я)-1-этилпирролидин-3-ил)-М-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,028 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6 при 80°С) 5: 7,83 (1Н, т), 7,12 (1Н, дт), 7,08 (1Н, д), 7,01 (1Н, д), 6,84 (1Н, м), 4,61 (1Н, ушир.с), 4,19 (1Н, д), 4,12 (2Н, с), 3,73 (1Н, д), 2,71-3,18 (7Н, ушир.м) 2,94 (3Н, с), 1,85-2,15 (3Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,17 (3Н, т), 0,95 (1Н, м), 0,78 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,08 (М+Н) 532.
Пример 58. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-((8)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,1 г), 2-((8)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламина (промежуточное соединение 136, 0,5 г) и триэтиламина (0,5 мл) перемешивали и нагревали в герметично закрытой пробирке при 140°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (10%). Продукт снова очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-((8)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,022 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-116) 5: 7,47 (1Н, м), 7,25 (1Н, т), 6,92 (1Н, д), 6,89 (1Н, м), 6,72 (1Н, д), 6,53 (1Н, дт), 6,0-5,3 (1Н, ушир.с), 4,11 (1Н, дд), 3,53 (1Н, т), 3,33-2,80 (7Н, м), 2,19 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,17 (3Н, т), 0,84 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,34 (М+Н) 486.
Пример 59. (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[2-((Я)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 58, исходя из (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 2-((Я)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламина (промежуточное соединение 141).
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,47 (1Н, м), 7,25 (1Н, т), 6,97 (1Н, д), 6,90 (1Н, м), 6,72 (1Н, д), 6,53 (1Н, дт), 6,0-5,4 (1Н, ушир.с), 4,12 (1Н, дд), 3,53 (1Н, т), 3,35-2,85 (7Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,18 (3Н, т), 0,84 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,32 (М+Н) 486.
Пример 60. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(3-М,М-Диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
3-Диэтиламинопропиламин (0,975 г) добавляли к раствору (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-фторбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,091 г) в NMP (3 мл) и смесь нагревали при 140°С в герметично закрытой пробирке в течение 36 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой (2 мл) и раствор очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(3-диэтиламинопропиламино)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,039 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,45 (1H, дд), 7,28 (1H, дт), 7,04 (2H, м), 6,74 (1Н, д), 6,51 (1Н, т), 6,17 (1Н, ушир.с), 4,16 (1Н, д), 3,57 (1Н, д), 3,54-2,97 (8Н, ушир.м), 1,87 (1Н, дт), 1,81-1,63 (3Н, м), 1,15 (6Н, т), 0,89 (1Н, м), 0,72 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,31 (М+Н) 474.
Пример 61. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[((Я)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{ [((Я)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 14 6, 0,120 г) и моногидрата гидроксида лития (0,095 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 110°С в течение 22,5 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (№2804) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[((Я)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетра-гидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,043 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 8,77 (1Н, д), 7,83 (1Н, дд), 7,22 (1Н, тд), 7,12 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 6,16 (1Н, дд), 4,73 (2Н, д), 4,24 (1Н, д), 3,67 (1Н, д), 3,54 (1Н, ушир.с), 3,37-3,28 (1Н, м), 2,93-2,80 (1Н, м), 2,80-2,61 (2Н, м), 2,30-2,20 (1Н, м), 1,95-1,70 (5Н, м), 1,08 (3Н, т), 0,95 (1Н, дт), 0,76 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,09 (М+Н) 518.
Пример 62с (1аЯ8,7Ь 8R)-5 -{2-[(1 -Этилазетидин-3 -илметил)амино] бензолсульфониламино } -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,07 г) и (1-этилазетидин-3-ил)метиламина (промежуточное соединение 149, 0,7 г) в ДМСО (1,4 мл) распределяли поровну между 7 микроволновыми сосудами и каждый нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения объединенную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюи-руя смесью метанола и DCM (10%). Продукт снова очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[(1-этилазетидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,012 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,34 (1Н, д), 7,22 (1Н, т), 7,04 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 6,74 (1Н, д), 6,49 (1Н, т), 6,34 (1Н, ушир.с), 4,10 (1Н, д), 3,75-3,55 (4Н, м), 3,18 (1Н, ушир.м), 3,03 (1Н, ушир.м), 2,88 (2Н, м), 2,32 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,67 (1Н, м), 1,19 (1Н, м), 0,98 (3Н, т), 0,86 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,21 (М+Н) 457.
Примеры 63 и 64. (1аЯ,7Ь8)-5-[2-((2)-3-Диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота и (1а8,7ЬЯ)-5-[2-((2)-3-диэтил-аминопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 153, 0,495 г) и моногидрата гидроксида лития (0,442 г) суспендировали в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 12,5 часов. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (Na2804) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 35-70%, с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбо-новой кислоты (0,147 г) в виде белого твердого вещества.
Это вещество подвергали хиральному разделению с использованием колонки ChiralPak IC, 4,6 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм. Растворитель для элюирования абсолютный этанол.
Пример 63. Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер: время удерживания на указанной выше колонке: 25,71 мин, > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,65 (1Н, дд), 7,60 (1Н, тд), 7,44-7,37 (2Н, м) , 7,28 (1Н, д), 7,08 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 6,15-6,05 (1Н, м), 4,16 (1Н, д), 3,77-3,67 (2Н, м), 3,56 (1Н, д), 3,13-3,03 (4Н, м), 1,90 (1Н, дт), 1,71 (1Н, кв.), 1,12 (6Н, т), 0,92 (1Н, дт), 0,72 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,20 (М+Н) 457.
Пример 64. Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер: время удерживания на указанной выше колонке 35,51 мин, > 99% э.и.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,65 (1Н, дд), 7,60 (1Н, тд), 7,43-7,38 (2Н, м), 7,28 (1Н, д), 7,08 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 6,16-6,07 (1Н, м), 4,16 (1Н, д), 3,77-3,67 (2Н, м), 3,56 (1Н, д), 3,09 (4Н, кв.), 1,91 (1Н, дт), 1,71 (1Н, кв.), 1,12 (6Н, т), 0,93 (1Н, дт), 0,72 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,20 (М+Н) 457.
Пример 65. (1aR8,7Ь8R)-5-(2-{N-[((R)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбегоолсу]гьфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aR8,7Ь8R)-5-(2-{N-[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 155, 0,177 г) и моногидрата гидроксида лития (0,136 г) в диоксане (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 19,5 ч. После охлаждения смесь упаривали досуха и остаток подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 40°С. Твердое вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, с получением (1aR8,7Ь8R)-5-(2-{N-[((R)-1-этилпирролидин-2
ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоновой кислоты (0,053 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,93-7,78 (1Н, м), 7,17 (1Н, м), 6,99 (0,5Н, м), 6,95 (0,5Н, д), 6,90-6,76 (1,5Н, м), 6,69 (0,5Н, дд), 5,02 (1,5Н, м), 4,86 (0,5Н, дд), 4,61-4,44 (1Н, ушир.с), 4,15 (1Н, дд), 3,55 (3Н, м), 3,11 (2Н, м), 2,90 (3Н, 2с), 2,06-1,54 (6Н, м), 1,18-1,05 (4Н, м), 0,84 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,14 (М+Н) 532.
Пример 66. (1aR8,7Ь8R)-5-(2-{N-[((8)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 65, исходя из метил (1aR8,7Ь8R)-5-(2-{N-t((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 160), в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-с16) 7,94-7,76 (1Н, м), 7,18 (1Н, м), 7,02-6,92 (1Н, м), 6,92-6,76 (1,5Н, м), 6,68 (0,5Н, м), 5,02 (1,5Н, м), 4,86 (0,5Н, дд), 4,65-4,49 (1Н, ушир.с), 4,15 (1Н, дд), 3,55 (3Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,91 (3Н, 2с), 2,07-1,59 (6Н, м), 1,13 (4Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,15 (М+Н) 532.
Пример 67. (1aR8,7Ь8R)-5-[2-(4-Диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aR8,7Ь8R)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 161, 0,485 г) и моногидрата гидроксида лития (0,505 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с 20% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растирали в порошок этилацетатом и отфильтровывали с получением (1aR8,7Ь8R)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсуль-фониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,215 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 12,52 (2Н, ушир.с), 7,65 (1Н, дд), 7,08 (2Н, кв.), 6,56 (1Н, дд), 6,39 (1Н, дт), 5,98 (1Н, м), 4,20 (1Н, д), 3,59 (1Н, д), 3,22 (2Н, кв.), 2,98 (2Н, м), 2,75 (6Н, с), 1,91 (1Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,58 (2Н, м), 0,92 (1Н, м), 0,76 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,43 (М+Н) 478.
Пример 68. (1aR8,7Ь8R)-5-{2-[((R)-1-Этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1aR8,7Ь8R)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,105 г), (^)-1-этилпирролидин-3-ил)метил-амина (промежуточное соединение 163, 0,5 г) и триэтиламина (0,5 г) в ДМСО (1 мл) перемешивали и нагревали при 140°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (5%). Продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1aR8,7Ь8R)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]-хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-116) 5: 7,38 (1Н, дд), 7,24 (1Н, т), 7,06 (2Н, с), 6,81 (1Н, д), 6,49 (1Н, т), 6,14 (1Н, ушир.с), 4,13 (1Н, дд), 3,54 (2Н, м), 3,25 (2Н, м), 3,07 (4Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,63 (1Н, м), 1,96 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 1,71-1,46 (2Н, м), 1,19 (3Н, м), 0,87 (1Н, м), 0,70 (1Н, м).
Раствор (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,08 г) и ((8)-1-этилпирролидин-3-ил)метиламина (промежуточное соединение 169, 0,8 г) в ДМСО (0,2 мл) перемешивали и нагревали при 120°С в течение 24 ч. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)амино] бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,03 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-116) 5: 7,37 (1Н, дд), 7,24 (1Н, т), 7,05 (2Н, с), 6,80 (1Н, д), 6,48 (1Н, т), 6,13 (1Н, ушир.с), 4,13 (1Н, дд), 3,54 (2Н, м), 3,24 (2Н, м), 3,05 (4Н, м), 2,82 (1Н, м), 2,62 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,71-1,46 (2Н, м), 1,18 (3Н, м), 0,86 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,25 (М+Н) 472.
Пример 70. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(4-Этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 173, 0,28 г) и моногидрата гидроксида лития (0,126 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с 20% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 0-20%. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэти-ловым эфиром и фильтровали с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,176 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 11,28 (1Н, ушир.с), 8,02 (1Н, дд), 7,31 (1Н, д), 7,23 (1Н, д), 6,98 (2Н, м), 4,98 (2Н, кв.), 4,57 (1Н, д), 4,04 (1Н, д), 3,36 (2Н, т), 3,30 (2Н, с), 2,72 (2Н, т), 2,51 (2Н, кв.), 1,96 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,11 (4Н, м), 1,03 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 2,96 (М+Н) 504.
Пример 71. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-( 1 -Этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 177, 0,279 г) и моногидрат гидроксида лития (0,233 г) суспендировали в диоксане (7 мл) и воде (3 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 25 ч. Добавляли дополнительное количество моногидрата гидроксида лития (0,116 г) и продолжали нагревание смеси в течение 18 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме, остаток подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%) и насыщали хлоридом натрия. Смесь экстрагировали при помощи DCM и органический слой сушили (Na28O4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-98%, с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,117 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,99 (1Н, дд), 7,22-7,14 (2Н, м), 6,99 (1Н, д), 6,76 (1Н, д), 4,20 (1Н, д), 3,60
(1Н, д), 3,34 (2Н, д), 3,02-2,88 (4Н, м), 2,71 (2Н, ушир.с), 1,99 (1Н, ушир.с), 1,84 (1Н, дт), 1,74-1,62 (3Н,
м), 1,56-1,40 (2Н, м), 1,18 (3Н, т), 0,89 (1Н, дт), 0,73 (1Н, кв.). ЖХМС (способ С) r/t 3,22 (М+Н) 489.
Пример 72. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-(1-Этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 183, 0,306 г) и моногидрата гидроксида лития (0,421 г) в диоксане (7,5 мл) и воде (2,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с 20% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-30%. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэти-ловым эфиром и фильтровали с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,241 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,92 (1Н, ушир.с), 7,35 (1Н, дд), 7,22 (1Н, дт), 7,17 (1Н, д), 6,78 (1Н, ушир.с), 4,27 (1Н, д), 4,05 (2Н, м), 3,78 (2Н, ушир.с), 3,70 (1Н, д), 3,17 (2Н, кв.), 2,86 (2Н, ушир.с), 2,70 (1Н, ушир.с), 1,95 (1Н, м), 1,84 (2Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,11 (3Н, т), 0,98 (1Н, м), 0,76 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,36 (М+Н) 475.
Пример 73. (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[((8)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,6 г) и (8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина (6,0
г) в ДМСО (6 мл) перемешивали и нагревали в герметично закрытом сосуде при 140°С в течение 22 ч.
После охлаждения смесь разбавляли метанолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при по-
мощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[((8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензол-
сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,107 г) в виде бе-
лого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,58 (1Н, ддд), 7,25 (1Н, т), 6,94 (1Н, дд), 6,76 (2Н, т), 6,62 (2Н, м), 6,06 (1Н,
д) , 4,14 (1Н, т), 3,86 (1Н, ушир.с), 3,57 (3Н, м), 3,16-2,87 (4Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,82 (3Н, м),
1,65 (2Н, м), 0,83 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,16 (М+Н) 470.
Пример 74. (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[((Я)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 73, исходя из (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и (Я)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламина.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,58 (1Н, ддд), 7,25 (1Н, т), 6,94 (1Н, дд), 6,76 (2Н, т), 6,62 (2Н, м), 6,07 (1Н, д), 4,13 (1Н, т), 3,86 (1Н, ушир.с), 3,57 (3Н, м), 3,16-2,87 (4Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,83 (3Н, м), 1,64 (2Н, м), 0,83 (1Н, м), 0,67 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,15 (М+Н) 470.
Пример 75. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[((8)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензол-
Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[((8)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 188, 0,190 г) и моногидрат гидроксида лития (0,150 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 18,5 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (Na28O4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонит-рила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-60%, с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[((8)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,092 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 8,78 (1Н, кв.), 7,89-7,82 (1Н, м), 7,19 (1Н, тд), 7,12 (1Н, дт), 7,02 (1Н, дд), 6,75 (1Н, дд), 4,74 (2Н, д), 4,19 (1Н, д), 3,62 (1Н, дт), 3,50-3,15 (5Н, м), 3,10 (2Н, кв.), 2,35-2,23 (1Н, м), 2,101,99 (1Н, м), 1,86 (1Н, дт), 1,75-1,67 (1Н, м), 1,20 (3Н, т), 0,90 (1Н, дт), 0,73 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,01 (М+Н) 518.
Пример 76. (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[2-((Я)-1-Этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фторбензолсуль-фониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 74, 0,150 г) и (Я)-1-этилпирролидин-3-иламина (промежуточное соединение 193, 0,25 г) в этиленгликоле (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 200°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляли водой и загружали на 8CX-2 8PE картридж, затем промывали водой, метанолом и раствором 2М аммиака в метаноле. Щелочные фракции объединяли и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью метанола и воды, содержащей 0,1% аммиака, с градиентом 10-98%. Затем дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 10-60% с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-((Я)-1-этилпирролидин-3-иламино)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,005 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,86 (1Н, дд), 7,43 (1Н, дд), 7,31 (1Н, дт), 7,27 (1Н, д), 6,59 (1Н, д), 4,31 (1Н, д), 4,18-3,97 (1,5Н, ушир.), 3,82-3,64 (1,5Н, ушир.), 3,79 (1Н, д), 3,33-3,20 (8Н, ушир.), 2,31 (1Н, ушир.с), 2,04 (1Н, м), 1,84 (1Н, кв.), 1,26 (4Н, т), 1,07 (1Н, м), 0,86 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 2,60 (М+Н) 503,9.
Пример 77. (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[((Я)-1-Этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Раствор (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,13 г) и (Я)-1-этилпирролидин-3-иламина (промежуточное соединение 193, 1,22 г) в ДМСО (0,7 мл) перемешивали и нагревали в герметично закрытом сосуде при 120°С в течение 22 часов. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[((8)-1-этилпирролидин-3-ил)амино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,107 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,32 (2Н, м), 7,04 (1Н, д), 6,98 (1Н, м), 6,72 (1Н, д), 6,60 (1Н, т), 5,55 (1Н, ушир.с), 4,18 (1Н, ушир.с), 4,11 (1Н, т), 3,78 (1Н, ушир.с), 3,66-3,48 (2Н, м), 3,18-2,94 (4Н, м), 2,54 (1Н, м), 1,86 (2Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,22 (3Н, т), 0,86 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,40 (М+Н) 458.
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 77, исходя из (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и (8)-1-этиллирролидин-3-иламина (промежуточное соединение 194).
1H ЯМР (ДМСО-с16) 5: 7,32 (2Н, м) , 7,05 (1Н, д), 6,98 (1Н, м)5,54 (1Н, ушир.с), 4,20 (1Н, ушир.с), 4,11 (1Н, т), 3,80 (1Н, ушир.с), 3,69-3,48 (2Н, м) , 3,19-2,96 (4Н, м) , 2,56 (1Н, м) , 1,86 (2Н, м) , 1,66 (1Н, м) , 1,22 (3Н, т), 0,87 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (Способ С) r/t 3,40 (М+Н) 458.
Пример 79: (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{ [((Я)-1-Этилпирролидин-3-илкарбонил)амино]метил}-4-фторбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{ [((Я)-1-этилпирролидин-3-илкарбонил)амино]метил}-4-фтор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 195, 0,215 г) и моногидрата гидроксида лития (0,170 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 21 ч. Температуру повышали до 100°С и смесь перемешивали и нагревали при этой температуре в течение 2,5 часов. Добавляли дополнительное количество моногидрата гидроксида лития (0,05 г) и смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток
подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%) и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (Na28O4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-60%, с получением (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-{[((Я)-1-этилпирролидин-3-илкарбонил)-амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,103 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 8,78 (1Н, кв.), 7,89-7,83 (1Н, м) , 7,18 (1Н, тд), 7,11 (1Н, дт), 7,01 (1Н, дд), 6,76 (1Н, дд) , 4,74 (2Н, д), 4,19 (1Н, д), 3,61 (1Н, дт), 3,46-3,12 (5Н, м) , 3,07 (2Н, кв.), 2,34-2,22 (1Н, м) , 2,101,98 (1Н, м), 1,86 (1Н, дт), 1,70 (1Н, кв.), 1,19 (3Н, т), 0,90 (1Н, дт) , 0,73 (1Н, кв.).
ЖХМС (Способ С) r/t 3,04 (М+Н) 518.
Пример 80: (1аЯ8,7Ь8Я)5-[2-((2)-3 -Диэтиламино-2-метилпроп-1 -енил)-4-фтор-бензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aR8,7Ь8R)-5-{N-[2-((Z)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсуль-фонил]-N-метоксикарбониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 200, 0,264 г) и моногидрата гидроксида лития (0,505 г) в диоксане (9 мл) и воде (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой и упаривали в вакууме, затем подвергали азеотропной перегонке со смесью этанола и толуола. Остаток растирали в порошок с 15% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 0-40%. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением (1аЯ8,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэтиламино-2-метилггооп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,202 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,95 (1Н, дд), 7,28 (1Н, дт), 7,14 (1Н, дд), 7,06 (1Н, д), 6,92 (1Н, с), 6,64 (1Н, д), 4,25 (1Н, д), 3,64 (1Н, д), 3,36 (2Н, ушир.с), 2,63 (4Н, кв.), 1,96 (3Н, с), 1,90 (1Н, м), 1,74 (1Н, м), 0,93 (1Н, м), 0,86 (6Н, т), 0,75 (1Н, м).
Смесь (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67, 0,2 г) и 2-((Я)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламина (промежуточное соединение 203, 2,0 г) в ДМСО (2 мл) распределяли между двумя герметично закрываемыми сосудами и каждый перемешивали и нагревали при 130°С в течение 24 ч. После охлаждения объединенную смесь разбавляли метанолом и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (1аЯ8,7Ь8К)-5-{2-[2-((Я)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,125 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-116) 5: 7,62 (1Н, дт), 7,29 (1Н, дт), 7,02 (2Н, 2с), 6,70 (1Н, д), 6,58 (1Н, т), 5,84 (1Н, ушир.м), 4,14 (1Н, д), 3,54 (1Н, д), 3,36 (1Н, м), 3,18 (3Н, м), 3,06 (4Н, м), 2,59 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,80-1,49 (4Н, м), 1,19 (3Н, кв.), 0,85 (1Н, м), 0,69 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,35 (М+Н) 486.
Пример 82. (1аЯ8,7Ь8Я)-5-{2-[2-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламино]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 58, исходя из (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 67) и 2-((8)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламина (промежуточное соединение 208).
1H ЯМР (ДМСО-116) 5: 7,62 (1Н, дт), 7,29 (1Н, дт), 7,02 (2Н, 2с), 6,70 (1Н, д), 6,57 (1Н, т), 5,84 (1Н, ушир.м), 4,14 (1Н, д), 3,54 (1Н, д), 3,36 (1Н, м), 3,17 (3Н, м), 3,06 (4Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,80-1,49 (4Н, м), 1,19 (3Н, кв.), 0,85 (1Н, м), 0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,34 (М+Н) 486.
Пример 83. (1аЯ,7Ь8)-5-[2-((8)-1-Этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1аЯ,7Ь8)-5-[2-((8)-1 -этилпирролидин-3 -илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 213, 0,217 г) и моногидрата гидроксида лития (0,168 г) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляли метанолом, подкисляли муравьиной кислотой, упаривали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке со смесью толуола и этанола. Остаток растирали в порошок с 15% метанола в DCM, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-20%. Полученное смолистое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и этилацетатом и фильтровали с получением (1аЯ,7Ь8)-5-[2-((8)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,136 г) в виде белого твердого
вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (1Н, дд), 7,23 (1Н, д), 7,19 (1Н, дд), 7,01 (1Н, д), 6,83 (1Н, дт), 4,87 (1Н,
ушир.д), 4,73 (1Н, ушир.д), 4,36 (2Н, ушир.м), 4,19 (1Н, д), 3,88 (1Н, м), 3,84 (1Н, д), 3,38 (1Н, м), 2,94
(1Н, м), 2,86 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,26-2,45 (2Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,39 (3Н, т), 0, 90 (2Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,25 (М+Н) 491.
Пример 84. (1аЯ,7Ь8)-5-[2-((Я)-1-Этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана в примере 83, исходя из метил (1аЯ,7Ь8)-5-[2-((Я)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 217).
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,83 (1Н, дд), 7,44 (1Н, дд), 7,20 (1Н, дт), 7,07 (1Н, д), 7,03 (1Н, д), 4,99 (1Н, д), 4,49 (2Н, д), 4,19 (2Н, д), 3,57 (2Н, д), 2,93-3,30 (4Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,29 (3Н, т), 0,92 (1Н, м), 0,75 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,25 (М+Н) 491.
Пример 85. (1аЯ,7Ь8)-5-[2-(1-Этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1 аЯ,7Ь 8))-5-[2-(1 -этилпиперидин-3 -илметил)-4 -фторбензолсульфониламино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 221, 0,071 г) и моногидрата гидроксида лития (0,059 г) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (2 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 25 ч. Добавляли дополнительное количество моногидрата гид-роксида лития (0,116 г) и смесь нагревали при 100°С еще в течение 18 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подкисляли путем добавления водного раствора лимонной кислоты (10%) и насыщали хлоридом натрия. Смесь экстрагировали при помощи DCM и органический слой сушили (Na28O4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-60%, с получением (1аЯ,7Ь8)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсуль-фониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,032 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 8,01-7,91 (1Н, м), 7,26-7,18 (2Н, м), 7,10-7,00 (2Н, м), 4,22-4,17 (1Н, м), 3,61 (1Н, д), 3,45-2,92 (5Н, м), 3,02-2,88 (4Н, м), 1,94-1,85 (1Н, м), 1,80-1,65 (3Н, м), 1,65-1,50 (1Н, м), 1,30-1,14 (4Н, м), 0,97-0,87 (1Н, м), 0,77-0,68 (1Н, м).
ЖХМС (способ С) r/t 3,21 (М+Н) 489.
Пример 86. (1аЯ,7Ь8)-5-{2-[2-((Я)-1-Этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,22 г) добавляли к раствору метил (1аЯ,7Ь8)-5-{2-[2-((Я)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 229, 0,26 г) в смеси диоксана (12 мл) и воды (4 мл) и смесь подвергали облучению в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. После охлаждения смесь упаривали досуха и остаток подкисляли путем добавления 10% водного раствора лимонной кислоты (3 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (Mg8O4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18), элюируя смесью ацетонитрила и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с градиентом 25-35%, с получением (1аЯ,7Ь8)-5-{2-[2-((Я)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,11 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 7,88 (1Н, дд), 7,33 (1Н, дд), 7,15 (1Н, дт), 7,08 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 4,18 (1Н, д), 3,68 (1Н, ушир.м), 3,58 (1Н, д), 3,56 (1Н, м), 3,22-2,96 (5Н, м), 2,23 (1Н, м), 2,03 (4Н, м), 1,87 (2Н, м), 1,72 (1Н, кв.), 1,31 (3Н, т), 0,91 (1Н, м), 0,72 (1Н, кв.).
ЖХМС (способ С) r/t 3,24 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 1. Метил цис-(3аЯ8,9ЬЯ8)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-
Смесь цис энантиомеров
Муравьиную кислоту (5 мл) добавляли к метил цис-(3аЯ8,9ЬЯ8)-7-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилату (промежуточное соединение 2, 0,15 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали досуха и остаток снова растворяли в толуоле и упаривали досуха три раза. Остаток растворяли в DCM (2 мл) и добавляли пиридин (1 мл) с последующим добавлением бензолсульфонилхлори-да (0,07 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем разбавляли при помощи DCM и промывали раствором гидроксида натрия (1М) и насыщенным солевым раствором. Промывку гидроксидом натрия насыщали солью и затем экстрагировали этилацетатом, сушили (Mg8O4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением метил цис-(3аЯ8,9ЬЯ8)-7-(бензолсульфониламино)-1,3а,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,082 г) в виде смолистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,73 (2Н, дд), 7,53 (1Н, т), 7,42 (2Н, т), 7,25 (1Н, д), 7,21 (1Н, д), 4,29 (1Н, м), 4,03 (1Н, дд), 3,93 (1Н, дд), 3,82 (2Н, т), 3,70 (3Н, с), 3,45 (1Н, м), 2,48 (1Н, м), 1,87 (1Н, м).
Промежуточное соединение 40. Метил (1aR8,7Ь8R)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 0,208 г) и ^№диэтил-^(^)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 0,367 г) в диоксане (5 мл) и ДМСО (0,5 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0,021 г) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (0,013 г) и смесь снова дегазировали и продували азотом. Полученную смесь нагревали при 95°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой сушили (Mg8O4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 0-12%, с получением метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-[2-(^)-3-диэтиламиноггооп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,188 г) в виде желтого/коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,06 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д), 7,09-7,03 (2Н, м), 6,94 (1Н, д), 6,86 (1Н, д), 6,10-6,02 (1Н, м), 4,33 (1Н, д), 3,84 (3Н, с), 3,78 (1Н, д), 3,13 (2Н, ушир.д), 2,54 (4Н, ушир.кв.), 1,88 (1Н, м), 1,71 (1Н, м), 1,03-0,92 (8Н, м).
Промежуточное соединение 41. Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 42, 0,120 г) суспендировали в DCM (5 мл). Добавляли пиридин (0,885 мл) и 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорид (0,180 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 0,5М водным раствором хлористо-водородной кислоты, сушили (Mg8O4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и цикло-гексана, с градиентом 5-10%, с получением метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,208 г) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,31 (1Н, ушир.с), 8,14 (1Н, дд), 7,41 (1Н, дд), 7,17 (1Н, д), 7,11 (1Н, ддд), 7,06 (1Н, д), 4,34 (1Н, дд), 3,90 (3Н, с), 3,80 (1Н, дд), 1,94-1,85 (1Н, м), 1,75-1,67 (1Н, м), 1,01 (2Н, м).
Промежуточное соединение 42. Метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 43, 0,310 г) суспендировали в метаноле (7,5 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (4 капли). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 36 ч. Добавляли еще 2 капли концентрированной серной кислоты и нагревание продолжали еще в течение 24 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органическое слои сушили (Na28O4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 5-20%, с получением метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,120 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,06 (1Н, д), 6,26 (1Н, д), 4,33 (1Н, д), 3,87 (3Н, с), 3,85 (1Н, д), 1,83 (1Н, тд), 1,64 (1Н, м), 0,99-0,89 (2Н, м).
Промежуточное соединение 42А. Метил (1аЯ,7Ь8)-5-амино-1,1а,2,7Ь-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилат
Образец промежуточного соединения 42 подвергали хиральному 8FC разделению с использованием колонки Lux С-3, 50 мм х 250 мм, размер частиц 5 мкм. Элюировали при помощи 5% метанола (+0,1% диэтиламина) в СО2.
Абсолютную конфигурацию промежуточного соединения 42А подтверждали путем преобразования образца в соединение примера 12 и сравнения с аналитической хиральной ВЭЖХ.
Промежуточное соединение 43. Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-1, 1 -дибром-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-
циклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 44, 1,13 г) суспендировали в этаноле (30 мл). Добавляли цинковую пыль (1,17 г), с последующим добавлением хлорида аммония (1,31 г), и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, в атмосфере азота, в течение 6 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью диэтилового эфира и циклогексана, с градиентом 5-12,5%, с получением метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,310 г) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,72 (1Н, ушир.с), 7,98 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 4,36 (1Н, дд), 3,91 (3Н, с), 3,84 (1Н, дд), 1,95 (1Н, тд), 1,73 (1Н, м), 1,28 (9Н, с), 1,03 (2Н, м).
Промежуточное соединение 44. Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-1,1-дибром-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат (промежуточное соединение 45, 2,372 г) и бензилтриэтиламмоний хлорид (0,373 г) суспендировали в бромоформе (6,45 мл) и добавляли по каплям водный раствор гидроксида натрия (50%, 3,64 мл). Полученную черную суспензию нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь распределяли между водой и этилацетатом. Образовавшуюся эмульсию фильтровали через слой целита и органический слой декантировали. Водный раствор снова экстрагировали этилацетатом и объединенные органическое слои сушили (Mg8O4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 2,5-15%, с получением метил 1,1-дибром-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (1,557 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,89 (1Н, ушир.с), 8,13 (1Н, д), 7,43 (1Н, д), 4,47 (1Н, дд), 4,32 (1Н, дд), 3,91 (3Н, с), 2,89 (1Н, д), 2,45 (1Н, ддд), 1,30 (9Н, с).
Промежуточное соединение 45. Метил 7-(2,2-диметилпропиониламино )-2Н-хромен-8-карбоксилат
Раствор метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-(проп-2-инилокси)бензоата (промежуточное соединение 46, 4,74 г) и продукт присоединения [бис(трифторметансульфонил)имидат](трифенилфос-фин)золота (2:1) с толуолом (0,060 г) в толуоле (70 мл) нагревали до 85°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 0-20%, с получением метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилата (3,59 г) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 10,02 (1Н, ушир.с), 8,05 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 6,39 (1Н, ддд), 5,76 (1Н, дт), 4,83 (2Н, дд), 3,93 (3Н, с), 1,30 (9Н, с).
Промежуточное соединение 46: Метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-(проп-2-инилокси)бен-
зоат
Смесь метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-
гидроксибензоата (промежуточное соединение 47, 4,57 г), пропаргилбромида (80% раствор в толуоле, 2,03 мл) и карбоната калия (3,74 г) в ацетоне (35 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и цикло-гексана, с градиентом 5-20%, с получением метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-(проп-2-инилокси)бензоата (4,74 г) в виде масла, которое кристаллизовалось при выстаивании, с получением белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,89 (1Н, ушир.с), 8,16 (1Н, дд), 7,41 (1Н, т), 6,83 (1Н, дд), 4,74 (2Н, д), 3,95 (3Н, с), 2,53 (1Н, т), 1,31 (9Н, с).
Промежуточное соединение 47. Метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-гидроксибензоат
Триметилацетилхлорид (3,69 г) добавляли к смеси метил 2-амино-6-гидроксибензоата (полученного в соответствии с Comess et al., U8 20040167128, 3,99 г) и бикарбоната натрия (2,57 г) в этилацетате (77 мл) и воде (18 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триметилацетилхлорида (1,85 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триметилацетилхлорида (0,920 г) и смесь перемешивали в тече
ние 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, слои разделяли и органический слой сушили (Na28O4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана, с градиентом 5-25%, с получением метил 2-(2,2-диметилпропиониламино)-6-гидроксибензоата (5,79 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 10,32 (1Н, ушир.с), 8,22 (1Н, дд), 7,41 (1Н, т), 6,71 (1Н, дд), 4,08 (3Н, с), 1,33 (9Н,
с).
Промежуточное соединение 48. Метил (1аЯ8,7Ъ8К)-5-[2-((2)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 40, исходя из метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 49) и ^№диэтил^-((2)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,07 (1Н, дд), 7,28 (1Н, д), 7,05 (2Н, м), 6,95 (1Н, д), 6,88 (1Н, д), 6,06 (1Н, м), 4,28 (1Н, д), 3,85 (3Н, с), 3,83 (1Н, д), 3,14 (2Н, ушир.д), 2,53 (4Н, кв.), 1,41 (3Н, с), 1,12 (1Н, м), 1,07 (1Н, т), 0,93 (6Н, т), 0,84 (1Н, дд).
Промежуточное соединение 49. Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 41, исходя из метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-амино-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 50) и 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорида.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,18 (1Н, ушир.с), 8,14 (1Н, дд), 7,41 (1Н, дд), 7,29 (1Н, д), 7,11 (1Н, м), 7,08 (1Н, д), 4,28 (1Н, д), 3,89 (3Н, с), 3,84 (1Н, д), 1,44 (1Н, м) , 1,42 (3Н, с), 1,10 (1Н, т), 0,83 (1Н, дд).
Промежуточное соединение 50. Метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-амино-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Трифторуксусную кислоту (4 мл) добавляли к раствору метил (1аЯ8,7Ь8Я)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 51, 0,6 г) в дихлорметане (4 мл) и полученный темный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор упаривали досуха и остаток распределяли между водой и этилацетатом и обрабатывали небольшим количеством твердого бикарбоната натрия до получения рН водного слоя > 7. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органическое слои промывали водой, сушили (Mg8O4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-амино-7Ь-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,402 г) в виде красного/оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,20 (1Н, д), 6,30 (1Н, д), 4,27 (1Н, д), 3,90 (1Н, д), 3,88 (3Н, с), 1,42 (3Н, с), 1,37 (1Н, м), 1,06 (1Н, т), 0,78 (1Н, дд).
Промежуточное соединение 51. Метил (1аЯ8,7Ь8К)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-7Ь-метил-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 43, исходя из метил (1аК8,7Ъ8К)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-1,1-дибром-7Ъ-метил-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 52).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,27 (1Н, ушир.с), 7,72 (1Н, д), 7,38 (1Н, д), 4,29 (1Н, д), 3,91 (3Н, с), 3,88 (1Н, д), 1,50 (9Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,44 (1Н, м), 1,13 (1Н, т), 0,84 (1Н, дд).
Промежуточное соединение 52. Метил (1aRS,7bSR)-1,1-дибром-5-(трет-бутоксикарбониламино)-7b-метил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 44, исходя из метил 4-метил-7-(трет-бутоксикарбониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилата (промежуточное соединение 53).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,55 (1Н, ушир.с), 7,87 (1Н, д) , 7,42 (1Н, д), 4,75 (1Н, дд), 4,13 (1Н, дд), 3,92 (3Н, с), 2,05 (1Н, дд), 1,79 (3Н, с), 1,50 (9Н, с).
Промежуточное соединение 53. Метил 4-метил-7-(трет-бутоксикарбониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 45, исходя из метил 2-[бис-(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6-(бут-2-инилокси)бензоата (промежуточное соединение 54).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,66 (1Н, ушир.с), 7,77 (1Н, д), 7,18 (1Н, дд), 5,53 (1Н, м), 4,73 (2Н, м), 3,93 (3Н, с), 1,99 (3Н, кв.), 1,51 (9Н, с).
Промежуточное соединение 54. Метил 2-[бис-(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6-(бут-2-инилокси)бензоат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 46, исходя из метил 2-[бис-(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6-гидроксибензоата (промежуточное соединение 55) и 1-бромбут-2-ина.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,36 (1Н, т), 7,08 (1Н, дд), 6,82 (1Н, дд), 4,70 (2Н, кв.), 3,84 (3Н, с), 1,84 (3Н, т), 1,39 (18Н, с).
Промежуточное соединение 55. Метил 2-[бис-(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6-гидроксибензоат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 4, исходя из метил 2-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-метилбензолсульфонилокси) бензоата (промежуточное соединение 56).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 11,17 (1Н, с), 7,40 (1Н, т), 6,99 (1Н, дд), 6,69 (1Н, дд), 3,92 (3Н, с), 1,37 (18Н, с).
Промежуточное соединение 56. Метил 2-[бис-(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-метилбензол-сульфонилокси)бензоат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 6, исходя из метил 2-амино-6-гидроксибензоата (полученного в соответствии с Comess et al., US 20040167128).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,72 (2H, д), 7,40 (1Н, т), 7,31 (2Н, д), 7,22 (1Н, дд), 7,11 (1Н, дд), 3,71 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 1,33 (18Н, с).
Промежуточное соединение 57. цис-(3 aRS,9bRS)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоновая кислота
Смесь гидроксида лития (0,5 г) и метил цис-(3aRS,9bRS)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 58, 0,217 г) в смеси диоксана (13 мл) и воды (4 мл) распределяли между двумя микроволновыми сосудами и смеси нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения объединенную смесь подкисляли путем добавления 10% водного раствора лимонной кислоты (2 мл), экстрагировали при помощи DCM, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением цис-(3aRS,9bRS)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-c]хромен-6-карбоновой кислоты (0,518 г) в виде стекловидного вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 12,00 (1Н, ушир.с), 11,57 (1Н, ушир.с), 7,97 (1Н, дт), 7,55 (1Н, м) , 7,43 (1Н, д), 7,26 (2Н, м), 7,15 (1Н, т), 4,43 (1Н, дд), 4,37 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд), 3,83 (2Н, м), 3,50 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 1,87 (1Н, м).
Промежуточное соединение 58. Метил цис-(3aRS,9bRS)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилат
2-Фторбензолсульфонилхлорид (0,5 г) добавляли к раствору метил цис-(3aRS,9bRS)-7-амино-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (промежуточное соединение 19, 0,53 г) в DCM (10 мл) и пиридине (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь упаривали досуха и остаток обрабатывали водой, экстрагировали при помощи DCM, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-60%, с получением метил цис-(3aRS,9bRS)-7-(2-фторбензолсульфониламино)-1,3а,4,9b-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-6-карбоксилата (0,574 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,11 (1Н, с), 7,85 (1Н, дт), 7,53 (1Н, м), 7,23 (1Н, д), 7,21 (1Н, дт), 7,15 (1Н, д), 7,13 (1Н, дд), 4,28 (1Н, м), 4,04 (1Н, дд), 3,95 (1Н, дд), 3,87 (3Н, с), 3,82 (2Н, м), 3,41 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 1,84 (1Н, м).
Промежуточное соединение 59. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1Д-дифтор-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 9, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 60) и ]Ч,]Ч-диэтил-М-(^)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11), в виде бледно-желтого смолистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,11 (1Н, дд), 7,18 (1Н, д), 7,13-7,04 (2Н, м), 6,98 (1Н, д), 6,93 (1Н, д), 6,08 (1Н, м), 4,38 (1Н, д), 4,02 (1Н, м), 3,87 (3Н, с), 3,23-3,04 (2Н, ушир.с), 2,67 (1Н, т), 2,60-2,43 (4Н, ушир.с), 3,32 (1Н, м), 0,94 (6Н, т).
Промежуточное соединение 60. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 18, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 61) и 2-бром-4-фторбензолсуль-фонилхлорида, в виде бесцветного пенистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,58 (1Н, с), 8,18 (1Н, дд), 7,42 (1Н, дд), 7,20 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 7,16-7,08 (1Н, м), 4,38 (1Н, д), 4,03 (1Н, м), 3,91 (3Н, с), 2,67 (1Н, т), 2,32 (1Н, м).
Промежуточное соединение 61. Метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 42, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 62), в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,07 (1Н, д), 6,30 (1Н, д), 5,19-4,95 (2Н, ушир.с), 4,32 (1Н, д), 4,11 (1Н, м), 3,87
(3Н, с), 2,60 (1Н, т), 2,27 (1Н, м).
Промежуточное соединение 62. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил 7-(2,2-диметилпропиониламино)-2Н-хромен-8-карбоксилат (промежуточное соединение 45, 1,0 г) растворяли в диглиме (30 мл) и раствор нагревали до 160°С. Натрия хлордифторацетат (4,27 г) добавляли по порциям в течение 15 мин, при этом конечную порцию промывали диглимом (15 мл). После завершения добавления смесь нагревали при 180°С в течение 15 мин. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацета-та и пентана с градиентом 2,5-15%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2,2-диметилпропиониламино)-1,1-дифтор-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,66 г) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,86 (1Н, ушир.с), 8,12 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 4,41 (1Н, д), 4,07 (1Н, м), 3,92 (3Н, с), 2,74 (1Н, т), 2,34 (1Н, м), 1,29 (9Н, с).
Метансульфоновый ангидрид (0,09 г) добавляли к перемешиваемой охлажденной смеси метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]ами-но}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64, 0,17 г) и
Промежуточное соединение 63. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
^^диизопропил-^этиламина (0,134 г) в DCM (10 мл) при 0°С. Температуре давали повыситься до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли раствор этиламина (2М в толуоле, 2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли водой. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2((Z)-3-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,09 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-с16) 5: 7,89 (1Н, дд), 7,35 (1Н, д), 7,16 (1Н, м), 7,08 (1Н, д), 6,83 (1Н, д), 6,58 (1Н, д), 5,69 (1Н, м), 4,17 (1Н, д), 3,84-3,04 (2Н, ушир.с), 3,67 (3Н, с), 3,58 (1Н, д), 2,78 (2Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,66 (1Н, м), 1,04 (3Н, т), 0,88 (1Н, м), 0,64 (1Н, м).
Промежуточное соединение 64. Метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-N-[метоксикарбонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-
карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-N-(метоксикарбонил)амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 65, 0,6 г), (Z)-3-трибутилстаннанилпроп-2-ен-1-ола (промежуточное соединение 12, 0,81 г), трис-(дибензили-денацетон)дипалладия (0,1 г) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (0,07 г) в диоксане (18 мл) и ДМСО (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира с градиентом 30-50%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-N-[метоксикарбонил]амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0, 55 г) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,19 (1Н, м), 7,39 (1Н, д), 7,16 (1Н, м), 7,02 (1Н, м), 6,96 (2Н, м), 6,03 (1Н, м), 4,41 (1Н, м), 4,23 (2Н, м), 3,88 (1Н, дд), 3,71 (3Н, 2с), 3,65 (3Н, 2с), 2,06 (1Н, м), 1,82 (1Н, м), 1,25 (1Н, м), 1,14 (1Н, м).
Промежуточное соединение 65. Метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-N-(метоксикарбонил)амино]-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 1,7 г) в ТГФ (20 мл) добавляли к суспензии гидрида натрия (70% дисперсия в масле, 0,2 г) в ТГФ (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли метилхлорформиат (0,53 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (30%), с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-N-(метоксикарбонил)амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (1,6 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,42 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд), 7,37 (1Н, д), 7,19 (2Н, м), 4,42 (1Н, м), 3,95 (1Н, дд), 3,86 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 2,06 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,16 (2Н, м).
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 63, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточ-
Промежуточное соединение 66. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
ное соединение 64) и пирролидина, в виде коричневого масла. ЖХМС (способ D) r/t 1,28 (М+Н) 487.
Промежуточное соединение 67. (1aRS,7bSR)-5-(2-Фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хро-мен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 68, 0,6 г) и моногидрата гидроксида лития (1,5 г) в ди-оксане (45 мл) и воде (13,8 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и подкисляли до рН 3 раствором 1М хло-ристо-водородной кислоты. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,58 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-а6) 5: 13,05 (1Н, ушир.с), 9,96 (1Н, с), 7,73 (2Н, м), 7,45-7,31 (2Н, м), 7,23 (1Н, д), 6,64 (1Н, д), 4,29 (1Н, д), 3,74 (1Н, д), 2,01 (1Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,02 (1Н, м), 0,81 (1Н, м).
Промежуточное соединение 68. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 41, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42) и 2-фторбензолсульфонилхлорида.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,90 (1Н, с), 7,84 (1Н, дт), 7,53 (1Н, м), 7,24-7,11 (4Н, м), 4,34 (1Н, д), 3,88 (3Н, с), 3,80 (1Н, дд), 1,91 (1Н, м), 1,74 (1Н, м), 1,02 (2Н, м).
Промежуточное соединение 69. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 63, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и 2-аминопропана.
ЖХМС (способ D) r/t 1,17 (М+Н) 475.
Промежуточное соединение 70. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 63, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и ^)-3-гидроксипирролидина.
ЖХМС (способ D) r/t 1,14 (М+Н) 503.
Промежуточное соединение 71. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 63, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и ^)-3-гидроксипирролидина, и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 72. Метил (1aRS,7bSR)-5-{N-(метоксикарбонил)-N-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метилсульфоновый ангидрид (0,062 г) добавляли к перемешиваемой охлажденной смеси метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-4-гидроксибут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 73, 0,12 г) и N,N-диизопропил^-этиламина (0,046 г) в DCM (15 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли диэтиламин (0,026 г) и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи DCM, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 2-10%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{N-(метоксикарбонил)-N-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,08 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС (способ D) r/t 1,22 (М+Н) 561.
Промежуточное соединение 73. Метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-4-гидроксибут-1 -енил) -4-фторбензолсульфонил] амино a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 64, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-N-(метоксикарбонил)амино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 65) и ^)-4-трибутилстаннанилпроп-3-ен-1-ола (полученного в соответствии с Miura et al., Organic Letters, 2005, 7(3) 503).
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,18 (1H, м), 7,38 (1H, д), 7,13 (3Н, м), 6,96 (1H, д), 5,91 (1H, м), 4,44 (1H, м), 3,98 (1H, дд), 3,79 (3Н, с), 3,75 (2H, м), 3,65 (3Н, с), 2,49 (2Н, м), 2,07 (1Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,27 (1Н, м), 1,15 (1Н, м).
Промежуточное соединение 74. (1aRS,7bSR)-5-(4-Фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (0,101 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 75, 0,150 г) в смеси диоксана (3 мл) и воды (0,6 мл) и смесь нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь упаривали досуха и остаток подкисляли путем добавления 10% водного раствора лимонной кислоты (2 мл), экстрагировали при помощи DCM, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-10%, с получением (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(0,0,35 г) в виде стекловидного вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 11,69 (1Н, ушир.с), 8,10 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 7,31-7,17 (3Н, м), 7,03 (1Н, дт),
5,60 (1Н, д), 5,50 (1Н, д), 4,60 (1Н, д), 4,04 (1Н, д), 1,97 (1Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,20 (1Н, м), 0,99 (1Н, м).
Промежуточное соединение 75. Метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 0,1 г), пинаколового эфира винилборо-новой кислоты (0,073 г), бис(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида (0,034 г) и карбонат цезия (0,215 г) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) дегазировали и продували аргоном, затем подвергали облучению в микроволновой печи при 130°С в течение 20 мин.
После охлаждения смесь распределяли между раствором 1М хлористо-водородной кислоты и этил-ацетатом. Органический слой сушили (MgSO4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-винилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоксилата (0,15 г) в виде желтого стекловидного вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,99 (1Н, ушир.с), 7,97 (1Н, дд), 7,38 (1Н, дд), 7,21 (1Н, дд), 7,18 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 7,00 (1Н, м), 5,59 (1Н, д), 5,38 (1Н, д), 4,32 (1Н, д), 3,77 (4Н, м), 1,90 (1Н, дт), 1,71 (1Н, м), 1,00 (2Н, м).
Промежуточное соединение 76. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 63, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и азетидина, в виде желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 1,17 (М+Н) 473.
Промежуточное соединение 77. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[(Z)-3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 63, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-((Z)-3-гидроксипроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 64) и 3-гидроксиазетидина, в виде желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 1,15 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 78. М-(4-Диметиламинобутил)-Ы-метиламин
Раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (1М, 28 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому охлажденному раствору №(4-диметиламинобутил)формамида (промежуточное соединение 79, 2,7 г) в ТГФ (60 мл), поддерживая при этом температуру при 0°С, в атмосфере азота. После завершения добавления смесь перемешивали и нагревали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли этанол, затем смесь упаривали досуха. Остаток разбавляли смесью диэтилового эфира и DCM (30%) и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха с получением N-(4-диметиламинобутил)-^метиламина (1,5 г) в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 2,56 (2Н, м), 2,41 (3Н, с), 2,25 (2Н, м), 2,20 (6Н, с), 1,47 (4Н, м).
Раствор 4-диметиламинобутиламина (3,0 г) в этилформиате (30 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения смесь упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (20%), с получением №(4-диметиламинобутил)формамида (2,7 г) в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,14 (1Н, с), 6,80 (1Н, с), 3,50 (2Н, м), 2,28 (2Н, м), 2,20 (6Н, с), 1,61 (4Н, м).
Промежуточное соединение 80. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствору метил (1aRS,7bSR)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83, 0,180 г), (S)-1-этилпирролидин-3-иламина, соли дитрифторуксусной кислоты (промежуточное соединение 81, 0,171 г), EDAC (0,144 г) и триэтиламина (0,202 г) в DCM (5 мл) давали выстояться при комнатной температуре в течение 6 дней, затем промывали водой и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат непосредственно очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 020%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,178 г) в виде не совсем белого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 2,57 (М+Н) 532.
Промежуточное соединение 81. (8)-1-Этилпирролидин-3-иламин, соль дитрифторуксусной кислоты
Раствор трет-бутил (^)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 82, 0,107 г) в растворе трифторуксусной кислоты (2 мл) и DCM (2 мл) оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением ^)-1-этилпирролидин-3-иламина, соли дитрифторуксусной кислоты (0,231 г) в виде светло-коричневого смолистого вещества, которое использовали без дополнительной характе-ризации.
Промежуточное соединение 82. трет-Бутил ((8)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамат
Смесь трет-бутил ^)-пирролидин-3-илкарбамат (1,048 г), иодэтан (0,90 г) и карбонат калия (1,55 г) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-35%, с получением трет-бутил (^)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (0,891 г) в виде слегка окрашенного смолистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 5,11 (1Н, ушир.с), 4,29 (1Н, ушир.с), 3,88 (1Н, ушир.с), 3,18 (1Н, ушир.с), 2,90 (2Н, ушир.м), 2,76 (2Н, ушир.м), 2,62 (1Н, ушир.кв.), 2,38 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,28 (3Н, т).
Промежуточное соединение 83. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензол-сульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
1М Раствор гидроксида натрия (3 мл) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-метоксикарбонилметилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 84, 0,438 г) в метаноле (6 мл) и смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь упаривали досуха и остаток растворяли в этилацетате и воде и подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой. Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растворяли в толуоле и снова упаривали с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,422 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,83 (1Н, ушир.с), 7,86 (1Н, дд), 7,22 (1Н, д), 7,01 (3Н, м), 4,32 (1Н, д), 4,00 (2Н, м), 3,76 (1Н, д), 3,73 (3Н, с), 1,94 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,02 (2Н, м).
Промежуточное соединение 84. Метил (1aRS,7bSR)-5-[4-фтор-2-(метоксикарбонилметил)бензол-сульфониламино]-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (2-хлорсульфонил-5-фторфенил)ацетата (промежуточное соединение 85, 0,293 г) и метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,219 г) в пиридине (1 мл) и DCM (3 мл) оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь разбавляли при помощи DCM, промывали раствором 2М хлористоводородной кислоты и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-40%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[4-фтор-2-(метоксикарбонилметил)бензолсуль-фониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,438 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,77 (1Н, ушир.с), 7,84 (1Н, дд), 7,22 (1Н, д), 7,01 (3Н, м), 4,33 (1Н, д), 4,01 (2Н, с), 3,79 (1Н, д), 3,76 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 1,93 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,03 (2Н, м).
Промежуточное соединение 85. Метил (2-хлорсульфонил-5-фторфенил)ацетат
Метил (3-фторфенил)ацетат (1,51 г) добавляли по каплям к хлорсульфоновой кислоте (7 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Охлаждающую баню удаляли и смеси давали выстояться при комнатной температуре в течение 16 ч, затем осторожно добавляли к смеси льда и этилацетата. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и цикло-гексана с градиентом 0-20%, с получением метил (2-хлорсульфонил-5-фторфенил)ацетата (1,42 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,16 (1Н, дд), 7,21 (2Н, м), 4,19 (2Н, с), 3,76 (3Н, с).
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(азетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 87, 0,216 г), иодэтана
Промежуточное соединение 86. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилазетидин-3-ил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
(0,078 г) и карбоната калия (0,138 г) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюи-руя смесью метанола и DCM с градиентом 0-15%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилазетидин-3 -ил) -4-фторбензолсульфониламино] -1,1 а,2,7b-тетрагидроциклопропа- [с] хромен-4-карбоксилата (0,051 г).
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,97 (1Н, дд), 7,62 (1Н, дд), 7,24 (1Н, д), 6,99 (1Н, дт), 6,96 (1Н, д), 4,35 (1Н, д), 4,31 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,77 (1Н, д), 3,58 (2Н, м), 3,22 (2Н, ушир.м), 2,53 (2Н, кв.), 1,93 (1Н, м), 1,74 (1Н,
кв.), 0,99 (5Н, м).
Промежуточное соединение 87. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(азетидин-3-ил)-4-фторбензолсуль-фониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-{4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензол-
сульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 88, 0,294 г) и карбоната калия (0,155 г) в метаноле (5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в порошок с 10% метанола в DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-40%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(азетидин-3-ил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоксилата (0,216 г) в виде бледно-желтого пенистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,94 (1Н, дд), 7,54 (1Н, дд), 7,27 (1Н, д), 7,09 (1Н, дт), 6,99 (1Н, д), 4,87 (1Н, м), 4,32 (3Н, м), 4,12 (2Н, т), 3,78 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 1,94 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 0,99 (2Н, м).
Промежуточное соединение 88. Метил (1aRS,7bSR)-5-{4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил 4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 89, 0,192 г) и метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хро-мен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,122 г) в пиридине (1 мл) и DCM (3 мл) оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли при помощи DCM, промывали раствором 1М хлористо-водородной кислоты и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью эти-лацетата и циклогексана с градиентом 0-30%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3 -ил] бензолсульфониламино а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с] хромен-4-карбоксилата (0,294 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 8,99 (1Н, ушир.с), 7,99 (1Н, м), 7,81 (2Н, м), 7,06 (2Н, м), 4,68 (2Н, м), 4,41 (1Н, м), 4,34 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 4,08 (1Н, м), 3,79 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 1,94 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,02 (2Н, м).
Промежуточное соединение 89. 4-Фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)-азетидин-3-ил]бензолсуль-фонилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (5 мл) добавляли к 2,2,2-трифтор-1-[3-(3-фторфенил)азетидин-1-ил]этанону (промежуточное соединение 90, 1,15 г) при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали осторожно на смесь льда и этилацетата. Органический слой промывали водой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-20%, с получением 4-фтор-2-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]бензолсульфонилхлорида (0,910 г) в виде белого твердого вещества.
Раствор трет-бутил 3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 92, 2,51 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) и DCM (15 мл) оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растворяли в DCM (15 мл) и пиридине (5 мл) и добавляли трифторуксусный ангидрид (3,15 г). Смесь оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, затем промывали раствором 1М хлористо-водородной кислоты и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этил-ацетата и циклогексана с градиентом 0-20%, с получением 2,2,2-трифтор-1-[3-(3-фторфенил)азетидин-1-ил]этанона (2,31 г) в виде светло-коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,36 (1Н, м), 7,10 (1Н, д), 7,02 (2Н, м), 4,81 (1Н, т), 4,57 (1Н, т), 4,44 (1Н, дд), 4,20 (1Н, дд), 3,96 (1Н, м).
Промежуточное соединение 91. трет-Бутил 3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбоксилат
Раствор 1,2-дибромэтана (0,30 г) в безводном DMF (25 мл) перемешивали с цинковой пылью (1,39 г) при 70°С в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли хлортриметилси-лан (0,155 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли трет-бутил 3-иодазетидин-1-карбоксилат (5 г) и перемешивание продолжали при 40°С в течение 45 мин, затем добавляли раствор 3-фториодбензола (4,08 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,325 г) и трис (2-фурил)фосфина (0,165 г) в DMF (15 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и этилацетатом и фильтровали через целит. Органический слой промывали два раза водой, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-10%. Неочищенный продукт дополнительно очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью DCM и циклогексана с градиентом 0-100%, с получением трет-бутил 3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбоксилата (2,52 г) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,32 (1Н, м), 6,90-7,11 (3Н, м), 4,34 (2Н, т), 3,95 (2Н, дд), 3,72 (1Н, м), 1,48 (9Н,
с).
Промежуточное соединение 92. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)метил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 80, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83) и (R)-1-этилпирролидин-3-иламина, соли дитрифторуксусной кислоты (промежуточное соединение 93) , в виде светло-коричневого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 2,57 (М+Н) 532.
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 81, исходя из трет-бутил (^)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата в виде светло-коричневого смолистого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 94. трет-Бутил ((К)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 82, исходя из трет-бутил ^)-пирролидин-3-ил-карбамата и иодэтана, в виде слегка окрашенного смолистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 5,09 (2Н, ушир.с), 4,25 (1Н, ушир.с), 3,08 (1Н, ушир.с), 2,82 (2H, ушир.м), 2,69 (2Н, ушир.кв.), 2,52 (1Н, ушир.кв.), 2,35 (1Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,21 (3Н, т).
Промежуточное соединение 95. Метил (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,257 г) в DCM (10 мл) и пиридине (5 мл) обрабатывали раствором 2-(^)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 96, 0,36 г) в DCM (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упаривали досуха и остаток снова растворяли в DCM, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-10%, затем продували 100% метанолом, с получением метил (1aS,7bR)-5-[2-((R)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,13 г) в виде смолистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,88 (1Н, ушир.т), 7,23 (1Н, д), 7,13 (1Н, ушир.д), 6,98 (2Н, м), 4,33 (1Н, д), 3,79 (1Н, д), 3,77 (3Н, с), 3,20-2,90 (6Н, м), 2,24 (1Н, ушир.с), 2,04-1,18 (3Н, ушир.с), 1,93 (2Н, дт), 1,74 (1Н, кв.), 1,45 (3Н, т), 1,02 (2Н, м).
Промежуточное соединение 96. 2-(^)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсуль-фонилхлорид
Раствор ^)-1-этил-3-(3-фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 97, 0,24 г) в DCE (1,2 мл) осторожно добавляли к хлорсульфоновой кислоте и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь осторожно выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи DCM, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 2-(^)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,36 г) в виде масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 97. (К)-1-Эгил-3-(3-фторбензил)пирролидин
Этилбромид (0,22 г) добавляли к суспензии 3-^)-(3-фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 98, 0,36 г) и карбоната калия (0,55 г) в ацетонитриле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток растирали в порошок с DCM, растворитель декантировали и упаривали досуха с получением ^)-1-этил-3-(3-фторбензил)пирролидина (0,24 г) в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,22 (1Н, м), 6,95 (1Н, д), 6,88 (2Н, м), 2,73-2,60 (4Н, м), 2,52-2,38 (4Н, м), 2,17 (1Н, дд), 1,97 (1Н, м), 1,49 (1Н, м), 1,09 (3Н, т).
Промежуточное соединение 98. 3-(11)-(3-Фторбензил)пирролидин
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил ^)-3-(3-фторбензил)пирроли-дин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 99, 0,515 г) в DCM (10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали досуха и остаток распределяли между DCM и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический экстракт отделяли, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 3-^)-(3-фторбензил)пирролидина (0,402 г) в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,30-7,23 (2Н, м), 6,94 (1Н, д), 6,88 (1Н, дт), 3,45-3,16 (3Н, ушир.м), 2,90 (1Н, м), 2,76 (2Н, д), 2,63 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,74 (1Н, м).
Промежуточное соединение 99. трет-Бутил (К)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1 -карбоксилат
Иодид никеля (0,147 г), транс-2-аминоциклогексанол, HCl соль (0,74 г), 3-фторбензолбороновую кислоту (0,78 г) и гексаметилдисилазид натрия (0,208 г) помещали в герметично закрываемую пробирку и дегазировали и продували аргоном. Добавляли изопропанол (8 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 5 минут. Добавляли раствор трет-бутил ^)-3-иодметилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 100, 1,44 г) в изопропаноле (8 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-60%, с получением трет-бутил ^)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилата (0,515 г) в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 7,27-7,21 (2Н, м), 6,95-6,84 (2Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,26 (1Н, м), 2,98 (1Н, дд), 2,67 (2Н, м), 2,40 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,58 (1Н, м), 1,46 (9Н, с).
Промежуточное соединение 100. трет-Бутил (11)-3-иодметилпирролидин-1 -карбоксилат
Иод (1/91 г) добавляли по порциям к интенсивно перемешиваемой охлаждаемой льдом суспензии имидазола (0,681 г) и трифенилфосфина (1,97 г) в диэтиловом эфире (12 мл). Смесь затем перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли по каплям раствор трет-бутил ^)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата (1 г) в диоксане (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали. Твердое вещество промывали ди-этиловым эфиром и объединенный фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 0-20%, с получением трет-бутил ^)-3-иодметилпирролидин-1-карбоксилата (1,44 г) в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 3,64-3,46 (2Н, м), 3,33 (1Н, м), 3,19 (2Н, д), 3,02 (1Н, дд), 2,49 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,46 (9Н, с).
Промежуточное соединение 101. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[ ((8)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил-аминометил] -4 -фторбензо лсу льфониламино } -1,1 а,2,7Ь -тетрагидроциклопропа- [с] хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 102, 0,515 г), HATU (0,483 г), (S)-N-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 106, 0,182 г) и ^^диизопропил-^ этиламина (0,328 г) в безводном DMF (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM, с градиентом 1-2%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламинометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,505 г) в виде стекловидного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,2-8,9 (1Н, ушир.с), 7,82 (2Н, м), 7,24 (2Н, м), 7,00 (1Н, дт), 6,95 (1Н, дд), 4,75 (2Н, м), 4,33 (1Н, д), 3,99 (1Н, ушир.с), 3,79 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,67 (1Н, м), 3,15-2,87 (3Н, м), 2,48 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,74 (1Н, м), 1,20 (3Н, м), 1,02 (2Н, м).
Промежуточное соединение 102. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-аминометил)-4-фторбензолсуль-фониламино)-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор карбоната калия (2,1 г) в воде добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-трифторацетиламинометил)бензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 103, 1,53 г) в метаноле (50 мл) и полученную смесь перемешивали и нагревали при 45°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и насыщали солью. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и этилацетатом, затем сушили в вакууме при 50°С с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-аминометил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (1,06 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-с16) 5: 8,52 (1Н, ушир.с), 7,99 (1Н, дд), 7,32 (2Н, м), 6,89 (1Н, д), 6,74 (1Н, д), 4,32 (2Н, с), 4,17 (1Н, д), 3,70 (3Н, с), 3,64 (1Н, д), 1,82 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 0,89 (1Н, м), 0,61 (1Н, м).
Промежуточное соединение 103. Метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-трифторацетиламино-метил)бензолсульфониламино)-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метил (1aRS,7bSR)-5амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,972 г) добавляли к раствору 4-фтор-2-(трифторацетиламинометил)бензолсуль-фонилхлорида (промежуточное соединение 104, 1,53 г) в DCM (25 мл) и пиридине (6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли при помощи DCM, промывали водой, HCl (1М), водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 5-30%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-трифторацетиламинометил)-4-фторбензолсульфонил-амино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (1,76 г) в виде стекловидного пенистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,04 (1Н, ушир.с), 7,83 (1Н, дд), 7,49 (1Н, ушир.т), 7,30 (1Н, дд), 7,29 (1Н, д), 7,09 (1Н, д), 7,06 (1Н, дт), 4,61 (2Н, д), 4,34 (1Н, д), 3,78 (1Н, дд), 3,73 (3Н, с), 1,95 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,04
(2Н, м).
Промежуточное соединение 104. 4-Фтор-2-(трифторацетиламинометил)бензолсульфонилхлорид
3-Фтор-^трифторацетилбензиламин (промежуточное соединение 105, 1,11 г) добавляли по порциям к хлорсульфоновой кислоте (5 мл), при перемешивании и охлаждении на ледяной бане. После завершения добавления ледяную баню удаляли и смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем нагревали до 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь медленно добавляли ко льду и полученную суспензию экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат
упаривали досуха с получением 4-фтор-2-(трифторацетиламинометил)бензолсульфонилхлорида (1,53 г) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,18 (1Н, дд), 7,47 (1Н, м), 7,29 (1Н, м), 7,18 (1Н, ушир.с), 4,92 (2Н, д).
Промежуточное соединение 105. З-Фтор-Ы-трифторацетилбензиламин
Трифторуксусный ангидрид (5,05 г) добавляли по каплям к охлажденному льдом раствору 3-фторбензиламина (2,5 г) и триэтиламина (2,22 г) в этилацетате (75 мл), поддерживая при этом температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 3-фтор-№ трифторацетилбензиламина (4,58 г) в виде масла, которое кристаллизовалось при выстаивании с образованием белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,34 (1Н, м), 7,03 (3Н, м), 6,72 (1Н, ушир.с), 4,53 (2Н, д).
Промежуточное соединение 106. (§)-1Ч-Эгилпирролидин-2-карбоновая кислота
Палладий на углероде (10%, 0,2 г) добавляли к раствору бензил ^)-^этилпирролидин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 107, 0,603 г) в атмосфере азота. Смесь затем гидрировали при 4 бар в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха с получением (S)-N-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,378 г) в виде бледно-желтого смолистого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 4,01 (1Н, м), 3,78 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,18 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,02 (2Н, м), 1,39 (3Н, т).
Промежуточное соединение 107. Гидрохлорид бензил (8)-]\Г-этилпирролидин-2-карбоксилата
Иодэтан (1,34 г) добавляли к смеси бензил ^)-пирролидин-2-карбоксилата (1,0 г) и карбоната калия (1,77 г) в безводном DMF (7 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 10-20%, с получением бензил (S)-N-этилпирролидин-2-карбоксилата (0,643 г) в виде бледно-бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (5Н, м), 5,17 (2Н, с), 3,19 (2Н, м), 2,74 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,10 (3Н, т).
Промежуточное соединение 108. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-(4-хлорбутириламино)-4-фторбензолсуль-фонил]амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 109, 0,15 г) и диметиламина (30% водный раствор, 5 мл) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали и нагревали при 40°С в течение 10 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали смесью этилацетата и ТГФ (50%), сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали толстослойной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (10%), с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,14 г) в виде желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 1,24 (М+Н) 506.
Промежуточное соединение 109. Метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-(4-хлорбутириламино)-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4
карбоксилат
4-Хлорбутирилхлорид (3,0 г) добавляли к перемешиваемому охлажденному раствору метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(2-амино-4-фторбензолсульфонил]амино}-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 110, 0,135 г) и триэтиламина (1,0 г) в ТГФ (10 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этил-ацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира, с градиентом 20-25%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[метоксикарбонил]-N-[2-(4-хлорбутириламино)-4-фтор-бензолсульфонил]амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,15 г) в виде жел-
того масла.
ЖХМС (способ D) r/t 1,72 (М+Н) 555.
Промежуточное соединение 110. Метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(2-амино-4-фторбензолсу]гьфонил)амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(4-фтор-2-нитробензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 111, 0,2 г), цинка (0,54 г) и уксусной кислоты (0,5 г) в этаноле (20 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира с градиентом 30-50%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(2-амино-4-фторбензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,15 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,74 (1Н, м), 7,36 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 6,47 (1Н, м), 6,39 (1Н, д), 5,37 (2Н, м), 4,42 (1Н, м), 3,91 (1Н, д), 3,74 (3Н, 2с), 3,70 (3Н, 2с), 2,06 (1Н, м), 1,84 (1Н, м), 1,28 (1Н, м), 1,15 (1Н, м).
Промежуточное соединение 111. Метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(4-фтор-2-нитробензолсульфонил)амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-нитробензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 112, 0,25 г) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при перемешивании к охлажденной суспензии гидрида натрия (0,1 г) в ТГФ (5 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли по каплям метилхлорформиат (0,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(метоксикарбонил)-N-(4-фтор-2-нитробензолсульфонил)амино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоксилата (0,2 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (способ D) r/t 1,58 (М+Н) 481.
Промежуточное соединение 112. Метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-нитробензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,1 г), 4-фтор-2-нитробензолсульфонилхлорида (0,115 г) и пиридина (2 мл) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (20%), с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-нитробензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,11 г) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,56 (1Н, ушир.с), 7,92 (1Н, м), 7,55 (1Н, дд), 7,31 (2Н, м), 7,24 (1Н, м), 4,34 (1Н, д), 3,85 (3Н, с), 3,82 (1Н, д), 1,98 (1Н, м), 1,74 (1Н, м), 1,08 (2Н, м).
Промежуточное соединение 113. Метил (1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-!, 1а, 2, 7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор метил 5-амино-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,19 г) в DCM (10 мл) и пиридине (3,5 мл) обрабатывали раствором 2-((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 114, 0,26 г) в DCM (5 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 40°С в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью DCM и метанола с градиентом 0-25%, затем продували 100% метанолом, с получением метил (1aS,7bR)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,107 г) в виде смолистого вещества.
ЖХМС (способ A) r/t 2,29 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 114. 2-(^)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсуль-фонилхлорид
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 96, исходя из ^)-1-этил-3-(3-фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 115). ЖХМС (способ A) r/t 1,95 (М+Н) 308.
Промежуточное соединение 115. (8)-1-Эгил-3-(3-фторбензил)пирролидин
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 97, исходя из 3-^)-(3-фторбензил)пирролидина (промежуточное соединение 116).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,22 (1Н, м), 6,95 (1Н, д), 6,88 (2Н, м), 2,81-2,62 (4Н, ушир.м), 2,61-2,39 (4Н, ушир.м), 2,21 (1Н, ушир.с), 1,99 (1Н, м), 1,52 (1Н, м), 1,11 (3Н, т).
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного со-
Промежуточное соединение 116. 3-(8)-(3-Фторбензил)пирролидин
единения 98, исходя из трет-бутил ^)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 117).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,27 (1Н, м), 6,96-6,84 (3Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,25 (1Н, дд), 3,16 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 2,73 (2Н, д), 2,58 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 1,68 (1Н, м).
Промежуточное соединение 117. трет-Бутил (8)-3-(3-фторбензил)пирролидин-1-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 99, исходя из трет-бутил ^)-3-иодметилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 118).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,27 (1Н, м), 6,97-6,83 (3Н, м), 3,46 (2Н, м), 3,25 (1Н, м), 2,98 (1Н, м), 2,67 (2Н, м), 2,40 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,58 (1Н, м), 1,45 (9Н, с).
Промежуточное соединение 118. трет-Бутил (8)-3-иодметилпирролидин-1-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 100, исходя из трет-бутил ^)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 3,59 (1Н, дд), 3,51 (1Н, м), 3,33 (1Н, м), 3,19 (2Н, д), 3,02 (1Н, дд), 2,49 (1Н, м), 2,07 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,46 (9Н, с).
Промежуточное соединение 119. трет-Бутил (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-диметоксибензил)-N-(3-диметиламинопропил)карбамоил]бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор №(2,4-диметоксибензил)^-(3-диметилшино1гоопил)амина (промежуточное соединение 120, 0,179 г) в DCM (2 мл) добавляли по каплям при перемешивании к охлажденному раствору 2-хлорсульфонилбензоилхлорида (промежуточное соединение 121, 0,17 г) в DCM (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли раствор трет-бутил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 122, 0,185 г) в DCM (2 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 30-35°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением трет-бутил (1aRS,7bSR)-5-{2-[N-(2,4-диметоксибензил)-N-(3-диметиламинопропил)карбамоил]бензолсульфо-ниламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилата (0,03 г) в виде желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 3,16 (М+Н) 680.
Промежуточное соединение 120. М-(2,4-Диметоксибензил)-М-(3-диметиламинопропил)амин
Смесь 3-диметиламинопропиламина (3,06 г), 2,4-диметоксибензальдегида (6,0 г) и триацетоксибор-гидрида натрия (9,54 г) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением N-(2,4-диметоксибензил)^-(3-диметилшино1фопил)амина (7,2 г) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 121. 2-Хлорсульфонилбензоилхлорид
Смесь 1Д-диоксо-1Н-1Х*6*бензо[с][1,2]оксатиол-3-она (4,5 г) и пентахлорида фосфора (15 г) перемешивали и нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения добавляли смесь льда и воды и раствор экстрагировали при помощи DCM, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 2-хлорсульфонилбензоилхлорида (5 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 122. трет-Бутил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа [с]хромен-4-карбоксилат
Боргидрид натрия (0,32 г) добавляли по порциям к перемешиваемому раствору трет-бутил (1aRS,7bSR)-5-(трифторацетиламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 123, 0,5 г) в этаноле (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира с градиентом 2-4%, с получением трет-бутил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,2 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,04 (1Н, д), 6,25 (1Н, д), 4,57 (2Н, ушир.с), 4,32 (1Н, д), 3,87 (1Н, д), 1,86 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,60 (9Н, с), 0,95 (2Н, м).
Промежуточное соединение 123. трет-Бутил (1aRS,7bSR)-5-(трифторацетиламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь (1aRS,7bSR)-5-(трифторацетиламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбо-новой кислоты (промежуточное соединение 124, 0,97 г), DMAP (0,2 г), дициклогексилкарбодиимида (1,33 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,51 г) в трет-бутаноле (20 мл) перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петро-лейного эфира (2%), с получением трет-бутил (1aRS,7bSR)-5-(трифторацетиламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,5 г) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 10,47 (1Н, ушир.с), 7,89 (1Н, д), 7,34 (1Н, д), 4,39 (1Н, д), 3,88 (1Н, д), 2,02 (1Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,60 (9Н, с), 1,09 (2Н, м).
Промежуточное соединение 124. (1aRS,7bSR)-5-(Трифторацетиламино)-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Трифторуксусный ангидрид (2,98 г) добавляли по каплям к перемешиваемому охлажденному раствору (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 125, 0,97 г) и триэтиламина (2,39 г) в ТГФ (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (2%), с получением (1aRS,7bSR)-5-(трифторацетиламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,97 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-с16) 5: 7,92 (1Н, д), 7,28 (1Н, д), 4,54 (1Н, д), 3,94 (1Н, д), 2,27 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,21 (1Н, м), 0,95 (1Н, м).
Промежуточное соединение 125. (1aRS,7bSR)-5-Амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 1,0 г) и моногидрата гидроксида лития (0,96 г) в диоксане (16 мл) и воде (14 мл) перемешивали и нагревали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и нейтрализовали до рН 7 при помощи муравьиной кислоты. Смесь затем экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты (0,97 г) в виде желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 2,13 (М+Н) 206.
Промежуточное соединение 126. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-этилпирролидин-3-ил)-N-метилкарбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
EDAC (0,058 г) добавляли к перемешиваемому раствору метил (1aRS,7bSR)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83, 0,109 г) в DCM (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли раствор дигидрохлорида №(^)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метиламина (промежуточное соединение 127, 0,102 г) и триэтиламина (0,151 г) в DCM (3 мл) и смесь перемешивали в течение 17 ч. Смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в диоксане (4 мл) и смесь нагревали при 75°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь разбавляли при помощи DCM и воды и фильтровали через фазораздели-тель. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток объединяли с идентичной реакцией, осуществленной раньше. Это вещество очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-50%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-этилпирролидин-3-ил)метил-карбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбок-силата (0,48 г) в виде светло-коричневого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 2,65 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 127. М-((§)-1-Эгилпирролидин-3-ил)-Ы-метиламин дигидрохлорид
Смесь бензил №(^)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метилкарбамата (промежуточное соединение 128, 0,682 г) и 10% палладия на углероде (0,10 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Раствор упаривали в вакууме, затем снова растворяли в смеси толуола и этанола, затем снова упаривали с получением №(^)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метиламин дигидрохлорида (0,531 г) в виде слегка окрашенного вязкого масла, которое использовали без дополнительной характери-зации.
Промежуточное соединение 128. Бензил М-((§)-1-этилпирролидин-3-ил)-Ы-метилкарбамат
Смесь бензил ^метил-^)-пирролидин-3-илкарбамата (промежуточное соединение 129, 1,28 г), ио-дэтана (0,853 г) и карбоната калия (1,51 г) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривали в вакууме и остаток подщелачивали раствором 5М гидроксида натрия и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-30%, с получе
нием бензил №(^)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метилкарбамата (0,686 г) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (5Н, м), 5,13 (2Н, с), 4,84 (1Н, ушир.с), 2,91 (3Н, с), 2,30-2,82 (6Н, м), 2,12 (1Н, ушир.м), 1,79 (1Н, м), 1,10 (3Н, т).
Промежуточное соединение 129. Бензил М-метил-(8)-пирролидин-3-илкарбамат
Раствор трет-бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил-№метилшино)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 130, 1,81 г) в трифторуксусной кислоте (8 мл) и DCM (8 мл) оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM и насыщенном солевом растворе, подщелачивали раствором 2М гидроксида натрия и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением бензил №метил-^)-пирролидин-3-илкарбамата (1,46 г) в виде слегка окрашенного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (5Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,68 (1Н, ушир.м), 3,08 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,76-2,95 (3Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,75 (1Н, м).
Промежуточное соединение 130. трет-Бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил-№метиламино)пирро-лидин-1 -карбоксилат
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,32 г) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил ^)-3-бензилоксикарбониламинопирролидин-1-карбоксилата (полученного в соответствии с Cheng et al., WO 2007142585, 1,73 г) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли подметан (1,85 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осторожно добавляли метанол для разложения избытка гидрида натрия, затем добавляли этилацетат и воду и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил-№метиламино)пирролидин-1-карбоксилата (1,66 г) в виде бледного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,36 (5Н, м), 5,15 (2Н, с), 4,79 (1Н, ушир.с), 3,54 (2Н, ушир.м), 3,11-3,38 (2Н, ушир.м), 2,86 (3Н, с), 1,98 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Промежуточное соединение 131. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-этилпирролидин-3-ил)-N-метил-карбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-
карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 126, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-(2-карбоксиметил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 83) и N-((R)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метиламин дигидрохлорида (промежуточное соединение 132), в виде светло-коричневого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 2,63 (М+Н) 546.
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 127, исходя из бензил №(^)-1-этилпирролидин-3-ил)^-метилкарбамата (промежуточное со-
Промежуточное соединение 132. М-((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)-1Ч-метиламин дигидрохлорид
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 128, исходя из бензил №метил-^)-пирролидин-3-илкарбамата (I, включающий связанные мос-тиковой связью или конденсированные кольца и промежуточное соединение 134) и иодэтана, в виде слегка окрашенного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (5Н, м), 5,13 (2Н, с), 4,84 (1Н, ушир.с), 2,91 (3Н, с), 2,30-2,87 (6Н, м), 2,12 (1Н, ушир.м), 1,80 (1Н, м), 1,10 (3Н, т).
Промежуточное соединение 134. Бензил М-метил-(Я)-пирролидин-3-илкарбамат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 129, исходя из трет-бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил^-метилшино)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 135), в виде бледного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (5Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,79 (1Н, ушир.с), 3,08 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,76-2,95 (3Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,75 (1Н, м).
Промежуточное соединение 135. трет-Бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил-№метиламино)пирро-лидин-1 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 130, исходя из трет-бутил ^)-3-бензилоксикарбониламинопирролидин-1-карбоксилата (полученного в соответствии с Zhou et al., US 20080293771) и подметана, в виде бледного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,35 (5Н, м), 5,15 (2Н, с), 4,69 (1Н, ушир.с), 3,54 (2Н, ушир.м), 3,11-3,38 (2Н, ушир.м), 2,86 (3Н, с), 1,98 (2Н, м), 1,46 (9Н, с).
Промежуточное соединение 136. 2-((8)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламин
(^)-1-Ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрил (промежуточное соединение 137, 1,0 г) добавляли по порциям к перемешиваемому охлажденному раствору литийалюминийгидрида (0,36 г) в ТГФ (30 мл) в атмосфере азота, поддерживая при этом температуру при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения добавляли по каплям этанол (4 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха с получением 2(^)-1-этилпирролидин-2-ил)этиламина (0,6 г) в виде бесцветного
масла.
1Н ЯМР (D2O) 5: 3,59 (1Н, м), 3,37 (2Н, м), 3,01 (4Н, м), 2,24 (2Н, м), 1,98 (3Н, м), 1,65 (1Н, м), 1,21
(3Н, т).
Промежуточное соединение 137. (^)-1-Ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрил
C^CN -A
Ацетилхлорид (8,6 г) добавляли по каплям к перемешиваемому охлажденному раствору ((S)-пирролидин-2-ил)ацетонитрил гидрохлорида (промежуточное соединение 138, 8,0 г) и триэтиламина (16,5 г) в DCM (80 мл), поддерживая при этом температуру при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду и слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали при помощи DCM и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением (^)-1-ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (5,0 г) в виде светло-желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 138. ((8)-Пирролидин-2-ил)ацетонитрил гидрохлорид
Раствор трет-бутил ^)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 139, 13,0 г) в метаноле (130 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (13 мл) перемешивали и нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли толуолом и снова концентрировали. Добавляли этанол (20 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном, с получением (^)-пирролидин-2-ил)ацетонитрил гидрохлорида (8,0 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (способ D) r/t 0,50 (М+Н) 111.
Промежуточное соединение 139. трет-Бутил (8)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилат
Цианид натрия (8,2 г) добавляли к раствору трет-бутил ^)-2-(4-метилбензолсуль-фонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 140, 29,6 г) в ДМСО (300 мл) и полученную смесь перемешивали и нагревали при 90°С в течение 5,5 ч. После охлаждения смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфата железа(11) и смесь перемешивали еще в течение 5 ч, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (5%), с получением трет-бутил (S)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (13,0 г) в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 140. трет-Бутил ^)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирроли-дин-1 -карбоксилат
4-Метилбензолсульфонилхлорид (22,7 г) добавляли по порциям к перемешиваемому охлажденному раствору трет-бутил ^)-2-гидроксиоксиметилпирролидин-1-карбоксилата (20,0 г) в пиридине (70 мл), поддерживая при этом температуру при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением трет-бутил ^)-2-(4-метилбензолсульфонил-оксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (34 г) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 141. 2-((К)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламин
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 136, исходя из ((8)-1-ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 142), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 142. ((К)-1-Ацетилпирролидин-2-ил)ацетонитрил
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 137, исходя из ((Я)-пирролидин-2-ил)ацетонитрил гидрохлорида (промежуточное соединение 143), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 143. ((К)-Пирролидин-2-ил)ацетонитрил гидрохлорид
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 138, исходя из трет-бутил (Я)-2-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 144), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежсуточное соединение 144. трет-Бутил (К)-2-цианометилпирролидин-1 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 139, исходя из трет-бутил (Я)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 145), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 145. трет-Бутил (Я)-2-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирро-лидин-1 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 140, исходя из трет-бутил (Я)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата, и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 146. Метил (1аК8,7Ь8К)-5-(2-{[((К)-1-этилпирролидин-2-ил)карбониламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 101, исходя из метил (1aRS,7ЬSR)-5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 102) и (R)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 147), в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ В) r/t 2,37 (М+Н) 532.
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного со-
Промежсуточное соединение 147. (К)-1-Этилпирролидин-2-карбоновая кислота
единения 106, исходя из трет-бутил (Я)-1-этилпирролидин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 148), в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 3,99 (1Н, м), 3,76 (1Н, дд), 3,37-3,23 (1Н, м), 3,21-3,08 (1Н, м), 2,84 (1Н, дт), 2,452,21 (2Н, м), 2,07-1,94 (2Н, м), 1,39 (3Н, т).
Промежуточное соединение 148. Бензил (К)-1-этилпирролидин-2-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 107, исходя из бензил (Я)-пирролидин-2-карбоксилата, в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,34 (5Н, м), 5,17 (2Н, с), 3,19 (2Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,93 (2Н, м), 1,81 (1Н, м), 1,09 (3Н, т).
Промежуточное соединение 149. (1-Этилазетидин-3-ил)метиламин
Раствор 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1-этилазетидина (промежуточное соединение 150, 0,83 г) в смеси метанола (6 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоты (1 мл) перемешивали и нагревали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в изопропаноле и обрабатывали карбонатом калия (3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха, с получением (1-этилазетидин-3-ил)метиламина (0,18 г) в виде слегка липкого смолистого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 150. 3-[бис-(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-1-этилазетидин
Смесь ацетальдегида (1,5 г) и 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]азетидина (промежуточное соединение 151, 1,0 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли 10% палладий на углероде (0,3 г). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (10%), с получением 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1-этилазетидина (0,83 г) в виде бесцветного жидкого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 151. 3-[бис-(трет-Бутоксикарбониламино)метил]азетидин
Смесь 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]-1-(дифенилметил)азетидина (промежуточное соединение 152, 6,4 г) и 10% палладия на углероде (3 г) в этаноле (100 мл) и уксусной кислоте (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM (10%), с получением 3-[бис-(трет-бутоксикарбониламино)метил]азетидина (4,0 г) в виде бесцветного жидкого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 152. 3-[бис-(трет-Бутоксикарбониламино)метил]-1-(дифенилметил)-
азетидин
ди-трет-Бутилдикарбонат (22 г) добавляли к раствору 1-(дифенилметил)азетидин-3-илметиламина (5 г), DMAP (0,5 г) и триэтиламина (12 г) в ТГФ (150 мл) и полученный раствор перемешивали и нагревали при 60°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь добавляли к насыщенному солевому раствору и экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира (10%), с получением 3-[бис-(трет-бутоксикар-бониламино)метил]-1-(дифенилметил)азетидина (6,4 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 153. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензол-су]гьфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бромбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа [с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 154, 0,612 г), ^№диэтил-№(^)-1-трибутилстаннанилпроп-1-ен-3-ил)амина (промежуточное соединение 11, 1,13 г), три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (0,041 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (0,064 г) в диоксане (12 мл) и ДМСО (0,4 мл) дегазировали и продували азотом, затем нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-15%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламино-проп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,495 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,06 (1Н, дд), 7,52 (1Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,30 (1Н, м), 7,14 (1Н, д), 7,01 (1Н, м), 6,86 (1Н, д), 6,02 (1Н, м), 4,33 (1Н, д), 3,84 (3Н, с), 3,77 (1Н, д), 3,12 (2Н, ушир.с), 2,51 (4Н, ушир.с), 1,87 (1Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,05-0,85 (8Н, м).
Промежуточное соединение 154. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бромбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2-Бромбензолсульфонилхлорид (0,559 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,40 г) в DCM (12 мл) и пиридине (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в DCM и промывали 2н. раствором HCl, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-35%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бромбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,612 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,85 (1Н, с), 7,89 (1Н, дд), 7,85 (1Н, дд), 7,57-7,49 (2Н, м), 7,26 (1Н, д), 6,64 (1Н, д), 4,27 (1Н, д), 3,72 (1Н, д), 3,66 (3Н, с), 2,05-1,95 (1Н, м), 1,86-1,76 (1Н, м), 1,08-0,98 (1Н, м), 0,84-0,76 (1Н, м).
Промежуточное соединение 155. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с] хромен-4-карбоксилат
HATU (0,136 г) добавляли к смеси метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсуль-фониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 156, 0,150 г), ^)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 147, 0,061 г) и ^^диизопропил-^этиламина (0,124 мл) в DMF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-10%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил]метиламино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,177 г) в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ F) r/t 2,33 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 156. Метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-метиламинометилбензол-сульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор карбоната калия (0,345 г) в воде (2 мл) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 157, 0,257 г) в метаноле (12 мл) и смесь нагревали при 45°С в течение 3 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток обрабатывали водой (30 мл) и насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа [с]хромен-4-карбоксилата (0,156 г) в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ В) r/t 2,14 (М+Н) 421.
Промежуточное соединение 157. Метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-
карбоксилат
Смесь 4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 158, 0,182 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,100 г) в DCM (3 мл) и пиридине (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацета-та и циклогексана с градиентом 0-40%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-[N-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,257 г) в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ F) r/t 3,77 (М+Н) 517.
Раствор 3-фтор-№метил^-(трифторацетил)бензиламин (промежуточное соединение 159, 0,497 г) в DCE (0,5 мл) добавляли к перемешиваемой охлажденной хлорсульфоновой кислоте (3 мл). Смеси давали
Промежуточное соединение 158. 4-Фтор-2-^-метил^-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензол-сульфонилхлорид
нагреться до комнатной температуры и затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь осторожно добавляли к смеси льда и воды, затем экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и пентана с градиентом 2,5-10%, с получением 4-фтор-2-р^-метил-N-(2,2,2-трифторацетил)аминометил]бензолсульфонилхлорида (0,21 г) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,20 (1Н, м), 7,24 (1Н, м), 7,01 (1Н, д), 5,21 (2Н, с), 3,24 (2Н, с), 3,13 (1Н, с).
Промежуточное соединение 159. 3-Фтор-М-метил-М-(трифторацетил)бензиламин
Раствор 3-фтор-^(трифторацетил)бензиламина (промежуточное соединение 105, 0,508 г) в ТГФ (5 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 0,096 г) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли иодме-тан (0,653 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 3-фтор^-метил^-(трифторацетил)бензиламина (0,497 г) в виде белого твердого
вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5 7,34 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 4,63 (2Н, с), 3,07 (2Н, кв.), 2,94 (1Н, с).
Промежуточное соединение 160. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-[N-((S)-1-этилпирролидин-2-ил)карбонил-N-метиламинометил]-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 155, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-(4-фтор-2-метиламинометилбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 156) и (S)-1-этилпирролидин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 106), в виде твердого вещества.
ЖХМС (способ В) r/t 2,47 (М+Н) 546.
Промежуточное соединение 161. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4 карбоксилат
Раствор метил (1aRS,7bSR)-5-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа [с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 162, 0,675 г) и ^^диметилбутандиамина (0,496
г) в диоксане (20 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 17 ч, затем оставляли при комнатной
температуре в течение 3 дней. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором карбоната калия
и водой, затем сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали
хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-40%, с получе-
нием метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4карбоксилата (0,499 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,51 (1Н, дд), 7,26 (1Н, д), 7,12 (1Н, д), 6,29 (2Н, м), 6,00 (1Н, ушир.с), 4,31 (1Н,
д) , 3,75 (1Н, д), 3,50 (3Н, с), 3,01 (2Н, м), 2,25 (6Н, с), 2,11 (2Н, т), 1,94 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,58 (4Н, м),
1,03 (2Н, м).
Промежуточное соединение 162. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2,4-Дифторбензолсульфонилхлорид (0,468 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,438 г) в пиридине (2 мл) и DCM (4 мл) и раствор оставляли при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли при помощи DCM, промывали раствором 2М хлористо-водородной кислоты, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-30%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2,4-дифторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,761 г) в виде слегка окрашенного смолистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,90 (1Н, ушир.с), 7,82 (1Н, м) , 7,22 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 6,88 (2Н, м), 4,32 (1Н, д), 3,89 (3Н, с), 3,79 (1Н, д), 1,90 (1Н, м), 1,71 (1Н, м), 1,01 (2Н, м).
Промежуточное соединение 163. ((К)-1-Этилпирролидин-3-илметил)амин
Литийалюминийгидрид добавляли к перемешиваемому раствору (^)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)амина (промежуточное соединение 164, 1,5 г) в ТГФ (50 мл) и полученную смесь перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения медленно добавляли этанол и смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи DCM и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха с получением (^)-1-этилпирролидин-3-илметил)амина (0,9 г) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (способ D) r/t 0,396 (М+Н) 129.
Промежуточное соединение 164. ((К)-1-Ацетилпирролидин-3-илметил)амин
Смесь бензил №(^)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)-№бензилкарбамата (промежуточное соединение 165, 4,2 г) и гидроксида палладия на углероде (0,4 г) в метаноле (42 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 60°С в течение 48 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением (^)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)амина (1,5 г) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 0,49 (М+Н) 143.
Промежуточное соединение 165. Бензил М-((8)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)-М-бензилкарбамат
Ацетилхлорид (2,86 г) добавляли к перемешиваемому раствору бензил ^(^)-пирролидин-3-илметил)-№бензилкарбамата (промежуточное соединение 166, 5,9 г) и триэтиламина (3,68 г) в DCM (80 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом, с получением бензил N-(^)-1-ацетилпирролидин-3-илметил)^-бензилкарбамата (4,2 г) в виде желтого масла.
ЖХМС (способ D) r/t 1,65 (М+Н) 367.
Промежуточное соединение 166. Бензил М-((§)-пирролидин-3-илметил)-Ы-бензилкарбамат
трет-Бутил ^)-3-^-бензил^-(бензилоксикарбонил)аминометил] пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 167, 11 г) добавляли по каплям к раствору ацетилхлорида (15 г) в метаноле (50 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ВЭЖХ (С18) с получением бензил №(^)-пирролидин-3-илметил)-^бензилкарбамата (8,0 г) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 167. трет-Бутил ^)-3-[№бензил-№(бензилоксикарбонил)аминометил] пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (R)-3-(N-бензилоксикарбонил)аминометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 168, 19 г) в DMF (90 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (60%, 4,55 г) в DMF (100 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляли по каплям бензилбромид (11,7 г). Полученную смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали зтилацетатом, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью эти-лацетата и петролейного эфира (10%), с получением трет-бутил ^)-3-рЧ-бензил-№ (бензилоксикарбонил)аминометил]пирролидин-1-карбоксилата (11,0 г) в виде светло-желтого масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 168. трет-Бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил)аминометил-пирро лидин-1 -карбоксилат
Бензилхлорформиат (14,1 г) добавляли по каплям к охлажденному раствору трет-бутил (R)-3-аминометилпирролидин-1-карбоксилата (15 г) в ТГФ (150 мл), поддерживая при этом температуру ниже 0°С. После завершения этого добавления добавляли по каплям триэтиламин (15,2 г). Полученную смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением трет-бутил (R)-3-(№бензилоксикарбонил)шинометилпирролидин-1-карбоксилата (23 г) в виде бесцветного липкого смолистого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 169. ((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)метиламин
Палладий на углероде (10%, 0,3 г) добавляли к раствору бензил ^(^)-1-этилпирролидин-3-илметил)карбамата (промежуточное соединение 170, 1,8 г) в метаноле (20 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением (^)-1-этилпирролидин-3-ил)метиламина (0,8 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 170. Бензил М-((8)-1-этилпирролидин-3-илметил)карбамат
Иодэтан (4,1 г) добавляли к охлажденной смеси бензил ^(^)-пирролидин-3-илметил)карбамата, трифторацетатной соли (промежуточное соединение 171, 7,6 г) и карбоната калия (12,2 г) в DMF (10 мл), поддерживая при этом температуру при 0°С. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением бензил N-((S)-1-этилпирролидин-3-илметил)карбамата (1,8 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 171. Бензил №(^)-пирролидин-3-илметил)карбамат, трифторацетатная
соль
Смесь трет-бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил)аминометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 172, 8,0 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения бензил N-(^)-пирролидин-3-илметил)карбамата, трифторацетатной соли (7,6 г) в виде светло-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки или характеризации.
Промежуточное соединение 172. трет-Бутил ^)-3-(№бензилоксикарбонил)аминометилпирролидин-1-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 168, исходя из трет-бутил ^)-3-аминометилпирролидин-1-карбоксилата, и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 173. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор 2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 174, 0,368 г) и метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,219 г) в пиридине (3 мл) и DCM (3 мл) оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение 17 ч. Смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в воде и DCM и органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 50-100%, с получением смолистого вещества, которое растирали в порошок с диэтиловым эфиром и фильтровали, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,312 г) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (ДМСО-с16) 5: 9,95 (1Н, ушир.с), 7,81 (1Н, дд), 7,26 (2Н, м), 6,89 (1Н, дд), 6,59 (1Н, д), 4,75 (2Н, с), 4,29 (1Н, д), 3,71 (1Н, д), 3,62 (3Н, с), 3,15 (4Н, м), 2,70 (2Н, т), 2,45 (2Н, кв.), 2,02 (1Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,06 (1Н, м), 1,02 (3Н, т), 0,80 (1Н, кв.).
Промежуточное соединение 174. 2-(4-Этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензолсульфо-
нилхлорид
Хлорсульфоновую кислоту (2 мл) добавляли к 4-этил-1-(3-фторбензил)пиперазин-2-ону (промежуточное соединение 175, 0,59 г) при перемешивании и охлаждении на льду. Охлаждение удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем осторожно добавляли к смеси этил-ацетата, льда и бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбен-золсульфонилхлорида (0,37 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 1,99 (М-Н) 335, 337.
Промежуточное соединение 175. 4-Этил-1-(3-фторбензил)пиперазин-2-он
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,176 г) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этил-пиперазин-2-она (промежуточное соединение 176, 0,512 г) в безводном ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 3-фторбензилбромид (0,827 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой и этилацетатом и органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-5%, с получением 4-этил-1-(3-фторбензил)пиперазин-2-она (0,595 г) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,26 (1Н, м), 6,91-7,10 (3Н, м), 4,61 (2Н, с), 3,27 (2Н, т), 3,23 (2Н, с), 2,65 (2Н, т), 2,48 (2Н, кв.), 1,09 (3Н, т).
Промежуточное соединение 176. 4-Этилпиперазин-2-он
Смесь 2-оксопиперазина (1,07 г), иодэтана (1,72 г) и карбоната калия (2,76 г) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 55°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с DCM и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-40%, с получением 4-этилпиперазин-2-она (0,991 г) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 6,81 (1Н, ушир.с), 3,37 (2Н, м), 3,14 (2Н, с), 2,66 (2Н, т), 2,50 (2Н, кв.), 1,11 (3Н, т).
Промежуточное соединение 177. Метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид (промежуточное соединение 178, 0,165 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42, 0,290 г) в DCM (5 мл) и пиридине (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2М NH3 в метаноле и DCM с градиентом 020%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-[2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,200 г) в виде твердого вещества. ЖХМС (способ F) r/t 2,34 (М+Н) 503.
Промежуточное соединение 178. 2-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид
Раствор 1-этил-4-(3-фторбензил)пиперидина (промежуточное соединение 179, 0,210 г) в DCE (1 мл) добавляли к хлорсульфоновой кислоте (2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь осторожно добавляли к смеси лед/вода и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением 2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,290 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,17 (1Н, дд), 7,17 (1Н, м), 7,08 (1Н, дд), 3,59 (2Н, д), 3,13-2,99 (4Н, м), 2,57 (2Н, м), 2,24 (2Н, м), 1,95-1,77 (3Н, м), 1,47 (3Н, т).
Промежуточное соединение 179. 1-Этил-4-(3-фторбензил)пиперидин
Бромэтан (0,1 мл) добавляли к смеси 4-(3-фторбензил)пиперидина (промежуточное соединение 180, 0,259 г) и карбоната калия (0,204 г) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч, затем фильтровали. Фильтрат подкисляли путем добавления нескольких капель 2М HCl и раствор пропускали через SCX-2 колонку (10 г). Продукт элюировали раствором 2М аммиака в метаноле и остаток после выпаривания растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-этил-4-(3-фторбензил)пиперидина (0,210 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,24-7,16 (1Н, м), 6,94-6,79 (3Н, м), 2,91 (2Н, дт), 2,52 (2Н, д), 2,36 (2Н, кв.), 1,82 (2Н, тд), 1,68-1,57 (2Н, м), 1,56-1,44 (1Н, м), 1,30 (2Н, м), 1,06 (3Н, т).
Промежуточное соединение 180 4-(3-Фторбензил)пиперидин
Смесь бензил 4-(3-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 181, 1,05 г), 20% гидроксида палладия на углероде (0,227 г), IMS (30 мл) и уксусной кислоты (10 мл) дегазировали, используя продувку азотом/вакуум. Смесь помещали в атмосферу водорода с быстрым перемешиванием. Через 2 ч смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой (40 мл) и нейтрализовали при помощи Na2CO3. Раствор насыщали хлоридом натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси метанола и воды (20 мл, 1:1) и пропускали через SCX-2 колонку. Продукт элюировали раствором 2М аммиака с получением 4-(3-фторбензил)пиперидина (0,532 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,24-7,16 (1Н, м), 6,95-6,77 (3Н, м), 3,04 (2Н, дт), 2,56 (2Н, дд), 2,51 (2Н, д), 1,711,54 (3Н, м), 1,42 (1Н, с), 1,14 (2Н, м).
Промежуточное соединение 181. Бензил 4-(3-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилат
Гидрид натрия (0,245 г) добавляли по порциям к раствору диэтил (3-фторбензил)фосфоната (промежуточное соединение 182, 1 г) в ТГФ (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0,947 г) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 21,5 ч. Смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этил-ацетата и циклогексана с градиентом 0-25%, с получением бензил 4-(3-фторбензилиден)пиперидин-1-карбоксилата (1,05 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,39-7,22 (6Н, м), 6,98-6,83 (3Н, м), 6,33 (1Н, с), 5,15 (2Н, с), 3,54 (4Н, дт), 2,41
(4Н, дт).
Промежуточное соединение 182. Диэтил (З-фторбензил)фосфонат
Смесь 3-фторбензилбромида (2 г) и триэтилфосфита (2,2 мл) нагревали при 160°С в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-100%, с получением диэтил (3-фторбензил)фосфоната (2,46 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,31-7,22 (1Н, м), 7,11-6,89 (3Н, м), 4,09-3,97 (4Н, м), 3,13 (2Н, д), 1,25 (6Н, т).
Промежуточное соединение 183. Метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор трет-бутил (1aRS,7bSR)-3-{2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]этил}азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 184, 0,397 г) в DCM (5 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали в вакууме и остаток растворяли в толуоле и снова упаривали. Остаток растворяли в DCM (15 мл) и добавляли ацетальдегид (0,063 г), с последующим добавлением триацетоксиборгид
рида натрия (0,301 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли этилацетатом и водой и органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-25%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{2-[2-(1-этилазетидин-3-ил)этил]-4-фтор-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,312 г) в виде белого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 2,75 (М+Н) 489.
Промежуточное соединение 184. трет-Бутил (1aRS,7bSR)-3-{2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1Да,2,7Ь-тет^агидроциклогфопа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]этил}азетидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил (1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1a,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]винил}азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 185, 0,502 г) и 10% палладия на углероде (0,05 г) в этаноле (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 040%, с получением трет-бутил (1aRS,7bSR)-3-{2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]этил}азетидин-1-карбоксилата (0,401 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 9,01 (1Н, ушир.с), 7,90 (1Н, дд), 7,21 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), 6,94 (2Н, м), 4,32 (1Н, д), 4,00 (2Н, т), 3,79 (1Н, д), 3,77 (3Н, с), 3,56 (2Н, дд), 2,79 (2Н, дд), 2,56 (1Н, м), 1,89 (3Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 0,99 (2Н, м).
Промежуточное соединение 185. трет-Бутил (1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]винил}азетидин-1-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-(2-бром-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 41, 0,456 г), трет-бутил 3-((E/Z)-2-триметилстаннанилвинил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 186, 0,433 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,046 г) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (0,029 г) в диоксане (15 мл) и ДМСО (1,5 мл) перемешивали и нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 1 ч. После охлаждения раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-40%, с получением трет-бутил (1aRS,7bSR)-3-{(E/Z)-2-[5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)фенил]ви-нил}азетидин-1-карбоксилата (0,508 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 4,47 (М-Н) 557.
Промежуточное соединение 186. трет-Бутил 3-((Е^)-2-триметилстаннанилвинил)азетидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 3-((Е^)-2-иодвинил)азетидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 187, 1,39 г), гексаметилдиолова (2,95 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,52 г) в безводном ТГФ (40 мл) перемешивали и нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение 2 ч. После охлаждения смесь упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этил-ацетата и циклогексана с градиентом 0-10%, с получением трет-бутил 3-((Е^)-2-триметил-станнанилвинил)азетидин-1-карбоксилата (0,601 г) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 5,79-6,5 (2Н, м), 3,95 (2Н, м), 3,62 (2Н, м), 2,88-3,12 (1Н, м), 1,32 (9Н, с), 0,0 (9Н,
с).
Промежуточное соединение 187. трет-Бутил 3-((Е^)-2-иодвинил)азетидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилата (1,97 г) и йодоформа (8,37 г) в безводном ТГФ (25 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии безводного хлорида хрома(11) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли водой и этилацетатом и органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-15%, с получением трет-бутил 3-((E/Z)-2-иодвинил)азетидин-1-карбоксилата (2,01 г) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 6,71 (0,8Н, дд), 6,55 (0,2Н, т), 6,33 (0,2Н, д), 6,18 (0,8Н, д), 4,20 (0,4Н, т), 4,08 (1,6Н, т), 3,76 (2Н, м), 3,45 (0,2Н, м), 3,19 (0,8Н, м), 1,44 (9Н, с).
Промежуточное соединение 188. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-
карбоксилат
HATU (0,234 г) добавляли к смеси ^)-1-этилпирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 189, 0,089 г) и NMM (0,068 мл) в DMF (4 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метил (1aRS,7bSR)-5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоксилат (промежуточное соединение 102, 0,250 г) и смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2М аммиака в метаноле и DCM с градиентом 0-15%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,190 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,46-7,38 (1Н, м), 7,30-7,20 (3Н, м), 7,06-6,93 (2Н, м), 4,58 (2Н, д), 4,32 (1Н, дд), 3,79 (1Н, дд), 3,76 (3Н, с), 2,93-2,78 (3Н, м), 2,70-2,49 (4Н, м), 2,24-2,08 (1Н, м), 2,00-1,87 (2Н, м), 1,78-1,68 (1Н, м), 1,15 (3Н, т), 1,06-0,98 (2Н, м).
Промежуточное соединение 189. (8)-1-Этилпирролидин-3-карбоновая кислота
Смесь бензил ^)-1-этилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 190, 0,563 г), 20% гидроксида палладия на углероде (0,056 г), этилацетата (9 мл) и IMS (1 мл) дегазировали и гидрировали в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением ^)-1-этилпирролидин-3-карбоновой кислоты (0,318 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 12,46-10,55 (1Н, ушир.с), 3,84-3,57 (1Н, ушир.с), 3,49-3,26 (1Н, ушир.с), 3,26-2,93 (5Н, м), 2,50-2,33 (1Н, м), 2,28-2,11 (1Н, м), 1,35 (3Н, т).
Промежуточное соединение 190. Бензил (8)-1-этилпирролидин-3-карбоксилат
Этилбромид (0,21 мл) добавляли к смеси бензил ^)-пирролидин-3-карбоксилата, соли трифторук-сусной кислоты (промежуточное соединение 191, 0,897 г), карбоната калия (0,971 г) и DMF (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 25 ч. Добавляли дополнительное количество этилбромида (0,11 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество этилбромида (0,05 мл) и перемешивание продолжали в течение 22 ч. Полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением бензил (S)-1-этилпирролидин-3-карбоксилата (0,563 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,38-7,30 (5Н, м), 5,13 (2Н, с), 3,09 (1Н, м), 2,93 (1Н, т), 2,76-2,66 (1Н, м), 2,63 (1Н, дд), 2,56-2,41 (3Н, м), 2,16-2,05 (2Н, м), 1,10 (3Н, т).
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору бензил (8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 192, 0,859 г) и DCM (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом, затем с этилацетатом, с получением бензил (S)-пирролидин-3-карбоксилата, соли трифторуксусной кислоты (1 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,41-7,29 (5Н, м), 5,16 (2Н, дд), 3,64-3,45 (2Н, м), 3,44-3,23 (3Н, м), 2,42-2,20 (2Н, м).
Промежуточное соединение 192. Бензил (8)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилат
DBU (0,764 мл) добавляли к смеси бензилбромида (0,61 мл), ^)-1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-карбоновой кислоты (1 г) в безводном толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-35%, с получением бензил ^)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (0,859 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,39-7,29 (5Н, м), 5,14 (2Н, с), 3,70-3,41 (3Н, м), 3,41-3,27 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 2,13 (2Н, кв.), 1,45 (9Н, с).
Промежуточное соединение 193. (К)-1-Этилпирролидин-3-иламин
Ацетилхлорид (15 мл) добавляли к метанолу (120 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли раствор трет-бутил М-((Я)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 94, 8,4 г) в метаноле (30 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме и остаток снова растворяли в метаноле (150 мл) и добавляли карбонат калия (25,8 г). Смесь перемешивали и нагревали при 30°С в течение 30 ч. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и фильтрат дистиллировали, собирая продукт при 100°С, с получением (Я)-1-этилпирролидин-3-иламина (2,10 г) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 194 (8)-1-Этилпирролидин-3-иламин
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 193, исходя из трет-бутил М-(^)-1-этилпирролидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 82), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 195. Метил (1aRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ъ-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 188, исходя из метил (1aRS,7bSR)-5-(2-аминометил-4-фторбензолсульфониламино)-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 102) и (R)-1-этилпирролидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 196).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,81 (1Н, дд), 7,43-7,34 (1Н, м), 7,30-7,20 (3Н, м), 7,05-6,93 (2Н, м), 4,59 (2Н, д), 4,32 (1Н, дд), 3,79 (1Н, дд), 3,76 (3Н, с), 2,99-2,84 (3Н, м), 2,81-2,73 (1Н, м), 2,73-2,60 (3Н, м), 2,27-2,12
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 18 9, исходя из бензил ^)-1-этилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 197).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 11,05-9,55 (1Н, ушир.с), 3,71 (1Н, ушир.с), 3,37 (1Н, ушир.с), 3,27-2,94 (5Н, м), 2,49-2,32 (1Н, м), 2,29-2,13 (1Н, м), 1,35 (3Н, т).
Промежуточное соединение 197. Бензил (К)-1-этилпирролидин-3-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 190, исходя из бензил ^)-пирролидин-3-карбоксилата, соли трифторуксусной кислоты (промежуточное соединение 198).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,38-7,30 (5Н, м), 5,13 (2Н, с), 3,09 (1Н, м), 2,93 (1Н, т), 2,76-2,66 (1Н, м), 2,63 (1Н, дд), 2,52-2,42 (3Н, м), 2,16-2,06 (2Н, м), 1,11 (3Н, т).
Промежуточное соединение 198. Бензил ^)-пирролидин-3-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 191, исходя из бензил ^)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилата (промежуточное соединение 199).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,41-7,29 (5Н, м), 5,16 (2Н, дд), 3,64-3,45 (2Н, м), 3,42-3,23 (3Н, м), 2,41-2,20 (2Н, м). Промежуточное соединение 199. Бензил (К)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 192, исходя из ^)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,42-7,29 (5Н, м), 5,15 (2Н, с), 3,72-3,42 (3Н, м), 3,42-3,26 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 2,13 (2Н, кв.), 1,45 (9Н, с).
Промежуточное соединение 200. Метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-N-(метоксикарбонил)амино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Метансульфоновый ангидрид (0,159 г) добавляли к раствору метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[4-фтор-2-((Z)-3-гидрокси-2-метилпроп-1-енил)бензолсульфонил]-N-(метоксикарбонил)амино}-1,1а,2,7b-тетра-гидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 201, 0,310 г) и N,N-диизопропил^-этиламина (0,118 г) в DCM (10 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли диэтиламин (1 мл) и раствор оставляли еще на 16 ч. Смесь промывали водой и фильтровали через фазоразделитель. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-8%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[2-((Z)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил]-N-метоксикар-бониламино}-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,268 г) в виде белого пенистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 2,79 (М+Н) 561.
Промежуточное соединение 201. Метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[4-фтор-2-((Z)-3-гидрокси-2-метилпроп-1 -енил)бензолсульфонил] -№(метоксикарбонил)амино }-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (1 мл) добавляли к раствору метил (1aRS, 7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпроп-1-енил]-4-фторбензолсульфонил]-N-метоксикарбониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 202, 0,385 г) в метаноле (20 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элю-ируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-60%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-{N-[4-фтор-2-((Z)-3-гидрокси-2-метилпроп-1-енил)бензолсульфонил]-N-метоксикарбониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,314 г) в виде белого пенистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,18 (1Н, дд), 7,35 (1Н, д), 7,11 (1Н, дт), 6,94 (1Н, д), 6,89 (1Н, д), 6,74 (1Н, с), 4,39 (1Н, д), 3,82-4,17 (3Н, м), 3,76 (1,5Н, с), 3,72 (1,5Н, с), 3,64 (3Н, с), 1,98 (4Н, м), 1,82 (1Н, кв.), 1,14
(2Н, м).
Промежуточное соединение 202. Метил (1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(трет-бутилдиметил-силанилокси)-2-метилпроп-1 -енил] -4-фторбензолсульфонил] -№(метоксикарбонил)амино}-1,^2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Смесь метил (1aRS,7bSR)-5-[N-(2-бром-4-фторбензолсульфонил)-N-(метоксикарбонил)амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 65, 0,257 г), трет-бутилдиметил-((Z)-2-метил-3-трибутилстаннанилаллилокси)силана (0,475 г), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (0,023 г) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (0,015 г) в диоксане (8 мл) и ДМСО (0,8 мл) перемешивали и нагревали при 90°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,023 г) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторбора-та (0,015 г) и нагревание продолжали еще в течение 40 мин. После охлаждения смесь разбавляли этил-ацетатом, промывали водой, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-20%, с получением метил (1aRS,7bSR)-5-(N-{2-[(Z)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпроп-1 -енил] -4 -фторбензолсульфонил] -N-метоксикарбониламино аД^-тетрагидроцикло-пропа[с]хромен-4-карбоксилата (0,231 г) в виде бесцветного смолистого вещества.
ЖХМС (способ Е) r/t 5,22 (M+Na) 642.
Промежуточное соединение 203. 2-((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламин
Литийалюминийгидрид (1,0 г) добавляли по порциям к перемешиваемому охлажденному раствору 2-(^)-1-этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 204, 3,8 г) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Осторожно добавляли воду, с последующим добавлением 15% водного раствора гидроксида натрия и дополнительного количества воды. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в DCM, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 2-(^)-1-этилпирролидин-3-ил)этиламина (2,0 г) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Иодэтан (10,1 г) добавляли к смеси 2-(^)-пирролидин-3-ил)ацетонитрил гидрохлорида (промежуточное соединение 205, 7,9 г) и карбоната калия (29,7 г) в DMF (20 мл) и полученную смесь перемешива-
Промежуточное соединение 204. 2-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)ацетонитрил
ли при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 2-(^)-1-этилпирролидин-3-ил) ацетонитрила (3,8 г) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 205. 2-((8)-Пирролидин-3-ил)ацетонитрил гидрохлорид
-CN
И HCI
Раствор трет-бутил ^)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 206, 12,3 г) в метаноле (150 мл) и концентрированной хлористо-водородной кислоте (12 мл) перемешивали и нагревали при 50°С в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 2-(^)-пирролидин-3-ил)ацетонитрил гидрохлорида (9,0 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 206. трет-Бутил (8)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилат
-CN
Смесь трет-бутил (^)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 207, 22,3 г) и цианида натрия (6,13 г) в ДМСО (100 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляли насыщенный водный раствор сульфата железа(П) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацета-та и петролейного эфира (20%), с получением трет-бутил ^)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (12,3 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 207. трет-Бутил (^)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)-пирро лидин-1 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 140, исходя из трет-бутил ^)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата и 4-метилбензолсульфонилхлорида, и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 208. 2-((8)-1-Этилпирролидин-3-ил)этиламин
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 203, исходя из 2-(^)-1-этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 209), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 209. 2-((К)-1-Этилпирролидин-3-ил)ацетонитрил
Иодэтан (6,46 г) добавляли по порциям к охлажденной смеси 2-(^)-пирролидин-3-ил)ацетонитрила (промежуточное соединение 210, 4,6 г) и карбоната калия (8,6 г) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между
водой и DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 2-((Я)-1-этилпирролидин-3-ил)ацетонитрила (2,1 г) в виде бесцветного жидкого вещества, которое использовали без дополнительной характеризации. Промежуточное соединение 210. 2-((К)-Пирролидин-3-ил)ацетонитрил гидрохлорид
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 205, исходя из трет-бутил (Я)-3-цианометилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 211), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежсуточное соединение 211. трет-Бутил (К)-3-цианометилпирролидин-1 -карбоксилат
/-'CN
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 206, исходя из трет-бутил ((8)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 212), и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 212. трет-Бутил ((8)-3-(4-метилбензолсульфонилоксиметил)-пирро лидин-1 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 140, исходя из трет-бутил (8)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата и 4-метилбензолсульфонилхлорида, и использовали без дополнительной характеризации.
Промежуточное соединение 213. Метил (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Раствор трет-бутил (S)-3-[(1aR,7bS)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с] хромен-5 -илсульфамоил)бензилокси] пирролидин-1 -карбоксилата (промежуточное соединение 214, 0,284 г) в трифторуксусной кислоте (4 мл) и DCM (4 мл) оставляли при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растворяли в DCM (4 мл) и добавляли ацетальдегид (0,044 г) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,212 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разбавляли DCM и раствором 1М гидроксида натрия и органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанола и DCM с градиентом 0-20%, с получением метил (1aR,7bS)-5-[2-((S)-1-этилпирролидин-3-илоксиметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа [с]хромен-4-карбоксилата (0,221 г) в виде белого пенистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,76 (1Н, дд), 7,32 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д), 6,94 (1Н, дт), 6,87 (1Н, д), 4,86 (1Н, д), 4,68 (1Н, д), 4,32 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,79 (1Н, д), 3,73 (3Н, с), 3,13 (1Н, д), 2,92 (1Н, кв.), 2,35-2,75 (4Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,14 (3Н, т), 1,03 (2Н, м).
Промежуточное соединение 214. трет-Бутил (S)-3-[(1aR,7bS)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил (S)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 215, 0,295 г) в DCM (2 мл) добавляли к раствору метил (1aR,7bS)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А, 0,11 г) в DCM (2 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь разбавляли при помощи DCM, промывали раствором 1М хлористо-водородной кислоты и фильтровали через фазораздели-тель. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-30%, с получением трет-бутил ^)-3-[5-фтор-2-((1aR,7bS)-4-метоксикарбонил-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси] пирролидин-1-карбоксилата (0,288 г) в виде белого пенистого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,86 (1Н, ушир.с), 7,76 (1Н, дд), 7,41 (1Н, дд), 7,25 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 6,95 (1Н, дт), 4,69-4,91 (2Н, ушир.кв.), 4,32 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,77 (1Н, д), 3,71 (3Н, с), 3,49 (4Н, ушир.м), 1,892,18 (3Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,00 (2Н, м).
Промежуточное соединение 215. трет-Бутил ^)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирро-лидин-1 -карбоксилат
н-Бутиллитий (1,6М в гексане, 3,3 мл) добавляли к раствору трет-бутил ^)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 216, 1,87 г), в безводном ТГФ (20 мл) при -78°С в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 30 мин. Диоксид серы пропускали через полученный раствор в течение 30 мин, затем охлаждающую баню удаляли и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Раствор упаривали в вакууме и остаток растворяли в DCM (20 мл) и добавляли N-хлорсукцинимид (0,668 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли диэтиловым эфиром и водой. Органический слой сушили (MgSO4) и фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-25%, с получением трет-бутил ^)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,01 г) в виде бесцветного вязкого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,09 (1Н, дд), 7,58 (1Н, дд), 7,18 (1Н, дт), 4,98 (2Н, кв.), 4,28 (1Н, м), 3,40-3,61 (4Н, м), 1,92-2,20 (2Н, м), 1,47 (9Н, с).
Промежуточное соединение 216. трет-Бутил ^)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилат
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,24 г) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил ^)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,935 г) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-бром-5-фторбензилбромид (1,608 г) и перемешивание продолжали в течение 20 ч. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-15%, с получением трет-бутил ^)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (1,88 г) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,46 (1Н, дд), 7,22 (1Н, дд), 6,88 (1Н, дт), 4,52 (2Н, с), 4,19 (1Н, м), 3,40-3,65 (4Н, ушир.м), 1,91-2,18 (2Н, м), 1,49 (9Н, с).
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 213, исходя из трет-бутил (R)-3-[(1aR,7bS)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-5-илсульфамоил)бензилокси]пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 218).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,76 (1Н, дд), 7,32 (1Н, дд), 7,17 (1Н, д), 6,95 (1Н, дт), 6,88 (1Н, д), 4,85 (1Н, д), 4,68 (1Н, д), 4,32 (1Н, д), 4,18 (1Н, м), 3,81 (1Н, д), 3,72 (3Н, с), 3,11 (1Н, д), 2,92 (1Н, кв.), 2,25-2,75 (4Н, м), 2,09 (2Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,72 (1Н, м), 1,14 (3Н, т), 1,03 (2Н, м).
Промежуточное соединение 218. трет-Бутил (R)-3-[(1aR,7bS)-5-фтор-2-(4-метоксикарбонил-1ДаДДЬ-тетрагидроцикло1ГООпа[с]хромен-5-илсульфам
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 214, исходя из трет-бутил ^)-3-(2-хлорсульфонил-5-фтюрбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 219) и метил (1aR,7bS)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,86 (1Н, ушир.с), 7,76 (1Н, дд), 7,41 (1Н, дд), 7,25 (1Н, д), 7,07 (1Н, д), 6,95 (1Н, дт), 4,78 (2Н, ушир.с), 4,32 (1Н, д), 4,19 (1Н, м), 3,77 (1Н, д), 3,71 (3Н, с), 3,49 (4Н, ушир.м), 1,89-2,18 (3Н, м), 1,73 (1Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,00 (2Н, м).
Промежуточное соединение 219. трет-Бутил ^)-3-(2-хлорсульфонил-5-фторбензилокси)пирроли-дин-1 -карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 215, исходя из трет-бутил ^)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 220).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,10 (1Н, дд), 7,58 (1Н, дд), 7,17 (1Н, дт), 4,99 (2Н, кв.), 4,28 (1Н, м), 3,40-3,61 (4Н, м), 1,92-2,20 (2Н, м), 1,48 (9Н, с).
Промежуточное соединение 220. трет-Бутил ^)-3-(2-бром-5-фторбензилокси)пирролидин-1-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 216, исходя из трет-бутил(R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,46 (1Н, дд), 7,22 (1H, дд), 6,88 (1H, дт), 4,52 (2H, с), 4,19 (1Н, м), 3,40-3,65 (4Н, ушир.м), 1,91-2,18 (2Н, м), 1,49 (9Н, с).
Промежуточное соединение 221. Метил (1aR,7bS)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
2-(1-Этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид (промежуточное соединение 222, 0,21 г) добавляли к раствору метил (1aR,7bS)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А, 0,290 г) в DCM (10 мл) и пиридине (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривали досуха и остаток распределяли между DCM и водой. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2М аммиака в метаноле и DCM с градиентом 0-15%, с получением метил (1aR,7bS)-5-[2-(1-этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата
(0,071 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,95-7,88 (1Н, м), 7,21-7,15 (1Н, м), 7,03-6,86 (3Н, м), 4,31 (1Н, д), 3,81-3,73 (4Н, м), 2,89-2,63 (4Н, м), 2,39-2,28 (2Н, м), 2,09-2,08-1,95 (1Н, м), 1,94-1,44 (8Н, м), 1,06-0,94 (6Н, м).
Промежуточное соединение 222. 2-(1-Этилпиперидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорид
Раствор 1-этил-3-(3-фторбензил)пиперидина (промежуточное соединение 223, 0,214 г) в DCE (1 мл) добавляли к хлорсульфоновой кислоте (2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь добавляли по каплям к смеси льда и насыщенного солевого раствора и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили (Na2SO4) и фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением 2-(1-этилпиперидин-4-илметил)-4-фторбензолсульфонилхлорида (0,44 г) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,17-8,11 (1Н, м), 7,43-7,37 (1Н, м), 7,19-7,12 (1Н, м), 3,62-3,52 (1Н, м), 3,42-3,32 (1Н, м), 3,16 (2Н, д), 3,11-2,92 (3Н, м), 2,64-2,29 (3Н, м), 1,91 (2Н, д), 1,43 (3Н, т), 1,39-1,23 (1Н, м).
Промежуточное соединение 223. 1-Этил-3-(3-фторбензил)пиперидин
Раствор литийалюминийгидрида (2М в ТГФ, 2,8 мл) добавляли по каплям к раствору 1-[3-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 224, 0,66 г) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь снова охлаждали до 0°С и добавляли воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 1-этил-3-(3-фторбензил)пиперидина (0,535 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,25-7,17 (1Н, м), 6,95-6,80 (3Н, м), 2,92-2,73 (2Н, м), 2,58-2,42 (2Н, м), 2,42-2,26 (2Н, м), 1,96-1,76 (2Н, м), 1,74-1,48 (4Н, м), 1,04 (3Н, т), 1,00-0,84 (1Н, м).
Промежуточное соединение 224. 1-[3-(3-Фторбензил)пиперидин-1-ил]этанон
Смесь 1-{3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-ил}этанона (промежуточное соединение 225, 0,7 г), гидроксида палладия (20% на углероде, 0,07 г) в этилацетате (20 мл) и IMS (1 мл) дегазировали, используя продувку азотом/вакуум. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 21,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением 1-[3-(3-фторбензил)пиперидин-1-ил]этанона
(0,66 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,31-7,17 (1Н, м), 6,97-6,80 (3Н, м), 4,52-4,43 (0,5Н, м), 4,41-4,31 (0,5Н, м), 3,763,65 (0,5Н, м), 3,65-3,55 (0,5Н, м), 3,07-2,95 (0,5Н, м), 2,82-2,62 (1,5Н, м), 2,60-2,49 (1Н, м), 2,45-2,33 (1Н, м), 2,08 (1,5Н, с), 1,95 (1,5Н, с), 1,83-1,63 (3Н, м), 1,50-1,32 (1Н, м), 1,29-1,09 (1Н, м).
Промежуточное соединение 225. 1-{3-[1-(3-Фторфенил)метилиден]пиперидин-1-ил}этанон
Ацетилхлорид (0,515 мл) добавляли к смеси 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин гидрохлорида (промежуточное соединение 226, 1,5 г) и ^^диизопропил-^этиламина (2,52 мл) в безводном ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 75-100%, с получением 1-{3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-ил}этанона (1,38 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,37-7,21 (1Н, м), 7,04-6,82 (3Н, м), 6,48-6,26 (1Н, 4с), 4,39-4,00 (2Н, м), 3,72-3,48 (2Н, м), 2,61-2,41 (2Н, м), 2,18-2,02 (3Н, 4с), 1,83-1,61 (2Н, м).
Промежуточное соединение 226. 3-[1-(3-Фторфенил)метилиден]пиперидин гидрохлорид
Раствор HCl в диоксане (4М, 30 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 227, 2,38 г) в диэтиловом эфире (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пипе-ридин гидрохлорида (1,64 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 3:2 отношение Е и Z изомеров 5: 9,34 (2Н, ушир.с), 7,48-7,37 (1Н, м), 7,22-7,00 (3Н, м), 6,59 (1Н, с), 3,78-3,68 (2Н, м), 3,13 (2Н, м), 2,52 (1,2Н, м), 2,43 (0,8Н, м), 1,84 (1,2Н, м), 1,76 (0,8Н, м).
Промежуточное соединение 227. трет-Бутил 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-карбоксилат
3-Фторбензилтрифенилфосфонийбромид (промежуточное соединение 228, 5,3 г) добавляли по порциям к раствору трет-бутоксида натрия (1,06 г) в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям раствор трет-бутил 3-оксопиперидин-1-карбоксилата (2 г) в безводном ТГФ (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетата и циклогексана с градиентом 0-20%, с получением трет-бутил 3-[1-(3-фторфенил)метилиден]пиперидин-1-карбоксилата (1,42 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 3:2 отношение Е и Z изомеров 5: 7,33-7,21 (1Н, м), 7,05-6,85 (3Н, м), 6,37 (0,6Н, с), 6,28 (0,4Н, с), 4,16 (0,8Н, с), 4,00 (1,2Н, с), 3,50 (2Н, т), 2,50 (1,2Н, м), 2,39 (0,8Н, м), 1,72 (0,8Н, м), 1,62 (1,2Н, м), 1,48 (5,4Н, с), 1,34 (3,6Н, ушир.с).
Промежуточное соединение 228. (З-Фторбензил)трифенилфосфонийбромид
Смесь 3-фторбензилбромида (5 г) и трифенилфосфина (6,94 г) в толуоле (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения твердое вещество собирали фильтрованием, промывали толуолом и сушили в вакууме при 50°С с получением (3-фторбензил)трифенилфосфонийбромида (10,1 г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,96-7,87 (3Н, м), 7,81-7,64 (12Н, м), 7,35-7,26 (1Н, м), 7,20-7,11 (1Н, м), 6,88-6,82 (1Н, м), 6,78-6,70 (1Н, м), 5,21 (2Н, д).
Промежуточное соединение 229. Метил (1aR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1Да,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилат
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 95, исходя из 2-[2-(^)-1-этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензолсульфонилхлорида (промежуточное соединение 230) и метил (1aR,7bS)-5-амино-1,1a,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоксилата (промежуточное соединение 42А).
ЖХМС (способ A) r/t 2,30 (М+Н) 503.
Промежуточное соединение 230. 2-[2-(^)-1-Этилпирролидин-2-ил)этил]-4-фторбензол-сульфонилхлорид
Получали, следуя процедуре, аналогичной той, которая описана для получения промежуточного соединения 96, исходя из ^)-1-этил-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидина (промежуточное соединение
231).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 8,11 (1Н, дд), 7,42 (1Н, дд), 7,14 (1Н, т), 3,93 (1Н, м), 3,46-3,21 (2Н, м), 3,13 (1Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,43 (2Н, м), 2,32 (2Н, м), 2,11 (3Н, м), 1,50 (3Н, т).
Раствор 1-{^)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-ил}этанона (промежуточное соединение 232, 0,48 г) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором литийалюминийгидрида (2М в ТГФ, 3,6 мл) в атмосфере азота. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем нагре-
Промежуточное соединение 231. (К)-1-Этил-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин
вали до 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали водой (0,35 мл), 4н. раствором гидроксида натрия (0,35 мл) и снова водой (0,9 мл). К суспензии добавляли порошкообразный бисульфат натрия и суспензию фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха, с получением ^)-1-этил-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидина (0,41 г) в виде масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,22 (1Н, м), 6,96 (1Н, д), 6,87 (2Н, м), 3,18 (1Н, дд), 2,87 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,20 (1Н, д кв.), 2,12-1,91 (4Н, м), 1,75 (2Н, м), 1,54 (2Н, м), 1,10 (3Н, т).
Промежуточное соединение 232. 1-{(К)-2-[2-(3-Фторфенил)этил]пирролидин-1-ил}этанон
Ацетилхлорид (0,29 мл) добавляли к раствору ^^диизопропил^-этиламина (0,71 мл) и (R)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидина (промежуточное соединение 233, 0,39 г) в DCM (30 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь промывали раствором 1М HCl, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха с получением 1-{^)-2-[2-(3-фторфенил)этил]-пирролидин-1-ил}этанона (0,48 г) в виде масла.
1Н ЯМР (с16-ДМСО, 80°С) 5: 7,28 (1Н, кв.), 7,02 (2Н, т) , 6,92 (1Н, т), 3,93 (1Н, ушир.с), 3,41 (2Н, м) , 2,60 (2Н, м) , 2,05-1,54 (6Н, м), 1,90 (3Н, т).
Промежуточное соединение 233. (К)-2-[2-(3-Фторфенил)этил]пирролидин
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил ^)-2-[2-(3-фторфенил)этил] пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 234, 0,55 г) в DCM (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь упаривали досуха и остаток растворяли в небольшом количестве метанола и загружали на 20 г SCX-2 SPE картридж, промывали метанолом, затем элюи-ровали раствором 2М аммиака в метаноле, с получением ^)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидина (0,39
г).
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,23 (1Н, кв.), 6,97 (1Н, д), 6,88 (2Н, м), 2,99 (2Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,69 (2Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,75 (3Н, м), 1,61 (1Н, ушир.с), 1,28 (1Н, м).
Промежуточное соединение 234. трет-Бутил (К)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил ^)-2-(3-фторфенилэтинил)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 235, 1,26 г) в IMS (70 мл) осторожно добавляли к 20% палладию на углероде (0,6 г) в атмосфере диоксида углерода. Смесь дегазировали в вакууме и помещали в атмосферу водорода. Это повторяли три раза, затем смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью DCM и пентана с градиентом 0-100%, с получением трет-бутил ^)-2-[2-(3-фторфенил)этил]пирролидин-1-карбоксилата (0,55 г) в виде масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,21 (1Н, ушир.м), 6,99-6,81 (3Н, ушир.м), 3,80 (1Н, ушир.д), 3,37 (2Н, ушир.д), 2,61 (2Н, ушир.м), 1,97 (2Н, ушир.м), 1,83 (2Н, м), 1,65 (2Н, ушир.м), 1,45 (9Н, с).
Промежуточное соединение 235. трет-Бутил (8)-2-(3-фторфенилэтинил)пирролидин-1-карбоксилат
Суспензию 3-фторбромбензола (0,62 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,276 г), три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (0,165 г) и трет-бутил ^)-2-трибутилстаннанил-этинилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 236, 2,94 г) в безводном толуоле (40 мл) дегазировали в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь упа
ривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью DCM и пента-на с градиентом 0-100%, с получением трет-бутил ^)-2-(3-фтор-фенилэтинил)пирролидин-1-карбоксилата (1,26 г) в виде масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 7,25 (1Н, м), 7,16 (1Н, ушир.д), 7,08 (1Н, ушир.д), 6,99 (1Н, ушир.т), 4,69 (1Н, ушир.д), 3,51 (1Н, ушир.с), 3,37 (1Н, ушир.с), 2,11 (3Н, ушир.м), 1,94 (1Н, ушир.с), 1,49 (9Н, с).
Промежуточное соединение 236. трет-Бутил-^)-2-трибутилстаннанилэтинилпирролидин-1-карбоксила
н-Бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 11 мл) добавляли по каплям к охлажденному раствору трет-бутил ^)-2-этинилпирролидин-1-карбоксилата (полученного в соответствии с А. Paul et al., Tetrahedron, 2006, 62, 8919, 4,49 г) в безводном ТГФ (230 мл) в атмосфере азота, поддерживая при этом температуру ниже -65°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли по каплям хлорид трибутилолова (7,7 мл) в течение 5 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, поддерживая при этом температуру ниже 15 °С. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью пентана и этилацетата с градиентом 07,5%, с получением трет-бутил (S)-2-трибутилстаннанилэтинилпирролидин-1-карбоксилата (0,39 г) в
виде масла.
1Н ЯМР (CDCl3) 5: 4,41 (1Н, ушир.с), 3,45 (1Н, ушир.м), 3,28 (1Н, ушир.с), 2,03 (3Н, ушир.м), 1,86 (1Н, ушир.с), 1,54 (6Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,33 (6Н, кв.), 0,95 (6Н, т), 0,90 (9Н, т). Биологический пример 1.
Соединения испытывали на их способность ингибировать активность рекомбинантного человеческого MetAP2 с использованием следующего анализа.
Человеческий рекомбинантный MetAP2, экспрессированный в Sf9 клетках, с последующей аффинной очисткой и обработкой EDTA для удаления эндогенного катиона активного сайта диализовали против MnCl2 с получением марганцевого фермента, используемого в этом анализе. Анализ осуществляли в течение 30 мин при 25°С в 50 мМ HEPES буфере, содержащем 100 мМ NaCl, pH 7,5 в присутствии 0,75 мМ метионин-аланин-серинового (MAS) субстрата и 50 мкг/мл оксидазы аминокислоты с использованием разведения очищенного MetAP2, с получением в > 3 раза большего значения сигнал:шум. Осуществляли детекцию расщепления субстрата посредством MetAP2 и окисления свободного метионина посредством оксидазы аминокислоты и измеряли с использованием флуоресценции, генерируемой Amplex red (10-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазин) в комбинации с пероксидазой хрена, которая обнаруживает H2O2, высвобождаемый на стадии окисления. Флуоресцентный сигнал определяли с использованием многолуночного флуориметра. Соединения разбавляли в ДМСО перед добавлением к буферу для анализа, конечная ДМСО концентрация в анализе составляла 1%.
Значение ИК50 определяли как концентрацию, при которой данное соединение достигает 50% инги-бирования от контроля. ИК50 значения рассчитывали с использованием XLfit пакета программ (version
2.0.5).
Соединения по настоящему изобретению продемонстрировали активность в анализе этого примера, указанную в следующей таблице, где А означает <0,05 мкМ, В означает ИК50 от 0,05 до 0,5 мкМ и С означает ИК50> 0,5 мкМ.
Название соединения
Активность
Цис-(3aRS,9bRS)-7-(бензолсульфониламино)-1,Заг 4,ЭЬ-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хроглен-б-карбоновая кислота
Цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфонил-амино] -1, За., 4, ЭЬ-^етрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хромен-б-карбоновая кислота
Цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-(3-{пирролидин-1-ил}пропил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хромен-б-карбоновая кислота
Цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-С(2)-З-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,3а,4f9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хромен-б-карбоновая кислоча
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-{(Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,За,4, 9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хромен-6-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер цис-(3aRЈ,9bRS)-7-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хромен-6-карбоновой кислоты
7-t2-((Z)-З-Диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-б-карбоновая кислота, формиатная соль
7-(бензолсульфониламино))-1,2-дигидрофуро[2,3-с]хинолин-б-карбоновая кислота, формиатная соль
Цис-(3aRS,9bRS)-7-[2-((Z)-З-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,2,За,4,5,9Ь-гексагидрофуро[2,3-е]хинолин-6-карбоновая кислота
5-[2-((Z)-З-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино] -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(las,7bR) 5-[2-{(2)-З-диэФиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laR,7bS) 5- [2- ((Z)-З-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR) -5- [2- { (Z) -3,-ДИЭТИламинопроп-1-енил) -4-фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
{laRS,7bSR)-5- [2-((E)-З-диэтиламиногтроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-7Ь-метил-1,la,2, 7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Цис-(3aRS,9bRS)-1-[2-(4-диметиламино-бутиламино)-бензолсульфониламино]-1,За,4,9Ь-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-е]хромен-6-карбоновая кислота
(laR,7bS)-5-[2-(3-диэтиламинопропил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-((Z)-З-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1-дифтор-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5- [2-{(Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1-дифтор-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино] -1,1-дифтор-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-[2((2)-З-Этиламинопроп-1-енил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2{(Z)-З-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карОоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2((Z)-З-этиламинопроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(Пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR) - 5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пирролидин-1-ил}проп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-[2-(3-
диметиламинопропиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-(3-диметиламинопропиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2- (3-диметиламинопролиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензолсульфониламино] -1,1а,2,7b-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карОоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-{4-диметиламинобутиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-[2-(5-
диметиламинопентиламино)бензол-сульфониламино]-1,la,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(пропан-2-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2 t(Z)-3-((R)-З-Гидроксипирролидин-1-ил)аминопроп-1-енил]-4-фторбензолсульфониламино} -1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2{(Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5- [2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2((Z)-4-диэтиламинобут-1-енил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-(4-Этилпилеразин-1-ил)-этил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(Азетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензол-сульфониламино}-1,la,2,7b-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2[(Z)-3-(З-Гидроксиазетидин-1-ил)проп-1-енил]-4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2[{Z)-3-(Азетидин-1-ил)пропил]-4-
фторбензолсульфониламино}-1,la,2,7b-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5- [2((Z)-4-диэтиламинобутил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[Ы-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино]-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-Этилпирролидин-З-илкарбамоил)-метил]-4-фтор-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(1-Этилазетидин-З-ил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSRj-5-{2-[((R)-I-Этилпирролидин-З-илкарбамоил)-метил]-4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-(Пирролидин-1-ил)-этил]-4-фторбензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-Этилпирролидин-З-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,la,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-этил-пирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-Этилпирролидин-3-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил-аминометил]-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутириламино)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-((S)-1-Этил-пирролидин-З-илметил)-4-фторбензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(3-диметиламинопропилкарбамоил)бензолсульфониламино] -1,1а,2,7b-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-(2-{[N-((S)-1-Этил-пирролидин-З-ил)-N-метил-карбамоил]метил}-4-ф тор-бензолсульфониламино)-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-(2-{[N-((R)-1-Этилпирролидин-З-ил)-N-метил-карбамоил]метил}-4-фторбензолсульфониламино) -1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламино]-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-Этилпирролидин-2-ил)этиламино]-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(3-N,N,-
диэтиламинопропиламино)бензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил-амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[(1-Этилазетидин-З-
илметил)амино]бензол-сульфониламино}-1,1а,2,7Ь-
тетрагидроциклопропа[clхромен-4-карбоновая кислота
Первый проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,la,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
Второй проявляющийся в результате элюирования энантиомер (laRS,7bSR)-5-[2-{(Z)-3-диэтиламинопроп-1-енил)бензолсульфониламино]-1,la,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновой кислоты
(laRS,7bSR)-5-(2-{N-[((R)-1-Этилпирролидин-2-ил)карбонил]-N-метиламинометил}-4-фторбензолсульфониламино)-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-(2-{N- [ {(S)-1-Этшширролидин-2-ил)карбонил]-И-метиламино-метил)-4-фторбензолсульфониламино)-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(4-диметиламинобутиламино)-4-фтор-бензолсульфонил-амино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-Этилпирролидин-З-илметил)амино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-Этилпирролидин-З-илметил)амино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(4-Этил-2-оксопиперазин-1-илметил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2- [2- (1-Этилазетидин-З-ил)этил]-4-фтор-бензолсульфонил-амино}-1,la,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[((S)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-(2-{[((S)-1-этилпирролидин-З-карбонил)амино]метил}-4-фторбензолсульфониламино )-1,1а,2,7Ь-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-Этилпирролидин-З-иламино)этил]-4-фтор-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[((R)-1-Этилпирролидин-З-ил)амино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-Е((S)-1-Этилпирролидин-З-ил)амино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7b-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-(2-{[((R)-1-Этилпирролидин-З-карбонил)амино]-метил}-4-фторбензолсульфониламино) -1,1а,2,7Ь-тетрагидро-циклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-диэтиламино-2-метилпроп-1-енил)-4-фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-((R)-1-Этилпирролидин-З-ил)этиламино]-бензолсульфониламино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laRS,7bSR)-5-{2-[2-((S)-1-Этилпирролидин-З-ил)этиламино]-бензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
{laR,7bS)-5-[2-((S)-1-Этилпирролидин-З-илоксиметил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,la,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laR,7bS)-5-[2-((R)-1-Этилпирролидин-З-илоксиметил)-4-фтор-бензолсульфониламино]-1,1а,2,7Ь-тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laR,7bS)-5-[2-(1-Этилпиперидин-З-илметил)-4-
фторбензол-сульфониламино]-1,1а,2,7b-
тетрагидроциклопропа[с]хромен-4-карбоновая кислота
(laR,7bS)-5-{2-[2-((R)-1-Этилпирролидин-2-
ил)этил]-4-фторбензолсульфонил-амино}-1,1а,2,7Ь-
тетрагидроциклопропа-[с]хромен-4-карбоновая
кислота
Данные in vitro фармакологических и ADME испытаний соединения примера 12 следующие:
Параметр
Соединение
MetAP2/MetAPl HKso (нМ)
25/50000
MetAP2 off-rate (Ti/з)
3 часа
НТ1080 ЕС50
28/8
Клеточный цикл (G1 аттенуация, нМ)
Микросоыальная стабильность
72/88/77
Гепатоцитная стабильность
99/88/62
CYP ИК50 (мкМ) , HLM
> 10*
Связывание с белками плазмы (h/r/m,%)
77,2/81,1/ <70
hERG ИК50
> 33 мкМ
AMES
отрицательный
<35% ингибирования при 10 мкМ
CEREP скринирование
В отношении 72 рецепторов и
ферментов
*CYP3A4 сигнал, наблюдаемый с преинкубацией. Биологический пример 2.
Соединения испытывали на мышах с ожирением, вызванным диетой (C57BL6), которые находились на 65% высокожировой диете в течение 8-10 недель. Мышам вводили в течение 10 дней через желудочный зонд 30 мг/кг перечисленных соединений. Их массу тела регистрировали вместе с химическим составом сыворотки, включая холестерин.
Соединение
Изменение массы тела
Изменение холестерина
-6,0%
Без изменения
-7,0
-35%
-2,1%
Вез изменения
-16%
Без изменения
-2,0%
-24%
Биологический пример 3.
Испытания на мыши, крысе и собаке осуществляли для определения воздействия внутривенного (в.в.) и перорального (п.о.) введения. Результаты испытаний с использованием соединения А показаны в таблице ниже:
Мышь
Крыса
Собака
в.в.
CI (мл/мин/кг)
126
Vss (л/кг)
3,1
3,4
1,3
Плазма Ti/2 (ч)
0,9
1,2
3,6
п.о.
Р (%)
плазма AUC
497
356
711
Отношение печень/плазма
Не определяли
Биологический пример 4. Испытание мышей с ожирением, вызванным диетой.
Фиг. 1 представляет результаты испытания на мышах. C57BL6 мышам с ожирением, вызванным диетой (DIO), вводили разные дозы соединения А и фумагиллина (fum). Измеряли тканевые биомаркеры в периренальной жировой ткани, мезентериальной жировой ткани и печени. Результаты, представленные на фиг. 1, показывают, что соединение А, в основном, целенаправленно действует на печень.
Изменение массы тела через 10 дней после введения носителя, фумагиллина и соединения А показаны на фиг. 2. Страдающим ожирением мышам вводили увеличивающиеся дозы соединения А в течение 10-дневного периода, и они показали заметное снижение массы тела по сравнению с контрольными животными, которым вводили носитель. Страдающие ожирением мыши, кроме того, показали заметное снижение холестерина и глюкозы в крови по сравнению с группой введения носителя. (фиг. 3). Также наблюдали снижение инсулина в плазме у мышей после введения соединения А один или два раза в день против группы введения носителя (фиг. 4). Как показано на фиг. 5, уменьшение массы мезентериальной жировой ткани и массы печени также имело место у животных, которым вводили соединение А.
Благоприятным образом регулируется экспрессия генов, вовлеченных в патогенез жировой инфильтрации печени и фиброза.
Фиг. 6 представляет данные Illumina Mouse микроматричного анализа мРНК печени после введения соединения А (3 мг/кг/два раза в день х 10 дней) страдающим DIO ожирением мышам и анализировали уровни экспрессии печеночных генов.
Биологический пример 5. Мышиная модель неалкогольного стеатогепатита.
NASH индуцировали у 48 самцов мышей путем введения одной подкожной инъекции 200 мкг
стрептозотоцина (STZ; Sigma-Aldrich) в спину мышей через 2 дня после рождения и путем содержания их на высокожировой диете (HFD; 57 ккал.% жира) после достижения 4-недельного возраста. В возрасте 5 недель NASH мышей рандомизированно делили на 6 групп по 8 мышей на основании массы тела. Восемь однопометных самцов, которых содержали на нормальной диете (без STZ обработки), использовали для нормальной группы. Носитель, соединение А и телмисартан вводили перорально в объеме 10 мл/кг массы тела.
Соединение А вводили два раза в день при дозах 1, 3 или 10 мг/кг массы тела (т.е. 2,6 или 20 мг/кг/день) и один раз в день при дозе 30 мг/кг массы тела. Телмисартан вводили один раз в день при дозе 10 мг/кг массы тела.
C57BL/6 мышей (15-дневные беременные самки) получали от Charles River Laboratories Japan (Japan). Животных содержали в SPF лаборатории в контролируемых условиях температуры (23±2°С), влажности (45±10%), освещения (12-часовые циклы искусственного освещения и темноты; свет с 8:00 до 20:00) и воздушного обмена. В экспериментальном помещении поддерживали высокое давление (20±4 Па) для предотвращения загрязнения.
Мыши голодали в течение 4 ч перед взятием крови в момент их умерщвления. HbA1c уровни определяли в образцах цельной крови при помощи DCA Vantage Analyzer (Siemens Healthcare Diagnostics, USA). Для биохимии плазмы кровь собирали в полипропиленовые пробирки с антикоагулянтом (Novo-Heparin;) и центрифугировали при 1000xg в течение 15 мин при 4°С. Супернатант собирали и хранили при -80°С до использования. Уровни в плазме глюкозы, ALT, TG и общий уровень холестерина измеряли при помощи FUJI DRI-CHEM 7000 (Fujifilm, Japan). Концентрацию инсулина в плазме определяли с использованием набора Ultra Sensitive Mouse Insulin ELISA Kit.
Экстракты для определения общего уровня липидов в печени получали методом Folch (Folch J. et al., J. Biol. Chem. 1957; 226: 497). Образцы печени гомогенизировали в хлороформе-метаноле (2:1, об./об.) и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. После промывки хлороформом-метанолом-водой (8:4:3, об./об./об.) экстракты упаривали досуха и растворяли в изопропаноле. Уровни триглицеридов (TG) в печени измеряли при помощи триглицерид Е-теста (Wako Pure Chemical Indistries). Экстракты разводили 2-кратно в изопропаноле, когда содержание триглицеридов превышало предел детекции.
Для НЕ окрашивания получали срезы из парафиновых блоков ткани печени префиксированной в фиксаторе Буэна, и окрашивали Гематоксилин Лилли-Мэйера (Muto Pure Chemicals, Japan) и раствором эозина (Wako Pure Chemical Indistries). Оценку NAFLD активности (NAS) рассчитывали в соответствии с критериями Клейнера (Kleiner D.E. et al., Hepatology, 2005; 41:1313). Для визуализации отложения коллагена фиксированные в фиксаторе Буэна срезы печени окрашивали с использованием раствора пикро-Сириус красного (Waldeck, Germany). Для визуализации макро- и микровезикулярного жира срезы из замороженной ткани получали из замороженных тканей печени, предварительно фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине, погружали в Tissue-Tek О.С.Т. соединение (Sakura Finetek Japan, Japan) и окрашивали Масляным Красным О (Sigma-Aldrich). Для иммуногистохимии срезы получали из замороженных тканей печени, погружали в Tissue-Tek О.С.Т. соединение и фиксировали в ацетоне. Активность эндогенной пероксидазы блокировали с использованием 0,03% Н2О2 в течение 5 мин с последующей инкубацией с Block Асе (Dainippon Sumitomo Pharma, Japan) в течение 10 мин. Срезы инкубировали с 200-кратным разведением анти^4/80 антитела (ВМА Biomedicals, Switzerland) в течение ночи при 4°С. После инкубации с вторичным антителом (HRP-Goat антикрысиное антитело, Invitrogen, USA), осуществляли фермент-субстрат реакции с использованием раствора 3,3'-диаминобензидин/H2O2 (Nichi-rei, Japan).
Для количественного анализа фиброза, отложения жира и областей воспаления, яркие поля изображений окрашенных Сириус красным, окрашенных масляным красным и F4/80-иммуноокрашенных срезов захватывали вокруг центральной вены с использованием цифровой камеры (DFC280; Leica, Germany) при 200-кратном увеличении и положительные области в 5 полях/срез измеряли с использованием Im-ageJ программы (National Institute of Health, USA).
Все результаты выражали как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), и статистические анализы осуществляли с использованием программы Prism Software 4 (GraphPad Software, USA).
Семь групп было включено в испытание. Группа 1 (нормальная): восемь нормальных мышей выдерживали на нормальной диете ad libitum без какой-либо обработки вплоть до 9-недельного возраста. Группа 2 (носитель): восемь NASH мышей обрабатывали путем перорального введения носителя (0,5% CMC) в объеме 10 мл/кг ежедневно два раза в день, начиная с 5-недельного и вплоть до 9-недельного возраста. Группа 3 (телмисартан): восемь NASH мышей обрабатывали путем перорального введения носителя по утрам и чистой воды, дополненной телмисартаном при дозе 10 мг/кг, вечером, начиная с 5- и вплоть до 9-недельного возраста. Было показано, что телмисартан обладает антистеатозным, противовоспалительным и антифиброзным эффектами у STAM мышей, и его использовали в качестве положительного контроля в этом испытании. Обработка телмисартаном приводила к статистическому значимому уменьшению уровней TG, NAS и области фиброза в печени.
Группа 4: (соединение А [1 мг/кг (два раза в день^ГО))]): восемь NASH мышей обрабатывали путем перорального введения носителя, дополненного соединением А, при дозе 1 мг/кг два раза в день (2 мг/кг/день) с 5- до 9-недельного возраста. Группа 5: (соединение А [3 мг/кг (BID)]): восемь NASH мышей обрабатывали путем перорального введения носителя, дополненного соединением А, при дозе 3 мг/кг, два раза в день (6 мг/кг/день) с 5- до 9-недельного возраста. Группа 6 (соединение А [10 мг/кг (BID)]: восемь NASH мышей обрабатывали путем перорального введения носителя, дополненного соединением А, при дозе 10 мг/кг два раза в день (20 мг/кг/день) с 5- до 9-недельного возраста. Группа 7: (соединение А [30 мг/кг (QD)]): восемь NASH мышей обрабатывали путем перорального введения носителя утром и носителя, дополненного соединением А, при дозе 30 мг/кг вечером с 5- до 9-недельного возраста.
В таблице ниже представлены схемы обработки:
Группа
Количество мышей
Испытываемое вещество
Доза (мг/кг/день)
Объем (мл/мл)
Режимы
Умерщвление (недели)
Носитель
Перорально, BID, 5 недель - 9 недель
Утро: Носитель Вечер:Телмисартан
Перорально, QD, 5 недель - 9 недель
Соединение А
Перорально, BID, 5 недель - 9 недель
Соединение А
Перорально, BID, 5 недель - 9 недель
Соединение А
Перорально, BID, 5
недель - 9 недель
Утро: Носитель Вечер: Соединение А
Перорально, QD, 5 недель - 9 недель
Жизнеспособность, клинические признаки и поведение отслеживали ежедневно. Массу тела регистрировали ежедневно до утреннего введения лекарственного средства. Мышей наблюдали для определения существенных клинических признаков токсичности, атонального состояния и смертности приблизительно через 60 мин после каждого введения. Животных умерщвляли путем обескровливания через прямую сердечную пункцию под эфирной анестезией.
Масса тела постепенно увеличивалась в период обработки у всех животных за исключением группы телмисартана. Средняя масса тела в группе носителя была ниже, чем в нормальной группе в течение всего периода обработки. Средняя масса тела в группе телмисартана была ниже, чем в группе носителя в дни с 7 по 27 после начала обработки. Не было никакой разницы между средней массой тела в группе носителя и в любой из групп в период обработки. Ни одно из животных в этом испытании не показало ухудшение общего состояния на протяжении всего периода обработки.
Средняя масса тела в день перед умерщвлением была существенно ниже в группе носителя по сравнению с нормальной группой (нормальная: 25,1±2,0 г, носитель: 18,8±1,0 г). Группа телмисартана показала уменьшение средней массы тела по сравнению с группой носителя (телмисартан: 15,6±1,8 г). Не было никакой разницы между средней массой тела в группе носителя и в любой из других групп (1 мг/кг (BID): 19,2±1,4 г, 3 мг/кг (BID): 18,7±1,4 г, 10 мг/кг (BID): 18,7±1,0 г, 30 мг/кг (QD): 17,9±0,9 г).
Содержание TG в печени повышалось в группе носителя по сравнению с нормальной группой (нормальная: 13,9±3,8 мг/г печени, носитель: 67,3+29,0 мг/г печени). Группа телмисартана показала существенное уменьшение содержания TG в печени по сравнению с группой носителя (телмисартан: 30,7+11,4 мг/г печени). Содержание TG в печени снижалось при дозах 3, 10 и 30 мг/кг соединения А (1 мг/кг (BID): 71,7+30,3 мг/г печени, 3 мг/кг (BID): 52,9+18,5 мг/г печени, 10 мг/кг (BID): 56,7+25,8 мг/г печени, 30 мг/кг (QD): 62,4+18,1 мг/г печени).
Срезы ткани печени из группы носителя показали сильное микро- и макровезикулярное отложение жира, гепатоцеллюлярное баллонирование и воспалительную клеточную инфильтрацию. Согласно этим наблюдениям, NAS увеличивался в группе носителя по сравнению с нормальной группой (нормальная: 0,0+0,0, носитель: 5,4+0,9). Группа телмисартана показала заметные улучшения в том, что касается отложения жира, гепатоцеллюлярного баллонирования и воспалительной клеточной инфильтрации, с уменьшением NAS по сравнению с группой носителя (телмисартан: 2,3+0,7). Группы введения 3 мг/кг (BID) и 10 мг/кг (BID) показали уменьшение гепатоцеллюлярного баллонирования и воспалительной клеточной инфильтрации по сравнению с группой носителя. NAS уменьшался в 3 мг/кг (BID) и 10 мг/кг (BID) группах по сравнению с группой носителя (3 мг/кг (BID): 3,6+1,6, 10 мг/кг (BID): 3,4+1,5). Никаких явных отличий не было обнаружено в НЕ-окрашенных печеночных срезах между группой носителя и группами введения 1 мг/кг (BID) и 30 мг/кг (QD).
Печеночные срезы из группы носителя показали повышенное отложение коллагена в перицен-тральной области печени по сравнению с нормальной группой. Процент фиброзной области (Сириус
красный-положительная область) повышался в группе носителя по сравнению с нормальной группой (нормальная: 0,17+0,03%, Носитель: 1,07+0,18%). Область фиброза уменьшалась в группе телмисартана по сравнению с группой носителя (телмисартан: 0,42+0,08%). Не было никакой разницы между областями фиброза в группе носителя и в любой из других групп (1 мг/кг (BID): 1,12+0,46%, 3 мг/кг (BID): 0,89+0,32%, 10 мг/кг (BID): 1,07+0,31%, 30 мг/кг (QD): 0,99+0,43%).
Печеночные срезы из группы носителя показали повышенное микро- и макровезикулярное отложение жира в гепатоцитах по сравнению с нормальной группой. Процент области отложения жира (масляный красный-положительная область) повышался в группе носителя по сравнению с нормальной группой (нормальная: 0,97+1,53%, носитель: 23,57+6,52%). Наблюдалась тенденция к уменьшению области отложения жира в группе телмисартана по сравнению с группой носителя (телмисартан: 17,29+7,66%). Область отложения жира уменьшалась в группах введения доз 1 мг/кг, 3 мг/кг и 10 мг/кг два раза в день (1 мг/кг (BID): 18,47+5,22%, 3 мг/кг (BID): 19,53+4,64%, 10 мг/кг (BID): 23,31+9,18%, 30 мг/кг (QD):
22,30+9,59%).
F4/80 иммуноокрашивание печеночных срезов выявило, что количество и размер F4/80+ клеток в печеночной лобулярной области явно увеличено в группе носителя по сравнению с нормальной группой. Процент области воспаления ^4/80-положительная область) существенно повышался в группе носителя по сравнению с нормальной группой (нормальная: 1,40+0,35%, носитель: 3,57+0,88%). Не было никакой заметной разницы между областями воспаления в группе носителя и в любой из других групп (телмисар-тан: 3,84+0,86%, 1 мг/кг (BID): 3,67+0,91%, 3 мг/кг (BID): 3,47+0,65%, 10 мг/кг (BID): 3,82+0,57%, 30
мг/кг (QD): 3,90+0,78%).
Для BID введения обработка соединением А уменьшала общий уровень холестерина в плазме (фиг. 10) и облегчала NAS дозозависимым образом. Кроме того, HbA1c уровни в цельной крови уменьшались в группах введения 3 мг/кг (BID) и 10 мг/кг (BID) доз соединения А (фиг. 9). Обработка соединением А улучшала метаболизм глюкозы и липидов, что подтверждается снижением HbA1c уровней в цельной крови и общего уровня холестерина в плазме. Улучшение NAS можно отнести за счет изменений лобу-лярного воспаления и гепатоцитарного баллонирования, оба этих показателя уменьшались в группах введения 3 мг/кг (BID) и 10 мг/кг (BID) доз соединения А по сравнению с группой носителя. Поскольку NAS представляет собой одну из клинических конечных точек для оценки активности NASH (Sanyal A.J. et al.. , Hepatology, 2011; 54:344), наблюдаемые изменения в группах обработки говорят о потенциальной клинической эффективности соединения А в качестве анти-NASH терапевтического средства. Как показано на фиг. 7 и 8, соединение А уменьшало композитные (фиг. 7) и индивидуальные компоненты (лобу-лярное воспаление, стеатоз, баллонирование гепатоцитов) (фиг. 8) NAFLD активности.
С другой стороны, обработка соединением А при QD введении не показала заметного улучшения в том, что касается уровня HbA1c в цельной крови и NAS, которое было обнаружено при BID введении соединения А, хотя такая обработка существенно уменьшала общий уровень холестерина в плазме до такой же степени, как BID введение соединения А. Это может быть из-за фармакокинетики, например, у мышей или других грызунов. Эти результаты говорят о том, что частота введения соединения А является подходящей для BID введения мышам, что можно использовать для прогнозирования ежедневного введения человеку или другим более крупным животным с более медленными скоростями метаболизма лекарственного средства. Кроме того, соединение А показало анти-NASH эффект и улучшение метаболизма глюкозы и липидов.
Включение посредством ссылки.
Все публикации и патенты, указанные в настоящей заявке, включая перечисленные ниже, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте для всех целей, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и индивидуально включены посредством ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения, содержащиеся в настоящей заявке, имеет преимущество.
Эквиваленты.
Хотя были обсуждены конкретные варианты воплощения настоящего изобретения, представленное выше описание изобретения является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области при ознакомлении с этим описанием. Полный объем настоящего изобретения должен определяться формулой изобретения вместе с полным объемом ее эквивалентов и описанием изобретения вместе с такими вариантами.
Если не указано иное, все численные значения, представляющие количества ингредиентов, реакционные условия и т.п., используемые в описании и в формуле изобретения, следует рассматривать как модифицированные во всех случаях термином "около". Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, указанные в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, представляют приближенные значения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые пытаются достичь при помощи настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения или предотвращения жировой инфильтрации печени или фиброза печени путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
Формула ГУ
где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6)-*; где + и * показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;
W2 представляет собой О;
RB1 выбран из группы, состоящей из Н и ^^алкала;
RA1 выбран, независимо для каждого случая, из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1;
RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, RiRjN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетеро-циклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами или
RA2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-6алке-нилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6ал-кил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С^алкилкарбонил^^^-С^алкил-, C^^ram-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкоксиС1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6алкокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С^алкоксикарбонил^^)-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra))-С1-6алкил- , С1-6 алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гете-роциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил^^)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;
RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, ци-ано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);
Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила; где С1-3алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
R9 независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С^алкилкарбонил^^) - и С^алкоксикарбонил^^)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил^(О)",-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алке-нила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-S(О)2- , С1-6алкоксикарбонил-, RiRjN-карбонил- и RiRjN-SO2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил С3-6циклоалкил и С1-6алкил-S(О)2-, С1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
Ri и Rj выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкильной, С2-6ал-кенильной, С2-6алкинильной, С3-6циклоалкильной, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6ал-кильной, RaRbN-С1-6алкил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-S(О)2- и С1-6алкилкарбонил; или Ri и Rj, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7
членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и Я^^-карбонил-; где указанный С1-6ал-кил или С1-6алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила и RaRbN-карбонил-; и где указанный С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
Rp, независимо для каждого случая, выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6алкокси, R'RJN-, R'R'N-карбонил-, R'RJN-SO2- и R1RJN-карбонил-N(Ra)-;
и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
2. Способ по п.1, где жировая инфильтрация печени выбрана из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, фокальной жировой инфильтрации печени или гепатоцеллюлярной карциномы.
3. Способ по п.1 или 2, где пациентом является человек.
4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение вводят перорально.
5. Способ лечения или предотвращения жировой инфильтрации печени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ лечения или предотвращения фиброза печени путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п.5, где соединение вводят перорально.
8. Способ по п.5 или 6, где жировая инфильтрация печени выбрана из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, цирроза печени, фокальной жировой инфильтрации печени или гепатоцеллю-лярной карциномы.
9. Способ по любому из пп.1-8, где соединение вводят один раз в день или два раза в день.
10. Способ по любому из пп.1-9, где доза соединения меньше чем около 10 мг/кг.
11. Способ снижения общего холестерина в плазме у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
RB1
? Формула IV
где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6)-*; где + и * показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;
W2 представляет собой О;
RB1 выбран из группы, состоящей из Н и С1-3алкила;
RA1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1;
RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, R1RJN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетеро-циклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами или
RA2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-6ал-кенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, C1-6
алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1 -6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1 -6алкилкарбонил-N(Ra)-С1 -6алкил-, С1 -6ал-кил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6ал-кокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкил-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)-С1-6алкил- , C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;
RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);
Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила; где C1-3алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
Rg независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-8(О)"-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С1-6алкилкарбонил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, C1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
Rh независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, Сз-6ал-кенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, R1RJN-карбонил- и R1RJN-SO2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
R1 и RJ независимо для каждого случая выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкильной, С2-6ал-кенильной, С2-6алкинильной, С3-6циклоалкильной, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6ал-кильной, RaRbN-С1-6алкил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной группы; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-8(О)2- и C1-6алкилкарбонил; или R1 и RJ, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидро-ксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-; где указанный C1-(^-кил или С1-6алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила и RaRbN-карбонил-; и где указанный С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
Rp независимо для каждого случая выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, С1-6 алкокси, RRJN-, R1RJN-карбонил-, RRJN-SO2- и R1RJN-карбонил-N(Ra)-;
и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Способ снижения HbA1c в цельной крови или снижения уровня HbA1c в плазме у пациента, нуждающегося в этом, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
12. Способ по п. 11, где соединение представлено формулой
где X2 представляет собой +-W2-C(RD5RD6; где + и * показывают точки присоединения X2, как показано в формуле IV;
W2 представляет собой О;
RB1 выбран из группы, состоящей из Н и С1-3алкила;
RA1 выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и галогена; n имеет значение 0 или 1;
RA2 выбран из группы, состоящей из водорода, R1RJN-, гетероциклила, гетероциклилокси и гетеро-циклил-(NRa)-; где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg, и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами или
RA2 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С3-6ал-кенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6 алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, С1 -6алкоксикарбонил-N(Ra)-, С1 -6алкилкарбонил-N(Ra)-С1 -6алкил-, С1 -6ал-кил-N(Ra)-карбонил-C1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6ал-кокси, С3-6алкенилокси, С3-6алкинилокси, С1-6алкил-N(Ra)-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-, С1-6алкил-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-карбонил-N(Ra)-, C1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, C1-6алкилкарбонил-N(Ra)С1-6алкил-, С1-6алкил-N(Ra)-карбонил-С1-6алкил-, С1-6алкокси-С1-6алкил, необязательно, могут быть замещены Rp, гетероциклилом, гетероциклилокси или гетероциклил-N(Ra)-; и где указанный гетероциклил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Rg; и где, когда указанный гетероциклил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами Rh;
RD5 и RD6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, гидроксила, циано, С1-2алкила или С1-2алкокси; где С1-2алкил и С1-2алкокси, необязательно, могут быть замещены заместителем или заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или нескольких атомов фтора, циано, гидроксила или N(RaRb);
Ra и Rb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и С1-3алкила; где С1-3алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, циано, оксо и гидроксила;
или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранньми из группы, состоящей из фтора, циано, оксо или гидроксила;
Rg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из Rp, водорода, оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-8(О)",-, (где w имеет значение 0, 1 или 2), С1-6алкилкарбонил-N(Ra)- и С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-; где С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, С1-6алкил-S(О)w-, С1-6алкилкарбонил-N(Ra)-, С1-6алкоксикарбонил-N(Ra)-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
Rh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, Сз-6ал-кенила, С3-6алкинила, С3-6циклоалкила, С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкоксикарбонил-, R1RJN-карбонил- и R1RJN-SO2-; где С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил и С1-6алкил-8(О)2-, С1-6алкилкарбонил-, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из Rp;
R1 и RJ выбраны независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С3-6 циклоалкила, гетероциклила и гетероциклилкарбонила; где С1-4алкил и С3-6циклоалкил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, гидроксила, циано, RaRbN-, RaRbN-карбонил- и С1-3алкокси, и где гетероциклил и гетероциклилкарбонил, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкильной, С2-6ал-кенильной, С2-6алкинильной, С3-6циклоалкильной, С1-6алкокси, галоген-C1-6алкильной, гидроксил-С1-6ал-кильной, RaRbN-С1-6алкил- и С1-6алкокси-С1-6алкильной групп; и где, когда указанный гетероциклил или гетероциклилкарбонил содержит -NH группу, азот в этой группе, необязательно, может быть замещен одной или несколькими группами С1-6алкил, С3-6алкенил, С3-6алкинил, С3-6циклоалкил, С1-6алкил-8(О)2- и С1-6алкилкарбонил; или R1 и RJ, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, S или N; где 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидро-ксила, оксо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, RaRbN-, RaRbN-SO2- и RaR N-карбонил-; где указанный С1-6ал-кил или С1-6алкокси, необязательно, может быть замещен фтором, гидроксилом или циано; и где 4-7
членное гетероциклическое кольцо, необязательно, может быть замещено по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Скалима и RaRbN-карбонил-; и где указанный С^алкил, необязательно, может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано;
Rp независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, алкокси, R1RJN-, RR-N-карбонил-, R1RJN-SO2- и ^^-карбонил^^)-;
и его фармацевтически приемлемых солей и стереоизомеров.
14. Способ по п.13, где пациент имеет диабет 2 типа.
15. Способ по любому из пп.1-14, где пациент не страдает ожирением.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028367
028367
- 1 -
- 1 -
(19)
028367
028367
- 1 -
- 1 -
(19)
028367
028367
- 1 -
- 1 -
(19)
028367
028367
- 4 -
- 3 -
028367
028367
- 22 -
028367
028367
- 25 -
- 25 -
028367
028367
- 30 -
028367
028367
- 33 -
- 33 -
028367
028367
028367
028367
- 36 -
- 36 -
028367
028367
- 46 -
028367
028367
- 49 -
028367
028367
- 52 -
- 52 -
028367
028367
- 56 -
028367
028367
- 59 -
- 59 -
028367
028367
028367
028367
- 66 -
028367
028367
- 71 -
- 71 -
028367
028367
- 73 -
028367
028367
028367
028367
- 78 -
- 78 -
028367
028367
- 84 -
- 84 -
028367
028367
- 89 -
- 89 -
028367
028367
- 99 -
- 99 -
028367
028367
- 100 -
- 100 -