[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой О или NR ¹² ; А ¹ представляет собой CR ² или N; каждый из А ² , А ³ , А ⁴ и А ⁵ независимо представляет собой CR ² ; R ¹ представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним R ⁶ ; R ² независимо представляет собой водород или фтор; R ³ представляет собой атом галогена, C _1-6 галогеналкил или циано; R ⁴ представляет собой группу формулы где представляет собой место присоединения; R ⁵ представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1.]гептанил, морфолинил, пиперидинил, азепанил, 9-азабицикло[3.3.1]нонанил, бицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил или 4,6,12-триазатрицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триенил, где R5 необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными R ¹¹ ; R ⁶ независимо представляет собой C _1-6 алкил или C _1-6 галогеналкил; R ⁷ представляет собой -C(O)OR ¹⁵ ; каждый из R ⁸ и R ⁹ независимо представляет собой атом водорода или C _1-6 алкил; или R ⁸ и R ⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-; каждый из R ¹⁰ и R ¹² представляют собой атом водорода или С _1-6 алкил; R ¹¹ независимо может представлять собой C _1-6 алкил или -(CR ¹⁷ R ¹⁸ ) _p -R ⁷ ; R ¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или С _1-8 алкила; каждый из R ¹⁷ и R ¹⁸ представляет собой атом водорода; m может иметь значение 0 или 1 при условии, что, когда m имеет значение 0, R ⁵ содержит по меньшей мере один атом азота; n представляет собой 1, 2 или 3; р представляет собой 0 или 1.

2. Соединение по п.1, которое представлено формулой (II) или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, которое представлено формулой (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где q имеет значение 1.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором m имеет значение 0 и R ⁵ выбран из группы, состоящей из

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором m имеет значение 1 и R ⁵ представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1 до 3 независимо выбранных R ¹¹ .

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁷ представляет собой -СООН.

7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором n имеет значение 1.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁸ представляет собой атом водорода и R ⁹ представляет собой C _1-6 алкил; или R ⁸ и R ⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.

9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R ⁸ и R ⁹ независимо представляет собой атом водорода.

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ³ представляет собой трифторметил.

11. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ⁶ представляет собой С _1-6 алкил.

12. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ⁶ представляет собой трифторметил, дифторметил или монофторметил.

13. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ⁶ представляет собой метил, этил или изопропил.

14. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ¹ представляет собой

15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁶ представляет собой трет-бутил.

16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X представляет собой NH.

17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁸ и R ⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.

18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 1-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; (1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((S)-1--(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)-2,2,2-тридейтероэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 3-(((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 8-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2-((R)-1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; (1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-3-(((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2,2-диметил-3-(((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 8-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 3-(((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 9-((8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; цис-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;1-(1-(8-хлор-7-(цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; цис-3-(((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 1-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 3-(((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; цис-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; ((1R,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; ((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; ((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)азепан-4-карбоновой кислоты; цис-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 2-(4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)уксусной кислоты; 3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты; 3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновой кислоты; 3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты; метил 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата; 9-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 9-((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-((3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 8-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; метил 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата; 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты; 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-N-циклогексил изохинолин-6-карбоксамида; 4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты; 8-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты; 1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты; 2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты или цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из 4-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)морфолина; 9-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-{1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-{1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2,2-диметил-3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 9-[8-трифторметил-7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; ((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 8-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(S)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(R)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-[7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-[8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-[1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил]-9-азабицикло[3.3.1]нонана; 12-(1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил)-4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триена; 8-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; ((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты; 2-((S)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 8-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и 8-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Фармацевтическая композиция для предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина, у млекопитающего, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что состояние представляет собой воспалительное нарушение, аутоиммунное расстройство, фиброз легкого или злокачественную опухоль легкого.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что воспалительное нарушение представляет собой ревматоидный артрит.

24. Способ по п.22, отличающийся тем, что аутоиммунное расстройство представляет собой рассеянный склероз.

25. Способ предупреждения, лечения или ослабления хронической боли у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что хроническая боль представляет собой воспалительную боль.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что хроническая боль представляет собой невропатическую боль.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой О или NR ¹² ; А ¹ представляет собой CR ² или N; каждый из А ² , А ³ , А ⁴ и А ⁵ независимо представляет собой CR ² ; R ¹ представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним R ⁶ ; R ² независимо представляет собой водород или фтор; R ³ представляет собой атом галогена, C _1-6 галогеналкил или циано; R ⁴ представляет собой группу формулы где представляет собой место присоединения; R ⁵ представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1.]гептанил, морфолинил, пиперидинил, азепанил, 9-азабицикло[3.3.1]нонанил, бицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил или 4,6,12-триазатрицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триенил, где R5 необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными R ¹¹ ; R ⁶ независимо представляет собой C _1-6 алкил или C _1-6 галогеналкил; R ⁷ представляет собой -C(O)OR ¹⁵ ; каждый из R ⁸ и R ⁹ независимо представляет собой атом водорода или C _1-6 алкил; или R ⁸ и R ⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-; каждый из R ¹⁰ и R ¹² представляют собой атом водорода или С _1-6 алкил; R ¹¹ независимо может представлять собой C _1-6 алкил или -(CR ¹⁷ R ¹⁸ ) _p -R ⁷ ; R ¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или С _1-8 алкила; каждый из R ¹⁷ и R ¹⁸ представляет собой атом водорода; m может иметь значение 0 или 1 при условии, что, когда m имеет значение 0, R ⁵ содержит по меньшей мере один атом азота; n представляет собой 1, 2 или 3; р представляет собой 0 или 1.

2. Соединение по п.1, которое представлено формулой (II) или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, которое представлено формулой (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где q имеет значение 1.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором m имеет значение 0 и R ⁵ выбран из группы, состоящей из

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором m имеет значение 1 и R ⁵ представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1 до 3 независимо выбранных R ¹¹ .

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁷ представляет собой -СООН.

7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором n имеет значение 1.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁸ представляет собой атом водорода и R ⁹ представляет собой C _1-6 алкил; или R ⁸ и R ⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.

9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R ⁸ и R ⁹ независимо представляет собой атом водорода.

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ³ представляет собой трифторметил.

11. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ⁶ представляет собой С _1-6 алкил.

12. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ⁶ представляет собой трифторметил, дифторметил или монофторметил.

13. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ⁶ представляет собой метил, этил или изопропил.

14. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R ¹ представляет собой

15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁶ представляет собой трет-бутил.

16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X представляет собой NH.

17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R ⁸ и R ⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.

18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 1-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; (1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((S)-1--(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)-2,2,2-тридейтероэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 3-(((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 8-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2-((R)-1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; (1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-3-(((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2,2-диметил-3-(((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 8-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 3-(((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 9-((8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; цис-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;1-(1-(8-хлор-7-(цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; цис-3-(((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 1-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 8-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 3-(((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; цис-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; ((1R,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; ((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; ((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)азепан-4-карбоновой кислоты; цис-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 2-(4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)уксусной кислоты; 3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты; 3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновой кислоты; 3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты; метил 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата; 9-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 9-((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-((3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-(1-(3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; 8-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты; метил 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата; 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты; 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-N-циклогексил изохинолин-6-карбоксамида; 4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты; 8-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты; 1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты; 2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты или цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из 4-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)морфолина; 9-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; 9-{1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 8-{1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 2-((R)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 2,2-диметил-3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты; 9-[8-трифторметил-7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; ((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 8-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(S)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 8-{(R)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; 9-[7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-[8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты; 9-[1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил]-9-азабицикло[3.3.1]нонана; 12-(1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил)-4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триена; 8-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; 2-((3R)-1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; ((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты; 2-((S)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; 8-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и 8-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Фармацевтическая композиция для предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина, у млекопитающего, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что состояние представляет собой воспалительное нарушение, аутоиммунное расстройство, фиброз легкого или злокачественную опухоль легкого.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что воспалительное нарушение представляет собой ревматоидный артрит.

24. Способ по п.22, отличающийся тем, что аутоиммунное расстройство представляет собой рассеянный склероз.

25. Способ предупреждения, лечения или ослабления хронической боли у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что хроническая боль представляет собой воспалительную боль.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что хроническая боль представляет собой невропатическую боль.

---

Евразийское ои 028364 <13> В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201590295
(22) Дата подачи заявки 2013.07.26
(51) Int. Cl. A61K31/015 (2006.01) A61K31/4375 (2006.01) A61K31/44 (2006.01)
(54) АУТОТАКСИН-МОДУЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
(31) 61/676,705 (56) WO-A1-2011017561
(32) 2012.07.27 US-A1-20100160258
(33) US
(43) 2015.07.30
(86) PCT/US2013/052316
(87) WO 2014/018881 2014.01.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БИОГЕН АЙДЕК МА ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Гукиан Кевин, Кумаравел
Гнанасамбандам, Ма Бинь, Ми Ша,
Пэн Хайруо, Шао Чжаохуэй, Сунь I ^
Лихун, Таверас Артур, Ван Депин, I Синь Чжили, Чжан Лэй (US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям, которые могут модулировать активность аутотаксина (АТХ) и описываются формулой (I)
Установление приоритета
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/676705, поданной 27 июля 2012, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются АТХ-модулирующими агентами, и в частности АТХ-ингибиторами, и к способам получения и применения таких соединений.
Уровень техники
Аутотаксин (ATX, ENPP2) представляет собой секретируемый гликопротеин, присутствующий во многих биологических жидкостях, включая кровь, раковый асцит, синовиальную, плевральную и спинномозговую жидкость; первоначально аутотаксин был выделен из супернатанта клеток меланомы как аутокринный фактор миграции (Stracke M.L., et al. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). АТХ кодируется одним геном на хромосоме 8 человека (на хромосоме 15 мыши), транскрипция которого регулируется различными факторами транскрипции (Hoxal3, NFAT-1 и v-jun), что приводит к образованию четырех изоформ (а, р, у и 5) в результате альтернативного сплайсинга. См., например, публикации Giganti A., et al. Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); и van Meeteren L.A. & Moolenaar W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145-160 (2007); Hashimoto, et al, "Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX5," J. of Biochemistry Advance Access (October 11, 2011); содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
ATX синтезируется в виде препрофермента, секретируемого во внеклеточное пространство после протеолитического удаления его N-концевого сигнального пептида (Jansen S., et al. Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 30813089 (2005); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). АТХ является членом семейства эктонуклеотид пирофосфатаз/фосфодиэстераз (E-NPP), объединяющего эктоферменты, которые гидролизуют фосфодиэстеразные (PDE) связи различных нук-леотидов и их производных (Stefan С., Jansen S. & Bollen M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). Ферментативная активность АТХ была непонятна до тех пор, пока не было показано, что она идентична активности лизофосфолипазы D (lysoPLD) (Umezu-Goto, M., et al. Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lyso-phosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте), которая присутствует во многих биологических жидкостях. Так как АТХ представляет собой конститутивно активный фермент, биологический выход действия АТХ в значительной степени зависит от уровня его экспрессии и локальной доступности его субстратов. Основной лизофосфолипидный субстрат АТХ, лизофосфатидилхолин (LPC), секретиру-ется печенью и в избытке присутствует в плазме (в концентрации приблизительно 100 мкМ), преимущественно в связанной с альбумином форме, (Croset M., Brossard N., Polette A. & Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). LPC также обнаружен в кондиционированных средах опухолевых клеток (Umezu-Goto M., et al.), предположительно в виде компонента высвобождающихся микровезикул. АТХ, обладая lysoPLD-активностью, превращает LPC в лизофосфатидную кислоту (LPA).
LPC является важным медиатором воспаления с распознаваемым действием в различных типах клеток и патофизиологических процессах. Он является важным компонентом окисленных липопротеинов низкой плотности (oxLDL) и может существовать в нескольких других формах, включая свободную, ми-целлярную, связанную с гидрофобными белками, такими как альбумин, и может находиться в составе плазматических мембран. Он образуется в результате гидролиза фосфатидилхолина (PC), катализируемого PLA2 (фосфолипазами А2), с сопутствующим высвобождением арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, подвергается модификации с образованием других провоспалительных медиаторов (про-стагландинов и лейкотриенов). Кроме того, экстернализация LPC формирует хемотаксический сигнал фагоцитам, тогда как взаимодействие с его рецепторами может стимулировать также лимфоцитарные ответы. Терапевтические эффекты LPC, наблюдаемые в экспериментальной модели сепсиса, возможно, обусловлены подавлением эндотоксин-индуцируемого высвобождения HMGB1 (от англ. high-mobility group protein B1) из макрофагов/моноцитов.
LPA (лизофосфатидная кислота), продукт действия АТХ на LPC, представляет собой биоактивный фосфолипид с различными функциями почти в каждой клеточной линии млекопитающих (Moolenaar W.H., van Meeteren L.A. & Giepmans B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во
всей своей полноте). LPA является основным компонентом сыворотки, прочно связанным с альбумином, гельзолином и, возможно, с другими пока еще не идентифицированными белками (См., например, публикации Goetzl E.J. et al. Gelsolin binding and. cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 (2000); и Tigyi G. & Miledi R., Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 2136021367 (1992); содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.)
LPA также найдена в других биологических жидкостях, таких как слюна и фолликулярная жидкость, и вовлечена в широкий спектр функций, таких как заживление ран, инвазия и метастазирование опухолей, нейрогенез, миелинизация, ретракция отростков астроцитов и нейритов. Длинный перечень функций LPA объясняется также тем фактом, что данная молекула передает сигнал через рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), посредством классических сигнальных путей с участием вторичных мессенджеров. В настоящее время на поверхности клеток млекопитающих идентифицировано пять LPA-рецепторов. Наиболее известными являются три рецептора LPA1-3 (а именно Edg-2, Edg-4 и Edg7), которые являются членами семейства GPCR-рецепторов, кодируемых генами дифференцировки эндотели-альных клеток (EDG) (Contos J.J., Ishii I. & Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). LPA-рецепторы могут быть сопряжены по меньшей мере с тремя различными G-белками (Gq, Gi и G12/13), которые, в свою очередь, включены во множество эффекторных систем. LPA активирует Gq и тем самым стимулирует фосфолипазу С (PLC) с последующим гидролизом фосфатиди-линозитол-бисфосфата и образованием нескольких вторичных мессенджеров, что приводит к активации протеинкиназы С и изменению цитозольного кальция. LPA также активирует Gi, что приводит к инициации по меньшей мере трех разных сигнальных путей: ингибирования аденилатциклазы, сопровождающегося ингибированием аккумулирования циклического AMP; стимуляции митогенного каскада RAS-MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) и активации фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), что приводит к активации TIAM1, фактора обмена гуанозиндифосфат/гуанозинтрифосфат (ГДФ/ГТФ), и затем ГТФазы RAC, а также к активации антиапоптического сигнального пути AKT/PKB. И, наконец, LPA активирует G12/13, что приводит к активации малой ГТФазы RhoA, которая управляет сокращениями ци-тоскелета и округлением клеток. Таким образом, LPA не только передает сигнал через классические вторичные мессенджеры, такие как кальций, диацилглицерин и цАМФ, но также активирует RAS- и RHO-семейства ГТФаз, основные переключатели, которые контролируют пролиферацию, миграцию и морфогенез клеток.
Передача LPA-сигнала через киназный сигнальный путь RhoA-Rho опосредует ретракцию нейритов и ингибирование роста аксона. Показано, что препятствие передаче LPA-сигнала стимулирует аксональ-ную регенерацию и функциональное восстановление после травмы ЦНС (центральной нервной системы) или церебральной ишемии. (См. Broggini et al., Molecular Biology of the Cell (2010), 21:521-537.) Согласно опубликованным данным, добавление LPA к ex vivo культуре задних корешковых нитей вызывает де-миелинизацию, тогда как LPC не вызывает значительной демиелинизации нервных волокон в ex vivo культурах без дополнительного добавления к культуре рекомбинантного АТХ, который после добавления вызывает значительную демиелинизацию на уровне, эквивалентом уровню демиелинизации, вызываемой LPA, предположительно, вследствие превращения LPC в LPA благодаря ферментативной активности АТХ. Кроме того, у мышей atx+/- демиелинизация, индуцированная травмой, уменьшена приблизительно на 50% (Nagai et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
Ряд заболеваний или расстройств включают демиелинизацию центральной или периферической нервной системы, развитие которой может быть обусловлено целым рядом причин, таких как иммунная дисфункция, имеющая место при рассеянном склерозе, энцефаломиелите, синдроме Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), поперечном миелите и неврите зрительного нерва; демиелинизация вследствие травмы, такой как повреждение спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, инсульт, острая ишемическая оптическая нейропатия или другая ишемия, корковый паралич, невропатия (например невропатия вследствие диабета, хронической почечной недостаточности, гипотиреоза, печеночной недостаточности или сдавления нерва (например при параличе Белла)), лучевая травма и центральный понтинный миелолиз (СРМ); наследственные заболевания, такие как болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ), синдром Шегрена-Ларссона, болезнь Рефсума, болезнь Краббе, болезнь Канавана, болезнь Александера, наследственная атаксия Фридрейха, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Бессена-Корнцвейга, метахроматическая лейкодистрофия (MLD), адренолейкоди-строфия и повреждение нерва вследствие пернициозной анемии; вирусная инфекция, такая как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML), лаймская болезнь или сухотка спинного мозга вследствие запущенного сифилиса; острое отравление вследствие хронического алкоголизма (который является возможной причиной болезни Маркиафавы-Микели), химиотерапии или воздействия химикатов, таких как фосфорорганические соединения; или дефицит питательных веществ, такой как дефицит витамина В12, дефицит витамина Е и дефицит меди. Другие демиелинизирующие расстройства могут быть вызваны неизвестными причинами или множественными причинами, такими как тригеминальная
невралгия, болезнь Маркиафавы-Биньями и паралич Белла. В одном особенно успешном подходе для лечения демиелинизирующих расстройств, которые вызваны аутоиммунной дисфункцией, сделана попытка ограничить степень демиелинизации путем использования для лечения пациента иммунорегуля-торных лекарств. Однако обычно данный подход позволяет всего лишь отложить, но не избежать наступления инвалидности у этих пациентов. Пациенты, страдающие демиелинизацией вследствие других причин, имеют еще меньше вариантов лечения. Поэтому существует необходимость в разработке новых подходов для лечения пациентов, страдающих демиелинизирующими заболеваниями или расстройствами.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют АТХ. Безотносительно к какой-либо теории, считается, что LPA ингибирует ремиелинизацию нейронов, демиелинизация которых имела место вследствие травмы или заболевания, и что ингибирование АТХ будет препятствовать превращению LPC в LPA и, соответственно, способствовать ремиелинизации. Кроме того, активация PLC, ERK и Rho через LPA-рецепторы оказывает влияние на пролиферацию клеток, выживаемость клеток и изменение морфологии клеток. Поэтому ожидается, что ингибирование АТХ может быть использовано для лечения демиелинизации вследствие травмы или заболевания, а также для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак.
В соответствии с одним из аспектов изобретения соединение представлено формулой (I)
или его фармацевтически приемлемой солью, где X представляет собой О или NR12; А1 представляет собой CR2 или N;
каждый из А2, А3, А4 и А5 независимо представляет собой CR2; R1 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним R2 независимо представляет собой водород или фтор; R3 представляет собой атом галогена, C1-6галогеналкил или циано; R4 представляет собой группу формулы
где ? представляет собой место присоединения;
R5 представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1.]гептанил, морфоли-нил, пиперидинил, азепанил, 9-азабицикло[3.3.1]нонанил, бицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицик-ло[3.2.1]октанил или 4,6,12-триазатрицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триенил, где R5 необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными R11;
R6 независимо представляет собой ^^алки или C1-6галогеналкил;
R7 представляет собой -C(O)OR15;
каждый из R8 и R9 независимо представляет собой атом водорода или ^^алки; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-; каждый из R10 и R12 представляют собой атом водорода или С1-6алкил; R11 независимо может представлять собой ^^алюш или -(CR17R18)P-R7; R15 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или С1-8алкила; каждый из R17 и R18 представляет собой атом водорода;
m может иметь значение 0 или 1, при условии, что, когда m имеет значение О, R5 содержит по меньшей мере один атом азота;
n представляет собой 1, 2 или 3; р представляет собой 0 или 1.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение представлено формулой
(II)
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтиче-
ски приемлемой соли m имеет значение представляет собой циклобутил, циклопентил, или цикло-
гексил, каждый из которых может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1
до 3, независимо выбранных R11.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли R7 представляет собой -СООН.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли n имеет значение 1.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли R8 представляет собой атом водорода и R9 представляет собой C^^ram; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли каждый из R8 и R9 независимо представляет собой атом водорода.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли R3 представляет собой трифторметил.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли q имеет значение 1 и R6 представляет собой C^^icim.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтиче-
ски приемлемой соли q имеет значение представляет собой трифторметил, дифторметил или мо-
нофторметил.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли q имеет значение 1 и R6 представляет собой метил, этил или изопропил.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли q имеет значение 1 и R1 представляет собой
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой трет-бутил.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли X представляет собой NH.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения в соединении или его фармацевтически приемлемой соли R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют
собой -С(=О)-.
В другом более конкретном варианте осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из
1-((8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9-((8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1^,35)-3-((1-(8-хлор-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- ((8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-циано-7-((1/мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-(1-(8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9-(1-(8-циано-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8-(1-(8-(дифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-(( 1-((8-хлор-7-((^ис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- ((8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1- ((7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-
ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- ((7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((7-((1/мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
2- ((^)-1-((7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
3- (((7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
2-
4- (1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
5- (1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((3R)-1 -(1 -(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3 -ил)уксусной кислоты;
3- ((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
1- (1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((3R)-1 -(1 -(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2-((^)-1-((8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
8-(1-(8-(дифторметил)-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
(1^,35)-3-((1-(8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1./?,35)-3-(((8-хлор-7-((1/мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-((8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- ((8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-циано-7-((1/мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1- (1-(8-циано-7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((^)-1-((7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2,2-диметил-3-(((7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((1/мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((3i?)-l-(1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2,2-диметил-3-((1-(7-((1/мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
8-((8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
2- ((^)-1-((8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
3- (((8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
2-
9-((8-(дифторметил)-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-(дифторметил)-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-(дифторметил)-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1- (1-(8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-
ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-хлор-7-((1/мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
2- ((3^)-1-(1-(8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-
ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
^мс-3-((1-(8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-(^ис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-(1-(8-хлор-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- ((8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-((8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9- ((8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1/мс-3-(((8-циано-7-((1/мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-(1-(8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9-(1-(8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1 -(1 -(8-циано-7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9-(1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
2,2-диметил-3-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
1-((7-((^мс-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- ((7-((^мс-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((7-((^мс-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
3-(((7-((^мс-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
^мс-3-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
/и/?анс-3-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15',ЗЛ)-2,2-диметил-3-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,35)-2,2-диметил-3-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15',35)-2,2-диметил-3-(((5)-1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
((1^,35)-2,2-диметил-3-(((5)-1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15',35)-2,2-диметил-3-(((Л)-1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,35)-2,2-диметил-3-(((^)-1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15',ЗЛ)-3-((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
((1./?,35)-3-((1-(7-((1/мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
((1^,35)-3-((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,3^)-3-(((5)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(15',ЗЛ)-3-(((5)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,3^)-3-(((Л)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(15,,3^)-3-(((^)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(15',35)-3-(((5)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(IR, 3S)-3-(((S)-1 -(7-((^ис-4-этилцикл огексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(15',35)-3-(((Л)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(IR, 3S)-3-(((R)-1 -(7-((^ис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(15',ЗЛ)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил) циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,35)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил) циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,3^)-2,2-диметил-3-(((5)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15',ЗЛ)-2,2-диметил-3-(((5)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1^,3^)-2,2-диметил-3-(((Л)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15,,3^)-2,2-диметил-3-(((^)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(\R,3R)-2,2 -диметил-3-(((5)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15',ЗЛ)-2,2-диметил-3-(((5)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(\R, ЗД)-2,2-диметил-3 -(((Д)-1 -(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(15,,3^)-2,2-диметил-3-(((^)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)азепан-4-карбоновой кислоты;
1/ис-4-(((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил) циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты:
/и/?анс-4-(((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
2- (4-(((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)уксусной кислоты;
3- (((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
3- (((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
1/мс-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
4- ((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновой кислоты;
3-((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты;
метил 9-(1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикл о[3.3.1] нонан-3-карбоксилата;
9-((5)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-((^)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
^мс-4-((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
^мс-4-(((5)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
^мс-4-(((^)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
1/мс-4-(((5)-1-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
^ис-4-(((Л)-1-(8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
9-((5)-1 -(8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифтор метил )цикл огексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикл о[3.3.1] нонан-3-карбоновой кислоты;
9-((R)-1 -(8-(трифторметил)-7-((^ио4-(трифтор метил )цикл огексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикл о[3.3.1] нонан-3-карбоновой кислоты;
9-((3-фтор-7-((^ис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифтор метил)нафталин-
2- ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8-(1-(3-фтор-7-((^ис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонов ой кислоты;
8-(1-(3-фтор-8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-
3- карбоновой кислоты;
8-((3-фтор-8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
^мс-4-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
/и/?анс-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
8-((5)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8-((^)-1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1/мс-4-((1-(7-((^мс-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
^мс-4-((1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
^ис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
метил 3-(3-((/и/7анс-4-(/и/?е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата;
3-(3-((/и/> анс-4-(/и/?е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты;
3- ((/и/> анс-4-(/и/?е/и-бутил)циклогексил)амино)-7у"-циклогексил изохинолин-6-карбоксамида;
4- (3-((/и/> анс-4-(/и/> е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицикло[2.2.2]октан-1 -карбоновой кислоты;
8-(3-((/и/> анс-4-(/и/> е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1/мс-4-(3-((/и/'анс-4-(/и/'е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты;
/и/> анс-4-(3-((/и/7анс-4-(/и/> е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты;
1- (3-((/и/> анс-4-(/и/> е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- (1-(3-((/и/> анс-4-(/и/> е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты;
2-(1-(3-((/и/> анс-4-(/и/> е/и-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-
карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты или
1/мс-4-(3-((/и/'анс-4-(/и/'е/и-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-
карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.
Более конкретно, соединение по изобретению может быть выбрано из группы, состоящей из
4-((7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)морфолина;
9-[7-(^ис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8- [7-(^ис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-
илметил]-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1- [7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-
илметил] -пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9- {1-[7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-
этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9- {(S)-1 - [7-(^ио4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9- {(R)-1 - [7-(^мс-4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8-{1-[7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(R)-1 - [7-(^ио4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(S)-1 - [7-(^ио4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-
ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
2- ((R)-1 -((8-(трифторметил)-7-((^ио4-
(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной
кислоты;
2,2-диметил-3-(((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
9- [8-трифторметил-7-(^мс-4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-
илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9- {1 -[7-(^мс-4-трифтор метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
((R)-1 - {1 -[8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-этил}-пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты;
8-{1-[7-(^мс-4-трифторметил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(S)-1 - [7-(^ис-4-трифторметил-цикл огексил окси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(R)-1 - [7-(^мо4-трифтор метил-цикл огексил окси)-8-трифтор метил-нафталин-2-ил] -этил} -8-аза-бицикло [3.2.1] октан-3-карбоновой кислоты;
9- [7-(4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[8-хлор-7-(4-метил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[1-(8-трифторметил-7-(^мс-4-метилциклогексилокси)-нафталин-2-ил)этил] -9-аза-бицикл о[3.3.1] нонана;
12-(1-(8-трифторметил-7-(^мс-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил)-4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)] додека-2(7),3,5-триена;
8-(1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((3i?)-l-(1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
((R)-1 - {1 - [ 8 -трифторметил-7 -(4-трифторметил-цикл огексил окси) -нафталин-2-ил]-этил}-пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты;
2-((5)-1-((8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
8-(8-(трифторметил)-7-((1/мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и
8-[7-(^ис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-карбонил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому аспекту изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция для предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина (АТХ), у млекопитающего, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно еще одному аспекту изобретения предусмотрен способ предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина (АТХ), у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В конкретном варианте указанного аспекта состояние представляет собой воспалительное нарушение, аутоиммунное расстройство, фиброз легкого или злокачественную опухоль легкого. Воспалительное нарушение может представлять собой ревматоидный артрит. Аутоиммунное расстройство может представлять собой рассеянный склероз.
Согласно другому аспекту изобретения предусмотрен способ предупреждения, лечения или ослабления хронической боли у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, хроническая боль представляет собой воспалительную боль или невропатическую боль.
Подробное описание изобретения
Раскрытые в настоящем изобретении соединения могут обладать активностью АТХ-модуляторов. В
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X может представлять собой О, S(O)r, NR12, С(О) или CH2.
Каждый из А1 и А2 независимо может представлять собой CR2 или N.
Каждый из А3, А4 и А5 независимо может представлять собой CR2, C(R2)2, N или NR19, при условии,
что по меньшей мере три из А1, А2, А3, А4, А5 и А6 независимо представляют собой CR2 или C(R2)2.
" " обозначает двойную или простую связь.
R1 может представлять собой С6-20алкил, С3-14карбоциклил, 3-15-членный гетероциклил, С6-10арил или 5-14-членный гетероарил, где указанный гетероциклил и указанный гетероарил содержит от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и при этом R1 может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от одного до шести независимо выбранных R6.
R2, в каждом случае, может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, нитро, циано, карбокси, ^^алима, C1-6галогеналкила, С3-8циклоалкила, С3-8-галогенциклоалкила, ^^алкокси, C1-6галогеналкокси, С3-8циклоалкокси, С3-8галогенциклоалкокси, C1-6-алканоила, амино, №(С1-6алкил)амино, ^№ди-(С1-6алкил)амино, C1-6алкоксикарбонила, С1-6ал-каноилокси, карбамоила, №(С1-6алкил)карбамоила, N,N-ди-(С1-6алкил)карбамоила, C1-6алкиламидо, мер-капто, C1-6алкилтио, C1-6алкилсульфонила, сульфамоила, №(С1-6алкил)сульфамоила, ^№ди-(С1-6ал-кил)сульфамоила и C1-6алкилсульфонамидо.
R3 может представлять собой атом водорода, атом галогена, C1-6галогеналкил или циано, при условии, что, когда R3 представляет собой атом водорода, R1 представляет собой С3-8циклоалкил, который необязательно имеет от 1 до 6 заместителей.
R4 представляет собой карбоновую кислоту или группу, представленную следующей формулой:
R8 R9
где ^ представляет собой место присоединения;
при условии, что, когда R4 представляет собой карбоновую кислоту,
А1 представляет собой N и R1 представляет собой С3-8циклоалкил, который необязательно имеет от 1 до 6 заместителей.
R5 может представлять собой C1-6алкилен, С3-8карбоциклил, 3-8-членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, мостиковую кольцевую систему, содержащую от 6 до 12 кольцевых атомов, спиро-кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, или бициклическую кольцевую систему, представленную следующей формулой
{-C/j^
где В' и В" независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклического С3-8карбоциклила, моноциклического 3-8-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила; при этом R5 может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1 до 4 независимо выбранных
R11. 6
R6, в каждом случае, может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкила, ^^алкокси, C1-6галогеналкила, С3-8циклоалкила, С6-10арила, C1-6алкокси-С1-6алкила и три-(С1-6-алкил)силила; или два R6, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать С3-8спироциклоалкил или 3-8-членный спирогетероциклоалкил.
R7 может представлять собой -ОН, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(O)2R15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN, -S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN или гетероарил или гетероциклил, выбранные из группы, представленной формулами (a)-(i')
(0 (g') (i')
Каждый из R8 и R9 независимо может представлять собой атом водорода, карбокси, ^^алют или С2-6алкенил; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут представлять собой -С(=О)-, С3-8спироциклоалкил или 3-8-членный спирогетероциклоалкил.
Каждый из R10 и R12 независимо может представлять собой атом водорода или ^-6алкил.
R11, в каждом случае, независимо может представлять собой атома галогена, гидроксил, нитро, циано, ^^алют, C1-6галогеналкил, С1-6алкокси, -(CR17R18)p-R7, С1-4галогеналкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С3-8галогенциклоалкил, С3-8циклоалкокси, С3-8галогенциклоалкокси, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa или -N(Ra)S(O)2Rb.
R15 в каждом случае может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-8-алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила, С6-10арила, 5-14-членного гетероари-ла и 3-15-членного гетероциклила, где указанный гетероарил или гетероциклил содержит от 1 до 10 гетероа-томов, независимо выбранных из О, N или S, и при этом R15 может быть необязательно замещенным и иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С1-4алкокси, C1-4-алкила, циано, нитро, гидроксила, амино, ^(С1-4алкил)амино, ^^ди-(С1-4алкил)амино, карбамоила, N-(Q-4-алкил)карбамоила, ^^ди-(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алкиламидо, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкил-сульфонамидо, сульфамоила, N-(С1-4алкил)сульфамоила и ^^(С1-4диалкил)сульфамоила.
R16 может представлять собой R15; или два R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-14-членный гетероарил или 3-15-членный гетероциклил, при этом указанный гетероарил или гетероциклил содержит от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и при этом указанный гетероарил или гетероциклил может быть необязательно замещенным и иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С1-4алкокси, С1-4-алкила, циано, нитро, гидроксила, амино, ^(С1-4алкил)амино, ^^ди-(С1-4алкил)амино, карбамоила, N-(С1-4алкил)карбамоила, N,N-ди-(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алкиламидо, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкил-сульфонамидо, сульфамоила, N-С^алкилсульфамоила и N,N-(С1-4диалкил)сульфамоила.
Каждый из R17 и R18, в каждом случае независимо, может представлять собой атом водорода, атом галогена или С1-4галогеналкил.
R19 в каждом случае может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, кар-бокси, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С3-8циклоалкила, С3-8галогенциклоалкила, C1-6алканоила, C^^ra-ксикарбонила, карбамоила, ^(С1-6алкил)карбамоила, N,N-ди-(С1-6алкил)карбамоила, ^^алкал-сульфонила, сульфамоила, ^(С1-6алкил)сульфамоила и N,N-ди-(С1-6алкил)сульфамоила.
Ra и Rb, в каждом случае, независимо могут представлять собой атом водорода, ^^алкил, С2-6ал-кенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С6-10арил или С3-8галогенциклоалкил.
Rc представляет собой атом водорода или С1-4алкил.
m может иметь значение 0 или 1, при условии, что, когда m имеет значение 0, R содержит по меньшей мере один атом азота.
n может представлять собой целое число от 1 до 6.
р может иметь значение 0 или представлять собой целое число от 1 до 6.
r, в каждом случае независимо, может иметь значение 0, 1 или 2, при условии, что соединение не является 4,4'-((перфторнафталин-2,7-диил)бис(метилен))дипиридином, 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-8-метилизохинолин-6-карбоновой кислотой или (2-метокси-3-(морфолинометил)хинолин-6-ил)(4-метоксициклогексил)метаноном.
Согласно другому варианту осуществления соединения согласно изобретению могут быть пред
ставлены структурной формулой (1а)
или соответствующей фармацевтически приемлемой солью, и могут являться АТХ-модулятором. В формуле (I) X может представлять собой О, S(O)r, NR12, С(О) или CH2. Каждый из А1 и А2 независимо может представлять собой CR2 или N.
Каждый из А3, А4 и А5 независимо может представлять собой CR2, C(R2)2, N или NR19, при условии,
что по меньшей мере три из А1, А2, А3, А4, А5 и А6 независимо представляют собой CR2 или C(R2)2.
" " обозначает двойную или простую связь.
R1 может представлять собой С6-20алкил, С3-14карбоциклил, 3-15-членный гетероциклил, С6-10арил или 5-14-членный гетероарил, где указанный гетероциклил и указанный гетероарил содержит от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и при этом R1 может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от одного до шести независимо выбранных R6.
R2, в каждом случае, может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксил, нитро, циано, карбокси, С1-6алкила, C1-6галогеналкила, С3-8циклоалкила, С3-8га-логенциклоалкила, ^^люкси, C1-6галогеналкокси, С3-8циклоалкокси, С3-8галогенциклоалкокси, C^I-каноила, амино, N-(С1-6алкил)амино, N,N-ди-(С1-6алкил)амино, C1-6алкоксикарбонила, C1-6алканоилокси, карбамоила, N-(С1-6алкил)карбамоила, N,N-ди-(С1-6алкил)карбамоила, C1-6алкиламидо, меркапто, С1-6ал-килтио, C1-6алкилсульфонила, сульфамоила, №(С1-6алкил)сульфамоила, N,N-ди-(С1-6алкил)сульфамоила и C1-6алкилсульфонамидо.
R3 может представлять собой атом галогена, C1-6галогеналкил или циано.
R5 может представлять собой ^^алкмен, С3-8карбоциклил, 3-8-членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, мостиковую кольцевую систему, содержащую от 6 до 12 кольцевых атомов, спирокольцевую систему, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, или бициклическую кольцевую систему, представленную следующей формулой:
к30
где В' и В" независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклического С3-8карбоциклила, моноциклического 3-8-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила; при этом R5 может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1 до 4 независимо выбранных R11.
R6, в каждом случае, может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкила, С3-8циклоалкила, С6-10арила, C1-6алкокси-С1-6алкила и три-(С1-6-алкил)силила; или два R6, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовывать С3-8спироциклоалкил или 3-8-членный спирогетероциклоалкил.
R7 может представлять собой -ОН, -C(O)OR15, -C(O)N(R16)2, -C(O)N(R15)-S(ObR15, -S(O)2OR15, -C(O)NHC(O)R15, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(R15)S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -O-P(O)(OR15)2, -P(O)(OR15)2, -CN,
-S(O)2NHC(O)R15, -C(O)NHS(O)2R15, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN или гетероарил или гетероциклил, выбранные из группы, представленной формулами (a)-(i')
о о
I >
н он I |
N"NV°H N/0V°H 1Г\ S^NH HN^NH
у ЧИ уф ,к
)=N )=,
(q)
HNyN у
(I) (m)
но но
Nys
(o)
(p)
Э HO HO HO
H H гл H
VS S'N ""Г C
\ \
(z)
(a') (b') HO. ,p HO
(f)
(g')
Каждый из R8 и R9 независимо может представлять собой атом водорода, карбокси, ^^алкал или
С2-6алкенил; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут представлять собой -С(=О)-, С3-8спироциклоалкил или 3-8-членный спирогетероциклоалкил.
Каждый из R10 и R12 независимо может представлять собой атом водорода или ^(залки!.
R11, в каждом случае, независимо может представлять собой атома галогена, гидроксил, нитро, циано, C1-6-алкил, C1-6галогеналкил, С1-6алкокси, -(CR17R18)p-R7, С1-4галогеналкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8цик-лоалкил, С3-8галогенциклоалкил, С3-8циклоалкокси, С3-8галогенциклоалкокси, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -N(Ra)C(O)Rb, -C(O)Ra, -S(O)rRa или -N(Ra)S(O)2Rb.
R15, в каждом случае, может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-8-алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила, С6-10арила, 5-14-членного гете-роарила и 3-15-членного гетероциклила, где указанный гетероарил или гетероциклил содержит от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и при этом R15 может быть необязательно замещенным и иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С1-4алкокси, С1-4алкила, циано, нитро, гидроксила, амино, №(С1-4алкил)амино, ^№ди-(С1-4алкил)амино, карбамоила, №(С1-4алкил)карбамоила, ^№ди-(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алкиламидо, С1-4алкил-сульфонила,
С1-4алкилсульфонамидо, сульфамоила, №(С1-4алкил)сульфамоила и ^№(С1-4диалкил)-сульфамоила.
R16 может представлять собой R15; или два R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-14-членный гетероарил или 3-15-членный гетероциклил, при этом указанный гетероарил или гетероциклил содержит от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и при этом указанный гетероарил или гетероциклил может быть необязательно замещенным и иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С1-4алкокси, С1-4алкила, циано, нитро, гидроксила, амино, №(С1-4алкил)амино, ^№ди-(С1-4алкил)амино, карбамоила, N-(С1-4алкил)карбамоила, N,N-ди-(С1-4алкил)карбамоила, С1-4алкиламидо, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкил-сульфонамидо, сульфамоила, №С1-4алкилсульфамоила и N,N-(С1-4диалкил)сульфамоила.
Каждый из R17 и R18, в каждом случае, независимо может представлять собой атом водорода, атом галогена или С1-4галогеналкил.
R19 в каждом случае может быть независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, карбокси, ^^алкала, C1-6галогеналкила, С3-8циклоалкила, С3-8галогенциклоалкила, C1-6алканоила, ^^^3-ксикарбонила, карбамоила, №(С1-6алкил)карбамоила, N,N-ди-(С1-6алкил)карбамоила, ^^^11-сульфонила, сульфамоила, №(С1-6алкил)сульфамоила и N,N-ди-(С1-6алкил)сульфамоила.
Ra и Rb, в каждом случае независимо, могут представлять собой атом водорода, ^^алки!, С2-6ал-кенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, С6-10арил или С3-8галогенциклоалкил.
Rc представляет собой атом водорода или С1-4алкил.
m может иметь значение 0 или 1, при условии, что, когда m имеет значение О, R5 содержит по меньшей мере один атом азота.
n может представлять собой целое число от 1 до 6.
р может иметь значение 0 или представлять собой целое число от 1 до 6.
r, в каждом случае независимо, может иметь значение 0, 1 или 2, при условии, что соединение не является 4,4'-((перфторнафталин-2,7-диил)бис(метилен))дипиридином.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый из А1 и А2 независимо может представлять собой CR2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый из А1 и А2 независимо может представлять собой CR2 и один из А3, А4 и А5 может представлять собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый из А1 и А2 независимо может представлять собой CR2 и один из А3, А4 и А5 может представлять собой N и каждый из оставшихся А3, А4 и А5 независимо может представлять собой CR2. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения все
А1, А2, А3, А4 и А5 представляют собой CR2 и каждый присутствующий " " представляет собой
двойную связь. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения А1 представляет собой N, и
все А2, А3, А4 и А5 представляют собой CR2, и каждый присутствующий " " представляет собой
двойную связь.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R1 представляет собой С3-8циклоалкил, который необязательно имеет один или два заместителя, независимо выбранные из R6.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой О.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения X представляет собой NH.
Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, представлено формулой (II)
В формуле (III) q может иметь значение 0, 1, 2 или 3.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения m может иметь значение 0 и R5 может быть выбран из группы, состоящей из
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения m может иметь значение 1 и R5 может представлять собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1 до 3 независимо выбранных R11.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R7 может представлять собой -СООН.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения n может иметь значение 1.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R8 может представлять собой атом водорода и R9 может представлять собой ^^алки!; или n может иметь значение 1 и R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения каждый из R8 и R9 независимо может представлять собой атом водорода.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R3 может представлять собой триф-
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения R6 представляет собой трифторметил. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из
4-((7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)морфолина;
9-[7-(^ис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8- [7-(^ис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-
илметил]-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1- [7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-
илметил] -пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9- {1-[7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-
этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9- {(S)-1 - [7-(^ис-4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9- {(R)-1 - [7-(^ис-4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8-{1-[7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(R)-1 - [7-(^ис-4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(S)-1 - [7-(^ис-4-метил-цикл огексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-
ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1] октан-3-карбоновой кислоты;
2- ((R)-1 -((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-
(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной
кислоты;
2,2-диметил-3-(((8-(трифторметил)-7-((^ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
9- [8-трифторметил-7-(^мс-4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-
илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9- {1 -[7-(^мс-4-трифтор метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
((i?)-l - {1 -[8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-этил}-пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты;
8-{1-[7-(^мс-4-трифторметил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(S)-1 - [7-(^ис-4-трифторметил-цикл огексил окси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(^)-1-[7-(^мс-4-трифторметил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-ил]-этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- [7-(4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[8-хлор-7-(4-метил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[1-(8-трифторметил-7-(^мс-4-метилциклогексилокси)-нафталин-2-ил)этил] -9-аза-бицикл о[3.3.1] нонана;
12-(1-(8-трифторметил-7-(1/мс-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил)-4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)] додека-2(7),3,5-триена;
8-(1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((^мс-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((3R)-1 -(1 -(7-((^ис-4-метилцикл огексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
((R)-1 - {1 -[8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-этил}-пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты;
2-((5)-1-((8 <трифторметил)-7-((г/ис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
8-(8-(трифторметил)-7-((^мс-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтоил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и
8-[7-(^мс-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-карбонил]-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-карбоновой кислоты; или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Термин "мостиковая кольцевая система" в контексте данного описания представляет собой кольцевую систему, которая содержит карбоциклильное или гетероциклильное кольцо, в котором два несмежных атома кольца соединены (мостиком) с помощью одного или более чем одного атома (предпочтительно одного-трех атомов), выбранного из С, N, О или S. Мостиковая кольцевая система может содержать более одного мостика внутри кольцевой системы (например адамантил). Мостиковая кольцевая система может содержать 6-10 кольцевых атомов, предпочтительно 7-10 кольцевых атомов. Примеры мостиковых кольцевых систем включают адамантил, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил, 8-азабицикло[3.2.1] октанил, бицикло [2.2.2]октанил, 3 -азабицикло[3. 1. 1]гептанил, бицикло[2.2. 1 ]гептанил, (1К^)-бицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.3.1]нонанил и бицикло[2.2.1]гептанил. Более предпочтительно, когда мостиковая кольцевая система выбрана из группы, состоящей из 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ила, 8-азабицикло[3.2.1]октанила и бицикло[2.2.2]октанила.
Термин "спирокольцевая система" в контексте данного описания представляет собой кольцевую систему, содержащую два кольца, каждое из которых независимо выбрано из карбоциклила или гетероцик-лила, в которой указанные две кольцевые структуры имеют один общий атом. Спиро-кольцевые системы содержат от 5 до 14 кольцевых атомов. Примеры спирокольцевых систем включают 2-азаспиро[3.3]гептанил, спиропентанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,7-диазаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, 6-окса-9-азаспиро[4.5]деканил, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октанил, 5-азаспи-ро[2.3]гексанил и 2,8-диазаспиро[4.5]деканил.
В контексте данного описания термин "алкил" относится к полностью насыщенной углеводородной группировке с разветвленной или нормальной цепью. Предпочтительно алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6
атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения алкил содержит от 6 до 20 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил или н-децил, но не ограничены ими.
Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Алкилен присоединен к остальной части молекулы через простую связь и к радикальной группе через простую связь. Точки присоединения алкилена к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть расположены у одного атома углерода или у любых двух атомов углерода углеродной цепи алкилена.
В контексте данного описания термин "галогеналкил" относится к алкилу, такому, как определено в данном описании, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из галогеновых групп, таких, как определено в данном описании. Галогеналкил может представлять собой моногалоге-налкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в качестве заместителя один атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полига-логеналкильные группы могут содержать в качестве заместителей два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию разных галогеновых групп. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и ди-хлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода заменены атомами галогена. Предпочтительными галогеналкильными группами являются трифторметил и дифторметил.
"Атом галогена" или "галоген" может представлять собой атом фтора, хлора, брома или иода.
Термин "алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть нормальной или разветвленной и содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Ал-кенильные группы, содержащие 2-8 атомов углерода, могут быть предпочтительными. Алкенильная группа может содержать 1, 2 или 3 двойные углерод-углеродные связи или более. Примеры алкенильных групп включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил и тому подобное.
Термин "алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть нормальной или разветвленной и содержит по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Ал-кинильные группы, содержащие 2-8 атомов углерода, могут быть предпочтительными. Алкинильная группа может содержать 1, 2 или 3 тройные углерод-углеродные связи или более. Примеры алкинильных групп включают этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и тому подобное.
В контексте данного описания термин "алкокси" относится к алкил-О-, где алкил является таким, как определено в данном описании выше. Типичные примеры алкокси включают, без ограничения, ме-токси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и тому подобное. Предпочтительно, когда алкоксигруппы содержат приблизительно 16 атомов углерода, более предпочтительно -приблизительно 1-4 атома углерода.
В контексте данного описания термин "галогеналкокси" относится к галогеналкил-О-, где галоге-налкил является таким, как определено в данном описании выше. Типичными примерами галогеналкок-си-групп являются трифторметокси, дифторметокси и 1,2-дихлорэтокси. Предпочтительно, когда галоге-налкоксигруппы содержат приблизительно 1-6 атомов углерода, более предпочтительно - приблизительно 1-4 атома углерода.
В контексте данного описания термин "карбоциклил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным (но не ароматическим) моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим 3-14 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или более предпочтительно 3-7 атомов углерода. Карбоциклилы включают конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Термин "карбоциклил" включает циклоалкильные группы. Термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или более предпочтительно 3-8 атомов углерода. Типичные моноциклические карбоциклильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил, но не ограничены ими. Типичные бициклические кар-боциклильные группы включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицик-ло[2.2.1]гептил,бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицик-ло[3.1.1]гептил или бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические карбоциклильные группы включают адамантил.
Термин "циклоалкокси" относится к циклоалкил-О-, где циклоалкил является таким, как определено в данном описании выше.
Термин "галогенциклоалкокси" относится к циклоалкилокси, такому, как определено в данном описании выше, который имеет один или более чем один заместитель, выбранный из группы галогенов.
Термин "циклоалкенил" относится к ненасыщенной карбоциклической группе, содержащей 3-12 атомов углерода, которая содержит в кольце по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь.
Термин "спироциклоалкил" в контексте данного описания представляет собой циклоалкил, один
кольцевой атом которого является общим у циклоалкила и группы, к которой он присоединен. Спиро-циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 14 кольцевых атомов. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения спироциклоалкил содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и является моноциклическим.
Термин "арил" относится к моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода в кольце. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения термин арил относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода. Типичные примеры арильных групп включают фенил, нафтил, флуоренил и антраценил.
Термин "арил" также относится к бициклической или трициклической группе, у которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и конденсировано с одним или двумя неароматическими углеводородными кольцами. Неограничивающие примеры включают тетрагидронафталин, дигидронаф-талинил и инданил.
В контексте данного описания термин "гетероциклил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, которая содержит от 3 до 15 кольцевых атомов, из которых по меньшей мере один представляет собой гетероа-том и до 10 могут являться гетероатомами, указанные гетероатомы независимо выбраны из О, S и N, при этом указанные N и S могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения гетероциклил представляет собой 3-7-членный моноцикл. Согласно другому варианту осуществления изобретения гетероциклил представляет собой 6-12-членный бицикл. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения гетероциклил представляет собой 10-15-членную трициклическую кольцевую систему. Гетероциклильная группа может быть присоединена у гетероатома или атома углерода. Гетероциклилы включают конденсированные или мостико-вые кольцевые системы. Термин "гетероциклил" включает гетероциклоалкильные группы. Термин "гете-роциклоалкил" относится к полностью насыщенному моноциклическому, бициклическому или трицик-лическому гетероциклилу, содержащему 3-15 кольцевых атомов, из которых по меньшей мере один представляет собой гетероатом и до 10 могут являться гетероатомами, указанные гетероатомы независимо выбраны из О, S и N, при этом указанные N и S могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Примеры гетероциклилов включают дигидрофуранил, [1,3]диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, пиперазинил, 1,3-диоксолан, имидазолидинил, имидазолинил, пирролидин, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитианил, оксатианил, тиоморфолинил, оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфоли-нил, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксазепинил и диазепинил.
Термин "спирогетероциклоалкил" в контексте данного описания представляет собой гетероцикло-алкил, один кольцевой атом которого является общим у гетероциклоалкила и группы, к которой он присоединен. Спирогетероциклоалкильные группы могут содержать от 3 до 15 кольцевых атомов. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения спирогетероциклоалкил содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, выбранных из атома углерода, азота, серы и кислорода, и является моноциклическим.
В контексте данного описания термин "гетероарил" относится к 5-14-членной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей от 1 до 10 гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, при этом указанные N и S могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления и по меньшей мере одно кольцо кольцевой системы является ароматическим. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения гетероарил является моноциклическим и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пири-дил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазоил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тетразолил. Согласно другому варианту осуществления изобретения гетероарил является бициклическим и содержит от 8 до 10 кольцевых атомов. Примеры бицикли-ческих гетероарильных групп включают индолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил индазолил, индо-линил, изоиндолил, индолизинил, бензамидазолил, хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 6,7-дигидро-5И-пирроло [3,2-d] пиримидин.
Амино представляет собой группу, имеющую формулу NH2-. Термин N-алкиламино означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода заменен алкильной группой. Термин ^^диалкиламино означает аминогруппу, в которой каждый атом водорода заменен алкильной группой, при этом указанные алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
Термин "алканоил" относится к алкил-С(=О)-, где алкил является таким, как определено в данном описании выше.
Термин "алкоксикарбонил" относится к алкил-О-С(=О)-, где алкил является таким, как определено в данном описании выше.
Термин "алканоилокси" относится к алкил-С(=О)-О-, где алкил является таким, как определено в данном описании выше.
Термин "карбамоил" относится к -C(=O)-NH2. Термин N-алкилкарбамоил относится к карбамоиль-ной группе, в которой один из атомов водорода заменен алкильной группой. Термин N,N
диалкилкарбамоил относится к карбамоильной группе, в которой каждый атом водорода заменен ал-кильной группой, при этом указанные алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
В данном описании для обозначения количества атомов углерода в группе используется префикс "Сх-хх", где х и хх представляют собой целые числа. Например, "С1-4алкил" представляет собой алкиль-ную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода; С1-6алкокси представляет собой алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; С6-10арил представляет собой арильную группу, которая содержит от 6 до 10 атомов углерода; (1-4галогеналкил представляет собой галогеналкильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода; и ^№ди-С1-6алкиламино представляет собой N,N-диалкиламиногруппу, в которой атом азота имеет в качестве заместителей две алкильные группы, каждая из которых независимо содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Фраза "соединение согласно изобретению" в контексте данного описания относится к соединениям, представленным формулами (I), (Ia), (II) и (III), и к любым конкретным примерам, описанным в данной заявке.
Описанные соединения могут содержать в молекуле один или более чем один асимметрический центр. В контексте данного описания следует считать, что любая структура, в которой отсутствует указание на стереохимию, включает все оптические изомеры (например диастереоизомеры и энантиомеры) в чистой или по существу в чистой форме, а также их смеси (такие как рацемическая смесь или энантио-мерно обогащенная смесь). В данной области техники хорошо известны методики получения таких оптически активных форм (например расщепление рацемической формы с использованием методик перекристаллизации, синтез с использованием оптически-активных исходных веществ, хиральный синтез или хроматографическое разделение с использованием хиральной стационарной фазы). Соединения могут представлять собой соединения, меченные изотопом, например соединения, включающие различные изотопы атома водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, иода или хлора. Описанные соединения могут существовать в таутомерных формах, поэтому рассматриваются смеси таутомеров и отдельные индивидуальные таутомеры. Кроме того, некоторые соединения могут проявлять полиморфизм.
Для большей ясности, соединения согласно изобретению включают все изотопы атомов, присутствующих в формулах (I), (Ia), (II) и (III) и в любых примерах или вариантах осуществления, описанных в данной заявке. Например, Н (или атом водорода) представляет собой любую изотопную форму атома водорода, включая 1Н, 2Н (D) и 3Н (Т); С представляет собой любую изотопную форму атома углерода, включая 12С, 13С и 14С; О представляет собой любую изотопную форму атома кислорода, включая 16О, 17О и 18О; N представляет собой любую изотопную форму атома азота, включая 13N, 14N и 15N; P представляет собой любую изотопную форму атома фосфора, включая 31Р и 32Р; S представляет собой любую изотопную форму атома серы, включая 32S и 35S; F представляет собой любую изотопную форму атома фтора, включая 19F и 18F; Cl представляет собой любую изотопную форму атома хлора, включая 35Cl, 37Cl и 36Cl; и тому подобное. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения, представленные Формулами (I)-(III), и любые примеры или варианты осуществления, описанные в данной заявке, имеют изотопный состав атомов, соответствующий распространенности изотопов в природе. Однако в некоторых случаях желательно, чтобы один или более чем один атом был обогащен определенным изотопом, который в норме имеет меньшую относительную распространенность. Например, относительная распространенность 1Н в норме составляет более 99,98%, однако соединение согласно изобретению может быть обогащено изотопом 2Н или 3Н в одном или более чем одном положении, в котором присутствует Н. В конкретных вариантах осуществления изобретения, когда соединения формул (I)-(III) обогащены, например, изотопом водорода дейтерием, для обозначения обогащения дейтерием может быть использован символ "D". Согласно одному из вариантов осуществления изобретения, когда соединение согласно изобретению обогащено радиоактивным изотопом, например изотопом 3Н и 14С, оно может быть использовано для анализа распределения в тканях лекарств и/или субстратов. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие изотопные формы соединений, которые модулируют АТХ-активность.
Соединения согласно изобретению являются АТХ-модуляторами, то есть они модулируют активность АТХ. Например, соединение согласно изобретению может являться АТХ-ингибитором. Соединение согласно изобретению может являться селективным АТХ-модулятором. Селективность может означать, что, когда соединение подвергается действию множества потенциальных партнеров по связыванию, оно связывается преимущественно с АТХ. Соединение может обладать более высокой аффинностью по отношению к АТХ, по меньшей мере 100-кратной, по меньшей мере 50-кратной, по меньшей мере 10-кратной, по меньшей мере 5-кратной или по меньшей мере 2-кратной, в сравнении с аффинностью по отношению к другим партнерам по связыванию. Мерой аффинности может служить, например, константа диссоциации (Kd), константа ингибирования (такая как ИК50) или другие характеристики, при условии, что аффинность измеряют при постоянном соотношении концентраций АТХ и других партнеров по связыванию, используемых для сравнения.
Ингибитор АТХ-опосредованной активности может блокировать взаимодействие АТХ с его при-родным(и) субстратом(ами), таким(и) как LPC. Например, ингибитор может иметь значение ИК50 менее 1 мкМ, менее 750 нМ, менее 500 нМ, менее 250 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 25 нМ или менее
10 нМ, измеренное путем FRET-анализа (флуоресцентного резонансного переноса энергии) с использованием FS-3 субстрата (см., например, публикацию Ferguson C.G., et al., Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте).
Некоторые субстраты и ингибиторы АТХ описаны в публикации WO 2011/151461, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Примеры возможного использования АТХ-модулирующего агента включают, без ограничения, предупреждение или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего. Патологическое расстройство может представлять собой воспалительное нарушение, аутоиммунное расстройство, фиброз легкого или злокачественную опухоль легкого. Предупреждение или лечение патологического состояния или симптома может включать введение млекопитающему эффективного количества АТХ-модулирующего агента, например АТХ-ингибитора, для предупреждения, лечения или ослабления симптомов воспалительного нарушения, аутоиммунного расстройства, фиброза легкого или злокачественной опухоли легкого. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения воспалительное нарушение представляет собой ревматоидный артрит (РА). Согласно другому варианту осуществления изобретения аутоиммунное расстройство представляет собой рассеянный склероз (PC). Конкретным примером фиброза легких является интерстициальное легочное заболевание, например пневмофиброз. См., например, публикацию WO 2011/151461, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Согласно предпочтительному варианту осуществления АТХ-ингибитор согласно настоящему изобретению можно применять для лечения или предупреждения демиелинизирующего заболевания или расстройства. Демиелинизирующие заболевания или расстройства включают рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), поперечный миелит и неврит зрительного нерва, повреждение спинного мозга, инсульт или другие ишемии, корковый паралич, болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ), синдром Шегрена-Ларссона, болезнь Рефсума, болезнь Краббе, болезнь Канавана, болезнь Александера, повреждение нерва вследствие пернициозной анемии, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (PML), лаймскую болезнь, сухотку спинного мозга вследствие запущенного сифилиса, демиелинизацию вследствие воздействия фосфорор-ганических соединений, демиелинизацию вследствие дефицита витамина В12 или дефицита меди.
Неврологические расстройства
В ряде исследований показано, что АТХ экспрессируется в непатологических условиях на протяжении всех стадий развития, причем уровень его экспрессии в ЦНС выше, чем в других тканях. Показано, что уровень АТХ мРНК значительно увеличивается во время дифференцировки олигодендроцитов и в созревающих ODC также происходит экспрессия АТХ-белка, коррелируя по времени с процессом мие-линизации. В заключение, в зрелом головном мозге АТХ экспрессируется в секреторных эпителиальных клетках, таких как клетки хороидного сплетения, цилиарные клетки, побочные пигментные клетки радужной оболочки глаза и клетки пигментного эпителия сетчатки, поскольку имеются доказательства экспрессии АТХ в лептоменингеальных клетках и клетках сосудистой сети ЦНС. См., например, публикации Fuss В. et al., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe И., et al. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee H.Y., et al. J Biol Chem 271, 24408-24412 (1996); Narita M., et al., J Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D., et al., Mechanisms of Development 84, 121-125 (1999); Awatramani R., et al., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li Y. et al., J N enrol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas J.C, et al., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox M.A. et al., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140- 150 (2004); Hoelzinger D.B. et al., Neoplasia 7, 7-16 (2005) и Sato K. et al., J Neurochem 92, 904-914 (2005), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Хотя нейроны и астроциты, по-видимому, не экспрессируют АТХ в физиологических условиях, после повреждения головного мозга уровень экспресии АТХ в астроцитах значительно увеличивается. Два признака реактивного астроглиоза могут быть индуцированы самой LPA: гипертрофия астроцитов и образование "стрессорного волокна". Данный факт может указывать на авторегуляционную петлю астро-цитной активации, а именно: астроциты повышают уровень LPA-генерирующего фермента АТХ и активируются его метаболитом LPA, а увеличение количества метаболита приводит к ингибированию каталитической активности АТХ. См., например, публикации Savaskan N.E. et al., Cell Mol Life Sci 64, 230243 (2007); Ramakers G.J, & Moolenaar W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998) и van Meeteren L.A. et al., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Показано, что уровень экспрессии АТХ повышен в образцах мультиформной глиобластомы, и показано, что АТХ увеличивает инвазивность клеток, трансформированных ras, ключевой сигнальной молекулой, которая стимулирует глиомагенез. Экспрессия АТХ также обнаружена в тканях первичных опухолей пациентов с нейробластомой, и ретиноевая кислота индуцирует экспрессию АТХ в N-myc-амплифицированных клетках нейробластомы.
Получены веские доказательства участия АТХ-сигнализации в процессах демиелинизации и в других нейродегенеративных состояниях. Как отмечено выше, согласно опубликованным данным добавле
ние LPA к ex vivo культуре задних корешковых нитей вызывает демиелинизацию, тогда как LPC не вызывает значительной демиелинизации нервных волокон в ex vivo культурах без дополнительного добавления к культуре рекомбинантного АТХ. Добавление рекомбинантного АТХ вызывает значительную демиелинизацию, уровень которой эквивалентен уровню демиелинизации, вызываемой LPA, предположительно, вследствие превращения LPC в LPA благодаря ферментативной активности АТХ. Кроме того, у мышей atx+/- демиелинизация, индуцированная травмой, уменьшена приблизительно на 50% по сравнению с мышами дикого типа (Nagai et al., Molecular Pain (2010), 6:78).
Найдено, что в животной модели PC (экспериментального аутоиммунного энцефалита; ЕАЕ) уровень АТХ-белка не регулируется при появлении клинических симптомов. См., например, публикации Hoelzinger D.B., et al. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam S.W. et al., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe H., et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufher-Beattie I., et al., Mol Carcinog 30, 181- 189 (2001); Umemura, K. et al., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006) и Fuss В. et al. J Neurosci 17, 9095-9103 (1997), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, значительная экспрессия АТХ была обнаружена в спинномозговой жидкости пациентов, страдающих рассеянным склерозом (PC), тогда как экспрессия АТХ в контрольных образцах полностью отсутствовала, что позволяет сделать предположение об участии АТХ в поддержании гомеостаза спинномозговой жидкости при патологических/демиелинизирующих состояниях. См. публикации Hammack, B.N., et al. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004) и Dennis, J., et al., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Интересно отметить, что уровень экспрессии АТХ мРНК повышен в лобной доле коры головного мозга у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, данный факт указывает на возможное участие АТХ-сигнализации в нейродегенеративных заболеваниях. Обогащение ЦНС LPA-рецепторами и профиль их экспрессии дают основание предположить, что данные рецепторы могут быть вовлечены в процесс развития, включая нейрогенез, миграцию нейронов, вытягивание аксонов и миелинизацию. Следует отметить, что только два рецептора имеют такой же пространственно-временной профиль экспрессии, как АТХ в ЦНС (Contos J.J. et al., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard C. et al., Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005) и Saba J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-992 (2004); содержание данных публикаций включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). LPA1 и SIP5 являются специфическими рецепторами ODC, и их экспрессия точно коррелирует с процессом миелинизации. LPA1 экспрессируется в ограниченном количестве в нейробластах нейропро-лиферативной вентрикулярной зоны (VZ) развивающейся коры головного мозга, в дорсальной поверхности обонятельной луковицы, вдоль пиальных клеток области нервного гребешка, и в развивающейся костной ткани лицевого черепа. Экспрессия LPA1 наблюдается на стадиях эмбрионального развития Е11-Е18, которые соответствуют периоду нейрогенеза. Экспрессия LPA1 не обнаружена в VZ на последующих стадиях эмбрионального развития, но снова появляется в ODC в первую неделю постнатального развития. Следует отметить, что шванновские клетки (миелинизирующие клетки периферической нервной системы, PNS) экспрессируют высокий уровень LPA1 на ранних стадиях развития и затем постоянно в течение всей жизни, данный факт дает основание предположить, что LPA оказывает влияние на процесс миелинизации (Weiner J.A. & Chun, J., Proc Natl Acad Sci USA 96, 5233-5238 (1999); содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте).
Приведенные выше данные убедительно подтверждают ключевую роль АТХ- и LPA-сигнализации в развитии нейронов, дифференцировке олигодендроцитов и миелинизации, а также, возможно, в авторегуляции активации астроцитов. Кроме того, регуляция АТХ и, соответственно продукции LPA, в локальных сайтах с травмой ЦНС, воспалительным или аутоиммунным поражением, могла бы вносить свой вклад в тканевый гомеостаз через многочисленные функции LPA. Поскольку демиелинизация и нерегулируемый гомеостаз спинномозговой жидкости являются признаками рассеянного склероза, участие АТХ- и LPA-сигнализации в патофизиологии рассеянного склероза кажется весьма вероятным.
АТХ-ингибиторы согласно изобретению можно применять при различных формах PC, включая ре-цидивирующую-ремиттирующую, вторично-прогрессирующую, первично-прогрессирующую и прогрес-сирующе-рецидивирующую формы. Кроме того, АТХ-ингибиторы согласно изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими агентами для лечения или предупреждения PC. Согласно предпочтительному варианту осуществления соединения согласно изобретению можно применять для лечения или предупреждения PC в комбинации с иммуномодулирующей терапией, такой как кортико-стероиды, интерферон бета-la (такой как Авонекс(r) или Ребиф(r)), интерферон бета-1Ь (Бетазерон(r)), на-тализумаб (Тизабри(r)), глатирамер и митоксантрон.
Медиаторы боли
Боль, которую испытывают млекопитающие, может быть отнесена к двум основным категориям: острой боли (или ноцицептивной) и хронической боли, которая, в свою очередь, может быть подразделена на хроническую воспалительную боль и хроническую невропатическую боль. Острая боль является ответом на раздражитель, который вызывает повреждение ткани, и является сигналом для удаления от
данного раздражителя, что минимизирует повреждение ткани. С другой стороны, хроническая боль не выполняет никакой биологической функции и развивается в результате воспаления, вызываемого повреждением ткани (воспалительная боль) или повреждением нервной системы, таким как демиелинизация (невропатическая боль). Хроническая боль обычно характеризуется не зависящей от раздражителя постоянной болью или ощущением атипичной боли, вызываемой безопасными раздражителями.
Найдено, что LPA является медиатором как воспалительной боли, так и невропатической боли. Известно, что инициатором воспалительной боли является транзиторный потенциал-зависимый канал TRPV1. Показано, что LPA прямо активирует TRPV1, связываясь с внутриклеточным С-концом данного рецептора, и тем самым вызывает болевое раздражение (Tigyi, Nature Chemical Biology (January 2012), 8:22-23). Соответственно, соединения, которые ингибируют образование LPA путем ингибирования функции АТХ, могут быть использованы для лечения воспалительной боли.
Показано, что LPA также участвует в развитии невропатической боли. Например, показано, что повреждение седалищного нерва индуцирует демиелинизацию, снижение уровня миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG) и повреждение шванновской клетки, разделяющей ремаковы узлы, содержащие нервные волокна С-типа, в седалищном нерве и заднем корешке. Однако демиелини-зация, снижение уровня MAG и повреждение ремаковых узлов в седалищном нерве и заднем корешке отсутствует у мышей (Lpar1-/-), дефицитных по рецептору LPA1 (Nagai et al., Molecular Pain (2010), 6:78). Данные результаты показывают, что соединения, которые ингибируют образование LPA путем ингибирования функции АТХ, могут уменьшать демиелинизацию заднего корешка, возникающую вследствие повреждения нерва, и уменьшать или полностью устранять невропатическую боль.
Соответственно соединения согласно изобретению можно применять для лечения или предупреждения хронической боли, такой как воспалительная боль и невропатическая боль, у млекопитающих.
Ревматоидный артрит (RA)
Исследования, выполненные с участием людей и с использованием животных моделей RA, дают возможность предположить, что АТХ участвует в развитии и прогрессировании данного заболевания. Например, анализ профиля дифференциальной экспрессии показывает повышенный уровень экспрессии АТХ мРНК в синовиальных фибробластах (SF), взятых из животных моделей RA, a SF человека, страдающего RA, экспрессируют не только АТХ мРНК, но и LPAR мРНК (Aidinis V. et alio, PLoS genetics 1, e48 (2005); Zhao C. et alю, Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008); содержание каждой из публикаций включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). Как в животных моделях, так и у человека сверхэкспрессия АТХ приводит к увеличению поступления этого продукта из активированных SF в пораженные артритом суставы (смотри WO 2011/151461). Показано, что экспрессия АТХ индуцируется TNF (фактором некроза опухолей), основным провоспалительным фактором, участвующим в патогенезе RA.
Развитие заболевания оценивали с использованием стандартных животных моделей RA. Когда экспрессия АТХ при определенных условиях была полностью подавлена конкретно в SF, отсутствие АТХ-экспрессии в суставах имело следствием заметное уменьшение воспаления и синовиальной гиперплазии. Данные результаты дают возможность предположить, что ось ATX-LPA принимает активное участие в патогенезе данного заболевания. Аналогичные результаты получены также путем фармакологического ингибирования ферментативной активности АТХ и LPA-сигнализации. В серии ex vivo экспериментов с использованием первичных SF показано, что АТХ, через LPA-продукцию, стимулирует перестройку ак-тинового цитоскелета, пролиферацию и миграцию во внеклеточный матрикс (ЕСМ), а также секрецию провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ (ММР). Кроме того, показано синергич-ное действие LPA и TNF и зависимость действия LPA от активации клеточных сигнальных путей МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ). См., например, публикацию Armaka M. et al., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения способ лечения индивидуума, страдающего RA, или индивидуума, подверженного риску развития данного заболевания, включает введение указанному индивидууму АТХ-ингибитора согласно изобретению в комбинации с антителом против TNF, используемым для лечении RA. Примерами подходящих антител против TNF являются адалиму-маб, этанерцепт, голимумаб и инфликсимаб (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct; 5(10): 578-82).
Фиброз легких
Имеющиеся данные дают возможность предположить, что АТХ также участвует в патогенезе фиброза легких. Мыши, у которых отсутствует рецептор 1 (LPAR1) лизофосфатидной кислоты (LPA), не подвержены блеомицин (BLM)-индуцированному фиброзу легких и смерти; это дает возможность предположить, что LPA играет ключевую роль в патофизиологии данного заболевания. Большая часть циркулирующей в крови LPA продуцируется аутотаксином (АТХ), обладающим активностью фосфолипазы D, в результате гидролиза лизофосфатидилхолина (LPC). Ранее сообщалось, что в гиперплазированном эпителии фиброзных легких человека и животных моделей повышен уровень экспрессии АТХ.
Поэтому можно предположить, что генетическое или фармакологическое ингибирование активно
сти АТХ способно уменьшить уровень локальной или циркулирующей LPA и тем самым ослабить патогенез заболевания.
Рак легкого
Повышенный уровень экспрессии АТХ обнаружен во многих злокачественных опухолях, включая рак молочной железы, рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярный рак и почечно-клеточную карциному, глиобластому и нейробластому, а также НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого). Неожиданно обнаружено, что трансгенная сверхэкспрессия АТХ индуцирует спонтанный онкогенез молочной железы. Соответственно, in vitro сверхэкспрессия АТХ в различных типах клеток стимулирует пролиферацию и метастазирование и в то же время ингибирует апоптоз. LPA-эффекты соответствуют многим признакам рака, что указывает на участие LPA в инициации или прогрессировании ракового заболевания. Действительно, уровень LPA значительно повышен в злокачественных экссудатах, и ее рецепторы аберрантно экспрессированы в нескольких злокачественных опухолях человека.
См., например, публикации Euer N. et al., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu S. et al., Cancer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang G. et al., Chin Med J (Engl) 112, 330-332 (1999); Stassar M.J. et al., Br J Cancer 85. 1372-1382 (2001); Kishi Y. et al., J Biol Chem 281, 17492-17500 (2006); Kawagoe H. et al., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang Y. et al., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999) и Toews M.L. et al. Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Показано, что LPA вовлечена в миграцию лимфоцитов и помогает стимуляции поступления лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы (см. Kanda et al., Nat. Immunology (2008), 9: 415-423). Поэтому ожидается, что описанные соединения могут изменять миграцию лимфоцитов, что может быть использовано в качестве методики повышения выживаемости аллотрансплантатов, например, при трансплантации, включающей трансплантаты паренхиматозных органов, лечения вторичной болезни ("трансплантат против хозяина"), трансплантации костного мозга и т.п.
Фармацевтические композиции могут включать соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, такие соединения могут быть получены в виде фармацевтических композиций с использованием стандартных фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, солюбилизирующих агентов и стабилизаторов, известных специалистам в данной области техники. Например, для введения подходящего соединения согласно изобретению субъекту применяют фармацевтическую композицию, включающую указанное соединение, или его соль, аналог, производное или модификацию, такие, как определено в данном описании.
Соединения согласно изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, применяют для лечения заболевания или расстройства, ассоциированных с активностью АТХ. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения терапевтически приемлемое количество соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вводят нуждающемуся в этом субъекту. Согласно другому варианту осуществления изобретения фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически-приемлемый носитель, вводят нуждающемуся в этом субъекту.
Соединения согласно изобретению можно применять в комбинации по меньшей мере с одним другим активным ингредиентом, таким как лекарство, используемое для лечения рассеянного склероза, такое как Тизабри(r), диметил фумарат, интерферон (такой как пегилированные или непегилированные ин-терфероны, предпочтительно интерферон р-1а или пегилированный интерферон Р-1а), глатирамера ацетат, соединение, улучшающее функцию сосудов, иммуномодулирующий агент (такой как финголимод, циклоспорины, рапамицины или аскомицины, или их иммунодепрессивные аналоги, например циклоспорин А, циклоспорин G, FK-506, ABT-281, ASM981, рапамицин, 40-O-(2-гидрокси)этил- рапамицин и так далее); кортикостероиды; циклофосфамид; азатиоприн; митоксантрон, метотрексат; лефлуномид; мизорибин; микофеноловая кислота; микофенолата мофетил; 15-дезоксиспергуалин; дифлукортолона валерат; дифлупреднат; алклометазона дипропионат; амцинонид; амсакрин; аспарагиназа; азатиоприн; базиликсимаб; беклометазона дипропионат; бетаметазон; бетаметазона дипропионат; бетаметазон натрий фосфат; бетаметазона валерат; будесонид; каптоприл; хлорметина хлоргидрат; клобетазола пропионат; кортизона ацетат; кортивазол; циклофосфамид; цитарабин; даклизумаб; дактиномицин; дезонид; дезок-симетазон; дексаметазон; дексаметазона ацетат; дексаметазона изоникотинат; дексаметазон натрий мета-сульфобензоат; дексаметазона фосфат; дексаметазона тебутат; дихлоризона ацетат; доксорубицина хлор-гидрат; эпирубицина хлоргидрат; флуклоролона ацетонид; флудрокортизона ацетат; флудроксикортид; флуметазона пивалат; флунизолид; флуоцинолона ацетонид; флуоцинонид; флуокортолон; флуокортоло-на гексаноат; флуокортолона пивалат; фторметолон; флупреднидена ацетат; флутиказона пропионат; гемцитабина хлоргидрат; галцинонид; гидрокортизон; гидрокортизона ацетат; гидрокортизона бутират; гидрокортизона полусукцинат; мелфалан; мепреднизон; меркаптопурин; метилпреднизолон; метилпред-низолона ацетат; метилпреднизолона полусукцинат; мизопростол; муромонаб^3; микофенолата мофе-тил; параметазона ацетат; предназолин, преднизолон; преднизолона ацетат; преднизолона капроат; пред-низолон натрий метасульфобензоат; преднизолон натрий фосфат; преднизон; преднилиден; рифампицин; рифампицин натрия; такролимус; терифлуномид; талидомид; тиотепа; тиксокортола пивалат; триамци
нолон; триамцинолона ацетонид полусукцинат; триамцинолона бенетонид; триамцинолона диацетат; триамцинолона гексацетонид; иммунодепрессивные моноклональные антитела, например моноклональ-ные антитела против рецепторов лейкоцитов, например МНС, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (например ри-туксимаб и окрелизумаб), CD25, CD28, В7, CD40, CD45, CD56 (например даклизумаб) или CD58, или их лигандов; или другие иммуномодулирующие соединения, например CTLA41g, или другие ингибиторы молекул адгезии, например mAbs или низкомолекулярные ингибиторы, включая антагонисты селектинов и антагонисты VLA-4 (очень позднего антигена 4) (такие как Тизабри(r)); ремиелинизирующие агенты, такие как BIIB033. Соединения согласно изобретению также можно применять в комбинации с агентами, которые используются для лечения симптомов рассеянного склероза, такими как фампридин.
Аксоны или дендриты могут расти в направлении от нейронов. Дистальный конец растущего аксона или нейрита может включать специальную область, известную как конус роста. Конусы роста могут чувствовать локальное окружение и могут направлять рост аксона в сторону клетке-мишени нейрона. Конусы роста могут реагировать на внешние стимулы, например, на адгезивность поверхности, факторы роста, нейромедиаторы и электрические поля. Конусы роста могут продвигаться со скоростью от одного до двух миллиметров в сутки.
Конусы роста могут зондировать область впереди себя и по бокам с помощью удлинений, классифицируемых как ламеллиподии и филоподии. Когда удлинение контактирует с нежелательной поверхностью, оно может отодвинуться от нее. Когда удлинение контактирует с желательной поверхностью роста, оно может продолжать продвигаться и направлять конус роста в эту же сторону. Когда конус роста достигает подходящей клетки-мишени, может быть установлена синаптическая связь.
На функцию нервных клеток может быть оказывать влияние контактирования нейронов с другими клетками в их ближайшем окружении (Rutishauser et al., 1988, Physiol. Rev. 68:819; содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). Данные клетки могут включать специализированные глиальные клетки, а именно олигодендроциты, локализованные в центральной нервной системе (ЦНС), и шванновские клетки в периферической нервной системе (PNS), которые могут покрывать аксон нейрона миелином (Lemke, 1992, An Introduction to Molecular Neurobiol-ogy Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer; содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). LPA вызывает уничтожение конуса роста нейрона и способствует ингибированию или реверсии морфологической дифференцировки многих нейронных клеточных линий (см. Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Так как образование LPA зависит от АТХ-активности, ингибиторы АТХ могли бы увеличивать способность нервной системы образовывать синаптические связи. Соответственно, АТХ-ингибиторы могут быть использованы для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона (включая деменцию при болезни Паркинсона), деменция с тельцами Леви, боковой амио-трофический склероз (БАС), наследственная атаксия Фридрейха, спинальная мышечная атрофия.
В нейронах ЦНС заложен потенциал регенерации после травмы, однако данная способность может быть подавлена ингибирующими белками, которые присутствуют в миелине (Brittis et al., 2001, Neuron 30:11-14; Jones et al., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe et al., 2002, J. Neurosci: 22:3144-3160; содержание каждой из данных публикаций включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте).
Такие заболевания, расстройства или травмы могут включать, без ограничения, рассеянный склероз (PC), прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (PML), энцефаломиелит (EPL), центральный понтинный миелолиз (СРМ), адренолейкодистрофию, болезнь Александера, болезнь Пелице-уса-Мерцбахера (PMZ), глобоидно-клеточную лейкодистрофию (болезнь Краббе) и валлеровское перерождение, неврит зрительного нерва, поперечный миелит, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, лучевую травму, неврологические осложнения от химиотерапии, инсульт, острую ишемическую оптическую нейропатию, дефицит витамина Е, синдром изолированного дефицита витамина Е, AR, синдром Бессена-Корнцвейга, болезнь Маркиафавы-Биньями, метахроматиче-скую лейкодистрофию, тригеминальную невралгию или паралич Белла. Среди данных заболеваний самым распространенным является PC, которым страдает приблизительно 2,5 млн людей по всему миру.
Развитие PC может начинаться с рецидивирующего-ремиттирующего типа неврологического поражения, который затем может прогрессировать до наступления хронической фазы заболевания с нарастанием неврологического поражения. PC может быть ассоциирован с разрушением миелина, олигодендро-цитов или аксонов, локализованных в областях хронического поражения. Демиелинизация, наблюдаемая при PC, не всегда носит необратимый характер, и на ранних стадиях заболевания документирована ре-миелинизация. Для ремиелинизации нейронов могут требоваться олигодендроциты.
Для лечения PC доступны различные варианты болезнь-модифицирующей терапии, включая использование кортикостероидов и иммуномодуляторов, таких как интерферон бета или Тизабри(r). Кроме того, так как центральная роль в развитии PC отводится олигодендроцитам и миелинизации, предпринимаются усилия для разработки терапии, которая увеличивает количество олигодендроцитов или повышает миелинизацию. См., например, Cohen et al., патент США № 5574009; Chang et al., N. Engl. J. Med. 346:
165-73 (2002), содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Однако все еще остается насущная необходимость в разработке дополнительной терапии для PC и других демиелинизирующих и дисмиелинизирующих расстройств.
Соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, может стимулировать миелинизацию или ремиелинизацию. Соответствующий способ может включать введение соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, клеткам. Способ стимуляции дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов может включать введение соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, клеткам. Способ лечения рассеянного склероза может включать введение соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, субъекту.
Доза соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая субъекту, может составлять менее 10 мкг, менее 25 мкг, менее 50 мкг, менее 75 мкг, менее 0,10 мг, менее 0,25 мг, менее 0,5 мг, менее 1 мг, менее 2,5 мг, менее 5 мг, менее 10 мг, менее 15 мг, менее 20 мг, менее 50 мг, менее 75 мг, менее 100 мг или менее 500 мг.
Введение может включать местное, энтеральное, парентеральное, трансдермальное, трансмукозаль-ное, ингаляционное, интрацистернальное, эпидуральное, интравагинальное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, интрадермальное или интравитреальное введение.
Продолжительность введения может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч или более 24 ч.
Введение ингибитора или соединения может включать несколько введений. Интервал между введениями может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч или более 24 ч.
Интервал между последовательными введениями может составлять менее 30 с, менее 1 мин, приблизительно 1 мин, от 1 до 5 мин, от 5 до 10 мин, от 10 до 20 мин, от 20 до 30 мин, от 30 мин до 1 ч, от 1 до 3 ч, от 3 до 6 ч, от 6 до 12 ч, от 12 до 24 ч, от 24 до 48 ч, от 48 до 72 ч, от 72 ч до 1 недели или от 1 до 2 недель.
Введение ингибитора или соединения клеткам может включать клетки in vitro или in vivo системы или модели. Клетки могут являться частью клеточной линии. Клеточная линия может представлять собой первичную или вторичную клеточную линию. Клеточная линия может представлять собой имморта-лизованную клеточную линию. Клетки могут быть разрушены и находиться в форме клеточного лизата. Клетки могут являться частью живого организма, то есть субъекта, например млекопитающего. Млекопитающее может включать крысу, мышь, песчанку, хомяка, кролика или человека. Человек может являться субъектом или пациентом.
Способ может дополнительно включать мониторинг свойства образца или субъекта. Образец может быть изолирован из организма субъекта. Например, образец может включать образец клеток или ткани, изолированных из организма субъекта. Образец может включать кровь, плазму или нейрональную ткань, в том числе нейроны или глиальные клетки. Образец также может оставаться в организме субъекта. Например, образец может представлять собой ткань или клетки, за которыми ведется наблюдение, когда они находятся в организме пациента.
Способ может дополнительно включать использование необработанных контрольных клеток, образца или субъекта и оценку свойства пробы этих необработанных контрольных клеток, образца или субъекта.
Свойство может включать присутствие или отсутствие молекулы, концентрацию молекулы, например основного миелинового белка, миелин-ассоциированного гликопротеина или миелин-олигодендроцитарного гликопротеина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения определение присутствия молекулы может включать определение концентрации данной молекулы, определение чистоты молекулы или определение параметров молекулы.
Свойство может представлять собой электропроводность ткани или клетки. Свойство может представлять собой излучение, например электромагнитное излучение.
Мониторинг свойства может включать наблюдение за свойством только образца или субъекта. Мониторинг свойства может включать мониторинг свойства до введения образцу или субъекту соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли. Мониторинг свойства может включать мониторинг свойства после введения соединения образцу или субъекту. Мониторинг свойства может включать мониторинг свойства после введения образцу или субъекту известной концентрации соединения.
Мониторинг свойства образца или субъекта может включать наблюдение за свойством через микроскоп. Мониторинг свойства композиции может включать оценку свойства с использованием микроскопа. Мониторинг свойства композиции дополнительно может включать мониторинг свойства с использованием фотографирования или съемки фильма. Фотографии или фильмы могут быть сняты на пленку или выполнены в цифровом формате. Мониторинг свойства может включать получение изобра
жения, например, методом магнитно-резонансной томографии (MRI) или методом компьютерной томографии (СТ).
Стимуляция миелинизации, ремиелинизации или дифференцировки клеток-предшественников оли-годендроцитов может быть использована для предупреждения или лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего. Ряд заболеваний или расстройств включают демиелинизацию центральной или периферической нервной системы, развитие которой может быть обусловлено целым рядом причин, таких как иммунная дисфункция, имеющая место при рассеянном склерозе, энцефаломиелите, синдроме Гийена-Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), поперечном миелите и неврите зрительного нерва; демиелинизация вследствие травмы, такой как повреждение спинного мозга, травматическое повреждение головного мозга, инсульт, острая ишемиче-ская оптическая нейропатия или другая ишемия, корковый паралич, невропатия (например невропатия вследствие диабета, хронической почечной недостаточности, гипотиреоза, печеночной недостаточности или сдавления нерва), лучевая травма и центральный понтинный миелолиз (СРМ); наследственные заболевания, такие как болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ), синдром Шегрена-Ларссона, болезнь Рефсума, болезнь Краббе, болезнь Канавана, болезнь Александера, наследственная атаксия Фридрейха, болезнь Пе-лицеуса-Мерцбахера, синдром Бессена-Корнцвейга, метахроматическая лейкодистрофия (MLD), адрено-лейкодистрофия и повреждение нерва вследствие пернициозной анемии; вирусная инфекция, такая как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML), лаймская болезнь или сухотка спинного мозга вследствие запущенного сифилиса; острое отравление вследствие хронического алкоголизма (который является возможной причиной болезни Маркиафавы-Микели), химиотерапии или воздействия химикатов, таких как фосфорорганические соединения; или дефицит питательных веществ, такой как дефицит витамина В12, дефицит витамина Е и дефицит меди. Некоторые демиелинизирующие расстройства могут быть вызваны неизвестными причинами или множественными причинами, такими как триге-минальная невралгия, болезнь Маркиафавы-Биньями и паралич Белла. Кроме того, демиелинизация может вносить свой вклад в развитие невропатической боли. Ожидается, что соединения согласно изобретению можно применять для лечения демиелинизирующих расстройств.
Так как LPA является провоспалительным фактором, уменьшение количества LPA путем ингиби-рования АТХ может быть использовано для лечения воспалительных нарушений, таких как астма, аллергии, артрит, воспалительные невропатии, отторжение трансплантата, болезнь Крона, язвенный колит, эритематозная волчанка, псориаз, воспалительное состояние кишечника и диабет.
Показано, что LPA вовлечена в механизмы заживления ран и стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, активируя такие процессы, как ангиогенез. Однако при отсутствии регулирования эти же самые процессы могут стимулировать опухолевый рост и метастазирование; считается, что LPA вносит вклад в развитие, прогрессирование и метастазирование нескольких типов рака, включая рак яичников, рак предстательной железы, меланому, рак молочной железы, злокачественные новообразования головы и шеи (смотри Gendaszewska-Darmach, Ada Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Кроме того, поскольку ATX локализован вне клеток в циркулирующей крови, ожидается, что ингибиторы АТХ будут оказывать наибольший эффект, находясь вне клетки.
Поэтому ожидается, что ингибиторы АТХ могут быть использованы для лечения рака, и в особенности типов рака, резистентных ко многим лекарствам (MDR), где механизмы эффлюкса лекарств вносят самый большой вклад в развитие лекарственной устойчивости.
Соединение согласно изобретению может быть введено в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может включать соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть получено в виде фармацевтических композиций с использованием стандартных фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, солюбилизирующих агентов и стабилизаторов, известных специалистам в данной области техники. Например, фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно изобретению, или его соль, аналог, производное или модификацию, такие, как определено в данном описании, может быть использована для введения подходящего соединения согласно изобретению субъекту.
Соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять для лечения заболевания или расстройства, например, в способе, включающем введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически приемлемого количества соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В тех случают, когда соединение согласно изобретению может проявлять основные или кислотные свойства в достаточной степени, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, бывает целесообразно получать и вводить соединения в виде фармацевтически приемлемых солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей могут являться органические соли присоединения кислот, образованные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например този-лат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат или
а-глицерофосфат. Также могут быть образованы неорганические соли, включая гидрохлорид, сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, например в результате взаимодействия в достаточной степени основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, способной образовывать физиологически приемлемый анион. Могут быть получены также соли карбоновых кислот со щелочными металлами (например с натрием, калием или литием) или со щелочно-земельными металлами (например с кальцием).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Соли, образованные с неорганическими основаниями, могут включать соли натрия, калия, лития, аммония, кальция или магния, но не ограничены ими. Соли, образованные с органическими основаниями, могут включать, без ограничения, соли первичных, вторичных или третичных аминов, таких как алкил амины, диалкил амины, триалкил амины, замещенный алкил амины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкенил амины, замещенный алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алке-нил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенный циклоалкил амины, дизамещенный циклоалкил амин, тризамещенный циклоалкил амины, циклоалкенил амины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенный циклоалкениламины, дизамещенный циклоалкениламин, тризамещенный циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, ге-тероариламины, дигетероарил амины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероцикли-ческие амины, тригетероциклические амины или смешанные ди- и три-амины, в которых по меньшей мере два заместителя у атома азота амина могут быть разными и могут представлять собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл и тому подобное. Также могут быть включены амины, в которых два или три заместителя вместе с аминоазотом, образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Неограничивающие примеры аминов могут включать изопропиламин, триметил амин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, троме-тамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкоза-мин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин или N-этилпиперидин и тому подобное. Могут быть использованы также другие производные карбоновых кислот, например амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низший алкил карбоксамиды или диалкил карбокса-миды и тому подобное.
Соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, получают в виде фармацевтической композиции и вводят млекопитающему, такому как человек, в различных формах, адаптированных к выбранному пути введения, например перорально или парентерально, в форме глазных капель, внутривенно, внутримышечно, местно или подкожно. Кроме того, термин "вводить" или "введение" включает доставку соединения согласно изобретению в виде пролекарства, которое в организме млекопитающего превращается или подвергается метаболизму с образованием соединения согласно изобретению. Согласно одному из вариантов осуществления соединение согласно изобретению вводят в форме, отличной от пролекарства. Согласно другому варианту осуществления изобретения соединение вводят в виде пролекарства, которое в организме млекопитающего подвергается метаболизму с образованием соединения согласно изобретению.
Соответственно соединение согласно изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть введено системно, например перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый пищевой носитель. Они могут быть помещены в капсулы с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, могут быть прессованы в виде таблеток или могут быть включены прямо в пищу пациента. Активное соединение, предназначенное для перо-рального терапевтического введения, может быть комбинировано с одним или более чем одним эксципи-ентом и использовано в форме проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов или вафель и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере приблизительно 0,1% активного соединения. Данный процент в композициях и препаратах может, конечно, варьировать и обычно может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60 мас.% данной стандартной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтических композициях может соответствовать уровню эффективной дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное могут включать следующие ингредиенты: связующие вещества, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как гидрофосфат кальция; разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и может быть добавлен или подслащивающий агент, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам; или корригент, такой как мята перечная, винтергриновое масло или вишневый ароматизатор. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, дополнительно к вышеупомянутым типам веществ, жидкий носитель, такой как растительное масло или поли
этиленгликоль. В твердой стандартной лекарственной форме могут присутствовать другие различные вещества, которые образуют покрытие или иным образом модифицируют физическую форму препарата. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и т. п. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подслащивающего агента, метил- или пропил-парабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такие как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любое вещество, используемое при получении любой стандартной лекарственной формы, должно быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и устройства с замедленным высвобождением.
Активное соединение также может быть введено внутривенно или интраперитонеально путем ин-фузии или инъекции. Для получения растворов активного соединения или его солей может быть использована вода, необязательно смешанная с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Для получения дисперсий может быть использован также глицерин, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и их смеси и также масла. При стандартных условиях хранения и использования данные препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Типичные фармацевтические лекарственные формы, предназначенные для инъекции или инфузии, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, которые адаптированы для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекции или инфузии, необязательно инкапсулированные в липосомы. Во всех случаях конечная лекарственная форма должна быть стерильной, жидкой и стабильной в условиях изготовления и хранения. В качестве жидких носителей или наполнителей может быть использован растворитель или жидкая дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и тому подобное), растительные масла или нетоксичные сложные эфиры глицерина и их смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, с помощью липосом путем поддерживания требуемого размера частиц, в случае дисперсий, или путем использования поверхностно-активных веществ. Предупредить размножение микроорганизмов можно путем использования различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлор-бутанола, фенола, сорбиновой кислоты или тиомерсала и т.п. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара, буферные агенты или хлорид натрия. Пролонгированной абсорбции инъецируемых композиций можно добиться путем использования в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные инъекционные растворы могут быть получены путем смешивания активного соединения в требуемом количестве подходящего растворителя с другим различными ингредиентами, перечисленными выше, если это необходимо, и последующей стерилизации фильтрованием. В случае стерильных порошков, предназначенных для получения стерильных инъекционных растворов, предпочтительные методики изготовления могут включать вакуумную сушку и лиофилизацию, которые позволяют получить порошок, содержащий активный ингредиент плюс любой дополнительный желаемый ингредиент, присутствующий в предварительно стерилизованных фильтрованием растворах.
Соединения согласно изобретению, предназначенные для местного введения, могут быть введены в чистой форме, например в том случае, когда они являются жидкостями. Однако обычно желательно вводить их в кожу в виде композиций или препаратов, содержащих соединение в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Типичные твердые носители могут включать тонкоизмельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, окись алюминия и тому подобное. Используемые жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, где соединения согласно настоящему изобретению могут быть растворены или диспергированы с получением эффективной концентрации, необязательно с использованием нетоксичных поверхностно-активных веществ. Для оптимизации свойств, желательных при данном использовании, могут быть добавлены адъюванты, такие как ароматизирующие вещества, и дополнительные противомикробные агенты. Полученные жидкие композиции можно наносить с помощью гигроскопических прокладок, используемых для пропитки повязок и другого перевязочного материала, или распределять по пораженной поверхности с использованием распылителей насосного или аэрозольного типа.
Для получения легко распределяемых паст, гелей, мазей, мыл и т.п., предназначенных для нанесения непосредственно на кожу потребителя, вместе с жидкими носителями могут быть использованы также загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли или эфиры жирных кислот, спирты жирного ряда, модифицированные целлюлозы или модифицированные неорганические вещества.
Примеры полезных дерматологических композиций, которые могут быть использованы для доставки соединений согласно изобретению в кожу, известны в данной области техники; например, смотри Jac-quet et al. (патент США № 4608392), Geria (патент США № 4992478), Smith et al. (патент США № 4559157) и Wortzman (патент США № 4820508), каждый из которых включен в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Эффективные дозы соединений согласно изобретению могут быть определены путем сравнения их in vitro активности и in vivo активности в животных моделях. Методики экстраполяции эффективных доз, определенных с использованием мышиной и других животных моделей, на человека известны в данной области техники, например, смотри патент США № 4938949, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Обычно концентрация соединения(й) согласно изобретению в жидкой композиции, такой как лосьон, может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 10 мас.%. Концентрация в полужидкой или твердой композиции, такой как гель или порошок, может составлять приблизительно 0,1-5 мас.%, предпочтительно приблизительно 0,5-2,5 мас.% от общей массы композиции.
Количество соединения, или его активной соли или производного, требуемое для использования в лечении, может изменяться в зависимости не только от конкретной выбранной соли, но также от пути введения, природы состояния, которое лечат, и возраста и состояния пациента и в конечном счете может оставаться на усмотрении лечащего врача или клинициста. Однако в общем случае доза может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки.
Обычно соединение может быть введено в стандартной лекарственной форме, например, содержащей от 0,01 до 10 мг или от 0,05 до 1 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения подходящая доза может составлять 5 мг/кг или менее.
Активный ингредиент может быть введен таким образом, чтобы была достигнута желаемая максимальная концентрация активного соединения в плазме. Желаемая максимальная концентрация в плазме может составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 мкМ, предпочтительно от приблизительно 1 до 50 мкМ или от приблизительно 2 до приблизительно 30 мкМ. Такая концентрация может быть достигнута, например, путем внутривенной инъекции 0,05-5% раствора активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе, или путем перорального введения в виде болюса, содержащего от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг активного ингредиента.
Обычно желаемая доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде дробных доз, вводимых через подходящие интервалы времени, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки. Субдоза, в свою очередь, может быть дополнительно разделена, например, на несколько отдельных следующих друг за другом через произвольные интервалы времени введений, и может быть введена, например, путем нескольких ингаляций из инсуффлятора или путем закапывания в глаз нескольких капель.
Раскрытый в данной заявке способ может включать набор, содержащий соединение согласно изобретению и инструкцию, которая может описывать введение данного соединения или композиции, содержащей данное соединение, клеткам или субъекту. Предполагается, что данный способ включает другие варианты наборов, известные специалистам в данной области техники, такие как набор, содержащий (предпочтительно стерильный) растворитель для растворения или суспендирования соединения или композиции перед введением соединения или композиции клеткам или субъекту. Предпочтительно субъект может представлять собой человека.
Раскрытые в данной заявке способы, как описанные выше, так и рассматриваемые далее в Примерах, предполагают, что могут быть использованы стандартные химические, цитологические, гистохимические, биохимические, молекулярнобиологические, микробиологические и in vivo методики, известные специалистам в данной области техники. Такие методики подробно описаны в литературе.
Примеры
В общем случае соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, может быть получено в соответствии со схемой 1 (на схеме 1 "LG" представляет собой уходящую группу).
Стадия 1. 2-Бром-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин
К смеси 2-бром-7-гидроксинафталина (1,2 г, 0,0053 моль) и карбоната цезия (3,440 г, 0,01056 моль) в 1Ч,1Ч-диметилформамиде (10 мл, 0,1 моль) добавляли в два приема метансульфоновой кислоты цис-4-метилциклогексиловый эфир (2 г, 0,01 моль). Полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Et2O (диэтиловым эфиром), промывали водой, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Затем данную неочищенную смесь очищали на силикагеле (градиент EtOAc/гептан, 0-30%) с получением в качестве продукта 2-бром-7-(цис-4-метил-циклогексилокси)-нафталина в виде твердого вещества (778 мг, 46%). ЖХ-МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия): RT = 2,53 мин, m/z = 319,10 [М+].
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.97 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.66 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.66 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8.85 Гц, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 2.08 (d, J=13.55 Гц, 2Н), 1.34-1.73 (m, 8H), 0.97 (d, J=4.71 Гц, 3Н).
Стадия 2: 7-Бром-1-иод-2-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин
Смесь 2-бром-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталина (0,778 г, 0,00244 моль), N-иодсукцинимида (614 мг, 0,00273 моль) и тетрахлорида циркония (85 мг, 0,00036 моль) в дихлорметане (15,6 мл, 0,244 моль) нагревали в атмосфере Ar в пробирке до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали, и остаток очищали на силикагелевой колонке, используя для элюирования EtOAc в гексане 0-40%, с получением желаемого продукта, 7-бром-1-иод-2-(цис-4-метил-циклогексилокси)-нафталина, в виде твердого вещества (1,03 г, 95%). ЖХ-МС: Rt = 2,76 мин, m/z = 445,9
[М+].
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.91 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.60 Гц, 1H), 7.43 (d, J=10.54 Гц, 1H), 7.17 (d, J=9.04 Гц, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 2.07 (d, J=10.42 Гц, 2Н), 1.42-1.74 (m, 8H), 1.00 (d, J=5.90 Гц, 3Н).
Стадия 3: 7-Бром-2-(цис-4-метилциклогексилокси)-1 -трифторметилнафталин
К раствору 7-бром-1-иод-2-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталина (1,03 г, 2,31 ммоль), гексаме-тилфосфорамида (2,0 мл, 12 ммоль) и иодида меди (I) (660 мг, 3,5 ммоль) в Н^диметилформамиде (5,37 мл, 69,4 ммоль) добавляли метил фторсульфонилдифторацетат (1,5 мл, 12 ммоль). Данную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Согласно ЖХ-МС-анализу имело место образование желаемого продукта (пик Rt = 2,62 мин, m/z = 372,10). Растворитель выпаривали и очищали на силикагеле, используя ЕА/НЕ, с получением желаемого продукта, бром-2-(цис-4-метилциклогексилокси)-1-трифторметилнафталина
(848 мг, 95%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8.39 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.16 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.60 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.66 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 2.07 (d, J=13.11 Гц, 2Н), 1.38-1.76 (m, 7H), 0.92-1.05 (m,
3Н).
Стадия 4: 7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбальдегид
К 7-бром-2-(цис-4-метилциклогексилокси)-1-трифторметилнафталину (4,00Е2 мг, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (5,03 мл, 62,0 ммоль) при -78°С добавляли 2,0 М раствор н-бутиллития в циклогексане (0,671 мл, 1,34 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. К полученной смеси при -78°С добавляли N,N-диметилформамид (0,400 мл, 5,16 ммоль), и перемешивали в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры добавляли воду и рН доводили до 3-4 путем добавления 1 н. HCl. Затем смесь экстрагировали EtOAC и органический слой сушили, используя Na2SO4, с получением в качестве продукта 7-(цис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбальдегида в виде масла (342 мг, 98%).
ЖХ-МС: Rt = 2,26 мин, m/z = 337,10.
Стадия 5: [7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]метанол
CF3
К смеси 7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбальдегида (342 мг, 1,02 ммоль) и тетрагидрофурана (16 мл, 2,0Е2 ммоль) добавляли 1,00 М раствор тетрагидроалюмината лития
в тетрагидрофуране (2,542 мл, 2,542 ммоль). Происходило выделение газа. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре Согласно ЖХ-МС-анализу имело место полное превращение исходного вещества. Добавляли EtOAc, и затем добавляли сегнетову соль, и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и упаривали, и остаток сушили в условиях глубокого вакуума с получением желаемого продукта, 7-(цис-4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]метанола (343 мг, 99,7%). ЖХ-МС: RT = 2,02 мин; m/z = 338,30;
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.16 Гц, 1H), 7.79 (d, J= 8.41 Гц, 1H), 7.44 (d, J= 8.34 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.87 (d, J=5.90 Гц, 2H), 4.77 (br. s., 1H), 1.94-2.18 (m, 2H), 1.78 (t, J=6.05 Гц, 1H), 1.38-1.69 (m, 6H), 0.97 (d, J=4.52 Гц, 3Н).
Стадия 6: Метансульфоновой кислоты 7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметиловый эфир
К раствору [7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]метанола (343 мг, 1,01 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0,52971 мл, 3,0411 ммоль) в дихлорметане (4,7 мл, 73 ммоль) добавляли по каплям метансульфохлорид (0,15692 мл, 2,0274 ммоль). Происходило образование белого осадка. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и имело место полное превращение с получением смеси продуктов в соотношении 2:1 (RT = 2,13 и 2,41 мин). Данную смесь разбавляли DCM (дихлорме-таном) и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали. Остаток (420 мг) использовали на следующей стадии.
Стадия 7: 4-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]морфолин
К раствору метансульфоновой кислоты 7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-илметилового эфира (105 мг, 0,252 ммоль) в ^^диметилформамиде (2,9 мл, 38 ммоль) добавляли морфолин (43,931 мг, 0,50426 ммоль) и затем карбонат цезия (246,44 мг, 0,75638 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 80°С. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через диатомовую землю (Celite) и промывали МеОН, затем очищали путем ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (65 мг, 63%). ЖХ-МС: RT = 1,46 мин; m/z = 408,2, МН+;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.35 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.41 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.34 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.35 Гц, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.57 (s, 2H), 3.40 (br. s., 8H), 2.06 (d, J=15.75 Гц, 2H), 1.28-1.79 (m, 7H), 0.98 (s, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, метанолч!4) 5: 53.24 (3F), 77.25 (3F).
Пример 2. 9-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
К раствору метансульфоновой кислоты 7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-илметилового эфира (105 мг, 0,252 ммоль) в ^^диметилформамиде (2,9 мл, 38 ммоль) добавляли 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде HCl-соли (110,79 мг, 0,50426 ммоль) и затем карбонат цезия (246,44 мг, 0,75638 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 80°С. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и реакция была завершена (RT 1,60 мин; МН+ 504,3). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой (2х). Затем органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ, удаляли растворитель, и затем полученный сложный эфир растворяли в тетрагидрофуране (1,2 мл, 14 ммоль), обрабатывали 1,0 М раствором гидроксида лития в воде (1,8 мл, 1,8 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре. Подкисляли концентрированной HCl, органический слой сушили и концентрировали (50 мг, 40%). Затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ЖХ-МС: RT = 1,50 мин; МН+ 490,20. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) 5: 8.42 (br. s., 1H), 8.15 (d, J= 9.35 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.41 Гц, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 4.96 (br. s., 1H), 4.61-4.82 (m, 2H), 3.54-3.74 (m, 2H), 3.43 (br. s., 2H), 1.37-2.71 (m, 18H), 0.97 (d, J=5.77 Гц, 3Н).
Пример 3: 8-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
К раствору метансульфоновой кислоты 7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-илметилового эфира (105 мг, 0,252 ммоль) в ^№диметилформамиде (2,9 мл, 38 ммоль) добавляли 8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде HCl-соли (103,72 мг, 0,50426 ммоль) и затем карбонат цезия (246,44 мг, 0,75638 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 80°С. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и реакция была завершена (RT = 1,56 мин, МН+ 490,3 и RT = 1,49 мин, МН+ 476,30). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой (2х). Затем органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ, удаляли растворитель, и затем полученный сложный эфир растворяли в тетрагидрофуране (1,2 мл, 14 ммоль), обрабатывали 1,0 М раствором гидроксида лития в воде (1,8 мл, 1,8 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре. Подкисляли концентрированной HCl, органический слой сушили и концентрировали. Затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (57,6 мг, 48%). ЖХ-МС: RT = 1,49 мин; МН+ 476,20.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.34 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9.54 Гц, 1H), 7.57 (d, J=6.78 Гц, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (br. s., 2H), 2.81-3.09 (т, 2Н), 1.442.63 (т, 16Н), 0.98 (d, J=5.84 Гц, 3Н).
Пример 4. 1-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору метансульфоновой кислоты 7-(4-метил-циклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметилового эфира (105 мг, 0,252 ммоль) в ^^диметилформамиде (2,9 мл, 38 ммоль) добавляли пипе-ридин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир в виде HCl-соли (97,660 мг, 0,50426 ммоль) и затем карбонат цезия (246,44 мг, 0,75638 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 80°С. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и реакция была завершена (RT = 1,58 мин; МН+ 478,3). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой (2х). Затем органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ, удаляли растворитель, и затем полученный сложный эфир растворяли в тетрагидрофуране (1,2 мл, 14 ммоль), обрабатывали 1,0 М раствором гидроксида лития в воде (1,8 мл, 1,8 ммоль) в течение ночи при комнатной температуре. Подкисляли концентрированной HCl, органический слой сушили и концентрировали. Затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (63 мг, 56%). ЖХ-МС: RT = 1,46 мин; МН+ 450,2.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9.22 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9.79 Гц, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.52 (s, 2H), 3.46-3.66 (m, 2Н), 2.99-3.24 (m, 2Н), 2.55-2.74 (m, 1H), 1.37-2.38 (m, 13Н), 0.98 (d, J=5.84 Гц, 3Н).
Пример 5. 9-{1-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-аза-бицикло [3.3.1]нонан-3 -карбоновая кислота
К раствору 7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-карбальдегида (134 мг, 0,398 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2,00 мл, 24,7 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 добавляли по каплям раствор реактива Гриньяра (1,4 М бромид метилмагния в толуоле (0,427 мл, 0,598 ммоль)). После перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NH4Cl, реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. В результате очистки путем колоночной хроматографии получали желаемый продукт (129 мг, 92%). ЖХ-МС: Rt = 2,10 мин, m/z = 335,10 [М-Н2О].
К раствору 1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этанола (129 мг, 0,366 ммоль) в THF (тетрагидрофуране) в атмосфере N2 добавляли по каплям 1 М раствор трибромида фосфора в дихлорметане при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Согласно анализу с использованием ТСХ (тонкослойной хроматографии) имело место полное превращение исходного вещества (преимущественно менее полярное пятно). Добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла, которое использовали как есть на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.22 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.37 (q, J=6.90 Гц, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 2.14 (s, 3Н), 1.87-2.09 (m, 4H), 1.401.72 (m, 5H), 0.97 (d, J=5.21 Гц, 3Н).
Стадия 3: 9-{1-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-аза-бицикло [3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
К смеси карбоната цезия (179 мг, 0,549 ммоль) и 9-азабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метилового эфира в виде HCl-соли (121 мг, 0,549 ммоль) добавляли раствор 7-(1-бромэтил)-2-(цис-4-метилциклогексилокси)-1-трифторметилнафталина (152 мг, 0,366 ммоль) в ^^диметилформамиде (4 мл, 50 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем нагревали при 50°С в течение ночи. Согласно ЖХ-МС-анализу имело место образование довольно чистого продукта реакции. ЖХ-МС: Rt = 1,65 мин, m/z =518,3. Смесь разбавляли МеОН, фильтровали с целью удаления твердого вещества и очищали путем ВЭЖХ (TFA-методика) с получением сложного эфира. Полученный сложный эфир растворяли в МеОН (0,5 мл) и THF (0,5 мл), добавляли гидроксид лития (0,0104 мл, 1,10 ммоль) и воду (0,5 мл), и перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена. Нейтрализовывали путем добавления концентрированного раствора HCl. В результате препаративной ВЭЖХ получали желаемый продукт в виде твердого вещества (30,3 мг, 16,4%). ЖХ-МС: Rt = 1,55 мин, m/z = 504,2.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.41 (s, 0.64 Н), 8.38 (s, 0.36H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.60 Гц, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.10 Гц, 1H), 5.24-5.34 (m, 0.64H), 5.07-5.16 (m, 0.36 Н), 4.96 (br. s., 1H), 3.36-3.47 (m, 2H), 1.42-2.64 (m, 23H), 0.98 (d, J=5.77 Гц, 3Н).
Пример 5а: 9-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-аза-бицикло [3.3.1] нонан-3-карбоновая кислота и
Пример 5b: 9-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-аза-бицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоновая кислота
[9-{1-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту (90 мг, 0,2 ммоль) разделяли путем SFC (сверхкритической флюидной хроматографии) с получением 15 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%), и 13 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%). Условия разделения: IC (2 х 15 см), 40% этанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 1 мл, 1,5 мг/мл метанол.
Пик 1: ЖХ-МС m/z = 504,10;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.27 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=9.10 Гц, 1H), 7.93 (d, J=8.41 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.34 Гц, 1H), 7.48 (d, J=9.22 Гц, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.08-4.83 (m, 1H), 3.34-3.85 (m, 2H), 3.00 (q, J=7.28 Гц, 2Н), 1.39-2.62 (m, 21H), 1.29 (t, J=7.28 Гц, 3H), 1.06-1.23 (m, 2H), 0.97 (d, J=5.58 Гц, 3Н); произвольно считали, что Пик 1 соответствует соединению примера 5а.
Пик 2: ЖХ-МС m/z = 504,10; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) 5: 8.28 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 3.34-4.86 (m, 3Н), 3.01 (q, J=7.28 Гц, 2Н), 1.38-2.54 (m, 21H), 1.29 (t, J= 7.28 Гц, 3Н), 1.04-1.23 (m, 2H), 0.97 (d, J=5.52 Гц, 3Н); произвольно считали, что Пик 2 соответствует соединению примера 5b.
Пример 6: 8-{1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
CF3 I
К смеси карбоната цезия (179 мг, 0,549 ммоль) и 8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты метилового эфира в виде HCl-соли (113 мг, 0,549 ммоль) добавляли раствор 7-(1-бром-этил)-2-(4-метил-циклогексилокси)-1-трифторметил-нафталина (152 мг, 0,366 ммоль) в ТЧ,1Ч-диметилформамиде (4 мл, 50 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем нагревали при 50°С в течение ночи. Согласно ЖХ-МС-анализу имело место образование довольно чистого продукта реакции (Rt = 1,61 мин, m/z = 504,3). Смесь разбавляли МеОН, фильтровали с целью удаления твердого вещества и очищали путем ВЭЖХ (TFA-методика) с получением сложного эфира. Полученный сложный эфир растворяли в МеОН (0,5 мл) и THF (0,5 мл), добавляли гидроксид лития (0,0104 мл, 1,10 ммоль) и воду (0,5 мл), и перемешивали в течение 1 ч при 50°С (на электроплитке). Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена. Нейтрализовывали путем добавления концентрированного раствора HCl. В результате препаративной ВЭЖХ получали желаемый продукт в виде твердого вещества (32,7 мг, 18%). ЖХ-МС: Rt = 1,54 мин, m/z = 490,3.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-йО 5: 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.35 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.537.66 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.37-4.60 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 1.34-2.66 (m, 21Н),
0.98 (s, 3Н).
Пример 6а: 8-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота и Пример 6b:
8-{(8)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-{1-[7-(цис-4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту (18 мг, 0,037 ммоль) разделяли путем SFC с получением 10 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%) и 6 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%). Условия разделения: IC (2 х 15 см), 35% 1:1 гептан: iPOH (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 70 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 1 мл, 1,5 мг/мл изопропанол. Пик 1: ЖХ-МС m/z = 490,20;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) 5: 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.35 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.57 (d, J=9.22 Гц, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.85-4.69 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.05 (q, J=7.28 Гц, 2Н), 1.81-2.53 (m, 9H), 1.78 (s, 3H), 1.38-1.76 (m, 7H), 1.32 (d, J=3.83 Гц, 3Н), 1.08-1.25 (m, 1H), 0.92-1.02 (m, 3Н); произвольно считали, что Пик 1 соответствует соединению примера 6а.
Пик 2: ЖХ-МС m/z = 490,20;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 5: 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9.98 Гц, 1H), 7.56 (d, J=9.29 Гц, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.59-4.65 (m, 1H), 3.48 (d, J=4.71 Гц, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.04 (q, J=7.34 Гц, 2Н), 1.79-2.75 (m, 9H), 1.76 (d, J=6.59 Гц, 3Н), 1.37-1.72 (m, 7H), 1.26-1.35 (m, 3Н), 1.08-1.25 (m, 1H), 0.98 (s, 3Н); произвольно считали, что Пик 2 соответствует соединению примера
6b.
CF3
Стадия 1: 7-бром-1-(трифторметил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин
Указанное в заголовке соединение получали из транс-4-(трифторметил)циклогексил метансульфо-ната и 7-бромнафталин-2-ола в соответствии с описанной выше 3-стадийной методикой синтеза 7-бром-2-(цис-4-метилциклогексилокси)-1-трифторметилнафталина.
Пример 7: 2-((R)-1 -((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3 -ил)уксусная кислота
ЖХ-МС: m/z = 441,00.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5: 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.16 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.72 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=1.69, 8.66 Гц, 1H), 7.21-7.31 (m, 1H), 4.78-4.92 (m, 1H), 2.22 (d, J= 15.18 Гц, 2Н), 2.12 (ttd, J= 4.06, 8.05, 16.05 Гц, 1H), 1.72-1.96 (m, 4H), 1.53-1.69 (m, 2H).
Стадия 2: 8-(трифторметил)-7-(((18,48)-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид
В сухую колбу вносили 7-бром-1-трифторметил-2-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин (1,0 г, 2,27 ммоль), ^^№Д'-тетраметилэтилендиамин (0,41 мл, 2,74 ммоль) и толуол (5,0 мл, 47 ммоль). Дегазировали аргоном. Данный раствор охлаждали до -35°С, к смеси добавляли по каплям 2,5 М н-бутиллитий в гексане (1,2 мл, 2,9 ммоль), поддерживая температуру при -35°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -35°С. Добавляли по каплям раствор ТЧ,1Ч-диметилформамида (0,2 мл, 2,7 ммоль) в толуоле (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре от -35 до -25°С. Согласно ЖХ-МС-анализу имело место полное превращение исходного вещества с образованием желаемого продукта (RT = 2,10 мин, МН+ 391,0). Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1 н. раствора HCl (5 мл) при температуре от -20 до -10°С. Разбавляли EtOAc, водную фазу отделяли, экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем нескольких перекристаллизации из метанола с выходом желаемого продукта в виде белого кристалла (0,50 г). ЖХ-МС: RT = 2,11 мин; МН+ 391,0.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) d 10.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.16 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.80-7.91 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.06 (d, J=13.05 Гц, 2H), 1.51-1.83 (m, 6H).
Стадия 3: 2-((R)-1 -((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
К смеси ^)-этил 2-(пиперидин-3-ил)ацетата гидрохлорида (64 мг, 0,31 ммоль) и 8-трифторметил-7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (80,0 мг, 0,205 ммоль) в тетрагидрофу-ране (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (0,02 мл, 0,41 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (87 мг, 0,41 ммоль), данную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 20 мин. Согласно ЖХ-МС-анализу имело место полное превращение исходного вещества (RT = 1,52 мин, МН+ 546,0). Реакционную смесь обрабатывали EtOAc и солевым раствором. Сушили над MgSO4 и концентрировали. Затем полученное неочищенное сложноэфирное промежуточное соединение растворяли в тетра-гидрофуране (1,0 мл, 12 ммоль) и метаноле (1,0 мл, 25 ммоль), обрабатывали 3,0 М водным раствором гидроксида натрия (1,0 мл, 3,0 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Неочищенный продукт нейтрализовали путем добавления 2 н. HCl, очищали путем ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде белого порошка (67 мг, TFA-соль). ЖХ-МС: RT = 1,41 мин; МН+ 518,0.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) d 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.93 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.387.58 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (d, J=11.80 Гц, 1H), 3.40 (d, J=11.55 Гц, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.72 (t, J=11.92 Гц, 1H), 1.96-2.35 (m, 6H), 1.55-1.92 (m, 9H), 1.09-1.29 (m, 1H).
Пример 8: 2,2-диметил-3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафта-лин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
К смеси 3-амино-2,2-диметил-циклобутанкарбоновой кислоты (44 мг, 0,31 ммоль) и 8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-карбальдегида (80,0 мг, 0,205 ммоль) в метаноле (2,0 мл, 49 ммоль) добавляли
уксусную кислоту (0,02 мл, 0,41 ммоль), и данную реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Охлаждали, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (87 мг, 0,41 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали EtOAc и солевым раствором. Сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом желаемого продукта в виде белого порошка (81 мг, TFA-соль). ЖХ-МС: RT = 1,41 мин; МН+ 518,0.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолч!4) 5: 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.517.63 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.27-4.43 (m, 2H), 3.56 (t, J=8.91 Гц, 1H), 2.76 (t, J=9.04 Гц, 1H), 2.10-2.45 (m, 5Н), 1.66-1.91 (m, 6H), 1.36 (s, 3Н), 1.17-1.26 (m, 3Н).
К смеси 8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (115 мг, 0,295 ммоль) и тетрагидрофурана (4,6 мл, 57 ммоль) добавляли 1,00 М раствор тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране (0,7366 мл, 0,7366 ммоль). Происходило выделение газа. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре Согласно ЖХ-МС-анализу имело место полное превращение исходного вещества. Добавляли EtOAc, и затем добавляли сегнетову соль, и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и упаривали, и остаток сушили в условиях глубокого вакуума с получением желаемого продукта (55,7 мг, 48%). ЖХ-МС: RT = 1,87 мин; m/z = 375,10 [М-Н2О].
Стадия 2: метансульфоновой кислоты 7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметил-нафталин-2-илметиловый эфир
К раствору [8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-метанола (55,6 мг, 0,142 ммоль) и > Т,К-диизопропилэтиламина (0,074053 мл, 0,42515 ммоль) в дихлорметане (0,66 мл, 1,0Е1 ммоль) добавляли по каплям метансульфохлорид (0,021938 мл, 0,28343 ммоль). Происходило образование белого осадка. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и имело место полное превращение с получением смеси продуктов в соотношении 2:1 (RT = 1,98 мин и 2,26 мин). Данную смесь разбавляли DCM и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии.
Стадия 3: 9-[8-трифторметил-7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-аза-бицикло[3. 3.1]нонан-3-карбоновая кислота
К раствору метансульфоновой кислоты 8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)-нафталин-2-илметилового эфира (92,5 мг, 0,197 ммоль) в > Т,К-диметилформамиде (2,3 мл, 29 ммоль) добавляли 9-азабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде HCl-соли (86,402 мг, 0,39326 ммоль) и затем карбонат цезия (192,20 мг, 0,58989 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли МеОН, фильтровали и очищали путем ВЭЖХ, удаляли растворитель. Затем полученный сложный эфир растворяли в тетрагидро-фуране (0,91 мл, 11 ммоль), обрабатывали 1,0 М раствором гидроксида лития в воде (1,4 мл, 1,4 ммоль) в течение 1 ч при 50°С. Подкисляли путем добавления 1 М HCl, органический слой сушили и концентрировали. Затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (40,7 мг, 38%). ЖХ-МС: RT = 1,43 мин; МН+ 544,20.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-с!4) 5: 8.44 (d, J=6.02 Гц, 1H), 8.18 (d, J=9.47 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.63 (d, J=9.22 Гц, 2Н), 5.05 (br. s., 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.66 (d, J=15.94 Гц, 2Н), 3.35-3.49 (m, 2H), 1.60-2.67 (m, 18Н).
Пример 10: 9-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицикло [3.3.1 ]нонан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1: 1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этанол
К раствору 8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (100 мг, 0,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2,00 мл, 24,7 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 добавляли по каплям раствор реактива Гриньяра (1,4 М бромид метилмагния в толуоле (0,366 мл, 0,512 ммоль)). После перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора NH4Cl, реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. В результате очистки путем колоночной хроматографии получали желаемый продукт (56,2 мг, 50%). ЖХ-МС: Rt = 1,95 мин, m/z = 389,10 [М-Н2О].
1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-
Стадия 2: ил)этилметансульфонат
К раствору 1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметил-циклогексилокси)нафталин-2-ил]этанола (387 мг, 0,952 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0,49765 мл, 2,8570 ммоль) в дихлорметане (4,4 мл, 69 ммоль) добавляли по каплям метансульфохлорид (0,14742 мл, 1,9047 ммоль). Происходило образование белого осадка. Раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и имело место полное превращение с получением смеси продуктов в соотношении 1:1 (RT = 2,26 мин и 2,34 мин). Данную смесь разбавляли DCM и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии.
Стадия 3: 9-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
К смеси карбоната цезия (311 мг, 0,954 ммоль) и 9-аза-бицикло [3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метилового эфира в виде HCl-соли (1,40 Е2 мг, 0,636 ммоль) добавляли раствор метансульфоновой кислоты 1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этилового эфира (154 мг, 0,318 ммоль) в ^^диметилформамиде (3,69 мл, 47,7 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем нагревали при 50°С в течение ночи. Согласно ЖХ-МС-анализу имело место образование довольно чистого продукта реакции. Смесь разбавляли Ме-ОН, фильтровали с целью удаления твердого вещества и очищали путем ВЭЖХ (TFA-методика) с получением сложного эфира. ЖХ-МС: Rt = 1,58 мин, m/z = 572,00. Полученный сложный эфир растворяли в МеОН (0,5 мл) и THF (0,5 мл), добавляли гидроксид лития (0,0150 мл, 1,59 ммоль) и воду (0,5 мл), перемешивали в течение 1 ч при 50°С (на электроплитке). Согласно ЖХ-МС-анализу реакция была завершена. После нейтрализации 1 н. раствором HCl и последующей препаративной ВЭЖХ получали желаемый продукт в виде твердого вещества (15 мг, 9%). ЖХ-МС: Rt = 1,48 мин, m/z = 559,00.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.34-8.47 (m, 1H), 8.17 (d, J= 9.22 Гц, 1H), 8.10 (d,J= 8.66 Гц, 1H), 7.65-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.09-5.36 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 3.35-3.47 (m, 2Н), 1.66-3.05 (m, 23Н).
Пример 11: ((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}-пиперидин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 10. ЖХ-МС: RT = 1,45 мин; МН+ 532,0.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.63 (d, J=9.22 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.47 Гц, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.55-4.76 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 1.13-3.06 (m, 21H).
Пример 12: 8-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанной выше методикой синтеза
9-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты. ЖХ-МС: RT = 1,46 мин; МН+ 544,00.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.41 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.497.73 (m, 2H), 5.05 (br. s., 1H), 4.29-4.67 (m, 1H), 3.39-3.55 (m, 2Н), 1.62-3.11 (m, 21Н).
Пример 12а: 8-{(S)-1 -[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил] -этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота и
Пример 12b: 8-{(R)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]-этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8- {1-[8-Трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту (52 мг, 0,19 ммоль) разделяли путем SFC с получением 16 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%) и 18 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%). Условия разделения: LUX2 целлюлоза (3 х 15 см), 35% МеОН (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 0,5 мл, 5 мг/мл МеОН. Изомер I: ЖХ-МС m/z = 544,00;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.48 (d, J=9.22 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.33-3.80 (m, 2Н), 2.96 (q,J= 7.26 Гц, 4Н), 1.58-2.69 (m, 18Н), 1.55 (d, J=6.53 Гц, 3Н), 1.18-1.35 (m, 6Н).
Изомер II: ЖХ-МС m/z = 544,00;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-dzO 5: 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.48 (d, J=9.22 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.33-3.80 (m, 2Н), 2.96 (q, J=7.26 Гц, 4Н), 1.58-2.69 (m, 18Н), 1.55 (d, J=6.53 Гц, 3Н), 1.18-1.35 (m, 6Н).
9- [7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
Смесь 7-бром-2-(4-метилциклогексилокси)-1-трифторметилнафталина (0,200 г, 0,000516 моль), 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метилового эфира (0,189 г, 1,03 ммоль), карбоната калия (0,21 г, 0,0015 моль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорме-таном (1:1) (21,1 мг, 0,0000258 моль) и 1,4-диоксана (2 мл, 0,03 моль) дегазировали окисью углерода. Затем данную смесь нагревали в течение ночи при 120°С в атмосфере СО (баллон). Смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и промывали EtOAc. Затем полученный фильтрат промывали сначала солевым раствором и затем водой. Органическую фазу сушили и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с использованием хроматографической системы ISCO (градиент EtOAc/гептан) с выходом желаемого продукта в виде бесцветного геля (6,5 мг, 2,4%). RT = 2,25 мин; МН+ 518,10.
9-[7-(4-Метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир (6,5 мг, 0,012 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (0,5 мл, 6 ммоль), метанола (0,5 мл, 10 ммоль), воды (0,25 мл, 14 ммоль), обрабатывали гидроксидом лития (4,6
Стадия 2: 9-[7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
мг, 0,19 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляли путем добавления 1 н. HCl, затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (4,3 мг, 68%). ЖХ-МС: RT = 1,99 мин, МН+ 504,00.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.58 (d, J=9.22 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.28 Гц, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.40 (br. s., 1H), 1.37-2.40 (m, 20H), 0.98 (d, J=5.58 Гц, 3Н).
Стадия 1: 9-[7-(4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир
Пример 14: 9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло [3.3.1 ]нонан-3 -карбоновая кислота
Смесь 7-бром-1-трифторметил-2-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталина (0,200 г, 0,000453 моль), 9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метилового эфира (0,166 г, 0,907 ммоль), карбоната калия (0,19 г, 0,0014 моль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорметаном (1:1) (18,5 мг, 0,0000227 моль) и 1,4-диоксана (2 мл, 0,02 моль) дегазировали окисью углерода. Затем данную смесь нагревали в течение 2 ч при 120°С в атмосфере СО (баллон). Смесь фильтровали через диатомовую землю (Celite) и промывали EtOAc. Затем полученный фильтрат промывали сначала солевым раствором и затем водой. Органическую фазу сушили и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с использованием хроматографической системы ISCO (градиент EtOAc/гептан) с выходом желаемого продукта в виде бесцветного геля (36 мг, 14%). RT = 2,09 мин; МН+
572,00.
Стадия 2: 9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло [3.3.1 ]нонан-3 -карбоновая кислота
9-[8-Трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбонил]-9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир (36 мг, 0,063 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофурана (1 мл, 10 ммоль), метанола (1 мл, 20 ммоль), воды (0,5 мл, 30 ммоль), обрабатывали гидроксидом лития (23 мг, 0,96 ммоль) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляли путем добавления 1 н. HCl, затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (27,8 мг, 79%). ЖХ-МС: RT = 1,85 мин; МН+
558,00.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) 5: 8.09-8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.16 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.34 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.93 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 1.59-2.39 (m, 20Н).
Стадия 1: 7-бром-1-хлор-2-(4-метилциклогексилокси)нафталин
Смесь 2-бром-7-(4-метилциклогексилокси)нафталина (1,00Е2 мг, 0,000313 моль), N-хлорсукцинимида (46,8 мг, 0,000351 моль) и тетрахлорида циркония (11 мг, 0,000047 моль) в дихлорме-тане (2,01 мл, 0,0313 моль) нагревали в атмосфере Ar в пробирке до температуры дефлегмации в течение
Пример 15: 9-[8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
2 ч. Осадок отфильтровывали и остаток очищали на колонке ISCO, используя для элюирования EtOAc в гексане 0-40%, с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (110 мг, 99%). ЖХ-МС: Rt = 2,68 мин, m/z = 354,10 [М+].
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) d 8.40 (s, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J=10.54 Гц, 1H), 7.22-7.36 (m, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 2.06 (d, J=11.11 Гц, 2H), 1.16-1.73 (m, 7H), 1.00 (s, 3Н).
Стадия 2: 8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид
К 7-бром-1-хлор-2-(4-метилциклогексилокси)нафталину (111 мг, 0,314 ммоль) в тетрагидрофуране (1,53 мл, 18,8 ммоль) при -78°С добавляли 1,60 М раствор н-бутиллития в циклогексане (0,255 мл, 0,408 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. К полученной смеси при -78°С добавляли N,N-диметилформамид (0,122 мл, 1,57 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры добавляли воду и рН доводили до 3-4 путем добавления 1 н. HCl. Затем смесь экстрагировали EtOAC и сушили с получением желаемого продукта в виде масла (95 мг). ЖХ-МС: Rt = 2,27 мин,
m/z 303,00.
Стадия 3: [8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил]метанол
К смеси 8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (95 мг, 0,31 ммоль) и тетра-гидрофурана (4,9 мл, 61 ммоль) добавляли 1,00 М раствор тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофу-ране (0,7844 мл, 0,7844 ммоль). Происходило выделение газа. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре Согласно ЖХ-МС-анализу имело место полное превращение исходного вещества. Добавляли EtOAc, и затем добавляли сегнетову соль, и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и упаривали, и остаток сушили в условиях глубокого вакуума с получением желаемого продукта (77 мг, 80%). ЖХ-МС: RT = 1,99 мин; m/z = 287,00[M-H2O].
Стадия 4: метансульфоновой кислоты 8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-илметиловый
эфир
К раствору [8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-метанола (77 мг, 0,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,13200 мл, 0,75785 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл, 18 ммоль) добавляли по каплям метансульфохлорид (0,039105 мл, 0,50523 ммоль). Происходило образование белого осадка. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и имело место полное превращение с получением смеси продуктов в соотношении 2:1 (RT =2,12 мин и 2,44 мин). Данную смесь разбавляли DCM и промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии.
Стадия 5: 9-[8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
К раствору метансульфоновой кислоты 8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)-нафталин-2-илметилового эфира (97 мг, 0,25 ммоль) в ^^диметилформамиде (2,9 мл, 38 ммоль) добавляли 9-аза-бицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде HCl-соли (111,32 мг, 0,50666 ммоль) и затем карбонат цезия (247,62 мг, 0,75998 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Согласно ЖХ-МС-анализу в реакционной смеси не оставалось исходного вещества и реакция была завершена (RT = 1,61 мин; МН+ 470,0). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили и очищали путем колоночной хроматографии с использованием НЕ/ЕА с получением сложного эфира. Затем полученный сложный эфир растворяли в тетрагидрофуране (1,2 мл, 14 ммоль), обрабатывали 1,0 М раствором гидроксида лития в воде (1,8 мл, 1,8 ммоль) в течение 1 ч при 50°С. Подкисляли путем добавления 1 н. HCl, органический слой сушили и концентрировали. Затем полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (80,7 мг, 70%). ЖХ-МС: RT = 1,49 мин; МН+ 456,00.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.32-8.45 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.41 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9.10 Гц, 1H), 7.57-7.74 (m, 2Н), 4.92 (br. s., 1H), 4.59-4.83 (m, 2Н), 3.41-3.59 (m, 3Н), 1.29-2.48 (m, 20Н), 0.92 (d, J=5.90
Гц, 3Н).
К раствору метансульфоновой кислоты 1-[7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этилового эфира (0,200 г, 0,464 ммоль) в ^^диметилформамиде (1,7987 мл, 23,230 ммоль) добавляли 9-азабицикло[3.3.1]нонана гидрохлорид (0,15022 г, 0,92919 ммоль) и затем карбонат цезия (0,45412 г, 1,3938 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой (3х). Затем органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом твердого вещества (45 мг, 22%). ЖХ-МС: RT= 1,71 мин; m/z = 460,30 [МН]+.
1ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5: 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.35 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.67 (dd, J= 1.54, 8.50 Гц, 1H), 7.56 (d, J= 9.22 Гц, 1H), 5.22 (q, J=6.69 Гц, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.03 (br. s., 1H), 1.80-2.65 (m, 12Н),1.74 (d, J= 6.7 Гц, 3Н), 1.33-1.72 (m, 8Н), 0.94 (d, J=5.77 Гц, 3Н).
Пример 17: 12-(1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил)-4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триен
К раствору метансульфоновой кислоты 7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметилового эфира (215 мг, 0,516 ммоль) и 4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триена гидрохлоридной соли (204,1 мг, 1,032 ммоль) в ^^диметилформамиде (2 мл, 20 ммоль) добавляли карбонат цезия (504,6 мг, 1,549 ммоль) и нагревали при 60°С в течение ночи. Затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и промывали МеОН, полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом продукта в виде твердого вещества (196 мг, 79%). ЖХ-МС: Rt = 1,49 мин, m/z = 482,30 [М+1].
1Н ЯМР (400 МГц, метанолч14) 5: 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (br. s., 0Н), 8,15 (d, J=9,54 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,60 (d, J=9,29 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,53 Гц, 1H), 4,94 (br. s., 1H), 4,52-4,73 (m, 2H), 4,47 (t, J=5,40 Гц, 1H), 3,61 (d, J=18,82 Гц, 1H), 1,25-2,82 (m, 15H), 0,95 (d, J=5,77 Гц, 3Н)).
Пример 18: 8-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5: 8.25 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.07 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.28 Гц, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 4.15 (dd, J=3.26, 11.55 Гц, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 2.87-3.04 (m, 1H), 2.53-2.69 (m, 1H), 1.85-2.46 (m, 11Н), 1.70 (t, J= 13.18 Гц, 2H), 1.36-1.57 (m, 5H), 0.96 (d, J=5.77 Гц, 3Н), 0.78 (t, J=7.28 Гц, 3Н); МН+ 504,3.
Пример 19: 1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пи-перидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5: 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Гц, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.35-4.56 (m, 1H), 3.90 (d, J=12.05 Гц, 1H), 3.40 (d, J=12.05 Гц, 1H), 2.78-3.06 (m, 2Н), 2.46-2.65 (m, 1H), 2.12-2.41 (m, 4Н), 1.63-2.10 (m, 6Н), 1.36-1.59 (m, 5Н), 0.95 (d, J=5.77 Гц, 3Н), 0.80 (t, J=7.15 Гц, 3Н); МН+ 478,2.
Пример 20: 2-((3R)-1 -(1 -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3 -ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d,,) 5: 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Гц, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.40 (dd, J=4.02, 11.55 Гц, 1H), 3.74-3.94 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.49-2.91 (m, 2Н), 2.16-2.42 (m, 5Н), 1.97-2.12 (m, 2Н), 1.65-1.98 (m, 5Н), 1.36-1.58 (m, 5Н), 1.08-1.27 (m, 1H), 0.96 (d, J=5.52 Гц, 3Н), 0.80 (t, J=7.28 Гц, 3Н); МН+ 492,3.
Пример 21: (R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}-пиперидин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 10. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5: 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.63 (d, J=9.22 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.47 Гц, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.55-4.76 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 1.13-3.06 (m, 21H); MH+
532,0.
Пример 22: 2-((8)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5: 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.50-7.66 (m,
2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.50 (s, 2Н), 3.43-3.68 (m, 2Н), 2.97 (t, J= 11.67 Гц, 1H), 2.82 (t, J=11.92 Гц, 1H), 2.072.46 (m, 6Н), 1.67-2.04 (m, 9Н), 1.18-1.39 (m, 1H); МН+ 518.
Пример 23: 8-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтоил)-8-азаби-цикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 14.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.41 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.35 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.55 (d, J=9.79 Гц, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.96-4.24 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 1H), 1.60-2.52 (m, 18Н); МН+544,0.
Пример 24: 8-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-8-азаби-цикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 13. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) 5: 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.41 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.35 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.55 (d, J=9.79 Гц, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.96-4.24 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 1H), 1.60-2.52 (m, 18Н).
Пример 25: 1-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
Стадия 1: 2-бром-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин
Смесь 7-бромнафталин-2-ола (6,6 г, 30,0 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (19,5 г, 60,0 ммоль, 2,0 экв.) и цис-4-(трифторметил)циклогексил метансульфоната (11,2 г, 45,0 ммоль, 1,5 экв.) в DMF (N,N-диметилформамиде) (80 мл) перемешивали в течение 16 ч при 80°С и охлаждали. Затем смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали водой (200 мл х 2). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир в качестве элюента) с выходом 2-бром-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталина (6,5 г, выход: 55%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5: 7.86 (d, J=1.6 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=2.4 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 4Н), 1.64-1.59 (m, 2Н).
Стадия 2: 7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид
К раствору 2-бром-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталина (3,72 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (10 мл) добавляли по каплям н-BuLi (10,0 мл, 2,5 М в гексане 25,0 ммоль, 2,5 экв.) при -78°С. После добавления смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. К смеси добавляли DMF (3,65 г, 50,0 ммоль, 5,0 экв.), и перемешивание продолжали в течение 1 ч при -78°С. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NH4Cl (200 мл), и смесь экстрагировали DCM (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл х 2), солевым раствором (200 мл) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 50:1) с получением 7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (1,6 г, выход: 55%) в виде желтого
твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5: 10.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 3Н), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.78-4.77 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 3Н), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 2H); МС-ИЭР (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением) (М+Н)+: 323,1.
Стадия 3: 8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид
К смеси 7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (3,22 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) и NCS (N-хлорсукцинимида) (2,00 г, 15,0 ммоль, 1,5 экв.) в CH3CN (30 мл) добавляли TFA (трифторуксус-ную кислоту) (342 мг, 3,0 ммоль, 0,3 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 50:1) с получением 8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (2,3 г, выход: 70%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 10.22 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 2.24-1.94 (m, 5H), 1.82-1.79 (m, 2H) 1.66-1.58 (m, 2H); МС-ИЭР (М+Н)+:
Смесь 8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (100 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.), NaBH(OAc)3 (125 мг, 0,6 ммоль, 2,0 экв.), НОАс (55 мг, 0,9 ммоль, 3,0 экв.) и пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (75 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) в DCE (1,2-дихлорэтане) (2 мл) перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали DCM (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5:1) с получением этил 1-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)цикло-гексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (50 мг, выход: 30%) в виде желтого масла. МС-ИЭР (М+Н)+: 498,2.
Стадия 5: 1 -((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Смесь этил 1 -((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пипери-дин-4-карбоксилата (30 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и NaOH (12 мг, 0,30 ммоль, 5,0 экв.) в смеси МеОН (2 мл) и H2O (0,5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли путем добавления 1 н. HCl до рН = 6,0. Смесь очищали путем обрат-нофазовой ВЭЖХ (MeCN и H2O в качестве подвижной фазы) с получением 1-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (8 мг, выход: 30%). МС-ИЭР (М+Н)+: 470,0.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.88 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 4.92 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.06-1.88 (m, 6H), 1.77-1.67 (m, 4H).
Пример 26: 8-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Стадия1: изопропил 8-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат
К смеси 1 -((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (105 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.), TEA (30 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и метил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (75 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) в THF (1 мл) добавляли Ti(OiPr)4 (175 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 2 ч при 100°С (в условиях микроволнового излучения) и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (140 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали при 100°С дополнительно в течение 2 ч и разбавляли водой (50 мл). Затем смесь экстрагировали EtOAc (50 мл х 2), объединенные органические слои промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5:1) с получением изопропил 8-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (50 мг, выход: 30%) в виде желтого твердого вещества. МС-ИЭР (М+Н)+: 538,2.
Стадия 2: 8-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (масса: 15 мг, желтое масло, выход: 30%). МС-ИЭР (М+Н)+: 496,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.41 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2Н), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.33-2.04 (m, 7Н), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 4H).
Пример 27: 9-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде желтого твердого вещества (20 мг, выход: 40%). МС-ИЭР (М+Н)+: 510,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.82-4.75 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.632.57 (m, 2Н), 2.30-2.10 (m, 9H), 1.93-1.69 (m, 8H).
Пример 28:
1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбо-новая кислота
Стадия 1: 1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифтор метил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанол
К раствору 8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (700 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) медленно добавляли CH3MgBr (3,0 М в гексане, 1,7 мл, 2,5 экв.) при 0°С. Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и гасили путем добавления водного раствора NH4Cl (20 мл). Данную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл х 3), и органические фазы сушили и концентрировали с получением 1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масса: 600 мг, желтое масло, выход: 80%. МС-ИЭР (М-ОН)+: 355,2.
Стадия 2: 1 -(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанон
Смесь 1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанола (700 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.), РСС (700 мг, 3,2 ммоль, 2,0 экв.) и силикагеля (700 мг) в DCM (3 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10:1) с выходом 1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)цикло-гексил)окси)нафталин-2-ил)этанона в виде желтого твердого вещества (480 мг, выход: 70%). МС-ИЭР (М+Н)+: 371,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 8.84 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.23-1.94 (m, 5H), 1.81-1.58 (m,4H).
Стадия 3: изопропил 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат
Изопропил 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пипери-дин-4-карбоксилат получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде желтого твердого вещества (70 мг, выход: 45%). МС-ИЭР (М+Н)+: 526,2.
Стадия 4: 1 -(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновая кислота
карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 35%). МС-ИЭР (М+Н)+: 484,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.31-2.14 (m, 4H), 2.08-1.86 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 7H).
Пример 29: 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-Хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 40%). МС-ИЭР (М+Н)+: 510,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.54 (d,J=9.6 Гц, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.43-1.68 (m, 20H).
Пример 30: 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-(1-(8-Хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде желтого масла (7 мг, выход: 25%). МС-ИЭР (М+Н)+: 524,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.50 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.47-2.06 (m, 8Н), 2.01-1.91 (m, 4Н), 1.78-1.60 (m, 11Н).
Пример 31: -(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пи-перидин-4-карбоновая кислота
1-(1-(8-Хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-кар-боновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 28, в виде желтого масла (11 мг, выход: 25%). МС-ИЭР (М+Н)+: 498,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.57-2.14 (m, 8H), 2.02-1.69 (m, 8H), 0.82 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 32: (1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
(1R,3S)-3-((1-(8-Хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (18 мг, выход: 60%). МС-ИЭР (М+Н)+: 512,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь диастереоизомеров) 5: 8.08-8.06 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 2Н), 7.387.30 (m, 2Н), 4.75 (s, 1H), 4.09-3.94 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 1H), 2.33-1.50 (m, 14Н), 1.15-0.97 (m, 6Н), 0.720.64 (m, 3Н).
Пример 33: 1 -((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
Смесь 8-иод-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (2,0 г, 4,3 ммоль, 1,0 экв.), CuCN (580 мг, 6,5 ммоль, 1,5 экв.) и CuSO4 (65 мг, 0,43 ммоль, 0,1 экв.) в пиридине (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 150°С (в условиях микроволнового излучения). После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали H2O (15 мл х 3). Органическую фазу
Стадия 1: 7-формил-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтонитрил
сушили и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 10:1) с получением 7-формил-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтонитрила (1,0 г, выход: 75%) в виде желтого твердого вещества. МС-ИЭР (М+Н)+: 348,2.
Стадия 2: 1-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-((8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 44%). МС-ИЭР (М+Н)+: 461,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5: 12.13 (br s, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.452.40 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 4Н), 1.81-1.53 (m, 10Н).
Пример 34: 8-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-((8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (40 мг, выход: 51%). МС-ИЭР (М+Н)+: 487,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5: 12.05 (br s, 1H), 8.23 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, 7=9.2Гц, 1H), 7.55 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.71 (s, 2Н), 3.20-3.17 (m, 2Н), 2.602.54 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 4Н), 1.78-1.72 (m, 8Н), 1.62-1.57 (m, 4Н).
Пример 35: 9-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-((8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (13 мг, выход: 16%). МС-ИЭР (М+Н)+: 501,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-16) 5: 8.22 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 2Н), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.05-1.61 (m, 16Н), 1.52-1.47 (m, 2Н).
Пример 36: 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
Стадия 1: 7-(1-гидроксиэтил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтонитрил
7-(1-Гидроксиэтил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтонитрил получали в соответствии с методикой синтеза 1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанола, в виде бесцветного масла (250 мг, выход: 80%). МС-ИЭР (М-ОН)+: 346,2.
Стадия 2: 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
1-(1-(8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (9 мг, выход: 24%). МС-ИЭР (М+Н)+: 475,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-16) 5: 8.23 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d,J=9.2 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=1.2 Гц, 8.8 Гц, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.63 (q, J=6.8 Гц, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.702.67 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 5Н), 1.82-1.72 (m, 8Н), 1.64-1.45 (m, 2Н), 1.35 (d, J=6.8 Гц,
3Н).
Пример 37: 8-(1 -(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 53%). МС-ИЭР (М+Н)+: 501,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5: 8.09-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J=9.6 Гц, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.272.04 (m, 6Н), 1.92-1.62 (m, 14Н).
Пример 38: 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азаби-цикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-(1-(8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (13 мг, выход: 47%). МС-ИЭР (М+Н)+: 515,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5: 8.21 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.27 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.06-2.91 (m, 3Н), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.06-1.57 (m, 16Н), 1.481.38 (m, 2Н), 1.26 (d, J= 6.4 Гц, 3Н).
Пример 39: 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
1-(1-(8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-кар-боновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого
вещества (30 мг, выход: 59%). МС-ИЭР (М+Н)+: 489,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.20 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.53-1.74 (m, 18H), 0.78 (t, J=7.2
Гц, 3Н).
Пример 40: 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 65%). МС-ИЭР (М+Н)+: 515,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.22 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.58 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.331.75 (m, 19H), 1.35 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 41: 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-(1-(8-Циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (23 мг, выход: 42%). МС-ИЭР (М+Н)+: 529,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.19 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.55 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.351.66 (m, 22H), 1.35 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 42: 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-карбоновая кислота
Стадия 1: 7-бром-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтальдегид
В смесь 2-бром-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталина (372 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и дихлор(метокси)метана (140 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.) в DCM (3 мл) добавляли по каплям TiCl4 (300 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли 1 н. HCl (10 мл) и данную смесь экстрагировали DCM (20 мл х 2). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 7-бром-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтальдегида (380 мг, выход: 95%) в виде желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР (М+Н)+: 401,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) 5: 10.92 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.26 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.29-2.11 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 6Н).
Стадия 2: 7-бром-1-(дифторметил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин
К раствору 7-бром-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-1-нафтальдегида (1,4 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.) в DCE (10 мл) добавляли DAST (диэтиламиносератрифторид) (3,4 г, 21,0 ммоль, 6,0 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при 80°С и охлаждали. Добавляли воду (50 мл), и данную смесь экстрагировали DCM (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали водным раствором NaHCO3 (100 мл), сушили над Na2SO4. Органическую фазу фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=50:1) с получением 7-бром-1-(дифторметил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)ок-си)нафталина (1,3 г, выход: 90%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) 5: 8.52 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.51 (t, J=54.4 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.12-2.09 (m, 3Н), 1.86-1.60 (гп,6Н).
Стадия 3: 8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид
8-(Дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид получали в соответствии с методикой синтеза 7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (масса: 540 мг, желтое твердое вещество, выход: 50%. МС-ИЭР (М+Н)+: 373,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5: 10.19 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.73 (t, J=54.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Гц, 1H), 4.84 (s, 1H), 2.24-2.10 (m, 3H), 1.88-1.65 (m, 6Н).
Стадия 4: 1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанол
1-(8-(Дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанол получали в соответствии с методикой синтеза 1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанола в виде желтого масла (80 мг, выход: 60%). МС-ИЭР (М-ОН)+: 371,2.
Стадия 5: 7-(1-бромэтил)-1-(дифторметил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин
К раствору 1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этанола (80 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) в THF (2 мл) в атмосфере N2 добавляли PBr3 (0,2 мл, 1 M в DCM, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и разбавляли EtOAc (20 мл). Данную смесь промывали водой (10 мл х 2), и органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 7-(1-бромэтил)-1-(дифторметил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталина (80 мг, выход: 90%) в виде желтого масла, которое
К смеси 7-(1-бромэтил)-1-(дифторметил)-2-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталина (80 мг, 0,2 ммоль, 1,0 экв.) и метил 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (51 мг, 0,3 ммоль, 1,5 экв.) в DMF (2 мл) добавляли K2CO3 (56 мг, 0,4 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали путем препаративной ТСХ на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5:1) с получением 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (30 мг, выход: 30%) в виде желтого масла. МС-ИЭР (М+Н)+: 540,2.
Стадия 7: 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-(Дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде желтого масла (10 мг, выход: 30%). МС-ИЭР (М+Н)+: 526,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.44 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.63 (t, J=55.2 Гц, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.36-1.94 (m, 10Н), 1.84-1.76 (m, 9H).
Пример 43: 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)ме-тил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Стадия 1: 8-иод-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид
8-Иод-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид получали в соответствии с методикой синтеза 8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (масса: 1,4 г, желтое твердое вещество, выход: 80%). МС-ИЭР (М+Н)+: 449,0.
Стадия 2: 8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегид
Смесь 8-иод-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтальдегида (1,4 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.), FSO2CF3COOCH3 (5,8 г, 30,0 ммоль, 10,0 экв.), НМРА (гексаметилфосфотриамида) (5,4 г, 30,0 ммоль, 10,0 экв.) и CuI (1,4 г, 7,5 ммоль, 2,5 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С в атмосфере N2 и охлаждали. Затем смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали H2O (100 мл х 2). Органический слой сушили и концентрировали, остаток очищали путем колоночной хроматографии на сили-кагеле (петролейный эфир/EtOAc=20:1) с получением 8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)цик-логексил)окси)-2-нафтальдегида (800 мг, выход: 70%) в виде желтого твердого вещества. МС-ИЭР (М+Н)+: 391,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) 5: 10.17 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.43 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.26-2.08 (m, 3Н), 1.94-1.63 (m, 6H).
Стадия 3: 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)ме-тил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-((8-(Трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (27 мг, выход: 50%). МС-ИЭР (М+Н)+: 504,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 6H), 1.79-1.56 (m, 10Н).
1-(1-(8-(Трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пипери-дин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде желтого масла (40 мг, выход: 40%). МС-ИЭР (М+Н)+: 518,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 4H), 2.02-1.70 (m, 13H).
Пример 45: -(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-(1-(8-(Трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пипе-ридин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 50%). МС-ИЭР (М+Н)+: 532,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 7.92 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.01-2.74 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 3Н), 1.75-1.54 (m, 15H), 0.61 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 46: 8-((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)-2,2,2-тридейтероэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-((S)-1-(8-(Трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)[2,2,2-2Н3]этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. Белое твердое вещество (340 мг, выход: 70%). МС-ИЭР (М+Н)+: 547,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.6 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.29-1.71 (m, 16H).
Пример 47: 1 -((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбо-новая кислота
Стадия!: 2-бром-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин
К смеси 7-бромнафталин-2-ола (10 г, 45 ммоль, 1,0 экв.) и транс-4-этилциклогексанола (6,92 г, 54 ммоль, 1,2 экв.) в THF (100 мл) добавляли PPh3 (23,6 г, 90 ммоль, 2,0 экв.) и затем DIAD (диизопропила-зодикарбоксилат) (18,1 г, 90 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли петролейным эфиром (1000 мл). Осадок отфильтровывали, и полученный фильтрат концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир в качестве элюента) с получением 2-бром-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталина в виде белого твердого вещества (7,5 г, выход: 50%). МС-ИЭР (М+Н)+: 333,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=2.0 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=2.4 Гц, 9.2 Гц, 1H), 7.04 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.65 (s, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.661.55 (m, 4Н), 1.16-1.30 (m, 5Н), 0.90 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Стадия 2: 7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-2-нафтальдегид
К раствору 2-бром-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталина (3,32 г, 10 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям н-BuLi (10 мл, 2,0 М в гексане, 20 ммоль, 2,0 экв.) при -78°С. После добавления смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем к смеси добавляли DMF (1,46 г, 30 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивание продолжали в течение 30 мин при -78°С. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл х 2), солевым раствором (200 мл х 2) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 30:1) с получением 7-((цис-4
этилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида в виде белого твердого вещества (2,1 г, выход: 75%). МС-ИЭР (М+Н)+: 283,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 10.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 3Н), 7.33-7.26 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 2.11-2.07 (m, 2Н), 1.67-1.57 (m, 4H) 1.44-1.29 (m, 5H), 0.91 (t, J= 6.8 Гц, 3Н). Стадия 3: 8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-2-нафтальдегид
К смеси 7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида (1,20 г, 4,25 ммоль, 1,0 экв.) и NCS (1,14 г, 8,51 ммоль, 2,0 экв.) в CH3CN (10 мл) добавляли TFA (146 мг, 1,27 ммоль, 0,3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 40:1) с получением 8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида в виде желтого масла (343 мг, выход: 26%). МС-ИЭР (М+Н)+: 317,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 10.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.42 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 6H) 1.36-1.26 (m, 3Н), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Стадия 4: этил 1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат
К смеси 8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида (90 мг, 0,28 ммоль) и пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира (68 мг, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) в DCE (2 мл) добавляли НОАс (36 мг, 0,57 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, и добавляли NaBH(OAc)3 (121 мг, 0,57 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С и разбавляли водой (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (10 мл х 2), объединенные органические слои промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем обратнофазовой ВЭЖХ (MeCN/H2O-0,05% TFA) с получением 1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого масла (70 мг, выход: 53%). МС-ИЭР (М+Н)+: 458,3.
Стадия 5: 1 -((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору 1 -((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилата (70 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли NaOH (13 мг, 0,30 ммоль, 2,0 экв.) и H2O (0,5 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли путем добавления 1 н. HCl до рН = 6 и очищали путем обратнофазовой ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением 1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)ме-тил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (16 мг, выход: 24%). МС-ИЭР (М+Н)+: 430,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.09 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.43 (dd, J=2.0 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 3Н), 2.04-2.01 (m, 2Н), 1.89-1.85 (m, 2Н), 1.78-1.72 (m, 2Н), 1.62-1.53 (m, 6Н), 1.34-1.27 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 48: 8-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-((8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 55%). МС-ИЭР (М+Н)+: 456,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.36 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.50 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 6H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
9-((8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 58%). МС-ИЭР (М+Н)+: 470,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.43 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 4Н), 2.11-2.03 (m, 5Н), 1.86-1.75 (m, 3Н), 1.69-1.52 (m, 6Н), 1.37-1.29 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 50: 1 -((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пи-перидин-4-карбоновая кислота
1-((7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбо-новую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 43, в виде белого твердого вещества (60 мг, выход: 67%). МС-ИЭР (М+Н)+: 464,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.90 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 4Н), 1.89-1.86 (m, 2Н), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 2Н), 1.33-1.28 (m, 3H), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 51: 8-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-аза-бицикло [3.2.1] октан-3-карбоновая кислота
8-((7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 45%). МС-ИЭР (М+Н)+: 490,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2Н), 2.09-1.99 (m, 6H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 52: 9-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азаби-цикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-((7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (42 мг, выход: 62%). МС-ИЭР (М+Н)+: 504,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.46 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.14-3.08 (m, 3Н), 2.35-2.04 (m, 7H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 7H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 53: 2-((R)-1 -((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пи-перидин-3-ил)уксусная кислота
'^0> OX^OCNOW,AOH
CF3
2-((R)-1-((7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусную кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (12 мг, выход: 90%). МС-ИЭР (М+Н)+: 478,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 3Н), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Пример 54: 3-(((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
3-(((7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметил-циклобутанкарбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (5 мг, выход: 29%). МС-ИЭР (М+Н)+: 478,1.
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (АВ, 2Н), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.18-1.11 (m, 2H), 1.35 (s, 3Н), 1.33-1.28 (m, 3Н), 1.21 (s, 3Н), 0.93 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Пример 55: 8-(1 -(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-аза-бицикло [3.2.1] октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (33 мг, выход: 67%). МС-ИЭР (М+Н)+: 504,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.30-1.91 (m, 9H), 1.82 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 56: 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-(1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (10 мг, выход: 53%). МС-ИЭР (М+Н)+: 518,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.6 Гц, 1H), 5.28-5.09 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.173.14 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 5H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 57: 1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
1-(1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбо-новую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого
вещества (47 мг, выход: 70%). МС-ИЭР (М+Н)+: 478,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J= 9.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.01-3.68 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.093.03 (m, 2Н), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 5H), 1.84 (d, J= 6.8 Гц, 3Н), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 58: 2-((3R)--(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
2-((3R)--(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусную кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого
твердого вещества (18 мг, выход: 78%). МС-ИЭР (М+Н)+: 492,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 1H), 3.46-3.26 (m, 1H), 2.942.58 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 3Н), 2.28-2.00 (m, 3Н), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 4Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 59: 3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
3-((1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметил-циклобутанкарбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (3 мг, выход: 10%). МС-ИЭР (М+Н)+: 492,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь диастереоизомеров) 5: 8.27-8.23 (m, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.39-3.18 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 3Н), 1.78-1.72 (m, 3Н), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2Н), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 6H), 1.23-1.28 (m, 4H), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 60: 1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пи-перидин-4-карбоновая кислота
1-(1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-кар-боновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого
вещества (16 мг, выход: 37%). МС-ИЭР (М+Н)+: 492,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9.2HL, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.07-2.83 (m, 2Н), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 4Н), 2.08-1.94 (m, 4Н), 1.73-1.66 (m, 2Н), 1.61-1.58 (m, 2Н), 1.49-1.42 (m, 3Н), 1.34-1.29 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.6 Гц, 3Н), 0.81 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 61: 2-((3Я)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)про-пил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
2-((3Я)-1-(1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусную кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (7 мг, выход: 21%). МС-ИЭР (М+Н)+: 506,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.89-3.71 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.35-1.87 (m, 10Н), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 4H), 0.94 (t, J=6.8 Гц, 3Н), 0.81 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 62: 2-((Я)-1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
2-((Я)-1-((8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусную кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества
(27 мг, выход: 48%). МС-ИЭР (М+Н)+: 444,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.11 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.38 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 6H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 8H), 1.37-1.30 (m, 3Н), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 63: 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азаби-цикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-(Дифторметил)-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 42, в виде белого твердого вещества (26 мг, выход: 66%). МС-ИЭР (М+Н)+: 486,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.42 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.62 (t, J=54.8 Гц, 1H), 7.58-7.48 (m, 2Н), 4.91 (s, 1H), 4.54-4.41 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.34-1.90 (m, 9H), 1.83 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 5Н), 0.95(t, J=7.2 Гц, 3Н).
1 -(1-(8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 35%). МС-ИЭР (М+Н)+: 444,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.92 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 6H), 1.79 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.69-1.53 (m, 6H), 1.36-1.30 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц,
3Н).
Пример 65: 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (31 мг, выход: 39%). МС-ИЭР (М+Н)+: 470,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМС(Ы6) 5: 12.05 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 10H), 1.30-1.23 (m, 7H), 0.88 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 66: 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
9-(1-(8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 28, в виде белого твердого вещества (31 мг, выход: 32%). МС-ИЭР (М+Н)+: 484,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.32-3.30 (m, 2Н), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.49-1.53 (m, 21Н), 1.35-1.31 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 67: (1R,3S)-3-((1 -(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
(1R,3S)-3-((1-(8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилцик-лобутанкарбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (42 мг, выход: 43%). МС-ИЭР (М+Н)+: 458,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.25 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.547.45 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.18-2.97 (m, 1H), 2.51-2.26 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.921.81 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 9H), 1.38-1.33 (m, 5H), 1.17-1.15 (m, 4H), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 68: (1R,3S)-3-(((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
(1R,3S)-3-(((8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилцик-лобутанкарбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (28 мг, выход: 29%). МС-ИЭР (М+Н)+: 444,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.29 (AB, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 3Н), 1.36-1.31 (m, 3Н), 1.17 (s, 3Н), 0.95 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 69: 1-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-((8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 33, в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 21%). МС-ИЭР (М+Н)+: 421,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.16 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 6H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.37-1.29 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 70: 8-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло [3.2.1 ] октан-3 -карбоновая кислота
8-((8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (26 мг, выход: 33%). МС-ИЭР (М+Н)+: 447,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 9.19 (s, 1H), 8.18(d, J=9.6 Гц, 1H), 8.02(d, J=8.0 Гц, 1H), 7.61 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.432.40 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 8H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.36-1.28 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 71: 9-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1 ]нонан-3-карбоновая кислота
9-((8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 26, в виде белого твердого вещества (8 мг, выход: 8%). МС-ИЭР (М+Н)+: 461,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.11 (d, J= 9.2 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.26 (s, 2Н), 3.12-3.06 (m, 3Н), 2.34-2.06 (m, 7Н), 1.80-1.53 (m, 11Н), 1.37-1.29 (m, 3Н), 0.95 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 72: 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-кар-боновая кислота
1-(1-(8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 28, в виде белого твердого вещества
(30 мг, выход: 32%). МС-ИЭР (М+Н)+: 435,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.14 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.57 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 2Н), 2.20-2.07 (m, 3Н), 2.00-1.51 (m, 14Н), 1.37-1.31 (m, 3Н), 0.95 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 73: 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
8-(1-(8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (24 мг, выход: 45%). МС-ИЭР (М+Н)+: 461,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.16 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=9.6 Гц, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.27-1.83 (m, 9H), 1.73-1.50 (m, 10Н), 1.37-1.29 (m, 3Н), 0.94(г, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 74: 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1 ]нонан-3-карбоновая кислота
9-(1-(8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 28%). МС-ИЭР (М+Н)+: 475,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.06-5.01 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.442.41 (m, 1H), 2.28-1.93 (m, 8H), 1.78-1.49 (m, 12H), 1.37-1.29 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 75: 1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1 -(1-(8-Хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества
(36 мг, выход: 48%). МС-ИЭР (М+Н)+: 458,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 3Н), 2.06-1.87 (m, 6H), 1.68-1.54 (m, 6H), 1.35-1.30 (m, 3Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 0.79 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 76: 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1-(1-(8-Циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (33 мг, выход: 18%). МС-ИЭР (М+Н)+: 449,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5: 8.20 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 5Н), 1.75-1.35 (m, 12Н), 1.29-1.26 (m, 3Н), 0.88 (t, J=6.8 Гц, 3Н), 0.72 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 77: 2-((Я)-1-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)ме-тил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 21% после 2 стадий) МС-ИЭР (М+Н)+: 464,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 3Н), 1.74-1.47 (m, 5H), 1.41-1.19 (m, 5H), 1.14-1.05 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.0
Гц, 3Н).
Пример 78: 2,2-диметил-3-(((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде желтого масла (36 мг, выход: 14% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 464,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.28 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.77 (АВ, 2Н), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 4Н), 1.56-1.32 (m, 7Н), 1.18 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.84 (d, J=4.8 Гц, 3Н).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (35 мг, выход: 47%). МС-ИЭР (М+Н)+: 416,2.
Пример 79: 1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 6H), 1.701.54 (m, 7H), 0.98(d, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 80: -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)- 8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пипе-ридин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (10 мг, выход: 43%). МС-ИЭР (М+Н)+: 464,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.6 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 6Н), 1.82-1.67 (m, 5H), 1.55-1.40 (m, 5H), 0.96 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 81: 2-((3Я)-1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3 -ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (15 мг, выход: 13% после 2 стадий) МС-ИЭР (М+Н)+: 478,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.28-3.06 (m, 1H), 2.68-2.36 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 5H), 1.93-1.62 (m, 8H), 1.54-1.40 (m, 5H), 1.19-1.09 (m, 1H), 0.96 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 82: 2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в Примере 28, в виде белого твердого вещества (5 мг, выход: 20%, после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 478,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.14 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.44-2.15 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 3Н), 1.59-1.41 (m, 7H), 1.30 (s, 3Н), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.97 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 83: 8-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло [3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 18% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 442,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.43 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 2Н), 2.02-1.87 (m, 8Н), 1.61-1.33 (m, 7Н), 0.90 (d, J=4.8 Гц, 3Н).
Пример 84: 2-((Я)-1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (90 мг, выход: 60% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 430,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.83 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 5H), 1.86-1.51 (m, 10Н), 1.20-1.15 (m, 1H), 0.97 (d, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 85: 3-(((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диме-тилциклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 21% после 2 стадий) МС-ИЭР (М+Н)+: 430,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.242.18 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 3Н), 1.69-1.51 (m, 7Н), 1.33 (s, 3Н), 1.12 (s, 3Н), 0.99(d, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 86: 9-((8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 42, с выходом продукта в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 28% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 472,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.63 (t, J=55.2 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.74 (s, 2Н), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.59-1.53 (m, 17H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
Пример 87: 8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 57%). МС-ИЭР (М+Н)+: 472,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.62 (t, J=54.8 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=1.2 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.54-3.47(m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.32-1.93 (m, 9Н), 1.82 (d, J=6.8 Гц, 3Н). 1.75-1.68 (m, 2Н), 1.611.52 (m, 3Н), 1.41-1.30 (m, 2Н), 0.99 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
Пример 88: 9-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1 ]нонан-3-карбоновая кислота
F F
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (10 мг, выход: 7% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 486,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.60 (t, J=54.8 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.41-1.28 (m, 23H), 0.99 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
Пример 89: -(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (50 мг, выход: 45% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 430,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.01 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.65(q, J=6.4 Гц, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 5H), 1.86-1.44 (m, 14H), 0.90 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (35 мг, выход: 24% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 456,3.
Пример 90: 8-( 1 -(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло [3.2.1 ] октан-3 -карбоновая кислота
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.16 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.36 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 2Н), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 6Н), 1.68-1.44 (m, 11Н), 1.42 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.98 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 91: 9-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1] нонан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 13% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 470,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.83 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 2Н), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.401.53 (m, 22H), 0.98 (d, J=4.8 Гц, 3Н).
Пример 92: 2-((3Я)-1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 17% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 444,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.70 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.27 (m, 0.5H), 3.14-3.12 (m, 0.5H), 2.98-2.94 (m, 0.5H), 2.82-2.79 (m, 0.5H), 2.17-1.93 (m, 6H), 1.84-1.52 (m, 15H), 0.99-0.91 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 93: цис-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 22% после 2 стадий) МС-ИЭР (М+Н)+: 444,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь диастереоизомеров) 5: 8.15 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.82 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.35-2.03 (m, 4Н), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.69-1.49 (m, 10Н), 1.29-1.08 (m, 6Н), 0.99 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 94: 1 -(1-(8-хлор-7-(цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (10 мг, выход: 7% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 444,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.497.44 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2Н), 2.251.54 (m, 16Н), 0.98 (d, J= 5.2 Гц, 3Н), 0.78 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 95: 8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицик-ло [3.2.1 ] октан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (12 мг, выход: 7% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 470,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.87(d, J=9.2 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.331.54 (m, 20H), 0.98 (d, J=5.2 Гц, 3Н), 0.76 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 96: 8-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло [3.2.1 ] октан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 33, в виде белого твердого вещества (15 мг, выход: 34%). МС-ИЭР (М+Н)+: 433,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.21-8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.34 (s, 2Н), 3.87-3.84 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 6H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 5H), 1.00 (d, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 97: 1 -((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (50 мг, выход: 22% после 3 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 407,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.17 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.08-1.70 (m, 8H), 1.55-1.60 (m, 5H), 0.99 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 98: 9-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло [3.3.1 ]нонан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (35 мг, выход: 18% после 3 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 447,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.66 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.43-1.99 (m, 9Н), 1.82-1.69 (m, 5Н), 1.57-1.54 (m, 5Н), 0.98 (d, J=4.8 Гц, 3Н).
Пример 99: цис-3 -(((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (40 мг, выход: 26% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 421,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.16 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (АВ, 2Н), 3.26 (t, J=7.6 Гц, 1H), 2.53 (t, J=8.0 Гц, 1H), 2.382.31 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 2Н), 1.75-1.70 (m, 2Н), 1.58-1.54 (m, 5Н), 1.35 (s, 3Н), 1.16 (s, 3Н), 0.99 (d, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 100: -(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновая кислота
CN I
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 18% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 421,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.16 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=1.6 Гц, 8.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=9.6 Гц, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 2Н), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.08-1.69 (m, 8Н), 1.68 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.56-1.55 (m, 5Н), 0.99 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 101: 8-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло [3.2.1 ] октан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 20% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 447,2,
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.20-8.18 (m, 2H), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1H),
7.56 (d, J=9.6 Гц, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 3Н), 2.08-1.70 (m, 12Н), 1.58-1.54 (m, 5Н), 1.00 (d, J=5.6 Гц, 3Н).
Пример 102: 9-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло [3.3.1 ] нонан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 23% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 461,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.09 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2 Гц, 8.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 9.2 Гц, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.45 (q, J= 6.4 Гц, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.28-2.01 (m, 7Н), 1.72-1.50 (m, 12Н), 1.35 (d, J= 6.8 Гц, 3Н), 1.00 (d, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 103: 1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 19%). МС-ИЭР (М+Н)+: 435,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.07 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.16-1.57 (m, 11Н), 1.45-1.44 (m, 5H), 0.88 (d, J=5.6 Гц, 3Н), 0.67 (d, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 104: 9-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (6 мг, выход: 5% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 518,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.71-4.70 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.30-1.76 (m, 11H), 1.651.55 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 6H), 0.88 (d, J=5.6 Гц, 3Н), 0.83-0.77 (m, 1H), 0.63 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 105: 2,2-диметил-3 -((1 -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого твердого вещества (10 мг, выход: 9% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 492,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD, смесь диастереоизомеров) 5: 8.12-8.07 (m, 2Н), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.557.47 (m, 2Н), 4.92 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 1H), 2.48-1.67 (m, 9Н), 1.55-1.41 (m, 5Н), 1.291.17 (m, 3Н), 1.12 (s, 3Н), 0.97 (d, J=5.2 Гц, 3Н), 0.88-0.81 (m, 3Н).
Пример 106: 1-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пи-перидин-4-карбоновая кислота
Стадия!: 7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)-2-нафтальдегид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, в виде желтого масла (680 мг, выход: 63% после 3 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 365,2.
1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) 5: 10.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.44 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.84 (s, 1H), 2.14-2.11 (m, 2Н), 1.65-1.48 (m, 7Н), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.8 Гц, 6Н).
Стадия 2: 1-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пи-перидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 25% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 478,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5: 8.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.54 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.59 (s, 2Н), 2.77-2.74 (m, 2Н), 2.05-1.96 (m, 5Н), 1.761.73 (m,2H), 1.61-1.36 (m, 9Н), 1.23-1.15 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8 Гц, 6Н).
Пример 107: 8-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (25 мг, выход: 18% после 2 стадий) МС-ИЭР (М+Н)+: 504,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.2 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.11-1.89 (m,6H), 1.73-1.39 (m, 11H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.8 Гц, 6H).
Пример 108: 9-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (30 мг, выход: 20% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 518,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.442.30 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 5H), 1.85-1.48 (m, 10H), 1.31-1.21 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.8 Гц, 6H).
Пример 109: 3-(((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)ме-тил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 26, в виде белого твердого вещества (20 мг, выход: 15% после 2 стадий). МС-ИЭР (М+Н)+: 492,3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.09 (АВ, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.57-1.37 (m, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Гц, 6H).
Пример 110: цис-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-
ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого порошка (4 мг, 3%). ЖХ-МС: МН+ 450,0.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.22 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.47 Гц, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.58 (q, J=6.84 Гц, 1H), 3.52-3.90 (m, 2H), 1.44-3.22 (m, 16H), 0.98 (d, J=5.8 Гц, 3H).
Пример 111: транс-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого порошка (5,9 мг, 4%). ЖХ-МС: МН+ 450,00.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.35 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Гц, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.58 (q, J=6.71 Гц, 1H), 3.79-4.04 (m, 2H), 1.36-3.29 (m, 16H), 0.98 (s, 3H).
Пример 112: (18,3Я)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)наф-талин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого порошка (2,0 мг, 1%). ЖХ-МС: RT 1,58 мин; МН+ 478,10.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.22-8.37 (m, 1H), 8.14 (d, J=9.41 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.457.66 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.60 (q, J=6.94 Гц, 1H), 3.43 (d, J=9.85 Гц, 2Н), 1.97-2.93 (m, 6H), 1.15-1.86 (m, 16H), 0.98 (d, J=5.71 Гц, 3Н).
Пример 113: (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)наф-талин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, в виде белого порошка (15 мг, 6%). ЖХ-МС: RT 1,59 мин; МН+ 478,10.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.22-8.33 (m, 1H), 8.14 (d, J=9.22 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.377.64 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.60 (q, J= 6.76 Гц, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 1.97-2.93 (m, 5H), 1.42-1.85 (m, 10Н), 1.12-1.40 (m, 6H), 0.98 (d, J=5.77 Гц, 3Н).
Пример 114:
Пример 114а: (1S,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторме-тил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Пример 114b: (1R,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифтор-метил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Пример 114с: (1S,3S)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторме-тил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота и
Пример 114d: (1R,3S)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторме-тил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
В результате SFC-разделения (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты получали 7 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%), 10 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%), 5 мг вещества, соответствующего Пику 3 (химическая чистота: > 94%) и 9 мг вещества, соответствующего Пику 4 (химическая чистота: > 99%, энантио-мерный избыток: > 99%). Вещество, соответствующее Пику 2 и Пику 4, разделяли еще раз для получениям желаемого энантиомерного избытка. Препаративная методика: IC (2 х 15 см), 12% изопропанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 60 мл/мин, 220 нм. вводимый объем: 0,5 мл, 4 мг/мл метанол.
Пик 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.16 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=1.44, 8.47 Гц, 1H), 7.51 (d, J=9.22 Гц, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.32 (q, J=6.40 Гц, 1H), 3.05 (q, J=7.32 Гц, 2Н), 2.37 (t, J=8.41 Гц, 1H), 2.01-2.14 (m, 2H), 1.83-1.99 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.71 Гц, 3Н), 1.42-1.58 (m, 5H), 1.27-1.35 (m, 6H), 1.16 (s, 3Н), 0.97 (d, J=5.71 Гц, 3Н); ЖХ-МС: Rt = 1,59 мин,
m/z=478,10.
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=1.47, 8.50 Гц, 1H), 7.52 (d, J=9.22 Гц, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 3.10 (t, J=8.03 Гц, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.06 (dd, J=2.98, 14.09 Гц, 1H), 1.82-2.01 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.71 Гц, 2Н), 1.43-1.58 (m, 4Н), 1.31 (s, 3Н), 1.17 (s, 2Н), 0.97 (d, J=5.65 Гц, 2Н); ЖХ-МС: Rt=1,59 мин,
m/z=478,10.
Пик 3: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.22 Гц, 1H), 7.98 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 4.93 (br. s., 1H), 4.43 (q, J=6.96 Гц, 1H), 2.96 (t, J=7.44 Гц, 1H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.192.38 (m, 2H), 2.06 (dd, J=3.07, 13.18 Гц, 2H), 1.63-1.77 (m, 6Н), 1.43-1.58 (m, 6Н), 1.31 (d, J=3.07 Гц, 4Н), 1.16 (s, 3Н), 1.13 (s, 3Н), 0.97 (d, J=5.65 Гц, 3Н); ЖХ-МС: Rt=1,59 мин, m/z=478,10.
Пик 4: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.41 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.47 Гц, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.37 (q, J=6.73 Гц, 1H), 3.04 (q, J=7.30 Гц, 1H), 2.92 (t, J=7.50 Гц, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.14-2.35 (m, 2Н), 2.06 (dd, J=3.20, 13.36 Гц, 2Н), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.66 (d, J= 6.71 Гц, 3Н), 1.41-1.59 (m, 4Н), 1.31 (t, J=7.28 Гц, 2Н), 1.13 (d, J=12.05 Гц, 6Н), 0.97 (d, J=5.65 Гц, 3Н); ЖХ-МС:
Rt=1,59 мин, m/z=478,10.
Пример: 115: (1S,3R)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
К раствору 1-[7-(4-этилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этанола (2,0 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл, 468 ммоль) добавляли периодинан Десса-Мартина (2,5 г, 6,0 ммоль). После перемешивали в течение ночи при комнатной температуре согласно ТСХ-анализу имело место полное превращение исходного вещества, реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через диатомовую землю (Celite). Фильтрат наносили на силикагель и очищали с использованием хроматографической системы ISCO (EtOPAc/гептан, градиент от 5/95 до 50/50) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,70 г). ЖХ-МС: RT=2,45 мин; МН+ 365,0.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 м.д.: 0.92 (t, J=7.28 Гц, 3Н), 1.21-1.38 (m, 3Н), 1.40-1.70 (m, 6Н), 2.03-2.15 (m, 2Н), 2.74 (s, 3Н), 4.82 (br. s., 1H), 7.41 (d, J= 9.29 Гц, 1Н), 7.85 (d, J= 8.53 Гц, 1Н), 7.92-8.00 (m, 2Н), 8.86 (s, 1H).
Стадия 2: (1S,3R)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-
ил)этил)амино)-2.2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Смесь 1-[7-(4-этилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этанона (270 мг, 0,73 ммоль), (1S,3R)-3-амино-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты (157,2 мг, 1,098 ммоль), уксусной кислоты (41,61 мкл, 0,7318 ммоль) и тетраизопропоксида титана (0,4 мл, 1,46 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл, 51 ммоль) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч. Охлаждали, и затем добавляли 1,0 М раствор цианоборгидрида натрия в THF (1,5 мл, 1,46 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, затем органическую фазу сушили и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем ВЭЖХ с выходом желаемого продукта в виде белого порошка (181 мг). ЖХ-МС: RT = 1,68 мин, МН+ 492,1.
1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: 8.20-8.31 (m, 1H), 8.12 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 7.98-8.07 (m, 1Н), 7.47-7.62 (m, 2Н), 4.94 (br. s., 1Н), 4.52-4.64 (m, 1Н), 3.40 (dd, J=9.8, 8.0 Гц, 1H), 2.22-2.76 (m, 2Н), 1.97-2.13 (m, 2Н), 1.53-1.84 (m, 8 Н), 1.39-1.52 (m, 2Н), 1.26-1.37 (m, 5Н), 1.13-1.26 (m, 4Н), 0.93 м.д.: (t, J=7.0 Гц, 3Н).
Пример 116: ((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 115, с выходом продукта в виде белого порошка (102 мг). ЖХ-МС: RT = 1,67 мин, МН+ 492,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 м.д.: 0.93 (t, J=7.03 Гц, 3Н), 1.14-1.25 (m, 4Н), 1.26-1.37 (m, 5Н), 1.381.52 (m, 2Н), 1.53-1.83 (m, 8Н), 1.97-2.12 (m, 2Н), 2.23-2.74 (m, 2Н), 3.40 (dd, J= 9.79, 7.78 Гц, 1Н), 4.524.65 (m, 1Н), 4.95 (br. s., 1H), 7.47-7.62 (m, 2Н), 7.98-8.07 (m, 1Н), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1Н), 8.19-8.31 (m,
1Н).
Пример: 117:
Пример 117а: (1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Пример 117b: (1S,3R)-3-(((S)-(7-((цис-4-этилииклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Пример 117с: (1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота и
Пример 117d: (1S,3R)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
(1S,3R)-3-((1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновую кислоту (168 мг, 0,342 ммоль) подвергали хиральному разделению. В результате хирального разделения (условия разделения: IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 20% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 0,6 мл, 10 мг/мл метанол) получали 77 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%), 10 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%), 85 мг вещества, соответствующего Пику 3 (химическая чистота: > 99%), и 5 мг вещества, соответствующего Пику 4 (химическая чистота: > 99%). Абсолютную стереохимию хиральных центров не определяли. Пик 1 (хиральная ВЭЖХ: RT = 2,27 мин): ЖХ-МС: RT =1,67
мин, МН+ 492,1;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 м.д.: 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н), 1.16-1.52 (m, 11Н), 1.53-1.84 (m, 8Н), 1.972.12 (m, 3Н), 2.59 (dd, J=10.29, 7.78 Гц, 1Н), 3.40 (dd, J=9.79, 8.03 Гц, 1Н), 4.58 (q, J= 6.78 Гц, 1Н), 4.95 (br. s., 1H), 7.52-7.61 (m, 2Н), 8.03 (d, J=8.53 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1Н), 8.27 (s, 1H);
Пик 2 (хиральная ВЭЖХ: RT=2,57 мин): ЖХ-МС: RT=1,67 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.50-7.62 (m, 2Н), 4.95 (br. s., 1Н), 4.58 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.40 (dd, J=9.8, 7.8 Гц, 1H), 2.60 (dd, J=10.5, 7.8 Гц, 1H), 1.96-2.13 (m, 3Н), 1.54-1.83 (m, 8 Н), 1.38-1.52 (m, 2Н), 1.34 (s, 6Н), 1.23 (s, 3Н), 0.93 м.д.: (t, J=7.0 Гц, 3Н);
Пик 3 (хиральная ВЭЖХ: RT = 3,02 мин): ЖХ-МС: RT = 1,67 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=9.3 Гц, 2Н), 4.92-4.99 (m, 1Н), 4.52-4.62 (m, 1Н), 3.19-3.28 (m, 1 Н), 2.66 (s, 1Н), 2.24-2.50 (m, 2Н), 1.99-2.13 (m, 2Н), 1.54-1.83 (m, 7Н), 1.38-1.52 (m, 2Н), 1.26-1.38 (m, 3 Н), 1.19 (d, J=12.0 Гц, 6H), 0.93 м.д.: (t, J=7.2 Гц, 3 Н);
Пик 4 (хиральная ВЭЖХ: RT = 3,59 мин): ЖХ-МС: RT=1,68 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.47-7.63 (m, 2Н), 4.95 (br. s., 1Н), 4.57 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.25 (dd, J=9.8, 8.0 Гц, 1H), 2.68 (dd, J=10.3, 7.8 Гц, 1H), 2.25-2.49 (m, 2Н), 1.99-2.12 (m, 2Н), 1.78 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.69 (t, J=13.4 Гц, 2H), 1.59 (d, J=10.3 Гц, 2H), 1.39-1.51 (m, 2Н), 1.30-1.36 (m, 3Н), 1.19 (d, J=11.3 Гц, 6H), 0.93 м.д.: (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример: 118:
Пример 118а: (1S,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Пример 118b: (1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота
Пример 118с: (1S,3S)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновая кислота и
Пример 118d: (1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-
(1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновую кислоту (92 мг, 0,19 ммоль) подвергали хиральному разделению. В результате хирального разделения (методика: IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 20% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 0,5 мл, 9 мг/мл метанол) получали 9 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%), 41 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%), 8 мг вещества, соответствующего Пику 3 (химическая чистота: > 99%), и 20 мг вещества, соответствующего Пику 4 (химическая чистота: > 99%). Абсолютную стереохимию хиральных центров не определяли.
Пик 1 (хиральная ВЭЖХ: RT = 3,24 мин): ЖХ-МС: RT =1,66 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.96 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.53 (t, J=8.91 Гц, 2Н), 4.92 (br. s., 1H), 4.40 (q, J=6.53 Гц, 1H), 3.15 (t, J=8.03 Гц, 1H), 2.43 (t, J=8.03 Гц, 1H), 1.77-2.13 (m, 4H), 1.53- .74 (m, 7H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.24-1.37 (m, 6Н), 1.17 (s, 3H), 0.90-0.98 (m, 3H);
Пик 2 (хиральная ВЭЖХ: RT=3,68 мин): ЖХ-МС: RT=1,66 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.49-7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.58 (q, J=6.78HT, 1H), 3.40 (dd, J=8.03, 9.79 Гц, 1H), 2.59 (dd, J=7.78, 10.54 Гц, 1H), 1.96-2.13 (m, 3Н), 1.53-1.83 (m, 8H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 9H), 0.93 (d, J=14.31 Гц, 3Н);
Пик 3 (хиральная ВЭЖХ: RT = 4,53 мин): ЖХ-МС: RT=1,67 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.44-7.59 (m, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 4.48 (q, J=6.53 Гц, 1H), 3.03 (t, J=7.53 Гц, 1H), 2.54 (br. s., 1H), 2.31 (br. s., 2H), 1.98-2.13 (m, 2H), 1.54-1.77 (m, 7H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 3H), 1.15 (br. s., 6H), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н);
Пик 4 (хиральная ВЭЖХ: RT =5,44 мин): ЖХ-МС: RT=1,66 мин, МН+ 492,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.45-7.63 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.57 (q, J=6.78 Гц, 1H), 3.25 (dd, J=8.03, 9.79 Гц, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.25-2.49 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.53-1.84 (m, 7H), 1.10-1.52 (m, 11H), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н).
Пример 119: (1S,3R)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 115, с выходом продукта в виде белого порошка (198 мг, 30%). ЖХ-МС: RT=1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.22-8.32 (m, 1Н), 8.15(d, J=9.3 Гц, 1H), 8.00-8.09 (m, 1Н), 7.48-7.65 (m, 2Н), 5.03 (br. s., 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 3.41 (dd, J=9.8, 7.8 Гц, 1H), 2.54-2.72 (m, 1H), 2.18 (d, J=12.5 Гц, 4 H), 1.551.90 (m, 10H), 1.34 (s, 2H), 1.13-1.27 м.д.: (m, 4Н).
Пример 120: (1R,3S)-2,2-диметил-3-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 114, с выходом продукта в виде белого порошка (210 мг, 53%). ЖХ-МС: RT=1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.22-8.33 (m, 1Н), 8.15(d, J=9.3 Гц, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.51-4.65 (m, 1H), 3.41 (dd, J=9.8, 7.8 Гц, 1H), 2.53-2.74 (m, 1H), 1.96-2.50 (m, 4H), 1.55-1.91 (m, 10H), 1.34 (s, 2H), 1.12-1.27 м.д.: (m, 4H). Пример 121.
Пример 121а: (1 R)-диметил-3 -(((S)-1 -(8-трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Пример 121b: (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Пример 121с: (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота и
Пример 121d: (1 S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1 -(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
(1S,3R)-2,2-Диметил-3-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этиламино}циклобутанкарбоновую кислоту (183 мг, 0,344 ммоль) подвергали хиральному разделению. В результате хирального разделения получали 75 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%), 12 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%), 39 мг вещества, соответствующего Пику 3 (химическая чистота: > 99%), и 8 мг вещества, соответствующего Пику 4 (химическая чистота: > 98%).
Хиральная методика:
Стадия 1: отделение Пиков 1+2 от Пиков 3+4, аналитическая методика: IC (25 х 0,46 см), 20% метанол (DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 3,0 мл/мин, 220 и 254 нм, препаративная методика: IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 15% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 60 мл/мин, 220 нм;
Стадия 2: выделение Пика 1 и Пика 2, аналитическая методика: IC (15 х 0,46 см), 15% изопропанол (DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 3,0 мл/мин, 220 и 254 нм, препаративная методика: IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 20% изопропанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 70 мл/мин, 220 нм;
Стадия 3: выделение Пика 3 и Пика 4, аналитическая методика: IC (15 х 0,46 см), 20% метанол (DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 3,0 мл/мин, 220 и 254 нм, препаративная методика: IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 12% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 70 мл/мин, 220 нм. Абсолютную стереохимию хи-
ральных центров не определяли.
Пик 1: ЖХ-МС: RT=1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.59 (q, J=6.78 Гц, 1H), 3.41 (dd, J=7.78, 9.79 Гц, 1H), 2.60 (dd, J=7.78, 10.54 Гц, 1H), 2.11-2.38 (m, 3Н), 2.03 (q, J=10.54 Гц, 1H), 1.55-1.91 (m, 10Н), 1.34 (s, 3Н), 1.23 (s, 3Н);
Пик 2: ЖХ-МС: RT=1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.51-7.65 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.59 (q, J=6.78 Гц, 1H), 3.41 (dd, J=8.03, 9.79 Гц, 1H), 2.60 (dd, J=7.78, 10.54 Гц, 1H), 2.12-2.38 (m, 3Н), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.57-1.89 (m, 10Н), 1.321.38 (m, 3Н), 1.23 (s, 3Н);
Пик 3: ЖХ-МС: RT=1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.49-7.65 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.58 (q, J=6.78 Гц, 1H), 3.25 (dd, J=8.03, 9.54 Гц, 1H), 2.68 (dd, J=7.91, 10.16 Гц, 1H), 2.11-2.50 (m, 5H), 1.67-1.90 (m, 9Н), 1.20 (d, J=10.79 Гц, 6H);
Пик 4: ЖХ-МС: RT=1,51 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8 м.д.: 1.20 (d, J= 11.29 Гц, 6 Н), 1.68-1.89 (m, 9 Н), 2.10-2.50 (m, 5Н), 2.68 (dd, J=10.29, 7.78 Гц, 1Н), 3.25 (dd, J=9.79, 8.03 Гц, 1Н), 4.58 (q, J=6.61 Гц, 1Н), 5.03 (br. s., 1H), 7.48-7.66 (m, 2Н), 8.06 (d, J=8.53 Гц, 1Н), 8.16 (d,J=9.29 Гц, 1Н), 8.25 (s,
1H).
Пример 122.
Пример 122а: (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Пример 122b: (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Пример 122с: (1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота и
Пример 122d: (1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифтометил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогек-сил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
(1R,3S)-2,2-Диметил-3-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этиламино}циклобутанкарбоновую кислоту (205 мг, 0,39 ммоль) подвергали хиральному разделению. В результате хирального разделения получали 20 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%), 82 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%), 12 мг вещества, соответствующего Пику 3 (химическая чистота: > 99%), и 38 мг вещества, соответствующего Пику 4 (химическая чистота: > 99%).
Хиральная методика:
Стадия 1: разделение Пиков 1, 2, 3 и 4, IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 15% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 65 мл/мин, 220 нм;
Стадия 2: повторная очистка Пика 2, IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 15% изопропанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 70 мл/мин, 220 нм;
Стадия 3: повторная очистка Пика 3 и Пика 4, IC (2 х 15 см) - (3 х 15 см), 15% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па), 65 мл/мин, 220 нм. Абсолютную стереохимию хиральных центров не опре-
деляли.
Пик 1: ЖХ-МС: RT =1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.30 (s, 1Н), 8.15 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.51-7.64 (m, 2Н), 5.03 (br. s., 1Н), 4.59 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.41 (dd, J=9.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.60 (dd, J=10.5, 7.8 Гц, 1Н), 2.11-2.37 (m, 3 Н), 1.97-2.09 (m, 1Н), 1.56-1.91 (m, 10 Н), 1.34 (s, 3Н), 1.23 м.д.: (s, 3Н);
Пик 2: ЖХ-МС: RT=1,51 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.52-7.64 (m, 2Н), 5.02 (br. s., 1Н), 4.59 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 3.41 (dd, J=9.8, 8.0 Гц, 1Н), 2.59 (dd, J=10.3, 7.8 Гц, 1Н), 2.11-2.39(m, 3Н), 1.97-2.10 (m, 1Н), 1.68-1.90 (m, 9 Н), 1.63 (dt, J=11.8, 7.8 Гц, 1Н), 1.34 (s, 3Н), 1.23 м.д.: (s, 3Н);
Пик 3: ЖХ-МС: RT = 1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.22-8.32 (m, 1Н), 8.16 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.01-8.10 (m, 1Н), 7.48-7.66 (m, 2Н), 5.03 (br. s., 1Н), 4.58 (q, J=6.7 Гц, 1H), 3.20-3.27 (m, 1Н), 2.68 (dd, J=10.2, 7.9 Гц, 1H), 2.10-2.49 (m, 5 Н), 1.67-1.90 (m, 9Н), 1.12-1.26 м.д.: (m, 6Н);
Пик 4: ЖХ-МС: RT=1,52 мин, МН+ 532,0; 1Н ЯМР (400 МГц CD3OD) 8: = 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 7.53 (dd, J=8.5, 1.0 Гц, 1Н), 5.03 (br. s., 1Н), 4.58 (q, J=6.8 Гц, 1H), 3.25 (dd, J=9.8, 8.0 Гц, 1H), 2.68 (dd, J=10.2, 7.9 Гц, 1H), 2.09-2.50 (m, 5H), 1.67-1.91 (m, 9Н), 1.20 м.д.: (d, J= 10.8 Гц, 6Н).
Пример 123: 1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)азепан-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.46-7.68 (m, 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.56 (s, 2Н), 3.21-3.65 (m, 4Н), 2.77 (br. s., 1H), 1.63-2.40 (m, 15H); ЖХ-МС: m/z=518,0 [M+H]+
Пример 124: (цис)-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.47-7.64 (m, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 4.40 (s, 2Н), 3.18-3.32 (m, 1H), 2.71 (d, J=3.26 Гц, 1H), 2.06-2.37 (m, 7H), 1.57-1.89 (m, 10Н); ЖХ-МС: m/z = 518,0 [М+Н]+
Пример 125: транс-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.45-7.66 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.42 (s, 2Н), 3.16-3.32 (m, 1H), 1.38-2.41 (m, 18H); ЖХ-МС: m/z=518,0 [М+Н]+.
Пример 126: 2-(4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.44-7.64 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.41 (s, 2Н), 3.06-3.23 (m, 1H), 2.11-2.35 (m, 6H), 1.98 (d, J=12.30 Гц, 2Н), 1.65-1.87 (m, 7Н), 1.42-1.60 (m, 2Н), 1.03-1.25 (m, 2Н); ЖХ-МС: m/z=532,0 [М+Н]+.
Пример 127: 3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклопентанкарбоновая кислота
"^Ьсо2н
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.78, 19.33 Гц, 2Н), 5.02 (br. s., 1H), 4.34-4.50 (m, 2Н), 3.73 (quin, J=7.53 Гц, 1H), 2.97 (quin, J=7.91 Гц, 1H), 2.352.53 (m, 1H), 1.66-2.33 (m, 14H); ЖХ-МС: m/z=504,0 [М+Н]+.
Пример 128: 3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.41-7.64 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.31 (s, 2Н), 3.81 (quin, J=8.28 Гц, 1H), 2.96-3.09 (m, 1H), 2.62 (dtd, J=2.76, 7.78, 10.04 Гц, 2Н), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.08-2.33 (m, 3Н), 1.65-1.92 (m, 6H); ЖХ-МС: m/z=490,0.0 [М+Н]+.
Пример 129: цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28, с выходом продукта, после лиофилизации, в виде белого порошка (443 мг, выход: 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.61 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.79 (q, J=6.8 Гц, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 6Н), 1.93-1.44 (m, 14Н). ЖХ-МС: m/z=532,2 [М+Н]+.
Пример 130: 4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)ами-но)бицикло[2.2.1]гептан-1 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.48-7.63 (m, 2H), 4.94 (br. s., 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 1.90-2.22 (m, 7H), 1.53-1.88 (m, 11Н), 1.10-1.52 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z = 504,1 [М+Н]+.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.25 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.54 (dd,
Пример 131: 3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклопентанкарбоновая кислота
J=8.91, 19.95 Гц, 2Н), 4.94 (br. s., 1H), 4.52-4.74 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 1H), 2.71-2.92 (m, 1H), 1.52-2.47 (m, 15H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=478,1 [М+Н]+.
Пример 132: метил 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 8: 8.11 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.34-7.59 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=6.02 Гц, 1H), 3.62 (s, 3Н), 3.14 (qd, J=6.14, 12.20 Гц, 1H), 2.85-3.00 (m, 2Н), 1.10-2.11 (m, 24Н), 0.87 (t, J=7.03 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=532,1 [М+Н]+.
Пример 133:
Пример 133а: 9-((Б)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоновая кислота и
Пример 133b: 9-(((Я)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоновая кислота
Метил 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (265 мг) разделяли путем SFC с получением 120 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%), и 127 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%). Условия разделения: IC (2 х 15 см); 35% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 1 мл, 9 мг/мл 1:2 DCM:метанол. Изомеры Пика 1 и Пика 2 гидролизовали раздельно.
Пик1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.37 (d, J=9.54 Гц, 1H), 7.97-8.18 (m, 2Н), 7.51-7.76 (m, 2H), 5.03-5.35 (m, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=13.55 Гц, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 1.82-2.64 (m, 11Н), 1.53-1.80 (m, 8Н), 1.38-1.51 (m, 2Н), 1.20-1.37 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС:
m/z=518,1 [М+Н]+.
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.37 (d, J=9.54 Гц, 1H), 7.97-8.18 (m, 2Н), 7.51-7.76 (m, 2Н), 5.03-5.35 (m, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=13.55 Гц, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 1.82-2.64 (m, 11Н), 1.53-1.80 (m, 8Н), 1.38-1.51 (m, 2Н), 1.20-1.37 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС:
m/z=518,1 [М+Н]+.
Пример 134: цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.41-7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.68-4.81 (m, 1H), 2.87 (tt, J=3.92, 11.14 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 1.99-2.32 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.38-1.77 (m, 13H), 1.15-1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=492,1
[M+H]+.
Пример 135: цис-4-((^)-1 -(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота и цис-4-(((Я)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
цис-4-((1-(7-((цис-4-Этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)цикло-гексанкарбоновую кислоту (89 мг) разделяли путем SFC с получением 31 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%), и 23 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 98%). Условия разделения: OJ-H (2 х 15 см); 15% изопропанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 80 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 0,5 мл, 4,4 мг/мл 2:1 DCM:изопропанол.
Пик 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.41-7.62 (m, 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.68-4.81 (m, 1H), 2.87 (tt, J=3.92, 11.14 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 1.992.32 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.38-1.77 (m, 13H), 1.15-1.37 (m, 3Н), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС:
m/z=492,1 [M+H]+.
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.41-7.62 (m, 2Н), 4.95 (br. s., 1H), 4.68-4.81 (m, 1H), 2.87 (tt, J=3.92, 11.14 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 1.99
2.32 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.38-1.77 (m, 13H), 1.15-1.37 (m, 3H), 0.93 (t, J=7.15 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=492,1 [М+Н]+.
Пример 136: цис-4-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота и цис-4-(((Я)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил) циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
цис-4-((1-(8-(Трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклогексанкарбоновую кислоту (340 мг) разделяли путем SFC с получением 141 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%), и 162 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 98%). Условия разделения: OJ-H (2 х 15 см); 15% этанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 0,25 мл, 14 мг/мл 1:2 DCM:метанол.
Пик 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.46-7.67 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.03-2.37 (m, 6Н), 1.41-1.95 (m, 14Н); ЖХ-МС: m/z=532,0 [М+Н]+
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.46-7.67 (m, 2Н), 5.02 (br. s., 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 2.78-2.96 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.03-2.37 (m, 6Н), 1.41-1.95 (m, 14Н); ЖХ-МС: m/z=532,0 [М+Н]+.
Пример 137: 9-((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота и 9-((Я)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
f3cY---\ г*^У^1 f^fco^ рз°
CF3 1 CF3
Изопропил 9-( 1 -(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-
ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (330 мг) разделяли путем SFC с получением 99 мг вещества, соответствующего Пику 1 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%), и 99 мг вещества, соответствующего Пику 2 (химическая чистота: > 99%, энантиомерный избыток: > 99%). Условия разделения: IC (2 х 15 см); 25% метанол (0,1% DEA)/CO2, 100 бар (107 Па); 60 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 0,7 мл, 9 мг/мл метанол. Изомеры Пика 1 и Пика 2 гидролизовали раздельно.
Гидролизованный изомер Пика 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.34 (d, J=8.78 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.29 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.09 (dd, J=2.89, 11.42 Гц, 1H), 3.41 (d, J=2.76 Гц, 1H), 2.86-3.03 (m, 1H), 1.65-2.62 (m, 19H), 0.78 (t, J=7.28 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=558,0 [М+Н]+.
Гидролизованный изомер Пика 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.34 (d, J=8.78 Гц, 1H), 8.15 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.29 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.09 (dd, J=2.89, 11.42 Гц, 1H), 3.41 (d, J=2.76 Гц, 1H), 2.86-3.03 (m, 1H), 1.65-2.62 (m, 19H), 0.78 (t, J=7.28 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=558,0 [М+Н]+.
Пример 138: 9-((3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)ме-тил)9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
хсс - ~ох - хкох -
Стадия 1: 7-бром-6-фторнафталин-2-ол
К перемешиваемому раствору 7-бром-6-фтор-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-она (2,0 г, 8,26 ммоль, 1,0 экв.) и NBS (N-бромсукцинимида) (1,6 г, 9,02 ммоль, 1,1 экв.) в MeCN (50 мл) добавляли TMSOTf (триф-торметансульфоновой кислоты триметилсилиловый эфир) (92 мг, 0,41 ммоль, 0,05 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и разбавляли EtOAc (150 мл). Данную смесь промывали H2O (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем обратнофазовой ВЭЖХ с выходом 7-бром-6-фторнафталин-2-ола в виде коричневого твердого вещества (466 мг, выход: 23%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8: 7.90 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.13
К раствору 7-бром-6-фторнафталин-2-ола (466 мг, 1,94 ммоль) и (цис)-1-метил-4-(метилсульфонил)циклогексана (560 мг, 1,5 экв.) в трет-BuOH (10 мл) добавляли CS2CO3 (1,26 г, 3,88 ммоль, 2,0 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. После завершения реакции смесь фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc = 40:1) с получением 3-бром-2-фтор-6-(((цис)-4-метилциклогексил)окси)нафталина в виде белого твердого вещества (360 мг, выход: 55%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8: 7.90 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.61-4.58 (m, 1Н), 2.06-2.02 (m, 2Н), 1.64-1.30 (m, 7Н), 0.95 (d, J=6.0 Гц, 3Н).
Стадия 3: 3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-2-нафтальдегид
К раствору 3-бром-2-фтор-6-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталина (95 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в сухом THF (4 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5 М, 0,23 мл, 2,0 экв.) при -78°С в атмосфере N2. Данную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем добавляли DMF (41 мг, 0,56 ммоль, 2,0 экв.) и смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч при -78°С. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NH4Cl (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали путем ТСХ на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc = 20:1) с выходом 3-фтор-7-(((цис)-4-метилциклогексил)окси)-2-нафтальдегида в виде желтого масла (50 мг, выход: 62%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8: 7.90 (d, J= 6.8 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.42(d, J=9.2Hi, 1Н), 7.19 (dd, J=2.0 Гц, 8.4Гц, 1Н), 7.04 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.61-4.58 (m, 1Н), 2.06-2.02 (m, 2Н), 1.64-1.30 (m, 7Н), 0.95 (d, J=6.0 Гц, 3Н). ЖХ-МС: m/z=287,1 [М+Н]+.
Стадия 4: 9-((3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.49 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 4.94 (s, 1Н), 4.81 (s, 2Н), 3.75 (s, 2Н), 3.45-3.40 (m, 1Н), 2.60-2.02 (m, 11Н), 1.87-1.67 (m, 3Н), 155-1.41 (m, 5Н), 0.96 (d, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ-МС: m/z =508,1 [М+Н]+.
Пример 139: 8-(1-(3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 5. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.43 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 4.94 (s, 1Н), 4.74-4.69 (m, 1Н), 4.56-4.51 (m, 1Н), 3.68-3.62 (m, 1Н), 3.01-2.95 (m, 1Н), 2.512.48 (m, 1Н), 2.39-2.34 (m, 1Н), 2.19-2.02 (m, 8Н), 1.85 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.74-1.68 (m, 2Н), 1.55-1.43 (m, 5Н), 0.96 (d, J=6.0 Гц, 3Н). ЖХ-МС: m/z=508,3 [М+Н]+.
Пример 140: 8-(1-(3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 5. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.45 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 8.15 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 5.03 (s, 1Н), 4.72-4.71 (m, 1Н), 4.56-4.55 (m, 1Н), 3.66-3.61 (m, 1Н), 2.99-2.96 (m, 1Н), 2.602.58 (m, 1Н), 2.37-1.97 (m, 10Н), 1.85 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.80-1.72 (m, 6Н). ЖХ-МС: m/z=562,2 [М+Н]+.
Пример 141: 8-((3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.49 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 8.15 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 5.03 (s, 1Н), 4.50 (s, 2Н), 4.11 (s, 2Н), 3.01-2.97 (m, 1Н), 2.58-2.53 (m, 2Н), 2.30-2.11 (m, 9Н), 1.84-1.72 (m, 6Н). ЖХ-МС: m/z=548,2 [М+Н]+.
Пример 142: цис-4-(( 1 -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-
ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.25 (s, 1Н), 8.13 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.53 (dd, J=1.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 4.95 (s, 1Н), 4.78 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 2.91-2.85 (m, 1Н), 2.65-2.61 (m, 1Н), 2.26-2.04 (m, 5Н), 1.92-1.89 (m, 1Н), 1.74-1.44 (m, 14Н), 0.97 (d, J=6.4 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=478,3 [М+Н]+
Пример 143: транс-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.28 (s, 1Н), 8.16 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J=1.6 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 5.04 (s, 1Н), 4.80 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 2.93-2.88 (m, 1Н), 2.33-2.08 (m, 8Н), 1.89-1.72 (m, 9Н), 1.52-1.34 (m, 4Н); ЖХ-МС: m/z=532,2 [М+Н]+.
Пример 144: 8-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота и 8-((Я)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифтор-метил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
^C02H ^> v/C02H
CF3 1 CF3
Метил 8-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоксилат разделяли путем SFC с получением Пика 1 и Пика 2. Условия разделения: OZ-H (3 х 25 см); 35% метанол/СОг, 100 бар (107 Па); 80 мл/мин, 220 нм; вводимый объем: 3,5 мл, 5,4 мг/мл метанол. Изомеры Пика 1 и Пика 2 гидролизовали раздельно.
Гидролизованный изомер Пика 1: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.29 (s, 1Н), 8.14 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.97 (s, 1Н), 4.56-4.54 (m, 1Н), 4.49-4.44 (m, 1Н), 3.44-3.43 (m, 1Н), 3.01-2.95 (m, 1Н), 2.60-2.56 (m, 1Н), 2.30-1.91 (m, 9Н), 1.82 (d, J=6.8 Гц, 3Н), 1.73-1.30 (m, 9Н), 0.94 (t, J=7.2 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=504,2 [М+Н]+.
Гидролизованный изомер Пика 2: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.28 (s, 1Н), 8.11 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.62-7.60 (m, 1Н), 7.56 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 4.94 (s, 1Н), 4.50-4.46 (m, 1Н), 4.30-4.26 (m, 1Н), 3.50-3.25 (m, 1Н), 2.71-2.62 (m, 1Н), 2.47-2.42 (m, 1Н), 2.26-1.92 (m, 8Н), 1.85-1.77 (m, 4Н), 1.70-1.56 (m, 4Н), 1.47-1.30 (m, 5Н), 0.93 (t, J=6.8 Гц, 3Н); ЖХ-МС: m/z=504,2 [М+Н]+.
Пример 145: цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)про-пил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.22 (s, 1Н), 8.14 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.96 (s, 1Н), 4.53-4.49 (m, 1Н), 2.85-2.79 (m, 1Н), 2.62-2.58 (m, 1Н), 2.25-2.03 (m, 7Н), 1.88-1.85 (m, 1Н), 1.73-1.59 (m, 6Н), 1.50-1.33 (m, 7Н), 0.94 (t, J=6.8 Гц, 3Н), 0.84 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
ЖХ-МС: m/z = 506,2 [М+Н]+.
Пример 146: цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)про-пил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.22 (s, 1Н), 8.13 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.96 (s, 1Н), 4.53-4.49 (m, 1Н), 2.84-2.78 (m, 1Н), 2.63-2.60 (m, 1Н), 2.25-2.00
(m, 7Н), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.74-1.43 (m, 11Н), 0.97 (d, J= 5.2 Гц, 3Н), 0.83 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ-МС: m/z=492,2 [М+Н]+.
Пример 147: цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 28. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.24 (s, 1Н), 8.17 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.51 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1Н), 5.04 (s, 1Н), 4.54-4.50 (m, 1Н), 2.85-2.79 (m, 1Н), 2.63-2.60 (m, 1Н), 2.30-2.02 (m, 8Н), 1.88-1.72 (m, 7Н), 1.69-1.59 (m, 2Н), 1.51-1.41 (m, 2Н), 0.83 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ-МС:
m/z=546,2 [М+Н]+.
Пример 148: 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоновая кислота
К смеси метил 3-хлоризохинолин-6-карбоксилата (500 мг, 2,26 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (25 мл) добавляли амин (700,6 мг, 4,52 ммоль, 2,0 экв.), CS2CO3 (1,1 г, 3,39 ммоль, 1,5 экв.), Pd2(dba)3 (62,1 мг, 0,068 ммоль, 0,03 экв.) и Xantphos (9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен) (78,4 мг, 0,136 ммоль, 0,06 экв.) в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь разделяли на 9 порций. Затем данные порции реакционной смеси перемешивали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение ночи. Смесь охлаждали, порции объединяли и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле, используя для элюирования РЕ/ЕА (40/1-20/1), с получением смеси двух изомеров. Смесь двух изомеров очищали путем препаративной ВЭЖХ и затем путем препаративной ТСХ с получением транс-изомера (1,11 г, выход: 16,0%) и цис-изомера (1,05 г, выход: 15,2%), в виде желтого
твердого вещества.
транс-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, метанолч!4) 8: 8.86 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 7.86 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.77 (s, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 3.92 (br, 1Н), 2.09-2.03 (m, 2Н), 1.69-1.62 (m, 4Н), 1.43-1.14 (m, 3Н), 0.92 (s, 9Н).
цис-Изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, метанолч!4) 8: 8.85 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.85 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 3.51 (br, 1Н), 2.21-2.20 (m, 2Н), 1.92-1.90 (m, 2Н), 1.30-1.12 (m,
6H), 0.93 (s, 9H).
Стадия 2: 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоновая кислота
К смеси метил 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксилата (500 мг, 1,47 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (6 мл) и воды (1,5 мл) добавляли NaOH (235,2 мг, 5,88 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре, и данную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи, пока не был израсходован полностью сложный эфир. Затем смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в воде и подкисляли путем добавления 2 н. HCl до рН=2. Данную суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством ЕА, сушили под вакуумом с получением 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (460 мг, выход 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8: 8.90 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.83 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 6.73 (s, 1Н), 6.40 (br, 1Н), 3.46 (br, 1Н), 2.06-2.04 (m, 2Н), 1.78-1.75 (m, 2Н), 1.21-1.00 (m, 5Н), 0.85 (s, 9Н).
ЖХ-МС: m/z = 327,2 [М+Н]+.
Пример 149: метил 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксами-до)циклогексанкарбоксилат
Смесь 3-(((транс)-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоновой кислоты (32 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.), метил 3-аминоциклогексанкарбоксилата (24 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв.), HATU (о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,,N,-тетраметилурония гексафторфосфата) (34 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и DIEA ^^-диизопропилэтиламина) (39 мг, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) в DMF (1 мл) перемешивали в течение ночи при 35°С. Добавляли этилацетат (10 мл), и данную смесь промывали солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и сушили с получением неочищенного продукта, который очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом метил 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата в виде зеленого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.82 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.84 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.51 (dd, J=8.8 Гц, &1.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 3.97-3.96 (m, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.51-3.50 (m, 1Н), 2.55-2.53 (m, 1Н), 2.23-2.20 (m, 3Н), 2.00-1.91 (m, 5Н), 1.52-1.11 (m, 9Н), 0.93 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z = 466,3 [М+Н]+.
Пример 150: 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)цикло-гексанкарбоновая кислота
Смесь метил 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)цикло-гексанкарбоксилата (180 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) и NaOH (69 мг, 1,7 ммоль, 4,0 экв.) в MeOH/H2O (1 мл) перемешивали в течение ночи при 35°С. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток растворяли в воде. Водную фазу промывали ЕА (10 мл) и рН водной фазы доводили до приблизительно 1. Осадок собирали путем фильтрации и сушили с получением неочищенного продукта, который очищали путем препаративной ВЭЖХ с выходом желаемого соединения в виде зеленого твердого вещества (30 мг, выход: 16,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.83 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.85 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.74 (s, 1Н), 3.98-3.97 (m, 1Н), 3.50-3.54 (m, 1Н), 2.53-2.50 (m, 1Н), 2.22-2.20 (m, 3Н), 2.03-1.93 (m, 5Н), 1.53-1.13 (m, 9Н), 0.94 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=452,2 [М+Н]+.
Пример 151: 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-N-циклогексилизохинолин-6-карбо-ксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 149. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.82 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.84 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.50 (dd, J=8.4 Гц &1.6 Гц, 1Н), 6.72 (s, 1Н), 3.93-3.88 (m, 1Н), 3.50 (br, 1Н), 2.20 (br, 2Н), 2.03-1.99 (m, 6Н), 1.84-1.83 (m, 1Н), 1.431.12 (m, 11Н), 0.93 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=408,4 [М+Н]+.
Пример 152: 4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицик-ло [2.2.2]октан-1 -карбоновая кислота
К суспензии 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоновой кислоты (80 мг, 0,245 ммоль, 1 экв.) и метил 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата гидрохлорида (81 мг, 0,368 ммоль, 1,5 экв.) в DCM (30 мл) добавляли DIEA (95 мг, 0,735 ммоль, 3 ммоль) и HATU (140 мг, 0,368 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ с
выходом метил 4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицик-ло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (73 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 8: 8.64 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.80 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.02 (s, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.32-3.34 (m, 1Н), 2.21-2.24 (m, 2Н), 2.08-2.12 (m, 6Н), 1.91-2.01 (m, 8Н), 1.40-1.43 (m, 2Н), 1.14-1.20 (m, 3Н), 0.91 (s, 9Н).
Стадия 2: 4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицик-ло[2.2.2]октан-1 -карбоновая кислота
К раствору метил 4-(3-(((транс)-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксами-до)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата (70 мг, 0,142 ммоль, 1 экв.) в смеси метанола (5 мл) и THF (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (17 мг, 0,427 ммоль, 3 экв.) в воде (5 мл) при комнатной температуре. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт вливали в 6 мл воды. Данную суспензию фильтровали, и осадок на фильтре сушили с получением 4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-карбо-новой кислоты (55 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 8: 8.84 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.76 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 6.34 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.43-3.45 (m, 1Н), 2.03-2.06 (m, 2Н), 1.94-1.98 (m, 6Н), 1.76-1.80 (m, 8Н), 1.00-1.20 (m, 5Н), 0.85 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=478,2 [М+Н]+.
Пример 153: 8-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)-8-азаби-цикло[3.2.1]октан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.97 (s, 1Н), 8.05 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.38 (dd, J=1.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 4.84 (s, 1Н), 4.12-4.10 (m, 1Н), 3.57-3.51 (m, 1Н), 3.04-2.99 (m, 1Н), 2.22-1.84 (m, 12Н), 1.39-1.24 (m, 4Н), 1.17-1.11 (m, 1Н), 0.92 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=464,2 [М+Н]+.
Пример 154: цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)цик-логексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.85 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.89 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.53 (dd, J=2.0 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 3.90 (s, 1Н), 3.45-3.40 (m, 1Н), 2.50-2.49 (m, 1Н), 2.11-2.01 (m, 4Н), 1.85-1.57 (m, 8Н), 1.31-1.14 (m, 4Н), 1.06-1.01 (m, 1Н), 0.82 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=452,2 [М+Н]+.
Пример 155: транс-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)ци-клогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.96 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 8.00 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.65 (dd, J=1.2 Гц, 8.4 Гц, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 3.93-3.89 (m, 1Н), 3.56-3.51 (m, 1Н), 2.34-1.93 (m, 9Н), 1.64-1.14 (m, 9Н), 0.94 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=452,2 [М+Н]+.
Пример 156: 1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.83 (s, 1Н), 7.88 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.59 (s, 1Н), 7.14 (dd, J=8.4 Гц &1.6 Гц, 1Н), 6.73 (s, 1Н), 4.53-4.50 (m, 1Н), 3.72-3.68 (m, 1Н), 3.51-3.50 (m, 1Н), 3.33-3.32 (m, 2Н), 2.68-2.67 (m, 1Н), 2.22-2.20 (m, 3Н), 1.92-1.90 (m, 3Н), 1.85-1.70 (m, 2Н), 1.30-1.12 (m, 5Н), 0.93 (s, 9Н). ЖХ-МС:
m/z=438,2 [М+Н]+.
Пример 157: 2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин
4-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.82 (s, 1Н), 7.87 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.14 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.70 (s, 1Н), 4.69-4.66 (m, 1Н), 3.76-3.73 (m, 1Н), 3.50-3.49 (m, 1Н), 3.18-3.10 (m, 1Н), 2.95-2.80 (m, 1Н), 2.33-1.72 (m, 8Н), 1.36-1.12 (m, 8Н), 0.93 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=452,2 [М+Н]+.
Пример 158: 2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 9.04 (s, 1Н), 8.12-8.02 (m, 2Н), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 3.99 (br, 2Н), 2.64 (br, 1Н), 2.15-2.02 (m, 4Н), 1.86-1.75 (m, 9Н), 1.39-1.15 (m, 4Н), 0.93 (s, 9Н). ЖХ-МС: m/z=452,2
[М+Н]+.
Пример 159: цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксами-до)циклогексанкарбоновая кислота
К раствору метил 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксилата (290 мг, 0,853 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) добавляли NCS (136,7 мг, 1,024 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Согласно ТСХ-анализу исходное вещество было полностью израсходовано. Смесь промывали водой (10 мл), солевым раствором(10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением метил 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксилата в виде желтого масла (330 мг, выход: 100%).
Стадия 1: 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоновая кислота
К смеси метил 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксилата (320 мг, 0,86 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (3,5 мл) добавляли 3 н. водный раствор NaOH (1,15 мл, 4,0 экв.) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и затем нагревали в течение 3 ч при 80°С; согласно ТСХ-анализу реакция была завершена. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в воде. Водную фазу промывали ЕА (10 мл х 2), и затем водную фазу подкисляли путем добавления 2 н. HCl до приблизительно рН 2. Осадок собирали путем фильтрации и сушили с получением 3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (210 мг, выход: 68%). ЖХ-МС: m/z=361,0 [М+Н]+
Стадия 2: цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксами-до)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной в примере 152. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8: 8.91 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.96 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.033.96 (m, 2Н), 2.63 (br, 1Н), 2.18-2.16 (m, 4Н), 2.05-1.88 (m, 4Н), 1.76-1.74 (m, 4Н), 1.41-1.14 (m, 5Н), 0.93
(s, 9Н). ЖХ-МС: m/z = 486,2 [М+Н]+
Пример 160: Измерение активности
ATX (аутотаксин) представляет собой гликопротеид массой 125 кДа, обладающий активностью ли-зофосфолипазы D (LPLD), аутотаксин превращает лизофосфатидилхолин (LPC) в биоактивный липид, лизофосфатидную кислоту (LPA). Для проведения биохимического анализа АТХ использовали технологическую платформу FRET (флуоресцентный резонансный перенос энергии). Флуоресцентный сигнал FRET-субстрата FS-3 гасится вследствие внутримолекулярного переноса FRET от флуорофора к не-флуоресцирующему гасителю (Ferguson, C.G., et al, Org Lett. 2006 May 11; 8(10): 2023-2026; содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте). АТХ катализирует гидролиз субстрата, что приводит к отделению dabsyl-гасителя от флуоресцеинового маркера. За данной реакцией наблюдали с использованием SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) на длине волны возбуждения 485 нм и на длине волны излучения 535 нм.
Реагенты
БСА, не содержащий жирных кислот (Sigma A8806): 10 мг/мл в Н2О; хранение: при 4°С.
2х-буфер для анализа АТХ: 100 мМ Tris, 280 мМ NaCl, 10 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2, pH
7,4.
Белок АТХ человека: экспрессию и очистку выполняли самостоятельно; хранение: при -80°С. Субстрат FS-3 (Echelon, L-2000): 100 мкг в 77,74 мкл Н2О (концентрация исходного раствора: 1 мМ); хранение: при -20°С.
384-луночный плоскодонный планшет (Corning # 3575).
Анализ
Разбавление соединений.
Исходные препараты всех соединений представляли собой 10 мМ растворы соединений в 100% ДМСО. В первую лунку (разбавление 1:40) добавляли 78 мкл ДМСО и 2 мкл 10 мМ раствора соединения. Последующие лунки содержали последовательные 3-кратные разбавления (всего 10 разбавлений).
1х-Буфер для анализа АТХ с конечной концентрацией БСА, не содержащего жирных кислот, 1 мг/мл получали с использованием 2х-буфера для анализа АТХ, 10 мг/мл БСА, не содержащего жирных кислот, и ddH2O.
ATX разбавляли 1х-буфером для анализа АТХ до концентрации 1,32 мкг/мл (1,32х). В каждую лунку планшета для анализа добавляли по 38 мкл данного раствора. Конечная концентрация АТХ в реакционной смеси составляла 1,0 мкг/мл.
В каждую лунку добавляли по 2 мкл раствора соединений с получением желаемой концентрации. Планшет центрифугировали и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин на шей-кере.
FS-3 разбавляли 1х-буфером для анализа АТХ до концентрации FS-3 10 мкМ (5х). Затем в каждую лунку планшета для анализа добавляли по 10 мкл данного препарата. Конечная концентрация FS-3 в реакционной смеси составляла 2 мкМ. Планшет центрифугировали. Затем планшет инкубировали в течение 2 ч при покачивании на комнатной температуре. Так как FS-3-субстрат является светочувствительным, планшеты закрывали и защищали от света.
Флуоресценцию измеряли с использованием SpectraMax M5 (возбуждение на 485 нм/излучение на 538 нм, чтение сверху).
Соединения примеров 2, 3, 5, 5b, 6, 6а, 7, 10, 12, 12b 14, 15, 27, 37, 38, 42, 44, 46, 48, 49, 51, 52, 55, 56, 57, 59, 63, 70, 71, 73, 74, 82, 86, 87, 88, 98, 101, 102, 105, 107, 108, 112, 113, 114b, 114с, 115, 116, 117b, 117c, 118b, 119, 120, 121b, 121с, 122b, 122с, 129, 131, 133а, 134, 135а, 136а, 137а, 137b, 139, 140, 141, 142, 145, 144b, 147, 152, 154 и 155 имели значения ИК50 не более 100 нМ.
Соединения примеров 6b, 8, 18, 21, 23, 24, 26, 29, 30, 34, 35, 41, 45, 58, 60, 61, 65, 66, 67, 78, 80, 81,
83, 90, 91, 93, 96, 99, 104, 118с, 123, 124, 130, 132, 133b, 135b, 136b, 138, 146 и 150 имели значения ИК50 не более 250 нМ.
Соединения примеров 7, 12а, 13, 32, 40, 43, 50, 53, 54, 72, 95, 106, 110, 114d, 118a, 118d, 125, 126, 127, 143 и 144а имели значения ИК50 не более 500 нМ.
Анализ дифференцировки ОРС
Обогащенные популяции олигодендроцитов выращивали из тканей постнатальных двухдневных (Р2) самок крыс Sprague Dawley. Вырезали передний мозг и помещали в сбалансированный солевой раствор Хенка (HBSS; Invitrogen Grand Island, NY). Данную ткань нарезали на фрагменты (1 мм) и инкубировали в течение 15 мин при 37°С в присутствии трипсина (0,01%) и ДНКазы (10 мкг/мл). Диссоциированные клетки высевали в колбы Т75 для тканевых культур, покрытые поли^-лизином, и выращивали при 37°С в течение 10 суток в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 20% фетальной телячьей сывороткой (Invitrogen). A2B5+ OPC собирали путем покачивания колбы при 200 об./мин в течение ночи при 37°С с получением популяции, имеющей чистоту 95%.
Для анализа дифференцировки к клеткам ОРС, культивируемым в среде, содержащей CNTF/T3, добавляли антагонист до конечной концентрации 2 и 20 мкМ или носитель (ДМСО) до той же концентрации. После инкубации в течение 3 дней клетки лизировали в 80 мкл буфера для лизиса (50 мМ HEPES [4
(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота], рН 7,5, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl2, 1 мМ эти-ленгликольтетрауксусная кислота [EGTA], 1% тритон Х-100 и 10% глицерин) в течение 30 мин при 4°С. После центрифугирования при 14000 g в течение 15 мин супернатанты кипятили в буфере Лэммли, разделяли с использованием 4-20% ДСН-ПААГ (электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия) и анализировали путем вестерн-блоттинга с использованием антител против МВР, миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG) или бета-актина. В качестве вторичных антител использовали антитела против иммуноглобулина мыши IgG, конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP), и HRP-конъюгированные антитела против иммуноглобулина кролика IgG соответственно.
Анализ миелинизации DRG-OPC
Эмбриональные неокортикальные нейроны вырезали из 18-суточных эмбрионов (Е18) крыс Sprague Dawley и затем переносили на покровные стекла, покрытые поли^-лизином (100 мкг/мл), и культивировали в течение недели в нейробазальной среде с добавлением В27 (Invitrogen). A2B5+ ОРС получали так, как описано выше, и затем добавляли к культуре неокортикальных нейронов. На следующий день в данные сокультуры добавляли в различных концентрациях ингибитор АТХ, или контрольные реагенты. Каждые трое суток вносили свежие среды, содержащие в различных концентрациях ингибитор АТХ, или контрольные соединения. Через десять суток данные сокультуры анализировали с использованием электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ)/вестерн-блоттинга с целью количественного измерения MAG, MBP и MOG.
Анализ ремиелинизации культуры среза головного мозга
Приблизительно три-четыре последовательных среза по 300 мкм забирали из области соединения мозолистого тела с гиппокампом у постнатальных 17-суточных крыс Sprague Dawley (Charles River, Willmington, MA). Данные срезы культивировали в течение трех суток в базальной DMEM, содержащей 25% сыворотки лошади, и затем в течение следующих трех суток обрабатывали с использованием 6 мг/мл LPC (Sigma L-4129). Затем среду заменяли, и в заключение в течение трех суток срезы инкубировали в среде, содержащей ингибитор АТХ, или носитель (в качестве контроля), затем миелинизацию визуализировали с использованием черно-золотого красителя в соответствии с протоколом производителя (Millipore, Bedford, MA). Изображения получали с помощью микроскопа Leica M420 (Bannockburn, IL), и интенсивность окрашивания мозолистого тела анализировали с использованием программы Metamorph software (Molecular Devices, Downingtown, PA). Каждая экспериментальная серия образцов содержала три или четыре среза головного мозга.
Модель лизолецитиновой демиелинизации
Взрослых крыс Sprague Dawley (220-260 г) анестезировали путем внутрибрюшинный инъекции смеси, состоящей из кетамина (35 мг/кг), ксилазина (6 мг/кг) и ацепромазина (1 мг/кг). Спину животного брили от нижнегрудной до поясничной области, санировали последовательно 70% изопропанолом, промывным раствором бетадина и снова 70% изопропанолом. Затем животное помещали в стереотаксиче-ский станок.
После проверки адекватности уровня анестезии кожу животного надрезали вдоль средней линии над грудной областью. Надрезали спинную фасцию, и параспинальные мышцы отделяли от остистых отростков грудных позвонков Т-9-Т-11. Разрушали позвонок Т-10, и костными микрокусачками удаляли пластинку дуги позвонка. Когда область грудного отдела спинного мозга была обнажена, в задний столб спинного мозга на глубину 0,6 мм вставляли микрокапиллярную стеклянную иглу. Вводили демиелини-зирующий реагент (1,5 мкл 1% лизолецитина (LPC, Sigma # L1381) в физиологическом растворе), контролируемая микронасосом (World Precision Instrument #micro4) скорость инфузии составляла 2 нл/с. После завершения инъекции иглу в течение 1 мин оставляли на месте и затем извлекали. На параспинальные мышцы и поясничную фасцию накладывали швы (нить #5, шелк). Разрез кожи сшивали скобками для ран. На время выхода из анестезии животных помещали во влажную камеру. За состоянием животных наблюдали.
Животным в течение двух суток после операции вводили бупренорфин (0,05 мг/кг) подкожно (п/к) два раза в сутки.
Через трое суток после первичной операции проводили инъекцию АТХ-ингибитора (30 пмоль), LPA (30 пмоль) или контроля (0,1% ДМСО в физиологическом растворе) в область первоначальной инъекции (объем 1,5 мкл, скорость инфузии такая, как указано выше). На девятые сутки после первичной операции животных анестезировали, и вводили путем транс-кардиальной перфузии гепарин в физиологическом растворе (10 МЕ/мл) и затем 4% PFA в PBS (фосфатно-солевом буфере). Спинной мозг удаляли и затем фиксировали в PFA в течение ночи. Затем мозг разрезали в продольном направлении на срезы толщиной 100 мкл, окрашивали с использованием 1% "loxuol fast blue", и под микроскопом выполняли гистологическую оценку ремиелинизации и восстановления.
В качестве системного лечения через двое суток после первичной операции животным вводили один раз в сутки внутрибрюшинно либо АТХ-ингибитор (10 мг/кг), либо контроль (15% HPCD (гидро-ксипропил-бета-циклодекстрин)). На девятые сутки после первичной операции животных умерщвляли, и спинной мозг исследовали, как описано выше.
CFA-модель воспалительной боли
В соответствии с CFA-моделью (полный адъювант Фрейнда) взрослых самцов крыс SD (250-300 г) анестезировали с использованием ингаляции изофлурана (4,5% для индукции/2,0% для поддерживания). Использовали суспензию убитого теплом (нежизнеспособного) штамма М. Tuberculosis Н37 RA (Chon-drex Inc., catalog#7008) в неполном адъюванте Фрейнда (1,0 мг/мл). В начале эксперимента (день 0) крысам в подушечку правой лапы медленно внутрикожно (в/к) вводили 100 мкл CFA (1:1 масло/физиологический раствор). Затем (день 1) проводили исходное тестирование тактильной аллодинии: в дальнейшее исследование включали только тех крыс, у которых выработалась болезненная чувствительность. Затем (день 2) крысам перорально вводили однократную дозу либо носителя, либо АТХ-ингибитора и через 2, 4, 6 и 24 ч после введения дозы всех крыс тестировали на механическую аллоди-нию.
Тактильную аллодинию тестировали следующим образом. Крысу помещали в приподнятую камеру для наблюдения, сделанную из плексигласа (приблизительно 4"х6"х10"), с решетчатым полом из проволочной сетки (размер ячейки 1 см2), расположенным под поликарбонатными клетками. В течение 20 мин крыса привыкала к экспериментальным условиям, затем начинали тестирование. После того, как крыса успокаивалась, производили оценку тактильной аллодинии с использованием набора нитей фон Фрея (von Frey) в диапазоне 2,04-28,84 г (Stoelting, Wood Dale, IL). К подошвенной поверхности лапы локально прикладывали градуированное давление с помощью набора нитей фон Фрея (калиброванных мононитей, которые могут изгибаться при известном давлении). Ответ на действие нити фон Фрея регистрировали в том случае, когда крыса отдергивала проверяемую лапу, которую затем обычно поднимала и облизывала. Для определения порога чувствительности с помощью набора нитей использовали традиционную методику "Up-Down". Для более точной оценки поведения мыши каждую лапу тестировали 4-6 раз с интервалом между тестами 1-2 с (модификация Seltzer et al., 1991). Резкое поднимание лапы оценивали как положительный ответ.
Крысиная модель невропатической боли
Операционная хроническая компрессия (CCI).
В соответствии с CCI-моделью (Bennett and Xie, Pain, 1989; содержание данной публикации включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте) взрослых самцов крыс SD (250-275 г) анестезировали с использованием ингаляции изофлурана (4,5% для индукции/2,0% для поддерживания). Операция, проводимая в асептических условиях, включала получение доступа к седалищному нерву на уровне середины бедра. Для предотвращения высыхания роговицы использовали глазное смазывающее вещество. Кожу животного брили и дезинфицировали (бетадин, затем 70% этанол), делали небольшой разрез в хвостовой части тела, примыкающей к двуглавой мышцы бедра. Старались не повредить седалищный нерв. Седалищный нерв слегка приподнимали и под нерв вводили 4 нетугих лигатуры из хромированного кетгута (размер: 4-0), которые завязывали нетугим узлом вокруг нерва. Хирургические нити сжимал нерв, но не пережимал его. Перед наложением хромированного кетгута его дважды промывали стерильным физиологическим раствором. Разрез сшивали скобками для ран, перед возращением в клетки на период выхода из анестезии крыс помещали на грелку с циркулирующей водой. В плацебо-контролях делали разрез на коже, идентифицировали и приподнимали седалищный нерв, но нерв не пережимали хирургическими нитями. Приблизительно на 7 сутки после операции проверяли болевой ответ каждой крысы, в дальнейшее исследование включали только крыс, чувствительных к боли.
Животные получали пероральную дозу носителя или АТХ-ингибитора два раза в сутки трижды в неделю, а именно на 10, 12, 14, 17, 19 и 21 сутки после операции; это же расписание использовали для тестирования чувствительности животных к трем типам невропатической боли: термической гипералге-зии, тактильной аллодинии и невропатической боли вследствие действия инкапаситантов.
(1) Термическая гипералгезия подошвы.
Гипералгезию крыс исследовали с использованием оборудования для выполнения подошвенного теста (Ugo Basile Inc., Cat. #37370). После акклиматизации к экспериментальным условиям крыс помещали на приподнятый стеклянный пол под перевернутую вверх дном прозрачную пластиковую клетку; после того, как животное прекращало все свои исследовательские движения, источник инфракрасного излучения, расположенный под стеклянным полом, фокусировали в середине поверхности подошвы задней лапы. При включении света запускался таймер, который останавливался в результате отдергивания задней лапы крысы. Чтобы избежать повреждения ткани при отсутствии ответа, устанавливали пороговое время 30 с. Вычисляли среднее значение времени задержки реакции (отдергивания лапы) в ответ на стимул (включение света) на основе трех испытаний, проводимых на одной и той же задней лапе. Чтобы избежать повреждения ткани, испытания проводили по меньшей мере с интервалом 5-10 мин.
(2) Тактильную аллодинию исследовали в соответствии с методикой, описанной выше.
(3) Невропатическая боль вследствие действия инкапаситантов. Тестирование данного типа боли включало измерение веса крысы, переносимого на каждую из ее задних лап. Крысу помещали в небольшую прозрачную камеру из плексигласа (длина 6", ширина 3", высота 4"). Данная камера имела наклонное положение вверх и отверстие с передней стороны. Крысу помещали в камеру таким образом, чтобы ее задние лапы размещались в задней (нижней) части камеры, а передние лапы размещались в передней
(2)
(приподнятой) части камеры. Голову крысы помещали в отверстие, расположенное в передней стенке камеры. Камеру устанавливали на раздельные чаши весов таким образом, чтобы каждая из задних лап крысы размещалась на одной из двух чаш этих весов. Затем измеряли вес, который крыса переносила на каждую из задних лап. Данная процедура занимала мало времени (около 10 с) и не причиняла животному никакой боли.
Другие варианты осуществления изобретения входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой О или NR12; А1 представляет собой CR2 или N;
каждый из А2, А3, А4 и А5 независимо представляет собой CR2;
R1 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним R6;
R2 независимо представляет собой водород или фтор;
R3 представляет собой атом галогена, C1-6галогеналкил или циано;
представляет собой группу формулы
где 3 представляет собой место присоединения;
R5 представляет собой циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1.]гептанил, морфоли-нил, пиперидинил, азепанил, 9-азабицикло[3.3.1]нонанил, бицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил или 4,6,12-триазатрицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триенил, где R5 необязательно замещен от 1 до 3 независимо выбранными R11;
R6 независимо представляет собой ^^алкил или C1-6галогеналкил;
R7 представляет собой -C(O)OR15;
каждый из R8 и R9 независимо представляет собой атом водорода или ^^алюш; или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-; каждый из R10 и R12 представляют собой атом водорода или С1-6алкил; R11 независимо может представлять собой ^^алкил или -(CR17R18)p-R7; R15 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода или С1-8алкила; каждый из R17 и R18 представляет собой атом водорода;
m может иметь значение 0 или 1 при условии, что, когда m имеет значение 0, R5 содержит по меньшей мере один атом азота;
n представляет собой 1, 2 или 3; р представляет собой 0 или 1.
или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, которое представлено формулой (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, где q имеет значение 1.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
m имеет значение 0 и
R5 выбран из группы, состоящей из
2. Соединение по п.1, которое представлено формулой (II)
5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
m имеет значение 1 и
R5 представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых может быть необязательно замещенным и иметь в качестве заместителей от 1 до 3 независимо выбранных R11.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R7 представляет собой -СООН.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором n имеет значение 1.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R8 представляет собой атом водорода и R9 представляет собой ^^алкил; или
R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.
9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R8 и R9 независимо представляет собой атом водорода.
10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R3 представляет собой трифторметил.
11. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R6 представляет собой С1-6алкил.
12. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q име-
ет значение представляет собой трифторметил, дифторметил или монофторметил.
13. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R6 представляет собой метил, этил или изопропил.
14. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором q имеет значение 1 и R1 представляет собой
15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R6 представляет собой трет-бутил.
16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором X представляет собой
NH.
17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(=О)-.
18. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
1-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоно-вой кислоты;
9-((8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоно-вой кислоты;
8- (1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбо-новой кислоты;
8- ((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-циано-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пипе-ридин-4-карбоновой кислоты;
8-((S)-1--(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)-2,2,2-тридейтероэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- ((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-кар-боновой кислоты;
9- ((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-кар-боновой кислоты;
1- ((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбо-
новой кислоты;
8- ((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
2- ((R)-1-((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
3- (((7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметил-циклобутанкарбоновой кислоты;
8- (1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбо-новой кислоты;
2- ((3R)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
3- ((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметил-циклобутанкарбоновой кислоты;
1- (1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбо-новой кислоты;
2- ((3R)-1-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2-((R)-1-((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
8-(1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
(1R,3S)-3-((1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметил-циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3S)-3-(((8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметил-циклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- ((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1 -(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло [3.3.1]нонан-3 -карбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1- (1-(8-циано-7-((цис-4-этилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((R)-1-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2,2-диметил-3-(((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)ами-но)циклобутанкарбоновой кислоты;
1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбо-новой кислоты;
2- ((3R)-1-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклобутанкарбоновой кислоты;
8- ((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-
карбоновой кислоты;
2- ((R)-1-((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
3- (((8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутан-карбоновой кислоты;
9- ((8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-
карбоновой кислоты;
8- (1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-(дифторметил)-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1- (1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кисло-
ты;
8- (1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
2- ((3R)-1-( 1 -(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-3 -ил)ук-
сусной кислоты;
цис-3 -((1 -(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилцикло-бутанкарбоновой кислоты;
1-(1-(8-хлор-7-(цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8-(1-(8-хлор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9-((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
цис-3-(((8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилцик-лобутанкарбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- (1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- (1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
1-(1-(8-циано-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
9-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
2,2-диметил-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)ами-но)циклобутанкарбоновой кислоты;
1-((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
8- ((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- ((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
3-(((7-((цис-4-изопропилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
цис-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)цикло-бутанкарбоновой кислоты;
транс-3-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)цикло-бутанкарбоновой кислоты;
(1 S,3R)-2,2-диметил-3 -((1 -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3S)-2,2-диметил-3 -((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3S)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
((1R,3S)-2,2-диметил-3 -(((S)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3 S)-2,2-диметил-3 -(((R)-1 -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3S)-2,2-диметил-3 -(((R)-1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-3-((1 -(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
((1R,3S)-3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3R)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3S)-3 -(((S)-1 -(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3S)-3-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3S)-3 -(((S)-1 -(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3S)-3-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)-2,2-диметилциклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-2,2-диметил-3 -((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3S)-2,2-диметил-3 -((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-2,2-диметил-3-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1R,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
(1S,3R)-2,2-диметил-3-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
1- ((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)азепан-4-карбоновой кислоты;
цис-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
транс-4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
2- (4-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)ами-но)циклогексил)уксусной кислоты;
3- (((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)ами-но)циклопентанкарбоновой кислоты;
3- (((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)ци-клобутанкарбоновой кислоты;
цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
4- ((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)бицик-ло[2.2.1] гептан-1 -карбоновой кислоты;
3-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклопентан-карбоновой кислоты;
метил 9-(1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1] нонан-3 -карбоксилата;
9-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1] нонан-3 -карбоновой кислоты;
9-((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицик-ло[3.3.1] нонан-3 -карбоновой кислоты;
цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)цикло-гексанкарбоновой кислоты;
цис-4-(((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)цикло-гексанкарбоновой кислоты;
цис-4-(((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)цик-логексанкарбоновой кислоты;
цис-4-(((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
цис-4-(((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
9-((S)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоновой кислоты;
9-((R)-1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-9-азабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоновой кислоты;
9-((3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)-9-азаби-цикло [3.3.1]нонан-3 -карбоновой кислоты;
8-(1-(3-фтор-7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азаби-цикло [3.2.1] октан-3 -карбоновой кислоты;
8-(1-(3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8-((3-фтор-8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)амино)циклогексан-карбоновой кислоты;
транс-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)этил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
8-((S)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1] октан-3 -карбоновой кислоты;
8-((R)-1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)этил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
цис-4-((1-(7-((цис-4-этилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)амино)цикло-гексанкарбоновой кислоты;
цис-4-((1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)ами-но)циклогексанкарбоновой кислоты;
цис-4-((1-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)про-пил)амино)циклогексанкарбоновой кислоты;
метил 3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексан-карбоксилата;
3-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкарбоновой кислоты;
3- ((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-N-циклогексил изохинолин-6-карбоксамида;
4- (3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты;
8- (3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-
карбоновой кислоты;
цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкар-боновой кислоты;
транс-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбоксамидо)циклогексанкар-боновой кислоты;
1- (3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- (1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты;
2-(1-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)изохинолин-6-карбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты или
цис-4-(3-((транс-4-(трет-бутил)циклогексил)амино)-4-хлоризохинолин-6-карбоксамидо)цикло-гексанкарбоновой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
4-((7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)морфолина;
9- [7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-9-азабицик-
ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8- [7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]-8-азабицик-
ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
1- [7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-илметил]пиперидин-4-карбоновой
кислоты;
9- {1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицик-
ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
8-{1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8-{(R)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8-{(S)-1-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
2- ((R)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)ме-
тил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
2,2-диметил-3-(((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)амино)циклобутанкарбоновой кислоты;
9-[8-трифторметил-7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-9-азабицик-ло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты;
8-{1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-азабицик-ло[3.2.1] октан-3 -карбоновой кислоты;
8-{(S)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
8- {(R)-1-[7-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-ил]этил}-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты;
9- [7-(4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты;
9-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-карбонил]-9-азабицик-ло[3.3.1] нонан-3 -карбоновой кислоты;
9-[8-хлор-7-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбо-новой кислоты;
9-[1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил]-9-азабицик-ло[3.3.1]нонана;
12-(1-(8-трифторметил-7-(цис-4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)этил)-4,6,12-триаза-трицикло[7.2.1.0(2,7)]додека-2(7),3,5-триена;
8-(1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)-8-азабицик-ло[3.2.1] октан-3 -карбоновой кислоты;
1- (1-(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2- ((3R)-1 -(1 -(7-((цис-4-метилциклогексил)окси)-8-(трифторметил)нафталин-2-ил)пропил)пипе-ридин-3-ил)уксусной кислоты;
((R)-1-{1-[8-трифторметил-7-(4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пиперидин-3-ил)-уксусной кислоты;
2-((S)-1-((8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)нафталин-2-ил)метил)пипе-ридин-3-ил)уксусной кислоты;
8-(8-(трифторметил)-7-((цис-4-(трифторметил)циклогексил)окси)-2-нафтоил)-8-азабицик-ло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и
8-[7-(цис-4-метилциклогексилокси)-8-трифторметилнафталин-2-карбонил]-8-азабицик-ло[3.2.1] октан-3 -карбоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Фармацевтическая композиция для предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина, у млекопитающего, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ предупреждения, лечения или ослабления симптомов состояния, опосредованного активностью аутотаксина, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что состояние представляет собой воспалительное нарушение, аутоиммунное расстройство, фиброз легкого или злокачественную опухоль легкого.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что воспалительное нарушение представляет собой ревматоидный артрит.
24. Способ по п.22, отличающийся тем, что аутоиммунное расстройство представляет собой рассеянный склероз.
25. Способ предупреждения, лечения или ослабления хронической боли у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что хроническая боль представляет собой воспалительную
боль.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что хроническая боль представляет собой невропатическую
боль.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028364
028364
- 1 -
- 1 -
028364
028364
- 1 -
- 1 -
028364
028364
- 1 -
- 1 -
028364
028364
- 1 -
- 1 -
028364
028364
- 4 -
- 3 -
028364
028364
- 5 -
- 5 -
028364
028364
- 15 -
- 15 -
028364
028364
- 16 -
- 16 -
028364
028364
- 17 -
- 17 -
028364
028364
- 19 -
028364
028364
- 19 -
028364
028364
- 19 -
028364
028364
- 19 -
028364
028364
- 19 -
028364
028364
- 19 -
028364
028364
- 22 -
- 22 -
028364
028364
- 23 -
- 23 -
028364
028364
- 24 -
- 24 -
028364
028364
- 37 -
028364
028364
- 40 -
- 40 -
028364
028364
028364
028364
- 52 -
- 52 -
028364
028364
- 57 -
028364
028364
- 60 -
- 60 -
028364
028364
- 62 -
028364
028364
- 65 -
- 65 -
028364
028364
- 73 -
028364
028364
- 78 -
- 78 -