[RU]

1. Соединение, представленное формулами (200) и (200') его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль, где R ²⁰¹ и R ²⁰² независимо выбраны из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-(5-членного гетероарила), С _1-10 алкилен-(6-членного арила) и SO ₂ -С _1-10 алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR ²¹¹ , C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, галогена, CO ₂ R ²¹¹ , CONR ²¹¹ R ²¹² , SO _x R ²¹¹ , NR ²¹¹ COR ²¹¹ , NR ²¹¹ SO ₂ R ²¹¹ и С _3-10 гетероциклоалкила; или R ²⁰¹ и R ²⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SO _x R ²¹¹ , SO ₂ NR ²¹¹ R ²¹² , С _0-6 алкилен-CO ₂ R ²¹¹ , C _1-6 алкила, С _3-8 гетероциклоалкила, R ²⁰³ выбран из С _1-10 алкила, фтор-С _1-10 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _0-6 алкилен-(6-10-членного арила) и С _0-6 алкилен-(5-10-членного гетероарила), причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, галогена, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _3-6 циклоалкила, OR ²¹² ; и где необязательно одно звено СН ₂ в алкиле или алкилене может быть заменено на О, SO _x , NH или N(С _1-3 алкил); R ²⁰⁴ представляет собой где R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ независимо выбраны из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, C _1-3 алкила, галоген-С _1-3 алкила, O-С _1-3 алкила и CONR ²¹¹ R ²¹² ; при этом необязательно R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C _1-4 алкила; R ²⁰⁷ независимо выбран из N и CR ²⁰⁸ ; или два соседних R ²⁰⁷ образуют 5- или 6-членное ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена; R ²⁰⁸ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C _1-4 алкилен-ОН, О-фтор-С _1-6 алкила; R ²⁰⁹ выбран из Н, галогена; R ²¹¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, где алкил является незамещенным или содержит от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из O-С _1-3 алкила; R ²¹² независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; X ²⁰⁰ выбран из N и CR ²⁰⁹ ; Y ²⁰⁰ выбран из О и S; х независимо выбран из 0, 1 и 2; при условии, что 4-фенил-5-(4-сульфамоилфенил)оксазол-2-карбоксамид исключен, где С _3-10 гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO ₂ .

2. Соединение по п.1, где R ²⁰¹ выбран из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-(5-членного гетероарила), С _1-10 алкилен-(6-членного арила) и SO ₂ -С _1-10 алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR ²¹¹ , C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, галогена, CO ₂ R ²¹¹ , CONR ²¹¹ R ²¹² , SO _x R ²¹¹ , С _3-10 гетероциклоалкила; R ²⁰² выбран из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила и гидрокси-С _1-6 алкила; или R ²⁰¹ и R ²⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SO _x R ²¹¹ , SO ₂ NR ²¹¹ R ²¹² , С _0-6 алкилен-CO ₂ R ²¹¹ , C _1-6 алкила и С _3-8 гетероциклоалкила.

3. Соединение согласно любому из пп.1, 2, где NR ²⁰¹ R ²⁰² выбран из

4. Соединение согласно любому из пп.1-3, где NR ²⁰¹ R ²⁰² выбран из

5. Соединение согласно любому из пп.1-4, где R ²⁰⁴ выбран из где все R ²⁰⁷ представляют собой CR ²⁰⁸ или один R ²⁰⁷ представляет собой N и три другие R ²⁰⁷ представляют собой CR ²⁰⁸ ; или выбран из причем дополнительное кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена.

6. Соединение согласно любому из пп.1-5, где R ²⁰⁴ выбран из где R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ независимо выбраны из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, С _1-3 алкила, галоген-С _1-3 алкила, O-С _1-3 алкила и CONR ²¹¹ R ²¹² ; и где необязательно R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C _1-4 алкила.

7. Соединение согласно любому из пп.1-6, где NR ²⁰⁵ R ²⁰⁶ выбран из

8. Соединение согласно любому из пп.1-7, где R ²⁰³ выбран из C _1-8 алкила, фтор-С _1-8 алкила, С _0-2 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-2 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, С _0-2 алкилен-(6-10-членного арила) и С _0-2 алкилен-(5-10-членного гетероарила), причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, фтора, хлора, С _1-3 алкила, фтор-С _1-3 алкила, С _3-6 циклоалкила и OC _1-4 алкила.

9. Соединение согласно любому из пп.1-7, где R ²⁰³ выбран из CHF ₂ , CH ₂ CH ₃ , СН ₂ СН ₂ СН ₃ , С(СН ₃ ) ₃ , СН ₂ ОС(СН ₃ ) ₃ ,

10. Соединение согласно любому из пп.1-9, где указанное соединение представлено формулой, выбранной из где R ²⁰⁹ выбран из Н, фтора, хлора.

11. Соединение, представленное формулами (100) и (100') его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль, где R ¹⁰¹ и R ¹⁰² независимо выбраны из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила и SO ₂ -С _1-10 алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹¹ , CONR ¹¹¹ SO ₂ R ¹¹¹ , С _3-10 гетероциклоалкила; или R ¹⁰¹ и R ¹⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _3-8 гетероциклоалкила; R ¹⁰³ представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, где арил и гетероарил необязательно содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, C _0-6 алкилен-SO ₂ -N(R ¹³¹ ) ₂ , причем циклоалкил может необязательно содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _1-3 алкила; R ¹⁰⁴ выбран из (CR ¹⁰⁸ R ¹⁰⁹ )R ¹⁴⁰ ; R ¹⁰⁸ выбран из Н; R ¹⁰⁹ выбран из Н; R ¹¹¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; R ¹³¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, причем С _3-10 гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем указанные гетероатомы выбраны из N, О, S, SO и SO ₂ .

12. Соединение по п.11, где R ¹⁰¹ выбран из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹¹ , CONR ¹¹¹ SO ₂ R ¹¹¹ , С _3-8 гетероциклоалкила; R ¹⁰² выбран из Н, С _1-3 алкила; или R ¹⁰¹ и R ¹⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _3-8 гетероциклоалкила.

13. Соединение согласно любому из пп.11, 12, где NR ¹⁰¹ R ¹⁰² выбран из

14. Соединение согласно любому из пп.11-13, где R ¹⁰³ выбран из где R ¹³³ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила и С _3-10 циклоалкила, циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _1-3 алкила; R ¹³⁴ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, С _3-10 циклоалкила и SO ₂ N(R ¹³⁷ ) ₂ , циклоалкил является незамещенными или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из С _1-3 алкила; R ¹³⁷ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; Y' представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и C _1-3 алкила.

15. Соединение согласно любому из пп.11-14, где R ¹⁰³ выбран из

16. Соединение согласно любому из пп.11-15, где R ¹⁰⁴ выбран из (CR ¹⁰⁸ R ¹⁰⁹ )R ¹⁴⁰ ; R ¹⁰⁸ независимо выбран из Н; R ¹⁰⁹ выбран из Н; R ¹⁴⁰ представляет собой С _3-10 циклоалкил.

17. Соединение согласно любому из пп.11-16, где R ¹⁰⁴ выбран из

18. Соединение по любому из пп.11-17, выбранное из группы, состоящей из и энантиомера, диастереомера и фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.

19. Соединение, представленное формулой (1) или (1') энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R ¹ и R ² независимо выбраны из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-(5-членный гетероарила), где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR ¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹ , CONR ¹¹ R ¹² , SO _x R ¹¹ , SO ₃ H, С _3-10 гетероциклоалкила; или R ¹ и R ² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹ , SO _x R ¹¹ , C _1-6 алкила, С _3-8 гетероциклоалкила; R ³ представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S, причем арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, O-C _1-6 алкила, О-галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _0-6 алкилен-С(O)N(R ³¹ ) ₂ , С _0-6 алкилен-SO ₂ -N(R ³¹ ) ₂ , где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С _1-3 алкила, ОН, O-C _1-6 алкила, или два соседних заместителя образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода; R ⁴ выбран из (CR ⁸ R ⁹ )R ⁴⁰ , OR ⁴⁰ , NR ⁴¹ R ⁴⁰ , SO _y -R ⁷ и С _3-6 циклоалкила, который представляет собой спироцикл, конденсированный с R ⁴⁰ ; R ⁷ выбран из С _3-10 циклоалкила и С _3-10 гетероциклоалкила; R ⁸ и R ⁹ независимо выбраны из Н, O-С _1-3 алкила; R ¹¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; R ¹² независимо выбран из Н; R ³¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С _1-3 алкила, O-С _1-3 алкила; и при этом возможно два R ³¹ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О; R ⁴⁰ представляет собой С _3-10 циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2; W выбран из С; при условии, что для R ³ 5-14-членный моно-, би- или трициклический гетероарил, содержащий кольцо, не является или 5-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом кислорода; и при этом С _3-10 гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO ₂ .

20. Соединение согласно п.19, где R ⁴ выбран из (CR ⁸ R ⁹ )R ⁴⁰ и OR ⁴⁰ ; R ⁸ выбран из Н и ОСН ₃ ; R ⁹ выбран из Н; R ⁴⁰ представляет собой С _3-8 циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из фтора.

21. Соединение согласно любому из пп.19, 20, где R ¹ выбран из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила и С _1-10 алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR ¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹ , CONR ¹¹ R ¹² , SO _x R ¹¹ , С _3-10 гетероциклоалкила; R ² выбран из Н, C _1-6 алкила; или R ¹ и R ² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹ , C _1-6 алкила, С _3-8 гетероциклоалкила.

22. Соединение согласно любому из пп.19-21, где NR ¹ R ² выбран из

23. Соединение согласно любому из пп.19-22, где R ³ представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S, где арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, O-C _1-6 алкила, О-галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _0-6 алкилен-С(O)N(R ³¹ ) ₂ , С _0-6 алкилен-SO ₂ -N(R ³¹ ) ₂ , причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, ОН, O-C _1-6 алкила; или где два соседних заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода.

24. Соединение по любому из пп.19-23, где R ³ выбран из где R ³³ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C _1-4 алкилен-ОН, С _1-4 алкилен-О-С _1-3 алкила, O-C _1-6 алкила, О-фтор-С _1-6 алкила, С _3-10 циклоалкила, причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, и циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F и С _1-3 алкила; R ³⁴ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C _1-4 алкилен-ОН, С _1-4 алкилен-О-С _1-3 алкила, O-C _1-6 алкила, О-фтор-С _1-6 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, C(O)N(R ³⁷ ) ₂ и SO ₂ N(R ³⁷ ) ₂ , причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, гетероциклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, С _1-3 алкила, ОН, O-С _1-3 алкила; R ³⁶ выбран из C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C(O)N(R ³⁷ ) ₂ , SO ₂ N(R ³⁷ ) ₂ ; R ³⁷ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-4 алкилен-С _3-6 циклоалкила, С _0-4 алкилен-С _3-6 гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенным или содержат от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, ОН, O-С _1-3 алкила, CN; и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, CN, ОН, С _1-3 алкила; или где два R ³⁷ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О; Y представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанные карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С _1-3 алкила и фтор-С _1-3 алкила; Z представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из фтора, С _1-3 алкила и фтор-С _1-3 алкила.

25. Соединение согласно любому из пп.19-24, где R ³ выбран из

26. Соединение согласно любому из пп.19-25, представленное формулой (1).

27. Соединение согласно любому из пп.19-26, где соединение выбрано из и энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

28. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в качестве лекарственного средства.

29. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с ингибированием или активацией рецептора ROR γ.

30. Применение по п.29, где заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, красной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозального лейшманиоза, рассеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, хронической болезни трансплантат против хозяина, глютеновой энтеропатии, идиопетической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и бокового амиотрофического склероза.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-27 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, представленное формулами (200) и (200') его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль, где R ²⁰¹ и R ²⁰² независимо выбраны из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-(5-членного гетероарила), С _1-10 алкилен-(6-членного арила) и SO ₂ -С _1-10 алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR ²¹¹ , C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, галогена, CO ₂ R ²¹¹ , CONR ²¹¹ R ²¹² , SO _x R ²¹¹ , NR ²¹¹ COR ²¹¹ , NR ²¹¹ SO ₂ R ²¹¹ и С _3-10 гетероциклоалкила; или R ²⁰¹ и R ²⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SO _x R ²¹¹ , SO ₂ NR ²¹¹ R ²¹² , С _0-6 алкилен-CO ₂ R ²¹¹ , C _1-6 алкила, С _3-8 гетероциклоалкила, R ²⁰³ выбран из С _1-10 алкила, фтор-С _1-10 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _0-6 алкилен-(6-10-членного арила) и С _0-6 алкилен-(5-10-членного гетероарила), причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, галогена, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _3-6 циклоалкила, OR ²¹² ; и где необязательно одно звено СН ₂ в алкиле или алкилене может быть заменено на О, SO _x , NH или N(С _1-3 алкил); R ²⁰⁴ представляет собой где R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ независимо выбраны из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, C _1-3 алкила, галоген-С _1-3 алкила, O-С _1-3 алкила и CONR ²¹¹ R ²¹² ; при этом необязательно R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C _1-4 алкила; R ²⁰⁷ независимо выбран из N и CR ²⁰⁸ ; или два соседних R ²⁰⁷ образуют 5- или 6-членное ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена; R ²⁰⁸ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C _1-4 алкилен-ОН, О-фтор-С _1-6 алкила; R ²⁰⁹ выбран из Н, галогена; R ²¹¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, где алкил является незамещенным или содержит от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из O-С _1-3 алкила; R ²¹² независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; X ²⁰⁰ выбран из N и CR ²⁰⁹ ; Y ²⁰⁰ выбран из О и S; х независимо выбран из 0, 1 и 2; при условии, что 4-фенил-5-(4-сульфамоилфенил)оксазол-2-карбоксамид исключен, где С _3-10 гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO ₂ .

2. Соединение по п.1, где R ²⁰¹ выбран из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-(5-членного гетероарила), С _1-10 алкилен-(6-членного арила) и SO ₂ -С _1-10 алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR ²¹¹ , C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, галогена, CO ₂ R ²¹¹ , CONR ²¹¹ R ²¹² , SO _x R ²¹¹ , С _3-10 гетероциклоалкила; R ²⁰² выбран из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила и гидрокси-С _1-6 алкила; или R ²⁰¹ и R ²⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SO _x R ²¹¹ , SO ₂ NR ²¹¹ R ²¹² , С _0-6 алкилен-CO ₂ R ²¹¹ , C _1-6 алкила и С _3-8 гетероциклоалкила.

3. Соединение согласно любому из пп.1, 2, где NR ²⁰¹ R ²⁰² выбран из

4. Соединение согласно любому из пп.1-3, где NR ²⁰¹ R ²⁰² выбран из

5. Соединение согласно любому из пп.1-4, где R ²⁰⁴ выбран из где все R ²⁰⁷ представляют собой CR ²⁰⁸ или один R ²⁰⁷ представляет собой N и три другие R ²⁰⁷ представляют собой CR ²⁰⁸ ; или выбран из причем дополнительное кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена.

6. Соединение согласно любому из пп.1-5, где R ²⁰⁴ выбран из где R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ независимо выбраны из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, С _1-3 алкила, галоген-С _1-3 алкила, O-С _1-3 алкила и CONR ²¹¹ R ²¹² ; и где необязательно R ²⁰⁵ и R ²⁰⁶ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C _1-4 алкила.

7. Соединение согласно любому из пп.1-6, где NR ²⁰⁵ R ²⁰⁶ выбран из

8. Соединение согласно любому из пп.1-7, где R ²⁰³ выбран из C _1-8 алкила, фтор-С _1-8 алкила, С _0-2 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-2 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, С _0-2 алкилен-(6-10-членного арила) и С _0-2 алкилен-(5-10-членного гетероарила), причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, фтора, хлора, С _1-3 алкила, фтор-С _1-3 алкила, С _3-6 циклоалкила и OC _1-4 алкила.

9. Соединение согласно любому из пп.1-7, где R ²⁰³ выбран из CHF ₂ , CH ₂ CH ₃ , СН ₂ СН ₂ СН ₃ , С(СН ₃ ) ₃ , СН ₂ ОС(СН ₃ ) ₃ ,

10. Соединение согласно любому из пп.1-9, где указанное соединение представлено формулой, выбранной из где R ²⁰⁹ выбран из Н, фтора, хлора.

11. Соединение, представленное формулами (100) и (100') его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль, где R ¹⁰¹ и R ¹⁰² независимо выбраны из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила и SO ₂ -С _1-10 алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹¹ , CONR ¹¹¹ SO ₂ R ¹¹¹ , С _3-10 гетероциклоалкила; или R ¹⁰¹ и R ¹⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _3-8 гетероциклоалкила; R ¹⁰³ представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, где арил и гетероарил необязательно содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, C _0-6 алкилен-SO ₂ -N(R ¹³¹ ) ₂ , причем циклоалкил может необязательно содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _1-3 алкила; R ¹⁰⁴ выбран из (CR ¹⁰⁸ R ¹⁰⁹ )R ¹⁴⁰ ; R ¹⁰⁸ выбран из Н; R ¹⁰⁹ выбран из Н; R ¹¹¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; R ¹³¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, причем С _3-10 гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем указанные гетероатомы выбраны из N, О, S, SO и SO ₂ .

12. Соединение по п.11, где R ¹⁰¹ выбран из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹¹ , CONR ¹¹¹ SO ₂ R ¹¹¹ , С _3-8 гетероциклоалкила; R ¹⁰² выбран из Н, С _1-3 алкила; или R ¹⁰¹ и R ¹⁰² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _3-8 гетероциклоалкила.

13. Соединение согласно любому из пп.11, 12, где NR ¹⁰¹ R ¹⁰² выбран из

14. Соединение согласно любому из пп.11-13, где R ¹⁰³ выбран из где R ¹³³ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила и С _3-10 циклоалкила, циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С _1-3 алкила; R ¹³⁴ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, С _3-10 циклоалкила и SO ₂ N(R ¹³⁷ ) ₂ , циклоалкил является незамещенными или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из С _1-3 алкила; R ¹³⁷ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; Y' представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и C _1-3 алкила.

15. Соединение согласно любому из пп.11-14, где R ¹⁰³ выбран из

16. Соединение согласно любому из пп.11-15, где R ¹⁰⁴ выбран из (CR ¹⁰⁸ R ¹⁰⁹ )R ¹⁴⁰ ; R ¹⁰⁸ независимо выбран из Н; R ¹⁰⁹ выбран из Н; R ¹⁴⁰ представляет собой С _3-10 циклоалкил.

17. Соединение согласно любому из пп.11-16, где R ¹⁰⁴ выбран из

18. Соединение по любому из пп.11-17, выбранное из группы, состоящей из и энантиомера, диастереомера и фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.

19. Соединение, представленное формулой (1) или (1') энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R ¹ и R ² независимо выбраны из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-(5-членный гетероарила), где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR ¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹ , CONR ¹¹ R ¹² , SO _x R ¹¹ , SO ₃ H, С _3-10 гетероциклоалкила; или R ¹ и R ² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹ , SO _x R ¹¹ , C _1-6 алкила, С _3-8 гетероциклоалкила; R ³ представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S, причем арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, O-C _1-6 алкила, О-галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _0-6 алкилен-С(O)N(R ³¹ ) ₂ , С _0-6 алкилен-SO ₂ -N(R ³¹ ) ₂ , где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С _1-3 алкила, ОН, O-C _1-6 алкила, или два соседних заместителя образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода; R ⁴ выбран из (CR ⁸ R ⁹ )R ⁴⁰ , OR ⁴⁰ , NR ⁴¹ R ⁴⁰ , SO _y -R ⁷ и С _3-6 циклоалкила, который представляет собой спироцикл, конденсированный с R ⁴⁰ ; R ⁷ выбран из С _3-10 циклоалкила и С _3-10 гетероциклоалкила; R ⁸ и R ⁹ независимо выбраны из Н, O-С _1-3 алкила; R ¹¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила; R ¹² независимо выбран из Н; R ³¹ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-8 гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С _1-3 алкила, O-С _1-3 алкила; и при этом возможно два R ³¹ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О; R ⁴⁰ представляет собой С _3-10 циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2; W выбран из С; при условии, что для R ³ 5-14-членный моно-, би- или трициклический гетероарил, содержащий кольцо, не является или 5-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом кислорода; и при этом С _3-10 гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO ₂ .

20. Соединение согласно п.19, где R ⁴ выбран из (CR ⁸ R ⁹ )R ⁴⁰ и OR ⁴⁰ ; R ⁸ выбран из Н и ОСН ₃ ; R ⁹ выбран из Н; R ⁴⁰ представляет собой С _3-8 циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из фтора.

21. Соединение согласно любому из пп.19, 20, где R ¹ выбран из Н, С _1-10 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _3-10 гетероциклоалкила, С _1-10 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила и С _1-10 алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR ¹¹ , C _1-6 алкила, CO ₂ R ¹¹ , CONR ¹¹ R ¹² , SO _x R ¹¹ , С _3-10 гетероциклоалкила; R ² выбран из Н, C _1-6 алкила; или R ¹ и R ² , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR ¹¹ , C _1-6 алкила, С _3-8 гетероциклоалкила.

22. Соединение согласно любому из пп.19-21, где NR ¹ R ² выбран из

23. Соединение согласно любому из пп.19-22, где R ³ представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S, где арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, O-C _1-6 алкила, О-галоген-С _1-6 алкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, С _0-6 алкилен-С(O)N(R ³¹ ) ₂ , С _0-6 алкилен-SO ₂ -N(R ³¹ ) ₂ , причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, ОН, O-C _1-6 алкила; или где два соседних заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода.

24. Соединение по любому из пп.19-23, где R ³ выбран из где R ³³ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C _1-4 алкилен-ОН, С _1-4 алкилен-О-С _1-3 алкила, O-C _1-6 алкила, О-фтор-С _1-6 алкила, С _3-10 циклоалкила, причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, и циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F и С _1-3 алкила; R ³⁴ независимо выбран из Н, галогена, C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C _1-4 алкилен-ОН, С _1-4 алкилен-О-С _1-3 алкила, O-C _1-6 алкила, О-фтор-С _1-6 алкила, С _3-10 циклоалкила, С _0-6 алкилен-С _3-10 гетероциклоалкила, C(O)N(R ³⁷ ) ₂ и SO ₂ N(R ³⁷ ) ₂ , причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, гетероциклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, С _1-3 алкила, ОН, O-С _1-3 алкила; R ³⁶ выбран из C _1-6 алкила, фтор-С _1-6 алкила, C(O)N(R ³⁷ ) ₂ , SO ₂ N(R ³⁷ ) ₂ ; R ³⁷ независимо выбран из Н, C _1-6 алкила, галоген-С _1-6 алкила, С _0-4 алкилен-С _3-6 циклоалкила, С _0-4 алкилен-С _3-6 гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенным или содержат от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, ОН, O-С _1-3 алкила, CN; и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, CN, ОН, С _1-3 алкила; или где два R ³⁷ , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О; Y представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанные карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С _1-3 алкила и фтор-С _1-3 алкила; Z представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из фтора, С _1-3 алкила и фтор-С _1-3 алкила.

25. Соединение согласно любому из пп.19-24, где R ³ выбран из

26. Соединение согласно любому из пп.19-25, представленное формулой (1).

27. Соединение согласно любому из пп.19-26, где соединение выбрано из и энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

28. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в качестве лекарственного средства.

29. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с ингибированием или активацией рецептора ROR γ.

30. Применение по п.29, где заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, красной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозального лейшманиоза, рассеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хашимото, хронической болезни трансплантат против хозяина, глютеновой энтеропатии, идиопетической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и бокового амиотрофического склероза.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-27 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

---

Евразийское 028330 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201491943
(22) Дата подачи заявки 2013.05.29
(51) Int. Cl.
C07D 277/56 (2006.01) C07D 417/04 (2006.0l) C07D 417/12 (2006.0l) C07D 417/14 (2006.0l) A61K 31/427 (2006.0l) A61P 3/10 (2006.01) A61P17/06 (2006.01) A61P19/02 (2006.0l) C07D 333/38 (2006.0l) C07D 239/28 (2006.0l) C07D 413/12 (2006.0l) C07D 263/34 (2006.0l) C07D 493/08 (2006.0l) C07D 493/10 (2006.0l)
C07D 495/10 (2006.0l)
(54)
(56) WO-Al-20l2027965 WO-Al-20l2028l00 WO-Al-2007l25049 WO-Al-2008083070 WO-A2-2007087427 WO-Al-2006004984 US-Al-2006094723
WO-A2-20l2064744
US-Al-20ll224202 US-Al-2005032859
WO-Al-96366l7
US-Al-2002022729 US-Al-2006l998l7 US-A-557l8l0
WO-Al-20l2l00732
ТИАЗОЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ОРФАННОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORy
(31) 12004186.8; 61/653,556
(32) 2012.05.31
(33) EP; US
(43) 2015.07.30
(86) PCT/EP2013/001593
(87) WO 2013/178362 2013.12.05
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ФЕНЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АГ (DE)
(72) Изобретатель:
Геге Кристиан, Штеенек Кристоф, Кинцель Олаф, Клейманн Джеральд, Хоффманн Томас (DE)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(57) Настоящее изобретение обеспечивает модуляторы для орфанного ядерного рецептора RORy и их применение для лечения заболеваний, опосредуемых RORy. В частности, настоящее изобретение обеспечивает соединения формул (200) и (200')
(200) и (2001)
и энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Согласно настоящему изобретению предложены циклические соединения, предпочтительно тиазо-лы, содержащие карбоксамид или сульфонамид, в качестве модуляторов орфанного ядерного рецептора RORy и способы лечения опосредуемых RORy хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний путем введения этих новых модуляторов RORy человеку или млекопитающему, нуждающимся в этом.
Родственные ретиноидным рецепторам орфанные рецепторы включают три члена семейства, а именно RORa (Beckerandre с соавт., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 194:1371), RORp (Andre с соавт., Gene 1998, 516:277) и RORy (He с соавт., Immunity 1998, 9:797), и составляют подгруппу NR1F (ROR/RZR) суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf с соавт., Cell 1995, 83:835).
Это суперсемейство ядерных рецепторов обладает общими модульными структурными доменами, включающими гипервариабельный N-концевой домен, консервативный ДНК-связывающий домен (DBD), шарнирный участок и консервативный лигандсвязывающий домен (LBD). DBD нацеливает рецептор на конкретные последовательности ДНК (элементы, чувствительные к ядерным гормонам, или NRE), a LBD обеспечивает распознавание эндогенных и экзогенных химических лигандов. Домен конститутивной активации транскрипции находится на N-конце (AF1), а домен лиганд-регулируемой активации транскрипции находится в С-концевом домене LBD типичных ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы могут находиться в состоянии активации транскрипции или подавления транскрипции при связывании с соответствующими NRE-мишенями. Основной механизм активации генов включает лиганд-зависимый обмен белков-корегуляторов, а именно коактиваторов и корепрессоров (McKenna с соавт., Endocrine Rev. 1999, 20:321). Ядерный рецептор в подавляющем состоянии связывается со своим элементом распознавания ДНК и ассоциирует с белками-корепрессорами, которые привлекают гистон-деацетилазы (HDAC). В присутствии агониста корепрессоры заменяются коактиваторами, которые привлекают транскрипционные факторы, вносящие вклад в сборку комплекса ремоделирования хроматина, который облегчает подавление транскрипции и стимулирует инициацию транскрипции путем ацетили-рования гистонов. Домен AF-2 в LBD действует в качестве лиганд-зависимого молекулярного переключателя, представляющего поверхности взаимодействия для корепрессорных и коактиваторных белков и обеспечивающего консервативный механизм для активации или репрессии генов, общий для всех членов суперсемейства ядерных белков.
Члены семейства NR1F ядерных рецепторов (такие как RORy) считаются конститутивно активными факторами транскрипции без известных лигандов, аналогично родственному эстрогену рецептору альфа (Vanacker с соавт., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764). Совсем недавно было установлено, что оксистеролы, оксигенированные по положению 7, являются высокоаффинными лигандами RORa и RORy (Wang с соавт., J. Biol. Chem. 2010, 285:5013). 7-Гидроксифолестерин является ключевым метаболитом в превращении холестерина в желчные кислоты, но в настоящее время не ясно, является ли он настоящим эндогенным лигандом рецепторов ROR. В любом случае, можно ожидать, что обратные агонисты RORy будут снижать транскрипционную активность RORy и оказывать влияние на биологические пути, управляемые
RORy.
Экспрессируется несколько изоформ ROR, образующиеся как следствие дифференцированного сплайсинга или существования альтернативных сайтов старта транскрипции. В настоящее время описаны изоформы, которые различаются только своим N-концевым доменом (А/В-домен). У человека было идентифицировано четыре различные изоформы RORa (RORa 1-4), а для каждого из RORp и RORy известно только по две изоформы (1 и 2 в каждом случае) (Andre с соавт., Gene 1998, 216:277; Villey с со-авт., Eur. J. Immunol. 1999, 29:4072). RORy используется в настоящем тексте в качестве термина, относящегося к обоим RORy1 и/или RORy2 (также называемого RORyt).
Изоформы ROR демонстрируют различные профили экспрессии в тканях и регулируют различные гены-мишени и физиологические каскады. Например, RORyt ограничивается только CD4+CD8+ тимоци-тами и продуцирующими интерлейкин-17 (ИЛ-17) Т-клетками, в то время как в других тканях экспрес-сируется RORy1 (Eberl с соавт., Science 2004, 305:248, Zhou и Littmann, Curr. Opin. Immunol. 2009,
21:146).
ROR демонстрирует структурное строение, типичное для ядерных рецепторов. Рецепторы ROR содержат четыре основных функциональных домена: амино-концевой (А/В) домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный домен и лигандсвязывающий домен (Evans с соавт., Science 1988, 240:889). DBD состоит из двух высококонсервативных доменов "цинковые пальцы", участвующих в распознавании ROR-чувствительных элементов (RORE), которые состоят из консенсусного мотива AGGTCA, перед которым располагается АТ-богатая последовательность (Andre с соавт., Gene 1998, 216:277), аналогичная имеющейся в всех ядерных рецепторов Rev-ErbAa и Rev-Erbp (NR1D1 и D2 соответственно) (Giguere с соавт., Genomics 1995, 28:596). Эти распознающие элементы также демонстрируют высокую близость к элементам, выявленным для эстроген-родственных рецепторов и, в частности, ERRa (ERRs, NR3B1, -2, -3) (Vanacker с соавт., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764), стероидогенного фактора 1 (SF-1, NR5A) и NGFI-В (NR4A1, -2, -3) (Wilson с соавт., Mol. Cell. Biol. 1993, 13:5794).
RORa экспрессируется на высоком уровне в различных участках мозга, причем самые высокие
уровни экспрессии наблюдаются в мозжечке и таламусе. У мышей с нокаутом RORa наблюдается атаксия и сильная атрофия мозжечка, что в большой степени сходно с симптомами, возникающими у мышей с так называемой мутацией шатания "staggerer" (RORasg/sg). Эти мыши несут мутации RORa, дающие укороченный RORa, в котором отсутствует LBD (Hamilton с соавт., Nature 1996, 379:736).
Исследование мышей с мутацией RORasg/sg ("staggerer") выявило значительное влияние на метаболизм жиров, выходящее за рамки дефектов в ЦНС, а именно, значительное снижение триглицеридов в плазме и печени, снижение уровней холестерина ЛВП и снижение ожирения. В печени мышей с мутацией "staggerer" снижены уровни SREBP1c и транспортеров холестерина АВСА1 и ABCG1, а анализ CHIP указывает на то, что RORa непосредственно нацеливается на промотор SREBP1c и осуществляет его регуляцию. Далее, было обнаружено, что в таких тканях, как печень или белый или бурый жир, повышены уровни PGC1a, PGC1P, липина1 и адренергического рецептора p2, что может помочь в объяснении наблюдаемой у мышей "staggerer" устойчивости к ожирению, обусловленному режимом питания (Lau с
соавт., J. Biol. Chem. 2008, 283:18411).
Экспрессия RORp в основном ограничена мозгом и наиболее высока в сетчатке. У мышей с нокаутом RORp наблюдают утиную походку и дегенерацию сетчатки, приводящую к слепоте (Andre с соавт., EMBO J. 1998, 17:3867). Молекулярные механизмы, обуславливающие эту дегенерацию сетчатки, еще малопонятны.
У мышей с нулевой мутацией RORy (в частности, RORyt) отсутствуют лимфатические узлы и пейе-ровы бляшки (Eberl и Littmann, Immunol. Rev. 2003, 195:81), и клетки-индукторы лимфатической ткани (LTi) в брыжейке селезенки и кишечнике полностью отсутствуют. Дополнительно, размер тимуса и число тимоцитов у мышей с нулевой мутацией RORy сильно снижены (Sun с соавт., Science 2000, 288:2369) из-за снижения двойных положительных CD4+CD8+ и положительных CD4CD8+ или CD4+CD8- клеток, что указывает на очень важную роль RORyt в развитии тимоцитов.
Развитие тимоцитов происходит по сложной схеме, включающей согласованные циклы пролиферации, дифференцировки, гибели клеток и рекомбинации генов в популяциях клеток под влиянием их микроокружения. Плюрипотентные предшественники лимфоцитов, мигрирующие из печени плода или костного мозга взрослого в тимус, развиваются в линию Т-клеток. Их развитие включает ряд этапов от дважды отрицательных CD4CD8- клеток до CD4+CD8+ клеток, и клетки с низкой аффинностью к пептида собственного ГКГС устраняются путем отрицательного отбора. Далее они развиваются в линии CD4-CD8+ (киллерных) или CD4+CD8- (хелперных) Т-клеток. RORyt не экспрессируется в дважды отрицательных клетках и экспрессируется в малых количествах в незрелых отрицательных тимоцитах (Не с соавт., J. Immunol. 2000, 164:5668), и при этом его экспрессия сильно повышена в дважды положительных тимоцитах и снижается в ходе дифференцировки в просто положительные лимфоциты. Дефицит RORy приводит к повышению апоптоза в CD4+CD8+-клетках, а число тимоцитов в периферической крови снижается в 6 раз (в 10 раз для CD4+ тимоцитов и в 3 раза для CD8+ тимоцитов).
Недавние исследования на модели индуцированного овальбумином (OVA) воспаления у мышей, в качестве модели респираторной аллергии, продемонстрировали сильное нарушение развития аллергического фенотипа у мышей с нокаутом RORy, включающее снижение количества CD4+-клеток и более низкий уровень белка и экспрессии мРНК цитокина/хемокина Th2 в легких после иммунизации овальбуми-ном (Yilley с соавт., J. Immunol. 2007, 178:3208). После повторной стимуляции овальбумином продукция ИФН-y и ИЛ-10 в спленоцитах повышалась по сравнению со спленоцитами дикого типа, что указывает на сдвиг иммунного ответа в сторону ответа типа Th1 за счет снижения ответа типа Th2. Это указывает на то, что понижающая модуляция транскрипционной активности RORy лигандом может привести к аналогичному сдвигу иммунного ответа в сторону ответа типа Th1, что может быть полезно в лечении некоторых легочных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) или аллергические воспалительные состояния.
Раньше считалось, что Т-клетки-хелперы включают клетки Th1 и Th2. Однако также был идентифицирован новый класс Th-клеток - клетки Th17, которые продуцируют ИЛ-17, который является уникальным классом Т-клеток, считающимся провоспалительным. Их считают ключевыми факторами в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, поскольку экспрессию ИЛ-17 связывают со многими воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ) и отторжение аллогенного трансплантата (Tesmer с соавт., Immunol. Rev. 2008, 223:87).
RORyt экспрессируется только в клетках иммунной системы, было обнаружено, что он является главным регулятором дифференцировки клеток Th17. Экспрессию RORyt индуцируют TGF-бета или ИЛ-6, а повышенная экспрессия RORyt приводит к повышению численности клеток линии Th17 и экспрессии ИЛ-17. У мышей с нокаутом RORyt очень мало клеток Th17 в собственной пластинке кишечника и ослаблен ответ на факторы, которые обычно вызывают аутоиммунный ответ (Ivanov с соавт., Cell 2006,
126:1121).
Ингибирование продукции ИЛ-17 путем ингибирования развития ^П-клеток может быть полезным при атопическом дерматите и псориазе, в развитии которых ИЛ-17 играет важную роль. Интересно,
что недавно были представлены свидетельства того, что ИЛ-10 подавляет экспрессию ИЛ-17, экспресси-руемого и макрофагами, и Т-клетками. Также показано подавление экспрессии транскрипционного фактора Th17 RORyt (Gu с соавт., Eur. J. Immunol. 2008, 38:1807). Кроме того, мыши с дефицитом IL-10 являются хорошей моделью воспалительного заболевания кишечника (IBD, ВЗК), при котором часто наблюдается сдвиг в сторону воспалительного ответа ^11-(tm)^. Пероральная доставка ИЛ-10 является возможным вариантом лечения ВЗК.
Провоспалительным эффектам продуцирующих ИЛ-17 ТЫ7-клеток противодействует другой тип Т-хелперных клеток, так называемые регуляторные Т-клетки (Treg). Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки типа Treg после стимуляции фактором TGFp. Это приводит к повышающей регуляции модулятора транскрипции FoxP3, что приводит к образованию CD4+FoxP3+ Treg-клеток. В случае, если наивные Т-клетки подвергаются костимуляции интерлейкином-6, происходит подавление экспрессии FoxP3 и индукция экспрессии RORyt. Затем эти CD4+FoxP3-RORyt+ Т-хелперные клетки дифференцируются в продуцирующие ИЛ-17 ^П-клетки. (см. обзоры Awasthi и Kuchroo, Int. Immunol. 2009, 21:489, и Zhou и Littmann, Curr. Opin. Immunol. 2009, 21:146). Несколько линий свидетельств указывают на то, что эти ^^-клетки ответственны за этиологию целого спектра аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, болезнь Крона и другие типы воспалительных болезней кишечника, системная красная волчанка и астма. Тяжесть заболевания по-видимому коррелирует с присутствием ИЛ-17+ 1Ы7-клеток, и считается, что блокирование RORyt низкомолекулярным агонистом или антагонистом должны приводить к снижению этих ИЛ-17+ Th17-клеток, приводя в конечном итоге к облегчению симптомов и исхода заболевания (Crome с соавт., Clin. Exp. Immunol. 2010, 159:109).
Считают, что подтипы Th1 и Th17 эффекторных CD4+ Т-клеток имеют критическое значение в патогенезе гломерулонефирита с полулиниями у человека и в моделях (Paust с соавт., Kidney Int. 2012, doi: 10.1038/ki.2012.101). Соответственно, модуляторы ИЛ-17 могут быть полезны в лечении острого гломе-рулонефрита (Velden с соавт., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012, в печати; Hopfer с соавт., Kidney Int. 2012, doi:10.1038/ki.2012.73).
Лиганды для рецепторов ROR.
Имеется информация, что холестерин и его сульфатированные производные возможно действуют как лиганды RORa, и, в частности, холестерин-сульфат может восстанавливать транскрипционную активность RORa в холестерин-зависимых клетках (Kallen с соавт., Структура 2002, 10:1697). Ранее высказывалось предположение, что мелатонин (Missbach с соавт., J. Biol. Chem. 1998, 271:13515) и тиазоли-диндионы связываются с RORa (Wiesenberg с соавт., Nucleic Acid Res. 1995, 23:327). Однако ни для одного из этих соединений не было подтверждено, что он является функциональным лигандом RORa или какого-либо другого ROR. Было продемонстрировано, что некоторые ретиноиды, включая полностью трансретиноидную кислоту, связываются с RORp и действуют как частичные антагонисты RORp, но не RORa (Stehlin-Gaon с соавт., Nat. Struct. Biol. 2003, 10:820).
Недавно были идентифицированы стеролы, оксигенированные по положению 7, такие как 7-гидроксихолестерин и 7-кето-холестерин, являющиеся высокоэффективными модуляторами активности RORy (Wang с соавт., J. Biol. Chem. 2010, 285:5013) в in vitro анализах. Та же группа исследователей обнаружила, что известный агонист LXR, Т0901317 (^-(2,2,2-трифторэтил)-^[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифтор-метил)этил]фенил]бензолсульфонамид]) действует как обратный агонист RORy, причем его эффективная концентрация лежит в субмикромолярном диапазоне (Kumar с соавт., Mol. Pharmacol. 2010, 77:228). Однако ни в одном из этих случаев не были получены in vivo результаты, которые демонстрировали бы полезные эффекты этих соединений, модулирующих RORy. В случае 7-оксистеролов, их эндогенное присутствие в качестве метаболитов, продуцируемых естественным образом самим организмом, а также их быстрое обновление и различные виды биологической активности препятствуют проведению значимых исследований на животных, которые позволили бы сделать выводы относительно роли RORy. В случае Т0901317, его фармакодинамические свойства, воздействие по меньшей мере на шесть различных ядерных рецепторов (LXRa/p, FXR, PXR, RORa/y) препятствуют его применению в качестве кандидатного лекарственного средства для применений, связанных с аутоиммунными заболеваниям (Houck с соавт., Mol. Genet. Metab. 2004, 83:184; Xue с соавт., Bioorg. Med. Chem. 2007,
15:2156).
В WO 2011/109059 (US 2011/0257196) описаны соединения, обладающие противораковой активностью, имеющие общую структуру (А)
0_X-0_Y4Q> (А) где В может быть выбран из большого числа циклических систем.
Однако в примерах не описаны тиазолы, оксазолы, тиофены или фураны, содержащие карбоксамид или сульфонамид в положении.
В WO 2010/075376 описаны соединения общей структуры (В) для ингибирования репликации виру
са гепатита С. A1 определен как 3-14-членный карбоцикл или гетероцикл, Т может представлять собой, например, CONR6 и SO2NR6, а А2 может представлять собой карбоцикл или гетероцикл. Однако в примерах не описаны тиазол, оксазол, тиофен или фуран (представляющие A1) - типичным примером является, например, В1.
В WO 2010/083145 и WO 2010/017046 описаны соединения общей структуры (С), которые селективно ингибируют MARK-киназу (microtubule affinity regulating kinase). Гетероарильный заместитель тиазола (Y = N), соответственно, тиофена (Y = СН) ограничивается имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илом (W = N) и имидазо[1,2-а]пиридин-3-илом (W = С), а Х4 может представлять собой (СН2)ч=0-3-С3-6циклоалкил. Не представлено примеров тиазола или тиофена, где Х4 представляет собой ^-С3-10циклоалкил (Z = необязательно замещенный углерод, кислород, азот или сера (в наиболее близкой структуре Х4 представляет собой бензил)).
В WO 2009/037247 описаны производные пиразина общей структуры (D) в качестве агентов, модулирующих калиевые каналы. 'Het' представляет гетероциклическую группу, которая может также представлять собой тиазолил, необязательно содержащий в качестве заместителя, например, циклоалкилал-кил, аминокарбонил и ^^диалкиламинокарбонил. Примеры тиазола, замещенного карбоксамидом, не приведены.
В WO 2007/015528 (ЕР 1921077) и WO 2006/137527 (ЕР 1894930) описаны соединения общей структуры (Е) для лечения и/или предотвращения нарушений сна. R1 определен как 5-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая по меньшей мере один атом кислорода, a R2 может представлять собой необязательно замещенный низший алкил, NR4R5 (где R4 и R5 представляют собой, например, циклоалкил) или COR6 (R6 , например, циклоалкил). Приведено пять примеров тиазолов с кар-боксамидной группой, например, соединения (Е1) и (Е2). Однако во всех этих примерах группа R1 представляет собой 5-членное кислородсодержащее кольцо.
В WO 2005/103022 описаны производные общей структуры (F) в качестве модуляторов рецептора меланокортина, где W может представлять собой атом серы, m, например, ноль, и А может представлять собой, например, карбокс- или сульфонамид. R6 может представлять собой L-D2-циклоалкил (в котором L представляет собой, например, связь и D2 представляет собой, например, азот или алкилен), и R7 может представлять собой L-D1-арил (где L и D1 представляют собой, например, связь), которые, соответственно попадают в самый широкий объем настоящего изобретения. Среди огромного количества примеров упоминаются только два тиазола с напрямую присоединенной карбоксамидной группой, например, (F1). Однако эти соединения не содержат заместитель в положении 4 тиазольного кольца.
В WO 2005/074875 описана композиция кератинового красителя, содержащая (а) среду, подходящую для окрашивания, и (b) один или больше пятичленных гетероароматических соединений-красителей, имеющих, например, структуру (G) или (G1), помимо многих других циклических систем, в которых Y представляет собой серу или кислород, и R1, R2 и R4 может представлять собой алкил, арил, гетарил, О-циклоалкил и карбоксамид. Однако в этом источнике не представлены примеры тиазола, ок-сазола, тиофена или фурана, содержащего в качестве заместителя карбоксамид или сульфонамид.
В US 2005/113283 заявлены способы модулирования биологической активности, опосредуемой рецептором Edg-4, где модулятор представляет собой соединение структурной формулы (Н), представленное в п.40
R1-R4 выбраны из CONHR, CONR2, фенила, (СН)^^5 (R5, например, циклоалкил) и других. Однако в примерах не показаны тиазол- или оксазол-сульфон- или карбоксамид, раскрыт только инверсный амид, имеющий структуру (Н1).
В US 2005/065189 описаны тиазолы, имеющие структуру (J), в качестве модуляторов каннабиноид-ного рецептора, где X может представлять собой группу карбоксамида, и R1 может представлять собой фенил или пиридил, необязательно содержащий в качестве заместителя Me, Et, Pr, OMe, OEt, ОН, гидро-ксиметил, гидроксиэтил, галоген, CF3, OCF3, SO2Me, SOMe, SO2CF3, фенил или CN, в то время как R может представлять собой R1 или алкилциклоалкил. Приведен 21 пример тиазолов, наиболее близкий из
В WO 2005/016929 и WO 2003/002567 описаны соединения общей структуры (K) и (K') в качестве ингибиторов рецептора глутамата, где R4 определен в широком смысле как моноциклическая или бицик-
лическая насыщенная или ненасыщенная система колец, которая может содержать от 5 до 12 атомов в
каналов, где НЕТ может представлять собой тиазольную, имидазольную или оксазольную группу. Груп-
па НЕТ может содержать в качестве заместителей сульфон- или карбоксамиды и алкилциклоалкил. Од-
нако все раскрытые в этом документе тиазолы или оксазолы не содержат циклоалкильной группы.
кольце, от 0 до 4 из которых являются гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, и соответственно также включает тиазолы, оксазолы, тиофены или фураны. Однако в этом источнике не раскрыто ни одного соединения, в котором R4 представляет собой тиазол, оксазол, тиофен или фуран, содержащий в качестве заместителей карбокс- или сульфонамидную группу.
В WO 2000/024739 описаны инсектициды и акарициды формулы (М), где НЕТ может быть выбран из большого количества различных гетероциклов, но тиофена или фурана. Однако примеры тиазол- или оксазол-карбоксамида не приведены.
В WO 1998/028282 раскрыты ингибиторы фактора Ха формулы (N), где кольцо М может содержать,
в дополнение к J, другие атомы азота. Однако среди приведенных примеров структур (> 1000) отсутству-
ют тиазол, оксазол, тиофен или фуран.
В WO 1995/029904 описаны тиазолы, имеющие структуру (Р), в качестве средств против глаукомы. R1 может представлять собой первичный сульфонамид, R2 может представлять собой OR4 (где R4 представляет собой ациклический остаток), R3 может представлять собой фенил (необязательно содержащий в качестве заместителя низший алкокси, галоген или 01-3алкил). Самым близким к соединениям согласно настоящему изобретению из примеров является соединение (Р1).
В WO 2013/014205 описаны тиазол-2-карбоксамиды структуры (Q) в качестве ингибиторов протеа-зы катепсин А. Все показанные примеры содержат фенильную группу в амидном остатке, a R1 во всех случаях является водородом. В WO 2013/014204 тиазольный фрагмент заменен на другой 5-членный ге-тероцикл, включая оксазол. В этом случае также все показанные примеры с оксазолом содержат фенильную группу в амидном остатке, a R1 во всех случаях является водородом.
В WO 2010/111059 описаны антагонисты рецептора Р2х3 для лечения боли, имеющие структуру (R), где R2 представляет Н, (гало)алкил или ОН; R3 представляет широкий диапазон необязательно замещенных алкильных заместителей; В может представлять собой оксазольный цикл; R7 представляет, например, необязательно замещенную арильную группу, и остальной W-Z-R6 может образовывать Х-циклоалкильный остаток (X = CR2, СО или SO2). Однако в примерах не описаны ни оксазол, содержащий карбоксамид в положении 2, ни оксазол, содержащий такой гипотетический Х-циклоалкильный остаток.
В WO 2006/023462 описан 1-(гетеро)ароил-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин в качестве агентов гистаминового рецепторп Н3, который имеет структуру (S), где R1 выбран из широкого диапазона гетероциклов, включая оксазол. Этот гетероцикл может быть необязательно замещен, например, СО-циклоалкилом, CONR7R8. Однако не приведены примеры, в которых R1 представляет собой оксазол.
В WO 2000/033836 раскрыты антагонисты селектина (U), однако в них не присутствует оксазол.
В WO 2003/040147 описано получение ^(азабициклил)ариламидов для терапевтического применения в качестве агонистов никотинового ацетилхолинового рецептора, имеющих формулу (Т), где R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, Х представляет собой кислород или серу, и W представляет собой циклическую гетероароматическую группу, которая может содержать в качестве заместителя, например, СО-циклоалкил или SO2-циклоалкил. Среди представленных оксазолов не показано ни одного соединения с двумя дополнительными заместителями, и только некоторые из них содержат замещенный арил в качестве заместителя.
В WO 1996/036617 описаны замещенные оксазолы формулы (V) в качестве противовоспалительных средств. R5 может быть выбран из широкого диапазона заместителей, включая аминокарбонил. R2 выбирают из амино и низшего алкила.
В WO 1996/003392 описаны замещенные оксазолы формулы (W) для лечения воспаления. R6 может быть выбран из широкого диапазона заместителей, включая аминокарбонил и алкиламинокарбонил. R2 выбран из амино и низшего алкила. Оксазолы, замещенные карбоксамидом в положении 2, не показаны.
В WO 2008/154601 описаны производные тиазола в качестве противовирусных ингибиторов, имеющих структуру (X), где L2-R2 может представлять собой замещенный карбоксамид, R5 выбран из, например, необязательно замещенного алкила или циклоалкила, и L1-R1 может представлять собой замещенный сульфонамид. Однако не показаны соединения, в которых L1-R1 представляет собой замещенный сульфонамид.
В WO 2005/009954 и WO 2005/009539 описаны соединения структуры (Z), где А выбран из широкого диапазона заместителей, дающих 5- или 6-членные ароматические циклы, включая тиофен и фуран. L-
В WO 2007/087429 описаны фенил- и пиридилсодержащие соединения в качестве ингибиторов Са2+-ионных каналов, имеющие структуру (Y), где L выбран из различных линкерных элементов, включая SO2NR (R = Н или алкил), и R2 может представлять собой необязательно замещенный фенил или ге-тероарил. R3 может представлять собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил, однако в примерах не показаны тиазол, оксазол, тиофен или фуран, замещенные карбоксамидом в положении 2.
В US 2003/236293 заявлены селективные ингибиторы СОХ-2, имеющие структуру (АА), где А может представлять собой частично ненасыщенный или ненасыщенный гетероциклил или карбоцикличе-ское кольцо. Однако в этом источнике не приведены примеры, в которых А представляет собой замещенный карбоксамидом в положении 2 тиазол, оксазол, тиофен или фуран.
В WO 2012/027965 и WO 2012/028100 описаны тиазолы, имеющие структуру (АВ), в качестве модуляторов рецептора RORy, где Ra представляет необязательно замещенный ^^алюш, NH2 или NHC1-3алкил; Rb и Rc представляют Н или ^^алюш; X представляет собой С=О; Rd и Re являются необязательными заместителями. В WO 2012/100734 описаны соединения, в которых X представляет О, NH, N-C1-6алкил или С1-3алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя ОН. Аналогично, в WO 2012/100732 описаны такие же производные с тиофеновым ядром (структура АС).
В WO 2013/029338 описаны аналогичные модуляторы рецептора RORy, имеющие структуру (AD), где кольцо А, В и С определено в широких терминах как фенил или гетероарил, и R2 может быть выбран из, например, C1-6алкилен-циклоалкила, гетероциклоалкила, О-гетероарила. В примерах В ограничивается 6-членным (гетеро)арилом.
За последнее время в WO 2011/107248, WO 2011/112263, WO 2011/112264, WO 2011/115892, WO 2012/027965, WO 2012/028100, WO 2012/064744, WO 2012/074547, WO 2012/100732,
WO 2012/100734, WO 2012/101261, WO 2012/101263, WO 2012/106995, WO 2012/139775, WO 2012/145254, WO 2012/147916, WO 2012/158784, WO 2013/000869, WO 2013/000871, WO 2013/018695, WO 2013/019621, WO 2013/019626, WO 2013/019635, WO 2013/019653,
WO 2013/019682, WO 2013/036912, WO 2013/041519, WO 2013/042782, WO 2013/045431 были раскрыты модуляторы рецептора RORy, основанные на других структурных классах.
Краткое описание изобретения
Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечить соединения, которые связываются с орфанными ядерными рецепторами RORy1 и/или RORyt и, соответственно, разработать новые способы лечения заболеваний, связанных с модулированием RORy, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания кожи или рассеянный склероз.
Задачи настоящего изобретения решены объектами, охарактеризованными в пп.1-31 формулы изобретения.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены циклические соединения, содержащие карбоксамид или сульфонамид, в качестве модуляторов RORy, которые могут применяться для лечения или предотвращения заболевания или нарушения, связанного с инактивацией или активацией рецептора RORy.
Настоящее изобретение относится к модулятору RORy на основе циклического каркаса для применения в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с ингибированием или активацией RORy.
При лечении заболевания или нарушения, связанного с модулированием рецептора RORy, возможно, что активность указанного рецептора снижается.
В предпочтительном варианте заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунные заболевания включают группу заболеваний близкой этиологии, связанной с анормально высоким иммунным ответом против эндогенных мишеней, приводящим к развитию хронического воспаления и физического изнурения или другим тяжелым симптомам. Аутоиммунные заболевания включают, например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку, псориаз, псориатический артрит, атопическую экзему, воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона, астму, слизистый лейшманиоз, рассеянный склероз, системный склероз, диабет 1 типа, болезнь Кавасаки, тириодит Хашимото, хроническую болезнь "трансплантат против хозяина", острую болезнь "трансплантат против хозяина", целиакию (нетропическую спру), идиопатиче-скую тромбоцитопеническую тромботическую пурпуру, миастению гравис, синдром Шегрена, склеродермию, язвенный колит, эпидермальную гиперплазию, гломерулонефрит, хроническую обструктивную болезнь легких и латеральный амиотрофический склероз.
Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения для применения в лечении заболеваний или нарушений, связанных с инактивацией или активацией рецептора RORy.
Далее, настоящее изобретение относится способу лечения аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку, псориаз, псориатиче-ский артрит, атопическую экзему, воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона, астма, слизистый лейшманиоз, рассеянный склероз, системный склероз, диабет 1 типа, болезнь Кавасаки, ти-риодит Хашимото, хроническую болезнь "трансплантат против хозяина", острую болезнь "трансплантат против хозяина", целиакию (нетропическую спру), идиопатическую тромбоцитопеническую тромботиче-скую пурпуру, миастению гравис, синдром Шегрена, склеродермию, язвенный колит, эпидермальную гиперплазию, гломерулонефрит, хроническую обструктивную болезнь легких и латеральный амиотро-фический склероз, причем указанные способ включает введение достаточного количества соединения формулы (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) или (200'), показанной ниже, нуждающемуся в этом млекопитающему.
Подробное описание изобретения
Предложено соединение, представленное формулами (200) и (200')
его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль,
201 202
где R и R независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), С1-10алкилен-(6-членного арила) и SO2-С1-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR211, ^алкила, галоген-С1-6алкила, галогена, CO2R211, CONR211R212, SOXR211, NR211COR211, NR211SO2R211 и С3-10гетероциклоалкила; или
201 202
R и R , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из, оксо, SOxR211, SO2NR211R212, Со^алкилен-CO^211, ^^кила, С3-8гетеро-циклоалкила,
R203 выбран из С1-10алкила, фтор-С1-10алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-(6-10-членного арила) и С0-6алкилен-(5-10-членного гетероарила),
причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, галогена, ^^алкала, галоген-С1-6алкила, С3-6циклоалкила, OR212; и
где необязательно одно звено СН2 в алкиле или алкилене может быть заменено на О, SOx, NH или ^С1-3алкил);
R204 представляет собой
205 206
где R и R независимо выбраны из Н, ^^алкала, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, С1-3алкила, галоген-С1-3алкила, O-С^алкила и CONR211R212; и
при этом необязательно R205 и R206, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероа-тома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ^^алкала;
R независимо выбран из N и CR ; или
два соседних R207 образуют 5- или 6-членное ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена;
R208 независимо выбран из Н, галогена, ^^алкаша, фтор-С1-6алкила, ^^алкашен-ОН, О-фтор-С1-6алкила;
R209 выбран из Н, галогена;
R211 независимо выбран из Н, ^^алкаша, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила,
где алкил является незамещенным или содержит от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из O-С^алкила;
R212 независимо выбран из Н, ^^алкаша;
200 209
X выбран из N и CR ;
Y200 выбран из О и S;
х независимо выбран из 0, 1 и 2;
при условии, что 4-фенил-5-(4-сульфамоилфенил)оксазол-2-карбоксамид исключен,
где С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R201 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), С1-10алкилен-(6-членного арила) и SO2-С1-10алкила, где алкил, ал-килен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR211, ^^адаила, галоген-С1-6алкила, галогена, CO2R211, CONR211R212, SOxR211, С3-10гетероциклоалкила;
R202 выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила и гидрокси-С1-6алкила; или
201 202
R201 и R202, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбран-
211 211 212 211
ных из группы, состоящей из оксо, SOxR , SO2NR R , С0-6алкилен-CO2 , ^^алкаша и С3-8гетероциклоалкила.
201 202
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами NR201R202 выбран
NHMe, NHEt, NH'Pr, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH,
NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2S02NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe,
NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H,
NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH,
NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe,
NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me,
NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2, NH(CH2)3NHS02Me,
NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3,
NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2, HN_ <3, HN-~ <0> , HN_^0, "^CFg
А /9 R205 О р^206
ставляют
где все R207 представляют собой CR208, или один R207 представляет собой N, и три другие R207 пред-
причем дополнительное кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R204 выбран из
205 206
где
R и R независимо выбраны из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, С1-3алкила, галоген-С1-3алкила, O-С^алкила и CONR211R212; и
где необязательно R205 и R206, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами NR205R206 выбран
н Н н н н н
Н N N^A Nn/ Н , у N CF3 N^CF3
N. I Ь Г ^J < N_CF, T i CF3
J. л M M н ы Л н
о v "я. "я. У- *, V" i я V
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R203 выбран из ^^кила, фтор-С1-8алкила, С0-2алкилен-С3-8циклоалкила, С0-2алкилен-С3-8гетероциклоалкила, С0-2алкилен-(6-10-членного арила) и С0-2алкилен-(5-10-членного гетероарила),
причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, фтора, хлора, С1-3алкила, фтор-С1-2алкила, С3-6циклоалкила и OC1-4алкила.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R203 выбран из CHF2, СН2СН3, СН2СН2СН3, С(СН3)3, СН2ОС(СН3)3,
/ AN^\ ^N^N AsXV. /\^/С1
43, Q
^i^r^NH2 ^Х^у 0N^° JO1^0
Fox° -РХо ^эХо хух° XJX° 6Х°
X, Т" "Г j. HN-^O
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами указанное соединение представлено формулой, выбранной из
С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила и SO2-С1-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR111, C^^nmm, CO2R111, CONR111SO2R111, С3-10гетероциклоалкила; или
R101 и R102, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С3-8гетероциклоалкила;
R103 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный бицикли-ческий гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из
где арил и гетероарил необязательно содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, C0-6алкилен-SO2-N(R131)2,
причем циклоалкил может необязательно содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила;
R104 выбран из (CR108R109)R140;
R108 выбран из Н;
R109 выбран из Н;
R111 независимо выбран из Н, C1-6алкила; R131 независимо выбран из Н, C1-6алкила
причем С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем указанные гетероатомы выбраны из N, О, S, SO и SO2.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R101 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR111, ^^кила, CO2R111, CONR111SO2R111, С3 -8гетеро-циклоалкила;
R102 выбран из Н, С -3алкила; или
R101 и R102, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С3-8гетероциклоалкила.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами NR101R102 выбран
циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила;
R134 независимо выбран из Н, галогена, ^^алкила, С3-10циклоалкила и SO2N(R137)2,
циклоалкил является незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из: С1-3алкила;
R137 независимо выбран из Н, ^^алкила;
Y' представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и С1-3алкила.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R103 выбран из
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами
т> 104 с //-1т> 108т> 109\т> 140
R выбран из (CR R )R ; R108 независимо выбран из Н; R109 выбран из Н;
R140 представляет собой С3-10циклоалкил.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R104 выбран из
энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R1 и R2 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членный гетероарила), где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR11, ^^кила, CO2R11, CONR11R12, SOxR11, SO3H, С3-10гетероциклоалкила; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR11, SOxR11, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила;
представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S,
причем арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, O^^^ramm, О-галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-QO)N(R31)2, Со-6алкилен-SO2-N(R31)2,
где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, ОН, O-C1-6алкила, или
два соседних заместителя образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода;
R4 выбран из (CR8R9)R40, OR40, NR41R40, SOy-R7 и С3-6циклоалкила, который представляет собой спироцикл, конденсированный с R40;
R7 выбран из С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила;
R8 и R9 независимо выбраны из Н, O-С^алкила;
R11 независимо выбран из Н, ^^кила;
R12 независимо выбран из Н;
R31 независимо выбран из Н, ^^кила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С1-3алкила, O-С1-3алкила; и
при этом возможно два R31, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;
R40 представляет собой С3-10циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 5
заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2; W выбран из С;
при условии, что для R3 5-14-членный моно-, би- или трициклический гетероарил, содержащий кольцо, не является
или 5-членной ароматической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом кислорода; и
при этом С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами
R4 выбран из (CR8R9)R40 и OR40;
R8 выбран из Н, и О-СН3;
R9 выбран из Н;
R40 представляет собой С3-8циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из фтора.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами
R1 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила и С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR11, C1-6алкила, CO2R11, CONR11R12, SOxR11, С3-10гетероциклоалкила;
R2 выбран из Н, C1-6алкила; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR11, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами NRZr2 выбран из NHMe, NHEt, NH'Pr, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH,
NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH,
NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H,
NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH,
NHCH2CH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H,
NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me,
NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH,
N(CH2CH2OH)2, "N- <3, ""О, HN4J V, -T*W.
HN-
HN-\ /-i HN-\ / HN-\ OH
HN^ <> HN-vMcx0H, C3. >
HN-v OH
HN-^Qo HN-\^0 HN-^S HN-^S=0 hn_^X^h
~0S*0 HN"X /S^Q HN_NC^/S^0 HN_N^):) HN-N-^ \>
HN-l/ \) HN-у HN"-^~ ^ HN-(]^) HN-^ \) HN-Л^ \>
HN-\ HN-\ HN-\ OH N-v OH HN-\ OH
""xx0 1) Ъ Ъ Ъ Ъ
.OH
'''ОН и OH
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами R3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S,
где арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, O-C1-6алкила, О-галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, Со^алкилен-С^^^31)^
причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, ОН, O-C1-6алкила; или
где два соседних заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами
R33 R33
где
R33 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C1-4алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3алкила, O-C1-6алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10циклоалкила,
причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, и циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, С1-3алкила;
R34 независимо выбраны из Н, галогена, C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C1-4алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3алкила, O-C1-6алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, C(O)N(R37)2 и SO2N(R37)2,
причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, ге-тероциклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, С1-3алкила, ОН, O-С^алкила;
R36 выбран из C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C(O)N(R37)2, SO2N(R37)2;
R37 независимо выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-4алкилен-С3-6циклоалкила, С0-4алкилен-С3-6гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенным или содержат от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, ОН, O-С^алкила, CN, и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, CN, ОН, С1-3алкила; или
где два R37, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;
Y представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанные карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-3алкила и фтор-С1-3алкила;
Z представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из фтора, С1-3алкила и фтор-С1-3алкила.
В одном из вариантов реализации в комбинации с любыми другими вариантами предложенное соединение представлено формулой (1).
и энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
В одном из предпочтительных вариантов реализации в комбинации с любым из приведенных выше или ниже вариантов реализации четвертой альтернативы, заболевание или нарушение, связанное с инги-бированием или активацией рецептора RORy, выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, системной красной волчанки, псориаза, атопической экземы, воспалительных заболеваний нишечника, болезни Крона, язвенного колита, астмы, рассеянного склероза, диабета 1 типа, латерального амиотрофического склероза, опосредуемого Th17 воспаления тканей или аутоиммунной этиологии, или заболевания кожи со связанными симптомами, такими как боль, зуд или экс
кориации.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В контексте настоящего изобретения "С1-10алкил" обозначает насыщенную алкильную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Его примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопен-тил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.
Термин "галоген-С1-10алкил" обозначает, что один или больше атомов водорода в алкильной цепи заменены галогеном. Его предпочтительным примером является CF3.
"С2-10алкенил" обозначает алкильную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную саязь. Его примеры включают этенил, пропенил, деценил, 2-метиленгексил и (2Е,4Е)-гекса-2,4-диенил.
"С2-10алкинил" обозначает алкильную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Его примеры включают этинил, пропинил и децинил.
"С0-10алкилен" обозначает, что соответствующая группа является двухвалентной и соединяет связанные остатки с остальной частью молекулы. Кроме того, в контексте настоящего изобретения "С0алкилен" обозначает связь. То же самое относится к двухвалентному С3циклоалкилену.
С3-10циклоалкильная группа или С3-10карбоцикл обозначает насыщенную или частично неначыщен-ную моно-, би- или мультициклическую систему колец, содеожащую от 3 до 10 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, бицик-
2 5 3 8 4 7
ло[2.2.2]октил, бицикло[2.2.1]гептил, адамантил и пентацикло[4.2.0.0 ' .0 ' .0 ' ]октил.
С3-10гетероциклоалкильная группа обозначает насыщенное или частично неначыщенное 3-10-цленное углеродное моно-, би- или мультициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, соответственно, причем гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2. Ее примеры включают эпоксидил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пипериди-нил, пиперазинил тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 4-хинуклидинил, 1,4-дигидропиридинил и 3,6-дигидро-2Н-тиопиранил. С3-10гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через атом углерода или азота.
5-14-членная моно-, би- или трициклическая гетероароматическая система колец (называемая в настоящей заявке гетероарилом), содержащая до 4 гетероатомов, обозначает моноциклическое гетероаро-матическое кольцо, такое как пирролил, имдазолил, фуранил, тиофенил, пиридинил, пиримидинил, пира-зинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Она таже включает бт- или трициклическую систему колец, в которой могут присутствовать гетероатом или гетероатомы в одном или обоих кольцах, включая узловые атомы мостиков. Соответствующие примеры включают хи-нолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензимдазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензофура-нил, бензоксазолил, индолил, индолизинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил и дибензо[Ъ,с1]фуранил. Атом азота или серы гетероарильной системы также может быть оптимальным образом окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Если не указано иное, гетероарильная система может быть присоединена через атом углерода или азота. Примерами N-связанных гетероциклов являются
6-10-членная моно- или бициклическая ароматическая система колец (также называемая в настоящей заявке арилом) обозначает ароматический карбоцикл, такой как фенил или нафталинил.
Термин "N-оксид" обозначает соединения, в которых азот в гетероароматической системе (предпочтительно, пиридиниле) окислен. Такие соединения могут быть получены известным образом путем осуществления реакции согласно настоящему изобретению (например, в пиридинильной группе) перок-сидом водорода (Н2О2) или пероксикислотой в инертном растворители.
Галоген выбран из фтора, хлора, брома и йода.
С3-10циклоалкильная или С3-10гетероциклоалкильная группа может быть связанной линейной или спироциклической группой, например, в случае, когда циклогексан содержит в качестве заместителя ге-тероциклоалкильную группу оксетан, возможны следующие структуры:
Далее, соединения согласно настоящему изобретению частично способны к таутомерии. Например, если гетероароматическая группа, содержащая атом азота в кольце, содержит в качестве заместителя гидроксигруппу на атоме углерода, соседнем с атомом азота, может возникать таутомерия следующего рода:
Специалисту в данной области понятно, что в тех случаях, когда списки альтернативных заместителей включают элементы, которые из-за своей валентности или по другим причинам, не могут быть использованы в качестве заместителя в конкретной группе, предполагается, что с учетом знаний специалиста, этот список следует понимать как включающий только те элементы списка, которые можно применять в качестве заместителя для данной конкретной группы.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут иметь форму фармацевтически приемлемой соли или сольватов. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. В случае если соединения согласно настоящему изобретению содержат одни или больше кислотных или основных групп, настоящее соединение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, их соли, пригодные для применения в фармацевтике. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат кислотные группы, можно применять в соответствии с настоящим изобретением, например, в форме солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат одну или больше основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонирова-ны, могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением в форме солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоно-вую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропановую кислоту, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, аминосульфоновую кислоту, фенилпропановую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту другие кислоты, известные специалистам. В случае, когда молекулы соединений согласно настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы, настоящее изобретение также включает, в дополнение к солевым формам, упомянутым выше, внутренние соли или бетаины (цвиттериаоны). Соответствующие соли могут быть получены обычными способами, которые известны специалистам, например, путем осуществления контакта с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем вещества, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений согласно настоящему изобретению, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят для непосредственного применения в фармацевтических средствах, но которые могут применяться, например, в качестве интермедиатов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
При практическом применении соединения согласно настоящему изобретению могут смешиваться в качестве активного ингредиента с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими методиками. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, необходимой для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). При изготовлении композиций для оральных лекарственных форм, может применяться любая из обычных фармацевтических сред, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические вещества, консерванты, красители и т.п. в случае жидких препаратов для перорального введения таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п., в случае твердых препаратов, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, причем твердые препараты для перорального введения предпочтительнее жидких препаратов.
Благодаря простоте введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную дозированную лекарственную форму для перорального применения, и в этом случае естественно применяются твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки на таблетки может быть нанесено покрытие с использованием обычных водных или неводных методик. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединение. Процентная доля активного соединения в этих композициях, безусловно, может варьировать и может, при желании, составлять от 2 до приблизительно 60% массы единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях является таким, чтобы обеспечивать эффективную дозировку. Активные соединения могут также вводиться интраназально, в форме, например, жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать связующее вещество, такое как трагакан-товая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или трагакантовая камедь; вспомогательные вещества, такие как дикальцийфосфат, разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, аль- 28
гиновая кислота, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. В случае, когда дозированная лекарственная формула представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Могут присутствовать другие различные материалы в качестве покрытий или модификаторов физического состояния лекарственной формы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подслестителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусоаромати-ческие вещества, такие как вишневый или апельсиновый пищевкус.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут также вводиться парентеральным путем. Могут быть приготовлнены растворы или суспензии этих активных соединений воде, смешанной соответствующим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидком полиэтилен гликоли и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения путем инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой, чтобы обеспечивать возможность незатрудненного введения с использованием шприца. Она должна быть стабильно в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Для введения млекопитающему, в частности, человеку, эффективно дозы соединения согласно настоящему изобретению, может использоваться любой подходящий путь. Например, могут применяться пероральное, ректальное, топическое парентеральное (включая внутривенное), глазное, легочное, назальное введение и т.п. Лекарственные формы включают таблетки, троше, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. В предпочтительном варианте соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
Эффективная дозировка применяемого активного ингредиента может варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, пути введения, состояния, которое лечат, и тяжести состояния, которое лечат. Такая дозировка может быть легко определена специалистом в данной области
При лечении или предотвращении опосредуемых RORy состояний, для которого показано применение соединений формулы (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) и (200'), удовлетворительные результаты обычно достигаются, когда соединения вводят в ежедневной дозировке от приблизительно 0.1 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, причем в предпочтительном варианте эту дозировку вводят в виде одной дозы в день, или дробными дозами от двух до шести раз в день, или в форме с замедленным высвобождением. Для большинства больших млекопитающих общая ежедневная дозировка составляет от приблизительно 1.0 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг. В случае взрослого человека массой 70 кг общая ежедневная дозировка будет обычно составлять от приблизительно 7 до приблизительно 350 мг. Этот режим дозирования можно регулировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа.
Согласно настоящему изобретению описаны модуляторы, которые далее также называются лиган-дами, которые связываются с рецепторами RORy. Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) и (200') действуют как модуляторы рецептора RORy.
Термин "модулятор рецептора RORy" ингибирование или активацию рецептора RORy, причем ин-гибирование является предпочтительным.
Считают, что рецептор RORy участвует в развитие тимоцитов, соответственно, модуляторы, описанные в настоящем тексте могут быть полезны в лечении воспалительных заболеваний кожи, таких как атопическая экзема и псориаз. Также предполагают, что понижающая модуляция транскрипционной активности RORy с использованием лиганда может привести к сдвигу иммунного ответа в сторону ответа типа Th2, что может быть полезно в лечении некоторых аллергических воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона) и рассеянный склероз (Tesmer с соавт., Immunol. Rev. 2008, 223:97).
Соединения формул (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) и (200') демонстрируют антагонистическую активность по отношению к дозозависимому модулированию конститутивного взаимодействия лигандс-вязывающего домена RORy с пептидами-производными таких коактиваторов как SRC-1, TRAP 220 или TIF-2.
Неожиданно было обнаружено, что взаимодействие между лигандсвязывающим доменом RORy и пептидами может быть определено в тестах на лиганды, основанных на гомогенной методике FRET. Еще
более неожиданной стала идентификация соединений согласно настоящему изобретению формул (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) и (200') в качестве лигандов RORy.
Идентификация аффинных лигандов RORy, обладающих агонистическими или антагонистическими свойствами, является основой для того, чтобы эксперты, сведущие в данной области, могли разработать тесты для итентификации новых агонистических или антагонистических лигандов RORy в библиотеках низкомолекулярных веществ. Идентификация лигандов, которые связываются с RORy1 и RORy2 и модулируют их активность, является первым необходимым шагом к разработке лекарственных средства на основе низкомолекулярных соединений, которые возможно адаптировать для лечения заболеваний, напрямую или опосредовано контрорлируемых активностью RORy1 или RORy2. Такие заболевания включают воспалительные заболевания, астму, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания или заболевания, включающие аутоиммунный компонент, такие как системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона), язвенный колит, воспалительные заболевания кожи, такие как атопическая экзема или псориаз, рассеянный склероз или аналогичные заболевания, но не ограничены перечисленными.
Другой аспект настоящего изобретения предложен для комбинированной терапии. Тиазолы и родственные соединения (например, соединение формул (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) и (200')) или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения медицинских нарушений, таких как медицинские нарушения, связанные с неадекватной активностью ИЛ-17. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают, например, (1) ингибитор ФНО-а; (2) неселективный ингибитор СОХ-1/СОХ-2; (3) селективный ингибитор СОХ-2, такой как целекоксиб и рофецоксиб; (4) другие агенты для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, включая, например, метотрексат, лефуномид, сульфасалазин, азатиоприн, пеницилламин, буцилламин, актарит, мизорибин, лобензарит, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауро-тиомалат, ауранофин, золото для парентерального введения, золото для орального применения, цикло-фосфамид, лимфостат-В, ингибитор BAFF/APRIL, CTLA-4-lg или миметик CTLA-4-lg; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, такой как ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO), или 5-антагонист белка-активатора липоксигеназы (FLAP); (6) антагонист рецептора LTD4; (7) ингибитор фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV), такой как циломиласт (арифло) или рофлумиласт; (8) антигистамин-антагонист Hi-рецептора; (9) агонист а1- и а2-адренорецептора; (10) антихолинергический агент; (11) агонист р-адренорецептора; (12) миметик инсулиноподобного фактора роста I типа (IGF-1); (13) глюкокортикоид; (14) ингибитор киназы, такой как ингибитор киназы Janus (например, JAK1 и/или JAK2 и/или JAK3 и/или TYK2), р38 MAPK, Syk или IKK2; (15) биологические препараты, нацеленные на В-клеткаи, такие как ритуксимаб; (16) селективный модулятор костимуляции, такой как абатацепт; (17) ингибитор интерлейкина или ингибитор рецептора интерлейкина, такой как ингибитор ИЛ-1 анакин ра, ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб и ингибитор IL12/IL-23 устекимумаб; (18) анти-ИЛ17 антитело, анти-ИЛ-21 антитело или анти-ИЛ-22 антитело (19) агонист S1P1, такой как фингомимод; (20) интерферон, такой как интерферон бета 1; (21) ингибитор интегрина, такой как натализумаб; (22) ингибитор mTOR, такой как рапамицин, циклоспорин и такролимус; (23) нестероидные противовоспалительные средства (НСПВП), такие как производные пропановой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, капрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индо-профен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиаро-феновая кислота и тиооксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацемитацин, алкло-фенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изо-ксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфени-зал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (24) активатор пути NRF2, такой как производное фумаровой кислоты, BG-12; и (25) ингибитор хемокина или хемонинового рецептора, такой как антагонист CCR9.
Количество тиазола или родственного соединения (например, соединения формул (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) и (200')) и дополнительного терапевтического агента и относительное время введения могут выбираться таким образом, чтобы обеспечить желаемый комбинированный терапевтический эффект. Например, при применении комбинированной терапии у пациента, нуждающегося в таком применении, керапевтические агенты в комбинации или композиции, содержащие терапевтические агенты, можно вводить в любом порядке, таком как, например, последовательно, параллельно, совместно, одно-временн и т.п. Далее, например, тиазол или родственное соединение возможно вводить в течение периода времени, времени, когда дополнительный терапевтический агент или агенты осуществляют свой профилактический или терапевтический эффект, или наоборот.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены путем объединения способов, известных в данной области, включая процедуры, описанные ниже на схемах I-V.
DBH
1.вод. основание 2. HNR1R2 Ri
Судзуки
A-IV
A-V
A-VI
Сульфонамидные производные могут быть получены, как показано на схеме II. В этом случае также а-бромирование кетона дает промежуточное соединение В-М, которое может быть подвергнуто циклизации с получением тиазола B-III с использованием формамида и сульфида фосфора. Введение сульфо-намидной группы может быть выполнено путем бромирования (-"B-IV), обмена Br-SH (-"B-V) и окисления тиольной группы при помощи NCS до сульфонилхлоридной группы, и наконец, реакции с амином HNR1R2, в результате чего получают целевое соединение B-VI. Альтернативный путь с использованием реагента Гриньяра описан в Bioorg. Med. Chem. 2009, 17:1307. Тиазолсодержащий изомер может быть получен аналогичным образом.
Схема II
На схеме III показан путь синтеза для оксазолов согласно настоящему изобретению, которые содержат R104 в положении 4 и R103 в положении 5 оксазольного кольца. Синтез начинается с алкилирова-ния (р-толилсульфонил)метилизоцианида (TosMIC) с получением промежуточного соединения C-I. Последующая циклоконденсация с альдегидром R103CHO дает оксазолсодержащие промежуточные соединения С-II. Введение группы карбонового эфира в положении 2 оксазольного кольца может быть осуществлено с использованием последовательности, включающей вначале бромирование (например, реакцию с NBS), затем катализируемое палладием карбонилирование, предпочтительно с использованием низшего спирта в качестве растворителя. Сложный эфир может быть затем превращен в карбоксамиды стандартными способами, известными в данной области.
На схеме IV показан синтез оксазолов согласно настоящему изобретению, содержащих R103 в положении 4 и R104 в положении 5. Осуществляют реакцию ароматического альдегида R103CHO с формами-дом в присутствии TMSCI, затем с тозилсульфиновой кислотой, в результате чего образуется промежуточное соединение D-I, которое дегидратируют с получением замещенного TosMIC промежуточного соединения D-II. После циклоконденсации с R104CHO положение 2 кольца оксазола может быть замещено, как показано на схеме III. В альтернативном варианте, оксазольное кольцо может быть металлирова-но, после чего проводят его реакцию с этилхлорформиатом для введения сложноэфирной функциональной группы, которая может быть преобразована в карбоксамиды стандартными способами, известными в данной области.
Схема IV
Альтернативный путь синтеза оксазолов с R103 в положении 4 и R104 в положении 5 представлен на схеме V. Альдегид R104CHO может быть преобразован аминогидрокси-интермедиат E-I путем образования цианогидрина с последующим восстановлением нитрила. N-ацилирование E-I этил-2-хлор-2-оксоацетатом дает Е-М, которое может быть окислено с получением прекурсора циклизации E-III. Обработка E-III дегидратирующим реагентом, таким как, например, POCl3, приводит к образованию гидроциклического промежуточного соединения E-IV. Катализируемое палладием сочетание с R103-Br дает промежуточное соединение D-IV.
Схема V
Сокращения
Ас ацетил
ACN ацетон итрил
AIBN аза-бис-изобутилонитрил
вод. водный
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бт-1,3,2-диоксаборолан
m-СРВА мета-хлорпербензойная кислота
СС хроматография на силикагеле
Су циклогексил
DAST трифторид диэтиламиносеры
dba дибензилиденацетон
DBH 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин
ДХМ дихлорметан
DIPEA диизопропилэтиламин
DMA диметил ацетамид
ДМФА 1М,1\1-диметилформамид
dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
DPPP 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
DTBPy 2,6-ди-трет-бутилпиридин
ЕА этил ацетат
HATU 0-(7-азабензотриазол-1 -ил)-Ы ,N ,N', N'-тетраметилурони
гексафторфосфат
МТВЕ mpem-бутилметиловый эфир
NBS N-бромсукцинимид
NCS N-хлорсукцинимид
РСС хлорхромат пиридиния
Pin пинаколато(ОСМе2СМе20)
PivOH пиваловая кислота
РЕ(ПЭ) петролейный эфир
преп. препаративный
насыщ. насыщенный
TEMPO (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил
ТФУК трифторуксусная кислоты
ТГФ тетрагидрофуран
ИСХ тонкослойная хроматография
Экспериментальный раздел
Пример синтеза Р1.
Этап 1: 4-бром-2-трет-бутиланилин (Р1а).
К раствору NBS (218 мг, 1 ммоль) в ДМФ добавляли раствор 2-трет-бутиланилина (149 мг, 1 ммоль) в ДМФ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат = 3/1) с получением соединения Р1а (180 мг, 79%). Этап 2: 4-бром-2-трет-бутилбензол-1-сульфонил хлорид (Р1Ъ).
4-Бром-2-трет-бутиланилин Р1а (20 ммоль) добавляли к смеси концентрированной HCl (11.2 мл) и АсОН (2.24 мл) при -10°С. К этой смеси по каплям при температуре -10°С добавляли раствор NaNO2 (1.52 г, 22 ммоль) в минимальном количестве воды. Перемешивали в течение 45 мин при температуре -10°С. Полученный раствор соли диазония. Газообразный SO2 пропускали через АсОН (22.4 мл) в сосуде с тремя горлышками до насыщения (30 мин). Затем добавляли CuCl (0.49 г, 0.49 ммоль) и продолжали перемешивание до тех пор, пока раствор не станет зеленым. Сосуд помещали в ледяную баню и по каплям добавляли раствор соли диазония при температуре 5°С. После завершения добавления смесь пере
мешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в ледяную воду. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения Р1Ъ (45%).
Этап 3: 4-бром-^2-ди-трет-бутилбензолсульфонамид (Р1с).
Соединение Р1Ъ (1.0 ммоль) и NEt3 (2.0 ммоль) добавляли к раствору 2-метилпропан-2-амина (88 мг, 1.2 ммоль) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч с обратным холодильником, выпаривали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением соединения Р1с в виде твердого вещества (330 мг, 85%).
Этап 4: N,2-ди-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (Р1).
Сосуд, заполненный Pd(dppf)Cl2 (30 мкмоль), KOAc (294 мг, 3.0 ммоль), и сосуд, заполненный Р1с (279 мг, 1.0 ммоль), под сильным напором промывали N2, затем добавляли 1,4-диоксан (6 мл) и B2Pin2 (1.2 ммоль). Затем перемешивали при температуре 80°С в течение надлежащего времени, продукт экстрагировали бензолом, промывали водой и сушили над MgSO4. Дистилляция Кугельрора в вакууме давала соединение Р1 (200 мг, 50%).
Пример синтеза Р1/1 до Р1/2.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере приготовления Р1, получали следующее соединение:
К раствору 1,3-дибромо-5-(трет-бутил)бензола (2.92 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (3.0 г, 2.6 ммоль), проп-1-ен-2-илбороновую кислоту (1.0 г, 12 ммоль), K2CO3 (2.8 г, 20 ммоль) и Н2О (1 мл)в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение ночи, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением соединения Р2а (2.5 г, 100%; 80% согласно анализу ГХ/МС) в виде жидкости.
Этап 2: 1-бром-3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)бензол (Р2Ъ).
К раствору Et2Zn (20 мл 1 М раствора в гексанах, 20 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) при 0°С добавляли свежедистиллированный ТФУК (1.8 мл, 20 ммоль) в ДХМ (20 мл) в течение приблизительно 30 мин. Серую смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин, в то же время добавляя к содержимому реакционного сосуда канюлированием CH2I2 (2.0 мл, 20 ммоль) растворенный в ДХМ (20 мл). Полученную кашицу перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли соединение Р2а (2.5 г, 10 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл). Кашицеобразному веществу давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, гасили насыщенным NH4Cl (50 мл) и экстрагировали в гексанах. Объединенные органические слои сушили над MgSO4. Выпаривали и очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением соединения Р2Ъ (1.6 г, 60%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан
(Р2).
К суспензии соединения Р2Ъ (1.6 г, 70 ммоль), B2Pin2 (3.0 г, 15 ммоль), KOAc (2.32 г, 24 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0.16 г) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения Р2 (1.5 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
Этап 1: 1-бром-3-(проп-1-ен-2-ил)-5-(трифторметил)бензол (Р3а).
К раствору 1,3-дибромо-5-(трифторметил)бензола (3.03 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (300 мг, 0.26 ммоль), проп-1-ен-2-илбороновую кислоту (1.0 г, 12 ммоль), K2CO3 (2.8 г, 20 ммоль) и воду (1 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение ночи, кон-
Пример синтеза РЗ.
центрировали и очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением соединения Р3а (1.9 г, 71%) в виде масла.
Этап 2: 1-бром-3-(1-метилциклопропил)-5-(трифторметил)бензол (Р3Ъ).
К раствору Et2Zn (4 мл 1.0 М раствора в гексанах, 4 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли свежедистиллированный ТФУК (0.36 мл, 4 ммоль) в ДХМ (4 мл) очень медленно (приблизительно 30 мин). Серую смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин при добавлении CH2I2 (0.4 мл, 4 ммоль) в ДХМ (4 мл), перемешивали в течение дополнительных 20 мин, после чего добавляли соединение Р3а (0.53 г, 2 ммоль) растворенное в ДХМ (3 мл). Кашицеобразному веществу давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин, гасили насыщенным NH4Cl (5 мл) и экстрагировали в гексанах. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), выпаривали и очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением Р3Ъ (300 мг, 46%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3 -(1 -метилциклопропил)-5 -(трифторметил)фенил)-1,3,2-
биоксаборолан (Р3).
К суспензии соединения Р3Ъ (300 мг, 1.0 ммоль), B2Pin2 (380 мг, 1.5 ммоль), KOAc (290 мг, 3 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения Р3 (200 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Пример синтеза Р4.
Этап 1: 2-амино-5-бромбензонитрил (Р4а).
К раствору 2-аминобензонитрила (14.9 г, 100 ммоль) добавляли раствор NBS (17.8 г, 100 ммоль) в ДМФ при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесь Et2O (3x250 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением соединения Р4а (19 г, 83%).
Этап 2: 4-бром-2-иианобензол-1-сульфонилхлорид (Р4Ъ).
Соединение Р4а (10 г, 51 ммоль) добавляли к смеси концентрированной HCl (28 мл) и АсОН (5.6 мл) при -10°С. Затем по каплям добавляли раствор NaNO2(3.8 г, 55 ммоль) в минимальном количестве воды при температуре -10°С. Перемешивали в течение 45 мин при температуре -10°С и получали раствор соли диазония. SO2 газообразный пропускали через АсОН (56 мл) до насыщения (60 мин). Затем CuCl2 (3 г) добавляли и продолжали перемешивание до тех пор, пока раствор не станет зеленым. Сосуд помещали в ледяную баню и по каплям добавляли раствор соли диазония при температуре 5°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в ледяную воду. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением сырого соединения Р4Ъ (9 г, 71%).
Этап 3: 4-бром^-(трет-бутил)-2-цианобензолсульфонамид (Р4с).
К раствору соединения Р4Ъ (5.0 г, 18 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли 2-метилпропан-2-амин (3.3 г, 45 ммоль) и продували реакционную смесь N2, нагревали при температуре 50°С в течение 1 ч, охлаждали и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН = 100/1) с получением соединения Р4с (3.0 г, 53%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 4: 2-ацетил-4-бром-^(трет-бутил)бензолсульфонамид (P4d).
Суспензию соединения Р4с (2 г, 6.3 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляли к MeMgBr (6.3 мл, 3 М в Et2O, 19 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч, помещали в ледяную баню и медленно добавляли 6N HCl (58 мл). Смесь затем нагревали с обратным холодильником, охлаждали, ощелачивали добавлением твердого Na2CO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (n-гептан/этилацетат = 100/0 до 60/40) с получением соединения P4d (0.6 г, 34%).
Этап 5: 4-бром^-(трет-бутил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонамид (Р4е).
Соединение P4d (200 мг, 0.60 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) при 0°С. Медленно добавляли 3 М раствор MeMgBr в Et2O (1 мл, 3.0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли очередную порцию MeMgBr в Et2O (1 мл, 3.0 ммоль). Смесь выпаривали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали, выпаривали и очищали методом ЖХВД (ДХМ/МеОН = 100/0 до 70/30) с получением соединения Р4е (100 мг, 39%; 47% чистоты).
Этап 6: N-(трет-бутил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (Р4).
К раствору соединения Р4е (200 мг, 0.57 ммоль), Pin2B2 (290 мг, 1.14 ммоль) и KOAc (160 мг, 1.7 ммоль) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли Pd(dppf)Cl2 (42 мг, 0.05
Этап 1: 3,5-дибром^-метокси-^метилбензамид (Р5а).
Раствор 3,5-дибромбензойной кислоты (26 г, 93 ммоль) в SOCl2 (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, концентрировали, разбавляли сухим ДХМ (300 мл) и медленно добавляли при перемешивании к раствору ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (9.75 г, 100 ммоль) и EtN3 (28 г, 277 ммоль) в сухом ДХМ (300 мл) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, выливали в воду и разделяли органический слой. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения Р5а (28 г, 93%) в виде масла.
Этап 2: 1-(3,5-дибромфенил)этанон (Р5Ъ).
К раствору соединения Р5а (1.0 г, 3.1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) по каплям добавляли MeMgCl (3 М в Et2O, 1 мл, 3.0 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали раствор в течение 4 ч при комнатной температуре, затем гасили водным NHCl4 и экстрагировали трет-бутилметилэфиром. Органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения Р5Ъ (0.70 г, 66%) в виде желтого масла.
Этап 3: 1,3-дибром-5-(проп-1-ен-2-ил)бензол (Р5с).
При перемешивании к раствору PPh3CH3Br (5.10 г, 14.4 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) по каплям добавляли n-BuLi (2.5 М в n-гексане, 5.76 мл, 14.4 ммоль) при температуре -40°С. После перемешивания при этой температуре в течение 0.5 ч по каплям добавляли раствор соединения Р5Ъ (2.0 г, 7.2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, гасили водным NHCl4 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения Р5с (1.6 г, 80%) в виде светло-желтого масла.
Этап 4: 1,3-дибром-5-(1-метилциклопропил)бензол (P5d).
К раствору соединения Р5с (1.6 г, 5.8 ммоль) и Pd(OAc)2 (350 мг) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли при температуре 0°С раствор CH2N2 (487 мг, 11.6 ммоль) в Et2O (20 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, концентрировали фильтрат и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения P5d (1.4 г, 82%) в виде бесцветного масла.
Этап 5: 2-(3-бром-5-(1-метилциклопропил)фенил)пропан-2-ол (Р5е).
При перемешивании к раствору соединения P5d (0.5 г, 1.7 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) по каплям добавляли n-BuLi (0.74 мл, 1.87 ммоль) при температуре -78°С. Через 1 ч при этой температуре, по каплям добавляли сухой ацетон (118 мг, 2.04 ммоль). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем гасили водным NHCl4 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением соединения Р5е (250 мг, 52%) в виде бесцветного масла.
Этап 6: 1-бром-3-(2-метоксипропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)бензол (P5f).
К раствору соединения Р5е (1.5 г, 5.6 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли NaH (450 мг, 11.2 ммоль) в атмосфере N2 и перемешивали суспензию в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли Mel (2.3 г, 16.8 ммоль) и перемешивали раствор при температуре 70°С в запечатанной трубке в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения P5f (1.6 г, 100%) в виде бесцветного масла.
Этап 7: 2-(3-(1-метилциклопропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-
2-ол (Р5).
Соединение Р5 получали из соединения Р5е аналогично описанию в примере приготовления 4, этап
Этап 8: 2-(3-(2-метоксипропан-2-ил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан (Р6).
Соединение Р6 получали из соединения P5f аналогично описанию в примере приготовления 4, этап
Этап 1: метил 3-бром-5-(проп-1-ен-2-ил)бензоат (Р7а).
К раствору метил 3-бром-5-йодобензоата (3.40 г, 10 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (300 мг, 0.26 ммоль), проп-1-ен-2-ил бороновую кислоту (1.0 г, 12 ммоль), K2CO3 (2.8 г, 20 ммоль) и Н2О (1 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре 90°С. Затем смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 6/1) с получением соединения Р7а (1.9 г, 71%) в виде твердого вещества.
Этап 2: метил 3-бром-5-(1-метилциклопропил)бензоат (Р7Ъ).
К раствору Et2Zn (4 мл 1.0 М раствора в гексанах, 4.0 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) при 0°С очень медленно добавляли свежедистиллированный ТФУК (0.36 мл, 4.0 ммоль) в ДХМ (4 мл) (приблизительно 30 мин). Серую смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин в то же время канюлирова-нием вводили дийодометан (0.4 мл, 4.0 ммоль) растворенный в ДХМ (4 мл). Полученную кашицу перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли соединение Р7а (0.53 г, 2.0 ммоль), растворенное в ДХМ (3 мл). Кашице давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Ход реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии. По завершении реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl (5 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали гексаном (2x) и сушили над MgSO4. Выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 7/1) с получением соединения Р7Ъ (300 мг, 46%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Этап 3: 3-бром-5-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (Р7с).
Соединение Р7Ъ (270 мг, 1.0 ммоль) и LiOH (50 мг, 2.0 ммоль) смешивали в ТГФ (3 мл) и Н2О (3 мл). Смесь перемешивали в течение 10 ч, уровень pH доводили до pH 3 водной HCl и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением сырого продукта
Р7с (250 мг, 100%).
Этап 4: 3-бром-N-(трет-бутил)-N-метил-5-(1-метилциклопропил)бензамид (P7d).
К раствору соединения Р7с (250 мг, 1.0 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли HATU (380 мг, 1.0 ммоль) и Et3N (202 мг, 2.0 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Удаляли растворители, после чего сырой продукт очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения P7d (300 мг, 95%).
Этап 5: N-(трет-бутил)-N-метил-3-(1-метилциклопропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
биоксаборолан-2-ил)бензамид (Р7).
К суспензии соединения P7d (323 мг, 1.0 ммоль), B2Pin2 (380 мг, 1.5 ммоль), KOAc (290 мг, 3.0 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 мг) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения Р7 (200 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Примеры синтеза Р7/1-Р7/2.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере приготовления Р7, получали следующее соединение:
Пример синтеза Р8.
Этап 1: 3-бром-5-(трет-бутил)бензальдегид (Р8а).
К раствору 1,3-дибромо-5-(трет-бутил)бензола (55 г, 190 ммоль) в сухом ТГФ (500 мл) добавляли n-BuLi (2.5 M в гексане, 88 мл, 220 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор в течение 1 ч при этой температуре. Затем медленно добавляли ДМФ (20.8 г, 285 ммоль) и перемешивали раствор в течение 3 ч при температуре -78°С, нагревали до комнатной температуры, гасили насыщенным NH4Cl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный
эфир) с получением соединения Р8а (40 г, 82%) в виде бесцветного масла. Этап 2: 1-бром-3-(трет-бутил)-5-(дифторметил)бензол (Р8Ъ).
Раствору соединения Р8а (256 мг, 1.0 ммоль) и DAST (158 мг, 2.0 ммоль) в ДХМ (5 мл) давали прореагировать в условиях СВЧ-облучения (70°С) в течение 15 мин, последовательно промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением осадка. Эту реакцию проводили десять раз и объединенные осадки очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения Р8Ъ (2.2 г, 82%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 2-(3-(трет-бутил)-5-(дифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан (Р8).
Соединение Р8 получали из соединения Р8Ъ аналогично описанию в примере приготовления 4, этап
Пример синтеза Р9.
Этап 1: 4,6-ди-трет-бутил-2-хлорпиримидин (Р9а).
Смесь 2,4,6-трихлорпиримидина (46 мг, 250 мкмоль) и CuI (3 мг, 12 мкмоль) в сухом ТГФ (10 мл) охлаждали до -20°С и продували N2 в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли трет-BuMgCl раствор (2 М в ТГФ, 64 мг, 0.55 ммоль) с такой скоростью, чтобы реакционная смесь не нагревалась больше 0°С. После добавления, перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляли трет-BuOMe и промывали насыщенным раствором NH4Cl, затем солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100/1) с получением соединения Р9а (45 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: этил 4-(циклогексилметил)-5-(4,6-ди-трет-бутилпиримидин-2-ил)тиазол-2-карбоксилат (Р9).
Раствор Р9а (45 мг, 0.2 ммоль), метил 4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилата (50 мг, 0.2 ммоль), K2CO3 (46 мг, 0.33 ммоль), Pd(OAc)2 (2 мг, 4 мкмоль), PCy3-HBF4 (4 мг, 8 мкмоль) и PivOH (6 мг, 0.06 ммоль) в растворе DMA (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при температуре 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, разделяли между этилацетатом и водой и разделяли. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1) с получением соединения Р9 (57 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
Примеры синтеза Р9/1-Р9/2.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере приготовления Р9, получали следующее соединение:
Этап 1: 1-(4-бромнафталин-1-сульфонамидо)циклопропанкарбоксамид (Р10а).
Раствор 4-бром^-(1-цианоциклопропил)нафталин-1-сульфонамида (200 мг, 0.57 ммоль), 2н. NaOH (0.6 мл, 1.20 ммоль) и 30% водный раствор Н2О2 (0.5 мл) в МеОН (3 мл) нагревали при температуре 60°С в течение 3 ч, охлаждали и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р10а (188 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.
Этап 2: 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)нафталин-1-сульфонамидо)циклопропан-карбоксамид (Р10).
Раствор соединения Р10а (188 мг, 0.51 ммоль), (Bpin)2 (153 мг, 0.60 ммоль), KOAc (196 мг, 2.0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (20 мг) в диоксане (5 мл) нагревали в течение 16 ч при температуре 95°С в атмосфере N2, охлаждали, фильтровали, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объеди-
Этап 1: 5-бром^-(трет-бутил)тиазол-2-карбоксамид (Р11а).
Раствор 5-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (2.70 г, 13.0 ммоль), HATU (5.71 г, 15.0 ммоль) и трет-бутиламина (4.1 мл, 39.0 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфете аргона. Полученный раствор разделяли между этилацетатом и насыщенным Na2CO3. Органический слой промывали 1н. HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения Р11а (3.42 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: №(трет-бутил)-5-(метилтио)тиазол-2-карбоксамид (Р11Ъ).
К раствору соединения Р11а (3.42 г, 13.0 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) добавляли n-BuLi (2.5 М в гексане, 10.4 мл, 26.0 ммоль) при температуре -78°С в атмосфете аргона и перемешивали раствор в течение 2 ч при температуре -78°С. Затем добавляли Me2S (2.4 г, 26.0 ммоль) при температуре -78°С и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения Р11Ъ (2.50 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 3: 5-(метилтио)тиазол-2-карбоксамид (Р11с).
К раствору соединения Р11Ъ (2.50 г, 10.9 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) добавляли ТФУК (15 мл) при 0°С и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и разбавляли ДХМ. Раствор промывали 1н. NaOH дважды и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р11с (1.77 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 4: (5-(метилтио)тиазол-2-ил)метанамин (Р11).
К раствору соединения Р11с (1.77 г, 10.2 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли раствор LiAlH4 в ТГФ (1 М, 20.0 мл, 20.0 ммоль) при постоянном перемешивании и далее суспензию перемешивали при температуре 8°С в течение 3 ч, охлаждали до 0°С и гасили, медленно добавляя Н2О, 15% водный раствор NaOH и Н2О. Суспензию перемешивали до тех пор, когда весь LiAlH4 был нейтрализован, и образовывался белый осадок, затем фильтровали и промывали этот осадок Et2O. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения Р11 (410 мг, 25%) в виде коричневого масла.
Пример синтеза Р12.
Этап 1: 4-бромизохинолин-1-ол (Р12а).
К раствору изохинолин-1-ола (5.0 г, 34.5 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли раствор Br2 (6.0 г, 37.7 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали смесь в течение 4 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ДХМ и рекристаллизовали из Et2O с получением соединения Р12а (5.0 г, 62%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: 4-бромизохинолин-1-тиол (Р12Ъ).
Смесь соединения Р12а (1.0 г, 4.40 ммоль), пиридина (0.3 мл) и реагент Лавессона (3.5 г, 8.00 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 40°С, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением соединения Р12Ъ (600 мг, 56%) в виде бледно-желтого кристалла.
Этап 3: 4-бромизохинолин-1-сульфонил хлорид (Р12с).
К раствору соединения Р12Ъ (3.0 г, 12.4 ммоль) в смеси MeCN (30 мл), АсОН (10 мл) и воды (5 мл) добавляли NCS (4.7 г, 36.0 ммоль), давали раствору нагреться до 50°С и перемешивали в течение ночи, после чего разделяли между солевым раствором и этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения Р12с (1.1 г, 29%) в виде желтого порошка.
Этап 4: 4-бром^-(трет-бутил)изохинолин-1-сульфонамид (Р12).
К раствору t-BuNH2 (731 мг, 10.0 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли раствор соединения Р12с (1.1 г, 3.59 ммоль) в сухом ДХМ (15 мл) при 0°С, перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный
Этап 1: 4-нитроизохинолин-1-ол (Р13а).
К горячему раствору изохинолин-1-ола (10.0 г, 69.0 ммоль) в смеси АсОН (40 мл) и воды (10 мл) добавляли азотную кислоту (13 мл, 207 ммоль) в течение 1 ч при температуре 65°С (температуру реакции поддерживали в диапазоне 68-70°С), перемешивали раствор при температуре 65°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением соединения Р13а (8.0 г, 61%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: 4-аминоизохинолин-1-ол (Р13Ъ).
К раствору соединения Р13а (8.0 г, 42.1 ммоль) и NH4Cl (5.35 г, 100 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли железную пыль (4.48 г, 80.0 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали суспензию при температуре 70°С в течение 3 ч и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением соединения Р13Ъ (6.1 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 3: 1-бромизохинолин-4-амин (Р13с).
Раствор соединенияя Р13Ъ (6.1 г, 38.1 ммоль) и PBr3 (28.7 г, 100 ммоль) перемешивали при температуре 135°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, доводили до уровня pH 8 с помощью Na2CO3 (твердого) и экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения Р13с (4.4 г, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 4: 1-бром^-(трет-бутил)изохинолин-4-сульфонамид (Р13).
К раствору соединения Р13с (3.0 г, 13.5 ммоль), НОАс (50 мл) и раствору HBr в АсОН (48%, 10 мл) в MeCN (50 мл) добавляли раствор NaNO2 (1.12 г, 16.2 ммоль) в воде (20 мл) при 0°С. После перемешивания 20 мин, внутрь направляли строю газообразного SO2 в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции <0°С. Добавляли раствор CuCl2•2Н2О (1.67 г, 8.1 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивали раствор в течение 3 ч при комнатной температуре, концентрировали и растворяли в ДХМ (15 мл). К этому раствору добавляли трет-BuNH (1.9 г, 26 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и разбавляли водой фильтрат. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 8/1) с получением сырого соединения Р13 (300 мг, 6.5%) с 10% хлорида согласно анализу методом ЖХМС в виде белого твердого вещества.
Пример синтеза Р14.
Этап 1: 5-нитронафталин-1-амин (Р14а).
Раствор сульфида натрия (31.7 г, 330 ммоль) и бикарбоната натрия в воде (70 мл) нагревали до 70°С и по каплям добавляли суспензию 1,5-динитронафталина (20 г, 91.6 ммоль) в метаноле (300 мл) нагревая с обратным холодильником. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, охлаждали до 0°С, гасили льдом, перемешивали в течение ещё 10 мин, после чего окисляли концентрированной HCl. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем дважды промывали этилацетатом. Водный слой приводили к форме основания водным раствором аммиака и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно дважды водой и дважды солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р14а (12.0 г, 71%) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 2: 1-фтор-5-нитронафталин (Р14Ъ).
К суспензии соединения Р14а (12 г, 63.8 ммоль) в смеси воды/концентрированной HCl (1/1, 100 мл) небольшими порциями добавляли NaNO2 (6.60 г, 95.7 ммоль) при температуре -5°С и перемешивали смесь в течение 15 мин при температуре -5°С. Затем добавляли 60% в/в раствор гексафторфосфорной кислоты (60 мл). Коричневый осадок фильтровали, промывали холодной водой и Et2O и затем сушили в вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в толуоле и нагревали до 110°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (пет-
ролейный эфир) с получением соединения Р14Ъ (4.50 г, 37%) в виде желтого твердого вещества. Этап 3: 5-фторнафталин-1-амин (Р14с).
Раствор соединения Р14Ъ (19.1 г, 100 ммоль) в EtOH (500 мл, содержащий 50 мл 12N HCl) нагревали с обратным холодильником, маленькими порциями добавляли железный порошок (16.8 г, 300 ммоль), продолжали нагревать в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали с помощью 1н. NaOH. Водный слой экстрагировали ДХМ (3x). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением соединения Р14с (11.6 г, 72%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 4: 4-бром-5-фторнафталин-1-амин (P14d).
К раствору соединения Р14с (7.0 г, 43.4 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли NBS (7.73 г, 43.4 ммоль), перемешивали раствор в течение 1 ч при температуре -78°С, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения P14d (6.5 г, 62%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 5: 4-бром-5-фторнафталин-1-сульфонил хлорид (Р14е).
К раствору соединения P14d (7.1 г, 29.6 ммоль), НОАс (50 мл) и раствору НВ2 в АсОН (48%, 100 мл) в MeCN (230 мл) добавляли раствор NaNO2 (2.45 г, 35.5 ммоль) в воде (50 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 20 мин, газообразный SO2 направляли в раствор в течение 1 ч, поддерживая температуру реакции <0°С, добавляли раствор CuCl2•2Н2О (3.02 г, 17.8 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивали раствор в течение 3 ч при комнатной температуре, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1) с получением соединения Р14е (5.4 г, 56%) в виде бледно-желтого масла.
Этап 6: 4-бром^-(трет-бутил)-5-фторнафталин-1-сульфонамид (Р14).
К раствору соединения Р14е (3.0 г, 9.27 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли трет-BuNH (2.0 г, 27.3 ммоль), перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1) с получением соединения Р14 (1.71 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Пример синтеза Р15.
(4-Метоксинафталин-1-ил)бороновая кислота (Р15).
Смесь 1-бром-4-метоксинафталина (2.0 г, 8.44 ммоль) в Et2O (10 мл) охлаждали до -70°С в атмосфере N2 и затем по каплям добавляли n-BuLi в гексане (3.37 мл, 8.44 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере N2 в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры и добавляли триизопропилборат (1.74 г, 9.28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Затем добавляли к смеси 2 М HCl (10 мл) и Et2O (10 мл), которую промывали солевым раствором до нейтрального состояния. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и промывали осадок этилацетатом с получением соединения Р15 (500 мг, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример синтеза Р16.
Этап 1: 4-бромнафталин-1-ол (Р16а).
Раствор нафталин-1-ола (35.0 г, 243 ммоль) в ACN (300 мл) охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли NBS (42.7 г, 243 ммоль) в ACN (500 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч, концентрировали и растворяли в ДХМ. Раствор промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и промывали петролейным эфиром с получением соединения Р16а (30.0 г, 55%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 2: 1-бром-4-(бромдифторметокси)нафталин (Р16Ъ).
NaH (60%, 1.26 г, 31.5 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения Р16а (2.0 г, 10.5 ммоль) в ДМФ (20 мл) в запечатанном реакционном сосуде объемом 75 мл, при охлаждении ледяной баней. Перемешивали в течение 10 мин, t-BuOK (1.3 г, 11.6 ммоль) и CF2Br2 (8.8 г, 42.0 ммоль) медленно добавляли к смеси. Запечатанный сосуд быстро закрывали и нагревали до 70°С в течение ночи. Полученную смесь наливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой (3x) и солевым раствором последовательно, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения Р16Ъ (1.6 г, 43%) в
виде бесцветного масла.
Этап 3: 1-бром-4-(трифторметокси)нафталин (Р16с).
Раствор соединения Р16Ъ (3.5 г, 10.0 ммоль) в ДХМ (70 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере N2, затем добавляли AgBF4 (4.3 г, 22.0 ммоль), медленно нагревали раствор до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор NaHCO3 добавляли к смеси до уровня pH > 8. Затем полученную суспензию фильтровали и экстрагировали фильтрат ДХМ дважды. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения Р16с (3.0 г, кол.) в виде коричневого масла.
Этап 4: 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(трифторметокси)нафталин-1-ил)-1,3,2-биоксаборолан (Р16).
Смесь соединения Р16с (1.0 г, 3.45 ммоль), Pin2B2 (1.75 г, 6.9 ммоль), AcOK (1.0 г, 10.4 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (282 мг, 0.35 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували N2 в течение 10 мин и перемешивали смесь при температуре 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения Р16 (0.90 г, 77%) в виде беловатого твердого
вещества.
Пример синтеза Р17.
Этап 1: 1-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)нафталин (Р17а).
Смесь 4-бромнафталин-1-ола (5.00 г, 22.4 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (5.65 г, 26.9 ммоль) и Cs2CO3 (15 г, 46.1 ммоль) в ДМФ (150 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения Р17а (2.8 г, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.
Этап 2: 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)нафталин-1-ил)-1,3,2-биоксаборолан (Р17).
Смесь соединения Р17а (500 мг, 1.64 ммоль), B2Pin2 (835 мг, 3.29 ммоль) и KOAc (483 мг, 4.93 ммоль) в диоксане (30 мл) продували N2 в течение 10 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (134 мг, 0.164 ммоль) и перемешивали смесь при температуре 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2, разбавляли этилацетатом, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилаце-тат/петролейный эфир = 1/20) с получением соединения Р17 (180 мг, 31%) в виде бесцветного твердого
вещества.
Пример синтеза Р18.
Этап 1: 2-(4-бромнафталин-1-ил)пропан-2-ол (Р18а).
К раствору 1,4-дибромнафталина (2.0 г, 7.0 ммоль) в сухом Et2O (50 мл) добавляли n-BuLi (2.5 M в гексанах, 3.1 мл, 7.7 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали раствор в течение 20 мин. Затем добавляли ацетон (488 мг, 8.4 ммоль), нагревали раствор до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения Р18а (1.2 г, 65%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 2: 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)пропан-2-ол (Р18).
Раствор соединения Р18а (600 мг, 2.3 ммоль), B2Pin2 (690 мг, 2.7 ммоль), KOAc (450 мг, 4.6 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (150 мг, 0.2 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали в течение ночи при температуре 85°С в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и разбавляли фильтрат водой. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением соединения Р18 (600 мг, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.
Этап 1: 3-(4-бромнафталин-1-ил)оксетан-3-ол (Р19а).
К раствору 1,4-дибромнафталина (2.0 г, 7.0 ммоль) в сухом Et2O (50 мл) добавляли n-BuLi (2.5 M в гексанах, 3.1 мл, 7.7 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали раствор в течение 20 мин. Затем добавляли оксетан-3-он (604 мг, 8.4 ммоль), нагревали раствор до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения Р19а (1.20 г, 61%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 2: 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)оксетан-3-ол (Р19).
Раствор соединения Р19а (500 мг, 1.8 ммоль), B2Pin2 (559 мг, 2.2 ммоль), KOAc (353 мг, 3.6 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (145 мг, 0.2 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали в течение ночи при температуре 85°С в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и разбавляли водой фильтрат. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением соединения Р19 (110 мг, 15%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример синтеза Р20.
Этап 1: 4-бром-1-нафтальдегид (Р20а).
К раствору 1,4-дибромнафталина (2.0 г, 7.0 ммоль) в сухом Et2O (50 мл) добавляли n-BuLi (2.5 M в гексанах, 3.1 мл, 7.7 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали раствор в течение 20 мин. Затем добавляли ДМФ (1.62 мл, 21 ммоль), нагревали раствор до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 50/1) с получением соединения Р20а (1.02 г, 62%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 2: (4-бромнафталин-1-ил)метил метансульфонат (Р20Ъ).
К раствору соединения Р20а (1.02 г, 4.3 ммоль) в МеОН (10 мл) медленно добавляли NaBH (378 мг, 10 ммоль) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили насыщенным NH4Cl, концентрировали и разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением осадка. К полученному осадку добавляли ДХМ (10 мл), NEt3 (1.01 г, 10 ммоль) и MsCl (1.15 г, 10 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч, гасили водой и сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения Р20Ъ (700 мг, 52%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 4-((4-бромнафталин-1-ил)метил)-3,3-диметилморфолин (Р20с).
Суспензию соединения Р20Ъ (700 мг, 2.2 ммоль), 3,3-диметилморфолина (512 мг, 4.4 ммоль) и K2CO3 (828 мг, 6.0 ммоль) в ACN (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения Р20с (460 мг, 54% после двух этапов) в виде бесцветного твердого вещества.
Этап 4: 3,3-диметил-4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)метил)-морфолин (Р20).
Раствор соединения Р20с (460 мг, 1.38 ммоль), B2Pin2 (953 мг, 3.75 ммоль), KOAc (368 мг, 3.75 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (51 мг, 0.06 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали в течение ночи при температуре 90°С в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и разбавляли водой фильтрат. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения Р20 (110 мг, 21%) в виде бесцветного твердого вещества.
Этап 1: 4-бром-^(трет-бутил)-1-нафтамид (Р21а).
Смесь 4-бром-1-нафтойной кислоты (4.0 г, 16 ммоль) в тионилхлориде (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением хлорида кислоты. Сырое промежуточное соединение растворяли в сухом ДХМ (40 мл) обрабатывали t-BuNH2 (2.92 г, 40 ммоль), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 ч и гасили 1 М HCl. Органический слой промывали 1 М HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 8/1) с получением соединения Р21а (3.8 г, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.
Этап 2: N-(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)-1-нафтамид (Р21).
Раствор соединения Р21а (1.5 г, 5.0 ммоль), BrPin2 (1.5 г, 6.0 ммоль), KOAc (980 мг, 10.0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (366 мг, 0.5 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревали в течение ночи при температуре 90°С в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и разбавляли водой фильтрат. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения Р21 (1.7 г, 96%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример синтеза Р22.
Этап 1: 4-(4-бромнафталин-1-ил)морфолин (Р22а).
К раствору 4-бромнафталин-1-амина (2.0 г, 9.0 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1.43 мл, 9.0 ммоль) и карбонат калия (2.76 г, 20 ммоль). Смесь нагревали при температуре 100°С в течение 48 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения Р22а (900 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)морфолин (Р22).
Раствор соединения Р22а (900 мг, 3.1 ммоль), BrPin2 (945 мг, 3.7 ммоль), KOAc (608 мг, 6.2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (220 мг, 0.3 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали в течение ночи при температуре 90°С в атмосфере N2, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и разбавляли водой фильтрат. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения Р22 (770 мг, 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример синтеза Р23.
Этап 1: 1-бром-3-(4,4-дифторциклогексил)пропан-2-он (Р23а).
2-(4,4-дифторциклогексил)уксусную кислоту (4.0 г, 22.5 ммоль) в SOCl2 (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали. Коричневое масло растворяли в ACN (50 мл) и охлаждали до 0°С. Капельно добавляли TMSCHN2 (1N, 34 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем снова охлаждали до 0°С и по каплям добавляли НВ2 в НОАс (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Н2О (100 мл) и добавляли этилацетат (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (80 мл х2), Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (петро-лейный эфир/этилацетат = 25/1) с получением соединения Р23а (2.51 г, 44%) в виде бесцветного масла.
Этап 2: этил 4-((4,4-дифторциклогексил)метил)тиазол-2-карбоксилат (Р23).
Смесь соединения Р23а (2.51 г, 9.9 ммоль) и этил-2-амино-2-тиоксоацетата (1.45 г, 10.9 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали при температуре 90°С в течение ночи. Затем концентрировали до сухого состояния, после чего осадок очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15:1) с получением соединения Р23 (1.6 г, 65%) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 1: 2,6-ди-трет-бутилпиридин 1-оксид (Р24а).
К раствору 2,6-ди-трет-бутилпиридина (6.00 г, 31.4 ммоль) в этилацетате (100 мл) добавляли m-СРВА (16.5 г, 95.6 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение ночи, промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным NaS2O3 последовательно, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1) с получением соединения Р24а (186 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
Этап 2: 2,6-ди-трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил) пиридин 1-оксид (Р24).
Раствор соединения Р24а (118 мг, 570 мкмоль), [Ir(COD)(OMe)]2 (13 мг, 20 мкмоль), DTBPy (11 мг, 40 мкмоль) и (BPin)2 (174 мг, 680 мкмоль) в сухом ТГФ (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1) с получением соединения Р24 (98 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
Пример синтеза Р25.
Этап 1: 2-(6-(трет-бутил) пиридин-2-ил)пропан-2-ол (Р25а).
Раствор 1-(6-(трет-бутил) пиридин-2-ил)этанона (3.20 г, 18.1 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли CH3MgBr в ТГФ (1 М, 3.6 мл, 3.6 моль). Смесь перемешивали при температуре -78°С и давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч, гасили водным насыщенным NH4Cl, экстрагировали этилацетатом (3х) и затем объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Растворитель фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения Р25а (3.1 г, 89%) в виде масла.
Этап 2: 2-(6-(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолан-2-ил) пиридин-2-ил)пропан-2-
ол (Р25).
Раствор соединения Р25а (1.00 г, 5.18 ммоль), [Ir(COD)(OMe)]2 (100 мг, 0.16 ммоль), DTBPy (83 мг, 0.31 ммоль) и (BPin)2 (1.58 г, 6.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре 80°С в течение ночи, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1 до 1/1)) с получением соединения Р25 (0.9 г, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример синтеза Р26.
Этап 1: 5-бромизохинолин-8-сульфоновая кислота (Р26а).
Раствор 5-бромизохинолина (50 г, 250 ммоль) в дымящейся сульфоновой кислоте (500 мл) нагревали до 200°С и перемешивали в течение 4 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и выливали смесь в 2500 мл ледяной воды. Белое твердое вещество получали фильтрацией, промывали водой и ацетоном и сушили в вакууме с получением соединения Р26а (59 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
Этап 2: 5-бром^-(трет-бутил)изохинолин-8-сульфонамид (Р26Ъ).
Раствор Р26а (28 г, 100 ммоль) и ДМФ (4 мл) в SOCl2 (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении. Раствор трет-бутиламина (37 г, 500 ммоль) в ДХМ (100 мл) по каплям добавляли к раствору сырого осадка в 150 мл ДХМ при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, гасили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали до сухого состояния с получением желтого твердого вещества, которое промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением соединения P26Ъ (22g, 63%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 3: №(трет-бутил)-5-формилизохинолин-8-сульфонамид (Р26).
Раствор n-бутиллития (46 мл, 114 ммоль) в гексане по каплям добавляли к раствору Р26Ъ (15 г, 52 ммоль) в ТГФ/E^O (200 мл/200 мл) при -78°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Раствор ДМФ (4 мл) в ТГФ медленно добавляли к реакционной смеси при температуре -78°С и продолжали перемешивание в течение 3 ч. Реакцию гасили раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили Na2SO4, концентриро
вали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/Е =6/1) с получением соединения Р26 (5.5 г, 36%) в виде желтого твердого вещества. Дополнительные примеры синтеза.
Синтез дополнительных примеров синтеза (например, бороновый эфир) описан в WO 2012/139775 и в РСТ/ЕР2012/004977. Пример 1.
Этап 1: 3-Циклогексил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-1-он (1а).
Раствор 1,3-ди-трет-бутилбензола (4.36 г, 22.9 ммоль) в сухом CH2Cl2 (20 мл) последовательно обрабатывали при температуре 0°С 3-циклогексилпропаноил хлоридом (4.00 г, 22.9 ммоль) и AlCl3 (3.35 г, 25.2 ммоль) и перемешивали раствор при температуре 0°С в течение 2 ч. Полученный раствор выливали в 0.1N HCl и разделяли органический слой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/6) с получением соединения 1а (2.3 г, 30%) в виде светло-желтого масла.
Этап 2: 2-бром-3-циклогексил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-1-он (1Ъ).
К раствору соединения 1а (2.0 г, 6.02 ммоль) в АсОН (20 мл) добавляли Br2 (0.96 г, 6.02 ммоль) при температуре 0°С и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор выливали в насыщенный Na2SO3 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/8) с получением соединения 1Ъ (2.2 г, 89%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: этил 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-карбоксилат (1с).
Раствор соединения 1Ъ (0.47 г, 1.2 ммоль) и этилтиооксамата (0.24 г, 1.8 ммоль) в n-BuOH (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении, осадок растворяли в смеси воды и этилацетата, и разделяли органический слой. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/5) с получением соединения 1с (0.2 г, 38%) в виде желтого масла.
Этап 4: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-карбоксамид (1).
Раствор соединения 1с (0.15 г, 0.34 ммоль) в метаноле (5 мл) продували NH3 и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/6) с получением соединения 1 (100 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.92-0.97 (2Н, m), 1.14-1.28 (4Н, m), 1.37 (18Н, s), 1.57-1.80 (5Н, m), 2.80 (2Н, d, J = 7.2 Гц), 5.53 (1Н, Ъг s), 7.17 (1Н, frs), 7.37 (2H, d, J = 2.1 Гц), 7.46 (1Н, t, J = 1.8 Гц).
МС 413.4 (М+1).
Пример 2.
Этап 1: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол (2а).
К раствору соединения 1Ъ (1.70 г, 4.14 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли формамид (0.37 г, 8.3 ммоль) и пентасульфид фосфора (0.37 г, 1.67 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 16 ч, добавляли 2N HCl и нагревали раствор с обратным холодильником в течение ещё 1 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении, осадок растворяли в разбавленном 2N NaOH, после чего раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным Na2CO3, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/3) с получением соединения 2а (0.9 г, 59%) в виде бесцветного липкого масла.
Этап 2: 2-бром-5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол (2Ъ).
К раствору соединения 2а (0.30 г, 0.90 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли раствор n-BuLi (2.5 M в n-гексане, 0.4 мл, 1.0 ммоль) при температуре -78°С и перемешивали раствор в течение 30 мин, добавляли CBr4 (0.33 г, 1.0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при температуре -78°С и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор гасили насыщенным NH4Cl и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/4) с получением соединения 2Ъ (0.36 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Этап 3: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-тиол (2с).
К раствору соединения 2Ъ (0.35 г, 0.78 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли NaSH (87 мг, 1.6 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем концентрировали при пониженном давлении, осадок растворяли в смеси воды и этилацетата и разделяли органический слой. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/4) с получением соединения 2с (80 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Этап 4: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-сульфонамид (2).
К раствору соединения 2с (45 мг, 0.11 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли NCS (58 мг, 0.44 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали раствор CH2Cl2 дважды. Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором последовательно, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок растворяли в смеси ацетона (3 мл) и NH4OH (5 мл) и перемешивали раствор в течение 30 мин. Органический слой удаляли при пониженном давлении и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/4) с получением соединения 2 (27 мг, 55%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.85-0.96 (2Н, m), 1.16-1.25 (4Н, m), 1.35 (18Н, s), 1.60-1.76 (5Н, m), 2.80 (2Н, d, J = 6.9 Гц), 5.29 (2Н, Ъге), 7.34 (2Н, d, J = 1.8 Гц), 7.46 (1Н, t, J = 2.1 Гц).
МС 449.4 (М+1).
Пример 3.
N-((5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-ил)сульфонил)ацетамид (3).
К раствору соединения 2 (20 мг, 45 мкмоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли NEt3 (50 мкЛ) и Ас2О (50 мкЛ) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду, чтобы погасить реакционную смесь и разделяли органический слой. Водную фазу экстрагировали ДХМ дважды. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилаце-тат/петролейный эфир = 1/3) с получением соединения 3 (18 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.94-0.97 (2Н, m), 1.17-1.28 (4Н, m), 1.36 (18Н, s), 1.67-1.79 (5Н, m), 1.86 (3Н, s), 2.76 (2Н, d, J = 6.9 Гц), 7.30 (2Н, d, J = 1.8 Гц), 7.50 (1Н, t, J = 1.8 Гц).
МС 491.4 (М+1).
Пример 4.
Этап 1: 1-аллил-3,5-ди-трет-бутилбензол (4а).
К раствору (3,5-ди-трет-бутилфенил)бороновой кислоты (12.0 г, 52.0 ммоль) в сухом толуоле (300 мл) добавляли K2CO3 (27.6 г, 200 ммоль), Pd2(dЪa)3 (2.0 г) и 3-бромпроп-1-ен (6.2 г, 52 ммоль) методом впрыска в атмосфере азота и перемешивали суспензию, нагревая с обратным холодильником, в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением продукта 4а (7.3 г, 62%) в виде свет- 47
ло-желтого масла.
Этап 2: 2-(3,5-ди-трет-бутилбензил)оксиран (4Ъ).
К раствору соединения 4а (7.3 г, 32 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли m-СРВА (6.6 г, 38 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали раствор в течение 2 ч, гасили водным Na2S2O3 и разделяли органический слой, промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением соединения 4Ъ (6.0 г, 76%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 1-циклогексил-3-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-2-ол (4с).
К раствору CuBr (150 мг) и циклогексилмагния хлорида (2 М в Et2O, 15 мл, 30 ммоль) медленно при температуре -30°С добавляли раствор соединения 4Ъ (6.0 г, 24.4 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали МТВЕ (3х). Объединенные органические слои концентрировали с получением сырого соединения 4с (6.5 г, 82%) в виде желтого масла.
Этап 4: 1-циклогексил-3-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-2-он (4d).
Раствор H5IO6 (5.5 g 24 ммоль) в ACN (100 мл) интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем охлаждали до 0°С, добавляли соединение 4с (6.5 г, 20 ммоль), после чего добавляли РСС (10.3 г, 48 ммоль) в CAN (20 мл) и перемешивали раствор в течение 2 ч при температуре 0°С, разбавляли МТВЕ и помещали на подложку из силикагеля. Собранный раствор концентрировали с получением сырого соединения 4d (6.0 г, 91%) в виде коричневого масла.
Этап 5: 1-бром-3-циклогексил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-2-он (4е).
К раствору соединения 4d (6.0 г, 18.3 ммоль) в CCl4 (100 мл) добавляли раствор Br2 (1 М в CH2Cl2, 2.93 г, 18.3 ммоль) при температуре -15°С и перемешивали раствор при температуре 0°С в течение 1 ч, затем выливали в насыщенный Na2SO3 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения 4е (6.5 г, 87%) в виде бесцветного масла.
Этап 6: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-амина (4f).
К раствору соединения 4е (6.5 г, 16 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляли тиомочевину (4.9 г, 64 ммоль) и нагревали раствор при температуре 80°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением соединения 4f (6.0 г, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Этап 7: 2-бром-4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол (4g).
Раствор CuBr2 (4.05 г, 18 ммоль) и трет-бутил нитрита (2.1g, 19 ммоль) в ACN (75 мл) нагревали с обратным холодильником до прекращения выделения газа. Добавляли соединение 4f (5.7 г, 15 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником снова до прекращения выделения газа, затем разбавляли этилацетатом и несколько раз промывали насыщенным Na2CO3. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 2/1) с получением соединения 4д (4.4 г, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Этап 8: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-тиол (4h).
К раствору соединения 4g (4.2 г, 9.4 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляли NaSH (2.1 г, 38 ммоль) и тиомочевину (2.9 г, 38 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем концентрировали, осадок разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/9) с получением соединения 4h (1.8 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
Этап 9: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-сульфонамид (4).
К раствору соединения 4h (150 мг, 0.38 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли NCS (200 мг, 1.5 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1. Добавляли воду, чтобы погасить реакционную смесь и экстрагировали раствор CH2Cl2. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и солевым раствором последовательно, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Осадок помещали в ацетон (10 мл) и NH4OH (10 мл) и перемешивали раствор в течение 15 мин, концентрировали и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией
(этилацетат/петролейный эфир = 1/4) с получением соединения 4 (70 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.87-0.96 (2Н, m), 1.12-1.25 (3Н, m), 1.35 (18Н, s), 1.63-1.74 (5Н, m), 1.78-1.85 (1Н, m), 2.67 (2Н, d, J = 7.2 Гц), 5.39 (2Н, s), 7.23 (2Н, d, J = 2.0 Гц), 7.49 (1Н, t, J = 2.0 Гц). МС 449.1 (М+1).
Пример 5.
Этап 1: 2-(3,5-ди-трет-бутилфенил)ацетонитрил (5а).
Раствор 1,3-ди-трет-бутил-5-метилбензола (25 г, 12.3 ммоль), NBS (24 г, 13.5 ммоль), AIBN (50 мг, 0.31 ммоль) в CCl4 (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и помещали в холодильник на ночь. Полученное твердое вещество фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Осадок растворяли в ДМФ (200 мл) и добавляли NaCN (9.0 г, 18.4 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 50°С в течение 16 ч, выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир) с получением соединения 5а (16.9 г, 60%) в виде бесцветного масла.
Этап 2: 2-(3,5-ди-трет-бутилфенил)уксусная кислота (5Ъ).
К раствору соединения 5а (16.9 г, 73.8 ммоль) в смеси ТГФ (130 мл) и EtOH (80 мл) добавляли водный раствор KOH (40% по весу, 80 мл) и интенсивно перемешивали раствор при температуре 100°С в течение 6 дней, охлаждали до комнатной температуры и окисляли 2N водной HCl до pH 3. Суспензию экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этил-ацетат/петролейный эфир = 1/6) с получением соединения 5Ъ (6.4 г, 35%) в виде белого твердого вещества.
Этап 3: 2-(3,5-Ди-трет-бутилфенил)-№метокси^-метилацетшид (5с).
Раствор соединения 5Ъ (6.4 г, 25.7 ммоль) в SOCl2 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли в сухом CH2Cl2 (40 мл). Этот раствор медленно добавляли к раствору ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2.52 г, 25.7 ммоль) и DIEA (9.9 г, 77 ммоль) в сухом CH2Cl2 (30 мл) при 0°С, после чего перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи, гасили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1н. водной HCl, насыщенным Na2CO3 и солевым раствором последовательно, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилаце-тат/петролейный эфир = 1/6) с получением соединения 5с (5.1 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
Этап 4: 1-Циклогексил-3-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-2-он (5d).
К раствору соединения 5с (2.5 г, 8.6 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли раствор циклогексанила магния бромида (0.57 М в Et2O, 15 мл, 8.6 ммоль) при температуре 0°С, после чего перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 3 ч, гасили насыщенным NH4Cl и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/6) с получением соединения 5d (187 мг, 7%) в виде бесцветного липкого масла.
Этап 5: 1-бром-3-циклогексил-1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пропан-2-он (5е).
К раствору соединения 5d (687 мг, 2.10 ммоль) в АсОН (5 мл) медленно при температуре 0°С добавляли раствор Br2 (335 мг, 2.1 ммоль) в АсОН (1 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин, выливали в насыщенный Na2SO3 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/8) с получением соединения 5е (0.50 г, 59%) в виде желтого масла.
Этап 6: этил 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-карбоксилат (5f).
Раствор соединения 5е (84 мг, 0.2 ммоль) и этил тиооксамата (55 мг, 0.41 ммоль) в n-BuOH (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в смеси воды и этилацетата и разделяли органический слой, промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/петролейный эфир = 1/5) с получением соединения 5f (60 мг, 67%) в виде светло-желтого липкого масла.
Этап 7: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазол-2-карбоксамид (5).
Через раствору соединения 5f (60 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (10 мл) пропускали NH3 и нагревали раствор при температуре 90°С в течение 16 ч, после чего концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/6) с получением 5 (30 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 0.87-1.00 (2Н, m), 1.15-1.25 (4Н, m), 1.35 (18Н, s), 1.61-1.72 (5Н, m), 1.79-1.84 (1Н, m), 2.66 (2Н, d, J = 6.8 Гц), 5.61 (1Н, Ъге), 7.16 (1Н, Ъге), 7.25 (2Н, d, J = 2.0 Гц), 7.46 (1Н, t, J = 2.0 Гц).
МС 413.2 (М+1).
Пример 6.
Этап 1: 1-бром-3-циклогексилпропан-2-он (6а).
К ледяному раствору 1-циклогексилпропан-2-она (19.6 г, 140 ммоль) в МеОН (150 мл) за один раз добавляли Br2 (22.4 г, 140 ммоль) и поддерживали температуру реакции ниже 15°С пока раствор из красного не становился бесцветным. Добавляли Н2О и экстрагировали раствор Et2O (3х). Органические слои объединяли, промывали 10% водным раствором K2CO3 (3х), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого соединения 6а (22 г) в виде желтоватой жидкости.
Этап 2: этил 4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат (6Ъ).
Раствор соединения 6а (20 г, 92 ммоль) и этилтиооксамата (14.6 г, 110 ммоль) в EtOH (300 мл) нагревали при температуре 80°С в течение 6 ч, затем охлаждали до 0°С, разбавляли водой и этилацетатом и затем нейтрализовали до pH 7 с помощью NH4OH. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением соединения 6Ъ (14.5 г, 63% после двух этапов) в виде желтого масла.
Этап 3: этил 5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат (6с).
К раствору соединения 6Ъ (14.5 г, 57.3 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) добавляли ТФУК (3.26 г, 28.6 ммоль) и DBH (8.17 г, 28.6 ммоль) и перемешивали раствор в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный раствор гидросульфита натрия. Органическую фазу нейтрализовали (pH 7) с помощью 2 М раствора Na2CO3 и затем промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1) с получением соединения 6с (12.1 г, 64%) в виде белого твердого вещества.
Этап 4: этил 5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат (6d).
Раствор соединения 6с (2.0 г, 6.0 ммоль), 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилцикло-пропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-биоксаборолана (2.3 г, 7.2 ммоль), Na2CO3 (2.5 г, 24 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (438 мг, 0.6 ммоль) в толуоле (30 мл), EtOH (15 мл) и воде (15 мл) нагревали при температуре 70°С в течение 15 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор разделяли между этилацетатом и водой и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1) с получением соединения 6d (1.5 г, 57%) в виде белого твердого вещества.
Этап 5: 5-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоновая кислота (6е).
К раствору соединения 6d (1.5 г, 3.4 ммоль) в растворе МеОН (50 мл) и Н2О (10 мл) добавляли KOH (765 мг, 13.6 ммоль), перемешивали раствор в течение 4 ч при температуре 90°С, затем концентрировали и разбавляли Н2О. Добавляли 1N HCl раствора до уровня pH 5 и затем экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6е (1.2 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Этап 6: метил 4-(5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилбутаноат (6).
К раствору соединения 6е (300 мг, 0.73 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли HATU (416 мг, 1.09 ммоль), DIEA (283 мг, 2.2 ммоль) и метил 4-амино-2,2-диметилбутаноата гидрохлорид (125 мг, 0.87 ммоль) и перемешивали раствор в течение 20 мин, затем добавляли Н2О и этилацетат. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 8 (300 мг, 76%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1Н), 3.68 (s, 3Н), 3.48 (dd, J = 4.5 Гц, J = 11.4 Гц, 2Н), 2.60-2.63 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2Н), 1.80-1.84 (m, 1Н), 1.62-1.70 (m, 7Н), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 6Н), 1.14-1.25 (m, 3Н), 0.87-0.96 (m, 3Н), 0.75-0.78 (m, 2Н).
МС 539.4 (М+1)+. Примеры 6/1-6/64.
Приведенные ниже примеры получали аналогично синтезу в примере 6. Из-за того, что в процессе хранения наблюдается некоторое декарбоксилирование, предпочтительно не нейтрализовать реакционную смесь на этапе бе выше, а использовать калиевую соль для реакции сочетания амида.
1Н-ЯМР (CDCb, 400 МГц) б: 0.61-0.65 (m, 2Н), 1.031.12 (т, ЗН), 1.21 (s, 9Н), 1.45-1.66 (т, 6Н), 1.891.91 (т, 6Н), 1.97-2.17 (т, 6Н), 2.31 (brs, 2Н), 4.65 (s, 1Н), 7.07 (s, 1Н), 7.49 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.557.58 (т, 1Н), 7.70-7.73 (т, 2Н), 8.34 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.67 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 638.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 7.58 (d, 1Н, J = 7.6 Гц) 7.14 (s, 1Н), 4.86-4.79 (т, 1Н), 3.37 (d, 2Н, J = 7.6 Гц), 3.22-3.17 (т, 1Н), 2.85-2.79 (т, 2Н), 2.55-2.47 (т, 2Н), 1.92-1.68 (т, 6Н), 1.37 (s, 18Н), 1.30-1.06 (т, 5Н). МС 513.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.64-0.72 (т, 2Н), 0.951.20 (т, ЗН), 1.22 (s, 9Н), 1.26 (s, ЗН), 1.37 (s, ЗН), 1.51-1.53 (т, ЗН), 1.57-1.75 (т, 4Н), 2.34 (brs, 2Н), 2.62-2.71 (т, 1Н), 3.58-3.65 (т, 2Н), 4.10-4.16 (т, 1Н), 4.44-4.50 (т, 1Н), 4.62 (s, 1Н), 7.40-7.45 (т, 2Н), 7.51 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.707.71 (т, 2Н), 8.35 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 11.4 Гц, 1Н). МС 612.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 0.60-0.69 (т, 2Н), 0.961.02 (т, 1Н), 1.06-1.15 (т, 2Н), 1.22 (s, 9Н), 1.491.59 (т, 5Н), 1.63-1.77 (т, ЗН), 2.06 (dd, J = 12.8 Гц,
2.4 Гц, 2Н), 2.35 (br s, 2Н), 3.57 (td, J = 11.2 Гц, 1.6 Гц, 2Н), 4.03-4.06 (т, 2Н), 4.18-4.26 (т, 1Н), 4.684.69 (т, 1Н), 7.21 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.51 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.55-7.59 (т, 1Н), 7.69-7.74 (т, 2Н), 8.35 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 570.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.48-1.04 (т, 2Н), 0.951.12 (т, ЗН), 1.24-1.33 (т, 4Н), 1.47-1.55 (т, 2Н), 1.64-1.78 (т, 4Н), 2.02-2.10 (brs, 2Н), 3.49-3.60 (т, 2Н), 3.99-4.07 (т, ЗН), 4.19-4.24 (т, 1Н), 7.20-7.23 (т, 1Н), 7.51-7.61 (т, 2Н), 7.71-7.76 (т, 2Н), 8.33 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.65 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 610.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.70-0.74 (т, 2Н), 0.981.18 (т, 2Н), 1.22 (s, 9Н), 1.55-1.65 (т, 6Н), 2.35 (d, J = 5.4 Гц, 2Н), 2.55-2.58 (т, 4Н), 2.67 (t, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.61 (q, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.77 (t, J = 4.8 Гц, 4Н), 4.66 (s, 1Н), 7.51 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.56-7.59 (т, 1Н), 7.68-7.75 (т, ЗН), 8.35 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.7 Гц, 1Н). МС 599.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.63-0.66 (т, 2Н), 0.881.18 (т, 2Н), 1.22 (s, 9Н), 1.48-1.53 (т, 7Н), 2.342.35 (т, 2Н), 3.44-3.50 (т, 2Н), 3.56-3.62 (т, 2Н), 4.64 (s, 1Н), 5.45-5.47 (т, 1Н), 7.50 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.56-7.59 (т, 1Н), 7.69-7.73 (т, ЗН), 8.35 (d, J =
7.5 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 8.7 Гц, 1Н). МС 558.2 (М+1)+
7.5
6/16
6/17
6/18
6/19
6/20
6/21
6/22
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.63-0.67 (m, 2Н), 0.961.13 (m, 2Н), 1.22 (s, 9Н), 1.49-1.59 (m, 6Н), 1.681.77 (т, 4Н), 2.10-2.13 (т, 1Н), 2.36 (brs, 2Н), 2.713.02 (т, 6Н), 3.46-3.51 (т, 1Н), 4.16-4.19 (т, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 7.44 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.51 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.54-7.59 (т, 1Н), 7.68-7.75 (т, 2Н), 8.35 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.7 Гц, 1Н). МС 595.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.59-0.65 (т, 2Н), 0.981.16 (т, ЗН), 1.21 (s, 9Н), 1.45-1.69 (т, ЗН), 2.322.44 (т, ЗН), 2.74-2.81 (т, 1Н), 3.45-3.48 (т, ЗН), 3.78-3.97 (т, 6Н), 4.52 (brs, 2Н), 4.79 (s, 1Н), 7.50 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.56-7.59 (т, 1Н), 7.68-7.73 (т, 2Н), 8.21-8.23 (т, 1Н), 8.34 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 569.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.62-0.66 (т, 2Н), 0.951.12 (т, ЗН), 1.22 (s, 9Н), 1.47-1.56 (т, 4Н), 2.33 (br s, 2Н), 2.58 (s, 6Н), 4.74 (s, 1Н), 7.51 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.57-7.59 (т, 1Н), 7.71 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.35 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 596.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 7.98 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 7.71-7.55 (т, ЗН), 4.60 (s, 1Н), 3.51 (d, 2Н, J = 6.4 Гц), 2.53 (d, 2Н, J = 7.2 Гц), 1.77-1.56 (т, 6Н), 1.34 (s, 6Н), 1.29 (s, 9Н), 1.26-1.06 (т, ЗН), 0.83-0.78 (т, 2Н). МС 576.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.31 (d, 1Н, J = 8.0 Гц). 7.68 (t, 1Н, J = 6.0 Гц), 7.36 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 6.88 (t, 1Н, J = 53 Гц), 5.05 (s, 1Н), 3.51 (brs, 2Н), 2.482.24 (т, 2Н), 1.76-1.44 (т, 6Н), 1.35 (s, 6Н), 1.281.20 (т, 13Н), 0.82-0.74 (т, 2Н). МС 592.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.74-0.82 (т, 2Н), 1.121.20 (т, ЗН), 1.28 (s, 9Н), 1.51-1.74 (т, 5Н), 2.41 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.02-3.05 (т, 4Н), 3.87-3.90 (т, 4Н), 5.06 (s, 1Н), 7.37 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.12 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 589.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.74-0.78 (т, 2Н), 1.111.19 (т, ЗН), 1.28 (s, 9Н), 1.52-1.70 (т, 6Н), 2.40 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.27-3.30 (т, 4Н), 3.61-3.65 (т, 4Н), 5.09 (s, 1Н), 7.36 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.13 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.42 (s, 1Н). МС 637.1 [М+1]+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.80-0.89 (т, 2Н), 1.051.19 (т, ЗН), 1.26 (s, 9Н), 1.61-1.66 (т, 6Н), 1.69 (s, 7Н), 1.73-1.78 (т, 1Н), 2.02 (dd, J = 12.3 Гц, 3.2 Гц, 2Н), 2.63 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.54 (td, J = 11.6 Гц, 1.8 Гц, 2Н), 4.00-4.04 (т, 2Н), 4.14-4.20 (т, 1Н), 7.15 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.35-7.39 (т, 2Н), 8.21-8.24 (т, 1Н). МС 578.3 (М+1)+
6/24
6/25
6/26
6/27
6/28
6/29
6/30
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.83-0.89 (m, 2Н), 1.121.27 (m, ЗН), 1.28 (s, 11Н), 1.33 (s, 6Н), 1.61-1.67 (m, 5Н), 1.70 (s, 6Н), 2.64 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.50 (d, J = 6.6 Гц, 2Н), 7.37-7.40 (m, 2Н), 7.64-7.66 (т, 1Н), 8.24 (d, J = 9.0 Гц, 1Н). МС 566.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.83-0.89 (т, 2Н), 1.121.27 (т, ЗН), 1.27 (s, 11Н), 1.54-1.67 (т, 4Н), 1.70 (s, 6Н), 1.73-1.83 (т, 1Н), 2.64 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.423.58 (т, 4Н), 4.38-4.39 (т, 1Н), 5.39-5.47 (т, 1Н), 6.23-6.24 (т, 1Н), 7.27-7.39 (т, 2Н), 7.60-7.64 (т, 1Н), 8.22-8.25 (т, 1Н). МС 566.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.83-0.89 (т, 2Н), 1.121.27 (т, ЗН), 1.28 (s, 11Н), 1.58-1.66 (т, ЗН), 1.70 (s, 7Н), 1.73-1.79 (т, 1Н), 2.52-2.55 (т, 4Н), 2.62-2.66 (т, 4Н), 3.55-3.60 (т, 2Н), 3.73-3.76 (т, 4Н), 4.40 (s, 1Н), 6.24 (s, 1Н), 7.37-7.40 (т, 2Н), 7.68-7.70 (т, 1Н), 8.24 (d, J = 8.7 Гц, 1Н). МС 607.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.83-0.89 (т, 2Н), 1.121.27 (т, ЗН), 1.28 (s, 10Н), 1.59-1.68 (т, 5Н), 1.70 (s, 6Н), 1.73-1.81 (т, 1Н), 2.31-2.48 (т, 5Н), 2.63-2.65 (т, 2Н), 3.14-3.18 (т, 4Н), 4.24-4.26 (т, 1Н), 7.22 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.36-7.39 (т, 2Н), 8.23-8.26 (т, 1Н). МС 626.3(М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.82-0.90 (т, 2Н), 1.061.23 (т, ЗН), 1.27 (s, 12Н), 1.60-1.64 (т, ЗН), 1.701.80 (т, 11Н), 2.63 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.53 (d, J = 6.3 Гц, 2Н), 3.78-3.81 (т, 5Н), 7.36-7.38 (т, 2Н), 7.617.65 (т, 1Н), 8.22-8.25 (т, 1Н). МС 608.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.63-0.74 (т, 2Н), 0.971.26 (т, ЗН), 1.38 (s, 9Н), 1.51-1.59 (т, 5Н), 1.701.87 (т, 1Н), 2.40 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.50-2.60 (т, 2Н), 2.82-2.90 (т, 2Н), 3.20-3.26 (т, 1Н), 4.81-4.89 (т, 1Н), 5.30 (s, 1Н), 7.54 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.707.82 (т, ЗН), 8.46 (s, 1Н), 9.08-9.11 (т, 1Н). МС 585.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.73-0.77 (т, 2Н), 1.111.19 (т, ЗН), 1.28 (s, 9Н), 1.33 (s, 6Н), 1.53-1.61 (т, 2Н), 1.71-1.76 (т, ЗН), 2.40 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.50 (d, J = 6.3 Гц, 2Н), 5.09 (s, 1Н), 5.07 (s, 1Н), 7.38 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.63-7.66 (т, 1Н), 8.13 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 576.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.74-0.82 (т, 2Н), 1.041.23 (т, 5Н), 1.25 (s, 9Н), 1.53-1.73 (т, 4Н), 2.40 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.42-3.47 (т, 2Н), 3.56 (t, J = 9.6 Гц, 2Н), 5.07 (s, 1Н), 5.42 (q, J = 8.7 Гц, 1Н), 7.37 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.66 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.12 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 576.1 (М+1)+
6/32
6/33
6/34
6/35
6/36
6/37
6/38
4-(5-(3-(трет-Бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамидо)-2,2-диметилбутановая кислота (7).
К раствору соединения 6 (300 мг, 0.55 ммоль) в растворе МеОН (10 мл) и Н2О (2 мл) добавляли KOH (125 мг, 2.23 ммоль) и перемешивали раствор в течение 4 ч при 50°С, концентрировали при пони
женном давлении, разбавляли водой и доводили до pH 5 1н. раствором HCl. Раствор экстрагировали ди-хлорметаном, органический слой промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 7 (40 мг, 14%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 7.44 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 3.50-3.56 (m, 2Н), 2.63 (d, J = 5.7 Гц, 2Н), 1.95-1.99 (m, 2Н), 1.77-1.81 (m, 1Н), 1.62-1.68 (m, 5Н), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.13-1.29 (m, 3Н), 0.87-0.93 (m, 3Н), 0.75-0.78 (m, 2Н).
МС 525.3 (М+1)+.
Пример 7/1-7/27.
Приведенные ниже примеры получали аналогично синтезу в примере 7.
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD) б: 0.73-0.84 (m, 2Н), 1.131.26 (т, 10Н), 1.49-1.61 (т, 6Н), 1.67-1.84 (т, 5Н), 2.37-2.64 (т, 9Н), 3.09 (brs, 1Н), 3.26-3.30 (т, 2Н), 4.71-4.76 (т, 1Н), 7.22 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.92-7.95 (d, J = 7.8 Гц, 1Н). МС 588.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 0.60-0.69 (т, 2Н), 0.961.02 (т, 1Н), 1.06-1.15 (т, 2Н), 1.22 (s, 9Н), 1.49-1.59 (т, 5Н), 1.63-1.77 (т, ЗН), 2.06 (dd, J = 9.6 Гц, 2.8 Гц, 2Н), 2.35 (br s, 2Н), 3.57 (td, J = 11.2 Гц, 1.6 Гц, 1Н), 4.03-4.06 (т, 2Н), 4.18-4.26 (т, 1Н), 4.65-4.72 (т, 1Н), 7.21 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.51 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.557.59 (т, 1Н), 7.69-7.74 (т, 2Н), 8.35 (d, J = 7.6 Гц, 1Н) , 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 584.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.52-1.04 (т, 2Н), 0.751.17 (т, ЗН), 1.25-1.31 (т, 4Н), 1.47-1.70 (т, 6Н), 2.32-2.34 (т, 2Н), 2.50-2.60 (т, 2Н), 2.81-2.89 (т, 2Н), 3.18-3.26 (т, 1Н), 3.97-4.05 (т, 1Н), 4.81-4.89 (т, 1Н), 4.98 (d, J = 9.6 Гц, 1Н), 7.51-7.62 (т, ЗН), 7.72-7.76 (т, 2Н), 8.33 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.65 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 624.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 0.82-0.91 (т, 2Н), 0.97 (d, J = 6.8 Гц, 6Н), 1.06-1.23 (т, ЗН), 1.32 (s, 9Н), 1.52-1.59 (т, 5Н), 1.78-1.86 (т, 1Н), 2.05-2.08 (т, 1Н), 2.39-2.44 (т, 2Н), 2.52-2.55 (т, 2Н), 2.70 (d, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.92-2.96 (т, 1Н), 4.11 (d, J = 6.8 Гц, 2Н), 4.55-4.61 (т, 1Н), 6.68 (s, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 9.11 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 12.24 (s, 1Н). МС 528.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.36 (d, 1Н, J = 8.4 Гц), 7.60 (d, 1Н, J = 8.4 Гц), 7.46 (d, 1Н, J = 7.6 Гц), 4.864.80 (т, 2Н), 3.19 (t, 1Н, J = 4.8 Гц), 2.85-2.80 (т, 2Н) 2.56-2.48 (т, 2Н), 2.38 (d, 2Н, J = 6.8 Гц), 1.75-1.54 (т, 6Н), 1.31 (s, 9Н), 1.27-1.05 (т, ЗН), 0.81-0.72 (т, 2Н). МС 636.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.06 (d, 1Н, J = 7.0 Гц), 7.48-7.45 (т, 1Н), 7.32 (d, 1Н, J = 8.4 Гц), 6.06 (t, 1Н, J = 74 Гц), 4.84-4.78 (т, 1Н), 4.52 (s, 1Н), 3.24-3.19 (т, 1Н), 2.86-2.79 (т, 2Н), 2.67-2.49 (т, 7Н), 1.79-1.53 (т, 6Н), 1.27-1.05 (т, 12Н), 0.83-0.73 (т, 2Н). МС 614.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.29 (d, 1Н, J = 8.4 Гц), 7.49 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 7.25 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 4.854.78 (т, 1Н), 4.66 (s, 1Н), 3.23-3.18 (т, 1Н), 2.86-2.79 (т, 5Н), 2.56-2.47 (т, ЗН), 2.21-2.15 (т, 1Н), 1.74-1.59 (т, 5Н), 1.46-1.43 (т, 1Н), 1.29-1.12 (т, 12Н), 0.880.60 (т, 2Н). МС 616.2 (М+1)+
7/26
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.65-0.74 (т, 2Н), 1.001.16 (т, ЗН), 1.28 (s, 6Н), 1.52-1.58 (т, 5Н), 1.71-1.79 (т, 1Н), 2.33-2.51 (т, 8Н), 3.16-3.19 (т, 4Н), 3.47 (s, 2Н), 3.66-3.69 (т, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 4.27-4.29 (т, 1Н), 7.29-7.68 (т, 6Н), 8.36 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 610.3 [М+1]+
7/27
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.65-0.74 (т, 2Н), 1.001.16 (т, ЗН), 1.50-1.51 (т, ЗН), 1.54-1.59 (т, 2Н), 1.71-1.79 (т, 1Н), 2.37-2.51 (т, 6Н), 3.16-3.20 (т, 8Н), 4.00-4.03 (т, 4Н), 4.27-4.29 (т, 1Н), 7.12 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.26-7.29 (т, 1Н), 7.37 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.45-7.57 (т, ЗН), 8.28 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 568.2 [М+1]+
Пример 8.
Этап 1: 5-бром-4-(циклогексилметил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (8а).
К раствору 6с (0.20 г, 0.60 ммоль) в толуоле (0.6 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-амин (182 мг, 1.8 ммоль) и нагревали полученный раствор при 130°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1), в результате чего получали соединение 8а (0.21 г, 91%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: 5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (8).
Соединение 8а (210 мг, 540 мкмоль), 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (180 мг, 560 мкмоль), Na2CO3 (180 мг, 1.69 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (44 мг, 54 мкмоль) в толуоле (3 мл), EtOH (1.5 мл) и воде (1.5 мл) нагревали при 70°С в течение 15 ч, а затем охлаждали до к.т. Смесь разделяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл) и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1), в результате чего получали соединение 8 (189 мг, 75%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 7.30 (s, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.13 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.10 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.8 Гц, 2Н), 3.52-3.57 (m, 2Н), 2.64 (d, J = 7.1 Гц, 2Н), 2.01-2.04 (m, 2Н), 1.79-1.83 (m, 1Н), 1.63-1.72 (m, 7Н), 1.43 (s, 3Н), 1.34 (s, 9Н), 1.01-1.25 (m, 3Н), 0.87-0.95 (m, 4Н), 0.76-0.79 (гп,2Н).
МС 495.3 (М+1)+.
Этап 1: 5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоновая кислота (9а).
К раствору соединения 6с (72 мг, 0.23 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли 4н. NaOH (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в течение ночи, выпаривали и доводили остаток до pH <2 4н. соляной кислотой (HCl), экстрагироали этилацетатом (3х), объединенный органический слой промывали солевым раствором и сушили на Na2SO4. После фильтрации фильтрат упаривали, в результате чего получали соединение 9а (60 мг, 87%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: 5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбонилхлорид (9b).
Оксалилдихлорид (48 мг, 0.38 ммоль) добавляли к смеси соединения 9а (57 мг, 0.19 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 80 мин при к.т. смесь выпаривали, в результате чего получали соединение 9b (55 мг, 91%) в виде желтого масла.
Этап 3: 5-бром-4-(циклогексилметил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (9с).
К раствору соединения 9b (50 мг, 0.16 ммоль) в ДХМ (2.5 мл) добавляли триэтиламин (33 мг, 0.32 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-амин (20 мг, 0.19 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои отделяли и промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и упаривали, в результате чего получали соединение 9с (51 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 4: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-4-(циклогексилметил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (9).
Суспензию соединения 9с (46 мг, 0.12 ммоль), Na2CO3 (32 мг, 0.32 ммоль), ^(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (59 мг, 0.14 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (30 мг)в ДМФ/Н2О (10:1, 10 мл) нагревали в течение ночи в атмосфере N2 при 90°С, охлаждали, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на MgSO, фильтровали, выпаривали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 9 (41 мг, 59%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч^) 5: 8.78 (d, 1H, J = 8.4 Гц), 8.30 (d, 1Н, J = 8.4 Гц), 8.20 (dd, 1Н, J = 8.4, J = 1.6 Гц), 7.95-7.98 (m, 2Н), 3.99-4.04 (m, 1Н), 3.87-3.90 (m, 2Н), 3.34-3.41 (m, 2Н), 2.68 (d, 2Н, J = 6.8 Гц), 1.71-1.80 (m, 5Н), 1.52-1.55 (m, 5Н), 1.19 (s, 9Н), 1.03-1.16 (m, 3Н), 0.76-0.84 (m, 2Н).
МС 488.2 (М+1)+.
(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамид (10).
К раствору соединения 9/1 (90 мг, 0.15 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли HATU (86 мг, 0.23 ммоль) и DIPEA (48 мг, 0.38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин, затем добавляли NH4Cl (10 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, выпаривали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 10 (17 мг, 19%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 8.36 (d, 1H, J = 8.0 Гц), 7.88 (s, 1H), 7.71 (dd, 2H, J = 8.0, J = 1.6 Гц), 7.46 (t, 1H, J = 5.6 Гц), 6.10 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 2.63 (d, 2H, J = 6.8 Гц), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 5H), 1.29 (m, 15H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.88-0.93 (m, 2 H).
MC 617.3 (М+1)+.
Примеры 10/1-10/4.
Приведенные ниже примеры получали из соответствующих кислот путем сочетания с амидом, как описано в примере 10.
Аналитические данные
Этап 1: циклогексил-2-бромацетат (11а).
Если обработать циклогексилацетат бромом (Вг2)в МеОН, может быть получено соединение 11а. Этап 2: этил-4-(циклогексилокси)тиазол-2-карбоксилат (11b).
Если обработать соединение 11а этил-2-амино-2-тиоксоацетатом в этаноле аналогично тому, как описано в примере 6, этап 2, может быть получено соединение 11b.
Этап 3: 5-(3-(трет-бутил)-4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-4-(циклогексилокси)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (11).
Если обработать соединение 11b аналогично тому, как описано в примере 6, этапы 3-6, может быть получено соединение 11.
Этап 1: 4-(циклогексилметил)тиазол-2-амин (12а).
Раствор 1-бром-3-циклогексилпропан-2-она (2.8 г, 12.8 ммоль) и тиомочевины (1.07 г, 14.1 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрировали и разделяли между ДХМ и насыщенным NaHCO3. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 3/1), в результате чего получали соединение 12а (1.1 г, 44%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: 5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-амин (12b).
К раствору соединения 12а (1.0 г, 5.1 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли NBS (1.1 г, 6.1 ммоль) и перемешивали раствор в течение ночи при к.т., разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 12b (1.14 г, 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 3: 2,5-дибром-4-(циклогексилметил)тиазол (12с).
К раствору соединения 12b (1.14 г, 4.1 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли CuBr2 (1.37 г, 6.1 ммоль) и изоамилнитрит (900 мг, 7.65 ммоль) при 0°С и перемешивали раствор при этой температуре в течение 1 ч, концентрировали и разбавляли водой. Водну. фазу экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали последовательное водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1), в результате чего получали соединение 12с (800 мг, 57%) коричнево-красного масла.
Этап 4: 5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-сульфонамид (12d).
Раствор соединения 12с (3.1 г, 9.14 ммоль), BnSH (1.7 г, 13.7 ммоль) и K2CO3 (2.52 г, 18.3 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (3х) и дважды солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали остаток. К этому остатку добавляли CCl4 (15 мл) и воду (1.5 мл) и перемешивали раствор в течение 1 мин. Через систему барботировали Cl2 в течение 30 мин. Органические слои отделяли, промывали водой, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали остаток. Этот остаток растворяли в ТГФ (10 мл), затем добавляли 20% вод. NH4OH (5 мл). Раствор перемешивали при к.т. в течение ночи, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органические слои отделяли, промывали водой, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 2/1), в результате чего получали соединение 12d (1.3 г, 42%) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 5: бензил-(5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-ил)сульфонилкарбамат (12е).
К раствору соединения 12d (550 мг, 2.0 ммоль) и NEt3 (404 мг, 7.0 ммоль) и DIPEA (3.09 г, 4.0 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Cbz-Cl (525 мг, 3.0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали раствор при к.т. в течение 3 ч, вливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 3/1), в результате чего получали соединение 12е (230 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 6: бензил-(5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-ил)сульфонилкарбамат (12).
Раствор соединения 12е (400 мг, 0.98 ммоль), соединения Р2 (458 мг, 1.46 ммоль), K2CO3 (552 мг, 4.0 ммоль) и Pd(PPh3)l2 (40 мг) в смеси EtOH (3 мл), толуола (6 мл) и воды (3 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота, концентрировали, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 1/1), в результате чего получали соединение 12 (200 мг, 35%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5: 0.78-0.80 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 4Н), 1.11-1.15 (m, 3Н), 1.24-1.27 (m, 1Н), 1.31 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.58-1.61 (m, 5Н), 1.66-1.73 (m, 1Н), 2.59 (d, J = 6.8 Гц, 2Н), 5.00 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 6Н).
МС 581.3 (М+1)+.
Этап 6: 5-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-сульфонамид (13).
Раствор соединения 12 (130 мг, 0.22 ммоль) и 10% Pd/C (50% влаж. 15 мг) в МеОН (5 мл) переме
шивали в течение ночи при к.т. в атмосфере Н2, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 13 (25 мг, 25%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 7.33 (t, 1H, J = 1.7 Гц), 7.21 (t, 1H, J = 1.7 Гц), 7.09 (t, 1H, J = 1.7 Гц), 5.56 (s, 2H), 2.66 (d, 2H, J = 6.9 Гц), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 5Н), 1.43 (s, 3Н), 1.34 (s, 9Н), 1.13-1.22 (m, 3Н), 0.76-0.96 (m, 6Н).
МС 447.1 (М+1)+.
Примеры 13/1-13/3.
Приведенные ниже примеры получали аналогично синтезу в примере 12.
Этап 1: бензил(нафталин-1-ил)сульфан (14а).
К суспензии нафталин-1-тиола (40 г, 0.25 моль) и K2CO3 (138 г, 1.00 моль) в ДМФ (150 мл) добавляли BnBr (85.5 г, 0.50 моль) и перемешивали суспензию при 45°С в течение ночи, охлаждали до к.т., фильтровали, фильтрат промывали этилацетатом. Объединенную органическую фазу концентрировали и очищали колоночной хроматографией (РЕ), в результате чего получали соединение 14а (59 г, 94%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: бензил(4-бромнафталин-1-ил)сульфан (14b).
К раствору соединения 14а (59 г, 236 ммоль) в CCl4 (500 мл) добавляли NBS (160 г, 1.00 моль) при -78°С и перемешивали раствор при этой температуре в течение 1 ч, гасили водой и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (РЕ), в результате чего получали неочищенное соединение 14b (18 г, 23%) в виде бледно-красного твердого вещества.
Этап 3: этил-5-(4-(бензилтио)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат (14с).
Раствор соединения 14b (2.34 г, 7.10 ммоль), этил-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилата (1.80 г, 7.10 ммоль), KOAc (1.39 г, 14.2 ммоль), PPh3 (2.05 г, 7.80 ммоль) и Pd(OAc)2 (160 мг, 0.71 ммоль) в растворе диметилформамида (30 мл) нагревали при 110°С в течение ночи, охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1), в результате чего получали соединение 14с (1.40 г, 39%) в форме белого твердого вещества.
Этап 4: этил-5-(4-(хлорсульфонил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат
(14d).
К ледяному раствору соединения 14с (1.40 г, 2.79 ммоль) в АсОН (15 мл) добавляли раствор Cl2 в АсОН (~1 М, 10 мл, 10 ммоль) и давали раствору нагретья до к.т., перемешивали в течение ночи, гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром дважды. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат =10/1), в результате чего получали соединение 14d (550 мг, 41%) в виде светло-желтого масла.
Этап 5: этил-5-(4-(N-(1-цианоциклопропил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)-тиазол-2-карбоксилат (14е).
Раствор соединения 14d (150 мг, 0.314 ммоль) и DIEA (129 мг, 1.00 ммоль) в сухом ДХМ (2 мл) до
бавляли 1-аминоциклопропанкарбонитрил (33 мг, 0.40 ммоль) при 0°С и перемешивали раствор при этой температуре в течение ночи, промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 6/1), в результате чего получали соединение 14е (101 мг, 61%) в форме белого твердого вещества.
Этап 6: N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(циклогексилметил)-2-(7,7-диоксидо-7-тиа-2-азаспиро[3.5]-нонан-2-карбонил)тиазол-5-ил)нафталин-1-сульфонамид (14).
Соединение 14е сапонифицировали, затем подвергали реакции сочетания 7-тиа-2-азаспиро[3.5]-нонан-7,7-диоксидом подходящего амина, в результате чего получали соединение 14 (27%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.68-0.74 (m, 2Н), 0.98-1.21 (m, 3Н), 1.25 (s, 2Н), 1.38 (s, 2Н), 1.48-1.56 (m, 6Н), 2.34-2.36 (m, 2Н), 2.46 (s, 4H), 3.08 (br s, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Гц, 2Н), 7.76 (t, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.45 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 8.4 Гц, 1Н).
МС 653.2 (М+1)+.
Примеры 14/1-14/7.
Приведенные ниже примеры получали аналогично синтезу в примере 14.
Пример 15 и пример 16.
К раствору соединения 6/14 (250 мг, 0.45 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли m-СРВА (102 мг, 0.50 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение 30 мин, гасили водным раствором Na2SO3 и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 15 (35 мг, 14%) в форме белого твердого вещества и соединение 16 (33 мг, 12%) в форме белого твердого вещества.
Для соединения 15:
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.64-0.68 (m, 2Н), 0.92-1.18 (m, 2Н), 1.25 (s, 9Н), 1.48-1.53 (m, 7Н), 2.36 (br s, 2H), 3.40 (td, J = 3.0 Гц, 9.6 Гц, 2Н), 4.23 (td, J = 3.0 Гц, 7.8 Гц, 2Н), 4.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 7.57-7.60 (m, 1Н), 7.65-7.74 (m, 3Н), 8.35 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н).
МС 574.2 [М+1]+.
Для соединения 16:
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.62-0.66 (m, 2Н), 0.88-1.14 (гп,2Н), 1.22 (s, 9Н), 1.46-1.52 (m, 7Н), 2.34 (br s, 2Н), 4.22-4.28 (m, 2Н), 4.61-4.70 (m, 4Н), 4.91-4.93 (m, 1Н), 7.51 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.58-7.60 (m, 1Н), 7.68-7.74 (m, 2Н), 7.83 (d, J = 6.9 Гц, 1Н), 8.36 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н).
МС 590.2 [М+1]+.
Примеры 15/1-15/9.
Приведенные ниже примеры получали аналогично синтезу в примере 15.
№ Структура Аналитические данные
15/1
15/2
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.82-0.86 (m, 2Н), 1.121.20 (т, ЗН), 1.27 (s, 10Н), 1.58-1.67 (т, 5Н), 1.70 (s, 6Н), 1.73-1.77 (т, 1Н), 2.63 (d, J = 7.5 Гц, 2Н), 3.543.62 (т, 2Н), 4.38-4.39 (т, 1Н), 5.33-5.35 (т, 1Н), 6.256.26 (т, 1Н), 7.36-7.39 (т, 2Н), 7.57 (d, J = 6.6 Гц, 1Н), 8.25 (d, J = 9.0 Гц, 1Н). МС 582.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.85-0.89 (т, 2Н), 1.161.25 (т, ЗН), 1.28 (s, 9Н), 1.58-1.64 (т, 5Н), 1.70 (s, 6Н), 1.75-1.81 (т, 1Н), 2.65 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.333.42 (т, 2Н), 4.18-4.25 (т, 2Н), 4.38-4.40 (т, 1Н), 4.614.64 (т, 1Н), 6.25-6.26 (т, 1Н), 7.36-7.39 (т, 2Н), 7.59 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.23-8.26 (т, 1Н). МС 582.2 (М+1)+
4-(циклогексилметил)-5-(2,3-дихлор-4-сульфамоилфенил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (17).
Раствор соединения 6/29 (260 мг, 0.45 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 55°С, концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 17 (90 мг, 39%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 0.71-0.83 (m, 2H), 1.04-1.30 (m, 3Н), 1.33 (s, 6Н), 1.55-1.80 (m, 8Н), 2.00 (s, 1Н), 2.41 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.49 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 5.38 (s, 2Н), 7.39 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.65 (t, J = 6.3 Гц, 1Н), 8.11 (d, J = 8.1 Гц, 1Н).
МС 520.1 (М+1)+.
4-(Циклогексилметил)-5-(2,3-дихлор-4-(N-этилсульфамоил)фенил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (18).
Раствор соединения 17 (40 мг, 0.07 ммоль) и вод. СН3СНО (0.5 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали в течение 10 мин при к.т. Затем добавляли NaBH3CN (50 мг, 0.7 ммоль) и перемешивали раствор в течение 3 дней при к.т., разбавляли дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 18 (26 мг, 62%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5: 0.74-0.84 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 5Н), 1.26 (s, 6Н), 1.56-1.60 (m, 4Н),
1.77 (br s, 1Н), 2.49 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.00 (q, J 1Н), 8.11 (d, J = 7.8 Гц, 1Н).
МС 548.2 (М+1)+.
Пример 19.
6.9 Гц, 2Н), 3.31 (s, 1Н), 3.42 (s, 2Н), 7.57 (t, J = 8.1 Гц,
Этап 1: 2-циклогексил-2-метоксиуксусная кислота (19а).
К раствору NaH (21.4 г, 357 ммоль) в сухом ТГФ (360 мл) добавляли циклогексанкарбальдегид (20 г, 179 ммоль) и CHCl3 (42.6 г, 536 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор при этой температуре в течение 3 ч. Затем добавляли раствор NaOH (50 г, 1.25 моль) в МеОН (214 мл) и перемешивали раствор при 65°С в течение 3 ч, гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (Et2O). Водный слой доводили до pH 1 концентрированной HCl и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 19а (12.9 г, 42%) в виде коричневого масла.
Этап 2: 2-циклогексил-^2-диметокси-^метилацетамид (19b).
Раствор неочищенного соединения 19а (12.9 г, 75.0 ммоль) в сухом ДМФ (300 мл) охлаждали в ванне со льдом и добавляли HATU (28.5 г, 75.0 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 30 мин добавляли DIEA (29.0 г, 225 ммоль) и ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (8.80 г, 90 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 2 ч, гасили водой и экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали водой (3х) и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 9/1), в результате чего получали соединение 19b (8.4 г, 52%) в виде бледно-желтой жидкости.
Этап 3: 1-циклогексил-1-метоксипропан-2-он (19с).
К раствору соединения 19b (8.40 г, 39.1 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли MeMgBr (3 М в Et2O, 30 мл, 90 моль) при охлаждении льдом и перемешивали раствор при к.т. в течение 3 ч, осторожно гасили насыщенным водным NH4Cl. Органическую фазу отделяли и концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 40/1), в результате чего получали соединение 19с (6.1 г, 92%) в виде бледно-желтого масла.
Этап 4: 3-бром-1-циклогексил-1-метоксипропан-2-он (19d).
К охлажденному льдом раствори соединения 19с (6.1 г, 35.9 ммоль) в МеОН (60 мл) одной порцией добавляли Br2 (5.74 г, 35.9 ммоль) и поддерживали температуру реакции на уровне 15°С до тех пор, пока красный раствор не становился оранжевым. Добавляли Н2О и экстрагировали раствор в диэтиловом эфире Et2O (3х). Объединенные органические слои промывали 10% вод. раствором K2CO3 (3х), сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 19d (8.5 г, 95%) в виде желтоватой жидкости.
Этап 5: этил-4-(циклогексил(метокси)метил)тиазол-2-карбоксилат (19е).
Раствор соединения 19d (8.5 г, 34.1 ммоль) и этилтиооксамата (5.05 г, 38.0 ммоль) в EtOH (100 мл) нагревали при 80°С в течение 6 ч, а затем охлаждали до 0°С. Полученный раствор разбавляли водой и этилацататом, затем нейтрализовали до pH 7 с использование NH4OH. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 40/1), в результате чего получали соединение 19е (5.4 г, 56%) в виде бледно-желтого масла.
Этап 6: этил-5-(3-(трет-бутил)-4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-4-(циклогексил(метокси)-метил)тиазол-2-карбоксилат (19f).
Раствор соединения 19е (2.2 г, 7.78 ммоль), 4-бром-^2-ди-трет-бутилбензолсульфонамида (3.24 г, 9.32 ммоль), Pd(OAc)2 (200 мг) и PPh3 (2.24 г, 8.54 ммоль) в ДМФ (80 мл) барботировали N2 в течение 5 мин, а затем перемешивалипри 170°С в течение 3 ч, затем при 130°С в течение ночи, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), затем препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 19f (280 мг, 6.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 7: 5-(3-(трет-бутил)-4-^-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-4-
(циклогексил(метокси)метил)тиазол-2-карбоксилат калия (19g).
Раствор соединения 19f (280 мг, 0.51 ммоль) и KOH (84 мг, 1.50 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 19g (350 мг)в форме белого твердого вещества.
Этап 8: трансметил 3-(5-(3-(трет-бутил)-4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-4-(циклогексил-(метокси)метил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (19h).
Раствор соединения 19g (250 мг, 0.364 ммоль), трансметил-3-аминоцикло бутанкарбоксилата гидрохлорида (93 мг, 0.56 ммоль), DIEA (867 мг, 6.72 ммоль) и HATU (213 мг, 0.56 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение ночипри к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (3х) и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 6/1), в результате чего получали соединение 19h (91 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 9: транс-3-(5-(3-(трет-бутил)-4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)фенил)-4-(циклогексил(метокси)-метил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (19).
К раствору соединения 19h (91 мг, 0.14 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (2 мл/2 мл/1 мл) добавляли LiOH-Н^ (11 мг, 0.26 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение 2 ч, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили 1н. соляной кислотой (HCl) до pH 2, затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 19 (45 мг, 52%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 0.75-1.02 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.60-1.68 (m, 11H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.18 (d, J = 12.8 Гц, 1Н), 2.47-2.55 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.15 (s, 3Н), 3.17-3.22 (m, 1Н), 3.94 (d, J = 9.2 Гц, 1Н), 4.60 (s, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.59 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.68 (d, J = 2.0 Гц, 1Н), 8.25 (d, J = 8.0 Гц, 1Н).
МС 620.2 [М+1]+.
Примеры 19/1-19/14. Приведенные ниже примеры получали № Структура аналогично синтезу в примере 19.
Аналитические данные 1Н-ЯМР(400 МГц, CDCb) б: 0.75-1.01 (m, 2Н), 1.101.31 (т, 4Н), 1.34 (s, 9Н), 1.62 (s, 9Н), 1.65-1.78 (т, 5Н), 1.92-2.02 (т, ЗН), 2.18 (d, J = 14.0 Гц, 1Н), 3.14 (s, ЗН), 3.53 (td, J = 11.6 Гц, 2.0 Гц, 2Н), 3.93 (d, J = 9.2 Гц, 1Н), 4.03 (d, J = 11.6 Гц, 2Н), 4.08-4.20 (т, 1Н), 7.24 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J = 8.4 Гц, 1.6 Гц, 1Н), 7.69 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 8.25 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 606.3 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.75-0.79 (т, 2Н), 0.800.85 (т, 2Н), 1.00-1.29 (т, 6Н), 1.34 (s, 9Н), 1.41 (s, ЗН), 1.54-1.78 (т, ЗН), 1.93-2.00 (т, 1Н), 2.16-2.21 (т, 1Н), 2.46-2.56 (т, 2Н), 2.76-2.84 (т, 2Н), 3.14 (s, ЗН), 3.16-3.22 (т, 1Н), 3.93 (d, J = 9.3 Гц, 1Н), 4.77-4.84 (т, 1Н), 7.05-7.06 (т, 1Н), 7.18-7.19 (т, 1Н), 7.32-7.33 (т, 1Н), 7.57 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 539.3 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.75-0.78 (т, 2Н), 0.910.96 (т, ЗН), 1.29 (s,9H), 1.62-1.91 (т, 5Н), 2.13 (d, J = 9.9 Гц, 1Н), 2.45-2.55 (т, 2Н), 2.78-2.83 (т, ЗН), 3.19 (s, ЗН), 3.59 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 4.79-4.82 (т, 1Н), 5.08 (s, 1Н), 7.39 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.57 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 8.15 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 632.1 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.65-0.73 (т, 2Н), 1.001.14 (т, ЗН), 1.27 (s, 9Н), 1.35 (s, 6Н), 1.40 (s, 9Н), 1.48-1.63 (т, ЗН), 1.70-1.75 (т, 1Н), 2.17 (s, 1Н), 2.39 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.53 (d, J = 6.6 Гц, 2Н), 5.27 (s, 1Н), 7.68-7.81 (т, 4Н), 8.46 (s, 1Н), 9.06-9.10 (т, 1Н). МС 559.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.60-0.65 (т, 2Н), 1.001.14 (т, ЗН), 1.28 (s, 9Н), 1.35 (s, 6Н), 1.49-1.59 (т, ЗН), 2.50 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.53 (d, J = 6.3 Гц, 2Н), 4.75 (s, 1Н), 7.68-7.73 (т, 2Н), 7.89-7.95 (т, 1Н), 8.01 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.26 (s, 1Н). МС 559.3 [М+1]+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb): б 7.47 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 7.39 (d, 1Н, J = 1.6 Гц), 7.17 (d, 1Н, J = 1.6 Гц), 5.58 (s, 1Н), 4.78-4.83 (т, 1Н), 3.16-3.22 (т, 1Н), 2.79-2.85 (т, 2Н), 2.62 (d, 2Н, J = 7.2 Гц), 2.47-2.53 (т, 5Н), 1.661.82 (т,6Н), 1.48 (s,9H), 1.32 (s, ЗН), 1.11-1.27 (т, ЗН), 0.86-0.90 (т, 2Н), 0.78 (s, 4Н). МС 566.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.62-0.71 (т, 2Н), 0.901.19 (т, ЗН), 1.22 (s, 9Н), 1.34 (s, 6Н), 1.53-1.54 (т, 4Н), 1.61-1.70 (т, 1Н), 2.16-2.27 (т, 2Н), 2.41-2.47 (т; 1Н), 3.51 (d, J = 6.6 Гц, 2Н), 4.61 (s, 1Н), 7.14-7.21 (т, 1Н), 7.51-7.54 (т, 1Н), 7.66-7.77 (т, 2Н), 8.34-8.38 (т. 1Н), 8.75-8.79 (т, 1Н). МС 602.2 [М+1]+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.75-0.79 (т, 2Н), 0.800.85 (т, 2Н), 1.00-1.29 (т, 5Н), 1.33 (s, 9Н), 1.44 (s, ЗН), 1.57 (s, 1Н), 1.60-1.76 (т, 5Н), 1.93-2.03 (т, ЗН), 2.15-2.21 (т, ЗН), 2.21 (d, J = 12.6 Гц, 1Н), 3.12 (s, ЗН), 3.48-3.57 (т, 2Н), 3.91 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 4.01-4.04 (т, 2Н), 4.12-4.20 (т, 1Н), 7.04-7.06 (т, 1Н), 7.18-7.19 (т, 1Н), 7.22-7.24 (т, 1Н), 7.27-7.33 (т, 1Н). МС 525.3 [М+1]+
Пример 20.
Транс-3-(4-(циклогексилметил)-5-(4-(N-(4-фтор-2-метилбутен-2-ил)сульфамоил)нафталин-1-ил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (20)
К раствору соединения 14/7 (200 мг, 0.33 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли DAST (161 мг, 1.00 ммоль) при 0°С и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, промывали водой и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органические слои сушили при помощи MgSO, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН = 10/1), в результате чего получали соединение 20 (170 мг, 84%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCb, 300 МГц) 5: 0.58-0.69 (m, 2H), 0.95-1.13 (m, 3Н), 1.23-1.25 (m, 6Н), 1.48-1.72 (m, 6Н), 1.91-2.04 (m, 2Н), 2.34 (br s, 2H), 2.50-2.60 (m, 2Н), 2.82-2.89 (m, 2Н), 3.19-3.25 (m, 1Н), 4.45-6.64 (m, 2Н), 4.82-4.90 (m, 1Н), 5.07 (d, J = 3.0 Гц, 1Н), 7.50-7.60 (m, 3Н), 7.70-7.74 (m, 2Н), 8.33 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 9.3 Гц, 1Н).
МС 616.3 (М+1)+.
Пример 21.
5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-2,3-дихлорфенил)-4-(циклобутилметил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (21).
Раствор 4-(циклобутилметил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида (27 мг, 0.1 ммоль, полученных с использованием процедур, описанных выше), 4-бром-^(трет-бутил)-2,3-дихлорбензолсульфонамида (36 мг, 0.1 ммоль), K2CO3 (21 мг, 0.15 ммоль), Pd(OAc)2 (1 мг, 2 мкмоль), РСу3•HBF4 (2 мг, 4 мкмоль) и PivOH (4 мг, 0.03 ммоль) в растворе DMA (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи, охлаждали до к.т., разделяли между этилацетатом и водой и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1), в результате чего получали соединение 21 в форме белого твердого вещества (33 мг, 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 5: 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Гц), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Гц), 5.06 (s, 1H), 3.50 (d, 2H, J = 6.4 Гц), 2.63 (s, 3Н), 1.98-1.94 (m, 2Н), 1.81-1.71 (m, 2Н), 1.58-1.53 (m, 2Н), 1.31 (s, 6H),
1.30 (s, 9H).
МС 548.2 (М+1)+. Примеры 21/1-21/25. Примеденные ниже примеры получали в соответствии с примером 21.
21/11
21/12
21/13
21/14
21/15
21/16
21/17
21/18
21/19
21/20
21/21
21/22
Пример 22.
Этап 1: 4-(циклогексилметил)-5-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)-2-(((транс)-3-(метоксикарбонил)-циклобутил)карбамоил)тиазол 3-оксид (22а).
К раствору (транс)-метил-3-(4-(циклогексилметил)-5-(2,6-ди-трет-бутилпиридин-4-ил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилата (60 мг, 0.11 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли m-СРВА (35 мг, 0.17 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором NaS2O3, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 3/1), в результате чего получали соединение 22а (38 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 2: 2-(((транс)-3-карбоксициклобутил)карбамоил)-4-(циклогексилметил)-5-(2,6-ди-трет-бутил-пиридин-4-ил)тиазол 3-оксид (22).
Раствор соединения 22а (36 мг, 0.066 ммоль) и LiOH-^О (6 мг, 0.1 ммоль) в смеси МеОН (2 мл) и Н2О (1 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи, разбавляли вод. раствором HCl, чтобы довести pH до приблизительно 5, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН = 10/1), в результате чего получали соединение 22 (22 мг, 63%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-df,) 5: 0.83-0.89 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 3Н), 1.35 (s, 18Н), 1.52-1.55 (m, 5Н), 1.75-1.78 (m, 1Н), 2.40-2.45 (m, 2Н), 2.50-2.53 (m, 2Н), 2.76 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.98-3.01 (m, 1Н), 4.59-4.61 (m, 1Н), 7.37 (s, 2Н), 10.56 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 12.32 (s, 1H).
МС 528.3 (М+1)+. Примеры 22/1-22/2.
Приведенные ниже примеры были получены аналогично примеру 22.
# Структура Аналитические данные
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 0.44-0.51 (m, 2Н), 0.810.92 (т, 6Н), 1.06 (s, 9Н), 1.45 (s, ЗН), 1.22-1.28 (т, 1Н), 1.38-1.40 (т, 5Н), 1.55-1.60 (т, 1Н), 2.40-2.45 (т, 2Н), 3.00-3.04 (т, 1Н), 4.60-4.66 (т, 1Н), 7.69 (t, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.77-7.82 (т, 2Н), 7.90 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 8.29 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.81 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 10.68 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 12.34 (т, 1Н). МС 600.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 0.79-0.95 (т, 6Н), 1.111.26 (т, 4Н), 1.35 (s, 9Н), 1.45 (s, ЗН), 1.62-1.65 (т, 5Н), 1.89-1.91 (т, 1Н), 2.45-2.57 (т, 2Н), 2.76-2.87 (т, 4Н), 3.17-3.23 (т, 1Н), 4.80-4.88 (т, 1Н), 7.14 (s, 1Н), 7.26 (s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 10.76 (d, J = 6.0 Гц, 1Н). МС 525.3 (М+1)+
Этап 1: (транс)-метил 3-(5-(3-ацетил-5-(трет-бутил)фенил)-4-(циклогексилметил )тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (23а).
Смесь (транс)-метил-3-(5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамидо)цикло-бутанкарбоксилата (415 мг, 1.00 ммоль), 1-(3-(трет-бутил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанона (362 мг, 1.20 ммоль) и K2CO3 (500 мг, 3.62 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) продували азотом (N2) в течение 10 мин, добавляли Pd(dppf)Cl2 (50 мг) и продолжали дегазирование азотом в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 100 °С в течение 14 ч в атмосфере N2, охлаждали до к.т., концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1), в результате чего получали соединение 23 а (465 мг, 91%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: (транс)-метил-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(циклогексил-метил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (23b).
К раствору соединения 23 а (465 мг, 0.91 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли MeMgBr (3 М в Et2O, 0.30 мл, 0.90 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор при к.т. в течение 2.5 ч, гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1), в результате чего получали соединение 23b (240 мг, 50%) в форме белого твердого вещества.
Этап 3: (транс)-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (23).
К раствору соединения 23b (50 мг, 0.095 ммоль) в смеси ТГФ (4 мл) и воды (1 мл) добавляли LiOH-^О (40 мг, 0.95 ммоль) и перемешивали полученную смесь при к.т. в течение ночи, доводили pH до 5~6 1н. соляной кислотой (HCl) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 23 (20 мг, 41%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5: 0.89-0.96 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 3Н), 1.37 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.56-1.66 (m, 5H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 7.32 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 8.78 (d, J = 8.1 Гц, 1Н).
МС 513.3 (М+1)+.
Пример 24.
Этап 1: (транс)-метил-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(2-фторпропан-2-ил)фенил)-4-(циклогексилметил)-тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоксилат (24а).
К раствору соединения 23b (180 мг, 0.34 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) добавляли DAST (165 мг, 1.03 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор при этой температуре в течение 15 ч, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 5/1), в результате чего получали соединение 24а (90 мг, 50%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: (транс)-3-(5-(3-(трет-бутил)-5-(2-фторпропан-2-ил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (24).
Применяли процедуру, аналогичную описанной, например, в 23, в результате чего получали соединение 24 (50 мг, 52%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5: 0.89-0.96 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 3Н), 1.37 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 8H), 1.72 (s, 3Н), 1.81-1.88 (m, 1Н), 2.47-2.70 (m, 6Н), 3.04-3.12 (m, 1Н), 4.70-4.75 (m, 1Н), 7.27 (t, J = 1.5 Гц, 1Н), 7.38 (t, J = 1.5 Гц, 1Н), 7.51 (t, J = 1.5 Гц, 1Н), 8.78 (d, J = 8.1 Гц, 1Н).
МС 515.3 (М+1)+.
Пример 25.
Этап 1: 2,4-дибромтиазол-5-карбальдегид (25а).
К раствору диизопропиламида лития (LDA) (1 М в ТГФ, 183 мл, 183 ммоль) добавляли раствор 2,4-дибромтиазола (37 г, 154 ммоль) в сухом ТГФ (500 мл) при -78°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор в этих условиях в течение 40 мин. Затем медленно добавляли ДМФА (13 г, 178 ммоль) при этой температуре и перемешивали раствор в течение еще 1 ч, нагревали до к.т., гасили насыщенным NH4Cl и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 25а (14.5 г, 35%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: циклогексил(2,4-дибромтиазол-5-ил)метанол (25b).
К раствору соединения 25а (11.2 г, 41.7 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) добавляли раствор хлорида циклогексилмагния (1 М в ТГФ, 45 мл, 45.0 моль) при -78°С и перемешивали раствор при этой температуре в течение 1 ч, нагревали до к.т., гасили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 25b (5.4 г, 37%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 3: 2,4-дибром-5-(циклогексилметил)тиазол (25с).
К раствору соединения 25b (5.4 г, 15.3 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли Et3SiH (17.7 г, 153 ммоль) и трифторуксусную кислоту (684 мг, 30.6 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи и гасили водой. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1), в результате чего получали соединение 25с (2.91 г, 56%) в форме белого твердого вещества.
Этап 4: этил-4-бром-5-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат (25d).
К раствору соединения 25с (6.50 г, 19.1 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) добавляли раствор n-BuLi (2.5 M в ТГФ, 8.0 мл, 20.0 ммоль) при -78°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли этилхлорформиат (2.36 г, 25.0 ммоль) и перемешивали раствор при -78°С в течение еще 1 ч, гасили водой и экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 30/1), в результате чего получали соединение 25d (2.54 г, 40%) в виде светло-желтого масла.
Этап 5: этил-4-(3 -(трет-бутил)-5 -(1 -метилциклопропил)фенил)-5 -(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксилат (25е).
Суспензию соединения 25d (500 мг, 1.50 ммоль), K2CO3 (690 мг, 5.00 ммоль), 2-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (471 мг, 1.50 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (150 мг) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали до к.т., концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 25е (299 мг, 45%) в форме белого твердого вещества.
Этап 6: 4-(3 -(трет-бутил)-5-( 1 -метилциклопропил)фенил)-5 -(циклогексилметил)тиазол-2
карбоксилат калия (25f).
К раствору соединения 25е (299 мг, 0.68 ммоль) в МеОН (3.0 мл) добавляли KOH (50.4 мг, 0.90
ммоль), перемешивали раствор при к.т. в течение ночи и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 25f (305 мг) в виде желтого твердого вещества.
Этап 7: транс-3-(4-(3-(трет-бутил)-5-(1-метилциклопропил)фенил)-5-(циклогексилметил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (25).
Раствор соединения 25f (305 мг, 0.68 ммоль), транс-3-амино-циклобутанкарбоновой кислоты гидрохлорида (106 мг, 0.70 ммоль), HATU (285 мг, 0.75 ммоль) и DIEA (257 мг, 2.00 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при к.т. в течение 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объеди-
ненные органические слои промывали последовательно водой (3х) и солевым раствором, сушили на
Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, затем препаративной ТСХ, в результате чего получали соединение 25 (37 мг, 11%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 0.75-0.78 (m, 2Н), 0.85-0.87 (m, 2Н), 0.97-1.16 (m, 2Н), 1.20-1.30 (m, 4Н), 1.34 (s, 9Н), 1.43 (s, 3Н), 1.71-1.87 (m, 6Н), 2.55-2.57 (m, 2Н), 2.85-2.90 (m, 4Н), 4.48-4.49 (m, 1Н), 5.83 (d, J = 9.0 Гц, 1Н), 7.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1Н).
МС 509.3 (М+1)+.
Примеры 25/1-25/2.
Приведенные ниже примеры были получены аналогично примеру 25.
Дополнительные примеры
Приведенные ниже соединения могут быть получены таким же образом с использованием процедур, описанных выше.
Структура
но-Л
К раствору 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензола (8.0 г, 80 ммоль) в сухом ДМФ (180 мл) добавляли K2CO3 (11.4 г, 160 ммоль), бромциклогексилметан (11.5 г, 160 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (1.6 г, 8.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч, затем нагревали до 5°С в течение 4 ч, вливали в смесь вода-лед и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1), в результате чего получали соединение 100а (2.2 г, 10%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол (100b).
К раствору соединения 100а (1.0 г, 3.4 ммоль) в сухом МеОН (20 мл) добавляли K2CO3 (1.0 г, 6.8 ммоль) и 3,5-ди-трет-бутилбензальдегид (0.8 г, 3.4 ммоль). Смесь нагревали до дефлегмации в течение 2 ч, охлаждали до к.т. и разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 100b (0.65 г, 54%) в форме белого твердого вещества.
Этап 3: 2-бром-4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол (100с).
К раствору соединения 100b (0.65 г, 1.9 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли NBS (0.5 г, 3.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. до завершения реакции, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 100с (0.5 г, 63%) в форме белого твердого вещества.
Этап 4: метил-4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол-2-карбоксилат (100d).
К раствору соединения 100с (0.5 г, 1.2 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (50 мг) и Et3N (0.6 г, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи в атмосфере СО (1.5 МРа), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 100d (0.3 г, 65%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 5: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол-2-карбоновая кислота (100е).
К раствору соединения 100d (300 мг, 0.7 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (2 мл) добавляли ЫОИ-Н2О (110 мг, 2.6 ммоль), затем перемешивали смесь в течение ночи при к.т., концентрировали, разбавляли водой, доводили до pH 5 1н. соляной кислотой (HCl) и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 100е (270 мг, 97%) в форме белого твердого вещества.
Этап 6: 4-(циклогексилметил)-5-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол-2-карбоксамид (100).
К раствору соединения 100е (270 мг, 0.7 ммоль) и 1 капли диметилформамида в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли по каплям оксалилхлорид (0.15 мл, 1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 0.5 ч и концентрировали. Раствор неочищенного карбонилхлорида в сухом ТГФ (5 мл) добавляли к раствору №Н3/ТГФ (20 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч, гасили водными раствором NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (пет-ролейный эфир/этилацетат = 4/1), в результате чего получали соединение 100 (75 мг, 22%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5: 1.03-1.09 (2Н, m), 1.21-1.27 (3Н, m), 1.36 (18Н, s), 1.65-1.82 (6Н, m), 2.65 (2Н, d, J = 6.4 Гц), 5.55 (1Н, br s), 6.92 (1Н, br s), 7.45 (1Н, s), 7.51 (2Н, s). MC 397.3 (М+Н+). Примеры 100/1-100/20.
Приведенные ниже примеры получали аналогично описанию выше.
№ Структура Аналитические данные
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCb) б: 8.24 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.93 (d, J = 1.8 Гц, 1Н), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Гц, 1Н), 6.95 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 4.54 (s, 1Н), 4.25-4.14 (т, 1Н), 4.02 (d, J = 10.2 Гц, 2Н), 3.54 (td, J = 11.7, 1.8 Гц, 2Н), 2.68 (d, J = 6.6 Гц, 2Н), 2.04-1.99 (т, 2Н), 1.79-1.66 (т, 17Н), 1.31-1.10 (т, 12Н), 1.09-1.01 (т, 2Н). МС 560.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 9.23 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.25 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.86 (s, 2Н), 7.78 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 4.59-4.54 (т, 1Н), 2.93-2.89 (т, 1Н), 2.71 (d, J = 6.4 Гц, 2Н), 2.49-2.43 (т, 4Н), 1.80-1.64 (т, 6Н), 1.58 (s, 9Н), 1.20-1.15 (т, 12Н), 1.03-1.00 (т, 2Н). МС 574.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.67 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.87 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.747.68 (т, 1Н), 7.65-7.59 (т, 2Н), 7.01 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 4.63 (s, 1Н), 4.26-4.19 (т, 1Н), 4.10-4.01 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.42 (d, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.07-2.01 (т, 2Н), 1.75-1.01 (т, 7Н), 1.30-1.20 (т, 2Н), 1.18 (s, 9Н), 1.15-0.99 (т, 2Н), 0.81-0.71 (т, 2Н). МС 552.3 (М+Н)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.67 (d, J = 8.0 Гц, 1Н),
8.37 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.96-7.93 (т, 1Н), 7.4-7.69 (т, 1Н), 7.65-7.60 (т, 2Н), 5.12-5.04 (т, УМ), 4.864.79 (т, УМ), 4.15-4.05 (т, 2Н), 3.60-3.43 (т, 2Н),
3.37 (s, Г/2Н), 3.07 (s, 11/2Н), 2.46 (d, J = 6.8 Гц, 2Н), 2.06-1.82 (т, ЗН), 1.76-1.55 (т, 6Н), 1.27-1.24 (т, 2Н), 1.19 (s, 9Н), 1.14-1.00 (т, ЗН), 0.90-0.75 (т, 2Н). МС 568.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 400 МГц) б: 0.76-0.79 (т, 2Н), 1.141.18 (т, ЗН), 1.25 (s, 9Н), 1.58-1.66 (т, 9Н), 1.741.80 (т, 2Н), 2.37 (s, 1Н), 2.42 (d, J = 7.6 Гц, 2Н), 3.56 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.81 (dd, J = 7.6 Гц, 3.2 Гц, 4Н), 4.62 (s, 1Н), 7.45-7.50 (т, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.71-7.72 (т, 1Н), 7.87 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.67 (d, J = 8.8 Гц, 1Н). МС 584.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 400 МГц) б: 0.76-0.79 (m, 2Н), 1.031.15 (m, ЗН), 1.19 (s, 9Н), 1.59-1.61 (m, 7Н), 2.322.36 (т, 2Н), 2.41-2.48 (т, 4Н), 3.16-3.18 (т, 4Н), 4.28-4.29 (т, 1Н), 4.63 (s, 1Н), 7.10 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.73 (t, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.85 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 602.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.78-0.82 (т, 2Н), 0.961.15 (т, ЗН), 1.18 (s, 9Н), 1.34 (s, 6Н), 1.58-1.75 (т, 6Н), 1.94 (s, 1Н), 2.42 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.51 (d, J = 6.3 Гц, 2Н), 4.61 (s, 1Н), 7.45-7.52 (т, 1Н), 7.60-7.72 (т, 2Н), 7.75-7.80 (т, 1Н), 7.85 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.67 (d, J = 8.7 Гц, 1Н). МС 542.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.76-0.80 (т, 2Н), 1.091.13 (т, ЗН), 1.18 (s, 9Н), 1.59-1.61 (т, 5Н), 2.172.19 (т, 4Н), 2.43 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.88-2.95 (т, 4Н), 3.39-3.51 (т, 2Н), 3.57 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.77 (s, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 7.57-7.65 (т, ЗН), 7.70-7.73 (т, 1Н), 7.85 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 8.1 Гц, 1Н). МС 632.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.76-0.79 (т, 2Н), 1.141.17 (т, ЗН), 1.18 (s, 9Н), 1.58-1.66 (т, 7Н), 2.422.47 (т, 6Н), 3.05-3.09 (т, 4Н), 4.04 (s, 2Н), 4.51 (s, 2Н), 4.66 (s, 1Н), 7.58-7.61 (т, 2Н), 7.66-7.69 (т, 1Н), 7.83 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.36 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.67 (d, J = 9.0 Гц, 1Н). МС 628.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.78-0.82 (т, 2Н), 0.961.15 (т, ЗН), 1.19 (s, 9Н), 1.59-1.63 (т, 6Н), 1.87 (т, 4Н), 2.44 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.67-3.71 (т, 4Н), 4.00 (s, 2Н), 4.44 (s, 2Н), 4.62 (s, 1Н), 7.59-7.64 (т, 2Н), 7.71-7.72 (т, 1Н), 7.88 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.68 (d, J = 9.0 Гц, 1Н). МС 580.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.76-0.83 (т, 2Н), 1.141.17 (т, ЗН), 1.19 (s, 9Н), 1.58-1.66 (т, 6Н), 2.092.11 (т, 4Н), 2.43 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 2.62-2.64 (т, 4Н), 3.90 (s, 2Н), 4.34 (s, 2Н), 4.62 (s, 1Н), 7.60-7.63 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 7.87 (d, J = 10.8 Гц, 1Н), 8.36 (d, J = 10.2 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 10.2 Гц, 1Н). МС 596.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.75-0.83 (т, 2Н), 0.991.17 (т, ЗН), 1.18 (s, 9Н), 1.61-1.70 (т, 6Н), 2.422.47 (т, 6Н), 3.07 (т, 4Н), 4.04 (s, 2Н), 4.51 (s, 2Н), 4.66 (s, 1Н), 7.58-7.61 (т, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 7.85 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.36 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.67 (d, J = 9.0 Гц, 1Н). МС 612.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц) б: 0.66-0.80 (т, 2Н), 1.05 (s, 9Н), 1.21 (br s, 2Н), 1.45-1.65 (т, 4Н), 1.77 (s, 4Н), 2.29-2.35 (т, 4Н), 2.41 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 4.53-4.59 (т, 2Н), 7.68-7.75 (т, 4Н), 7.86-7.89 (т, 1Н), 8.27 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.78 (d, J = 8.4 Гц, 1Н) 9.15 (d, J = 7.5 Гц, 1Н). МС 568.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.69-0.73 (m, 2Н), 1.041.16 (m, ЗН), 1.18 (s, 9Н), 1.25-1.31 (m, 5Н), 1.321.60 (т, 7Н), 2.05-2.08 (т, 2Н), 2.30-2.42 (т, 4Н), 2.93 (s, 1Н), 3.01 (s, 1Н), 4.00 (brs, 1Н), 4.71 (s, 1Н), 7.60-7.75 (т, ЗН), 7.83-7.86 (т, 1Н), 8.28 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 8.37 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 610.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (CDCb, 300 МГц) б: 0.69-0.73 (т, 2Н), 1.041.16 (т, ЗН), 1.18 (s, 9Н), 1.57-1.60 (т, 6Н), 1.811.85 (т, 2Н), 1.98-2.01 (т, 2Н), 2.18-2.23 (т, 7Н), 2.41 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.70 (s, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.59-7.72 (т, ЗН), 7.87-7.90 (т, 1Н), 8.36 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 8.7 Гц, 1Н). МС 608.3 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb): б 0.81-0.84 (т, 2Н), 1.111.22 (т, ЗН), 1.25 (s, 9Н), 1.61-1.71 (т, 6Н), 2.382.53 (т, 4Н), 2.77-2.85 (т, 2Н), 3.17-3.19 (т, 1Н), 4.81-4.84 (т, 1Н), 5.09 (s, 1Н), 7.35 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.46 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.14 (d, J = 8.4 Гц, 1Н). МС 586.2 (М+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): б 0.81-0.84 (т, 2Н), 1.16-1.21 (т, 12Н), 1.59-1.66 (т, 6Н), 2.33-2.36 (т, 4Н), 2.55 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.15-3.18 (т, 2Н), 3.333.36 (т, 2Н), 4.29-4.33 (т, 1Н), 7.94 (d, J = 6.0 Гц, 1Н), 8.05 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.47 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 6.4 Гц, 1Н), 10.19 (s, 1Н); МС 603.3 (М+1)+.
Пример 101.
Этап 1: 4-метилбензолсульфиновая кислота (101а).
К смеси 4-метилбензолсульфината натрия (1.0 г, 5.0 ммоль) в ТМВЕ (30 мл) добавляли конц. HCl (2 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 0.5 ч. Затем добавляли воду (40 мл). Разделяли слои, органический слой сушили на Na2SO4 и концентрировали, в результате чего получали соединение 101а (0.8 г, 93%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: №((3,5-ди-трет-бутилфенил)(тозил)метил)формамид (101b).
К раствору 3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (873 мг, 4 ммоль) в толуоле (6 мл) и MeCN (6 мл) добавляли формамид (540 мг, 12 ммоль) и TMSCl (0.52 мл, 4.0 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение ночи. Затем добавляли соединение 101а (630 мг, 4.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органические слои концентрировали и промывали полученное твердое вещество метил-трет-бутиловым эфиром (4 мл), в результате чего получали соединение 101b (650 мг, 40%) в форме белого твердого вещества.
Этап 3: 1,3-ди-трет-бутил-5-(изоциано(тозил)метил)бензол (101с).
К раствору соединения 101b (0.20 г, 0.49 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) добавляли POCl3 (151 мг, 1.0 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 10 мин. Затем смесь охлаждали до 4°С, добавляли 2,5-лутидин (321 мг, 3.0 ммоль) в течение 3 мин, нагревали до к.т., перемешивали в течение 4 ч, вливали смесь в лед и вод. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл). Органические слои концентрировали, в результате чего получали соединение 101с (50 мг, 26%) в виде масле.
Этап 4: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол (101d).
Раствор соединения 101с (0.20 г, 0.50 ммоль), 2-циклогексилацетальдегида (64 мг, 0.50 ммоль) и K2CO3 (138 мг, 1.0 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали в течение ночипри к.т., вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (20 млх2). Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100/1), в результате чего получали соединение 101d (80 мг, 45%) в виде масла.
Этап 5: этил 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол-2-карбоксилат (101е).
К раствору соединения 101 d (0.20 г, 0.56 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор LHMDS (1 М в ТГФ, 0.6 мл, 0.6 ммоль) при -78°С и перемешивали раствор при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор этилхлорформиата (108 мг, 1.0 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл). Смесь нагревали до к.т., перемешивали в течение 2 ч, гасили вод. раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петро-лейный эфир/этилацетат = 100/1), в результате чего получали соединение 101е (60 мг, 25%) в виде масла.
Этап 6: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)оксазол-2-карбоксамид (101).
Смесь соединения 101е (300 мг, 0.70 ммоль) и ТГФ/NH (2 М, 5 мл, 10 ммоль) в герметичной пробирке нагревали при 90°С в течение 12 ч, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 101 (70 мг, 25%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 1.06-1.30 (5Н, m), 1.39 (18Н, s), 1.59-1.87 (5Н, m), 1.88-1.90 (1Н, m), 2.80-2.83 (2Н, d, J = 9.9 Гц), 5.57 (1Н, s), 7.01 (1Н, s), 7.42 (1Н, t, J = 1.8 Гц), 7.48 (2Н, d, J = 1.8 Гц).
МС 397.3 (М+1).
Пример 102.
5-(4-(№(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)-№(4-((метилсульфонил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид (102).
Раствор соединения 100/14 (94 мг, 0.15 ммоль), EDCl (105 мг, 0.53 ммоль), DMAP (110 мг, 0.85 ммоль) и MeSO2NH2 (45 мг, 0.44 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при 30°С в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 102 (31 мг, 30%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 0.73-0.81 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 3Н), 1.18 (s, 9H), 1.57 (br s, 2H), 1.77 (br s, 4H), 1.94-1.99 (m, 6H), 2.12-2.17 (m, 6H), 2.39 (d, J = 6.9 Гц, 2Н), 3.30 (s, 3Н), 4.68 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.58-7.74 (m, 3Н), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.66 (d, J = 9.9 Гц, 1H).
MC 699[M+1]+.
Этап 1: 2-циклогексилацетальдегид (103а).
К раствору 2-циклогексилэтанола (25.6 г, 200 ммоль) в ДХМ (500 мл) добавляли РСС (64.6 г, 300 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение 3 ч, разбавляли диэтиловым эфиром (Et2O), перемешивали при к.т. в течение 1 ч и фильтровали через слой целита и силикагель (1/1). Фильтрат осторожно концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 103а (25.2 г) в виде бледно-желтого масла.
Этап 2: 3-циклогексил-2-гидроксипропаннитрил (103b).
К перемешиваемому раствору соединения 103а (25.2 г, 200 ммоль) в ДХМ (180 мл) добавляли изо-пропоксид титана (11.8 мл, 40.0 ммоль) при 0°С и нагревали до к.т. добавляли триметилсилилцианид (39.7 г, 400 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение 4 ч, гасили 1н. соляной кислотой (HCl) и ТГФ при 0°С и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1), в результате чего получали соединение 103b (24.1 г, 72% после двух этапов) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 1-амино-3-циклогексилпропан-2-ол (103с).
К раствору соединения 103b (24.1 г, 144 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) добавляли LiAlH4 (8.2 г, 216 ммоль) при перемешивании и перемешивали суспензию при к.т. в течение 3 ч. После перемешивания при температуре от 0 до 5°С, нейтрализовали избыток LiAlH4 добавлением Н2О (8 мл), 15% вод. NaOH (8 мл) и Н2О (24 мл). Суспензию перемешивали до полной нейтрализации LiAlH4 и образования белого осадка, фильтровали и промывали осадок диэтиловым эфиром Et2O. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 103с (21.6 г, 95%) в виде бесцветного масла.
Этап 4: этил 2-((3-циклогексил-2-гидроксипропил)амино)-2-оксоацетат (103d).
К раствору соединения 103с (21.6 г, 137 ммоль) в сухом ДХМ (200 мл) добавляли этил-хлор(оксо)ацетат (18.8 г, 137 ммоль), а затем триэтиламин (20.8 г, 206.1 ммоль) при 0°С и медленно нагревали смесь до к.т. После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали, разбавляли водным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролей-ный эфир/этилацетат = 1/1), в результате чего получали соединение 103d (12.4 г, 35%) в виде бесцветного масла.
Этап 5: этил 2-((3-циклогексил-2-оксопропил)амино)-2-оксоацетат (103е).
К перемешиваемому раствору соединения 103d (12.4 г, 48.2 ммоль) в сухом ДХМ (150 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (20.4 г, 48.2 ммоль) при 0°С и перемешивали раствор при к.т. в течение 3 ч, разбавляли водой при 0°С и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 1/1), в результате чего получали соединение 103e (10.1 г, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.
Этап 6: этил-5-(циклогексилметил)оксазол-2-карбоксилат (103f).
Раствор соединения 103e (10.1 г, 39.6 ммоль) и POCl3 (6.1 г, 39.6 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) нагревали при с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до к.т., концентрировали, а затем разделяли между ДХМ и 5% вод. раствором Na2CO3. Разделяли слои и экстрагировали водный слой ди-хлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и
очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1), в результате чего получали соединение 103f (8.7 г, 92%) в виде желтого масла.
Этап 7: этил-4-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-5-(циклогексилметил)оксазол-2-карбоксилат (103g).
Раствор соединения 103f (500 мг, 2.10 ммоль), 4-бром-^(трет-бутил)нафталин-1-сульфонамида (791 мг, 2.30 ммоль), PPh3 (603 мг, 2.3 ммоль) и Pd(OAc)2 (95 мг, 0.40 ммоль) в ДМФ (8 мл) нагревали при 125°С в течение ночи, охлаждали до к.т., разделяли между этилацетатом и водой и разделяли слои. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали. Эту процедуру повторяли три раза и очищали объединенные остатки колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1), в результате чего получали соединение 103g (350 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 8: 4-(4-^-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-5-(циклогексилметил)оксазол-2-карбоксилат калия (103h).
К раствору соединения 103g (350 мг, 0.70 ммоль) в смеси МеОН (10 мл) и Н2О (1 мл) добавляли KOH (56 мг, 1.0 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 5 ч и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 103h (365 мг) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 9: 4-(4-^-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-5-(циклогексилметил)-^( 1,1-
диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)оксазол-2-карбоксамид (103).
Раствор соединения 103h (150 мг, 0.30 ммоль), HATU (136 мг, 0.36 ммоль), DIEA (90 мг, 0.70 ммоль) и гидрохлорида 1,1-диоксогексагидротиопиран-4-иламина (56 мг, 0.36 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали в течение ночи и разбавляли водой и этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 103 (31 мг, 18%) в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-cd,) 5: 0.70-0.74 (m, 2Н), 0.97-1.02 (m, 12Н), 1.46-1.50 (m, 6Н), 2.08-2.17 (m, 4Н), 2.60 (d, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.04-3.08 (m, 2Н), 3.26-3.37 (m, 2Н), 4.17-4.21 (m, 1Н), 7.64-7.73 (m, 3Н), 7.86 (s, 1Н), 7.97 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.24 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.76 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 9.06 (d, J = 8.4 Гц, 1Н).
МС 602.2 [М+1]+.
Примеры 103/1-103/3.
Приведенные ниже примеры получали аналогично описанию в примере 103 выше.
Этап 1: этил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклобутилметил)оксазол-2-карбоксилат (104а).
К раствору N-(трет-бутил)-4-(4-(циклобутилметил)оксазол-5-ил)нафталин-1-сульфонамида (1.6 г, 4.0 ммоль, полученного аналогично промежуточному соединению 100b) в ТГФ (20 мл) добавляли н
бутиллитий (3.2 мл, 8.0 ммоль) при -78°С, а затем перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Добавляли по каплям этилхлорформиат (6.5 г, 6.0 ммоль) при -78°С. Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, перемешивали при к.т. в течение 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили с использованием Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН = 60/1), в результате чего получали соединение 104а (600 мг, 31%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2 и этап 3: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклобутилметил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)оксазол-2-карбоксамид (104).
Пример 104 получали из промежуточного соединения 104а аналогично описанию, например, в 6 из промежуточного соединения 6е.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 1.10 (s, 9Н), 1.40-1.45 (m, 2Н), 1.56-1.68 (m, 2Н), 1.81-1.85 (m, 2Н), 2.20-2.25 (m, 4Н), 2.56-2.63 (m, 3Н), 2.74 (s, 2Н), 3.01-3.06 (m, 2Н), 4.20-4.21 (m, 1Н), 7.60-7.71 (m, 3Н), 7.81 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.29 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.76 (d, J = 8.6 Гц, 1Н).
МС 574.3 (М+1)+.
Пример 200.
Этап 1: 4-(циклогексилметил)тиазол-2-амин (200а).
Раствор 1-бром-3-циклогексилпропан-2-она (2.8 г, 12.8 ммоль) и тиомочевины (1.07 г, 14.1 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрировали и разделяли между ДХМ и насыщенным NaHCO3. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 3/1), в результате чего получали соединение 200а (1.1 г, 44%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2: 5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-амин (200b).
Смесь соединения 200а (7.6 г, 38.8 ммоль) и NBS (6.9 г, 38.8 ммоль) в MeCN (100 мл) перемешивали при 50°С в течение 10 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4 и упаривали, в результате чего получали соединение 200b (7.5 г, 71%) в виде желтоватого твердого вещества.
Этап 3: N-(5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-ил)-3-гидрокси-3-метилбутанамид (200с).
Смесь соединения 200b (548 мг, 2.0 ммоль), дициклогексилакарбоксидиимида (DCC) (412 мг, 2.0 ммоль) и 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (236 мг, 2.0 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при к.т. в течение 12 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4 и упаривали, в результате чего получали соединение 200с (220 мг, 29%) в виде желтоватого твердого вещества.
Этап 4: N-(5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-3-(трифторметил)фенил)-4-(циклогексилметил)тиазол-2-ил)-3-гидрокси-3-метилбутанамид (200).
Суспензию соединения 200с (75 мг, 0.2 ммоль), Cs2CO3 (130 мг, 0.4 ммоль), ^(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (81 мг, 0.2 ммоль), Pd(PPh3)4 (23 мг, 20 мкмоль) в толуоле/Н2О (10:1, 10 мл) нагревали в течение ночи в атмосфере N2 при 100°С, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на MgSO4, фильтровали, выпаривали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 200 (30 мг, 25%) в виде желтоватого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-df,, 300 МГц) 5: 12.10 (br s, 1Н), 8.24 (d, 1Н, J = 6.3 Гц), 7.86-7.94 (m, 3Н), 2.57-2.60 (m, 4Н), 1.59-1.75 (m, 6Н), 1.07-1.23 (m, 18Н), 0.85-0.91 (m, 2Н).
MC 576.2 (M+1)+.
Пример 200/1.
Приведенный ниже пример получали аналогично примеру 200.
# Структура Аналитические данные
Н CF3 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.25 (d, J = 8.4 Гц,
Ч if (V Ysv7v."° 1Н)' 7 87 (d' J = 84 ГЧ' 2Н)' 779 (s' 1Н)' 761 (d' J ^S^N^ О tl~J^\_J^bo = 8.4 Гц, 1Н), 7.50 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 4.68 (s, 1Н),
200/1 ) Л ШуС 3.87 (s, 2Н), 3.11-3.05 (m, 2Н), 2.49 (d, J = 7.2 Гц,
,-/ I 2Н), 1.59-1.53 (т, 6Н), 1.26-1.20 (т, 12Н), 1.12-
\ ) 0.79 (т, 5Н). МС 686.1 (М+1)+.
Этап 1: №(5-бром-4-(циклогексилметил)тиазол-2-ил)метансульфонамид (201а).
К смеси соединения 200b (548 мг, 2.0 ммоль) и триэтиламина (404 мг, 4.0 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -10°С добавляли MsCl (262 мг, 2.2 ммоль) в течение 2 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 201а (640 мг, 91%) в виде желтоватого твердого вещества.
Этап 2: N-(трет-бутил)-4-(4-(циклогексилметил)-2-(метилсульфонамидо)тиазол-5-ил)-2-
(трифторметил)бензолсульфонамид (201).
Суспензию соединения 201а (90 мг, 0.25 ммоль), Cs2CO3 (162 мг, 0.5 ммоль), №(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (101 мг, 0.25 ммоль), Pd(PPh3)4 (35 мг, 0.03 ммоль) в толуоле/Н2О (10:1, 10 мл) нагревали в течение ночи в атмосфере N2 при 100°С, охлаждали, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на MgSO4, фильтровали, выпаривали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 201 (35 мг, 25%) в виде желтоватого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 300 МГц) 5: 12.73 (br s, 1Н), 8.25 (d, 1Н, J = 6.3 Гц), 7.85-7.93 (m, 3Н), 2.97 (s, 3Н), 2.50-2.53 (m, 2Н), 1.55-1.62 (m, 6Н), 1.06-1.17 (m, 11Н), 0.80-0.851 (m, 3Н).
МС 554.1 (М+1))+.
Пример 202.
Этил 4-бензил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)тиазол-2-карбоксилат (202).
Раствор этил 4-бензил-5-бромтиазол-2-карбоксилата (1.50 г, 4.53 ммоль), №(трет-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-сульфонамида (2.11 г, 5.43 ммоль), Na2CO3 (1.90 г, 18.0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (331 мг, 0.45 ммоль) в смеси толуола (30 мл), EtOH (15 мл) и воды (15 мл) нагревали при 70°С в течение 15 ч, охлаждали до к.т., разделяли между этилацетатом и водой и разделяли. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1), в результате чего получали соединение 202 (1.24 г, 53%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 0.56-0.66 (m, 2Н), 0.93-1.14 (m, 3Н), 1.22 (s, 9Н), 1.45-1.49 (m, 5Н), 1.52-1.58 (m, 3Н), 1.74-1.79 (m, 1Н), 2.39-2.43 (m, 2Н), 4.53 (q, J = 6.8 Гц, 2Н), 4.71 (s, 1Н), 7.53 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.57-7.61 (m, 1Н), 7.71-7.74 (m, 1Н), 8.36 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.69-8.72 (m, 1Н).
МС 515.2 [М+1]+.
Пример 203.
4-Бензил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)тиазол-2-карбоксилат калия (203).
К раствору соединения 202 (1.35 г, 2.63 ммоль) в растворе МеОН (20 мл) и Н2О (5 мл) добавляли KOH (147 мг, 2.63 ммоль), затем перемешивали этот раствор в течение 30 мин при 50°С. Полученный раствор концентрировали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, в результате чего получали соединение 203 (1.32 г, 96%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 0.57-0.65 (m, 2Н), 0.94-1.07 (m, 3Н), 1.13 (s, 9Н), 1.48 (d, J = 10.0 Гц, 5Н), 1.63-1.67 (m, 1Н), 2.38 (br s, 2Н), 7.59-7.63 (m, 2Н), 7.72 (t, J = 7.2 Гц, 2Н), 7.79 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.31 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.81 (d, J = 8.4 Гц, 1Н).
МС 443.2 [M-K+1]+.
4-Бензил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-N-(4-(этилтио)бензил)тиазол-2-карбоксамид (204).
Раствор соединения 203 (200 мг, 0.38 ммоль), HATU (72 мг, 0.38 ммоль), DIEA (129 мг, 1.00 ммоль) и (4-(этилтио)фенил)метанамина (72 мг, 0.41 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при к.т., гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (3х) и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 204 (117 мг, 48%) в виде белого порошка.
Пример 205.
4-бензил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)тиазол-2-карбоксамид (205).
К раствору соединения 204 (117 мг, 0.18 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли m-СРВА (102 мг, 0.50 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение 30 мин, гасили водным раствором Na2SO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 205 (67 мг, 56%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 0.60-0.69 (m, 2Н), 0.83-1.11 (m, 3Н), 1.20 (s, 9Н), 1.23-1.32 (m, 5Н), 1.48-1.56 (m, 3Н), 1.65-1.68 (m, 1Н), 2.34 (br s, 2Н), 3.13 (q, J = 7.6 Гц, 2Н), 4.64 (s, 1Н), 4.80 (d, J = 6.4 Гц, 2Н), 7.52 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.56-7.80 (m, 6Н), 7.93 (d, J = 8.4 Гц, 2Н), 8.36 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 8.0 Гц, 1H).
МС 668.2 [М+1]+.
Пример 206.
Этап 1: 5-(бромметил)-2,4-дихлорпиримидин (206а).
2,4-Дихлор-5-метилпиримидин (20.0 г, 123 ммоль) растворяли в ACN (100 мл) и добавляли NBS (26.1 г, 147 ммоль) и AIBN (1.01 г, 6.13 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч при этой температуре. Растворитель удаляли и очистка колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 99/1) давала соединение 206а (15 г, 50%) в виде бледно-желтого сиропа.
Этап 2: 2,4-дихлор-5-(циклогексилиденметил)пиримидин (206b).
Триизопропилфосфит (7.28 г, 35.0 ммоль) добавляли к соединению 206а (5.0 г, 20.6 ммоль) в колбе и нагревали смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и добавляли ТГФ (25 мл), а затем циклогексанон (2.42 г, 24.7 ммоль). Через 5 мин добавляли NaH (822 мг, 20.6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, затем давали ей нагреться до к.т. и перемешивали в течение 15 мин. После завершения реакции смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (25 мл) и этилацетатом (50 мл). Органические слои отделяли и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2х25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (1.5% этил-ацетат в петролейном эфире), в результате чего получали соединение 206b (1.8 г, 36%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 3: 2-хлор-5-(циклогексилиденметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиримидин (206с). Смесь соединения 206b (2.0 г, 8.26 ммоль), 2-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3.13 г, 9.91 ммоль), K2CO3 (3.19 г, 23.1 ммоль), в 1,4-диоксане (20 мл) продували арго
ном в течение 15 мин в герметичном сосуде. Добавляли Pd(PPh3)4 (0.477 г, 413 мкмоль) и перемешивали смесь при 140°С в течение 5 ч, фильтровали через целит, фильтрат концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (5% этилацетата в петролейном эфире) давала соединение 206с (1.1 г, 34%) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 4: 5-(циклогексилиденметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиримидин-2-карбонитрил (206d).
NaCN (149 мг, 3.06 ммоль) добавляли к смеси соединения 206с (1.1 г, 2.78 ммоль) и DABCO (31 мг, 0.28 ммоль) в ДМСО (20 мл). Затем смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой промывали ледяной водой (3х10 мл). Органические слои сушили на Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (5% этилацетат в петролейном эфире), в результате чего получали соединение 206d (0.50 г, 45%) в виде бледно-желтого соединения.
Этап 5: 5-(циклогексилиденметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиримидин-2-карбоновая кислота
(206е).
Соединение 206d (0.8 г, 2.06 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и воде (5 мл). Затем добавляли NaOH (0.165 г, 4.13 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 16 ч, упаривали, разбавляли водой и экстрагировали CHCl3 (3х10 мл). Объединенный органический слой сушили на Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир= 1/1), в результате чего получали соединение 206е (0.3 г, 36%) в виде бледно-желтого соединения.
Этап 6: 5-(циклогексилиденметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиримидин-2-карбоксамид (206f).
Смесь соединения 206е (150 мг, 369 мкмоль) и тионилхлорида (133 мкл, 1.85 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Тионилхлорид выпаривали и добавляли NH3 (7н. в ТГФ, 1 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, выпаривали и растворяли в CHCl3 (2 мл) и промывали водой (2х2 мл). Органические слои сушили на Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc в петролейном эфире), в результате чего получали соединение 206f (0.15 г, колич.) в виде коричневого сиропа.
Этап 7: 5-(циклогексилметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)пиримидин-2-карбоксамид (206).
Соединение 206f (0.15 г, 370 мкмоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли 2н. NaOH (0.1 мл). Затем добавляли Pd/C (20 мг) и выдерживали смесь в атмосфере азота (давление баллона), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через целит и промывали метанолом - МеОН (2 мл). Растворитель выпаривали и растворяли полученное неочищенное вещество в CHCl3 (5 мл) и промывали водой (5 мл). Органические слои сушили на Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 1/1), в результате чего получали соединение 206 (70 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5: 0.83-1.51 (m, 11Н), 1.37 (s, 18Н), 2.61 (d, 2Н), 5.69 (br s, 1Н), 7.26-7.30 (m, 2Н), 7.54-7.55 (m, 1Н), 7.84 (br s, 1Н), 8.74 (s, 1Н). МС 408.6 (M+1)+. Пример 207.
Этап 1: 5-(циклогексилиденметил)-4-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-N-(оксетан-3-ил)пиримидин-2-карбоксамид (207а).
Соединение 206е (0.15 г, 369 мкмоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли TEA (74 мг, 770 мкмоль), а затем избыток ангидрида пропилфосфоновой кислоты и оксетан-3-амина (32 мг, 443 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. и разбавляли водой. Органические слои отделяли, сушили на Na2SO4 и упаривали, в результате чего получали неочищенное соединение 207а (0.15 г, 88%).
Этап 2: 5 -(циклогексилметил)-4-(3, 5 -ди-трет-бутилфенил)-^(оксетан-3 -ил)пиримидин-2-карбоксамид (207).
Соединение 207а (0.15 г, 325 мкмоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли 2н. NaOH (0.1 мл). Затем Pd/C (20 мг) добавляли и выдерживали смесь в атмосфере азота (давление баллона). После завершения смесь фильтровали через целит и промывали целит метанолом МеОН (2 мл). Растворитель выпаривали и растворяли полученное неочищенное вещество в CHCl3 (5 мл). Органические слои промывали водой (5 мл), сушили на Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 1/1), в результате чего получали соединение 207 (65 мг, 50%) в виде бысцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5: 0.80-1.60 (m, 11Н), 1.35 (s, 18Н), 2.58-2.60 (d, 2Н), 4.64 (t, 2Н), 5.01 (t, 2Н), 5.34 (m, 1Н), 7.31 (m, 2Н), 7.57 (m, 1Н), 8.57 (m, 1Н), 8.73 (s, 1Н).
МС 464.6 (М+1)+. Пример 207/1.
Приведенные ниже примеры были получены аналогично описанию в примере 207.
№ Структура Аналитические данные
207/1
Пример 208.
Этап 1: метил-3-бром-4-(бромметил)бензоат (208а).
AIBN (71 мг, 440 мкмоль) добавляли к раствору метил-3-бром-4-метилбензоата (2.0 г, 8.73 ммоль) и NBS (1.87 г, 10.5 ммоль) в ACN (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали до к.т., выпаривали и очищали колоночной хроматографией (5% ЕА в петролейном эфире), в результате чего получали соединение 208а (1.07 г, 40%).
Этап 2: 3-бром-4-(циклогексилиденметил)бензойная кислота (208b).
Смесь соединения 208а (0.50 г, 2.18 ммоль) и триэтилфосфита (0.62 г, 3.71 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (52 мг, 2.18 ммоль), а затем ТГФ. Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, после чего добавляли циклогекса-нон (0.26 г, 2.62 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч, разбавляли вод. раствором NH4Cl и этилацетатом. Органические слои отделяли и подкисляли водный слой 2н. соляной кислотой (HCl) при 0°С и экстрагировали дихлорметаном (3х10 мл). Объединенный органический слой сушили на Na2SO4 и упаривали, в результате чего получали неочищенный продукт 208b.
Этап 3: 3',5'-ди-трет-бутил-6-(циклогексилиденметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота (208с).
Смесь соединения 208b (0.5 г, 1.69 ммоль), 2-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0.64 г, 2.03 ммоль), Na2CO3 (0.50 г, 4.74 ммоль) в 1,4-диоксане и воде продували аргоном в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (97 мг, 85 ммоль) и перемешивали смесь при 90°С в течение 14 ч, фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (25% этилацетат в петролейном эфире), в результате чего получали соединение 208с (342 мг, 50% после двух этапов).
Этап 4: 3',5'-ди-трет-бутил-6-(циклогексилметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота (208d).
Pd/C (10 мг) добавляли к раствору соединения 208с (100 мг, 247 ммоль) в МеОН и проводили реакцию под давлением водорода 60 фунтов/кв. дюйм при к.т. в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и упаривали фильтрат. Полученный неочищенный продукт разделяли между водой 10% МеОН/ДХМ. Органические слои отделяли, сушили на Na2SO4 и упаривали. Полученный неочищенный продукт растирали с Et2O, твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом, в результате чего получали соединение 208d (45 мг, 45%) в виде бледно-желтого соединения.
Этап 5: 3',5'-ди-трет-бутил-6-(циклогексилметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид (208).
CDI (79 мг, 0.49 ммоль) добавляли к раствору соединения 208d (100 мг, 0.25 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 16 ч. Затем добавляли раствор 2 М NH3 (5 мл) в ТГФ при 0°С и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч, выпаривали и разделяли полученный неочищенный продукт разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои отделяли, сушили на Na2SO4 и упаривали. Полученный неочищенный продукт растирали с ACN и сушили под вакуумом, в результате чего получали соединение 208 (60 мг, 60%).
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) 5: 0.70-1.55 (m, 11Н), 1.30 (s, 18Н), 2.45 (d, 2Н), 7.08 (m, 2Н), 7.24 (m, 1Н), 7.33 (br s, 1Н), 7.40 (m, 1Н), 7.72-7.77 (m, 2Н), 7.96 (br s, 1Н).
МС 406.5 (M+1)+.
1Н-ЯМР (ДМСО-d,,, 400 МГц) 5: 0.69-1.57 (m, 11Н), 1.32 (s, 18Н), 2.45 (d, 2Н), 7.08 (m, 2Н), 7.26-7.32 (m, 2Н), 7.40 (m, 1Н), 7.68 (m, 1Н), 7.78 (m, 1Н), 7.94 (brs, 1Н). МС 406.5 (М+1)+. Примеры 210 и 211.
Этап 1: 5-бензил-4-фенилтиазол-2-амин (210а).
(2-Амино-4-фенилтиазол-5-ил)(фенил)метанон (полученный аналогично WO 2012/028100) восстанавливали с использованием NaBH4 и обрабатывали полученный спирт Et3SiH и трифторуксусной кислотой, в результате чего получали соединение 210а.
Этап 2: N-(5-бензил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-(4-(этилтио)фенил)ацетамид (210).
Соединение 210а подвергали реакции сочетания с 2-(4-(этилтио)фенил)уксусной кислотой аналогично описанию в WO 2012/028100, в результате чего получали соединение 210.
Этап 3: N-(5-бензил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид (211).
Соединение 210 окисляли тета-хлорпероксибензойной кислотой, в результате чего получали соединение 211 в форме бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5: 1.28 (q, J = 7.8 Гц, 3Н), 3.08 (q, J = 7.8 Гц, 2Н), 4.23 (s, 1Н), 7.12 (d, J = 8.1 Гц, 2Н), 7.21-7.34 (m, 5Н), 7.38-7.48 (m, 3Н), 7.64 (dd, J = 6.0, 7.5 Гц, 2Н), 7.78 (d, J = 8.1 Гц, 2Н), 11.84 (brs, 1Н).
МС 477.1 (М+1)+.
Пример 300.
Этап 1: 1-бром-3-фенилпропан-2-он (300а).
К раствору 1-фенилпропан-2-она (6.1 г, 45.5 ммоль) в АсОН (15 мл) раствор НВ2 в АсОН (48%, 10 мл) и раствор Br2 (5.0 мл, 97.0 ммоль) в АсОН (30 мл) и перемешивали полученную смесь при к.т. в течение 6 ч, разбавляли ацетоном (100 мл), перемешивали в течение еще 16 ч, концентрировали и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 300а (3.6 г, 37%) в виде коричневого масла.
Этап 2: этил-4-бензилтиазол-2-карбоксилат (300b).
Раствор соединения 300а (3.60 г, 16.9 ммоль) и этилтиооксамата (2.37 г, 18.0 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 80°С в течение 6 ч, охлаждали до 0°С, разбавляли водой и этилацетатом, затем нейтрализовали до pH 7 с использованием NH4OH и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 300b (2.5 г, 60%) в виде желтого масла.
Этап 3: этил-4-бензил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)тиазол-2-карбоксилат (300с).
Раствор соединения 300b (250 мг, 1.1 ммоль), соединения Р1/2 (409 мг, 1.2 ммоль), Pd(OAc)2 (56 мг) и PPh3 (118 мг, 0.45 ммоль) в ДМФ (10 мл) барботировали азотом (N2) в течение 5 мин, а затем переме-шивалипри 110°С в течение ночи, охлаждали до к.т., концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 300с (200 мг,
36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 4: 4-бензил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)тиазол-2-карбоксилат калия (300d).
Раствор соединения 300с (200 мг, 0.39 ммоль) и KOH (28 мг, 0.5 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при к.т. в течение 4 ч, концентрировали и промывали диэтиловым эфиром (Et2O), в результате чего получали неочищенное соединение 300d (210 мг) в виде беловатого твердого вещества.
Этап 5: 4-бензил-5-(4-^-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-№(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (300).
Раствор неочищенное соединение 300d (200 мг, 0.39 ммоль), 1,1-диоксогексагидро-1-тиопиран-4-иламин (148 мг, 0.80 ммоль), DIEA (206 мг, 1.6 ммоль) и HATU (304 мг, 0.80 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение ночи при к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (3х) и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 300 (57 мг, 24% после двух этапов) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 1.23 (s, 9Н), 2.31-2.48 (m, 4Н), 3.15-3.16 (m, 4Н), 3.86 (s, 2Н), 4.23-4.27 (m, 1Н), 4.63 (s, 1Н), 6.91-6.94 (m, 2Н), 7.14-7.17 (m, 3Н), 7.27-7.29 (m, 1Н), 7.46 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 7.507.57 (m, 1Н), 7.68-7.71 (m, 2Н), 8.31 (d, J = 7.5 Гц, 1Н), 8.69 (d, J = 13.2 Гц, 1Н).
МС 612.2 [М+1]+.
Примеры 300/1-300/18.
Приведенные ниже примеры были получены аналогично описанию в примере 300.
Раствор этил-2-амино-2-тиоксоацетата (6.0 г, 45 ммоль) и 3-бром-2-оксо-пропионовой кислоты (7.5 г, 45 ммоль) в диоксане (200 мл) нагревали при 50°С в течение 3 ч, охлаждали до к.т. и концентрировали, в результате чего получали соединение 301а (11 г, неочищенное) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 2: этил-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (301b).
Раствор соединения 301а (11.0 г, 55 ммоль), HATU (20.8 г, 55 ммоль), DIEA (28.2 г, 219 ммоль) и 4-метил-пиперидина (5.4 г, 55 ммоль) в ДМФ (110 мл) перемешивали в течение 4 ч, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4/1), в результате чего получали соединение 301b (4.2 г, 27% после двух этапов) в виде коричневого масла.
Этап 3: этил-5-(2-хлор-3-метил-4-(N-(трет-пентил)сульфамоил)фенил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (301с).
Раствор соединения 301b (200 мг, 0.71 ммоль), 4-бром-3-хлор-2-метил-^(трет-пентил)бензолсульфонамида (301 мг, 0.85 ммоль), KOAc (139 мг, 1.42 ммоль), PPh3 (205 мг, 0.78 ммоль) и Pd(OAc)2 (16 мг, 0.071 ммоль) в ДМФ (8 мл) нагревали при 120°С в течение ночи, охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (пет-ролейный эфир/этилацетат = 4/1), в результате чего получали соединение 301с (110 мг, 28%) в виде жел-
того твердого вещества.
Этап 4: 5-(2-хлор-3-метил-4-(N-(трет-пентил)сульфамоил)фенил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоновая кислота (301 d).
К раствору соединения 301с (1.1 г, 1.98 ммоль) в растворе ТГФ (20 мл) и Н2О (4 мл) добавляли KOH (332 мг, 5.94 ммоль), затем перемешивали этот раствор при к.т. в течение 4 ч, концентрировали, разбавляли водой, доводили до pH 5 1н. соляной кислотой (HCl) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 301 d (0.9 г, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещест-
ва.
Этап 5: 5-(2-хлор-3-метил-4-(N-(трет-пентил)сульфамоил)фенил)-N-(1, 1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (301).
Раствор соединения 301d (120 мг, 0.23 ммоль), HATU (86 мг, 0.23 ммоль), DIEA (117 мг, 0.91 ммоль) и гидрохлорида 1,1-диоксогексагидротиопиран-4-иламина (51 мг, 0.27 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение ночи, гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 301 (40 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 0.56-0.62 (m, 1Н), 0.84-0.90 (m, 7Н), 0.93-0.98 (m, 1Н), 1.20 (s, 6Н), 1.49-1.50 (m, 2Н), 1.56-1.57 (m, 2Н), 2.26-2.33 (m, 2Н), 2.40-2.42 (m, 2Н), 2.54-2.62 (m, 1Н), 2.74-2.79 (m, 4Н), 3.14-3.15 (m, 4Н), 3.47-3.53 (m, 1Н), 4.22-4.26 (m, 1Н), 4.50-4.55 (m, 2Н), 7.32 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.44 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.03 (d, J = 8.7 Гц, 1Н).
МС 659.2 [М+1]+.
Примеры 301/1-301/4.
Приведенные ниже примеры были получены аналогично описанию в примере 301.
Пример 302.
Транс-3-(5-(2-хлор-3-метил-4-(N-(трет-пентил)сульфамоил)фенил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (302).
К раствору соединения 301/4 (60 мг, 94 мкмоль) в смеси ТГФ (5 мл) и Н2О (1 мл) добавляли LiOH-Н2О (39 мг, 940 мкмоль), а затем перемешивали этот раствор при к.т. в течение 1 ч, разбавляли водой, доводили до pH 5 1н. соляной кислотой (HCl) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН = 15/1), в результате чего получали соединение 302 (40 мг, 68%) в форме белого твер-
дого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 0.56-0.61 (m, 1Н), 0.84-0.91 (m, 7Н), 1.20 (s, 6Н), 1.44-1.48 (m, 2Н), 1.55-1.63 (m, 3Н), 2.43-2.46 (m, 2Н), 2.58-2.63 (m, 1Н), 2.71-2.82 (m, 6Н), 3.15-3.16 (m, 1Н), 3.49-3.53 (m, 1Н), 4.50-4.58 (m, 2Н), 4.76-4.84 (m, 1Н), 7.45 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 7.53 (d, J = 7.8 Гц, 1Н), 8.02 (d, J = 8.4 Гц,
1Н).
МС 625.2 [М+1]+.
Пример 303.
5-(2-Хлор-3-метил-4-(N-(трет-пентил)сульфамоил)фенил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)-N-((5-(метилсульфонил)тиазол-2-ил)метил)тиазол-2-карбоксамид (303).
Раствор соединения 301/3 (125 мг, 0.19 ммоль) и м-перхлорбензойной кислоты (m-СРВА) (80 мг, 0.47 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 2 ч, гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 303 (70 мг, 53%) в форме белого
твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5: 0.66-0.67 (m, 1Н), 0.85-0.99 (m, 8Н), 1.20 (s, 6Н), 1.47-1.53 (m, 2Н), 1.68-1.80 (m, 2Н), 2.54-2.64 (m, 1Н), 2.76-2.83 (m, 4Н), 3.22 (s, 3Н), 3.51-3.57 (m, 1Н), 4.50-4.53 (m, 2Н), 4.99 (d, J = 6.3 Гц, 2Н), 7.46 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.04 (d, J = 8.1 Гц, 1Н), 8.24 (s, 1Н). МС 702.2 [М+1]+. Пример 304.
Этап 1: этил-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилат (304а).
Смесь этил-1-бром-3-гидроксипропан-2-она (129 мг, 0.85 ммоль) в 10 мл сухого диоксана обрабатывали 2-амино-2-тиоксоацетатом (113 мг, 0.85 ммоль) в течение 1.2 ч при 50°С, а затем концентрировали при 50°С под вакуумом, в результате чего получали сухой твердое вещество. Неочищенный продукт растворяли в насыщенном Na2CO3 (15 мл) и воде (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (6x20 мл). Затем
водный слой подкисляли до pH 2 концентрированной HCl, в результате чего образовывался осадок. Эту суспензию экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили с использованием Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 304а в виде красно-коричневого твердого вещества (115 мг, 73%).
Этап 2: N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксамид (304b).
К перемешиваемому раствору 304а (115 мг, 0.62 ммоль) в 5.5 мл толуола добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (66 мг, 0.74 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрирорвали, очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1), в результате чего получали соединение 304b (104 мг, 73%) в форме белого твердого вещества.
Этап 3: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2 -карбоксамид (304с).
Раствор 304b (103 мг, 0.45 ммоль), 4-бром-^трет-бутилнафталин-1-сульфонамида (153 мг, 0.45 ммоль), K2CO3 (124 мг, 0.9 ммоль), Pd(OAc)2 (5 мг, 0.01 ммоль), PCy3-HBF4 (10 мг, 0.02 ммоль) и PivOH (14 мг, 0.14 ммоль) в растворе диметилацетамида (DMA) (6 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение ночи, охлаждали до к.т. и разделяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 5/1), в результате чего получали соединение 304с (128 мг, 58%) в форме белого твердого вещества.
Этап 4: 5-(4-^-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)-карбамоил)тиазол-4-карбоновая кислота (304d).
К раствору соединения 304с (128 мг, 0.26 ммоль) в MeCN (30 мл) добавляли йодобензолдиацетат (341 мг, 1.06 ммоль) и TEMPO (40 мг, 0.26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и экстрагировали этилацетатом (20 млх2). Органические слои промывали расыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушили с использованием Na2SO4, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = от 20/1 до 10/1), в результате чего получали соединение 304d (95 мг, 73%) в форме белого твердого вещества.
Этап 5: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(пиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (304).
К раствору соединения 304d (47 мг, 0.09 ммоль) в 3.0 мл ДМФА добавляли HATU (13 мг, 0.13 ммоль) и DIPEA (35 мг, 0.27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин, добавляли затем пиперидин (10 мг, 0.11 ммоль), перемешивали в течение ночи, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои разделяли, промывали солевым раствором и сушили на Na2SO4. После фильтрации фильтрат упаривали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 304 (34 мг, 64%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-2TMra) 5: 8.78 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 8.52 (t, 1Н, J = 6.4 Гц), 8.24 (d 2Н), 1Н, J = 7.6 Гц), 8.00-7.97 (m, 1Н), 7.79-7.65 (m, 3Н), 3.32-3.28 (m, 4Н), 3.16 (s, 2Н), 1.32 (s,1.15 (s, 6Н), 1.09 (s, 9Н), 0.87-0.86 (m, 2Н).
МС 573.3 (М+1)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.33 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.757.58 (m, ЗН), 4.68 (s, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 4.37 (m, 2Н), 4.02 (s, 2Н), 3.71-3.65 (m, 4Н), 3.52 (т, 1Н), 2.65 (т, 1Н), 2.45 (т, 1Н), 1.87 (т, 4Н), 1.51 (т, 1Н), 1.401.20 (т, 11Н), 0.80-0.65 (т, 4Н), 0.25 (т, 1Н). МС 625.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.69 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.33 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.757.57 (т, ЗН), 7.33 (т, 1Н), 4.75 (s, 1Н), 4.36 (т, 1Н), 3.95-3.68 (т, 4Н), 3.45 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.38 (т, 1Н), 1.65-1.40 (т, 4Н), 1.39-1.20 (т, 12Н), 1.01 (т, 1Н), 0.75-0.62 (т, 5Н), 0.20 (т, 1Н). МС 625.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 8.81 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 8.51 (т, 1Н), 8.14 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.98 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.81-7.66 (т, ЗН), 4.13 (т, 1Н), 3.59 (т, 1Н), 3.32 (т, 2Н), 2.80 (т, 1Н), 2.64 (т, 2Н), 2.43 (т, 1Н), 1.46-1.39 (т, ЗН), 1.26 (s, 6Н), 0.80 (s, 9Н), 0.68 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 0.43 (т, 1Н), 0.23 (т, 1Н). МС601.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.87 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.00 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.96 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.737.69 (т, 2Н), 7.64-7.59 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 3.64 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.40 (т, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 1.51-1.33 (т,20Н), 1.20 (т, 1Н), 0.69 (d, J = 6.4 Гц, ЗН), 0.63 (т, 1Н), 0.05 (т, 1Н). МС 615.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.67 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.30 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.03 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.787.64 (т, 4Н), 5.28 (т, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 3.71 (т, 2Н), 3.51 (т, ЗН), 2.65 (т, 1Н), 2.43 (т, 1Н), 1.40-1.26 (т, 9Н), 0.76-0.72 (т, 4Н), 0.38 (т, 1Н). МС 613.1 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.77 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.26 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.98 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.74 (т, 1Н), 7.65-7.61 (т, 2Н), 5.44 (brs, 1Н), 4.34 (brs, 1Н), 3.52 (т, ЗН), 2.92 (т, 2Н), 2.672.48 (т, 2Н), 1.53-1.20 (т, 15Н), 0.76-0.74 (т, 4Н), 0.32 (т, 1Н). МС 603.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) б: 8.81 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 8.70 (т, 1Н), 8.26 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 8.19 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.02-7.86 (т, ЗН), 4.90 (s, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 3.49-3.47 (т, 2Н), 2.96 (т, 1Н), 2.61 (т, 1Н), 1.63-1.47 (т, 11Н), 1.361.32 (т, 7Н), 0.80 (т, ЗН), 0.49 (т, 1Н), 0.13 (т, 1Н). МС 669.2 (М+1)+
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb) б: 8.72 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.32 (d, J = 7.2 Гц, 1Н), 8.01 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.827.63 (т, 4Н), 5.21 (brs, 1Н), 4.34 (brs, 1Н), 3.99-3.81 (т, ЗН), 3.71-3.62 (т, 2Н), 3.53 (т, ЗН), 2.75-2.40 (т, 2Н), 2.06 (т, 1Н), 1.73 (т, 1Н), 1.39-1.34 (т, 9Н), 0.76-0.74 (т, 4Н), 0.29 (т, 1Н). МС 601.2 (М+1)+
Этап
(305а).
К раствору этил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(гидроксиметил)тиазол-2-карбоксилата (1.2 г, 2.7 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли MnO2 (0.49 г, 5.4 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (20 мл), экстрагировали водную фазу этилацетатом (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/петролейный эфир = 1/2), в результате чего получали соединение 305а (1.1 г, 92%) в виде коричневого твердого вещества.
Этап 2: этил 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(дифторметил)тиазол-2-карбоксилат (305b).
К раствору соединения 305а (1.1 г, 2.5 ммоль) в сухом ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли DAST (0.81 г, 5 ммоль) по каплям в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0.5 ч и при к.т. в течение 3 ч, вливали в смесь лед-вода и экстрагировали этилацетатом (40 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 305b (655 мг, 56%) в виде бесцветного масла.
Этап 3: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(дифторметил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (305).
К раствору соединения 305b (0.66 г, 1.2 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (0.21 г, 2.4 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали до 95°С в течение ночи, вливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, концентрировали и препаративной ТСХ, в результате чего получали соединение 305 (0.5 г, 82%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 8.72 (d, 1Н, J = 8.8 Гц), 8.38 (d, 1Н, J = 7.6 Гц), 7.77 (m, 3Н), 7.61 (m, 2Н), 6.40 (m, 1Н), 4.70 (s, 1Н), 3.53 (d, 1Н, J = 6.4 Гц), 1.35 (s, 6Н), 1.21 (s, 9Н). МС 511.7 (М+1)+. Пример 305/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 305.
Аналитические данные
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCIs) б: 8.73 (d, 1Н, J = 8.8 Гц), 8.38 (d, 1Н, J = 7.2 Гц), 7.75 (m, 4Н), 7.37 (d, 1Н, J = 8.0 Гц), 6.40 (t, J = 53.2 Гц, 1Н), 4.67 (s, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.18 (т, 4Н), 2.40 (т, 4Н), 1.21 (s, 9Н). МС 572.1 (М+1)+
Этап 1: метил-4-^-(трет-бутил)сульфамоил)-1-нафтоат (306а).
Раствор 4-бром^-(трет-бутил)нафталин-1-сульфонамида (300 мг, 0.88 ммоль), Pd(AcO)2 (19.7 мг, 88 мкмоль), DPPP (54.4 мг, 0.132 ммоль) и NEt3 (266.6 мг, 2.64 ммоль) в СН3ОН (10 мл) в автоклаве в атмосфере СО (давление 3.0 МПа) перемешивали при 80°С в течение ночи, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 5/1), в результате чего получали соединение 306а (160 мг, 57%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: 4-(№(трет-бутил)сульфамоил)-1-нафтеновая кислота (306b).
К раствору соединения 306а (2.4 г, 7.4 ммоль) в СН3ОН/Н2О (10:1, 50 мл) добавляли ЬЮН-Н2О (0.94 г, 22.4 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, концентрировали и растворяли в Н2О. РН доводили до ~52н. соляной кислотой (HCl) с охлаждением на водяной бане, затем экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 306b (2.2 г, 95%) в виде бледно-белого твердого вещества.
Этап 3: 4-(№(трет-бутил)сульфамоил)-1-нафтоилхлорид (306с).
К раствору соединения 306b (307 мг, 1.0 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) медленно добавляли оксалил-хлорид (189 мг, 1.5 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 ч и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 306с в виде бледно-желтого масла.
Этап 4: этил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)оксазол-4-карбоксилат (306d).
К раствору этил-2-изоцианоацетата (124 мг, 1.1 ммоль) и соединения 306с (1.0 ммоль) в сухом ТГФ (5.0 мл) медленно добавляли NEt3 (400 мг, 4.0 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным NH^Cl и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 3/1), в результате чего получали соединение 306d (190 мг, 47%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 5: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)оксазол-4-карбоновая кислота (306е).
К раствору соединения 306d (220 мг, 0.55 ммоль) в EtOH (5.0 мл) добавляли NaOH (65 мг, 1.64 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, концентрировали и растворяли в Н2О. РН доводили до ~52н. соляной кислотой (HCl) с охлаждением на водяной бане, затем экстрагировали водную фазу этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали соединение 306е (130 мг, 65%) в виде бледно-белого твердого вещества.
Этап 6: N-(трет-бутил)-4-(4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)оксазол-5-ил)нафталин-1-сульфонамид (306f).
Смесь соединения 306е (750 мг, 2.0 ммоль), 4-метилпиперидина (300 мг, 3.0 ммоль), HATU (1.14 г, 3.0 ммоль) и DIPEA (0.77 г, 6.0 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение ночипри к.т., вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной гель-хроматографией (ДХМ/МеОН = от 100/1 до 50/1), в результате чего получали соединение 306f (820 мг, 90%) в форме белого твердого вещества.
Этап 7: метил-5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(4-метилпиперидин-1-
карбонил)оксазол-2-карбоксилат (3 06g).
К раствору соединения 306f (199 мг, 0.44 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляли н-бутиллитий (2.5 М в гексане, 0.53 мл, 1.32 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона и перемешивали раствор в течение 2 ч при -78°С. Затем добавляли метилхлорформиат (124 мг, 1.32 ммоль) и перемешивали раствор в течение 1 ч, гасили насыщенным NH4Cl, экстрагироали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН = 100/1), в результате чего получали соединение 306g (65 мг, 29%) в форме белого твердого вещества.
Этап 8: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(4-метилпиперидин-1-карбонил)оксазол-2-карбоновая кислота (306h).
К раствору соединения 306g (65 мг, 0.13 ммоль) в ТГФ/Н2О (3/1, 5 мл) добавляли ЬЮН-Н2О (11 мг, 0.26 ммоль) и перемешивали раствор в течение 15 мин при к.т., доводили до pH 3-4 2н. соляной кислотой (HCl) с охлаждением на водяной бане, затем экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и использовали этот раствор в ДХМ на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Этап 9: N-(трет-бутил)-4-(2-(7,7-диоксидо-7-тиа-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбонил)-4-(4-метил-пиперидин-1-карбонил)оксазол-5-ил)нафталин-1-сульфонамид (306).
Раствор соединения 306h (65 мг, 0.13 ммоль, теор.), гемиоксалата 7-тиа-2-азаспиро[3.5]нонан-7,7-диона (35 мг, 0.13 ммоль), HATU (74 мг, 0.2 ммоль) и DIPEA (25 мг, 0.2 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали в течение ночипри к.т., промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 306 (24 мг, 28% после двух этапов) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5: 0.46-0.53 (m, 1Н), 0.76-0.85 (m, 1Н), 0.79 (d, J = 6.4 Гц, 3Н), 1.16 (s, 9Н), 1.36-1.39 (m, 1Н), 1.48-1.55 (m, 1Н), 1.60-1.64 (m, 1Н), 2.40 (t, J = 5.6 Гц, 4Н), 2.66 (t, J = 12.0 Гц, 1Н), 2.91 (t, J = 8.0 Гц, 4Н), 3.11-3.20 (m, 4Н), 3.88 (d, J = 12.8 Гц, 1Н), 4.06 (s, 2Н), 4.42 (d, J = 12.8 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 7.68-7.72 (m, 1Н), 7.76-7.80 (m, 1Н), 7.85 (d, J = 8.0 Гц, 1Н), 8.06 (d, J = 8.4 Гц, 1Н), 8.36 (d, J = 7.6 Гц, 1Н), 8.84 (d, J = 8.8 Гц, 1Н).
МС 657.3 (М+1)+.
Пример 307.
Этап 1: циклогексил(тиофен-3-ил)метанол (307а).
К раствору тиофен-3-карбальдегида (15.0 г, 134 ммоль) в Et2O (200 мл) добавляли циклогексилмаг-ния хлорид (1 М в ТГФ, 160 мл, 160 ммоль) по каплям при 0°С и перемешивали смесь при к.т. в течение 3 ч, гасили насыщенным NH4Cl при 0°С и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10/1), в результате чего получали соединение 307а (22.1 г, 84%) в виде бледно-желтого масла.
Этап 2: циклогексил(тиофен-3-ил)метил метансульфонат (307b).
К раствору соединения 307а (18.8 г, 95.9 ммоль) и Et3N (11.6 г, 115 ммоль) в ДХМ (200 мл) по каплям добавляли MsCl (13.1 г, 115 ммоль) при 0°С и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин, затем при к.т. в течение ночи, концентрировали и разбавляли смесью петролейного эфира и этилацетата (100 мл/50 мл). Суспензию фильтровали, чтобы удалить соль. После концентрирования при к.т. неочищенное соединение 307b (22.0 г) использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.
Этап 3: 3-(циклогексилметил)тиофен (307с).
К раствору соединения 307b (22.0 г, 80.3 ммоль) в этилацетате (250 мл) добавляли 10% Pd/C (4.5 г) и перемешивали суспензию в атмосфере Н2 (50 фунтов/кв. дюйм) при 60°С в течение 24 ч, фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 50/1), в результате чего получали соединение 307с (6.8 г, 37.8 ммоль) в виде бесцветного масла.
Этап 4: 2-бром-3-(циклогексилметил)тиофен (307d).
К раствору соединения 307с (6.80 г, 37.8 ммоль) в АсОН (40 мл) добавляли порциями NBS (7.40 г,
41.6 ммоль) и перемешивали раствор при 30°С в течение 7 ч, вливали в смесь лед-вода и экстрагировали
этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором и сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 50/1), в результате чего получали соединение 307d (5.00 г, 51%) в виде красного масла. Этап 5: метил 5-бром-4-(циклогексилметил)тиофен-2-карбоксилат (307е).
К раствору диизопропиламида лития (LDA) (1 М в ТГФ, 21.5 мл, 21.5 ммоль) по каплям добавляли раствор соединения 307d (5.00 г, 19.6 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при -78°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляли раствор этилхлорформиат (2.32 г, 21.5 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) по каплям добавляли при -78°С, продолжая перемешивание в течение 2 ч при -78°С, затем гасили насыщенным NH4Cl при -78°С, а затем нагревали до к.т. После экстракции этилацетатом (3х) объединенные органические слои промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролей-ный эфир/этилацетат = 10/1), в результате чего получали соединение 307е (4.50 г, 70%) в форме белого
твердого вещества.
Этап 6: метил-5 -(4-(№(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-4-(циклогексилметил)тиофен-2-карбоксилат (307f).
Смесь соединения 307е (800 мг, 2.42 ммоль), соединения Р1/2 (1.04 г, 2.67 ммоль) Pd(dppf)Cl2 (297 мг, 0.36 ммоль) и Na2CO3 (771 мг, 7.27 ммоль) в сухом ДМЭ (40 мл) барботировали азотом (N2) в течение 10 мин, затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере N2. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли этилацетатом, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной
ЖХВД, в результате чего получали соединение 307f (480 мг, 39%) в форме белого твердого вещества.
Этап 7: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)тиофен-2-карбоновая кислота (307g).
К раствору соединения 307f (220 мг, 0.428 ммоль) в смеси МеОН и Н2О (10 мл/1 мл) добавляли Li-OHH2O (36 мг, 0.86 ммоль) и перемешивали раствор в течение ночи при к.т., доводили pH до 4-5 2н. соляной кислотой (HCl), концентрировали и растворяли дихлорметаном. Органические слои сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали неочищенное соединение 307g (224 мг)в виде бледно-желтого твердого вещества.
Этап 8: транс-3-(5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)тиофен-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (307).
Смесь соединения 307g (114 мг, 0.24 ммоль), гидрохлорида транс-3-аминоциклобутанкарбоновой кислоты (58 мг, 0.35 ммоль), HATU (134 мг, 0.35 ммоль) и DIEA (91 мг, 0.71 ммоль) в сухом ДМФ (8 мл) перемешивали при 30°С в течение ночи, разбавляли водой, доводили pH до 5 1н. соляной кислотой (HCl) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 307 (30 мг, 21%) в форме белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDOD3) 5: 0.48-0.58 (m, 2Н), 0.91-0.98 (m, 3Н), 1.04 (s, 9Н), 1.19-1.23 (m, 2Н), 1.30 (m, 1Н), 1.37-1.50 (m, 5Н), 2.32-2.38 (m, 2Н), 2.55-2.58 (m, 2Н), 2.98-3.00 (m, 1Н), 4.58-4.62 (m, 1Н), 7.47-7.53 (m, 2Н), 7.62-7.68 (m, 3Н), 8.20-8.24 (m, 1Н), 8.70-8.75 (m, 1Н).
MC 583.3 [М+1]+.
Пример 307/1.
Следующий пример получали аналогично примеру 307.
Этап 1: метил-4,5-дибром-3-хлортиофен-2-карбоксилат (308а).
К раствору метил 3-хлортиофен-2-карбоксилата (5.0 г, 28.3 ммоль) и AcONa (17.4 г, 212 ммоль) в АсОН (80 мл) добавляли Br2 (13.2 мл, 255 ммоль) по каплям при к.т. и перемешивали смесь при 75°С в течение 3 дней, охлаждали до к.т., гасили насыщенным раствором Na2S2O3, доводили до основного pH 8 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали диэтиловым эфиром (Et2O). Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и промывали смесью петролейного эфира и этилацетата (20 мл, 20/1), в результате чего получали соединение 308а (4.0 г, 42%) в виде бедно-красного твердого вещества.
Этап 2: метил-4-бром-3-хлортиофен-2-карбоксилат (308b).
К раствору соединения 308а (1.0 г, 3.0 ммоль) в ТГФ (30 мл) по каплям добавляли н-BuLi (2.5 М в ТГФ, 1.2 мл, 3.0 ммоль) при -100°С и перемешивали смесь при -100°С в течение 5 мин, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 100/1), в результате чего получали соединение 308b (500 мг, 65%) в форме белого твердого вещества.
Этап 3: метил-3-хлор-4-(циклогексилметил)тиофен-2-карбоксилат (308с).
К суспензии соединения 308b (500 мг, 2.0 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (156 мг, 0.2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли (циклогексилметил)цинк бромид (0.5 М в ТГФ, 19.6 мл, 9.8 ммоль) при к.т. в атмосфере N2 и перемешивали суспензию при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали до к.т., гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петро-лейный эфир/этилацетат = 100/1), в результате чего получали соединение 308с (500 мг, 92%) в виде бесцветного масла.
Этап 4: метил-5-бром-3-хлор-4-(циклогексилметил)тиофен-2-карбоксилат (308d).
К раствору соединения 308с (200 мг, 0.7 ммоль) и AcONa (451 мг, 5.5 ммоль) в АсОН (10 мл) по каплям при к.т. добавляли Br2 (0.2 мл, 3.7 ммоль) и перемешивали раствор при 75°С в течение ночи, охлаждали до к.т., гасили насыщенным раствором Na2S2O3, доводили до pH 8 насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 308d (40 мг, 16%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Этап 5: транс-3-(5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-3-хлор-4-(циклогексилметил)-тиофен-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (308).
Если обработать соединение 308d аналогично тому, как описано в примере 307, этапы 6-8, получится соединение 308.
Пример 309.
Этап 1: метил-4,5-дибром-3-метилфуран-2-карбоксилат (309а).
К суспензии AlCl3 (2.28 г, 17.1 ммоль) в сухом ДХМ (25 мл) добавляли раствор метил 3-метилфуран-2-карбоксилата (1.2 г, 8.57 ммоль) в сухом ДХМ (5.0 мл) медленно при 0°С в течение 30 мин. К этому раствору в течение 1 ч добавляли Br2 (4.11 г, 25.7 ммоль) добавляли в тех же условиях. Суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи, вливали в смесь вода-лед, а затем разбавляли этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом дважды. Объединенные органические слови промывали последовательно дважды насыщенным раствором Na2SO3 и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 309а (1.0 г, 39%) в форме белого твердого вещества.
Этап 2: метил-4-бром-3-метилфуран-2-карбоксилат (309b).
К раствору соединения 309а (350 мг, 1.17 ммоль) в ТГФ (30 мл) по каплям добавляли n-BuLi (2.5 M в ТГФ, 0.47 мл, 1.18 ммоль) при -78°С в атмосфере N2 и перемешивали раствор при этой температуре в течение 10 мин, гасили насыщенным NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ЖХВД, в результате чего получали соединение 309b (50 мг, 19%) в форме белого твердого вещества.
Этап 3: метил 4-(циклогексилметил)-3-метилфуран-2-карбоксилат (309с).
Раствор соединения 309b (150 мг, 0.69 ммоль), (циклогексилметил)цинк бромид (0.5 М в ТГФ, 7.0 мл, 3.5 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (50 мг, 0.069 ммоль) в ТГФ (5.0 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере N2 при 85°С в течение 6 ч, выпаривали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 20/1), в результате чего получали соединение 309с (140 мг, 86%) в виде белого твердого вещества.
Этап 4: метил-5-бром-4-(циклогексилметил)-3-метилфуран-2-карбоксилат (309d).
К раствору Соединения 309с (100 мг, 0.42 моль) в ДХМ (10.0 мл) медленно добавляли Br2 (200 мг, 1.26 ммоль) при 0°С и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, разбавляли этилацетатом и гасили насыщенным раствором Na2SO3. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 309d (105 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 5: метил-5-(4-^-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1 -ил)-4-(циклогексилметил)-3-метилфуран-2-карбоксилат (309е).
Суспензию соединения 309d (105 мг, 0.333 ммоль), K2CO3 (138 мг, 1.0 ммоль), соединения Р1/2 (130 мг, 0.333 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (20 мг)в ДМФ (5 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали до к.т., концентрировали и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), в результате чего получали соединение 309е (81 мг, 49%) в форме белого твердого вещества.
Этап 6: 5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)-3-метилфуран-2-карбоновая кислота (309f).
К раствору соединения 309е (81 мг, 0.16 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли NaOH (20 мг, 5.0 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение ночи, концентрировали, разбавляли водой, доводили pH до 5 1н. соляной кислотой (HCl) и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали со
единение 309f (69 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества.
Этап 7: транс-3-(5-(4-(N-(трет-бутил)сульфамоил)нафталин-1-ил)-4-(циклогексилметил)фуран-2-карбоксамидо)циклобутанкарбоновая кислота (309).
Если обработать соединение 309f аналогично тому, как описано в примере 307, этап 8, будет получено 309.
Дополнительные примеры
Приведенные ниже соединения могут быть получены таким же образом с использованием процедур, описанных выше.
Экспрессия и очистка белка
Очистку и экспрессию белка осуществляли, как описано в WO 2010/049144.
Анализ активности методом TR-FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением)
В этом методе измеряют способность предполагаемого лиганда модулировать взаимодействие между связывающим доменом очищенного экспрессируемого в бактериях лиганда RORy (LBD) и синтетических биотинилированных по N-концу пептидов, полученных из белков - соактиваторов адерных рецепторов, таких как SRC1 (NcoA1), SRC2 (NcoA2,TIF2), SRC3 (NcoA3), PGC1a, PGC1p, СВР, GRIP1, TRAP220, RIP140, но не ораничиваясь перечисленными. Эти пептиды перечислены в табл. 1.
Таблица 1
Название пептида
(диапазон
аминокислот)
Идентификатор пептида в БД
Идентификатор ДНК в БД
Последовательность
SRC1 (676-700)
NP 003734
NM 003743.4
NH2-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH
TRAP220(631-655)
NP 004765
NM 004774.3
NH2-PVSSMAGNTKNHPMLMNLLKDNPAQ-COOH
TIF (628-651)
NP 006531
NM 006540.2
NH2-GQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKKSDQ-COOH
Лигандсвязывающий домен (LBD) рецептора RORy экспрессировали в виде слитого белка с GST в клетках BL-21 (BL3) с использованием вектора pDEST15. клетки лизировали путем обработки лизоци-мом и ультразвуком и очищали слитые белка на глутатион-сефарозе (Pharmacia) в соответствии с инструкциями изготовителя. Для скрининга соединений согласно настоящему изобретению для определения их влияния на взаимодействие RORy-пептид применяли технологию LANCE (Perkin Elmer). Этот метод основан на зависимом от связывания переносе энергии от донора к акцептору-флуорофору, присоединенному к представляющему интерес участнику связывания. Для упрощения работы и снижения фоновой флуоресценции от соединения в технологии LANCE использовали дженериковые метки-флуорофоры и осуществляли детектирование с временным разрешением в конечном объеме 25 мкл в 384-луночном планшете в буферной системе на основе Tris (20 мМ Tris-HCl pH 6.8; 60 мМ KCl, 1 мМ DTT; 5 мМ MgCl2; 35 нг/мкл БСА), содержащим 20-60 нг/лунку рекомбинантно экспрессированного RORy-LBD, слитого с GST, 200-600 нМ биотинилированного по N-концу пептида, 200 нг/лунку конъю-гата стрептавидин-xIAPC (Prozyme) и 6-10 нг/лунку Eu W1024-анти-GST (Perkin Elmer). Содержание
ДМСО в образцах поддерживали на уровне 1%.
После приготовления буферной системы на основе Tris готовили разведения потенциальных лиган-дов-модуляторов RORy. После этого этапа смешивали растворы белка, пептида и флуоресцентного акцептора и донора в буферной системе на основе Tris и добавляли к разведениям соединений, после чего добавляли "смесь для детектирования" и уравновешивали реакционную смесь в течение 1 ч в темноте при к.т. в 384-луночных планшетах для ИФА (Corning). Сигнал LANCE детектировали при помощи устройства Perkin Elmer EnVision(tm) Multilabel Counter. Результаты визуализировали путем построения графика испускаемого света при 665 нм и 615 нм. Присутствовал фоновый уровень образования комплекса RORy-пептид в отсутствие добавленного лиганда. Лиганды, стимулирующие образование комплекса, вызывают зависящее от концентрации увеличение флуоресцентного сигнала во времени. Ожидали, что соединения, которые одинаково хорошо связываются с RORy и с комплексом RORy не приведут к изменению сигнала, в то время как лиганды, которые предпочстительно связываются с мономерным рецептором, должны вызывать зависимое от концентрации снижение наблюдаемого сигнала.
Для оценки антагонистического потенциала соединений определяли значения IC50 с использованием лиганд-чувствительного анализа на основе метода переноса энергии флуоресценции с временной разверткой (TR-FRET), описанного выше. Результаты анализа TR-FRET, нормированные с использованием следующего уравнения: 1000* измеренное значение при 665 нм/измеренное значение при 615, вводили в программу GraphPad Prism для построения графиков и кривых доза-ответ с использованием следующего уравнения:
Уравнение: сигмоидная кривая доза-ответ (переменный наклон)
Y = нижнее значение + (верхнее значение-нижнее значение)/(1+10л((1_одЕС5о-Х)*наклон))
где X - логарифм концентрации;
Y - ответ.
Y начинается с нижнего значения и доходит до верхнего значения по сигмоидной кривой.
Это идентично "четырехпараметрическому логистическому уравнению". Значения IC50 рассчитываются по этому уравнению. Перечисленные ниже примеры действительно снижают сигнал в анализе TR-FRET дозозависимым образом. Примеры соединений согласно настоящему изобретению обычно характеризуются ингибирующей активностью (IC50 FRET) в диапазоне от ниже 100 нМ до приблизительно 20 мкМ. Соединения, модулирующие RORy, согласно настоящему изобретению в предпочтительном случае характеризуются ингибированием в анализе на активность методом TR-FRET в диапазоне от ниже 100 нМ до приблизительно 1 мкМ. В табл. 3 приведены значения pIC50 соединений согласно настоящему изобретению. Понятно, что приведенные ниже данные могут варьировать в разумных пределах в зависимости от конкретных условий и процедур, применяемых лицом, осуществляющим анализ.
Тест на RORy с репортерным геном Gal4
Определение опосредуемой лигандом управляемой промотором Gal4 трансактивации для измерения связывания лиганда с RORy осуществляли следующим образом: ДНК, кодирующую три различных фрагмента белка RORy, клонировали в вектор pCMV-BD (Stratagene). Экспрессия осуществлялась под контролем промотора цитомегаловируса и в форме слитой конструкции с ДНК-связывающим доменом белка дрожжей GAL4. Аминокислотные границы трех белков и соответствующие номера в базах данных приведены в табл. 2. Также применялись другие векторы pFR-Luc (Stratagene) в качестве плазмиды для регулируемой экспрессии репортера. pFR-Luc содержит синтетический промотор с пятью тандемными повторами связывающих сайтов GAL4 дрожжей, которые контролируют экспрессию гена люциферазы Photinus pyralis (американского светлячка). Для повышения точности эксперимента осуществляли ко-трансфекцию плазмидой pRL-CMV. pRL-CMV содержит конститутивный промотор CMV, контролирующий экспрессию люциферазы Renilla reniformis.
Таблица 2
Название конструкции
Границы аа (в референсной последовательное)
ID референсной последовательности
hRORg-LBD
аа259-518
NP_005051.2
hRORgt
аа 1-497
NP_001001523 (RORg, t-изоформа, 497aa)
mRORg-LBD
аа264-516
NP_035411
Все тесты с репортерным геном Gal4 осуществляли на клетках 293Т (DSMZ (Колекция микроорганизмов и культур клеток Германии), Брауншвейг, Германия АСС635), выращенных в минимальной поддерживающей среде (MEM) с феноловым красным. Среда дополнена 10% фетальной бычьей сыворотки, 0.1 мМ ненезаменимых аминокислот, 1 мМ пирувата натрия, 1% Glutamax и 100 единицами пеницилли-на/стрептавидина на 1 мл при 37°С в 5% СО2.
Для анализа 5х10 клеток на лунку высевали в 96-луночные планшеты в 100 мкл на лунку, инкуби
ровали в течение ночи при 37°С в 5% СО2. На следующий день выбрасывали среду, а клетки транзиентно трансфецировали с использованием 20 мкл на лунку трансфекционного реагента OptiMEM на основе PEI (Sigma-Aldrich, 408727), содержащего описанные выше плазмиды. Приблизительно через 4 ч после добавления трансфекционного раствора добавляли свежую минимальную поддерживающую среду (MEM, тот же состав, который использовали для высевания клеток, но без сыворотки). Затем добавляли стоковые растворы соединений, предварительно разбавленные в MEM (тот же состав, который использовали для высевания клеток) (конечная концентрация основы не превышала 0.1%).
Клетки инкубировали в течение еще 16 ч, после чего последовательно измеряли активность люци-феразы светлячка (FF) и рениллы (REN) в одном экстракте клеток с использованием системы Dual-Light-Luciferase-Assay (Dyer с соавт., Anal. Biochem. 2000, 282:158). Все эксперименты выполняли по меньшей мере в трех повторах.
В анализе с репортерным геном Gal4, описанным выше, примеры настоящего изобретения обычно демонстрируют ингибирующую активность (IC50 FF соотв. IC50 RENnorm) в диапазоне от менее 10 нМ до приблизительно 20 мкМ, и, чаще всего, от приблизительно 10 нМ до приблизительно 1 мкМ. В предпочтительном случае соединения-модуляторы RORy согласно настоящему изобретению демонстрируют ин-гибирование в анализе с репортерным геном Gal4 в диапазоне от 10 нМ до приблизительно 1 мкМ. В табл. 3 приведены значения pIC50 типичных примеров соединений согласно настоящему изобретению, которые обладают активностью RORy в тесте с репортерным геном Gal4, для нормированных результатов измерения люциферазы светлячка (FF) и рениллы (RENnorm) (н.и. = не исследовали). Понятно, что приведенные ниже данные могут варьировать в разумных пределах, в зависимости от конкретных условий и процедур, используемых лицом, проводящим анализ. Эффективность определяли в сравнении с ингибитором RORyt T0901317 (его эффективность соответствует 100%), подчеркнутое значение pIC50 означает, что эффективность соединения ниже 50% эталонной.
Таблица 3
pICso (FRET/FF/REN)
pICso (FRET/FF/REN)
pICso (FRET/FF/REN)
пример
примера
примера
6.5/5.8/5.8
5.9/6J/6JD
5.1/ <4.7/ <4.7
6.8/6.4/6.4
6.7/6.3/6.1
6.7/6.2/6.3
6/1
6.5/7.5/7.7
6/2
7.0/7.5/7.7
6/3
6.5/8.5/8.7
6/4
6.7/8.7/8.7
6/5
6.6/8.5/8.7
6/6
6.7/9.0/9.0
6/7
6.7/7.9/8.0
6/8
6.3/8.2/8.2
6/9
6.4/6.7/6.4
6/10
7.0/8.7/8.7
6/11
7.2/9.0/9.0
6/12
6.9/8.7/8.7
6/13
6.5/8.0/8.0
6/14
6.8/8.7/8.7
6/15
5.9/7.5/7.6
6/16
5.9/7.2/7J3
6/17
6.2/8.0/8.0
6/18
7.0/8.5/8.7
6/19
6.8/8.5/8.5
6/20
6.9/8.7/8.7
6/21
6.8/8.7/8.7
6/22
6.8/7.7/7.7
6/23
6.6/7.5/7.6
6/24
7.3/7.9/8.0
6/25
5.8/6.7/6.7
6/26
6.6/7.7/7.8
6/27
6.7/7.7/7.7
6/28
6.1/7.7/7.7
6/29
7.2/9.0/9.0
6/30
7.2/8.7/8.7
6/31
7.3/8.0/8.0
6/32
6.9/8.0/8.2
6/33
6.6/7.9/8.0
6/34
7.2/8.5/8.5
6/35
7.0/7.5/7.5
6/36
6.3/7.4/7.4
6/37
6.1/6.9/6.9
6/38
6.8/7.8/7.9
6/39
6.4/8.2/8.2
6/40
7.0/8.2/8.3
6/41
7.3/8.0/8.2
6/42
7.2/8.2/8.4
6/43
7.0/8.7/8.7
6/44
7.4/7.8/8.0
6/45
7.1/7.9/8.0
6/46
Н.И./8.1/8.1
6/47
Н.И./8.2/8.2
6/48
Н.И./8.1/8.1
6/49
5.7/7.3/7.4
6/50
Н.И./7.6/7.7
6/51
6.3/8.4/8.4
6/52
Н.И./6.9/6.9
6/53
6.6/7.1/7.4
6/54
6.3/6.8/6.9
6/55
Н.И./8.0/8.2
6/56
Н.И./8.1/8.2
6/57
Н.И./7.9/8.2
6/58
Н.И./8.7/8.7
6/59
Н.И./7.6/7.8
6/60
Н.И./8.5/8.7
6/61
Н.И./8.3/8.3
6/62
Н.И./7.5/7.5
6/63
Н.И./9.2/8.9
6/64
Н.И./8.9/9.0
6.3/7.0/7.0
7/1
6.1/6.8/6.9
7/2
6.2/7.5/7.6
7/3
6.4/7.2/7.3
7/4
6.6/9.0/9.0
7/5
6.3/7.0/7.1
7/6
6.2/7.1/7.2
7/7
6.9/8.7/8.7
7/8
6.6/9.0/9.0
7/9
6.3/8.7/9.0
7/10
6.3/8.5/8.7
7/11
5.9/7.4/7.4
7/12
6.2/8.0/8.2
7/13
6.5/8.4/8.4
7/14
5.8/8.5/8.7
7/15
6.7/8.7/8.5
7/16
6.5/8.5/8.5
7/17
6.5/8.0/8.0
7/18
6.4/7.4/7.4
7/19
Н.И./7.7/7.9
7/20
<4.7/6.6/6.6
7/21
5.7/6.9/6.9
7/22 <4.7/6.5/6.2
7/25 6,2/6.6/6.5
8 7.0/7.3/7.5
8/3 6.4/7.5/7.6
8/6 7.0/8.2/8.3
8/9 6.1/6.9/6.9
8/12 Н.И./8.9/8.9
9/1 6.5/7.4/7.4
9/4 6.5/7.1/7.1
9/7 6.2/7.4/7.5
9/10 6.3/7.2/7.2
10/2
6.6/7.3/7.4
5.5/ <4.7/ <4.7
13/2
6.5/6.7/6.8
14/1
6.2/7.1/7.1
14/4
62/6.4/6.3
14/7
Н.И./7.6/7.7
6.6/8.3/8.4
15/3
6.9/7.9/7.9
15/6
7.3/8.1/8.2
15/9
6.4/7.8/7.9
7.2/8.5/8.5
17/2
Н.И./5.7/5.9
19/1
6.1/6.7/6.7
19/4
6.0/7.3/7.2
19/7
5.8/6.8/6.8
19/10
6.7/8.4/8.5
19/13
6.5/6.9/6.9
Н.И./8.7/8.9
21/2
6.8/8.4/8.5
21/5
6.0/7.8/7.8
21/8
Н.И./7.7/7.8
21/11
Н.И./8.0/8.2
21/14
Н.И./8.3/8.4
21/17
Н.И./8.1/8.2
21/20
Н.И./7.7/7.7
21/23
Н.И./8.7/8.6
6.4/7.1/7.1
6.2/8.2/8.2
25/1
Н.И./8.9/8.8
100
6.6/5^8/5^8
100/3
6.7/7.8/7.9
100/6
6.4/8.5/8.4
7/23 <4.7/6.8/6.7
7/26 6.8/7.7/7.9
8/1 7.0/7.8/7.9
8/4 6.5/8.2/8.4
8/7 6.3/8.7/9.0
8/10 6.2/6.8/6.8
9/2 6.9/8.0/8.0
9/5 6.7/7.8/7.9
9/8 6.5/7.1/7.1
9/11 6.6/8.5/8.5
10 5.9/6.9/7.0
10/3 Н.И./7.9/8.0
13 7.0/6.5/6.7
13/3 6.6/7.5/7.7
14/2 6.5/7.4/7.4
14/5 6.3/6.6/6.6
15/1 6.7/8.0/8.0
15/4 7.3/8.7/9.0
15/7 7.2/8.3/8.4
5.0/ <4.7/ <4.7
6.9/8.1/8.0
19/2
6.1/7.0/7.0
19/5
6.4/7.8/8.0
19/8
7.0/7.7/7.8
19/11
Н.И./7.6/7.7
19/14
6.4/6.8/6.9
7.0/8.1/8.2
21/3
6.4/8.0/8.3
21/6
6.3/7.6/7.8
21/9
6.2/7.3/7.4
21/12
Н.И./8.0/8.2
21/15
Н.И./7.7/7.7
21/18
Н.И./8.0/8.1
21/21
Н.И./7.7/7.8
21/24
Н.И./7.5/7.6
22/1
6.4/7.5/7.5
6.5/7.5/7.5
25/2
Н.И./9.0/9.0
100/1
5.9/6.3/6.3
100/4
6.6/7.1/7.3
100/7
6.6/7.7/7.9
7/24 5.7/6.3/6.2
7/27 6.5/6.9/6.9
8/2 6.7/7.4/7.7
8/5 6.4/8.5/8.7
8/8 6.3/7.2/7.1
8/11 Н.И./9.0/9.0
9 7.2/8.0/8.3
9/3 6.4/7.2/7.4
9/6 6.1/7.5/7.5
9/9 5^4/6.9/7.0
10/1 6.2/7.0/7.1
10/4 Н.И./7.9/7.9
13/1 6.3/6.6/6.6
14 6.7/7.6/7.7
14/3 6.6/6.4/6.4
14/6 Н.И./9.0/9.0
15/2 6.6/7.3/7.3
15/5 6.9/8.5/8.4
15/8 Н.И./8.3/8.4
17/1 5J3/6J/6.5
19 5.4/6.4/6.6
19/3 6.8/7.1/7.1
19/6 6.4/7.7/7.7
19/9 6.3/7.0/7.1
19/12 6.1/6.8/6.7
21/1 6.6/7.5/7.4
21/4 6.9/8.2/8.4
21/7 Н.И./8.0/8.2
21/10 5.9/6.7/6.7
21/13 6.3/7.9/7.9
21/16 Н.И./8.4/8.4
21/19 Н.И./7.9/7.9
21/22 Н.И./7.5/7.6
21/25 Н.И./7.7/7.8
22/2 6.4/7.5/7.6
25 H.M./6J/6J.
100/2 5.5/6.4/6.3
100/5 6.3/8.1/8.2
100/8 6.5/8.0/8.2
100/9
6.3/8.5/8.5
100/10
6.4/7.2/7.4
100/11
6.8/7.1/7.3
100/12
4.8/5.9/6.1
100/13
6.1/7.0/7.1
100/14
5.8/7.9/7.9
100/15
6.4/7.4/7.5
100/16
6.6/8.4/8.2
100/17
6.1/7.1/7.0
100/18
6.9/6.9/6.9
100/19
5.9/6.6/6.6
100/20
6.0/6.8/7.0
100/21
Н.И./7.2/7.1
100/22
5.9/6.8/7.0
100/23
6.1/8.3/8.4
100/24
Н.И./7.5/7.7
100/25
6.6/8.4/8.2
100/26
6.4/7.4/7.5
100/27
6.1/7.1/7.0
100/28
Н.И./7.1/7.2
101
6.0/ <4.7/ <4.7
102
6.0/7.3/7.4
102/1
6.1/6.7/6.7
103
6.3/7.2/7.3
103/1
6.2/7.4/7.4
103/2
Н.И./6.4/6.6
103/3
Н.И./6.6/6.6
104
6.6/7.5/7.9
200
6.6/7.5/7.8
200/1
7J/7.4/7.8
201
6.0/6J5/6J3
202
7.2/7.9/8.0
203
6.1/ <4.7/ <4.7
205
7.0/8.7/8.7
206
5.9/6.3/6.2
207
5.4/64/6^5
207/1
6.0/6.2/6.1
208
6.5/6.3/6.3
209
6.4/6.2/6.2
211
5J3/6J3/6.4
300
7.1/8.2/8.4
300/1
7.2/7.8/7.9
300/2
6.9/8.2/8.2
300/3
6.2/6.7/6.9
300/4
5.9/6.8/6.9
300/5
7.0/7.4/7.5
300/6
6.7/6.9/6.8
300/7
Н.И./7.7/7.9
300/8
Н.И./7.1/7.2
300/9
Н.И./7.9/7.9
300/10
Н.И./7.2/7.3
300/11
Н.И./8.0/8.2
300/12
Н.И./6.1/6.2
300/13
Н.И./6.4/6.6
300/14
Н.И./8.2/8.2
300/15
Н.И./7.3/7.4
300/16
Н.И./6.0/6.1
300/17
Н.И./8.0/8.0
300/18
Н.И./7.577.6
301
Н.И./7.8/7.9
301/1
Н.И./8.5/8.5
301/2
Н.И./7.7/7.8
302
H.M./7.3/7J5
303
Н.И./7.7/7.7
304
6.0/7.1/7.2
304/1
5.8/6.6/6.9
304/2
5.9/7.6/7.5
304/3
5.9/7.6/7.5
304/4
5.8/7.4/7.3
304/5
5.9/7.4/7.3
304/6
Н.И./6.6/6.8
304/7
6.1/7.3/7.3
304/8
6.0/6.9/6.9
304/9
Н.И./7.3/7.4
304/10
Н.И./7.5/7.5
304/11
5.9/7.2/7.3
304/12
Н.И./7.7/7.7
304/13
Н.И./7.6/7.7
304/14
Н.И./7.5/7.6
304/15
Н.И./7.6/7.7
304/16
Н.И./6.6/6.6
304/17
Н.И./7.2/7.2
304/18
Н.И./7.5/7.7
304/19
Н.И./7.4/7.5
304/20
Н.И./7.4/77
304/21
Н.И./7.4/7.4
304/22
Н.И./5.8/5.8
304/23
Н.И./7.5/7.7
304/24
Н.И./6.6/6.7
304/25
H.M./8.0/7J3
304/26
Н.И./8.0/7.9
304/27
Н.И./7.6/7.5
305
Н.И./6.6/7.2
304/1
Н.И./6.5/6.6
306
Н.И./5.6/5.6
307
Н.И./8.2/8.3
307/1
Н.И./8.4/8.5
его энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль,
где R201 и R202 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), С1-10алкилен-(6-членного арила) и SO2-С1-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR211, Cl-6алкила, галоген-С1-6алкила, галогена, CO2R211, CONR211R212, SOxR211, NR211COR211, NR211SO2R211 и С3-10гетероциклоалкила; или
R201 и R202, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбран-
211 211 212 211
ных из группы, состоящей из оксо, SOxR , SO2NR R , Со^алкилен-CO^R , ^^алкала, С3-8гетероциклоалкила,
R203 выбран из С1-10алкила, фтор-С1-10алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-(6-10-членного арила) и С0-6алкилен-(5-10-членного гетероарила),
причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, галогена, ^^алкала, галоген-С1-6алкила, С3-6циклоалкила, OR212; и
где необязательно одно звено СН2 в алкиле или алкилене может быть заменено на О, SOx, NH или МС1-3алкил);
представляет собой
где R205 и R206 независимо выбраны из Н, ^^кила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, ^алкаша галоген-С1-3алкила, O-С^алкила и CONR211R212;
при этом необязательно R205 и R206, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероа-тома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ^^алкала;
207 208
R независимо выбран из N и CR ; или
два соседних R207 образуют 5- или 6-членное ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена;
R208 независимо выбран из Н, галогена, C1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C1-4алкилен-ОН, О-фтор-С1-6алкила;
R209 выбран из Н, галогена;
R211 независимо выбран из Н, C1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила,
где алкил является незамещенным или содержит от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из O-С^алкила;
R212 независимо выбран из Н, C1-6алкила;
X200 выбран из N и CR209;
Y200 выбран из О и S;
х независимо выбран из 0, 1 и 2;
при условии, что 4-фенил-5-(4-сульфамоилфенил)оксазол-2-карбоксамид исключен, где С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2.
2. Соединение по п.1, где
R201 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), С1-10алкилен-(6-членного арила) и SO2^b 10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, OR211, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, галогена, CO2R211, CONR211R212, SOxR211, С3-10гетероциклоалкила;
R202 выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила и гидрокси-С1-6алкила; или
201 202
R201 и R202, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, SOxR211, SO2NR211R212, Со^алкилен-CO^211, C1-6алкила и С3-8гетероциклоалкила.
201 202
3. Соединение согласно любому из пп.1, 2, где NR R выбран из
NHMe, NHEt, NH'Pr, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH,
NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NHCH2CH2S02NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe,
NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H,
NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH,
NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe,
NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHS02Me,
NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me, NH(CH2)5S02NH2l NH(CH2)3NHS02Me,
NH(CH2)20(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3,
'^он HN- R206 и
где R205 и R206 независимо выбраны из Н, ^^кила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CN, ОН, С1-3алкила, галоген-С1-3алкила, O-С^алкила и CONR211R212; и
где необязательно R205 и R206, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из ^^кила.
7. Соединение согласно любому из пп.1-6, где NR205R206 выбран из
8. Соединение согласно любому из пп.1-7, где
R203 выбран из ^^кила, фтор-С1-8алкила, С0-2алкилен-С3-8циклоалкила, С0-2алкилен-С3-8гетероциклоалкила, С0-2алкилен-(6-10-членного арила) и С0-2алкилен-(5-10-членного гетероарила),
причем алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, фтора, хлора, С1-3алкила, фтор-С1-3алкила, С3-6циклоалкила и OC1-4алкила.
9. Соединение согласно любому из пп.1-7, где R203 выбран из CHF2, CH2CH3, СН2СН2СН3, С(СН3)3, СН2ОС(СН3)3,
\j. *о. Ао, fX). Ао. ЧГ.
/\^ANH2 ^"^О ^"О1 О1"^0 J^jX°
Х0 _?у^о ^у^° ^Ао Л^Ло ^Ло
х- I I т ТХ' X) JJ ОС? ° ,6
С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила и SO2-С1-10алкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR111, C1-6алкила, CO2R111, CONR111SO2R111, С3-10гетероциклоалкила; или
R101 и R102, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С3-8гетероциклоалкила;
R103 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из
где арил и гетероарил необязательно содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, ^^алкала С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, C0-6алкилен-SO2-N(R131)2,
причем циклоалкил может необязательно содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила;
та 104 а //-чт> 108-г) 109уг> 140
R выбран из (CR R )R ; R108 выбран из Н; R109 выбран из Н;
R111 независимо выбран из Н, C1-6алкила; R131 независимо выбран из Н, C1-6алкила,
причем С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены на 1, 2 или 3 гетероатома, причем указанные гетероатомы выбраны из N, О, S, SO и SO2.
12. Соединение по п.11, где R101 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила,
С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетеро-
циклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из
группы, состоящей из OR111, ^^алкала, CO2R111, CONR111SO2R111, С3-8гетероциклоалкила;
R102 выбран из Н, С1-3алкила; или
R101 и R102, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С3-8гетероциклоалкила.
13. Соединение согласно любому из пп. 11, 12, где NR101R102 выбран из
NHMe, NHEt, NH'Pr, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H,
NHCH2CHMeOH, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2, niN~~\l
HN-A HN-л OH HN-л /-^ HN-A /-^
HN- <> hn4J V i> Nw° -tnW0
где R133 независимо выбран из Н, галогена, ^^кила и С3-10циклоалкила,
циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-3алкила;
R134 независимо выбран из Н, галогена, ^^кила, С3-10циклоалкила и SO2N(R137)2,
циклоалкил является незамещенными или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из С1-3алкила;
R137 независимо выбран из Н, ^^кила;
Y' представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора и ^^алкила.
15. Соединение согласно любому из пп. 11-14, где R103 выбран из
16. Соединение согласно любому из пп.11-15, где R выбран из (CR R )R ;
R108 независимо выбран из Н; R109 выбран из Н;
R140 представляет собой С3-10циклоалкил.
17. Соединение согласно любому из пп. 11-16, где R104 выбран из
17.
энантиомер, диастереомер и фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где R1 и R2 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-(5-членный гетероарила), где алкил, циклоалкил, гете-роциклоалкил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR11, ^алкила, CO2R11, CONR11R12, SOxR11, SO3H, С3-10гетероциклоалкила; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR11, SOxR11, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила;
R3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-14-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, со
стоящей из N и S,
причем арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, O-C1-6алкила, О-галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-QO)N(R31)2, Со-6алкилен-SO2-N(R31)2,
где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил могут содержать от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила, ОН, O-C1-6алкила, или
два соседних заместителя образуют 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода;
R4 выбран из (CR8R9)R40, OR40, NR41R40, SOy-R7 и С3-6циклоалкила, который представляет собой спироцикл, конденсированный с R40;
R7 выбран из С3-10циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила;
R8 и R9 независимо выбраны из Н, O-С^алкила;
R11 независимо выбран из Н, C^^ioum;
R12 независимо выбран из Н;
R31 независимо выбран из Н, C1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-8циклоалкила, С0-6алкилен-С3-8гетероциклоалкила, где алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенным или содержат от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С1-3алкила, O-С^алкила;
и при этом возможно два R31, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;
R40 представляет собой С3-10циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена; х и у независимо выбраны из 0, 1 и 2; W выбран из С;
кольцо, не является
при условии, что для R3 5-14-членный моно-, би- или трициклический гетероарил, содержащий
или 5-членной ароматической ге-
тероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом кислорода; и
при этом С3-10гетероциклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-10-членное углеродное моно-, би- или полициклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода заменены 1, 2 или 3 гетероатомами, причем указанные гетероатомы независимо выбраны из N, О, S, SO и SO2.
20. Соединение согласно п.19, где
R4 выбран из (CR8R9)R40 и OR40; R8 выбран из Н и ОСН3;
R9 выбран из Н;
R40 представляет собой С3-8циклоалкил, который является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из фтора.
21. Соединение согласно любому из пп.19, 20, где R1 выбран из Н, С1-10алкила, С3-10циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С1-10алкилен-С3-10гетероциклоалкила и С1-10алкилен-(5-членного гетероарила), где алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 7 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксо, CN, OR11, C1-6алкила, CO2R11, CONR11R12, SOxR11, С3-10гетероциклоалкила;
R2 выбран из Н, C1-6алкила; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, где кольцо является незамещенным или содержит от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OR11, C1-6алкила, С3-8гетероциклоалкила.
22. Соединение согласно любому из пп.19-21, где NR1R2 выбран из
22.
NHMe, NHEt, NH'Pr, NH'Bu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2S02Me, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH; NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2C02H, NH(CH2)3C02H, NH(CH2)4C02H, NH(CH2)5C02H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH; NHCH2CH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2C02H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5S02Me; NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3S02Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OK
23. Соединение согласно любому из пп.19-22, где
R3 представляет собой 6-10-членный моно- или бициклический арил или 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N и S,
где арил и гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, 0-С1-6алкила, О-галоген-С1-6алкила, С0-6алкилен-С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, С0-6алкилен-С(0^^31)2, С0-6алкилен-SO2-N(R31)2,
причем алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, ОН, O-C1-6алкила; или
где два соседних заместителя могут образовывать 3-8-членное насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода.
24. Соединение по любому из пп. 19-23, где R3 выбран из
где R33 независимо выбран из Н, галогена, С1-6алкила, фтор-С1-6алкила, С1-4алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3алкила, 0-С1-6алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10циклоалкила,
причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, и циклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F и С1-3алкила;
R34 независимо выбран из Н, галогена, С1-6алкила, фтор-С1-6алкила, С1-4алкилен-ОН, С1-4алкилен-О-С1-3алкила, 0-С1-6алкила, О-фтор-С1-6алкила, С3-10циклоалкила, С0-6алкилен-С3-10гетероциклоалкила, C(0)N(R37)2 и S02N(R37)2,
причем алкилен является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из F, ге-тероциклоалкил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, С1-3алкила, ОН, 0-С1-3алкила;
R выбран из С1-6алкила, фтор-С1-6алкила, C(0)N(R37)2, S02N(R37)2;
R37 независимо выбран из Н, С1-6алкила, галоген-С1-6алкила, С0-4алкилен-С3-6циклоалкила, С0-4алкилен-С3-6гетероциклоалкила, где алкил и алкилен являются незамещенным или содержат от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, ОН, 0-С1-3алкила, QN; и циклоалкил или гетероциклоалкил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из F, ON, ОН, С1-3алкила; или
где два R37, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из О;
Y представляет собой конденсированный 5- или 6-членный карбоцикл, конденсированный 6-членный арил или конденсированный 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где указанные карбоцикл, арил или гетероарил являются незамещенными или содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-3алкила и фтор-С1-3алкила;
Z представляет собой конденсированный 6-членный цикл, образующий гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота, где гетероарил является незамещенным или содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из фтора, С1-3алкила и фтор-С1-3алкила.
25. Соединение согласно любому из пп. 19-24, где R3 выбран из
и энантиомеров, диастереомеров и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
28. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в качестве лекарственного средства.
29. Применение соединения согласно любому из пп.1-27 в лечении или профилактике заболевания или нарушения, связанного с ингибированием или активацией рецептора R0Ry.
30. Применение по п.29, где заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, красной волчанки, псориаза, псориатического артрита, атопической экземы, воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, астмы, мукозального лейшма-ниоза, рассеянного склероза, системного склероза, диабета 1 типа, болезни Кавасаки, тиреоидита Хаши-мото, хронической болезни трансплантат против хозяина, глютеновой энтеропатии, идиопетической тромбоцитопенической тромботической пурпуры, миастении, синдрома Шегрена, склеродермии, язвенного колита, эпидермальной гиперплазии, гломерулонефрита, хронической обструктивной болезни легких и бокового амиотрофического склероза.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-27 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028330
028330
- 1 -
- 1 -
(19)
028330
028330
- 1 -
- 1 -
(19)
028330
028330
- 1 -
- 1 -
(19)
028330
028330
- 4 -
- 3 -
028330
028330
- 5 -
028330
028330
- 8 -
- 8 -
028330
028330
- 11 -
- 11 -
028330
028330
- 13 -
- 13 -
028330
028330
- 15 -
- 15 -
028330
028330
- 15 -
- 15 -
028330
028330
- 20 -
- 20 -
028330
028330
- 21 -
¦ 22 ¦
028330
028330
- 21 -
¦ 22 ¦
028330
028330
- 21 -
¦ 22 ¦
028330
028330
- 21 -
¦ 22 ¦
028330
028330
- 24 -
- 24 -
028330
028330
- 27 -
028330
028330
- 30 -
- 30 -
028330
028330
- 31 -
- 31 -
028330
028330
- 31 -
- 31 -
028330
028330
- 31 -
- 31 -
028330
028330
- 31 -
- 31 -
028330
028330
- 31 -
- 31 -
028330
028330
- 36 -
- 36 -
028330
Пример синтеза Р7.
028330
Пример синтеза Р7.
- 37 -
- 37 -
028330
028330
028330
028330
- 39 -
- 39 -
028330
Пример синтеза Р19.
028330
Пример синтеза Р19.
- 43 -
- 43 -
028330
Пример синтеза Р21.
028330
Пример синтеза Р21.
- 44 -
- 44 -
028330
Пример синтеза Р24.
028330
Пример синтеза Р24.
- 45 -
- 45 -
028330
028330
- 46 -
028330
028330
- 49 -
- 49 -
028330
028330
- 52 -
- 52 -
6/15
028330
6/15
028330
- 53 -
- 53 -
6/23
028330
6/23
028330
- 54 -
- 54 -
6/31
028330
6/31
028330
- 55 -
- 55 -
028330
028330
- 56 -
- 56 -
028330
028330
- 58 -
- 58 -
028330
028330
- 60 -
- 60 -
028330
028330
- 61 -
- 61 -
7/22
028330
7/22
028330
- 62 -
- 62 -
7/22
028330
7/22
028330
- 62 -
- 62 -
028330
028330
- 63 -
- 63 -
028330
Пример 9.
028330
- 65 -
- 64 -
028330
Пример 9.
028330
- 65 -
- 64 -
028330
Пример 9.
028330
- 65 -
- 66 -
028330
028330
- 67 -
- 67 -
028330
Пример 12.
028330
- 69 -
- 68 -
028330
028330
- 71 -
- 71 -
028330
028330
- 72 -
- 72 -
028330
17.
028330
- 73 -
- 74 -
028330
028330
- 76 -
- 76 -
028330
028330
- 77 -
- 77 -
028330
028330
- 78 -
- 78 -
028330
028330
- 79 -
- 79 -
028330
028330
- 80 -
- 80 -
028330
028330
- 81 -
028330
028330
- 81 -
028330
028330
- 84 -
- 84 -
028330
028330
- 85 -
- 85 -
028330
028330
- 98 -
- 98 -
028330
028330
- 100 -
- 100 -
028330
028330
- 101 -
- 101 -
028330
028330
- 102 -
- 102 -
028330
028330
- 102 -
- 102 -
028330
028330
- 102 -
- 102 -
028330
028330
- 102 -
- 102 -
028330
028330
- 103 -
104
028330
028330
- 106 -
- 106 -
028330
Пример 201.
028330
Пример 201.
- 107 -
- 107 -
028330
Пример 204.
028330
Пример 204.
- 108 -
- 108 -
028330
028330
- 109 -
- 109 -
028330
028330
- 110 -
- 110 -
028330
028330
- 110 -
- 110 -
028330
028330
- 113 -
- 113 -
028330
028330
- 114 -
- 114 -
028330
028330
- 118 -
- 118 -
028330
028330
- 120 -
- 120 -
028330
028330
Пример 306.
- 121 -
- 122 -
028330
028330
Пример 306.
- 121 -
- 122 -
028330
028330
Пример 306.
- 121 -
- 122 -
028330
028330
124
124
028330
028330
- 125 -
- 125 -
028330
028330
- 127 -
- 127 -
028330
028330
- 128 -
- 128 -
028330
028330
- 131 -
- 131 -
028330
028330
- 132 -
- 132 -
028330
028330
- 134 -
- 134 -
028330
028330
- 138 -
- 138 -
028330
028330
- 139 -
- 139 -
028330
028330
- 139 -
- 139 -
028330
028330
143
- 142 -
028330
028330
- 145 -
- 145 -
028330
028330
- 147 -
- 147 -