EA 028319B1 20171130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000028319b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или их смесь, где n равен 0, 1, 2, 3 или 4; R ¹ независимо выбран из галогена, циано, C _1-4 алкила, C _1-4 галоалкила или C _1-4 алкилсульфонила; m равен 0, 1, 2 или 3; каждый R ² независимо выбран из галогена, -NH ₂ , C _1-4 алкокси, C _1-4 алкила, C _1-4 галоалкила или C _3-6 циклоалкила; R ³ выбран из водорода, C _1-4 алкила, C _3-6 циклоалкила или C _3-6 циклоалкил-C _1-4 алкила; R ⁴ представляет собой циано, галоген или CONH ₂ .

2. Соединение по п.1, где R ⁴ представляет собой циано.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где каждый R ¹ независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила.

4. Соединение по любому из пп.1 или 3, где каждый R ² независимо выбран из -NH ₂ , фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R ³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила.

6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где R ⁴ выбран из циано, фтора, хлора, брома или CONH ₂ .

7. Соединение по любому из пп.1-6, где n равен 1.

8. Соединение по любому из пп.1-6, где n равен 2.

9. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 0.

10. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 1.

11. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 2.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (S)-энантиомер.

13. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (R)-энантиомер.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дифтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(циклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила;(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила; (R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (R)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-(метилсульфонил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида; (S)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила; (S)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила; (S)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фторхиназолин-4(3H)-она;(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)хиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-фторхиназолин-4(3H)-она; (S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; (S)-4-амино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила; или их фармацевтически приемлемых солей или их смесей.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их смесь по любому из пп.1-14 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

16. Способ лечения воспалительного расстройства, аутоиммунного заболевания или рака у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14.

17. Способ лечения лимфомы, множественной миеломы или лейкоза у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14.

18. Способ по любому из пп.16, 17, где указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их смесь вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально.

19. Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния согласно способу лечения по любому из пп.16-18.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1, где R ⁴ представляет собой циано.

6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где R ⁴ выбран из циано, фтора, хлора, брома или CONH ₂ .

7. Соединение по любому из пп.1-6, где n равен 1.

8. Соединение по любому из пп.1-6, где n равен 2.

9. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 0.

10. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 1.

11. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 2.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (S)-энантиомер.

13. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (R)-энантиомер.

Евразийское 028319 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201592182
(22) Дата подачи заявки 2014.06.13
(51) Int. Cl.
C07D 401/14 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ
(31) 61/835,333
(32) 2013.06.14
(33) US
(43) 2016.06.30
(вв) PCT/US2014/042392
(87) WO 2014/201409 2014.12.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЖИЛИД КАЛИСТОГА ЛЛС (US)
(72) Изобретатель:
Эвартс Джерри, Каплан Джошуа, Ким Мусон, Пейтел Лина, Перро Стефан, Филлипс Гэри, Трейберг Дженнифер А., Ван Вельдхьюзен Джошуа (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
(56) WO-A1-2011146882 WO-A1-03035075
AMERIKS M.K. ЕТ AL.: "Small Molecule Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K).delta.and.gamma", CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS LTD, HILVERSUM; NL, vol. 9, no. 8, 1 May 2009 (2009-05-01), pages 738-753, XP002556393, ISSN: 1568-0266, DOI: 10.2174/156802609789044434, the whole document
(57) В изобретении предложены ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли или изомеры, в которых n, m, R1, R2, R4 и R3 определены в описании. Соединения являются подходящими для лечения состояний, опосредованных одной или более изоформами PI3K, такой как PI3K8. В описании также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или изомеры и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных одной или более изоформами PI3K, такой как PI3K8.
Область техники
Настоящее описание в целом относится к ингибиторам активности фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и к новым соединениям, являющимся селективными ингибиторами активности PI3K дельта.
Уровень техники
Передача сигналов через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды имеет место в разнообразных клеточных процессах, например в злокачественных изменениях, передаче сигналов факторов роста, воспалении и иммунитете; см., в общем, Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350 (1999). Фосфатидилино-зитол-3-киназа (PI-3-киназа; PI3K) отвечает за генерирование этих фосфорилированных продуктов передачи сигналов. PI3K первоначально была идентифицирована как белок, связанный с вирусными онко-белками и тирозинкиназами, представляющими собой рецепторы факторов роста, которые фосфорили-руют фосфатидилинозитол (PI) и его производные, фосфорилированные по 3'-гидроксилу инозитольного кольца, см. Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992).
Выделяют три класса PB-киназ (PI3K) на основании их субстратной специфичности. PI3K класса I фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI), фосфатидилинозитол-4-фосфат и фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP2) с получением фосфатидилинозитол-3-фосфата (PIP), фосфатидилинозитол-3,4-бифосфата и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата соответственно. PI3K класса II фосфорилируют PI и фосфатидилинозитол-4-фосфат, a PI3K класса III фосфорилируют PI.
Изначальная очистка и молекулярное клонирование PI-3-киназы выявили, что указанная киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц р85 и р110, см. Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992). С тех пор было идентифицировано четыре различных PI3K класса I, которые были обозначены как PI3K а-, 8- и у-изомеры, каждый из которых состоит из отличающейся 110 кДа каталитической субъединицы и регуляторной субъединицы. Более конкретно, каждая из трех каталитических субъединиц, а именно p110a, p110P и p1108, взаимодействует с одной и той же регуляторной субъединицей, а именно р85, в то время как p110у взаимодействует с иной, p101, регуляторной субъединицей. Как описано ниже, паттерны экспрессии каждой из приведенных PI3K в клетках и тканях человека также различаются.
Идентификация изоформы p1108PI3-киназы описана в источнике Chantry et al., J. Biol. Chem., 272:19236-41 (1997). Было обнаружено, что экспрессия p1108 изоформы в человеческом организме ограничена определенными тканями. Высокий уровень экспрессии p1108 изоформы имеет место в лимфоцитах и лимфоидных тканях, что позволяет предполагать возможную роль этого белка в опосредуемой PI-3-киназой передаче сигнала в иммунной системе. Изоформа p1108 описана в патентах США №№ 5858753; 5822910 и 5985589, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, см. Vanhaesebroeck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4330-5 (1997) и WO 97/46688.
Поэтому для лечения расстройств или заболеваний, опосредованных PI3K, существует необходимость в терапевтических агентах, ингибирующих изомеры PI3K.
Краткое описание
В настоящей заявке предложены новые соединения, являющиеся ингибиторами изоформ PI3K, таких как PI3K8. В настоящей заявке также предложены композиции, включая фармацевтические композиции, наборы, включающие указанные соединения, и способы применения и получения указанных соединений. Соединения, предложенные в настоящей заявке, могут применяться для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые опосредованы изоформами PI3K, такими как PI3K8. В настоящей заявке также предложены соединения для применения в терапии. Кроме того, в настоящей заявке предложены соединения для применения в способе лечения заболевания, расстройства или состояния, которые опосредованы изоформами PI3K. Более того, в настоящей заявке предложено применение указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которые опосредованы изоформами PI3K.
В одном аспекте ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь; где n составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкилсуль-фонил, необязательно замещенный алкил; m составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;
представляет собой циано. В одном аспекте соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, алкила или алкилсульфонила; m составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо выбран из галогена, алкокси, алкила или циклоалкила, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен 1-3 галогенами;
R3 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен циклоалкилом;
представляет собой циано.
В некоторых вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, ^^алкаша, C1-4галогеналкила или C1-4алкилсульфонила. В некоторых вариантах реализации каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила.
В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где каждый R2 независимо выбран из галогена, C^^ra^m, C^^raum, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила. В других вариантах реализации каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропок-си, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
В некоторых вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где R3 выбран из водорода, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. В других вариантах реализации R3 выбран из водорода, ^^алкаша, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила. В других вариантах реализации R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила.
В других вариантах реализации соединение имеет структуру формулы (I),
где n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, или SO2R1x, где R1x представляет необязательно замещенный ал-кил;
m составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, необязательно замещенный алкоксиал-кил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;
представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;
R4 выбран из галогена, циано и -CONH2.
В одном дополнительном варианте реализации соединение имеет структуру формулы (I), где n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, алкила или алкилсульфонила, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен 1-3 галогенами; m составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, алкокси, алкила или циклоалкила, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен 1-3 галогенами;
R3 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен циклоалкилом;
представляет собой циано, галоген или -CONH2.
В других дополнительных вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где R4 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано и -CONH2.
В одном из вариантов реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2. В другом варианте реализации n составляет 1. В еще одном варианте реализации n составляет 2.
В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где m составляет 0, 1 или 2. В другом варианте реализации m составляет 0. В другом варианте реализации m составляет 1. В еще одном варианте реализации m составляет 2.
В некоторых вариантах реализации, соединения имеют структуру формулы (I),
где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, алкилсульфонила или алкила, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном; m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из галогена, алкокси, алкила или циклоалкила, где алкоксильный, алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном;
R3 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены циклоалкилом;
представляет собой циано. В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C1-4алкилсуль-фонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из галогена, ^^люкси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила.
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано. В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2 и m составляет 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1 -4галогеналкила;
каждый R2 независимо выбран из галогена, C1-4алкокси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано. В других вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1 и m составляет 2;
R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1-4галогеналкила; каждый R2 независимо выбран из галогена, C1-4алкокси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2 и m составляет 1;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1 -4галогеналкила;
R2 выбран из галогена, C1-4алкокси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1 и m составляет 1;
R1 выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1-4галогеналкила; R2 выбран из галогена, C1-4алкокси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1 и m составляет 0;
R1 выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1-4галогеналкила; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано.
В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2 и m составляет 0;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, ^^алкала или ^^галоген-алкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано. В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, алкилсульфонила или алкила, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном; m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, алкоксиалкила, алкила или циклоалкила, где ал-кильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном;
R3 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены циклоалкилом;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, ^^аликла, C1-4галогеналкила или C^^ram-сульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-^muTO-алкила.
R3 выбран из водорода, ^^алкаша, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, -NH2, брома, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, цик-лопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2 и m составляет 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, ^^алкала или ^^галоген-алкила;
каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6цикло-алкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В других вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1 и m составляет 2;
R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, ^^алкала или C1-4галогеналкила; каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, C1-4алкокси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2 и m составляет 1;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, ^^алкала или ^^галоген-алкила;
R2 выбран из галогена, -NH2, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1 и m составляет 1;
R1 выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1-4галогеналкила; R2 выбран из галогена, -NH2, C1-4алкила, C1-4галогеналкила или C3-6циклоалкила; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1 и m составляет 0;
R1 выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1-4галогеналкила; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2 и m составляет 0;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, ^^алкала или ^^галоген-алкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 1; m составляет 1;
R1 выбран из галогена, циано, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкила или C1-4галогеналкила;
представляет собой -NH2; R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C1-4циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых вариантах реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где n составляет 2; m составляет 1;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
каждый R2 представляет собой -NH2;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
представляет собой циано, галоген или -CONH2.
В некоторых вариантах реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, выбранные из табл. 1, или их фармацевтически приемлемые соли. В других вариантах реализации указанные соединения представляют собой ^)-энантиомеры. В некоторых других вариантах реализации указанные соединения представляют собой ^)-энантиомеры. В других дополнительных вариантах реализации указанные соединения представляют собой атропизомеры.
В настоящей заявке также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Примеры фармацевтически приемлемого носителя могут быть выбраны из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ.
Также в настоящем описании предложен способ лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом человека путем введения указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства. Также предложено соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного изоформами PI3K. В настоящей заявке также предложено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного изоформами PI3K. В некоторых вариантах реализации, указанное заболевание или состояние ассоциировано или опосредовано PI3K. В некоторых вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой воспалительное расстройство, аутоиммунное заболевание или рак. В других вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой воспалительное расстройство. В других вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание. В других вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой рак.
В настоящем описании также предложен способ ингибирования киназной активности полипептида фосфатидилинозитол-3-киназы дельта путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, таутомером, изомером, смесью изомеров или пролекарством. Кроме того, в настоящем описании предложен способ ингибирования киназной активности полипептида фосфатидилинозитол-3-киназы бета путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, таутомером, изомером, смесью изомеров или пролекарством.
Также предложен способ ингибирования избыточных или деструктивных иммунных реакций, таких как астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанка, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров или пролекарства. Кроме того, предложен способ ингибирования избыточных или деструктивных иммунных реакций, таких как псориаз или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров или пролекарства.
Также предложен способ нарушения функционирования лейкоцитов, включающий приведение лейкоцитов в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарст-ва.
Также предложен способ ингибирования роста или пролиферации раковых клеток, включающий приведение указанных раковых клеток в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства. В некоторых вариантах реализации указанные раковые клетки имеют гема-топоэтическую природу. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому, лейкоз или солидную опухоль.
Также предложен набор, который включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, изомер, смесь изомеров или пролекарство. Указанный набор может дополнительно содержать этикетку и/или инструкции по применению соединения для лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом человека. В некоторых вариантах реализации указанное заболевание или состояние может быть связано с активностью PI3K8 или опосредовано активностью PI3K8. В некоторых других вариантах реализации указанное заболевание или состояние может быть связано с активностью PI3K8 и/или PI3KP или опосредовано активностью PI3K8 и/или PI3Kp.
Также предложены изделия, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, изомер, смесь изомеров или пролекарство и емкость. В одном варианте реализации указанная емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного введения.
Подробное описание
В следующем описании приведены иллюстративные примеры способов, параметры и тому подобное. Однако следует признать, что такое описание не предназначено для ограничения объема настоящего описания, напротив, оно представлено в качестве описания иллюстративных вариантов реализации.
В настоящем описании следующие слова, фразы и символы, как, в общем, предполагается, имеют значения, указанные ниже, за исключением того, когда контекстом, в котором они использованы, предусмотрено иное.
Линия ("-"), находящаяся не между двумя буквами или символами, используется для обозначения места присоединения заместителя. Например, -CONH2 присоединен через атом углерода.
Указание значения или параметра с использованием термина "примерно" в настоящем описании включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к указанному значению или параметру как таковым. Например, описание с указанием "примерно X" включает описание "X". В некоторых вариантах реализации термин "примерно" включает указанное количество ± 10%. В других вариантах реализации термин "примерно" включает указанное количество ± 5%.
Термин "алкил" относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей один радикал. В контексте настоящего описания алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода (то есть ^^алкаш). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил. Когда упоминается алкильный остаток, содержащий конкретное число атомов углерода, такое упоминание может включать все геометрические изомеры, имеющие указанное число атомов углерода; так, например, "бутил" может включать н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; "пропил" может включать н-пропил и изопропил.
Термин "циклоалкил" относится к циклической алкильной группе. В контексте настоящего описания циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце (то есть C3-6циклоалкил). Примеры цикло-алкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "гетероциклоалкил" относится к циклической алкильной группе с одним или более гетероа
томами в кольце, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклоалкильных групп могут включать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксетанил, диоксоланил, азетидинил и морфолинил.
Термин "алкокси" относится к группе "алкил-О-". Примеры алкоксигрупп могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей одно кольцо (например, фенил), множество колец (например, дифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил или антрил).
Термин "гетероарил" относится к ароматической группе, содержащей одно кольцо, множество колец или множество конденсированных колец, содержащих один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероарил может представлять собой ароматическое, моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Примеры гетероа-рильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, бензотиазолил и пиразолил. Термин "гетероарил" не включает и не пересекается с термином "арил", определенным выше.
В контексте настоящего описания термин "замещенный" означает, что любой один или более атомов водорода при указанном атоме или группе заменен фрагментом, отличным от водорода, при условии, что нормальное значение валентности для указанного атома не превышено.
Термины "необязательный" или "необязательно" означают, что описанное после употребления данных терминов событие или обстоятельство может произойти, а может не произойти, и описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит и случаи, когда оно не происходит. Также термин "необязательно замещенный" относится к одному или более атомам водорода при указанном атоме или группе, которые могут быть заменены фрагментом, отличным от водорода, а могут быть не заменены.
Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, гидроксил, галогеналкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гете-роарил, циано, галоген, карбоксил и NR2, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или H2NC(O)-. В некоторых вариантах реализации замещенный алкил может содержать 1 заместитель. Например, замещенный алкил представляет собой галогеналкил или циклоалкилалкил. В некоторых вариантах реализации замещенный алкил представляет собой C1-4галогеналкил. В некоторых других вариантах реализации замещенный алкил представляет собой C1-4галогеналкил или C1-4циклоалкилалкил. Примеры замещенных алкильных групп могут включать -CH2F, -CHF2, CF3, -CH2FCH3, -CHF2CH3, -CH2CH2F, -CH2CF3, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклобутилметил, циклобутилэтил или циклобутилпропил.
Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, алкил, галогеналкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, циано, галоген, карбоксил, гидроксил и -NR2, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или H2NC(O)-.
Термин "замещенный гетероциклоалкил" относится к гетероциклоалкильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, циано, галоген, карбоксил, гидроксил и -NR2, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или H2NC(O).
Термин "замещенный арил" относится к арильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, галоген, -OR, -NR2, -C(O)NR'2, -SO2NR'2, алкил, галогеналкил, гетероциклоал-кил, гетероарил, алкокси, амино, циано и карбоксил, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или H2NC(O)-, и каждый R' независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил.
Термин "замещенный гетероарил" относится к гетероарильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, алкил, галогеналкил, галоген, -NR2, -OR, -C(O)OR, гетероциклоалкил, арил и циано, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или H2NC(O)-.
Термин "замещенный сульфонил" относится к группе "SO2R", где R относится к заместителю, включающему, например, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил, и R дополнительно замещен алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или арилом. Термин "сульфонил" относится к группе "-SO2R", где R относится к заместителю, включающему, например, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил. Примеры сульфонильных групп могут включать SO2CH3, SO2CH2CH3 или SO2Ph.
Термин "галоген", или "гало", упоминаемый в отношении заместителей, включает заместители фтор, хлор, бром и иод, и сам термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод. Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, описанной выше, где один или более атомов водорода заменены галогеном. Например, если остаток замещен более чем одним галогеном, его название может быть сформировано с использованием приставки, соответствующей числу
присоединенных галогеновых фрагментов. Например, дигалогенарил, дигалогеналкил и тригалогенарил относится к арилу и алкилу, замещенному двумя ("ди") или тремя ("три") галогеновыми группами, которые могут представлять собой, но не обязательно, одинаковые галогены; таким образом, например, 3,5-дифторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил и 3,5-дифтор-4-хлорфенил входят в объем термина "дигалогенарил". Другие примеры галогеналкильной группы включают дифторметил (-CHF2) и трифторметил (-CF3).
Могут быть использованы некоторые широко используемые альтернативные химические названия. Например, двухвалентная группа, такая как двухвалентная "алкильная" группа, двухвалентная "ариль-ная" группа и т.п., также может быть названа "алкиленовой" группой или "алкиленильной" группой, "ариленовой" группой или "ариленильной" группой соответственно. Кроме того, если не указано иное, в случаях, когда комбинации групп упоминаются в настоящем описании как один фрагмент, например арилалкил, последняя из упомянутых групп содержит атом, посредством которого данный фрагмент присоединен к остальной части молекулы.
Соединения-ингибиторы PI3K.
В настоящей заявке предложены соединения, которые функционируют в качестве ингибиторов изоформ PI3K, таких как PI3K8. В одном аспекте ингибиторы PI3K представляют собой соединение, имеющее формулу (II)
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, где А представляет собой N или СН; n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R1 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, галогена, циано, МТС(=О)алкилен-^^1х)2, NO2, OR1x, OCF3, N(R1x)2, OC(=O)R1x, C(=O)R1x, C(=O)OR1x, арил-OR17, Het, NR1xC(=О)алкилен-C(=O)OR1x, арил-О-алкилен-N(R1x)2, арил-O-C(=O)R1x, алкилен-С(=О)OR1x, О-алкилен-C(=O)OR1x, алкилен-О-алкилен-C(=O)OR1x, C(=O)NR1XSO2R1X, алкилен-^^К алкенилен-N(R1x)2, C(=O)NR1x-алкилен-OR1x, C(=O)NR1x-алкилен-Het, О-алкилен-N(R1x)2, О-алкилен-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, О-алкилен-Het, О-алкилен-OR1x, О-алкилен-NR1xC(=O)OR1x, ^^-алкилен-^^К NR1xC(=O)R1x, NR1xC(=O)N(R1X)2, N(SO2-алкил)2, NR1x(SO2-алкил), SO2R1x, SO2N(R1X)2, OSO2CF3, алкиле-нарила, алкилен-Het, алкилен-OR1y, алкилен-N(R1x)2, C(=O)N(R1x)2, NHC(=О)алкиленарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, арил-О-алкилен-^^1^, арил-OC(=O)R1y, NHC(=О)алкилен-гетероциклоалкила, NHC(=О)алкилен-Het, О-алкилен-О-алкилен-C(=O)OR1y, С(=О)алкилен-Het, или NHC(=О)галогеналкила;
где Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и при этом Het необязательно замещен алкилом или C(=O)OR1x;
где R1x независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкилен-N(R1x)2, необязательно замещенный арил, арилалкил, алкиленарил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил или алкиленгетероарил, или две группы R1x объединены с образованием 5-или 6-членного кольца, необязательно содержащего по меньшей мере один гетероатом;
где R1y представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкиленарил или алкиленге-тероарил;
m составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R2 независимо выбран из водорода, галогена, циано, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкила или NR2xR2y, где каждый R2x и R2y независимо представляет собой водород, C(O)R2s или C(O)OR2s, где R2s представляет собой необязательно замещенный алкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкил;
R4 представляет собой водород, циано, CON(R4a)2, 802-алкил, галоген или галогеналкил, где каждый R4a независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.
Согласно одному варианту реализации в настоящей заявке предложены соединения, имеющие
структуру формулы (I), которые функционируют в качестве ингибиторов изоформ PI3K, таких как PI3K5.
Структура формулы (I) приведена ниже
0):
или фармацевтически приемлемая соль, изомер, смесь изомеров, пролекарство или сольват указанных соединений, где каждый из n, R1, m, R2, R3 и R4 определены при описании формулы (II). В других вариантах реализации соединение, имеющее структуру формулы (I), где n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкилсуль-фонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный алкокси;
m составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гете-роциклоалкил;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный цик-лоалкил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклоалкил; R4 представляет собой циано.
В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкилсульфонил, или C1-6алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном или циклоалкилом; m составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, ^^люкси, ^^алюш или C3-6циклоалкил, где алкоксильный, алкилльный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алки-лом или циклоалкилом;
R3 представляет собой водород, ^^алки! или C3-6циклоалкил, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алкилом или циклоалкилом; R4 представляет собой циано.
В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкила, ^^галоге^ли^, C1-4^raui-сульфонила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила; m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из галогена, ^^люкси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, C3-6циклоал-кила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила; R4 представляет собой циано.
В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
R4 представляет собой циано.
В других вариантах реализации соединение имеет структуру формулы (I), где n составляет 0, 1, 2, 3, или 4;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкилсуль-фонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно заме-
щенный гетероциклоалкил, или необязательно замещенный алкокси; m составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, необязательно замещенный алкоксиал-кил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный цик-лоалкил, необязательно замещенный алкоксиалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
представляет собой циано, галоген или -C0NH2. В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6алкилсульфонил или ^^алюш, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном или циклоалкилом; m составляет 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, ^^люкси, ^^алки! или C^^mcro-алкил, где алкоксильный, алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алкилом или циклоалкилом;
R3 представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алкилом или циклоалкилом;
представляет собой циано, галоген или -C0NH2. В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из галогена, циано, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4алкилсульфонил, или C3-6циклоалкил-C1-4алкил; m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, C1-4алкокси, C1-4алкила, C1-4галогеналкила, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила;
R3 выбран из водорода, C1-4алкила, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила;
представляет собой циано, галоген или -C0NH2. В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, -NH2, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, цик-лопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
представляет собой циано, галоген или -C0NH2. В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, -NH2, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, цик-лопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
представляет собой циано. В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, -NH2, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, цик-лопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила,
циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила; R4 представляет собой фтор, хлор, или бром.
В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, -NH2, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, цик-лопентила или циклогексила;
R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;
R4 представляет собой -C0NH2.
В одном варианте реализации формулы (I) n составляет 0. В некоторых вариантах реализации n составляет 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации n составляет 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации n составляет 1 или 2. В одном варианте реализации n составляет 1. В том варианте реализации, когда n составляет 1, фрагмент R1 может быть расположен в любом положении хиназолинонового кольца, как изображено ниже.
В другом варианте реализации n составляет 2. В тех вариантах реализации, в которых n составляет 2, оба R1 могут быть одинаковыми или различными. Два фрагмента R1 могут находиться в любых двух положениях хиназолинонового кольца, как изображено ниже. Например, два фрагмента R1 могут находиться в пара-, мета- или орто-положениях по отношению друг к другу.
В еще одном варианте реализации n составляет 3. В вариантах реализации, в которых n составляет 3, все R1 могут быть одинаковыми или различными или два R1 могут быть одинаковыми и отличаться от третьего R1. Три фрагмента R1 могут находиться в трех положениях хиназолинонового кольца, как изображено ниже. Например, первый R1 может находиться в орто-положении по отношению ко второму R1 и при этом указанный первый R1 может находиться в пара-положении по отношению к третьему R1.
В еще одном варианте реализации n составляет 4. В вариантах реализации, в которых n составляет 4, все R1 могут быть одинаковыми или различными, три R1 могут быть одинаковыми и отличаться от четвертого R1, два R1 могут быть одинаковыми и отличаться от третьего и четвертого R1.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкилсуль-фонил. В некоторых вариантах реализации каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилсульфонил.
В некоторых других вариантах реализации формулы (I) каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4галогеналкил, не
обязательно замещенный ^^люкси, гидрокси, необязательно замещенный C3-6циклоалкил или необязательно замещенный C1-6алкилсульфонил. В некоторых вариантах реализации, каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный C1-4алкил, необязательно замещенный C3-6алкокси, необязательно замещенный C3-6циклоалкил или необязательно замещенный C1-4алкил-сульфонил. В других вариантах реализации каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, C1-4галогеналкил, C1-4алкил или C1-4алкилсульфонил.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила. В некоторых вариантах реализации каждый R1 независимо представляет собой фтор, хлор, иод, циано, метил, дифтор-метил (-CHF2), трифторметил (-CF3), этил, метокси, метилсульфонил (-S02CH3), циклопропилметил или циклопропил. В одном варианте реализации каждый R1 независимо представляет собой фтор, хлор, циано, метилсульфонил, метил или трифторметил.
В некоторых вариантах реализации формулы (I), когда n составляет 1, R1 представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, гидрокси, необязательно замещенный алкилсульфонил или необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации формулы (I), когда n составляет 1, R1 независимо представляет собой галоген, циано, C1-4галогеналкил, C1-4алкил или C1-4алкилсульфонил. В некоторых вариантах реализации, в которых n составляет 1, R1 представляет собой фтор, хлор, иод, бром, циано, метил, этил, пропил, бутил, -CHF2, -CF3, фторэтил, фторпропил, метилсульфонил, или этилсульфонил. В других вариантах реализации, в которых n составляет 1, R1 представляет собой фтор, хлор, циано, метил, трифторметил (-CF3) или метилсульфонил (-S02CH3). В других вариантах реализации, в которых n составляет 1, R1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил (-CF3), или метилсуль-фонил (-S02CH3). Фрагмент R1 может находиться в любом положении хиназолинонового кольца.
В других вариантах реализации формулы (I), в которых n составляет 2, оба R1 независимо представляют собой галоген, которые могут быть одинаковыми (например, оба R1 представляют собой фтор, хлор или иод) или различными (например, один R1 представляет собой фтор, а другой R1 представляет собой хлор). В других вариантах реализации, в которых n составляет 2, один R1 представляет собой галоген, а другой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил. В других вариантах реализации, в которых n составляет 2, один R1 представляет собой галоген, а другой R1 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации, в которых n составляет 2, один R1 представляет собой галоген, а другой R1 представляет собой циано. В других вариантах реализации каждый R1 независимо выбран из фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил (-CF3) или метилсульфонил (-S02CH3). В других вариантах реализации формулы (I), в которых n составляет 2, один R1 представляет собой бром, а другой R1 представляет собой фтор.
В некоторых вариантах реализации, в которых n составляет 2, оба R1 представляют собой хлор или оба R1 представляют собой фтор. В других вариантах реализации, в которых n составляет 2, один R1 представляет собой хлор, а другой R1 представляет собой фтор; один R1 представляет собой хлор, а другой R1 представляет собой метил; один R1 представляет собой фтор, а другой R1 представляет собой метил; один R1 представляет собой фтор, а другой R1 представляет собой циано; один R1 представляет собой хлор, а другой R1 представляет собой циано. В некоторых других вариантах реализации, в которых n составляет 2; один R1 представляет собой бром, а другой R1 представляет собой фтор. Указанные два фрагмента R1 могут находиться в любых двух положениях хиназолинодинового кольца, как изображено ниже.
В некоторых вариантах реализации фрагмент
формулы (I) представляет собой
Каждый и любой вариант n и R1 может сочетаться с каждым и любым вариантом m, R2 и R3, описанным для формулы (I), как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) m составляет 0. В некоторых вариантах реализации, m составляет 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации m составляет 1, 2 или 3. В других вариантах реализации m составляет 1 или 2. В одном варианте реализации m составляет 1. Фрагмент R2 может находиться в любом положении пиридинильного кольца, как изображено ниже.
В другом варианте реализации m составляет 2. В вариантах реализации, в которых m составляет 2, оба R2 могут быть одинаковыми или различными. Два фрагмента R2 могут находиться в любых двух положениях пиридинильного кольца, как изображено ниже.
В еще одном варианте реализации m составляет 3. В вариантах реализации, в которых m составляет 3, все R2 могут быть одинаковыми или различными или два R2 могут быть одинаковыми и отличаться от третьего R2. Указанные три фрагмента R2 могут находиться в любых трех положениях пиридинильного кольца, как изображено ниже.
В одном из вариантов реализации m составляет 4. В вариантах реализации, в которых m составляет 4, все R2 могут быть одинаковыми или различными, три R2 могут быть одинаковыми или могут отличаться от четвертого R2 или два R2 могут быть одинаковыми и отличаться от третьего и четвертого R2.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероциклоал-кил или необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный галогеналкил или необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, циа-но, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6галогеналкил, необязательно
замещенный ^^люкси или необязательно замещенный C3-8Циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, или необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, циано, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6галогеналкил, необязательно замещенный C1-6алкокси или необязательно замещенный C3-8цикло-алкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, циано, необязательно замещенный C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4галогеналкил, необязательно замещенный C1-4алкокси или необязательно замещенный C3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации каждый R2 независимо представляет собой фтор, хлор, иод, бром, -NH2, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -CHF2, -CF3, фторэтил, дифторэтил, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации каждый R2 независимо представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, -NH2, -CHF2, -CF3 или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4галогеналкил, необязательно замещенный C1-4алкокси или необязательно замещенный C3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации каждый R2 независимо представляет собой фтор, хлор, иод, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -CHF3-, -CF3-, фторэтил, дифторэтил, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил, цик-лобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации каждый R2 независимо представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, -CHF2, -CF3- или циклопропил.
В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых m составляет 1, R2 представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, или необязательно замещенный алкокси. В некоторых вариантах реализации, в которых m составляет 1, R2 представляет собой фтор, хлор, иод, циано, C1-4алкил, ^^галоген-алкил, C1-4алкокси или C3-6циклоалкил. В других вариантах реализации, в которых m составляет 1, R2 представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -CHF2, -CF3, фторэтил, дифторэтил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации, в котором m составляет 1, R2 представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, дифторметил (-CHF2), трифторметил (-CF3) или циклопропил. Фрагмент R2 может находиться в любом положении пиридинильного кольца. В некоторых вариантах реализации, в которых m составляет 1, R2 представляет собой фтор, хлор, иод, бром, -NH2, циано, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси или C3-6 циклоалкил. В других вариантах реализации, в которых m составляет 1, R2 представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -NH2, -CHF2, -CF3, фторэтил, ди-фторэтил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации, в котором m составляет 1, R2 представляет собой фтор, хлор, -NH2, метокси, метил, дифтор-метил (-CHF2), трифторметил (-CF3) или циклопропил. Фрагмент R2 может находиться в любом положении пиридинильного кольца.
В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых m составляет 2, оба R2 независимо представляют собой галогены, которые могут быть одинаковыми (например, оба R2 представляют собой фтор или хлор) или различными (например, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой хлор). В других вариантах реализации, в которых m составляет 2, оба R2 независимо представляют собой необязательно замещенные алкилы, которые могут быть одинаковыми (например, оба R2 представляют собой метил) или различными (например, один R2 представляет собой метил, а другой R2 представляет собой этил). В других вариантах реализации, в которых m составляет 2, оба R2 независимо представляют собой необязательно замещенные галогеналкилы, которые могут быть одинаковыми (например, оба R2 представляют собой -CF3) или различными (например, один R2 представляет собой -CF3, а другой R2 представляет собой -CHF2). В других вариантах реализации, в которых m составляет 2, оба R2 независимо представляют собой необязательно замещенные алкокси, которые могут быть одинаковыми (например, оба R2 представляют собой метокси) или различными (например, один R2 представляет собой метокси, а другой R2 представляет собой этокси). В некоторых вариантах реализации, в которых m составляет 2, оба R2 независимо представляют собой необязательно замещенные циклоалкилы, которые могут быть одинаковыми (например, оба R2 представляют собой циклопропил) или различными (например, один R2 представляет собой метилциклопропил, а другой R1 представляет собой циклопро-пил). В других вариантах реализации, в которых m составляет 2, один R2 представляет собой галоген, а другой R2 представляет собой циано, один R2 представляет собой галоген, а другой R2 представляет собой необязательно замещенный галогеналкил, один R2 представляет собой галоген, а другой R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, один R2 представляет собой галоген, а другой R2 представляет собой необязательно замещенный алкокси, один R2 представляет собой галоген, а другой R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, один R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, а другой R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, или один R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, а другой R2 представляет собой необязательно
замещенный алкокси. В других вариантах реализации каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, -NH2, метокси, метила, дифторметила (-CHF2), трифторметила (-CF3) или циклопропила. В других вариантах реализации, в которых m составляет 2, один R2 представляет собой -NH2, а другой R2 представляет собой необязательно замещенный алкил.
В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых m составляет 2, оба R2 представляют собой фтор, оба R2 представляют собой хлор, оба R2 представляют собой метокси, оба R2 представляют собой метил, или оба R2 представляют собой циклопропил. В других вариантах реализации, в которых m составляет 2, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой хлор, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой циано, один R2 представляет собой хлор, а другой R2 представляет собой циано, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой -CF3, один
представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой -CHF2, один R2 представляет собой хлор, а другой R2 представляет собой -CF3, один R2 представляет собой хлор, а другой R2 представляет собой -CHF2, один R2 представляет собой циано, а другой R2 представляет собой -CF3, один R2 представляет собой циано, а другой R2 представляет собой -CHF2, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой метил, один R2 представляет собой хлор, а другой R2 представляет собой метил, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой циклопропил, или один R2 представляет собой хлор, а другой R2 представляет собой циклопропил. В других вариантах реализации один R2 представляет собой -NH2, а другой R2 представляет собой метил. Два фрагмента R2 могут находиться в любых двух положениях пиридинильного кольца.
В других вариантах реализации формулы (I), в которых m составляет 3, один или два R2 независимо представляют собой галоген, которые могут быть одинаковыми (например, два R2 представляют собой фтор) или различными (например, один R2 представляет собой фтор, а другой R2 представляет собой хлор), третий R2 представляет собой необязательно замещенный алкокси (например, третий R2 представляет собой метокси). В другом варианте реализации, в котором m составляет 3, один R2 представляет собой необязательно замещенный алкил, другой R2 представляет собой необязательно замещенный ал-кокси, а третий R2 представляет собой галоген. Указанные три R2 фрагмента могут находиться в любых трех положениях пиридинильного кольца.
В некоторых вариантах реализации фрагмент
Каждый и любой вариант m и R2 может сочетаться с каждым и любым вариантом n, R1 и R3, описанным для формулы (I), как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.
В некоторых вариантах реализации формулы (I) R3 представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклоал-кил или необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации формулы (I) R3 пред
ставляет собой водород, необязательно замещенный Cb^non, необязательно замещенный C3-8Циклоалкил-C1-6алкил или необязательно замещенный О^циклоалкил. В одном варианте реализации, R3 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или C3-6циклоалкил-C1-4алкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропилметил, циклопропилбутил, циклобутилметил или циклопропилэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В других вариантах реализации R3 представляет собой метил, этил, циклопропилметил или циклопропил. В других вариантах реализации R3 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, циклопропилметил или циклопропил.
Каждый и любой вариант R3 может сочетаться с каждым и любым вариантом n, R1, m и R2, описанным для формулы (I), как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.
В других вариантах реализации R4 представляет собой водород, циано, -C(O)N(R4a)2 или галоген, где каждый R4a независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах реализации R4 представляет собой циано, галоген, -C(O)N(R4a)2, где каждый R4a независимо представляет собой водород или C1-4алкил. В некоторых других вариантах реализации R4 представляет собой циано, фтор, бром, хлор или -C(O)NH2. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой циано, хлор или -C(O)NH2. Специалисту в данной области техники понятно, что "-C(=O)NH2", "-C(O)NH2" и "-CONH2" эквиваленты и используются взаимозаменяемо. Каждый и любой вариант R4 может сочетаться с каждым и любым вариантом n, R1, m, R2 и R3, описанным в настоящей заявке, как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.
В некоторых вариантах реализации формулы (I)
n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, C3-6алкилсульфонил, C1-4 галогеналкил или C1-4алкил;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-4алкокси, C1-4алкил, C1-4галогеналкил или C3-6циклоалкил;
R3 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или C3-6циклоалкил-C1-4алкил;
представляет собой циано. В одном варианте реализации формулы (I) n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, метилсульфонила, циано, метила, трифторметила; m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, метокси, метила, дифторметила, трифторметила или циклопропила;
R3 представляет собой метила, этила, циклопропила или циклопропилметила;
представляет собой циано. В некоторых других вариантах реализации формулы (I) n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, C3-6алкилсульфонил, C1-4 галогеналкил или C1-4алкил;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, ^^люкси, C1-4алкил, C1-4галогеналкил или C3-6циклоалкил;
R3 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или C3-6циклоалкил-C1-4алкил;
представляет собой циано, галоген или -CONH2 В еще одном варианте реализации формулы (I) n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, метилсульфонила, циано, метила, трифторметила; m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, -NH2, метокси, метила, дифторметила, трифторме-тила или циклопропила;
R3 представляет собой метил, этил, циклопропил, или циклопропилметил;
представляет собой циано, галоген или -CONH2. В некоторых других вариантах реализации формулы (I) n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, С3-6алкилсульфонил, С1-4галогеналкил или C1-4алкил;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, -NH2, C1-4алкокси, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, или C3-6циклоалкил;
R3 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или C3-6циклоалкил-C1-4алкил;
представляет собой галоген или -CONH2.
В еще одном варианте реализации формулы (I) n составляет 1 или 2;
каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, метила, трифторметила и метилсуль-фонила;
m составляет 0, 1 или 2;
каждый R2 независимо выбран из фтора, хлора, брома, метокси, метила, дифторметила, трифторметила и циклопропила;
R3 выбран из метила, этила, пропила, бутила, циклопропила и циклопропилметила; R4 представляет собой хлор, фтор, бром или -CONH2.
В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых n составляет 2, m составляет 2 и R4 представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (IA)
(IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата, где каждый из R1a и R1b может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для R1 формулы (I);
каждый из R2a и R2b может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для R2 формулы
(I); 3
R3 такой, как определено для формулы (I).
В других вариантах реализации формулы (I), в которых n составляет 1, m составляет 2 и R4 представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (IB)
(IB),
или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата, где R1 такой, как определено для формулы (I);
каждый из R2a и R2b может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для R2 формулы
(I); 3
R3 такой, как определено для формулы (I).
В других вариантах реализации, в которых n составляет 2, m составляет 1 и R4 представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (1С)
(1С),
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата,
где каждый из R1a и R1b может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для R1 формулы (I);
R2 такой, как определено для формулы (I); R3 такой, как определено для формулы (I).
(ID),
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства, где R1 такой, как определено для формулы (I); R2 такой, как определено для формулы (I); R3 такой, как определено для формулы (I).
В других вариантах реализации, в которых n составляет 1, m составляет 0 и R4 представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (IE)
NH2 (IE)5
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства, где R1 такой, как определено для формулы (I);
такой, как определено для формулы (I). В других вариантах реализации, в которых n составляет 2, m составляет 0 и R4 представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (IF)
(IF),
или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства, где каждый из R1a и R1b могут быть выбраны из фрагментов, определенных для R1 формулы (I); R3 такой, как определено для формулы (I).
Следует понимать, что варианты реализации и структуры, описанные в настоящей заявке в отношении формулы (I), в тех случаях, когда это применимо, подходят для соединений любой из формул, подробно описанных в настоящей заявке.
Для соединений согласно настоящей заявке, содержащих один или более хиральных центров, каждый уникальный стереоизомер имеет свой уникальный номер соединения. В качестве примера приведенная ниже структура, содержащая один хиральный центр, может быть разделена на (S)- и (R)-энантиомеры.
В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой ^)-энантиомер.
В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой ^)-энантиомер.
В настоящей заявке также предложена композиция, содержащая смесь энантиомеров соединения соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит ^)-энантиомер соеди
нения и, по существу, не содержит соответствующего ^)-энантиомера. В некоторых вариантах реализации композиция, по существу, не содержащая ^)-энантиомера, содержит менее чем или примерно 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 1, 0,05 или 0,01% ^)-энантиомера. В других вариантах реализации в композиции содержание ^)-энантиомера соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, превосходит содержание соответствующего ^)-энантиомера в мольном отношении, составляющем по меньшей мере или примерно 9:1, по меньшей мере или примерно 19:1, по меньшей мере или примерно 40:1, по меньшей мере или примерно 80:1, по меньшей мере или примерно 160:1 или по меньшей мере или примерно 320:1.
Композиция, содержащая соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль, может так содержать указанное соединение в энантиомерном избытке (э.и.). Например, соединение с 95% ^)-изомера и 5% ^)-изомера будет иметь энантиомерный избыток 90%. В некоторых вариантах реализации соединение имеет энантиомерный избыток по меньшей мере или примерно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%. В некоторых из следующих вариантов реализации соединение энантиомерно обогащено ^)-изомером соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке.
Также предложена композиция, содержащая смесь ^)-энантиомера и ^)-энантиомера соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации, указанная смесь представляет собой рацемическую смесь. В других вариантах реализации композиция содержит ^)-энантиомер соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный ^)-энантиомер соединения присутствует в избытке по отношению к соответствующему ^)-энантиомеру соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой атропизомер. Также в настоящем описании предложена композиция, содержащая смесь атропизомеров соединения любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "атропизо-меры" относится к конформационным стереоизомерам, которые возникают, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле невозможно или сильно затруднено в результате пространственных взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи являются ассимет-ричными, то есть им не требуется стереоцентр. Если барьер для вращения вокруг одинарной связи достаточно велик и взаимное превращение между конформациями достаточно мало, возможно отделение и выделение изомерных соединений. Атропизомеры представляют собой энантиомеры без одного асси-метричного атома. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать смесь диастереомеров.
В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой атропизомер. В качестве примера, атропизомеры иллюстрируются приведенными ниже структурами.
Иллюстративные соединения согласно настоящей заявке перечислены ниже в табл. 1. Названия соединений в табл. 1 получены с помощью программы ChemBioDraw Ultra 12.0, и следует понимать, что для идентификации соединений той же структуры могут быть использованы и другие названия. Названия других соединений или радикалов могут быть получены с использованием традиционных названий, или систематических, или несистематических названий. Названия соединений могут быть получены с использованием других систем номенклатуры и символов, которые обычно понятны в области химии, включая, например, Химическую реферативную службу (CAS) и Международный союз теоретической и прикладной химии (IUPAC). В табл. 1 представлены названия и номера соединений, которые являются представителями соединений согласно формулам, описанным в настоящей заявке. Соединения, предложенные в табл. 1, могут представлять собой один энантиомер (например, ^)-энантиомер, (R)-энантиомер), или соединения могут быть представлены в виде композиции, содержащей энантиомерную смесь. Дополнительные иллюстративные соединения перечислены ниже в табл. 1а. Как и для соединений, приведенных в табл. 1, названия соединений в табл. 1а получены с помощью программы Chem-BioDraw Ultra 12.0. Соединения, представленные в табл. 1а, могут представлять собой один энантиомер (например, ^)-энантиомер, ^)-энантиомер), или соединения могут быть представлены в виде композиции, содержащей энантиомерную смесь. В некоторых вариантах реализации соединения, представленные в табл. 1 и 1а, представляют собой атропизомеры.
Иллюстративные соединения
СТРУКТУРА
Название
HN^N^NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
665
HN^N^NH2 NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пирим идин-5 -карбонитрил
H^]fVH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(6-фтор-4-оксо-3-
(пиридин-3-ил)-3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)этиламино)пиримид
ин- 5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5 -метил-4-оксо-З -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5 -(метилсульфонил)-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-
ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил) -5 -(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-
ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
(8)-2-(1-(2,6-Диамино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(3 -(5 -фторпиридин-3 -ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3 -ил) -4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)этиламино)пиримид
ин-5-карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3 -ил) -4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пирим идин-5 -карбонитрил
HN^NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((5-хлор-3-(5-
фторпиридин-3 -ил) -4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)метил амино)пиримидин-5 -карбонитрил
pi?
CI HN N^NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(8-хлор-4-оксо-3-
(пиридин-3-ил)-3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)этиламино)пиримид
ин- 5 -карбонитрил
¦ > jr
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5,8-дихлор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин-5-карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(5-хлор-8-фтор-4-оксо-
3 -(пиридин-3 -ил) -3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)этиламино)пиримид
ин-5-карбонитрил
F HN NTNH2 N^TN
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(5,8-дифтор-4-оксо-3-
(пиридин-3 -ил) -3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)этиламино)пиримид
ин-5-карбонитрил
F N ну^ИН.
n X
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пирим идин-5 -карбонитрил
F Н^к^ NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((5-
хлор-8-фтор-4-оксо-3-
(пиридин-3 -ил) -3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)(пиклопропил)метил
амино)пиримидин-5 -
карбонитрил
CI HN^^NB,
(8)-2,4-Диамино-6-(пиклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-З-(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил) метиламино) пирими дин-5 -карбонитрил
CI О J^j]
F ^HS-^I^^NH2 N^T2N
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-
циклопропилэтиламино
)пиримидин-5-
карбонитрил
CI HN N^NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-
дигидрохиназо лин-2 -ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5 -хлор-8-фтор-З -(5 -фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-
дигидрохиназо лин-2 -ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5 -хлор-8-фтор-З -(5 -метилпиридин-3 -ил) -4-оксо-3,4-
дигидрохиназо лин-2 -ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
(XX^
' ж
(8)-2,4-Диамино-6-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)метил амино)пиримидин-5 -карбонитрил
<2 &?
(8)-2-(1-(2,6-Диамино-5 -цианопиримидин-4 -иламино)этил)-8-фтор-4-o ксо-3-(пиридин-Зил)-3,4-
дигидрохиназо лин-5 -карбонитрил
(8)-2-(1-(2,6-Диамино-5 -цианопиримидин-4 -иламино)пропил)-8-фтор-4-оксо-З-(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрил
HN N^NH2
n^TH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-(5 -хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-((5-
хлор-6-фтор-4-оксо-3-
(пиридин-3 -ил) -3,4-
дигидрохиназолин-2-
ил)(циклопропил)метил
амино)пиримидин-5 -
карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(5-хлор-3-(2-
метил пиридин-3 -ил)-4-
оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
HN,_,N NH2
NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(5-хлор-3-(2-
метил пиридин-3 -ил)-4-
оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
CI 0
&Xr
HN^N^NHj
n^JH2
(8)-2,4-Диамино-6-(1-
(5-хлор-3-(4-
метил пиридин-3 -ил)-4-
оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
Иллюстративные соединения
Структура
Название
Структура
Название
F НЙ N NH,
N Т NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -хлор-8-фтор-З -(5 -фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-и л) про пил) амино) пи римидин-5-карбонитрил
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3 -ил) -8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири мидин-5-карбонитрил
(S)-2-(l-((2,6-Диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-(метилсульфонил)-З-
(пиридин-3-ил) хиназо лин-4(3 Н) -он
CI Hf4 N NH;
NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил)-5,8-дихлор-2-(1-((2,6-Диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназ олин-4(ЗН)-он
CI 0
NH,. NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -хлор-4-оксо-З -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбоксамид
Ci О r^YNH" CI HN ^ N^ NH;
ж т
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((l-(3-(6-амино пиридин-3 -ил) -5,8-дихлор-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
NH,
(8)-5-Хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил) -3 -(5 -
фторпиридин-3 -ил)хиназолин-4(Зп)-он
HN\ _N NH; NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназ олин-4(ЗН)-он
HN N NH;
ciTJ
NH2
(S)-2-(l-((2,6-Диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил) -5 -фтор-3-(пиридин-3-ил) хиназо лин-4(3 Н) -он
CI 0 r^YNH-
HNL ^N^ NH;
cr Y
NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропил)хи назолин-4(ЗН)-он
CI 0
NH2
(8)-5-Хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил) -3 -(пиридин-Зил) хиназо лин-4(3 Н) -он
CI 0 r^YNH"
HNL ^.N^ NH;
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пи римидин-5-карбонитрил
(S)-2-(l-((2,6-Диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил) -6-
фтор-4-оксо-З-(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил
CI 0 r^YNH-F HNI N^ NH;
NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фторхиназолин-4(ЗН)-он
(S)-2-(l-((2,6-Диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил) -6-
фтор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил
ci о f-y"" <
HN N NH;
CI^y
NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -
ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-
диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)хина золин-4(ЗН)-он
¦ V^ "
NH;
(S)-2-
(Циклопропил((2,6-
диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)метил)-6-
фтор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил
^NH;
CI 0 f^y
HN N NH; 1
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-("346-аминопиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
CI 0 J^Sl NH,
(8)-2,4-Диамино-6-
((1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-
ил)-3-метилбутил)амино)п иримидин-5-карбонитрил
? sYr(tm)'
dice
HN^ N NH; T
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пи римидин-5-карбонитрил
CI 0 r*5^
HN ^ ^N NH;
T T
N ^ T NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -хлор-4-оксо-З -(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-2-
ил)-3-метилбутил)амино)п иримидин-5-карбонитрил
v. NH..
CI о
HNL N NH;
T ^
N ^ T
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пи римидин-5-карбонитрил
NH,
(S)-2-
(Циклопропил((2,6-
диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-
фтор-4-оксо-З-(пиридин-3 -ил) -3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрил
HN N NH;
JCT
N^ Т
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
Br О r^X
F HN N^NH;
XfN
NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -бром-8-фтор-З -(5 -фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
NH;
CI о
HN N NH;
N^ Т
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
Br 0 r^^
фей:
F HN N NH;
NHj
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -бром-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -
ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-и л) про пил) амино) пи римидин-5-карбонитрил
CI HN NH; N ^ \
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -5,8-дихлор-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
f \ A
F HN ,N^ ^.NH;
NH2
(S)-2-(l-((2,6-Диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил) -8-
фтор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрил
CI HN N NH;
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(3 -(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -5,8-дихлор-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
'I' \ О
IXV
HN N NH2
NH;
(S)-2-(l-((2,6-Диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил) -4-оксо-3 -(пиридин-3 -
ил)-3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрил
N NH;
HN N NH;
N^ T
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
F HN N NH;
T NHj
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -бром-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -
ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
CI HN N NH;
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-(((3-(6-амино-4-ме тилпиридин-3 -ил) -5,8-дихлор-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5 -карбонитрил
9X^
F HN N NH;
N"^ T NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
\. NH;
ci о > ^
CI HN N NH; N^ 1
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5 -карбонитрил
(CI О ^^^j]
F HN N^NH;
XfN
NH2
(8)-2,4-Диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
100
rvXTANXX
HN N NH,
NH.
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин-4(ЗН)-он
6X .ж
NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
101
с о <^Y(tm)7
NH.
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3 -ил) -5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
F О '^Afl
AA^N
HN. .N. ,NH;
XXN
N^ T NH,
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
102
С, О r^YNH"
HN\ N. NH;
NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)хина золин-4(ЗН)-он
1 u
HN N NH;
N^ 1
NH,
(8)-2,4-Диамино-6-(((5 -хлор-3 -(5 -фтор-4-метилпиридин-З -
ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
103
с, о fYN"'
HIVL _N NH;
XX> N
N^ Т
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
(CI О
HN N NH;
(8)-2,4-Диамино-6-(((5 -хлор-3 -(5 -фтор-4-метилпиридин-З -
ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
104
NH.
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино) бутил) -6 -фторхиназолин-4(ЗН)-он
HN N NH;
rX T
NH,
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-и л) про пил) амино) пи римидин-5-карбонитрил
105
NH.
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3 -ил) -5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
CI О ^^j]
-N^ ^NH;
NX T
NH,
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-и л) про пил) амино) пи римидин-5-карбонитрил
106
с, о fYNH-
F H^^N^NH;
NH;
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -
ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-
диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-фторхиназолин-4(ЗН)-он
F HN N NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -хлор-8-фтор-З -
(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
107
с, о fYNH"
F НЙ N^ NH;
N ' T
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-(((346-аминопиридин-3 -ил) -5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
(ci о > 4^4s|]
F HN. ^.N. ^.NH;
X^^N N^T NH,
(8)-2,4-Диамино-6-((1 -(5 -хлор-8-фтор-З -
(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
108
CI О X"jj
HlQ N NH;
NH;
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3 -ил) -
5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
HN N NH.
N Xt
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
109
NH;
CI О Xj,
HN N
N^ 1
NH2
(S)-4-AMHHO-6-((1-(3-(5-аминопиридин-З-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
X &X
HN. ,N. .NH.
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
CI О r^fl
F HN N NH;
NH;
(Я)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -
ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
ci о
HN N NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3 -
ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
111
Ci О
N ^ Т NH2
(Я)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -
ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пи римидин-5-карбонитрил
CI 0
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3 -
ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил) амино) пири мидин-5-карбонитрил
112
CI О r^Yl
Г\Х Т NH2
(Я)-2,4-Диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -
ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(пиклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5 -карбонитрил
HN N NH2
N^ I
NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3 -ил) -
4-ОКСО-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири мидин-5-карбонитрил
113
Ci О
ффф"
F HN N NH;
N^ Y NHj
(Я)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5 -фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
X--00
HN^ _,N^ ^NH,
Y T
N ^ T NH2
(8)-2,4-Диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3 -ил) -
4-ОКСО-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири мидин-5-карбонитрил
114
ci 0 NAJJ
HN -N^ NH;
Y Y
A ^N
NH;
(Я)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-ме тилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
NH.
(S)-3-(6-Аминопиридин-3 -ил)-8-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил) -6-фторхиназолин-4(ЗН)-он
115
ci 0 v4
HN. .N. NH;
Y Y
N NH:
(Я)-2,4-Диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-ме тилпиридин-3 -ил) -
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пири ми дин-5-карбонитрил
Кроме того, в настоящей заявке предложено соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, изомеры, пролекарства или сольваты, в которых от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода, могут быть заменены атомом дейтерия, или D, и при этом n составляет число атомов водорода в молекуле. Известно, что атом дейтерия представляет собой нерадиоактивный изотоп атома водорода. Такие соединения могут увеличить устойчивость к метаболизму и, следовательно, могут быть подходящими для увеличения периода полувыведения соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов при введении млекопитающему; см., например, Foster, "Deuterium составляет tope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol, Sci., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с использованием средств, хорошо известных в данной области техники, например с использованием исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменен дейтерием.
В настоящей заявке также предложены фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, та-утомеры, полиморфы и пролекарства соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке.
Термин "фармацевтически приемлемый" или "физиологически приемлемый" относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, которые используют при получении фармацевтической композиции, которая подходит для ветеринарного применения или фармацевтического применения человеком. Термин "фармацевтически приемлемые соли" или "физиологически приемлемые соли" относятся к солям фармацевтических соединений, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Существуют кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических кислот. Кислоты и основания, подходящие для реакции с исходным соединением с образованием фармацевтически приемлемых солей (кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли соответственно) известны специалистам в данной области техники. Аналогичным образом способы получения фармацевтически приемлемых солей из исходного соединения (согласно описанию) известны специалистам в данной области техники и раскрыты, например, в источнике Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1 и других источниках.
"Фармацевтически приемлемые соли" включают в себя, например, соли с неорганическими кисло
тами и соли с органической кислотой. Кроме того, если соединения, описанные в настоящей заявке, получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачи-вания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт является свободным основанием, аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат, а также соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, н-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(CH2)n-СООН, где n составляет 0-4. Аналогичным образом фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Кроме того, если соединения, описанные в настоящей заявке, получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. Специалистам в данной области техники известны различные методики синтеза, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
"Сольват" образуется при взаимодействии растворителя и соединения. Также предложены сольваты солей соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке. Также предложены гидраты соединений согласно любой из указанных формул.
Термин "пролекарство" включает любое соединение, которое становится соединением согласно формулам, описанным в настоящей заявке, при введении субъекту, например, при преобразовании про-лекарства в процессе метаболизма.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены оптические изомеры, рацематы или другие смеси соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сольватов. В таких ситуациях единственный энантиомер или диастереомер, то есть оптически активная форма, может быть получен путем асимметричного синтеза или с помощью разделения рацемата. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, с помощью обычных методов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, также предложены Z- и Е- формы (или цис- и трансформы) соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сольватов, с двойными связями углерод-углерод. Также предложены все таутомер-ные формы соединений согласно любой из указанных формул или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены формы свободных оснований соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены ^)-энантиомеры соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или соль-ваты. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены (Я)-энантиомеры соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены атропизомеры соединений формул, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты.
Композиции, предложенные в настоящем описании, которые содержат соединение формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или его сольват, могут содержать рацемические смеси или смеси, содержащие энантиомерный избыток одного энантио-мера, или отдельные диастереомеры, или диастереомерные смеси. Все такие изомерные формы этих соединений явным образом включены в настоящее описание, как если бы каждая и любая изомерная форма была указана конкретно и индивидуально.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены также кристаллические и аморфные формы соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, изомера, смеси изомеров, пролекарств или сольватов.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании также предложены хелаты, не-ковалентные комплексы и их смеси, соединений формулы, описанной в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сольватов. "Хелат" образуется путем координации соединения с ионом металла в двух (или более) местах. "Нековалентный комплекс" образуется путем взаимодействия соединения и другой молекулой, причем между указанным соединением и указанной молекулой не образуется ковалентная связь. Например, комплексообразование может происходить посредством ван-дер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей и электростатических взаимодействий (также называемых ионной связью).
Терапевтическое применение соединений.
Соединения, соответствующие формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, изомеры, пролекарство или сольват могут быть применены для лечения заболеваний и/или состояний, опосредованных изомерами PI3K, такими как PI3K5. Таким образом, в настоящем описании предложены способы ингибирования одного и более изомеров PI3K, таких как PI3K а, р, 5 и у. В одном варианте реализации предложены способы ингибирования активности PI3K5 с применением соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомеров, пролекарства или сольвата. Изомеры PI3K могут быть ингибированы селективно или специфически. Кроме того, указанные соединения могут быть применены для ингибирования активности PI3K в терапевтических или профилактических целях. Также соединения согласно настоящей заявке могут быть использованы в комбинациях с другими терапевтическими агентами. Указанные терапевтические агенты могут быть представлены в форме соединений, антител, полипептидов или полинуклеоти-дов. В контексте настоящего описания термины "изомеры PI3K" и "изоформы PI3K" эквивалентны и используются взаимозаменяемо. В одном варианте реализации в настоящей заявке предложен продукт, содержащий описанное в настоящей заявке соединение и дополнительный терапевтический агент в виде комбинированного лекарственного средства для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии, например в способе лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованных изоформами PI3K.
Кроме того, в качестве терапевтических агентов могут выступать агенты, ингибирующие или модулирующие активность тирозинкиназы Брутона, тирозинкиназы селезенки, киназы, регулирующей апоп-тотический сигнал, Янус-киназы, лизилоксидазы, лизилоксидазоподобных белков или матриксной ме-таллопептидазы. В других вариантах реализации в качестве терапевтических агентов могут выступать агенты, которые ингибируют или модулируют активность бромодоменсодержащего белка, аденозиново-го рецептора типа А2В, изоцитратдегидрогеназы, серин/треонин-киназы TPL2, рецептора домена дис-коидина, серин/треонин-протеинкиназы, киназы IidS (IKK), киназы MEK, рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), гистондеацетилазы, протеинкиназы С или любой их комбинации.
В некоторых вариантах реализации указанные способы включают введение нуждающемуся в этом человеку соединения формулы, описанной в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата в терапевтически эффективном количестве. Указанный способ может быть применен для лечения пациента, который имеет или предположительно имеет заболевание или состояние, симптомы или патология которых опосредованы экспрессией PI3K5 или ее активностью. Кроме того, указанный способ может быть применен для лечения пациента, который имеет или предположительно имеет заболевание или состояние, симптомы или патология которых опосредованы экспрессией PI3KP или ее активностью. Указанный пациент может представлять собой млекопитающее или человека.
В дополнение к указанным видам терапевтического применения, некоторые соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, изомеры, пролекарство или сольват имеют одно или более свойств, выбранных из следующих: (i) селективность по отношению к любой изоформе PI3K, такой как, например, PI3K5; (ii) устойчивость к гепатоцитам; и (iii) действенность при исследовании на клетках. В одном варианте реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изомеры или сольват, имеют селективность по отношению к любой из изоформ PI3K, например к PI3K5. В других вариантах реализации некоторые соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют селективность по отношению, по меньшей мере, к PI3K5. В некоторых других вариантах реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изомеры или сольват имеют селективность по отношению к PI3K5 и/или PI3Kp. В других вариантах реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют одно из свойств, выбранных из следующих: (i) селективность по отношению к PI3K5; (ii) устойчивость к гепатоцитам; и (iii) действенность при исследовании на клетках. В других вариантах реализации некоторые соединения, имеющие формулы согласно настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют: селективность по отношению к PI3K5 и устойчивость к гепатоцитам; или селективность по отношению к PI3K5 и действенность при исследовании на клетках; или устойчивость к гепатоцитам и действенность при исследовании на клетках. В некоторых вариантах реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют селективность по отношению к PI3K5, устойчивость к гепатоцитам и действенность при исследовании на клетках.
В другом варианте реализации некоторые соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, изомеры, пролекарство или сольват имеют устойчивость к гепатоцитам. Устойчивость соединения к гепатоцитам может быть определена с использованием любого способа, известного в настоящий момент в данной области техники, включая способы, описан- 29
ные в разделе "Примеры" ниже. Например, устойчивость к гепатоцитам может быть охарактеризована на основании периода полувыведения. В некоторых вариантах реализации период полувыведения превышает или примерно равен 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 15 ч при инкубации в гепатоцитах человека.
В другом варианте реализации некоторые соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют действенность при исследовании на клетках. Действенность при исследовании на клетках может быть определена с использованием любого способа, известного в настоящий момент в данной области техники, включая способы, описанные в разделе "Примеры" ниже. В некоторых вариантах реализации активность при исследовании на клетках составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,1 или 0,01 нМ.
Например, некоторые соединения ингибируют по меньшей мере один изомер PI3K, включая PI3K5. Например, значение EC50 для указанных соединений в описанном исследовании на клетках составляет менее 10 нМ; а период полувыведения из гепатоцитов для данных соединений превышает 3 ч.
"Лечение" или "осуществление лечения" представляет собой подход для получения предпочтительных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Предпочтительные или желаемые клинические результаты могут включать один или более из следующих:
a) подавление заболевания или состояния (например, ослабление одного или более симптомов, возникших в результате заболевания или состояния, и/или уменьшение степени выраженности заболевания или состояния);
b) замедление или приостановка развития одного или более клинических симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизация заболевания или состояния, предотвращение или задержка ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния, и/или предотвращение или задержка распространения (например, метастазирования) заболевания или состояния); и/или
c) облегчение заболевания, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов (например, облегчение болезненного состояния, обеспечение частичной или полной ремиссии заболевания или состояния, усиление эффектов других лекарственных средств, задержка прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и/или продление жизни.
"Предотвращение" или "осуществление предотвращения" означает любое лечение заболевания или состояния, вследствие которого клинические симптомы заболевания или состояния не развиваются. В некоторых вариантах реализации соединения могут быть введены субъекту (включая человека), имеющему риск или имеющему семейную историю заболевания или состояния.
Термины "субъект" или "пациент" относятся к животному, такому как млекопитающее (включая человека), который являлся и является или которому предстоит быть объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в настоящей заявке, могут быть применены в терапии человека и/или ветеринарии. В некоторых вариантах реализации субъектом является млекопитающее. В одном варианте реализации субъектом является человек. Выражение "нуждающийся в этом человек" относится к человеку, у которого могут присутствовать заболевания или состояния, для которых определенное лечение может принести пользу, или у которого предполагают наличие указанных заболеваний или состояний; например, получающий лечение ингибиторами PI3K - соединениями согласно настоящей заявке.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения согласно настоящей заявке или его фармацевтически приемлемой соли, изомеров, пролекарства или сольвата означает количество, достаточное для эффективного лечения при введении субъекту для обеспечения терапевтической пользы, такой как облечение симптомов или замедление прогрессирования заболевания. Например, терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения выраженности симптома заболевания или состояния, реагирующих на ингибирование активности PI3K5. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от субъекта, заболевания или состояния, подвергающихся лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания или состояния и способа введения, которые без труда могут быть определены средним специалистом в данной области техники.
Термин "ингибирование" означает уменьшение базовой активности для биологической активности или процесса. Термин "ингибирование активности изомеров PI3K" или его варианты относится к уменьшению активности любого из изомеров PI3K (например, альфа, бета, гамма или дельта) в качестве прямого или непрямого ответа на присутствие соединения согласно любой из формул (I)-(IF) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата по сравнению с активностью изомера PI3K в отсутствие такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата. Термин "ингибирование активности PI3K5" и его варианты относится к уменьшению активности PI3K5 качестве прямого или непрямого ответа на присутствие соединения формул (I)-(IF) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата по сравнению с активностью PI3K5 в отсутствие такого соединения. В некоторых вариантах реализации ингибирование активности PI3K5 можно сопоставить с активностью PI3K5 до лечения у того же самого субъекта или с активностью PI3K5 у субъектов, не получавших лечения. В некоторых других вариантах реализации соединения, ингибирующие активность PI3K5, ин
гибируют также и активность PI3Kp.
Без связи с какой-либо теорией полагают, что уменьшение активности PI3K5 может иметь место благодаря прямому взаимодействию соединения с PI3K5 или благодаря взаимодействию соединений, описанных в настоящей заявке, с одним или более факторов, которые, в свою очередь, влияют на активность PI3K5. Например, присутствие соединений согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата может уменьшать активность PI3K5 посредством прямого связывания с PI3K5, обеспечивая (прямо или косвенно) уменьшение активности другим фактором PI3K5, или посредством уменьшения (прямо или косвенно) количества PI3K5, присутствующего в клетке или организме.
Термины "соединение согласно настоящей заявке", "соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке" или их варианты относятся к соединению, имеющему структуру согласно любой из формул (I)-(IF) или (II). В некотором варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (I). В одном варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (IA). В некотором варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (IB). В определенном варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (IC). В другом варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (ID). В еще одном варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (IE). В другом варианте реализации ингибиторы PI3K представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (IF).
Термин "ингибитор PI3K" или его варианты относится к соединению, которое ингибирует активность PI3K. Термин "селективный ингибитор изоформы PI3K" или его варианты относится к соединению, которое ингибирует активность одной или более изоформ PI3K более эффективно, чем активность других остальных изоформ PI3K. В качестве примера, термин "селективный ингибитор PI3K5" в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы PI3K5 более эффективно, чем активность других изоформ семейства PI3K (например, PI3K а, р или у). Термин "селективный ингибитор PI3Ka" в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы PI3Ka более эффективно, чем других изоформ семейства PI3K (например, PI3K р, 5 или у). Термин "селективный ингибитор PI3KP" в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы PI3KP более эффективно, чем других изоформ семейства PI3K (например, PI3K а, 5 или у). Термин "селективный ингибитор PI3Ka/p двойного действия" в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформ PI3Ka и PI3KP более эффективно, чем активность других изоформ семейства PI3K (например, PI3K 5 или у).
Относительные эффективности соединений в качестве ингибиторов ферментативной активности (или иной биологической активности) могут быть установлены путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до заранее заданной степени, и дальнейшего сравнения результатов. В одном варианте реализации эффективность соединения как ингибитора одной или более изоформ PI3K можно измерить с помощью концентрации, которая ингибирует 50% активности в биохимическом анализе, то есть концентрации, обеспечивающей ингибирование на 50%, или "IC50". IC50 можно определить с применением обычных методик, известных в данной области техники, включая методики, описанные в разделе "примеры" ниже. В целом, IC50 можно определить путем измерения активности данного фермента в присутствии ряда концентраций изучаемого соединения. Полученные экспериментальные значения ферментативной активности можно далее нанести на график зависимости от используемых концентраций соединения. Концентрация ингибитора, при которой ферментативная активность составляет 50% (по сравнению с активностью в отсутствие какого-либо ингибитора), берется как значение IC50. Аналогично, можно установить другие ингибирующие концентрации через соответствующие определения активности. Например, для некоторых условий может быть желательно установить концентрацию, обеспечивающую ингибирование на 90%, то есть IC90.
В одном варианте реализации селективный ингибитор PI3K5 представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50% (IC50) для PI3K5, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор PI3K5 представляет собой соединение, характеризующееся IC50 для PI3K5, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. Селективный ингибитор PI3K5 обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность PI3K5, как описано выше.
В одном варианте реализации селективный ингибитор PI3Ka представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50% (IC50) для PI3Ka, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в
30 раз ниже, чем значение IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор PI3Ka представляет собой соединение, характеризующееся IC50 для PI3Ka, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. Селективный ингибитор PI3Ka обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность PI3Ka, как описано выше.
В одном варианте реализации селективный ингибитор PI3KP представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50% (IC50) для PI3KP, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор PI3KP представляет собой соединение, характеризующееся IC50 для PI3KP, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. Селективный ингибитор PI3KP обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность PI3KP, как описано выше.
В одном варианте реализации селективный ингибитор PI3Ka/p двойного действия представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50 % (IC50) для PI3Ka и PI3KP, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение IC50 для любого или всех остальных членов семейства PI3K класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор PI3Ka/p двойного действия представляет собой соединение, характеризующееся IC50 для PI3Ka и PI3KP, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем IC50 для любого или всех других членов семейства PI3K класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор PI3KP/5 представляет собой соединение, характеризующееся IC50 для PI3KP и PI3K5, которая по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 400 раз и по меньшей мере в 500 раз ниже, чем IC50 для либо PI3Ka или PI3Ky, либо как PI3Ka, так и PI3Ky. Селективный ингибитор PI3Ka/p двойного действия обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность PI3Ka и PI3KP, как описано выше.
Способы, описанные в настоящей заявке, можно применять к популяциям клеток in vivo или ex vivo. Термин "in vivo" означает внутри живого индивида, например внутри животного или человека. В этом контексте способы, описанные в настоящей заявке, можно применять к индивидууму в терапевтических целях. Термин "ex vivo" означает вне живого индивидуума. Примеры популяций клеток ex vivo включают культуры клеток in vitro и биологические образцы, включая образцы жидкостей или тканей, полученные от индивидуумов. Такие образцы могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Типичные образцы биологических жидкостей включают кровь, спинномозговую жидкость, мочу и слюну. Типичные образцы тканей включают опухоли и их биоптаты. В этом контексте настоящее изобретение может применяться в различных целях, включая терапевтические и экспериментальные цели. Например, настоящее изобретение можно применять ex vivo для определения оптимальной схемы и/или дозировки для введения селективного ингибитора PI3K5 при данных показаниях, для данного типа клетки, индивида и других параметров. Информация, собранная в результате такого применения, может быть использована для экспериментальных целей или в клинике для составления протоколов для лечения in vivo. Другие применения ex vivo, для которых настоящее изобретение может быть подходящим, описаны ниже или станут очевидны для специалистов в данной области техники. Выбранные соединения формулы, описанной в настоящей заявке, или их фармацевтичеки приемлемую соль, пролекарство или сольват можно дополнительно исследовать для проверки их безопасности или переносимой дозировки для человека и отличных от человека субъектов. Такие свойства можно исследовать с применением способов, общеизвестных для специалистов в данной области техники.
По сравнению с другими изоформами PI3K, PI3K5 экспрессируется в основном в гемопоэтических клетках. Следовательно, прямые эффекты селективных ингибиторов PI3K5 можно наблюдать именно в гемопоэтических клетках. Гемопоэтические клетки обычно дифференцируются либо в лимфоидные клетки-предшественники, либо в миелоидные клетки-предшественники; оба вида в конечном итоге дифференцируются в зрелые клетки различных типов, включая лейкоциты. Аномальная пролиферация гемо-поэтических клеток одного типа часто препятствует выработке или выживанию других типов гемопоэти-ческих клеток, что может приводить к нарушению иммунитета, анемии, и/или тромбоцитопении. Способы, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения аномальной пролиферации гемопоэти-ческих клеток путем ингибирования аномальной пролиферации гемопоэтических клеток. В результате данные способы могут также устранять симптомы и вторичные состояния, возникающие как следствие
первичного эффекта, такие как избыточные системные или локальные уровни лейкоцитов или лимфоцитов.
В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения пациентов, имеющих различные стадии заболеваний, расстройства и состояния (совместно обозначаемые также как "показания"), в которые вовлечена аномальная пролиферация гемопоэтических клеток (включая избыточную выработку клеток, полученных из лимфоидных клеток-предшественников, и/или клеток, полученных из миелоидных клеток-предшественников). Такие показания могут включать, например, лейкозы, лимфомы, миелопролиферативные расстройства, миелодиспластические синдромы и плазмоклеточные новообразования. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения гематологических злокачественных опухолей, воспаления, аутоиммунных расстройств, аллергических состояний, сердечно-сосудистых заболеваний и аутоиммунных заболеваний. В некоторых вариантах реализации аллергические состояния могут включать все формы гиперчувствительности.
В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, могут применяться для лечения раковых заболеваний, которые опосредованы, зависят от или связаны с активностью PI3K, такой как активность PI3K5. В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой гематологическое злокачественное новообразование. В конкретных вариантах реализации гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лейкоз или лимфому. В конкретных вариантах реализации заболевание представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), миело-диспластический синдром (МДС), миелопролиферативную болезнь (МПБ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), множественную миелому (ММ), индолентную неходжкинскую лимфому (иНХЛ), рефрактерную иНХЛ, неходжкинскую лимфому (НХЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (MB), Т-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому и диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ). В одном варианте реализации заболевание представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) или В-клеточный острый лимфоб-ластный лейкоз (В-ОЛЛ). Неходжкинская лимфома охватывает индолентные В-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобу-линемию Вальденстрема и лимфому маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ) и мантийнокле-точную лимфому (МКЛ).
В других вариантах реализации заболевание представляет собой твердую опухоль. В конкретных вариантах реализации твердая опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, гепатоцел-люлярный рак, рак легкого, рак яичника, рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринные раковые заболевания, раковые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), опухоли головного мозга (например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых), рак костей или саркому мягких тканей. В некоторых вариантах реализации твердая опухоль представляет собой немелко-клеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, раковое заболевание ЦНС, ме-ланому, рак яичника, рак почки, рак предстательной железы или рак молочной железы.
В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. В конкретных вариантах реализации аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку (СКВ), миастению гравис, ревматоидный артрит (РА), острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, рассеянный склероз (PC), синдром Шегрена или аутоиммунную гемолитическую анемию. В других вариантах реализации заболевание представляет собой воспаление. Еще в других вариантах реализации заболевание представляет собой избыточные или деструктивные иммунные реакции, такие как астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанка. Еще в других вариантах реализации заболевание представляет собой избыточные или деструктивные иммунные реакции, такие как псориаз или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
В настоящей заявке также предложен способ лечения субъекта, имеющего или предположительно имеющего заболевание или состояние, которые восприимчивы или предположительно восприимчивы к ингибированию активности PI3K5 путем введения субъекту соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата.
Кроме того, в настоящей заявке предложен способ ингибирования киназной активности полипептида фосфатидилинозитол-3-киназы дельта путем введения указанного полипептида в контакт с соединением согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или сольватом.
Также предложен способ нарушения функции лейкоцитов, включающий введение лейкоцитов в контакт с эффективным количеством соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата у субъекта, нуждающего
ся в этом (например, человека).
Также предложен способ ингибирования роста или пролиферации раковых клеток гематопоэтиче-ского происхождения, включающий введение раковых клеток в контакт с эффективным количеством соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата.
Наборы.
В настоящем описании также предложены наборы, которые содержат соединение согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и подходящую упаковку. В одном варианте реализации набор также содержит инструкции по применению. В одном аспекте набор содержит соединение согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и этикетку и/или инструкции по применению соединений для лечения в соответствии с показаниями, включающими заболевания или состояния, описанные в настоящей заявке.
В настоящем описании также предложены изделия, которые включают соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват в подходящей емкости. Емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц и пакет для внутривенного введения.
Фармацевтические композиции и способы введения.
Соединения, предложенные в настоящем описании, обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Таким образом, в настоящем описании также предложены фармацевтические композиции, которые содержат одно или более из соединений согласно любой из формул, включая (I)-(IF) или (II), или их фармацевтически приемлемую соль, изомеры, пролекарство или сольват и одну или более фармацевтически приемлемых переносящих сред, выбранных из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ. Подходящие фармацевтически приемлемые переносящие среды могут включать, например, инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильные водные растворы и различные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы и адъюванты. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики; см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985) и Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Фармацевтические композиции могут быть введены в виде либо однократных, либо многократных доз. Фармацевтическая композиция может быть введена различными способами, включая, например, ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный пути. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция может быть введена посредством внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно или через ингалятор.
Один из способов введения представляет собой парентеральное введение, например, посредством инъекции. Формы, в которых фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть включены для введения посредством инъекции, включают, например, водные или масляные суспензии или эмульсии, содержащие кунжутное масло, кукурузное масло, хлопковое масло или арахисовое масло, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и подобные фармацевтические переносящие среды.
Пероральное введение может представлять собой другой путь введения соединений, описанных в настоящем документе. Введение можно осуществлять с помощью, например, капсул или таблеток с ки-шечно-растворимым покрытием. При получении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, активный ингредиент обычно разбавлен вспомогательным веществом и/или заключен в такой носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, бумажной или иной емкости. В случае, когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого материала, который выступает в качестве переносящей среды, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, указанные композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в качестве твердой или жидкой среды), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагаканат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Указанные составы могут дополнительно содержать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы.
Композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с помощью процедур, известных в данной области техники. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перо-рального введения включают системы на основе осмотического насоса и системы для растворения, содержащие резервуары с полимерным покрытием или составы лекарственного средства в полимерной матрице. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США №№ 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. Другой состав для применения в способах согласно настоящему изобретению, предполагает применение устройств для трансдермальной доставки ("пластырей"). Такие трансдермальные пластыри могут применяться для обеспечения непрерывной или периодической инфу-зии соединений, описанных в настоящей заявке, в контролируемых количествах. Устройство и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известно в данной области техники; см., например, патенты США №№ 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим вспомогательным веществом для создания твердой композиции в до-лекарственной форме, содержащей однородную смесь соединения согласно любой из указанных выше формул или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата. Когда указано, что эти композиции в долекарственной форме являются однородными, подразумевается, что активный ингредиент может быть равномерно диспергирован по всей композиции таким образом, что композицию можно легко разделить на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли или капсулы.
Таблетки или пилюли соединений, описанных в настоящей заявке, могут быть покрыты оболочкой или составлены иным образом с обеспечением лекарственной формы, придающей преимущество пролонгированного действия, или с обеспечением защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать компонент внутренней дозировки и компонент внешней дозировки; последний находится в форме оболочки для первого. Оба компонента могут быть разделены посредством кишечно-растворимого слоя, который служит для препятствования распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту переходить в неизменном состоянии в двенадцатиперстную кишку или отсрочить его высвобождение. Для таких кишечно-растворимых слоев или покрытий могут применяться различные материалы; при этом данные материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Композиции для ингаляции или инсуффляции могут включать растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как было описано выше. В некоторых вариантах реализации композиции вводят посредством перорального или назального дыхательных путей для достижения локального или системного эффекта. В других вариантах реализации композиции в фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с использованием инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать напрямую из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к дыхательной маске или к устройству для перемежающейся вентиляции с положительным давлением. Композиции в форме раствора, суспензии или порошка могут быть введены, предпочтительно перорально или назально, с помощью устройств, которые обеспечивают доставку состава подходящим способом.
Дозирование.
Конкретный уровень дозы соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, для любого конкретного субъекта будет зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения и скорость экскреции, сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у субъекта, подвергающегося терапии. Например, дозировка может быть представлена как количество миллиграммов соединения согласно формуле на килограмм массы тела субъекта (мг/кг). Подходящими могут быть дозировки от примерно 0,01 до 150 мг/кг. Подходящими могут быть дозировки от примерно 0,001 до 10 мг/кг, от примерно 0,005 до 5 мг/кг и от примерно 0,01 до 50 мг/кг. В некоторых вариантах реализации подходящими могут быть дозировки от примерно 0,01 до 100 мг/кг. В других вариантах реализации подходящей может быть дозировка от 0,05 мг/кг до 60 мг/кг. Нормализация в соответствии с массой тела субъекта особенно целесообразна при подборе дозировок для субъектов, значительно отличающихся по размерам, как в случае применения лекарственного средства и для детей, и для взрослых людей, или при пересчете эффективной дозировки для субъекта, отличного от человека, такого как собака, на дозировку, подходящую для субъекта-человека.
Суточная дозировка также может быть описана как общее количество соединения согласно указанным формулам, вводимого в одной дозе или за день. Суточная дозировка соединения может составлять
от примерно 1 до 2000 мг, от примерно 1000 до 2000 мг/день, от примерно 1 до 1000 мг/день, от примерно 1 до 500 мг/день, от примерно 5 до 400 мг/день, от примерно 10 до 300 мг/день, от примерно 25 до 250 мг/день, от примерно 50 до 225 мг/день, от примерно 75 до 200 мг/день, от примерно 100 до 150 мг/день, от примерно 1 до 100 мг/день, от примерно от примерно 1 до 75 мг/день, от примерно 1 до 50 мг/день, от примерно 1 до 25 мг/день, от примерно 1 до 20 мг/день, от примерно 1 до 15 мг/день, от примерно 1 до 10 мг/день, от примерно 1 до 5 мг/день, от примерно 5 до 100 мг/день, от примерно от примерно 5 до 75 мг/день, от примерно 5 до 50 мг/день, от примерно 5 до 25 мг/день, от примерно 5 до 15 мг/день, от примерно 5 до 10 мг/день, от примерно 25 до 400 мг/день, от примерно от примерно 25 до 300 мг/день, от примерно 25 до 200 мг/день, от примерно 25 до 150 мг/день, от примерно 25 до 125 мг/день, от примерно 25 до 100 мг/день, от примерно 25 до 75 мг/день, от примерно 25 до 50 мг/день, от примерно 25 до 40 мг/день, от примерно 50 до 500 мг/день, от примерно 50 до 400 мг/день, от примерно 50 до 300 мг/день, от примерно 50 до 250 мг/день, от примерно 50 до 225 мг/день, от примерно 50 до 200 мг/день, от примерно 50 до 175 мг/день, от примерно 50 до 150 мг/день, от примерно 50 до 125 мг/день, от примерно 50 до 100 мг/день, от примерно 75 до 200 мг/день, от примерно 75 до 150 мг/день, от примерно 75 до 125 мг/день, от примерно 75 до 100 мг/день, от примерно 100 до 125 мг/день, от примерно 100 до 150 мг/день, от примерно 100 до 175 мг/день, от примерно 10 до 150 мг/день, от примерно 10 до 125 мг/день, от примерною до 100 мг/день или от примерно 10 до 50 мг/день. В других вариантах реализации суточная дозировка соединения может составлять от примерно 0,01 до 1000 мг, от примерно 0,05 до 500 мг, от примерно 0,075 до 250 мг, от примерно 0,1 до 100 мг, от примерно 0,5 до 50 мг, от примерно 0,75 до 25 мг, от примерно 1 до 10 мг.
При пероральном введении общая суточная дозировка для субъекта-человека может составлять от примерно 1 до 1000 мг, от примерно 1 до 100 мг/день, от примерно 1 до 50 мг/день, от примерно 5 до 50 мг/день, от примерно 5 до 25 мг/день, от примерно 5 до 75 мг/день, от примерно 10 до 500 мг/день, от примерно 10 до 150 мг/день, от примерно 10 до 200 мг/день, от примерно 50 до 300 мг/день, от примерно 75 до 200 мг/день, от примерно 75 до 150 мг/день или от примерно 100 до 150 мг/день. В дополнительных вариантах реализации суточная дозировка для человека может быть введена в количестве от примерно 0,01 до 1000 мг, от примерно 0,05 до 500 мг, от примерно 0,075 до 250 мг, от примерно 0,1 до 100 мг, от примерно 0,5 до 50 мг, от примерно 0,75 до 25 мг, от примерно 1 до 10 мг.
Соединения согласно настоящей заявке или их композиции могут вводиться один, два, три или четыре раза в день с применением любого подходящего способа, описанного выше. Кроме того, введение или лечение с применением соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, может продолжаться несколько дней; например, обычно лечение будет продолжаться по меньшей мере в течение 7, 14 или 28 дней для одного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации соединения или их композиции можно вводить постоянно, то есть каждый день. Циклы лечения хорошо известны в химиотерапии раковых заболеваний, и они часто чередуются с периодами отдыха продолжительностью от 1 до 28 дней, обычно примерно 7 или примерно 14 дней между циклами. В других вариантах реализации циклы лечения также могут быть непрерывными.
В конкретном варианте реализации способ включает введение субъекту начальной суточной дозы, составляющей от примерно 1 до 500 мг соединения согласно указанной выше формуле и пошаговое увеличение дозы до достижения клинической эффективности. Для увеличения дозы могут применяться приращения, составляющие 5, 10, 25, 50 или 100 мг. В других вариантах реализации способы включают введение субъекту начальной суточной дозы, составляющей примерно от 0,01 до 100 мг соединения, описанного в настоящей заявке, и увеличение дозы с приращениями, составляющими примерно 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1; 2; 2,5; 5; 10; 25; 50 или 100 мг. Дозировка может увеличиваться каждый день, через день, дважды в неделю или один раз в неделю.
Синтез соединений формулы (I).
Соединения формул (I)-(IF) или (II) могут быть получены с применением способов, описанных в настоящей заявке, и их стандартных модификаций, которые являются очевидными с учетом приведенного в настоящей заявке описания и способов, хорошо известных в данной области техники. Общепринятые и хорошо известные способы синтеза могут применяться в дополнение к идеям, представленным в настоящем описании. Синтез типовых соединений, описанных в настоящей заявке, может быть выполнен, как описано в примерах ниже. При возможности реагенты могут быть приобретены на коммерческой основе, например, в Sigma Aldrich или у других поставщиков химической продукции.
Общий синтез.
Типовые варианты реализации соединений, описанных в настоящей заявке, могут быть синтезированы с применением общих схем реакций, описанных ниже. С учетом приведенного в настоящей заявке описания очевидно, что общие схемы могут быть изменены путем замены исходных веществ с другими веществами, имеющими похожие структуры, с получением продуктов с соответствующими различиями. Следующие описания синтеза обеспечивают многочисленные примеры того, как исходные вещества могут варьировать для получения соответствующих продуктов. Поскольку группы заместителей для желаемого продукта установлены, необходимые исходные вещества, как правило, могут быть определены посредством исследования. Исходные вещества обычно приобретают из коммерческих источников или
синтезируют с применением опубликованных способов. Для синтеза соединений, которые представляют собой варианты реализации, описанные в настоящей заявке, исследование структуры соединения, которое необходимо синтезировать, выявит идентичность каждой группы заместителей. Идентичность конечного продукта, в общем, сделает очевидной идентичность необходимых исходных веществ посредством простого процесса исследования, с учетом представленных в настоящем описании примеров. В целом, соединения, описанные в настоящей заявке, обычно являются стабильными и выделяемыми при комнатной температуре и давлении. Параметры реакций синтеза.
Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" относятся к растворителю, являющемуся инертным при условиях реакции, которая описана в приложении к настоящему документу (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("ТГФ"), диметилформамид ("ДМФА"), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.). Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях согласно настоящему изобретению, представляют собой инертные органические растворители, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Термин "достаточное количество" означает добавление количества, достаточного для достижения указанной функции, например, для доведения объема раствора до необходимого значения (то есть до 100%).
Соединения формулы I.
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием способа, представленного на схеме реакций I.
Стадия 1. Получение соединения формулы (1).
Соединение формулы (1) может быть получено путем объединения соединений (А)-(С) в присутствии дегидратирующего агента. Соединения (А)-(С) являются коммерчески доступными, или они могут быть получены методами, обычно известными или используемыми специалистом в данной области техники. R1, R2 и R3 определены формулой (I). Соединение (А) смешивают с Соединением (В) в присутствии агента для реакции сочетания, такого как дифенилфосфит, в растворителе, таком как пиридин. После перемешивания при температуре в диапазоне от комнатной до 100°C в течение от 1 до 5 ч добавляют соединение (С). Затем полученную смесь перемешивают при температуре от комнатной до 100°C в течение 5-24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Для извлечения соединения формулы (1) добавляют органический растворитель, такой как этилацетат (EtOAc). Затем реакционную смесь промывают слабой кислотой, водой и солевым раствором. Органическую фазу концентрируют с получением соединения формулы (1). Соединение формулы (1) очищают с помощью любых подходящих способов, известных в данной области техники, таких как хроматография на силикагеле. В качестве альтернативы, соединение формулы (1) используют на следующей стадии без очистки. В некоторых случаях соединение формулы (1) очищают непосредственно без водной обработки. В случаях, когда R1 представляет собой циано, соответствующий бромид может быть преобразован в нитрил с помощью известных в данной области техники способов. Например, обработка бромида цианидом цинка в присутствии палладиевого катализато
ра, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий при температуре между температурой окружающей среды и 100°C в течение 5-24 ч может позволить получить соединение формулы (1). Стадия 2. Получение соединения формулы (2).
Соединение формулы (2) может быть получено путем удаления защитной группы (групп) от соединения формулы (1). Соединение формулы (1) растворяют в подходящем растворителе и обрабатывают соответствующей кислотой. В качестве примера подходящие растворители включают дихлорметан или диоксан, и подходящие кислоты включают трифторуксусную кислоту, соляную кислоту или трибромид бора (BBr3). Реакцию проводят при температурах от -78°C до комнатной температуры. После завершения реакции растворитель удаляют с получением соединения формулы (2).
Стадия 3. Получение соединения формулы (3).
Соединение формулы (3) может быть получено путем обработки 5-замещенного-2,4,6-тригалогенпиримидина гидроксидом аммония в подходящем растворителе, таком как диоксан, где галоген представляет собой либо хлор, либо фтор. Реакцию проводят при повышенной температуре от 30 до 80°C от 2 до 8 ч или до завершения реакции. Затем к охлажденному раствору добавляют воду, и осадок собирают путем фильтрования. Если необходимо, проводят разделение региоизомеров стандартными методами, такими как хроматография. Нитрил можно преобразовать в карбоксамид в стандартных условиях.
Стадия 4. Получение соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), могут быть, в общем, получены путем сочетания соединение формулы (2) с соединением формулы (3) в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Примером подходящего основания является диизопропилэтиламин. Примером подходящего растворителя является N-метилпирролидон (NMP), ДМФА, ДМСО или изопропанол. Кроме того, могут быть использованы добавки, такие как фторид калия. Реакцию, как правило, проводят при температуре в диапазоне от 50 до 150°C в течение времени примерно от 30 мин до 24 ч. В качестве альтернативы реакцию можно проводить при микроволновом излучении при температуре от 100 до 150°C в течение времени примерно от 30 мин до 24 ч. Может быть добавлена вода, чтобы погасить реакцию после завершения, и полученный осадок может быть отфильтрован, а затем растворен в органическом растворителе, таком как ди-хлорметан (ДХМ). Продукт может быть выделен способами, известными в данной области техники, например, путем удаления растворителя при пониженном давлении. Продукт может быть очищен с использованием любого подходящего способа, известного в данной области техники, например, путем хроматографии остатка на колонке с силикагелем. В некоторых случаях продукт может быть очищен с применением перекристаллизация или осаждения.
Следует понимать, что соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме реакции 1, с использованием в качестве исходных веществ, известных специалистам в данной области техники.
Пример 1. Получение соединения формулы (1).
А. Получение соединения формулы (1), где n составляет 1, R1 представляет собой хлор, m составляет 0 и R3 представляет собой метил
К раствору 2-амино-6-хлорбензойной кислоты (495 мг, 2,9 ммоль) и ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (710 мг, 3,77 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли дифе-нилфосфит (1,9 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 3-аминопиридин (274 мг, 3,48 ммоль), и затем полученную реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наносили на колонку с SiO2, элюируемую гексаном. Далее указанное в заголовке соединение очищали путем элюирования посредством EtOAc в гексане (0-50%) с получением ^)-трет-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамата в виде твердого вещества. ЭР/МС m/z=401,1 (М+Н+).
В. Получение соединения формулы (1) с различными R1, R2 и R3.
Согласно методике, описанной в примере 1A и схеме реакций I с различными заместителями R1, R2 и R3, были получены другие соединения формулы (1), включая
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-
ил)пропилкарбамат,
(8)-/и/?еш-бутил-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат,
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-
ил)-2-циклопропилэтилкарбамат,
($)-трет - бутил-1 -(6-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-
ил)этилкарбамат,
(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат,
(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?е/и-бутил-1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-т/?еда-бутил-1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-т/?ет-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/> е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-т/?ет-бутил-1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?е/и-бутил-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-трет-6утмл- \ -(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5,8-дифтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутилциклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(8-циано-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(8-циано-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-((8-циано-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)карбамат;
(К)-ш/?еш-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3 -метилбутил)карбамат;
(К)-ш/?еш-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(К)-ш/?еш-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(К)-ш/?еш-бутил-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-бром-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-т/?ет-бутил-(1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-/и/?еш-бутил-(1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;
(8)-шреш-бутил-((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;
(8)-то/?еда-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;
(8)-ш/?еш-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)карбамат;
(8)-да/?еда-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)карбамат;
(8)-дареда-бутил-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат; и
(8)-дареда-бутил-(1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат.
NHBoc
К раствору (8)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-
ил)этилкарбамата (255 мг, 0,58 ммоль) в N-метилпирролидоне (NMP) (2 мл) добавляли цианид цинка (74 мг, 0,63 ммоль) и (PPh3)4Pd (66 мг, 0,06 ммоль). Полученную суспензию дегазировали в атмосфере аргона и нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь приливали к EtOAc, дважды промывали водным раствором NaHCO3 и один раз солевым раствором. Путем очистки посредством флэш-хроматографии (075% EtOAc/гексан) получали (8)-трет-бутил-1-(5-циано-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат 196 мг (87%). ЭР/МС 392,1 (М+Н+).
D. Получение соединения формулы (1), где один К1=циано, с различными остальными R1, R2 и R3 (8)-трет-бутил-1-(5-циано-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;
(8)-дарет-бутил-1-(5-циано-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-
дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат. Пример 2. Получение соединения формулы (2).
А. Получение соединения формулы (2), где n составляет 1, R1 представляет собой хлор, m составляет 0 и R3 представляет собой метил
К раствору (в)-трет-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамаат (1 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения: (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3П)-она. ЭР/МС m/z=301,7 (М+Н+).
В. Получение соединения формулы (2) с различными
В соответствии с методикой, описанной в примере 2А, и схемой реакции I с различными заместителями R , Rz и RJ получали другие соединения формулы (2), включая
(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-амино-2-циклопропилэтил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
-3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метилхиназолин-4(ЗН)-он;
-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
-5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
-5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
-5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
(8)-2-(1-аминоэтил) карбонитрил;
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
(8)-2-(1-аминоэтил)
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)хиназолин-
4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-
(8)-2-(1-аминоэтил)-8-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5,8-дихлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5,8-дифтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-
4(ЗН)-он;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5,8-дихлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-
4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-амино-2-циклопропилэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-
4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он:
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил;
(8)-2-(1-аминопропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-6-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-6-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(S)-2-( 1 -аминоэтил)-3 -(4-метилпиридин-З -ил)-5 -(трифторметил)хиназолин-
4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил;
(8)-2-(1-аминопропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил;
(8)-2-(1-амино-3-метилбутил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-
он;
(К)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-амино-3-метилбутил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(К)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он:
(К)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(К)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-
4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-бром-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он:
(8)-2-(1-аминопропил)-5-бром-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-5-бром-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(S)-2-( 1 -аминоэтил)-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрил;
(8)-2-(1-аминоэтил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;
(8)-3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-(1-аминопропил)-5,8-дихлорхиназолин-
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлорхиназолин-4(ЗН)-он;
он;
(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фторхиназолин-4(ЗН)-
(8)-2-(1-аминобутил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)-он; (8)-2-(1-аминобутил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фторхиназолин-4(ЗН)-
он;
(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фторхиназолин-4(ЗН)-он; и
(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)-он. Пример 3. Получение соединения формулы (3).
А. Получение соединения формулы (3), где R4 представляет собой CN и X представляет собой Cl (2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил)
К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбонитрила (5,0 г, 24 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли гидроксид аммония (20 мл) при комнатной температуре. Раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С, и добавляли воду (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,5 г). 13Н ЯМР (100 МГц, ДМСО) 164,8, 162,6, 161,9, 115,8, 77,6. ЭР/МС m/z=169,9 (М+Н)+.
А. Получение соединения формулы (3) с различными R3
2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-карбоксамид и
5-хлор-6-фторпиримидин-2,4-диамин. Пример 4. Получение соединения формулы (I).
А. Получение соединения формулы (I), где n составляет 1, R1 представляет собой хлор, m составляет 0, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой циано (соединение 1)
К раствору (S)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она (400 мг, 1,33 ммоль) и 2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (237 мг, 1,4 ммоль) в диизопропилэтиламине (1,0 мл, 6,0 ммоль) и ДМСО (3 мл) добавляли фторид калия (138 мг, 2,38 ммоль). Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 14 ч. Далее смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, очищали посредством ВЭЖХ, элюируя смесью 5%-95% вода/ацетонитрил (0,1% об./об. трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения: (S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пирими-дин-5-карбонитрила в виде твердого вещества (479 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,74 (d, J=2,4 Гц, 0,5Н), 8,58 (dd, J=4,8, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,51 (dd, J=4,9, 1,7 Гц, 1,5Н), 8,06 (dm, J=8,5 Гц, 0,5Н), 7,85 (dm, J=8,0 Гц, 0,5Н), 7,8 (td, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,68 (ddd, J=8,2, 3,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,60 (dt, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,55 (ddd, J=8,1, 4,8, 0,7 Гц, 0,5Н), 7,48 (ddt, J=8,1, 4,8, 0,7 Гц, 0,5Н), 4,85 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H). ЭР/МС
434,1 (М+Н+).
В. Получение соединения формулы (I) с различными R1, R2 и R3. Были получены другие соединения формулы (I), включая
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пи-римидин-5-карбонитрил (соединение 2). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 8,83-8,35 (m, 2Н), 8,00 (t, J=9,9 Гц, 1H), 7,75 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70-7,38 (m, 3H), 6,75 (dd, J=19,0, 7,5 Гц, 1Н), 6,57 (s, 2H), 6,39-5,86 (m, 2H), 4,49 (td, J=7,5, 3,9 Гц, 1H), 1,98-1,43 (m, 2H), 0,66 (q, J=6,9 Гц, 3H). ЭР/МС 448,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)ме-тиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 3). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,65 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,58-8,42 (m, 1H), 7,95 (ddt, J=8,2, 2,7, 1,3 Гц, 1H), 7,87-7,72 (m, 1H), 7,66 (ddt, J=8,2, 4,2, 1,1 Гц, 1H), 7,63-7,44 (m, 1H), 7,38 (dd, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 6,72-6,43 (m, 3H), 6,18 (s, 2H), 5,72 (d, J=1,0 Гц, 1H), 4,534,27 (m, 1H), 1,46-0,95 (m, 2H), 0,07 (dd, J=5,7, 2,8 Гц, 2Н). ЭР/МС 460,5 (M+H+);
^)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропил-этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 4). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 8,89-8,58 (m, 2H), 8,05 (dddd, J=50,5, 8,1, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,82-7,64 (m, 1H), 7,68-7,45 (m, 3H), 6,84 (dd, J=7,5, 3,8 Гц, 1Н), 6,70-6,37 (m, 2H), 6,39-6,02 (m, 2Н), 4,70-4,42 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,48-1,22 (m, 1H), 0,60 (dtt, J=16,3, 7,9, 4,3 Гц, 1H), 0,26 (tt, J=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 0,20 - -0,17 (m, 2H), -0,48 - -0,92 (m, 1H). ЭР/МС 474,1
(М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пири-мидин-5-карбонитрил (соединение 5). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,80-8,46 (m, 2H), 7,97 (dddd, J=25,8, 8,1, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,82-7,68 (m, 3H), 7,50 (dddd, J=27,4, 8,1, 4,9, 0,8 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=15,9, 7,1 Гц, 1H), 6,50 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 6,22 (s, 2Н), 4,73 (dt, J=9,6, 6,9 Гц, 1H), 1,30 (dd, J=6,7, 1,7 Гц, 3H). ЭР/МС 418,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пи-римидин-5-карбонитрил (соединение 7). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,87-8,32 (m, 2Н), 7,96 (dddt, J=13,4, 8,1, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,68 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,51 (dtd, J=11,7, 8,1, 4,9 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,05-6,74 (m, 2H), 6,68-6,34 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,88-4,48 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЭР/МС 414,5 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 8). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,76 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 0,5Н), 8,69 (dd, J=2,5, 0,7 Гц, 0,5Н), 8,64 (dd, J=4,8, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,59 (dd, J=4,8, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,35-8,30 (m, 1H), 8,12-8,04 (m, 2Н), 8,00 (dd, J=2,5, 1,6 Гц, 0,5Н), 7,98 (dd, J=2,5, 1,5 Гц, 0,5Н), 7,59 (ddd, J=8,1, 4,8, 0,8 Гц, 0,5Н), 7,52 (ddd, J=8,1, 4,8, 0,8 Гц, 0,5Н), 6,97 (d, J=7,2 Гц, 0,5Н), 6,94 (d, J=7,2 Гц, 0,5Н), 6,55 (br s, 2H), 6,26 (br s, 2H), 4,80 (dt, J=8,5, 6,9 Гц, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,36 (dd, J=6,6, 1,3 Гц, 3H). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 9). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,75 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,67-8,36 (m, 2H), 8,27-7,92 (m, 5H), 7,94-7,67 (m, 2Н), 7,51 (dddd, J=31,6, 8,2, 4,8, 0,8 Гц, 2Н), 4,89 (td, J=7,0, 4,3 Гц, 1H), 1,37 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 468,1 (М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-хиназолин-5-карбонитрил (соединение 10). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,71 (ddd, J=17,0, 2,5, 0,7 Гц, 1Н), 8,59 (ddd, J=15,9, 4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,11-8,03 (m, 1H), 8,03-7,91 (m, 3H), 7,63-7,40 (m, 1Н), 6,88 (dd, J=13,2, 6,9 Гц, 1Н), 6,52 (br. s, 2H), 6,24 (br. s, 2H), 4,70 (td, J=6,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,31 (d, J=6,7 Гц, 3H).
ЭР/МС 425,1 (M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 11). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,67-8,39 (m, 2H), 8,257,95 (m, 1H), 7,97-7,79 (m, 1H), 7,69 (td, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,58-7,38 (m, 1H), 7,40-7,18 (m, 1H), 6,91 (ddd, J=23,3, 7,2, 1,7 Гц, 1H), 6,53 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,21 (s, 2H), 4,96-4,37 (m, 1H), 2,70 (d, J=1,7 Гц, 3H), 1,32 (dt, J=6,6, 1,6 Гц, 3H). ЭР/МС 432,3 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 12). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,66 (m, 0,5Н), 8,62 (d, J=2,8 Гц, 0,5Н), 8,55 (d, J=2,6 Гц, 0,5Н), 8,40 (m, 0,5Н), 8,16 (dd, J=2,65, 2,0 Гц, 0,5Н), 8,13 (dd, J=2,6, 2,0 Гц, 0,5Н), 7,82 (ddd, J=8,0, 8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,78(m, 0,5Н), 7,69 (ddd, 8,18, 3,7, 1,2 Гц, 1H), 7,61 (ddd, J=7,8, 2,15, 1,2 Гц, 1H), 4,86 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,7 Гц, 1,5Н), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 1,5Н). ЭР/МС 452,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 13). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,52 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,82 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (dm, J=5,6 Гц, 1H), 5,03 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 469,3 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 14). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,35 (d, J=1,9 Гц, 0,5Н), 8,31 (d, J=2,8 Гц, 0,5Н), 8,24 (d, J=2,7 Гц, 0,5Н), 8,13 (d, J=1,9 Гц, 0,5Н), 7,84 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=2,7, 1,9 Гц, 0,5Н), 7,72 (ddd, J=8,2, 1,8, 1,2 Гц, 1H), 7,64 (ddd, J=7,8, 1,3, 0,6 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,85 (s, 1,5H), 3,79 (s, 1,5H), 1,40 (d, 3H). ЭР/МС 464,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 15). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,9 (s, 0,5H), 8,75 (s, 0,5H), 8,69 (s, 0,5H), 8,67 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 7,96 (s, 0,5Н), 7,81 (ddd, J=8,0, 8,0, 4,0 Гц, 0,5Н), 7,70(ddd, J=9,3, 8,2, 1,15 Гц, 0,5Н), 7,61 (ddd, 7,8, 3,2, 1,2 Гц, 0,5Н), 7,3 (m, 0,5Н), 7,15 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,7 Гц, 1,5H), 1,34 (d, J=6,8 Гц, 1,5Н). ЭР/МС 484,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 16). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,55-8,23 (m, 2H), 7,917,70 (m, 1H), 7,73-7,44 (m, 3H), 6,92 (dd, J=22,9, 7,2 Гц, 1H), 6,51 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 6,20 (d, J=17,4 Гц, 2Н), 4,78 (h, J=6,6 Гц, 1H), 2,40-2,11 (m, 3H), 1,39-1,19 (m, 3H). ЭР/МС 448,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 17). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,54-8,17 (m, 2H), 7,88-7,47 (m, 3H), 6,71 (dd, J=57,5, 7,7 Гц, 1Н), 6,51 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 4,48 (dt, J=26,1, 7,8 Гц, 1H), 2,42-2,02 (m, 3H), 1,61-1,28 (m, 1H), 0,64-0,30 (m, 3H), 0,25 - -0,11 (m, 1H). ЭР/МС 474,1 (M+H+);
^)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3 -(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 18). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,24-8,72 (m, 2H), 8,58 (td, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 7,90-7,47 (m, 3H), 6,92 (dd, J=40,0, 7,3 Гц, 1H), 6,47 (d, J=21,5 Гц, 2Н), 6,14 (s, 2H), 4,76 (dp, J=26,9, 6,6 Гц, 1H), 1,32 (dd, J=12,3, 6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 502,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 19). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,54-8,15 (m, 2H), 7,84-7,70 (m, 1H), 7,70-7,44 (m, 3H), 6,88 (dd, J=6,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,51 (s, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,64 (dt, J=12,6, 6,7 Гц, 1H), 2,05-1,77 (m, 1H), 1,28 (dd, J=9,0, 6,7 Гц, 3H), 1,05-0,88 (m, 2H), 0,80-0,56 (m, 2H). ЭР/МС 474,1
(M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 20). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,74-8,45 (m, 2Н), 8,02 (ddt, J=103,9, 9,0, 2,1 Гц, 2Н), 7,78 (td, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,61 (ddt, J=25,7, 8,0, 1,1 Гц, 1H), 6,77 (d, J=31,6 Гц, 1H), 6,55 (s, 2Н), 6,19 (s, 2H), 4,77-4,39 (m, 1H), 2,05-1,57 (m, 2H), 0,82-0,44 (m, 3H). ЭР/МС 468,1
(М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 21). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,65-8,17 (m, 2H), 8,19-7,25 (m, 4H), 6,85-6,24 (m, 3H), 6,13 (s, 2H), 4,45 (dt, J=20,2, 8,0 Гц, 1H), 1,42 (h, J=7,3 Гц, 1Н), 0,58-0,25 (m, 3H), 0,08 (dq, J=10,0, 5,5, 5,1 Гц, 1H). ЭР/МС 478,1 (M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пири-мидин-5-карбонитрил (соединение 22). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,75 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,65-8,42 (m, 2H), 8,16-7,94 (m, 3H), 7,92-7,58 (m, 1H), 7,65-7,47 (m, 2Н), 7,51-7,38 (m, 1Н), 7,31 (s, 2H), 4,94 (h, J=6,7 Гц, 1H), 1,39 (dd, J=6,6, 2,6 Гц, 3H). ЭР/МС 434,9 (M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пири-мидин-5-карбонитрил (соединение 23). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,87-8,38 (m, 4Н), 8,02 (tdd, J=7,4, 6,6, 5,6, 2,9 Гц, 2Н), 7,89-7,65 (m, 2H), 7,65-7,32 (m, 3H), 5,03-4,68 (m, 1H), 1,57-1,15 (m, 3H). ЭР/МС 469,2
(М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 24). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,80-8,42 (m, 2H), 8,127,81 (m, 1H), 7,80-7,68 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 1H), 7,46 (dt, J=10,6, 5,3 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=16,8, 7,0 Гц, 1Н), 6,51 (d, J=5,7 Гц, 2H), 6,21 (d, J=21,8 Гц, 2H), 4,76-4,60 (m, 1H), 1,30 (dd, J=6,6, 1,5 Гц, 3H). ЭР/МС 452,1
(M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дифтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 25). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,73 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,65-8,36 (m, 1H), 8,02 (dt, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 8,02-7,70 (m, 6H), 7,55 (dd, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 7,47-7,25 (m, 1H), 4,83 (q, J=6,7 Гц, 1H), 1,48-1,26 (m, 3H). ЭР/МС 436,4 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 26). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,81-8,46 (m, 2H), 8,10-7,80 (m, 1H), 7,71 (dd, J=9,7, 8,7 Гц, 1H), 7,64-7,38 (m, 2Н), 6,76 (dd, J=20,9, 7,5 Гц, 1Н), 6,58 (s, 2Н), 6,19 (d, J=38,7 Гц, 2Н), 4,54 (tt, J=7,8, 5,3 Гц, 1Н), 1,91-1,59 (m, 2H), 0,69 (td, J=7,2, 4,4 Гц, 3H). ЭР/МС
466,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 27). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,76-8,39 (m, 2H), 8,00-7,64 (m, 2H), 7,68-7,22 (m, 2Н), 6,74-6,41 (m, 3H), 6,15 (d, J=24,2 Гц, 2Н), 4,48 (td, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 1,54-1,24 (m, 1H), 0,53-0,21 (m, 3H), 0,07-0,13 (m, 1H). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(циклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 28). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,78-8,39 (m, 2H), 8,107,70 (m, 2H), 7,66-7,13 (m, 2H), 6,74-6,33 (m, 3H), 6,19 (s, 2H), 4,60 (t, J=7,6 Гц, 1H), 1,48-1,21 (m, 1H), 0,49-0,23 (m, 2H), 0,14 - -0,04 (m, 2Н). ЭР/МС 494,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропил-этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 29). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 9,00-8,41 (m, 2H), 8,25-7,82 (m, 1H), 7,80-7,38 (m, 3H), 6,86 (t, J=6,9 Гц, 1H), 6,58 (s, 2Н), 6,25 (d, J=26,1 Гц, 2Н), 4,59 (qd, J=7,7, 3,9 Гц, 1H), 2,02-1,68 (m, 1H), 1,38 (dddd, J=34,1, 13,0, 7,9, 4,1 Гц, 1H), 0,61 (h, J=6,3 Гц, 1Н), 0,42 - -0,23 (m, 2Н), -0,65 (ddq, J=72,7, 9,9, 4,8 Гц, 2Н). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 30). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,78-8,30 (m, 2H), 8,25-7,64 (m, 2H), 7,59 (dt, J=8,5, 1,2 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=24,3, 7,4 Гц, 1H), 6,51 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 6,23 (s, 2H), 4,87 (ddd, J=13,5, 9,8, 6,7 Гц, 1Н), 1,43-1,32 (m, 3H). ЭР/МС 486,0 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 31). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,83-8,25 (m, 2Н), 8,23-7,66 (m, 2Н), 7,59 (dd, J=8,8, 4,5 Гц, 1Н), 6,90 (dd, J=23,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,24 (s, 2H), 4,974,46 (m, 1H), 1,33 (dd, J=6,6, 1,6 Гц, 3H). ЭР/МС 470,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-8-фтор-3 -(5-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 32). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,60-8,15 (m, 2Н), 7,93-7,66 (m, 1H), 7,64-7,31 (m, 2Н), 7,03-6,67 (m, 1H), 6,51 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,18 (s, 2H), 4,81 (td, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 2,27 (ddd, J=63,2, 1,3, 0,7 Гц, 3H), 1,32 (dd, J=11,5, 6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 33). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,67-8,25 (m, 2H), 8,07 (ddd, J=9,3, 2,7, 1,8 Гц, 1H), 7,93-7,47 (m, 2H), 6,83-6,41 (m, 3H), 6,14 (s, 2H), 4,48 (dt, J=20,2, 7,9 Гц, 1H), 1,67-1,32 (m, 1H), 0,65-0,29 (m, 3H), 0,27-0,01 (m, 1H). ЭР/МС 496,1 (М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 34). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,74 (ddd, J=20,2, 2,4, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (ddd, J=16,5, 4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1Н), 8,09-7,91 (m, 2H), 7,65-7,49 (m, 1H), 6,93 (dd, J=15,4, 6,9 Гц, 1H), 6,57 (br. s, 2H), 6,37-6,14 (m, 2H), 4,82-4,69 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,7 Гц,
3H). ЭР/МС 443,1 (М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 35). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,72 (ddd, J=7,6, 2,5, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (ddd, J=10,1, 4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 8,01 (dddd, J=11,2, 8,1, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,92 (ddd, J=9,6, 8,5, 1,0 Гц, 1H), 7,64-7,50 (m, 1H), 6,85-6,71 (m, 1H), 6,55 (br. s, 2H), 6,23 (br. s, 2H), 4,63-4,46 (m, 1H), 1,92-1,61 (m, 2H), 0,68 (td, J=1,b, 5,4 Гц, 3H). ЭР/МС 457,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 36). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,74-8,43 (m, 2H), 8,087,82 (m, 2H), 7,71 (ddd, J=9,1, 5,0, 3,2 Гц, 1H), 7,51 (dddd, J=28,0, 8,1, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=14,4, 7,0 Гц, 1Н), 6,52 (s, 2H), 6,20 (d, J=25,5 Гц, 2Н), 4,67 (h, J=6,7 Гц, 1H), 1,29 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЭР/МС 452,1
(М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 37). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,74-8,32 (m, 2H), 8,04-7,86 (m, 1H), 7,82-7,58 (m, 1H), 7,44 (dddd, J=60,7, 8,1, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 6,72-6,46 (m, 4H), 6,16 (s, 2H), 4,44 (td, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 1,52-1,19 (m, 1H), 0,39 (dddd, J=16,8, 9,7, 7,4, 4,2 Гц, 3H), 0,12 - -0,19 (m, 1H). ЭР/МС 478,1 (M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 38). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,31 (dd, J=5,2, 1,5 Гц, 1H), 7,94(dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,82 (t, 8,11 Гц, 1H), 7,72 (dd,J=8,11, 1,16 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=7,94, 1,04 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=7,85, 4,85 Гц, 1Н), 5,18 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 39). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,4 (dd, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (t, 8,03 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,21, 1,17 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=7,8, 1,17 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,67 Гц, 3H). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 40). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,68 (s, 1H), 8,37 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,31 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,83 (t, 8,09 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=8,09, 1,22 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=7,75, 1,22 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=5,25 Гц, 1Н), 5,25 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,4 Гц, 3H). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 41). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,4 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,11 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,83 (t, 7,86 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=7,9, 1,25 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=7,9, 1,25 Гц, 1H), 7,44 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,34 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-6-фтор-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 42). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,54 (s, 1H), 8,41-8,26 (m, 1H), 7,93 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,84-7,66 (m, 1H), 7,19 (dt, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,25-4,90 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,46-1,22 (m, 3H). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-3 -(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 43). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,58-8,30 (m, 2Н), 7,93 (td, J=9,0, 1,3 Гц, 1H), 7,75 (ddd, J=9,0, 5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 6,53 (s, 2H), 6,23 (s, 2H), 4,69 (qd, J=7,3, 5,8 Гц, 1H), 2,11 (d, J=1,5 Гц, 3H), 1,26 (dd, J=6,6, 1,5 Гц, 3H).
ЭР/МС 466,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 44). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,3 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 8,16 (bs, 1Н), 8,04 (dd, 8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,83 (t, J=8,24 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,25 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 45). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,5 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 7,83 (t, J=8,15 Гц, 1H), 7,7 (dd, J=8,15, 1,3 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,38 (m, 1H), 7,2 (ddt, J=8,1, 6,7, 1,13 Гц, 1H), 7,16 (ddd, J=6,4, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 6,90 (bs, 1H), 4,77 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 46). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (bs, 1H), 7,87 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,31 (bs, 1H), 5,30 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 466,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 47). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,87 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,76 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,9, 1,25 Гц, 1Н), 4,86 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,67 Гц, 3H). ЭР/МС 466,8 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 48). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,80-8,36 (m, 2Н), 7,94-7,38 (m, 3H), 6,94-6,63 (m, 1H), 6,53 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,16 (s, 2H), 4,62 (t, J=7,8 Гц, 1H), 2,101,42 (m, 2H), 1,04-0,64 (m, 3H). ЭР/МС 484,1 (М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-(метилсульфонил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-он (соединение 49). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,79-8,73 (m, 1H), 8,69-8,63 (m, 1H), 8,35-8,26 (m, 1H), 8,13-7,99 (m, 3H), 7,66-7,53 (m, 1H), 6,34-6,28 (m, 1H), 5,99 (br s, 2H), 5,54 (br s, 1H), 5,48 (br s, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,36-1,32 (m, 3H). ЭР/МС 487,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбоксамид (соединение 50). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,71 (dd, J=27,8, 8,2 Гц, 1Н), 8,20-7,86 (m, 1H), 7,76-7,42 (m, 2H), 7,02 (d, J=23,4 Гц, 1H), 6,27 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,96-5,52 (m, 1H), 4,57 (dd, J=7,5, 6,7 Гц, 1H), 4,08 (d, J=5,2 Гц, 1H), 3,13 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 1,34-1,03 (m, 3H). ЭР/МС 482,1
(M+H+);
(S)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназо-лин-4(3К)-он (соединение 51). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,81-8,44 (m, 2H), 7,78-7,47 (m, 3H), 6,27 (dd, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 5,98-5,84 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,87-4,36 (m, 1H), 1,56-1,17 (m, 3H). ЭР/МС 462,2
(М+Н+);
(S)-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -фтор-3 -(пиридин-3 -ил)хиназолин-4(3H)-он (соединение 52). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,90-8,34 (m, 2Н), 8,10-7,62 (m, 2H), 7,66-7,42 (m, 1H), 7,29 (dd, J=11,0, 8,2 Гц, 1H), 6,18 (d, J=110,3 Гц, 2Н), 5,59 (s, 1H), 4,72-4,21 (m, 1H), 1,39-1,12 (m,
3H). ЭР/МС 426,9 (М+Н+);
(S)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Щ-оп (соединение 53). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,83-8,51 (m, 2Н), 8,25-7,88 (m, 1H), 7,86-7,37 (m, 3H), 6,25 (t, J=8,2 Гц, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,50 (d, J=18,3 Гц, 2Н), 4,65-4,45 (m, 1H), 1,27 (dd, J=6,7, 1,8 Гц,
3H). ЭР/МС 444,1 (М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил (соединение 54). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,78 (d, J=2,4 Гц, 0,5Н), 8,59 (m, 1H), 8,57 (t, J=2,8 Гц, 0,5Н), 8,51 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 0,5Н), 8,48 (d, J=2,4 Гц, 0,5Н), 8,22 (m, 1H), 8,06 (m, 0,5Н), 7,88 (bm, 4H), 7,79 (m, 0,5Н), 7,58 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 0,5Н), 7,47 (dd, J=8,0, 4,8 Гц, 0,5Н), 5,02 (m, 1H), 1,46 (d, J=6,4 Гц, 3H). ЭР/МС 443,1 (М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил (соединение 55). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,71 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,58 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (m, 2Н), 8,18 (m, 1H), 7,84 (bs, 1H), 7,71 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,90 (m, 3H). ЭР/МС 475,1 (М+Н+);
(S)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил (соединение 56). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,69 (s, 0,5H), 8,60 (m, 1,5Н), 8,49 (d, J=2,4 Гц, 0,5Н), 8,23 (m, 1,5Н), 8,17 (m, 0,5Н), 7,95 (bs, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,59 (m, 0,5Н), 4,60 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,29 (m, 1H). ЭР/МС
487,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метил-бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 57). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,83-8,58 (m, 2Н), 8,24 (dd, J=9,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,09 (m, 1H), 7,83-7,70 (m, 1H), 7,70-7,49 (m, 2 Н), 4,70 (m, 1H), 4,01-3,29 (br m, 5H) 1,81 (m, 1H), 1,50 (m, 2Н), 0,78 (m, 3H), 0,48-0,33 (m, 3H). ЭР/МС 494,2 (М+Н+);
(Я)-2,4-диамино-6-(( 1 -(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрил (соединение 110). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,75-8,51 (m, 2H), 8,05-7,89 (m, 1H), 7,84-7,75 (m, 1H), 7,67-7,45 (m, 2Н), 4,83 (m, 1H), 4,42-3,27 (br m, 5H) 1,36 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 452,1
(М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбу-тил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 58). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,82-8,75 (m, 1H), 8,67 (ddd, J=13,2, 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (ddd, J=8,3, 5,3, 3,3 Гц, 1H), 7,78 (td, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,69-7,55 (m, 3H), 7,51-6,88 (br m, 5H) 4,70 (m, 1H), 1,83 (d, J=9,8 Гц, 1H), 1,50-1,37 (m, 2H), 0,76 (dd, J=9,3, 5,9 Гц, 3H),
0,37-0,25 (m, 3H). ЭР/МС 476,1 (M+H+);
(Я)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 113). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,68 (m, 1H), 8,58-8,42 (m, 1H), 8,15-7,81 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,56-7,37 (br m, 2H), 7,26-7,00 (br m, 2H), 6,836,67 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 1,39 (m, 3H). ЭР/МС 470,1 (М+Н+);
(S)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназо-лин-4(3К)-он;
(Я)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)про-пил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 111). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,82-8,50 (m, 2H), 8,15-7,93 (m, 1H), 7,91-7,74 (m, 2H), 7,71-7,48 (m, 3H), 7,41 (ddd, J=8,6, 7,4, 1,4 Гц, 1 Н), 7,28-7,12 (m, 2H), 6,79-6,69 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 1H), 0,82-0,68 (m, 3H). ЭР/МС 466,1
(М+Н+);
(К)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(цикло-пропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 112). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,78-8,32 (m, 2H), 8,12-7,88 (m, 5H), 7,82 (m, 1H), 7,74-7,62 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 1H), 1,63-1,47 (m, 1H), 0,62-0,08 (m, 4H). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 60). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,65-8,43 (m, 2H), 8,15-8,06 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,68 (t, J=9,2 Гц, 1Н), 6,95-6,81 (m, 1H), 6,51 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 6,22 (s, 2H), 4,88-4,71 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 3H). ЭР/МС 514,0 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)про-пил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 61). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,81-8,61 (m, 1H), 8,60-8,48 (m, 1H), 8,11-7,64 (m, 3H), 7,64-7,48 (m, 2H), 7,33 (br. s, 4H), 4,76-4,58 (m, 1H), 2,05-1,69 (m, 2H), 0,84-0,66 (m, 3H). ЭР/МС 510,1 (M+H+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-ок-со-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 62). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,73-8,45 (m, 2H), 8,24-7,83 (m, 3H), 7,83-7,01 (br. m, 5H), 5,03-4,87 (m, 1H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 461,1
(М+Н+);
(S)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-хиназолин-5-карбонитрил (соединение 63). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,82-8,75 (m, 1H), 8,72-8,62 (m, 1H), 8,15-7,92 (m, 4H), 7,67-7,52 (m, 1H), 6,32-6,24 (m, 1H), 6,00 (s, 2Н), 5,53 (d, J=17,8 Гц, 2Н), 4,674,51 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 3H). ЭР/МС 434,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрил (соединение 64). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,77-8,64 (m, 1H), 8,64-8,51 (m, 1H), 8,08-7,89 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,69 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,61-7,45 (m, 1H), 6,97-6,82 (m, 1H), 6,55 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 6,25 (br. d, J=16,7 Гц, 2Н), 4,80-4,65 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 496,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 65). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 8,55 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,82 (dd, J=9,6, 8,8 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,5 Гц, 1H), 4,63 (t, J=8,7 Гц, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,30 (m, 1H). ЭР/МС 510,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 66). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,80 (dd, J=9,6, 8,8 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,5 Гц, 1H), 4,24 (t, J=8,34 Гц, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 0,55 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,07 (m, 1H). ЭР/МС 510,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 67). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,55 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (td, J=8,2, 8,2, 5,5 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,3, 1,0 Гц, 1Н) 7,37 (ddd, J=10,9, 8,2, 1,0 Гц, 1H), 5,28 (dd, J=8,6, 6,5 Гц, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 450,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2
ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 68). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (td, J=8,2, 8,2, 5,5 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,2, 1,0 Гц, 1Н) 7,37 (ddd, J=11,0, 8,3, 1,1 Гц, 1Н), 4,82 (р, J=6,8, 6,7 Гц, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,6 Гц, 3H). S/MS 450,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 69). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 4,60 (t, J=8,8 Гц, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,30 (m, 1H). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 70). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,39 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 4,21 (t, J=8,4 Гц, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 0,57 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,02 (m, 1H). ЭР/МС 492,1
(М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 71). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 5,09 (q, J=7,8 Гц, 1H), 2,13 (dt, J=13,9, 7,0 Гц, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,79 (dt, J=14,5, 7,5 Гц, 1H), 0,82 (t, J=7,4 Гц, 1H).
ЭР/МС 480,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 72). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,63 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,04 (dq, J=13,9, 7,0 Гц, 1Н), 1,67 (dp, J=14,3, 7,4, 7,2 Гц, 1H), 0,80 (t, J=7,3 Гц, 1H). ЭР/МС
480,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназо-лин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 73). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,82 (dd, J=9,6, 8,8 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,5 Гц, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,42 (d,
J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 484,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназо-лин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 74). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,81 (dd, J=9,6, 8,8 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 4,5 Гц, 1H), 4,83 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,36 (d,
J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 484,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 75). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,57 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 3H), 5,32 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 450,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 76). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 3H), 4,86 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 450,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 77). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,57 (s, 1Н), 8,29 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 462,1 (М+Н+);
^)-2,4-дишино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпи^^ но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 78). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,24 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 7,82 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 4,83 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,33 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 462,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 79). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,57 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 8,33 (dd, J=4,9, 1,0 Гц, 1H), 8,17-7,90 (m, 3H), 7,36-7,07 (m, 1H), 6,97 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,46 (s, 2Н), 5,31-4,94 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,4 Гц, 3H). ЭР/МС 482,2 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 80). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,42 (dt, J=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,52 (s, 2Н), 4,74 (р, J=6,7 Гц, 1Н), 2,08 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЭР/МС 482,2 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он (соединение 81). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,11 (dt, J=9,6, 3,2 Гц, 1H), 8,06-7,96 (m, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 2,9 Гц, 1H), 7,53 (ddd, J=8,6, 5,3, 2,8 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,7, 6,1 Гц, 1Н), 6,39 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6,03 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 5,62 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 4,79 (dt, J=30,2, 7,2 Гц, 1H), 1,36-1,21
(m, 3H). ЭР/МС 476,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 82). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,12 (dt, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=21,8, 2,6 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,51 (ddd, J=9,0, 6,3, 2,7 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J=42,5, 6,9 Гц, 2Н), 6,62-6,52 (m, 2H), 6,37 (d, J=6,6 Гц, 3H), 4,86 (dt, J=23,9, 6,6 Гц, 1H),
1,38-1,21 (m, 3H). ЭР/МС 467,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хи-назолин^Щ-он (соединение 83). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,05-7,92 (m, 1H), 7,54 (ddt, J=11,5, 8,0, 3,4 Гц, 1H), 6,69-6,47 (m, 1H), 6,39 (dd, J=8,4, 4,1 Гц, 1Н), 6,02 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 5,62 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 4,74 (dt, J=33,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,54 (s, 2H), 1,35-1,21 (m, 3H). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-((1-(3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 84). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,06-7,90 (m, 2Н), 7,60-7,47 (m, 2Н), 6,88 (dd, J=44,9, 6,9 Гц, 2Н), 6,63-6,52 (m, 2Н), 6,37 (d, J=8,0 Гц, 3H), 4,83 (dq, J=26,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,38-1,21 (m, 3H). ЭР/МС 483,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназо-лин-4(3И)-он (соединение 85). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,01 (dt, J=39,3, 2,5 Гц, 2Н), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,64-7,47 (m, 4H), 6,58 (ddd, J=11,5, 8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,38-6,21 (m, 3H), 6,02 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,56 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,81-4,49 (m, 1H), 1,31 (ddd, J=12,4, 7,1, 2,2 Гц, 3H). ЭР/МС 458,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропил)хи-назолин^Щ-он (соединение 86). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,16-7,89 (m, 1H), 7,73 (td, J=8,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,62-7,47 (m, 4H), 6,61 (ddd, J=19,4, 8,8, 0,8 Гц, 1H), 6,35 (d, J=11,5 Гц, 1H), 6,18-6,01 (m, 3H), 5,56 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,59 (dtd, J=35,7, 8,3, 3,6 Гц, 1H), 1,86-1,58 (m, 2H), 0,76-0,68 (m, 3H). ЭР/МС 472,1
(М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)про-пил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 87). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,19-7,89 (m, 1H), 7,76 (td, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,65-7,45 (m, 2Н), 6,91-6,50 (m, 3H), 6,37 (s, 3H), 4,66 (dtd, J=30,1, 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 1,93-1,59 (m, 2H), 0,71 (td, J=7,3, 4,8 Гц, 3H). ЭР/МС 463,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фторхиназолин-4(3H)-он (соединение 88). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,01 (d, J=37,3 Гц, 1Н), 7,70 (t, J=9,3 Гц, 1Н), 7,68-7,35 (m, 1H), 6,58 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,49-6,20 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,57 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 4,73 (s, 1H), 1,42-1,11 (m, 3H). ЭР/МС 476,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)ами-но)метил)хиназолин-4(3H)-он (соединение 89). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,08-7,88 (m, 1H), 7,837,68 (m, 1H), 7,69-7,40 (m, 2H), 6,59 (dd, J=8,6, 3,1 Гц, 1H), 6,46-6,27 (m, 1Н), 6,16-5,86 (m, 2H), 5,57 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,67 (q, J=8,1 Гц, 1H), 1,21 (d, J=22,0 Гц, 2H), 0,54-0,34 (m, 2H), 0,34-0,19 (m, 1H). ЭР/МС
484,1 (M+H+);
(S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(цикло-пропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 90). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,017,91 (m, 1H), 7,78 (td, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,54 (m, 2Н), 7,48 (dd, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J=9,5 Гц, 2Н), 6,56 (dd, J=12,7, 8,7 Гц, 2Н), 6,35 (s, 2Н), 4,70 (dt, J=10,0, 7,3 Гц, 1H), 1,22 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 0,45-0,37 (m, 2H), 0,18-0,02 (m, 2H). ЭР/МС 475,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 91). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 7,87 (s, 1H), 7,80 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (ddd, J=17,6, 7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,49-6,41 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,82 (td, J=8,2, 4,2 Гц, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,67 (dp, J=14,4, 7,2 Гц, 1Н), 1,25 (dd, J=11,4, 5,0 Гц, 1H), 0,74 (t,
J=7,3 Гц, 3H). ЭР/МС 477,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 92). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 7,94 (s, 1H), 7,80 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (ddd, J=16,0, 8,0, 1,2 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,63 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 6,27 (s, 2H), 4,78 (td, J=6,8, 4,8 Гц, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,84-1,69 (m, 1H), 1,60 (dp, J=13,7, 7,0 Гц, 1H), 0,73 (t, J=7,3 Гц, 3H). ЭР/МС 477,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 93). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,98 (s, 1H),
7.79 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (ddd, J=13,9, 8,1, 1,2 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,83 (р, J=6,6 Гц, 1Н), 1,93 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЭР/МС 463,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 94). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,98 (s, 1H),
7.80 (dd, J=7,8 Гц, 1Н), 7,66-7,55 (m, 2H), 6,98 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,43 (t, J=0,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,83 (p, J=6,6 Гц, 1H), 1,93 (d, J=0,7 Гц, 3H), 1,24 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЭР/МС 463,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 95). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,39 (q, J=7,1, 6,6 Гц, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,5 Гц, 3H). ЭР/МС 498,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 96). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,98 (р, J=6,7 Гц, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,39 (d,
J=6,6 Гц, 3H). ЭР/МС 498,1 (М+Н+);
^)-2,4-диамино-6-((1-(3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрил (соединение 97). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,09-8,03 (m, 0,5Н), 7,98-7,92 (m, 0,5Н), 7,77 (td, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (ddt, J=12,1, 7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,89 (d, J=6,8 Гц, 0,5Н), 6,81 (d, J=6,9 Гц, 0,5Н), 6,64-6,52 (m, 2Н), 6,33 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 4,73 (dp, J=30,3, 6,7 Гц, 1H), 1,32 (dd, J=14,1, 6,7 Гц,
3H). ЭР/МС 449,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 98). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 7,99 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,66 (s, 2Н), 6,43 (ddd, J=8,4, 1,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,22 (s, 2H), 4,95 (dd, J=8,6, 6,2 Гц, 1H), 1,86 (d, J=0,8 Гц, 3H), 1,36-1,21 (m, 1H), 0,47-0,32 (m, 3H), 0,180,06 (m, 1H). ЭР/МС 524,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 99). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,49 (t, J=8,1 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,56 (tq, J=8,3, 5,2, 4,3 Гц, 1H), 0,63-0,40 (m, 3H), 0,14-0,03 (m, 1H). ЭР/МС
524,1 (M+H+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он (соединение 100). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,01 (m, 1H), 7,93-7,82 (m, 1H), 7,72-7,46 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,35 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,25 (dd, J=21,7, 7,5 Гц, 2Н), 6,02 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 5,56 (d, J=14,0 Гц, 2Н), 4,81-4,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H). ЭР/МС 536,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 101). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,42-7,84 (m, 3H), 7,84-7,46 (m, 3H), 7,75-7,50 (m, 4H), 7,01-6,63 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,38 (dd, J=19,7, 6,6 Гц, 3H).
ЭР/МС 467,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)хина-золин-4(3И)-он (соединение 102). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,02 (ddd, J=52,2, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,877,41 (m, 3H), 6,61 (ddd, J=27,6, 8,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,49-5,85 (m, 4Н), 5,53 (d, J=21,9 Гц, 1H), 4,69 (dtd, J=45,0, 8,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,01-1,55 (m, 2H), 1,35-0,77 (m, 2H), 0,61 (dt, J=20,1, 7,4 Гц, 3H). ЭР/МС 486,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бу-тил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 103). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,21-7,87 (m, 1H), 7,82-7,19 (m, 3H), 6,95-6,46 (m, 3H), 6,32 (d, J=6,8 Гц, 4Н), 5,08-4,39 (m, 1H), 1,71 (dd, J=40,5, 13,9 Гц, 2Н), 1,40-0,94 (m, 2H), 0,80-0,38 (m, 3H). ЭР/МС 477,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-он (соединение 104). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,09 (dd, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,85 (td, J=9,0, 3,2 Гц, 1H), 7,72-7,37 (m, 3H), 6,62 (ddd, J=27,1, 8,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,34 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,165,84 (m, 4H), 5,53 (d, J=21,7 Гц, 2Н), 4,69 (dtd, J=44,3, 9,0, 3,2 Гц, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,43-0,87 (m, 2H), 0,61 (dt, J=20,1, 7,4 Гц, 3H). ЭР/МС 504,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 105). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,03 (dd, J=57,4 2,5 Гц, 1Н), 7,93-7,34 (m, 3H), 6,88-6,42 (m, 3H), 6,33 (d, J=23,6 Гц, 3H), 4,74 (m, 1H), 1,82-1,54 (m, 2H), 1,43-0,87 (m, 2H), 0,74-0,45 (m, 3H). ЭР/МС 495,1 (М+Н+);
(S)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)ами-но)метил)-8-фторхиназолин-4(3H)-он (соединение 106). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,10 (s, 1H), 7,897,57 (m, 2H), 7,60-7,12 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 1,49 (d, J=22,8 Гц, 1H), 1,37-1,01 (m, 3H), 0,45 (s, 2H), 0,18 (d, J=21,1 Гц, 1H). ЭР/МС 502,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 107). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 7,96 (dd, J=20,6, 2,6 Гц, 1H), 7,80-7,64 (m, 1H), 7,67-7,36 (m, 2Н), 6,65 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 6,62-6,24 (m, 6H), 4,72 (dt, J=10,3, 7,2 Гц, 1H), 1,24 (tt, J=12,5, 5,8 Гц, 1H), 0,50-0,25 (m, 3H), 0,15-0,03 (m, 1H). ЭР/МС
493,1 (М+Н+);
(S)-2,4-диамино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрил (соединение 108). Существует в виде смеси ~11 диастереомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 7,97-7,90 (m, 1,5Н), 7,85 (d, J=2,0 Гц, 0,5Н), 7,78 (td, J=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (m, 2Н), 7,24 (s, 0,5Н), 7,11 (s, 0,5Н), 4,91 (р, J=7,3 Гц, 0,5Н), 4,80 (р, J=6,8 Гц, 0,5Н), 1,34 (dd, J=6,7, 1,4 Гц,
3H). ЭР/МС 449,1 (М+Н+);
(S)-4-амино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 109). Существует в виде смеси ~11 диастереомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,09 (s, 0,5Н), 8,00 (d, J=2,5 Гц, 0,5Н), 7,94 (s, 0,5H), 7,89 (d, J=2,4 Гц, 0,5Н), 7,87 (s, 0,5H), 7,77 (td, J=8,0, 2,5 Гц, 1H), 7,72 (d, J=6,9 Гц, 0,5Н), 7,67-7,55 (m, 2,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,32 (d, J=14,0 Гц, 2,5Н), 4,87 (р, J=7,1 Гц, 0,5Н), 4,81 (р, J=6,7 Гц, 0,5Н), 1,37 (dd, J=6,7, 3,1 Гц, 3H). ЭР/МС 434,1
(М+Н+).
(S)-5-Хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназо-лин-4(3Щ-он (141 мг, 0,3 ммоль), Zn(CN)2 (40 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PPh3)4 (34 мг, 0,03 ммоль) растворяли в NMP (3 мл). Проводили продувку аргоном (1 мин) и последующее нагревание до 120°С с использованием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ с получением (S)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила (соединение 59). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,80-8,54 (m, 1H), 8,51-8,31 (m, 1H), 8,19 (ddd, J=8,5, 4,5, 1,5 Гц, 1H), 8,09-7,89 (m, 2Н), 7,83-7,50 (m, 5Н), 7,46-7,26 (m, 2Н), 4,48 (dt, J=14,0, 8,2 Гц, 1H), 1,66-1,48 (m, 1H), 0,63-0,38 (m, 3H), 0,16 (ddt, J=15,4, 9,2, 4,4 Гц, 1H). ЭР/МС 478,1 (М+Н+).
Пример 5. Характеристика соединений формулы (I).
В данном примере охарактеризована биологическая активность соединений формулы (I), а также приведено сравнение с соединениями X, Y и Z, имеющими следующие структуры:
Соединение X Соединение Y Соединение Z
Ферментативную активность изоформ PI3K измеряли для определения селективности ингибирую-щей активности исследуемых соединений по отношению к изоформам PI3K, включая активности против PI3K5. Для оценки эффективности соединений в исследовании на клетках использовали исследование на клетках, позволяющее определить ингибирование активации базофилов. Также определяли стабильность в гепатоцитах человека для определения периода полувыведения исследуемых соединений у людей.
i. Ферментативная активность изоформ PI3K.
Ферментативную активность изоформ PI3K класса I в присутствии соединений из табл. 1 и соединений X, Y и Z измеряли с использованием времяразрешенного флуоресцентного анализа индуктивно-резонансного переноса энергии (ВР-ФИРПЭ, TR-FRET). Анализ ВР-ФИРПЭ применяли для контроля образования продукта, молекулы фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PI3K), в силу того, что он конкурирует с флуоресцентно меченным PI3K в отношении связывания с ГСБ-1 плекстрин-гомологичного домена белка. Увеличение количества продукта, представляющего собой фосфатидилинозитол-3-фосфат, приводит к уменьшению сигнала ВР-ФИРПЭ из-за того, что меченый флюофор смещается от связывающего сайта ГСБ-1 белка.
Изоформы PI3K класса I экспрессировали и очищали в виде гетеродимерных рекомбинантных белков. Все химические реактивы и буферы для анализа ВР-ФИРПЭ-приобретали в компании "Millipore". Изоформы PI3K анализировали PI3K при начальных условиях скорости в присутствии 25 мМ буфера ГЭПЭС (рН 7,4) и 2 X Km АТФ (75-500 мкМ), 2 мкМ ФИБ2, 5% глицерин, 5 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 0,05% (об./об.) ЧАПС (3-((3-хлорамидопропил)диметиламмонио)-1-пропансульфоната), 1 мМ дитиотреи-тола, 1% (об./об.) ДМСО в следующих концентрациях для каждой из изоформ: PI3Ka, PI3Kp и PI3K5 от 25 до 50 пМ и PI3Ky в концентрации 2 нМ. После анализа в течение 30 мин при 25°C реакции прекратили с конечной концентрацией 10 мМ ЭДТА, 10 нМ меченого PIP3 и 35 нМ меченного европием ГСБ-1 детектора белка перед чтением ВР-ФИРПЭ на считывателе планшетов "Envision" (Ex (возбуждение): 340 нм; Em (испускание): 615/665 нм; задержка 100 мкс и считывающее окно 500 мкс).
Данные нормализовали на основании данных для положительных (1 мкМ вортманнин) и отрицательных (ДМСО) контролей. Значения IC50 для а, р, 5 и у рассчитывали путем сопоставления кривых
доза-эффект с четырехпараметрическим уравнением. Все значения IC50 представляют собой средние геометрические значения в случае, если получали более чем одно значение. Значения IC50 представляли в нМ.
В нижеприведенной табл. 2 представлены значения IC50 (нМ), которые были получены в отношении PI3K8 для соединений в примере. В табл. 2а представлены значения IC50 (нМ) для PI3K|3 и значения периода полувыведения (часы) в криоконсервированных гепатоцитах человека.
Таблица 2
Значения IC50 PI3K8 для представленных соединений
Соединение
1С5о(нМ)
Соединение
1С5о(нМ)
0,6
380
0,6
0,4
0,6
120
0,8
510
0,8
0,7
0,4
0,5
0,6
0,6
0,6
0,8
0,5
0,8
0,4
640
100
101
102
103
0,5
104
105
106
107
ii. Активность в отношении базофилов.
Влияние на активацию базофилов измеряли в цельной крови человека с использованием набора "Flow2 CAST(r)" (Buhlmann Laboratories AG, Базельштрассе, Швейцария) в соответствии с протоколом, представленным производителем, с незначительными изменениями. Забор цельной человеческой крови производили в пробирки с 1С2-ЭДТА для забора крови из вены. Образцы цельной крови обрабатывали либо ДМСО (0,3% конечн.), либо серийным разведением соединений в ДМСО в течение 60 мин при 37°С. Затем базофилы активировали с использованием анти-FceRI mAb или fMLP. Для активации базофилов с использованием анти-FcsRI mAb; 50 мкл цельной крови смешивали с 110 мкл стимулирующего буфера (B-BAT-STB) и 20 мкл анти-FcsRI (В-ВАТ-STCON). Для активации базофилов fMLP; 50 мкл цельной крови смешивали с 80 мкл стимулирующего буфера (B-BAT-STB) и 50 мкл fMLP (B-CCR-FMLP). Стимулирующий буфер использовали как отрицательный контроль. 20 мкл окрашивающего реагента (комбинация анти-человеческого CD63-FITC и анти-человеческого CCR3-PE mAbs) добавляли в каждую пробирку. Пробирки осторожно встряхивали и инкубировали в течение 25 мин при 37°С. Впоследствии эритроциты лизировали и фиксировали путем добавления 2 мл лизирующего раствора (B-BAT-LYR) в течение 10 мин при комнатной температуре. Клетки осаждали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 мин при комнатной температуре в поворотно-откидном роторе. Супернатант отсасывали и ресуспендировали клеточный осадок в 400 мкл промывочного буфера. Проточный цито-метрический анализ активации базофилов осуществляли на проточном цитометре "FC500MPL" (Beckman Coulter Inc., Фуллертон, Калифорния). CCR3-окрашивание и боковое светорассеяние применяли для пропускания по меньшей мере 200 базофилов, показавших высокую плотность CCR3. Процент CD63-положительных клеток в пропущенной популяции базофилов определяли в различных группах лечения и нормализовали по контрольному носителю (0,3% ДМСО), используя анти-FceRI mAb fMLP раздражитель в качестве 100%. Конечную концентрацию соединения регулировали для корректировки эффекта разбавления добавленных реагентов. Значения EC50 рассчитывали на основе сопоставления кривых доза-эффект четырехпараметрическому уравнению. Все значения EC50 представляют собой средние геометрические значения и представлены в нМ. В нижеприведенной табл. 3 представлены значения, которые были получены в примере.
iii. Стабильность гепатоцитов.
Этот анализ использовали для оценки метаболической стабильности исследуемых веществ (ИВ) после инкубации в криоконсервированных гепатоцитах путем мониторинга исчезновения исходных лекарственных веществ с помощью ЖХ/МС. ИВ инкубировали с 1 млн/мл гепатоцитов в 2 мкМ субстрата в двух повторностях. Инкубацию проводили при 37°С с 5% CO2 и насыщенной влажности. Отбор образцов
производили на 0, 1, 2 и 4 ч для контроля исчезновения ИВ, и определяли период полувыведения (ti/2). В нижеприведенной табл. 3 представлены значения t1/2 для гепатоцитов человека (часы), отобранных в примере.
Символы, используемые в нижеприведенной табл. 3, представляют собой следующее:
#### = <1 нМ *= <1 ч
###=> 1нМИ <10нМ **> 1И <Зч
## => 10 нМ И <50 нМ ***=> 3 и <6 ч
#=> 50нМ ****=> 6И <10ч
*****=> 10ч
Результаты, полученные в вышеприведенном примере, показывают, что некоторые соединения формулы (I) обладают большей стабильностью в гепатоцитах человека и имеют более длительный период полувыведения по сравнению с соединениями X, Y и Z. В качестве примера в табл. 4 представлены значения t1/2 и EC50 для соединений 1, Х, Y и Z.
Таблица 4
Сравнительная характеристика значений ЕС50 и периода полувыведения
Соединение 1
Соединение X
Соединение Y
Соединение Z
tl/2
> 10 часов
<2 часов
<2 часов
<5 часов
ЕС50
<1нМ
> 5нМ
> 10нМ
<1нМ
или его фармацевтически приемлемая соль, или их смесь, где n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 независимо выбран из галогена, циано, ^^кила, C1-4галоалкила или C1-4алкилсульфонила; m равен 0, 1, 2 или 3;
каждый R2 независимо выбран из галогена, -NH2, ^^люкси, ^^алкала, C1-4галоалкила или C3-6циклоалкила;
R3 выбран из водорода, ^^лютла, C3-6циклоалкила или C3-6циклоалкил-C1-4алкила; R4 представляет собой циано, галоген или CONH2.
2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой циано.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где каждый R1 независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила.
4. Соединение по любому из пп.1 или 3, где каждый R2 независимо выбран из -NH2, фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, цик-лопентила или циклогексила.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R3 выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, цик-лобутилметила или циклопропилбутила.
6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где R4 выбран из циано, фтора, хлора, брома или CONH2.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где n равен 1.
8. Соединение по любому из пп.1-6, где n равен 2.
9. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 0.
10. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 1.
11. Соединение по любому из пп.1-6, где m равен 2.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (Б)-энантиомер.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой ^)-энантиомер.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пи-римидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)ме-тиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропил-этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пи-римидин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пи-римидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(Б)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-хиназолин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(Б)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами
но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил-амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пири-мидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-( 1 -(5,8-дифтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пирими-дин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропилами-но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(циклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-цикло-пропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-3 -(5-фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил-амино)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3 -(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5 -карбонитрила;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопро-пил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-3 -(2-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-3 -(4-метилпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами-но)пиримидин-5 -карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-3 -(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5 -карбонитрила;
(R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)ами
но)пиримидин-5-карбонитрила;
(R)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(цикло-пропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(R)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-(метилсульфонил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбоксамида;
(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназо-лин-4(3H)-она;
(8)-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -фтор-3 -(пиридин-3 -ил)хиназолин-4(3H)-она;
(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3H)-она;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила;
(8)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метил-бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбу-тил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хина-золин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)про-пил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила;
(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохи-назолин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназо-лин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназо
лин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хи-назолин^^Щ-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназо-лин-4(3H)-она;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропил)хи-назолин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)про-пил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фторхиназолин-4(3H)-она;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)ами-но)метил)хиназолин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(цикло-пропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(( 1 -(3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фторхиназолин^рЩ-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)хина-золин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-(( 1 -(3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)-6-фторхиназолин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2
ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)ами-но)метил)-8-фторхиназолин-4(3H)-она;
(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;
(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пи-римидин-5-карбонитрила;
(8)-4-амино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)ами-но)пиримидин-5-карбонитрила;
или их фармацевтически приемлемых солей или их смесей.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их смесь по любому из пп.1-14 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ лечения воспалительного расстройства, аутоиммунного заболевания или рака у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14.
17. Способ лечения лимфомы, множественной миеломы или лейкоза у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14.
18. Способ по любому из пп.16, 17, где указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их смесь вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально.
19. Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния согласно способу лечения по любому из пп.16-18.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028319
028319
- 1 -
- 1 -
(19)
028319
028319
- 1 -
- 1 -
(19)
028319
028319
- 1 -
- 1 -
(19)
028319
028319
- 4 -
- 3 -
(19)
028319
028319
- 13 -
028319
028319
- 13 -
028319
028319
- 16 -
- 16 -
028319
028319
- 21 -
- 21 -
028319
028319
- 21 -
- 21 -
028319
028319
- 22 -
- 22 -
028319
028319
- 23 -
- 23 -
028319
028319
- 23 -
- 23 -
028319
028319
- 27 -
- 27 -
028319
028319
- 28 -
028319
028319
- 31 -
- 31 -
028319
028319
- 40 -
- 40 -
028319
028319
- 45 -
- 45 -
он;
028319
он;
028319
- 46 -
- 46 -
028319
4(ЗН)-он;
028319
4(ЗН)-он;
- 47 -
- 47 -
028319
028319
- 49 -
- 49 -
028319
4(ЗН)-он;
028319
- 51 -
- 50 -
028319
4(ЗН)-он;
028319
- 51 -
- 50 -
028319
4(ЗН)-он;
028319
- 51 -
- 50 -
028319
4(ЗН)-он;
028319
- 51 -
- 50 -
028319
028319
- 53 -
- 53 -