[RU]

1. Соединение формулы (II-А) где R ¹ представляет собой C ₁ -C ₄ -алкил или галоген; R ² представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S в качестве кольцевого члена, где указанный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 R ³² ; R ³ представляет собой Н; R ⁴ представляет собой Н или галоген; m равен 0 и R ⁵ отсутствует; каждый R ³² независимо представляет собой -Cl, -F, -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -CF ₃ , -СН ₂ ОН, -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ или циклопропил; X и Z независимо представляют собой C ₁ -C ₄ -алкил; Y представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или соль по п.1, где R ¹ представляет собой хлор.

3. Соединение или соль по п.1 или 2, где R ² представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, изоксазолила или триазолила, каждый из которых возможно замещен 1-3 R ³² .

4. Соединение или соль по п.3, где каждый R ³² независимо выбран из группы, состоящей из -СН ₃ и -СН ₂ СН ₃ .

5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где R ⁴ представляет собой галоген.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Фармацевтическая композиция для модулирования активности EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste), содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта.

9. Применение по п.8, где аномальным клеточным ростом является рак.

10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения видов рака, ассоциированных с активностью EZH2, у субъекта.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (II-А) где R ¹ представляет собой C ₁ -C ₄ -алкил или галоген; R ² представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S в качестве кольцевого члена, где указанный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 R ³² ; R ³ представляет собой Н; R ⁴ представляет собой Н или галоген; m равен 0 и R ⁵ отсутствует; каждый R ³² независимо представляет собой -Cl, -F, -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -CF ₃ , -СН ₂ ОН, -NH ₂ , -NHCH ₃ , -N(CH ₃ ) ₂ или циклопропил; X и Z независимо представляют собой C ₁ -C ₄ -алкил; Y представляет собой Н, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или соль по п.1, где R ¹ представляет собой хлор.

3. Соединение или соль по п.1 или 2, где R ² представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, изоксазолила или триазолила, каждый из которых возможно замещен 1-3 R ³² .

4. Соединение или соль по п.3, где каждый R ³² независимо выбран из группы, состоящей из -СН ₃ и -СН ₂ СН ₃ .

5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где R ⁴ представляет собой галоген.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Фармацевтическая композиция для модулирования активности EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste), содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта.

9. Применение по п.8, где аномальным клеточным ростом является рак.

10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения видов рака, ассоциированных с активностью EZH2, у субъекта.

---

Евразийское (ii) 028317 d3) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201590879
(22) Дата подачи заявки
2013.12.05
(51) Int. Cl.
C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.0l) C07D 413/14 (2006.0l) C07D 403/14 (2006.0l)
C07D 407/14 (2006.01)
C07D 413/06 (2006.0l) C07D 471/04 (2006.0l)
(54) АРИЛ- И ГЕТЕРОАРИЛ-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ЛАКТАМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИДОВ РАКА, АССОЦИИРОВАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ БЕЛКА EZH2
(31) 61/740,596 (56) WO-A2-20l2ll88l2
(32) 2012.12.21 WO-Al-20l2l425l3
(33) US
(43) 2015.12.30
(86) PCT/IB2013/060682
(87) WO 2014/097041 2014.06.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Эдвардс Мартин Пол, Кампф Роберт Арнольд, Кун Пэй-Пэй, Макалпин Индраван Джеймс, Нинковиц Саша, Жуй Юджин Юаньцзинь, Саттон Скотт Чаннинг, Тэтлок Джон Ховард, Уайтс Мартин Джеймс, Зендер Люк Рэймонд (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (II-А)
где R1, R2, R3, R4, R5, m, X, Y и Z являются такими, как определено в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к применению таких соединений, солей и композиций для лечения аномального клеточного роста и видов рака, ассоциированных с активностью EZH2.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
В заявке на данный патент испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 61/740596, поданной 21 декабря 2012 г., которая включена в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к арил- и гетероарил-конденсированным лактамам и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и их применениям. Соединения, соли и композиции по настоящему изобретению полезны для лечения аномальных нарушений пролиферации клеток, таких как рак, или уменьшения интенсивности их симптомов.
Предшествующий уровень техники
Эпигенетические изменения играют важную роль в регуляции клеточных процессов, включая клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию и выживание клеток. Эпигенетический сайленсинг генов-супрессоров опухолей и активация онкогенов могут происходить посредством изменения паттернов метилирования CpG-островков, гистонной модификации и дисрегуляции ДНК-связывающего белка. Гены группы Polycomb представляют собой семейство эпигенетических эффекторов. EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste) представляет собой каталитический компонент репрессорного комплекса Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), консервативного мультисубъединичного комплекса, который подавляет транскрипцию генов путем метилирования лизина 27 в гистоне H3 (H3K27). EZH2 играет ключевую роль в регуляции паттернов экспрессии генов, которые регулируют судьбу клеток, такую как дифференциация и самообновление. EZH2 сверхэкспрессируется в некоторых раковых клетках, где он связан с пролиферацией клеток, инвазией клеток, хеморезистентностью и метастазированием.
Высокая экспрессия EZH2 коррелировала с неблагоприятным прогнозом, высокой степенью и высокой стадией при некоторых видах рака, включая рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, желудка, печени, почки, легкого, меланому, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и мочевого пузыря. См. Crea et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012, 83:184-193, и ссылки, процитированные там; также см. Kleer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11; Mimori et al., Eur. J. Surg. Oncol. 2005, 31:376-80; Bachmann et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24:268-273; Matsukawa et al., Cancer Sci. 2006, 97:484-491; Sasaki et al. Lab. Invest. 2008, 88:873-882; Sudo et al., Br. J. Cancer 2005, 92(9): 17541758; Breuer et al., Neoplasia 2004, 6:736-43; Lu et al., Cancer Res. 2007, 67:1757-1768; Ougolkov et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14:6790-6796; Varambally et al., Nature 2002, 419:624-629; Wagener et al., Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550; и Weikert et al., Int. J. Mol. Med. 2005, 16:349-353.
Повторные соматические мутации в EZH2 были идентифицированы при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (DLBCL) и фолликулярных лимфомах (FL). Мутации, изменяющие тирозин 641 EZH2 (например, Y641C, Y641F, Y641 N, Y641S и Y641H), как сообщают, наблюдались вплоть до 22% герминативных центров при В-клеточной DLBCL и 7% при FL. Morin et al. Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2): 181-185. Также есть сообщения о мутациях аланина 677 (А677) и аланина 687 (А687). McCAbe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994; Majer et al. FEBS Letters 2012, 586:3448-3451. Предполагалось, что EZH2-активирующие мутации изменяют специфичность субстрата вследствие повышенных уровней триметилированного H3K27 (H3K27me3).
Соответственно, соединения, которые ингибируют активность EZH2 дикого типа и/или его мутант-ных форм, представляют интерес для лечения рака.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения и фармацевтически приемлемые соли, которые могут модулировать активность EZH2, тем самым осуществляя биологические функции, включающие, без ограничения, ингибирование пролиферации клеток и инвазивности клеток, ингибиро-вание метастазирования, индуцирование апоптоза или ингибирование ангиогенеза.
где R1 представляет собой Q-Q-алкил или галоген;
Таким образом, в одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (II-А)
R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S в качестве кольцевого члена, где указанный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 R32;
представляет собой Н; представляет собой Н или галоген; m равен 0 и R5 отсутствует;
каждый R32 независимо представляет собой -Cl, -F, -CH3, -СН2СН3, -CF3, -СН2ОН, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 или циклопропил;
X и Z независимо представляют собой Q-Czi-алкил;
Y представляет собой Н,
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном предпочтительном воплощении R1 представляет собой хлор.
В еще одном предпочтительном воплощении R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, изоксазолила или триазолила, каждый из которых возможно замещен 1-3 R32.
В более предпочтительном воплощении каждый R32 независимо выбран из группы, состоящей из -CH3 и -CH2CH3.
В еще одном предпочтительном воплощении R4 представляет собой галоген.
Наиболее предпочтительное соединение представляет собой 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция для модулирования активности EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste), содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта.
В одном предпочтительном воплощении аномальным клеточным ростом является рак.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения видов рака, ассоциированных с активностью EZH2, у субъекта.
Каждое из раскрытых в описании воплощений соединений по настоящему изобретению может быть объединено с одним или более другими раскрытыми в описании воплощениями соединений по настоящему изобретению, не противоречащими воплощению(ям), с которым(и) оно объединяется. Кроме того, каждое из описывающих изобретение воплощений предусматривает в своем объеме фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно, выражение "или его фармацевтически приемлемая соль" подразумевается при описании всех соединений, раскрытых в настоящем описании.
Подробное описание изобретения
Более легко настоящее изобретение можно понять с помощью следующего ниже подробного описания предпочтительных воплощений изобретения и примеров, включенных в него. Следует понимать, что используемая в настоящем описании терминология предназначена для описания всего лишь конкретных воплощений и не предназначена, чтобы быть ограничивающей. Также следует понимать, что если конкретно не определено иное, используемая в настоящем описании терминология предполагает, что приводится соответствующее традиционное значение, известное в соответствующей области техники.
Используемая в настоящем описании форма единственного числа включает ссылки на форму множественного числа, если не указано иное. Например, "заместитель" включает один или более заместителей.
"Алкил" относится к насыщенному, одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы с прямой цепью и группы с разветвленной цепью, имеющие конкретное количество атомов углерода. Алкильные заместители обычно содержат от 1 до 20 атомов углерода ("Q-C^-алкил"), предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода ("Q-C^-алкил"), более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода ("Q-Q-алкил"), или от 1 до 6 атомов углерода ("Q-Q-алкил"), или от 1 до 4 атомов углерода ("Q-Czi-алкил"). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобу-тил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В частности, если не указано иное, алкильные группы могут быть замещены одной или более галогеновыми группами, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной группировке. Таким образом, Q-Czi-алкил включает галогениро-ванные алкильные группы, например трифторметил или дифторэтил (т.е. CF3 и -CH2CHF2).
Алкильные группы, охарактеризованные в настоящем описании как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода в
алкильной группировке, если такое замещение имеет химический смысл. Возможно замещенные алкиль-ные группы обычно содержат от 1 до 6 возможных заместителей, иногда от 1 до 5 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 4 возможных заместителей или более предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей.
Возможные группы-заместители, подходящие для алкила, включают, но не ограничиваются ими, C^Q-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12-арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =O (ок-со), =S (тионо), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx и -OC(O)NRxRy; где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, Q-Q-алкил, C1-C8-ацил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, C3-C8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, ^-^-арил или 5-12-членный гетероарил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклила или 5-12-членного гетероарила, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый Rx и Ry возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' и -OC(O)NR'2, где каждый R' независимо представляет собой Н, Q-Q-алкил, C1-C8-ацил, C^Q-алкенил, C2-C8-алкинил, C3-C8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, ^-^-арил или C5-C12-гетероарил; и где каждый указанный Q-Q-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, Q-C^-арил и 5-12-членный гетероа-рил возможно замещен, как в дальнейшем определено в настоящем описании.
Типичные группы-заместители в алкиле включают галоген, -ОН, Q-Ci-алкокси, -О-C6-C12-арил, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8^mm^Kmi, C6-Cl2-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил; где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н или C^Ci-алкил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; где каждый указанный C^Q-циклоалкил, C6-C12-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, Q-Q-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, группы C1-C4-алкокси-C1-C6-алкил, -CN, -NH2, -NH(C1-C4-алкил) и -N(C1-C4-алкил)2.
В некоторых воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, которые независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, Cl-C4-алкокси, -О-C6-Cl2-арил, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C^Q-циклоалкила, C6-C12-арила, 5-12-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н или C1 -C4-алкил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; и каждый указанный Q-Q-циклоалкил, ^-^-арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси, Q-Q-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, группы C1-C4-алкокси-C1-C6-алкил, -CN, -NH2, -NH(C1-C4-алкил) и -N(C1-C4-алкил)2.
В других воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, ^-^-алкокси, -CN, -NRxRy, C3-C8-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, QrC^-арила и 5-12-членного гетероарила; где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н или Q-Czi-алкил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетеро-циклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; и где каждый указанный циклоалкил, гетероцик-лил, арил или гетероарил возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, C^Q-алкила, Q-Q-алкокси, Q-Q-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, группы C1-C4-алкокси-C1-C6-алкил, -CN, -NH2, -NH(C1-C4-алкил) и -N(C1-C4-алкил)2.
В некоторых случаях замещенные алкильные группы могут быть названы конкретно со ссылкой на группу-заместитель. Например, "галогеналкил" относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более галогеновыми заместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 атомов галогена (т.е. "C1-C6-галогеналкил"). Таким образом, ^-Сз-галогеналкильная группа включает трифторметил (-CF3) и дифторметил (-CF2H).
Аналогично, "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одним или более гидроксильными заместителями и обычно содержит 1-6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гидрокси (т.е. "C1-C6-гидроксиалкил"). Таким образом, C1-C6-гидроксиалкил включает гидроксиметил (-СН2ОН) и 2-гидроксиэтил (-СН2СН2ОН).
"Алкоксиалкил" относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода,
которая замещена одним или более алкоксильными заместителями. Алкоксиалкильные группы обычно содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями Q-Czi-алкилокси. Такие группы иногда определены в настоящем описании как C1-C4-алкилокси-C1-C6-алкил.
"Аминоалкил" относится к алкильной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая замещена одной или более замещенной или незамещенной аминогруппами, такими как группы, которые в дальнейшем определены в настоящем описании. Аминоалкильные группы обычно содержат 16 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями амино. Таким образом, C1-C6-аминоалкильная группа включает, например, аминометил (-CH2NH2), ^^диметиламино-этил (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-циклопропиламино)пропил (-CH2CH2CH2NH-cPr) и N-пирролидинилэтил (-CH2CH2-N-пирролидинил).
"Алкенил" относится к алкильной группе, как она определена в настоящем описании, состоящей из по меньшей мере двух атомов углерода и по меньшей мере одной двойной связи углерод-углерод. Обычно алкенильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода ("^-^0^^^^'), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода ("C^C^-алкенил"), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода ("С2-С8-алкенил") или от 2 до 6 атомов углерода ("C2-C6-алкенил"), или от 2 до 4 атомов углерода ("C2-C4-алкенил"). Репрезентативные примеры включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п., но не ограничиваются ими. Алкенильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.
"Алкинил" относится к алкильной группе, как она определена в настоящем описании, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной тройной связи углерод-углерод. Алки-нильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода ("C^C^-алкинил"), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода ("C^C^-алкинил"), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода ("C^Q-алкинил") или от 2 до 6 атомов углерода ("C^Q-алкинил"), или от 2 до 4 атомов углерода ("C2-C4-алкинил"). Репрезентативные примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п., но не ограничиваются ими. Алкинильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.
Используемый в настоящем описании термин "алкилен" относится к двухвалентной гидрокарбиль-ной группе, имеющей конкретное количество атомов углерода, которая может связывать вместе две другие группы. Иногда он относится к -(СН2)П-, где n равен 1-8 и предпочтительно n равен 1-4. В тех случаях, когда уточнено, алкилен также может быть замещен другими группами и может иметь одну или более степеней ненасыщенности (т.е. алкениленовую или алкиниленовую группировку) или колец. Не обязательно, чтобы открытые валентности алкилена находились у противоположных концов цепи. Таким образом, -СН(Ме)- и -С(Ме)2- также включены в объем, охватываемый термином "алкилены", также как и циклические группы, такие как циклопропан-1,1-диил, и ненасыщенные группы, такие как этилен (-СН=СН-) или пропилен (-СН2-СН=СН-). Если алкиленовая группа описана как возможно замещенная, то заместители включают заместители, обычно присутствующие в алкильных группах, как раскрыто в настоящем описании.
"Гетероалкилен" относится к алкиленовой группе, как она описана выше, где один или более не являющихся соседними атомов углерода алкиленовой цепи заменены -N(R)-, -О- или -S(O)q-, где R представляет собой Н или C^Q-алкил, q равен 0-2. Например, группа -O-(CH2)1-4- представляет собой "C2-C^'-гетероалкиленовую группу, где один из атомов углерода соответствующего алкилена заменен О.
"Алкокси" относится к одновалентной группе -О-алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода. Группы алкокси обычно содержат от 1 до 8 атомов углерода ("C1-C8-алкокси"), или от 1 до 6 атомов углерода ("Q-Q-алкокси"), или от 1 до 4 атомов углерода ("C1-C4-алкокси"). Например, C1-C4-алкокси включает -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3 и т.п. Такие группы также могут быть названы в настоящем описании как метокси, этокси, изопропокси, трет-бутилокси и т.д. Группы алкокси могут быть незамещенными или замещены в алкильной части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. В частности, группы алкокси могут быть замещены одной или более галогеновыми группами, вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих в алкильной части. Таким образом, Q-Q-алкокси включает галогенированные группы алкокси, например трифторметокси и 2,2-дифторэтокси (т.е. -OCF3 и
-OCH2CHF2).
Аналогично, "тиоалкокси" относится к одновалентной группе -S-алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода и может быть возможно замещена в алкильной части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила. Например, C1-C4-тиоалкокси включает -SCH3 и -SCH2CH3.
"Циклоалкил" относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной карбоцик-лической кольцевой системе, содержащей конкретное количество атомов углерода, которая может быть моноциклической, мостиковой или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системой, которая связана с основой молекулы посредством атома углерода циклоалкильного кольца. Обычно циклоалкильные группы по изобретению содержат от 3 до 12 атомов углерода ("C3-C12-циклоалкил"), предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода ("Q-Q-циклоалкил"). Репрезентативные при
меры включают, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, цикло-гексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен, адамантан и т.п. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила.
Иллюстративные примеры циклоалкильных колец включают, но не ограничиваются ими, следующие кольца:
о п о о о О О О. СОООООЮ^Ь.^
"Циклоалкилалкил" может быть использован для описания циклоалкильного кольца, обычно C3-C8-циклоалкильного, которое соединено с основой молекулы посредством алкиленового линкера, обычно CrQ-алкилена. Циклоалкилалкильные группы описаны через общее количество атомов углерода в кар-боциклическом кольце и линкере и обычно содержат 4-12 атомов углерода ("Q-Cn-циклоалкилалкил"). Таким образом, циклопропилметильная группа представляет собой С4циклоалкилалкильную группу, а циклогексилэтил представляет собой С8-циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильные группы могут быть незамещенными или замещены в циклоалкильной и/или алкиленовой частях такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкильных групп.
Термины "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероалициклический" могут быть использованы в настоящем описании взаимозаменяемо как относящиеся к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей конкретное количество кольцевых атомов, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S в качестве кольцевого члена, где гетероциклическое кольцо связано с основой молекулы посредством кольцевого атома, которым может быть С или N. Гетероциклические кольца могут быть конденсированы с одним или более другими гетероциклическими или карбоциклическими кольцами, при этом конденсированные кольца могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими. Предпочтительно гетероциклические кольца содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, и более предпочтительно от 1 до 2 кольцевых гетероатомов, при условии, что такие гетероциклические кольца не содержат двух расположенных рядом атомов кислорода.
Гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещены такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкила, арила или гетероарила. Кроме того, кольцевые атомы N могут быть возможно замещены группами, подходящими для амина, например алкильным, ацильным, карбамоильным, сульфонильным и т.д. заместителями, а кольцевые атомы S могут быть возможно замещены одной или двумя группами оксо (т.е. S(O)q, где q равен 0, 1 или 2). Предпочтительные гетероциклы включают 3-12-членные гетероциклильные группы в соответствии с определением, приведенным в настоящем описании.
ими:
Иллюстративные примеры насыщенных гетероциклических групп включают, но не ограничиваются
В обычных воплощениях гетероциклические группы содержат 3-12 кольцевых членов, в том числе как атомы углерода, так и неуглеродные гетероатомы, и предпочтительно 4-6 кольцевых членов. В некоторых предпочтительных воплощениях группы-заместители, содержащие 3-12-членные гетероалицикли-ческие группы, выбраны из азетидинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, пиперазинильно-го, морфолинильного и тиоморфолинильного колец, каждое из которых может быть возможно замещено в такой степени, при которой такое замещение имеет химический смысл.
Следует понимать, что не более двух атомов N, О или S обычно соединены последовательно, за исключением случая, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, окса-диазол, тиадиазол и т.п.
Термин "гетероциклилалкил" может быть использован для описания гетероциклической группы конкретного размера, которая соединена с основой молекулы посредством алкиленового линкера конкретной длины. Обычно такие группы содержат возможно замещенный 3-12-членный гетероцикл, присоединенный к основе молекулы посредством Q-Q-алкиленового линкера. В тех случаях, когда указано, такие группы могут быть возможно замещены в алкиленовой части такими же группами, которые раскрыты в настоящем описании в качестве подходящих для алкильных групп, а в гетероциклической части группами, описанными в качестве подходящих для гетероциклических колец.
"Арил" или "ароматический" относится к возможно замещенной моноциклической или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, имеющей хорошо известные характеристики ароматичности, где по меньшей мере одно кольцо содержит полностью конъюгированную пи-электронную систему. Обычно арильные группы содержат от 6 до 20 атомов углерода ("Q-C^-арил") в качестве кольцевых членов, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода ("Q-CH-арил") или более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода ("Q-Cn-арил"). Конденсированные арильные группы могут включать арильное кольцо (например, фенильное кольцо), конденсированное с другим арильным кольцом, или конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Точка присоединения к основе молекулы в таких конденсированных арильных кольцевых системах может представлять собой атом С ароматической части или атом С или N неароматической части кольцевой системы. Примеры, без ограничения, арильных групп включают фенил, бифе-нил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании.
Аналогично, "гетероарил" или "гетероароматический" относятся к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными характеристиками ароматичности, которые содержат конкретное количество кольцевых атомов и включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве кольцевого члена в ароматическом кольце. Ароматичность 5-членных колец, также как и 6-членных колец, допускает включение гетероатома. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов ("5-20-членный
гетероарил"), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов ("5-14-членный гетероарил") и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов ("5-12-членный гетероарил") или от 5 до 6 кольцевых атомов ("5-6-членный гетероарил"). Гетероарильные кольца присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С, тогда как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С или N. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании, "гетероарил" или "гетероароматический" относятся к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, обладающим хорошо известными характеристиками ароматичности, которые содержат конкретное количество кольцевых атомов и включают по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве кольцевого члена в ароматическом кольце. Ароматичность 5-членных колец, также как и 6-членных колец, допускает включение гетероатома. Обычно гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов ("5-20-членный гетероарил"), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов ("5-14-членный гетероарил") и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов ("5-12-членный гетероа-рил") или от 5 до 6 кольцевых атомов ("5-6-членный гетероарил"). Гетероарильные кольца присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома гетероароматического кольца, так что ароматичность сохраняется. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С, тогда как 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основе молекулы посредством кольцевого атома С или N. Примеры незамещенных гетероа-рильных групп часто включают, но не ограничиваются ими, пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, бензофуран, бензотиофен, индол, бензимидазол, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, триазин, нафтиридин и карбазол. В часто встречающихся предпочтительных воплощениях 5-6-членные гетероарильные группы выбраны из группы, состоящей из пиразолильного, имидазолильного, пирролильного, триазолильного, пиридинильного и пиримидинильного колец. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена, как в дальнейшем раскрыто в настоящем описании.
Арильные, гетероарильные и гетероалициклические группировки, охарактеризованные в настоящем описании как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода в арильной, гетероарильной или гетероциклильной группировке, если такое замещение имеет химический смысл и в случае арильного и гетероарильного колец сохраняется ароматичность. Возможно замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклильные группы обычно содержат от 1 до 5 возможных заместителей, иногда от 1 до 4 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей, или более предпочтительно от 1 до 2 возможных заместителей.
Возможные группы-заместители, подходящие для арильного, гетероарильного и гетероалицикличе-ского колец включают, но не ограничиваются ими: Q-Q-алкил, C^Q-алкенил, C^Q-алкинил, C3-C8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12-арил и 5-12-членный гетероарил; и галоген, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx и -OC(O)NRxRy; где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н, Q-Q-алкил, Q-Q-ацил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, C3-C8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, Q-C^-арил или 5-12-членный гетероарил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероцик-лила или 5-12-членного гетероарила, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; каждый Rx и Ry возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN,
-C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR, -NR'SO2R, -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' и -OC(O)NR'2, где каждый R' независимо представляет собой Н, Q-Q-алкил, Q-Q-ацил, C^Q-алкенил, C^Q-алкинил, Q-Q-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, Q-C^-арил или 5-12-членный гетероарил; и каждый указанный Q-Q-алкил, C2-C8-алкенил, C^Q-алкинил, C3-C8-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C6-C12-арил и 5-12-членный ге-тероарил возможно замещен, как в дальнейшем определено в настоящем описании.
В типичных воплощениях возможное замещение арильного, гетероарильного и гетероалицикличе-ского колец включает замещение одним или более заместителями, и предпочтительно заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, Q-Q-алкила, -ОН, C1-C8-алкокси, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx,
-SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy,
-OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8-циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, C6-C12-арила, 5-12-членного гетероарила, -О-^-^-циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(C6-C12-арил) и -О-(5-12-членный гетероарил); где каждый Rx и Ry независимо представляет собой Н или Q-Q-алкил, или Rx и Ry могут быть взяты вместе с N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероцик
лильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S; и где каждый указанный CrQ-алкил, C1-C8-алкокси, C3-C8^marc^Kffii, 3-12-членный гетероциклил, Q-C^-арил, 5-12-членный гетероарил, -О-(С3-C8^morc^Kui), -О-(3-12-членный гетероциклил), -О-(C6-C12-арил) и -О-(5-12-членный гетероарил), который описан как возможный заместитель или является частью Rx или Ry, возможно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, C2-C4-алкила, Q-Q-алкокси, CrQ-галогеналкила, CrQ-гидроксиалкила, C1-C4-алкокси-C1-C6-алкила, -CN, -NH2, -NH(C1-C4-алкил), -N(C1-C4-алкил)2 и N-пирролидинил.
Иллюстративные примеры моноциклических гетероарил групп включают, но не ограничиваются
ими:
пиримидо[5,4-ё]пиримидин пиримидо[4,5 -d] пиримидин
пиразино[2,34э]пиразин (пиримидо[5,4- (пиримидо[4,5-
(пиразино[2,3-Ь]пиразинил) с1]пиримидинил) с1]пиримидинил)
"Арилалкильная" группа относится к арильной группе, как она раскрыта в настоящем описании, которая соединена с основой молекулы посредством алкиленового или аналогичного линкера. Арилал-кильные группы описаны через общее количество атомов углерода в кольце и линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой С7арилалкильную группа, а фенилэтил представляет собой С8арилалкил. Обычно арилалкильные группы содержат 7-16 атомов углерода ("Q-C^-арилалкил"), где арильная часть содержит 6-12 атомов углерода, а алкиленовая часть содержит 1-4 атомов углерода. Такие группы также могут быть представлены как -C1-C4-алкилен-C6-C12-арил.
"Гетероарилалкил" относится к гетероарильной группе, как она описана выше, которая присоединена к основе молекулы посредством алкиленового линкера и отличается от "арилалкила" тем, что по меньшей мере один кольцевой атом ароматической группировки представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S. Гетероарилалкильные группы иногда определены в настоящем описании в соответствии с общим количеством неводородных атомов (т.е. атомов С, N, S и О) в объединенных кольце и линкере за исключением групп-заместителей. Таким образом, например, пиридинилметил может иметь название "С7"гетероарилалкил. Обычно незамещенные гетероарилалкильные группы содержат 6-20 не
водородных атомов (включая атомы С, N, S и О), где гетероарильная часть обычно содержит 5-12 атомов, а алкиленовая часть обычно содержит 1-4 атомов углерода. Такие группы также могут быть представлены как -C1-C4-алкилен-5-12-членный гетероарил.
Аналогично, "арилалкокси" и "гетероарилалкокси" относятся к арильным и гетероарильным группам, присоединенным к основе молекулы посредством гетероалкиленового линкера (т.е. линкера -О-алкилен-), где группы описаны в соответствии с общим количеством неводородных атомов (т.е. атомов С, N, S и О) в объединенных кольце и линкере. Таким образом, группы -О-СН2-фенил и -О-СН2-пиридинил могут иметь названия группа С8арилалкокси и группа С8гетероарилалкокси соответственно.
В тех случаях, когда арилалкильная, арилалкоксильная, гетероарилалкильная или гетероарилалкок-сильная группы описаны как возможно замещенные, заместители могут присутствовать или в двухвалентной линкерной части либо в арильной или гетероарильной части группы. Заместители, возможно присутствующие в алкиленовой или гетероалкиленовой части, являются такими же, как заместители, в целом описанные выше для алкильной или алкоксигрупп, а заместители, возможно присутствующие в арильной или гетероарильной части, являются такими же, как заместители, в целом описанные выше для арильной или гетероарильной групп.
"Гидрокси" относится к группе -ОН.
"Ацилокси" относится к одновалентной группе -ОС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода (обычно C1-C8, предпочтительно C1-C6 или C1-C4) и может быть возможно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, Q-Czi-ацилокси включает заместитель -О^О^-С-алсшл, например -ОС(О)СН3.
"Ациламино" относится к одновалентной группе -NHC(O)алкил или -М^^О^лкил, где алкильная часть имеет конкретное количество атомов углерода (обычно C1-C8, предпочтительно C1-C6 или C1-C4) и может быть возможно замещена группами, подходящими для алкила. Таким образом, Q-Czi-ациламино включает заместитель -NHC(O)C1-C4-алкил, например -NHC(O)CH3.
"Арилокси" или "гетероарилокси" относятся к возможно замещенной группе -О-арил или -О-гетероарил, где в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как в дальнейшем определено в настоящем описании.
"Ариламино" или "гетероариламино" относятся к возможно замещенным группам -NH-арил, -NR-арил, -NH-гетероарил или -NR-гетероарил, где в каждом случае арил и гетероарил являются такими, как в дальнейшем определено в настоящем описании, a R представляет собой заместитель, подходящий для амина, например алкильную, ацильную, карбамоильную или сульфонильную группу, или т.п.
"Циано" относится к группе -C=N.
"Незамещенный амино" относится к группе -NH2. Если амино описан как замещенный или возможно замещенный, то термин включает группы вида -NRxRy, где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, тиоацил, арил, гетероарил, цикло-алкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, имеющий в каждом случае конкретное количество атомов и возможно замещенный, как раскрыто в настоящем описании. Например, "алкиламино" относится к группе -NRxRy, где один из Rx и Ry представляет собой алкильную группировку, а другой представляет собой Н, а "диалкиламино" относится к -NRxRy, где оба из Rx и Ry представляют собой алкильные группировки, где алкильные группировки имеют конкретное количество атомов углерода (например, -NH-C1 -Q-алкил или -N(C1-C4-алкил)2). Обычно алкильные заместители в аминах содержат от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин также включает формы, где Rx и Ry взяты вместе с атомом N, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членного гетероциклильного или 5-12-членного гетероарильного кольца, каждое из которых само может быть возможно замещено, как раскрыто в настоящем описании для гетероциклиль-ного или гетероарильного колец, и которые могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S в качестве кольцевых членов, при условии, что такие кольца не содержат двух расположенных рядом атомов кислорода.
"Галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и йоду (F, C1, Br, I). Предпочтительно галоген относится к фтору или хлору (F или Cl).
Термин "гетероформа" иногда используется в настоящем описании для обозначения производного группы, такой как, например, алкильная, арильная или ацильная, где по меньшей мере один атом углерода обозначенной карбоциклической группы заменен гетероатомом, выбранным из N, О и S. Таким образом, гетероформами алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила и арилалкила являются гетероалкил, гете-роалкенил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил соответственно. Следует понимать, что не более двух атомов N, О или S обычно соединено последовательно, за исключением случаев, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро или сульфонильной группы.
"Возможный" или "возможно" означает, что событие или условие, описанные потом, не обязательно могут происходить, и описание включает случаи, когда событие или условие происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Термины "возможно замещенный" и "замещенный или незамещенный" могут быть использованы взаимозаменяемо для указания на то, что конкретная описываемая группа может не иметь неводородных
заместителей (т.е. незамещенная), или эта группа может иметь один или более неводородных заместителей (т.е. замещенная).
Если не указано иное, общее количество заместителей, которые могут присутствовать, равно количеству атомов Н, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы, если такое замещение имеет химический смысл. Если возможный заместитель присоединен посредством двойной связи, такой как заместитель оксо (=O), то группа занимает две доступные валентности, так что суммарное количество других заместителей, которые могут быть включены, уменьшается на два. В случае, когда возможные заместители независимо выбраны из списка альтернатив, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.
"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного соединения, раскрытого в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата или про-лекарства в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. Цель фармацевтической композиции заключается в облегчении введения соединения млекопитающему.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение одной из формул, охарактеризованных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент или паллиативный агент. В некоторых таких воплощениях по меньшей мере один дополнительный медицинский или фармацевтический агент представляет собой противораковый агент, описанный ниже. В некоторых таких воплощениях комбинации обеспечивают аддитивный, более чем аддитивный или синергетический противораковый эффект. В некоторых таких воплощениях один или более чем один дополнительный противораковый терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
В одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством противоопухолевого агента, где эти количества совместно являются эффективными при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, радиации, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
В обычных воплощениях предложенных способов аномальным клеточным ростом является рак. В некоторых воплощениях предложенные способы приводят к одному или более следующим эффектам: (1) ингибированию пролиферации раковых клеток; (2) ингибированию инвазивности раковых клеток; (3) индуцированию апоптоза раковых клеток; (4) ингибированию метастазирования раковых клеток или (5) ингибированию ангиогенеза.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения расстройства, опосредованного EZH2, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного расстройства.
В предпочтительных воплощениях предложенных способов субъектом является млекопитающее, в частности человек.
Если не указано иное, все ссылки, сделанные в настоящем описании на соединения по изобретению, включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их меченные изотопом варианты.
Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания для соединений одной из формул, предложенных в настоящем изобретении. Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Используемая в настоящем описании фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)", если не указано иное, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в настоящем описании.
Например, соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны к образованию большого множества солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, часто на практике желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем легко превратить последнюю об
ратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом, а впоследствии превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты к основным соединениям по этому изобретению могут быть получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в водной среде-растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Желаемую соль кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей неорганической или органической кислоты.
Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты к таким основным соединениям, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли, представляющие собой гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, панто-тенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, фор-миат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, n-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1 '-метилен-бис-(2-гидрокси-3 -нафтоат)].
Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли, представляющие собой ацетат, акри-лат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюко-нат, глутамат, гликоллат, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидраба-мин, гидробромид, гидрохлорид, у-гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделят, мезилат, метафосфат, метан-сульфонат, метилсульфат, моно-гидрофосфат, мукат, напзилат, нафталин- 1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фос-фат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.
Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Соединения по изобретению, которые содержат основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, помимо упомянутых выше кислот.
Соединения по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию солей присоединения основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все эти соли получают по традиционным методикам. Химическими основаниями, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания по этому изобретению, являются основания, которые образуют нетоксичные соли основания с кислотными соединениями. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п. Эти соли также могут быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем упаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоксида щелочного металла, а затем упаривания полученного раствора досуха таким же способом, как описано раньше. В любом случае для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов целевого конечного продукта предпочтительно используют стехиомет-рические количества реагентов.
Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания к соединениям по изобретению, являющимся кислотными по своей природе, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания с такими соединениями. Такие нетоксичные соли присоединения основания включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), соли аммония или водорастворимые соли присоединения амина, такого как N-метилглюкамин (меглумин), и низшего алканоламмония и другие соли присоединения фармацевтически приемлемых органических аминов.
Также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат и гемикаль-циевые соли.
Обзор подходящих солей в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалисту в области техники.
Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или желаемого основания, в зависимости от конкретного случая. Соль может выпадать в осадок из раствора и ее можно собрать фильтрованием или можно извлечь путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Специалистам в области техники будет понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, имеющие основную функциональную группу, могут быть превращены в соли присоединения кислоты путем обработки стехиометрическим избытком подходящей кислоты. Соли присоединения кислоты к соединениям по изобретению можно снова превратить в соответствующее свободное основание путем обработки стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, обычно в присутствии водного растворителя и при температуре между примерно 0 и 100°С. Форму свободного основания можно выделить традиционными способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, соли присоединения кислоты к соединениям по изобретению можно подвергать взаимному обмену, используя преимущества, заключающиеся в разности растворимостей солей, летучестей или кислотностей кислот, или путем обработки подходящим образом нагруженной ионообменной смолой. Например, взаимный обмен можно осуществить путем взаимодействия соли соединений по изобретению со слегка стехиометрическим избытком кислоты при более низком рК, чем у кислотного компонента исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре от примерно 0°С до точки кипения растворителя, используемого в качестве среды для осуществления методики. Аналогичного типа замены возможны для солей присоединения основания, обычно путем посредничества формы свободного основания.
Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватирован-ной формах. Если растворитель или вода связан(а) крепко, то комплекс будет иметь вполне определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако, если растворитель или вода связан(а) слабо, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, то содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой будут нестехиометрические количества. Термин "сольват" используют в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более чем одну молекулу фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используют в тех случаях, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты по этому изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например D2O, с^-ацетон, d6-DMSO.
Также включены в объем изобретения такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарство-хозяин, где в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарство и хозяин присутствуют в сте-хиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарства, содержащие два или более чем два органических и/или неорганических компонента, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными.
Обзор таких солей в Haleblian, J. Pharm. Sci., 1975, 64 (8): 1269-1288, описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Изобретение также относится к пролекарствам соединений формул, предложенных в настоящем изобретении. Таким образом, некоторые производные соединений по изобретению, которые сами могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее, могут при введении пациенту, превращаться в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию, касающуюся применения проле-карств, можно обнаружить в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, ACS Symposium Series (T. Hi-guchi and W. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association), описания которых включены в настоящее описание путем ссылок во всей своей полноте.
Пролекарства по изобретению могут, например, быть получены путем замены подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группировками, которые известны специалистам в области техники в качестве "прогруппировок", как описано, например, в "Design of Prodrugs", H Bundgaard (Elsevier, 1985), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Некоторые неограничивающие примеры пролекарств по изобретению включают:
(1) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, например, с заменой водорода (C1-C8)алкилом;
(2) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его эфир, например, с заменой водорода (C1-C6)алканоилоксиметилом; и
(3) если соединение содержит первичную или вторичную функциональную аминогруппу (-NH2 или -NHR где R не является Н), то его амид, например, с заменой одного или обоих атомов водорода подходящей метаболически неустойчивой группой, такой как амидная, карбаматная, мочевинная, фосфонат-ная, сульфонатная и т.д.
Дополнительные примеры групп-заменителей согласно предшествующим примерам и примеры других типов пролекарств можно обнаружить в вышеупомянутых ссылках.
Наконец, некоторые соединения по изобретению сами могут вести себя как пролекарства других соединений по изобретению.
Также включены в объем изобретения метаболиты соединений по изобретению, т.е. соединения, образованные in vivo после введения лекарственного средства.
Соединения формул, предложенных в настоящем изобретении, могут иметь асимметрические ато-
мы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в настоя-
щем описании с использованием сплошной линии ( ), сплошной клиновидной линии ( т) или
штриховой клиновидной линии ( ). Использование сплошной линии для изображения связей с асим-
метрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что включены все возможные
стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при таком атоме угле-
рода. Использование или сплошной, или штриховой клиновидной линии для изображения связей с асим-
метрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что только лишь указанный сте-
реоизомер предполагается для включения. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать
более одного асимметрического атома углерода. В этих соединениях использование сплошной линии для
изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для обозначения того, что все
возможные стереоизомеры предполагаются для включения. Например, если не указано иное, то подразу-
мевается, что соединения по изобретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров
или в виде их рацематов и смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или
более с асимметрическими атомами углерода в соединении по изобретению и использование сплошной
или штриховой клиновидной линии для изображения связей с другими асимметрическими атомами угле-
рода в том же самом соединении предназначено для обозначения того, что присутствует смесь диастере-
омеров.
Соединения по изобретению, которые содержат хиральные центры, могут существовать в виде сте-реоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.
Стереоизомеры соединений формул, изображенных в настоящем описании, могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R)- и ^)-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, в том числе соединения, проявляющие более одного вида изомерии; и их смеси (такие как рацематы и пары диастереомеров). Также включены соли присоединения кислоты или присоединения основания, где противоион является оптически активным, например d-лактат или l-лизин, или рацемический, например dl-тартрат или dl-аргинин.
Если какой-либо рацемат кристаллизуется, то возможны кристаллы двух разных типов. Первым типом является вышеуказанное рацемическое соединение (истинный рацемат), где получена одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая смесь или конгломерат, где получены две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит одиночный энантиомер.
Соединения по изобретению могут демонстрировать таутомерные эффекты и обладать структурной изомерией. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето и енаминную форму, и геометрических изомерах и их смесях. Все такие таутомерные формы включены в объем, охватываемый соединениями по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей группы таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Настоящее изобретение включает все таутомеры соединений формул, предложенных в настоящем изобретении, даже если один таутомер может быть описан.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут образовывать атропизомеры (например, замещенные биарилы). Атропизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые встречаются, когда не допускается вращение вокруг одинарной связи в молекуле, или оно сильно замедлено в результате стерических взаимодействий с другими частями молекулы и заместители на обоих концах этой одинарной связи являются несимметричными. Взаимное превращение атропизомеров является достаточно слабым, чтобы предоставить возможность для разделения и выделения в заранее определенных условиях. Энергетический барьер термической рацемизации может быть определен по стери-ческому затруднению в отношении свободного вращения одной или более связей, образующих хираль-ную ось.
Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс-изомеры могут быть разделены посредством традиционных методик, хорошо известных специалистам в области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хираль-ный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Альтернативно, рацемат (или предшественник рацемата) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответст-вующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту в области техники.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к обогащенной смеси.
Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены посредством традиционных методик, известным специалистам в области техники; см., например, "Stereochemistry of Organic Compounds", E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Используемый в настоящем описании термин "энантиомерно чистое" описывает соединение, которое присутствует в виде одиночного энантиомера и которое охарактеризовано единицами энантиомерно-го избытка (е.е.). Предпочтительно когда соединение присутствует в виде энантиомера, тогда энантио-мер присутствует в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 80%; более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 90%; еще более предпочтительно в энан-тиомерном избытке более чем или равном примерно 95%; еще более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 98%; наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке более чем или равном примерно 99%. Аналогично, используемый в настоящем описании термин "диасте-реомерно чистое" описывает соединение, которое присутствует в виде диастереомера и которое охарактеризовано единицами диастереомерного избытка (d.e.). Предпочтительно когда соединение присутствует в виде диастереомера, тогда диастереомер присутствует в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 80%; более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 90%; еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 95%; еще более предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 98%; наиболее предпочтительно в диастереомерном избытке более чем или равном примерно 99%.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны соединениям, изложенным в одной из предложенных формул, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены по традиционным методикам, известным специалистам в области техники, или способами, аналогичными способам, раскрытым в настоящем описании, с использованием подходящего меченного изотопом реагента вместо реагента, не меченного изотопом, используемого в других случаях.
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O,
31 32 35 18 36
P, P, S, F и Cl, но не ограничиваются ими. Некоторые меченные изотопом соединения по изобретению, например такие, в которые включены такие радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в ткани. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерии, т.е. 2H, может предоставить некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие более высокой метаболической стабильности, например повышенный период полураспада in vivo или пониженные требования к дозировкам, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Меченные изотопом соединения по изобретению в основном могут быть получены посредством осуществления методик, раскрытых на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах, путем замены реагента, не меченного изотопом, на меченный изотопом реагент.
Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, лио
фильная сушка, сушка распылением или сушка выпариванием. Микроволновая или радиочастотная сушка могут быть использованы для этой цели.
Терапевтические способы и применения
Кроме того, согласно изобретению описаны терапевтические способы и применения, включающие введение соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей как таковых или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.
В одном аспекте изобретения описан способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения описан способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством противоопухолевого агента, где эти количества совместно являются эффективными при лечении указанного аномального клеточного роста. В некоторых таких воплощениях противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, радиации, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Соединения по изобретению включают соединения формулы II-А, как они предложены и определены в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном аспекте изобретения описан способ лечения аномального клеточного роста у субъекта, включающий введение субъекту количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным при лечении аномального клеточного роста.
В еще одном другом аспекте изобретения описан способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования клеточной пролиферации.
В еще одном аспекте изобретения описан способ ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.
В еще одном аспекте изобретения описан способ индуцирования апоптоза в раковых клетках субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза.
В дополнительном аспекте изобретения описан способ индуцирования апоптоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения одной из формул, охарактеризованных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли.
В обычных воплощениях описанных способов аномальным клеточным ростом является рак, где указанный рак выбран из группы, состоящей из базально-клеточного рака, медуллобластомного рака, рака печени, рабдомиосаркомы, рака легкого, рака кости, рак поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронической или острой лейкемии, лимфоцитарных лимфом, рака пузыря, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей оси позвоночника, глиомы ствола мозга, гипофизарной аденомы или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.
В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются селективными для мутантной формы EZH2, так что ингибируется триметилирование H3K27, которое ассоциировано с некоторыми идами раков. Предложенные способы и применения можно использовать для лечения видов рака, включая фолликулярную лимфому и диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL).
Соединения по изобретению полезны для лечения видов рака, включающих, например, опухоли, такие как опухоли головного мозга, молочной железы, шейки матки, колоректальная, эндометрия, пищевода, желудочная/желудка, головы и шеи, гепатоцеллюлярная, гортани, легкого, полости рта, яичника, предстательной железы, тестикулярная и тиродные карциномы и саркомы.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем описании, относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять в некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат. При ссылке на лечение рака, терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое обладает эффектом (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (т.е. замедления в некоторой степени, предпочтительно останавливания) метаста-зирования опухоли, (3) ингибирования в некоторой степени (т.е. замедления в некоторой степени, предпочтительно останавливания) роста опухоли или инвазивности опухоли, и/или (4) ослабления в некото
рой степени (или, предпочтительно, устранения) одного или более признаков или симптомов, ассоциированных с раком.
Используемый в настоящем описании термин "субъект" относится к человеку или животному. В некоторых предпочтительных воплощениях субъектом является человек.
Термин "процесс лечения" ("treating"), используемый в настоящем описании, если не указано иное, означает изменение направления протекания на обратное, облегчение, ингибирование прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, в отношении которого такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к акту процесса лечения как "процесса лечения", как он определен непосредственно выше. Термин "процесс лечения" также включает адъювантное и нео-адъювантное лечение млекопитающего.
Термины "аномальный клеточный рост" и "гиперпролиферативное расстройство" используются в этом изобретении взаимозаменямо.
"Аномальный клеточный рост", используемый в настоящем описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потере контактного ингибирования). Аномальный клеточный рост может быть доброкачественным (нераковым) или злокачественным (раковым). Он включает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют повышенную экспрессию EZH2; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет сверхэкспрессия EZH2; (3) любых опухолей, которые пролиферируют вследствие аберрантной активации EZH2; и (4) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет место аберрантная активация EZH2.
Используемый в настоящем описании термин "рак" относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным клеточным ростом, включая солидные опухоли, названные по типу клеток, которые их формируют, рак крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, но не ограничиваются ими, саркомы и карциномы. Примеры видов рака крови включают, но не ограничиваются ими, лейкемии, лимфомы и миелому. Термин "рак" включает, но не ограничивается ими, первичный рак, который происходит в конкретном участке организма, метастатический рак, который распространяется из места, в котором он начался, в другие части организма, рецидив первоначального первичного рака после ремиссии, и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у пациента, обладающего историей предыдущего рака с типом, отличным от последнего рака.
Соединения по изобретению ингибируют EZH2 и, таким образом, все они адаптированы для терапевтического применения в качестве антипролиферативных агентов (например, в отношении рака) или противоопухолевого агента (например, эффект против солидных опухолей) у млекопитающих, в частности у людей. В частности, соединения по изобретению полезны в предупреждении и лечении множества гиперпролиферативных расстройств человека, включая как злокачественный, так и доброкачественный аномальный клеточный рост.
Соединения, композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, полезны для лечения видов рака, включая, но не ограничиваясь ими, следующие вида рака:
рак сердечно-сосудистой системы, например сердца (саркома [ангиосаркома, фибросаркома, рабдо-миосаркома, липосаркома], миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома), средостения и плевры и других внутригрудных органов, опухоли сосудов и тканей сосудов, ассоциированных с опухолью;
рак дыхательных путей, например полости носа и среднего уха, придаточных пазух, гортани, трахеи, бронха и легкого, такой как мелкоклеточный рак легкого (SCLC), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;
рак желудочно-кишечной системы, например пищевода (плоскоклеточная карцинома, аденокарци-нома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), желудочный рак, поджелудочной железы (проточная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноид-ные опухоли, випома), тонкой кишки (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Ка-поши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки (аденокарцинома, ту-булярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома);
рак мочеполового тракта, например почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), пузыря и/или мочеиспускательного канала (плоскоклеточная карцинома, переход-но-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичка (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерсти-циально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);
рак печени, например гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома, эндокринные опухоли поджелудочной железы (такие как феохромоцитома, инсулинома, опухоль вазоактивного интестинального пептида, опухоль инсу
лярных клеток и глюкагонома);
рак кости, например остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулярноклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная опухоль гигантских клеток хондрома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и опухоли гигантских клеток;
рак нервной системы, например неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичная лим-фома ЦНС, рак черепа (остеома, гемангиома, гранулома, ксантома, деформирующий остоз), оболочек головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак головного мозга (астроцитома, медул-лобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформа глиобластомы, олигодендрог-лиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома);
рак репродуктивной системы, например гинекологический, матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (овариаль-ная карцинома [серозная цистоаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текально-клеточные опухоли, опухоли из Сертоли-Лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома), вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиаль-ная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевых труб (карцинома) и других участков, ассоциированных к женскими половыми органами; плаценты, пениса, предстательной железы, яичка и других участков, ассоциированных с мужскими половыми органами;
рак гематологической системы, например крови (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома];
рак полости рта, например губы, языка, десны, дна полости рта, неба и других частей полости, околоушной слюнной железы и других частей слюнных желез, миндалины, ротоглотки, носоглотки, грушевидного кармана, подглоточника и других участков на губе, в полости рта и глотке;
рак кожи, например злокачественная меланома, кожная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, невоидные опухоли диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма и келоиды;
рак надпочечных желез: нейробластома; и
рак других тканей, включая соединительную и мягкую ткань, забрюшинного пространства и брюшины, глаза, внутриглазная меланома и смежных органов, головы или/и шеи, анальной области, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечника и других эндокринных желез и родственных структур, вторичная и неспецифическая злокачественная неоплазма лимфатических узлов, вторичная злокачественная неоплазма дыхательной и пищеварительной систем и вторичная злокачественная неоплазма в других местах.
Более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретением, включают рак, выбранный из рака легкого (NSCLC и SCLC), рака головы или шеи, рака яичников, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака молочной железы, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазм центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, неходжкинской лимфомы, опухолей оси позвоночника или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.
Еще более конкретно, примеры рака, когда он использован в связи с настоящим изобретении, включают рак, выбранный из рака легкого (NSCLC и SCLC), рака молочной железы, рака яичников, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых видов рака.
В одном воплощении настоящего изобретения нераковые состояния включают такие гиперпластические состояния, как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, ВРН).
В другом аспекте изобретения описан способ ингибирования пролиферации клеток, включающий приведение клеток в контакт с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.
В еще одном аспекте изобретения описаны способы индуцирования клеточного апоптоза, включающие приведение клеток в контакт с соединением, раскрытом в настоящем описании, в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза клеток.
"Приведение в контакт" относится к сведению вместе соединения или фармацевтически приемлемой соли по изобретению и клетки, экспрессирующей EZH2, таким образом, что соединение может оказывать влияние на активность EZH2 или непосредственно, или косвенно. "Приведение в контакт" можно осуществить in vitro (т.е. в искусственной среде, такой как, например, без ограничения, в тестовой при
бирке или культуральной среде) или in vivo (т.е. в живом организме, таком как, без ограничения, мышь, крыса или кролик).
В некоторых воплощениях клетки присутствуют в клеточной линии, такой как линия раковых клеток. В других воплощениях клетки находятся в ткани или опухоли, и ткань или опухоль могут быть у субъекта, включая человека.
Лекарственные формы и режимы
Введение соединений по изобретению можно осуществить любым способом, который делает возможной доставку соединений к месту действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоде-нальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внут-рисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.
Режимы дозирования можно скорректировать для обеспечения оптимального желаемого ответа. Например, можно вводить разовый болюс, можно вводить несколько доз, разделенных по времени, или дозу можно пропорциональным образом уменьшить или увеличить, как предписывает терапевтическая ситуация. Особенно полезно изготавливать парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозы. Используемый в настоящем описании термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз млекопитающим, которых следует лечить; причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта вместе с желаемым фармацевтическим носителем. Подробное определение стандартных лекарственных форм по изобретению продиктовано и непосредственно зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который следует достичь, и (б) ограничений, присущих в области приготовления лекарственных средств, таких как активное соединение для лечения чувствительности у индивидуумов.
Таким образом, специалисту будет понятно, что дозу и режим дозирования можно корректировать на основе предложенного описания в соответствии со способами, хорошо известными в терапии. То есть, можно легко установить максимально приемлемую дозу, также как и можно определить эффективное количество, обеспечивающее обнаруживаемую терапевтическую пользу для пациента, а также временные требования по введению каждого агента с обеспечением обнаруживаемой терапевтической пользы у пациента. Соответственно, несмотря на то, что в настоящем описании для некоторых доз и режимов введения приведены примеры, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые могут быть предложены пациенту при осуществлении настоящего изобретения на практике.
Следует отметить, что значения доз могут варьироваться в зависимости от типа и тяжести состояния, которое следует облегчить, и могут включать однократные или многократные дозы. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного млекопитающего конкретные режимы дозирования следует скорректировать в отношении времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением личности, осуществляющей введение и наблюдающей за введением композиции, и что изложенные в настоящем описании диапазоны доз являются только лишь типичными и не предназначены ограничивать объем или практическое использование заявленной композиции. Например, дозы можно скорректировать, исходя из фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает расширение диапазона доз для пациента, определяемое квалифицированным специалистом. Определение подходящих доз и режимов введения химио-терапевтических агентов хорошо известно в релевантной области техники, и следует понимать, что оно должно осуществляться квалифицированным специалистом после получения информации, раскрытой в настоящем описании.
Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, возможности воспользоваться соединением и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека с массой 70 кг этот количество могло бы составить от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы даже большие дозы без вызывания какого-либо опасного побочного эффекта, где такие большие дозы обычно разделены на несколько меньших доз для введения в течение суток.
Препараты и пути введения
Используемый в настоящем описании "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или разбавителю, который не приводит к существенному раздражению организма и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.
Фармацевтически приемлемый носитель может включать любой традиционный носитель или экс-ципиент. Выбор носителя и/или эксципиента будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный путь введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природы лекарст
венной формы.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (например, гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно применять вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Примеры, без ограничения, эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно применять в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Таким образом, неограничивающие примеры материалов включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, то активное соединение в них может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красками и, если желательно, эмульгаторами или суспендирующими веществами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорально-го введения в виде таблетки, капсулы, пилюли порошка, препаратов замедленного высвобождения, раствора, суспензии; для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например в водном пропиленгликолевом или декстрозном растворах. Если требуется, такие лекарственные формы могут быть подходящим образом буферизованы.
Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их изготовления будут очевидны специалистам в области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно обнаружить, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать глотание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которых соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки, содержащие макрочастицы капсулы, жидкости или порошки, лепешки (включая заполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (включая муко-адгезивные), овули, спреи и жидкие композиции.
Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции также могут быть приготовлены путем восстановления влагосодержания твердого вещества, например, из саше.
Соединения по изобретению также можно применять в быстрорастворимых, быстроразрушающих-ся лекарственных формах, таких как описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Для таблетированных лекарственных форм лекарство в зависимости от дозы может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарства таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрийкрахмалглико-лат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, крос-повидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкил-замещенный гидроксипропил-целлюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель будет содержать от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.
Связующие вещества обычно используют для придания таблетированному препарату когезионных свойств. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и
т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигид-рат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также возможно могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурил-сульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Когда они присутствуют, поверхностно-активные вещества обычно находятся в количествах от 0,2% до 5% от массы таблетки, а скользящие вещества обычно от 0,2% до 1% от массы таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25% до 10%, предпочтительно от 0,5% до 3%, от массы таблетки.
Другие общепринятые ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вещества, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат вплоть до примерно 80 мас.% лекарства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.
Таблеточные смеси могут быть подвергнуты непосредственному прессованию или прессованию с помощью вращающегося цилиндра с формированием таблеток. Альтернативно, таблеточные смеси или части смесей могут быть подвергнуты влажному, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, застыванию расплава или экструзии перед таблетированием. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрытым или непокрытым, или инкапсулированным.
Изготовление таблеток подробно рассмотрено в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1", H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х), описание которого включено в настоящее описание путем ссылки во всей своей полноте.
Твердые препараты для перорального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Подходящие препараты модифицированного высвобождения описаны в патенте США 6106864. Подробности других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно обнаружить в Verma et al., Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Описания этих ссылок включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.
Парентеральное введение.
Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриар-териальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастер-нальное, интракраниальное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (в том числе микроигольчатые) инжекторы, безыгольчатые инжекторы и оборудование для инфузии.
Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные вещества (предпочтительно до pH от 3 до 9), но в некоторых случаях они могут быть более подходящим образом изготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, которую следует использовать совместно с подходящим наполнителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например, путем лиофилиза-ции, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в области техники.
Растворимость соединений по изобретению, используемых при приготовлении парентеральных растворов можно увеличить с помощью подходящих методик приготовления, таких как включение веществ, улучшающих растворимость.
Препараты для парентерального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Таким образом, соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарством стенты и микросферы из PGLA (сополимера гликолевой и молочной кислот).
Соединения по изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, повязки и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Ти
пичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, J. Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999). Другие средства для местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигольчатой или безыгольчатой (например, Powderject(tm), Bioject(tm) и т.д.) инъекцией. Описания этих ссылок включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.
Препараты для местного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо в одиночку в виде, например, сухой смеси с лактозой, или в виде частицы из смешанных компонентов, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или без его использования. Для ин-траназального применения порошок может содержать биоадгезивные вещества, например хитозан или циклодекстрин.
Находящийся под давлением контейнер, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединение(й) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящее альтернативное вещество для диспергирования, солюбилизации или удлинения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Лекарственный продукт перед применением в препарате сухого порошка или суспензионном препарате подвергают микронизации до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее чем 5 микрон). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, сверхкритической флюидной обработкой с образованием наночастиц, гомогенизацией при высоком давлении или сушкой распылением.
Капсулы (сделанные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для применения в ингалятора или инсуффляторе могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора характеристик, такого как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно в форме последнего. Другие подходящие эксципиен-ты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящие композиции в форме раствора для применения в пульверизаторе, использующем электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана, могут содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на акт приведения в действие, а приводимый в действие объем может варьироваться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция содержит соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрия сахарин, могут быть добавлены к таким композициям по изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.
Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(DL-молочная-со-гликолевая кислота) (PGLA).
Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей стандартную дозу определяют с помощью клапана, который доставляет отмеренное количество. Устройства в соответствии с изобретением типично оборудованы для введения отмеренной дозы или "вдоха", содержащего желаемое количество соединения по изобретению. Общую суточную дозу можно вводить в однократной дозе или чаще всего в виде разделенных доз на протяжении суток.
Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, но можно использовать различные альтернативы как пригодные.
Препараты для ингаляционного/интраназального введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или в ухо, типично в
форме капель состоящей из микрочастиц суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным pH. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, гели, биоразрушаемые (например, гемостатические губки, коллаген) и бионеразрушаемые (например, силиконовые) имплантаты, пластины, линзы и системы, состоящие из частиц или везикул, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановую камедь, можно включать вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие препараты можно также доставлять ионтофорезом.
Препараты для глазного/ушного введения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты модифицированного высвобождения включают отсроченное, замедленное, прерывистое, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Другие технологии.
Соединения по изобретению можно объединять с растворимыми макромолекулярными единицами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгли-коль, в целях улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения при любом из вышеупомянутых путей введения.
Например, обнаружено, что комплексы лекарство-циклодекстрин, в целом полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используют альфа-, бета-и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно обнаружить в РСТ публикациях WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, описания которых включены в настоящее описание путем ссылок во всей их полноте.
Дозировка
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, возможности воспользоваться соединением и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная дозировка обычно находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенных дозах. Для человека с массой 70 кг этот количество могло бы составить от примерно 0,07 до примерно 7000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2500 мг/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы даже большие дозы без вызывания какого-либо опасного побочного эффекта, где такие большие дозы обычно разделены на несколько меньших доз для введения в течение суток.
Набор частей
Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в пределах объема настоящего изобретения находится то, что две или более чем две фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, можно удобно объединять в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению содержит две или более чем две отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, секционная бутыль или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.
Набор по изобретению является особенно подходящим для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозирования или для титрования отдельных композиций друг против друга. Чтобы способствовать соблюдению пациентом режима и схемы лечения, набор обычно содержит инструкции по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.
Комбинированная терапия
Используемый в настоящем описании термин "комбинированная терапия" относится к введению соединения по изобретению вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или медицинским агентом (например, противораковым агентом) или последовательно, или одновременно.
Как отмечено выше, соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми агентами, которые описаны ниже. В тех случаях, когда применяют комбинированную терапию, один или более дополнительных противораковых агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В еще одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения
по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, содержащей некоторое количество соединения по изобретению, определенного выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли), в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из антиангиогенных агентов и ингибиторов сигнальной трансдукции, и фармацевтически приемлемый носитель, где количества активного агента и присутствующих в комбинации противораковых агентов, когда они берутся в целом, являются терапевтически эффективными для лечения указанного аномального клеточного роста.
В одном воплощении настоящего изобретения противораковый агент, используемый совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, представляет собой антиангиогенный агент (например, агент, который останавливает опухоли от разрастания в новые кровеносные сосуды). Примеры антиангиогенных агентов включают, например, ингибиторы VEGF (фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы VEGFR (рецепторов фактора роста эндотелия сосудов), ингибиторы TIE-2, ингибиторы PDGFR (рецепторов фактора роста тромбоцитов), ингибиторы ангиопоетина, ингибиторы PKCP, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы II), интегрины (альфа-v/бета-3), ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2) и ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9).
Предпочтительные антиангиогенные агенты включают сунитиниб (Sutent(tm)), бевацизумаб (Avas-tin(tm)), акситиниб (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) и AG 13958 (Pfizer).
Дополнительные антиангиогенные агенты включают ваталаниб (CGP 79787), Сорафениб (Nexavar(tm)), пегаптаниб октанатрия (Macugen(tm)), вандетаниб (Zactima(tm)), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ранибизумаб (Lucentis(tm)), Neovastat(tm) (AE 941), тетратиомолибдату (Coprexa(tm)), AMG 706 (Amgen), "ловушку VEGF" (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Ex-elixis), телатиниб (BAY 57-9352) и CP-868,596 (Pfizer).
Другие антиангиогенные агенты включают энзастаурин (LY 317615), мидостаурин (CGP 41251),
перифозин (KRX 0401), тепренон (Selbex(tm)) и UCN 01 (Kyowa Hakko).
Другие примеры антиангиогенные агенты, которые могут быть использованы совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, включают целекоксиб (Celebrex(tm)), парекоксиб (Dynastat(tm)), деракоксиб (SC 59046), лумиракоксиб (Preige(tm)), валдекоксиб (Bextra(tm)), рофекоксиб (Vioxx(tm)), игуратимод (Careram(tm)), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) и эторикоксиб (Arcoxia(tm)).
Другие антиангиогенные агенты включают экзисулинд (Aptosyn(tm)), салсалат (Amigesic(tm)), дифлу-низал (Dolobid(tm)), ибупрофен (Motrin(tm)), кетопрофен (Orudis(tm)), набуметон (Relafen(tm)), пироксикам (Feldene(tm)), напроксен (Aleve(tm), Naprosyn(tm)), диклофенак (Voltaren(tm)), индометацин (Indocin(tm)), сулин-дак (Clinoril(tm)), толметин (Tolectin(tm)), этодолак (Lodine(tm)), кеторолак (Toradol(tm)) и оксапрозин (Day-
pro(tm)).
Другие антиангиогенные агенты включают АВТ 510 (Abbott), апратастат (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), инциклинид (Metastat(tm)) и PCK 3145 (Ргосуоп).
Другие антиангиогенные агенты включают ацитретин (Neotigason(tm)), плитидепсин (aplidine(tm)), ци-ленгтид (EMD 121974), комбретастатин А4 (CA4P), фенретинид (4 HPR), галофугинон (Tempostatin(tm)), Panzem(tm) (2-метоксиэстрадиол), PF-03446962 (Pfizer), ребимастат (BMS 275291), катумаксомаб (Re-movab(tm)), леналидомид (Revlimid(tm)), скваламин (EVIZON(tm)), талидомид (Thalomid(tm)), Ukrain(tm) (NSC 631570), Vitaxin(tm) (MEDI 522) и золендроновую кислоту (Zometa(tm)).
В другом воплощении противораковый агент представляет собой так называемый ингибитор сигнальной трансдукции (например, ингибирующий средства, с помощью которых регуляторные молекулы, управляющие фундаментальными процессами клеточного роста, дифференциации и выживания, обмениваются информацией в клетке). Ингибиторы сигнальной трансдукции включают небольшие молекулы, антитела и антисмысловые молекулы. Ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например ингибиторы киназ (например, ингибиторы тирозинкиназы или ингибиторы серин/треонин-киназы) и ингибиторы клеточного цикла. Более конкретно, ингибиторы сигнальной трансдукции включают, например, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, EGF-ингибитор, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1R ингибиторы, МЕК, c-Kit ингибиторы, ингибиторы FLT-3, ингибиторы K-Ras, ингибиторы PI3 киназы, ингибиторы JAK, ингибиторы STAT, ингибиторы Raf киназы, ингибиторы Akt, ингибитор mTOR, ингибиторы P70S6 киназы, ингибиторы WNT пути и так называемые нацеленные на множество киназ ингибиторы.
Предпочтительные ингибиторы сигнальной трансдукции включают гефитиниб (Iressa(tm)), цетукси-маб (Erbitux(tm)), эрлотиниб (Tarceva(tm)), трастузумаб (Herceptin(tm)), сунитиниб (Sutent(tm)), иматиниб
(Gleevec(tm)) и PD325901 (Pfizer).
Дополнительные примеры ингибиторов сигнальной трансдукции, которые могут быть использова
ны совместно с соединением по изобретению и фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем описании, включают BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), лонафарниб (Sarasar(tm)), пелитрексол (AG 2037), матузумаб (EMD 7200), нимотузумаб (TheraCIM h-R3(tm)), панитумумаб (Vectibix(tm)), Вандета-ниб (Zactima(tm)), пазопаниб (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BffiW 2992 (Boehringer Ingelheim)
и Cervene(tm) (TP 38).
Другие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), канертиниб (CI 1033), пертузумаб (Omnitarg(tm)), Лапатиниб (Tycerb(tm)), пелитиниб (EKB 569), милтефозин (Miltefosin(tm)), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Лапулейцел-Т (Neuvenge(tm)), NeuVax(tm) (E75 противораковая вакцина), Osidem(tm) (IDM 1), мубритиниб (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), паниту-мумаб (Vectibix(tm)), лапатиниб (Tycerb(tm)), PF-299804 (Pfizer), пелитиниб (EKB 569) и пертузумаб (Omni-
targ(tm)).
Другие примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают ARRY 142886 (Array Biopharm), эверолимус (Certican(tm)), зотаролимус (Endeavor(tm)), темзиролимус (Torisel(tm)), АР 23573 (ARIAD) и VX
680 (Vertex).
Дополнительно, другие ингибиторы сигнальной трансдукции также включают XL 647 (Exelixis), сорафениб (Nexavar(tm)), LE-AON (Georgetown University) и GI-4000 (Globelmmune).
Другие ингибиторы сигнальной трансдукции включают АВТ 751 (Abbott), алвоцидиб (флавопири-дол), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), индисулан (E 7070), селициклиб (CYC 200), ВЮ 112 (One Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer) и AG 024322 (Pfizer).
В настоящем изобретении предусмотрено применение соединений по изобретению вместе с классическими антинеопластическими агентами. Классические антинеопластические агенты включают, но не ограничиваются ими, гормональные модуляторы, такие как гормональные, антигормональные, андро-генные агонисты, андрогенные антагонисты и антиэстрогеновые терапевтические средства, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), подавляющие генную экспрессию средства или активирующие гены средства, рибонуклеазы, протеосомные, ингибиторы топоизомеразы I, производные камптотецина, ингибиторы топоизомеразы II, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибиторы поли(АОР-рибоза)-полимеразы-1 (PARP-1), ингибиторы микротубулина, антибиотики, ингибиторы веретена растительного происхождения, платина-координационные соединения, ген-терапевтические агенты, антисмысловые олигонуклео-тиды, направленные на сосуды средства (VTAs) и статины.
Примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, и прогестины, такие как медроксипрогестерон, мегестролацетат (Мегейс), мифепристон (RU-486), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM; такие как тамоксифен, ралокси-фен, лазофоксифен, афимоксифен, арзоксифен, базедоксифен, фиспемифен, ормелоксифен, оспемифен, тесмилифен, торемифен, трилостан и CHF 4227 (Cheisi)), селективные негативные регуляторы эстроге-новых рецепторов (SERD; такие как фулвестрант), экземестан (Аромазин), анастрозол (Аримидекс), ата-местан, фадрозол, летрозол (Фемара), агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH; также обшеизвестного как лютеинизирующий гормон высвобождающий гормон [LHRH]), такие как бусерелин (Супрефакт), гозерелин (Золадекс), лейпрорелин (Лупрон) и трипторелин (Трелстар), абареликс (Пленак-сис), бикалутамид (Касодекс), ципротерон, флутамид (Эулексин), мегестрол, нилутамид (Ниландрон) и осатерон, дутастерид, эпристерид, финастерид, Serenoa repens (Сереноа репенс), PHL 00801, абареликс, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бикалутамид, тамоксифен, экземестан, анастрозол, фадрозол, форместан, летрозол и их комбинации.
Другие примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинации с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, субероланилид-гидроксамовая кислота (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), депсипептид (FR901228 или FK228), G2M-777, МС-275, пива-лоилоксиметилбутират и PXD-101; Онкопаз (ранпирназ), PS-341 (MLN-341), Велкад (бортезомиб), 9-аминокамптотецин, белотекан, BN-80915 (Roche), камптотецин, дифломотекан, эдотекарин, экзатекан (Daiichi), гиматекан, 10-гидроксикамптотецин, иринотекан HCl (Камптосар), луртотекан, Оратецин (ру-битекан, Supergen), SN-38, топопекан, камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин, топотекан, акларубицин, адриамицин, амонафид, амрубицин, аннами-цин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, галарубицин, гидроксикарбамид, неморубицин, новантрон (митоксантрон), пирарубицин, пиксантрон, прокарбазин, ребеккамицин, собузоксан, тафлупозид, валрубицин, Зинекард (дексразоксан), N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, AMD-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин, мафосфамид, мехлоретамин, мелфалан, митобронитол, митолактол, митомицин С, митоксатрон, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа и платина-координационные алкилирующие соединения, такие как цисплатин, Параплатин (карбоплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, Элоксатин (оксалиплатин, Sanofi), стрептозоцин, сатрплатин и их комбинации.
В изобретении также предусмотрено применение соединения по изобретению вместе с ингибито-рамии дигидрофолатредуктазы (такими как метотрексат и НьюТрексин NeuTrexin (триметресатглюкуро-нат)), пуриновыми антагонистами (такими как 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, клофарабин (Клолар), флударабин, неларабин и ралтитрексед), пиримидиновыми антагонистами (такими как 5-фторурацил (5-FU), Алимта (преметрексед динатрия, LY231514, МТА), капецитабин (Xeloda(tm)), цитозинарабинозид, Gemzar(tm) (гемцитабин, Eli Lilly), Тегафур (UFT Orzel или Uforal и том числе TS-1 комбинация тегафура, гиместата и отостата), доксифлуридин, кармофур, цитарабин (в том числе окфосфат, фосфат стеарат, формы замедленного высвобождения и липосомальные формы), эноци-табин, 5-азацитидин (Видаза), децитабин и этинилцитидин) и другими антиметаболитами, такими как эфлорнитин, гидроксимочевина, лейковорин, нолатрексед (Тимитак), триапин, триметрексат, N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) и GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) и их комбинациями.
Другие примеры классических антинеопластических цитотоксических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, Абраксан (Abraxis BioScience, Inc.), Батабулин (Amgen), EPO 906 (Novartis), Винфлунин (Bristol-Myers Squibb Company), актиномицин D, блеомицин, митомицин С, неокарзиностатин (Зиностатин), винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин (Навелбин), доцетак-сел (Таксотер), Ортатаксел, паклитаксел (в том числе Таксопрексин DHA/паклитаксел конъюгат), цис-платин, карбоплатин, Недаплатин, оксалиплатин (Элоксатин), Сатраплатин, Камптосар, капецитабин (Кселода), оксалиплатин (Элоксатин), Таксотер алитретиноин, Канфосфамид (Telcyta(tm)), DMXAA (Антисома), ибандроновую кислоту, L-аспарагиназу, пегаспаргазу (Oncaspar(tm)), Эфапроксирал (Efaproxyn(tm) радиотерапия)), бексаротен (Targretin(tm)), Тесмилифен (DPPE - улучшает эффективность цитотоксиче-ских агентов)), Theratope(tm) (Biomira), Третиноин (Vesanoid(tm)), тирапазамин (Trizaone(tm)), мотексафин гадолиния (Xcytrin(tm)) Cotara(tm) (mAb), и NB1-3001 (Protox Therapeutics), полиглутамат-паклитаксел (Xyo-tax(tm)) и их комбинации.
Дополнительные примеры классических антинеопластических агентов, используемых в комбинированной терапии с соединением по изобретению, возможно с одним или более другими агентами, включают, но не ограничиваются ими, Адвексин (ING 201), TNFerade (GeneVec, соединение, которое экспрессирует TNF-альфа в ответ на радиотерапию), RB94 (Baylor College of Medicine), Генасенс (Обли-мерсен, Genta), Комбрестатин А4Р (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Аторвастатин (Ли-питор, Pfizer Inc.), Провастатин (Правахол, Bristol-Myers Squibb), Ловастатин (Мевакор, Merck Inc.), Симвастатин (Зокор, Merck Inc.), Флувастатин (Лескол, Novartis), Церивастатин (Байкол, Bayer), Розува-статин (Крестор, AstraZeneca), Ловостатин, Ниацин (Адвикор, Kos Pharmaceuticals), Кадует, Липитор, торцетрапиб и их комбинации.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака молочной железы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из тра-стузумаба, тамоксифена, доцетаксела, паклитаксела, капецитабина, гемцитабина, винорелбина, экземе-стана, летрозола и анастрозола.
В одном воплощении изобретения предложен способ лечения колоректального рака у млекопитающего, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, путем введения количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами. Примеры конкретных противораковых агентов включают агенты, обычно используемые в адъю-вантной химиотерапии, такие как FOLFOX, комбинация 5-фторурацила (5-FU) или капецитабина (Ксе-лода), лейковорина и оксалиплатина (Элоксатин). Дополнительные примеры конкретных противораковых агентов включают агенты, обычно используемые в химитерапии метастатического заболевания, такие как FOLFOX или FOLFOX в комбинации с бевацизумабом (Авастин); и FOLFIRI, комбинация 5-FU или капецитабина, лейковорина и иринотекана (Камптосар). Дополнительные примеры включают 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (CoFactor), аплидин (плитедепсин, Аплидин), Ароп-латин, акзитиниб (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, бациллу Кальметта-Герена (BCG), бевацизумаб (Авастин), BIO-117, BIO-145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, бортезомиб (Велкад), С-1311 (Сумадекс), кантузумаб мертанзин, капецитабин (Кселода), цетуксимаб (Эрбитукс), клофарабин (Клофа-рекс), CMD-193, комбрестатин, Котара, СТ-2106, CV-247, децитабин (Дакоген), Е-7070, Е-7820, эдотека-рин, EMD-273066, энзастаурин (LY-317615), эпотилон В (ЕРО-906), эрлотиниб (Тарцева), флавопиридол, GCAN-101, гефитиниб (Иресса), huA33, huC242-DM4, иматиниб (Гливек), индисулам, ING-1, иринотекан (СРТ-11, Камптосар) ISIS 2503, иксабепилон, лапатиниб (Тукерб), мапатумумаб (HGS-ETR1), МВТ-0206, MEDI-522 (Абрегрин), Митомицин, МК-0457 (VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, обли-мерсен (Генасенс, G3139), ОнкоВекс, ONYX 015 (CI-1042), оксалиплатин (Элоксатин), панитумумаб (ABX-EGF, Вектибикс), пелитиниб (EKB-569), пеметрексед (Алимта), PD-325901, PF-0337210, PF
2341066, RAD-001 (Эверолимус), RAV-12, Резвератрол, Рексин-G, S-1 (TS-1), селициклиб, SN-38 липо-сому, натрия стибоглюконат (SSG), сорафениб (Нексавар), SU-14813, сунитиниб (Сутент), темзиролимус (CCI 779), тетратиомолибдат, таломид, TLK-286 (Телцита), топотекан (Гикамтин), трабектедин (Yondelis), ваталаниб (PTK-787), вориностат (SAHA, Золинза), WX-UK1, и ZYC300, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении колоректального рака.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения почечно-клеточной карциномы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из акзи-тиниба (AG 13736), капецитабина (Кселоды), интерферона альфа, интерлейкина-2, бевацизумаба (Ава-стина), гемцитабина (Гемзара), талидомида, цетуксимаба (Эрбитукса), ваталаниба (PTK-787), сунитиниба (Sutent(tm)), AG-13736, SU-11248, Тарцевы, Ирессы, Лапатиниба и Гливека, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении почечно-клеточной карциномы.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения меланомы у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из интерферона альфа, интерлейкина-2, темозоломида (Темодара), доцетаксела (Таксотера), паклитаксела, Дакарбазина (DTIC), кармустина (также известного как BCNU), Цисплатина, винбластина, тамоксифена, PD-325,901, акзити-ниба (AG 13736), бевацизумаба (Авастина), талидомида, сорафаниба, ваталаниба (PTK-787), сунитиниба (Sutent(tm)), CpG-7909, AG-13736, Ирессы, Лапатиниба и Гливека, где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении меланомы.
Еще одно воплощение настоящего изобретения, представляющее особый интерес, относится к способу лечения рака легкого у человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному человеку количества соединения по изобретению в комбинации с одним или более (предпочтительно одним-тремя) противораковыми агентами, выбранными из группы, состоящей из капецитабина (Кселоды), акзитиниба (AG 13736), бевацизумаба (Авастина), гемцитабина (Гемзара), доцетаксела (Так-сотера), паклитаксела, преметрекседа динатрия (Алимты), Тарцевы, Ирессы, винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина, сунитиниба (Sutent(tm)) и параплатина (карбоплатина), где количества активного агента совместно с количествами противораковых агентов, присутствующих в комбинации, являются эффективным при лечении рака легкого.
Способы синтеза
Соединения по изобретению получают в соответствии с типичными методиками, предложенными в настоящем описании, и их модификациями, известными специалистам в данной области. Множество путей синтеза показано для образования различных конденсированных лактамных соединений. Один общий путь получения соединений по изобретению включает расширение 5-членного оксимного кольца с получением 6-членного лактамного кольца посредством перегруппировки Бекмана (способ А). Аналогично, шести-членное оксимное кольцо можно подвергнуть расширению с получением 7-членного лак-тамного кольца. Дополнительную функциональную группу лактамного предшественника можно модифицировать с помощью традиционных операций, осуществляемых в отношении функциональных групп, таких как стадии защиты/снятия защиты, алкилирования, ацилирования, активации или сочетания. Альтернативно, желаемого замещения в конденсированном с лактамом ароматическом кольце можно достигнуть до расширения кольца (например, способ С). Независимо от порядка осуществления стадий, пи-ридиноновую группировку можно создать путем алкилирования лактамного атома азота в стандартных условиях. В некоторых воплощениях может быть желательным модифицирование заместителей в конденсированном ароматическом кольце после создания пиридинона (например, способы В и D).
Альтернативный путь получения конденсированных лактамных исходных веществ включает перегруппировку N-оксидов хинолина или изохинолина до соответствующих ненасыщенных лактамов (например, способы Е и I). Восстановление, например путем гидрирования, приводит к насыщенному лак-таму, который можно модифицировать с созданием пиридиноновой группировки и желаемой функциональной группы в конденсированном ароматическом кольце, аналогично тому, как указано выше. В нек-торых случаях, желательно создать в конденсированном ароматическом кольце реакционноспособную функциональную группу, такую как арил-галогенид или трифлат. Такие группы можно использовать в качестве удобных функциональных групп в различных реакциях сочетания для создания дополнительных групп-заместителей.
Например, перегруппирровка Курицуса ацилазидного промежуточного соединения приводит в способе F к Boc-защищенной амино-функциональной группе. Такую группу можно использовать в реакциях сочетания, например с активированными карбонильными соединениями, с получением ацилированных
продуктов. Ариламиногруппу без защитной группы также можно превратить во множество других функциональных групп через промежуточное образование арилдиазониевого иона. Например, образование диазониевого иона с использованием NaNO2 в присутствии CuBr приводит к арилбромидному промежуточному соединению (способ F). Ожидается, что взаимодействие такого диазониевого иона с другими солями меди, например с CuCl или CuCN, приведет к заместителям, представляющим собой хлор или циано соответственно. Диазониевые ионы также можно превратить в йодиды или фториды путем взаимодействия с KI или HBF4 или в фенолы путем взаимодействия Н2О и сильной кислотой, такой как H2SO4, при повышенной температуре. В других способах арилгалогенид можно создать, используя известные условия галогенирования. В способе L арилбромид формируют путем взаимодействия феноль-ного промежуточного соединения с NBS. В зависимости от других присутствующих функциональных групп реакции ароматического галогенирования можно осуществлять с использованием различных элек-трофильных галогеновых источников (например, Br2, I2, Cl2, NBS, NIS, NCS) или посредством галогени-рования Фриделя-Крафтса и т.д.
Арилгалогенидные промежуточные соединения можно применять для осуществления кросс-сочетания с использованием использованием множества металл-опосредованных реакций. Как показано в способах F и Р сочетание Сузуки с арилбороновыми кислотами или арилбороновыми сложными эфи-рами можно использовать для образования связей арил-арил. Аналогично, арилбромид можно применять во множестве других реакций кросс-сочетания, таких как реакции Стилле или Сонагаширы. В некоторых случаях арилгалогенид может быть включен в исходные вещества (например, способ I) и его можно использовать в аналогичных реакциях.
Другие реакционноспособные функциональные группы в конденсированном арильном кольце можно модифицировать посредством стандартных превращений, осуществляемых с функциональными группами. Например, сложноэфирный заместитель можно подвергнуть гидролизу и сочетанию с аминами, как показано в способ G. Альтернативно, сложный эфир или кислоты можно восстановить до спиртов или превратить в кетоны или альдегиды. Такие группы сами могут подвергаться дальнейшим модификациям. Например, спиртовые промежуточные соединения можно алкилировать с получением групп алкилокси или бензилокси. Спирты также можно превратить в уходящие группы (например, мезилат, тозилат, галогенил), которые можно заместить на нуклеофилы, такие как амины, тиолы, алкоксиды, фе-ноксиды и тому подобное, или подвергнуть реакции Мицунобу или другим реакциям, тем самым значительно увеличивая количество видов групп, которые можно создать. Аналогично, кетоны или альдегиды можно подвергнуть реакциям нуклеофильного присоединения, восстановительного алкилирования и тому подобным реакциям.
Дополнительные пути образования конденсированных лактамов предложены в способах Н и J. В каждом случае, "скрытая" алкиламиногруппа подходящей длины создается на орто-атоме углерода по отношению к карбоксилатному сложному эфиру в арильном кольце. Снятие защиты с аминной и слож-ноэфирной групп позволяет произойти внутримолекулярой циклизации с получением конденсированного лактама. Аналогично, в способе U пятичленное лактамное кольцо образуется путем N-алкилирования 2-(бромметил)бензоатного сложного эфира подходящим аминометил-замещенным пиридин-2(Ш)-оном с последующей лактамизацией. В способе V лактамное кольцо формируется путем восстановления 2-цианометилбензоатного сложного эфира с получением 2-аминометилбензоатного сложного эфира, который подобным образом подвергается лактамизации.
Для получения бензоксазепиновых соединенней предложено множество путей синтеза, включающих, например, образование связей углерод-кислород или углерод-азот. В способе K для формирования оксазепинового кольца используют внутримолекулярную циклизацию Мицунобу путем создания связи между фенольным кислородом и активированный спиртовой уходящей группой. В способах L и М лак-тамная амидная связь образуется путем взаимодействия дериватизированного амина с активированной бензойной кислотой. В способах N и Q оксазепиновое кольцо образуется в результате катализируемой основанием циклизации N-гидроксиэтил-фторбензамидного промежуточного соединения. В способе О предложен еще одим путь, включающий катализируемую кислотой Льюиса лактамизацию вторичного амина на бензоате. В способе R оксазепиновое кольцо образуется путем катализируемой основанием лактамизации 2-аминоэтокси-замещенного ароматического кольца, имеющего ордаокарбоксилат. Такие соединения можно дальше функционализировать, например путем сочетания Сузуки (способ Р) или операциями, аналогичными осуществляемым в отношении функциональных групп, уже раскрытым в данном описании.
В некоторых способах подходящее лактамное промежуточное соединение может быть легко доступным, и его можно модифицировать для создания подходящих групп-заместителей (например, в способах S, Т и W). В частности, атом азота лактама можно модифицировать путем N-алкилирования подходящим образом защищенным пиридин-2(Ш)-оном, таким как 2-бензилокси-3-хлорметил-4,6-диметил-пиридин, с которого можно снять защиту с получением замещенного пиридин-2(Ш)-она.
Эти и другие способы проиллюстрированы в примерах получения, приведенных в настоящем описании. Специалист в данной области поймет, что выбор исходных веществ и конкретного порядка осуществления стадий, включая, например, стадии образования лактамного кольца, создание различных
групп-заместителей в конденсированном лактаме или его предшественниках или операции с ними и создание пиридиноновой группировки, можно варьировать путем выбора подходящей стратегии синтеза.
Примеры осуществления способов синтеза предложены в примерах и в табл. 1 и 2 ниже. Значения EZH2 IC50 (мкМ) в отношении WT EZH2 и мутантного Y641 N EZH2 приведены в табл. 3 для иллюстративных соединений по изобретению.
Следующие аббревиатуры использованы в примерах: "Ас" означает ацетил, "АсО" или "ОАс" означает ацетокси, "Ac2O" означает уксусный ангидрид, "ACN" или "MeCN" означает ацетонитрил, "AIBN" означает азобисизобутиронитрил, "ВОС", "Boc" или "boc" означает N-трет-бутоксикарбонил, "Bn" означает бензил, "ВРО" означает дибензоилпероксид, "Bu" означает бутил, "изо-Bu" означает изобутил, "втор-Bu" означает втор-бутил, "трет-Bu" означает трет-бутил, "трет-BuOK" или "КО-трет-Bu" означает трет-бутоксид калия, "CDI" означает карбонилдиимидазол, "DCM" (CH2Cl2) означает метиленхлорид, "DEAD" означает диэтилазодикарбоксилат, "DIAD" означает диизопропилазодикарбоксилат, "DIPEA" или "DIEA" означает диизопропилэтиламин, "DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, "DI-BAL-H" означает гидрид диизобутилалюминия, "DMA" означает N^-диметилацетамид, "DMAP" означает 4-диметиламинопиридин, "DME" означает диметоксиэтан, "DMF" означает ^^диметилформамид, "DMS" означает диметилсульфид, "DMSO" означает диметилсульфоксид, "dppf' означает (дифенилфос-фино)ферроцен, "DPPP" означает 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, "Et" означает этил, "EtOAc" означает этилацетат, "EtOH" означает этанол, "HATU" означает гексафторфосфат 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, "НОАс" или "АсОН" означает уксусную кислоту, "изо-Pr" или "iPr" означает изопропил, "IPA" означает изопропиловый спирт, "KHMDS" означает гексаметилдисилазид калия (бис-(триметилсилил)амид калия), "LiHMDS" означает гексаметилдисилазид лития (бис-(триметилсилил)амид лития), "m-СРВА" означает мета-хлорпероксибензойную кислоту, "Me" означает метил, "MeOH" означает метанол, "Ms" означает метансульфонат (обычно называемый "мезилат"), "МТВЕ" означает метил-трет-бутиловый эфир, "NBS" означает N-бромсукцинимид, "NCS" означает N-хлорсукцинимид, "NIS" означает N-йодсукцинимид, "NMM" означает N-метилморфолин, "NMP" означает 1-метил-2-пирролидинон, "Ph" означает фенил, "RuPhos" означает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, "Selectfluor" означает бис-(тетрафтор-борат) хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана, "TEA" означает триэтиламин, "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "ТР означает трифторметансульфонат (обычно называемый "трифлат"), "THF" означает тетрагидрофу-ран, "TMS" означает триметилсилил, "TMSA" означает триметилсилилазид, "TsCl" означает толуолсуль-фонилхлорид (обычно называемый "тозилат"), "СФХ" означает сверхкритическую флюидную хроматографию, "ТСХ" означает тонкослойную хроматографию, "RP означает удерживаемую фракцию, "~" означает приблизительно, "КТ" означает комнатную температуру, "ч" означает часы, "мин" означает минуты, "экв." означает эквиваленты.
Получение синтетических промежуточных соединений
Соединение F: метил-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилат
CpdE CpdF
Смесь 3,5-дибром-4-метил-фенола (11,2 г, 42,1 ммоль), 2-йодпропана (8,50 мл, 85,0 ммоль), карбоната калия (17,5 г, 126 ммоль) и безводного DMF (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между эфиром (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2x300 мл), сушили над сульфатом на
трия и концентрировали под вакуумом с получением 1,3-дибром-5-изопропокси-2-метилбензола (Cpd A, 12,8 г, 99%-ный выход) в виде масла.
К раствору 1,3-дибром-5-изопропокси-2-метилбензола (Cpd A, 12,8 г, 41,6 ммоль) в MeOH (250 мл) в автоклаве Парра объемом 500 мл добавляли КОАс (20,0 г, 204 ммоль), DPPP (1,25 г, 3,03 ммоль) и Pd(OAc)2 (532 мг, 2,38 ммоль). Автоклав герметично закрывали, продували азотом (3x) и СО (4x), заполняли СО (160 фунт-сила на кв.дюйм) и нагревали при 100°С. Внутреннее давление после нагревания увеличилось до 190-200 фунт-сила на кв.дюйм. После нагревания при 100°С в течение ночи реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Из сосуда выпускали газ, затем сосуд продували азотом (2х). Осадки фильтровали через набивку из CELITE(r) и промывали MeOH. После концентрирования под вакуумом полученный остаток распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (1 x 300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением диметилового эфира 5-изопропокси-2-метилизофталевой кислоты (Cpd В, 10,9 г, 99%-ный выход) в виде масла.
К раствору диметилового эфира 5-изопропокси-2-метилизофталевой кислоты (Cpd В, 14,5 г, 54,5 ммоль) в CCl4 (250 мл) добавляли NBS (11,2 г, 60,0 ммоль). После перемешивания смеси при 85°С в течение 5 мин, добавляли AIBN (2,69 г, 16,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и осадки фильтровали и выбрасывали. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40%, EtOAc/гептаны) с получением диметилового эфира 2-бромметил-5-изопропоксиизофталевой кислоты (Cpd С, 17,5 г, 93%-ный выход) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии.
К раствору диметилового эфира 2-бромметил-5-изопропоксиизофталевой кислоты (Cpd С, 17,4 г, 50,5 ммоль) в DMSO (200 мл) добавляли NaCN (3,71 г, 75,7 ммоль) в Н2О (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (1 x 300 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40%, EtOAc/гептаны) с получением диметил-2-(цианометил)-5-(пропан-2-илокси)бензол-1,3-дикарбоксилата (Cpd D, 12,8 г, 87%-ный выход) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии.
Диметил-2-(цианометил)-5-(пропан-2-илокси)бензол-1,3-дикарбоксилат (Cpd D, 1,04 г, 3,57 ммоль) и гексагидрат хлорида кобальта (II) (2,56 г, 10,7 ммоль) растворяли в MeOH (60 мл) и охлаждали в ледяной бане. Порциями добавляли NaBH4 (853 мг, 21,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли NH4Cl (насыщ., водн., 25 мл), Н2О (25 мл) и EtOAc (50 мл). Раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Остаточную твердую фазу отфильтровывали и водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1 x 50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-60%, EtOAc/гептаны) с получением метил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Cpd E, 644 мг, 69%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3Н), 3.35 (t, J=6,57 Гц, 2Н), 3.52 (td, J=6,57, 3,03 Гц, 2Н), 3.91 (s, 3Н), 4.61-4.72 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=3,03 Гц, 1H), 7.83 (d, J=3,03 Гц, 1Н); МС: 264,1 [М+Н].
К раствору метил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Cpd E, 400 мг, 1,52 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли NCS (416 мг, 3,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли Н2О и NaHCO3 (насыщ., водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc и органический слой очищали колоночной хроматографией (50% EtOAc/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd F, 180 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.40 (s, 3Н), 1.42 (s, 3Н), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 3Н), 4.62 (dt, J=12,07, 6,13 Гц, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H);
МС: 298,0 [М+Н].
К -40°С раствору трет-бутил(диметил)(проп-2-ин-1-илокси)силана (1,70 г, 10 ммоль) в THF (6 мл) по каплям добавляли изо-PrMgClLiCl (8,46 мл, 11 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -20°С. Раствор ^метокси-^метилацетамида (1,13 г, 11,0 ммоль) в THF (4 мл) охлаждали до -10°С и ал-киновый раствор добавляли к раствору амида Вайнреба с помощью канюли. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин. Реакционную смесь вливали в смесь насыщенного NH4Cl и льда. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили с помощью Mg2SO4, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пент-3-ин-2-она (Cpd G, 1,5 г, 64%) в виде масла.
К 0°С раствору 2-цианоацетамида (1,74 г, 20,7 ммоль) и трет-BuOK (2,32 г, 20,7 ммоль) в DMSO (48 мл) по каплям добавляли 5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пент-3-ин-2-он (Cpd G, 4,4 г, 21,0 ммоль). Реакционная смесь становилась ярко-оранжевой. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем гасили NH4Cl (насыщ., водн.) и разбавляли водой, что приводило к выпадению твердых частиц в осадок. Твердую фазу собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Cpd H, 5,0 г, 86%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Смесь 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Cpd H, 6,6 г, 24 ммоль), Ag2O (6,3 г, 27 ммоль) и бензилхлорида (4,1 г, 33 ммоль) в толуоле (79 мл) нагревали при 100°С в течение 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через CELITE(r), затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-30%, EtOAc/гептан) с получением 2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)-силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3-карбонитрила (Cpd I, 6,5 г, 74%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
К 0°С раствору 2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3-карбонитрила (Cpd I, 1,0 г, 2,8 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли NaBH4 (81 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением [2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Cpd J, 147 мг, 14%) в виде твердого вещества.
К 0°С раствору NCS (70,2 мг, 0,515 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DMS (34,9 мг, 0,562 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -40°С, затем по каплям добавляли раствор [2-(бензилокси)-4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Cpd J, 175 мг, 0.468 ммоль) в DCM (1 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -30°С. Посла завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали рассолом, сушили с помощью MgSO4, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-30% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd K, 120 мг, 65%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 7.50 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7.44-7.29 (m, 3Н), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H);
МС: 392 [М+Н].
Раствор 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты (1,30 г, 7,64 ммоль) и TEA (1,25 мл, 8,97 ммоль) в сульфолане (6,0 мл) обрабатывали HATU (3,25 г, 8,55 ммоль). Через 10 мин добавляли диметилацеталь аминоацетальдегида (0,925 мл, 8,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали конц. H2SO4 (15 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 суток. Реакционную смесь выливали на лед и 10 М NaOH (примерно 55 мл) устанавливали pH ~4. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом с получением 6-фтор-7-метоксиизохинолин-1(2H)-она (Cpd L, 1,32 г, 89%) в виде белого порошка.
Суспензию 6-фтор-7-метоксиизохинолин-1(2H)-она (Cpd L, 0,531 г, 2,75 ммоль) и 10% Pd/C в EtOH (20 мл) интенсивно перемешивали в атмосфере Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 6-фтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (Cpd M, 430 мг, 80%) в виде белого порошка.
К 0°С раствору 6-фтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (Cpd M, 0,428 г, 2,19 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли трибромид бора (1,0 М в DCM, 6,00 мл, 6,00 ммоль). Реакционную смесь пере-
мешивали в течение 1 ч, затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры.
После перемешивания в течение 4 ч добавляли воду (25 мл) и EtOAc (100 мл) и смесь интенсивно перемешивали. Слои разделяли и органический слой фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (Cpd N, 355 мг, 89%).
К раствору 6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (Cpd N, 0,110 г, 0,607 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли н-хлорсукцинамид (0,0780 г, 0,584 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и раствор экстрагировали DCM (3x). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением 8-хлор-6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (Cpd О, 131 мг, 100%) в виде прозрачного масла.
К раствору 8-хлор-6-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (Cpd О, 131 мг, 0,607 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,210 г, 0,645 ммоль) и изопропилйодид (0,0850 мл, 0,850 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (2x) и рассолом. Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (40-100% EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd P, 62 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. МС 258 [М+Н].
Соединение R: 8-хлор-4,4-дифтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
К раствору Cpd-a (0,451 г, 2,15 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляли воду (0,30 мл) и дитетраф-торборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (0,831 г, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь вливали в этилаце
тат и промывали смесью вода/рассол (1:1), а затем рассолом. Этилацетатный слой концентрировали и полученный светло-желтый порошок (Cpd-b) растворяли в дихлорметане (15 мл) и обрабатывали метил-сульфоновой кислотой (0,90 мл, 14 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным NaHCO3. Дихлорметановый слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением Cpd-c (0,269 г, 56%) в виде бледно-оранжевого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 10.89 (br. s., 1H), 7.62 (s, 2H), 7.15 (t, J=5,68 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н); МС: 228 [М+Н]+.
К раствору 8-хлор-4-фтор-7-метоксиизохинолин-1(2H)-она (Cpd-c, 0,267 г, 1,17 ммоль) в ацетонит-риле (15 мл) добавляли воду (1,0 мл) и дитетрафторборат 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (0,505 г, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток растворяли в этилацетате и промывали смесью вода/рассол (1:1), а затем рассолом. Этилацетатный слой концентрировали с получением 8-хлор-4,4-дифтор-3-гидрокси-7-метокси-3,4-дигидро-изо-хинолин-1(2H)-она (Cpd Q, 309 мг, 99%) в виде твердого вещества. Твердое вещество растворяли в DCM (12,0 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (1,00 мл, 6,26 ммоль) и метилсульфоновой кислотой (0,300 мл, 4,26 ммоль). Через 8 ч при комнатной температуре реакционную смесь отделяли от твердой фазы, промывали насыщенным водным NaHCO3 и концентрировали. Полученный остаток очищали на силикагеле (Biotage SNAP Ultra, 10g, градиент: 40-90% этилацетата в гептане) с получением Cpd R (0,038 г, 13%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.52 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8,59 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8,84 Гц, 1H), 3.94 (s, 3Н), 3.81 (dt, J=3,54, 12,25 Гц, 2Н);
МС: 248 [М+Н]+.
Соединение V: 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-он
К сухому MeOH (800 мл) порциями добавляли натрий (23 г, 0,99 моль). После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч, пока не растворилась большая часть натрия. К реакционной смеси добавляли 2-хлор-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (110 г, 0,66 моль). Полученную смесь нагревали при 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом.
Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 10:1) с получением 2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (Cpd S, 103 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
В МТВЕ (600 мл) порциями при комнатной температуре добавляли LiAlH4 (48,0 г, 1,27 моль). К суспензии порциями добавляли 2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрил (Cpd S, 103 г, 0,636 моль) в MTBE/THF (1:1, 600 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили водой (75 мл). Осадок собирали путем фильтрования и твердую фазу промывали THF (3x100 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 1-(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метанамина (Cpd T), который непосредственно использовали на следующей стадии.
К раствору 1-(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метанамина (Cpd T) в THF (500 мл) порциями добавляли Boc2O (138,1 г, 0,636 моль). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 10:1) с получением трет-бутил-[(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил]карбамата (Cpd U, 140 г, 83% за две стадии) в виде белого твердого вещества.
Раствор трет-бутил-[(2-метокси-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил]карбамата (Cpd U, 140 г, 0,52 моль) в 6н. HCl (500 мл) нагревали при 100°С и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток перекристаллизовывали с EtOH с получением указанного в заголовке соединения (Cpd V, 77 г, 55%) в виде гидрохлоридной соли.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O): 5 6.31 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.31-2.30 (s, 6H);
МС: 175,1 [M+Na].
CpdY CpdZ
К раствору 2-гидрокси-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (85,0 г, 0,574 моль) и бензилхлорида (87,0 г, 0,688 моль) в толуоле (800 мл) добавляли Ag2O (146 г, 0,631 моль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через CELITE(r) и твердую фазу промывали CH2Cl2. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc) с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (Cpd W, 89 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
44,5 TX2 партии. К перемешиваемому раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбонитрила (Cpd W, 44,5 г, 187 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) по каплям добавляли DIBAL-H (224 мл, 224 ммоль, 1 М в толуоле) при температуре от 0°С до примерно 5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Смесь гасили 1н. HCl (200 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали 4н. NaOH (20 мл) и двухфазную смесь фильтровали и промывали CH2Cl2 (500 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (200 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc) с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбальдегида (Cpd X, 70 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.
35 TX2 партии. К 0°С раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-карбальдегида (Cpd X, 35,0 г, 145 ммоль) в СН3ОН (1000 мл) порциями добавляли NaBH4 (6,60 г, 174 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли NaHCO3 (насыщ., водн.). После прекращения выделения пузырьков водный раствор экстрагировали EtOAc (2x 500 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc) с получением [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил] метанола (Cpd Y, 43 г, 61%) в виде бесцветного масла.
21,5 TX2 партии. К раствору [2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метанола (Cpd Y, 21,5 г, 88,5 ммоль) в безводном CH2Cl2 (400 мл) добавляли SOCl2 (16,0 г, 133 ммоль) при -40°С под N2. Смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (300 мл) и твердым NaHCO3 устанавливали pH 7~8. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (300 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd Z, 27,5 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H), 7.34-7.30 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н);
МС: 261,9 [М+Н].
Раствор 2-циано-ацетамида (841 мг, 10,0 ммоль) в DMSO (20 мл) и трет-бутоксид калия (1,18 г, 10,5 ммоль) перемешивали при 23°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли пент-3-ин-2-он (1,1 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (3 мл), затем разбавляли водой (10 мл), что приводило к выпадению твердого вещества в осадок. Суспензию фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением 4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Cpd AA, 1,2 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (Cpd AA, 1,1 г, 6,8 ммоль), (хлорметил)бензола (1,1 мл, 9,4 ммоль, 1,4 эквив.) и оксид серебра(И) (1,8 г, 7,7 ммоль) в безводном толуоле (22,7 мл) нагревали при 110°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до 23°С, затем фильтровали через CELITE(r). Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) с получением 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбонитрила (Cpd BB, 1,42 г, 83%) в виде бесцветного масла.
К -5°С раствору 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбонитрила (Cpd ВВ, 0,687 г, 2,72 ммоль) в дихлорметане (9 мл) добавляли 1 М гидрид диизобутилалюминия в дихлорметане (3 мл, 3 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь гасили 1 М водной соляной кислотой (3 мл), затем перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2 М водный раствор сегнетовой соли (3 мл), затем полученную смесь фильтровали через CELITE(r). Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток экстрагировали этилацета-том (40 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) с получением 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбальдегида (Cpd CC, 323 мг, 46%) в виде бесцветного масла.
К 0°С раствору 2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-карбальдегида (Cpd СС, 323 мг, 1,28 ммоль) в метаноле (4,27 мл) добавляли борогидрид натрия (54 мг, 1,41 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывали рассолом (5 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) с получением [2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Cpd DD, 280 мг, 85%-ный выход) в виде бесцветного масла.
К 0°С раствору N-хлорсукцинамида (81,5 мг, 0,598 ммоль) в дихлорметане (2,47 мл) добавляли ди-метилсульфид (48 мкл, 0,653 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до -20°С и по каплям добавляли раствор [2-(бензилокси)-4-этил-6-метилпиридин-3-ил]метанола (Cpd DD, 140 мг, 0,554 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 2 ч реакционную смесь вливали в рассол (5 мл), затем экстрагировали ди-хлорметаном (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd ЕЕ, 35 мг, 23%-ный выход) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (хлороформ-d): 5 7.52 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 1.28 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Раствор 3-бром-2-метилбензойной кислоты (2,98 г, 13,9 ммоль) в DMF (20 мл) обрабатывали карбонатом цезия (4,56 г, 13,9 ммоль) и йодметаном (0,900 мл, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор вливали в этилацетат и промывали водой (3x) и рассолом. Этилацетатный слой концентрировали под вакуумом с получением метил-3-бром-2-метилбензоата (Cpd FF, 2,70 г, 85°/о-ный выход) в виде прозрачного масла.
Раствор метил-3-бром-2-метилбензоата (Cpd FF, 2,40 г, 10,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (50 мл) и трифторуксусном ангидриде (20 мл) в герметично закрытой пробирке обрабатывали персульфатом калия (3,12 г, 11,5 ммоль) и димером дихлор(п-кумол)рутения(П) (0,170 г, 0,278 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный остаток переносили в дихлорметан и воду. Насыщенным водным K3PO4 устанавливали pH водной фазы ~5. Слои разделяли и органический слой очищали колоночной хроматографией (0-30% этилацетат/гептан) с получением метил-3-бром-6-гидрокси-2-метилбензоата (Cpd GG, 1,94 г, 75%) в виде прозрачного масла.
Раствор метил-3-бром-6-гидрокси-2-метилбензоата (Cpd GG, 1,94 г, 7,90 ммоль) в DMF (25 мл) обрабатывали карбонатом цезия (3,45 г, 10,0 ммоль), а затем 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном (2,06 г, 9,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x) и рассолом. Органический слой концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (0-25%, этилацетат/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd НН, 2,11 г, 67%-ный выход) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 7.50 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8,80 Гц, 1H), 4.68 (t, J=3,36 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.00 (td, J=4,77, 11,37 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=3,06, 8,59, 11,34 Гц, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 2H),
1.49-1.55 (m, 2H).
Соединение LL: трет-бутил-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)(2-
Смесь 2-гидрокси-4,6-диметилникотинонитрила (5,3 г, 36 ммоль), бензилхлорида (5,7 мл, 45
гидроксиэтил)карбамат
ммоль), оксида серебра(Г) (9,2 г, 40 ммоль) и толуола (50 мл) нагревали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердую фазу фильтровали и ополаскивали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (40% EtOAc/гептан) с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинонитрила (Cpd II, 8,1 г, 94%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К охлажденному (0°С) раствору 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинонитрила (Cpd II, 8,1 г, 34 ммоль) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляли раствор диизобутилалюмогидрида (1 M в дихлорметане, 41 мл, 41 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем осторожно гасили, добавляя по каплям 1н. соляную кислоту (75 мл). Раствор нейтрализовали 4н. гидроксидом натрия и затем экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинальдегида (Cpd JJ, 6,4 г, 78%-ный выход) в виде оранжевого масла.
К суспензии 2-(бензилокси)-4,6-диметилникотинальдегида (Cpd JJ, 6,4 г, 27 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 2-аминоэтанол (8,34 мл, 133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Одной порцией добавляли цианоборогидрид натрия (4,9 г, 66 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метанол удаляли под вакуумом, затем остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (EtOAc) с получением 2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)-этанола (Cpd KK, 4,2 г, 55%-ный выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К суспензии 2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)этанола (Cpd KK, 3,0 г, 10 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (4,4 мл, 32 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (2,8 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (Cpd LL, 4 г, 98%-ный выход) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.45 (2Н, d, J=7,07 Гц), 7.32-7.39 (2Н, m), 7.25-7.32 (1H, m), 6.71 (1H, s), 5.34 (2Н, s), 4.53 (1H, br. s.), 4.47 (2Н, s), 3.23-3.30 (2Н, m), 2.92-3.06 (2Н, m), 2.33 (3Н, s), 2.23 (3Н, s), 1.36 (9Н, br. s.);
МС: 387 [М+Н].
Соединение PP: метил-6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоат
К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (6,00 г, 40,0 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли K2CO3 (11,4 г, 82,8 ммоль) и 2-йодпропан (8,28 г, 82,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, затем фильтровали через CELITE(r). Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили с помощью Na2SO4, декантировали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-30%, EtOAc/гептан) с получением пропан-2-ил-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоата (Cpd MM, 4,0 г, 40%) в виде бесцветного масла.
К раствору пропан-2-ил-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоата (Cpd MM, 3,97 г, 16,8 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 2н. NaOH (25,2 мл, 50,4 ммоль). Реакционная смесь становилась светло-желтой, и ее нагревали при 65°С в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали под вакуумом. Остаток подкисляли 10% HCl (водн.), затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили с помощью Na2SO4, затем концентрировали под вакуумом с получением 2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Cpd NN, 4,0 г, 100%) в виде масла.
К раствору 2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Cpd NN, 1,08 г, 5,56 ммоль) в АсОН (5
мл) добавляли Br2 (888 мг, 5,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением масла. Неочищенное масло растворяли в MeOH (20 мл), затем добавляли H2SO4 и полученную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Cpd ОО, 1,3 г, 86%) в виде масла, которое при стоянии затвердевало до желто-коричневого твердого вещества.
К 0°С раствору 6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензойной кислоты (Cpd OO, 1,30 г, 4,80 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли оксалилхлорид (810 мг, 6,19 ммоль), а затем DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-50%, EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке соединения (Cpd PP, 894 мг, 65%) в виде янтарного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 1.33 (d, J=6,11 Гц, 6Н), 2.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.50 (dt, J=12,04, 6,08 Гц, 1H), 6.75 (d, J=8,80 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8,80 Гц, 1Н); МС: 287 [М+Н].
Соединение ОО: 3-бром-6-фтор-2-метилбензойная кислота
К 0°С раствору 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (1,48 г, 9,60 ммоль) в конц. H2SO4 (40 мл) добавляли NBS (1,79 г, 10,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали эфиром (2x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (Соединение QQ, 2,15 г, 96%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 7.64 (dd, J=8,84, 5,31 Гц, 1H), 6.92 (t, J=8,4 Гц, 1H), 2.54 (s, 3Н);
МС: 231,0 [М+Н].
Примеры
Общие способы и иллюстративные примеры
Способ А.
Пример 1: 8-хлор-7-(дифторметокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
Пример 1
К перемешиваемой суспензии 6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (15,0 г, 93,0 ммоль) и Et3N (28,2 г, 279 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли NH2OH-HCl (12,8 г, 186 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли EtOAc (300 мл). Раствор промывали водой (2x150 мл), рассолом (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением (Ш)-№гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имина (1а, 17 г, больше 100%) в виде белого твердого вещества.
К раствору (Ш)-№гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имина (1а, 28,0 г, 158 ммоль), DMAP (1,93 г, 15,8 ммоль) и Et3N (63,8 г, 632 ммоль) в сухом DCM (200 мл) по каплям при 0°С добавляли MsCl (27,5 г, 239 ммоль). После добавления полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь промывали водой (150 мл), насыщенным NH4Cl (130 мл) и рассолом (130 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) с получением (1E)-6-метокси-N-[(метилсульфонил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-имина (1b, 27 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.
К перемешиваемой суспензии (1E)-6-метокси-N-[(метилсульфонил)окси]-2,3-дигидро-1H-инден-1-имина (1b, 27 г, 106 ммоль), BF3/MeOH (14% в MeOH, 16,8 г, 170 ммоль) и TiCl4 (32,3 г, 170 ммоль) в сухом DCM (200 мл) по каплям при 0°С добавляли MsCl (20,9 г, 183 ммоль). После добавления полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли DCM (200 мл) и раствор промывали насыщенным NaHCO3 до pH ~7. Органический слой промывали рассолом (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH) с получением 7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1с, 22 г,
100%) в виде серого твердого вещества.
К смеси 7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1с, 13,0 г, 73,9 ммоль) в конц. H2SO4 (120 мл) порциями при 0°С добавляли NCS (10,4 г, 77,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (200 мл). Раствор подщелачивали Na2CO3 (тв.) до pH 8. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) с получением 8-хлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1d, 7,8 г, 50%) в виде желтого твердого вещества.
К 0°С раствору 8-хлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1d, 7,8 г, 3,7 ммоль) в сухом CH2Cl2 (120 мл) по каплям добавляли BBr3 (11 мл, 111 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляли Н2О (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (8x200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли EtOAc (20 мл) и петролейный эфир (40 мл). Смесь фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 6,6 г, 91%) в виде коричневого твердого вещества.
Смесь 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 5,6 г, 28 ммоль) и хлорангидрида диэтилкарбаминовой кислоты (4,3 г, 31 ммоль) в пиридине (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли Н2О (300 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. HCl (2x300 мл) и рассолом (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc) с получением 8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1f, 7,6 г, 90%) в виде коричневого масла.
К суспензии NaH (2,2 г, 54 ммоль, 60% в масле) в сухом DMF (20 мл) по каплям добавляли раствор 8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1f, 8,0 г, 27 ммоль) в сухом DMF (40 мл) при 0°С под N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 8,5 г, 32,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям осторожно добавляли Н2О (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петро-лейный эфир/EtOAc, 3:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1g, 14 г, 99%) в виде желтого масла.
Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-диэтилкарбамата (1g, 14,0 г, 26,8 ммоль) и NaOH (10,7 г, 268 ммоль) в EtOH (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К реакционной смеси добавляли Н2О (200 мл) и раствор подкисляли 1н. HCl до pH 3. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2x 200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли EtOAc (20 мл) и петролейный эфир (100 мл). Смесь фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1h, 9,8 г, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1h, 0,1 г, 0,237 ммоль) и KOH (0,265 г, 4,74 ммоль) в CH3CN/H2O (10 мл/1 мл) добавляли диэтил-[бром(дифтор)метил]фосфонат (0,126 г, 0,474 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и Н2О (5 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x 10 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (петролейный эфир/EtOAc, 4:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(дифторметокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она 0,08 г, 72%) в виде желтого масла.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(дифторметокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она 0,08 г, 0,169 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли TFA (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который растворяли в CH2Cl2 (20 мл), а затем промывали насыщенным NaHCO3 (5 мл), рассолом (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (пример 1, 43,1 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d,,): 5 7.36-7.34 (m, 1Н), 7.24-7.22 (m, 1Н), 7.00-6.63 (m, 1Н), 6.11 (s, 1Н), 4.76 (s, 2Н), 3.51-3.48 (m, 2Н), 2.90-2.87 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н);
МС: 382,9 [М+1].
К смеси 7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53а, 1,7 г, 9,6 ммоль) в конц. H2SO4 (40 мл) порциями добавляли NIS (2,4 г, 11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь охлаждали до 0°С и подщелачивали водным NaOH до pH 8. Смесь экстрагировали EtOAc (5x60 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3x60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 1:1) с получением 8-йод-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53b, 2,1 г, 79%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 8-йод-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53b, 2,08 мг, 5,22 ммоль) в безводном DMF (30 мл) добавляли NaH (420 мг, 10,4 ммоль, 60% в масле) при 0°С в атмосфере N2 в течение 30 мин. К смеси добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 1,89 г, 7,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь гасили Н2О (60 мл) и экстрагировали EtOAc (4x80 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-йод-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53с, 2,5 г, 91%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-йод-7-метокси-3,4-
дигидроизохинолин-1(2Н)-она (53с, 300 мг, 0,568 ммоль) в NMP (8 мл, сухой) при комнатной температуре добавляли CuCN (152 мг, 1,705 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 190°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли H2O (20 мл). Смесь разбавляли EtOAc (5x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3x20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией (пет-ролейный эфир/EtOAc, 3:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрила (53d, примерно 0,568 ммоль, 100%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрила (53d, примерно 0,568 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (12 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли MeOH (100 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали и твердую фазу сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (пример 53, 15,9 мг, 6.7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): d 11.58 (s, 1Н), 7.70 (s, 1Н), 7.61 (s, 1Н), 5.89 (s, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.51-3.48 (t, 2H), 2.83-2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3Н), 2.12 (s, 3Н);
МС: 338,1 [М+1].
58Ь Пр. 58
Смесь 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 120 мг, 0,610 ммоль), 1,1,1-трифторпропан-2-ил-метансульфоната (526 мг, 2,74 ммоль) и K2CO3 (420 мг, 3,05 ммоль) в сухом DMF (8 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 140°С в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли H2O (40 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (EtOAc, Rf ~0,65) с получением 8-хлор-7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58а, 27 мг, 15%) в виде желтого масла.
К раствору 8-хлор-7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58а, 50 мг, 0,17 ммоль) в сухом DMF (6 мл) порциями добавляли NaH (60% в масле, 21 мг, 0,51 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 76 мг, 0,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли Н2О (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x 10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (пет-ролейный эфир/EtOAc = 6:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58b, 70 мг, 80%) в виде бесцветного масла.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-[(1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (58b, 70 мг, 0,14 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (пример 58, 20 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ): 8 11.16 (s, 1Н), 7.08-7.05 (d, 1Н), 7.00-6.98 (d, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 4.57-4.54 (t, 1Н), 3.55 (s, 2Н), 2.77 (s, 2Н), 2.33-2.25 (d, 6Н), 1.55 (s, 3Н); МС: 428,9 [М+Н].
Пример 296: 1,4-ангидро-3-дезокси-2-О-{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-Ь-трео-пентит
Часть 1
Пример296
Часть 1. К раствору 3-метокси-2-нитробензойной кислоты (60 г, 0,305 моль) в сухом дихлорметане (600 мл) добавляли оксалилхлорид (34 мл, 0,395 моль), а затем ^^диметилформамид (0,6 мл, 7,8 ммоль), что инициировало спокойное выделение газа. Смесь перемешивали при комнатной температуре
в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ. Неочищенный хло-рангидрид растворяли в сухом дихлорметане (150 мл), затем по каплям добавляли к охлажденному (5°С) раствору диэтилацеталя аминоацетальдегида (48 мл, 0,33 моль) и триэтиламина (52 мл, 0,374 моль) в сухом дихлорметане (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x 100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением ^(2,2-диэтоксиэтил)-3-метокси-2-нитробензамида (296а, 92 г, 97%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. МС: 335 [М+1].
Смесь №(2,2-диэтоксиэтил)-3-метокси-2-нитробензамида (296а, 92 г, 0,295 моль) в концентрированной серной кислоте (1л) перемешивали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно вливали в ледяную воду (3 л), что приводило к образованию твердого осадка. Осадок собирали путем фильтрования. Осадок на фильтре промывали водой (1 л) и сушили с получением 7-метокси-8-нитроизохинолин-1(2Н)-она (296b, 60 г, 92%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 7.92-7.89 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.81-7.79 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7.18-7.15 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 6.66-6.64 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3.95 (s, 3Н).
Суспензию 7-метокси-8-нитроизохинолин-1(2Н)-она (296b, 30 г, 0,136 моль) и 10% палладия на углероде (15 г, 0,014 моль) в этаноле (1 л) перемешивали при 40°С под водородом (20 фунт-сила на кв.дюйм) в течение 72 ч. Смесь фильтровали через целит, колбу и осадок на фильтре промывали этанолом (1 л), и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением 8-амино-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296с, 24 г, 92%-ный выход) в виде коричневого масла. МС: 193
[М+1].
N-хлорсукцинимид (20 г, 0,147 моль) добавляли к раствору 8-амино-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296с, 24 г, 0,125 моль) в ^^диметилформамиде (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор распределяли между водой (100 мл) и этилацета-том (5x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток растирали с ацетонитрилом (200 мл) и твердую фазу собирали путем фильтрования. После сушки получали 8-амино-5-хлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (296d, 12,5 г, 44%-ный выход) в виде синего твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 7.84 (s, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 3.80 (s, 3Н), 3.29-3.25 (m, 2Н), 2.81-2.78 (t, J=6,6 Гц, 2Н).
Изопентилнитрит (20 мл, 0,149 моль) по каплям добавляли к нагретой (55°С) суспензии хлорида меди(11) (40 г, 0,298 моль) и хлорида лития (38 г, 0,905 моль) в ацетонитриле (500 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, затем порциями добавляли 8-амино-5-хлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (296d, 20 г, 0,089 моль). После завершения добавления перемешивание продолжали при 55°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным хлоридом аммония (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x200 мл). Объединенные органические слои промывали водным хлоридом аммония (200 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 5,8-дихлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296е, 20 г, 90% чистота, 92%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества. МС: 245 [М+1].
Ди-трет-бутил-дикарбонат (76 г, 0,352 моль) порциями добавляли к охлажденному (0°С) раствору неочищенного 5,8-дихлор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296е, 20 г, 0,082 моль) и 4-диметиламинопиридина (30 г, 0,246 моль) в ^^диметилформамиде (200 мл). После завершения добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между водой (200 мл) и этилацетатом (5x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 10:1) с получением трет-бутил-5,8-дихлор-7-метокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (296f, 11 г, 39%-ный выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 7.50 (s, 1Н), 4.00 (s, 3Н), 3.86-3.83 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2.99-2.96 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 1.54 (s, 9H).
Трибромид бора (10 мл) добавляли к охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-5,8-дихлор-7-метокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (296f, 14,5 г, 45,4 ммоль) в сухом дихлорме-тане (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли воду (10 мл), что приводило к образованию осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой (500 мл) и сушили с получением 5,8-дихлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296g, 9,2 г, 95%-ный выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 10.58 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 3.25-3.23 (m, 2Н), 2.83-2.80 (t, J=6,2 Гц, 2Н);
МС: 232 [М+1].
Часть 2. К охлажденной льдом смеси (2R)-оксиран-2-илметанола (2,00 г, 27,0 ммоль) и имидазола
(3,68 г, 54,0 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) по каплям добавляли трет-бутил(хлор)дифенилсилан (8,40 мл, 32,4 ммоль), что приводило к образованию белого осадка. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли водный раствор хлорида аммония (2 М, 100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элю-ируя градиентом: 0-30% этилацетата в гептане), получая трет-бутил[(2S)-оксиран-2-илметокси]дифенилсилан (296h, 8,40 г, 99%-ный выход) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7.65-7.76 (m, 4Н), 7.36-7.49 (m, 6Н), 3.88 (dd, J=11,86, 3,30 Гц, 1Н), 3.74 (dd, J=11,80, 4,71 Гц, 1Н), 3.10-3.20 (m, 1Н), 2.76 (dd, J=5,14, 4,16 Гц, 1Н), 2.63 (dd, J=5,14, 2,69 Гц, 1Н), 1.09 (s, 9Н);
МС: 330 [М+1].
Цианид меди(1) (3,60 г, 40,2 ммоль) помещали под азотом в трехгорлую колбу и сушили путем мягкого нагревания с помощью фена под вакуумом. Затем его оставляли охлаждаться до комнатной температуры под азотом. Этот процесс повторяли три раза, затем добавляли безводный тетрагидрофуран (80 мл). Полученную смесь охлаждали до -78°С, и затем по каплям добавляли винилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 88,5 мл, 88,5 ммоль), поддерживая внутренню температуру ниже -68°С. Гетерогенную смесь нагревали до -20°С и при этой температуре перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения раствора обратно до -78°С, по каплям добавляли трет-бутил[^)-оксиран-2-илметокси]дифенилсилан (296h, 8,38 г, 26,8 ммоль). Смесь перемешивали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили 100 мл смеси гидроксид аммония/хлорид аммония (1/10 2 М NH4Cl) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-20% этилацетата в гептане) с получением (2S)-1-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пент-4-ен-2-ола (296i, 5,68 г, 62%-ный выход) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7.65-7.71 (m, 4H), 7.36-7.49 (m, 6H), 5.75-5.87 (m, 1H), 5.03-5.14 (m,
2Н), 3.76-3.85 (m, 1Н), 3.66-3.72 (m, 1Н), 3.54-3.61 (m, 1Н), 2.45 (d, J=4,03 Гц, 1Н), 2.23-2.30 (m, 2Н), 1.09
(s, 9Н);
МС: 358 [М+18].
Раствор ДО)-1-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}пент-4-ен-2-ола (296i, 5,60 г, 16,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором фторида тетрабутилам-мония (1 M в тетрагидрофуране, 18,3 мл, 18,3 ммоль). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане), получая (2S)-пент-4-ен-1,2-диол (296j, 1,25 г, 73%-ный выход) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 5.83 (ddt, J=17,16, 10,10, 7,15, 7,15 Гц, 1Н), 5.08-5.21 (m, 2Н), 3.73-3.83 (m, 1Н), 3.67 (d, J=11,13 Гц, 1Н), 3.48 (dd, J=10,94, 7,40 Гц, 1Н), 2.51 (br. s., 1Н), 2.42 (br. s., 1H), 2.17-2.32
(m, 2H).
Смесь ДО)-пент-4-ен-1,2-диола (296j, 1,20 г, 11,7 ммоль) и бикарбоната натрия (2,96 г, 35,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли йод (8,95 г, 35,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч, при этом смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Раствор разбавляли ди-этиловым эфиром (100 мл), промывали 1 М водным тиосульфатом натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане), получая смесь ^^)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола и (3S,5R)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола (296k, 2,19 г, 82%-ный выход).
Смесь ^^)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола и ^^)-5-(йодметил)тетрагидрофуран-3-ола
(296k, 2,16 г, 9,47 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (40 мл). Добавляли 4-
нитробензоат калия (2,98 г, 14,2 ммоль) и 18-краун-6 (3,76 г, 14,2 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С
в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между
этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали водой (100 мл) и рассолом (100
мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле
(элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси диастереоме-
ров: ((2S,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата и ((2R,4S)-4-
гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата (296l, 1,13 г, 45%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8.21-8.33 (m, 4Н), 4.46-4.64 (m, 3Н), 4.36 (dd, J=11,68, 6,66 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=9,90, 4,03 Гц, 0,76Н), 3.93-3.99 (m, 0,24Н), 3.80-3.88 (m, 1Н), 2.34-2.45 (m, 0,25Н), 2.08-2.17 (m, 0.77Н), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.57 (br. s., 1H).
Смесь ((2S,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата и ((2R,4S)-4
гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата (296l, 700 мг, 2,62 ммоль) объединяли с триэти-ламином (1,10 мл, 7,89 ммоль) в безводном дихлорметане (12 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (400 мкл, 5,17 ммоль), что привело к небольшому экзотермическому эффекту. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и дихлор-метаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 20-100% этилацетата в гептане). Менее полярный пик представлял собой целевой одиночный диастереомер, ((2R,4S)-4-((метилсульфонил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоат (296m, 672 мг, 74%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8.26-8.33 (m, 2Н), 8.17-8.25 (m, 2Н), 5.34-5.43 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 2Н), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.07 (s, 3Н), 2.47 (dd, J=14,24, 5,81 Гц, 1H),
2.00-2.13 (m, 1H).
Раствор ((2R,4S)-4-((метилсульфонил)окси)тетрагидрофуран-2-ил)метил-4-нитробензоата (296m, 300 мг, 0,869 ммоль), 5,8-дихлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (296g, 222 мг, 0,956 ммоль) и карбоната цезия (566 мг, 1,74 ммоль) в ^^диметилформамиде (8 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане) с получением 2,5-ангидро-3-дезокси-4-О-(5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-О-(4-нитробензоил)-Ь-трео-пентита (296n, 128 мг, 31%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 8.18-8.33 (m, 4Н), 7.03 (s, 1Н), 6.09 (br. s., 1Н), 4.99 (td, J=4,28, 1,96 Гц, 1H), 4.56-4.62 (m, 2Н), 4.42-4.52 (m, 1Н), 4.27 (d, J=10,64 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=10,58, 4,34 Гц, 1H), 3.48 (td, J=6,36, 3,91 Гц, 2Н), 2.99-3.09 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=14,24, 8,19, 6,42 Гц, 1H), 2.18 (dd, J=14,12, 5,07 Гц,
1H);
MC: 481 [M+1].
Раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 645 мкл, 0,645 ммоль) по каплям добавляли к охлажденному (0°С) раствору 2,5-ангидро-3-дезокси-4-О-(5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1-О-(4-нитробензоил)-Ь-трео-пентита (296n, 120 мг, 0.249 ммоль) в безводном ^^диметилформамиде (4 мл). После перемешивания в течение 30 мин, добавляли раствор 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (соединение Z, 71 мг, 0,273 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивание продолжали при 0°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-100% этилацетата в гептане), получая 1,4-ангидро-2-О-(2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3-дезокси-L-mpeo-пентит (296о, 36 мг, 26%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 7.45 (d, J=7,21 Гц, 2Н), 7.29-7.40 (m, 3Н), 6.94 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15-4.26 (m, 2H), 3.91 (dd, J=10,39, 3,91 Гц, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.25 (t, J=6,05 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=6,05 Гц, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3Н), 2.03-2.16 (m, 2H);
МС: 557 [М+1].
Раствор 1,4-ангидро-2-О-(2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-3-дезокси-L-трео-пентита (296о, 36 мг, 0,065 ммоль) в трифторук-сусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток распределяли между этилацетатом (20 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-10% метанола в этилацетате) с получением 1,4-ангидро-3-дезокси-2-О-{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}^-трео-пентита (пример 296, 12 мг, 40%-ный выход) в виде твердого вещества, после лиофилизации.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолч14): 8 7.14 (s, 1Н), 6.00 (s, 1Н), 4.93-5.02 (m, 1Н), 4.64 (s, 2Н), 3.95-4.06 (m, 2Н), 3.85 (dd, J=10,39, 4,28 Гц, 1Н), 3.56-3.64 (m, 1Н), 3.49-3.55 (m, 1Н), 3.38 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.80 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.36 (ddd, J=14,09, 7,79, 6,60 Гц, 1H), 2.18 (s, 3Н), 2.14 (s, 3Н), 1.84 (dd, J=13,94, 5,50 Гц,
1H).
Смесь 3-хлор-2-метилбензойной кислоты (100 г, 0,58 моль), N-хлорсукцинимида (90 г, 0,67 моль) и ацетата палладия (II) (14,7 г, 65,7 ммоль) в ^^диметилформамиде (1 л) перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли карбонат цезия (378 г, 1,16 моль) и йодэтан (317 г, 2,03 моль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды (1 л) и метил-трет-бутилового эфира (800 мл). Твердую фазу удаляли путем фильтрования и слои фильтрата разделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством метил-трет-бутилового эфира (600 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 50:1 петролейный эфир/этилацетат), получая этил-3,6-дихлор-2-метилбензоат (253b, 110 г, чистота примерно 80%, 80%-ный выход) в виде желтого масла.
Раствор 3,6-дихлор-2-метилбензоата (253b, 120 г, 0,52 моль) и N-бромсукцинимида (147 г, 0,82 моль) в хлороформе (1 л) обрабатывали азобисизобутиронитрилом (25,3 г, 0,15 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (800 мл) и промывали водой (1,2 л). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (800 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,5 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением этил-2-(бромметил)-3,6-дихлорбензоата (253с, 160 г, 100%-ный выход), который использовали без дополнительной очистки.
Раствор цианида натрия (75,12 г, 1,53 моль) в воде (300 мл) по каплям добавляли к раствору этил-2-(бромметил)-3,6-дихлорбензоата (253с, 320 г, 1,03 моль) в диметилсульфоксиде (2,4 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь вливали в смесь воды (4 л) и метил-трет-бутилового эфира (2 л) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (2 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 30:1 петролейный эфир/этилацетат), получая этил-3,6-дихлор-2-(цианометил)бензоат (253d, 150 г, чистота примерно 75%, 47%-ный выход) в виде желтого масла.
Гексагидрат хлорида кобальта (II) (166 г, 0,70 моль) добавляли к раствору этил-3,6-дихлор-2-(цианометил)бензоата (253d, 90 г, 0,35 моль) в этаноле (1,5 л) при комнатной температуре и полученную смесь охлаждали до 0°С. Порциями добавляли борогидрид натрия (66,3 г, 1,74 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Твердую фазу из осадка на фильтре перемешивали в этилацетате (600 мл), а затем снова фильтровали. Эту операцию повторяли еще раз. Объединенные фильтраты добавляли к первоначальному фильтратному остатку и полученный органический раствор промывали водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253е, 29,3 г, 39%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору 5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253е, 40 г, 0,186 моль) в концентрированной серной кислоте (200 мл) при 60°С порциями добавляли N-бромсукцинимид (49,7 г, 0,279 моль). Перемешивание продолжали при 60°С в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество N-бромсукцинимида (5 г, 28 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение еще 1 ч, смесь вливали в ледяную воду (500 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в этилацетате (40 мл) и петролейном эфире (20 мл) и полученную твердую фазу собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253f, 41 г, 75%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 190 мл, 0,19 моль) по каплям добавляли к охлажденному (0°С) раствору 7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253f, 47 г, 0,16 моль) в безводном ^^диметилформамиде (500 мл) в атмосфере азота. Перемешивание продолжали при 0°С в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (соединение Z, 40,2 г, 0,15 моль). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С, смесь обрабатывали концентрированной уксусной кислотой (2 мл) и вливали в метил-трет-бутиловый эфир (600 мл). Органический раствор промывали водой (800 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (800 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на сили-кагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат от 30:1 до 20:1), получая 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (253g, 50 г, 64%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 8.08 (s, 1Н), 7.45-7.43 (m, 2Н), 7.32-7.29 (m, 3Н), 6.76 (s, 1Н), 5.38 (s, 2Н), 4.71 (s, 2Н), 3.24 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.36 (s, 3Н), 2.31 (s, 3Н);
МС: 521 [М+1].
Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253g, 500 мг, 0,96 ммоль), пинаколового эфира 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (320 мг, 1,44 ммоль), фторида цезия (437 мг, 2,88 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (70,0 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали с помощью азота, затем перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 петролейный эфир/этилацетат), получая 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (253h, 400 мг, 78%-ный выход) в виде желтого масла.
Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253h, 400 мг, 0,75 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ. Остаток распределяли между дихлорметаном (15 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4x 20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силика-геле (элюируя смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 5,8-дихлор-7-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (пример 253, 250 мг, 75%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm): 8 11.57 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 5.89 (s, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 3.51 (t, J=6,33 Гц, 2Н), 2.95 (t, J=6,33 Гц, 2Н), 2.24 (s, 3Н), 2.18 (s, 3Н), 2.12 (s, 3Н), 2.06 (s, 3Н);
МС: 446 [М+1].
К смеси 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-бром-5,8-дихлор-3,4-
дигидроизохинолин-1(2Н)-она (253g, 500 мг, 0,96 ммоль) и 1,4-диметил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазола (CAS: 1047637-17-1, 754 мг, 1,95 ммоль) в пробирке для микроволновой обработки добавляли 1,4-диоксан (10 мл), йодид меди (I) (28 мг, 0,14 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (160 мг, 0,14 ммоль). Раствор дегазировали с использованием потока газа аргон и дегазирование продолжали в течение 10 мин. Сосуд для микроволновой обработки герметично закрывали и смесь нагревали при 125°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. Анализ методом ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1:1, Rf: 0,5) показал, что осталось примерно 50% 253g. Тем не менее, дополнительное нагревание не привело к хорошим результатам. Смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл), промывали водой (3x100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат = 1:1 с получением -{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5,8-дихлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (229а, 108 мг, 21%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 7.76 (s, 1Н), 7.44 (d, J=1,35 Гц, 2Н), 7.28-7.34 (m, 3Н), 6.75 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.77 (s, 3Н), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.35 (s, 3Н), 2.32 (s, 3Н), 2.08 (s, 3Н);
МС: 446,1 [М+1].
Раствор 229а (1,1 г, 2,1 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (25 мл) и перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Анализ методом ТСХ (дихлорметан/метанол = 10:1, Rf: 0,5) показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали и разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали водным бикарбонатом натрия (4x50 мл) и рассолом (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюируя смесью 10: 1 дихлорметан:метанол) с получением 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (пример 229, 514 мг, 51%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 11.73 (s, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 5.95 (s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.77 (t, J=12,8 Гц, 2Н), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3Н), 2.29 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н);
МС: 446,1 [М+1].
Пример 66
К раствору 8-хлор-7-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (1е, 535 мг, 2,71 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли N-фенилтрифторметансульфонимид (870 мг, 2,44 ммоль) и Et3N (630 мг, 6,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией с получением 8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-трифторметансульфоната (66а, 795 мг, 89%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии.
К раствору 8-хлор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил-трифторметан-сульфоната (66а, 300 мг, 0,910 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (205 мг, 0,956 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM (74,3 мг, 0,0910 ммоль) и Na2CO3 (289 мг, 2,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 и перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 2 суток. Для реакционной смеси устанавливали pH 7 и смесь очищали препаративной хроматографией с получением 8-хлор-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (66b, 48 мг, 20%) в виде масла.
Раствор 8-хлор-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (66b, 48,0, 0,180 ммоль), 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Cpd Z, 71,7 мг, 0,274 ммоль) и KHMDS (182 мг, 0,915 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли Н2О (10 мл), раствор экстрагировали EtOAc (10 мл), органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной хроматографией с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3 -ил]метил}-8-хлор-7-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она (66с, 60 мг, 67%) в виде бесцветного масла.
Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (66с, 60 мг, 0,12 ммоль) в TFA (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (пример 66, 8,5 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6): 8 11.56 (br. s, 1Н), 7.44 (d, J=7,70 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7,70 Гц, 1H), 7.50 (d, J=1,76 Гц, 1H), 6.29 (d, J=1,76 Гц, 1H), 5.90 (s, 1Н), 4.60 (s, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 3.46-3.50 (m, 2H), 2.91 (t, J=5,83 Гц, 2Н), 2.19 (s, 3Н), 2.14 (s, 3Н);
МС: 397,0 [М+1].
76f Пример 76
Раствор 8-метилизохинолин-2-оксида (1,4 г, 8,8 ммоль) в Ac2O (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в MeOH (20 мл). К реакционной смеси добавляли водный NaOH (20 мл, 1 М). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 3:1) с получением 8-метилизохинолин-1(2Н)-она (76а, 1 г, 71%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 8-метилизохинолин-1(2Н)-она (76а, 1 г, 6,29 ммоль) и 10% Pd/C (0,5 г) в MeOH (20 мл) гидрировали под Н2 (60 фунт-сила на кв.дюйм) при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердую фазу промывали MeOH (2x20 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (76b, 1 г, примерно 100%) в виде серого твердого вещества.
К охлажденной конц. H2SO4 (10 мл) добавляли 8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (76b, 1 г, 6,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли NBS (1,1 г, 6,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и при перемешивании вливали в смесь лед-вода (30 мл). Суспензию экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 1:1) с получением 7-бром-8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (76с, 0,63 г, 42%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 7-бром-8-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (76с, 0,6 г, 2,5 ммоль), DIPEA (2 мл) и PdCl2(dppf) (0,12 г) в MeOH (20 мл) перемешивали под СО (4 МПа) при 120°С в течение 48 ч в автоклаве объемом 50 мл. Смесь фильтровали и твердую фазу промывали MeOH (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 1:1) с получением метил-8-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата (76d, 0,41 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору метил-8-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата (76d, 100 мг, 0,6 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (0,032 г, 1,32 ммоль, 60% в масле) при 0°С под N2. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 1-(бензилокси)-2-(хлорметил)-3,5-диметилбензола бензил-2-(хлорметил)-3,5-диметилфениловый эфир (Cpd Z, 180 мг, 0,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 1:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты (76е, 120 мг, 61%) в виде желтой смолы.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-1-оксо-1,2,3,4
тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты (76е, 120 мг, 0,28 ммоль), (CH3)2NH-HC1 (34 мг, 0,42 ммоль) и DIPEA (181 мг, 1,4 ммоль) в DMF (5 мл) в атмосфере N2 добавляли HATU (214 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (10 мл), рассолом (2x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 1:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-N,N,8-триметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамида (76f, 80 мг, 63%) в виде бесцветной смолы.
Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-N,N,8-триметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамида (76f, 80 мг, 0,175 ммоль) и 10% Pd/C (10 мг) в MeOH (10 мл) гидрировали под H2 (баллон) при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь фильтровали и твердую фазу промывали MeOH (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc/MeOH = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (пример 76, 32 мг, 49,7%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: 8 7.22-7.2 (d, 1Н), 7.17-7.15 (d, 1Н), 6.11 (s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 3.453.43 (m, 2Н), 3.13 (s, 3Н), 2.9-2.85 (m, 5Н), 2.28 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н);
МС: 367,9 [М+Н].
Способ F.
Пример 77: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
Вое
К раствору метил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Cpd E, 1,00 г, 3,80 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaOH (3,00 мл, 12,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный остаток растворяли в MeOH (30 мл) и нейтрализовали 1 М HCl до pH 2-3. Образовавшиеся осадки собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 60°С под вакуумом с получением 1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (77а, 918 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
К суспензии 1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (77а,
1,76 г, 7,06 ммоль) в безводном диоксане (100 мл) добавляли CDI (1,43 г, 8,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивали при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли TMSA (1,50 мл, 10,8 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч добавляли трет-бутанол (25,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования под вакуумом полученный остаток очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гептаны) с получением трет-бутил-[1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]карбамата (77b, 958 мг, 42%) в виде твердого вещества.
Раствор трет-бутил-[1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]карбамата (77b, 875 мг, 2,73 ммоль) и NCS (401 мг, 3,00 ммоль) в MeCN (80 мл) перемешивали при 75°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования под вакуумом полученный остаток очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гептаны) с получением трет-бутил-[8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]карбамата (77с, 893 мг, 92%) в виде твердого вещества.
К раствору трет-бутил-[8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]карбамата (77с, 500 мг, 0,282 ммоль) в THF (20 мл) добавляли HBr (10,0 мл, 88,4 ммоль, 48%-ный водный раствор). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли CuBr (303 мг, 2,11 ммоль), а затем NaNO2 (1,07 мл, 1,55 ммоль, раствор с концентрацией 100 мг/мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гептаны) с получением 5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77d, 188 мг, 42% за две стадии) в виде твердого вещества.
К раствору 5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77d, 188 мг, 0,590 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) добавляли KHMDS (2,00 мл, 2,00 ммоль). После добавления образовалась темно-красная паста. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 170 мг, 0,649 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40% EtOAc/гептаны) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77e, 140 мг, 44%).
Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (77e, 60 мг, 0,110 ммоль), трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилата (64 мг, 0,164 ммоль), Na2CO3 (200 мкл, 0,400 ммоль, 2 М раствор), PdCl2(dppf)-DCM (9 мг, 0,011 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали при 120°С в микроволновой печи в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (1 x 20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гептаны) с получением трет-бутил-4-{5-[2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилата (77f, 46 мг, 58%-ный выход) в виде твердого вещества.
Смесь трет-бутил-4-{5-[2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилата (77f, 46 мг, 0,063 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования летучих веществ под вакуумом полученный остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и бикарбонатом натрия (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этил-ацетатом (1 x 30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 77, 5,0 мг, 15%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d,,): 8 8.09 (d, J=2,27 Гц, 1Н), 7.56 (dd, J=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 6.88 (d, J=8,84 Гц, 1Н), 6.10 (s, 1Н), 4.77 (s, 2Н), 4.60-4.70 (m, 1Н), 3.55-3.63 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6,06 Гц, 2Н), 2.92-3.02 (m, 4H), 2.75 (t, J=6,06 Гц, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 1.36 (d, J=5,81 Гц, 6Н);
МС: 536,3 [М+Н].
90Ь 1 Пример 90 I
К смеси метил-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксилата (Cpd F, 92,0 мг, 0,310 ммоль) и 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Cpd Z, 97,1 мг, 0,371 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли KHMDS (308 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Используя 1н. HCl устанавливали pH водного слоя 3-4. Водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл) и органический слой концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/EtOAc) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (90а, 52 мг, 33%-ный выход) в виде масла.
К раствору 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоновой кислоты (90а, 17 мг, 0,033 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли триэтиламин (0,023 мл, 0,165 ммоль) и HATU (14 мг, 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли диметиламин-HCl (4,10 мг, 0,050 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин. Реакционную смесь разбавляли Н2О (5 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили под вакуумом с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-N,N-диметил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксамида (90b, 16 мг, 89%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-N,N-диметил-1-оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксамида (90b, 16 мг, 89%-ный выход) и TFA (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 90, 11 мг, 85%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6): 8 7.15 (s, 1Н), 5.90 (s, 1Н), 4.65-4.71 (m, 1Н), 4.56 (br. s., 2Н), 2.98 (s, 3Н), 2.76 (s, 3Н), 2.57 (br. s, 2H), 2.17 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н), 1.28 (s, 3Н), 1.28 (s, 3Н);
МС: 446,1 [M+1].
Модификации способа G.
Пример 143. ^({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил}метил)-2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид
Пример143
Cpd F восстанавливали в стандартных условиях с использованием борогидрида лития с получением промежуточного соединения, представляющего собой первичный спирт 143 а, которое подвергали взаимодействию с Cpd Z в условиях способа G с получением N-алкилироваанного лактама 143b. Свободный гидроксил в 143b превращали в мезилат 143с в стандартных условиях, а затем подвергали нуклеофиль-ному замещению с фталимидом калия с получением защищенного амина 143d. Снятие фталимидной защиты с помощью гидразина привело к первичному амину 143е, который подвергали сочетанию с 1-пирролидинуксусной кислотой с использованием HATU с получением амида 143f в результате обработки 143f посредством TFA в условиях способа G для удаления группировки бензилового эфира получали соединение примера 143:
1Н ЯМР (600 МГц, DMS0-17mm) d м.д. 8.34 (br. s., 1Н), 8.24 (t, J=5,87 Гц, 1H), 7.12 (s, 1Н), 5.91 (s, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 4.50-4.55 (m, 1Н), 4.24 (d, J=5,87 Гц, 2Н), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2.50 (br. s., 4H), 2.15 (s, 3Н), 2.13 (s, 2H), 1.69 (br. s., 4H), 1.28 (d, J=6,5 Гц, 6Н);
MC: 515 [M+1].
Примеры 94, 95, 96 и 144 получали аналогично примеру 143 путем сочетания аминного промежуточного соединения 143е амидной связью с подходящей карбоновой кислотой с последующим удалением бензилового эфира посредством TFA, как в способе G.
Примеры 100, 102, 106 и 254 получали из мезилатного промежуточного соединения 143с путем нуклеофильного замещения с помощью подходящего амина в стандартных условиях с последующим удалением бензилового эфира посредством TFA, как в способе G.
Пример 92 получали путем удаления бензилового эфира из промежуточного соединения 143b посредством TFA, как в способе G.
Примеры 97, 98, 99 и 103 получали путем О-алкилирования промежуточного соединения 143b под
ходящим алкилгалогенидом с последующим удалением бензилового эфира посредством TFA, как в способе G.
Пример 91 и 101 получали путем окисления промежуточного соединения 143b с получением промежуточного карбоксальдегида, добавления подходящего нуклеофила с центральным углеродом и удаления бензилового эфира посредством TFA, как в способе G.
Способ Н.
Смесь метил-6-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоата (Cpd PP, 154 мг, 0,536 ммоль), {2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}(трифтор)бората калия (269 мг, 1,07 ммоль, 2 эквив.) и карбоната цезия (613 мг, 1,88 ммоль) в смеси толуол:вода (3:1, 2,22 мл) дегазировали с помощью N2. Добавляли ацетат палладия (7,2 мг, 0,032 ммоль) и RuPhos (30,5 мг, 0,064 ммоль) и смесь дегазировали с помощью N2, затем нагревали при 95°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем подкисляли 10%-ной водной соляной кислотой до pH ~6. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл), органический слой промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (EtOAc/гептаны, 0-100%). Субстрат растворяли в дихлорметане (2 мл) и 4н. соляной кислоте в безводном диоксане (0,3 мл) и перемешивали в течение 16 ч, затем концентрировали до масла под вакуумом. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (3 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (25 мкл). Смесь нагревали при 80°С в течение 50 ч, концентрировали под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc/гептаны, 0-100) с получением 8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107а, 18,6 мг, 15,8%) в виде белого твердого вещества.
К 0°С раствору 8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107а, 30 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (0,46 мл) добавляли 60%-ный гидрид натрия (18 мг, 0,45 ммоль). Через 30 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 43 мг, 0,16 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (1 мл), затем экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали рассолом (2 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc/гептаны, 0100) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107b, 46 мг, 76%) в виде бесцветного масла.
Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (107b, 46 мг, 0,10 ммоль) и 10% палладия на углероде (10 мг) в метаноле (3 мл) гидрировали при 1 атмосфере, используя баллон, в течение 26 ч. Реакционную смесь фильтровали через CELITE(r), затем фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc/гептаны, 50/50-100/0, затем EtOAc/MeOH, 100/0-70/30), с получением указанного в заголовке соединения (пример 107, 27 мг, 74%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.52 (br. s., 1Н), 7.05-7.01 (m, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 5.87 (s, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 4.51 (td, J=5,9, 12,1 Гц, 1H), 2.68 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н), 2.11 (s, 2Н), 1.25 (d, J=5,9 Гц, 6H);
МС: 355 (М+Н).
К суспензии LiAlH4 (1,90 г, 50,2 ммоль) в сухом THF (60 мл) по каплям при -5°С добавляли метил-5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензоат (Cpd PP, 17,0 г, 65,6 ммоль) в THF (40 мл). После добавления полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 20%-ным NaOH (10 мл) при -5°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали и твердую фазу промывали EtOAc (3x30 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением [5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)фенил]метанола (108а, 8 г, 74%) в виде желтого масла.
К раствору [5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)фенил]метанола (108а, 25,0 г, 96,5 ммоль) в CHCl3 (300 мл) добавляли MnO2 (42,0 г, 487 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали и твердую фазу промывали CH2Cl2 (2x20 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензальдегида (108b, 18 г, 73%) в виде
бесцветного масла.
К раствору 5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензальдегида (108b, 4,5 г, 18 ммоль) и 2,2-диметоксиэтанамина (2,2 г, 21 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли NaBH3CN (1,4 г, 22 ммоль) и НОАс (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (50 мл). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 5:1) с получением №[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-2,2-диметоксиэтанамина (108с, 3,5 г, 58%) в виде бесцветного масла.
К смеси N-[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-2,2-диметокси-этанамина (108с, 3,5 г, 10 ммоль) и Na2CO3 (1,6 г, 15 ммоль) в THF (40 мл) и Н2О (20 мл) добавляли TsCl (2,0 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем экстрагировали EtOAc (4x40 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (2x30 мл) и рассолом (2x100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc=5:1) с получением ^[5-бром-2-метил-3-(пропан-2-илокси)бензил]-^ (2,2-диметоксиэтил)-4-метилбензол-сульфонамида (108d, 4,7 г, 93%) в виде бесцветного масла.
Смесь ^[5-бром-2-метил-3-(1гоопан-2-илокси)бензил]-№(2,2-диметоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамида (108d, 4,7 г, 9,4 ммоль) в 6 М HCl (75 мл) и 1,4-диоксане (75 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 50°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и водный раствор подщелачивали до pH 8~9 с помощью Na2CO3 (тв.). Смесь экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолина (108е, 1,6 г, 61%) в виде коричневого масла.
К раствору 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолина (108е, 1,60 г, 5,71 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли м-СРВА (1,47 г, 8,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь промывали NaHSO3 (водн., 2x20 мл), 10%-ным водным NaOH (2x 20 мл) и рассолом (2x 10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-2-оксида (108f, 1,3 г, 77%) в виде коричневого твердого вещества.
Раствор 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-2-оксида (108f, 1,3 г, 4,4 ммоль) в Ac2O (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в EtOAc (50 мл). Полученный раствор промывали водным NaHCO3 (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 10:1) с получением 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1-ил-ацетата (108g, 0,28 г, 17%).
К раствору 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1-ил-ацетата (108g, 0,28 г, 0,83 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли 1 М NaOH (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли в воде и устанавливали pH 4-5 с помощью 1 М HCl. Раствор экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x 10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Н)-она (108h, 0,21 г, 86%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 5-бром-8-метил-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Н)-она (108h, 150 мг, 0,507 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (210 мг, 1,01 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (29 мг, 0,025 ммоль) в 1 М водном Na2CO3 (1 мл) и DME (5 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при 140°С в микроволновой печи в течение 35 мин. Реакционную смесь сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (EtOAc) с получением 8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Н)-она (108i, 0,14 г, 92,9%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)изохинолин-1(2Н)-она (108i, 0,14 г, 0,47 ммоль) и 10% Pd/C (0,3 г) в EtOH (20 мл) гидрировали под Н2 (1,6 МПа) при 80°С в течение 48 ч в автоклаве объемом 50 мл. Реакционную смесь фильтровали и твердую фазу промывали EtOH (2x10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (108j, 0,11 г, 78,7%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (108j, 60 мг, 0,2 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (9,6 мг, 0,4 ммоль, 60% в масле) при 0°С под N2. Через 30 мин добавляли 1-(бензилокси)-2-(хлорметил)-3,5-диметилбензола бензил-2-(хлорметил)-3,5-диметилфениловый эфир (Cpd Z, 115 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в смесь лед-вода (20 мл), затем экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2x10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматогра
фией (петролейный эфир/EtOAc = 1:1) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (108k, 40 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (108k, 40 мг, 0,076 ммоль) и 10% Pd/C (20 мг) в MeOH (10 мл) гидрировали под Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ТСХ (EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (пример 108, 19 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолчЦ): 8 7.72 (s, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 6.11 (s, 1Н), 4.78 (s, 3Н), 4.64.57 (m, 1Н), 3.92 (s, 3Н), 3.92 (s, 3Н), 2.82-2.81 (m, 2Н), 2.47 (s, 3Н), 2.28-2.24 (m, 5Н), 1.34-1.32 (d, 6Н); МС: 435,2 [М+Н]. Способ J.
Пример 112: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4 - дигидр о -2,6 -нафтир идин-1(2Н)-он
Раствор метил-5-бром-2-гидроксипиридин-4-карбоксилата (3,00 г, 12,9 ммоль), изопропилйодида (3,30 г, 19,4 ммоль) и Ag2CO3 (4,66 г, 16,8 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали через CELITE(r) и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-20% этилацетат/гептаны) с получением метил-5-бром-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (112а, 3,5 г, 99%) в виде бесцветного масла.
К раствору метил-5-бром-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (112а, 3,40 г, 12,4 ммоль) и N-винилфталимида (2,58 г, 14,9 ммоль) в толуоле (124 мл) добавляли K2CO3 (5,19 г, 37,2 ммоль), а затем Pd(P(трет-Bu)3)2 (0,400 г, 0,775 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали в герметично закрытой пробирке при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через CELITE(r). Добавляли Н2О (100 мл), органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (0-80%, этилацетат/гептаны) с получением метил-5-[(Е)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (112b, 1,56 г, 34%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор метил-5-[(Е)-2-( 1,3-диоксо-1,3 -дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этенил] -2-(пропан-2-
илокси)пиридин-4-карбоксилата (112b, 1,56 г, 4,26 ммоль) в THF/EtOH (25 мл/5 мл) гидрировали в реакторе H-Cube с использованием катализатора Уилкинсона (10 бар, 75°С, 18 ч). Растворитель удаляли под вакуумом и полученную смолу очищали колоночной хроматографией (0-50% этилацетат/гептаны) с получением метил-5-[2-(1,3 -диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (112с, 0,63 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
К метил-5-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилату (112с, 0,630 г, 1,71 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,850 мл, 17,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь ох- 61
лаждали до комнатной температуры и белую твердую фазу собирали путем фильтрования и ополаскивали EtOH. Маточный раствор концентрировали и добавляли Н2О (25 мл), затем водный слой экстрагировали EtOAc (3 x25 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетат/гептаны) с получением 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112d, 337 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112d, 75 мг, 0,36 ммоль) и NCS (498 мг, 3,64 ммоль) в АсОН (3 мл) нагревали при 100°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, АсОН удаляли под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетат/гептаны) с получением 8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112е, 60 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112е, 60,0 мг, 0,250 ммоль) и 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Cpd Z, 78 мг, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли KHMDS в THF (1,0 М, 1,24 мл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, добавляли Н2О (10 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112f, 22 мг, 19%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
Раствор 2- {[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3 -ил]метил} -8-хлор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-
дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-она (112f, 22 мг, 0,05 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток разбавляли MeOH (1 мл). Раствор нейтрализовали 7н. NH3 в MeOH (1,5 мл) и продукт очищали препаративной ТСХ (100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (пример 112, 8 мг,
50%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 1.30 (s, 3Н), 1.32 (s, 3Н), 2.12 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н), 2.75 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 3.43 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 4.56 (s, 2H), 5.21-5.30 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.56 (br. s., 1Н); МС: 376,2 [M+1]. Способ K.
Пример 114: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-этокси-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
114f Пр. 114
К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (3,80 г, 25,0 ммоль) в метаноле (3,0 мл) по каплям при 0°С добавляли тионилхлорид (3,00 мл, 41,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученную твердую фазу растворяли в этилацетате и промывали NaHCO3 (насыщ., водн.). Этилацетатный слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил-3-гидрокси-2-метилбензоата (114а, 3,49 г, 84%-ный выход) в виде светло-желто-коричневого твердого
вещества.
К раствору метил-3-гидрокси-2-метилбензоата (114а, 3,557 г, 21,40 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в бане сухой лед/ацетонитрил (примерно -45°С) по каплям добавляли бром (1,15 мл, 22,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -45°С в течение 2 ч, после чего добавляли Na2S2O3 (насыщ., водн., 2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Дихлорметановый слой концентрировали под вакуумом и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (0-40% этилацетат/гептан) с получением метил-6-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (114b, 4,8 г, 92%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-6-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (114b, 0,701 г, 2,86 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли карбонат цезия (0,997 г, 3,0 ммоль), а затем йодэтан (0,400 мл, 5,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в этилацетат и промывали водой (2x). Этилацетатный слой концентрировали под вакуумом с получением метил-6-бром-3-этокси-2-метилбензоата (114с, 0,75 г, 96%-ный выход) в виде прозрачного масла.
Раствор метил-6-бром-3-этокси-2-метилбензоата (114с, 0,298 г, 1,09 ммоль) в DMSO (4 мл) обрабатывали 10 М NaOH (1,0 мл, 10 ммоль) и нагревали при 95°С. Через 1 ч сложный эфир гидролизовался. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли бикарбонат натрия (0,850 г, 10,1 ммоль) и воду (3 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока она не стала гомогенной. Добавляли раствор сульфата меди(П) (0,0348 г, 0,218 ммоль) и транс-^№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,071 мл, 0,44 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в этилацетат и промывали 1н. HCl и рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 3-этокси-6-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (114d, 0,168 г, 79%-ный выход) в виде твердого вещества, окрашенного в оранжево-розовый цвет.
К раствору 3-этокси-6-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (114d, 0,168 г, 0,856 ммоль) в THF (4,0 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,155 г, 0,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 2-({[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}амино)этанол (Cpd KK, 330 мг, 1,10 ммоль). Затем нагревание продолжали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10 M NaOH (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем вливали в этилацетат и промывали 1 М KH2PO4 и водой. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-80% этилацетат/дихлорметан) с получением N-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-3-этокси-6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метилбензамида (114е, 0,274 г, 69%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
Раствор трифенилфосфина (0,176 г, 0,671 ммоль) в THF (5 мл) в ледяной бане обрабатывали каплями диизопропилазодикарбоксилата (0,140 мл, 0,67 ммоль). Через 10 мин одной порцией добавляли N-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-3-этокси-6-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)-2-метилбензамид (114е, 0,155 г, 0,334 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение ночи и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (0-40% этилацетат/гептан) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-этокси-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (114f, 0,087 г, 58%) в виде прозрачного вязкого масла.
Раствор 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-7-этокси-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (114f, 0,085 г, 0,19 ммоль) в 4н. HCl в диоксане (5,0 мл, 20 ммоль) перемешивали при 45°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный желтый остаток растворяли в горячем DMSO (1,5 мл). Добавляли неболыпео количество MeOH (1 мл) и из раствора стало выпадать в осадок белое твердое вещество. Суспензию оставляли на ночь. Осадок собирали путем фильтрования и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (пример 114, 0,061 г, 90%-ный выход) в виде ярко-белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.59 (s, 1Н), 6.96 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 6.81 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 5.92 (s, 1Н), 4.63 (s, 2Н), 4.00 (q, J=6,97 Гц, 2Н), 3.91 (t, J=5,32 Гц, 2Н), 3.33 (t, J=5,38 Гц, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н), 1.33 (t, J=6,91 Гц, 3Н);
МС: 357 [М+Н]+.
К раствору 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (2,0 г, 13 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) добавляли серную кислоту (2,0 мл, 37 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (20 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением этил-3-гидрокси-2-метилбензоата (116а, 2,4 г, 99%-ный выход) в виде желтого масла.
К охлажденному (0°С) раствору этил-3-гидрокси-2-метилбензоата (116а, 2,4 г, 13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (5,8 мл, 33 ммоль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли метансульфо-нилхлорид (1,4 мл, 17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x 25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc/гептан) с получением этил-2-метил-3-[(метилсульфонил)окси]бензоата (116b, 3,0 г, 88%-ный выход) в виде желтого масла.
К раствору этил-2-метил-3-[(метилсульфонил)окси]бензоата (116b, 3,0 г, 12 ммоль) в трифторук-сусной кислоте (35 мл) и трифторуксусном ангидриде (15 мл) добавляли персульфат калия (3,5 г, 13 ммоль) и димер дихлор(п-цимол)рутения(11) (0,36 г, 0,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (40% EtOAc/гептан) с получением этил-6-гидрокси-2-метил-3-[(метилсульфонил)окси]-бензоата (116с, 1,3 г, 41%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору этил-6-гидрокси-2-метил-3-((метилсульфонил)окси)бензоата (116с, 1,3 г, 4,8 ммоль) в ацетонитриле (63 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,1 г, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические
слои промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc/гептан) с получением этил-3-бром-2-гидрокси-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116d, 1,3 г, 79%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.
Раствор этил-3-бром-2-гидрокси-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116d, 593 мг, 1,5 ммоль), трифенилфосфина (0,50 г, 1,9 ммоль) и трет-бутил-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)(2-гидроксиэтил)карбамата (Cpd LL, 0,54 г, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,40 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (20% EtOAc/гептан) с получением этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)(трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-3-бром-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116е, 0,58 г, 52%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)(трет-
бутоксикарбонил)амино)этокси)-3-бром-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116е, 0,58 г, 0,80 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли 85%-ную фосфорную кислоту (0,20 мл, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество 85%-ной фосфорной кислоты (0,20 мл, 2,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорме-таном (2x 15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (20% EtOAc/гептан) с получением этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)этокси)-3-бром-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116f, 0,25 г, 50%-ный выход) в виде светлого липкого твердого вещества.
К раствору этил-2-(2-(((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)амино)-этокси)-3-бром-6-метил-5-((метилсульфонил)окси)бензоата (116f, 0,54 г, 0,86 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (50% в воде, 0,73 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновой печи в течение 1 ч, затем разбавляли водой и подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH ~4. Полученный осадок собирали путем вакуумного фильтрования, затем переносили в N,N-диметилацетамид (5 мл). Добавляли ^^диизопропилэтиламин (0,38 мл, 2,2 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU, 0,39 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ^^диметилацетамиде (5 мл) и добавляли карбонат цезия (0,51 г, 1,6 ммоль) и 2-йодпропан (0,12 мл, 1,2 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом магния, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc/гептан) с получением 4-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-9-бром-7-изопропокси-6-метил-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (116g, 242 мг, 48%-ный выход) в виде светлого липкого твердого вещества.
К раствору 4-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-9-бром-7-изопропокси-6-метил-3,4-дигидробензоР][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (116g, 98 мг, 0,18 ммоль) в ^^диметилацетамиде (2 мл) добавляли цианид одновалентной меди (50 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли дополнительное количество цианида одновалентной меди (25 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в герметично закрытой пробирке в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x5 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток переносили в дихлорметан (0,5 мл) и трифторук-сусную кислоту (0,5 мл, 2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 116, 13 мг, 19%-ный выход).
1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6): 8 7.47 (s, 1Н), 5.93 (br. s., 1Н), 4.58-4.69 (m, 3Н), 4.12 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=12,91 Гц, 6Н), 2.14 (s, 3Н), 1.26 (d, J=6,02 Гц, 6H);
MC: 396 [М+Н].
Ангидрид трифторуксусной кислоты (42,0 мл, 300 ммоль) по каплям при перемешивании добавляли к охлажденному (-5°С) раствору 2,3-дигидроксибензойной кислоты (8,30 г, 53,9 ммоль) в трифторуксусной кислоте (83 мл). Затем в течение 27 мин по каплям добавляли ацетон (14,0 мл, 190 ммоль) и смесь перемешивали и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 16,5 ч. Летучие вещества концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор медленно добавляли к быстро перемешиваемому насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (200 мл). После прекращения выделения газа смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гептан) с получением 8-гидрокси-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (123а, 3,55 г, 34%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Карбонат цезия (5,46 г, 16,6 ммоль) добавляли к раствору 8-гидрокси-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (123 а, 1,50 г, 7,73 ммоль) в ^^диметилформамиде (31 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего добавляли 2-йодпропан (1,00 мл, 10,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин, затем распределяли между деиони-зированной водой (30 мл) и этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гептан) с получением 2,2-диметил-8-(пропан-2-илокси)-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (123b, 1,41 г, 77%-ный выход) в виде бесцветного геля, который медленно кристаллизовался с образованием белого твердого вещества.
Раствор 2,2-диметил-8-(пропан-2-илокси)-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (123b, 1,40 г, 5,92 ммоль) в метаноле (12 мл) обрабатывали метоксидом натрия в метаноле (0,5 М, 24 мл, 12 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 40 мин. Растворители выпаривали и остаток распределяли между раствором хлорида аммония (насыщ., водн., 20 мл) и этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил-2-гидрокси-3-(пропан-2-илокси)бензоата (123с, 1,24 г, 93%-ный выход) в виде бесцветной жидкости.
Карбонат цезия (2,05 г, 6,2 ммоль) добавляли к раствору метил-2-гидрокси-3-(пропан-2-илокси)бензоата (123с, 539 мг, 2,40 ммоль) в ^^диметилформамиде (9,6 мл), что приводило к образованию густой пасты. Добавляли аллилбромид (0,25 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли деионизированную воду (15 мл) и раствор экстрагировали этил-ацетатом (2x 20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтрова
ли, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гептан) с получением метил-3-(пропан-2-илокси)-2-(проп-2-ен-1-илокси)бензоата (123d, 474,5 мг, 79%-ный выход) в виде бесцветного масла.
Через охлажденный (-78°С) раствор метил-3-(пропан-2-илокси)-2-(проп-2-ен-1-илокси)бензоата (123d, 438,1 мг, 1,75 ммоль) в дихлорметане (17,5 мл) барботировали озон до приобретения раствором устойчивого фиолетово-синего цвета (примерно 5 мин). В течение 3 мин в раствор барботировали азот, что приводило к обесцвечиванию, затем добавляли диметилсульфид (1,0 мл, 13,5 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток распределяли между раствором карбоната натрия (насыщ., водн., 10 мл) и этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного остатка. Этот неочищенный альдегид растворяли в метаноле (10,0 мл) и в течение 5 мин обрабатывали гидрохлоридом 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (Cpd V, 334 мг, 1,87 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляли цианоборогидрид натрия (332 мг, 4,50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 ч. Растворители выпаривали под вакуумом и остаток распределяли между деионизированной водой (10 мл) и этилацетат (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (EtOH с добавлением 5% NH4OH в этилацетате) с получением метил-2-(2-{[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]амино}этокси)-3-(пропан-2-илокси)бензоата (123е, 76 мг, 11%-ный выход) в виде бесцветного стекла.
Раствор метил-2-(2-{[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]амино}этокси)-3-(пропан-2-илокси)бензоата (123е, 76,2 мг, 0,196 ммоль) в метаноле (5,0 мл) перемешивали с гидроксидом натрия (1,0 М водн., 0,800 мл, 0,800 ммоль) в течение 28 ч при комнатной температуре, затем добавляли 4,0 М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 2,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 25 ч при комнатной температуре. Анализ методом ЖХ-МС показал, что часть материала подверглась самопроизвольной циклизации с сохранением некоторого количества нециклического материала. Растворители концентрировали под вакуумом и остаток подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты до pH ~2. Полученный белый осадок собирали путем фильтрования с отсасыванием. Маточный раствор экстрагировали этилацетатом (2x10 мл) и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали под вакуумом и объединяли с осадком. Водный слой лиофилизировали и остаток суспендировали в ^^диметилформамиде (6,0 мл), пропускали через шприцевой фильтр (0,2 микрон) для удаления неорганических солей, а затем обрабатывали триэтиламином (0,08 мл) и гексафторфосфа-том О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU, 87,0 мг, 0,23 ммоль) в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь распределяли между деионизированной водой (5 мл) и этилацетатом (3x15 мл); и объединенную органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Эту партию объединяли с первой партией продукта и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-9-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он (пример 123, 11 мг, 16%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.58 (br. s., 1H), 7.05-7.18 (m, 3Н), 5.93 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51
(spt, J=6,03 Гц, 1Н), 4.01 (t, J=5,38 Гц, 2Н), 3.43 (t, J=5,38 Гц, 2Н), 2.19 (s, 3Н), 2.14 (s, 3Н), 1.23 (d, J=6,11
Гц, 6Н);
MC: 357 [M+Н].
К раствору 2-хлор-6-фтор-3-метокси-бензойной кислоты (1,00 г, 4,89 ммоль) в безводном DMF (30 мл) добавляли HATU (2,30 г, 5,85 ммоль) и TEA (1,36 мл, 9,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли 2-[(2-бензилокси-4,6-диметил-пиридин-3-илметил)-амино]-этанол (Cpd KK, 1,47 г, 5,12 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этил-ацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2x200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением №{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-2-хлор-6-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамида (124а, 2,31 г, 100%) в виде смолы.
К раствору №(2-бензилокси-4,6-диметил-пиридин-3-илметил)-2-хлор-6-фтор-^(2-гидрокси-этил)-3-метокси-бензамида (124а, 2,31 г, 4,88 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли KO-трет-Ви (1 М раствор в THF, 12,2 мл, 12,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2x200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/EtOAc) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124b, 668 мг, 30%-ный выход) в виде твердого вещества.
Смесь 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124b, 636 мг, 1,40 ммоль) в TFA (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток распределяли между эфиром (100 мл) и бикарбонатом натрия (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124с, 503 мг, 99%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К 0°С раствору 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124с, 500 мг, 1,38 ммоль) в безводном DCM (10 мл) медленно добавляли раствор BBr3 (1 M в DCM, 4,00 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем гасили водой и дополнительно разбавляли водой до 100 мл. Полученную смесь экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-гидрокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124d, 456 мг, 95%-ный выход) в виде твердого вещества.
Смесь 6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-гидрокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (124d, 100 мг, 0,287 ммоль), 2,2,2-трифтор-этилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (73,0 мг, 0,287 ммоль), карбоната калия (79,0 мг, 0,574 ммоль) и безводного DMF
(6 мл) нагревали при 150°С в течение 45 мин в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (пример 124, 18 мг, 16%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.62 (br. s., 1Н), 7.33 (d, J=8,93 Гц, 1H), 7.05 (d, J=8,93 Гц, 1H), 5.94 (s, 1Н), 4.84 (q, J=8,60 Гц, 2H), 4.62 (s, 2Н), 4.02 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); МС: 431,1 [M+1]. Способ О.
Пример 126: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он
Пр. 126
Раствор метил-3-бром-2-метил-6-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]-бензоата (Cpd НН, 162 мг, 0,434 ммоль) в MeOH (4 мл) обрабатывали 6н. HCl (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали в вакууме до 1 мл и раствор распределяли между DCM (25 мл) и NaHCO3 (насыщ., водн., 25 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом с получением метил-3-бром-6-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоата (126а, 138 мг, 110%-ный выход) в виде бесцветного масла.
К раствору метил-3-бром-6-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоата (126а, 126 мг, 0,436 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли перйодинан Десс-Мартина (192 мг, 0,429 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор сразу очищали колоночной хроматографией (силикагель, гепта-ны/EtOAc) с получением метил-3-бром-2-метил-6-(2-оксоэтокси)бензоата (126b, 111 мг, 90%-ный выход) в виде прозрачного масла.
К раствору метил-3-бром-2-метил-6-(2-оксоэтокси)бензоата (126b, 109 мг, 0,380 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Cpd V (122 мг, 0,538 ммоль). Суспензию обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего одной порцией добавляли цианоборогидрид натрия (59 мг, 0,800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем в вакууме концентрировали растворитель. Остаток растворяли в DCM (25 мл) и органический слой промывали водой (25 мл). Водный слой экстрагировали DCM и объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением метил-3-бром-6-(2-{[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]амино}этокси)-2-метилбензоата (126с, 161 мг, 83%) в виде белой пены.
К раствору метил-3-бром-6-(2-{ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-
ил)метил]амино}этокси)-2-метилбензоата (126с, 134 мг, 0,317 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли триметилалюминий (2,0 М в гептанах, 32,0 мг, 0,440 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, нагревали при 55°С в течение 2 ч, а затем при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли под вакуумом и остаток интенсивно перемешивали с EtOAc (25 мл) и 10%-ным водным раствором сегнетовой соли. Как только смесь стала гомогенный, слои разделяли и органический слой сразу очищали колоночной хроматографией (силикагель, (7н. NH3 в MeOH) в EtOAc) с получением 7-бром-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (126d, 36 мг, 27%-ный выход) в виде светло-желто-коричневого твердого вещества.
Суспензию 7-бром-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (126d, 36 мг), 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (34 мг, 0,092 ммоль) и карбоната натрия (2 М водн, 32 мг, 0,30 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали PdCl2(DPPF)-DCM (8,2 мг, 0,010 ммоль) и нагревали при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч, затем при 120°С в микроволновой печи в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь вливали в DCM (25 мл) и промывали водой (3x25 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 126, 7 мг, 19%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 7.33 (s, 1Н), 7.23 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=8,19 Гц, 1Н), 5.93 (s, 1Н), 4.66 (s, 2Н), 4.09 (t, J=5,44 Гц, 2Н), 3.48 (s, 3Н), 3.42-3.46 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.14 (s, 3Н), 2.03 (s, 3Н), 1.79 (s, 3Н);
МС: 407,1 [М+1].
Способ Р.
Пример 128: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-метил-9-[2-
(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
116g 128a Пр. 128
Раствор 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-9-бром-6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (116g, 121 мг, 0,224 ммоль), ^метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (52,7 мг, 0,224 ммоль) и карбоната натрия (2,0 М, 71,2 мг, 0,672 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) дегазировали (N2) в течение 5 мин, затем добавляли PdCl2(dppf)-DCM (50,0 мг, 0,0610 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и EtOAc (25 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силика-гель, гептаны/EtOAc) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (128а, 94 мг, 74%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-9-[2-
(метиламино)пиримидин-5-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (128а, 94 мг, 0,17 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (пример 128, 40 мг, 50%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 8.43 (s, 2Н), 7.19 (q, J=4,63 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 5.92 (s, 1Н), 4.594.69 (m, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 3.17 (d, J=5,31 Гц, 2Н), 2.83 (d, J=4,80 Гц, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.13 (d, J=2,27 Гц, 6Н), 1.27 (d, J=6,06 Гц, 6Н);
МС: 478,2 [М+1]. Способ Q.
Пример 130: 4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-N,N,6-триметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксамид
130g Пр. 130
Смесь 4-метоксибензальдегида (10 г, 74 ммоль), 2-аминоэтанола (4,9 г, 81 ммоль) и NaHCO3 (9,3 г, 110 ммоль) в MeOH (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С. К смеси порциями добавляли NaBH4 (3,3 г, 88 ммоль) при 15°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 2-[(4-метоксибензил)амино]этанола (130а, 20 г) в виде коричневого масла.
К раствору 3-бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты (Cpd QQ, 4,8 г, 2,4 ммоль), 2-[(4-метоксибензил)амино]этанола (130а, 5,5 г, 23 ммоль) и DIPEA (8 г, 62 ммоль) в сухом DMF (80 мл) добавляли HATU (12 г, 31 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc (130 мл). Раствор промывали рассолом (4x60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 2/1) с получением 3-бром-6-фтор^-(2-гидроксиэтил)-^(4-метоксибензил)-2-метилбензамида (130b, 4 г, 48,8%) в виде бесцветного масла.
Смесь 3-бром-6-фтор-N-(2-гидроксиэтил)-N-(4-метоксибензил)-2-метил-бензамида (130b, 5,00 г, 12,6 ммоль) и Cs2CO3 (8,20 г, 25,3 ммоль) в сухом DMF (60 мл) перемешивали при 65°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли рассол (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 5/1) с получением 7-бром-4-(4-метоксибензил)-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130с, 2,8 г, 59%) в виде бесцветного масла.
Смесь 7-бром-4-(4-метоксибензил)-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130с, 2,8 г, 7,4 ммоль) в TFA (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc,
3/1) с получением 7-бром-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130d, 1,2 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.
Смесь 7-бром-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-она (130d, 0,80 г, 3,1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,11 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,80 г, 6,3 ммоль) в MeOH (40 мл) дегазировали с помощью СО и смесь перемешивали при 100°С под давлением 4 МПа в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 1/1) с получением метил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксилата (130е, 0,34 г, 46%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору метил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксилата (130е, 0,10 г, 0,45 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли NaH (54 мг, 1,36 ммоль, 60% в масле) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 0,20 г, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли H2O (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Водный слой подкисляли конц. HCl до pH 3 и экстрагировали EtOAc (2x 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-5-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоновой кислоты (130f, 0,17 г, 84,7%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоновой кислоты (130f, 0,17 г, 0,38 ммоль), гидрохлорида диметиламина (47 мг, 0,57 ммоль) и DIPEA (0,25 г, 1,90 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HATU (0,29 г, 0,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли H2O (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (4x 30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 1/1) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-N,6-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксамида (130g, 0,17 г, 94,6%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-N,6-диметил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-карбоксамида (130g, 0,17 г, 0,36 ммоль) и Pd/C (93 мг) в MeOH (15 мл) перемешивали при комнатной температуре под H2 (баллон) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (пример 130, 130 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 11.34 (s, 1Н), 7.18-7.16 (d, 1Н), 6.88-6.86 (d, 1Н), 5.97 (s, 1Н), 4.90-4.86 (d, 2Н), 4.12 (s, 1Н), 3.93 (s, 1Н), 3.53 (s, 2Н), 3.13 (s, 3Н), 2.85 (s, 3Н), 2.36-2.35 (d, 6Н), 2.27 (s, 3Н);
МС: 256,8 [М+Н].
Суспензию фенил-5-(бензилокси)-2-бром-3-метилпиридин-4-карбоксилата (2,4 г, 6,0 ммоль) и Cs2CO3 (6,1 г, 19 ммоль) в изо-PrOH (36 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 2 мин. К реакционной смеси добавляли Pd2(dba)3 (0,31 г, 0,34 ммоль) и трет-Bu-BippyPhos (0,34 г, 0,66 ммоль, cas:894086-00-l). Смесь нагревали в микроволновой печи при 115°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 4 М NaOH (7 мл) и MeOH (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли EtOAc (60 мл) и H2O (80 мл). Водный слой подкисляли конц. HCl до pH 4 и экстрагировали EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоновой кислоты (131а, 1,1 г, 60%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоновой кислоты (131а, 1,4 г, 4,7 ммоль) в сухом CH2Cl2 (50 мл) и сухом MeOH (5 мл) по каплям добавляли TMSCHN2 (2,6 мл, 5,1 ммоль, 2 М в гексане) при 0°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (пет-ролейный эфир/EtOAc, 10/1) с получением метил-5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131b, 1,1 г, 75%) в виде бесцветного масла.
Смесь метил-5-(бензилокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131b, 1,1 г, 3,5 ммоль) и Pd/C (0,5 г) в MeOH (60 мл) гидрировали под Н2 (баллон) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через CELITE(r) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением метил-5-гидрокси-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131с, 0,7 г, 89%) в виде желтого масла.
Смесь метил-5-гидрокси-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131с, 0,70 г, 3,1 ммоль), трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата (0,76 г, 3,4 ммоль) и K2CO3 (0,86 г, 6,2 ммоль) в CH3CN (24 мл) дегазировали с помощью N2 и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли рассол (40 мл) и EtOAc (40 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (60 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 10/1) с получением
метил-5-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этокси}-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131d, 0,74 г, 65%) в виде желтого масла.
К раствору метил-5-{2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этокси}-3-метил-2-(пропан-2-
илокси)пиридин-4-карбоксилата (131d, 0,74 г, 2,0 ммоль) в сухом CH2Cl2 (20 мл) добавляли TFA (5 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением метил-5-(2-аминоэтокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131е, 1,4 г) в виде коричневого масла.
Смесь метил-5-(2-аминоэтокси)-3-метил-2-(пропан-2-илокси)пиридин-4-карбоксилата (131е, 1,2 г, 2,2 ммоль) и NaOEt (3,0 г, 45 ммоль) в сухом EtOH (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в Н2О (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[4,3-Ц[1,4]оксазепин-5(2Н)-она (131f, 0,34 г) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[4,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (131f, 70 мг, 0,30 ммоль) в сухом DMF (6 мл) добавляли NaH (36 мг, 0,90 ммоль, 60% в масле) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К смеси добавляли 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 155 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc (20 мл). Раствор промывали рассолом (5x15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc, 10/1) с получением 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[4,3-f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (131g, 0,14 г, 100%) в виде бесцветного масла.
Смесь 4-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[4,3-д[1,4]оксазепин-5(2Н)-она (131g, 140 мг, 0,30 ммоль) и 10% Pd/C (80 мг) в MeOH (15 мл) перемешивали под Н2 (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку из CELITE(r) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (пример 131, 110 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 11.45 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 5.97 (s, 1Н), 5.26-5.21 (m, 1Н), 4.87 (s, 2Н), 4.00-3.97 (t, 2Н), 3.56-3.53 (t, 2Н), 2.36 (s, 3Н), 2.28-2.26 (d, 6Н), 1.35-1.33 (d, 6Н);
МС: 372,2 [М+Н].
Способ S.
Пример 132-А: 9-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-он и
пример 132-В: 7-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-2-бензазепин-1 -он
Пр. 132-А Пр. 132-В
Раствор 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (25,0 мг, 0,154 ммоль) и н-хлорсукцинамида (20,6 мг, 0,154 ммоль) в АсОН (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением смеси 9-хлор-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132а) и 7-хлор-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132b) (35 мг, 100%) в виде прозрачного масла.
К смеси 9-хлор-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132а) и 7-хлор-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-1-она (132b) (35,0 мг, 0,150 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2
(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (Cpd Z, 47,1 мг, 0,180 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в буфер NaOAc-HOAc (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученное коричневое масло растворяли в MeOH (1 мл) и добавляли HCl (3 М в н-бутаноле, 0,05 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения: пример 132-А, продукт, элюирующийся первым, 20 мг, 36%:
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: 8 7.09-7.14 (m, 1Н), 7.05-7.10 (m, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 4.89 (s, 1Н), 4.714.79 (m, 1Н), 3.88 (s, 3Н), 3.38 (dd, J=5,93, 14,86 Гц, 1Н), 2.92-3.01 (m, 1Н), 2.57-2.73 (m, 2Н), 2.35 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н), 2.06-2.14 (m, 1Н), 1.53-1.64 (m, 1Н);
МС: 361,1 [М+1]; и
пример 132-В, продукт, элюирующийся вторым, 4 мг, 7%:
1Н ЯМР (400 МГц, метанолчЦ): 8 7.26 (s, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 4.78 (s, 2Н), 3.91 (s, 3Н), 3.263.29 (m, 2Н), 2.63 (t, J=7,09 Гц, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 2.26 (s, 3Н), 1.78 (t, J=6,66 Гц, 2Н); МС: 361,1 [M+1]; в виде белых твердых веществ. Способ Т.
Пример 133: 7-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6-(пропан-2-илокси)-2,3 -дигидро- 1Н-изо индол-1 -он
Смесь 7-хлор-6-гидрокси-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (500 мг, 2,72 ммоль), 2-йодпропана (556 мг, 3,27 ммоль) и карбоната цезия (1,33 мг, 4,08 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь распределяли между этилаце-татом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/EtOAc) с получением 7-хлор-6-изопропокси-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (133а, 300 мг, 65%-ный выход) в виде твердого вещества.
Смесь 7-хлор-6-изопропокси-2,3-дигидро-изоиндол-1-она (133а, 120 мг, 0,532 ммоль), 2-бензилокси-3-хлорметил-4,6-диметил-пиридина (Cpd Z, 139 мг, 0,532 ммоль), карбоната цезия (260 мг, 0,798 ммоль) и йодид каалия (132 мг, 0,798 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь распределяли между этилацета-том (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гептаны/EtOAc) и остаток концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали TFA при комнатной температуре в течение ночи. Избыток TFA удаляли под вакуумом и полученный остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и бикарбонатом натрия (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, MeOH/EtOAc, 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (пример 133, 20 мг, 12%-ный выход за две стадии) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 12.09 (br. s., 1Н), 7.08-7.13 (m, 1Н), 7.02-7.07 (m, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 4.66 (s, 2Н), 4.44-4.55 (m, 1Н), 4.31 (s, 2Н), 2.37 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 1.36 (d, J=6,06 Гц, 6Н);
МС: 361 [М+Н].
К 0°С раствору метил-5-амино-2-метилбензоата (6,25 г, 37,8 ммоль) в H2SO4 (10 мл) и Н2О (160 мл) добавляли NaNO2 (водн., 3,78н., 10 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Через 10 мин смесь добавляли к нагреваемому с обратным холодильником раствору CuSO4 (1н., 100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали CH2Cl2 (2x200 мл). Органические слои промывали Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/EtOAc = 5:1) с получением метил-5-гидрокси-2-метилбензоата (134а, 4,2 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.
К смеси метил-5-гидрокси-2-метилбензоата (134а, 0,600 г, 3,63 ммоль) и этилйодида (1,13 г, 7,26 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли K2CO3 (1,00 г, 7,26 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и H2O (10 мл). Органический слой отделяли и промывали NaOH (2н., 5 мл), Н2О (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением метил-5-этокси-2-метилбензоата (134b, 0,7 г, 99%) в виде желтой жидкости.
К раствору метил-5-этокси-2-метилбензоата (134b, 0,700 г, 3,61 ммоль) в CCl4 (12 мл) при комнатной температуре добавляли ВРО (18,0 мг, 0,0720 ммоль) и NBS (0,706 г, 3,97 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли CH2Cl2 (10 мл) и рассолом (3 мл). Органический слой отделяли и промывали NaHCO3 (2н., 10 мл), Н2О (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролей-ный эфир/EtOAc = 5:1) с получением метил-2-(бромметил)-5-этоксибензоата (134с, 0,85 г, 86%) в виде желтой жидкости.
К раствору метил-2-(бромметил)-5-этоксибензоата (134с, 0,636 г, 2,33 ммоль) и 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она (Cpd V, 0,390 г, 2,56 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (0,258 г, 2,56 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (CH2Cl/MeOH = 20:1), а затем перекристаллизовывали из MeOH (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (пример 134, 32,6 мг, 4,4%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.,): 8 7.39-7.37 (m, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.24-7.14 (m, 1Н), 6.09 (s, 1Н), 4.73 (s, 2Н), 4.33 (s, 2Н), 4.09-4.07 (q, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 1.43-1.40 (t, 3Н);
МС: 313,0 [М+1].
Смесь метилового эфира 2-хлор-6-йод-3-метокси-бензойной кислоты (217а, 8,1 г, 24,8 ммоль), трет-бутилцианоацетата (7,0 г, 49,6 ммоль), CuI (0,47 г, 2,48 ммоль) и Cs2CO3 (12,1 г, 37,2 ммоль) смешивали в 82,7 мл DMSO. Реакционную смесь дегазировали 3 раза и нагревали в масляной бане при 120°С в течение ночи с получением 217b. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; добавляли ме-тилйодид (3,59 г, 24,8 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 300 мл H2O, смесь экстрагировали EtOAc (300 мл, затем 2x150 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (2x100 мл), сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией со смесью 30% EtOAc/гептан с получением метил-6-(1-(трет-бутокси)-2-циано-1-оксопропан-2-ил)-2-хлор-3-метоксибензоата, 217с, в виде красного масла (2,75 г, 35%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 м.д. 7.38 (d, J=8,93 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=8,93 Гц, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 3.95 (s, 3Н), 1.97 (s, 3Н), 1.49 (s, 9Н).
К раствору 217с (2,66 г, 7,52 ммоль) в 20 мл DCM добавляли 20 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 50 мл Н2О, слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc, органические слои объединяли, концентрировали и очищали колоночной хроматографией со смесью 20% EtOAc/гептаны с получением метил-2-хлор-6-(1-цианоэтил)-3-метоксибензоата, 217d, в виде бесцветного масла (300 мг, 15,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 м.д. 7.46 (d, J=8,68 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=8,68 Гц, 1Н), 3.99 (s, 3Н), 3.94 (s, 3Н), 3.89 (q, J=7,21 Гц, 1Н), 1.61 (d, J=7,21 Гц, 3Н).
Сложный эфир 217d (0,35 г, 1,4 ммоль) и гексагидрат хлорида кобальта (II) (0,98 г, 4,1 ммоль) растворяли в 15 мл MeOH, и пурпурный раствор охлаждали в ледяной бане. Порциями добавляли NaBH4 (0,26 г, 6,9 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 36 ч. Растворитель выпаривали, к остатку добавляли 50 мл Н2О и 50 мл EtOAc, устанавливали pH 3-4 медленно добавляя концентрированную HCl, обрабатывали ультразвуком для обеспечения растворения всех неорганических солей, 30%-ным KOH устанавливали pH водного слоя 8-9 и экстрагировали EtOAc 3x75 мл. Органические слои объединяли и концентрировали, очищали колоночной хроматографией со смесью 30% EtOAc/гептан с получением 8-хлор-7-метокси-4-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она, 217е, в виде белого твердого вещества (0,18 г, 62%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 м.д. 7.18 (br. s., 1Н), 7.10 (d, J=8,80 Гц, 1Н), 7.01 (d, J=8,44 Гц, 1Н), 3.89 (s, 3Н), 3.51 (dt, J=12,41, 3,88 Гц, 1H), 3.16 (ddd, J=12,56, 6,14, 4,40 Гц, 1H), 2.93-3.04 (m, 1Н), 1.28 (d, J=6,97 Гц, 3Н).
К смеси 217е (50 мг, 0,22 ммоль) и 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридина (Cpd Z, 61 мг, 0,23 ммоль) в 3 мл диоксана добавляли KHMDS в THF (1,0 М, 0,55 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 20 мл H2O. Смесь экстрагировали EtOAc 3x20 мл, затем концентрировали и очи
щали колоночной хроматографией со 100% EtOAc с получением 2-((2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил)метил)-8-хлор-7-метокси-4-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она, 217f, в виде белого твердого вещества (94 мг, 94%-ный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8 м.д. 7.46 (d, J=6,85 Гц, 2Н), 7.28-7.39 (m, 3Н), 6.93-7.02 (m, 2Н), 6.63 (s, 1Н), 5.37-5.50 (m, 2Н), 4.97 (d, J=14,31 Гц, 1H), 4.88 (d, J=14,31 Гц, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.30 (dd, J=12,72, 4,16 Гц, 1H), 3.01 (dd, J=12,72, 6,11 Гц, 1H), 2.76 (td, J=6,54, 4,28 Гц, 1H), 2.43 (s, 3Н), 2.28-2.39 (m, 3Н), 1.00
(d, J=6,97 Гц, 3Н).
К 217f (90 мг, 0,2 ммоль) добавляли 1 мл TFA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При пониженном давлении удаляли избыток TFA. К остатку добавляли 1 мл MeOH и раствор нейтрализовали 1,5 мл 7н. NH3 в MeOH. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 217 в виде белого твердого вещества (56 мг, 77%).
1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-17mm): 8 м.д. 11.54 (br. s., 1Н), 7.23 (d, J=8,36 Гц, 1Н), 7.20 (d, J=8,36 Гц, 1Н), 5.89 (s, 1Н), 4.64 (d, J=13,86 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=13,65 Гц, 1Н), 3.85 (s, 3Н), 3.45 (dd, J=12,87, 3,85 Гц, 1H), 3.20 (dd, J=12,98, 5,50 Гц, 1H), 2.93 (dd, J=11,00, 5,72 Гц, 1H), 2.17 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н), 1.06 (d, J=6,82 Гц, 3Н);
МС: 361 [М+1].
Способ W.
Пример 145: 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-4,4-дифтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
К раствору Cpd R (0,0370 г, 0,149 ммоль) в DMF (4,0 мл) в ледяной бане добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в THF, 0,145 мл, 0,145 ммоль). Через 5 мин добавляли Cpd Z (0,0421 г, 0,161 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 0,5 ч. Реакционную смесь подкисляли АсОН (1 капля), разбавляли этилацетатом, промывали водой (2x) и рассолом и концентрировали под вакуумом. Полученное масло очищали на силикагеле (Biotage SNAP, 10g, градиент: 0-50% этилацетата в гептане) с получением 145а (0,059 г, 84%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d): 8 7.51 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 7.42-7.47 (m, 2Н), 7.28-7.38 (m, 3Н), 7.12 (d, J=8,59 Гц, 1H), 6.65 (s, 1Н), 5.44 (s, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 3.97 (s, 3Н), 3.59 (t, J=11,62 Гц, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.31
(s, 3Н);
МС: 473 [М+Н]+.
К раствору 145а (0,057 г, 0,12 ммоль) в уксусной кислоте (2,0 мл) добавляли йодид калия (0,062 г, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, а затем для удаления бензилйо-дида добавляли тиомочевину (0,018 г, 0,24 ммоль). Через 20 дополнительных минут при 50°С бензилйо-дид израсходовался. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (10 мл). Полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под глубоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения примера 145 (0,042 г, 91%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.63 (br. s., 1Н), 7.64 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8,68 Гц, 1H), 5.92 (s, 1Н), 4.62 (s, 2Н), 4.02 (t, J=12,17 Гц, 2Н), 3.94 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 2.14 (s, 3Н);
МС: 383 [М+Н]+.
Раствор метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоата (29,0 г, 106 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилформамида (42,0 мл, 317 ммоль) в ^^диметилформамиде (200 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (2x300 мл) и рассолом (1x300 мл), концентрировали досуха в присутствии силикагеля и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0-80% этилацетата в гептане) с получением 7-бром-5-нитро-1Н-изохромен-1-она (293а, 9,62 г, 32%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d): 8 8.76 (d, J=1,47 Гц, 1Н), 8.60 (d, J=2,20 Гц, 1Н), 7.46 (d, J=6,11 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=6,11 Гц, 1Н);
МС: 269 [M+1].
7-Бром-5-нитро-1Н-изохромен-1-он (293а, 9,20 г, 34,1 ммоль) и 7н. раствор аммиака в метаноле (100 мл) в герметично закрытой пробирке перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения в ледяной бане полученный осадок собирали путем фильтрования, промывали холодным метанолом и сушили на воздухе с получением 7-бром-5-нитроизохинолин-1(2Н)-она (293b, 7,6 г, 83%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.82 (br. s., 1Н), 8.56-8.64 (m, 2Н), 7.48 (d, J=7,58 Гц, 1H), 6.89 (d, J=7,58 Гц, 1H);
МС: 267/269 [M-1].
Смесь 7-бром-5-нитроизохинолин-1(2Н)-она (293b, 4,00 г, 14,9 ммоль), 1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазола (2,17 г, 22,3 ммоль), ацетата палладия (334 мг, 1,49 ммоль), CatacXiumA (бутил-ди-1-адамантилфосфина) (1,10 г, 2,97 ммоль) и ацетата калия (7,30 г, 74,3 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (100 мл) дегазировали с помощью азота и нагревали при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение
ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацета-том (300 мл) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (1x300 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя градиентом: 0%-10% метанола в этилацетате), получая 7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-нитроизохинолин-1(2Н)-он (293с, 2,55 г, 60%-ный выход) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 11.95 (br. s., 1Н), 8.57 (s, 2Н), 7.55 (d, J=5,38 Гц, 1H), 6.98 (d, J=7,34 Гц, 1H), 4.00 (s, 3Н), 2.29 (s, 3Н);
МС: 284 [M-1].
Раствор 7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-нитроизохинолин-1(2Н)-она (293с, 1,0 г, 3,5 ммоль) и никеля Ренея (6 г) в изопропаноле (60 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 110-120°С в течение трех суток. Этим способом получали шестнадцать партий по 1 г (всего 16 г 293с), а затем объединяли для очистки. Объединенные растворы охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом до примерно 30 мл, что вызывало образование осадка. Осадок собирали путем фильтрования с получением 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293d, 4,0 г, 26%-ный выход) в виде белого твердого вещества. Осадок на первом фильтре, содержащий никель Ренея, растворяли в смеси метанол/дихлорметан (1:1, 400 млx4), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением второй партии 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293d, 8,0 г, 54%-ный выход) в виде серого твердого вещества.
N-йодсукцинимид (5,27 г, 23,43 ммоль) порциями добавляли к раствору 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293d, 5,5 г, 21,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (400 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток. Затем добавляли вторую порцию N-йодсукцинимида (2,6 г, 12,7 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления уксусной кислоты. Остаток растворяли в метаноле (200 мл), концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью от 1:1 до 1:2 петролейный эфир/этилацетат, а затем от 100:1 до 50:1 дихлорметан/метанол) с получением 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293е, 5,0 г, 60%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.
Две партии 5-амино-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4-дигидроизо-хинолин-1(2Н)-она (293е, 2,5 г/6,5 ммоль в каждой партии, всего 5,0 г/13 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл для каждой партии) обрабатывали сульфурилхлоридом (1 г, 75 ммоль для каждой партии), добавляемым по каплям при 20-25°С. Смеси перемешивали в течение 2 ч, затем объединяли и концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорме-тан/метанол 10:1) с получением 5-амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293f, 5,5 г, 90% чистота, 90%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.
Две партии получали следующим способом: смесь 5-амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-6-йод-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293f, 2,9 г, 6,9 ммоль в каждой партии) и палладия на углероде (2,9 г) в ледяной уксусной кислоте (29 мл) и метаноле (290 мл) перемешивали под водородом (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Объединенные реакционные смеси фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали метанолом (300 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 дихлорметан/метанол), получая 5-амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (293g, 3,6 г, 65%-ный объединенный выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8 8.12 (s, 1Н), 6.82 (s, 1Н), 3.75 (s, 3Н), 3.29-3.28 (m, 2Н), 2.70-2.67 (m,
2H), 2.07 (s, 3H);
MC: 292 [M+1].
К раствору 5 -амино-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293g, 300 мг, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному в бане лед-вода, добавляли 40%-ную водную бромистоводородную кислоту (6,86 г, 33,93 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч, затем снова охлаждали до 0°С. Добавляли бромид меди (I) (295 мг, 2,06 ммоль), а затем нитрит натрия (78 мг, 1,13 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь нейтрализовали твердым гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом (2x 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением 5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293h, 60 мг, 16,5%-ный выход) в виде белого твердого вещества.
Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 18 мг, 0,45 ммоль) добавляли к охлажденному в ледяной бане раствору 5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293h, 80 мг, 0,225 ммоль) в безводном ^^диметилформамиде (15 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли твердый 2-(бензилокси)-3-(хлорметил)-4,6-диметилпиридин (соединение Z, 59 мг, 0,225 ммоль) и перемешивание продолжали при
0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь, которая все еще была холодной, гасили водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (5x50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 1:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293i, 76 мг, 58%-ный выход) в виде светло-желтого масла.
Раствор 2-{[2-(бензилокси)-4,6-диметилпиридин-3-ил]метил}-5-бром-8-хлор-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (293i, 76 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (4 мл) охлаждали в бане лед-вода. Добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. После удаления летучих веществ под вакуумом остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10:1 дихлорметан/метанол) с получением 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (пример 293, 56,9 мг, 90%-ный выход) в виде белого твердого вещества).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^: 8 7.79 (s, 1Н), 6.10 (s, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.59 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3.07 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 2.16 (s, 3Н); МС: 492 [М+1].
Дополнительные соединения по изобретению получали путем модификации способов, приведенных в данном описании в качестве примеров. Отобранные полученные соединения и соответствующие характеристические данные представлены ниже в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Пр.
Структура/Название
ХН ЯМР; ЖХ-МС
Способ
ci о о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-этокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 11.03 (s, Ш), 6.98-6.91 (q, 2Н), 5.93 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.11-4.05 (q, 2Н), 3.58-3.55 (t, 2Н), 2.77-2.74 (t, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.47-1.43 (t, ЗН); МС: 360,9 [М+1]+
С1 о о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 7.14 (s, 2Н), 6.11 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.45 (t, J=6 Гц, 2Н), 3.21 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН); МС: 347,1 [М+1]+; 369,1 [М+23]+; 715,2 [2М+23]+
0 0
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.49 (d, J=2,8 Гц, Ш), 7.15-7.13 (d, J=8,4 Гц, Ш), 7.02-6.99 (dd, J=2,8 Гц, 8,4 Гц, Ш), 6.12 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 4.66-4.60 (m, J=6 Гц, Ш), 3.56-3.52 (t, J=2,4 Гц, 2H), 2.85-2.82 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.30 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.34-1.32 (d, J=6 Гц, 6H); МС: 340,9 [М+1]+
0 0
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-этокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.49 (s, Ш), 7.16-7.14 (d, J=8 Гц, Ш), 7.03-7.01 (d, J=8 Гц, Ш), 6.12 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 4.10-4.05 (q, J=6,8 Гц, Ш), 3.55-3.52 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.86-2.82 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.43-1.4 (d, J=6,8 Гц, 6Н); МС: 327,1 [М+1]+
С1 о о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.15 (d, J=8,44 Гц, Ш), 7.22 (d, J=8,31 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 2.75 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, ЗН); MC: 375,1 [M+l]
Cl 0 о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(трифторметокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 7.33 (d, J=8,19 Гц, Ш), 7.09 (d, J=8,31 Гц, Ш), 5.94 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 3.67 (t, J=6,ll Гц, 2Н), 2.87 (t, J=5,99 Гц, 2Н), 2.37 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН); МС: 401,1 [М+1]
С1 о о
6,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 7.41 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.54 (s, ЗН), 3.38-3.45 (m, 4Н), 2.78 (t, J=6,14 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.29 (d, J=6,24 Гц, 6Н); МС: 409,1 [М+1]
С1 О I
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- [2-( 1Н-пиразол-1 -ил )этокси]-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 427 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(6-метилпиридин-3 -ил)метокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 438 [М+1]
Cl о ,
N=\
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7- {[3 -(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 492 [М+1]
С1 О |
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[3 -(2-
метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 473 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(3 -метоксипропокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 405 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3 -метилпиридин-2-ил)метокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 438 [М+1]
С1 о ,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[3 -(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 493 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3 -метил-1,2,4-оксад иазол-5 -ил)метокси] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 429 [М+1]
N-0 CI 0 ,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[3 -(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] метокси } -3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 459 [М+1]
а о ,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- [2-(морфолин-4-ил)этокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 446 [М+1]
"^td^x
8-хлор-7- [(3,5 -д иметил-1,2-оксазол-4-ил)метокси]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 442 [М+1]
С1 0 |
•^°t &:xx
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -оксо-1 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 472 [М+1]
Cl о ,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(3 -гидроксипропокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 391 [М+1]
F а о 1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(3,3,4,4-тетрафторбутокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 461 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(тетрагидрофуран-3 -илметокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 417 [М+1]
С1 0 I
дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}окси)-М-метилпропанамид
МС: 418 [М+1]
Cl о ,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[2-(2-оксо-1,3 -оксазолид ин-3 -ил)этокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 446 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(6-метилпиридин-2-ил)метокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 438 [М+1]
ХХ^СХУ.^
0 О С1
8-хлор-7-(циклопропилокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 373 [М+1]
1 0 С1
4-[({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } окси)метил] -ТЧД-диметилбензамид
МС: 494 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(5 -метил-1,2-оксазол-З -ил)метокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 428 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7- [(2R)-3 -гидрокси-2-метилпропокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 405 [М+1]
^"td^x
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 -метилпирролидин-2-ил)метокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 430 [М+1]
, 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-гидроксиэтокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 377 [М+1]
I 0 ci
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(тетрагидрофуран-3 -илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 403 [М+1]
1 0 С1
2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } окси)пропанамид
МС: 404 [М+1]
8-хлор-7-(1-циклопропилэтокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 401 [М+1]
1 0 CI N
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- [2-(пирролидин-1 -ил)этокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 430 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-(3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 445 [М+1]
, О С1
3-[2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } окси)этил] -5,5 -д иметил-1,3-оксазолидин-2,4-дион
МС: 488 [М+1]
, 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- [2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
МС: 460 [М+1]
i о a N-q
8-хлор-7-[(5 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
МС: 455 [М+1]
1 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 -гидроксипропан-2-ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 391 [М+1]
, О Cl N^5^,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пиридин-2-илметокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 424 [М+1]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(2 S)-3 -гидрокси-2-метилпропокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 405 [М+1]
, 0 ci
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3-ил)метил]-7-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
I 0 С1
7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.08-7.20 (m, 2Н), 6.13 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.33-4.49 (m, Ш), 3.41-3.52 (m, 2Н), 2.82 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.62-1.86 (m, 2Н), 1.31 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 1.03 (t, J=7,46 Гц, ЗН); МС: 389,1 [М+1]
1 0 С1
7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.08-7.20 (m, 2Н), 6.13 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.33-4.49 (m, Ш), 3.41-3.52 (m, 2Н), 2.82 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.62-1.86 (m, 2Н), 1.31 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 1.03 (t, J=7,46 Гц, ЗН); МС: 389,1 [М+1]
ci 1
5-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.60 (s, Ш), 6.10 (s, Ш), 4.73 (s, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 3.56 (t, J=6,82 Гц, 2Н), 2.92 (t, J=6,82 Гц, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН); МС: 377,0 [М+1]
7-(бутан-2-илокси)-6-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.08-7.20 (m, 2Н), 6.13 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.33-4.49 (m, Ш), 3.41-3.52 (m, 2Н), 2.82 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.62-1.86 (m, 2Н), 1.31 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 1.03 (t, J=7,46 Гц, ЗН); МС: 389,2 [М+1]
, 0 С1
ci 1
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 6.10 (s, Ш), 4.73 (s, 2Н), 3.94 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.49 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.95 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН); МС: 411,1 [М+1]
0 0 Cl
8-хлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 6.97 (s, 2Н), 5.98 (s, Ш), 4.84 (s, 2Н), 4.50 (spt, J=6,l Гц, Ш), 3.56 (t, J=6,l Гц, 2Н), 2.83-2.68 (т, 4Н), 2.29 (s, ЗН), 1.37 (d, J=6,l Гц, 6Н), 1.13 (t, J=7,6 Гц, ЗН); МС: 389,2 [М+1]
о о a J
8-хлор-2-( { 4-[(диметиламино)метил] -6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил } метил)-7-этокси-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600МГц, DMSO-d6) 5 7.20-7.16 (т, Ш), 7.167.13 (т, Ш), 6.13 (s, Ш), 4.62 (s, 2Н), 4.08 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 2.74 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.09 (s, 6Н), 1.34 (t, J=6,8 Гц, ЗН); МС: 404 [М+1]
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2-дигидроизохинолин-6-карбонитрил
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.62 (br. s., Ш), 8.17 (s, Ш), 7.81 (s, Ш), 7.50 (d, J=7,58 Гц, Ш), 6.56 (d, J=7,34 Гц, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.95 (s, 2Н), 4.84-4.94 (т, Ш), 2.26 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.57 (s, 6Н), 1.36 (d, J=6,ll Гц, 6Н); МС: 364,2 [М+1]
F CI 0 0
XXJ лл
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.25-7.19 (m, 2Н), 6.11 (s, Ш), 4.76 (s, 2H), 4.63-4.59 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН); МС: 415,0 [M+l]+
F CI 0 0
XXJ АЛ.
8-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 10.89 (br, Ш), 7.03-6.97 (m, 2Н), 6.295.99 (т, Ш), 5.92 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.25-4.18 (т, 2Н), 3.61-3.58 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.81-2.78 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.42 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН); МС: 397,0 [М+1]+
. о а 11
2-({ 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил) метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}окси)бензонитрил
1И ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.58 (s, Ш), 7.93-7.9 (d, J=9,2 Гц, Ш), 7.62 (t, Ш), 7.45-7.43 (d, J=8,0 Гц, Ш), 7.37-7.35 (d, J=8,4 Гц, Ш), 7.29-7.25 (t, Ш), 6.73-6.71 (d, J=8,4 Гц, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.58 (s, 2Н), 3.49-3.46 (т, 2Н), 2.86-2.89 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН); МС: 433,9 [М+1]+
0 0 Cl F
8-хлор-7-[(1,1 -дифторпропан-2-ил)окси]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.273-7.252 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.177-7.156 (d, J=8,4 Гц, Ш), 6.14-5.86 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.49-3.46 (t, 2H), 2.862.83 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.415-1.399 (d, J=6,4 Гц, ЗН); МС: 411,1 [М+1]
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -6-фтор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.23 (d, J=10,51 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.56 (s, 2Н), 4.39 (td, J=5,99, 12,23 Гц, Ш), 3.41 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.79 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.17 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.29 (d, J=5,99 Гц, 6H); МС: 393,2 [М+1]
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -4,4-д ифтор-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.62 (br. s., Ш), 7.63 (d, J=8,56 Гц, Ш), 7.46 (d, J=8,68 Гц, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.61 (s, 2Н), 4.02 (t, J=12,17 Гц, 2H), 3.94 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН); МС: 383,1 [М+1]
0 0 Cl
XX1 OU
8-хлор-2-{[4-(гидроксиметил)-6-метил-2-OKCO-1,2-дигидропиридин-З -ил] метил } -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 6.96 (s, 2Н), 6.20 (s, Ш), 4.70 (br. s., 2Н), 4.68 (br. s., 2Н), 4.47 (td, J=5,9, 12,1 Гц, Ш), 3.88 (br. s., 2Н), 2.83 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 1.34 (d, J=5,9 Гц, 6Н); МС: 391 [М+1]
о о С1 \-^
XX OU 1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4-д иметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.23 (d, J=7,58 Гц, Ш), 7.16 (d, J=7,58 Гц, Ш), 7.40 (br. s., Ш), 6.01 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 3.73 (br. s., 2Н), 3.64 (s, ЗН), 2.94 (d, J=4,04 Гц, 2H), 2.42 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 1.89 (s, ЗН); МС: 411,0 [М+1]
XX OCJ 1
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-( 1,4-д иметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.56 (br. s, Ш), 7.84 (d, J=l,71 Гц, Ш), 7.51 (dd, J=7,76, 1,90 Гц, Ш), 7.41 (d, J=7,82 Гц, Ш), 7.35 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.60 (s, 2Н), 3.70 (s, ЗН), 3.54 (t, J=6,54 Гц, 2H), 2.93 (t, J=6,54 Гц, 2H), 2.18 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 1.96 (s, ЗН); МС: 377,2 [М+1]
XX Си 1
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.55 (br. s., Ш), 7.97 (d, J=l,83 Гц, Ш), 7.63 (dd, J=7,76, 2,02 Гц, 1H), 7.49 (d, J=l,83 Гц, 1H), 7.40 (d, J=7,95 Гц, 1H), 6.43 (d, J=l,83 Гц, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (t, J=6,54 Гц, 2H), 2.92 (t, J=6,54 Гц, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, ЗН); MC: 363,1 [M+l]
0 0 С1 0
;5охпгц
К-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } метил)-М-метилметансульфонамид
*H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., 1H), 7.48 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7,83 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.40 (t, J=6,06 Гц, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (t, J=6,06 Гц, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MC: 438,0 [M+l]
0 0 С1 0
XX Си 1
К-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } метил)-М-метилацетамид
lU ЯМР (400 МГц, 80°C, DMSO-d6) 5 7.09 (br. s., 2H), 5.76 (s, 1H), 4.52 (s, 4H), 3.35 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.74 (t, J=5,75 Гц, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (s, 4H); MC: 402,1 [M+l]
0 0 Cl
XX Си 1
8-хлор-7-[(диметиламино)метил]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.54 (d, J=7,58 Гц, Ш), 7.22 (d, J=7,83 Гц, Ш), 6.11 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 3.83 (s, 2Н), 3.48 (t, J=6,19 Гц, 2Н), 2.89 (t, J=6,06 Гц, 2Н), 2.41 (s, 6Н), 2.29 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН); МС: 374,1 [М+1]
0 0 Cl
XX си с
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 5 7.51 (d, J=7,74 Гц, Ш), 7.19 (d, J=7,74 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.53-3.63 (m, 4Н), 2.79 (t, J=6,02 Гц, 2Н), 2.41 (br. s., 4Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН); МС: 416,1 [М+1]
0 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(метоксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.46 (br. s., Ш), 7.40 (d, J=7,58 Гц, Ш), 7.15 (d, J=7,83 Гц, Ш), 5.80 (s, Ш), 4.50 (s, 2Н), 4.42 (s, 2Н), 3.30-3.33 (m, 2Н), 3.28 (s, ЗН), 2.73 (t, J=6,06 Гц, 2H), 2.07 (s, ЗН), 2.04 (s, ЗН); МС: 361,1 [М+1]
N-Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4-д иметил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.50-7.48 (d, J=7,6 Гц, Ш), 7.41-7.39 (d, J=7,6 Гц Ш), 5.90 (s, Ш), 4.58 (s, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 3.51-3.48 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2.94-2.91 (t, J=6 Гц 2Н), 2.19 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.08 (s, ЗН); МС: 412,1 [М+1]
^С С1 0 \\
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.52 (br. s., Ш), 8.14 (d, J=2,02 Гц, Ш), 7.58 (dd, J=8,84, 2,27 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (d, J=8,84 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.25-3.27 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (d, J=5,81 Гц, 6H); MC: 550,2 [M+l]
Y C1 0 i
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-
d6) 5 11.19 (br. s., Ш), 8.12
(d, J=2,20 Гц, Ш), 7.56 (dd, J=8,74, 2,51 Гц, Ш), 7.08 (s,
Ш), 6.83 (d, J=8,80 Гц, Ш),
5.83 (s, Ш), 4.60-4.72 (m,
Ш), 4.58 (s, 2Н), 3.67-3.75
(m, 4Н), 3.46-3.54 (m, 4Н),
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [6-(морфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-
3.30 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.66 (t, J=5,93 Гц, 2H), 2.18 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.30 (d, J=5,99 Гц, 6H); МС: 537,2
дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
[М+1]
0 0 С1
II II 1
1Я ЯМР (700 МГц, DMSO-
d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.70 (s, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 5.88 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H),
4.55 (s, 2H), 3.74 (t, J=7,92
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(5 -оксопирролидин-3-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-
Гц, 1H), 3.54 (t, J=8,69 Гц, 1H), 3.18 (dd, J=9,46, 7,48 Гц, 1H), 2.74 (q, J=6,31 Гц, 2H), 2.46 (dd, J=16,40, 8,69 Гц, 1H), 2.33 (dd, J=16,29, 8,58
Гц, Ш), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (d, J=5,94 Гц, 6H); MC: 458,1 [M+l]
Cl 0 0
UN 1
5 - [ 1 -(азетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] - 8-
хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.93 (s, Ш), 7.88 (s, Ш), 7.23 (s, Ш), 6.36 (m, 2Н), 5.49 (s, Ш), 4.82 (s, 2Н), 4.70-4.67 (m, 1Н), 4.60-4.58 (d, J=8 Гц, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.43-2.41 (d, J=8 Гц, ЗН), 2.35-2.33 (d, J=8 Гц, ЗН), 1.38-1.37 (d, J=4 Гц, 6H); MC: 496,0 [M+l]
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-5-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.80-4.77 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.31-3.29 (d, J=6,4 Гц, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32-1.30 (d, J=6,0 Гц, 6H); MC: 452,9 [M+l]
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -метил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
lU ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.32-1.31 (d, J=5,6 Гц, 6H); MC: 456,0 [M+l]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 8 12.16 (s, Ш), 7.49 (s, Ш), 7.39 (s, Ш), 6.99 (s, Ш), 5.93 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.54-4.51 (t, Ш, J=6), 3.94 (s, ЗН), 3.51-3.48 (t, 2Н, J=5,6), 2.81-2.79 (t, 2Н, J=5,6), 2.35 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.38-1.36 (d, 6H, J=6); MC: 455,1 [M+l]
HN-
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - {1 -[2-(метиламино)этил] -1 Н-пиразол-4-ил } -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1П ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.38-1.37 (d, 6H, J=6); MC: 498,0 [M+l]
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.94-4.91 (t, 1H, J=5,2), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18-4.15 (t, 2H, J=6), 3.78-3.74 (q, 2H), 3.35-3.31 (t, 2H), 2.81 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30-1.29 (d, J=6,0 Гц, 6H); MC: 485,1 [M+l]
8 -хлор- 5 - {1 - [2-(д иметил амино)этил] -1Н-пиразол-4-ил } -2- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23-4.20 (t, 3H, J=6), 3.31 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.71-2.68 (t, 2H, J=6,4), 2.18 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (s, 6H); MC: 512 [M+l]
Y ci 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.90 (s, Ш), 7.66 (s, Ш), 7.19 (s, Ш), 6.12 (s, Ш), 4.70-4.60 (m, 2Н), 4.35-4.35 (m, Ш), 3.39-3.36 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 3.18-3.15 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 2.89-2.86 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2.49 (br. s., 5Н), 2.30 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 2.25-2.10 (m, 4Н), 1.36-1.35 (d, J=6,4 Гц, 6H); МС: 538,0 [М+1]
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [2-(метиламино)пиримид ин-5 -ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 11.56 (s, Ш), 8.35 (s, 2Н), 7.32-7.33 (d, Ш), 7.20 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.73-4.76 (m, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.27-3.28 (т, 2Н), 2.832.84 (d, ЗН), 2.68-2.70 (т, 2Н), 2.12-2.17 (d, 6Н), 1.291.30 (d, 6Н); МС: 482,0 [М+1]
0 0 Cl
HO^
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -гидроксиэтил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
*Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 5 7.32 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 5.31 (br. s., Ш), 4.87 (q, J=6,38 Гц, Ш), 4.53-4.62 (m, ЗН), 3.33-3.37 (m, Ш), 3.30 (ddd, J=12,87, 9,24, 4,07 Гц, Ш), 2.77 (ddd, J=15,85, 6,71, 4,07 Гц, Ш), 2.63-2.69 (m, Ш), 2.16 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.30 (d, J=5,94 Гц, ЗН), 1.29 (d, J=6,16 Гц, ЗН), 1.25 (d, J=6,38 Гц, ЗН); МС: 419,1 [М+1]
0 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1И ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 5 7.25 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.56-4.60 (m, Ш), 4.55 (s, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.33-3.35 (m, 2Н), 2.65 (t, J=6,27 Гц, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.29 (s, ЗН), 1.28 (s, ЗН); МС: 405,1 [М+1]
0 0 С1
д игидропиридин-3 -ил)метил] -N-метил-1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбоксамид
1Я ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 8.238.34 (m, Ш), 7.15-7.27 (m, Ш), 5.90 (d, J=3,52 Гц, Ш), 4.62-4.75 (m, Ш), 4.49-4.62 (m, 2Н), 3.35 (br. s., 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.74 (t, J=4,95 Гц, ЗН), 2.15-2.19 (m, ЗН), 2.14 (d, J=2,64 Гц, ЗН), 1.30 (dt, J=5,50, 2,97 Гц, 6H); MC: 432,1 [M+l]
0 0 Cl
,0х"
К-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-
(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил } метил)-1 -метилпиперидин-4-карбоксамид
*Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8.35 (br. s., 2Н), 8.27 (t, J=5,14 Гц, Ш), 7.07 (s, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.50-4.60 (m, ЗН), 4.20 (d, J=5,50 Гц, 2H), 3.32-3.37 (m, 2Н), 2.89 (d, J=9,54 Гц, 2H), 2.67 (t, J=5,96 Гц, 2H), 2.22-2.28 (m, ЗН), 2.11-2.21 (m, 7Н), 2.02-2.11 (m, 2Н), 1.58-1.71 (m, 4Н), 1.28 (d, J=6,05 Гц, 6H); МС: 529,2 [М+1]
0 0 С1
К-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-
(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил } метил)-2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид
1И ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8.34 (br. s., Ш), 8.24 (t, J=5,87 Гц, Ш), 7.12 (s, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.56 (s, 2Н), 4.50-4.55 (m, Ш), 4.24 (d, J=5,87 Гц, 2H), 3.33-3.36 (m, 2Н), 3.09 (s, 2Н), 2.71 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.50 (br. s., 4H), 2.15 (s, ЗН), 2.13 (s, 2H), 1.69 (br. s., 4H), 1.28 (d, J=6,05 Гц, 6H); MC: 515,2 [M+l]
0 0 Cl
М-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил } метил)ацетамид
> Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 8.42 (br. s., Ш), 8.24 (d, J=4,95 Гц, Ш), 7.13 (s, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.51-4.61 (m, ЗН), 4.20 (d, J=5,69 Гц, 2H), 3.32-3.38 (m, 2Н), 2.69 (t, J=5,96 Гц, 2H), 2.16 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.85 (s, ЗН), 1.29 (d, J=6,05 Гц, 6H); МС: 446,1 [М+1]
0 0 С1
^\^,он он
8-хлор-5- {[(1,3 -дигидроксипропан-2-ил)окси]метил}-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 10.58 (br. s, Ш), 7.03 (s, Ш), 5.92 (s, Ш),
4.75 (s, 2Н), 4.59 (s, 2Н), 4.52
(dt, J=12,13, 6,06 Гц, Ш),
3.76 (dd, J=ll,62, 4,29 Гц,
2Н), 3.69 (dd, J=ll,62, 4,80
Гц, 2Н), 3.57 (t, J=5,94 Гц,
2Н), 3.48-3.54 (m, Ш), 2.80
(t, J=6,06 Гц, 2Н), 2.36 (s,
ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.36 (d,
J=6,06 Гц, 6Н); МС: 479,1
[М+1]
0 0 Cl
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -[(оксетан-3 -илокси)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9.86 (br. s., Ш), 7.02 (s, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.69-4.76 (m, 2Н), 4.56-4.65 (m, ЗН), 4.484.56 (m, Ш), 4.36 (s, 2Н), 3.61 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.78 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.38 (d, J=6,ll Гц, 6Н); МС: 461,1 [М+1]
0 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1И ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 7.27 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.61 (dt, J=ll,88, 6,08 Гц, Ш), 4.55 (s, 2Н), 4.46 (s, 2Н), 3.31-3.36 (m, 2Н), 2.69 (t, J=6,05 Гц, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.27 (d, J=5,87 Гц, 6Н); МС: 449,1 [М+1]
100
0 0 С1
8-хлор-5-[(диметиламино)метил]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 7.15 (s, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.58-4.63 (m, Ш), 4.55 (s, 2Н), 3.34 (m, 2Н), 3.33 (s, 2Н), 2.76 (d, J=7,52 Гц, 2Н), 2.16 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.11 (s, 6Н), 1.27 (d, J=6,05 Гц, 6Н); МС: 432,1 [М+1]
101
О О Cl
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(4-метоксибензил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 11.58 (s, Ш), 7.17 (s, Ш), 7.02 (m, J=8,44 Гц, 2Н), 6.82 (m, J=8,62 Гц, 2Н), 5.88 (s, Ш), 4.55-4.62 (m, Ш), 4.50 (s, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 3.68 (s, ЗН), 3.28 (t, J=5,78 Гц, 2Н), 2.54-2.59 (m, 2Н), 2.12 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 1.25 (d, J=6,05 Гц, 6Н); МС: 495,0 [М+1]
102
о О С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -[(метиламино)метил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1Я ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) 5 7.22 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.57-4.63 (m, Ш), 4.54 (s, 2Н), 3.30-3.34 (m, 2Н), 2.65-2.73 (m, 2Н), 2.25 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН), 1.27 (d, J=6,05 Гц, 6Н); МС: 418,1 [М+1]
103
0 0 С1
д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(метоксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1Я ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.24 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.62 (квин., J=6,05 Гц, Ш), 4.57 (s, 2Н), 4.40 (s, 2Н), 3.37-3.39 (m, 2Н), 3.29 (s, ЗН), 2.69 (t, J=6,16 Гц, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.29 (d, J=5,94 Гц, 6Н); МС: 419,1 [М+1]
104
Cl о ,
HN^O
метил-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил}карбамат
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.24 (s, Ш), 5.92 (s, Щ), 4.49-4.52 (m, ЗН), 3.62 (s, ЗН), 3.26-3.29 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2.53-2.56 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.11-2.13 (d, J=12 Гц, 6Н), 1.25-1.26 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 448,2 [М+1]
105
С1 0 1 HN^O
N- { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-7-
(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил } ацетамид
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 9.61 (br. s., Ш), 7.29 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.50-4.54 (m, ЗН), 3.30-3.33 (t, J=6 Гц, 2H), 2.53-2.56 (t, J=6 Гц, 2H), 2.11-2.14 (d, J=12,4 Гц, 6H), 2.02 (s, ЗН), 1.26-1.28 (d, J=6 Гц, 6H); МС: 432,2 [М+1]
106
0 0 С1
N- { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-5-(пирролидин-1 -илметил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1Я ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 5 11.56 (br. s., Ш), 9.67 (br. s., Ш), 7.46 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.66 (dt, J=12,10, 6,05 Гц, Ш), 4.57 (s, 2H), 4.334.45 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.11 (br. s., 2H), 2.86 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 1.87 (d, J=5,94 Гц, 2H), 1.33 (d, J=5,94 Гц, 6H); MC: 458,1 [M+l]
109
Cl 0 0
1 u и
*Н ЯМР (400 МГц,
(i Ггг
хлороформ-d) 8 11.40 (s, Ш),
7.35-7.32 (d, J=8 Гц, Ш),
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
7.26-7.22 (t, Ш), 7.04-7.03 (d,
дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-
J=7,2 Гц, Ш), 5.93 (s, Ш),
дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
4.77 (s, 2Н), 3.62-3.59 (t, 2Н),
2.85-2.82 (t, 2Н), 2.35 (s, ЗН),
2.26 (s, ЗН); МС: 316,9
[М+1]+
1 0 0
1 у у
1Я ЯМР (400 МГц, метанол-
(1 Гг г
d4) 5 7.28-7.26 (t, J=7,6 Гц,
KAJ АА
Ш), 7.14-7.12 (d, J=7,6 Гц,
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
Ш), 7.05-7.03 (d, J=7,2 Гц
дигидропиридин-3-ил)метил]-8-метил-
Ш), 6.11 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н),
3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
3.42-3.39 (t, J=6,4 Гц, 2Н),
2.85-2.82 (t, J=6,4 Гц, 2Н),
2.63 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 2.25
(s, ЗН); МС: 296,9 [М+1]+,
318,9 [М+23]+
111
0 0
1 3
1И ЯМР (400 МГц,
хлороформ-d): 8 12.21 (brs,
Ш), 7.70-7.68 (d, J=7,2 Гц,
Ш), 7.24-7.22 (t, J=7,6 Гц,
Ш), 6.97-6.95 (d, J=8 Гц,
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
Ш), 5.92 (s, Ш), 4.78 (s, 2Н),
дигидропиридин-З -ил)метил] -5 -(пропан-
4.51-4.48 (t, J=5,6 Гц, Ш),
2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-
3.60-3.59 (t, J=3 Гц, 2Н),
2.85-2.84 (t, J=3 Гц, 2Н), 2.30
(s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.38-1.30
(d, J=26 Гц, 6Н); МС: 340,9
[М+1]+
113
0 0
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1(2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.56 (br. s., Ш), 8.11 (s, Ш), 7.03 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 5.22 (квин., J=6,17 Гц, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.47 (t, J=6,48 Гц, 2Н), 2.78 (t, J=6,48 Гц, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.29 (s, ЗН), 1.28 (s, ЗН); МС: 342,2 [М+1]
115
4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-метокси-6-метил-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.58 (s, Ш), 6.98 (d, J=8,84 Гц, Ш), 6.83 (d, J=8,84 Гц, Ш), 5.92 (s, Ш), 4.63 (s, 2H), 3.92 (t, J=5,43 Гц, 2H), 3.77 (s, ЗН), 3.33 (t, J=5,56 Гц, 2H), 2.21 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН); MC: 343,1 [M+l]
117
4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-фтор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 12.62 (br. s., Ш), 6.99 (t, J=8,84 Гц, Ш), 6.71 (d, J=8,84 Гц, Ш), 6.01 (s, Ш), 4.86 (s, 2H), 4.44 (spt, J=6,02 Гц, Ш), 4.05 (t, J=5,43 Гц, 2H), 3.62 (t, J=5,31 Гц, 2H), 2.38 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 1.33 (d, J=6,06 Гц, 6H); MC: 375,2 [M+l]
118
4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-фтор-7-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8 12.36 (br. s., Ш), 6.97 (t, J=8,84 Гц, Ш), 6.75 (dd, J=8,84, 1,77 Гц, Ш), 5.99 (s, Ш), 4.86 (s, 2Н), 4.04 (t, J=5,56 Гц, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.62 (t, J=5,56 Гц, 2Н), 2.38 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН); МС: 347,2 [М+1]
119
6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он
1И ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 8 7.21 (d, J=8,60 Гц, Ш), 6.97 (d, J=9,03 Гц, Ш), 5.93 (s, Ш), 4.61 (s, 2Н), 4.58 (td, J=6,08, 12,37 Гц, Ш), 3.98 (br. s., 2Н), 2.21 (s, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 1.27 (d, J=6,02 Гц, 6H); МС: 391,1 [М+1]
120
6-хлор-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
1Я ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 8 7.19 (d, J=8,60 Гц, Ш), 7.01 (d, J=9,03 Гц, Ш), 5.93 (br. s., Ш), 4.62 (br. s., 2H), 3.99 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (br. s., 3H); MC: 363,0 [M+l]
121
9-бром-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он
lU ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) 8 7.28 (1H, s), 5.93 (1H, s), 4.63 (2H, s), 4.57 (1H, spt, J=6,02 Гц), 3.96 (2H, br. s.), 2.20 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.25 (6H, d, J=5,94 Гц); MC: 449,1 [M+l]
122
А'?0
4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил ] -6-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.59 (br. s., Ш), 7.00 (d, J=8,80 Гц, 1H), 6.81 (d, J=8,80 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (dt, J=12,04, 6,08 Гц, 1H), 3.92 (t, J=5,26 Гц, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (d, J=l,96 Гц, 6H), 1.21-1.30 (m, 6H); MC: 371,1 [M+l]
125
6-хлор-7-(2,2-дифторэтокси)-4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5 (2Н)-он
*H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.61 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=8,93 Гц, 1H), 7.03 (d, J=8,93 Гц, 1H), 6.20-6.59 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (td, J=14,46, 3,24 Гц, 2H), 4.01 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); MC: 413,1 [M+l]
127
J ° \ Х>
4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-метил-7-(1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3,4-д игидро-
1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
lH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 11.60 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=l,77 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8,34 Гц, 1H), 6.98 (d, J=8,34 Гц, 1H), 6.24 (d, J=l,77 Гц, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.08 (t, J=5,31 Гц, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (t, J=5,43 Гц, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); MC: 393,1 [M+l]
129
4-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-метил-9-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-1,4-бензоксазепин-5(2Н)-он
lU ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.58-4.71 (m, 3H), 3.91 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (d, J=6,06 Гц, 6H); MC: 451,2 [M+l]
135
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-(пропан-2-илокси)-2,3 -дигидро-1 Н-изоинд ол-1 -он
*H ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.39-7.37 (d, J=8,4 Гц 1H), 7.26-7.25 (d, J=2,4 Гц 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 6H); MC: 327,0 [M+l]+
2Н); МС: 405 [М+1]
141
Cl 0 л
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) d м.д. 8.09 (d, J=2,27 Гц, Ш), 7.56 (dd, J=8,59, 2,53 Гц, Ш), 7.09 (s, Ш), 6.88 (d, J=8,84 Гц, Ш), 6.10 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 4.60-4.70 (m, Ш), 3.55-3.63 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6,06 Гц, 2Н), 2.92-3.02 (m, 4Н), 2.75 (t, J=6,06 Гц, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.36 (d, J=5,81 Гц, 6Н); МС:
142
0 0 С1
;5сббт
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(трифторметокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) d 7.33 (d, J=8,19 Гц, Ш), 7.09 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 5.94 (s, Ш), 4.79 (s, 2H), 3.67 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.87 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.37 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН); MC: 401 [M+l]
144
0 0 С1 HN
К-({8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-
(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил } метил)-1 -метилпиперидин-4-карбоксамид
XH ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d м.д. 8.35 (br. s., 2H), 8.27 (t, J=5,14 Гц, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 3H), 4.20 (d, J=5,50 Гц, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.89 (d, J=9,54 Гц, 2H), 2.67 (t, J=5,96 Гц, 2H), 2.22-2.28 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 7H), 2.022.11 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.28 (d, J=6,05 Гц, 6H);
МС: 529 [М+1]
146
Cl 0 I
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 6.10 (s, Ш), 4.73 (s, 2Н), 3.94 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 3.48 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.95 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.28 (s, ЗН),
147
F Cl 0 0
8-хлор-7-[( 1,1 -дифторпропан-2-ил)окси]-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.26 (d, J=8,4 Гц, Ш), 7.17 (d, J=8,4 Гц, Ш), 6.145.86 (m, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 4.65-4.59 (m, Ш), 3.48 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.84 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.41 (d, J=6,4 Гц, ЗН); МС: 411 [М+1]
148
С1 0 1
7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.07-7.15 (m, 2Н), 6.10 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 4.39 (sxt, J=5,97 Гц, Ш), 3.44 (t, J=6,ll Гц, 2Н), 2.79 (t, J=6,ll Гц, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.60-1.82 (m, 2Н), 1.28 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 1.00 (t, J=7,46 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
149
С1 0 I
yjxbyx
7-(бутан-2-илокси)-6-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -
МС: 389 [М+1]
ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
150
5-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.52 (s, Ш), 6.03 (s, Ш), 4.65 (s, 2Н), 3.84 (s, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 3.49 (t, J=6,82 Гц, 2Н), 2.85 (t, J=6,69 Гц, 2Н), 2.21 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН); МС: 377 [М+1]
151
С1 О О
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [2-(метиламино)пиримид ин-5 -ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.56 (s, Ш), 8.35(s, 2Н), 7.32-7.33 (d, Ш), 7.20 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.73-4.76 (т, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.27-3.28 (т, 2Н), 2.83-2.84 (d, ЗН), 2.68-2.70 (т, 2Н), 2.12-2.17 (d, 6Н), 1.29-1.30 (d, 6Н);
152
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-
ХН ЯМР (400 МГц, метанол): 5 7.90 (s, Ш), 7.66 (s, Ш), 7.19 (s, Ш), 6.12 (s, Ш), 4.70-4.60 (m, 2Н), 4.35-4.35 (т, Ш), 3.39-3.36 (т, 2Н), 3.18-3.15 (т, 2Н), 2.89-2.86 (т, 2Н), 2.49 (т, 5Н), 2.30 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 2.25-2.10 (т, 4Н), 1.36-1.35 (т, 6Н); МС: 538 [М+1]
дигидроизохинолин-1 (2Н)-ОН
153
Vssr/ ci о о
8-хлор-5-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1П ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.27 (s, Ш), 8.03 (s, Ш), 7.71 (s, Ш), 7.24 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.73 (s, Ш), 4.59 (s, 2H), 4.21 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.69 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.18 (s, 9H), 2.13 (s, ЗН), 1.30 (d, J=6,0 Гц, 6H); MC: 512 [M+l]
154
С1 0 0
TXj XX
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.58 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, Ш), 7.24 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.93 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (d, J=6,0 Гц, 6H); MC: 485 [M+l]
155
С1 о о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -6-фтор-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
lU ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.54 (br. s., 1H), 7.23 (d, J=10,51 Гц, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.39 (td, J=5,99, 12,23 Гц, 1H), 3.41 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.79 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (d, J=5,99 Гц, 6H); MC: 393 [M+l]
156
Cl о ,
HN^O
М-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-
(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил } ацетамид
1И ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 9.62 (s, Ш), 7.30 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.54-4.51 (т, ЗН), 5 3.35-3.44 (т, 2Н), 2.55-2.53 (т, 2Н), 2.16-2.12 (d, 6Н), 2.03 (s, ЗН), 1.29-1.27 (s, 6Н);
157
Cl 0 0 ^NH
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - {1 -[2-(метиламино)этил] -1 Н-пиразол-4-ил } -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.94 (s, Ш), 7.76 (s, Ш), 7.21 (s, Ш), 6.15 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.70-4.60 (m, Ш), 4.56 (s, 2Н), 3.54 (s, 2Н), 3.41 (s, 2Н), 2.90 (s, 2Н), 2.78 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.37 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 498 [М+1]
158
v> 4r^ Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 12.16 (s, Ш), 7.49 (s, Ш), 7.39 (s, Ш), 6.99 (s, Ш), 5.93 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.54-4.51 (m, Ш), 3.94 (s, ЗН), 3.49 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2.80 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.37 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 455 [М+1]
159
Cl 0 0
~ хУАх
8-хлор-2-( { 4-[(диметиламино)метил] -6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил } метил)-7-этокси-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600МГц, DMSO-17mm) d 7.20-7.16 (m, Ш), 7.16-7.13 (m, Ш), 6.13 (s, Ш), 4.62 (s, 2Н), 4.08 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3.30 (s, ЗН), 2.74 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2.15 (s, ЗН), 2.09 (s, 6Н), 1.34 (t, J=6,8 Гц, ЗН); МС: 404 [М+1]
160
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -метил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.00 (s, Ш), 8.41 (s, Ш), 7.55 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.70-4.60 (m, Ш), 4.58 (s, 2Н), 4.09 (s, ЗН), 3.35-3.30 (m, 2Н), 2.87-2.85 (m, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.32-1.31 (m, 6Н); МС: 456 [М+1]
161
С1 о ,
метил-{8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил}карбамат
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.56 (s, Ш), 9.39 (s, Ш), 7.28 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 5 4.50 (t, J=9,0 Гц, ЗН), 3.65 (s, ЗН), 3.32-3.30 (m, 2Н), 2.57 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.28 (d, J=6,0 Гц,
162
Cl 0 '
7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.53 (br. s., Ш), 7.20 (d, J=8,56 Гц, Ш), 7.13 (d, J=8,19 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш),
диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
4.56 (s, 2Н), 4.42 (sxt, J=5,97 Гц, Ш), 3.35-3.40 (m, 2Н), 2.73 (t, J=6,05 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.55-1.73 (т, 2Н), 1.23 (d, J=5,99 Гц, ЗН), 0.93 (t, J=7,40 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
163
С1 0 I
7-(бутан-2-илокси)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.21 (d, J=8,31 Гц, Ш), 7.14 (d, J=8,56 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.58 (s, 2Н), 4.43 (sxt, J=5,92 Гц, Ш), 3.36-3.42 (т, 2Н), 2.74 (t, J=5,99 Гц, 2Н), 2.16 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.65 (tq, J=6,72, 13,37 Гц, 2Н), 1.24 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 0.94 (t, J=7,46 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
164
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-5 -(пиримидин-5 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.57 (brs, Ш), 9.23 (s, Ш), 8.92 (s, 2Н), 7.36 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.78 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 4.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.31 (d, J=6,0 Гц, 6H); MC: 452 [M+l]
165
Cl 0 0
HN 1
5 - [ 1 -(азетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 м.д. 7.93 (s, Ш), 7.88 (s, Ш), 7.23 (s, Ш), 6.35-6.46 (m, 2Н), 5.44-5.54 (т, Ш), 4.82 (s, 2Н), 4.70-4.67 (т, Ш), 4.59 (d, J=8 Гц, 4Н), 3.49 (s, 2Н), 2.94 (s, 2Н), 2.42 (d, J=8 Гц, ЗН), 2.34 (d, J=8 Гц, ЗН), 1.38 (d, J=4 Гц, 6Н);
166
С1 0 0
XtЈxfx
8-хлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-
д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.56 (br. s., Ш), 8.02 (s, Ш), 5.93 (s, Ш), 5.25 (квин., J=6,14 Гц, Ш), 4.61 (s, 2Н), 3.42 (t, J=6,05 Гц, 2Н), 2.76 (t, J=5,87 Гц, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 1.31 (d, J=6,ll Гц, 6Н), 1.00 (t, J=7,58 Гц, ЗН); МС: 390 [М+1]
167
С1 0 0
хххУхУ
хх '¦1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-4-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 8.21 (d, J=5,2 Гц, Ш), 7.13 (s, Ш), 6.85 (s, Ш), 6.74 (d, 1=4,8Гц, Ш), 6.13 (s, Ш), 4.90 (m, Ш), 4.78 (s, 2Н), 4.70-4.67 (т, 2Н), 3.77 & 3.05 (т, 8Н), 2.75 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2.71 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.37 (d, J=6,0 Гц, 6Н); МС: 550 [М+1].
168
0 0
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-метокси-6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) d 7.74 (s, Ш), 7.37 (s, Ш), 5.95 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 3.73 (t, J=6,66 Гц, 2Н), 2.87 (t, J=6,66 Гц, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН); МС: 381 [М+1]
169
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 -метилазетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 м.д. 7.97 (s, Ш), 7.78 (s, Ш), 7.21 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 5.15 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.05-4.13 (m, 2Н), 3.85-3.94 (т, 2Н), 3.40 (s, ЗН), 2.90 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.66 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.38 (d,
170
С1 0 0
у хУххх
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.56 (s, Ш), 7.50 (s, Ш), 7.23 (s, Ш), 6.34 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.74-4.71 (т, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.65 (s, ЗН), 3.33-3.30 (т, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН), 1.29 (d, J=6 Гц, 6Н); МС:455 [М+1]
171
Хиральный
Cl 0 0
'(УХхУХХ.
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(38)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7.21 (d, J=8,19 Гц, Ш), 7.17 (d, J=8,44 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 5.06-5.12 (m, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.74-3.93 (m, 4Н), 3.38 (t, J=5,87 Гц, 2H), 2.75 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.172.26 (m, Ш), 2.15 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.93-2.01 (m, Ш); МС: 403 [М+1]
172
С1 о , HN^O
3 - { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил } -1,1 -диметилмочевина
1И ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.56 (s, Ш), 8.09 (s, Ш), 7.14 (s, Ш), 5.75 (s, Ш), 5 4.53-4.49 (тз зн), 3.31-3.29 (т, 2Н), 2.90 (s, 6Н), 2.47 (s, 2Н), 2.16-2.12 (d, 6Н), 1.30-
173
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.30 (br. s., Ш), 7.20 (d, J=8,31 Гц, Ш), 7.16 (d, J=8,31 Гц, Ш), 5.87 (s, Ш), 5.05-5.10 (m, Ш), 4.57 (s, 2H), 3.73-3.92 (m, 4H), 3.37 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.74 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.16-2.25 (m, Ш), 2.14 (s, ЗН), 2.11 (s, ЗН), 1.92-2.01 (m, Ш); MC: 403 [M+l]
174
\_NH
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1П ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.56 (s, Ш), 7.18 (s, Ш), 6.84 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.64-4.54 (m, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 3.79-3.75 (т, 2Н), 3.413.31 (т, 2Н), 2.58-2.57 (т, 2Н), 2.16 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.28 (d, J=6,0 Гц, 6Н); МС:
175
• С1 0 0
2,5 -ангидро-3 -О- { 8-хлор-2- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1,4-дидезокси-О-эритро-пентит
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.35 (br. s., Ш), 7.197.23 (m, Ш), 7.14-7.18 (m, Ш), 5.87 (s, Ш), 4.61-4.67 (m, Ш), 4.57 (s, 2H), 4.03 (dq, J=2,38, 6,46 Гц, Ш), 3.92 (dt, J=3,00, 8,34 Гц, Ш), 3.763.86 (m, 1H), 3.37 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.75 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.19-2.32 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.18 (d, J=6,60 Гц, ЗН); MC: 417 [M+l]
176
С1 о 0
o=s=o
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(метилсульфонил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, (CD3)2CO): 5 7.69 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40-1.39 (d, J=6,0, 6H); MC: 453 [M+l]
177
Cl о ,
1 0 н
N- { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-7-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил } метансульф онамид
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.58 (s, Ш), 7.13 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 5 4.61-4.55 (т, ЗН), 3.31-3.25 (т, 2Н), 2.97 (s, ЗН), 2.76-2.73 (s, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.29 (d, J=6,4 Гц, 6Н); МС: 490
178
/J^-/ Cl 0 0
8-хлор-7-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)-2- [(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.47-7.40 (m, 2Н), 6.19 (s, Ш), 4.84 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 3.68 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3.01 (t, 1=6,8Гц, 2Н), 2.71 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 1.16 (t, J=7,6 Гц, ЗН); МС: 426 [М+1]
179
о о ci |рКч
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,5-д иметил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.55 (br. s., Ш), 7.41 (d, J=7,70 Гц, Ш), 7.31 (d, J=7,70 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.59 (s, 2H), 3.99 (s, ЗН), 3.46 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.88 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.20 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН); MC: 412 [M+l]
180
8-хлор-7-(циклопентилокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 7.06-7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.46 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.82 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.79-2.04 (m, 6H), 1.68
ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
(br. s., 2Н); МС: 401 [М+1]
181
6-хлор-7-(циклопентилокси)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.53 (br. s., Ш), 7.53 (s, Ш), 7.34 (s, Ш), 5.87 (s, Ш), 4.92 (t, J=5,62 Гц, Ш), 4.54 (s, 2Н), 3.47 (t, J=6,60 Гц, ЗН), 2.76 (t, J=6,48 Гц, 2H), 2.16 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.85-1.98 (m, 2Н), 1.68-1.78 (m, 4Н), 1.57-1.68 (m, 2Н); МС: 401 [М+1]
182
С1 О 0 Cl
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.54 (br. s., Ш), 7.41 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.71 (td, J=6,01, 12,07 Гц, Ш), 4.55 (s, 2H), 3.41 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.80 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.28 (d, J=5,99 Гц, 6H); MC: 409 [M+l]
183
С1 о о он
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(3-гидроксициклобутил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 7.14 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (t, J=6,4, 1H), 4.36 (t, J=5,6, 1H), 3.71 (d, J=6,8, 1H), 3.42 (t, J=5,6, 2H), 2.68 (t, J=5,6, 2H), 2.40 (t, J=7,2, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (d, J=6, 6H); MC: 445 [M+l]
триазол-5-ил)-2-[(6-метил-2-оксо-4-
пропил-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
2.18 (s, ЗН), 1.59 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 0.99 (t, J=7,2 Гц, ЗН); МС: 440 [М+1]
188
/^¦/ С1 0 0
8-хлор-7-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)-2- {[4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил] метил } -3,4-дигидроизохинолин -1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.47-7.40 (m, 2Н), 6.40 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 4.57 (s, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.64 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3.41 (s, ЗН), 3.03 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН); МС: 442 [М+1]
189
С1 0 0 N-N
1 NH
5-[ 1 -(азетидин-3 -ил)- Ш-1,2,3 -триазол-4-ил]-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол): 5 8.36 (s, Ш), 7.55 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 5.75-5.70 (т, Ш), 4.80 (s, 2Н), 4.75-4.65 (т, Ш), 4.55-4.45 (т, 4Н), 3.47-3.40 (т, 2Н), 2.95-2.90 (т, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.41-1.39 (т, 6Н); МС:
190
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 8.24 (s, Ш), 7.50 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 5.42-5.40 (m, Ш), 4.81 (s, 2H), 4.754.70 (m, Ш), 4.25-4.10 (m, ЗН), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.453.40 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.50-
д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-
(пропан-2-илокси)-5 - [ 1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
2.45 (m, Ш), 2.33 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.40 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 512 [М+1]
191
С1 0 о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-5 -(1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1П ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.32 (s, Ш), 7.825 (s, 2Н), 7.34 (s, Ш), 5.92 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.61 (т, Ш), 3.51 (т, 2Н), 2.82-2.80 (т, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.41-1.39 (d, J=6,4 Гц, 6Н); МС: 442 [М+1]
192
| С1 о 0
5-хлор-З -[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-метокси-2,3 -дигидро-4Н-1,3-бензоксазин-4-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.57 (br. s., Ш), 7.30 (d, J=9,05 Гц, 1H), 7.01 (d, J=9,05 Гц, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MC: 349 [M+l]
193
С1 о о
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(оксетан-3 -ил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 8.45 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.92-5.89 (m, 1H), 5.18 (t, J=7,2 Гц, 2H), 5.12 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.44 (t, J=6 Гц, 2H), 2.96 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (d, J=6 Гц, 6H); MC: 498 [M+l]
194
Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 -метилазетидин-3 -ил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил]-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол): 5 8.36 (s, Ш), 7.50 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 5.40-5.35 (т, Ш), 4.80 (s, 2Н), 4.75-4.65 (т, Ш), 4.05-3.95 (т, 2Н), 3.85-3.75 (т, 2Н), 3.45-3.40 (т, 2Н), 2.95-2.85 (т, 2Н), 2.54 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.39 (s, ЗН), 1.37 (s,
195
\N"Tf Ту и
8-хлор-7-( 1,4-диметил-1 Н-имид азол-5 -ил)-2- [(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол): 5 8.01 (br, s, Ш), 7.44-7.37 (m, 2Н), 6.17 (s, Ш), 4.80 (s, 2Н), 3.55-3.54 (т, 2Н), 3.50 (s, ЗН), 3.05-2.95 (т, 2Н), 2.75-2.65 (т, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 2.02 (s, ЗН), 1.15-1.10 (т, ЗН); МС: 425 [М+1]
196
С1 0 0
У'ХХХХХ
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -5 - {1 -[(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил } -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 8.40 (s, Ш), 7.53 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 6.02 (s, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 4.74-4.69 (m, Ш), 3.44 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.95 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2.56 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.40 (d, J=6,4 Гц, 6Н); МС: 538 [М+1]
197
Cl 0 0 N-N4
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, метанол): 5 7.76 (s, Ш), 6.12 (s, Ш), 4.84 (s, 2Н), 4.81-4.77 (т, Ш), 4.43 (s, ЗН), 3.45 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3.16 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 1.39 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 457 [М+1]
198
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-5-(пиразоло[ 1,5-а] пирид ин-3 -ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.57-11.52 (br s, Ш), 8.75 (d, J=6,8 Гц, Ш), 8.198.15 (s, Ш), 7.58 (d, J=8,8 Гц, Ш), 7.31 (t, J=6,8 Гц, Ш), 7.26-7.21 (s, Ш), 6.97 (t, J=7,0 Гц, Ш), 5.92-5.88 (т, Ш), 4.75-4.67 (т, Ш), 4.614.56 (s, 2Н), 3.28-3.23 (т, 2Н), 2.72-2.67 (т, 2Н), 2.19 (d, J=20 Гц, 6Н), 1.31 (d, J=6,2 Гц, 6Н); МС: 491 [М+1]
199
I 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(4-гидроксибутан-2-ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.88 (s, Ш), 7.01-6.96 (т, 2Н), 5.93 (s, Ш), 4.84-4.76 (т, 2Н), 4.65-4.61 (т, Ш), 3.93-3.83 (т, 2Н), 3.57 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.76 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.05-2.03 (т, Ш), 2.03-1.97 (т, 2Н), 1.34 (d, J=6 Гц, ЗН); МС: 406 [М+1]
200
Cl 0 0 N
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-
(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
ХН ЯМР (400 МГц, метанол): 5 7.56 (s, Ш), 6.13 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 4.74-4.71 (т, Ш), 3.58 (t, J=6 Гц, 2Н), 3.05 (t, 1=6,2Гц, 2Н), 2.31 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.38 (d, J=6 Гц,
201
С1 0 0
ххрхх
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(4-фторпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.56 (s, Ш), 8.66 (d, J=6,8 Гц, Ш), 8.18 (s, Ш), 7.29 (s, Ш), 7.18 (d, J=18,8 Гц, Ш), 6.95-9.91 (т, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.62-8.68 (т, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.29-3.16 (т, 2Н), 2.67-2.59 (т, 2Н), 2.11 (d, J=26 Гц, 6Н), 1.29 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 509 [М+1]
202
С1 0 0
сх^хУхх
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.57 (brs, Ш), 7.29 (d, J=8,8 Гц, Ш), 7.15 (d, J=8,4 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.634.62 (т, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.85 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3.503.45 (т, ЗН), 3.45-3.37 (т, Ш), 2.74 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.14 (d, J=ll,2 Гц, 6Н), 1.951.92 (т, 2Н), 1.63-1.61 (т, 2Н); МС: 417 [М+1]
203
6-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(3 -метоксипропокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.53 (br. s., Ш), 7.53 (s, Ш), 7.36 (s, Ш), 5.87 (s, Ш), 4.55 (s, 2Н), 4.13 (t, J=6,36 Гц, 2H), 3.39-3.58 (m, 4Н), 3.25 (s, ЗН), 2.77 (t, J=6,48 Гц, 2H), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.94-2.02 (m, 2Н); МС: 405 [М+1]
204
• С1 0 0
2,5 -ангидро-3 -0- { 8-х лор-2 - [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил } -1,4-дидезокси-Ь-трео-пентит
ХН ЯМР (700 МГц, DMSO-17mm) d 11.53 (br. s., Ш), 7.20 (d, J=8,58 Гц, Ш), 7.15 (d, J=8,14 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.81-4.85 (m, Ш), 4.57 (s, 2H), 3.93-3.97 (m, Ш), 3.89-3.93 (m, Ш), 3.64 (dt, J=5,94, 8,47 Гц, Ш), 3.36 (t, J=6,38 Гц, 2H), 2.74 (t, J=6,16 Гц, 2H), 2.31-2.37 (m, Ш), 2.14 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.88 (dddd, J=l,76, 5,94, 7,76, 13,59 Гц, Ш), 1.27 (d, J=6,38 Гц, ЗН); MC: 417 [M+l]
205
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1,4-д иметил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.20 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.453.41 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 6H); MC: 470 [M+l]
206
Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(4-метил- Ш-1,2,3 -триазол-1 -ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 7.75 (s, Ш), 7.46 (s, Ш), 6.13 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.72-4.69 (m, Ш), 3.43-3.40 (m, 2Н), 2.87-2.84 (m, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.41-1.39 (d, J=6,0 Гц, 6Н);
207
С1 0 0
y't &Xx
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 -метилпирролид ин-3 -ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 8 7.21 (s, 2Н), 6.13 (s, Ш), 5.18 (s, Ш), 4.78 (s, 2Н), 3.58-3.47 (m, 5Н), 2.92 (s, ЗН), 2.85 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.51-2.47 (m, Ш), 2.31-2.66 (m, 7Н); МС: 416 [М+1]
208
С1 0 0 С1
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.38 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.56 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.41 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.81 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН); МС: 381 [М+1]
209
С1 0 0 Br
5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.49 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.55 (s, 2Н), 3.88 (s, ЗН), 3.41 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.81 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН); МС: 425 [М+1]
210
Cl 0 0
8-хлор-7-{[1-(2,2-д ифторэтил)пирролидин-3 -ил] окси } -2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.13 (q, J=8 Гц, 2Н), 6.13-5.84 (m, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 3.47 (t, J=6 Гц, 2Н), 3.17-3.14 (m, Ш), 2.99-2.92 (m, 4Н), 2.84-2.78 (m, ЗН), 2.33-2.26 (m, 7Н), 2.05-2.01 (m, Ш); МС: 466 [М+1]
211
С1 0 0
N-N
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-5-(2-метил-2Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 7.88 (s, Ш), 7.43 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.72-4.69 (m, Ш), 4.24 (s, ЗН), 3.443.41 (m, 2Н), 2.99-2.96 (m, 2Н), 2.32 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 1.38 (d, J=6 Гц, 6Н); МС: 456 [М+1]
212
H2N Cl 0 0
7-{ [(3 8,4К)-4-аминотетрагидрофуран-3-
ил]окси}-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.55 (br. s., Ш), 7.30 (d, J=8,44 Гц, Ш), 7.19 (d, J=8,31 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.79 (d, J=3,67 Гц, Ш), 4.57 (s, 2H), 4.16 (dd, J=4,34, 10,33 Гц, Ш), 4.00 (dd, J=4,28, 8,56 Гц, Ш), 3.79 (d, J=10,03 Гц, Ш), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.38 (t, J=5,93 Гц, 2H), 2.76 (t, J=5,75 Гц, 2H), 2.14 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН); MC: 418 [M+l]
213
Хиральный
Cl 0 0 N
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -1 -оксо-7-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-З -илокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 12.20 (br s, Ш), 7.11 (s, Ш), 6.09 (s, Ш), 4.94-4.93 (т, Ш), 4.73 (s, 2Н), 4.04-3.94 (т, 4Н), 3.68-3.67 (т, 2Н), 3.02-3.00 (т, 2Н), 2.40 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 2.28-2.17
214
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1,5-д иметил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.14 (s, Ш), 6.11 (s, Ш), 4.78 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, Ш), 4.02 (s, ЗН), 3.383.35 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.30 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.35 (s, ЗН), 1.37-1.35 (m, 6H); MC: 470 [M+l]
215
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -метил-7-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-З -илокси]-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 12.20 (br s, Ш), 6.79 (s, Ш), 6.02 (s, Ш), 4.93-4.91 (m, Ш), 4.78 (s, 2H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.56-3.55 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.37 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН), 2.22 (s, ЗН), 2.19-2.16 (m, 2H); MC: 417 [M+l]
216
Хиральный
Cl 0 0
8-хлор-5-{1-[2-(диметиламино)этил]-1 Н-пиразол-4-ил } -2- [(4,6-д иметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7- [(ЗР^-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 7.91 (s, Ш), 7.71 (s, Ш), 7.20 (s, Ш), 6.13 (s, Ш), 5.14 (m, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.38-4.35 (m, 2Н), 4.02-3.91 (m, 4Н), 3.41-3.39 (m, 2Н), 2.97-2.90 (m, 4Н), 2.41 (s, 6Н), 2.32 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН); МС: 562
218
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.93 (s, Ш), 7.69 (s, Ш), 7.20 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 5.18 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.61 (s, 4Н), 4.33 (s, Ш), 3.96-3.92 (m, 4Н), 3.39-3.37 (m, 2Н), 3.29-3.21 (m, 2Н), 2.91-2.89 (m, 2Н), 2.51 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 2.22-2.17
219
0 0 С1
XX Си
8-хлор-2-{[4-(2,2-дифторэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -
ил] метил } -7-этокси-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.74 (br. s., Ш), 7.18 (d, J=8,31 Гц, Ш), 7.15 (d, J=8,31 Гц, 1H), 6.08-6.41 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.08 (q, J=7,09 Гц, 2H), 3.50 (t, J=6,ll Гц, 2H), 3.32 (dt, J=4,40, 18,10 Гц, 2H), 2.75 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.15 (s, 3H),
1.34 (t, J=6,97 Гц, ЗН); МС: 411 [М+1]
220
Хиральный
; Cl 0 0
5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{[(28)-3-гидрокси-2-метилпропил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) 5 7.47 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.55 (s, 2Н), 4.02 (dd, J=5,69, 9,35 Гц, 2Н), 3.93 (dd, J=6,24, 9,17 Гц, Ш), 3.413.49 (m, 5Н), 2.79 (t, J=6,05 Гц, 2Н), 2.14 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.96-2.04 (m, Ш), 0.97 (d, J=6,97 Гц, ЗН); МС: 485 [М+1]
221
| С1 О I
N- { 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-М-метил метансул ьф онамид
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm): 5 7.72 (d, J=7,89 Гц, Ш), 7.62 (s, Ш), 7.39 (d, J=8,07 Гц, Ш), 7.17 (s, Ш), 4.71-4.82 (m, Ш), 4.63-4.70 (m, Ш), 3.69 (s, 4Н), 3.21 (s, ЗН), 2.78-3.04 (m, 2Н), 2.332.45 (m, 6Н); МС: 424 [М+1]
222
Хиральный
С1 0 0 С1
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[(3R)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.56 (s, Ш), 7.42 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 5.18 (s, Ш), 4.56 (s, 2Н), 3.79-3.90 (m, 4Н), 3.41-3.43 (т, 2Н), 2.80-2.83 (т, 2Н), 2.19-2.27 (т, Ш), 2.15 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.91-1.99 (т, Ш); МС: 437 [М+1]
223
С1 0 0
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.26 (s, Ш), 7.64 (d, J=9,2 Гц, Ш), 7.37 (d, J=9,2 Гц, Ш), 5.86 (s, Ш), 4.87 (s,
индивидуальный
5-хлор-З -[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -6-(пропан-2-илокси)-2Н-1,3 -бензоксазин-2,4(ЗН)-дион
2Н), 4.73-4.67 (m, Ш), 2.23 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 1.29 (d, Т=6Гц, 6Н); МС: 391 [М+1]
224
0 0 С1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (700 МГц, DMSO-17mm) d м.д. 11.54 (br. s., Ш), 7.24 (d, J=8,36 Гц, Ш), 7.17 (d, J=8,58 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.59-4.66 (m, 2Н), 4.52-4.57 (m, Ш), 3.44 (dd, J= 12,76, 3,96 Гц, Ш), 3.19 (dd, J=12,98, 5,50 Гц, Ш), 2.91 (dd, J=10,89, 5,39 Гц, Ш), 2.17 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.29 (dd, J=5,94, 3,08 Гц, 6H), 1.05 (d, J=6,82 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
225
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [ 1 -(1 -метилазетидин-3 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] -7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-З-илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 8.39 (m, Ш), 7.94 (s, Ш), 7.88 (s, Ш), 7.18 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 5.39 (t, J=6,4, Ш), 5.15 (brs, Ш), 4.78 (s, 2Н), 4.66-4.61 (m, 2Н), 4.49-4.45 (m, 2Н), 4.05-4.00 (m, ЗН), 3.93-3.90 (m, Ш), 3.41 (t, J=5,6, 2H), 3.05 (s, ЗН), 2.90 (t, J=5,6, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H); MC: 538 [M+l]
226
Хиральный
Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 - [2-(3 -фторазетидин-1 -ил)пиримид ин-5 -ил] -7-{[(28)-3-гидрокси-2-метилпропил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.53 (br. s., Ш), 8.46 (s, 2H), 7.18 (s, Ш), 5.88 (s, Ш), 5.53 (sptd, J=3,18, 57,46 Гц, 1H), 4.54-4.60 (m, 3H), 4.34-4.47 (тз 2H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 3H), 3.96 (dd, J=6,24, 9,41 Гц, 1H), 3.44 (dtd, J=4,89, 10,55, 15,83 Гц, 2H), 3.26 (d, J=6,ll Гц, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.98 (d, J=6,85 Гц, ЗН); MC: 556 [M+l]
227
С1 0 0 ^Y°VJ4^N-^^NH
7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.54 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7.16 (d, J=8,56 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.68 (tt, J=3,30, 6,85 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.58-3.71 (m,2H), 3.34-3.46 (m, 4H), 2.75 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H); MC: 458 [M+l]
228
С1 0 0
)JJ XXJ АА
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -
LU ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.52 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=8,31 Гц, 1H), 7.16 (d, J=8,31 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.63 (tt, J=3,24, 6,17 Гц, 1H),
(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] окси } -3,4-д игид роизохинолин-1(2Н)-он
4.56 (s, 2Н), 3.38 (t, J=6,ll Гц, 2Н), 3.25-3.29 (m, J=3,18 Гц, 2Н), 3.14-3.21 (т, 2Н), 2.89 (s, ЗН), 2.75 (t, J=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.91-2.00 (т, J=4,16, 8,68, 8,68 Гц, 2Н), 1.80 (dtd, J=3,18, 6,48, 13,20 Гц, 2Н); МС: 494 [М+1]
230
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(4-гидроксибутан-2-ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13-d) 11.0 (br. s. Ш), 7.00 (d, J=2,81 Гц, 2H), 5.92 (s, Ш), 4.81 (d, J=l,71 Гц, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.59 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.78 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.992.05; MC: 405 [M+l]
231
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(4-гидроксибутан-2-ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, CDC13-d) 11.0 (br. s. 1H), 7.00 (d, J=2,81 Гц, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.81 (d, J=l,71 Гц, 2H), 4.62 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.59 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.78 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.992.05; MC: 405 [M+l]
232
N-/ Cl 0 0
8-хлор-7-( 1,4-диметил-1H-1,2,3 -триазол-5 -ил)-2-( { 6-метил-2-оксо-4-
[(пропан-2-илокси)метил]-1,2-д игидропиридин-3 -ил } метил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.47-7.42 (m, 2Н), 6.42 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 4.59 (s, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.72-3.70 (m, Ш), 3.62 (t, J=6 Гц, 2Н), 3.03 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.32 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 1.18 (d, J=6
233
N-/ С1 о о
"гхугр-
С1 \/ 5,8-дихлор-2- [(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.54 (s, Ш), 7.79 (s, Ш), 5.52 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.46 (t, J=6,36 Гц, 2H), 2.98 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.12-2.20 (m, Ш), 2.11 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН), 0.86-0.92 (m, 2Н), 0.70-0.75 (m, 2Н); МС: 472, 474 [М+1]
234
Хиральный
7- {[(3R)-1 -ацетилпирролид ин-3 -ил]окси}-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.53 (br. s., Ш), 7.247.32 (m, Ш), 7.18 (dd, J=2,45, 8,31 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 5.04-5.16 (m, Ш), 4.56 (s, 2Н), 3.43-3.84 (m, 4Н), 3.38 (t, J=5,50 Гц, ЗН), 2.75 (t, J=4,52 Гц, 2H), 2.14 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 2.01-2.07 (m, Ш), 1.95 (d, J=17,12 Гц, ЗН); МС: 444 [М+1]
235
Хиральный
О ? И И
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7- {[(3R)-1 -(метилсульфонил)пирролидин-З -ил] окси } -3,4-д игидроизохинол ин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.53 (br. s., Ш), 7.27 (d, J=8,56 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8,31 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.56 (s, 2H), 3.61 (dd, J=4,16, 11,98 Гц, 1H), 3.35-3.46 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.76 (t, J=5,99 Гц, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05-2.26 (m, 2H); MC: 480 [M+l]
236
N-/ С1 0 0
а ' 5,8-дихлор-7-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.56 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (t, J=6,60 Гц, 2H), 2.99 (t, J=6,ll Гц, 2H), 2.57 (q, J=7,34 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.05 (t, J=7,58 Гц, ЗН); MC: 460, 462 [M+l]
237
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -5 -метокси-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
lU ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 6.83 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.15-5.14 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.40-3.39 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H); MC:433 [M+l]
238
Хиральный
Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -фтор-7-[(ЗР^-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 12.70-12.50 (br s, Ш), 6.71 (d, J=9,6 Гц, Ш), 6.15 (s, Ш), 4.89-4.88 (m, Ш), 4.73 (s, 2Н), 4.02-3.94 (т, 4Н), 3.653.50 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 2Н), 2.19 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН), 2.16-2.15 (т, 2Н); МС: 421 [М+1]
239
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, ЯМР в проточной среде с большим пиком воды при 3.38 м.д., скрывающим один из ожидаемых пиков) d 11.54 (br. s., Ш), 7.23 (d, J=8,44 Гц, Ш), 7.16 (d, J=8,44 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.61 (t, J=2,75 Гц, Ш), 4.57-4.64 (m, Ш), 4.49-4.56 (m, Ш), 3.18 (d, J=12,65 Гц, Ш), 2.87-2.92 (m, Ш), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.27 (dd, J=5,96, 2,48 Гц, 6H), 1.04 (d, J=6,79 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
240
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-метил-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, ЯМР в проточной среде с большим пиком воды при 3.38 м.д., скрывающим один из ожидаемых пиков) d 11.54 (br. s., Ш), 7.23 (d, J=8,44 Гц, Ш), 7.16 (d, J=8,44 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.61 (t, J=2,75 Гц, Ш), 4.57-4.64 (m, Ш),
4.49-4.56 (щ, Ш), 3.18 (d, J=12,65 Гц, Ш), 2.87-2.92 (т, Ш), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.27 (dd, J=5,96, 2,48 Гц, 6Н), 1.04 (d, J=6,79 Гц, ЗН); МС: 389 [М+1]
241
1 Cl о 1 8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-метокси-4-метил-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, ЯМР в проточной среде с большим пиком воды при 3.38 м.д., скрывающим несколько ожидаемых пиков) 11.55 (br. s., Ш), 7.20 (q, J=8,62 Гц, 2Н), 5.88 (s, Ш), 4.62 (d, J=13,76 Гц, 2Н), 4.53 (d, J=13,75 Гц, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 2.87-2.96 (m, Ш), 2.12 (s, ЗН), 2.15 (s, ЗН); МС: 361 [М+1]
242
1 Cl 0 1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-метокси-4-метил-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, ЯМР в проточной среде с большим пиком воды при 3.38 м.д., скрывающим несколько ожидаемых пиков) 11.55 (br. s., Ш), 7.20 (q, J=8,62 Гц, 2Н), 5.88 (s, Ш), 4.62 (d, J=13,76 Гц, 2Н), 4.53 (d, J=13,75 Гц, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 2.87-2.96 (m, Ш), 2.12 (s, ЗН), 2.15 (s, ЗН); МС: 361 [М+1]
243
N / Cl 0 0
j yU ДА
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1 -этил-4-метил-1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 11.54 (s, Ш), 7.78 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.57 (s, 2Н), 4.00-4.17 (m, 2Н), 3.55 (t, J=6,30 Гц, 2H), 2.99 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.19 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.08 (s, ЗН), 1.26 (t, J=7,27 Гц, ЗН); МС: 460, 462 [М+1]
244
а о I
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-(гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.60 (br. s., Ш), 7.217.32 (m, Ш), 7.10-7.21 (m, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.90 (br. s., Ш), 4.62 (td, J=5,99, 11,98 Гц, Ш), 4.41-4.58 (m, 2H), 3.63 (d, 1=10,76Гц, Ш), 3.403.48 (m, Ш), 2.81 (br. s., Ш), 2.20 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.16-1.35 (m, 6H); MC: 405 [M+l]
245
С1 0 0
xtpxx н
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -(1 -метил-1 Н-имид азол-4-ил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.37 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.97-2.906 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37-1.36 (d, J=6 Гц, 6H); MC:455 [M+l]
246
Хиральный Cl 0 1
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-{[(2 S, 3 8)-4-гидрокси-3 -метилбутан-2-ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.16-7.12 (m, 2Н), 6.11 (s, Ш), 4.77 (s, 2Н), 3.70-3.65 (m, Ш), 3.55-3.52 (m, Ш), 3.46-3.42 (m, 2Н), 2.81-2.80 (m, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.15 (s, Ш), 1.94-1.91 (m, 2Н), 1.29 (m, ЗН), 1.101.08 (m, ЗН); МС: 419 [М+1]
247
С1 О О О С1
7-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]-5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.55 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.82-4.81 (d, J=3,2 Гц, Ш), 4.56 (s, 2Н), 3.65-3.63 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 3.43-3.39 (m, 4Н), 2.83-2.80 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.51(s, 6Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (m, Ш), 2.02 (m, Ш), 1.92 (m, Ш), 1.82 (m, Ш); МС: 492 [М+1]
248
а о о
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -
(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.55 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.77-4.76 (t, J=2,8 Гц, Ш), 4.56 (s, 2H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.91 (s, ЗН), 2.83-2.82 (t, 2H), 2.15-2.12 (d, J=12,4 Гц, 6H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H); MC: 528 [M+l]
249
/ \ Хиральный
Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -6-
(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.62 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 5.76 (s, 2Н), 5.14 (d, J=2,57 Гц, Ш), 4.58 (s, 2Н), 3.80-3.95 (m, ЗН), 3.67-3.79 (m, Ш), 3.45 (t, J=6,24 Гц, ЗН), 2.88 (t, J=6,ll Гц, 2Н), 2.17 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН); МС:
250
а о о
CfxYjXb:,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(пирид азин-4-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d 11.56 (br. s., Ш), 9.15 (d, J=2,75 Гц, Ш), 9.03 (d, J=6,05 Гц, Ш), 7.52 (d, J=8,44 Гц, Ш), 7.39 (d, J=8,25 Гц, Ш), 6.96 (dd, J=2,93, 5,87 Гц, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.57 (s, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 2.89 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.17 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН); MC: 411 [M+l]
251
С1 0 I
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-(метоксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.52 (br. s., 1H), 7.227.31 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.70 (d, J=13,69 Гц, 1H), 4.62 (td, J=5,96, 12,04 Гц, 1H), 4.42 (d, J=13,69 Гц, 1H), 3.37-3.55 (m, 2H), 3.24 (dd, J=5,44, 9,23 Гц, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.28 (dd, J=4,65, 5,75 Гц, 6H); MC:
419 [М+1]
252
Cl 0 0
:,".,,",_..,..."",,.
хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) 5 11.52 (br. s., Ш), 7.17 (d, J=8,44 Гц, Ш), 6.96 (d, J=8,31 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 5.06 (tt, J=3,84, 6,50 Гц, Ш), 4.57 (s, 2Н), 4.52-4.56 (m, Ш), 4.29 (dd, J=6,30, 10,33 Гц, Ш), 4.12 (dd, J=3,12, 9,48 Гц, Ш), 3.78 (dd, J=3,85, 10,58 Гц, Ш), 3.38 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.76 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.79 (s, ЗН); МС: 430 [M+l]
254
Cl 0 0
уО XX
H2N
5-(аминометил)-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
!Н ЯМР (400 МГц, метанол): 5 7.27 (s, Ш), 6.11 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 4.64-4.67 (т, Ш), 4.09 (s, 2Н), 3.48-3.50 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2.84-2.87 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.36-1.38 (d, J=6,0 Гц, 6Н); МС: 404 [М+1]
255
Хиральный
Cl 0 0
8-хлор-6-(дифторметил)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17тт): 5 7.48 (s, Ш), 6.677.23 (т, Ш), 5.89 (s, Ш), 5.07 (d, J=3,67 Гц, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.96 (q, J=7,83 Гц, Ш), 3.84 (d, J=10,64 Гц, Ш), 3.71-3.81 (т, Ш), 3.65 (dd, J=3,85, 10,64 Гц, Ш), 3.42 (t, J=6,24 Гц, ЗН), 2.86 (t, J=6,14 Гц, 2Н), 2.14 (br. s, ЗН), 2.06-
ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
[М+1]
259
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-5-(дифторметил)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7- [(ЗК)-тетрагидрофуран-З -илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4): 5 7.35 (s, Ш), 6.76-7.11 (m, Ш), 6.12 (s, Ш), 5.16 (br. s., Ш), 4.77 (s, 2Н), 3.96-4.08 (m, ЗН), 3.92 (dt, J=3,97, 8,28 Гц, Ш), 3.50 (t, J=5,93 Гц, 2H), 2.94 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.27-2.35 (m, 4Н), 2.23-2.28 (m, 4Н), 2.05-2.21 (m, Ш); МС: 453 [М+1]
260
Хиральный
F^/F 0 0
2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -5,8-бис(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.60 (br. s., Ш), 7.60 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 5.43 (br. s., Ш), 4.58 (s, 2H), 3.86-4.02 (m, Ш), 3.70-3.86 (m, ЗН), 3.50 (t, J=5,62 Гц, 2H), 2.89 (br. s., 2H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-2.04 (m, 1H); MC: 505 [M+l]
261
С1 0 0
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -(метоксиацетил)пиперид ин-4-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
XH ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d м.д.: 7.53 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.52-3.72 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.82 (t, J=6,15 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H); MC: 522 [M+l]
262
Cl 0 0
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-{[1-
(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d м.д. 7.55 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.77-4.87 (m, Ш), 4.57 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 2.82 (t, J=6,15 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 2H), 4 H затенены пиком H20; MC: 508 [M+l]
263
а о о
yoAfix
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
!H ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d м.д. 7.54 (s, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 5.90 (s, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45 (квин., J=6,62 Гц, 1H), 3.59-3.79 (m, 2H), 2.82 (t, J=6,29 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.98 (m, 2H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.19 (d, J=6,44 Гц, ЗН). 3 H затенены пиком Н20; МС: 522 [М+1]
264
С1 0 0
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[ 1 -(2-метоксипропаноил)пиперидин-4-ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d м.д. 7.54 (s, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.78-4.84 (m, Ш), 4.56 (s, 2H), 4.23 (q, J=6,59 Гц, Ш), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.21 (s, ЗН), 2.82 (t, J=6,22 Гц, 2H), 2.16 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J=6,59 Гц, ЗН); MC: 536 [M+l]
265
Хиральный
Cl 0 0
5,8-дихлор-2- [(4-циклопропил-6-метил-
2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (600 МГц, DMSO-17mm) d м.д. 7.42 (s, Ш), 5.51 (s, Ш), 5.18 (t, J=5,56 Гц, Ш), 4.78 (s, 2H), 3.853.92 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 2.82 (t, J=6,15 Гц, 2H), 2.19-2.27 (m, Ш), 2.08-2.14 (m, 4H), 1.98 (dd, J=12,66, 6,07 Гц, Ш), 0.84-0.91 (m, ЗН), 0.69-0.74 (m, 2H); MC: 463 [M+l]
266
Хиральный
С1 0 0
О'УхУА
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -5 -
(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.57 (br. s., 1H), 7.48 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.23-5.39 (m, J=4,30 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.83-3.96 (m, 3H), 3.723.83 (m, 1H), 3.45 (t, J=5,75 Гц, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 1H); MC: 471 [M+l]
267
Хиральный
С1 0 0
он С1 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2 S)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
XH ЯМР (400 МГц, метанол-d4) d м.д.: 7.31 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.66 (dq, J=12,23, 6,11 Гц, 1H), 3.663.78 (m, 2H), 3.48 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.90 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.33 (d, J=6,ll Гц, ЗН); MC: 439 [M+l]
268
Хиральный
Cl 0 0 ОН Cl '
5,8 -д ихлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{[(2 8)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с!4)с1м.д. 7.31 (s, 1Н), 6.14 (s, Ш), 4.78 (s, 2Н), 4.66 (dq, J=12,20, 6,00 Гц, Ш), 3.673.76 (m, 2Н), 3.47 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.66 (q, J=7,50 Гц, 2Н), 2.26 (s, ЗН), 1.94-2.06 (т, Ш), 1.79-1.91 (т, Ш), 1.34 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 1.13 (t, J=7,58 Гц, ЗН); МС: 453 [М+1]
269
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2 S)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) d м.д. 7.15-7.20 (m, Ш), 7.07-7.14 (m, Ш), 6.10 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 4.63 (dq, J=12,32, 6,12 Гц, Ш), 3.693.78 (m, 2Н), 3.39-3.48 (m, 2Н), 2.79 (t, J=6,17 Гц, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.95-2.06 (m, Ш), 1.79-1.90 (m, Ш), 1.32 (d, J=6,ll Гц, ЗН); МС: 405 [М+1]
270
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -5 -гидрокси-7-[(ЗК)-тетрагидрофуран-3-илокси]-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.55 (br. s., Ш), 6.69 (s, Ш), 5.89 (s, Ш), 4.94 (br. s., Ш), 4.56 (s, 2H), 3.70-3.93 (m, 5H), 2.61 (t, J=6,05 Гц, 2H), 2.15-2.24 (m, Ш), 2.14 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.88-2.03 (m, Ш); MC: 419 [M+l]
271
Хиральный
Cl 0 0 ОН Cl
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2R)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с!4)с1м.д. 7.31 (s, Ш), 6.09 (s, Ш), 4.75 (s, 2Н), 4.66 (dq, J=12,32, 6,16 Гц, Ш), 3.673.79 (m, 2Н), 3.48 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.94-2.05 (т, Ш), 1.79-1.90 (т, Ш), 1.33 (d, J=5,99 Гц, ЗН); МС: 439 [М+1]
272
Хиральный
С1 0 0
yxptrxx
OH С1 '
5,8 -д ихлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-{[(2К)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4)dM.fl. 7.31 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 4.78 (s, 2Н), 4.66 (dq, J=12,35, 6,11 Гц, Ш), 3.673.76 (m, 2Н), 3.47 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.66 (q, J=7,58 Гц, 2Н), 2.26 (s, ЗН), 1.95-2.05 (m, Ш), 1.80-1.90 (m, Ш), 1.34 (d, J=6,ll Гц, ЗН), 1.13 (t, J=7,52 Гц, ЗН); МС: 453 [М+1]
273
N-Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4-диметил- 1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 -йод-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 м.д. 11.59 (s, Ш), 8.04 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.56 (s, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.52 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.92 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.19 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.08 (s, ЗН); МС: 538 [М+1]
274
N-Cl 0 0 CN
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4-диметил- 1H-1,2,3 -триазол-5 -ил)-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-карбонитрил
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.60 (br s, Ш), 8.13 (s, Ш), 5.90 (s, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.60-3.57 (m, 2Н), 3.13-3.10 (т, 2Н), 2.19 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 2.09 (s, ЗН);
275
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(2R)-4-гидроксибутан-2-ил] окси } -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) d м.д.: 7.14-7.20 (m, Ш), 7.08-7.14 (m, Ш), 6.09 (s, Ш), 4.76 (s, 2Н), 4.63 (dq, J=12,32, 6,12 Гц, Ш), 3.673.79 (m, 2Н), 3.40-3.48 (m, 2Н), 2.80 (t, J=6,17 Гц, 2H), 2.27 (s, ЗН), 2.24 (s, ЗН), 1.94-2.06 (m, Ш), 1.78-1.90 (m, Ш), 1.32 (d, J=6,ll Гц, ЗН); МС: 405 [М+1]
276
а о I
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-(гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.60 (br. s., Ш), 7.227.30 (m, Ш), 7.11-7.22 (m, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.89 (t, J=5,56 Гц, Ш), 4.62 (td, J=6,05, 12,10 Гц, Ш), 4.344.59 (m, 2Н), 3.63 (dd, J=2,75, 13,02 Гц, Ш), 3.36-3.48 (m, ЗН), 2.81 (br. s., Ш), 2.20 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.28 (dd, J=4,10, 5,81 Гц, 6H); MC: 405 [M+l]
277
а о I
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -4-(гидроксиметил)-7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.60 (br. s., Ш), 7.227.28 (m, Ш), 7.07-7.22 (m, Ш), 5.91 (s, Ш), 4.89 (t, J=5,38 Гц, Ш), 4.62 (td, J=6,01, 12,07 Гц, Ш), 4.414.58 (m, 2Н), 3.59-3.69 (m, Ш), 3.36-3.48 (m, ЗН), 2.81 (br. s., Ш), 2.20 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.28 (dd, J=4,03, 5,75 Гц, 6H); MC: 405 [M+l]
278
<^Y> Cl 0 0
yu ДА
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-(оксетан-3 -илокси)-3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
lU ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 11.58 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.95 (t, J=6,8, 2H), 4.56 (m, J=4, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.81 (t, J=6,8, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MC: 423 [M+l]
279
N-Cl 0 0
\AAX> ^vA тХрО АА
8-хлор-5-циклопропил-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -7-( 1,4-диметил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
*H ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 7.18 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H); MC:452 [M+l]
280
N-Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4-диметил- 1H-1,2,3 -триазол-5 -ил)-5 -метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (метанол-с!4, 400 МГц): 5 м.д. 7.35 (s, Ш), 6.14 (s, Ш), 4.80 (s, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 3.58 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.94 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.33 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.17 (s, ЗН); МС:425 [М+1]
281
Хиральный
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7- {[(3 S)-1 -(метил сульфонил)пирролидин-3 -ил] окси } -3,4-д игидроизохинолин-1(2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.80 (s, Ш), 7.02 (d, J=8,4 Гц, Ш), 6.92 (d, J=8,4 Гц, Ш), 5.93 (s, Ш), 4.95 (s, Ш), 4.822-4.743 (m, 2Н), 3.67-3.63 (т, 2Н), 3.60-3.51 (т, 4Н), 2.91 (s, ЗН), 2.80-2.77 (t, 2Н), 2.34-2.27 (т, 7Н), 2.20-2.10 (т, Ш); МС: 480 [М+1]
282
Хиральный
С1 0 0
а'ххгхУ
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(38)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.11 (brs, Ш), 7.02 (d, J=8,4 Гц, Ш), 6.97 (d, J=8,4 Гц, Ш), 5.92 (s, Ш), 4.80 (s, 2Н), 4.24-4.20 (т, Ш), 3.96 (d, J=l 1,2 Гц Ш), 3.78-3.75 (т, Ш), 3.62-3.56 (т, 4Н), 2.792.76 (т, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 2.09-2.05 (т, Ш), 1.92-1.84 (т, 2Н), 1.581.53 (т, Ш); МС: 417 [М+1]
283
Хиральный
С1 О О
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
1И ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 12.03 (brs, Ш), 7.02-7.00 (d, J=8,4 Гц, Ш), 6.98-6.96 (d, J=8,4 Гц, Ш), 5.94 (s, Ш), 4.80 (s, 2Н), 4.24-4.20 (т,
дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗК)-тетрагидро-2Н-пиран-3 -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
Ш), 3.98-3.95 (d, J=ll,2 Гц, Ш), 3.78-3.75 (m, Ш), 3.623.56 (т, 4Н), 2.79-2.76 (т, 2Н), 2.34 (s, ЗН), 2.26 (s, ЗН), 2.09-2.05 (т, Ш), 1.92-1.84 (т, 2Н), 1.58-1.53 (т, Ш); МС: 417 [М+1]
284
9-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -8-(3 -гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-2-бензазепин-1 -он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.54 (br. s., Ш), 7.047.12 (т, 2Н), 5.91 (s, Ш), 4.55-4.68 (т, ЗН), 3.71-3.80 (т, 2Н), 2.83 (d, J=3,67 Гц, Ш), 2.57-2.71 (т, Ш), 2.392.47 (т, Ш), 2.22 (s, ЗН), 2.13 (s, ЗН), 1.86 (d, J=6,60 Гц, Ш), 1.41-1.52 (т, Ш), 1.24 (br. s., Ш), 0.95 (s, 6Н); МС: 433 [М+1]
285
Хиральный
С1 0 0
о-' \ <Х\Х ,Х\Х\ а 1 5,8 -д ихлор-2-[(4-этил-6-метил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(ЗР^-тетрагидрофуран-З -илокси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, метанол-d4) d м.д.: 7.43 (s, Ш), 6.02 (s, Ш), 4.67 (s, 2Н), 3.48 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.95 (t, J=6,24 Гц, 2H), 2.21 (s, ЗН), 2.18 (s, ЗН), 2.15 (s, ЗН), 2.02 (s, ЗН); МС: 451 [М+1]
286
С1 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-[(ЗЯ)-тетрагидрофуран-З-илокси]-3,4-
1Я ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 7.19-7.13 (m, 2Н), 6.13 (s, Ш), 5.09-5.08 (m, Ш), 4.964.92 (m, Ш), 4.65-4.61 (m, Ш), 4.03-4.00 (m, ЗН), 3.993.92 (m, 2Н), 3.33-3.32 (m,
дигидроизохинолин-1 (2Н)-ОН
Ш), 2.63-2.62 (d, J=l,6, ЗН), 2.59 (s, ЗН), 2.59-2.31 (m, 5Н), 1.01-0.99 (d, J=6,8, 2Н); МС: 417 [М+1]
287
Cl О О С1
2,5 -ангидро-1,3 -дид езокси-4-О- { 5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-Ь-трео-пентит
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.54 (brs, Ш), 7.33 (s, Ш), 5.87 (s, Ш), 5.12 (brs, Ш), 4.54 (s, 2Н), 3.98-3.90 (m, 2Н), 3.79-3.75 (dd, J=4,5 Гц, Ш), 3.41-3.40 (m, 2Н), 3.29 (m, Ш), 2.81-2.78 (t, J=6 Гц, 2Н), 2.13 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 1.54-1.49 (m, Ш), 1.231.22 (t, J=6,3 Гц, ЗН); МС: 451 [М+1]
288
С1 о 0 С1
1,4-ангидро-3,5-дидезокси-2-0-{5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-Б-эритро-пентит
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 11.55 (brs, Ш), 7.37 (s, Ш), 5.87 (s, Ш), 5.17 (brs, Ш), 4.54 (s, 2Н), 4.17-4.01 (m, 2Н), 3.70-3.67 (d, J=10 Гц, Ш), 3.41-3.38 (m, ЗН), 3.29 (m, Ш), 2.81-2.78 (t, J=6 Гц, 2H), 2.13 (s, ЗН), 2.10 (s, ЗН), 1.73-1.65 (m, Ш), 1.181.17 (t, J=6,3 Гц, ЗН); MC: 451 [M+l]
289
, С1 0 0 С1
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(4-метилтетрагидрофуран-3 -ил)окси] -3,4-
lU ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.34 (brs, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.12-4.13 (m, 1H), 4.03-4.05 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3.89-3.92 (dd, 1H), 3.60-3.61 (m, 1H), 3.59-3.60
дигидроизохинолин-1 (2Н)-ОН
(m, 2Н), 2.85-2.88 (m, 2Н), 2.50-2.51 (m, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.32 (s, ЗН), 1.19-1.21 (d, ЗН); МС:451 [М+1]
290
5,8-дихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил]-7-[(4-метилтетрагидрофуран-3 -ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 11.04 (brs, Ш), 6.87 (s, Ш), 5.93 (s, Ш), 4.78 (s, 2Н), 4.72-4.73 (m, Ш), 4.12-4.13 (т, Ш), 4.03-4.05 (t, J=7,6 Гц, Ш), 3.89-3.92 (dd, Ш), 3.60-3.61 (т, Ш), 3.59-3.60 (т, 2Н), 2.85-2.88 (т, 2Н), 2.50-2.51 (т, Ш), 2.47 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 1.19-1.21 (d, ЗН); МС:451 [М+1]
291
а о ,
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил]-7-[( 1 -гидроксипентан-3 -ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
1Я ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.51 (br. s., Ш), 7.187.30 (т, Ш), 7.08-7.18 (т, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.57 (s, 2Н), 4.50 (t, J=5,01 Гц, Ш), 4.424.47 (т, Ш), 3.44-3.58 (т, 2Н), 3.37 (t, J=6,ll Гц, 2Н), 2.73 (t, J=5,99 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.70-1.88 (т, 2Н), 1.54-1.68 (т, 2Н), 0.91 (t, J=7,34 Гц, ЗН); МС: 419 [М+1]
292
Хиральный
С1 0 0 Br
5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 12.38 (s, Ш), 7.13 (s, Ш), 5.94 (s, Ш), 4.93 (s, Ш), 4.78 (s, 2Н), 3.93-4.05 (т, 4Н), 3.62- 3.58 (т, 2Н), 2.88-2.85 (т, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.28 (s,
1,4-ангидро-З -дезокси-2-О- { 5,8 -д ихлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил] -1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-Б-эритро-пентит
(m, Ш), 4.17 (dd, J=10,15, 4,28 Гц, Ш), 3.96 (d, J=10,15 Гц, Ш), 3.65-3.73 (т, Ш), 3.56 (dd, J=l 1,80, 5,07 Гц, Ш), 3.48 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 2.29 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 2.12-2.19 (т, Ш), 2.01-2.10 (т, 1Н); МС: 467 [М+1]
298
N-Cl 0 0
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-( 1,4-диметил- 1Н-1,2,3 -триазол- 5 -ил)-5 -фтор-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он
1И ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 7.42 (d, J=8,8 Гц, Ш), 6.13 (s, Ш), 4.79 (s, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 3.64-3.61 (т, 2Н), 3.03-2.99 (т, 2Н), 2.33 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.19 (s, ЗН); МС: 430 [М+1]
299
С1 о ,
7\Ахх
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 -гидроксипентан-3 -ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 419 [М+1]
300
С1 о ,
7°тАД
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил] -7-[( 1 -гидроксипентан-3 -ил)окси] -3,4-дигидроизохинолин- 1 (2Н)-он
МС: 419 [М+1]
301
8-хлор-7-(диэтиламино)-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З -ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.23 (d, J=8,07 Гц, Ш), 7.09-7.17 (m, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.34-3.42 (m, 5Н), 3.03 (q, J=7,01 Гц, 4Н), 2.75 (t, J=5,87 Гц, 2Н), 2.15 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.62 (s, 2Н), 0.92 (t, J=6,97 Гц, 6Н); МС: 389 [М+1]
302
8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-3 -ил)метил] -7-[этил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 7.32 (d, J=8,07 Гц, Ш), 7.14 (d, J=8,07 Гц, Ш), 5.88 (s, Ш), 4.57 (s, 2Н), 3.83 (d, J=11,00 Гц, ЗН), 3.35-3.44 (m, 5Н), 3.24 (t, J=ll,07 Гц, ЗН), 3.07 (q, J=6,85 Гц, 4Н), 2.76 (t, J=5,81 Гц, 2Н), 2.16 (s, ЗН), 2.12 (s, ЗН), 1.64 (d, J=ll,25 Гц, 2Н), 1.53 (br. s., 2Н), 0.80 (t, J=6,97 Гц, ЗН); МС: 445 [М+1]
Биологические анализы и данные
Очистка WT и мутантного EZH2 Y641 N.
EZH2 дикого типа (WT) и мутантный EZH2 очищали с использованием одиноковой методики. Гены для белков EZH2, EED, SUZ12, и RBBP4 клонировали в векторы pBacPAK9 (Clontech). RBBP4 помечали FLAG по N-концу. Бакуловирусные экспрессии этих белков использования для коинфицирования клеток насекомых. Осадок клеток насекомых лизировали в буфере, содержащем 25 мМ Трис с pH 8,0, 300 мМ NaCl, 0,5 мМ ТСЕР, полный ингибитор протеазы, свободный от EDTA (Roche), 0,1% NP-40. Супернатант от лизата инкубировали со смолой антитела FLAG(r) M2 (Sigma). Смолу промывали на хроматографиче-ской колонке и элюировали 0,2 мг/мл FLAG пептида. Элюат инкубировали с нуклеазами Omnicleave (Epicentre Technologies) при 4°С в течение ночи, затем концентрировали и загружали в колонку Superdex 200 (GE Healthcare). Колонку Superdex 200 элюировали 25 мМ Трис с pH 8,0, 150 мМ NaCl, 0,5 мМ ТСЕР. Фракции, содержащие комплекс PRC2 объединяли.
Протокол нуклеосомного анализа.
Одинаковый протокол использовали для анализов в отношении WT и мутантного EZH2 Y6412 N.
A. Получение соединения.
1. Приготовление 10 мМ исходных растворов в 100% DMSO из твердого материала.
2. Серийное разведение исходных 10 мМ соединений или в 2, или в 3 раза в 100% DMSO с получением соединений для 11-точечной зависимости доза-ответ.
Б. Получение реагента.
1. Приготовление 1х буфера для анализа, содержащего 100 мМ Трис с pH 8,5, 4 мМ DTT и 0,01% Tween-20.
2. Разведение очищенных HeLA олигонуклеосом и рекомбинантного гистона H1 (New England Bio-labs) в буфере для анализа до 1,67х.
3. Разведение белкового комплекса PRC2 4 (EZH2, EED, SUZ12, RbAp48) в буфере для анализа до
3,5х.
4. Приготовление 10х 3Н SAM раствора в буфере для анализа с использованием 0.94 мкКю/лунка радиоактивного SAM (Perkin Elmer) и достаточного немеченого SAM (Sigma) до конечной концентрации 1,5 мкМ.
5. Разведение ТСА до 20% в деионизированой (DI) воде.
B. Ферментативная реакция.
1. Конечные условия реакции: белковый комплекс PRC2 4: 4 нМ при использовании WT EZH2 или
6 нМ при использовании Y641 N мутантного EZH2, 1,5 мМ SAM, 25 мкг/мл олигонуклеосом, 50 нМ rH1
в реакционном объеме 50 мкл.
2. Добавление 1 мкл разведенного соединения в планшете для анализа (96-луночные полипропиле
новые планшеты с V-образным дном) или 1 мкл DMSO для контрольных лунок.
3. Добавление 30 мкл нуклеосом в планшет для анализа.
4. Добавление 14 мкл либо WT, либо Y641 N мутантного PRC2 4 белкового комплекса в планшет для анализа.
5. Добавление 5 мкл 3Н SAM для начала реакции.
6. Остановка реакции через 60 мин путем добавления 100 мкл 20% ТСА.
7. Перенос 150 мкл погашеной реакционной смеси в приготовленную фильтровальную пластину (Millipore #MSIPN4B10).
8. Создание вакуума у фильтровальной пластины для фильтрования реакционной смеси через мембрану.
9. Промывка фильтровальной пластины 5x200 мкл PBS, сушка пятен и сушка в сушильном шкафу в течение 30 мин.
10. Добавление 50 мкл сцинтилляционной жидкости microscint-20 (Perkin Elmer) в каждую лунку,
ожидание в течение 30 мин и подсчет на жидкостном сцинтилляционном счетчике.
Г. Анализ данных.
1. Значения IC50 определяли путем сглаживания данных в 4-параметрическом Ю5о-уравнении с использованием патентованного программного обеспечения для подбора кривой. Приготовление HeLA олигонуклеосом. Реагенты.
Клеточный осадок: 15L HeLa S3 (Accelgen) + 6L HeLa S3 (внутренний).
Mnase (Worthington Biochemicals).
Оборудование.
Ротор SW-28.
Гомогенизатор Даунса/В пестик. Буферы.
Лизис: 20 мМ Hepes с pH 7,5, 0,25 М сахарозы, 3 мМ MgCl2, 0,5% Nonidet P-40, 0,5 мМ ТСЕР, 1 таблетка протеазы Roche.
В: 20 мМ Hepes с pH 7,5, 3 мМ MgCl2, 0,5 мМ EDTA, 0,5 мМ ТСЕР, 1 таблетка протеазы Roche. MSB: 20 мМ Hepes с pH 7,5, 0,4 М NaCl, 1 мМ EDTA, 5% об./об. глицерина, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мМ PMSF.
LSB: 20 мМ Hepes с pH 7,5, 0,1 М NaCl, 1 мМ EDTA, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мМ PMSF. NG: 20 мМ Hepes с pH 7,5, 1 мМ EDTA, 0,4 мМ NaCl, 0,2 мМ PMSF, 0,5 мМ ТСЕР. Хранение: 20 мМ Hepes pH7,5, 1 мМ EDTA, 10% глицерина, 0,2 мМ PMSF, 0,5 мМ ТСЕР. Протокол.
A. Ядра.
1. Ресуспендирование примерно 10L осадка в 2x40 мл лизиса с использованием гомогенизатора Да-
унса.
2. Вращение 3000xg 15'.
3. Повтор еще 2 раза.
4. Ресуспендирование осадка в 2x40 мл В.
5. Вращение 3000xg 15'. Б. Ресуспензия ядер.
1. Ресуспендирование осадка в 2x40 мл MSB. Вращение 5000xg 20'.
2. Ресуспендирование осадка в 2x15 мл HSB.
3. Объединение и гомогенизация 40 ударов сдвига ДНК.
4. Осадок 10000xg20'.
5. Диализ O/N 4°С в LSB за исключением партии А, которую диализировали LSB при 50 нМ NaCl в течение 3 ч.
B. Гидролиз Мназы.
Тест на гидролиз Мназы (200 мкл).
1. Нагревание до 37°С в течение 5'.
2. Добавление CaCl2 к 3 мМ и добавление 10 ед. Мназы.
3. 37°С 30', 25 мкл образца каждые 5'.
4. Протекание реакции с 1 мкл 0,5 М EDTA, 40 мкл Н2О, 15 мкл 10% SDS, 10 мкл 5 M NaCl и 100 мкл фенол-хлороформа, вортексирование после каждого добавления.
5. Кручение 5' 13k.
6. 5 мкл водной фазы на 1% агарозного геля.
7. Ожидание в течение времени, которое приводит к примерно 2kb фрагментам.
8. Выбор 15' для А & В и 20' для С & D для масштабирования.
Добавление NaCl до 0,6 М.
Г. Сахарозный градиент 1.
1. Вливание 6x 34 мл градиента от 5 до 35% сахарозы в NG с использованием очистителя АКТА в 38,5 мл полиалломерные пробирки.
2. Загрузка примерно 4,0 мл на верх MN1.
3. Вращение 26k в течение 16 ч при 4°С.
4. Отбор 2 мл фракции с верха.
5. Прогон на геле Page Gel.
6. Диализ фракций 7-14 O/N 4°С в 4 л LSB за исключением партии D, которая имела 2x 2 ч.
7. Повтор 3Х.
Д. Окончание.
1. Объединение и концентрирование в Amicon (отчасти мутное).
2. Добавление 10% глицерина.
3. Кручение 5K 15'.
4. 1,8 мг/мл в 80 мл для всех 144 мг. Биологическая активность.
Данные по биологической активности для выбранных примеров в нуклеосомном анализе EZH2 представлены в табл. 3. Данные представлены в виде значений IC50 как для WT EZH2, так и для мутанта Y641N EZH2 (мкМ).
3,13
11,1
174
0,665
3,39
0,111
0,685
175
0,0342
0,153
0,0788
0,342
176
0,0657
0,393
0,0327
0,217
177
2,74
9,39
0,654
3,35
178
0,0101
0,0651
0,306
1,86
179
4,21
22,9
0,795
5,64
180
0,0365
0,127
0,0615
0,415
181
7,96
31,3
0,0869
0,724
182
0,00947
0,0361
0,312
1,65
183
0,555
2,00
0,0502
0,262
184
0,385
1,23
0,199
1,04
185
0,426
1,56
0,670
2,82
186
0,434
1,78
0,0357
0,207
187
0,0253
0,184
0,356
2,13
188
0,792
4,96
0,148
0,729
189
0,0195
0,0680
0,919
3,83
190
0,0526
0,229
0,177
0,977
191
0,132
0,450
1,62
5,02
192
17,3
> 200
1,60
6,55
193
0,0184
0,0774
0,491
2,07
194
0,0166
0,0672
0,147
0,766
195
0,688
4,59
0,207
1,25
196
0,0302
0,0952
0,0398
0,258
197
0,0280
0,127
0,184
0,822
198
0,214
0,474
0,0203
0,0844
199
0,0747
0,350
0,0129
0,0522
200
0,163
0,846
25,0
> 200
201
0,286
1,33
61,0
> 200
202
0,0298
0,119
0,0116
0,0536
203
16,5
36,8
0,246
1,24
204
0,0834
0,398
0,0185
205
6,57
26,6
5,66
29,1
206
0,0944
0,400
> 200
> 200
207
0,0878
0,475
> 200
208
0,214
1,63
50,2
> 200
209
0,142
0,725
> 176
210
0,186
0,788
5,21
6,31
211
0,09
0,353
0,0317
0,196
212
0,540
1,90
0,0912
213
0,0846
0,400
0,233
0,994
214
0,0194
0,0710
0,682
6,10
215
0,017
0,066
0,0389
0,177
216
0,0214
0,0603
0,931
5,29
217
0,172
1,14
1,91
12,3
218
0,0381
0,136
10,2
33,1
219
1,29
10,8
0,288
1,93
220
0,0262
0,116
0,0243
0,312
221
15,3
65,5
24,7
222
0,00644
0,0224
17,4
223
> 200
> 200
0,219
0,830
224
0,0567
0,216
2,04
225
0,008
0,024
5,43
226
0,380
1,70
0,269
227
0,0309
0,133
0,569
228
0,0277
0,140
0,0171
0,0756
229
0,00952
0,0273
5,20
40,1
230
0,275
1,67
0,0123
0,0429
231
0,0351
0,129
0,0205
0,0584
232
0,263
8,27
0,0759
0,339
233
0,00993
0,104
0,333
234
0,114
0,556
0,006
0,019
235
0,0130
0,0432
0,306
1,08
236
0,00526
0,0188
0,0250
0,141
237
0,0897
0,444
0,0326
0,117
238
0,0536
0,292
0,0209
0,0663
239
0,0334
0,144
0,0547
0,212
240
0,0459
0,195
0,04
0,126
241
0,276
1,63
0,00661
0,0177
242
0,0941
0,553
0,115
0,450
243
0,00858
0,0248
0,595
244
0,170
0,772
0,121
245
0,373
1,21
0,0437
0,227
246
0,0335
0,137
0,490
247
0,0154
0,0627
0,176
0,656
248
0,0128
0,0487
0,404
1,57
249
1,97
8,40
0,295
1,26
250
0,170
0,677
0,305
1,21
251
0,883
3,85
0,377
1,29
252
0,267
1,22
0,193
0,746
253
<0,00383
0,00507
100
1,29
5,53
254
0,502
3,41
101
0,0611
0,229
255
1,29
5,01
102
1,06
5,71
256
1,81
11,3
103
0,124
257
0,0714
0,467
104
0,0705
0,272
258
0,0186
0,0629
105
0,205
0,867
259
0,0390
0,276
106
2,20
260
0,0453
0,284
107
0,283
1,85
261
0,0180
0,101
108
0,0844
0,474
262
0,0129
0,0539
109
17,0
150
263
0,0109
0,0410
15,0
56,1
264
0,0954
0,406
111
> 154
265
0,0291
0,290
112
0,121
0,626
266
0,0294
0,151
113
112
267
<0,00502
0,0200
114
0,911
5,26
268
<0,00440
0,0150
115
0,321
269
0,0501
0,241
116
0,112
0,681
270
0,222
1,07
117
7,93
271
0,0715
0,418
118
11,4
272
0,0479
0,339
119
0,215
273
0,00357
0,00656
120
0,476
274
0,0402
0,230
121
0,0536
0,244
275
0,380
2,16
122
0,129
276
0,563
3,56
123
93,9
277
0,0869
0,516
124
0,566
278
0,0530
0,311
125
0,454
279
0,0640
0,220
126
0,158
1,46
280
0,00696
0,0271
127
0,233
281
0,253
1,59
128
0,0471
0,234
282
0,102
0,633
129
0,0911
0,517
283
0,150
0,844
130
84,5
284
0,135
0,845
131
0,558
6,35
285
0,00717
0,0259
132-А
0,143
1,41
286
0,152
0,806
132-В
> 200
287
0,0271
0,105
133
99,6
288
134
> 200
289
0,0373
0,140
135
> 200
290
0,0513
0,189
136
0,0437
0,227
291
0,0652
0,517
137
0,0171
0,0756
292
0,0121
0,0357
138
0,0398
0,258
293
0,00794
0,0314
139
0,0502
0,262
294
13,4
137
140
0,211
1,01
295
0,0361
0,271
141
0,0123
0,0429
296
0,0172
0,0888
142
7,41
36,8
297
0,0692
0,396
143
0,404
1,57
298
0,0356
0,202
144
0,176
0,656
299
0,125
0,905
145
1,91
12,3
300
0,0336
0,256
146
0,246
1,24
301
0,0148
0,053
147
0,0389
0,177
302
0,0037
0,0063
148
0,0116
0,0536
149
61,0
> 200
150
25,0
> 200
151
0,115
0,450
152
0,00661
0,0177
153
0,04
0,126
154
0,0547
0,212
Все публикации и патентные заявки, процитированные в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей их полноте. Несмотря на то что настоящее изобретение раскрыто более подробно в примерах, специалистам в данной области в свете описания настоящего изобретения понятно, что могут быть сделаны некоторые изменения и модификации без отклонения от сущности и объема изобретения, как это представлено в прилагаемой формуле.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (II-А)
(П-А)
где R представляет собой Ci-Ci-алкил или галоген;
R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S в качестве кольцевого члена, где указанный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 R32;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой Н или галоген;
m равен 0 и R5 отсутствует;
каждый R32 независимо представляет собой -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -СН2ОН, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 или циклопропил;
X и Z независимо представляют собой Ci-C/галкил;
Y представляет собой Н,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или соль по п.1, где R1 представляет собой хлор.
3. Соединение или соль по п.1 или 2, где R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, изоксазолила или триазолила, каждый из которых возможно
замещен 1-3 R .
4. Соединение или соль по п.3, где каждый R32 независимо выбран из группы, состоящей из -СН3 и
-СН2СН3.
5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, где R4 представляет собой галоген.
6. Соединение по п.1, представляющее собой 5-бром-8-хлор-2-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил]-7-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Фармацевтическая композиция для модулирования активности EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste), содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста, ассоциированного с активностью EZH2, у субъекта.
9. Применение по п.8, где аномальным клеточным ростом является рак.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для
лечения видов рака, ассоциированных с активностью EZH2, у субъекта.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028317
028317
- 1 -
- 1 -
(19)
028317
028317
- 1 -
- 1 -
(19)
028317
028317
- 4 -
- 3 -
(19)
028317
028317
- 33 -
028317
028317
- 36 -
- 36 -
028317
028317
- 38 -
028317
028317
- 41 -
- 41 -
028317
Способ В.
028317
Способ В.
- 43 -
- 43 -
028317
Способ С.
028317
Способ С.
- 44 -
- 44 -
028317
028317
- 45 -
- 45 -
028317
Способ D.
028317
- 49 -
- 48 -
028317
028317
- 51 -
- 51 -
028317
Способ Е.
028317
- 53 -
- 52 -
028317
028317
Способ G.
- 55 -
- 56 -
028317
Способ I.
028317
- 59 -
- 58 -
028317
028317
028317
028317
- 62 -
- 62 -
028317
028317
Способ L.
- 63 -
- 64 -
028317
Способ М.
028317
Способ М.
- 66 -
- 66 -
028317
028317
Способ N.
- 67 -
- 68 -
028317
028317
- 70 -
- 70 -
028317
Способ R.
028317
- 73 -
- 72 -
028317
028317
- 75 -
- 75 -
028317
Способ U.
028317
Способ U.
- 76 -
- 76 -
028317
Способ V.
028317
Способ V.
- 77 -
- 77 -
028317
Способ X.
028317
- 79 -
- 78 -
028317
028317
- 81 -
- 81 -
028317
028317
- 82 -
- 82 -
028317
028317
- 168 -
- 168 -
028317
028317
- 171 -
- 171 -
028317
028317
- 174 -
- 174 -