[RU]

1. Фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом LCE, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере один антифрикционный агент, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

(57) Реферат / Формула:

1. Фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом LCE, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере один антифрикционный агент, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

---

Евразийское ои 028308 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки 201400974
(22) Дата подачи заявки
2012.11.07
(51) Int. Cl. A61K31/277 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
(31) 2012123534
(32) 2012.06.07
(33) RU
(43) 2015.08.31
(86) PCT/RU2012/000907
(87) WO 2013/184023 2013.12.12
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)
(72) Изобретатель:
Фазылов Марат Феликсович (RU)
(74) Представитель:
Завелева Э.В. (RU)
(56) WO-A1-2011032929 US-A1-20030223960
VOLKER BUHLER. Kollidon(r), Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry. BASF, March 1998 (4th edition), p. 214
US-A1-20080193531
CLEMENS WARNKE et al. Review of teriflunomide and its potential in the treatment of multiple sclerosis. Neuropsychiatry disease and treatment, 2009, Vol. 5, pp. 333-340
PAUL O'CONNOR et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. The new England Journal of Medicine, 2011 October 6,
Vol. 365, 1293-1303
RICHARD NICHOLAS et al. Development of oral immunomodulatory agents in the management of multiple sclerosis. Drug Design, Development and Therapy, 2011, Vol. 5, pp. 255-274
(57) Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и к области неврологии, в частности к лекарственным средствам для лечения рассеянного склероза. Предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки, пригодная для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом LCE, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере один антифрикционный агент, при соотношении компонентов, в мас.%, указанном в описании изобретения. Изобретение позволяет получить лекарственное средство с улучшенными фармакокинетическими показателями.
Область техники
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и к области психоневрологии, в частности к новым лекарственным средствам для лечения рассеянного склероза.
Предшествующий уровень техники
Терифлуномид является активным метаболитом, обладающим иммуномодулирующим, противоревматическим свойством 5-метил-ГЧ-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-4-карбоксамид (лефлуномид), согласно формуле II
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента (2)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4'-трифторметилфенил)амид (Aubagio(tm) - Терифлуномид), согласно формуле (I)
Лефлуномид был раскрыт в патенте US №4087535. В патенте US №4284786 было раскрыто, что данное соединение может быть использовано для лечения рассеянного склероза. Терифлуномид по патенту US №4965276 используют в лечении реакций "трансплант против хозяина". Патент US №5459163 и патент US №5679709 раскрывают композиции на основе терифлуномида, применяемые для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности красной волчанке. Терифлуномид оказывает антипролифератив-ное влияние на широкий спектр иммунных клеток и клеточных линий [Cherwinski H. M., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 272:460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999; 58(6): 1137-66; Bartlett R. R. et al., Agent Action 1991; 32(l-2): 10-21). Также ингибирует фермент дигидрат дегидрогеназу, фермент, необходимый для синтеза пиримидинов (Braneau J-M, etal., Biochem.J. 1998; 36:299-303]. Терифлюномид упомянут в патенте US №6794410 как метод лечения пациентов, имеющих заболевания рассеянный склероз.
Рассеянный склероз - хроническое заболевание центральной нервной системы часто с прогрессирующим течением. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Болезнь характеризуется образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации - утраты миелина, вещества, покрывающего аксоны - нервные волокна, что приводит к нарушению иннервации.
Рассеянный склероз обычно начинается в молодости, но может проявиться в любой период от 15 до 60 лет. Женщины более подвержены заболеванию, чем мужчины. Самая высокая заболеваемость среди лиц белой расы, живущих в умеренном климате. Болезнь не передается по наследству. В списке причин полной инвалидности в продуктивном периоде жизни рассеянный склероз занимает третье место после травм и ревматологических заболеваний.
Рассеянный склероз имеет непредсказуемое течение. Иногда он протекает доброкачественно, с обострениями и ремиссиями, но возможно и скачкообразное либо неуклонное прогрессирование заболевания. В первые годы болезни обострения часто сменяются спонтанными, то есть без какого-либо лечения ремиссиями, что затрудняет оценку эффективности того или иного препарата. Средняя продолжительность жизни от начала болезни составляет примерно 35 лет.
Классифицируют четыре типа клинических моделей болезни [S.L. Hauserand D. E. Goodkin, multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, McGraw-Hill, 1998, pp. 2409-2419]:
1) ремиттирующий,
2) вторично-прогрессирующий,
3) первично-прогрессирующий,
4) прогрессивно-рецидивирующий.
Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, однако есть основания полагать, что рассеянный склероз может возникнуть в результате взаимодействия ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. К неблагоприятным внешним факторам относят вирусные и/или бактериальные инфекции; влияние токсических веществ и радиация (в том числе солнечная); особенности питания; геоэкологическое место проживания; травмы; частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения прежде всего в системе иммунорегуляции.
Поскольку причина не выявлена, следовательно, этиотропное лечение отсутствует. Основным воздействием остается патогенетическое лечение, которое направлено прежде всего на купирование активного аутоиммунного воспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. При
лечении обострений и прогрессирующем течении рассеянного склероза применяют кортикостероидные (КС) препараты, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и его аналоги. Это преднизолон, метилпредни-золон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.
Терапевтические подходы к лечению рассеянного склероза не имеют выраженного успеха. Хотя они и позволяют получить пациентам ограниченную пользу, но, как правило, сопряжены с потенциально возможными серьезными побочными действиями. Стоит отметить, что более эффективных и безопасных препаратов на текущий момент официально не имеется. Введение препаратов интерферона обеспечивало эффективность в лечении рассеянного склероза, благоприятные воздействия, отмеченные в этом случае, связывают с воздействиями интерферонов на иммунную систему. Но поскольку благоприятное воздействие оказывается реализованным только для части подгруппы пациентов, специально отобранных для лечения, проблема, связанная с недостаточным контролем над болезнью с помощью вышеуказанных препаратов, остается нерешенной. Ограниченная эффективность современной терапии с использованием иммуномодуляторов для лечения рассеянного склероза, вероятно, связана с неспособностью указанных средств оказывать влияние на дегенерацию олигодендроглиальных клеток, нейронов и аксонов, ассоциируемой с этой болезнью.
В качестве ближайшего аналога может быть указана композиция, касающаяся твердых лекарственных форм, содержащих терифлуномид 1-30% или его соль, 9-40% дезинтегранта, 0,1-2% связующего, 120% смазывающего агента, 0,1-0,5% кислотного компонента и разбавитель -остальное, причем, в предпочтительном варианте разбавитель не включает коллоидный диоксид кремния (международная заявка WO 2011/032929). Отмечается, что твердые лекарственные формы могут быть в любой форме: оральной, сублингвальной, буккальной, трансдермальной, инграназальной, ректальной и т.п. Однако отсутствуют примеры быстродиспергируемых твердых форм, пригодных для сублингвальной, буккальной или доставки через слизистую десны активного вещества.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения - расширение арсенала эффективных лекарственных средств, удобных для применения лицам с диагнозом рассеянный склероз, особенно с нарушениями функции глотания, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.
Задача решается вариантами композиций, содержащими в виде активного начала терифлуномид или его фармацевтически приемлемые соли и целевые вспомогательные добавки в виде твердых ородис-пергируемых форм пригодных для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны. Термин отвечает следующему определению: "Таблетка, которая при помещении в рот перед проглатыванием диспергируется" (Pharmeuropa, том 10, №4, декабрь 1998 г., стр.547).
Эффект ородиспергируемой формы - нет необходимости запивать ее водой, рассасывать или пережевывать. Такая форма распадается в присутствии небольшого количества слюны, как правило в пределах минуты, возможно более длительно, если того требуют особенности терапевтически активного вещества.
Известно, что у людей с диагнозом рассеянный склероз могут быть нарушения глотания. Таким образом, применение таких форм доставки может способствовать приверженности терапии и как следствие - достижению терапевтических эффектов. Поскольку данное заболевания имеет затяжной характер, то удобство и простота применения выступают значимым фактором.
Изобретение осуществляется в виде фармацевтической композиции в форме таблетки, пригодной
для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества,
характеризующейся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его
фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом
LCE, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-
824, по крайней мере один антифрикционный агент, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:
Терифлуномид 3,0 - 13,5
Лактоза или ее смесь с Лудипрессом LCE 48,5 - 60,0
Крахмал 7,0 - 16,0
Микрокристалическая целлюлоза и/или
Гипромеллоза 20,0 - 30,0
Коллидон VA-64 3,5 - 4,5
Антифрикционный агент 0,8 - 2,4
Бенецел МР-824 остальное
Способ получения таблеток
В реактор загружают терифлуномид, гранулы лактоза (или ее смесь с лудипрессом)/крахмал. Полученную смесь подают в смеситель, добавляют микрокристаллическую целлюлозу и/или гипромеллозу, увлажняют раствором коллидона VA-64, гранулируют. Гранулят сушат при 400°С до содержания остаточной влаги 3-4%. Проводят сухую грануляцию. Грануляцию производят путем подачи через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, опудривая смесь антифрикционным агентом и бенецелом
15 МР-824. Смесь анализируют ВЭЖХ методом. В случае положительных данных передают на этап таб-летирования.
Таблетирование проводят на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром - 16 мм (полуглубокая сфера), но не обязательно, и с возможностью печати логотипом на одной стороне.
Другой вариант изобретения представляет собой фармацевтическую композицию в форме таблетки, пригодной для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуно-мид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал, многоатомный спирт, выбранный из группы: маннит, сорбит, мальтит, ксилит, эритрит, лактит, ароматизатор, по крайней мере, один антифрикционный агент, подсластитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Терифлуномид 1,5 - 2,5
Маннит 16,56 - 33,5
Ароматизатор 1,5-4,0
Подсластитель 0,50-1,0
Антифрикционный агент 0,50 - 1,0
Лактоза 49,0-61,0
Крахмал 12,0 - 15,5
Способ получения таблеток
В реактор загружают терифлуномид, гранулы лактоза/крахмал. Полученную смесь подают в смеситель, добавляют многоатомный спирт, ароматизатор, подсластитель, антифрикционный агент. Смесь анализируют ВЭЖХ методом. В случае положительных данных передают на этап таблетирования. Таб-летирование проводят прямым прессованием на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром
16 мм (полуглубокая сфера), но не обязательно, и с возможностью печати логотипом на одной стороне.
Терифлуномид может входить в состав композиции как в виде основания, так и в виде фармацевтически приемлемых солей, например соли калия, натрия, кальция.
В качестве крахмала таблетки могут включать крахмал кукурузный, картофельный, модифицированный.
В предпочтительном варианте изобретения в смесь включают одно или несколько подслащивающих веществ для улучшения органолептических свойств и для стабилизации механических свойств получаемой смеси. Подсластители должны иметь свойства, не нарушающие показатели диспергируемости таблетки. Подсластители выбирают из группы сахаров: декстроза, мальтоза, фруктоза, мальтодекстри-нов. В одном из вариантов подсластитель представляет собой аспартам.
В качестве ароматизатора может использоваться любой пригодный для орального использования фармацевтически приемлемый ароматизатор, например, на основе эфирных масел, фруктовых соков, ментол, цитраль, ванилин и т.п.
В качестве антифрикционных агентов можно использовать стеариновую кислоту или ее соли, такие как соли магния, кальция, аэросил, полиэтиленоксид.
С целью реализации быстродиспергируемой лекарственной формы возможно, но неисключительно, изменять степень его гидрофильности с помощью покрытия коллоидной пленкой. Покрытие пленкой осуществляют с помощью различных веществ. Это производные целлюлозы, в частности гидроксипро-пилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилме-тилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза. В том числе, различных смесей, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием "Коллидон"(r). Все описанные полимеры, включая их смеси, возможно использовать вместе с поли-этиленгликолем. Покрытие коллоидной пленкой осуществляется способами, но не исключительно, в слое сжиженного воздуха, турбинным способом, микроинкапсулированием, коацервацией, экструзией с приданием сферической или иной необходимой формы.
Применяется также в качестве технологии покрытия активного вещества изготовление драже. Данная технология реализуется с применением сахаров или многоатомных спиртов, которые, при необходимости, смешивают с пленкообразующими полимерными веществами.
Нанесения покрытий на таблетки имеет несколько положительных моментов:
1) эстетические: придание таблеткам красивого внешнего вида;
2) практические: покрытие дает возможность увеличить механическую прочность таблеток, устранить неприятный вкус и запах, также защищает от воздействия внешней среды, как-то: света, влаги, кислорода воздуха, позволяет замедлить или пролонгировать действие лекарственного вещества, уменьшить или даже избежать агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.
По данному изобретению активное вещество смешивают с вспомогательными веществами, такими как смесь крахмала и лактозы в виде гранул. Варианты, по которым получают гранулы, отличаются. Это может быть сушка. По этому варианту гранулы получают путем смешивания лактозы и крахмала и их дальнейшее распыление.
Состав гранул в твердой форме может варьировать в зависимости от дозировки входящего активного вещества. Гранулы, предпочтительно, составляют от 20 до 96%, предпочтительно от 40 до 90% от указанной твердой формы.
В состав твердой формы можно добавлять красители, корригенты вкуса.
Предпочтительно, но необязательно, включение органических кислот для получения сублингваль-ных таблеток с эффектом шипения в ротовой полости. В ротовой полости происходит легкое шипение таблетки, когда она оказывает во влажной среде.
Для реализации используют около 5% по весу такой пары кислота-основание, например лимонная кислота - бикарбонат натрия.
Полученные твердые формы обладают дисперсностью в ротовой полости.
Предложенная композиция из действующего и вспомогательных веществ оптимальна и обеспечивает получение качественных таблеток, обладающих быстрым диспергирующим действием в ротовой полости и терапевтическим действием активных веществ. Формы могут диспергировать в ротовой полости в течение 2-3 мин.
Лучшие примеры осуществления изобретения
Примеры составов композиций. Пример 1. Терифлуномид
Пример 2.
Терифлуномид 13,5
Лактоза с Лудипрессом 48,5
Крахмал 9,5
Микрокристалическая целлюлоза и Гипромеллоза 20,0
Коллидон VA-64 3,0
Магния стеарат 1,6
Бенецел МР-284 3,9
Пример 3. Терифлуномид
Лактоза
Крахмал
Микрокристалическая целлюлоза Коллидон VA-64 Магния стеарат Бенецел МР-824
В результате получают лекарственные формы, обладающие хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям фармакопеи. В частности, распадаемость в воде не более чем 10 мин, предпочтительно 3,8-5,7 мин; растворение, "вращающаяся корзинка" - 94,5% (при необходимых - не менее 75%). Таблетки с активным ингредиентом обладают высокой биодоступностью - 89,8% при р> 0,95, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава с установленным сроком годности не менее 2 лет.
К смеси лактоза/крахмал может быть добавлена глюкоза.
Пример 4.
Исследование фармакинетики терифлуномида проводилось на здоровых крысах белой породы. Животные проходили карантин. После этого животных разделил на 2 группы по 7 животных. 1-й группе давали терифлуномид (в виде порошка) в дозировке 1мг/кг с помощью внутрижелудочного зонда. 2-й группе терифлуномид вводили зафиксированому животному путем помещения в ротовую полость марлевого мешочка с терифлуномидом, смоченного в сладкой воде (имитация сублингвального/oral disper-sable/буккалыюго введения) в таких же дозировках, как и 1-й группе.
Гепаринизированные образцы крови собирались каждый час, именно через каждые 0, 1, 2, 4, 8, 12 часов в 1-й день и раз в день в течение 2, 4, 6, 8, 10 дня после приема внутрь в дозе 1 мг/кг терифлуноми-да. Плазму центрифугировали в течение 30 мин после отбора крови замораживали до проведения анализов. Концентрации терифлуномида были измерены с помощью ВЭЖХ анализа. Среднее время присутствия препарата в плазме 27,6 ч при внутрижелудочном введении и 25,9 при введении через слизистую ротовой полости. Время полувыведения Т1/2 при внутрижелудочном введении равнялось 22,1 (часы) и при введении через слизистую ротовой полости 21,5. Cmax при внутрижелудочном введении 4,7, во 2-й группе 5,6. При этом AUC (площадь под кривой) статистически не отличались в обеих группах.
Эти данные позволяют сделать предварительный вывод о том, что путь введения через слизистую оболочку хоть и отличается, но носит статистически не значимые значения, кроме максимальной концентрации при введении через слизистую оболочку ротовой полости. Это позволяет достигать максимальной концентрации значительной большей, чем при абсорбции через слизистую желудка и кишечника, что ведет к более раннему наступлению терапевтического эффекта. Следовательно, введение териф-луномида через слизистую оболочку ротовой полости позволяет обеспечивать терапевтическое воздействие на патологический процесс раньше, чем при попадании вещества через слизистую желудка и кишечника. Таким образом, подобное назначение позволит пациентам, в том числе страдающим нарушением глотания, быстрее эффективно влиять на степень и выраженность заболевания и контролировать лечение клиническим специалистам.
Промышленная применимость
Изобретение применимо в качестве эффективного лекарственного средства, удобного для применения лицам с диагнозом рассеянный склероз, особенно с нарушениями функции глотания, обладающего выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, при этом позволяющего уменьшить нежелательные побочные эффекты и снизить себестоимость лечения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом LCE, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере один антифрикционный агент, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:
Терифлуномид 3,0-13,5
Лактоза или её смесь с Лудипрессом LCE 48,5 - 60,5
Крахмал 7,0 - 16,0
Микрокристалическая целлюлоза и/или
Гипромеллоза 20,0 - 30,0
Коллидон VA-64 3,5 - 4,5
Антифрикционный агент 0,8 - 2,4
Бенецел МР-824 остальное
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028308
- 1 -
028308
- 1 -
028308
- 1 -
028308
- 1 -
028308
- 2 -
028308
- 1 -
028308
- 4 -