EA 028305B1 20171130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/028305 Полный текст описания [**] EA201201300 20110317 Регистрационный номер и дата заявки US61/315,509 20100319 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2011/054038 Номер международной заявки (PCT) WO2011/113894 20110922 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21711 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ПИРИДАЗИНА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ИЛИ ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ИЛИ МВ (МУКОВИСЦИДОЗА) Название документа [8] C07D213/81, [8] C07D241/28, [8] C07D401/04, [8] C07D403/04, [8] C07D405/12, [8] C07D413/04, [8] C07D413/12, [8] A61K 31/443, [8] A61P 11/12 Индексы МПК [GB] Беттиг Урс, [GB] Бала Камлеш Джагдис, [GB] Бадд Эмма, [GB] Эдуардс Ли, [GB] Хаушем Кэтрин, [GB] Хьюз Глин, [GB] Легранд Даррен Марк, [GB] Шпигель Катрин Сведения об авторах [CH] НОВАРТИС АГ Сведения о патентообладателях [CH] НОВАРТИС АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000028305b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, представленное формулой II или его фармацевтически приемлемая соль; в которой А обозначает N или CR 4a ; R 4a обозначает Н; R 1 обозначает C 1 -C 8 -алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; циклопропил; С 1 8 -алкоксигруппу; галоген; фенил или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N и О, где фенил и гетероциклическая группа необязательно содержат один или два заместителя Z; R 3 обозначает Н; R 101 обозначает Z независимо обозначает C 1 6 -алкил или галоген.

2. Соединение, выбранное из следующих: (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метоксиэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат; 3-амино-6-бром-N-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-N-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 5-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид; (3-метил-2-оксобутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; (S)-3-амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; или 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или их фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения муковисцидоза или хронического обструктивного заболевания легких.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.

11. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

12. Фармацевтическая комбинация для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, включающая первое активное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7, и второе активное средство, выбранное из средств, изменяющих осмотическое давление крови, блокаторов эпителиальных натриевых каналов, противовоспалительных средств, бронхорасширяющих средств, антигистаминных средств, противокашлевых средств, антибиотиков и содержащих ДНКазу лекарственных средств, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, представленное формулой II или его фармацевтически приемлемая соль; в которой А обозначает N или CR 4a ; R 4a обозначает Н; R 1 обозначает C 1 -C 8 -алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; циклопропил; С 1 8 -алкоксигруппу; галоген; фенил или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N и О, где фенил и гетероциклическая группа необязательно содержат один или два заместителя Z; R 3 обозначает Н; R 101 обозначает Z независимо обозначает C 1 6 -алкил или галоген.

2. Соединение, выбранное из следующих: (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метоксиэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты; (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат; 3-амино-6-бром-N-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-N-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 5-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид; (3-метил-2-оксобутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; (S)-3-амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; или 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или их фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой ((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения муковисцидоза или хронического обструктивного заболевания легких.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.

11. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

12. Фармацевтическая комбинация для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, включающая первое активное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7, и второе активное средство, выбранное из средств, изменяющих осмотическое давление крови, блокаторов эпителиальных натриевых каналов, противовоспалительных средств, бронхорасширяющих средств, антигистаминных средств, противокашлевых средств, антибиотиков и содержащих ДНКазу лекарственных средств, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.


Евразийское 028305 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.11.30
(21) Номер заявки
201201300
(22) Дата подачи заявки
2011.03.17
(51) Int. Cl.
C07D 213/81 (2006.01) C07D 241/28 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61K31/443 (2006.01) A61P11/12 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ПИРИДАЗИНА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ИЛИ ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ИЛИ МВ (МУКОВИСЦИДОЗА)
(31) 61/315,509; 61/441,853 (56) WO-A2-2006065721
(32) 2010.03.19; 2011.02.11 WO-A1-20°9()76593
(33) US
(43) 2013.04.30
(86) PCT/EP2011/054038
(87) WO 2011/113894 2011.09.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Беттиг Урс, Бала Камлеш Джагдис, Бадд Эмма, Эдуардс Ли, Хаушем Кэтрин, Хьюз Глин, Легранд Даррен Марк, Шпигель Катрин (GB)
(74) Представитель:
(57) В изобретении представлены производные пиридина и пиразина, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного МВТР и/или МВТР дикого типа, предназначенные для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, инфекции дыхательных путей, карциномы легких, ксеростомии и сухого кератоконъюнктивита или констипации (СРК, ВБК, вызванной опиоидом). В изобретении также описаны фармацевтические композиции, содержащие такие производные.
Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
Настоящее изобретение относится к пиридинам и пиразинам, к их получению и к их применению в качестве лекарственных средств.
Муковисцидоз (MB) представляет собой смертельное генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости MB (MBTP), активированный протеинкиназой А (РКА) эпителиальный анионный канал, вовлеченный в перенос соли и жидкости во множестве органов, включая легкие. Большинство вызывающих MB мутаций уменьшают количество каналов МВТР на поверхности клетки (например, мутации синтеза или процессинга) или нарушают функцию канала (например, мутации, приводящие к открыванию канала или мутации проводимости канала), или и то, и другое. В настоящее время не существует утвержденных к применению способов лечения, направленных непосредственно на МВТР. В настоящем изобретении раскрыты соединения, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного МВТР и/или МВТР "дикого типа", предназначенные для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, инфекции дыхательных путей, карциномы легких, ксеро-стомии и сухого кератоконъюнктивита или констипации (СРК (синдром раздраженной толстой кишки), ВБК (воспалительная болезнь кишечника), вызванная опиоидом).
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I.
Объектом настоящего изобретения является соединение, представленное формулой II
или его фармацевтически приемлемая соль; в которой
А обозначает N или CR4a; R4a обозначает Н;
R1 обозначает Q-Cg-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; цикло-пропил; C1-C8-алкоксигруппу; галоген; фенил; или 5- 6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N и О, где фенил и гетероциклическая группа необязательно содержат один или два заместителя Z;
R3 обозначает Н;
R101 обозначает
Специалисты в данной области техники должны понимать, что невозможные комбинации заместителей не являются объектами настоящего изобретения.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) или формулы (II) являются соединения, описанные ниже в настоящем изобретении в разделе "Примеры".
Определения.
Термины, использующиеся в настоящем описании, обладают указанными ниже значениями.
"Необязательно замещенный" означает группу, которая может быть замещена в одном или большем количестве положений любым радикалом или любой комбинацией радикалов, перечисленных ниже.
"Необязательно замещенный одной или большим количеством групп Z" означает, что соответствующая группа может включать один или большее количество заместителей, каждый из которых независимо выбран из числа групп, включенных в определение Z. Таким образом, если содержатся две или большее количество замещающих групп Z, они могут быть одинаковыми или разными.
"Галоген" при использовании в настоящем изобретении может означать фтор, хлор, бром или йод.
"Q-Q-алкил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение следует соответствующим образом изменить, например "С1-С4-алкил" будет означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
"С1-С8-алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу, содержащую 1-8 атомов углерода. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение следует соответствующим образом изменить, например "С1-С4-алкоксигруппа" будет означать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
"С1-С4-галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, содержащий 1-4 атома углерода, в котором по меньшей мере один атом водорода, замещен атомом галогена. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6 или С3, то определение следует соответствующим образом изменить, например "С1-С4-галогеналкил" будет означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, который содержит по меньшей мере один атом водорода, замещенный атомом галогена, например, если галоген обозначает фтор CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 или CF3CF2CF2CF2-.
"С3-С15-циклоалкильная группа" при использовании в настоящем изобретении означает циклоал-кильную группу, содержащую от 3 до 15 кольцевых атомов углерода, которая является насыщенной или частично насыщенной, такую как С3-С8-циклоалкил. Примеры С3-С15-циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, или бициклические группы, такие как бициклооктил, бициклононил, включая инданил и инденил и бициклодецил. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С6, то определение следует соответствующим образом изменить.
"Арил" или "С6-С15-ароматическая карбоциклическая группа" при использовании в настоящем изобретении означают ароматическую группу, содержащую от 6 до 15 кольцевых атомов углерода. Примеры С6-C15-ароматических карбоциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, фенил, фенилен, бензолтриил, нафтил, нафтилен, нафталинтриил или антрилен. Если указано другое количество атомов углерода, такое как С10, то определение следует соответствующим образом изменить.
"4-8-Членная гетероциклическая группа", "5-6-членная гетероциклическая группа", "3-10-членная гетероциклическая группа", "3-14-членная гетероциклическая группа", "4-14-членная гетероциклическая группа" и "5-14-членная гетероциклическая группа" означают соответственно 4-8-членные, 5- 6-членные, 3-10-членные, 3-14-членные, 4-14-членные и 5-14-членные гетероциклические кольца, содержащие по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными (ароматическими). Гетероциклические группы включают моноциклические кольцевые группы, конденсированные кольцевые группы и мостиковые группы. Примеры таких гетероциклических групп включают, но не ограничиваются только ими, фуран, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, изотриазол, тетразол, тиа-диазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиперидин, пиразин, оксазол, изоксазол, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперазин, пирролидин, пирролидинон, морфолин, триазин, оксазин, тетрагидрофуран, тет-рагидротиофен, тетрагидротиопиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,4-оксатиан, индазол, хинолин, ин-дазол, индол, 8-азабицикло[3.2.1]октан или тиазол.
В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из следующих:
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбо-новой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[^)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой
кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбо-новой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпи-ридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3, 3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид 5 -амино-6'-метил-3 -трифторметил[2,3'] бипириди-нил-6-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3, 3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -метилпропил)амид 3 -амино-6 -метокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпи-ридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпи-ридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпи-ридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']би-пиридинил-6-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипири-динил-6-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат;
3-амино-6-бром-N-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-N-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколина-
мид;
3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пико-линамид;
5-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбо-
ксамид;
(3-метил-2-оксобутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; 3 -амино-6-( 1 -метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторме-тил)пиколинамид;
(8)-3 -амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид; 3 -амино -6-(пирролидин-1 -ил)-N-(3, 3,3-трифтор-2 -гидрокси-2-метилпропил) -5 -(трифторметил)пи-колинамид;
3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; или
3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторметил)-пиколинамид; или их фармацевтически приемлемая соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой (^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительно варианте соединение представляет собой ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,б-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте соединение представляет собой (^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применению вышеуказанных соединений для лечения муковисцидоза или хронического обструктивного заболевания легких.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к применение вышеуказанных соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения воспалительного или хронического обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, содержащая вышеука-заное соединение и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения воспалительного или хронического обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, включающая первое активное средство, содержащее вышеуказанное соединение, и второе активное средство, выбранное из группы, включающей средства, изменяющие осмотическое давление крови, блокаторы эпителиальных натриевых каналов, противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, антибиотики и содержащие ДНКазу лекарственные средства, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.
В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин "включает" и его варианты, такие как "включающий", следует понимать, как означающий включение указанного целого числа или стадии или группы, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы, или группы целых чисел или стадий.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогруппы и/или карбоксигрупп или сходных с ними групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бро
мид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гид-ройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мези-лат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памо-ат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосали-цилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и сульфосалициловую кислоту.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например аммоний и основания металлов групп I-XII Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления образуются соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Некоторые органические амины включают изопропи-ламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехио-метрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т. п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометриче-ским количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т. е. соединения формулы (I), (II) или (III), которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими образующими совместные кристаллы веществами. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы (I), (II) или (III) по известным методикам образования совместных кристаллов. Такие методики включают размол, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединений формулы (I), (II) или (III) с образующим совместные кристаллы веществом при условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие образующие совместные кристаллы вещества включают описанные в WO 2004/078163. Поэтому настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, включающим соединение формулы (I), (II) или (III).
При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" или "стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную сте-реохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального ато
ма углерода можно описать, как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право-и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров или осей и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить, как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и ^-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т. п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (R)-, (S)- или ^^-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или ^-конфигурации, составляющим не менее 50%, не менее 60%, не менее 70%, не менее 80%, не менее 90%, не менее 95% или не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Z)-или транс- (Е)-форме.
Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизо-меров, таутомеров или их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Все полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой.
Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для применения в фармацевтических композициях, нетрудно понять, что все они предпочтительно предоставляются в основном в чистом виде, например, чистотой не менее 60%, более предпочтительно чистотой не менее 75% и еще более предпочтительно чистотой не менее 85%, еще более предпочтительно чистотой не менее 98% (выраженные в процентах значения являются массовыми). Неочищенные препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, использующихся в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать не менее 1%, предпочтительно не менее 5% и более предпочтительно от 10 до 59% соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных.
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.
Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения обладают структурами, описывающимися формулами, приведенными в настоящем изобретении, за исключением того, что один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающими указанными атомными массами или массовыми числами. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С, и 14С. Такие изотопно-меченые соединения применимы для изучения метаболизма (предпочтительно содержащие 14С), кинетики реакций (содержащие, например, 2Н или 3Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как пози-тронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография
(ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18F или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, предпочтительно дейтерием (т.е. 2Н или D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I), (II) или (III). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения" при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%).
Изотопно-меченые соединения формулы (I), (II) или (III) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и в разделе, посвященном синтезу, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использованный при кристаллизации, может быть изотопно-замещенным, например D2O, (^-ацетон, d6-ДМСО.
Синтез.
Обычно соединения формулы I, II или III можно синтезировать путями, описанными на схемах 1, 2 и 3 и в примерах.
Если А обозначает СН, то пиридинильный фрагмент можно синтезировать в соответствии с приведенной ниже общей схемой 1
или
Расположенную с правой стороны часть фрагмента обычно присоединяют по реакции образования амида, как показано ниже на общей схеме 3
Схема 3
ГАТУ (2-(1Н-7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфатметанаминий) представляет собой реагент сочетания, использующийся в реакциях сочетания пептидов. Специалист в данной области техники должен понимать, что возможно использование других реагентов сочетания. На приведенных выше схемах галогенидную группу можно заменить на другую группу путем использования соответствующего нуклеофильного реагента и катализатора. Может потребоваться введение защитной группы для группы арил-NH и эта защитная группа обозначена как Р. На приведенных ниже схемах 4-7 представлены некоторые типичные примеры.
Схема 4
Специалист в данной области техники должен понимать, что общие пути синтеза, подробно описанные выше, иллюстрируют общие реакции необходимых превращений исходных веществ. Конкретные условия проведения реакций не приведены, но они хорошо известны специалистам в данной области техники, и подразумевается, что соответствующие условия известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники.
Исходные вещества имеются в продаже или являются известными соединениями и их можно получить по методикам, описанным в органической химии.
Соединения формулы (I), (II) или (III), находящиеся в свободной форме, можно превратить в соль и наоборот обычным образом, известным специалистам в данной области техники. Соединения, находящиеся в свободной форме или в форме соли, можно получить в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использовавшийся при кристаллизации. Соединения формулы (I), (II) или (III) можно извлечь из реакционных смесей и очистить обычным образом. Изомеры, такие как стереоизомеры, можно получить обычным образом, например с помощью фракционной кристаллизации или асимметрического синтеза, из соответствующих асимметрично замещенных, например оптически активных исходных веществ.
Соединения формулы (I), (II) или (III) можно получить, например, по реакциям и методикам, описанным ниже и в примерах. Реакции можно проводить в растворителе, подходящем для использующихся реагентов и материалов и подходящем для проводимых превращений. Специалисты в области органического синтеза должны понимать, что функциональные группы, содержащиеся в молекуле, должны быть согласованы с предлагаемыми превращениями. Иногда это требует принятия решения об изменении порядка стадий синтеза или о выборе одной схемы синтеза вместо другой для получения искомого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Различные заместители в промежуточных продуктах синтеза и конечных продуктах, представленные на приведенных ниже схемах реакций, должны быть тщательно подобраны и в случае необходимости по решению специалиста в данной области техники содержать подходящие защитные группы или находиться в виде предшественников, которые затем будут преобразованы в конечные формы по методикам, известным специалисту в данной области техники. Заместители также можно ввести на различных стадиях синтеза или после завершения последовательности реакций синтеза. Во многих случаях обычно использующиеся превращения функциональных групп можно использовать для преобразования одного промежуточного продукта в другой промежуточный продукт или одного соединения формулы (I), (II) или (III) в другое соединение формулы (I), (II) или (III). Примерами таких преобразований являются превращение сложного эфира или кетона в спирт; превращение сложного эфира в кетон; взаимопревращения сложных эфиров, кислот и амидов; алкилирование, ацилирование и сульфонилирование спиртов и аминов и многие другие. Заместители также можно ввести с помощью обычных реакций, таких как ал-килирование, ацилирование, галогенирование или окисление. Такие преобразования хорошо известны в данной области техники и во многих справочных руководствах описаны процедуры и методики таких преобразований. Некоторыми справочными руководствами, в которых приведены примеры и ссылки на первоисточники по органическому синтезу для различных превращений функциональных групп, а также других превращений, обычно использующихся в области органического синтеза, являются публикации March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors). Pergamon (1995); и Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Per-gamon (1991). Также следует понимать, что другим важным моментом при планировании любого пути синтеза в этой области является продуманный выбор защитных групп, использующихся для защиты ре-акционноспособных функциональных групп, содержащихся в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Множество защитных групп в одной и той же молекуле можно выбрать так, чтобы каждую из этих защитных групп можно было удалить без удаления других защитных групп той же молекулы или несколько защитных групп можно было удалить на одной стадии реакции в соответствии с необходимым результатом. Авторитетным источником, в котором описаны многие возможности, адресованным опытному исследователю, является публикация Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley
and Sons (1999).
Фармакологическая активность.
В связи с их способностью модулировать активность МВТР соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся как "средства, предлагаемые в настоящем изобретении", применимы для лечения патологических состояний, которые реагируют на модулирование активности МВТР, в особенности патологических состояний, для которых благоприятна гидратация слизистой оболочки, таких как муковисцидоз.
Заболевания, опосредованные модулированием активности МВТР, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости на поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором мукоцилиарного клиренса и поддержания легких в здоровом состоянии. Модулирование активности МВТР будет стимулировать накопление жидкости со стороны слизистой оболочки эпителия дыхательных путей и тем самым стимулировать удаление слизи и предупреждать накопление слизи и мокроты на тканях дыхательных путей (включая легочные дыхательные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как муковисцидоз, первичную цилиарную дискинезию, хронический бронхит, хроническое об-структивное заболевание легких (ХОЗЛ), астму, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карциному легких. Заболевания, опосредованные модулированием активности МВТР, также включают заболевания, не являющиеся респираторными заболеваниями, которые связаны с аномальной регуляцией жидкостей, проходящих через эпителий, возможно, включающие ано
мальную физиологию жидкостей, находящихся на поверхности и защищающих поверхность, например, синдром Шегрена, ксеростомию (сухость во рту) или сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит). Кроме того, модулирование активности МВТР в почках можно использовать для стимулирования диуреза и тем самым индуцирования гипотензивного эффекта.
Лечение в контексте настоящего изобретения может быть симптоматическим или профилактическим.
Астма включает наследственную астму (неаллергическую) и приобретенную (аллергическую) астму, слабую астму, астму средней тяжести, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму напряжения, профессиональную астму и астму, вызванную бактериальной инфекцией. Лечение астмы также следует понимать, как включающее лечение субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, у которых наблюдается свистящее дыхание и которым поставлен или может быть поставлен диагноз "бронхит младенцев", установившейся категории пациентов, вызывающих большую обеспокоенность медиков, которых в настоящее время часто называют страдающими от зарождающейся астмы или ранней стадии астмы (для удобства это конкретное астматическое состояние называют "синдромом бронхита младенцев").
Профилактическая эффективность при лечении астмы проявляется в виде сниженной частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или бронхосуживающего приступа, улучшении функции легких или улучшенной гиперреактивности дыхательных путей. Она также может проявляться в виде уменьшения потребности в другом, симптоматическом, лечении, т. е. в лечении симптоматического приступа или предназначенном для ограничения или подавления симптоматического приступа, когда он происходит, например противовоспалительном (например, кортикостероидами) или бронхорасширяющем. Профилактическая эффективность при лечении астмы, в частности, может проявляться у субъектов, подверженных "утренним приступам". "Утренний приступ" является установленным астматическим синдромом, обычным для значительной доли страдающих астмой и характеризующимся приступом астмы, происходящим, например, примерно от 4 до 6 ч утра, т. е. в период времени, значительно удаленный от момента предыдущего введения симптоматического противоастматиче-ского средства.
Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также относится к лечению бронхита любого типа и генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит.
Сухой кератит характеризуется уменьшением образования слезной жидкости и аномальными профилями липидов, белков и муцина в пленке слезной жидкости. Существует множество причин сухого кератита, некоторые из которых включают возраст, операцию глаза с помощью лазера, артрит, прием лекарственных средств, химические/термические ожоги, аллергические реакции и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Усиление секреции анионов посредством МВТР усилит перенос жидкости между эндотелиальными клетками роговицы и секреторными железами, окружающими глаза, и усилит гидратацию роговицы. Это облегчит симптомы, связанные с сухим кератитом.
Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система разрушает выделяющие влагу железы во всем организме, включая глаза, рот, кожу, ткань органов дыхания, печень, влагалище и кишечник. Симптомы включают сухость в глазах, сухость во рту и сухость во влагалище, а также заболевание легких. Это заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Предполагается, что это заболевание вызвано нарушением направленной миграции белков и возможности его лечения ограничены. Модуляторы активности МВТР могут гидратировать различные органы, пораженные заболеванием, и способствовать облегчению связанных с ним симптомов.
Применимость модуляторов активности МВТР в качестве средства лечения заболевания, на которое благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, можно исследовать путем изучения перемещения хлорид-ионов с помощью подходящего анализа с использованием клеток. Например, отдельные клетки или слитый эпителий, эндогенно экспрессирующий или которому с помощью генной инженерии придана способность сверхэкспрессировать МВТР, можно использовать для изучения функции каналов с использованием электрофизиологических методик или исследований потоков ионов (см. методики, описанные в публикациях: Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)).
Модуляторы активности МВТР, включая соединения формулы (I), также применимы в качестве совместно применяющихся терапевтических средств для использования в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения муковисцидоза или обструктив-ных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или средств, уменьшающих необходимую дозировку или возможные побочные эффекты таких лекарственных средств.
Соединения формулы (I), (II) или (III) можно смешать с другим лекарственным веществом в фикси
рованной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно до, одновременно или после другого лекарственного вещества.
В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является комбинация модулятора активности МВТР со средствами, изменяющими осмотическое давление крови (гипертоническим физиологическим раствором, декстраном, маннитом, ксилитом), блокаторами ENaC, противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным, противокашлевым, антибиотиком и/или ДНКазным лекарственным веществом, указанный модулятор активности МВТР и дополнительное лекарственное вещество могут находится в одной или разных фармацевтических композициях.
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (TOBI(tm)).
Подходящие ДНКазные лекарственные вещества включают дорназу альфа (пульмозим(tm)), высоко-очищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (rh ДНКаза), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу альфа используют для лечения муковисцидоза.
Другими полезными комбинациями модуляторов активности МВТР с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, предпочтительно с антагонистами CCR-5, такими как выпускающиеся фирмой Schering-Plough антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D; выпускающиеся фирмой Takeda антагонисты, такие как N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]-метил]тетрагидро-N,N-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты CCR-5, описанные в патенте US 6166037 (в особенности в п.18 и 19 формулы изобретения), WO 00/66558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), WO 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения), WO 04/018425 и
WO 04/026873.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, цикле-зонид, или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (в особенности описанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (арифло(r) GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall
Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), Sel-
CID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), и раскрытые в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; антагонисты аденозинового рецептора А2В, такие как описанные в WO 02/42298; и аго-нисты бета-2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салмете-рол, фенотерол, прокатерол и, в особенности, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в WO 0075114, этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, приведенные в содержащихся в нем примерах, более предпочтительно индакатерол и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в WO 04/16601, и также соединения, приведенные в ЕР 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 и WO 04/108676.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или ан-тимускариновые, в частности ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и CHF 4226 (Chiesi), и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, патентах US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 и WO 04/05285.
Подходящие обладающие двойным противовоспалительным и бронхорасширяющим действием лекарственные средства включают двойные агонисты бета-2 адренорецептора/антагонисты мускаринового
рецептора, такие как описанные в патенте US 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацета-минофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадин-гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также
раскрытые в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841.
В соответствии с приведенным выше другим объектом настоящего изобретения также является способ лечения патологического состояния, которое реагируют на модулирование активности МВТР, например заболеваний, связанных с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны, предпочтительно обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту, предпочтительно человеку соединения формулы (I), (II) или (III) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), (II) или (III) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, которое реагируют на модулирование активности МВТР, предпочтительно обструктивного заболевания дыхательных путей, например муковисцидоза и ХОЗЛ.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; путем ингаляции, например, для лечения обструктивного заболевания дыхательных путей; назально, например, для лечения аллергического ринита; местно на кожу или ректально. Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может содержать совместно применяющееся терапевтическое средство, такое как противовоспалительное, бронхорасширяющее, антигис-таминное или противокашлевое лекарственное средство, как это описано выше в настоящем изобретении. Такие композиции можно приготовить с использованием обычных разбавителей и инертных наполнителей и методик, известных в области фармацевтики. Так, дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки или капсулы. Препараты для местного применения могут находиться в виде кремов, мазей, гелей или систем чрескожной доставки, например пластырей. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль, или другие распыляемые препараты, или сухие порошкообразные препараты.
Если композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он предпочтительно содержит в качестве пропеллента, например гидрофторалкан (HFA), такой как HFA134a или HFA227 или их смесь, и может содержать один или большее количество сорастворителей, известных в данной области техники, таких как этанол (до 20 мас.%); и/или одно или большее количество поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота или сорбитантриолеат; и/или один или большее количество наполнителей, таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I), (II) или (III), обладающее частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности, например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы (I), (II) или (III), растворенное или суспендированное в растворителе, содержащем воду, сораство-ритель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностно-активное вещество.
Другими объектами настоящего изобретения являются:
a) соединение формулы (I), (II) или (III) в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например в микронизированной форме;
b) предназначенное для вдыхания лекарственное средство, включающее соединение формулы (I), (II) или (III) в пригодной для вдыхания форме;
c) фармацевтический продукт, включающий соединение формулы (I) в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции; и
d) устройство для ингаляции, содержащее соединение формулы (I), (II) или (III) в пригодной для вдыхания форме.
Дозы соединений формулы (I), (II) или (III), использующиеся при осуществлении настоящего изобретения на практике, разумеется, будут меняться, например, в зависимости от конкретного подвергающегося лечению патологического состояния, необходимого эффекта и пути введения. Обычно суточные дозы, подходящие для введения путем ингаляции, составляют порядка 0,005-10 мг, а суточные дозы, подходящие для перорального введения, составляют порядка 0,05-100 мг.
Применение в фармацевтике и исследования.
Соединения формулы (I), (II) или (III) и их фармацевтически приемлемые соли, ниже в настоящем изобретении альтернативно называющиеся, как "средства, предлагаемые в настоящем изобретении", применимы в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения являются подходящими модуляторами активности МВТР и их можно изучить с помощью приведенных ниже исследований.
Исследование трансмембранного потенциала.
Активность МВТР можно количественно определить путем измерения трансмембранного потенциала. Для измерения трансмембранного потенциала в биологических системах можно использовать ряд методик, включая электрофизиологическую и основанную на измерении флуоресценции оптическую методики исследования трансмембранного потенциала.
В оптическом исследовании трансмембранного потенциала используется отрицательно заряженный краситель для потенциометрического анализа, такой как краситель, чувствительный к мембранному потенциалу FLIPR (FMP) (см. публикацию Baxter D.F., Kirk M., Garcia A.F., Raimondi A., Holmqvist M.H., Flint K.K., Bojanic D., Distefano P.S., Curtis R., Xie Y. 'A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels.' J Biomol Screen. 2002 Feb;7(1):79-85), который, если он находится вне клеток, связан с гасителем флуоресценции. После деполяризации клеток отрицательно заряженный краситель перераспределяется во внутриклеточную область, отсоединяясь от гасителя флуоресценции, не проникающего через мембрану, что приводит к усилению флуоресценции. Это изменение интенсивности флуоресценции пропорционально изменению трансмембранного потенциала, которое может быть следствием активности МВТР. Изменение интенсивности флуоресценции можно определить в реальном масштабе времени с помощью соответствующим образом укомплектованного детектора флуоресценции, такого как FLIPR (флуориметрическое визуализирующее устройство считывания планшетов), в 96-или 384-луночных планшетах для микротитрования.
Клеточная культура.
В экспериментах по измерению трансмембранного потенциала использовали клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие канал AF508-MBTP. Клетки хранили при 37°С в атмосфере, содержащей 5% (об./об.) СО2, при 100% влажности в модифицированной среде Игла (МСИ), к которой добавляли 8% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки, 100 мкг/мл метотрексата и 100 ед/мл смеси пенициллин/стрептомицин. Клетки выращивали в матрацах для тканевых культур площадью 225 см2. Для исследования трансмембранного потенциала клетки высевали в 96-луночные планшеты по 40000 клеток/лунка, давали им прилипнуть и затем выдерживали при 26°С в течение 48 ч для обеспечения вставки канала.
Исследование усилителя.
В скрининговом исследовании трансмембранного потенциала использовали внеклеточный раствор с низким содержанием хлорид-ионов (~5 мМ) и протокол двух добавлений. Сначала добавляли буфер с добавлением или без добавления исследуемого соединения, затем через 5 мин добавляли форсколин (120 мкМ) - такой протокол обеспечивает максимальный отток хлорид-ионов по действием активации AF508-MBTP. Опосредуемый с помощью AF508-MBTP отток хлорид-ионов приводит к деполяризации мембраны и за этим можно наблюдать оптически с помощью красителя FMP.
Растворы.
Внеклеточный с низким содержанием хлорид-ионов (в мМ): 120 глюконата Na, 1,2 CaCl2, 3,3 KH2PO4, 0,8 K2HPO4, 1,2 MgCl2, 10,0 D-глюкозы, 20,0 HEPES (№2-гидроксиэтилпиперазин-^2-этансульфоновая кислота), рН 7,4 устанавливали с помощью NaOH.
Краситель FMP готовили в соответствии с инструкцией изготовителя во внеклеточном растворе с низким содержанием хлорид-ионов, подробно описанном выше, при Юхконечная концентрация и хранили в аликвотах по 1 мл при -20°С.
Исследование Ion Works Quattro.
Активность МВТР также можно количественно определить в электрофизиологическом исследовании с использованием методики фиксации потенциалов цельных клеток (Hamill et al Pflugers Acrhive 1981). В этом исследовании непосредственно измеряют токи, связанные с потоком хлорид-ионов через каналы МВТР, в то время как трансмембранный потенциал поддерживают постоянным или регулируют. В этом исследовании для измерения активности МВТР нативных или рекомбинантных систем клеток можно использовать отдельные стеклянные микропипетки или плоские матрицы с параллельно расположенными лунками. Токи, определяемые с использованием плоских матриц с параллельно расположенными лунками, можно измерить с помощью соответствующим образом укомплектованного прибора, такого как IonWorks Quattro (Molecular Devices) или Qpatch (Sophion). С помощью системы Quattro можно измерить токи МВТР отдельной клетки в регистрируемой лунке (конфигурация НТ) или, альтернативно, клеточной популяции, содержащей 64 клеток/лунка (методика фиксации потенциала популяции, ФПП) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 'Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.' J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96).
Клеточная культура.
В экспериментах IonWorks Quattro использовали клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие канал AF508-MBTP. Клетки хранили при 37°С в атмосфере, содержащей 5% (об./об.) СО2, при 100% влажности в МДСИ (модифицированная по методике Дульбекко среда Игла), к которой добавляли 10% (об./об.) ФТС (фетальная телячья сыворотка), 100 ед/мл смеси пенициллин/стрептомицин, 1% (об./об.) незаменимых аминокислот, 1 мг/мл зеоцина и 500 мкг/мл гигромицина В. Для проведения экспериментов клетки выращивали в матрацах для тканевых культур площадью 225 см2
почти до слияния и затем выращивали при 26°С в течение 48-72 ч для обеспечения вставки канала. Клетки удаляли из матраца и повторно суспендировали во внеклеточном регистрирующем растворе для непосредственного проведения эксперимента или, альтернативно, в среде для выращивания, к которой добавляли 10% (об./об.) ДМСО, и замораживали при -80°С в аликвотах по 1-2 мл для последующего использования.
Исследование усилителя.
Клетки при плотности, равной 1,5-3 млн/мл, добавляли в плоскую матрицу с параллельно расположенными лунками, помещали в систему Quattro и выдерживали в течение 5-10 мин для установления контакта. После измерения сопротивления контакта (обычно > 50 МОм) доступ к цельной клетке осуществляли путем перфорирования с помощью 100 мкг/мл амфотерицина В. Исходное значение токов измеряли путем сканирования до добавления соединения при линейном изменении напряжения от -100 до +100 мВ. Затем в каждую из 384 лунок плоской матрицы с параллельно расположенными лунками добавляли буфер или исследуемое соединение, разведенное во внеклеточном растворе, к которому добавляли 20 мкМ форсколина. После проведения стадии инкубирования (5-20 мин) измеряли токи после добавления соединения также при линейном изменении напряжения -100 до +100 мВ. Разность токов, полученных при сканировании до и после добавления соединения, означала эффективность усиления
МВТР.
Растворы.
Внеклеточный раствор (ECS): 145 мМ NaCl, 4 мМ CsCl, 5 мМ D-глюкозы, 10 мМ TES (N-[трис(гидроксиметил)метил]-2-аминоэтансульфоновая кислота), 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, pH 7,4 устанавливали с помощью NaOH
Внутриклеточный буфер (ICS): 113 мМ L-аспарагиновой кислоты, 113 мМ CsOH, 27 мМ CsCl, 1 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ TES, рН 7,2 устанавливали с помощью CsOH. Перед использованием фильтр стерилизовали.
Исследование переноса ионов.
Другой методикой определения функции МВТР является измерение тока короткого замыкания в камере Ussing. Полученные с помощью генной инженерии или нативные клетки эпителия выращивают до образования конфлюэнтного монослоя на полупроницаемом фильтре и помещают между двумя блоками Perspex. Поток хлорид-ионов через МВТР от одной стороны эпителия к другой можно определить путем измерения изменения тока, поддерживая трансэпителиальный потенциал равным 0 мВ. Это обеспечивается путем использования заполненных с помощью KCl электродов на основе агара для фиксации клеточного монослоя и измерения протекания тока.
Клеточная культура.
Клетки FRT, стабильно экспрессирующие AF508-MBTP, выращивали на полимерной подложке в среде для выращивания, которая представляла собой модифицированную среду Куна F-12, к которой добавляли 32 мМ NaHCO3, 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 30 мкг/мл гигромицина В. Для экспериментов в камере Ussing клетки выращивали в виде поляризованного эпителия на вставках с проницаемой подложкой Snapwell (500000 клеток/вставка в среде для выращивания) и выращивали в течение 7-9 дней. К вставкам каждые 48 ч и за 24 ч до проведения эксперимента в камере Ussing добавляли свежую модифицированную среду Куна F-12. Для усиления экспрессирования белка AF508-MBTP на поверхности клеток планшеты инкубировали при 27°С в течение 48 ч до проведения эксперимента в камере Ussing.
Исследование усилителя.
Клетки эпителия щитовидной железы крыс Fischer (FRT), стабильно экспрессирующие AF508-MBTP человека, использовали в виде монослойной культуры на проницаемых подложках. Ток Cl- определяли по методике измерения тока короткого замыкания при заданном градиенте Cl- от базолатеральной к апикальной стороне в камерах Ussing. Для измерения устойчивых токов Cl- клетки FRT выращивали при 27°С в течение 48 ч для обеспечения вставки AF508-MBTP в клеточную мембрану. Исследования в камере Ussing также проводили при 27°С. При этих условиях влияние последовательных добавлений исследуемых соединений на токи AF508- MBTP можно количественно определить с конечными точками активности и эффективности. Соединения добавляли к апикальной и базолатеральной стороне после добавления 10 мкМ форсколина. Эффективность соединений сравнивали с эффективностью известного усилителя, такого как генистеин.
Растворы.
Базолатеральный раствор Рингера (в мМ): 126 NaCl, 24 NaHCO3, 0,38 KH2PO4, 2,13 K2HPO4, 1 MgSO4, 1 CaCl2 и 10 глюкозы.
Апикальный раствор Рингера (в мМ): 140 глюконата Na, 1 MgSO4, 2 CaCl2, 1 HCl, 10 глюкозы и 24
NaHCO3.
С использованием описанных выше исследований также можно исследовать способность соединений стимулировать вставку AF508-MBTP в клеточную мембрану. Протоколы этих исследований были такими же, за исключением того, что вместо выращивания клеток при низкой температуре (26 или 27°С)
их инкубировали с исследуемыми соединениями до проведения исследования в течение 12-24 ч.
Соединения примеров, приведенных ниже в настоящем изобретении, по данным описанных выше измерений обычно обладают значениями ЕС50, равными менее 10 мкМ. В табл. 1 приведен список типичных соединений и их значения EC50.
Таблица 1
Пример №
ЕС50, мкМ
Пример №
ЕС50, мкМ
0,015
0,090
0,055
0,112
0,076
0,037
0,05
0,035
0,426
0,115
0,040
0,051
0,060
0,008
0,010
Перечисленные ниже соединения входят в объем самого широкого пункта формулы изобретения и по данным описанных выше измерений значения EC50 для МВТР составляли примерно 5 мкМ:
3 -амино -6-бром-^(имидазо [1,2-а] пиридин-2 -илметил) -5 -(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; 3-амино-6-бром-N-((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
2- (3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)уксусная кислота;
3- амино-6-бром-N-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; 3-амино-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-6-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-5-(трифторметил)пиколина-
мид;
3-амино-6-бром-N-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
6-((3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)окси)-3 -(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(три-фторметил)пиразин-2-карбоксамид;
(R)-3-амино-6-бром-N-((4-метилпиперазин-2-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-бром-N-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-(3-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторме-тил)пиколинамид;
3-амино-6-бром-N-изобутил-N-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
3-амино-6-бром-N-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
6-бром-3-(метиламино)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколина-
мид;
(3 -амино-6-бром-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон; 3-амино-6-бром-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; 3-амино-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-6-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-5-(трифтор-метил)пиколинамид;
3-амино-6-(4-карбамоил-2-метилфенил)-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторметил)пико-линамид;
3-амино-6-бром-N-(2-(пиридин-3-ил)этил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; 3-амино-6-(3,4-диметилфенил)-N-(2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-N-бензил-6-бром-№-метил-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; 3-амино-6-гидрокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-гидрокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; (3 -амино-6-бром-5 -(трифторметил)пиразин-2-ил)(4-метил-3 -фенилпиперазин-1-ил)метанон; (8)-3-амино-6-бром-N-((1-этилпирролидин-2-ил)метил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; и 3-амино-6-бром-N-(имидазо[1,5-а]пиридин-1-илметил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид. Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
Примеры
Общие условия.
Масс-спектры снимали с помощью систем ЖХ-МС с использованием ионизации электрораспылением. Ими являлись комбинации Agilent 1100 HPLC/масс-спектрометр Micromass Platform или Waters Acquity UPLC с масс-спектрометром SQD. [M+H]+ и М+ означают моноизотопные молекулярные массы.
Спектры ЯМР снимали на находящихся в открытом доступе спектрометрах Bruker AVANCE 400 NMR с использованием ICON-NMR. Спектры снимали при 298К и в качестве стандарта использовали пик растворителя.
Оптическое вращение исследовали при длине волны 589 и 546 нм при 21 °С с использованием поляриметра Optical activity AA-1000.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах стоградусной шкалы. Если не указано
иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 15 до 100 мм рт. ст. (=20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например с помощью микроанализа и/или спектроскопических методов (например, МС, ИК, ЯМР). Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники. Если термины не определены, то они обладают общепринятыми значениями. Аббревиатуры.
АТФ - аденозин-5'-трифосфат,
БИНАФ - рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, ВОС - трет-бутил-карбоксигруппа, br - широкий, d - дублет,
dd - дублет дублетов,
ДХМ - дихлорметан,
ДИЭА - диэтилизопропиламин,
ДИПЭА - диизопропилэтиламин,
ДМФ - ^^диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ДТТ - дитиотреитол,
ИЭР - ионизация электрораспылением,
EtOAc - этилацетат,
экв. - эквивалент,
ч - час(ы),
ГАТУ - 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ИК - инфракрасная спектроскопия,
ЖХМС - жидкостная хроматография и масс-спетрометрия,
МеОН - метанол,
МС - масс-спектрометрия,
MB - микроволновое излучение,
m - мультиплет,
мин - минуты,
мл - миллилитр(ы),
m/z - отношение массы к заряду,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
част./млн - частей на миллион,
ПП - на полимерной подложке,
рац - рацемический,
КТ - комнатная температура,
Rt - время удерживания,
s - синглет,
SCX-2 - сильный катионообменник (например, колонки Isolute(r) SCX-2, выпускающиеся фирмой Biotage Biotage), t - триплет, ТЭА - триэтиламин, ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран.
В приведенных ниже примерах соединения предпочтительных вариантов осуществления синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.
Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения предпочтительных вариантов осуществления можно выделить и при необходимости очистить по обычным методикам, таким как осаждение фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка и хроматография. Если не указано иное, все исходные вещества получают у коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли можно получить из соединений по известным методикам образования солей.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Если не указано иное, условия проведения аналитической ВЭЖХ являются следующими:
Методика 10 minLC_v001.
Колонка Waters ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50"С
Элюенты А: НгО, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,25 мин; от 5% до 95% В за 7,75 мин,
95% В в течение 1,00 мин Методика 10minLC_v002.
Колонка Waters ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: ШО, В: метанол, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 7,80 мин,
95% В в течение 1,00 мин
Методика 10minLC_v003.
Колонка Waters ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: НгО, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 7,80 мин,
95% В в течение 1,00 мин
Методика 2minLC_v001.
Колонка Waters ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,25 мин; от 5% до 95% В за 1,00 мин,
95% В в течение 0,25 мин
Методика 2minLC_v002.
Колонка Waters ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: метанол, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 1,30 мин,
95% В в течение 0,25 мин Методика 2minLC_v003.
Колонка Waters ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,8 мл/мин
Градиентный режим 5% В в течение 0,20 мин; от 5% до 95% В за 1,30 мин,
95% В в течение 0,25 мин Методика 10minC18.
Колонка; Gemini С18 100x3 мм, 3 мкм
Температура колонки 50°С
Элюенты: А: Н2О, В: метанол, 0,1% муравьиной кислоты
Скорость потока: 1 мл/мин
Градиентный режим: 0% В в течение 0,00 мин, 95% В в течение 10,00 мин
Методика AD25IPADEA.
Подвижная фаза: 25% изопропанола + 0,1% об./об. ДЭА
(диэтиламин)/75% СО2
Колонка: Chiralpak AD-H, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм
Детектирование: УФ (ультрафиолетовое излучение) при длине волны
220 нм
Скорость потока: 10 мл/мин
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают Получение конечных
3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт А) (397 мг, 1,392 ммоль), 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид (250 мг, 1,392 ммоль) и ГАТУ (529 мг, 1,392 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 мин. Добавляли 4-метилморфолин (0,413 мл, 4,18 ммоль) и перемешивание продолжали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (250 мл). Органический экстракт промывали насыщенным раствором Nb^Cl (~50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме и получали бледно-коричневое масло. Масло растворяли в CHO3 (~3 мл) и загружали в колонку ISCO, 24 г (диоксид кремния) при элюировании смесью изогексан:EtOAc и получали искомый продукт.
ЖХ-МС: Rt=1,46 мин; [М+Н]+ 410,1, методика 2mmLC_v002.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) 5 8,30 (NH, t), 7,72 (1Н, s), 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s).
19F ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 5 -62,71 (CF3, s), -80,48 (CF3, s).
Следующие соединения примеров, приведенные в табл.2, получали по методике, сходной с методикой получения соединения примера 1, из соответствующего исходного вещества и амина. Отдельные энантиомеры получали с использованием хиральных аминов или путем выделения продукта с помощью надкритической жидкостной хроматографии. Получение исходных веществ и аминов описано в разделе, посвященном промежуточным продуктам, если они не имеются в продаже. В некоторых реакциях вместо 4-метилморфолина можно было использовать ДИПЭА или ТЭА.
1.7
(тетрагидрофуран-2-илметил)-амид 3-ами-но-б-бром-5 -трифтор-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt = 1,49 мин; [М+Н]+ 368; методика 2minLC v002. 'НЯМР (ДМСО) 5 1,55, (IH, т), 1,8, (ЗН,т), 3,3, (2Н, т), 3,6, (Ш, т), 3,8, (Ш, т), 4,0, (Ш, т), 7,3, (2Н, s), 7,7, (1Н, s), 8,4, (lH,t).
1.8
о у?)
NH;
(2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)-амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt= 1,14 мин; [М+Н]+ 423; методика 2minLC v002 'НЯМР (ДМСО) 8 1,3, (6Н, s), 1,4, (IH, т), 1,7, (ЗН, т), 1,9, (2Н, т), 2,9, (2Н, т), 3,6, (2Н, т), 3,7, (2Н, т), 7,3, (2Н, s), 7,7, (Ш, s), 8,7, (IH, t).
1.9
Br. .N.
ll 1^
(2-гидроксипропил)-амид З-амино-6-бром-5-трифторметплпири-лин-2-карбоновой кислоты
Rt = 4,06 мин; | М+Н]+ 344; методика lOminLC v002 'Н ЯМР ([400 МГц], [ДМСО-de]) 5 8,30 (IH, t), 7,69 (Ш, s), 7,28 (2Н, br s), 4,84 (IH, d), 3,78 (1Н, ш), 3,29 (IH, т), 3,14 (1Н, т), 1,05 (ЗН, d).
1.10
(2-ги дроке и-2-метил-пропил)-амид 3-амино-б-бром-5 -трифторме-тилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt = 4,35 мин; [М+Н]+ 338; методика lOminLC v002 'НЯМР ([400 МГц], [ДМСО-а6])5 8,14(1Н, о, 7,70 (Ш, S), 7,29 (2Н, br s), 4,70 {IH, s), 3,24 (1Н, d), 1,10 (6Н, s).
1.11
^> /^-/^NH2
(2-метилтетрагидрофу-ран-2-илметил)-амид 3 -амино-6-бром-5-три-фторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt = 1,53 мин; [М+Н]+ 384; методика 2minLC v002. 'Н ЯМР ([400 МГц], [ДМСО-de]) 8 8,12 (IH, t), 7,70 (Ж, s), 7,28 (2Н, br s), 3,76 (2Н, t), 3,33 (2Н, d), 1,88 (2Н, т), 1,80 (1Н, га), 1,60 (1Н, т), 1,13 (ЗН, s).
1.12
HN"^V^°'V Br. , N. J^s.
,jx •
(2-метоксиэтил)-амид З-амино-б-бром-5-три-фторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt= 1,43 мин; [М+Н]+ 342; методика 2minI,C v002. 'Н ЯМР ([400 МГц], [flMCO-d6]) 8 8,41 (IH, t), 7,69 (IH, s), 7,28 (2Н, br s), 3,44 (4Н, т), 3,27 (ЗН, s).
1.13
(2-метилтетрагидрофу-ран-2-илметил)-амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметил пиразин-2-карбоновой кислоты
Rt= 1,52 мин; [М+Н]+ 385; методика 2minLC v002. 'Н ЯМР ([400 МГц], [ДМСО-сЦ])о"8,35(1Н, t), 8,09 (2Н, br s), 3,76 (2Н, t), 3,34 (2Н, d), 1,86 (ЗН, m), 1,58 (IH, m), 1,13 (ЗН, s).
1.14
[2-(4-фторфенил)-2-морф олин-4 -илэтил]-амид 3-амино-б-бром-5-трифторметилпира-зин-2-карбоновой кислоты
Rt - 4,29 мин; [M+H]+ 492; методика lOminLC v002 . 'H ЯМР (400 МГц, MeOD) 8Н 7,61-7,64 (2Н, т, 2хАг'Н (система АА'ВВ'Х)), 7,28-7,32 (2Н, т, 2хАг'Н (система АА'ВВ'Х)), 4,65-4,73 (1Н, br m, NHCHAH]3CHxN (Ar')), 4,31(lH,ddABx,J = 6,5/14,4 Гц, NHCHAHBCHxN(Ar')), 3,70-4,14 (6H, in, NHCHAHBCHXN (Ar') + 5xCH морфолина), 3,003,30 (ЗН, m, ЗхСН морфолина).
1.15
^ч 0
[2-(4-фторфенил)-2-
морфолин-4-илэтил]-
амид З-амино-6-бром-
5-трифторметилпири-
дин-2-карбоновой
кислоты
Rt = 4,39 мин; [M+H]+ 491; методика lOminLC v002. 'Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8н 8,37 -8,38 (Ш, m, ArC(0)NHCH2), 7,68 (IH, s, АгН-1), 7,35 (2Н, т (система АА'ВВ'Х), 2хАг'Н-2), 7,17-7,25 (4Н, br s + m (система АА'ВВ'Х), АгШг + 2хАг'Н-3), 3,73-3,81 (2Н, m, NHCHAHBCH(N)Ar' + NHCHAHBCH(N)Ar'), 3,53-3,58 (5Н, морфолин 2хСН: +
NHCHAHBCH(N)Ar'), 2,34-2,43 (4Н, ш, 2х СН2 морфолина).
1.16
;x^v Q
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметил пиридин-2 -карбоновой кислоты
Rt = 4,20 мин; [М+Н]+ 473; методика lOminLC v002. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d*) 5 8,46 (IH, s широкий), 7,70 (IH, s), 7,32 (7Н, m широкий), 3,75 (2Н, m широкий), 3,59 (4Н, широкий), 2,40 (2Н, широкий). 2,30 (2Н, широкий).
1.17
(2-диметиламино-2-фенилэтил)-амид 3-амино-б-бром-5-три-фторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt = 4,25 мин; [М+Н]+ 431; методика lOminLC v002. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)5 10,20 (Ш, s), 8,72 (IH, t), 7,71 (IH, s), 7,60 (2Н, s широкий), 7,50 (ЗН, s широкий), 7,30 (2Н, s широкий), 4,67 (IH, т), 4,19 (1Н, квинтет), 3,83 (т), 2,80 (ЗН, d), 2.6НЗН, d).
IIS
(З-метил-2-морфолин-4-илбутил)-амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Rt= 3,39 мин; [М+Н]+ 442; методика lOminLC v002. 'Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 9,03 (lH, s), 9,10 (IH, s), 8,12 (2Н, s), 4,00-3,20 (12Н, широкий), 1,10 (ЗН, широкий), 1,00 (ЗН, широкий).
1.19
1 О
(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)-амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Rt = 2,83 мин; [М+Н]+ 428; методика lOminLC v002. 'НЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 8 9,04(1Н, s), 8,95 (IH, s), 8,10 (2Н, s), 4,04 (2Н, d), 3,75 (2Н, t), 3,60 (4Н + широкий сигнал воды, расположенный ниже), 3,20 (2Н, q), 1,35 (6Н, s).
1.20
I О
;ЖХ
(1 -морфол ин-4-илцик-логексилм етил)-амид З-амино-б-бром-5-три-фторметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Rt = 3,59 мин; [М+Н]+ 466; методика lOminLC v002. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 9,00(1Н, широкий), 8,90 {1Н, широкий), 8,10 (Ш, s), 4,02 - 3,35 (20Н, очень широкий).
1.21
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Rt = 6,09 мин; [М+НГ 474; методика i0minCI8
1.22
(2-диметиламино-2-фенилэтил)-амид 3-ам ино-6-бром-5 -три-фторметил пиразин-2 -карбоновой кислоты
Rt = 5,42 мин; [М+Н]+ 432; методика 10minC18
1.23
:Ж ^ о
[2 -(4-метоксифенил)-2-пиррол идин-1 -ил-этил]-амид 3-амино-б-бром-5 -трифторм етил-пиразин-2-карбоновой кислоты
Rt - 5,64 мин; [М+Н]* 488; методика lOminCIS
1.24
[2 -диметиламино-2-(4-
метоксифенил)-этил]-
амид З-амино-6-бром-
5-трифторметилпира-
зин-2-карбоновой
кислоты
Rt= 5,51 мин; [М+Н]+ 462; методика IOminC 18
1.25
(3,3,3 -трифтор-2-ги д-рокси-2-метилпропил)-амид 3-амино-б-(4-фторфенил)-5-три-фторметилпиридин-2-карбо новой кислоты
Rt = 5,41 мин; [М+Н]+ 426; методика lOminLC v002. 'НЯМР 5 8,42 (IH, m), 7,72 (IH, s), 7,5 (2H, m), 7,3 (2H, t), 7,22 (2H, br s), 6,24 (IH, s), 3,68 (Ш, m), 3,46 (IH, m), 1,24 <3H, s).
1.26
0 F
(3,3,3 -трифтор-2-гид-рокси-2-метилпропил)-амид З-амино-5-три-фторметилпиридин-2-карбо новой кислоты
Rt = 4,18 мин; [M+H]+ 332; методика lOminLC v002. 'НЯМР 8 8,58 (IH, t), 8,1 (IH, s), 7,56 (IH, s), 7,2 (2H, br s), 6,29 (IH, s), 3,61-3,7 (Ш, m), 3,423,5 (IH, m), 1,26 (3H, s).
1.27
((Я)-3,3,3-трифтор-2-гидрокс и проп ил)-амид 3-амино-б-(4-хлор-2-метилфенил)-5-три-фторметилпиридин-2-карбоновой кислоты получали с использованием (Рч)-3-амино-1,1,1 -трифторпропан-2-ола
Rt= 1,59 мин; [M+H]4 442; методика 2minLC v002. 'H ЯМР ((400 МГц], [ДМССм16]) 6 8,54 (1H, br), 7,69 (IH, s), 7,41 (IH, d), 7,30 (IH, dd), 7,24 (2H, br s), 7,20 (IH, d), 6,40 (IH, br), 4,19(1H, m), 3,54 (IH, m), 3,36 (lH,m), 2,01 (3H, s).
1.28
-JOT' "
(3,3,3-трифтор-2-гид-рокси-2-трифторме-тилпропил)*амид 3-амино-6-бром-5-три-фторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Rt - 1,59 мин; [M+H]+ 466; методика 2minLC v002. 'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,50 (IH, t), 8,30 (IH, s), 7,72 (IH, s), 7,30 (2H, s), 4,00 (2H, d).
1.29
(3,3,3 -трифтор-2-ги д-рокси-2-метилпропил)-амид 5-амино-б'-ме-тил-3 -трифторм етил-[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты
Rt= 1,16 мин; [М+Н]+ 423; методика 2minLC v002. 'НЯМР"(400МГц, AMCO-d6) 8 8,53 (lH, d), 8,45 (IH, t), 7,75 (IH, d), 7,71 (IH, s), 7,34 (IH, d), 7,25 (2H, s), 6,21 (IH, s), 3,69 (IH, dd), 3,42 (IH, dd), 2,54 (3H, s), 1,22 (3H, s).
1.30
Br. .N.
^ NH2
метил-З-СЗ-амино-б-бром-5-(трифторме-тил)пиколинами-до)пропаноат
Rt = 4,64 мин; |M+H]+ 372,1; методика lOminLC v002. 'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 8 8,56 (lH,t), 7,68 (Ш, s), 7,27 (2H, br s), 3,61 (3H, s) 3,50 (2H, q), 2,60 (2H, t).
1.31
Br. M. JL
З-амино-N-
(бе изо[d]изоксазол-3-
илметил)-6-бром-5-
(трифторметил)пико-
линамид
Rt = 4,18 мин; |M+H]+ 417,1; методика lOminLC v002. 'H ЯМР(400МГц, flMCO-d6) 8 9,52 (NH, t), 7,96 (Ш, dt),7,74(lH, dt), 7,70 (IH, s), 7,65-7,62 (IH, m), 7,40-7.36 (IH, m), 7,29 (NH2, b s), 4,88 (2H, d).
1.32
/7^-4 0 F
3-амино-б-(оксазол-2-ил)-Н-(3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2 -м етил-пропил)-5-(трифторме-тил)пиколинамид
Rt = 3,44 мин; I.M+H]* 399,1; методика 10minLC_v003.
1.33
Ou°4
> ^ NHZ
отдельный энантиомер З-амино-б-бром-N-(3,3,3-трифтор-2-ме-токси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пи-колинамида (выделяли с помощью НЖХ, второй элюирующийся пик)
'НЯМР (400 МГц, ДМС0-а6) 8 8,24(1Н, t), 7,72 (IH, s), 7,29 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,37 (3H, s), 1,35 (3H, s).
1.34
1 0 F
NHj /
отдельный энантиомер 3-амино-Ы-(2-гндрок-си-3-метил-2-(тр и-фторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторме-тил)пиколинамида (выделяли с помощью НЖХ, первый элюирующийся пик)
Rt - 4,48 мин; [M+H]+ 390,3; методика lOminLC v003. 'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,21 (IH, m), 7,69 (IH, s), 6,59 (2H, s), 6,26 (IH, s), 3,91 (3H, s), 3,68 (2H, m), 2,02 (IH, m), 1,02 (6H, m).
1.35
л 0 F
пил-N-(3,3,3 -трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-5-(трифторме-тил)пиколинамид
Rt = 1,23 мин; [M+H]+ 372,2; методика 2minLC v003. 'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) 8 8,29 (IH, m), 7,56 (IH, s), 6,9 (2H, br s), 6,3 (IH, s), 3,62 (IH, m> , 3,48 (IH, m), 2,1 (IH, m), 1,24 (3H, s), 0,9-1,1 (4H, m).
1.36
,0. .N1. OH
З-амино-б-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гид-рокси-2-(трифторме-тил)пропил)-5-(трифторм е тил)п и ко л н н-амид
Rt = 4,27 мин; [M+H]+ 416,3; методика lOminLC v003. 'H ЯМР(400МГц, flMCO-d6)6 8,:-9(lH, t), 8,32 (IH, br s), 7,69 (IH, s), 6,70 (2H, br s), 3,99 (2H, d), 3,93 (3H, s).
1.37
^ NHj
отдельный энантиомер 5-амино-Ы-(3,3,3-три-фтор-2-гидрокси-2-ме-тилпропил)-3-(три-фторметил)-2,4' -бип и-ридин-б-карбоксамида (выделяли с помощью НЖХ, первый элюирующийся пик)
Rt = 0,86 мин; [M+H]+ 409,1; методика 2minLC v003. 'НЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 8,70 (2H, d), 8,45 (IH, t), 7,75 (IH, s), 7,50 (2H, d), 7,33 (2H, s), 6,22 (IH, s), 3,69 (IH, dd), 3,43 (Ж, dd), 1,21 (3H, s).
1.38
(З-метил-2-оксобу-тил)-амид 3-амино-б-бром-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты
Rt= 1,18 мин; [M+H]+ 368; методика 2minLC v0O3. 'H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 6 8,64 (lH, t), 7,71 (IH, s), 7,29 (2H, широкий s), 4,2 (2H, d), 2,7-2,8 (IH, m), 1,08 (6H, d,2xCH3).
1.39
Ж-т0"
[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-амид 3-амино-б-бром-5-трифтормет ил пиразин-2-карбоновой кислоты
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) S 9,0 (IH, t, NH), 8,1 (4H, m, NHj, Ar-H), 7,4 (2H, t, Ar-H), 4,8 (2H, 5, CH2).
Примеры 2 и 3.
Эти соединения, а именно
((Я)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид карбоновой кислоты (пример 2) 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-
получали путем хирального разделения (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-амида 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1) с помощью надкритической жидкостной хроматографии, проводимой при следующих условиях:
Подвижная фаза: 12% изопропанола+0,1% ДЭА/88% СО2.
Колонка: Chiralpak OJ-H, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм.
Детектирование: УФ при длине волны 220 нм.
Скорость потока: 10 мл/мин.
Концентрация образца: 347 мг в 5 мл EtOH.
Инжектируемый объем: 50 мкл.
Пример 2. Первый элюирующийся пик: ((Я)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: Rt=4,97 мин; [М+Н]+410,1/412,2 (методика 10minLC_v002).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s).
19F ЯМР (400 МГц, ДМС0-16) d -62,70 (CF3, s), -80,47 (CF3, s). Оптическое вращение [a]21D при 589 нм +14,4° (c=0,522, MeOH).
Пример 3. Второй элюирующийся пик: ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: Rt=4,94 мин; [М+Н]+412,1 (методика 10minLC_v002).
1H ЯМР (400 МГц, ДМС0Ч16) 5 8,30 (NH, t), 7,72 (1Н, s), 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s).
19F ЯМР (400 МГц, ДМС0-16) d -62,70 (CF3, s), -80,48 (CF3, s).
Стереохимическую конфигурацию соединения подтверждали с помощью рентгенографии кристал-
лов.
Примеры 4, 5 и 6.
Это соединение, а именно
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 4)
получали по следующей методике.
Раствор, содержащий 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт D) (4 г, 16,94 ммоль) и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид (промежуточный продукт R) (3,04 г, 16,94 ммоль) в NMP (N-метилпирролидон) (188 мл), обрабатывали с помощью ГАТУ (7,73 г, 20,33 ммоль), затем в течение 1 ч по каплям (порциями по 2 мл) добавляли ДИПЭА (8,88 мл, 50,8 ммоль). После перемешивания в течение еще 1 ч реакционную смесь выливали в воду (450 мл) и EtOAc (450 мл). Водную фазу подкисляли 5М раствором HCl (50 мл), и слои разделяли. Органическую порцию промывали 2М раствором NaOH (200 мл), водой ( 4x200 мл), рассолом (2x100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество. Очистка твердого вещества с помощью хроматографии на диоксиде кремния (предварительно заполненный
картридж с диоксидом кремния, 220 г) при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в изогексане давала
рацемат, (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метиллропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 4), в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,3 (1Н, t), 7,7 (1Н, s), 6,7 (2Н, s), 6,2 (1Н, s), 3,9 (3Н, s),3,7 (1Н, m), 3,5 (1H, m), 1,2 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=1,24 мин; МС m/z 362,4 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Хиральное разделение с помощью надкритической жидкостной хроматографии проводили при приведенных ниже условиях и получали соединения, указанные ниже в настоящем изобретении: Подвижная фаза: 12% 2-пропанол+0,1% ДЭА/50% СО2.
Колонка: Chiralcel OD-H, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм (2 колонки, соединенные последовательно).
Детектирование: УФ при длине волны 220 нм. Скорость потока: 10 мл/мин. Концентрация образца: 3,5 г в 30 мл EtOH. Инжектируемый объем: 100 мкл.
Соединения примеров 5 и 6 представляют собой энантиомеры.
Пример 5. Первый элюирующийся пик: Rt=7,30 мин; ((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,3 (1Н, t), 7,6 (1H, s), 6,6 (2Н, широкий), 6,2 (1Н, s), 3,9 (3Н, s), 3,6 (1Н, m), 3,5 (1H, m), 1,3 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; [М+Н]+362,4 (методика 2minLC_v003). Оптическое вращение [a]21D при 589 нм -20,83° (с=0,513, МеОН).
Стереохимическую конфигурацию соединения подтверждали с помощью рентгенографии кристал-
лов.
Пример 6. Второй элюирующийся пик: Rt=8,29 мин; да-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,3 (1Н, t), 7,6 (1H, s), 6,6 (2Н, широкий), 6,2 (1Н, s), 3,9 (3Н, s), 3,6 (1Н, m), 3,5 (1Н, m), 1,3 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=1,15 мин; [М+Н]+362,4 (методика 2minLC_v003).
Альтернативно, соединение примера 5 можно получить в соответствии со следующей методикой:
К раствору 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт D) (10 г, 42,3 ммоль) и (8)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорида (промежуточный продукт RA)(7,60 г, 42,3 ммоль) в NMP (400 мл) добавляли ГАТУ (19,3 г, 50,8 ммоль), затем в течение ~1 ч по каплям добавляли ДИПЭА (22,19 мл, 127 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь добавляли к EtOAc (2 л), промывали 1М раствором NaOH (2x1 л), водой (1 л), рассолом (1 л), сушили (MgSO4) и выпаривали при пониженном давлении, и получали неочищенный продукт в виде темно-коричневого масла. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме с помощью 1-25% EtOAc в изогексане давала желтое масло. Перекристаллизация масла из смеси изогексан/ДХМ давала (^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,28 (1H, t), 7,66 (1H, s), 6,67 (2Н, s), 6,27 (1Н, s), 3,91 (3Н, s), 3,65 (1H, m), 3,45 (1Н, m), 1,24 (3Н, s).
19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-16) -62,58 ч./млн (s), -80,43 ч./млн (s).
Пример 7. (^)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-
Смесь, содержащую (^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилггоопил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 3) (100 мг, 0,244 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (37,5 мг, 0,268 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (19,90 мг, 0,024 ммоль), суспендировали в ТГФ (2 мл) и 1М растворе Cs2CO3 (0,667 мл). Сосуд продували с помощью N2, герметизировали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 160°С в течение 15 мин. Смесь подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органическую порцию отделяли и промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4), фильтровали через целит(r) (фильтрующий материал) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали с помощью ЖХМС с отбором по массе с использованием в качестве элюента смеси MeCN/вода/0,1% ТФК, и получали чистый продукт. Фракции продукта, полученные в виде раствора в смеси MeCN/вода/0,1% ТФК, выливали в EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) для превращения продукта в свободное основание. Органическую порцию объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде бледно-оранжевого кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,4 (1Н, m), 7,7 (1Н, s), 7,49 (2Н, m), 7,29 (2Н, t), 7,2 (2Н, br s), 6,22 (1Н, s), 3,68 (1Н, m), 3,44 (1H, m), 1,22 (3H, s).
ЖХ-МС: Rt=4,41 мин; [М+Н]+426 (методика 10minLC_v003).
Пример 8. (^)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метил1гоопил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Это соединение получали из (^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилггоопил)амида 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (соединение примера 2) аналогично получению соединения примера 8.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,42 (1Н, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (2Н, m), 7,3 (2Н, t), 7,21 (2Н, br s), 6,24 (1Н, s), 3,68 (1Н, m), 3,44 (1Н, m), 1,22 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=4,39 мин; [М+Н]+426 (методика 10minLC_v003). Примеры 9 и 10.
Энантиомеры (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты получали из 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт Н) и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорида аналогично получению соединения примера 1 и разделяли путем хи-рального разделения с помощью надкритической жидкостной хроматографии.
Пример 9. Первый элюирующийся пик.
Энантиомер 1 (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,38 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (br s ,2H), 6,25 (br s, 1H). 3,71 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 1,26 (s, 3H). ЖХ-МС: Rt=1,65 мин; [М+Н]+476 (методика 2minLC_v002). Пример 10. Второй элюирующийся пик.
Энантиомер 2 (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,38 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (br s ,2H), 6,25 (br s, 1H). 3,71 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 1,26 (s,3H).
ЖХ-МС: Rt=1,65 мин; [М+Н]+=476,1 (методика 2minLC_v002).
Пример 11. (2-Гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к суспензии (2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1.10) (180 мг, 0,505 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (106 мг, 0,758 ммоль) в смеси толуол:EtOH состава 2:1 (12 мл) в атмосфере азота добавляли 2М водный раствор Na2CO3 (1,011 мл, 2,022 ммоль), затем аддукт Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (41 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 140°С в течение 1 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит(r) (фильтрующий материал), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло/твердое вещество. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью МеОН/ДХМ давала желтое масло/твердое вещество. Это вещество пропускали через картридж Isolute(r) с 500 мг Si-TMT (2,4,6-тримеркаптотриазин-диоксид кремния, предварительно увлажненный с помощью ДХМ) при элюирова-нии смесью 30% МеОН/ДХМ (50 мл) и получали желтое масло/твердое вещество. Неочищенный продукт сушили в вакууме и суспендировали в ~0,5 мл ДХМ. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат выпаривали и получали искомое соединение в виде светло-желтовато-коричневого пенообразного твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=5,30 мин; [М+Н]+ 372 (методика 10minLC_v002).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16), 5 8,29 (1H, t), 7,69 (1Н, s), 7,49 (2Н, t), 7,29 (2Н, t), 7,22 (2Н, s), 4,63 (1Н, s), 3,24 (2Н, d), 1,08 (6Н, s).
Пример 12. (3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1. (3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт D2) и 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ола аналогично получению соединения примера 1.
ЖХ-МС: Rt=1,50 мин; [М+Н]+ 426 (методика 2minLC_v002).
Стадия 2. (3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
(3,3,3-Трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (350 мг, 0,823 ммоль) растворяли в EtOH (14 мл) и воде (7 мл). Добавляли гидроксиламингидрохлорид (572 мг, 8,23 ммоль), затем ТЭА (167 мг, 1,646 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой при элюировании с помощью МеОН; водой (0,1% ТФК), и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt= 4,20 мин; [М+Н]+ 348,2 (методика 10minLC_v002).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,47 (NH, t), 7,66 (1Н, s), 6,68 (NH2, b s), 6,51 (OH, d), 4,27-4,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,64-3,58 (1H, m), 3,44-3,37 (1H, m).
19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) d -62,67 (CF3, s), -77,05 (CF3, s), следовое количество ТФК.
Пример 14. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амида 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (пример 1.28) и 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты аналогично получению соединения примера 8.
ЖХ-МС: Rt=1,28 мин; [М+Н]+ 477; (методика 2minLC_v002).
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8,50 (1Н, s), 7,85 (1Н, dd), 7,69 (1Н, s), 7,40 (1Н, d), 4,00 (2Н, s), 2,62
(3Н, s).
Пример 15. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-
трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты
Это соединение получали путем хирального разделения (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-амида 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты (пример 1.29) с помощью надкритической жидкостной хроматографии.
ЖХ-МС: Rt=3,15 мин; [М+Н]+ 423; (методика 10minLC_v002)
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,53 (1Н, s), 8,49 (1Н, t), 7,75 (1H, d), 7,71 (1Н, s), 7,35 (1H, d), 7,25 (2Н, s), 6,22 (1H, s), 3,69 (1Н, dd), 3,42 (1Н, dd), 2,54 (3Н, s), 1,22 (3Н, s). НЖХ: время удерживания: 4,87 мин.
Примеры 16 и 17. ((8)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты и (^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил1гоопил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-арбоновой кислоты (промежуточный продукт М) (1,16 г, 3,29 ммоль) в NMP (32 мл) добавляли 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид (имеющийся в продаже) (591 мг, 3,29 ммоль), затем ГА-ТУ (1,25 г, 3,29 ммоль) и NEt3 (918 мкл, 6,59 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 1 ч дополнительно добавляли 0,2 экв. NEt3. Через 15 мин дополнительно добавляли 0,4 экв. NEt3 и 0,2 экв. амина. Через 30 мин дополнительно добавляли 0,1 экв. ГАТУ. Через 30 мин происходило израсходование большей части исходного вещества. Реакционную смесь добавляли к EtOAc (50 мл), промывали 0,1М раствором NaOH и водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x150 мл), рассолом (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде оранжевого масла.
Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюирова-нии с помощью 0-15% EtOAc в изогексане и получали искомый продукт в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=1,32 мин; МС m/z 478,2 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Стадия 2. (3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (985 мг, 2,064 ммоль) в смеси EtOH/H2O состава 2:1 (7,5 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (1,43 г, 20,64 ммоль), затем NEt3 (575 мл, 4,13 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (~98°С) в течение 11,5 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток подвергали распределению между EtOAc (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2x 25 мл) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 0-25% EtOAc в изогексане и получали искомый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=1,24 мин; МС m/z 400,0 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Стадия 3. ((8)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты и ^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Эти соединения получали путем хирального разделения (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амида 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Энантиомер 1. ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; МС m/z 400,0 [М+Н]+; методика 2minLC_v003. НЖХ: время
удерживания: 5,07 мин.
Энантиомер 2. ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; МС m/z 400,0 [М+Н]+; методика 2minLC_v003. НЖХ: время
удерживания: 5,13 мин.
Пример 18. 3-Амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид
Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1 из 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт D) и 3,3,3-трифтор-№-(4-метоксибензил)-2-метилпропан-1,2-диамина (промежуточный продукт N). В этой реакции использовали
ДИПЭА.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,27 (1Н, m), 7,68 (1Н, s), 7,25 (2Н, d), 6,83 (2Н, d), 6,70 (2Н, s), 3,85 (3Н, s), 3,75 (2Н, m), 3,72 (3Н, s), 3,70 (1Н, m), 3,47 (1Н, m), 2,80 (1H, t), 1,24 (3Н, s).
Смесь, содержащую 3 -шино-6-метокси^-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-
метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (пример 18) (0,9 г, 1,873 ммоль) в ТФК (50 мл), нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ 2М раствором NaOH значение рН доводили до 12. Про-
Пример 19. 3-Амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)-пиколинамид
дукт экстрагировали с помощью ДХМ, и органический экстракт промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт загружали в картридж SCX-2 при элюировании с помощью МеОН и затем 2М раствором NH3 в МеОН. Метанольно-аммиачные фракции концентрировали в вакууме и сушили в вакууме, и получали искомое соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,35 (1Н, m), 7,67 (1H, s), 6,67 (2Н, s), 3,93 (3Н, s), 3,58 (1Н, m), 3,40 (1Н, m), 2,22 (2H, s), 1,14 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=0,94 мин; МС m/z 361,2 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Пример 20. 3 -Амино-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(три-фторметил)пиколинамид
Стадия 1. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта DA аналогично получению соединения
примера 1. ЖХ-МС: Rt=1,42 мин; МС m/z 479,3 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Стадия 2. 3-Амино-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
Это соединение получали из 3-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида аналогично получению промежуточного продукта D (конечная стадия). Полученный рацемат разделяли с помощью НЖХ, и получали искомое соединение; первый элюирующийся пик.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,24 (1Н, m), 7,6 (1Н, s), 6,4 (2Н, br s), 6,32 (1Н, s), 3,64 (1H, m), 3,48 (1Н, m), 3,35 (4Н ), 1,88 (4Н, m), 1,25 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=3,87 мин; МС m/z 401,3 [М+Н]+; методика 10minLC_v003.
Пример 21. (S)-3-Амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)-пиколинамид
Искомое соединение получали из промежуточного продукта DB и промежуточного продукта R аналогично получению соединения примера 20.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,3 (1H, t), 7,7 (1Н, s), 6,6 (2Н, широкий), 6,3 (1H, s), 4,4 (2Н, q), 3,6 (1Н, мультиплет), 3,5 (1Н, мультиплет), 1,3 (3Н, t), 1,2 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=1,20 мин; МС m/z 376,2 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Пример 22. 3-Амино-6-бром-М-(2-морфолиноэтил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид
При перемешивании к раствору 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С) (250 мг, 0,874 ммоль) в NMP (8 мл) добавляли 4-(2-аминоэтил)морфолин (138 мкл, 1,049 ммоль), затем ДИПЭА (763 мкл, 4,37 ммоль). Затем к этому раствору порциями добавляли ГАТУ (499 мг, 1,311 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительно добавляли 1 экв. 4-(2-аминоэтил)морфолина. Еще через 1,5 ч добавляли 0,5 экв. ГАТУ (166 мг,0,425 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь добавляли к EtOAc (50 мл) и промывали 0,1М раствором NaOH (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении и получали коричневое масло (418 мг). Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (Biotage, диоксид кремния 20 г/колонка 70 мл, 3:1 EtOAc/изогексан). Полученный желтый остаток загружали в картридж SCX-2 (10
г), который предварительно увлажняли с помощью МеОН. Картридж промывали с помощью МеОН (140 мл) и элюировали 3,5М раствором аммиака в метаноле (70 мл). Соответствующие фракции выпаривали при пониженном давлении, и получали твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в EtOAc и фильтровали в вакууме. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и затем сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=2,61 мин; МС m/z 398,2 [М+Н]+; методика 10minLC_v002.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,70 (1Н, s), 8,10 (2Н, s), 3,58 (4Н. t), 3,40 (2Н, q), 2,45 (2Н, m), 2,40
(4Н, s).
Пример 23. N-(2-(1Н-Имидазол-2-ил)пропил)-3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-
карбоксамид
Искомое соединение получали из 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С) и 2-(1Н-имидазол-2-ил)пропан-1-амина (получали в соответствии с методикой, описанной в публикации Steffens, Robert; Schunack, Walter. Histamine analogs, XXVI. Racemic histamine H1-agonists. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1984), 317(9), 771-6.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 11,8 (1H, s), 9,0 (1H, t), 8,1 (2H, s), 7,0 (1H, s), 6,8 (1H, s), 3,55 (2H, m), 3,15 (1H, m), 1,2 (3H, d).
ЖХ-МС [M+H]+ 393,0/395,1.
Примеры 24а и 24b. Энантиомеры 3-амино^-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил1гоопил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида
Искомое соединение получали из промежуточного продукта ВА и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола аналогично получению соединения примера 4. Хиральное разделение рацемата с помощью надкритической жидкостной хроматографии давало искомое соединение.
Пример 24а. Первый элюирующийся пик: энантиомер 1 3-амино-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 8,61-8,74 (1H, широкий пик), 8,5-8,61 (1Н, широкий пик), 8,46 (1Н, t), 6,3 (1Н, s), 3,69 (1H, m), 3,5 (1Н, m), 1,29 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=4,23 мин; МС m/z 401,2 [М+Н]+; методика 10minLC_v003.
Пример 24b. Второй элюирующийся пик: энантиомер 2 3-амино-^(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,61-8,76 (1H, широкий пик), 8,5-8,60 (1H, широкий пик), 8,46 (1Н, t), 6,3 (1Н, s), 3,69 (1H, m), 3,5 (1Н, m), 1,29 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=4,24 мин; МС m/z 401,2 [М+Н]+; методика 10minLC_v003. Оптическое вращение [a]21D при 589 нм +22,0° (с=0,517, МеОН).
Пример 25. 3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид
Стадия 1. 3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (500 мг, 1,672 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (205 мг, 0,251 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол (383 мг, 1,839 ммоль) и Cs2CO3 (6,69 мл, 6,69 ммоль) в ТГФ (12 мл) в атмосфере N2 нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 10 мин. Добавляли 2М раствор NaOH (5 мл), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь фильтровали через целит(r) (фильтрующий материал), и органический растворитель удаляли. Полученный вод
ный слой промывали с помощью EtOAc и подкисляли до рН 1. Продукт экстрагировали с помощью ДХМ и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение;
Стадия 2. 3-Амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
Искомое соединение получали из 3-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пико-линовой кислоты и 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола аналогично получению соединения примера 4.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-14) 5 7,97 (1Н, s), 7,85 (1Н, s), 7,60 (1Н, s), 3,97 (3Н, s), 3,77 (1Н, m), 3,56 (1H, m), 1,37 (3H,s).
ЖХ-МС: Rt=3,22 мин; МС m/z 412,3 [М+Н]+; методика 10minLC_v003.
Искомое соединение получали из 3-амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт РА) и соответствующего амина; МС m/z 406,93 [М+Н]+. Получение промежуточных продуктов.
Промежуточный продукт А. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Пример 26. [2-(2-Метоксифенил)-этил]амид 3-амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт А1. 2-Бром-3-нитро-5-трифторметилпиридин.
3-Нитро-5-(трифторметил)пиридин-2-ол (31,00 г, 149 ммоль) растворяли в ацетонитриле (250 мл), и получали темно-коричневый раствор. Добавляли оксибромид фосфора(\0 (85 г, 298 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч и затем перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали, при энергичном перемешивании выливая реакционную смесь в воду (600 мл), содержащую гидрокарбонат натрия (110 г). Темно-коричневую смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл), и органическую фазу промывали водой (200 мл) и рассолом (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, и получали искомый продукт в виде коричневого масла.
1Н-ЯМР: [400 МГц, CDCl3], 5H 8,87 (1Н, d, J=1,4 Гц, ArH), 8,39 (1H, d, J=1,9 Гц, ArH).
Промежуточный продукт А2. 3-Нитро-5-трифторметилпиридин-2-карбонитрил.
2- Бром-3-нитро-5-трифторметилпиридин (10,00 г, 36,87 ммоль) при перемешивании растворяли в толуоле (250 мл), и получали бледно-желтый раствор. Добавляли тетрабутиламмонийбромид (11,90 г, 36,9 ммоль), затем цианид меди(1) (9,92 г, 111 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь подвергали распределению между водой (750 мл) и EtOAc (750 мл). Органические фракции объединяли, промывали водой (2x250 мл) и рассолом (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт.
^-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-16], 5H 9,55 (1H, m, ArH), 9,24 (1Н, m, ArH).
Промежуточный продукт A3. Метиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
3- Нитро-5-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (6,5 г, 29,9 ммоль) растворяли в EtOAc (150 мл), и получали бледно-желтый раствор и его помещали в атмосферу азота. Добавляли 10%-ный палладий на активированной угле (3,19 г, 2,99 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в концентрированной HCl (45 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и ее концентрировали в вакууме. Твердое вещество растворяли в МеОН (300 мл) и добавляли серную кислоту (14,4 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ, затем ее нейтрализовывали путем добавления 10%-ного водного раствора NaHCO3 (600 мл). Продукт экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (200 мл), рассолом (50 мл), (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния: элюирование в градиентном режиме: изогексан (500 мл), 10% EtOAc в изогек-сане (1000 мл), 20% EtOAc в изогексане (1500 мл), и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-16], 5H 8,13 (1Н, d, J=1,7 Гц, ArH), 7,60 (1H, d, J=1,3 Гц, ArH), 7,01 (2Н,
br, NH2), 3,85 (3Н, s, ArOCH3), m/z 221,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт А4. Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (9,49 г, 43,16 ммоль) суспендировали в воде (300 мл). Добавляли серную кислоту (4,60 мл, 86 ммолей), затем в течение 30 мин по каплям добавляли раствор брома (2,222 мл, 43,1 ммоль) в уксусной кислоте (29,6 мл, 517 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Дополнительно добавляли 100 мл воды, затем еще 0,25 экв. смеси бром/АсОН (550 мкл брома в 7,4 мл АсОН), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 90 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью 500 мл воды и нейтрализовывали путем добавления твердого NaHCO3 (~85 г). Суспензию экстрагировали с помощью ДХМ (3x300 мл) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (250 мл), водой (250 мл) и рассолом (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из кипящего МеОН (~300 мл) и получали искомый продукт в виде бледно-оранжевого твердого вещества m/z 301,0 [М+Н]+.
1Н-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-с16] 5H 7,77 (1Н, s, ArH), 7,17 (2Н, s, NH2), 3,86 (3Н, s, ArCO2CH3).
Промежуточный продукт А. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,40 г, 4,68 ммоль) суспендировали в МеОН (15 мл); добавляли гидроксид натрия (2,0М водный раствор) (14,04 мл, 28,1 ммоль), и суспензию перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток растворяли в воде (100 мл) и затем подкисляли путем добавления 5,0М водного раствора HCl. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x75 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР: [400 МГц, ДМСО-с16], 5H 13,24 (1Н, br s, СО2Н), 7,74 (1Н, s, ArH), 7,17 (92Н, br s ArNH2). m/z 285,1, 287,1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт В. Этиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кисло-
Промежуточный продукт В1. Этиловый эфир карбамимидоилнитрозоуксусной кислоты.
К 2М раствору аммиака в этаноле (152 мл, 0,304 ммоль) при 0-5°С в течение 30 мин добавляли эти-лэтоксикарбонилацетимидат-HCl (25 г, 0,127 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, затем одной порцией добавляли раствор нитрита натрия в воде (9,63 г, 0,139 ммоль). Значение смеси доводили до 6 путем добавления 5 н. раствора HCl. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Образовавшийся желтый осадок отфильтровывали в вакууме, промывали водой и сушили, и получали искомое соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 10,1 (2Н, br s), 7,6 (2Н, br s), 4,3 (2Н, q), 1,3 (3Н, t).
Промежуточный продукт В2. Этиловый эфир аминокарбамимидоилуксусной кислоты.
К раствору этилового эфира карбамимидоилнитрозоуксусной кислоты (5,5 г, 31,4 ммоль) в смеси этаноле/5М раствор HCl (состав 1:1, 250 мл) добавляли 10% Pd/C (1,3 г). Реакционную смесь гидрировали (Н2(газ)) при низком давлении в течение 2 ночей. Pd/C отфильтровывали через целит(r) (фильтрующий материал), фильтрат выпаривали в вакууме, и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии в виде неочищенного вещества.
Промежуточный продукт В. Этиловый эфир 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кисло-
ты.
К смеси этилового эфира аминокарбамимидоилуксусной кислоты (2 г, 9,22 ммоль) и воды (50 мл) добавляли 20%-ный водный раствор трифторпировиноградного альдегида (2,32 г, 18,43 ммоль). К этой смеси добавляли ацетат натрия (5,29 г, 64,52 ммоль) (значение рН реакционной смеси равно 5). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали в вакууме, очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:EtOAc (градиентный режим, от 0 до 10% EtOAc) давала искомое соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 8,4 (1Н, s), 7,8 (2Н, br s), 4,4 (2Н, q), 1,4 (3Н, t).
Промежуточный продукт BA. 3-Амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоновая кислота
Стадия 1. Этил-3-амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксилат.
Искомое соединение получали из этилового эфира аминокарбамимидоилуксусной кислоты (промежуточный продукт В2) и 1,1,1,4,4,4-гексафторбутан-2,3-диона аналогично получению промежуточного продукта В.
10 ЖХМС Rt=4,72 мин; [М+Н]+ 304,2/326,1 методика 10minLC_v002. Стадия 2. 3-Амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору этил-3-амино-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксилата (300 мг, 0,990 ммоль) в EtOH (10 мл) в течение 1 мин по каплям добавляли 2М раствор NaOH (0,495 мл, 0,990 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин реакционную смесь выливали в воду (30 мл), и значение рН доводили до 4 путем добавления 1М раствора HCl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над MgSO4 (5 г), фильтровали и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде почти белого кристаллического твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 8,6-9,2 (2Н, широкий пик), 7,8-8,3 (2Н, широкий пик), 4,4 (2Н, q), 1,32 (3Н, t).
Промежуточный продукт С. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт С1. Этиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт В) (30 мг, 0,13 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли карбонат натрия (15 мг, 0,14 ммоль). К этой смеси добавляли половину раствора брома (7 мкл, 0,13 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), затем добавляли карбонат натрия (15 мг, 0,14 ммоль). Добавляли оставшееся количество раствора брома в уксусной кислоте, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, и полученный желтый осадок отфильтровывали в вакууме и получали искомое соединение.
Промежуточный продукт С. 3-Амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору этилового эфира 3-амино-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 31,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 2М раствор NaOH (20 мл, 31,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 5 мин и выливали в воду (50 мл). Значение рН доводили до 6 путем добавления 1М раствора HCl. Полученную суспензию фильтровали в вакууме, промывали водой (20 мл) и сушили, и получали искомое соединение.
МС m/z 287[М+Н]+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 7,98 (2Н, s).
Промежуточный продукт D1. Метиловый эфир 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
Промежуточный продукт D. 3-Амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (2 г, 6,69 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл) и обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой (TsOH) (0,115 г, 0,669 ммоль) и ацетонилацетоном (0,941 мл, 8,03 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч (с использованием аппарата Дина-Штарка) и ей в течение ночи давали охладиться до КТ. Полученный темно-красный/черный раствор концентрировали в вакууме для удаления толуола, и неочищенный остаток разбавляли с помощью EtOAc (200 мл), промывали с помощью NaHCO3 (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество. Очистка твердого вещества с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элю-ировании смесью EtOAc/изогексан давала искомое соединение.
ЖХ-МС: Rt=5,58 мин; [М+Н]+ 377/379 (методика 10minLC_v002).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,50 (1Н, s), 7,77 (2Н, s), 5,83 (3Н, s), 1,90 (6Н, s). 19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 -62,26 (CF3, s).
Промежуточный продукт D2. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
I °
TI "^г н
Метиловый эфир 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (2 г, 5,30 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), обрабатывали 2М раствором NaOH (20 мл) и получали суспензию, которую перемешивали при КТ в течение 1 ч, и получали прозрачный раствор. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток подкисляли 5М раствором HCl до рН 1. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл), органический экстракт сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде темно-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: Rt=1,50 мин; [М+Н]+ 315,2,1/316,2 (методика 2minLC_v002).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 14,42-12,61 (СООН, b), 8,25 (1H, s), 5,84 (2Н, s), 4,13 (3Н, s), 1,97
(6Н, s).
19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 -62,43 (CF3, s).
Промежуточный продукт D. 3-Амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (2,1 г, 6,68 ммоль) растворяли в EtOH (40 мл) и воде (20 мл). К этой смеси добавляли ТЭА (2,79 мл, 20,05 ммоль), затем гидроксиламингидрохлорид (4,64 г, 66,8 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и промывали водным раствором HCl (1М, 100 мл). Водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью EtOAc (100 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, и получали продукт в виде оранжевого твердого вещества. Вещество можно использовать неочищенным или его можно перекристаллизовать из смеси изогексан-EtOAc (10:1).
ЖХ-МС: Rt=1,0 мин; [М+Н]+ 237 (методика 2minLC_v003).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,5 (NH2, b), 7,70 (1Н, s), 3,89 (3H, s).
Промежуточный продукт DA. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Стадия 1. 6-Бром-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
Метиловый эфир 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,9 г, 5,04 ммоль) и 2М раствор NaOH (2,52 мл, 5,04 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), и значение рН доводили до 4 путем добавления 1М раствора HCl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл), и органическую порцию промывали рассолом (30 мл), сушили над MgSO4 (5 г), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде оранжевого кристаллического твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=1,21 мин; [М+Н]+ 363,1 (методика 2minLC_v003).
Стадия 2. 3-(2,5-Диметил-1H-пиррол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
При перемешивании к раствору 6-бром-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-5-(трифторметил)пико-линовой кислоты (300 мг, 0,826 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли пирролидин (0,136 мл, 1,652 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между 0,5М раствором HCl (30 мл) и EtOAc (30 мл) и встряхивали. Органическую порцию отделяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали красное масло. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния при элюировании с помощью 040% EtOAc в изогексане и получали искомый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 13,45 (1Н, br s), 7,88 (1Н, s), 5,74 (2Н, s), 3,58 (5Н, br s), 1,88-2,0 (11Н, неразрешенные пики).
Промежуточный продукт DB. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)-пиколиновая кислота
Стадия 1. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат.
3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт D2) (500 мг, 1,591 ммоль) в метаноле (15,91 мл) обрабатывали с помощью H2SO4 (0,0424 мл, 0,795 ммоль), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и полученное коричневое масло насыщенным раствором бикарбоната натрия нейтрализовы-вали до рН 7. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл), и объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), пропускали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:EtOAc (градиентный режим, от 0 до 10% EtOAc) давала искомое соединение в виде почти белого сиропообразного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,3 (1H, s), 5,8 (2Н, s), 4,1 (3Н, s), 3,6 (3Н, s), 1,9 (6Н, s).
Стадия 2. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-гидрокси-5-(трифторметил)пиколинат.
Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат (100 мг, 0,305 ммоль) в ацетонитриле (3,05 мл) обрабатывали с помощью KI (202 мг, 1,218 ммоль) и TMS-хлоридом (0,156 мл, 1,221 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (2x10 мл) и рассолом (10 мл), сушили с использованием устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изо-гексан:EtOAc (градиентный режим, от 0 до 30% EtOAc) давала искомое соединение в виде желтого порошкообразного вещества.
ЖХ-МС: Rt=1,11 мин; [М+Н]+ 315,4 (методика 2minLC_v003).
Стадия 3. Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколинат.
Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-гидрокси-5-(трифторметил)пиколинат (62 мг, 0,168 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл, сухой) обрабатывали с помощью EtOH (0,020 мл, 0,335 ммоль) и трифе-нилфосфином (88 мг, 0,335 ммоль), и раствор перемешивали. По каплям добавляли ДЭАД (диэтилазоди-карбоксилат) (0,053 мл, 0,335 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогексан:EtOAc (градиентный режим, от 0 до 10% EtOAc) давала искомое соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,3 (1H, s), 5,8 (2Н, s), 4,5 (2Н, q), 3,6 (3Н, s), 1,9 (6H,s), 1,4(3H,t).
Стадия 4. 3-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
Метил-3-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-6-этокси-5-(трифторметил)пиколинат (140 мг, 0,409 ммоль) растворяли в ТГФ (2,045 мл), добавляли NaOH (0,613 мл, 1,226 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и полученную смесь разбавляли с помощью EtOAc (25 мл), подкисляли до рН 1 с помощью HCl (5М раствор). Органическую порцию промывали рассолом, сушили с использованием устройства для разделения фаз, концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде желтого масла.
ЖХ-МС: Rt=1,26 мин; [М+Н]+ 329,2 методика 2minLC_v003.
Промежуточный продукт Е. 3-Амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
При перемешивании к раствору метилового эфира 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт A3) (1 г, 4,54 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 2М раствор NaOH (0,182 г, 4,54 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 1 мин и затем выливали в воду (10 мл). Раствор подкисляли до рН 1 путем добавления 1М раствора HCl, и продукт экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Органические порции объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=0,82 мин; [М+Н]+ 207,1 (методика 2minLC_v002).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 13,9 (1Н, широкий пик), 8,11 (1H, s), 7,59 (1Н, s), 7,08 (2Н, широкий пик) (присутствуют следовые количества EtOAc, но данные соответствуют представленной структуре). Промежуточный продукт G. 3-Амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая ки
слота
Смесь, содержащую 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновую кислоту (промежуточный продукт А) (1 г, 3,51 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (0,736 г, 5,26 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладийдихлорид (0,286 г, 0,351 ммоль) и 1,0М раствор Cs2CO3 (3,3 мл) в ТГФ (10 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до КТ смесь подвергали распределению между ДХМ (100 мл) и 1М раствором NaOH (2x100 мл). Водную фазу подкисляли 5М раствором HCl, и полученный мутный раствор экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Органическую порцию отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, и получали продукт в виде неочищенного масла. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния при элюировании смесью ДХМ:МеОН в градиентном режиме от 0 до 10% МеОН, и получали искомый продукт в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц) 5 12,9 (1H, br s, СООН), 7,7 ( 1Н, s, CH, Ar-Н), 7,4 (2Н, m, Ar-Н), 7,25 (2Н, m, Ar-Н), 7,1 (2Н, br s, NH2).
Промежуточный продукт GA. 3-Амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновая кислота
Стадия 1. 3-Амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
В сосуд для микроволновой печи помещали метиловый эфир амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (0,5 г, 1,754 ммоль), цикло-пропилбороновую кислоту (0,753 г, 8,77 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроценпалладийдихлорид (0,143 г, 0,175 ммоль). Смесь помещали в сосуд в виде раствора в ТГФ (6 мл) и продували с помощью N2, герметизировали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит(r) (фильтрующий материал) и промывали с помощью EtOAc (20 мл). Фильтрат подвергали распределению между EtOAc (30 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли, и органическую порцию промывали рассолом (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество переносили в EtOAc (20 мл) и в сухом виде загружали на диоксид кремния (2-3 г). Затем вещество очищали с использованием системы Combiflash Rf Tele1yne ISCO, от 100% изогексана до смеси 60% EtOAc:изогексан, и получали не полностью очищенное вещество, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3-Амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновая кислота.
При перемешивании к раствору 3-амино-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (472 мг, 1,814 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2М раствор NaOH (10 мл, 20,00 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), и значение рН доводили до 6 путем добавления 1М раствора HCl. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл), и органическую порцию сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде красного/оранжевого масла.
ЖХ-МС: Rt=1,10 мин; |М+Н]+ 247,1 (методика 2minLC_v003).
Промежуточный продукт Н. 3-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт H1. Метиловый эфир 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторме-тилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (3 г, 10,03 ммоль), 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (2,297 г, 12,04 ммоль), фосфат калия (4,26 г, 20,06 ммоль) и Fibrecat(r) 1034A (Johnson Matthey, комплекс палладия на полимерной подложке) (500 мг, 10,03 ммоль) суспендировали в толуоле (50 мл) и воде (15 мл). Реакционную смесь нагревали при энергичном перемешивании при 110°С в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до КТ и добавляли
EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (15 мл). Добавляли МР-ТМТ (три-меркаптотриазин, связанный с подложкой из макропористого полистирола, 3 г, Polymer Labs) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли MgSO4, и суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и очистка остатка с помощью хроматографии с обращенной фазой (колонка С18, 130 г) при элюировании смесью вода/МеОН давала искомое соединение в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: Rt=1,55 мин; [М+Н]+ 365 (методика 2minLC_v002).
Промежуточный продукт Н. 3-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (0,9 г, 2,465 ммоль) суспендировали в МеОН (15 мл) и при перемешивании добавляли 2М раствор NaOH (2,465 мл, 4,93 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (15,00 мл), и раствор выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток растворяли в воде (10 мл) и осторожно подкисляли до рН 4 путем медленного проводимого при перемешивании добавления 2М раствора HCl (2 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл), и органическую порцию промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (колонка С18, 130 г) при элюировании с помощью вода/МеОН, и получали искомое соединение.
ЖХ-МС: Rt=1,57 мин; [М+Н]+351,0 (методика 2minLC_v002).
Промежуточный продукт I. Метиловый эфир 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифтор-метилпиридин-2-карбоновой кислоты
Это соединение получали из метилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) и 4-хлор-2-метилфенилбороновой кислоты аналогично получению промежуточного продукта Н.
ЖХ-МС: Rt=1,53 мин; [М+Н]+ 331 (методика 2minLC_v002).
Промежуточный продукт J. 2-Аминометил-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол.
При перемешивании к смеси 35%-ного раствора аммиака (1 мл) и диэтилового эфира (1 мл) по каплям добавляли 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)-1,2-пропеноксид (500 мг, 2,78 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x3 мл). Объединенные органические порции сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, и получали белое кристаллическое твердое вещество.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 4,20 (широкий), 3,30 (широкий), 3,15 (s), 3,02 (s), 2,50 (s, ДМСО).
19F ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 -85 (CF3), -84,5 (CF3).
Промежуточный продукт K. 5-Амино-6'-метил-3-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6-карбоновая кислота
Промежуточный продукт K1. Метиловый эфир 5-амино-6'-метил-3-
трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты.
Это соединение получали из метилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) и 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты аналогично получению 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт G). ЖХ-МС: Rt=0,96 мин; [М+Н]+ 312 (методика 2minLC_v002).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,41 (1H, s), 7,79 (1Н, s), 7,69 (1Н, 11), 7,32 (1Н, 1), 7,10 (2Н, s), 3,82
(3Н, s), 2,52 (3Н, s).
Промежуточный продукт К. 5-Амино-6'-метил-3-(трифторметил)-2,3'-бипиридин-6-карбоновая кислота.
Это соединение получали из метилового эфира 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты аналогично получению метилового эфира 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт I). ЖХ-МС: Rt=0,90 мин; [М+Н]+ 298 (методика 2minLC_v002).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 12,90 (1Н, широкий), 8,45 (1Н, s), 7,72 (2Н), 7,32 (1H, 1), 7,12 (2Н, широкий), 2,51 (3Н).
Промежуточный продукт KA. 5-Амино-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбоновая кислота
Искомое соединение получали аналогично получению промежуточного продукта К с использованием на стадии 1 соответствующей бороновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 13,00 (1Н, широкий), 8,65 (2Н, 1), 7,65 (1H, s), 7,43 (2Н, 1), 7,18 (2Н, широкий).
Промежуточный продукт М. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота
Промежуточный продукт M1. Метиловый эфир 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
При перемешивании смесь KF (2,12 г, 5,62 ммоль) и CuI (0,490 г, 8,43 ммоль) нагревали в герметизированном сосуде для микроволновой печи объемом 10,0-20,0 в вакууме до появления слабой зеленоватой окраски. Затем для охлаждения сосуд помещали в атмосферу азота. Затем добавляли раствор метилового эфира 6-бром-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт D) (2,64 мл, 16,86 ммоль) в смеси сухой ДМФ/сухой NMP состава 1:1 (14 мл), затем TMS-CF3 (2,64 мл, 16,86 ммоль). Затем сосуд герметизировали с использованием новой мембраны, и реакционную смесь при перемешивании нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 3 ч и давали охладиться. Смесь добавляли к 5М раствору NH3 (50 мл) и затем экстрагировали ди-этиловым эфиром (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 5М раствором NH3 (3x20 мл), 1М раствором HCl (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме, и получали коричневое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью изогек-сан/EtOAc, 0-10%, и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС: Rt=1,37 мин; МС m/z 367,1 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Промежуточный продукт М. 3-(2,5-Диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору метилового эфира 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (1,28 г, 3,49 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляли 1М раствор NaOH (7 мл, 6,99 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и к полученному остатку добавляли воду (20 мл). Значение рН доводили до 4/5 путем добавления 1М раствора HCl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме, сушили в вакуумном сушильном шкафу (50°С) в течение ночи, и получали неочищенный искомый продукт в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: Rt=1,23 мин; МС m/z 353,1 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Промежуточный продукт N. 3,3,3-Трифтор-М2-(4-метоксибензил)-2-метилпропан-1,2-диамин
Стадия 1. 1 -(4-Метоксифенил)-№( 1,1,1 -трифторпропан-2-илиден)метанамин.
При перемешивании к раствору трифторацетона (7,75 г, 69,2 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) при -40°С добавляли 4-метоксибензиламин (9,49 г, 69,2 ммоль) и триэтиламин (14 г, 138 ммолей) в ди-этиловом эфире (40 мл). В течение 10 мин по каплям добавляли охлажденную (0°С) смесь TiCl4 (6,56 г, 34,6 ммоль) и гексана (40 мл), и полученной смеси в течение 20 мин давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Неорганический осадок удаляли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме, и получали желтое масло. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюирова-нии с помощью 0-25% EtOAc в изогексане давала искомый продукт.
Стадия 2. 3,3,3-Трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропаннитрил.
К охлажденному (0°С) раствору 1-(4-метоксифенил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-илиден)метанамина (4,41 г, 19,07 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли цианотриметилсилан (2,84 г, 28,6 ммоль) и бромид магния. Смесь перемешивали при КТ в течение 90 ч и затем разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл). После перемешивания при КТ в течение 1 ч органическую фазу отделяли, промывали еще одной порцией насыщенного раствора NaHCO3 (100 мл), сушили над MgSO4, концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
Стадия 3. 3,3,3-Трифтор-N2-(4-метоксибензил)-2-метилпропан-1,2-диамин.
К охлажденному (0°С) раствору 3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропаннитрила (1,5 г, 5,81 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) добавляли LiAlH4 (11,62 мл 2М раствора в ТГФ), и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь гидролизовывали путем последовательного добавления 15%-ного раствора КОН и воды. Полученный осадок отфильтровывали через целит(r) (фильтрующий материал) и органическую порцию промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении, и получали искомый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-14) 5 7,97 (1Н, s), 7,85 (1Н, s), 7,60 (1Н, s), 3,97 (3Н, s), 3,77 (1H, m), 3,56 (1Н, m), 1,37 (3Н, s).
ЖХ-МС: Rt=3,22 мин; МС m/z 412,3 [М+Н]+; методика 10minLC_v003.
Промежуточный продукт О. Бензо[с1]изоксазол-3-илметанамин
Искомое соединение получали в соответствии с методикой, описанной в публикации Pigini, Maria; Giannella, Mario; Gualtieri, Fulvio; Melchiorre, Carlo; Bolle, Paola; Angelucci, Luciano. Analogs with a 1,2-benzisoxazole nucleus of biologically active in1ole 1erivatives. III. Tryptamine aM gramine isosteres. European Journal of Me1icinal Chemistry (1975), 10(1), 29-32 (соединение 11, с. 31, 32).
Промежуточный продукт Р. Метил-3-амино-6-(оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиколинат.
Раствор метилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт А4) (500 мг, 1,672 ммоль), 2-(трибутилстаннил)оксазола (0,704 мл, 3,34 ммоль) и тетракис(трифеннлфосфин)палладия(0) (193 мг, 0,167 ммоль) в диоксане (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. После охлаждения в течение 8 ч до комнатной температуры растворитель выпаривали, и полученный остаток растирали с горячим метанолом для удаления примеси желтого твердого вещества. Оставшееся неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС: Rt=0,95 мин; МС m/z 288 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Промежуточный продукт РА. 3-Амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота
Стадия 1. 3-Амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из этилового эфира 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С1) и трибутилолово-2-фурилстаннана аналогично получению метил-3-амино-6-(оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиколината (промежуточный продукт Р).
Стадия 2. 3-Амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновая кислота.
Искомое соединение получали из 3-амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты и 6М раствора NaOH аналогично получению 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты (промежуточный продукт С, конечная стадия).
Промежуточный продукт Q. 2-Гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутан-1-аминийхлорид
Стадия 1. 1,1,1-Трифтор-3-метил-2-(нитрометил)бутан-2-ол.
Охлажденный (0°С) раствор гидроксида лития (0,048 г, 2,015 ммоль) в воде (20 мл) перемешивали и обрабатывали нитрометаном (1,23 г, 20,15 ммоль), 1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2-оном (3,11 г, 22,17 ммоль), цетилтриметиламмонийхлоридом (0,871 г, 2,72 ммоль) и с помощью MgSO4 (0,485 г, 4,03 ммоль). Белую суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 2 дней. Полученную двухфазную смесь разделяли, и более густой нижний слой собирали и растворяли в диэтиловом эфире (30 мл). Смесь сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали бледно
желтое масло. Масло переносили в диэтиловый эфир (10 мл) и пропускали через предварительно заполненный картридж SCX-2 при элюировании с помощью 100%-ного диэтилового эфира. Фильтрат концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 4,74 (1Н, 1), 4,59 (1H, 1), 4,29 (1H, s), 2,29 (1Н, m), 1,1 (6Н, две группы неразрешенных дублетов)
Стадия 2. 2-Гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутан-1-аминийхлорид.
В стеклянном сосуде среднего давления для гидрирования объемом 25 мл к раствору 1,1,1-трифтор-3-метил-2-(нитрометил)бутан-2-ола (753 мг, 3,74 ммоль) в EtOH (10 мл) в атмосфере N2 добавляли 10% P1 на угле (39,8 мг, 0,374 ммоль). Сосуд продували с помощью N2, затем с помощью Н2 (22,64 мг, 11,23 ммоль) при давлении, равном 5 бар, и перемешивали при КТ в течение 6 дней. Смесь фильтровали через целит(r) и промывали с помощью EtOH (30 мл), затем с помощью ДХМ (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали бесцветное масло. Неочищенный продукт переносили в метанол (20 мл) и обрабатывали 1,25М раствором HCl в метаноле. Полученный бесцветный раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,04 (3Н, широкий пик), 6,74 (1H, s), 3,58 (широкий пик), 3,6 (2Н, m), 2,12 (1H, m), 0,99 (6Н).
Промежуточный продукт R. 3-Амино-1ДД-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид
F NH2HC1
Стадия 1. 1,1,1-Трифтор-2-метил-3-нитропропан-2-ол.
В 3-горлой круглодонной колбе к LiOH (0,193 г, 8,06 ммоль) добавляли воду (25 мл), нитрометан (3,76 мл, 81 ммоль) и трифторацетон (7,95 мл, 89 ммолей). Добавляли цетилтриметиламмонийхлорид (3,8 г, 10,88 ммоль) и MgSO4 (1,9 г, 16,12 ммоль), и полученный желтый раствор перемешивали при 20-25°С в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали в диэтиловый эфир (120 мл) и промывали водой (3x200 мл) и рассолом (1x100 мл). Органическую порцию сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, и получали искомое соединение в виде желтой жидкости.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 4,7 (1Н 1), 5 4,5 (1Н, 1), 5 3,7 (1Н, широкий), 5 1,6 (3Н, s).
Стадия 2. 3-Амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид.
P1/C (1 г) помещали в стеклянный сосуд объемом 200 мл. В атмосфере СО2 осторожно добавляли этанол (50 мл, сухой). 1,1,1-Трифтор-2-метил-3-нитропропан-2-ол (10 г, 57,8 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл, сухой) и добавляли в стеклянный сосуд. Реакционную смесь держали при избыточном давлении водорода (5 бар) при комнатной температуре и гидрировали в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит(r) (фильтрующий материал) и промывали избытком этанола. Растворитель удаляли в вакууме, и получали бесцветное масло. Масло растворяли в МеОН (50 мл) и по каплям обрабатывали с помощью HCl (1М) в МеОН (30 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин и концентрировали в вакууме, азеотропно перегоняя с MeCN, и получали искомое соединение в виде белого воскообразного твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-16, 400 МГц) 5 8,3 (3Н, широкий s), 6,9 (1Н, широкий), 3,0 (2Н, q), 1,4 (3Н, s). Промежуточный продукт RA. (8)-3-Амино-1ДД-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид
но * HCI
Стадия 1. Бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат.
При перемешивании к суспензии амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорида (промежуточный продукт R) (1,5 г, 8,35 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ТЭА (93,54 г, 35,0 ммоль), затем бензил-2,5-диоксопирролидин-1-илкарбонат (1,983 г, 7,96 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч и затем разбавляли водой. Органическую порцию отделяли с использованием устройства для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюи-ровании с помощью 0-70% EtOAc в изогексане давала искомый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 7,34 (6Н, m), 5,98 (1H, s), 5,05 (2Н, s), 3,31 (1H, m), 3,18 (1Н, m), 1,21 (3Н, s). ЖХ-МС: Rt=1,05 мин; МС m/z 278,1 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Стадия 2. Разделение энантиомеров бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамата.
Бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат (1,7 г) растворяли в 2-пропаноле (10 мл) и очищали при использовании следующих условий проведения хроматографии: Подвижная фаза: 10% 2-пропанола/90% СО2.
Колонка: 2xChiralcel OJ-H, 250x10 мм, внутренний диаметр 5 мкм (колонки соединены последовательно).
Детектирование: УФ при длине волны 220 нм. Скорость потока: 10 мл/мин. Концентрация образца: 1,7 г в 10 мл 2-пропанола. Инжектируемый объем: 75 мкл.
Первый элюирующийся пик: Rt=6,94 мин, ^)-бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат.
Второй элюирующийся пик: Rt=8,04 мин, ^)-бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат (Стереохимическая конфигурация подтверждена с помощью анализа конечного соединения, полученного с помощью последовательности стадий).
Стадия 3. (S)-3-Амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олгидрохлорид.
Смесь, содержащую (S)-бензил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропилкарбамат в EtOH (165 мл), прокачивали через H-Cube (реактор для гидрирования, 1-2 мл/мин, давление 1 бар, КТ) в течение 8 ч с использованием картриджа с катализатором, 10% палладия на угле. К смеси добавляли 1,25М раствор HCl в метаноле (130 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, азеотропно перегоняя с MeCN, и получали искомый продукт в виде белого порошкообразного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) 5 8,3 (3Н, широкий), 6,8 (1Н, s), 3,0 (2Н, s), 1,5 (3Н, s).
Альтернативно, рацемический 3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол можно разделить на отдельные энантиомеры путем перекристаллизации с ^)-миндальной кислотой или L-винной кислотой из изопропанола или этанола.
Промежуточный продукт S. 2-Аминометил-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол.
3,3,3-Трифтор-2-(трифторметил)-1,2-пропеноксид (1 г, 5,55 ммоль) при перемешивании добавляли к водному раствору аммиака (0,88 г/мл, 3 мл) и диэтиловому эфиру (3 мл). Полученный бесцветный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Двухфазную смесь разделяли, и водную порцию дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2x 5 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме (без нагревания), и получали искомое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) сигналы не интерпретированы 5 4,20 (широкий), 3,15 (s).
Промежуточный продукт Т. 3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-метилпропан-1-амин
Стадия 1. 2-(3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион.
Смесь, содержащую 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропиламмоний (0,9 г), фталевый ангидрид (1,039 г) и ДИПЭА (2,188 мл) в хлороформе (30 мл), нагревали при 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ смесь промывали водой и пропускали через устройство для разделения фаз. Органическую фазу упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 0-30% изогексан:EtOAc, и получали искомый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-14) 5 7,92 (2Н, m), 7,85 (2Н, m), 3,95 (2Н, m), 1,36 (3H, s).
Стадия 2. 2-(3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-метилпропил)изоиндолин- 1,3-дион.
При перемешивании к раствору 2-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-диона (250 мг, 0,915 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С добавляли NaH (80 мг, 2 ммоль). Через 30 мин добавляли метилйодид (1,299, 9,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в бане со льдом и ей в течение 3,5 ч давали нагреться до 25°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический экстракт отделяли с помощью устройства для разделения фаз и очистка с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 0-30% изогексан:EtOAc давала искомый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, метанолч14) 5 7,91 (2Н, m), 7,85 (2Н, m), 3,97 (2Н, m), 3,44 (3Н, s), 1,42 (3Н, s). ЖХ-МС: Rt=1,17 мин; МС m/z 288,10 [М+Н]+; методика 2minLC_v003.
Стадия 3. 3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-метилпропан-1-амин.
Смесь, содержащую 2-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион (272 мг, 0,95 ммоль) и гидразин (0,033 мл, 1,045 ммоль), перемешивали при 75°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомый продукт, который использовали без дополнительной очистки (нет характеристических данных).
Из приведенного выше следует понимать, что хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении для иллюстративных целей без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, в него могут быть внесены различные изменения. Соответственно настоящее изобретение не ограничивается ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.
Варианты осуществления/идентифицирующие фразы.
Вариант осуществления 1. Соединения формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли, в которой А обозначает N или CR4a;
R1 обозначает Н; Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; C5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; SO2NR8R9; SO2R10; S-C1-C 8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; S-С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; CN; NR11R12; CONR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15 и CO2R15, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R2 обозначает С1-С4-галогеналкил;
R3, R4 и R4a все независимо обозначают Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
R5 и R6 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С^^-алкинил; С3-С10-циклоалкил; С5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-C14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; или -(С0-С4-алкил)-CO2R15, где циклоалкил, циклоалкенил, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R5 и R6 все независимо обозначают группу формулы -(CH2)m-NR17R18; или
R5 и R6 все независимо обозначают группу формулы -(CH2)m-OR4; или
R4 и R5 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоцикличе-скую кольцевую систему; или
R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную карбоцикличе-скую кольцевую систему или 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
R4, R5 и R6 все не могут являться одинаковыми;
m равно 0, 1, 2 или 3;
8 11 13 17
все независимо обозначают Н, C1-C8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-С10-циклоалкил или -(С1-С4-алкил)-С3-С8-циклоалкил;
R9, R10, R12, R14, R15, R16 и R18 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; С6-С10-циклоалкенил; -C1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где циклоалкильные, циклоал-кенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
или R8 и R9, R11 и R12, R13 и R14, и R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество заместителей Z; Z независимо обозначает ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, C1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН или NH2, Q-05-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, ^-С^алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, NR18(SO2)R21,
(SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19,
C(O)R19, SR19, OR19, оксогруппу, CN, NO2, галоген или 3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S;
R19 и R21 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3- 14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством
групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, ^-С^алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-0-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, Q-С^алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, C(O)NH2, C(O)NHC1-С6-алкил или С(О)Н(С1-С6-алкил)2; или
R19 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гете-роатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероато-мов, выбранных из группы, включающей N, О и S; S(О)2-арил; S^VQ-Q^COUI; C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или ^-С^алкоксигруппу; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: Q-Q-алкил, C1-С6-галогеналкил или C1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 2. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемые соли, в которой А обозначает N или CR4a;
R1 обозначает Н; Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; С5-С10-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; Q-Q-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; SO2NR8R9; SO2R10; S-C1-C 8-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; S-СгСн-арил; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15, CO2R15, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R2 обозначает С1-С4-галогеналкил;
R3 и R4a все независимо обозначают Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
R4 обозначает Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
R5 обозначает -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR'; Q-Q-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(C0-C4-алкил)-CO2R15; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил или -3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R6 обозначает Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С3-С10-циклоалкил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где циклоал-кил, циклоалкенил, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R6 обозначает Н и R5 обозначает -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR', C1-C8-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; или -(С0-С4-алкил)-CO2R15, где -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоцикличе-скую кольцевую систему; или R4 и R5 вместе образуют оксогруппу (С=О) и R6 обозначает Q-Czi-алкил,
необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; или
R4 и R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
R' обозначает Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
m равно 0, 1, 2 или 3;
8 11 13 17
все независимо обозначают Н, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-С10-циклоалкил или -(С1-С4-алкил)-С3-С8-циклоалкил;
R9, R10, R12, R14, R15, R16 и R18 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; C5-С10-циклоалкенил; -C1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где циклоалкильные, циклоал-кенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R8 и R9, R11 и R12, R13 и R14, и R17 и R18 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество заместителей Z; Z независимо обозначает ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, ^-С^алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, Q-С^алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, Q-Q-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, NR18(SO2)R21,
(SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19,
C(O)R19, SR19, OR19, оксогруппу, CN, NO2, галоген или 3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S;
R19 и R21 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей Q-Q-алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, ^-С^алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей ^-С^алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-0-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, ^-С^алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, C(O)NH2, C(O)NHC1-С6-алкил или С(О)N(С1-С6-алкил)2;
или R19 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных ге-тероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероато-мов, выбранных из группы, включающей N, О и S; S(О)2-арил; S^VQ-Q^COUI; ^-С^алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; ^-Сз-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или ^-С^алкоксигруппу; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: ^-С^алкил, ^-С^галогеналкил или C1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 3. Соединение варианта осуществления 1 или 2, в котором
R1 обозначает Н; С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов
галогенов; галоген; С6-С14-арил; -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; или -NR11R12, где арильные и гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z.
Вариант осуществления 4. Соединение вариантов осуществления 1-3, в котором R1 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 5. Соединение вариантов осуществления 1-4, в котором R1 обозначает -СН3 или CF3.
Вариант осуществления 6. Соединение варианта осуществления 1, 2 или 3, в котором R1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 7. Соединение варианта осуществления 1, 2, 3 или 6, в котором
R1 обозначает -ОСН3, -ОСН2СН3 или -OCF3.
Вариант осуществления 8. Соединение варианта осуществления 1, 2 или 3, в котором
R1 обозначает арил, где арил представляет собой фенил, необязательно содержащий один или
большее количество заместителей Z.
Вариант осуществления 9. Соединение варианта осуществления 1, 2, 3 или 8, в котором
R1 обозначает 4-фторфенил, 4-хлор-2-метилфенил или 2,4-дихлорфенил.
Вариант осуществления 1. Соединение варианта осуществления 1, 2 или 3, в котором
R1 обозначает пиридил, оксазол, пирролидин или пиразол и необязательно содержит один или
большее количество заместителей Z.
Вариант осуществления 11. Соединение варианта осуществления 1, 2, 3 или 10, в котором
R1 обозначает 1-метил-4-пиридил, оксазолил-2-ил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил или пирролидин-1-ил.
Вариант осуществления 12. Соединение вариантов осуществления 1-11, в котором
R1 обозначает Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 4-фторфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4-
дихлорфенил, 1-метил-4-пиридил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, оксазолил-2-ил или пирролидин-1-ил. Вариант осуществления 13. Соединение вариантов осуществления 1-12, в котором R5 обозначает гетероатом, расположенный через два атома углерода от амидного атома азота, где
гетероатомом является кислород или азот.
Вариант осуществления 14. Соединение вариантов осуществления 1-13, в котором
R4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством
атомов галогенов;
R5 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' или ОН;
R' обозначает Н или С1 -С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
m равно 0, 1 или 2;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-арил; или -(С0-С4-алкил)-5- 6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоцикличе-скую кольцевую систему; или
R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
R17 и R18 все независимо обозначают Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 15. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором
R3 обозначает Н;
R4 обозначает Н или Me;
R4a обозначает Н;
R5 обозначает -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' или ОН; m равно 0, или 1; R' обозначает Н;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или
R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; и
R17 и R18 все независимо обозначают Н; или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 16. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором R3 обозначает Н;
R4 обозначает Н или Me;
R4a обозначает Н;
R5 обозначает -NR17R18 или ОН;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или
R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; и
R17 и R18 все независимо обозначают Н; или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 17. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором
R3 обозначает Н;
R4 обозначает Н или Me;
R4a обозначает Н;
R5 обозначает -NR17R18 или ОН;
R6 обозначает C1-C4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; и
R17 и R18 все независимо обозначают Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.
Вариант осуществления 18. Соединение вариантов осуществления 1-13, в котором
R3 обозначает Н;
R4a обозначает Н;
R4 и R5 образуют оксогруппу;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; фенил; или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где фенильные и гете-роциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z.
Вариант осуществления 19. Соединение вариантов осуществления 1-13 или 18, в котором
R3 обозначает Н;
R4a обозначает Н;
R4 и R5 образуют оксогруппу;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или фенил, где фенил необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
Z независимо обозначает ОН, С1-С4-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN или галоген;
R19 обозначает Н; С1-С4-алкил; С3-С6-циклоалкил или С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, где все алкилы необязательно замещены атомами галогенов.
Вариант осуществления 20. Соединение вариантов осуществления 1-13 или 18-19, в котором
R3 обозначает Н;
R4a обозначает Н;
R4 и R5 образуют оксогруппу;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; или фенил, где фенил необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
Z независимо обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу или галоген.
Вариант осуществления 21. Соединение вариантов осуществления 1-13, где соединение описывается формулой II
R101 обозначает
Вариант осуществления 23. Соединение варианта осуществления 21, в котором R3 обозначает Н; R101 обозначает
или
Вариант осуществления 26. Соединение вариантов осуществления 1-13, в котором R3 обозначает Н;
R101 обозначает -(Q-С алкил)-5-10-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z.
R101 обозначает
Вариант осуществления 28. Соединение формулы III
Вариант осуществления 27. Соединение варианта осуществления 21 или 26, в котором R3 обозначает Н
или его фармацевтически приемлемые соли, в которой А обозначает N или CR4a; X обозначает NRy или О;
R1 обозначает Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С3-С10-циклоалкил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; Q-Q-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13C(O)R15, CO2R15, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где циклоалкильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R2 обозначает С1-С4-галогеналкил;
все независимо обозначают Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов;
R4 обозначает Н или Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
R5a обозначает Н, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил или -3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
Ry обозначает Н, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил или -3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R6 обозначает Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С3-С10-циклоалкил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; Q-Q-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где циклоал-кил, циклоалкенил, -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил и -(С0-С4-алкил)-3-14-членная гетероциклическая группа все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоцикличе-скую кольцевую систему; или
R5a и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; или
R5a и Ry вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
R11 и R13 все независимо обозначают Н, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, С3-С10-циклоалкил или -(С1-С4-алкил)-С3-С8-циклоалкил;
R12, R14, и R15 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С2-С8-алкенил; С2-С8-алкинил; С3-С10-циклоалкил; Q-Qo-циклоалкенил; -С1-С4-алкил-С3-С8-циклоалкил; -(С0-С4-алкил)-С6-С14-арил; или -(С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R11 и R12 и R13 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовать 4-14-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую один или большее количество заместителей Z; Z независимо обозначает ОН, арил, О-арил, бензил, О-бензил, C1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, оксогруппу, CN, NO2, галоген или 3-14-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S;
R19 и R21 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей ^-С^алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, ^-С^алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-0-3- 14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, ^-С^алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, C(O)NH2, C(O)NHC1-С6-алкил или Сф^С^С^-алкил)^ или
R19 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гете-роатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген;
арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероато-мов, выбранных из группы, включающей N, О и S; S(О)2-арил; S^VQ-Q^CCM; ^-С^алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или ^-С^алкоксигруппу; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: Q-Q-алкил, C1-С6-галогеналкил или C1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 29. Соединение варианта осуществления 28, в котором
А обозначает N или CR4a;
X обозначает NRy или О;
R1 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; галоген; -(С0-С4-алкил)-С6-арил; или -(С0-С4-алкил)-5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где циклоалкильные, арильные и гетероциклильные группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R обозначает С1-С4-галогеналкил;
R3 и R4a обозначают Н;
R4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
R5a обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-арил или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где -(С0-С4-алкил)-С6-арильные и 5-8-членные гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
Ry обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, -(С0-С4-алкил)-С6-арил или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где -(С0-С4-алкил)-С6-арильные и 5-8-членные гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z;
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; -(С0-С4-алкил)-С6-арил или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где -С6-арильные и 5-8-членные гетероциклические группы все необязательно содержат один или большее количество заместителей Z; или
R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-8-членную карбоцикличе-скую кольцевую систему; или R5a и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; или
R5a и Ry вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
Z независимо обозначает ОН, арил, О-арил, C1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, Q-05-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, ^-С^алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19,
SR19, OR19, оксогруппу, CN, NO2, галоген или 5-8-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S; где гетероциклическая группа необязательно замещена галогеном, Q-Q-алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-С4-алкоксигруппу или -CN; R18 обозначает Н или С1-С4-алкил;
R19 и R21 все независимо обозначают Н; Q-Q-алкил; С3-С8-циклоалкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей ^-С^алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, ^-С^алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-O-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов,
выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, ^-С^алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, C(O)NH2, C(O)NHC1-С6-алкил или С^^С^Огалкил)^ или
R19 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гете-роатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероато-мов, выбранных из группы, включающей N, О и S; S(О)2-арил; S^VQ-Q^CCM; C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или C1-С4-алкоксигруппу; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: ^-С^алкил, ^-С^галогеналкил или C1-С6-алкоксигруппу.
Вариант осуществления 30. Соединение варианта осуществления 28 или 29, в котором
А обозначает N или CR4a;
X обозначает NRy или О;
R1 обозначает Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; или галоген;
R2 обозначает CF3;
R3 и R4a обозначают Н;
R4 обозначает Н или С1 -С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
R5a обозначает Н, Q-Czi-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
Ry обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; или R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 3-6-членную карбоциклическую кольцевую систему; или
R5a и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; или
R5a и Ry вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
Z независимо обозначает ОН, C1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, оксогруппу, CN, NO2 или галоген;
R19 обозначает Н; Q-С 8-алкил; (С0-С4-алкил)-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей ^-С^алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; (С0-С4-алкил)-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, оксогруппу, C1-С6-алкил и С(О)С1-С6-алкил; (С0-С4-алкил)-О-арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей Q-Q-алкил, C1-С6-алкоксигруппу и галоген; и (С0-С4-алкил)-O-3-14-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, необязательно замещена одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген, ^-С^алкил или С(О)С1-С6-алкил; где алкильные группы необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4-алкоксигруппу, C(O)NH2, C^NHQ-Q^raui или С^^С^С^алкил)^ или
R19 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членную гетероциклическую группу, гетероциклическая группа содержит один или большее количество дополнительных гетероато-мов, выбранных из группы, включающей N, О и S, гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей ОН; галоген; арил; 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S; S(О)2-арил; S^^-Q-Q^CCM; Q-Q-алкил, необязательно
замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; ^-С^алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или ^-С^алкоксигруппу; и С(О)ОС1-С6-алкил, где арильная и гетероциклическая замещающие группы сами необязательно содержат следующие заместители: Q-Q-алкил, C1-С6-галогеналкил или ^-С^алкоксигруппу.
Вариант осуществления 31. Соединение вариантов осуществления 28-30, в котором
А обозначает N или CR4a; X обозначает NRy или О;
R1 обозначает Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; или галоген;
R2 обозначает CF3;
R3 и R4a обозначают Н;
R4 обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов;
R5a обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
Ry обозначает Н, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов,
R6 обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов; С1-С4-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или большим количеством атомов галогенов; ОН; CN; или
R5a и R6 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где гетероциклическая группа необязательно содержит один или большее количество заместителей Z; или
R5a и Ry вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где кольцевая система необязательно содержит один или большее количество заместителей Z;
Z независимо обозначает ОН, C1-С6-алкилгруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, ^-С^алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп ОН, или С1-С4-алкоксигруппу, оксогруппу, CN, NO2 или галоген;
Вариант осуществления 32. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором А обозначает N.
Вариант осуществления 33. Соединение вариантов осуществления 1-31, в котором А обозначает
CR4a.
Вариант осуществления 34. Соединение варианта осуществления 33, в котором А обозначает CR4a, и R4a обозначает Н.
Вариант осуществления 35. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором R2 обозначает CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCl2-, CF3CFCClH-, CBr3, CBr2H-CF3CF2CHCF3 или CF3CF2CF2CF2-.
Вариант осуществления 36. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, в котором R2 обозначает CF3.
Вариант осуществления 37. Соединение любого из предыдущих вариантов осуществления, где соединение представляет собой в основном чистый энантиомер, обладающий S-конфигурацией.
Вариант осуществления 38. Соединение вариантов осуществления 1-36, где соединение представляет собой в основном чистый энантиомер, обладающий R-конфигурацией.
Вариант осуществления 39. Соединение варианта осуществления 2, 21 или 28, которое представляет собой
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[^)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(S)-1 -(тетрагидрофуран-2 -ил)метил] амид 3 -амино -6-бром-5 -трифторметилпиридин-2 -карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбо-новой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипири-динил-6-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']-бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипириди-нил-6-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат;
3-амино-N-(бензо[d]изоксазол-3-илметил)-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамид;
3 -амино-6-(оксазол-2-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -трифторметил)-пиколинамид;
3-амино-6-бром-N-(3,3,3-трифтор-2-метокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-N-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)-пиколинамид;
3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил) пиколинамид;
5-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6
карбоксамид;
(3-метил-2-оксобутил)-амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; 3 -амино-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
(S)-3 -амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид;
3 -амино -6-(пирролидин-1 -mi)-N-(3, 3,3-трифтор-2 -гидрокси-2-метилпропил) -5 -
(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид или 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-
(трифторметил)пиколинамид.
Вариант осуществления 40. Соединение варианта осуществления 39, которое представляет собой [^)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой
кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [^)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; или
(2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 41. Соединение варианта осуществления 2, 21 или 28, которое представляет собой
[2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3-метил-2-морфолин-4-илбутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-морфолин-4-илциклогексилметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид или [2-диметиламино-2-(4-метоксифенил)-этил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 42. Соединение варианта осуществления 2, 21 или 28, которое представляет собой
(2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(3-метил-2-морфолин-4-илбутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-морфолин-4-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(1-морфолин-4-илциклогексилметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-диметиламино-2-(4-метоксифенил)-этил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты; [2-(2-метоксифенил)-этил]амид 3-амино-6-фуран-2-ил-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты;
3-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5,6-бис-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид;
N-(2-(1Н-имидазол-2-ил)пропил)-3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид; 3-амино-6-бром-N-(2-морфолиноэтил)-5-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид или [2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиразин-2-карбоновой кислоты. Вариант осуществления 43. Соединение варианта осуществления 39, которое представляет собой (3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6-метокси-5 -трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпи-ридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты или
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Вариант осуществления 44. Применение соединения вариантов осуществления 1-43 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или гидратации слизистой оболочки.
Вариант осуществления 45. Применение соединения вариантов осуществления 1-43 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения заболевания, опосредованного с помощью МВТР.
Вариант осуществления 46. Применение соединения варианта осуществления 42 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения заболевания, опосредованного с помощью МВТР, где заболеванием является MB или ХОЗЛ.
Вариант осуществления 47. Применение соединения вариантов осуществления 1-43 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения для лечения муковисцидоза.
Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания или нарушения, опосредованного с помощью МВТР, содержащая соединение вариантов осуществления 1-43 и один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.
Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция варианта осуществления 48, где заболеванием или нарушением является муковисцидоз или ХОЗЛ.
Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция варианта осуществления 49, где заболеванием или нарушением является муковисцидоз.
Вариант осуществления 50. Фармацевтическая комбинация, включающая первое активное средство, представляющее собой соединение вариантов осуществления 1-43, и второе активное средство, выбранное из группы, включающей средства, изменяющие осмотическое давление крови, блокаторы ENaC, противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства, антигистаминные средства, противо-кашлевые средства, антибиотики и содержащие ДНКазу лекарственные средства, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.
Вариант осуществления 51. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 50, в которой вторым активным средством является блокатор ENaC.
Вариант осуществления 52. Способ получения соединений формулы (I), включающий
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в настоящем изобретении, и Р обозначает подходящую защитную группу аминогруппы; удаление защитных групп и выделение соединения формулы I.
Вариант осуществления 53. Способ варианта осуществления 48, в котором условием проведения реакции сочетания с образованием пептидной связи является использование ГАТУ в апротонном растворителе.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой II
или его фармацевтически приемлемая соль; в которой
А обозначает N или CR4a; R4a обозначает Н;
R1 обозначает Q-Q-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; цикло-пропил; С1-С8-алкоксигруппу; галоген; фенил или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранных из N и О, где фенил и гетероциклическая группа необязательно содержат один или два заместителя Z;
R3 обозначает Н;
Z независимо обозначает ^-С^алкил или галоген. 2. Соединение, выбранное из следующих:
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
([1,3]диоксолан-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [(8)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метил-2-пиперидин-1-илпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; (2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-метоксиэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоно-вой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламино-2-фенилэтил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3 -амино-6-(4-хлор-2-метилфенил)-5 -трифторметилпи-ридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 3 -амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипириди-нил-6-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3, 3,3-трифтор-2 -гидрокси-2-метилпропил)амид 3 -амино-6 -метокси-5 -трифторметилпиридин-2
карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(2,4-дихлорфенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']би-пиридинил-6-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-амино-6'-метил-3-трифторметил[2,3']бипириди-нил-6-карбоновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты;
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты;
метил-3-(3-амино-6-бром-5-(трифторметил)пиколинамидо)пропаноат;
3 -амино -6-бром-№(3, 3,3-трифтор-2 -метокси-2 -метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-N-(2-гидрокси-3-метил-2-(трифторметил)бутил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид;
3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколи-
намид;
3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пико-линамид;
5-амино-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(трифторметил)-2,4'-бипиридин-6-карбо-
ксамид;
(3-метил-2-оксобутил)амид 3-амино-6-бром-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты; 3 -амино-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторме-тил)пиколинамид;
(8)-3 -амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(трифторметил)пиколинамид; 3-амино-6-(пирролидин-1-ил)-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пико-линамид;
3-амино-N-(2-амино-3,3,3-трифтор-2-метилпропил)-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинамид; или 3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-(4-метоксибензиламино)-2-метилпропил)-5-(трифторме-тил)пиколинамид
или их фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-метокси-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-6-(4-фторфенил)-5-трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой
((8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой
(^)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 3-амино-5,6-бис-трифторметилпиридин-2-кар-боновой кислоты
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения муковисцидоза или хронического об-структивного заболевания легких.
10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки.
11. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
12. Фармацевтическая комбинация для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей или состояний, на которые благоприятно влияет гидратация слизистой оболочки, включающая первое активное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7, и второе активное средство, выбранное из средств, изменяющих осмотическое давление крови, блокаторов эпителиальных натриевых каналов, противовоспалительных средств, бронхорасширяющих средств, антигистаминных средств, противокашлевых средств, антибиотиков и содержащих ДНКазу лекарственных средств, где первое и второе активные средства могут находиться в одной или разных фармацевтических композициях.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
028305
028305
- 1 -
(19)
028305
028305
- 1 -
(19)
028305
028305
- 2 -
028305
028305
- 1 -
028305
028305
- 1 -
028305
028305
- 4 -
028305
028305
- 4 -
- 4 -
028305
028305
- 9 -
- 9 -
028305
028305
- 9 -
- 9 -
028305
028305
- 20 -
- 20 -
028305
028305
- 22 -
- 22 -
028305
028305
- 31 -
028305
028305
- 34 -
- 34 -
028305
028305
- 47 -
- 47 -
028305
028305
- 48 -
- 48 -
028305
028305
- 48 -
- 48 -
028305
028305
- 49 -
- 49 -
028305
028305
- 59 -
- 59 -
028305
028305
- 60 -
- 60 -