EA 027497B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027497b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) где А представляет собой СН ₂ , СН ₂ СН ₂ , СН ₂ СО или отсутствует; R ¹ представляет собой трет-бутил, трет-бутиламино, 2,2-диметилпропокси или галоген; R ² и R ³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, замещенный пирролидинил, тиазолидин, C ₁ -C ₈ -алкилпиперазинил, 2-окса-7-азаспиро[3,4]октил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, замещенный азетидинил, 2,2-диоксо-2 λ ⁶ -тиа-6-азаспиро[3,3]гептил или гало-5-азаспиро[2,4]гептил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C ₁ -C ₈ -алкила, C ₁ -C ₈ -гидроксиалкила, циано, C ₁ -C ₈ -алкилкарбониламино, C ₁ -C ₈ -алкилкарбонилокси и C ₁ -C ₈ -галоалкила, и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями с одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, C ₁ -C ₈ -алкила и C ₁ -C ₈ -галоалкила; R ⁴ представляет собой водород, фенил, галофенил, C ₁ -C ₈ -алкилфенил, C ₁ -C ₈ -галоалкилфенил, пиридинил, галопиридинил, C ₃ -C ₈ -циклоалкил, C ₁ -C ₈ -алкил, C ₁ -C ₈ -алкилоксадиазолил, оксоланил, C ₁ -C ₈ -алкилтетразолил, C ₁ -C ₈ -алкокси, C ₁ -C ₈ -алкилсульфонилфенил, C ₁ -C ₈ -галоалкил, C ₁ -C ₈ -алкоксифенил, диоксотиэтанил, C ₃ -C ₈ -циклоалкилтетразолил, C ₁ -C ₈ -галоалкил-1H-пиразолил или C ₃ -C ₈ -циклоалкил-C ₁ -C ₈ -алкилтетразолил; или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что 2-хлор-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин, 2-хлор-9-(фенилметил)-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин и 1-[2-хлор-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]-3-пирролидинол исключены.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой СН ₂ .

3. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой трет-бутил или 2,2-диметилпропокси.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ¹ представляет собой трет-бутил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R ² и R ³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют тиазолидинил, замещенный пирролидинил или замещенный азетидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C ₁ -C ₈ -гидроксиалкила и циано, где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и C ₁ -C ₈ -галоалкила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R ² и R ³ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены образуют тиазолидинил, замещенный пирролидинил или замещенный азетидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, гидроксиметила и циано и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и трифторметила.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R ² и R ³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют тиазолидинил, дифторпирролидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, цианопирролидинил, дифторазетидинил или (гидроксил)(трифторметил)азетидинил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R ⁴ представляет собой галофенил, C ₁ -C ₈ -галоалкилфенил, галопиридинил, оксоланил, C ₁ -C ₈ -алкилсульфонилфенил, пиридинил или C ₃ -C ₈ -циклоалкилтетразолил.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R ⁴ представляет собой хлорфенил, хлорфторфенил, трифторметилфенил, хлорпиридинил, оксоланил, метилсульфонилфенил, пиридинил или циклопропилтетразолил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метилфенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 5-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола; 2-трет-бутил-9-(циклогексилметил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-этилпурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-пропилпурина; 2-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(оксолан-3-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-фенилэтил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-метоксиэтил)пурина; 3-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; 2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метоксифенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-пиридин-3-илэтил)пурина; 2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]-1-пиридин-2-илэтанона; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 3-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]тиэтан 1,1-диоксида; 1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-метоксифенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-(2-трет-бутил-9-этилпурин-6-ил)пирролидин-3-ола; 1-(2-трет-бутил-9-пропилпурин-6-ил)пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(2-фенилэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-метилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(циклогексилметил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(оксолан-3-ил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 2-[2-трет-бутил-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пурин-9-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона; N-{(S)-1-[2-трет-бутил-9-(2-хлорбензил)-9Н-пурин-6-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; 7-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 7-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол; 2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; 7-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; 7-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 2-[[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола; 5-[[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола; 2-трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; 3-[[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; 2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 7-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурина; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; N-[(3S)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; 7-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана; 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; N-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-2-амина; (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорофенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурина; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина; 2-[[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола; 5-[[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурина; (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирродин-3-ола; N-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амин; N-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)пурин-2-амина; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 3-[[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; N-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-2-амина; 6-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана; 3-[[2-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; [(2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола; [(2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола; (2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила; (2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила; 6-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана; 3-[[2-трет-бутил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина; [(3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетата; [1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ил]ацетата; 9-бензил-2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-пропан-2-илтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; [(2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-пропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (2R,3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурина; 3-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-1,3-тиазолидина; 6-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2 λ ⁶ -тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-2,2-диоксида; (2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[[1-(циклопропилметил)тетразол-6-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-трет-бутилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ола; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)пурина и 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилазетидин-3-ола.

11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из 2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(оксолан-3-ил)пурина; 2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-пиридин-3-илэтил)пурина;1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурина; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; [(2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурина; 3-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-1,3-тиазолидина; (2R)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила и 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ола.

12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора 2, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и терапевтически инертный носитель.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.

15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.

16. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 пациенту, нуждающемуся в этом.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1, где А представляет собой СН ₂ .

3. Соединение по п.1 или 2, где R ¹ представляет собой трет-бутил или 2,2-диметилпропокси.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ¹ представляет собой трет-бутил.

12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве агонистов каннабиноидного рецептора 2.

Евразийское 027497 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201591976
(22) Дата подачи заявки 2014.04.28
(51) Int. Cl.
C07D 473/16 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 473/18 (2006.01)
C07D 473/34 (2006.01)
C07D 519/00 (2006.0l) A61K31/52 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P1/00 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА CB2
(31) 13166293.4
(32) 2013.05.02
(33) EP
(43) 2016.03.31
(вв) PCT/EP2014/058545
(87) WO 2014/177490 2014.11.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Бендельс Штефани (CH), Гретер Уве (DE), Кимбара Ацуси (JP), Неттекофен Маттиас, Рёфер Штефан (DE), Роджерс-Эванс Марк, Шульц-Гаш Танья (CH)
(74) Представитель:
Хмара М.В., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В., Осипов К.В., Пантелеев А.С., Ильмер Е.Г. (RU)
(56) DATABASE CAPLUS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; QU, GUI-RONG ET AL.: "Microwave-assisted rapid synthesis of 6-(1-pyrrolidinyl)purine and its derivatives", XP002724678, retrieved from STN Database accession no. 2008:1015363, abstract & HENAN SHIFAN DAXUE XUEBAO, ZIRAN KEXUEBAN (2008), 36(3), 145-147 CODEN: HESKER; ISSN: 1000-2367, 2008
DATABASE REGISTRY [Online],
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE,
COLUMBUS, OHIO, US; 31 August 2007 (2007-08-31), "1-[2-chloro-9-(1-methylethyl)-9H-purin-6-yl]-3-pyrrolidinol", XP002724679, retrieved from STN, Database accession no. 945895-33-0, abstract
WO-A1-2010019762
WO-A1-2004037823
(57) Изобретение относится к соединению формулы (I)
где А и R1-R4 определены в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) может быть применено в качестве лекарственного препарата.
где А представляет собой СН2, СН2СН2, СН2СО или отсутствует;
R1 представляет собой трет-бутил, трет-бутиламино, 2,2-диметилпропилокси или галоген;
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют пирролидинил, замещенный пирролидинил, тиазолидинил, 01-08-алкилпиперазинил, 2-окса-7-азаспиро[3.4]октил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, азетидинил, замещенный азетидинил, 2,2-диоксо- -тиа-6-азаспиро[3.3]гептил или гало-5-азаспиро[2.4]гептил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, Q-Cg-алкила, Q-C8-гидроксиалкила, циано, C1-C8-алкилкарбониламино, C1-C8-алкилкарбонилокси и Q-Cg-галоалкила, и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, Q-Q-алкила и C1-C8-галоалкила;
R4 представляет собой водород, фенил, галофенил, C1-C8-алкилфенил, C1-C8-галоалкилфенил, пири-динил, галопиридинил, C3-C8-циклоалкил, C1-C8-алкил, C1-C8-алкилоксадиазолил, оксоланил, C1-C8-алкилтетразолил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилсульфонилфенил, C1-C8-галоалкил, Q-Q-алкоксифенил, диоксотиэтанил, C3-C8-циклоалкилтетразолил, C1-C8-галоалкил-1H-пиразолил или C1-C8-циклоалкил-C1-C8-алкилтетразолил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формулы (I), в частности, полезно при лечении или профилактики, например, боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемическом синдроме глаз, географической атрофии, сахарном диабете, воспалении, воспалительном заболевании кишечника, ишемически-реперфузионном повреждении, острой печеночной недостаточности, фиброзе печени, фиброзе легких, фиброзе почек, системном фиброзе, остром отторжении аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркте миокарда, системном склерозе, термическом повреждении, ожоге, гипертрофическом рубце, килоиде, пирексии при гингивите, циррозе или опухоли печени, регуляции костной массы, амио-трофическом латеральном склерозе, множественном склерозе, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, инсульте, преходящей ишемической атаке или увейте.
Соединение формулы (I), в частности, полезно при лечении или профилактике диабетической ретинопатии, окклюзии вен сетчатки или увеитах.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов клеточной мембраны, относящихся к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком. В настоящее время существует два известных подтипа, называемых каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). Рецептор СВ1 в основном экспрессируется в центральной нервной системе (т.е. мозжечковой миндалине, гиппокампе) и в меньшей степени в периферической системе. СВ2, кодируемый геном CNR2, в большей степени экспрессируется на переферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (Ashton, J.Q et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K. L. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). Рецептор СВ2 также широко представлен в мозге, где он обнаруживается в первую очередь в микроглии, но не на нейронах (Cabral, G. A. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецептора СВ2 уверенно возрастал в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 заявок на патент/год), поскольку было показано, что некоторые из ранних соединений оказывают положительные эффекты на преклинических моделях ряда заболеваний человека, включая хроническую боль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J. Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регуляцию костной массы (Bab, I. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J. Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ишемически-реперфузионное повреждение (Pacher, P. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J. Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ишемически-реперфузионное повреждение (I/R) является основной причиной повреждения тканей, возникающего при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и других сосудистых операциях, и трансплантации органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющего течение циркуляторного шока различной этиологии. Все такие состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточному питанию тканей кислородом. Ре-оксигенация, например, реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ, поступающих с кровью, вызывает состояние, при котором восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Вред от реперфузионного повреждения возникает отчасти в результате воспалительного ответа поврежденных тканей.
Белые кровяные клетки, попадающие в область с вновь возвращающейся кровью, высвобождают воспалительные факторы хозяина, такие как интерлейкины, а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей. Восстановленный ток крови возвращает кислород внутрь клеток, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) представляет стратегию адаптации эндогенных защитных сил организма к повреждению в результате ишемии и реперфузии. Описан интересный феномен, при котором преходящая нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани обуславливает устойчивость к последующему случаю "летального" ишемически-реперфузионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действительный механизм, который обеспечивает защиту при преходящей ишемии и реперфузии органа или ткани, в настоящее время неизвестен, хотя предложено несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (такое как аденозин, брадикинин, опиоиды, CGRP, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или некоторые другие еще неидентифицированные гуморальные факторы), образующееся в отдаленном органе или ткани входят с кровотоком и активируют свой соответствующий рецептор в мишенной ткани и таким образом, участвует в различных внутриклеточных путях кардиопротекции, включенной в ишемическое прекондиционирование.
Недавние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и необходимы для предотвращения реперфузионного повреждения за счет понижающей регуляции воспалительного ответа (Pacher, P. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования по применению агонистов СВ2 показали эффективность данной концепции для снижения ишемического-реперфузионного повреждения в сердце (Defer, N. et al. Faseb J. 2009, 23(7), 2120-30), мозге (Zhang, M. et al. J. Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печени (Bat-kai, S. et al. Faseb J. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 40510).
Более того, в течение последних нескольких лет увеличилось количество публикаций, указывающих, что СВ2 также может быть интересен при субхронической или хронической ситуации. Показано, что специфичная повышенная регуляция СВ1 и СВ2 ассоциирована с животными моделями хронических заболеваний, ассоциированных с фиброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y.Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) с относительной экспрессией СВ2 в миофибробла-стах, клетках, ответственных за развитие фиброза.
Показано, что фактически активация рецептора СВ2 за счет селективного агониста СВ2 оказывает антифибротический эффект при диффузном системном склерозе (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), и рецептор СВ2 проявляет себя в качестве критической мишени при экспериментальном дермальном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) и при патофизиологии печени, включая фиброгенез, ассоциированный с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J. Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связывают и модулируют рецептор СВ2 и обладают низкой активностью в отношении рецептора СВ1.
В настоящем описании термин "алкил" один или в комбинации означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-8 атомами углерода, в частности алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, и конкретнее алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Примеры Q-Q-алкильных групп с прямой и разветвленной цепью представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пен-тил. Конкретный пример алкила представляет собой метил.
Термин "циклоалкил" один или в комбинации означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примеры циклоалкила представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретные примеры "циклоалкила" представляют собой циклопропил и циклогексил, в частности циклогексил.
Термин "алкокси" один или в комбинации означает группу формулы алкил-О-, в которой термин "алкил" имеет определенное ранее значение, такое как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н
бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретный "алкокси" представляет собой метокси.
Термины "галоген" или "гало" один или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, конкретнее фтор или хлор. Термин "гало" в комбинации с другой группой означает замещение упомянутой группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенные 1-5 галогенами, в частности 1-4 галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Конкретный галоген представляет собой фтор или хлор. В определении R2 и R3 фтор, в частности, представляет собой галоген.
Термин "галоалкил" один или в комбинации означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную 1-5 галогенами, в частности замещенную 1-3 галогенами. Конкретный "галоалкил" представляет собой трифторметил.
Термины "гидроксил" и "гидрокси" одни или в комбинации означают группу -ОН.
Термин "карбонил", один или в комбинации означает группу -С(О)-.
Термин "окси" один или в комбинации означает группу -О-.
Термин "амино" один или в комбинации означает первичную аминогруппу (-NH2), вторичную аминогруппу (-NH-), или третичную аминогруппу (-N-). Конкретный амино представляет собой -NH-.
Термин "аминокарбонил" один или в комбинации означает №г[2-С(О)-, -NH-C(O)- или - N-C(O)-группу.
Термин "карбониламино" один или в комбинации означает -С(О)-№г[- или -C(O)-N- группу. Конкретный карбониламино представляет собой -C(O)-N-.
Термин "сульфонил" один или в комбинации означает группу -S(O)2-.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательны. Соли получают при помощи неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, ппропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, данные соли могут быть получены в результате добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничены, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничены, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины естественного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) также может присутствовать в форме цвиттерионов. Особо предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Если одно из исходных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональные группы, которые не стабильны или реактивны под действием условий одного или более этапов реакции, соответствующие защитные группы (такие как описано. Например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены до критического этапа посредством способов, хорошо известных в области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более позднем этапе синтеза за счет применения стандартных способов, описанных в литературе. Примеры защитных групп представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-фторенилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в виде оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелонга асимметричный атом углерода может иметь конфигурацию "R" или "S".
Изобретение направлено, в частности, на соединение формулы (I), где
А представляет собой СН2, СН2СН2, СН2СО или отсутствует;
R1 представляет собой трет-бутил, трет-бутиламино или 2,2-диметилпропилокси;
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют пирролидинил, замещенный пирролидинил, тиазолидинил, алкилпиперазинил, 2-окса-7-азаспиро[3.4]октил или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, алкила, гидроксилалкила, циано и ал-килкарбониламино; и
R4 представляет собой фенил, галофенил, алкилфенил, галоалкилфенил, пиридинил, галопириди-нил, циклоалкил, алкил, алкилоксадиазолил, оксоланил, алкилтетразолил, алкокси, алкилсульфонилфе-нил, галоалкил, алкоксифенил, диоксотиэтанил, циклоалкилтетразолил или галоалкил-1Н-пиразолил;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение, в частности, в дальнейшем относится к:
соединению формулы (I), где А представляет собой СН2;
соединению формулы (I), где R1 представляет собой трет-бутил или 2,2-диметилпропилокси; соединению формулы (I), где R1 представляет собой трет-бутил;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образует тиазолидинил, замещенный пирролидинил или замещенный азетидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, гидроксиалкила и циано и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, гидроксила и галоалкила;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют тиазолидинил, замещенный пирролидинил или замещенный азетидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, гидроксиметила, или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, гидроксиметила и циано и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и трифторметила;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены образуют тиазолидинил, дифторпирролидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, цианопир-ролидинил, дифторазетидинил или (гидроксил)(трифторметил)азетидинил;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют замещенный пирролидинил, где замещенный пирролидинил представлет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют замещенный пирролидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют дифторпирролидинил или гидроксипирролидинил;
соединению формулы (I), где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют дифторпирролидинил, гидроксипирролидинил, тетрафторпирролидинил, метилкарбониламино, тиазоли-динил, метилпиперазинил, 2-окса-7-азаспиро[3.4]октил или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, (ме-тил)(гидроксил)пирролидинил, гидроксиалкилпирролидинил или цианопирролидинил;
соединению формулы (I), где R4 представляет собой галофенил, галоалкилфенил, галопиридинил, оксоланил, алкилсульфонилфенил, пиридинил или циклоалкилтетразолил;
соединению формулы (I), где R4 представляет собой хлорфенил, хлорфторфенил, трифторметилфе-нил, хлорпиридинил, оксоланил, метилсульфонилфенил, пиридинил или циклопропилтетразолил;
соединению формулы (I), где R4 представляет собой галофенил, галоалкилфенил, галопиридинил, оксоланил, алкилсульфонилфенил или пиридинил;
соединению формулы (I), где R4 представляет собой хлорфенил, хлорфторфенил, трифторметилфе-нил, хлорпиридинил, оксоланил, метилсульфонилфенил или пиридинил;
соединению формулы (I), где R4 представляет собой фенил, хлорфенил, хлорфторфенил, метилфе-нил, трифторметилфенил, хлорпиридинил, оксоланил, метилсульфонилфенил, пиридинил, метилоксадиа-золил, циклогексил, метил, оксоланил, метилтетразолил, метокси, трифторметил, метоксифенил, тиэта-нил, трифторметил-1Н-пиразолил или циклопропилтетразолил.
Изобретение в дальнейшем также относится к соединению формулы (I), выбранному из: 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метилфенил)метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
5-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола;
2-трет-бутил-9-(циклогексилметил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-этилпурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-пропилпурина;
2-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирроллидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(оксолан-3-ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-фенилэтил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурина;
2- трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-метоксиэтил)пурина;
3- [[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола;
2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]-1 -(2-хлорфенил)этанона;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метоксифенил)метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
1- [2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
2- трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-пиридин-3-илэтил)пурина;
2- [2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]-1 -пиридин-2-илэтанона;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
3- [2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]тиэтан1,1 диоксида;
1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1 -[2-трет-бутил-9-[(1 -метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-метоксифенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-(2-трет-бутил-9-этилпурин-6-ил)пирролидин-3-ола;
1-(2-трет-бутил-9-пропилпурин-6-ил)пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-(2-фенилэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-метилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
1- [2-трет-бутил-9-(циклогексилметил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2- трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурина;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
1- [2-трет-бутил-9-(оксолан-3-ил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2- [2-трет-бутил-6-(3-гидроксипирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]-1 -(2-хлорфенил)этанона;
М-{(8)-1-[2-трет-бутил-9-(2-хлор-бензил)-9Н-пурин-6-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамида;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
N-[(S)-1 -[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]
2- окса-7-азаспиро[3.4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]
3- метилпирролидин-З-ола;
1- [2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-
ола;
2- трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина;
2-
2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина;
1- [2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил-3-метилпирролидин-3-ола;
N-[(S)-1 -[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
N-[1 -[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
2- [[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола;
5-[[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола;
2- трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина;
3- [[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола;
2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-
3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-
3-ола;
7-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурина;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(3S)-1 -[2-трет-бутил-9-[(1 -метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-
3-ол;
(3S)-1 -[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-
3-ола;
(3S)-1 -[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
М-[(38)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил] пирролидин-3-ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октана;
2- трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина;
М-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина;
М-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амина;
Ы-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пурин-2-амина;
Ы-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-2-амина;
М-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-2-амина;
Ы-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина;
М-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-2-амина;
Ы-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-2-амина;
Ы-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-2-амина;
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(3S)-1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидиин-3-ола;
(3S)-1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-с!диметилпропокси)пурина;
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина;
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина;
2- [[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-
ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола;
5- [[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола;
6- (3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(1 -метилтетразол-5-ил)метил]пурина;
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1 -[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
Ы-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амина;
Ы-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пурин-2-амина;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
3- [[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-
ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола;
Ы-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пурин-2-амина;
М-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-2-амина;
6-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана;
3-[[2-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола;
[(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
[(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила;
(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила;
6-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана; и
3-[[2-трет-бутил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола.
В частности изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из:
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина;
[(3S)-1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетата;
[1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-З-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ил]ацетата;
9-бензил-2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-пропан-2-илтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
[(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
(3S)-1 -[2-трет-бутил-9-[(1 -пропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(2В,38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-З-ола;
2- трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурина;
3- [2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-1,3-тиазолидина;
6-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2А6-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан 2,2-диоксида;
(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила;
(3S)-1 -[2-трет-бутил-9-[[1 -(циклопропилметил)тетразол-б-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)пирролидин-З-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-трет-бутилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-З-ола;
2- трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пурина; и
1- [2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилазетидин-3-ола.
Кроме того изобретение относится к соединению формулы (I) выбранному из:
2- трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(оксолан-3-ил)пурина;
2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]-1 -(2-хлорфенил)этанона;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-пиридин-3-илэтил)пурина;
1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-
3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-
3-ола;
9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурина; и
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина.
Также изобретение в частности относится к соединению формулы (I), выбранному из:
2- трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
[(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
2- трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурина;
3- [2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-1,3-тиазолидина;
(2В)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила; и
1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-З-ола. Также изобретение, в частности, относится к:
применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки., ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термическоготермического повреждения, ожога, гипертрофического рубца,
келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофи-ческого латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита;
применению соединения по формуле (I) для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки., ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита;
соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки., ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломе-рулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита; и
способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки., ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кар-диомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита, способу, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом.
Изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики инфаркта миокарда.
Кроме того, изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, ретинальной окклюзии вен, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии или увеита.
Кроме того, изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики амиотрофического латерального склероза или множественного склероза.
Другое воплощение изобретения предлагает фармацевтическую композицию или лекарственный препарат, включающий соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений по изобретению для получения такой композиции и лекарственного препарата. В одном примере соединение формулы (I) может быть получено с желаемой степенью чистоты за счет смешивания при комнатной температуре и соответствующем pH с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, нетоксичными для реципиентов в дозах и концентрациях, применяемых в медицинской лекарственной форме. pH препарата зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно варьирует от приблизительно 3 до приблизительно 8. В одном примере соединение формулы (I) получают в ацетатном буфере, при pH 5. В другом воплощении соединение формулы (I) стерильно. Соединение можно хранить, например, в качестве твердой или аморфной композиции, в качестве лиофилизированного препарата или в качестве водного раствора.
Композиции получают, дозируют и применяют соответствующим образом согласно надлежащей медицинской практике. Факторы для рассмотрения в данном контексте включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние
индивидуального пациента, причину расстройства, участок доставки агента, способа применения, графика применения и других факторов, известных практикующим врачам.
Соединения по изобретению могут быть применены при помощи любых приемлемых средств, включая оральное, местное (включая буккальное и сублингвальное применение), ректальное, вагинальное, трансдерамальное, парентеральное, подкожное, интраперитонеальное, внутрилегочное, внутрикож-ное, интратекальное и эпидуральное и интраназальное, и при желании, для местного применения, внут-риочаговое применение. Парентеральное введение включает внутримышечное, внутривенное, внутриар-териальное, интраперитонеальное или подкожное применение.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применены в любой приемлемой форме применения, например, в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, спреев, свечей, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут включать компоненты обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, объе-мообразующие агенты и кроме того активные агенты.
Типичный препарат получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Приемлемые носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в области техники и описаны в деталях, например, Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Препараты также могут включать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, вспомогательных веществ, красителей, подсластителей, ароматизирующих добавок, вкусовых добавок, разбавителей и других известных добавок для придания лучшей формы лекарственному средству (т.е. соединению по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или содействию при производстве фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть осуществлено при последовательных или конвергентных путях синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на следующих схемах. Требуемые техники осуществления реакций и очистки конечных продуктов известны специалистам в области техники. Заместители и индексы, примененные в следующем описании способов, имеют значение, приведенное в данном документе ранее, если не указано иное. Более подробно, соединения формулы (I) могут быть получены при помощи способов, приведенных в примерах или аналогичных способов. Соответствующие условия реакции для отдельных этапов реакции известны специалистам в области техники. Также условия реакции, описанные в литературе, влияющие на реакции, смотрите, например: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard С. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Мы обнаружили, что осуществление данных реакций возможно в присутствии или отсутствии растворителя. Не существует особых ограничений, связанных с природой применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или вовлеченные в нее реагенты, и что он может растворить реагенты, по меньшей мере, до некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не критична для изобретения. Возможно осуществление описанных реакций в температурном диапазоне от -78°С до температуры рефлюкса. Время протекания реакции также может сильно варьировать в зависимости от многих факторов, в частности температуры реакции и природы реагентов. Однако период от 0,5 ч до нескольких дней обычно достаточен для выхода описанных промежуточных продуктов и соединений. Последовательность реакций не ограничена отображенными на схемах, однако, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реактивности последовательность этапов реакции может быть свободно изменена. Исходные вещества или коммерчески доступны или могут быть получены при помощи способов, аналогичных таковым, приведенным ниже, при помощи способов, описанных в ссылках, цитируемых в описании или в примерах или при помощи способов области техники.
Синтез соединения формулы (I) может, например, быть выполнен согласно следующим схемам.
II MI i
a) 2-трет-Бутил-6-хлор-9Н-пурин II может беспрепятственно реагировать с амином (коммерчески доступным или известным в области техники) в присутствии или отсутствии основания для получения промежуточного соединения III.
b) Промежуточное соединение III может беспрепятственно реагировать с электрофилом (коммерчески доступном или известным в области техники) в присутствии или отсутствии основания для выхода титульного соединения I. Оно может представлять собой конечное желаемое соединение, однако, какие-либо защитные группы или на R3 или NR2R3 могут быть беспрепятственно расщеплены при соответствующих условиях для выхода желаемого конечного соединения I.
Схема 2
II III |
a) 6-Хлор-2-фтор-9Н-пурин II коммерчески доступен (любой другой приемлемый замещенный пурин служит в качестве эквивалентного исходного вещества) или может быть получен способами, известными в области техники, и может беспрепятственно реагировать с нуклеофилами (1. амин 2. Спирт альтернативно: 1. амин 2. амин, в зависимости от природы и реактивности соответствующих аминов) для получения замещенных производных имидазопиримидина III. Применение защитных групп рассматривают по желанию в зависимости от природы и реактивности реагентов.
b) Промежуточное соединение III может беспрепятственно реагировать с электрофилом (коммерчески доступным, или известным в области техники) в присутствии или отсутствии основания для выхода титульного соединения I. Оно может являться желаемым конечным соединением, однако любая защитная группа или на R4 или на NR2R3 может беспрепятственно быть расщеплена при соответствующих условиях для выхода желаемого конечного соединения I.
Таким образом, изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему реакцию соединения формулы (А)
В присутствии Y-A-R4, где Y представляет собой замещаемую группу и где А и R1-R4 являются определенными выше.
В способе по изобретению приемлемые замещаемые группы представляют собой, например, хлор или бром.
Способ по изобретению может быть осуществлен в присутствии основания. Примеры приемлемых оснований представляют собой NaH или KOtBu.
Способ по изобретению может быть осуществлен, например, в NMP (№метил-2-пирролидоне), ДМФ (диметилформамиде) или ТГФ (тетрагидрофуране).
Изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), в случае производства согласно способу по изобретению.
Изобретение будет проиллюстрировано при помощи следующих неограничивающих примеров.
b) К раствору амида 5-амино-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (10 г, 79,36 ммоль) и DMAP (291 мг, 2,38 ммоль) в безводном пиридине (200 мл) медленно добавляли 2,2-диметилпропионил хлорид (10,74 мл, 87,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осадок разводили холодной водой (50 мл). Осадок фильтровали, промывали водой (30 мл) и высушивали для достижения выхода титульного соединения (9 г, 54%) в качестве пепельного твердого вещества MS (m/e): 211,4 (М+Н).
c) 2-трет-Бутил-1,9-дигидропурин-6-он
Раствор амида 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (22 г, 174,6 ммоль) в водном растворе KHCO3 (0,5N, 400 мл) нагревали до рефлюкса в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, осадок охлаждали до 0°С и pH подводили до 6 с помощью 10% водного раствора HCl. Осадок фильтровали, промывали водой и подвергали азеотропной перегонке с толуолом для получения коричневого твердого вещества, которое очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (2-5%MeOH/DCM) для достижения выхода титульного соединения (12 г, 36%) в качестве бледно-желтого твердого вещества. MS (m/e): 191.0 (М+Н).
с) 2-трет-Бутил-6-хлор-9Н-пурин
К раствору 2-трет-бутил-5,9-дигидропурин-6-она (4 г, 20,83 ммоль) в CHCl3 (100 мл) добавляли ДМФ (4 мл) с последующим SOCl2 (3,04 мл, 41,66 ммоль) и реакционную смесь дефлегмировали в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и осадок разводили водой (50 мл), перемешивали в течение 10 мин при 25°С и фильтровали. Осадок промывали водой и получали выход пентана, титульного соединения (3,6 г, 82%) в качестве грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 211,2 (М+Н).
d) 2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин
К раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина (970 мг, 4,62 ммоль) и 3,3-дифторпирролидина (995 мг, 6,93 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли DIPEA (2,29 мл, 13,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, осадок растворяли ДХМ (60 мл) и промывали водой. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (25-30% EtOAc/гексан) до выхода (1 г, 77 %) в виде грязно-белого вещества. MS (m/e): 282,2 (М+Н).
2-трет-Бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин.
К раствору 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин (50 мг, 0,178 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) при 0°С добавляли NaH (60% в минеральном масле) (10 мг, 0,214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 45 мин. 1-бромметил-4-хлорбензол (54,7 мг, 0,267 ммоль) добавляли к реакционной смеси при 0°С, и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Комбинированный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (20-30% EtOAc/гексан) до выхода (54,7 мг, 61%) в виде бледно-желтой жидкости.
MS (m/e): 406,4 (М+Н).
Пример 2.
2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу, описанному для синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1), титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 406.4
(М+Н).
Пример 3.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метилфенил)метил]пурин
Аналогично способу, описанному для синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидина-1-ил)пурина (пример 1), титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-бромметил-4-метилбензола. MS (m/e): 386.0
(М+Н).
Пример 4.
Аналогично способу, описанному для синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-
2-трет-Бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1), титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-бромметил-2-хлор-4-фтор-бензол. MS (m/e): 424.0 (М+Н). Пример 5.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин
Аналогично способу, описанному для синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1), титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-бромметил-2-трифторметилбензола. MS
(m/e): 440.0 (М+Н).
Пример 6.
2-трет-Бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 2-хлор-3-хлорметилпиридина. MS (m/e): 407.0 (М+Н).
Пример 7.
5-[[2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 5-хлорметил-3-метил[1,2,4]оксадиазола. MS (m/e): 378.2 (М+Н).
Пример 8.
2-трет-Бутил-9-(циклогексилметил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и бромметилциклогексана. MS (m/e): 378.2 (М+Н).
Пример 9.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролждин-1-ил)-9-этилпурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и йод-этана. MS (m/e): 310.2 (М+Н).
Пример 10.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-пропилпурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-йод-пропана. MS (m/e): 324.0 (М+Н).
Пример 11.
2-[[2-т^ет-Бутил-6-(3,3-дифтор1шрролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 2-хлорметил-5-метил[1,3,4]оксадиазола. MS (m/e): 378.2 (М+Н).
Пример 12.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(оксолан-3-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 3-бромтетрагидрофурана. MS (m/e): 352.0 (М+Н).
Пример 13.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-(2-фенилэтил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 2-(бромэтил)бензола. MS (m/e): 386.0 (М+Н).
Пример 14.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-[( 1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 5-хлорметил-1-метил-1Н-тетразола. MS (m/e): 378.2 (М+Н).
Пример 15.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-(2-метоксиэтил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-
9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-йод-2-метоксиэтана. MS (m/e): 340.0 (М+Н). Пример 16.
3-[[2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 3-хлормеил-4-метилфуразана. MS (m/e): 378.2 (М+Н).
Пример 17.
2-[2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]-1-(2-хлорфенил)этанон
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанона. MS (m/e): 434.0 (М+Н).
Пример 18.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 450.0 (М+Н).
Пример 19.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1,1,1-трифтор-3-йод-пропан. MS (m/e): 378.2 (М+Н).
Пример 20.
2-трет-Бутил-6-(3,3 -д ифторпирролид ин-1 -ил)-9- [(4-метоксифенил)метил] пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 1-бромметил-4-метоксибензола. MS (m/e): 402.2 (М+Н).
Пример 21.
2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 3-хлор-2-хлорметилпиридина. MS (m/e): 407.0 (М+Н).
Пример 22.
а) 1-(2-трет-Бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
1-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
К раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина (1,2 г, 5,71 ммоль) и пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты и (1,66 г, 6,85 ммоль) в EtOH (7 мл) добавляли Et3N (2,37 мл, 17,14 ммоль) при 25°С, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке с кремнием (30-45% EtOAc/гексан) до выхода титульного соединения (1,1 г, 63%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 304.0 (М+Н).
b) 1-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка при помощи K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 386.2 (М+Н).
Пример 23.
2-трет-Бутил-6-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9-(2-пиридин-3 -илэтил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 3-(2-бромэтил)пиридина. MS (m/e): 387.2 (М+Н).
Пример 24.
2-[2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]-1-пиридин-2-илэтанон
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 2-бром-1-пиридин-2-ил-этанона. MS (m/e): 401.2 (М+Н).
Пример 25.
1-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-3-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка при помощи K2CO3 в МеОН для расщепления сложной эфирной группы. MS (m/e): 386.2 (М+Н).
Пример 26.
1-[2-трет-Бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-4-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 386.2 (М+Н).
Пример 27.
3-[2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]тиэтан 1,1-диоксид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 3-бром-тиэтан 1,1-диоксида. MS (m/e): 386.2 (М+Н).
Пример 28.
1-[2-трет-Бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-2-трифторметилбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложной эфирной группы. MS (m/e): 420.2 (М+Н).
Пример 29.
1-[2-трет-Бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 5-хлорметил-3-метил[1,2,4]оксадиазола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.0 (М+Н).
Пример 30.
1-[2-трет-Бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 5-хлорметил-1-метил-1Н-тетразола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.2 (М+Н).
Пример 31.
1-[2-трет-Бутил-9-[(4-метоксифенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-4-метоксибензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS
(m/e): 382.0 (М+Н).
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 3-хлор-2-хлорметилпиридина с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка при помощи K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 387.0 (М+Н).
Пример 33.
1 -[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорпиридин-3 -ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3 -ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 2-хлор-3-хлорметилпиридина с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 387.0 (М+Н).
Пример 34.
1-[2-тгзет-Бутил-9-[(2-метилсулъфонилфенил)метил]ггурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 430.0 (М+Н).
Пример 35.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-
1 -(2-трет-Бутил-9-этилпурин-6-ил)пирролидин-3 -ол
ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и йод-этана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 290.0 (М+Н). Пример 36.
1-(2-трет-Бутил-9-пропилпурин-6-ил)пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и йод-пропана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 304.0 (М+Н).
Пример 37.
1-[2-трет-Бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
О /
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-йод-2-метоксиэтана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 320.2
(М+Н).
Пример 38.
1-[2-трет-Бутил-9-(2-фенилэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 2-(бромэтил)бензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 365.9
(М+Н).
Пример 39.
1-[2-трет-Бутил-9-[(4-метилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из сложного эфира уксусной кислоты и 1 -(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ила (пример 22, этап а) и 1-бромметил-4-метилбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 365.9 (М+Н).
Пример 40.
1-[2-трет-Бутил-9-(циклогексилметил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и бромметилциклогексана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.0 (М+Н).
Пример 41.
2-трет-Бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 1, этап d) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола. MS (m/e): 430.0
(М+Н).
Пример 42.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-
1-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1-бромметил-2-хлор-4-фтор-бензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 404.2 (М+Н). Пример 43.
1-[2-трет-Бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 3-хлорметил-4-метилфуразана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.4 (М+Н).
Пример 44.
1 - [2-трет-Бутил-9- [ [3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] метил]пурин-6-ил]пирролидин-3 -ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1 Н-пиразола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления слож-ноэфирной группы. После чего тритил-защитную группу расщепляли TFA (трифторуксусной кислоты). MS (m/e): 410.0 (М+Н).
Пример 45.
1-[2-трет-Бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 1,1,1-трифтор-3-йод-пропана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.0 (М+Н). Пример 46.
1-[2-трет-Бутил-9-(оксолан-3-ил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 3-бромтетрагидрофурана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 332.2 (М+Н).
Пример 47.
2-[2-трет-бутил-6-(3-гидроксипирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]-1 -(2-хлорфенил)этанон
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 22, этап а) и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанона с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 414.0 (М+Н).
Пример 48.
а) К-[(8)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид
К-{(8)-1-[2-трет-бутил-9-(2-хлорбеюил)-9Н-г[урин-6-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид
К раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина (600 мг, 2,857 ммоль) и ^)-^пирролидин-3-ил-ацетамида (402,28 мг, 3,143 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли DIPEA (1,49 мл, 8,571 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Летучие вещества выпаривали и осадок растворяли в DCM (200 мл) и промывали водой (2x75 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (30-40% EtOAc/гексан) для выхода титульного соединения (660 мг, 76%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 303.0 (М+Н).
b) N-{(S)-1-[2-трет-бутил-9-(2-хлорбензил)-9Н-пурин-6-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 4, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 427.4 (М+Н).
Пример 49.
К-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 1-бромметил-3-хлорбензола. MS (m/e): 427.4
(М+Н).
Пример 50.
К-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 1-бромметил-4-хлорбензола. MS (m/e): 427.0
(М+Н).
Пример 51.
К-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 1-бромметил-2-трифторметилбензола. MS (m/e): 461.2 (М+Н).
Пример 52.
N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-тре-бутил-9Н-1гурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 471.2 (M+H).
Пример 53.
N- [(S) -1 - [2-трет-бутил-9- [(2-хлорпиридин-З -ил)метил] ггурин-6-ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 2-хлор-3-хлорметилпиридина. MS (m/e): 428.2 (М+Н).
Пример 54.
N- [(S)-1 - [2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]ггурин-6-ил] пирролидин-3-ил] ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 3-хлор-2-хлорметилпиридина. MS (m/e): 428.2
(М+Н).
Пример 55.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из ^[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-
N-[(S)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил] ацетамид
ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 2-хлорметил-5-метил[1,3,4]оксодиазола. MS (m/e): 399.0 (М+Н).
Пример 56.
а) 2-трет-Бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурин
7-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза №[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) титульные соединения получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина и 2-окса-6-
азаспиро [3.4]октана. MS (m/e): 288.0 (М+Н).
b) 7-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 412.4 (М+Н).
Пример 57.
7-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бромметил-3-хлорбензола. MS (m/e): 412.2 (М+Н).
Пример 58.
7-[2-трет-Бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бромметил-4-хлорбензола. MS (m/e): 412.2 (М+Н).
Пример 59.
7-[2-трет-Бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бромметил-2-трифторметилбензола. MS (m/e): 446.0 (М+Н).
Пример 60.
7-[2-трет-Бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 456.0 (М+Н).
Пример 61.
7-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-
ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 2-хлор-3-хлорметилпиридина. MS (m/e): 413.2 (М+Н). Пример 62.
7-[2-трет-Бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]окта
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 3-хлорметил-4-метилфуразана. MS (m/e): 384.2 (М+Н).
Пример 63.
7-[2-трет-Бутил-9-(2-метоксиэтил)ггурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бром-2-метоксиэтана. MS (m/e): 346.0 (М+Н).
Пример 64.
1-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3 -ол
а) 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
\ ОН
Аналогично способу синтеза N-[(S)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, а) титульные соединения получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина и 3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты. MS (m/e): 317.8 (М+Н).
b) 1-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола.
MS (m/e): 400.0 (М+Н).
Пример 65.
1-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1-бромметил-3-хлорбензола. MS (m/e): 400.0 (М+Н).
Пример 66.
1-[2-трет-Бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1-бромметил-4-хлорбензола.
MS (m/e): 400.0 (М+Н).
Пример 67.
1-[2-трет-Бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1-бромметил-2-трифторметилбензола. MS (m/e): 434.0 (М+Н).
Пример 68.
1-[2-трет-Бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 2-хлор-3-хлорметилпиридина. MS (m/e): 401.0 (М+Н).
Пример 69.
1-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]ггурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 3-хлор-2-хлорметилпиридина. MS (m/e): 401.0 (М+Н).
Пример 70.
1-[2-трет-Бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 3-хлорметил-4-метилфуразана. MS (m/e): 372.2 (М+Н).
Пример 71.
1-[2-трет-Бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1-бром-2-метоксиэтана. MS (m/e): 334.0 (М+Н).
Пример 72.
а) 2-трет-Бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин
2-тлрет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетлрафторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза N-[(S)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, а) титульные соединения получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина и 3,3,4,4-тетрафторпирролидина. MS (m/e): 318.0 (М+Н).
b) 2-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 442.3 (М+Н).
Пример 73.
2-тлрет-Бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетлрафторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 1-бромметил-3-хлорбензола. MS (m/e): 441.2 (М+Н).
Пример 74.
1-[2-тлрет-Бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1-бром метил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 444.2 (М+Н).
Пример 75.
N-[(S)-1 -[2-трет-бутил-9-[[3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] метил] пурин-6-ил] пирролидин-3-ил] ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из №[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующим расщеплением тритильной защитной группы при помощи TFA. MS (m/e): 451.2 (М+Н).
Пример 76.
7-[2-трет-Бутил-9- [[3-(трифторметил)-1 И-пиразол-4-ил] метил] пурин-6-ил] -2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56 этап а) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующим расщеплением тритильной защитной группы при помощи TFA. MS (m/e): 436.2 (М+Н).
Пример 77.
N-[(S)-1 -[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] метил] пурин-6-ил] пирролидин-3-ил] ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из №[^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 3-бромметил-4-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующим расщеплением тритильной защитной группы при помощи TFA. MS (m/e): 451.0
(М+Н).
Пример 78.
7-[2-трет-Бутил-9- [ [4-(трифторметил)-1 И-пиразол-3-ил] метил] пурин-6-ил] -2-окса-7
азаспиро [3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующим расщеплением тритильной защитной группы при помощи TFA. MS (m/e): 436.2 (М+Н).
Пример 79.
2-[[2-трет-Бутил-6-(3,3,4,4-тет^
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 2-хлорметил-5-метил[1,3,4]оксадиазола. MS (m/e): 413.8 (М+Н).
Пример 80.
5-[[2-трет-Бутил-6-(3,3,4,4-тетлраф
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 5-хлорметил-3-метил[1,2,4]оксадиазола. MS (m/e): 414.0 (М+Н).
Пример 81.
2-трет-Бутил-9- [(1 -метилтетразол-5-ил)метил] -6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 5-хлорметил-1-метил-1Н-тетразола. MS (m/e): 414.2 (М+Н).
Пример 82.
3-[[2-трет-Бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 3-хлорметил-4-метилфуразана. MS (m/e): 414.2 (М+Н).
Пример 83.
2-трет-Бутил-9-(2-метоксиэтил)-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 1-бром-2-метоксиэтана. MS (m/e): 376.0 (М+Н).
Пример 84.
1-[2-трет-Бутил-9-[[3-(т^ифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующим расщеплением тритильной защитной группы при помощи TFA. MS (m/e): 424.3 (М+Н).
Пример 85.
1-[2-трет-Бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 3-бромметил-4-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующим расщеплением тритильной защитной группы при
помощи TFA. MS (m/e): 424.0 (М+Н).
Аналогично способу синтеза N-[(S)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, а) титульные соединения получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина и ^)-пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты. MS (m/e): 303.8 (М+Н).
b) (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН до расщепления сложноэфирной
группы. MS (m/e): 420.0 (М+Н).
Пример 87.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бромметил-3-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной
группы. MS (m/e): 386.0 (М+Н).
Пример 88.
(3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бромметил-4-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 386.0 (М+Н).
Пример 89.
7-[2-трет-Бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 1-бром-2-метоксиэтана. MS (m/e): 384.0 (М+Н).
Пример 90.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 430.2 (М+Н).
Пример 91.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 387.2 (М+Н).
Пример 92.
(38)-1-[2-тгзет-бутил-9-[(3-хлорпи^
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 3-хлор-2-хлорметилпиридин. MS (m/e): 387.2 (М+Н).
Пример 93.
2-трет-Бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)-9-(3,3,3 -трифторпропил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 1,1,1-трифтор-3-йод-пропана. MS (m/e): 414.2 (М+Н).
Пример 94.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бром-2-метоксиэтана. MS (m/e): 320.0 (М+Н).
Пример 95.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]гшрролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 5-хлорметил-1-метил-1Н-тетразола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН до расщепления слож-ноэфирной группы. MS (m/e): 358.2 (М+Н).
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-1гурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 3-хлорметил-4-метилфуразана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.2 (М+Н).
Пример 97.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]ггурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-1гурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 386.4 (М+Н).
Пример 98.
(3 S)- 1-[2-трте-бутил-9-[[3 -(трифторметил)- 1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-1гурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 4-бромметил-3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. Тритильную группу затем расщепляли при помощи TFA. MS (m/e): 410.4
(М+Н).
Пример 99.
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-
(38)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 1,1,1-трифтор-3-йод-пропана. MS (m/e): 358.0 (М+Н). Пример 100.
(3 S)-1 -[2-трет-бутил-9-[ [4-(трифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил]метил]пурин-6-ил] пирролидин-3 -ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 3-бромметил-4-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. Тритильную группу затем расщепляли при помощи TFA. MS (m/e): 410.2 (M+H).
Пример 101.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 86, этап а) и 5-хлорметил-3-метил[1,2,4]оксадиазола с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 358.0 (М+Н).
Пример 102.
1-[2-трет-Бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 64, этап а) и 1,1,1-трифтор-3-йод-пропана с последующей обработкой неочищенной смеси/осадка K2CO3 в МеОН для расщепления сложноэфирной группы. MS (m/e): 372.2 (М+Н).
Пример 103.
N-[(3S)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из К-[(8)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 48, этап а) и 1,1,1-трифтор-3-йод-пропана. MS (m/e): 399.0 (М+Н).
Пример 104.
7-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3.4]октан
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из а) 2-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-9Н-пурина (пример 56, этап а) и 3-хлор-2-хлорметилпиридина. MS (m/e): 413.0 (М+Н).
Пример 105.
2-трет-Бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил] пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 1-бромметил-2-трифторметилбензола. MS (m/e): 476.0 (М+Н).
Пример 106.
2-трет-Бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу синтеза 2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина (пример 1) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (пример 72, этап а) и 1-бромметил-2-метансульфонилбензола. MS (m/e): 485.8 (М+Н).
Пример 107.
К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амин
К раствору 6-хлор-2-фтор-9Н-пурина (500 мг 2,89 ммоль) в t-BuOH (10 мл) добавляли DIPEA (0,68 мл, 3,76 ммоль) с последующим добавлением 3,3-дифторпирролидин гидрохлорида (415,5 мг 2,89 ммоль) и реакционную смесь нагревали в закрытой пробирке при 80°С в течение 22 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок очищали при помощи хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г, гек-сан/EtOAc 1/6) до выхода титульного соединения (500 мг; 71%) в виде коричневого твердого вещества MS (m/e): 244.2 (М+Н).
b) трет-Бутил-[6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9Н-пурин-2-ил]амин
В закрытой пробирке раствор 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фтор-9Н-пурина (500 мг, 2,058 ммоль) в t-BuOH (10 мл) и трет-бутил амина (1,5 г, 20,57 ммоль) нагревали при 160°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г, гексан/EtOAc 1/7) до выхода титульного соединения (214 мг; 35%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 297.2 (М+Н).
с) К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амин.
К перемешенному раствору 2-трет-бутил-4-(2-окса-6-азаспиро [3.3]гепт-6-ил)-7Н-пирроло[2,3-ё]пиримидина (30 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли NaH (10 мг, 0,132 ммоль) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. К раствору добавляли 1-бромметил-2-хлорбензол (30 мг, 0,143 ммоль) одной порцией и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили NH4Cl, растворитель удаляли при пониженном давлении, осадок растворяли в Н2О (10 мл), экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ до выхода титульного соединения (25 мг, 59%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS
(m/e): 421 (М+Н).
Пример 108.
К-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза ^трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 455 (М+Н).
Пример 109.
К-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пурин-2-
амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 393 (М+Н).
Пример 110.
1Ч-трет-бутил-6-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9-(3,3,3 -трифторпропил)пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульое соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 393 (М+Н).
Пример 111.
К-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-2-
амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 393 (М+Н).
Пример 112.
1Ч-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 422 (М+Н).
Пример 113.
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-
К-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-2-амин
дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 393 (М+Н). Пример 114.
К-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 465 (М+Н).
Пример 115.
К-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-2-
амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b). MS (m/e): 393 (М+Н).
Пример 116.
а) ^)-1-(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично описанному способу синтеза 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фтор-9Н-пурина (пример 107, этап а) титульное соединение получали из 6-хлор-2-фтор-9Н-пурина и ^)-пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты. MS (m/e): 266.1 (М+Н).
b) (S)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
Аналогично описанному способу синтеза трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b) титульное соединение получали из (8)-1-(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты и трет-бутил-амина. MS (m/e): 318.8 (М+Н).
с) (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол.
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из ^)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 108, этап b) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 401.3 (М+Н).
Пример 117.
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из ^)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 116, этап b). MS (m/e): 435.2 (М+Н).
Пример 118.
(3 S)-1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3 -ол
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из ^)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 116, этап b). MS
(m/e): 401.8 (М+Н).
Пример 119.
(3 S)-1 -[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5 -оксадиазол-3 -ил)метил]пурин-6-ил]пирро лидин-3 -ол
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из ^)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 116, этап b). MS (m/e): 373.4 (М+Н).
Аналогично описанному способу синтеза 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фтор-9Н-пурина (пример 107, этап а) титульное соединение получали из 6-хлор-2-фтор-9Н-пурина и 3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты. MS (m/e): 280.1 (М+Н).
b) 1-(2-трет-Бутиламино-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
Аналогично описанному способу синтеза трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b) титульное соединение получали из 1-(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты и трет-бутил-амина. MS (m/e): 333.2 (М+Н).
с) 1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол.
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 120, этап b) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 415.2 (М+Н).
Пример 121.
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 120, этап
b). MS (m/e): 449.2 (М+Н).
Пример 122.
(3S)-1- [2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-4-ил] метил]пурин-6-ил] пирролидин-
З-о л
V-F
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из ^)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 116, этап b) со снятием защитной тритильной группы при помощи TFA. MS (m/e): 425 (М+Н).
Пример 123.
1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-
3-ол
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 120, этап b). MS (m/e): 387.3 (М+Н).
Пример 124.
а) 6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин
9-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин
К раствору 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (1 г, 4,12 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 25°С добавляли дигидропиран (0,75 мл, 8,23 ммоль) и pTSA (39 мг; 0,21 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разводили при помощи EtOAc при 25°С, промывали водой, насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали при помощи хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г; гексан/EtOAc 20/80) до выхода 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина (1,0 г; 74%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 344 (М+Н).
Смесь 2,2-диметилпропан-1-ола (1,9 г, 21,81 ммоль) и NaH (60% в масле; 116 мг 2,90 ммоль) нагревали при 50°С и добавляли 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурин (500 мг 1,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали при помощи ДХМ, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, и вы
паривали при пониженном давлении. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г; гексан/EtOAc 30/70) до выхода 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина (250 мг; 35%) в виде грязно-белого твердого вещества. LC-MS: 396
(М+Н).
К раствору 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина (500 мг, 1,26 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли pTSA (12 мг; 0,064 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь выпаривали при 25°С. Осадок растворяли EtOAc, промывали водой, насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженным давлении. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г; гек-сан/EtOAc 20/80) до выхода титульного соединения (350 мг; 89%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 312 (М+Н).
b) 9-[(2-Хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин.
Аналогично описанному способу синтеза №трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап а) и 1-бромметил-2-хлорбензола. MS (m/e): 436 (М+Н).
Пример 125.
6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин
Аналогично описанному способу синтеза №трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-
дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-
дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап a). MS (m/e): 470
(М+Н).
Пример 126.
6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метил су л ьф онил ф ени л)метил ] пур ин
Аналогично описанному способу синтеза №трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап a). MS (m/e): 479.8
(М+Н).
Пример 127.
2-[[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап a). MS (m/e): 408 (М+Н).
Пример 128.
5-[[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-
оксадиазол
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап a). MS (m/e): 408
(М+Н).
Пример 129.
6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап a). MS (m/e): 408
(М+Н).
Пример 130.
а) ^)-1-(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
(3 S)-1 -[2-(трет-бутиламино)-9-(3,3,3 -трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3 -о л
Аналогично описанному способу синтеза 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фтор-9Н-пурина (пример 107, этап а) титульное соединение получали из 6-хлор-2-фтор-9Н-пурина и ^)-пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты. MS (m/e): 266.1 (М+Н).
b) (8)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-1турин-6-ил)пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты
Аналогично описанному способу синтеза трет-бутил[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 107, этап b) титульное соединение получали из ^)-1-(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты и трет-бутил-амина. MS (m/e): 277 (М+Н).
с) (3S)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ол.
Аналогично описанному способу синтеза ^трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из ^)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 130, этап b). MS
(m/e): 373.3 (М+Н).
Пример 131.
1 - [9-[(2-Хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-З-метилпирролидин-3-ол
Аналогично описанному способу синтеза 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурина (пример 124) промежуточное соединение 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол получали из 1-(2-фтор-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты посредством защиты N1 при помощи ТНР и последующего нуклео-фильного замещения на С7 при помощи 2,2-диметилпропан-1-ола и в конечном итоге снятия защиты на N1 при помощи p-TSA. LC-MS: 306.4 (М+Н).
Свободную спиртовую группу защищали при помощи TBDMS посредством реакции 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола с трет-бутилдиметилсилил хлоридом и имидазолом в ДМФ.
Аналогично описанному способу синтеза ^трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из TBDMS-защищенного 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола и 1-бромметил-2-хлорбензола. Снятие защиты силильной защитной группы при помощи TBAF давало титульное соединение. MS (m/e): 430 (М+Н).
Пример 132.
1-[2-(2,2-Диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-
Аналогично описанному способу синтеза 1-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-
диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола (пример 131) титульное соединение получали из TBDMS-защищенного 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола и 1-бромметил-2-трифторметилбензола с расщеплением TBDMS группы при помощи TBAF. MS (m/e): 463.8 (М+Н).
Пример 133.
1-[2-(2,2-Диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-
Аналогично способу синтеза 1-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-
метилпирролидин-3-ола (пример 131) титульное соединение получали из TBDMS-защищенного 1-[2-
(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола и 1-бромметил-2-
метансульфонилбензола с расщеплением TBDMS группы при помощи TBAF. MS (m/e): 474.0 (М+Н).
Пример 134.
1 - [9- [(3 -Хлорпиридин-2-ил) метил] -2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3 -метилпирролидин-3-ол
\ ОН
Аналогично описанному способу синтеза 1-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-
диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола (пример 131) титульное соединение получали из TBDMS-защищенной 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола и 2-бромметил-3-хлор-пиридина с расщеплением TBDMS группы при помощи TBAF. MS (m/e): 430.8
(М+Н).
Пример 135.
1-[2-(2,2-Диметилпропокси)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Аналогично описанному способу синтеза 1-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-
диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола (пример 131) титульное соединение получали из TBDMS-защищенного 1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола и 3-хлорметил-4-метилфуразана с расщеплением TBDMS группы при помощи TBAF. MS (m/e): 401.8 (М+Н).
Пример 136.
1-[2-(трет-Бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1И-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3 -о л
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 120, этап b) с расщеплением тритильной группы при помощи TFA. MS (m/e): 439.3 (М+Н).
Пример 137.
К-трет-Бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-
амин
а) 2-Фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурин
Дул
Титульное соединение получали из 6-хлор-2-фтор-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина и защищали при помощи ТНР. LC-MS: 320.3 (М+Н).
b) трет-Бутил-[6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-9Н-пурин-2-ил]амин
Титульное соединение получали из 2-фтор-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина посредством нуклеофильного замещения при помощи трет-бутиламина и последующего расщепления ТНР группы при помощи PTSA.
с) К-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-
амин.
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 137, этап b). MS (m/e): 446.8 (М+Н).
Пример 138.
К-трет-Бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза К-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 137, этап b). MS (m/e): 413 (М+Н).
Пример 139.
а) 2-трет-Бутил-6-хлор-9-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-9Н-пурин
(38)-1-[2-трет-Бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
Смесь 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина (200 мг, 949 мкмоль), NaH 60% (49,4 мг, 1,23 ммоль) в ДМФ (8 мл) обрабатывали 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразолом (226 мг, 1,42 ммоль) и перемешивали при 60°С. Смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органические слои комбинировали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали посредством ВЭЖХ до выхода титульного соединения (203 мг, 64%) в виде грязно-белого твердого веще
ства.
b) (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирроллидин-3-ол.
2- трет-Бутил-6-хлор-9-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-9Н-пурин (50 мг, 150 мкмоль) в ацетонитриле (683 мкл) обрабатывали при помощи DIPEA (29,1 мг, 225 мкмоль) и ^)-пирролидин-3-ола (14,4 мг, 165 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. 1 мл толуола добавляли к реакционной смеси и раствор концентрировали. Осадок переносили в сортировочную воронку, обрабатывали 10% лимонной кислотой и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали второй раз толуолом. Комбинированные органические фазы промывали NaHCO3, а затем NaCl. Органические экстракты комбинировали и высушивали над Na2SO4. При перемешивании добавляли гептан. После 5 мин продукт начинал кристаллизоваться, и суспензию перемешивали в течение ночи. Суспензию фильтровали, кристаллы промывали гептаном и высушивали до выхода титульного соединения (16 мг, 28 %) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 384.5 (М+Н).
Пример 140.
3- [[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол
Аналогично описанному способу синтеза №трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина (пример 124, этап a). MS (m/e): 408
(М+Н).
Пример 141.
N-трет-Бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза №трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 137, этап b). MS (m/e): 385.3 (М+Н).
Пример 142.
К-трет-Бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3 ]гептан-6-ил)-9-(3,3,3 -трифторпропил)пурин-2-амин
Аналогично описанному способу синтеза №трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из трет-бутил[6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-9Н-пурин-2-ил]амина (пример 137, этап b). MS (m/e): 385.2 (М+Н).
N1 2,6-дихлор-9Н-пурина защищали при помощи ТНР в присутствии PTSA. Последующее нуклео-фильное замещение сначала при помощи 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана на С5 и затем при помощи 2,2-диметилпропан-1-ола на С7 давало промежуточное соединение, у которого снимали защиту с N1 при помощи PTSA с выходом титульного соединения.
b) 6-[9-[(2-Хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан.
Аналогично описанному способу синтеза ^трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 2-(2,2-диметилпропокси)-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-9Н-пурина (пример 143, этап a). MS (m/e): 428 (М+Н).
Пример 144.
3-[[2-трет-Бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол
Аналогично описанному способу синтеза (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и 1-метилпиперазина. MS (m/e): 371.7 (М+Н).
Пример 145.
[(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанол
Аналогично описанному способу синтеза (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и (Я)-пирролидин-2-илметанола. MS (m/e): 372.7 (М+Н).
Пример 146.
[(2К)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанол
Аналогично описанному способу синтеза (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1 Н-тетразола и (Я)-пирролидин-2-илметанола. MS (m/e): 398.5 (М+Н).
Пример 147.
(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрил
Аналогично описанному способу синтеза (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1 Н-тетразола и (Я)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида. MS (m/e): 393.6 (М+Н).
Пример 148.
(2Я)-1-[2-трет-Бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрил
Аналогично описанному способу синтеза (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и (Я)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида. MS (m/e): 367.5 (М+Н).
Пример 149.
6-[2-трет-Бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан
Аналогично описанному способу синтеза (38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан оксалата. MS (m/e): 370.5 (М+Н).
Пример 150.
3-[[2-трет-бутил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол
Аналогично описанному способу синтеза (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола (пример 139) титульное соединение получали из 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина, 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и тиазолидина. MS (m/e): 360.5 (М+Н).
Пример 151.
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурин
К раствору 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (1 г, 4,12 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 25°С добавляли дигидропиран (0,75 мл, 8,23 ммоль) и pTSA (39 мг; 0,21 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разводили при помощи EtOAc при 25°С, промывали водой, насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г; гексан/EtOAc 20/80) до выхода 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина (1,0 г; 74%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 344 (М+Н).
Смесь 2,2-диметилпропан-1-ола (1,9 г, 21,81 ммоль) и NaH (60% в масле; 116 мг 2,90 ммоль) нагревали при 50°С и добавляли 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурин (500 мг 1,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали ДХМ, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г; гек-сан/EtOAc 30/70) до выхода 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурина (250 мг; 35%) в виде грязно-белого твердого вещества. LC-MS: 396
(М+Н).
К раствору 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2, 2-диметилпропокси)-9-(тетрагидропиран-2-ил)-9Н-пурин (500 мг, 1,26 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли pTSA (12 мг; 0,064 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь выпаривали при 25°С. Осадок растворяли в EtOAc, промывали водой, насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали посредством хроматографии на колонке Combi-Flash (40 г; гек
сан/EtOAc 20/80) до выхода титульного соединения (350 мг; 89%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: 312 (М+Н). Пример 152.
[(3S)-1-[2-(трет-Бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил] ацетат
Аналогично описанному способу синтеза ^трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из сложного эфира уксусной кислоты и (S)-1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ила (пример 108, этап b) и 3-хлорметил-4-метилфуразана. MS (m/e): 415 (М+Н).
Пример 153.
[1-[2-(трет-Бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ил] ацетат
Аналогично описанному способу синтеза ^трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина (пример 107) титульное соединение получали из 1-(2-трет-бутиламино-9Н-пурин-6-ил)-3-метилпирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (пример 120, этап Ь) и 3-хлорметил-4-метилфуразана. MS (m/e): 428.8 (М+Н).
Пример 154.
9-Бензил-2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
К раствору 2,6-дихлор-9Н-пурина (коммерчески доступен) (1 г; 5,29 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 25°С добавляли Et3N (0,8 мл; 5,82 ммоль, затем (3,3-дифторпирролидин гидрохлорид (0,8 г; 5,56 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой, охлажденной до замерзания, и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Твердое вещество фильтровали; промывали холодной водой, и окончательно высушивали при высоком вакууме при 50°С для получения 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (1 г; 73%) в виде светло-желтого твердого вещества; которое непосредственно применяли на следующем этапе без дальнейшей очистки. LC-MS: 260.2 (М+Н). К раствору неочищенного 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (200 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли NaH (70 мг, 1,7 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 1 ч. К смеси добавляли одной порцией бензил бромид (160 мг, 0,92 ммоль), и смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили NH4Cl, растворитель удаляли при пониженном давлении, и осадок растворяли в Н2О (10 мл), экстрагировали EtOAc; промывали солевым раствором, концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке (SiO2; 100200 меш; 20% EtOAc/гексаны) для получения 9-бензил-2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9Н-пурина (100 мг, 59%) в виде грязно-белого твердого вещества. LC-MS: 349.8 (М+Н).
NaH (60%, 49,4 мг, 1,23 ммоль) добавляли к ледяному раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина (CAN 733736-31-7, 200 мг, 949 мкмоль) в ДМФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. 5-(хлорметил)-1-изопропил-1Н-тетразол (CAN 187739-97-5, 229 мг, 1,42 ммоль) добавляли к реакционной смеси при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органические слои комбинировали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo для получения 446 мг коричневого
твердого вещества, которое очищали посредством ВЭЖХ, для получения титульного соединения (218 мг,
69%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 335.2 (М+Н).
b) (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-пропан-2-илтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол.
DIPEA (CAN 7087-68-5, 29,0 мг, 38,3 мкл, 224 мкмоль) и ^)-пирролидин-3-ол (CAN 100243-39-8, 14,3 мг, 13,7 мкл, 164 мкмоль) добавляли к раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9-((1-изопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-9Н-пурина (50 мг, 149 мкмоль) в ацетонитриле (679 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 10% водную лимонную кислоту и смесь экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Комбинированные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения титульного соединения (количество 65 мг) в виде белого вещества. MS (m/e): 386.2 (М+Н).
Пример 156.
а) 2-трет-Бутил-6-хлор-9-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-9Н-пурин
2-трет-Бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин
Аналогично способу, описанному в примере 155 а), 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурин (CAN 73373631-7, 400 мг, 1,9 ммоль) реагировал с 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1 Н-тетразолом (CAN 949980-56-7, 452 мг, 2,85 ммоль) для получения титульного соединения (348 мг, 55%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 333.2 (М+Н).
b) 2-трет-Бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин.
Аналогично способу, описанному в примере 155 b), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-9Н-пурин (50 мг, 150 мкмоль) реагировал с 3,3-дифторпирролидин гидрохлоридом (CAN 163457-23-6, 23,7 мг, 165 мкмоль) для получения титульного соединения (28 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 404.3 (М+Н).
Пример 157.
а) 2-трет-Бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин
[(2R)-1 - [2 -трет- бутил-9- [(3 -хлорпиридин-2 -ил)метил] пурин-6 -ил] пирролидин-2 -ил] метанол
Аналогично способу, описанному в примере 155 а), 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурин (CAN 73373631-7, 500 мг, 2,37 моль) реагировал с 3-хлор-2-(хлорметил)пиридин гидрохлоридом (CAN 124425-87-2, 707 мг, 3,56 ммоль) для получения титульного соединения (208 мг, 26%) в виде грязно-белого твердого
вещества. MS (m/e): 336.4 (М+Н).
b) [(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанол.
Аналогично способу, описанному в примере 155 b), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин (40 мг, 119 мкмоль) реагировал с (Я)-пирролидин-2-илметанолом (CAN 68832-13-3, 13,2 мг, 12,9 мкл, 131 мкмоль) для получения титульного соединения (16 мг, 34%) в виде бесцветного твердого вещества. MS (m/e): 401.2 (М+Н).
Пример 158.
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-пропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол
а) (8)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ол
DIPEA (CAN 7087-68-5, 123 мг, 166 мкл, 949 мкмоль) добавляли к раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9Н-пурина (CAN 733736-31-7, 100 мг, 475 мкмоль) и @)-пирролидин-3-ола (CAN 100243-39-8, 74,4 мг, 71,0 мкл, 854 мкмоль) в MeCN (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли 10% лимонную кислоту и смесь промывали ДХМ (2x20 мл). Водный слой още-лачивали при помощи NaHCO3 и экстрагировали при помощи ДХМ (2x20 мл). Комбинированные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения титульного соединения (50 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 262.5 (М+Н).
b) (3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-пропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ол.
DBU (CAN 6674-22-2, 93,8 мг, 92,9 мкл, 616 мкмоль) добавляли к раствору ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ола (46 мг, 176 мкмоль) и 5-(хлорметил)-1-пропил-1Н-тетразола (CAN 84817847-2, 84,8 мг, 528 мкмоль) в ДМФ (1 мл). Реакцию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Воду/Ш HCl (1:1), 20 мл) добавляли и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x20 мл). Комбинированные органические фазы промывали последовательно водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения титульного соединения (62 мг, 91%) в виде грязно-белой пены. MS (m/e): 386.6 (М+Н).
Пример 159.
(2R,3S)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-
3-ол
хиральное
Аналогично способу, описанному в примере 155 b), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин (пример 157 а, 40 мг, 119 мкмоль) реагировал с (2R,3S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-олом (CAN 105017-31-0, 13,9 мг, 119 мкмоль) с образованием титульного соединения (3 мг, 6%) в виде бесцветного твердого вещества. MS (m/e): 417.6 (М+Н).
Пример 160.
2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурин.
Аналогично способу, описанному в примере 155 b), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин (пример 157 а, 40 мг, 119 мкмоль) реагировал с 3,3-дифторазетидин гидрохлоридом (CAN 288315-03-7, 30,8 мг, 238 мкмоль) с образованием титульного соединения (13 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 393,50 (М+Н).
Пример 161.
3-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-1,3-тиазолидин
DIPEA (CAN 7087-68-5, 123 мг, 166 мкл, 949 мкмоль) добавляли к раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурина (пример 157 а, 37 мг, 110 мкмоль) и тиазолидина (CAN 504-789, 31,0 мг, 27,4 мкл, 330 мкмоль) в диоксане (1 мл) и ^^диметилацетамиде (122 мкл). Реакцию перемешивали в течение 2,5 ч при 120°С. Воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x20 мл). Органические слои комбинировали, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения 39 мг желтого твердого вещества, которое очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 5 г, 0% - 35% EtOAc в гептане) и препаративной ВЭЖХ для получения титульного соединения (13 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 389.2 (М+Н).
Пример 162.
6-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2^6-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан 2,2-диоксид
DIPEA (CAN 7087-68-5, 76,9 мг, 102 мкл, 595 мкмоль) добавляли к раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурина (пример 157 а, 40 мг, 119 мкмоль) и 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептана, 2,2-диоксид (трифторуксуснокислая соль CAN 1263182-09-7, 62,2 мг, 238 мкмоль) в диоксане (1,1 мл) и ^^диметилацетамиде (131 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 120°С. Воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x20 мл), органические слои комбинировали, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения 55 мг светло-коричневого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной ТСХ (силикагель, 1,0 мм, EtOAc) для получения титульного соединения (27 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 447.2 (М+Н).
Пример 163.
(2К)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрил
DIPEA (CAN 7087-68-5, 76,9 мг, 102 мкл, 595 мкмоль) добавляли к раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурина (пример 157 а, 40 мг, 119 мкмоль) и ^)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид (CAN 675602-84-3, 47,3 мг, 357 мкмоль) в диоксане (623 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 120°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x20 мл). Органические слои комбинировали, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения 38 мг неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ТСХ (силикагель, 1,0 мм, 1:1, гептаны/EtOAc) для получения титульного соединения (3 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 396.2 (М+Н).
Аналогично способу, описанному в примере 158 b), (8)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ол (пример 158 а, 40 мг, 153 мкмоль) реагировал с 5-(хлорметил)-1-(циклопропилметил)-1Н-тетразолом (CAN 1341701-60-7, 79,3 мг, 459 мкмоль) для получения титульного соединения (45 мг, 74%) в виде белого вязкого масла. MS (m/e): 398.3 (М+Н).
Пример 165.
1 - [2-трет-Бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] пурин-6-ил]-3-(трифторметил) пирролидин-3-ол
DIPEA (CAN 7087-68-5, 46,1 мг, 61,1 мкл, 357 мкмоль) добавляли к раствору 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурина (пример 157 а, 30 мг, 89,2 мкмоль) и 3-(трифторметил)пирролидин-3-ол гидрохлорида (CAN 1334147-81-7, 34,2 мг, 178 мкмоль) в NMP (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Воду добавляли и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x20 мл). Органические слои комбинировали, промывали солевым раствором, вы-
сушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения 76 мг темно-коричневого масла, кото-
рое очищали посредством препаративной ТСХ (силикагель, 2,0 мм, 1:1 гептан/EtOAc) для получения титульного соединения (29 мг, 72%) в виде грязно-белого вязкого масла. MS (m/e): 455.3 (М+Н). Пример 166.
(3 S)-1 - [2-трет-бутил-9- [(1 -трет-бутилтетразол-5-ил)метил] пурин-6-ил] пирролидин-3-ол
Аналогично способу, описанному в примере 158 b), ^)-1-(2-трет-бутил-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-3-ол (пример 158 а, 40 мг, 153 мкмоль) реагировал с 1-трет-бутил-5-(хлорметил)-1Н-тетразолом (CAN 75470-92-7, 88,1 мг, 459 мкмоль) с образованием титульного соединения (29 мг, 47%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 400,4 (М+Н).
Пример 167.
1-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ол
Аналогично способу, описанному в примере 171 а), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин (пример 157 а, 30 мг, 89,2 мкмоль) реагировал с 3-(трифторметил)азетидин-3-ол гидрохлоридом (CAN 848192-96-1, 31,7 мг, 178 мкмоль) с образованием титульного соединения (26 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 441,3 (М+Н).
Пример 168.
2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пурин
Аналогично способу, описанному в примере 171 а), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин (пример 157 а, 29 мг, 86,3 мкмоль) реагировал с 1,1-дифтор-5-азаспиро[2.4]гептан гидрохлоридом (CAN 1215071-12-7, 29,3 мг, 173 мкмоль) с образованием титульного соединения (29 мг, 78%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (m/e): 433,3 (М+Н).
Пример 169.
1-[2-трет-Бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилазетидин-3-ол
Аналогично способу, описанному в примере 171 а), 2-трет-бутил-6-хлор-9-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин (пример 157 а, 30 мг, 89,2 мкмоль) реагировал с 3-метилазетидин-3-ол гидрохлоридом (CAN 124668-46-8, 22,1 мг, 178 мкмоль) с образованием титульного соединения (11 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества. MS (m/e): 387,3 (М+Н).
Пример 170.
Фармакологические тесты.
Следующие тесты проводили с целью определения активности соединений формулы I. Радиолигандный анализ.
Аффинность соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли при помощи рекомендованных количеств мембранных препаратов (PerkinElmer) человеческих эмбриональных клеток почек (HEK), экспрессирующих рецепторы человека CNR1 или CNR2 в сочетании с 1,5 или 2,6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Perkin Elmer) в качестве радиолиганда, соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 2,5 мМ ЭДТА, и 0,5% (мас./об.) БСА свободный от жирных кислот, pH 7,4 для рецептора СВ1 и 50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 2,5 мМ ЭГТК, и 0,1% (мас./об.) свободный от жирных кислот БСА, pH 7,4 для рецептора СВ2) в общем объеме 0,2 мл в течение 1 ч при 30°С с покачиванием. Реакцию останавливали за счет быстрой фильтрации через микрофильтрационные планшеты, покрытые 0,5% полиэтиленимином (UniFilter GF/B фильтровальная пластина; Packard). Ра
диоактивность анализировали при помощи нелинейного регрессионного анализа (Ki) (Activity Base, ID Business Solution, Limited), со значениями Kd для [3Н]СР55,940, определенными на основании экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показывают превосходную аффинность для рецептора СВ2 с аффинностями менее 10 мкМ, в частности 1 нМ-3 мкМ и в особенности 1-100 нМ. цАМФ-анализ.
Клетки СНО, экспрессирующие рецепторы человека СВ1 или СВ2, засевали за 17-24 ч до эксперимента, 50000 кл/лунку в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Corning Costar #3904) в DMEM (Invitrogen No. 31331), 1хдобавкой НТ, с 10 % фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С во влажной камере. Питательную среду заменяли бикарбонатным буфером Кребса-Рингера с 1 мМ IBMX и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавляли до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Исследование останавливали при помощи cAMP-Nano-TRF detection kit (Roche Diagnostics) за счет добавления 50 мкл реагента для лизиса (Трис, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) и 50 мкл детектирующих растворов (20 мкМ mAb Alexa700-cAMP 1:1, и 48 мкМ Ruthenium-2-AHA-cAMP) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с временным разрешением измеряли при помощи TRF-ридера (Evotec Technologies GmbH), оборудованного лазером ND:YAG в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды с возбуждением при 355 нм и при излучении с задержкой 100 нс и интервалом 100 нс, общем времени воздействия 10 сек при 730 (ширина спектра 30 нм) или 645 нм (ширина спектра 75 нм), соответственно. FRET сигнал вычисляли следующим образом: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) с Р = Ru730-B730/Ru645-B645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеряемую при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеряемую при 645 нм, В730 и В645 представляют собой буферные контроли при 730 нм и 645 нм, соответственно. Содержание цАМФ определяли исходя из функции интервала стандартной кривой от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.
Значения ЕС50 измеряли при помощи Activity Base analysis (ID Business Solution, Limited). Значения ЕС50 для широкого диапазона каннабиноидных агонистов, полученные в результате данного анализа, согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
Соединения по изобретению являются агонистами рецептора СВ2 с ЕС50 менее 1 мкм и по меньшей мере 10-кратной селективностью в отношении СВ1 в соответствии с исследованием. Конкретное соединение по изобретению является агонистом рецептора СВ2 с ЕС50 менее 0,05 мкМ и по меньшей мере 500-кратной селективностью в отношении СВ1 в соответствующем исследовании.
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС50 человека в функциональном цАМФ-анализе, описанном выше:
Пример
ЕС50:СВ2
ЕС50:СВ1
Пример
ЕС50:СВ2
ЕС50:СВ1
0,0116
> 10
0,0011
> 10
0,0006
0,6766
0,0021
> 10
0,0181
> 10
0,0756
> 10
0,0031
> 10
0,5726
> 10
0,0007
0,7406
0,0079
> 10
0,0005
0,4331
0,0017
> 10
0,0347
> 10
0,0084
> 10
0,0753
> 10
0,0898
> 10
0,0488
> 10
0,4396
> 10
0,0498
> 10
0,3632
> 10
0,0617
> 10
0,0148
> 10
0,0031
> 10
0,0018
> 10
0,0054
1,4971
0,0223
> 10
0,023
> 10
0,2276
> 10
0,0235
> 10
100
0,0066
> 10
0,006
> 10
101
0,3699
> 10
0,0035
> 10
102
0,1346
> 10
0,0033
> 10
103
0,2111
> 10
0,0352
> 10
104
0,1595
> 10
0,0125
> 10
105
0,0089
> 10
0,0022
> 10
106
0,0399
> 10
0,0057
> 10
107
0,0081
> 10
0,0044
> 10
108
0,0067
> 10
0,0692
> 10
109
0,804
> 10
0,0588
> 10
110
0,0183
> 10
0,0492
> 10
111
0,0147
> 10
0,0141
> 10
112
0,0079
> 10
0,001
> 10
113
0,2487
> 10
0,4272
> 10
114
0,0455
> 10
0,3007
> 10
115
0,195
> 10
0,0214
> 10
116
0,0121
> 10
0,0034
> 10
117
0,0072
> 10
0,0034
> 10
118
0,1521
> 10
0,009
> 10
119
0,1492
> 10
0,4325
> 10
120
0,1077
> 10
0,1504
> 10
121
0,0413
> 10
0,2743
> 10
122
0,1524
> 10
0,0203
> 10
123
0,5626
> 10
0,0169
> 10
124
0,0027
> 10
0,0712
> 10
125
0,0026
> 10
0,0092
2,3294
126
0,0245
> 10
0,0037
> 10
127
0,3315
> 10
0,0166
> 10
128
0,1089
> 10
0,0148
> 10
129
0,0956
> 10
0,0496
> 10
130
0,2149
> 10
0,1394
> 10
131
0,0667
> 10
0,1015
> 10
132
0,0221
> 10
0,1272
> 10
133
0,1488
> 10
0,3109
> 10
134
0,1783
> 10
0,5344
> 10
135
0,0307
> 10
0,0647
> 10
136
0,1499
> 10
0,2294
> 10
137
0,0197
> 10
0,1753
> 10
138
0,0781
> 10
0,3882
> 10
139
0,201
> 10
0,1378
> 10
140
0,0092
> 10
0,0558
> 10
141
0,0409
> 10
0,4665
> 10
142
0,6806
> 10
0,5058
> 10
143
0,268
> 10
0,0167
> 10
144
0,2107
> 10
0,1748
> 10
145
0,0061
> 10
0,0296
> 10
146
0,0551
> 10
0,1456
> 10
147
0,1755
> 10
0,6606
> 10
148
0,0157
> 10
0,0134
> 10
149
0,1848
> 10
0,0916
> 10
150
0,0105
> 10
0,2402
> 10
151
0,0287
> 10
0,009
> 10
152
0,431
> 10
0,0248
> 10
153
0,1102
> 10
0,0468
> 10
154
0,2109
> 10
0,0595
> 10
155
0,0823
> 10
0,6804
> 10
156
0,0091
> 10
0,0124
> 10
157
0,0043
> 10
0,1179
> 10
158
0,0616
> 10
0,0884
> 10
159
0,5913
> 10
0,2802
> 10
160
0,01551
> 10
0,1531
> 10
161
0,01259
> 10
0,2051
> 10
162
0,0701
0,3277
0,0175
> 10
163
0,0069
> 10
0,1162
> 10
164
0,0207
> 10
0,1793
> 10
165
0,0624
4,0242
0,0685
3,1197
166
0,1034
> 10
0,0492
> 10
167
0,035
> 10
0,0646
> 10
168
0,0324
> 10
0,0793
> 10
169
0,0514
> 10
0,0221
> 10
Пример А.
Покрытые пленкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть произведены обычным образом:
Ингредиенты
На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (I)
10,0 мг
200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
23,5 мг
43,5 мг
Водная лактоза
60,0 мг
70,0 мг
Повидон КЗО
12,5 мг
15,0 мг
Натрия крахмала гликолят
12,5 мг
17,0 мг
Стеарат магния
1,5 мг
4,5 мг
(масса ядра)
120,0 мг
350,0 мг
Пленочное покрытие:
Гидроксипропилметилцеллюлоза
3,5 мг
7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000
0,8 мг
1,6 мг
Тальк
1,3 мг
2,6 мг
Оксид железа (желтый)
0,8 мг
1,6 мг
Диоксид титана
0,8 мг
1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с натрия крахмала
гликолятом и стеаратом магния и прессуют с получением ядра 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывают глазурью при помощи водного раствора/суспензии вышеупомянутого пленочного покрытия. Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть произведены обычным образом:
Ингредиенты
На капсулу
Соединение формулы (1)
25,0 мг
Лактоза
150,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Тальк
5,0 мг
Соединения просеивают, смешивают и наполняют ими капсулы размера 2. Пример С.
Растворы для инъекций могут иметь следующую композицию:
Соединение формулы (I)
3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400
150,0 мг
Уксусная кислота
Требуемое количество до рН 5,0
Вода для растворов для инъекций
до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). pH подводят до 5,0 за счет добавления уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл за счет добавления остаточного количества воды. Раствор фильтруют, наполняют им сосуды с допустимым избытком и стерилизуют.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где А представляет собой СН2, СН2СН2, СН2СО или отсутствует;
R1 представляет собой трет-бутил, трет-бутиламино, 2,2-диметилпропокси или галоген; R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, замещенный пирролидинил, тиазолидин, Q-Q-алкилпиперазинил, 2-окса-7-азаспиро[3,4]октил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, замещенный азетидинил, 2,2-диоксо-2^6-тиа-6-азаспиро[3,3]гептил или гало-5-азаспиро[2,4]гептил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-C8-алкила, С1-С8-гидроксиалкила, циано, С1-С8-алкилкарбониламино, С1-С8-алкилкарбонилокси и C1-C8-галоалкила, и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями с одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С1-С8-алкила и С1-С8-галоалкила;
R4 представляет собой водород, фенил, галофенил, С1-С8-алкилфенил, С1-С8-галоалкилфенил, пири-динил, галопиридинил, С3-С8-циклоалкил, С1-С8-алкил, С1-С8-алкилоксадиазолил, оксоланил, С1-С8-алкилтетразолил, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкилсульфонилфенил, С1-С8-галоалкил, С1-С8-алкоксифенил, диоксотиэтанил, С3-С8-циклоалкилтетразолил, С1-С8-галоалкил-1Н-пиразолил или С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкилтетразолил;
или его фармацевтически приемлемая соль,
при условии, что 2-хлор-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин, 2-хлор-9-(фенилметил)-6-(1-пирролидинил)-9Н-пурин и 1-[2-хлор-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]-3-пирролидинол исключены.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой СН2.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой трет-бутил или 2,2-диметилпропокси.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой трет-бутил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют тиазолидинил, замещенный пирролидинил или замещенный азетидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С8-гидроксиалкила и циано, где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена,
2.
гидроксила и С1-С8-галоалкила.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены образуют тиазолидинил, замещенный пирролидинил или замещенный азетидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, гидроксиметила и циано и где замещенный азетидинил представляет собой азетидинил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, гидроксила и трифторметила.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют тиазолидинил, дифторпирролидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролиди-нил, цианопирролидинил, дифторазетидинил или (гидроксил)(трифторметил)азетидинил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой галофенил, С1-С8-галоалкилфенил, галопиридинил, оксоланил, С1-С8-алкилсульфонилфенил, пиридинил или С3-С8-циклоалкилтетразолил.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где R4 представляет собой хлорфенил, хлорфторфенил, триф-торметилфенил, хлорпиридинил, оксоланил, метилсульфонилфенил, пиридинил или циклопропилтетра-золил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из
2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-[(4-метилфенил)метил] пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина;
2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
5-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола;
2-трет-бутил-9 -(циклогексилметил)-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пурина;
2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -этилпурина;
2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -пропилпурина;
2-[[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола; 2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -(оксолан-3 -ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-фенилэтил)пурина; 2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9-[( 1 -метилтетразол-5 -ил)метил] пурина;
2- трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-(2-метоксиэтил)пурина;
3- [[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; 2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил] -1 -(2-хлорфенил)этанона; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -(3,3,3 -трифторпропил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метоксифенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
1- [2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2- трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -(2-пиридин-3 -илэтил)пурина;
2- [2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил] -1 -пиридин-2-илэтанона; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
3- [2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]тиэтан 1, 1 -диоксида; 1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3 -ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-метоксифенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1 -(2-трет-бутил-9-этилпурин-6-ил)пирролидин-3 -ола;
1 -(2-трет-бутил-9-пропилпурин-6-ил)пирролидин-3 -ола;
1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-(2-фенилэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-метилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-трет-бутил-9-(циклогексилметил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2- трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил] пурин-6-ил] пирролидин-3 -ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3 -ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-(оксолан-3-ил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2-[2-трет-бутил-6-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона; М-{(8)-1-[2-трет-бутил-9-(2-хлорбензил)-9Н-пурин-6-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(3 -хлорфенил)метил]пурин-6-ил] -2-окса-7-азаспиро [3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3 -ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
7-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3 -хлорфенил)метил]пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3 -ил)метил]пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ола;
1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3 -ил)метил]пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ола;
1- [2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
2- трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина;
1- [2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро [3,4] октана;
М-[(8)-1-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида;
7-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
2- [[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)пурин-9-ил]метил] -5 -метил-1,3,4-оксадиазола;
5-[[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола;
2- трет-бутил-9-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина;
3- [[2-трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола;
2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[[3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] метил]пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -
ола;
1- [2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил] метил] пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -
ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
7-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
2- трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурина; (38)-1-[2-трет-бутил-9-(2-метоксиэтил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1- [2-трет-бутил-9-[( 1 -метилтетразол-5 -ил)метил] пурин-6-ил] пирролидин-3 -ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[[4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
(38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
N-[(3 8)-1-[2-трет-бутил-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3 -ил]ацетамида; 7-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-7-азаспиро[3,4]октана;
2- трет-бутил-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-6-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)пурина; N-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пурин-2-
амина;
N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-2-амина;
N-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] -6-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) -9-[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил] пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-2-амина; N-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пурин-2-амина;
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (38)-1- [2-(трет-бутиламино) -9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] пурин-6 -ил] пирролидин-3 -ола; (38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-
ола;
1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(2-хлорофенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; 1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола; (38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурина;
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина;
6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина;
2- [[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазола;
5- [[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-3-метил-1,2,4-
оксадиазола;
6- (3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[( 1 -метилтетразол-5-ил)метил] пурина;
(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1-[9-[(2-хлорфенил)метил] -2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ола;
1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-
ола;
1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-
ола;
1-[9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-(2,2-диметилпропокси)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ола;
1-[2-(трет-бутиламино)-9-[[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]пурин-6-ил]-3-метилпирродин-3-ола;
N-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-2-амин;
N-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)пурин-2-амина; (38)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
3- [[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-
оксадиазола;
N-трет-бутил-9-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)пурин-2-амина;
N-трет-бутил-6-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-9-(3,3,3-трифторпропил)пурин-2-амина; 6-[9-[(2-хлорфенил)метил]-2-(2,2-диметилпропокси)пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана;
3-[[2-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; [(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
[(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила;
(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила;
6-[2-трет-бутил-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана;
3-[[2-трет-бутил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)пурин-9-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9Н-пурина;
[(38)-1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ил]ацетата;
[1-[2-(трет-бутиламино)-9-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]пурин-6-ил]-3-метилпирролидин-3-ил]ацетата;
9-бензил-2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина;
(38)-1- [2-трет-бутил-9-[( 1 -пропан-2 -илтетразол-5 -ил)метил] пурин-6 -ил] пирролидин-3 -ола; 2-трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; [(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола; (38)-1- [2-трет-бутил-9-[( 1 -пропилтетразол-5 -ил)метил] пурин-6 -ил] пирролидин-3 -ола; (2Я,38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола;
2- трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] -6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурина;
3- [2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил] - 1,3-тиазолидина; 6-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-2Х6-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-2,2-
диоксида;
(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила; (38)-1- [2-трет-бутил-9-[ [ 1 -(циклопропилметил)тетразол-6-ил] метил] пурин-6 -ил] пирролидин-3 -ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил] -3 -(трифторметил)пирролидин-3 -ола; (38)-1- [2-трет-бутил-9-[( 1 -трет-бутилтетразол-5 -ил)метил] пурин-6-ил] пирролидин-3 -ола;
1- [2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ола;
2- трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(2,2-дифтор-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил)пурина и
1- [2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил] -3 -метилазетидин-3 -ола. 11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из
2- трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -(оксолан-3 -ил)пурина; 2-[2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурин-9-ил] -1 -(2-хлорфенил)этанона; 2-трет-бутил-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-9-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пурина; 2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; 2-трет-бутил-6 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-9 -(2-пиридин-3 -илэтил)пурина; 1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола;
1- [2-трет-бутил-9-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (38)-1-[2-трет-бутил-9-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (38)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорпиридин-3-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; (38)-1-[2-трет-бутил-9-[(2-хлорфенил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-3-ола; 9-[(2-хлорфенил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)пурина; 6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2-диметилпропокси)-9-[[2-
(трифторметил)фенил]метил]пурина;
2- трет-бутил-9-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пурина; [(2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]пирролидин-2-ил]метанола;
2- трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] -6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пурина;
3- [2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил] - 1,3-тиазолидина; (2Я)-1-[2-трет-бутил-9-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] пурин-6-ил]пирролидин-2-карбонитрила и 1-[2-трет-бутил-9-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]пурин-6-ил]-3-(трифторметил)азетидин-3-ола.
12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве агонистов каннабиноидного рецептора
13. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора 2, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и терапевтически инертный носитель.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кар-диомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.
15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофи-ческого латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита.
16. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации макулы, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, ишемического синдрома глаз, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофического рубца, келоида, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, амиотрофического латерального склероза, множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящей ишемической атаки или увеита, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 пациенту, нуждающемуся в этом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027497
027497
- 1 -
- 1 -
(19)
027497
027497
- 1 -
- 1 -
(19)
027497
027497
- 1 -
- 1 -
(19)
027497
027497
- 4 -
- 3 -
(19)
027497
027497
- 5 -
- 5 -
027497
027497
- 6 -
- 6 -
027497
027497
- 15 -
- 15 -
027497
027497
- 28 -
027497
027497
- 31 -
- 31 -
027497
027497
- 39 -
027497
027497
- 42 -
- 42 -
027497
027497
027497
027497
- 47 -
- 47 -
027497
027497
- 54 -
027497
027497
- 57 -
- 57 -
027497
027497
027497
027497
- 60 -
- 60 -
027497
027497
- 68 -
027497
027497
- 71 -
- 71 -
027497
027497
- 75 -
- 75 -
027497
027497
- 76 -
- 76 -
027497
027497
- 82 -
- 82 -