[RU]

1. Способ получения соединения формулы или его энантиомера, в котором R ¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С ₁ -С ₆ -алкила и (С _1-6 -алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси возможно замещены одним или более атомами галогена, R ² выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С ₁ -С ₈ -алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[b]фуранила и бензо[b]тиенила, С ₁ -С ₆ -алкила и (1'-R ³ )-С ₃ -С ₆ -циклоалкила, где R ³ представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил возможно замещены одним или более атомами галогена, и А выбирают из группы, состоящей из С ₁ -С ₂₀ -алкила, С ₃ -С ₆ -циклоалкила, арила и аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С ₁ -С ₈ -алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[b]фуранила и бензо[b]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил возможно аннелированы с одним или более дополнительными 5-7-членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, циклоалкил, арил и аралкил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₃ -С ₆ -циклоалкила, -NR ⁴ R ⁵ , -SR ⁶ , S(O)R ⁶ или S(O ₂ )R ⁶ и/или -OR ⁷ , где R ⁶ представляет собой С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, R ⁷ представляет собой водород или С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, где (a) R ⁴ и R ⁵ независимо выбирают из водорода или С ₁ -С ₆ -алкила, или (b) R ⁴ представляет собой водород и R ⁵ представляет собой С ₂ -С ₇ -ацил или (С ₁ -С ₆ -алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R ⁵ в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, или (c) R ⁴ и R ⁵ вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или (d) R ⁴ и R ⁵ вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH ₂ , -NH(С ₁ -С ₆ -алкила), -N(С ₁ -С ₆ -алкила) ₂ или C ₁ -С ₆ -алкила, или (e) R ⁴ и R ⁵ вместе представляют собой =СН-N(С ₁ -С ₆ -алкил) ₂ , R ⁶ представляет собой С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, и R ⁷ представляет собой водород или С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, или в котором А и R ¹ вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С ₁ -С ₆ -алкила, С ₃ -С ₆ -циклоалкила, -NR ⁴ R ⁵ , -SR ⁶ , S(O)R ⁶ или S(O ₂ )R ⁶ и/или -OR ⁷ , причем R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ и R ⁷ имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, при этом указанный способ включает следующие этапы: (i) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из производных N,N-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорганил, выбранный из группы, состоящей из ди(С ₁ -С ₈ -алкила) и ди(С ₃ -С ₆ -циклоалкила), где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (ii) выдерживание смеси этапа (i) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и (iii) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы где R ² имеет значение, как определено выше, и (iv) выдерживание смеси этапа (iii) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и (v) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), путем одновременного добавления соединения формулы где А и R ¹ имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С ₁ -С ₆ -алкил)лития, литий диизопропиламида (LDA), литий гексаметилдисилазида (LiHMDS), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (vi) выдерживание смеси, полученной на этапе (v), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка находится в диапазоне от 1.5:1 до 1:1.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протоннного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на этапе (iii) соединение формулы II используют в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0.6 до 1:1.3.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что литийорганическое основание добавляют к соединению формулы III в молярном отношении от 1:0.8 до 1:1.5.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что (С ₁ -С ₆ -алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что температура во время добавления литийорганического основания составляет от +10 до +30°С.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этап (ii) и/или (iv) осуществляют при перемешивании.

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:2 до 1:6.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:3 до 1:6.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют по отдельности.

13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют в смеси.

14. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что на этапе (v) добавление органолитиевого основания начинают раньше, чем добавление соединения формулы III.

(57) Реферат / Формула:

1. Способ получения соединения формулы или его энантиомера, в котором R ¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, С ₁ -С ₆ -алкила и (С _1-6 -алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси возможно замещены одним или более атомами галогена, R ² выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С ₁ -С ₈ -алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[b]фуранила и бензо[b]тиенила, С ₁ -С ₆ -алкила и (1'-R ³ )-С ₃ -С ₆ -циклоалкила, где R ³ представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил возможно замещены одним или более атомами галогена, и А выбирают из группы, состоящей из С ₁ -С ₂₀ -алкила, С ₃ -С ₆ -циклоалкила, арила и аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С ₁ -С ₈ -алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[b]фуранила и бензо[b]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил возможно аннелированы с одним или более дополнительными 5-7-членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, циклоалкил, арил и аралкил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₃ -С ₆ -циклоалкила, -NR ⁴ R ⁵ , -SR ⁶ , S(O)R ⁶ или S(O ₂ )R ⁶ и/или -OR ⁷ , где R ⁶ представляет собой С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, R ⁷ представляет собой водород или С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, где (a) R ⁴ и R ⁵ независимо выбирают из водорода или С ₁ -С ₆ -алкила, или (b) R ⁴ представляет собой водород и R ⁵ представляет собой С ₂ -С ₇ -ацил или (С ₁ -С ₆ -алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R ⁵ в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, или (c) R ⁴ и R ⁵ вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или (d) R ⁴ и R ⁵ вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH ₂ , -NH(С ₁ -С ₆ -алкила), -N(С ₁ -С ₆ -алкила) ₂ или C ₁ -С ₆ -алкила, или (e) R ⁴ и R ⁵ вместе представляют собой =СН-N(С ₁ -С ₆ -алкил) ₂ , R ⁶ представляет собой С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, и R ⁷ представляет собой водород или С ₁ -С ₆ -алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, или в котором А и R ¹ вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С ₁ -С ₆ -алкила, С ₃ -С ₆ -циклоалкила, -NR ⁴ R ⁵ , -SR ⁶ , S(O)R ⁶ или S(O ₂ )R ⁶ и/или -OR ⁷ , причем R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ и R ⁷ имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, при этом указанный способ включает следующие этапы: (i) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из производных N,N-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорганил, выбранный из группы, состоящей из ди(С ₁ -С ₈ -алкила) и ди(С ₃ -С ₆ -циклоалкила), где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апротонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (ii) выдерживание смеси этапа (i) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и (iii) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы где R ² имеет значение, как определено выше, и (iv) выдерживание смеси этапа (iii) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и (v) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), путем одновременного добавления соединения формулы где А и R ¹ имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С ₁ -С ₆ -алкил)лития, литий диизопропиламида (LDA), литий гексаметилдисилазида (LiHMDS), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и (vi) выдерживание смеси, полученной на этапе (v), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка находится в диапазоне от 1.5:1 до 1:1.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протоннного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на этапе (iii) соединение формулы II используют в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0.6 до 1:1.3.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что литийорганическое основание добавляют к соединению формулы III в молярном отношении от 1:0.8 до 1:1.5.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что (С ₁ -С ₆ -алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что температура во время добавления литийорганического основания составляет от +10 до +30°С.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этап (ii) и/или (iv) осуществляют при перемешивании.

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:2 до 1:6.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:3 до 1:6.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют по отдельности.

13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и органолитиевое основание добавляют в смеси.

14. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что на этапе (v) добавление органолитиевого основания начинают раньше, чем добавление соединения формулы III.

---

Евразийское 027477 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201390534
(22) Дата подачи заявки
2011.10.14
(51) Int. Cl. C07C213/00 (2006.01) C07B 53/00 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИРАЛЬНЫХ ПРОПАРГИЛОВЫХ СПИРТОВ
(31) 10013633.2; 61/393,221
(32) 2010.10.14
(33) EP; US
(43) 2013.11.29
(вв) PCT/EP2011/005164
(87) WO 2012/048887 2012.04.19
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БРИСТОЛ-МИЕРС СКВИБ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Бреннер Майнрад, Карэра Эрик М. (CH), Чинков Ника (IL), Лоренци Мириам, Варм Александр, Циммерманн Лотар (CH)
(74) Представитель:
Беляева Е.Н. (BY)
(56) LIU L. ET AL.: "Enantioselective
alkynylation of aromatic ketones promoted by (S)-phenylalanine-derived beta-amino alcohol", TETRAHEDRON ASYMMETRY, PERGAMON PRESS LTD., OXFORD, GB, vol. 15, no. 23, 29 November 2004 (2004-11-29), pages 3757-3761, XP004662081, ISSN: 0957-4166, DOI: DOI:10.1016/ J.TETASY2004.10.014 paragraph 4.4; page 3761 tables 1-3
WO-A1-9851676
(57) Изобретение относится к способу получения хиральных пропаргиловых спиртов формулы
или его энантиомера, в которой R1, R2, А имеют значения, приведенные в п.1 формулы, которые являются основными промежуточными веществами для приготовления фармацевтических препаратов и агрохимикатов, а также могут служить в качестве прекурсоров соединений в материаловедении.
Изобретение направлено на способ получения хиральных пропаргиловых спиртов, которые являются основными промежуточными веществами для приготовления фармацевтических препаратов и агро-химикатов, а также могут служить в качестве прекурсоров соединений в материаловедении.
Jiang et al. в документе Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8323-8325 и J. Org. Chem. 2002, 67, 9449-9451 раскрыли реакцию производных ацетилена с альдегидами и кетонами в присутствии эквимолярных количеств соединения Zn(II) с получением нескольких рацемических пропаргиловых спиртов. Хиральные соединения не упомянуты вообще.
В WO-A-9520389, WO-A-9637457, WO 9830543 и WO 9830540 раскрыты несколько способов производства хиральных пропаргиловых спиртов, которые могут быть использованы для синтеза фармацевтических препаратов. В WO-A-9851676 раскрыт способ, в котором путем добавления первого хирального соединения и, при необходимости, второго дополнительного компонента в опосредуемой Zn(II) реакции получают хиральный продукт с высоким энантиомерным избытком. Недостатком этого способа является использование больших количеств дорогостоящих цинковых катализаторов и хиральных соединений.
Таким образом, основной задачей настоящего изобретения являлось предоставление альтернативного способа получения хиральных пропаргиловых спиртов с высоким энантиомерным избытком. Еще одна задача заключалась в снижении количеств катализатора и других компонентов, добавляемых в ходе реакции для упрощения процесса получения продукта и для создания благоприятных условий для промышленного производства.
Данная задача решена способом по п.1. Способ согласно изобретению включает добавление к реакции начального количества хирального продукта в качестве хирального медиатора, что позволяет уменьшить количество последующих хиральных вспомогательных веществ. Присутствие хирального продукта с самого начала реакции имеет такой выгодный побочный эффект, что количество катализатора цинка(П) может быть уменьшено по сравнению со способами, известными из уровня техники. Кроме того, добавление соединения формулы I позволяет обойтись без хиральных вспомогательных веществ, при этом хиральный продукт образуется с высоким энантиомерным избытком (эи). Заявлен способ получения хиральных соединений формулы
или его энантиомера, в котором
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, CrQ-алкила и (С1-6-алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена,
R2 выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой CrQ-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ъ]фуранила и бензо[Ъ]тиенила, C^Q-алкила и (1'^3)-С3-С6-циклоалкила, где R представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена, и
А выбирают из группы, состоящей из С1-С20-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила и аралкила, где ал-кильная часть аралкилового остатка представляет собой Q-Q-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ъ]фуранила и бензо[Ъ]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил, при необходимости, аннелированы с одним или более дополнительными 5-7-членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, цикло-алкил, арил и аралкил, при необходимости, замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, CrQ-алкила, С3-С6-циклоалкила, -NR4R5, -SR6, S(O)R6 или S(O2)R6, и/или -OR7, где R6 представляет собой CrQ-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена,
R7 представляет собой водород или CrQ-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, где
(a) R4 и R5 независимо выбирают из водорода или CrQ-алкила, или
(b) R4 представляет собой водород, и R5 представляет собой С2-С7-ацил или (С1-С6-
алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R5, в свою очередь, при необходимости, замещен одним
или более атомами галогена, или
(c) R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или
(d) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть, при необходимости, замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH2, -МЩСгС^алкила), -ЩС^С^алкила^ или Q-Q-алкила, или
(e) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-М(С1-С6-алкил)2,
R6 представляет собой CrQ-алкил, при необходимости, замещенный одним или более атомами галогена, и
R7 представляет собой водород или CrQ-алкил, при необходимости, замещенный одним или более
атомами галогена, или в котором
А и R1 вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, при необходимости, замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, ^-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, -NR4R5, -SR6, S(O)R6 или S(O2)R6, и/или -OR7, причем R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена,
при этом указанный способ включает следующие этапы:
(i) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы,
состоящей из производных М,М-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорга-
нил, выбранный из группы, состоящей из ди(С1-С8-алкила) и ди(С3-С6-циклоалкила), где алкильные час-
ти выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-
бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из
группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апро-
тонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и
(ii) выдерживание смеси этапа (i) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и
(iii) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы
где R имеет значение, как определено выше, и
(iv) выдерживание смеси этапа (iii) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и
(v) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), с соединением формулы
III,
где А и R1 имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С1-С6-алкил)лития, литий диизопропиламида (LDA), литий гексаметилдисилазида (LiHMDS), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и
(vi) выдерживание смеси, полученной на этапе (v), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.
Основными преимуществами способа по настоящему изобретению являются уменьшение количества катализатора цинка(11) вследствие наличия соединения формулы III, необходимость только в одном протонном хиральном вспомогательном веществе, которое вступает в реакцию с катализатором цинка(П) на начальном этапе, в частности, возможность обойтись без добавления фторированного спирта.
В отличие от уже известных способов, в которых требуется добавление двух различных источников протонов, где источник протонов может быть метанолом, этанолом, пропанолом, изопропиловым спиртом, бутанолом, изобутанолом, втор-бутанолом, трет-бутанолом, пентанолом, (СН3)3ССН2ОН, (СН3)3ССН(СН3)ОН, CI3CCH2OH, CF3CH2OH, CH2=CHCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH или другим хираль-ным соединением, настоящий способ может быть осуществлен с использованием только одного источника протонов, который в то же время выступает в качестве хирального вспомогательного вещества. В этом смысле предпочтительным источником протонов является производное эфедрина, более предпочтительно производное фенилнорэфедрина (производное PNE).
По тексту настоящего документа термин "алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу. При использовании термина "C1-Cn-алкил" подразумевается алкильная группа, имеющая от 1 до n атомов углерода. "C1-С6-алкил" означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
По тексту настоящего документа термин "алкенил" означает линейную или разветвленную группу, несущую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. При использовании термина "С^О!-алкенил" подразумевается основная цепь алкенильной группы, имеющая от 2 до n атомов углерода. "С2-С6-алкенил" означает, например, этенил (винил), пропен-2-ил, пропен-3-ил (аллил), бутен-1-ил или гек-сен-1-ил.
По тексту настоящего документа термин "алкинил" означает линейную или разветвленную группу, несущую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. При использовании термина "С2-Cn-алкинил" подразумевается основная цепь алкинильной группы, имеющая от 2 до n атомов углерода. "С2-С6-алкинил" означает, например, этинил, 1-пропинил или 1-гексинил.
По тексту настоящего документа термин "диалкил" независимо означает алкильные группы, присоединенные к связывающему атому. Например, в соединении диалкилцинка(П), две алкильные группы присоединяются к цинку, в то время как в диалкиламине эти алкильные группы присоединяются к азоту.
По тексту настоящего документа термин "алкокси" означает линейную или разветвленную алкокси-группу. При использовании термина "C1-Cn-алкокси" подразумевается алкильная группа, имеющая от 1 до n атомов углерода. "C1-С6-алкокси" означает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бу
токси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
По тексту настоящего документа термин "циклоалкил" означает циклоалифатическую группу, имеющую 3 и более атомов углерода. Циклоалкил представляет моно- и полициклические кольцевые системы, такие как циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или норборнил.
По тексту настоящего документа термин "арил" означает ароматическую группу, предпочтительно фенил или нафтил.
По тексту настоящего документа термин "гетероарил" означает гетероароматическую группу, предпочтительно пиридинил, пиримидинил, фурил или тиенил.
По тексту настоящего документа термин "аралкил" означает группу, имеющую 7 или более атомов углерода, состоящую из алкильной и арильной части, где алкильная часть аралкилового остатка является "С1-С8-алкил"-группой, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ъ]фуранила, бензо[Ъ]тиенила.
Способ по настоящему изобретению основан на определенном порядке добавления следующих соединений: соединения диорганилщшка(П), соединений формул II и III, включая два периода созревания на этапах (ii) и (iv) соответственно. Термин "до полного завершения реакции" на этапах (ii), (iv) и (vi) означает, что на соответствующем этапе достигнуто по меньшей мере 90% степени превращения, предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно 98%. Ход превращения может отслеживаться путем калориметрических измерений, системы "React IR" или "FTIR". Также можно использовать методы, позволяющие отслеживать ход превращения в автономном режиме, такие как газовая хроматография или ВЭЖХ. С помощью компьютеризированных систем легко можно установить корреляцию между степенью превращения и полученными данными анализа. Мы предполагаем, что первое каталитическое соединение образуется в ходе первого этапа созревания, а второе каталитическое соединение образуется в ходе второго этапа созревания. В состав первого каталитического соединения может входить соединение формулы (алкил)Zn(хиральное вспомогательное вещество), которое может быть растворенным в смеси или агрегированным. В состав второго каталитического соединения может входить соединение формулы (С^С^^^хиральное вспомогательное вещество), где R2 имеет то же значение, как определено выше. При использовании диэтилцинка реакция может происходить с выделением этана (приблизительно 1 экв. по отношению к диэтилцинку) на этапах (ii) и (iv) соответственно. При добавлении диэтилцинка может быть обнаружено образование этана. Высвобождение этана наблюдалось с запаздыванием по отношению к добавлению диэтилцинка. Предполагается, что этан сперва был растворен в реакционном растворе, а затем высвободился в газовую фазу. Спектрографический анализ ^-ЯМР демонстрирует, что некоторое количество этана осталось растворенным в реакционной смеси. Структура каталитических соединений может быть дана только в порядке предложения из-за сложности отделения каталитических соединений от соответствующих прекурсоров. В частности, потому что каталитические соединения будут иметь повышенную чувствительность к условиям воздушной среды и влажности.
На этапе (v) соединение формулы III, органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют одновременно, по отдельности или в смеси. Предпочтительно добавление органоли-тиевого основания и/или органила другого щелочного металла начинают раньше, чем добавление соединения формулы III, предпочтительно на 20 мин, более предпочтительно на около 10 мин.
Способ рассчитан таким образом, чтобы получить соединение формулы I с энантиомерной чистотой (эч) по меньшей мере 90%, предпочтительно с эч по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 96%, еще более предпочтительно по меньшей мере 97%.
Протонное хиральное вспомогательное вещество вызывает образование требующегося энантиомера в ходе реакции соединений формулы II и III. Выражение "протоннное хиральное вспомогательное вещество" означает, что хиральное вспомогательное вещество содержит по меньшей мере один протон, который может быть легко удален наиболее предпочтительно в гидроксильной группе.
Хиральное вспомогательное вещество выбрано из протоннных N,N-дизамещенных производных эфедрина.
Подходящими протоннными N,N-дизамещенными производными эфедрина являются, например, диастереоизомеры 2-(ди-С1-С4-алкиламин)-1-фенилпропан-1-олов, такие как 2-(диметиламин)-1-фенил-пропан-1-ол, 2-(диэтиламин)-1-фенилпропан-1-ол, 2-(диизопропиламин)-1-фенилпропан-1-ол и 2-(дибутиламин)-1-фенилпропан-1-ол; 2-(N,N-С4-С6-алкилен)-1-фенилпропан-1-олов, такие как 1-фенил-2-(пиперидинил)пропан-1-ол и 1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол, и 2-(1-гетероарил)-1-фенилпропан-1-олов, такие как 1-фенил-2-(1-пиридинил)пропан-1-ол, 1-фенил-2-(1-пиридинил)пропан-1-ол. Более конкретными примерами являются (Ж^)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (CAS [552-79-4]), (1S,2R)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (CAS [42151-56-4]), (1R,2R)-2-(диметиламин)-1-фенил-пропан-1-ол (CAS [14222-20-9]), (^^)-2-(диметиламин)-1-фенилпропан-1-ол (CAS [51018-28-1]), (Ж^)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ол (CAS [127641-25-2]), (1S,2R)-1-фенил-2-(пирролидинил) пропан-1-ол (CAS [123620-80-4] = (1S,2R)-PNE), (Ж^)-1-фенил-2-(пирролидинил) пропан-1-ол и (1S,2S)-1 -фенил-2 -(пирролидинил)пропан-1 -ол.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения протоннное хиральное вспомогательное вещество представляет собой (Ж^)-фенилнорэфедрин ((1R,2S)-PNE или (Ж^)-1-фенил-2
(пирролидинил)пропан-1-ол) для получения (^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1Д-трифторбут-3-ин-2-ола (SD573) или какой-либо из его солей из 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона и циклопропилацетилена.
По сравнению с уже известными способами количество катализатора цинка(П), которое требуется для реакции, может быть значительно снижено. Следует отметить, что количество катализатора цинк(П) значительно ниже, чем количество хирального вспомогательного вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения молярное отношение протонного хи-рального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка(П) находится в диапазоне от 1,5:1 до 1:1, предпочтительно в диапазоне от 1,3:1 до 1,2:1, наиболее предпочтительно приблизительно 1,24:1.
Хиральное вспомогательное вещество опосредует каталитический процесс. Несмотря на то, что можно ожидать, что катализатор цинк(П) и протоннное хиральное вспомогательное вещество образуют комплекс цинка(П) с определенной стехиометрией, нет необходимости добавлять хиральное вспомогательное вещество и катализатор цинк(П) в эквимолярных количествах. Предпочтительно количество хирального вспомогательного вещества несколько выше, чем количество катализатора диорганилцинка(П).
Подходящие соединения диорганилщшка(П) выбирают из ди(С1-С8-алкил)- и ди(С3-С6-циклоалкил)-соединений, где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения на этапе (i) молярное отношение про-тоннного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, предпочтительно в диапазоне от 1:2 до 1:6, более предпочтительно от 1:3 до 1:6.
Добавление соединения формулы III может осуществляться при температуре от 0 до +40°С, предпочтительно от +10 до приблизительно +30°С.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы II выбирают из группы, состоящей из терминальных С3-С8-алкилалкинов, циклопропилацетилена, (1'-метил)-циклопропилацетилена и фенилацетилена.
Рекомендуется, чтобы на этапе (iii) соединение формулы II использовалось в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0,6 до 1:1,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы III выбирают из группы, состоящей из п-метилбензальдегида, п-фторбензальдегида, п-цианобензальдегида, п-метоксибензальдегида, нафталинальдегида, коричного альдегида, С3-С20-алканальдегидов, циклогексил-карбальдегида, циклогексилметилкетона, метил 4-метилциклогексилкетона, 1,1,1-трифторацетофенона и 2-(трифторацето)-4-хлоранилина.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения органолитиевое основание и/или органил другого щелочного металла добавляют в молярном отношении к соединению формулы III в диапазоне от 1:0,8 до 1:1,5, предпочтительно от 1:0,8 до 1:1,2.
В способе по настоящему изобретению подходящее органолитиевое основание выбирают из группы, состоящей из (С1-С6-алкил)лития, диизопропиламида лития (LDA), литий гексаметилдисилазида (LiHMDS), фениллития и нафтиллития.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения такое органолитиевое основание выбирают из группы, состоящей из фениллития и (С1-С6-алкил) лития.
Предпочтительно указанный (С1-С6-алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.
При добавлении органолитиевого основания температура реакционной смеси предпочтительно сохраняется в диапазоне приблизительно от +10 до +30°С.
В способе по настоящему изобретению протоннный растворитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.
Растворители реагентов, добавляемые в раствор, могут быть выбраны независимо друг от друга. Особенно предпочтительными растворителями являются растворители, выбранные из группы, состоящей из тетрагидрофурана, бензола, хлорбензола, о-, м-, п-дихлорбензола, дихлорметана, толуола, о-, м- и п-ксилола, гексанов, гептанов, циклогексана, пентана, 1,4-диоксана, циклогексана, простого диэтилового эфира, простого трет-бутилметилового эфира, простого диизопропилового эфира, N-метилпирролидина и их смесей.
Предпочтительно путем циклизации соединение формулы I, где А представляет собой, при необходимости, замещенную 2-амино-фен-1-ил-группу, может быть использовано для получения соединения формулы
или его энантиомера и/или его подходящей соли, где
R1 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного Q-Q-алкила или (С1-С6-алкокси)карбонила, причем любые алкил или алкокси, при необходимости, замещены одним или более атомами галогена,
R2 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-С6-алкила, (С1-С6-алкокси)карбонила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила и С3-С6-циклоалкила, где каждый алкил, алкокси, алкенил, алкинил и циклоалкил может нести еще другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из арила, аралкила, C1-С6-алкила и (Г^6)-С3-С6-циклоалкила, где R6 представляет собой водород, метил или этил, и где каждый такой другой заместитель, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена,
R8 и R9 выбирают независимо друг от друга из группы, состоящей из атома водорода, галогена и C1-С6-алкила, при необходимости, замещенного одним или более атомами галогена, и
R10 представляет собой водород или группу, выбранную из группы, состоящей из арила, аралкила, C1-С6-алкила и (С1-С6-алкокси)карбонила, где арильная часть в любом ариле или аралкиле, при необходимости, замещена одним или более C1-С6-алкилом, ^-С^лкшси или С3-С8-циклоалкилом, причем каждый алкил, алкокси или циклоалкильный заместитель, при необходимости, замещен одним или более атомами галогена.
Предпочтительно в ходе циклизации сохраняется хиральность атома углерода в формулах I и IV, который прикрепляется к R1, R2-алкинилгруппам и к гидроксигруппе.
Примеры
Реакцию алкинилирования хирального соединения (примеры 1, 2 и 4) проводили дважды с соответствующими исходными соединениями. Один раз с использованием (Ж^)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ола ((1R,2S)-PNE) в качестве лиганда и один раз с использованием (1S,2R)-1-фенил-2-(пирролидинил)пропан-1-ола ((1S,2R)-PNE) в качестве лиганда. Это позволило осуществить однозначное разделение указанных двух энантиомеров путем ВЭЖХ. В разделе "Примеры" приведена подробная информация об опытах с использованием только (1S,2R)-PNE, так как существенных различий между (1R,2S)-PNE и (1S,2R)-PNE нет. Во всех примерах, где используют добавление циклопропил-ацетилена к катализатору диэтилцинка, может наблюдаться высвобождение этана в соответствии с тем, как это описано в примере 1. Конфигурации продуктов по примерам 2-4 были установлены условно, на основании исходной посылки, что реакция в присутствии лиганда (1R,2S)-PNE дает предпочтительно продукт с ^-конфигурацией по аналогии с примером 1 (способ с использованием SD573), где конфигурация обоих энантиомеров известна. В способе с использованием SD573 использование (1R,2S)-PNE дает предпочтительно продукт с ^-конфигурацией. Порядок операций для аналитических методов А-D приведен после раздела "Примеры".
Во всех примерах циклизации, если прямо не указано иное, эи не измеряли, т.к. во всех примерах циклизации при конечном измерении эи продукта (например, DMP-266) всегда соответствовал эи соответствующего исходного соединения, например, в случае циклизации SD573-MSA или свободного основания SD573 (CAS [209412-27-7], эи 99,6%) с получением DMP-266.
эи = энантиомерный избыток = ((S)-(R))/((S)+(R)),
эч = энантиомерная чистота = (S)/((S)+(R)).
Пример 1. (S)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль) (SD573-MSA).
Раствор (1R,2S)-PNE (18,1 мас./мас.%, 171,6 г, 151 ммоль) в смеси THF/толуола (9:1 мас./мас.) добавили в емкость и охладили до температуры 17°С. Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29 мас./мас.%, 52,0 г, 122 ммоль) при температуре 15-20°С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин. Добавление диэтилцинка происходило с образованием этана (приблизительно 1 экв. по отношению к диэтилцинку), который частично высвобождался из реакционной смеси. Высвобождение этана наблюдалось с запаздыванием по отношению к добавлению диэтилцинка, так как этан сперва был растворен в реакционном растворе, а затем высвободился в газовую фазу. В соответствии с анализом 1Н-ЯМР некоторое количество этана осталось растворенным в реакционной смеси. Добавили раствор циклопропилацетилена (соединение формулы II, где R2 представляет собой циклопропил) в толуоле (70 мас./мас.%, 57,0 г, 600 ммоль) при температуре 15-20°С и полученную в результате смесь выдерживали при температуре 20°С в течение 1 ч. При добавлении циклопропилацетилена происходило образование
дополнительного этана (приблизительно 1 экв. по отношению к диэтилцинку), который высвобождался в газовую фазу. К реакционной смеси параллельно добавили раствор BuLi в толуоле (BuLi) (157,6 г, 2,92 моль/кг, 460 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (SD570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, a R1 представляет собой трифторметил) (40,1 мас./мас.%, 278,0 г, 500 ммоль) в THF/толуоле (1:1 мас./мас.) при температуре 20°С в течение 180 мин. BuLi начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять SD570. Добавление BuLi происходило с образованием бутана. Тем не менее, большая часть бутана осталась растворенной в реакционной смеси, и наблюдалось лишь слабое газообразование. За ходом реакции можно следить в реальном масштабе времени, например, путем калориметрических измерений или с использованием системы "React IR", также называемой "in-situ FTIR" (Фурье-ИК-спектроскопия in-situ). После того как добавление SD570 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 60 мин до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С, разбавили толуолом (218 г) при температуре 20°С и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 375 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (76 г), водным раствором NaHCO3 (5 мас./мас.%, 200 г) и снова водой (100 г). Органическую фазу частично концентрировали, затем разбавили толуолом (250 г), снова частично концентрировали и разбавили толуолом (976 г осадка). Энантиомерная чистота (эч) ^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола (SD573) в неочищенном продукте составила приблизительно 96-97% в соответствии с методом В. Несмотря на то, что процесс перехода продукта в более устойчивую форму в виде соли метансульфоновой кислоты не относится к способу получения указанных соединений, он также описан в настоящем документе. Остаток разбавили изопропиловым спиртом (126,6 г). Затем добавили метансульфоновую кислоту (43,3 г) в течение 30 мин при температуре 30°С. Добавили затравочные кристаллы (в пределах 1-10 мг) и смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 30°С. Вторую порцию метансульфоновой кислоты (26,5 г) добавили в течение 60 мин при температуре 30°С. Полученный в результате раствор выдерживали в течение 30 мин при температуре 30°С, а затем охладили до температуры 5°С в течение 60 мин. После выдерживания в течение еще 30 мин при температуре 5°С продукт фильтровали и промыли холодным толуолом/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас., 262 г) при температуре 5°С. Влажную соль метансульфоновой кислоты SD573 ((S)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль, SD573-MSA, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифтор-метил и R2 представляет собой циклопропил) высушили в вакууме при температуре 40°С для получения 188,3 г (432 ммоль, выход 86,5%). Был получен SD573-MSA со степенью чистоты 99,9% и с эч 99,7% в соответствии с методом А.
Пример 2. ^)-2-(2-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1, 1 -трифторбут-3-ин-2-метансульфонат (1:1 моль/моль).
(1S,2R)-PNE (20,3 г, 18,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас., 18,2 мас./мас.%) поместили в атмосфере азота в сухой реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством. С помощью шприцевого насоса добавили диэтилцинк в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,48 г, 15,7 ммоль), при этом сохраняя температуру 17-22°С, и смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 17°С. Добавили циклопропилацетилен в толуоле (69,6 мас./мас.%, 6,84 г, 72,0 ммоль) при температуре 17°С и полученную в результате смесь выдерживали в течение приблизительно 60 мин при температуре 20°С. К реакционной смеси параллельно добавляли смесь BuLi в толуоле (3,06 моль/кг, 19,9 г, 60,9 ммоль) и (1-(4-аминобифенил-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон (CN46225, соединение формулы III, где А представляет собой 4-аминобифенил-3-ил, a R1 представляет собой трифторметил) (43,0 мас./мас.%, 37,0 г, 60 ммоль) в THF/толуоле (1:1 мас./мас.) в течение 3 ч при температуре 20°С. BuLi начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять CN46225. После того как добавление BuLi и CN46225 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 1 ч до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ было выявлено, что степень превращения составила 94,3%, а эч - 95,6% в соответствии с методом В. Реакционную смесь разбавили толуолом (27,6 г) при комнатной температуре и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 45,3 г). Фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHCO3 (5 мас./мас.%, 24,2 г) и водой (12,0 г). Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить THF, в то время как добавили толуол, чтобы получить осадок (54,5 г) ^)-2-(4-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола с низким содержанием THF (CN46630, соединение формулы I, где А представляет собой 4-аминобифенил-3-ил, R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопро-пил). Остаток разбавили изопропиловым спиртом (16,7 г) и толуолом (60,0 г). С помощью шприцевого насоса добавили первую порцию метансульфоновой кислоты (5,48 г, 57,0 ммоль) в течение 30 мин при температуре 30°С. Добавили затравочные кристаллы (небольшая порция, в пределах 1-10 мг) и смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 30°С. С помощью шприцевого насоса добавили вторую
порцию метансульфоновой кислоты (2,88 г, 30,0 ммоль) в течение 45 мин при температуре 30°С. Смесь выдерживали и охлаждали поэтапно в течение 1 ч 45 мин, чтобы достичь конечной температуры 5°С. Продукт фильтровали и фильтрационный осадок промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас., 27,0 г) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен сухой продукт (R)-2-(4-аминобифенил-3-ил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (1:1 моль/моль, CN46630-MSA) (15,2 г, 35,6 ммоль, выход 59%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (степень чистоты 99,4%, эч - 99,7% в соответствии с методом В). Объединенные вместе маточный раствор и промывочный раствор сконцентрировали (46,7 г остатка). Из остатка кристаллизировалось твердое вещество при хранении в течение ночи при температуре 3°С. Продукт профильтровали, промыли толуолом, а затем добавили толуол/изопропиловый спирт (10:1 мас./мас., 10 г). После перемешивания суспензии в течение 60 мин при температуре 30°С смесь охладили до 3°С и профильтровали. Продукт промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас.) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Было получено соединение CN46630-MSA (второй сбор, 3,8 г, 8,0 ммоль, выход 13%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (со степенью чистоты 89,7% эч 99,7% в соответствии с методом В).
Пример 3. (R)-4-(циклопропилэтинил)-6-фенил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-
2-он.
^)-2-(4-аминобифенил-3 -ил)-4-циклопропил-1,1, 1 -трифторбут-3 -ин-2-ол метансульфонат (CN46630-MSA) в соответствии с примером 2 (14,7 г, 34,4 ммоль) в этилацетат/гептанах (1:1 об./об., 27,9 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. После добавления водного раствора Na2CO3 (12 мас./мас.%, 32,3 г, 36,4 ммоль, при добавлении идет выделение газа!) смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 15°С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 41 г, 46 моль) и этилацетат (20 г). Трифосген (4,41 г, 14,9 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин при температуре 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 8 °С. Смесь разбавили этилацетатом (45 г) и фазы разделили. Водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (12 мл), высушили над MgSO4, профильтровали, сконцентрировали и высушили при температуре 50°С при пониженном давлении и получили ^)-4-(циклопропилэтинил)-6-фенил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он (CN46685, соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-фенил, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) (12,1 г, 33,9 ммоль, 98%) в виде твердого вещества желтоватого цвета (степень чистоты составила 99,5% в соответствии с методом С).
Пример 4. ^)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-цикло1фопил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
(1S,2R)-PNE (18,2 мас./мас.%, 20,3 г, 18,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас.) поместили в атмосфере азота в сухой реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством. С помощью шприца добавили диэтилцинк в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,20 г, 15,0 ммоль), сохраняя при этом температуру 17-22°С. Затем смесь выдерживали в течение 30 мин при температуре 17°С. Добавили циклопропилацетилен (соединение формулы III, где R2 означает циклопрпил) в толуоле (69,6 мас./мас.%, 6,82 г, 71,8 ммоль) при температуре 17°С и реакционную смесь выдерживали в течение 60 мин при температуре 20°С. К реакционной смеси параллельно добавили смесь BuLi в толуоле (19,3 г, 3,06 моль/кг, 59,1 ммоль) и 1-(2-амино-5-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (CAS [214288-07-0], CN46221, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-фторфенил, a R1 представляет собой трифторметил) (36,9 мас./мас.%, 33,7 г, 60,0 ммоль) в THF/толуоле (1:1 мас./мас.) в течение 3 ч при температуре 20°С. BuLi начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять CN46221. После того как добавление было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 60 мин до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ было выявлено, что степень превращения (R)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ола (CN46619, соединение формулы I, где А означает 2-амино-5-фторфенил, R1 означает трифторфенил и
означает циклопрпил) составила 82,4%, а эч - 96,0% в соответствии с методом В. Реакционную смесь разбавили толуолом (27,6 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 45,3 г). Фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHCO3 (5 мас./мас.%, 24,2 г) и водой (12,0 г). Органическую фазу поочередно сконцентрировали и разбавили толуолом для удаления THF. Полученный осадок (51,0 г) разбавили изопропиловым спиртом (16,7 г) и толуолом (60,0 г). С помощью шприцевого насоса (8,36 г, 87,0 ммоль) добавили метансульфоновую кислоту в течение 75 мин при температуре 30°С. Смесь выдерживали и охлаждали поэтапно в течение 2 ч 10 мин до тех пор, пока не была достигнута температура 5°С, перед фильтрованием смеси. Фильтрационный осадок промыли толуол/изопропиловым спиртом (10:1 мас./мас., 27,0 г), высушили при пониженном давлении при температуре 40°С. Был получен сухой продукт (R)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль, CN46619-MSA, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-фторфенил, R1 представляет собой трифторфенил, a R2 представляет собой циклопропил) (19,46 г, 46,6 ммоль, выход
78%) в виде твердого вещества, желтоватого цвета (99,8 мас./мас.% в соответствии с ^-ЯМР и с эч 99,8% в соответствии с методом В).
Пример 5. (R)-4-(циклопропилэтинил)-6-фтор-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-
он.
^)-2-(2-амино-5-фторфенил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол метансульфонат (CN46619-MSA) в соответствии с примером 4 (14,0 г, 33,5 ммоль) в этилацетат/гептанах (40 г, 6/4 об./об.) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. После добавления Na2CO3 (12 мас./мас.%, 26,9 г, 30,3 ммоль) смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 34,1 г, 38,4 ммоль), затем порциями добавили трифосген (3,73 г, 12,6 ммоль) в течение 25 мин при температуре 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 8°С. В смесь добавили гептаны (15,9 г), фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (12 мл), высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали досуха. После высушивания в вакууме при температуре 50°С был получен продукт (R)-4-(циклопропилэтинил)-6-фтор-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он (CN46686, соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-фтор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород, 9,78 г, 32,7 ммоль, 97%) в виде твердого вещества желтого цвета (степень чистоты 99,4% в соответствии с методом С).
Пример 6. Циклизация SD573 с дифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 183 г, 0,206 моль) добавили в SD573-MSA (^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-4-циклопропил-1,1,1-трифторбут-3-ин-2-ол мезилат (2:3 моль/моль) = метансульфонат S-энантиомера соединения формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, a R2 представляет собой циклопропил; 100 г, 0,23 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Гидролиз мезилата завершился при рН около 9.0 в водной фазе. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2CO3 (12% массовый процент), 232 г, 0,262 моль). К двухфазной смеси добавили жидкий дифосген (24 г, 120 ммоль) в течение 90 мин при температуре 12°С. После того как было достигнуто превращение 99,7% в соответствии с методом С, были добавлены гепта-ны (204 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20°С, водную фазу отделили и удалили, а органическую фазу промыли водой (около 80 г). Органический слой нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,5 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 10 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество. В раствор ввели затравку - 0,8 г DMP-266 (DMP-266 = S-энантиомер соединения формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) при температуре 55°С и перемешивали около 15 мин при температуре 55°С. Затем смесь охладили до температуры 50°С и выдерживали в течение 120 мин. Затем смесь еще охладили в течение 2 ч до температуры 50-25°С и еще в течение 2 ч до температуры около -10°С. В завершение, смесь перемешивали в течение около 1 ч при максимальной температуре -10°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок (влажный продукт) промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 94,2% (68,4 г, 216 ммоль) DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) при степени чистоты 99,9 мас./мас.% в соответствии с методом D. Проба содержит 99,8 мас./мас.% S-энантиомера, т.е. энантиомерный избыток (эи) составляет 99,6%.
Пример 7. Циклизация SD573 с дифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.% 91,5 г, 0,103 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (101,5 г, 1,5/1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Гидролиз мезилата завершился при рН 6.4 в водной фазе. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Оставшуюся органическую фазу охладили при температуре 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 106 г, 0,12 моль). К двухфазной смеси добавили жидкий дифосген (11,4 г, 57 ммоль) в течение 90 мин при температуре 12°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (68,8 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20°С, перемешивали в течение 30 мин и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали, гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 4,4 мас./мас. и отношение гептанов к органическому веществу 6,5 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. Затем полученную смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество. В раствор ввели затравку DMP-266 (0,4 г) при температуре 55°С и перемешивали в течение около 15 мин при температуре 55°С. Затем смесь охладили до температуры
50°С и выдерживали в течение 120 мин. Затем смесь еще охладили в течение 2 ч от 50 до 25°С и еще в течение 2 ч до максимальной температуры -10°С. В завершение смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -13°С, а затем профильтровали. Фильтрационный осадок (влажный продукт) промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 92,1% (33,45 г, 105 ммоль) DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) со степенью чистоты 99,9 мас./мас.% в соответствии с методом D. Проба содержит 99,8 мас./мас.% S энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%. Пример 8. Циклизация SD573 с трифосгеном.
SD573-MSA (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) растворили в смеси этилацетат/гептанов (164 г, 1:1 об./об.) и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 91,5 г, 0,104 моль). После гидролиза мезилата в водной фазе при измерении было получено значение рН около 7.0. Смесь перемешивали по меньшей мере в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры ниже 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 116 г, 0,131 моль). К двухфазной смеси пятью порциями добавили трифосген (12,5 г, 42 ммоль) при максимальной температуре 10°С в течение 90 мин. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин при температуре ниже 15°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (54 г). Реакционную смесь затем нагрели до температуры 20°С и удалили водную фазу. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении, этилацетат отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 4,6 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 6,5 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку DMP 266 (0,4 г) при температуре 57°С и поэтапно охлаждали при перемешивании при температуре -10°С в течение 2 ч 15 мин. Смесь перемешивали при максимальной температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 95% DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (34,22 г, 108 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D. Проба содержит 99,8 мас./мас.% S-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 9. Циклизация SD573 с трифосгеном.
SD573-MSA (100 г, 0,23 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573 с эи 99,6%, приготовленного в соответствии с примером 1) растворили в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.) и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 183 г, 0,207 моль) при температуре около 15°С. В водной фазе было получено значение рН 7-9. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры ниже 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 232 г, 0,263 моль). К двухфазной смеси 10 порциями добавили трифосген (24,08 г, 81 ммоль) в течение 120 мин при температуре менее 12°С. Смесь перемешивали еще в течение 10 мин при температуре приблизительно 12°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (204 г). Затем реакционную смесь нагрели до температуры 20°С, а водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,8 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу 7,0 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,8 г) при температуре 55°С и перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь охладили до температуры 50°С в течение 20 мин, выдерживали в течение 2 ч, охлаждали до температуры 25°С в течение 2 ч, охлаждали до температуры приблизительно -10°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры приблизительно -10°С и перемешивания в течение ночи смесь профильтровали. Выделенный продукт промыли предварительно охлажденными гептанами (2x 50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 85,4% DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (62 г, 19,6 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D. Проба содержит 99,8 мас./мас.% S-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 10. Циклизация SD573 с трифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 135 г, 0,178 моль) добавили в свободное основание SD573 (33,4 г, 0,115 моль) в этилацетат/гептанах (70,4 г, объемное отношение 45:55) при температуре 15°С. Смесь охладили до 8°С и добавили трифосген в гептанах (26,8 мас./мас.%, 112 г, 101 ммоль) в течение 60 мин, при этом поддерживая температуру 5-12°С. По прошествии 60 мин было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 25°С. Затем фазы разделили и удалили водную фазу. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат
частично отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата приблизительно 2,5 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу около 15 л/кг с учетом добавленного вначале свободного основания SD573. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество, а затем ввели затравку DMP-266 (общее количество 1,4 г) при температуре 55°С. Кристаллизации продукта не произошло, в связи с этим органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, при этом гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата менее 3 мас./мас.% и отношение гептанов к органическому веществу около 15 л/кг с учетом добавленного вначале свободного основания SD573. Затем смесь нагрели для того, чтобы растворить все органическое вещество, а затем ввели затравку DMP-266 (1,5 г) при температуре 51°С и перемешивали в течение около 140 ч при температуре 51°С. Суспензию поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 4 мин, чтобы достичь температуры -15°С. Суспензию перемешивали в течение 16 ч при температуре -15°С, а затем фильтровали. Выделенный продукт промыли предварительно охлажденными гептанами (2x 55 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 92,9% (33,7 г, 107 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 99,6 мас./мас.% в соответствии с методом D. Проба содержит 99,8 мас./мас.% S-энантиомера, т.е. эи составляет 99,6%.
Пример 11. Циклизация SD573 с трифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 91,5 г, 0,103 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (90,8 г, 55/45 об./об.). Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С, в результате кислотность водной фазы составила рН 6.8. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении и частично удалили растворитель (32,3 г, 41 мл), чтобы получить отношение свободного основания SD573 к растворителю около 1:1,75 мас./мас. Дистиллят содержал приблизительно 53,2 мас./мас.% этилацетата. Смесь, содержащую свободное основание SD573, охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 96 г, 0,109 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (31 мас./мас.%, 32,7 г, 34 ммоль) в течение 66 мин при температуре 7-12°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при максимальной температуре 12°С. После того как было достигнуто превращение 90,2% в соответствии с методом С, были добавлены дополнительные гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 6,8 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%) и отношение гептанов к органическому веществу 6,8 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 47°С и перемешивали в течение 150 мин при температуре 47-55°С. Затем смесь медленно охладили до температуры -10°С и фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x 25 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 81,1% (29,46 г, 0,093 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 97,2 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 12. Циклизация SD573 с трифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 275,1 г, 0,311 моль) добавили в SD573-MSA (150 г, 0,345 моль, что соответствует 100,2 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (272,1 г, 55/45 об./об.). После перемешивания смеси в течение 5 мин при температуре 15°С, при измерении кислотности было получено значение рН 7.7. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу (отношение этилацетат/гептанов 61,5/38,5 мас./мас.) разделили на три части, в состав каждой из которых входило около 33 г свободного основания SD573. Для тестирования стабильности свободного основания SD573 в смесях этилацетат/гептанов, первую часть хранили в течение 4 дней при температуре 4 °С, прежде чем выполнить пример 12.1, вторую часть хранили в течение 7 дней при температуре 4°С, прежде чем выполнить пример 12.2, а третью часть хранили в течение 10 дней при температуре 4°С, прежде чем выполнить пример 12.3.
Пример 12.1.
Первую часть органической фазы по примеру 12 (123,5 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 60% (около 33 г). Оставшуюся смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 117 г, 0.132 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (36 мас./мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин при температуре менее 12°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре менее 12°С. После того как было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С, были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г). Органическую фазу нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,5 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органиче
скому веществу 6,3 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой цикло-пропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (0,4 г) при температуре 57°С и перемешивали в течение 15 мин при температуре введения затравки. Смесь последовательно охлаждали при перемешивании при температуре -15°С в течение 6 ч 20 мин, затем перемешивали в течение ночи при температуре -10°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 89,4% (32,17 г, 102 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D. Пример 12.2.
Вторую часть органической фазы по примеру 12 (122,0 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 53 мас./мас.% (около 31 г). Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор 12°С (12 мас./мас.%, 117 г, 0,132 моль). К двухфазной смеси в этилацетат добавили трифосген (36 мас./мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин при максимальной температуре 12°С. Было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,7 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,4 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (0,4 г) при температуре 57°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Затем смесь перемешивали при температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 89,5% (32,21 г, 102 ммоль) DMP-266 со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 12.3.
Третью часть органической фазы по примеру 12 (122,5 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить растворитель, чтобы содержание этилацетата в дистилляте составляло 53,6% (около 32,3 г). Смесь охладили до температуры 9°С, перед тем как добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 117 г, 0,132 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (36 мас./мас.%, 35 г, 42 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С и смесь перемешивали в течение 1 ч при максимальной температуре 12°С. Было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Были добавлены гептаны (86 г) и реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (40 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 5,8 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 6,2 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 57°С и поэтапно охлаждали при перемешивании до тех пор, пока температура не достигла -15°С в течение 6 ч. Смесь перемешивали при температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x25 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушивали в вакууме с выходом 90% DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (32,4 г, 103 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 13. Циклизация SD573 с трифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 160 г, 0,211 моль) добавили в SD573-MSA (100 г, 0,229 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1), в этилацетат/гептанах (158,8 г, 1/1 об./об.). Смесь перемешивали при температуре приблизительно 15°С, в результате кислотность водной фазы составила рН 6.8. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 214 г, 0,283 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (35,7 мас./мас.%, 67,2 г, 81 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали при температуре в течение 30 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (96 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагревали до температуры 20°С. Затем фазы разделили, а водную фазу удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 92 г, 0,121 моль) и перемешивали в течение 25 мин при температуре 20°С.
Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу (360 г) разделили на две части. Пример 13.1.
Первую часть органической фазы по примеру 8 (180 г) промыли водой (80 г), фазы разделили и водную фазу удалили. Затем органическую фазу нагрели при пониженном давлении, этилацетат частично отогнали и гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилаце-тата 3 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено конечное количество 10 л/кг SD573-MSA гептанов. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,2 г) при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании до тех пор, пока температура не достигла -15°С в течение 7 ч. Смесь перемешивали при температуре -15°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x 50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 93% (33,47 г, 105 ммоль) DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород), со степенью чистоты 98,8 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 13.2.
Вторую часть органической фазы по примеру 8 (180 г) нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,4 мас./мас.% (целевое содержание 3-7 мас./мас.%). Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 10 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - 0,2 г DMP-266 при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч 40 мин до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Смесь перемешивали при температуре -10°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 96% (34,87 г, 110 ммоль) DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) со степенью чистоты 97,7 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 14. Циклизация SD573 с трифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 80 г, 0,106 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,115 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1), в этилацетат/гептанах (79,4 г, 1/1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН 6.4. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 107 г, 0,141 моль). К двухфазной смеси добавили трифосген в этилацетате (35,7 мас./мас.%, 33,6 г, 40,5 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (48 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время как к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,2 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,6 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В смесь ввели затравку - 0,2 г DMP-266 при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 7 ч до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Смесь перемешивали при температуре -15°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 97% (34,49 г, 110 ммоль) DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) со степенью чистоты 96,5 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 15. Циклизация SD573 с трифосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 80 г, 0,106 моль) добавили в SD573-MSA (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (79,4 г, 1/1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН 6.1. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (14 мас./мас.%, 135 г, 0,178 моль). К двухфазной смеси добавляли трифосген в этилацетате (35,7 мас./мас.%, 33,6 г, 40,5 ммоль) в течение 60 мин при максимальной температуре 12°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (48 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, в то время
как гептаны добавили к реакционной смеси, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 2,8 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,5 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,2 г) при температуре 55°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 4 ч 35 мин до тех пор, пока температура не достигла -15°С. Смесь перемешивали при температуре -15°С в течение ночи, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x 50 мл) при максимальной температуре -10°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 97,6% DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (35,12 г, 111 ммоль) со степенью чистоты 95,1 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 16. Циклизация SD573 с фосгеном.
Водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 183 г, 0,207 моль) добавили в SD573-MSA (100 г, 0,228 моль, что соответствует 66,8 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1) в этилацетат/гептанах (203 г, 1,5:1 об./об.). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН 7.2. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Смесь охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 232 г, 0,263 моль). К двухфазной смеси добавили фосген (24,8 г, 251 ммоль) в течение 90 мин при максимальной температуре 12°С. К смеси были добавлены гептаны (136 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, затем к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата менее 7 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу 9,7 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,8 г) при температуре 55°С, поэтапно охлаждали при перемешивании в течение 6 ч 15 мин до тех пор, пока температура не достигла -15°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 95,7% DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (68,91 г, 218 ммоль) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 17. Циклизация SD573 с фосгеном.
SD573-MSA (50 г, 0,114 моль, что соответствует 33,4 г свободного основания SD573, приготовленного в соответствии с примером 1) растворили в этилацетат/гептанах (102 г, 55:45 об./об.) и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 91 г, 0,103 моль). После перемешивания в течение 15 мин в водной фазе при измерении было получено значение рН около 7. Смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Затем фазы разделили, водную фазу отделили и удалили.
Органическую фазу охладили до температуры 12°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 157 г, 0,178 моль). К двухфазной смеси добавляли фосген (16,9 г, 171 ммоль) в течение 130 мин при максимальной температуре 12°С. Были добавлены гептаны (43 г) и было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Реакционную смесь нагрели до температуры 20°С. Затем фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу промыли водой (80 г), а затем нагрели при пониженном давлении для того, чтобы частично удалить этилацетат, затем к реакционной смеси были добавлены гептаны, чтобы получить остаточное содержание этилацетата 3,5 мас./мас.%. Для кристаллизации было получено отношение гептанов к органическому веществу около 10 л/кг с учетом добавленного вначале SD573-MSA. В раствор ввели затравку - DMP-266 (0,4 г) при температуре 62°С и поэтапно охлаждали при перемешивании в течение ночи до тех пор, пока температура не достигла -5°С, а затем фильтровали. Фильтрационный осадок промыли предварительно охлажденными гептанами (2x50 мл) при максимальной температуре 0°С. Твердое вещество высушили в вакууме с выходом 93% DMP-266 (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 и R10 представляют собой водород) (33,86 г, 107 ммоль) со степенью чистоты 98,5 мас./мас.% в соответствии с методом D.
Пример 18. ^)-2-(2-амино-5 -метилфенил)-4-циклопропил-1,1, 1 -трифторбут-3 -ин-2-ол.
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1R,2S)-PNE (17,6 мас./мас.%, 21,0 г, 18,0 ммоль) в смеси THF/толуола (9:1 мас./мас.). Раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,10 г, 14,8 ммоль) добавили при температуре 17-25°С и смесь выдерживали в указанном температурном диапазоне 30 мин. Добавили раствор циклопропилацетилена в толуоле (соединение формулы II, где R2 представляет собой циклопропил) (69,6 мас./мас.%, 8,55 г, 90,0 ммоль) при температуре 18°С и полученную в результате смесь выдерживали при температуре 20°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор BuLi в толуоле (3,09 моль/кг, 17,6 г, 54,4 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанон (CN46217, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-метилфенил, и R1 представляет собой трифторметил) (36,5 мас./мас.%, 33,4 г, 60,0 ммоль) в толуол/THF
(1:1 мас./мас.) при температуре 20°С в течение 3 ч. BuLi начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять CN46217. После того как добавление CN46217 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали в течение 60 мин до температуры 30°С и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ (метод В) было выявлено, что степень превращения составила 72,3%, а энантиомерная чистота - 96,7%. Реакционную смесь разбавили толуолом (25,8 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 73,9 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и водную фазу удалили. Органическую фазу поочередно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHCO3 (5 мас./мас.%, 24,0 г) и снова водой (12,0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 60 г), разбавили толуолом (30 г) и снова частично концентрировали (52 г осадка). Остаток разбавили толуолом (65 г), охладили до температуры 5°С и выдержали в течение ночи. Кристаллы фильтровали, промыли холодным (при температуре приблизительно 5°С) толуолом (10 г) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен влажный продукт (10,8 г) в виде твердого вещества грязно-белого цвета со степенью чистоты 99,2 и с эч 100% в соответствии с методом В. Неочищенный продукт очистили путем суспендирования в смеси толуола (10 мл) и гептана (40 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, профильтровали и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен продукт (CN46624, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-метилфенил, R1 представляет собой трифторметил, a R2 представляет собой циклопропил) в виде твердого вещества белого цвета (10,6 г, 38 ммоль, выход 64%) со степенью чистоты 99,4% и с эч 100% в соответствии с методом В. Содержание основного вещества составляло 97,0 мас./мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 19. (S)-4-(циклопропилэтинил)-6-метил-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-
2-он.
(2S)-2-(2-амино-5 -метилфенил)-4-циклопропил-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол (CN46624), полученный в соответствии с примером 18 (97,0 мас./мас.%, 10,0 г, 36,0 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас., 30 г), поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 7°С и добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 33.5 г). Трифосген (3,67 г, 12,4 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин при температуре 7-15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 8°С и взяли пробы реакционной смеси для контроля степени превращения (степень превращения 99,8% в соответствии с методом С). Выпавшее в осадок твердое вещество растворили путем добавления этилацетата (25 г) и фазы разделили. Органическую фазу промыли водой (10 г), высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме досуха. Был получен неочищенный продукт (11,6 г) в виде белого твердого вещества (степень чистоты 96,6% в соответствии с ВЭЖХ, метод С). Добавили гексан (20 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 10 мл холодного гексана и высушили в вакууме при температуре 35°С. Был получен продукт (соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-метил, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (9,76 г, 32,9 ммоль, выход 91%) со степенью чистоты 98,8% в соответствии с методом С с содержанием основного вещества 99,6 мас./мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 20. 2-(2-Амино-5-хлорофенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль). Пример 20.1. ^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1S,2R)-PNE (18,7 мас./мас.%, 19,7 г, 18,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас.). Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас./мас.%, 6,10 г, 14,8 ммоль) при температуре 17-25°С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин, добавили 1-гексин (97 мас./мас.%, 6,10 г, 72,0 ммоль, соединение формулы II, где R2 представляет собой н-бутил) при температуре 18°С и полученный в результате раствор выдерживали при температуре 20°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор BuLi в толуоле (3,09 моль/кг, 17,8 г, 55,0 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (CN23315 или SD570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил) в толуоле/THF (1:1 мас./мас.) (39,6 мас./мас.%, 33,8 г, 60,0 ммоль) при температуре 20°С в течение 3 ч. BuLi начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять CN23315. После того как добавление CN23315 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали до температуры 30°С в течение 60 мин и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ (метод В) было выявлено, что степень превращения составила 89,6%. Реакционную смесь разбавили толуолом (25,8 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1 моль, 44,1 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и органическую фазу последовательно промыли водой (9,1 г), водным раствором NaHCO3 (5 мас./мас.%, 24,0 г) и снова водой (12.0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 51 г), разбавили толуолом (30 г) и
снова частично концентрировали (58 г осадка). Остаток разбавили толуолом (59 г) и изопропиловым спиртом (1,50 г). Добавили метансульфоновую кислоту (10,48 г, 114 ммоль) при температуре 30°С в течение 30 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Вторую часть метансульфоновой кислоты (2,89 г, 30 ммоль) добавили при температуре 30°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 30 мин, охлаждали до температуры 5°С в течение 60 мин и выдерживали при температуре 5°С в течение 30 мин. Кристаллы фильтровали, промыли холодным толуолом (10 г) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен неочищенный продукт (19,3 г) в виде твердого вещества желтоватого цвета со степенью чистоты 93,3% и с эч 99,6% в соответствии с методом В. Продукт прошел последующую очистку путем суспендирования в смеси толуола (100 мл) и изопропилового спирта (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Продукт (MSA соль (R)-CN47583, соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой н-бутил) фильтровали, промыли толуолом (10 мл) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен продукт в виде белого твердого вещества (17,1 г, 35,3 ммоль, выход 59%) со степенью чистоты 93,3% и с эч 99,9% в соответствии с методом В и содержанием основного вещества 92,8 мас./мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 20.2. ^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат (2:3 моль/моль).
Пример 20.1 повторили с использованием (1R,2S)-PNE в качестве хирального лиганда, чтобы получить ^)-энантиомер CN47583.
В емкость при комнатной температуре добавили раствор (1R,2S)-PNE (17,6 мас./мас.%, 42,0 г, 36,0 ммоль) в THF/толуоле (9:1 мас./мас). Добавили раствор диэтилцинка в толуоле (29,9 мас./мас.%, 12,0 г, 29,05 ммоль) при температуре 17-25°С и смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин, добавили 1-гексин (97 мас./мас.%, 13,21 г, 156,0 ммоль, соединение формулы II, где R2 представляет собой н-бутил) при температуре 18°С и полученный раствор выдерживали при температуре 20°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавили параллельно раствор BuLi в толуоле (3,09 моль/кг, 35,53 г, 109,8 ммоль) и раствор 1-(2-амино-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (CN23315 или SD570, соединение формулы III, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифторметил) в толуоле/THF (1:1 мас./мас.) (39,6 мас./мас.%, 67,75 г, 120,0 ммоль) при температуре 20°С в течение 3 ч. BuLi начали добавлять за 10 мин до того, как начали добавлять CN23315. После того как добавление CN23315 было полностью завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 20°С, затем нагревали до температуры 30°С в течение 60 мин и выдерживали в течение 6 ч при температуре 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 0°С. В результате ВЭЖХ (метод В) было выявлено, что степень превращения составила 81,9%. Реакционную смесь разбавили толуолом (51,6 г) и остановили реакцию добавлением водного раствора лимонной кислоты (1М, 88,2 г). После перемешивания в течение 15 мин фазы разделили и органическую фазу последовательно промыли водой (18,1 г), водным раствором NaHCO3 (5 мас./мас.%, 48,0 г) и снова водой (24,0 г). Органическую фазу частично концентрировали (остаточный раствор, 110 г), разбавили толуолом (60 г) и снова частично концентрировали (114 г осадка). Остаток разбавили толуолом (120 г). Затем добавили изопропиловый спирт (3,2 г). Добавили метансульфоновую кислоту (10,96 г, 114 ммоль) при температуре 30°С в течение 30 мин и смесь перемешивали в течение 30 мин. Вторую порцию метансульфоновой кислоты (5,78 г, 60 ммоль) добавили при температуре 30°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при температуре 30°С в течение 30 мин, охлаждали до температуры 5°С в течение 60 мин и выдерживали при температуре 5°С в течение 30 мин. Кристаллы фильтровали, промыли толуол/изопропиловым спиртом (98:1, 1x25 мл, 2x120 мл) и высушили в вакууме при температуре 40°С. Был получен продукт (соль MSA соединения формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-хлорфенил, R1 представляет собой трифтор-метил, и R2 представляет собой н-бутил, 28,57 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (содержание основного вещества 96,5 мас./мас.% в соответствии с ^-ЯМР).
Пример 21. да-6-хлор-4-(гекс-1 -ин-1 -ил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3, 1 -бензоксазин-2-он.
^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат ((R)-CN47583), полученный в соответствии с примером 20.1 (92,8 мас./мас.%, метансульфонат 2:3 моль/моль, 15,0 г, 30,9 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас., 30 г) поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 15°С, затем добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 27 г, при добавлении идет выделение газа!), а затем смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Водную фазу отделили и удалили. К органической фазе добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 33 г). Трифосген (3,62 г, 12,2 ммоль) добавляли порциями в течение 25 мин при температуре 7-15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 8°С и взяли пробы реакционной смеси для контроля степени превращения (степень превращения более 99% в соответствии с методом С). Фазы были разделены. Органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме досуха. Был получен неочищенный продукт (11,4 г) в виде желтого масла (степень чистоты более 99,0% в соответствии с методом С). Пробу охладили до 5°С, а затем она медленно перешла в твердое состояние. Неочищенный продукт суспендировали в гексане (10 мл) в течение 2 ч при
комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 5 мл холодного гексана (при температуре около 5°С) и высушили в вакууме при температуре 30°С. Был получен продукт (^)-соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой н-бутил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (7,73 г, 22,7 ммоль, выход 73%) со степенью чистоты более 99,0% в соответствии с методом C и с содержанием основного вещества 97,1 мас./мас.% в соответствии с 1Н-ЯМР. Концентрирование маточного раствора в вакууме досуха дало возможность получить дополнительный продукт в виде желтого вещества (2,54 г, 7,2 ммоль, выход 23%) со степенью чистоты 98% в соответствии с методом С и с содержанием основного вещества 93,6 мас./мас.% в соответствии с ^-ЯМР.
Пример 22. ^)-6-хлор-4-(гекс-1 -ин-1 -ил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2Н-3, 1 -бензоксазин-2-он.
^)-2-(2-амино-5-хлорфенил)-1,1,1-трифторокт-3-ин-2-ол метансульфонат ((S)-CN47583), полученный в соответствии с примером 20.2 (96,5 мас./мас.%, метансульфонат 2:3 моль/моль, 15,0 г, 32,2 ммоль) в этилацетат/гептанах (2:1 мас./мас., 30 г), поместили в реактор с рубашкой объемом 150 мл, оснащенный перемешивающим устройством и системой очистки отходящих газов с каустической содой. Реакционную смесь охладили до температуры 15°С, затем добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 27 г, при добавлении идет выделение газа!), а затем смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 15°С. Водную фазу удалили. Затем к органической фазе добавили водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 33 г). К реакционной смеси добавляли раствор трифосгена (0,73 г, 2,5 ммоль) в дифосгене (2,90 г, 14,7 ммоль) в течение 30 мин при температуре 7-11°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре 8°С. Пробы реакционной смеси для контроля степени превращения брали до тех пор, пока не была достигнута степень превращения более 99% (в соответствии с методом С). Фазам дали разделиться. Водную фазу удалили.
Органическую фазу осушили над (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали досуха. Был получен неочищенный продукт (10,5 г, 31,1 ммоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества (чистота > 99,0%, метод ВЭЖХ С, 98,6 мас./мас.% анализ путем спектроскопии 1Н-ЯМР). Неочищенный продукт суспендировали в гексане (10 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Продукт профильтровали, промыли в 5 мл холодного гексана (температура, прибл., 5°С) и высушили при температуре 30°С в вакууме. Был получен продукт (^)-соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой н-бутил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) в виде твердого вещества белого цвета (8,25 г, 24,6 ммоль, выход 77%) со степенью чистоты более 99,0% (в соответствии с методом С) и с содержанием основного вещества 99,1 мас./мас.% в соответствии с 1Н-ЯМР. Концентрирование маточного раствора в вакууме досуха дало возможность получить дополнительный продукт в виде желтого вещества (1,58 г) со степенью чистоты 97% (в соответствии с методом С).
Пример 23. Циклизация SD573 (свободное основание) с дифосгеном в трифосгене.
Трифосген (5,12 г, 17 ммоль) добавили к дифосгену (20,16 г, 101 ммоль) при температуре 8°С и смесь выдерживали при тщательном перемешивании в течение 30 мин (до тех пор, пока весь трифосген не растворится).
В другой емкости водный раствор Na2CO3 (12 мас./мас.%, 235 г, 266 ммоль) добавили при температуре 8°С в свободное основание SD573 (соединение формулы I, где А представляет собой 2-амино-5-аминохлорфенил, R1 представляет собой трифторметил, и R2 представляет собой циклопропил, 67,0 г, 0,231 моль) в гептане (68,3 г) и этилацетате (136,1 г). Затем добавили раствор трифосгена в дифосгене при температуре 8-11°С в течение 90 мин. Смесь выдерживали в течение еще 45 мин при температуре 8°С. Смесь нагрели до температуры 15°С в течение приблизительно 30 мин и выдерживали в течение еще 30 мин при температуре 15°С; было достигнуто полное превращение в соответствии с методом С. Добавили гептан (137 г) при температуре 15°С и смесь выдерживали в течение еще 60 мин при температуре 15°С. Смесь нагрели до температуры 19°С и добавили воду (80 г). Фазы разделили, а водную фазу удалили. Органическую фазу дистиллировали и в течение длительного времени добавили гептан до тех пор, пока количество оставшегося этилацетата не составило 5,4 мас./мас.% (концентрация раствора гептана была приблизительно 9,5 мл/г SD573). В смесь ввели затравку DMP-266 (0,8 г) при температуре 58°С и суспензию перемешивали еще в течение 120 мин при температуре 58°С, охлаждали до температуры 25°С в течение 120 мин, охлаждали до температуры -13°С в течение 120 мин, перемешивали еще в течение около 30 мин при температуре -13°С и фильтровали. Влажный осадок дважды промыли при температуре -8°С гептаном (предварительно охлажденным при температуре -8°С, 50 мл). Фильтрационный осадок сушили в вакууме в течение 8 ч при температуре 80°С. Был получен выход 90,2% (65,99 г, 209 ммоль) продукта (DMP-266, соединение формулы IV, где R1 представляет собой трифторметил, R2 представляет собой циклопропил, R8 представляет собой 6-хлор, R9 представляет собой водород и R10 представляет собой водород) со степенью чистоты 100 мас./мас.% в соответствии с методом D. Была получена форма кристалла I в соответствии с рентгеноскопическим анализом.
Аналитические методы.
Метод А: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения энантиомерной чистоты).
Колонка: Chiralpak(r) AD, 250x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,0 мл/мин; подвижная
фаза: гексан/изопропиловый спирт = 75:25 об./об.; УФ-детекция: 260 нм.
Метод В: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени превращения, степени чистоты и энантиомерной чистоты).
Колонка: Chiralpak(r) AD-H, 250x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,0 мл/мин; подвижная фаза: гексан/изопропиловый спирт = 89:11 об./об.; УФ-детекция: 260 нм.
Метод С: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени чистоты).
Колонка: Zorbax(r) RX-C18, 250x4,6 мм, 5 мкм; температура: 40°С; скорость потока: 1,5 мл/мин; подвижная фаза А: 50 мас./мас.% буфер/50 мас./мас.% MeCN; подвижная фаза В: MeCN; буфер: 0,1 мас./мас.% Н3РО4 в воде, рН доведено до 3.6; градиент: 0 мин 0 мас./мас.% В до 30 мин 90 мас./мас.% В; УФ-детекция: 250 нм.
Метод D: (метод ВЭЖХ, использующийся для определения степени чистоты).
Колонка: Zorbax(r) SB-CN, 150x4,6 мм; температура: 40°С; скорость потока: 1,5 мл/мин; подвижная фаза А: 90 мас./мас.% вода/10 мас./мас.% МеОН + 0,05 мас./мас.% TFA об./об.; подвижная фаза В: 90% вода/10 мас./мас.% МеОН + 0,05 мас./мас.% TFA об./об.; градиент: 16 мин 40 мас./мас.% до 50% В, 7 мин до 65 мас./мас.% В, 5 мин до 70% В, 1 мин до 80% В, 2 мин выдержка 80 мас./мас.% В, 1 мин до 40 мас./мас.% В; УФ-детекция: 250 нм.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы
или его энантиомера, в котором
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила и (С1-6-алкокси)карбонила, при этом любые алкил или алкокси возможно замещены одним или более атомами галогена,
R2 выбирают из группы, состоящей из арила, аралкила, где алкильная часть аралкилового остатка представляет собой С1-С8-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила и бензо[Ь]тиенила, С1-С6-алкила и (1'^3)-С3-С6-циклоалкила, где R3 представляет собой водород, метил или этил, и где любые арил, аралкил, алкил возможно замещены одним или более атомами галогена, и
А выбирают из группы, состоящей из С1-С20-алкила, С3-С6-циклоалкила, арила и аралкила, где ал-кильная часть аралкилового остатка представляет собой С1-С8-алкил, а арильная часть выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, бензо[Ь]фуранила и бензо[Ь]тиенила, при этом любые циклоалкил, арил и аралкил возможно аннелированы с одним или более дополнительными 5-7-членными карбоциклическими или гетероциклическими кольцами, и где любые алкил, циклоалкил, арил и аралкил возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, CpQ-алкила, С3-С6-циклоалкила, -NR4R5, -SR6, S(O)R6 или S(O2)R6 и/или -OR7, где R6 представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена,
R7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, где
(a) R4 и R5 независимо выбирают из водорода или С1-С6-алкила, или
(b) R4 представляет собой водород и R5 представляет собой С2-С7-ацил или (С1-С6-
алкокси)карбонил, где каждый ацил и алкокси в R5 в свою очередь возможно замещен одним или более
атомами галогена, или
(c) R4 и R5 вместе с атомом азота образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или
(d) R4 и R5 вместе представляют собой =СН-арил, при этом арильная часть возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, -NH2, -NH(С1-С6-алкила), -^С^С^ алкила)2 или Q-Q-алкила, или
(e) R4 и R5 вместе представляют собой ^Н-^СгС^алкил)^
R6 представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, и R7 представляет собой водород или С1-С6-алкил, возможно замещенный одним или более атомами галогена, или
в котором А и R1 вместе образуют 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, циано, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, -NR4R5, -SR6, S(O)R6 или S(O2)R6 и/или -OR7, причем R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, как определено выше, и где каждый алкильный и циклоалкильный заместитель, присоединенный к А, в свою очередь возможно замещен одним или более атомами галогена, при этом указанный способ включает следующие этапы:
(i) введение в реакцию протонного хирального вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из производных N,N-двузамещенного эфедрина, с соединением диорганилцинка, где диорга-нил, выбранный из группы, состоящей из ди(С1-С8-алкила) и ди(С3-С6-циклоалкила), где алкильные части выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила, и где циклоалкильные части выбирают из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, в присутствии апро-тонного растворителя, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и
(ii) выдерживание смеси этапа (i) в первом периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 20 мин, и
(iii) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (ii), с соединением формулы
где R2 имеет значение, как определено выше, и
(iv) выдерживание смеси этапа (iii) во втором периоде созревания до завершения реакции, но по меньшей мере 10 мин, и
(v) введение в реакцию смеси, полученной после этапа (iv), путем одновременного добавления соединения формулы
где А и R1 имеют значения, как определено выше, и литийорганического основания, выбранного из группы, состоящей из (С1-С6-алкил)лития, литий диизопропиламида (LDA), литий гексаметилдисилазида (LiHMDS), фениллития и нафтиллития, при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, и
(vi) выдерживание смеси, полученной на этапе (v), при температуре от 10 до 50°С до завершения реакции с получением соединения формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению диорганилцинка находится в диапазоне от 1.5:1 до 1:1.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протоннного хи-рального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:1 до 1:10.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что на этапе (iii) соединение формулы II используют в молярном отношении к соединению формулы III от 1:0.6 до 1:1.3.
5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что литийорганическое основание добавляют к соединению формулы III в молярном отношении от 1:0.8 до 1:1.5.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что (С1-С6-алкил)литий выбирают из группы, состоящей из метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и гексиллития.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что температура во время добавления литийорганического основания составляет от +10 до +30°С.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, состоящей из апротонных неполярных растворителей, апротонных полярных растворителей и их смесей.
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что этап (ii) и/или (iv) осуществляют при перемешивании.
10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что на этапе (i) молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:2 до 1:6.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что молярное отношение протонного хирального вспомогательного вещества к соединению формулы III находится в диапазоне от 1:3 до 1:6.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и ор-ганолитиевое основание добавляют по отдельности.
13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что на этапе (v) соединение формулы III и ор-ганолитиевое основание добавляют в смеси.
14. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что на этапе (v) добавление органолитиевого основания начинают раньше, чем добавление соединения формулы III.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027477
027477
- 1 -
- 1 -
(19)
027477
027477
- 1 -
- 1 -
(19)
027477
027477
- 1 -
- 1 -
(19)
027477
027477
- 2 -
- 3 -
027477
027477
- 2 -
- 2 -
027477
027477
- 4 -
- 2 -
IV,
027477
027477
- 5 -
- 4 -
027477
027477
- 7 -
- 7 -