EA 027430B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027430b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы I где R ₁ представляет собой циано или карбамоил; R ₂ представляет собой водород, галоген, C ₁ -С ₃ алкил, C ₁ -С ₃ алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, C ₁ -С ₃ алкокси, C ₁ -С ₃ алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СН ₂ -NH-С(О)-О-С(СН ₃ ) ₃ или -O(CH ₂ ) ₂ -R ₄ ; где R ₄ представляет собой метокси, амино или -NH-С(О)-О-С(СН ₃ ) ₃ ; R ₃ представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, трифторметилсульфинил или пентафторсульфанил; R ₅ представляет собой водород, галоген, C ₁ -С ₃ алкил, C ₁ -С ₃ алкокси или аминометил; R ₆ представляет собой водород, галоген, C ₁ -С ₃ алкил или трифторметил; или соль указанного соединения.

2. Соединение по п.1 или соль указанного соединения, имеющее формулу Ib

3. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где R ₂ выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой N-(2-циано-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-5-(трифторметил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(5,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; трет-бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамат; N-(1-(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-амино-3-(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-циано-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-амино-3-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-амино-3-(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамат; N-(1-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-амино-3-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-амино-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбоксилат; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-циклопропокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]-оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)сульфонил)бензамид; N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид; N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-(2-циано-1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; N-[1-циано-2-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид; N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.

5. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, представляющее собой (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметилсульфонил)бензамид; (S)-N-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио)бензамид; (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид; (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид; (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.

6. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамид или его соль.

7. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.

8. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.

9. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.

10. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.

11. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.

12. Состав для контроля заражения эндопаразитами животного, содержащий соединение или его соль по любому из пп.1-11 и по меньшей мере один приемлемый носитель.

13. Способ контроля заражения эндопаразитами животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-11.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его соли в терапии заболевания, передаваемого через эндопаразита.

15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его соли для получения лекарственного средства для контроля заражения эндопаразитами животного.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1 или соль указанного соединения, имеющее формулу Ib

Евразийское 027430 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201591512
(22) Дата подачи заявки 2014.03.06
(51) Int. Cl. C07F 5/02 (2006.01) A01N 43/00 (2006.01)
(54) БОРСОДЕРЖАЩИЕ МОЛЕКУЛЫ, СПОСОБЫ И СОСТАВЫ
(31) 61/786,839
(32) 2013.03.15
(33) US
(43) 2016.01.29
(86) PCT/US2014/020966
(87) WO 2014/149793 2014.09.25
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ; АНАКОР ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Акама Тсутому, Джарнагин Курт, Платтнер Джейкоб Дж., Пулли Шон Роланд, Уайт Уилльям Хантер, Чзан Юн-Кан, Чжоу Яшээнь (US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Клюкин В.А., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(56) WO-A1-2011019612 WO-A1-2011017125
ZHENGYAN FU ET AL.: "A Convenient and Efficient Synthesis of Dipeptidyl Benzoxaboroles and Their Peptidomimetics", SYNTHESIS, vol. 45, no. 20, 7 October 2013 (2013-10-07), pages 2843-2852, XP055122718, ISSN: 0039-7881, D0I: 10.1055/ s-0033-1339550, the whole document
где все заместители раскрыты в формуле изобретения, подходящие для контроля эндопаразитов как у животных, так и в сельском хозяйстве. Также предложены способы контроля заражений эндопаразитами у животного путем введения животному эффективного количества описанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли, а также составы для контроля заражения эндопаразитами, полученные с применением описанных выше соединений или их приемлемой соли и приемлемого носителя.
Паразитарные инфекции у животных, включая людей, являются причиной значительного количества заболеваний и экономических потерь в мировом масштабе. Конкретно, эндопаразитарные инфекции и, в частности, гельминтозы, вызываемые нематодами (круглыми червями, включая филярийных червей) и плоскими червями (цестодами, или ленточными червями, и трематодами, или сосальщиками), могут вызывать серьезные заболевания в результате заражения и повреждения различных систем органов, например, желудочно-кишечного тракта, лимфатической системы, различных тканей, печени, легких, сердца и мозга с последствиями, которые включают неврологические и метаболические нарушения, дефицит питательных веществ, задержку роста, потерю продуктивности и смерть. В сельском хозяйстве и садоводстве некоторые нематоды считаются полезными; однако хищные нематоды, такие как совки и клубеньковые нематоды, атакуют и повреждают различные части растения, включая листья, стебли и корни, принося значительные экономические потери также и в этой отрасли производства.
Для лечения эндопаразитарных инфекций применяют множество классов лекарственных средств, и, более конкретно, для лечения нематодных инфекций у животных применяют противогельминтные лекарственные средства. Несмотря на то, что существует большое количество лекарственных средств, одобренных для лечения гельминтных инфекций у человека и животных, наиболее широко применяемые лекарственные средства, как правило, относятся к ограниченному числу более ранних химических классов, например, макроциклическим лактонам (например, авермектинам, мильбемицинам); бензимидазо-лам (например, фенбендазолу, тиабендазолу, флубендазолу); имидатиазолам (например, тетрамизолу и левамизолу); тетрагидропиримидинам (например, морантелу, пирантелу); салициланилидам (например, клозантелу, никлозамиду); пиразиноизохинолинам (например, празиквантелу); различным гетероциклическим соединениям (например, пиперазину, диэтилкарбамазину, фенотиазину) и соединениям мышьяка (например, меларсомину), а также различным природным или растительным средствам (например, бро-мелайну из ананаса и папайи). Многие соединения, относящиеся к этим более ранним химическим классам, имеют различные недостатки, такие как сомнительная безопасность, неудовлетворительные профили лекарственного действия и/или эффективности лекарственного средства, ограниченный спектр действия или проблемы развития резистентности вследствие неподходящих схем применения (например, злоупотребление макроциклическими лактонами без комплексных стратегий борьбы с вредителями, включающих чередование химических классов фермерами и производителями). В последнее время было разработано очень ограниченное число более новых противогельминтных агентов, которые, по-видимому, позволяют устранить некоторые из этих недостатков и включают производные аминоацетонитрила (например, монепантел); спироиндолы (например, дерквантел) и циклооктадепсипептиды (например, эмо-депсид). Однако все еще существует настоятельная потребность в дополнительных противогельминтных агентах с улучшенными и/или варьирующими свойствами с точки зрения спектра действия и активности, физико-химических свойств и профиля лекарственного действия, безопасности для млекопитающих и более разнообразных и удобных вариантов лечения для обеспечения долгосрочной жизнеспособности.
Настоящее изобретение включает соединения-эндопаразитоциды, способы и составы для применения внутри организма или на поверхности тела у животных и растений, которые обеспечивают альтернативные варианты контроля заражений эндопаразитами, в частности, заражений гельминтами. Кроме того, некоторые аспекты настоящего изобретения позволяют преодолеть по меньшей мере некоторые ограничения, связанные с применением имеющихся способов лечения, в частности, они обеспечивают эффективный безопасный контроль эндопаразитов.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I
где С* представляет собой атом углерода, который является стереоцентром, имеющим (R)- или (S)-конфигурацию;
R1 представляет собой циано или карбамоил;
R2 представляет собой водород, галоген, Q-C3 алкил, Q-C3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фе-нокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 или -O(CH2)2-R4, где R представляет собой метокси, амино или -NH-C(O)-O-
C(CH3)3;
Р3 представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, триф-торметилсульфинил или пентафторсульфанил;
R5 представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси или аминометил; и R представляет собой водород, галоген, C1-C3 алкил или трифторметил;
или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R2, R3, R5 и R имеют значе
ния, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^^конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R2, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы 1а:
где R2 имеет значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопро-пила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или соли указанных соединений.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы lb:
где R2 имеет значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопро-пила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или соли указанных соединений.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы II
где R2, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R2, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы III
где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы IV:
где R1, R2, R3 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R2, R3 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R2, R3 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы V
где R1, R2, R3 и R5 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R2, R3 и R5 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R2, R3 и R5 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы VI
где R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы VII:
где R1, R2 и R3 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R2 и R3 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R2 и R3 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы VIII
где R2 имеет значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой галоген. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Cl. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Cl и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Cl и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Br. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Br и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой Вг и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой этил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой этил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представ
ляет собой этил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой пропил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой пропил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой пропил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой изопропил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой изо-пропил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой изопропил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метокси и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой этокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой этокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой этокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой пропокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой пропокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой пропокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой изопропокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой изо-пропокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой изопропокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним атомом фтора. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним атомом фтора, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный одним атомом фтора, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный двумя атомами фтора. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный двумя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкилокси, замещенный двумя атомами фтора, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой трифторметокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой трифтор-метокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой трифторметокси и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой С3 циклоалкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой циклопропил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой циклопропил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой циклопропил и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией.
где R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и R2 представляет собой галоген, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и R2 представляет собой галоген и С* представляет собой стереоцентр с (R)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоя-
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы IX
где Ri, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XI
где R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XII:
где R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и R2 представляет собой C1 или С2 или С3 алкил, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XIII
где R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XIV
где R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и Rg имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
где Ri, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XVI
где R1, R3, R5 и имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XVII:
где R1, R3, R5 и имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XVIII
где R1, R3, R5 и имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XIX
где R1, R3, R5 и имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^)-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
В одном из вариантов реализации соединения представляют собой соединения формулы XX
где Ri, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, или соль указанных соединений. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с ^-конфигурацией. В одном из вариантов реализации R1, R3, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке, и С* представляет собой стереоцентр с (S)-конфигурацией.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы XXI и XXII и их соли:
где R2, R5 и R6 имеют значения, описанные в настоящей заявке.
Согласно настоящему изобретению предложены составы, включая фармацевтические составы и составы для применения в сельском хозяйстве, содержащие соединение формулы, описанной в настоящей заявке, или соль и один или более приемлемых носителей. Состав может также содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент. Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтический состав для человека или фармацевтический состав ветеринарного назначения.
Согласно настоящему изобретению предложен способ контроля заражений эндопаразитами у животного, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения или соли формулы, описанной в настоящей заявке, указанному животному. Указанный способ может дополнительно обеспечивать введение по меньшей мере еще одного активного ингредиента указанному живот-
ному.
Согласно настоящему изобретению предложен способ предотвращения и лечения заболеваний, передаваемых через эндопаразитов, включающий введение по меньшей мере одного соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, животному, нуждающемуся в этом.
Согласно настоящему изобретению предложен способ контроля эндопаразитов, в соответствии с которым соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, воздействует на вредителей и/или места их обитания. Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения или его соли формулы, описанной в настоящей заявке, для контроля таких вредителей.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, для применения в терапии. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, для применения при контроле заражений эндопаразитами. Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, для получения состава или лекарственного средства для контроля заражений эндопаразитами.
Животное-хозяин может представлять собой млекопитающее или немлекопитающее, такое как птица (индюки, куры) или рыба. Если животное-хозяин является млекопитающим, оно может представлять собой человека или отличное от человека млекопитающее. Отличные от человека млекопитающие включают домашних животных, таких как сельскохозяйственные животные и животные-компаньоны. Сельскохозяйственные животные включают, но не ограничиваются перечисленными, крупный рогатый скот, верблюдовых, свиней, овец, коз и лошадей. Животные-компаньоны включают, но не ограничиваются перечисленными, собак, кроликов, кошек и других домашних питомцев, находящхся в собственности и содержащихся в тесном контакте с людьми как части связи человека и животного.
Эндопаразиты включают вредителей-гельминтов, которые обычно заражают животных, и включают стадии яиц, личинок и взрослых паразитов. Такие вредители включают нематод, цестод и трематод, в частности, нематод жвачных животных (питающихся кровью) и/или патогенных нематод, а также анки
лостом, ленточных червей и сердечных гельминтов и являются важными в коммерческом плане, поскольку эти вредители вызывают серьезные заболевания у животных, например, у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, кур, индюков, цесарок и других выращиваемых на фермах птиц, а также экзотических птиц. Типичные роды нематод включают Haemonchus, Tnchostrongylus, Fasciola, Ostertagia, Nematodirus, Coopena, Ascans, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Tnchuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillana, Het-erakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascans. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, в частности, Fasciola hepatica. Особо следует отметить нематоды, заражающие желудочно-кишечный тракт животных, такие как Ostertagia, Tnchostrongylus, Haemonchus и Coopena.
В одном из вариантов реализации червь представляет собой червя-паразита. В одном из вариантов реализации червь представляет собой гельминта. В одном из вариантов реализации червь представляет собой круглого червя (нематоду). В одном из вариантов реализации червь представляет собой членистого плоского червя (цестоду). В одном из вариантов реализации червь представляет собой нечленистого плоского червя (трематоду). Уничтожение или ингибирование роста этих червей важно с коммерческой и медицинской точек зрения, поскольку они вызывают серьезные заболевания у широкого круга животных, таких как животные, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации червь относится к видам Haemonchus spp. или Trichostrongylus spp. или Teladulusagia (Ostertagia) spp. или Nemato-dirus leporis или Cooperia oncophora или Coopena punctata или Ascans spp. или Oesophagostomum spp. или Bunostomum spp. или Charbertia spp. или Trichuris spp. или Strongylus spp. или Tnchonema spp. или Trio-dontophorus spp. или Dictyocaulus spp. или Heterakis spp. или Toxocara spp. или Ascaridia spp. или En-terobius (ранее Oxyuns) spp. или Ancylostoma spp. или Uncinaria spp. или Necator spp. или Toxascans leoni-na или Parascaris equorum, цестодам Taenia spp. или Hymenolepsis spp. или Eichonicoccus spp. или Pseudo-phyllid или печеночным сосальщикам или легочным сосальщикам или кровяным сосальщикам или семейству Fasciolideae, в частности, Fasciola hepatica, или Schistosoma spp. или Filarioidea, включая Dirofl-laria spp. или Litomosoides spp. или Onchocerca spp. или Brugia spp. или Wuchereria spp. В одном из вариантов реализации червь представляет собой аскариду или филярию или анкилостому или острицу или власоглава. В одном из вариантов реализации червь представляет собой Litomosoides sigmodontis или Haemonchus contortus или Tnchostrongylus colubriformis или Dirofllana immitis. В одном из вариантов реализации червь представляет собой Wucherena bancrofti или Brugia malayi или Brugia timori или Schisto-soma mansoni.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания. Указанный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, достаточного для лечения заболевания. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ предотвращения заболевания. Указанный способ включает введение животному профилактически эффективного количества соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, достаточного для предотвращения заболевания. В одном из вариантов реализации соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением червем. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии человека, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для лечения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации соединение или соль формулы, описанной в настоящей заявке, могут применяться для лекарственной терапии животных, в частности, для предотвращения заболевания, ассоциированного с заражением гельминтом. В одном из вариантов реализации животное, подлежащее введению указанного соединения, по иным причинам не нуждается в лечении с применением соединения или соли формулы, описанной в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с заражением червем. В одном из вариантов реализации заболевание вызвано червем. В одном из вариантов реализации заболевание ассо
циировано с червем, описанным в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с нематодой. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с нематодой, описанной в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с червем, который представляет собой Litomosoides sigmodontis или Haemonchus contortus или Trichostrongylus colubriformis или Dirofllaria immitis. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с червем, который представляет собой Wuchereria bancrofti или Brugia malayi или Brugia timori или Schisto-soma mansoni. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с трематодой. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с трематодой, описанной в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации заболевание ассоциировано с Schistosoma. В одном из вариантов реализации заболевание выбрано из энтеробиоза, оксиуроза, аскаридоза, дракункулеза, филяриоза, онхоцеркоза, шистосомоза и трихуроза. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой шистосо-моз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой мочеполовой шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой кишечный шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой азиатский кишечный шистосомоз. В одном из вариантов
реализации заболевание представляет собой висцеральный шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой острый шистосомоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфатический филяриоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой филяриоз Банкрофта. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфаденит. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфангит. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой лимфедему. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой подкожный филяриоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой тяжелый полостной филяриоз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой элефантиаз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой тропический элефантиаз. В одном из вариантов реализации заболевание представляет собой онхоцеркоз.
Термин "контроль" относится либо к уменьшению степени или устранению имеющегося заражения, либо к предотвращению заражения внутри или на поверхности тела животного-хозяина или растения.
Термин "эффективное количество" относится к количеству соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, которое достаточно для контроля заражения эндопаразитом и вызывает измеримое уменьшение зараженной эндопаразитом популяции и в связи с этим будет зависеть от нескольких факторов. Для применения внутри или на поверхности тела животных диапазоны количества для соединения или его соли, как описано в способах согласно настоящему изобретению, включают от 0,01 до 1000 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела животного. Частота введения также будет зависеть от нескольких факторов и может представлять собой однократную дозу, вводимую один раз в сутки, один раз в неделю или один раз в месяц в течение периода времени, определяемого лечащим врачом или ветеринаром. Дополнительные активные ингредиенты можно вводить вместе с соединением или его солью, описанными в настоящей заявке.
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый", например, применительно к солям и компонентам состава, таким как носители, включает "ветеринарно приемлемый" и, таким образом, независимо включает применения как к человеку, так и к животным.
Соли соединений согласно настоящему изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли, и общие способы их получения известны в данной области техники. См., например, P. Stahl, et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, январь 1977 года.
Соединение или его соль, описанные в настоящей заявке, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения известны в данной области техники как для человека, так и для отличных от человека животных. См., например, remington: The Science and practice of pharmacy, (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Составы могут быть введены различными способами, включая способы перорального введения, такие как дозатор для перорального введения, устройство для внутрирубцового введения и кормовые добавки и т.п.; парентерального введения, такие как инъекция (внутримышечная, подкожная, внутривенная, внутрибрюшинная) и т.п.; местного применения с проникновением через кожу или без него, такие как погружение, распыление, обработка в ванне, промывание, обливание и точечное нанесение и присыпка и т.п.; и трансдермальное введение и трансдермальные депо-формы и т.п. Дополнительные активные ингредиенты могут быть включены в состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению или его соль, и могут представлять собой, например, соединение с отличающейся парази-тоцидной активностью, которое дополняет соединение согласно изобретению в плане придания улучшенного спектра противопаразитарной активности или продолжительности действия. Такие активные ингредиенты включают, но не ограничиваются перечисленными, эндопаразитоциды, относящиеся к классу макроциклических лактонов (например, ивермектину, мильбемицину), бензимидазолов (например, флубендазолу), имидатиазолов (например, левамизолу), спироиндолов (например, дерквантелу), пиперазинов, трибендимидина, салициланилидов (например, никлозамиду), тетрагидропиримидинов
(например, пирантелу), бензамидов (например, клозантелу), циклооктадепсипептидов (например, эмо-депсиду) или производных аминоацетонитрила (например, монепантелу), а также противопротозойные агенты, такие как пентамидин, пираметамин, сурамин, нитазоксанид и меларсопрол. Дополнительный активный ингредиент также может представлять собой соединение-эктопаразитоцид или соединение-эндопаразитоцид, включая, но не ограничиваясь перечисленными: макроциклический лактон (например, ивермектин, мильбемицин), спинозин (например, спиносад, спинеторам), пиразол или фенилпиразол (например, фипронил, тебуфенпирад), формамидин (например, амитраз), неоникотиноид (например, имидаклоприд, тиаметоксам), циклодиеновое хлорорганическое соединение (например, дильдрин, ДДТ), нодуласпорамид (nodulasporamide), фталамид (например, тетраметрин), пиретроид (например, пермет-рин), диамид (например, хлорантранилипрол), оксадиазин (например, индоксикарб), фосфорорганиче-ское соединение (например, диазинон), динитрофенол (например, динитро-о-крезол (DNOC)), карбамат (например, карбарил), семикарбазон (например, метафлумизон), изоксазолин (например, флураланер), пиримидинамин (например, пиримидифен), пиррол (например, хлорфенапир), тетрамовую кислоту (например, спиротетрамат) и тиазол (например, клотианидин), а также различные неклассифицированные паразитоциды, такие как ацехиноцил, пиридалил и регуляторы развития насекомых (например, миметики ювенильного гормона, ингибиторы хитиназы).
Термин "носитель" в настоящем тексте применяется для описания любого ингредиента, отличного от активного компонента (-ов), в составе. Выбор носителя в значительной степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения или нанесения, влияние носителя на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы.
Термин "галоген" относится к фтору, брому, хлору и йоду.
Термины алкил, замещенный 1-3 атомами галогена" и алкокси, замещенный 1-3 ато-
мами галогена" относятся к Q-С алкилу (метилу, этилу, пропилу или изопропилу) или Q-С алкокси (метокси, этокси, пропокси или изопропокси), моно-, ди-или тризамещенному галогеном. Примеры этих групп включают фторметил, фторэтил, фторпропил, фторизопропил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, хлоризопропил, бромметил, бромэтил, бромпропил, бромизопропил, йодметил, йодэтил, йодпропил, йо-дизопропил, дифторметил, дифторэтил, дифторпропил, дифторизопропил, дихлорметил, дихлорэтил, дихлорпропил, дихлоризопропил, дибромметил, дибромэтил, дибромпропил, дибромизопропил, дийод-метил, дийодэтил, дийодпропил, дийодизопропил, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, трифто-ризопропил, трихлорметил, трихлорэтил, трихлорпропил, трихлоризопропил, трибромметил, трибромэ-тил, трибромпропил, трибромизопропил, трийодметил, трийодэтил, трийодпропил, трийодизопропил, фторметокси, фторэтокси, фторпропокси, фторизопропокси, хлорметокси, хлорэтокси, хлорпропокси, хлоризопропокси, бромметокси, бромэтокси, бромпропокси, бромизопропокси, йодметокси, йодэтокси, йодпропокси, йодизопропокси, дифторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, дифторизопропокси, дихлорметокси, дихлорэтокси, дихлорпропокси, дихлоризопропокси, дибромметокси, дибромэтокси, дибромпропокси, дибромизопропокси, дийодметокси, дийодэтокси, дийодпропокси, дийодизопропокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторпропокси, трифторизопропокси, трихлорметокси, трихлорэток-си, трихлорпропокси, трихлоризопропокси, трибромметокси, трибромэтокси, трибромпропокси, трибро-мизопропокси, трийодметокси, трийодэтокси, трийодпропокси и трийодизопропокси.
Принимая во внимание их активность, некоторые соединения или их соли, описанные в настоящей заявке, подходят в качестве почвенных инсектицидов против вредителей в почве, а также в качестве инсектицидов для растений, таких как зерновые культуры, хлопок, рис, кукуруза, соя, картофель, овощи, фрукты, табак, хмель, цитрусовые и авокадо. Некоторые соединения или их соли, описанные в настоящей заявке, подходят для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности и для улучшения качества собираемого сырья, которое встречается в сельском хозяйстве, в садоводстве, в лесах, в садах и местах отдыха, и для защиты хранящихся продуктов и сырья. Эти соединения могут применяться в качестве средств защиты растений.
В соответствии с настоящим изобретением можно обрабатывать все растения и части растений. Термин "растения" в контексте настоящей заявки следует понимать как означающий все растения и популяции растений, такие как желательные и нежелательные дикие растения или культурные растения (включая встречающиеся в природе культурные растения). Культурные растения могут представлять собой растения, которые могут быть получены с помощью обычных методов селекции и оптимизации растений или биотехнологических и генно-инженерных методов или комбинаций этих методов, включая трансгенные растения и включая сорта растений, защищаемые или не защищаемые правами растениеводов-селекционеров. Термин "части растений" следует понимать как означающий все части и органы растений над и под землей, такие как побег, лист, цветок и корень; в качестве примеров можно привести листья, иголки, стебли, стволы, цветки, плодовые тела, плоды, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают собираемый материал и вегетативный материал и материал для генеративного размножения, например, черенки, клубни, корневища, отростки и семена.
В соответствии с настоящим изобретением обработку растений и частей растений соединением или его солью, описанными в настоящей заявке, проводят обычными и известными способами, включающими непосредственное воздействие на растение, или путем обеспечения воздействия соединений на окру- 10
жающую среду, место обитания или место для хранения с применением обычных методов обработки, например, путем погружения, распыления, испарения, мелкокапельного опрыскивания, разбрызгивания, нанесения на поверхность, инъекции и, в случае материала для размножения, в частности, в случае семян, также путем нанесения одного или более слоев.
Соединения согласно настоящему изобретению можно переводить в обычные составы, такие как растворы, эмульсии, смачивающиеся порошки, суспензии на водной и масляной основе, порошки, пудры, пасты, растворимые порошки, растворимые гранулы, гранулы для разбрасывания, концентраты суспензий-эмульсий, натуральные материалы, пропитанные активным соединением, синтетические материалы, пропитанные активным соединением, удобрения и соединения, микроинкапсулированные в полимерные вещества. Уничтожение или ингибирование роста червей с помощью соединения или его соли, описанных в настоящей заявке, имеет важное значение с точки зрения коммерции и сельского хозяйства, так как черви вызывают серьезные заболевания у широкого спектра растений, таких как растения, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов реализации червь вступает в контакт с соединением согласно настоящему изобретению внутри растения. В одном из вариантов реализации червь вступает в контакт с соединением согласно настоящему изобретению вне растения. В одном из вариантов реализации червь представляет собой нематоду, которая нарушает или отрицательно влияет на целостность, рост и состояние здоровья съедобных или несъедобных культурных и/или несельскохозяйственных растений (т.е. бобовых, клубнеплодов, фруктов и/или орехоплодных растений, кустарников, низкорослых густых кустарников и деревьев, зерновых культур и вьющихся растений), таких как кукуруза, картофель, соя, томат, пшеница, ячмень, рис, свекла, табак, морковь, яблоки, цитрусовые, бананы, лиственные и хвойные деревья. В одном из вариантов реализации червь представляет собой жалящую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Belonolaimus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой игольчатую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Longidorus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой кольчатую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Criconemoides. В одном из вариантов реализации червь представляет собой клубеньковую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Meloidognue. В одном из вариантов реализации червь представляет собой ложную клубеньковую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Naccobus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой спиральную нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Hehcotylenchus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой ранящую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Pratylenchus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой кукурузную цистообразующую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Heterodera. В одном из вариантов реализации червь представляет собой нематоду, вызывающую тупоконечность корней. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Tricho-dorus. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Paratrichodorus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой ланцетовидную нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Hoplolaimus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой нематоду, вызывающую карликовость. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Tylenchorhynchus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой сосновую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Bursaphelenchus. В одном из вариантов реализации червь представляет собой роющую нематоду. В одном из вариантов реализации червь представляет собой банановую корневую нематоду. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Radopholus. В одном из вариантов реализации червь относится к роду Aphelenchoides.
Составы согласно настоящему изобретению получают известным способом, например, путем смешивания активных веществ с разбавителями, т.е. жидкими растворителями и/или твердыми носителями, необязательно с применением поверхностно-активных веществ, т.е. эмульгаторов и/или диспергирующих агентов и/или пенообразоателей. Составы получают на соответствующих заводах или иным образом до или во время применения.
Подходящими для применения в качестве вспомогательных веществ являются вещества, которые подходят для придания самой композиции и/или полученным из нее препаратам (например, растворам для распыления, средствам для протравливания семян) конкретных свойств, таких как определенные технические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типовые подходящие вспомогательные вещества представляют собой разбавители, растворители и носители.
Настоящее изобретение включает следующие пункты.
Пункт 1. Соединение формулы I.
где R1 представляет собой циано или карбамоил;
R2 представляет собой водород, галоген, Q-С алкил, Q-С алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, Q-С алкокси, C1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фе-нокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 или -O(CH2)2-R4, где R4 представляет собой метокси, амино или -Мг1-С(О)-О-С(СН3)3;
R3 представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, триф-торметилсульфинил или пентафторсульфанил;
Пункт 3. Соединение по п. 1 или 2 или его соль формулы lb
R5 представляет собой водород, галоген, Q-С алкил, C1-С3 алкокси или аминометил; и R6 представляет собой водород, галоген, Q-С алкил или трифторметил; или его соль. Пункт 2. Соединение по п.1 или его соль формулы 1а
Пункт 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где R2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Пункт 5. Соеднение по любому из пл. 1-4 или его соль, представляющее собой
Лг-(2-циано-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-
ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
ЛЦ2-циано-1 -(1-гидрокси-5-(трифторметил)- 1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-шюкси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-ijHaHo-l-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробеюо[с][ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
№(1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-Дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
К-(2-циано-1-(5,7-дихлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(l-(7-xлop-l-гидpoкcи-13-дигидpoбeнзo[c][l,2]oкcaбopoл-6-илoкcи)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметилтио)бензамид;
Ы-(1-(4-хлор-1-гидрокси-13-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(1-(7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-Дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) -2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -(7-хлор-4-фтор-1 -гидрокси-1.3 -дигидробензо [с] [ L2] оксаборол-6-илокси )-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2,2.2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-uHaHO-l-(l-rHflpoKCH-7-(2-MeTOKCH3TOKCH)-ls3-flHrpwpo6eH3o[c][l,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
трет-бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-Дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамат;
Ы-(1-(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) -2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(1-амино-3-(7-(2-аминоэтокси)-1-гадрокси-1,3-Дигадробензо[с][1г2]оксаборол-6 -илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Т^-(2-циано-1-(7-циано-1-гадрокси-1,3-дигадробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)
пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенокси-1.3-Дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
N-( 1-(4-(аминометил)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][ 1}2]оксаборол-6-илокси)-2-цишопропш-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
N-( 1-амино-3-(4-(аминометил)-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1 -(1 -гидрокси -4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(4-(аминометил)-7-хлор-1 -гидрокси-1,3-Дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -амино-3-(4-(аминометил)-7-хлор-1 -гидрокси-1.3-дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(2-циано-1-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(1-(7-ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
М-(2-циано-1-(7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6 -илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-7-ил)мегилкарбамат;
N-( 1 -(7-(аминометил)- 1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
М-(1-амино-3-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -(7-амино-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][1.2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
М-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилат,
Ы-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-Дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Ы-(2-циано-1-(7-циклопропокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Н-(1-(7-хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
Н-(2-циано-1-(1-гидрокси-4.7-диметил-1,3-дигидробензо[е][1.2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)~4 -(трифторметокси )бензамид;
М-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
К-(1-(7-хлор-1-гадрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -(7-бром-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид,
К-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-Дигидробензо[с][1г2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-qHaHo-l -(7-этил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-iniaHo-l -(1 -гидрокси-7-метокси-1,3-Дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-qnaHO-l-( 1 -гидрокси-7-изопропил-1,3-Дигидробензо[с][ 1.2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1 -((7-хлор-1 -гидрокси-153-дигидробензо[с][ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)сульфонил)бензамид;
N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси )-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид;
М-(1-(7-хлор-1-гядрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид,
№(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; или
Ы-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид. Пункт 6. Соеднение по любому из пл. 1-4 или его соль, представляющее собой
(S)-N-(l-(7-3uiop-l-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-
цианопропан-2-ил)-4-(трифторметилсульфонил)бензамид;
(5)-М-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио)бензамид;
(S)-N-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксабо рол -6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид,
(S)-N-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид;
(^")^-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид; или
(^")^-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид. Пункт 7. (S)-N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан
2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 8. (S)-N-(1-(7-Бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 9. (S)-N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 10. (S)-N-(2-Циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 11. (8)-№(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 12. (S)-N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 13. (S)-N-( 1 -(7-Хлор-1-гидрокси-4-метил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 14. N-(2-Циано-1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2]
оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 15. N-[1 -Циано-2-(7-этокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-1 -метилэтил]-4-трифторметоксибензамид или его соль.
Пункт 16. N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 17. N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 18. N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 19. N-(1-(7-Бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 20. N-(2-Циано-1-(7-этил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 21. N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 22. №(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-7-изопропил-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 23. N-( 1 -(7-Хлор-1 -гидрокси-4-метил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циано-пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
Пункт 24. Соединение по любому из пп. 1-23 или его соль, при этом указанная соль представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 25. Состав, содержащий соединение или его соль по любому из пп.1-24 и по меньшей мере один приемлемый носитель.
Пункт 26. Состав по п.25, при этом указанный состав также содержит по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
Пункт 27. Состав по п.25 или 26, при этом указанный состав представляет собой фармацевтический состав для человека.
Пункт 28. Состав по п.25 или 26, при этом указанный состав представляет собой фармацевтический состав ветеринарного назначения.
Пункт 29. Способ контроля заражения эндопаразитом внутри или на поверхности тела животного, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пп. 1-24 указанному животному.
Пункт 30. Способ по п.29, согласно которому указанному животному вводят по меньшей мере еще один активный ингредиент.
Пункт 31. Способ по п.29 или 30, где указанное животное представляет собой человека.
Пункт 32. Способ по п.29 или 30, где указанное животное представляет собой животное-компаньона.
Пункт 33. Способ по п.32, где указанное животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь.
Пункт 34. Способ по п.29 или 30, где указанное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
Пункт 35. Способ по п.34, где указанное сельскохозяйственное животное представляет собой корову или овцу.
Пункт 36. Способ по любому из пп.29-35, где указанный эндопаразит представляет собой гельминта.
Пункт 37. Способ предотвращения или лечения заболеваний, передаваемых через эндопаразитов, включающий введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-24 животному, нуждающемуся в этом.
Пункт 38. Способ по п.37, согласно которому указанному животному вводят по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент.
Пункт 39. Способ по п.37 или 38, где указанное животное представляет собой человека.
Пункт 40. Способ по п.37 или 38, где указанное животное представляет собой животное-компаньона.
Пункт 41. Способ по п.40, где указанное животное-компаньон представляет собой собаку, кошку или лошадь.
Пункт 42. Способ по п.37 или 38, где указанное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
Пункт 43. Способ по п.42, где указанное сельскохозяйственное животное представляет собой корову или овцу.
Пункт 44. Способ по любому из пп.37-43, где указанный эндопаразит представляет собой гельминта.
Пункт 45. Способ контроля вредителей-эндопаразитов, согласно которому соединение или его соль по любому из пп.1-24 воздействует на вредителей или места их обитания или и на то, и на другое.
Пункт 46. Способ по п.45, где указанное соединение или его соль наносят на растение или животное.
Пункт 47. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-24 для контроля эндопаразитов. Пункт 48. Соединение или его соль по любому из пп.1-24 для применения в терапии. Пункт 49. Соединение или его соль по любому из пп.1-24 для применения для контроля заражения эндопаразитом.
Пункт 50. Соединение формулы XXI
где С* представляет собой атом углерода, который является стереоцентром, имеющим (Ы)-или (S)-конфигурацию;
R2 представляет собой водород, галоген, С1-С3 алкил, С1-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фе-нокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 или -O(CH2)2-R4, где R4 представляет собой метокси, амино или -NH-C(O)-O-C(CH3)3;
R5 представляет собой водород, галоген, ^-С3 алкил, CrQ алкокси или аминометил; и R6 представляет собой водород, галоген, ^-С3 алкил или трифторметил; или его соль. Пункт 51. Соединение формулы XXII
где R2 представляет собой водород, галоген, ^-С3 алкил, ^-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, ^-С3 алкокси, ^-С3 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фенокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбо-нил, -CH2-NH-C(O)-O-C(CH3)3 или -O(CH2)2-R4, где R4 представляет собой метокси, амино или -NH-С(О)-О-С(СН3)3;
R5 представляет собой водород, галоген, ^-С3 алкил, CrQ алкокси или аминометил; и
R6 представляет собой водород, галоген, ^-С3 алкил или трифторметил; или его соль.
Пункт 52. Соединение или его соль по п.50 или 51, где R2 выбран из группы, состоящей из брома,
хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси,
пропокси и изопропокси.
Пункт 53. Соединение или его соль по любому из пп.50-52, где каждый из R5 и R6 представляет собой водород.
Пункт 54. Соединение по п.53 или его соль, представляющее собой
2-амино-3 -(7-бром-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил; 2-амино-3 -(7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил; 2-амино-3 -(7-метил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннит
рил;
2-амино-3 -(7-этил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил; 2-амино-3 -(7-пропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннит-
рил;
2-амино-3-(7-изопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропан-нитрил;
2-амино-3 -(7-циклопропил-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпро-паннитрил;
2-амино-3 -(7-фенил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннит-
рил;
2-амино-3 -(7-трифторметокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-пропаннитрил;
2-амино-3 -(7-метокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропан-нитрил;
2-амино-3 -(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропан-нитрил; или
2-амино-3 -(7-пропокси-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил.
Пункт 55. Соединение или его соль по п.53, представляющее собой
1 -((7-бром-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-хлор-1 -гидрокси-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2 -он;
1 -((7-метил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-пропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-изопропил-1 -гидрокси-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2 -он;
1 -((7-циклопропил-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-фенил-1 -гидрокси-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-трифторметокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-метокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он;
1 -((7-этокси-1 -гидрокси-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он или
1 -((7-пропокси-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он.
Были использованы следующие сокращения: АсОН означает уксусную кислоту; водн. означает водный; Ar означает аргон; BnBr означает бензилбромид; Boc означает трет-бутоксикарбонил; Вос2О означает ди-трет-бутилдикарбонат; Cs2CO3 означает карбонат цезия; ДХМ означает дихлорметан или метиленхлорид; ДТП означает дигидропиран; DIEA или DIPEA означает ^^диизопропилэтиламин; ДМАП означает 4-(диметиламино)пиридин; ДМФ означает N,N-диметилформамид; ДМСО означает ди-метилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; ЕА означает этиламин; EtOH означает этанол; Et2O означает диэтиловый эфир; экв. означает эквивалент; ч означает часы; HATU означает О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; HCl означает соляную кислоту; ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; KOAc или AcOK означает ацетат калия; К2СО3 означает карбонат калия; LiAlH4 или LAH означает алюмогидрид лития; LDA означает диизопропиламид лития; MeCN или ACN означает метилцианид или цианометан или этаннитрил или ацетонитрил, которые являются названиями одного и того же соединения; МеОН означает метанол; МТБЭ означает метил-трет-бутиловый эфир; MgSO4 означает сульфат магния; мин означает минуты; NMP означает ^метил-2-пирролидон; NaOH означает гидроксид натрия; Na2SO4 означает сульфат натрия; NBS означает N-бромсукцинимид; NH4Cl означает хлорид аммония; NIS означает N-йодсукцинимид; N2 означает азот; н-BuLi означает н-бутиллитий; O/N означает в течение ночи; PdCl2(dppf)2 означает [1,1'-бис(дифенилфос-фин)ферроцен]дихлорпалладий (II); Pd/C означает катализатор, известный как палладий на угле; POCl3 означает оксихлорид фосфора; КТ или кт или к.т. означает комнатную температуру; насыщ. означает насыщенный; СКЖХ означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; TEA или Et3N означает триэтиламин; ТФУ означает трифторуксусную кислоту; Tf2O означает трифторметансульфоновый ангидрид и ТТФ означает тетрагидрофуран.
Пример 1. (S)-N-( 1 -(7-Хлор-1-гидрокси- 1.3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопро-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 2-бром-4-фторбензальдегида (250 г, 1,23 моль) в метаноле (МеОН) (1000 мл) добавляли порциями NaBH4 (93 г, 2,46 моль) при 0°С и полученный раствор медленно нагревали до кт с перемешиванием в течение ночи. МеОН выпаривали и остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO4 с получением целевого спирта (240 г, 1,17 моль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н
ЯМР (400 МТц, CDCl3): 5 7,49 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,14 (s, 1H) м.д.
Смесь (2-бром-4-фторфенил)метанола (250 г, 1,22 моль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (205 г, 2,44 моль) растворяли в ДХМ (2000 мл). К этому раствору добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (15 г, 0,06 моль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при кт и затем обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3. После экстракции EtOAc органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта данной стадии (281 г, выход 80%) в виде бесцветного масла.
К раствору бензилового спирта (73 г, 0,675 моль) в ДМФ (300 мл) добавляли порциями NaH (36 г, 0,9 моль) при кт и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли при кт 2-((2-бром-4-фторбензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран (130 г, 0,45 моль) в ДМФ (500 мл) и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 60-80°С в течение 30 мин, затем обрабатывали холодной водой. Смесь экстрагировали МТБЭ, промывали водой, сушили над MgSO4 и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром с получением продукта данной стадии (140 г, 83%) в виде бесцветного масла.
К раствору 2-((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (117 г, 0,31 моль) в сухом ТТФ (2000 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям 2,5М н-BuLi (160 мл, 0,357 моль). Смесь перемешивали в течение 60 мин при -78°С и затем добавляли по каплям B(iPrO)3 (76 г, 0,403 моль) при -78°С. Смесь оставляли постепенно нагреваться до кт и перемешивали в течение ночи при кт. После добавления к раствору 6N HCl с доведением рН до 3 смесь перемешивали в течение 2 ч, выпаривали, экстрагировали EtOAc и сушили над Na2SO4. Остаток после выпаривания на ротационном испарителе очищали путем перекристаллизации с получением целевого соединения.
К раствору 6-(бензилокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (50 г, 208 ммоль) в EtOAc (800 мл) добавляли в атмосфере азота Pd(OH)2 (5 г). Реакционную смесь вакуумировали и обратно заполняли водородом три раза и затем гидрировали при 60°С и давлении 50 фунтов/кв. дюйм в течение ночи. После фильтрования и выпаривания на ротационном испарителе остаток очищали путем перекристаллизации с получением целевого соединения.
К бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диолу (2,5 г, 16,7 ммоль) в ДХМ (100 мл) и ДМФ (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (NCS) (2,4 г, 18,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,1 г; выход 84%).
К суспензии 7-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (10 г, 54,3 ммоль), К2СО3 (19 г, 136 ммоль) в ацетоне (200 мл) добавляли 1-хлорпропан-2-он (15 г, 143 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до кт, распределяли между EtOAc и Н2О, экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который перекристаллизо-вывали с получением целевого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (9,4 г, выход 72%).
К перемешиваемому раствору 1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-ил)окси) пропан-2-она (10 г, 41,7 ммоль), NH4Cl (4,4 г, 83,4 ммоль) и аммиака в метаноле (100 мл) добавляли NaCN (3,1 г, 62,5 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и Н2О, экстрагировали EtOAc (200 мл x 3), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (5,3 г, выход 48%).
Смесь 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропа-ннитрила (4,0 г, 15 ммоль), 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (3,4 г, 16 ммоль), HATU (6,8 г, 18 ммоль) и DIPEA (5,8 г, 45 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали в течение ночи при кт. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и Н2О, экстрагировали EtOAc (100 мл x 3), промывали солевым раствором (100 мл x 2), сушили с помощью Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта №(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 1а) в виде белого твердого вещества (4,1 г, выход 60%). 1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МТц): 5 9,15 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,51 (d,J= 8,0 Тц, 2Н), 7,33 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,59 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,39 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,87 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,5% при 220 нм и 97,1% при 254 нм. МС: m/z = 455 (М+1).
Хиральный энантиомер, (S)-N-( 1 -(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид, получали из его рацемической смеси №(1-(7-хлор-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бен-замида (4,8 г) с применением хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ, колонка: Chiralpak AD-H, 250x30 мм в.д.; 35% метанол/СО2; скорость потока: 62 г/мин; количество вводимой пробы: 50 мг/проба). Удаляли растворитель фракций хроматографического пика 1, соответствующего целевому хиральному соединению, и затем подвергали сублимационной сушке с получением целевого энан-тиомера (1,92 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МТц): 5 9,17 (s,
1H), 9,10 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,34 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,39 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,87 (s, 3Н) м.д. МС: m/z = 455 (М+1). Чистота по ВЭЖХ: 97,37% при 220 нм и 97,85% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,9%. Удельное вращение: [а] = +10,6° в СН2С12
при 20°С.
Пример 2. (S)-N-(1-(7-Бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-циaнопро-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Смесь бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (1,9 г, 12,6 ммоль) и NBS (2,2 г, 12,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) и ДМФ (20 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Полученную смесь концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток растирали со смесью EtOAc/ ДХМ/петролейный эфир (20 мл x 2,1/1/10) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,0 г, выход 69,0%).
К перемешиваемому раствору 7-бромбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (2,4 г, 10,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) медленно добавляли NaH (840 мг, 21 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли бромацетон (2,9 г, 21 ммоль). После добавления полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, подкисляли 1N раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Отделенную органическую фазу сушили, концентрировали и остаток очищали путем перекристаллизации из смеси EtOAc/петролейный эфир (1/3) с получением целевого продукта (2 г, выход 67%).
Смесь 1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (4,2 г, 14,7 ммоль), NH4Cl (1,97 г, 36,8 ммоль) и NaCN (1,44 г, 29,4 ммоль) в EtOH/NH3 • Н2О (80 мл/80 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционный раствор осторожно нейтрализовали концентрированной HCl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, концентрировали и остаток очищали путем перекристаллизации из смеси EtOAc/ПЭ (1/3) с получением целевого продукта (3,5 г, выход 78%).
К смеси 2-амино-3-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпро-паннитрила (2,5 г, 8,0 ммоль) и DIPEA (2,1 г, 16 ммоль) в сухом ТТФ (200 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор 4-трифторметоксибензоилхлорида в ТТФ (1,8 г, 8,0 ммоль, в 20 мл ТТФ), который был свежеприготовленным из соответствующей карбоновой кислоты и SOCl2. После добавления полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч перед добавлением разбавленного раствора НС1. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 30:1) и обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамида (обозначенного как пример 2а) (2,0 г, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО^6): 5 9,08 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J= 12 Тц), 7,49 (d, 2H, J= 8,0 Тц), 7,35 (d, 1H, J= 8,0 Тц), 7,27 (d, 1H, J= 8,0 Тц), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, 1H, J= 9,2 Тц), 4,38 (d, 1H, J= 9,2 Тц), 1,88 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 96,8% при 220 нм и 95,3% при 254 нм. МС: m/z = 497 и 499 [М-1]-.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)-№(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР: (ДМСОч16, 400 МТц): 5 9,10 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J= 8,6 Тц), 7,51 (d, 2H, J= 8,6 Тц), 7,34 (d, 1H, J= 8,0 Тц), 7,27 (d, 1H, J= 8,0 Тц), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, 1H, J= 9,2 Тц), 4,38 (d, 1H, J= 9,2 Тц), 1,88 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,0% при 220 нм и 97,5% при 254 нм. МС: m/z = 499 и 501 [М+1]+. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 100%.
Пример 3. ^)-№(2-Циано-1-( 1 -гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Оксихлорид фосфора (8,3 мл, 89 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (25 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 2-метилрезорцина (5 г, 40,3 ммоль) в ДМФ (25 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем медленно нагревали до кт. Смесь охлаждали до 0°С и гасили 2N NaOH до рН 6. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), и органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали ДХМ (2x 20 мл) с получением целевого продукта (3,7 г, выход 60%) в виде желтого твердого
вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-3-метилбензальдегида (5,0 г, 19,7 ммоль), NaHCO3 (1,89 г, 22,46 ммоль) и KI (654 мг, 3,94 ммоль) в MeCN (50 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли BnBr (2,8 мл, 23,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до кт и растворитель выпаривали. Остаток гасили 10% водным раствором HCl до рН 6 и экстрагировали ЭА (150 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (2,7 г, выход 57%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-метилбензальдегида (1,2 г, 4,96 ммоль) и Et3N (2,1 мл, 14,9 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли по каплям (Tf)2O (1,6 мл, 9,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (1,25 г, выход 67%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 3-(бензилокси)-6-формил-2-метилфенилтрифторметансульфоната (1,8 г, 4,8 ммоль), Pin2B2 (3,7 г, 14,4 ммоль) и КОАс (941 мг, 9,6 ммоль) в 1,4-диоксане (180 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (351 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюирова-нием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (900 мг, выход 53%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (588 мг, 1,67 ммоль) в ТТФ (30 мл) добавляли NaBH4 (63 мг, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, затем медленно добавляли 3N HCl до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (350 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (350 мг, 1,38 ммоль) в МеОН (15 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (88 мг, 0,083 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (2:1) с получением целевого продукта (200 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 7-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,61 ммоль) и K2CO3 (252 мг, 1,83 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (125 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (3:1) с получением целевого продукта (100 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (100 мг, 0,45 ммоль), NH4Cl (36 мг, 0,675 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 3 мл) в МеОН (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (46 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ТТФ, и ТТФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (140 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (94 мг, 0,45 ммоль), HATU (346 мг, 0,91 ммоль) и DIPEA (175 мг, 1,36 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Затем добавляли 2-амино-3-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (140 мг, неочищенный, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 3а) (69 мг, выход 35% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МТц, ДМСО-16): 5 9,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,17 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,10 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,48 (d, J= 9,5 Тц, 1H), 4,26 (d, J= 9,0 Тц, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,56% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 435,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)^-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-ди-гидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан -2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,08 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,17 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,10 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,48 (d, J= 9,5 Тц, 1H), 4,26 (d, J= 9,0 Тц, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 100%; МС:
А. Получение 1 -(7-этил-1-гидрокси-1.3 -дигидробензо [c] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она.
1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-он может быть получен с применением одной из следующих методик 1,2а и 2b.
Методика 1. К раствору 1-(2,6-дигидроксифенил)этанона (10 г, 65,79 ммоль) в 200 мл CF3COOH добавляли по каплям Et3SiH (21 мл, 131,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и растворитель выпаривали. Добавляли воду и экстрагировали ЭА (200 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикаге-ле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (4:1) с получением целевого продукта (7,0 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (11 мл, 118,3 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (150 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 2-этилбензол-1,3-диола (7,0 г, 50,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) с перемешиванием при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч, медленно нагревая до кт. Смесь охлаждали до 0°С и гасили 2N NaOH до рН 6. Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл x 3), и органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали ДХМ (20 мл x 2) с получением целевого продукта (5,0 г, выход 63%) в виде желтого твердого
вещества.
Смесь 3-этил-2,4-дигидроксибензальдегида (5,0 г, 30 ммоль), NaHCO3 (3,3 г, 39 ммоль) и KI (996 мг, 6 ммоль) в MeCN (80 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли BnBr (4,3 мл, 36,14 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт и растворитель выпаривали. Остаток гасили 10% водным раствором HCl до рН 6 и экстрагировали ЭА (150 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл x 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением 4 целевого продукта (5,0 г, выход 65%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-этил-2-гидроксибензальдегида (5,0 г, 19,53 ммоль) и Et3N (5,6 мл, 39,06 ммоль) в ДХМ (120 мл) при 0°С добавляли по каплям (Tf)2O (4,9 мл, 29,3 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (2,1 г чистого продукта и 1 г неочищенного) в виде желтого твердого вещества.
К смеси 3-(бензилокси)-2-этил-6-формилфенилтрифторметансульфоната (500 мг, 1,29 ммоль), Pin2B2 (982 мг, 3,89 ммоль) и KOAc (379 мг, 3,87 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (94 мг, 0,129 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элю-ированием смесью ПЭ-ЭА (10:1) с получением целевого продукта (216 мг, выход 46%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-этил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) бензальдегида (300 мг, 0,82 ммоль) в ТТФ (30 мл) добавляли NaBH4 (31 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем медленно добавляли 3N HCl до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (176 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-этилбензо[с][1,2]оксаборол-1-(3Н)-ола (176 мг, 0,657 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (42 мг, 0,039 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (2:1) с получением целевого продукта (100 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 7-этилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,56 ммоль) и K2CO3 (232 мг, 1,68 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (153 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, и фильтрат
выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (178 мг) в виде белого твердого вещества (1 -(7-этил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она).
Методика 2. 2-Бром-4-фторбензальдегид (400 г, 2,0 моль) растворяли в МеОН (4 л). К этому раствору добавляли порциями NaBH4 (149 г, 2,0 экв.). Затем полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. После выпаривания остаток выливали в ледяную воду (2 л) и нейтрализовали 6М HCl до рН 4~5. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x900 мл), и объединенный органический слой промывали 5% NaHCO3 и водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением белого твердого вещества (354 г,
выход 90%).
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (362 г, 1,77 моль), в ДХМ (1,7 л) добавляли ДТП (223 г, 1,5 экв.) и PPTS (22 г, 0,05 экв.). Полученный раствор перемешивали при кт ночи и затем гасили водой (2 л). Отделенный органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме с получением красно-коричневого масла (504 г, выход 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
н-BuLi (440 мл, 2,5М, 1,1 моль) добавляли по каплям к раствору диизопропиламина (112 г, 1,10 моль) в ТТФ (750 мл) при -30-40°С. После добавления полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч с получением раствора LDA. К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (211 г, 0,73 моль), и EtOTf (260 г, 1,46 моль) в ТТФ (750 мл) добавляли по каплям полученный в соответствии с вышеприведенным описанием раствор LDA в ТТФ при -30-40°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Полученный раствор гасили водой (2 л) и экстрагировали этилацетатом (3x800 мл). рН объединенного органического слоя доводили до 2~3 с помощью 1М HCl, и слой промывали 5% NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над над Na2SO4 и концентрировали с получением желтого масла (218 г, выход 82% по данным 1Н ЯМР.
Методика 2а. К раствору BnOH (106 г, 0,98 моль) в ДМФ (900 мл) добавляли порциями 60% NaH (52 г, 1,31 моль) при 0°С. После добавления смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли раствор соединения, полученного в соответствии с Методикой 2 (207 г, 0,65 моль), в ДМФ (200 мл) и смесь перемешивали при 80~90°С в течение 4 ч. Полученный раствор гасили водой (2 л) и доводили его рН до 3~4 с помощью 6М HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x800 мл), и отделенный органический слой промывали 5% NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением черно-коричневого масла (220 г, выход 75% по данным 1Н ЯМР), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (109 г, 0,27 моль), в ТТФ (950 мл) добавляли по каплям н-BuLi (141 мл, 2,5М) при -65-70°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем медленно добавляли по каплям В(ОМе)3 (110 г, 0,41 моль) при температуре ниже -65°С. После добавления полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли 6М HCl (400 мл), перемешивали в течение еще 6 ч, экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органический слой промывали 5% NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме с получением остатка, который перекристаллизовывали с получением белого твердого вещества (32 г, выход 44%).
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (59 г, 0,22 моль), в ТТФ (1,8 л) добавляли 10% Pd/C (11,9 г). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при давлении 1 атм и 40°С в течение 12 ч, затем фильтровали и фильтрат сгущали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (38 г, выход 98%).
К перемешиваемому раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (20,3 г, 114 ммоль), K2CO3 (63,2 г, 456 ммоль) и NaI (5,2 г, 34 ммоль) в ацетоне (400 мл) медленно добавляли 1-хлор-2-пропанон (21,2 г, 228 ммоль) и затем перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали, затем добавляли воду (1 л) и подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 3~4. Смесь экстрагировали EtOAc (3x300 мл). Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который перекристаллизовывали из МТБЭ при -30°С с получением белого твердого вещества (12,3 г, выход 46%) (1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она).
Методика 2b. К перемешиваемому раствору (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метанола (81,9 г, 2 экв.) в ДМФ (345 мл) медленно добавляли трет-BuOK (117 г, 3 экв.) в водно-ледяной бане. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли соединение, полученное в соответствии с методикой 2 (110 г, 1 экв.), и смесь перемешивали при 95~100°С в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали МТБЭ. Объединенный фильтрат выливали в ледяную воду (1 л) и подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 4~5. Смесь экстрагировали EtOAc (3x600 мл). Органический слой промывали 5% NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме с получением черно-коричневого масла, которое очищали посредством флэш-хроматографии (EtOAc:ПЭ = от 100:1 до 30:1) с получением желтого масла (86 г, выход 60%).
К раствору соединения, полученного, как описано в предыдущем абзаце (8,9 г, 24 ммоль), в ТТФ (100 мл) добавляли по каплям н-BuLi (12 мл, 2,5М) при -65-70°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем
добавляли по каплям В(ОМе)3 (5 г, 48 ммоль) при температуре ниже -65°С. После добавления полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. К полученному раствору добавляли 8М HCl (70 мл), перемешивали в течение еще 6 ч, экстрагировали этилацетатом (3x500 мл) и органический слой промывали 5% NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме с получением остатка, который перекристаллизовывали из EtOAc при -30°С с получением белого твердого вещества (2,7 г, выход 53%) (1-(7-этил-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2] оксабо-рол-6-илокси)пропан-2-она).
В. Получение (S)-N-(2-циaно-1-(7-этил-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида.
Смесь 1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (178 мг, 0,56 ммоль), полученную в соответствии с Методикой 1, Методикой 2а или Методикой 2а, NH4Cl (60 мг, 1,12 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 2 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (70 мг, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ТТФ, и ТТФ выпаривали на ротационном испарителе с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (160 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (115 мг, 0,56 ммоль), HATU (426 мг, 1,12 ммоль) и DIPEA (145 мг, 1,12 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -(7-этил-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (160 мг, неочищенного, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-ил окси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 4а) (40 мг, выход 16% на три стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,09 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,18 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,10 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Тц, 1H), 4,25 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 2,84 (q, J= 7,6 Тц, 2Н), 1,85 (s, 3H), 1,10 (t, J= 7,6 Тц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 449,1 (М+1,
ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)-№(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,09 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,18 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,10 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,90 (s, 2Н), 4,49 (d,J= 8,8 Тц, 1H), 4,25 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 2,84 (q, J= 7,6 Тц, 2Н), 1,85 (s, 3Н), 1,10 (t, J= 7,6 Тц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,3%; МС: m/z = 449 (М+1, ИЭР+).
Пример 5. ^)-№(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (44,0 г, 0,29 моль) и Et3N (38,0 г, 52,6 мл, 0,38 моль) в ДХМ (500 мл) добавляли CH3COCl (29,6 г, 27 мл, 0,38 моль) при 0°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали CH2Cl2. Объединенный фильтрат промывали последовательно водой и солевым раствором и сушили над Na2SO4. Удаление растворителя приводило к получению целевого продукта (56,5 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
К дымящей HNO3 (600 мл) добавляли порциями 4-формил-2-метоксифенилацетат (10,0 г, 51,2 ммоль) при -10°С, и смесь перемешивали в течение 45 мин. Кислый раствор медленно выливали в ледяную воду (1 л), и осажденный продукт собирали путем фильтрования. Осадок промывали несколько раз ледяной водой (250 мл) и сушили. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из ЭА/ПЭ (3:7) с получением целевого продукта (8,00 г, выход 75%) в виде желтых игл.
Раствор Fe(OH)2 готовили путем добавления порциями конц. раствора NH4OH (550 мл) к интенсивно перемешиваемому раствору FeSO4•7Н2О (540 г) в воде (1,0 л) и затем добавляли порциями 4-формил-2-метокси-3-нитрофенилацетат (50,0 г, 0,21 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. После добавления теплой воды (600 мл) смесь фильтровали. Остаток промывали теплой водой (1 л), и объединенные фильтраты подкисляли H2SO4 (3N) и экстрагировали эфиром (3x400 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением целевого продукта (26,9 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-амино-4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (10,0 г, 0,06 моль) в НВ2 (30 мл, 48%) добавляли воду (50 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям в течение 30 мин холодный раствор нитрита натрия (4,35 г, 0,06 моль) в воде (50 мл), и смесь дополнительно перемешивали в течение 45 мин. Добавляли свежеприготовленный порошок CuBr (3,44 г) и суспензию нагрева
ли при 70°С в течение 1 ч, после чего твердый продукт выпадал в осадок. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением целевого продукта (9,50 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-бром-4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (5 г, 0,02 моль) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли бензилбромид (7,4 г, 0,04 моль), карбонат калия (15,2 г, 0,11 моль) и йодид натрия (1,32 г, 8,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали и фильтровали. Удаляли ДМФ и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 3% раствором этилацетата в петролейном эфире с получением целевого продукта (5,00 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-бензилокси-2-бром-3-метоксибензальдегида (2 г, 6,25 ммоль), KOAc (2,63 г, 26,9 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,17 г, 12,5 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (0,53 г, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение выходных. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с получением целевого продукта (0,80 г, выход 35%).
К перемешиваемому раствору 4-бензилокси-3-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (1,40 г, 3,80 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (433 мг, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 10 мин, затем перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. К полученной смеси добавляли 2N HCl (20 мл) с последующим перемешиванием при кт в течение 30 мин. Удаление растворителя приводило к выделению твердого вещества, которое промывали водой и петро-лейным эфиром с получением целевого продукта (800 мг, выход 78%).
К раствору 6-(бензилокси)-7-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,60 г, 5,92 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (160 мг, 10%) в атмосфере N2. Смесь гидрировали при кт в течение ночи. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (700 мг, выход 70%).
Смесь 7-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола(150 мг, 0,18 ммоль), 1-бром-пропан-2-она (300 мг, 2,13 ммоль) и K2CO3 (300 мг, 2,13 ммоль) в ацетоне перемешивали при кт в течение выходных. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (78,6 мг, выход 40%).
Через раствор 1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (200 мг, 0,85 ммоль) в МеОН (10 мл) при -30°С барботировали NH3 в течение 20 мин. Затем добавляли KCN (110 мг, 1,69 ммоль), NH4Cl (149 мг, 2,80 ммоль) и NH3 • Н2О (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при кт. Стандартная обработка, проведенная в соответствии с описанным ранее способом, приводила к получению целевого продукта (170 мг, выход 76%).
Смесь 2-Амино-3 -(1 -гидрокси-7-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпро-паннитрила(125 мг, 0,48 ммоль), 4-трифторметоксибензойной кислоты (128 мг, 0,62 ммоль), HATU (235 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (185 мг, 1,44 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Стандартная обработка, проведенная в соответствии с описанным ранее способом, приводила к получению остатка, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 5а) (120 мг, выход 54%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,98 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,46 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 4,26 (d, J= 10,0 Тц, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 100% при 220 нм и при 254 нм. МС: m/z = 451,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)^-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Тц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,46 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 4,26 (d, J= 10,0 Тц, 1H), 3,95 (s, 3Н), 1,84 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 99,5% при 220 нм и 98,8% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,3%; МС: m/z = 451,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 6. (S)-N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
течение 16 ч при кт, выливали в ледяную воду (1000 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (50 г, выход 84%).
К раствору 1-(2,6-диметоксифенил)этанона (50,0 г, 277,8 ммоль) в ТТФ (500 мл) добавляли по каплям MeMgBr (370,4 мл, 1111,2 ммоль, 3,0 М) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Смесь гасили водным раствором NH4Cl при 0°С и экстрагировали ЭА (200x3 мл). Органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 20:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (40,8 г, выход 75%) в виде желтого масла.
К раствору 2-(2,6-диметоксифенил)пропан-2-ола (40,8 г, 208,2 ммоль) в ДХМ (300 мл) медленно добавляли ТФУ (46 мл, 624,6 ммоль) и Et3SiH (95 мл, 624,6 ммоль) при -30°С. Затем смесь перемешивали в течение 6 ч при кт. Добавляли ЭА (500 мл), и раствор промывали водой (200 мл x 3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 30:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (28 г, выход 75%) в виде светло-желтого масла.
К раствору 2-изопропил-1,3-диметоксибензола (28,0 г, 155,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли BBr3 (130 мл, 389,0 ммоль, 3,0М) при -30°С. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Полученный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 10:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (19 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
К ДМФ (20 мл) медленно добавляли POCl3 (34 мл, 375,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С и затем медленно добавляли раствор 2-изопропилбензол-1,3-диола (19 г, 125 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Полученный раствор выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 1 ч. Раствор оставляли на ночь для образования осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (13,5 г, выход 65,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-3-изопропилбензальдегида (13,5 г, 75,0 ммоль), NaHCO3 (18,9 г, 225,0 ммоль) и KI (2,49 г, 15,0 ммоль) в MeCN (200 мл) медленно нагревали до 60°С. Добавляли бензилбромид (10,1 мл, 82,5 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 10:1 в качестве элюента с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (13,8 г, выход 68,0%).
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-изопропилбензальдегида (13,8 г, 51,1 ммоль) и пиридина (21,0 мл, 255,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) медленно добавляли Tf2O (24,2 мл, 127,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 20:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (11,3 г, выход 55,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 3-(бензилокси)-6-формил-2-изопропилфенилтрифторметансульфоната (11,3 г, 28,1 ммоль), КОАс (13,8 г, 140,5 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (19,0 г, 84,3 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (1,13 г, 1,54 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (7,2 г, выход 70%). Его непосредственно использовали на следующей стадии.
К раствору 4-(бензилокси)-2 -(5,5 -диметил-1, 3,2-диоксаборинан-2 -ил)-3 -изопропилбензальдегида (7,2 г, 19,7 ммоль) в ТТФ (100 мл) добавляли NaBH4 (1,5 г, 39,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли HCl (10,0 мл, 6N) при охлаждении с помощью ледяной бани. Смесь продолжали перемешивать в течение 16 ч при кт. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 20:1 в качестве элюента с получением 6 целевого продукта (4,2 г, выход 75,0%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-изопропилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (4,2 г, 14,9 ммоль) в МеОН (50 мл) и ЭА (50 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (1,49 г, 1,49 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хромато
графии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 2:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (2,28 г, выход 80%) в виде светло-желтого масла.
К смеси 7-изопропилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (2,28 г, 11,9 ммоль) и K2CO3 (4,92 г, 35,6 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли бромацетон (3,25 г, 23,7 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 3:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,47 г, выход 50,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (1,47 г, 5,93 ммоль), NH4Cl (0,634 г, 11,85 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 3 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (0,581 г, 11,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТТФ и фильтровали. Фильтрат выпаривали на ротационном испарителе с получением целевого продукта (неочищенного) (1,7 г) в виде светло-желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (1,83 г, 8,90 ммоль), DIPEA (3,0 мл, 17,79 ммоль) и HATU (3,38 г, 8,90 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин перед добавлением неочищенного 2-амино -3-(1 -гидрокси-7 -изопропил-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2 -ме-тилпропаннитрила (1,7 г, 6,2 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (обозначенного как пример 6а) (548 мг, выход 20% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16) 5 9,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,17 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,12 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,49 (d, J = 8,8 Тц, 1H), 4,26 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 3,693,73 (m, 1H), 1,86 (s, 3Н), 1,30 (d, J= 5,2 Тц, 3Н), 1,28 (d, J= 5,2 Тц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100,0% при 214 нм и 100,0% при 254 нм; МС: m/z = 463,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)-№(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,09 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,18 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,12 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,49 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 4,27 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 1,86 (s, 3Н), 1,30 (d, 3H), 1,28 (d, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100,0% при 214 нм и 100,0% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 100%; МС: m/z = 463,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 7. N-(2-Циaно-1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
но Y "ЧУТ'4)
OvJI Л CN 3
К раствору резорцина (110 г, 1 моль) и I2 (254 г, 1 ммоль) в Н2О (1 л) медленно добавляли порциями NaHCO3 (92,4 г, 1,1 моль) при 0°С при интенсивном перемешивании (предупреждение: интенсивное выделение СО2). После нагревания до кт смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали EtOAc (3x500 мл). Объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 50:1 до 25:1) с получением целевого продукта (153 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
POCl3 (166 мл, 1,82 моль) добавляли по каплям к ДМФ (330 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Добавляли по каплям раствор 2-йодбензол-1,3-диола (43 г, 182 ммоль) в ДМФ (170 мл) с поддерживанием температуры ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (2 л), доводили рН до 2-3 с помощью NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3 x 800 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору остатка, полученного на предыдущей стадии, в ДХМ (350 мл) добавляли DIPEA (70,6 г, 546 ммоль) при 0°С. Добавляли по каплям метилхлорметиловый эфир (MOMCl) (29,3 г, 364 ммоль) при 0°С в течение десяти минут. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Затем добавляли Н2О (400 мл), нейтрализовали 6N HCl до рН = 6~7 и экстрагировали ДХМ (3x400 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 50:1 до 28:1) с получением целевого продукта (15 г, выход 23,4% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-йод-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (7,0 г, 20 ммоль), цик-лопропилбороновой кислоты (6,9 г, 80 ммоль) и K3PO4 (25,4 г, 120 ммоль) в толуоле (120 мл) и Н2О (33 мл) добавляли в атмосфере N2 Pd(OAc)2 (0,90 г, 4 ммоль) и трициклогексилфосфин (1,1 г, 4 ммоль). По
лученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 100:1 до 50:1) с получением целевого продукта (4,5 г, выход 84,9%) в виде светло-желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2,4-бис(метоксиметокси) бензальдегида (8,3 г, 31,2 ммоль) в ТТФ (60 мл) добавляли по каплям 2N HCl (50 мл) при охлаждении с помощью ледяной бани. Смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Смесь концентрировали и экстрагировали EtOAc (3x90 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 100:1 до 50:1) с получением целевого продукта (3,5 г, выход 50,7%) в виде светло-желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2-гидрокси-4-(метоксиметокси) бензальдегида (1,2 г, 5,4 ммоль) и пиридина (1,09 г, 14 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли по каплям Tf2O (1,97 г, 7,0 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до кт и перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 125:1 до 100:1) с получением целевого продукта (0,97 г, выход 51%) в виде светло-желтого масла.
К перемешиваемому раствору 2-циклопропил-6-формил-3-(метоксиметокси) фенилтрифторметан-сульфоната (2,3 г, 6,5 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (2,9 г, 13 ммоль) и KOAc (1,9 г, 19,5 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (40 мл) добавляли в атмосфере N2 PdCl2(dppf)2 (0,53 г, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и экстрагировали ДХМ с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на си-ликагеле (ПЭ:ЭА = от 85:1 до 20:1) с получением целевого продукта (1,5 г, выход 72%) в виде светло-желтого масла.
К раствору 3 -циклопропил-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4-(метоксиметокси)бензаль-дегида (1,5 г, 4,7 ммоль) в МеОН (45 мл) в водно-ледяной бане добавляли порциями NaBH4 (1,07 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем добавляли по каплям 12N HCl (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали, доводили ее рН до 3-4 с помощью раствора карбоната натрия, экстрагировали EtOAc (3x90 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:СН3ОН = от 250:1 до 110:1) с получением целевого продукта (0,55 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси 7-циклопропилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (0,55 г, 2,9 ммоль) и К2СО3 (1,60 г, 11,6 ммоль) в ацетоне (50 мл) медленно добавляли 1-бром-2-пропанон (0,60 г, 4,4 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 3-4 и экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Объединенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:СН3ОН = от 500:1 до 125:1) с получением целевого продукта (0,48 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 1-(7-циклопропил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (394 мг, 1,6 ммоль) и триметилсилилцианида (TMSCN) (317 мг, 3,2 ммоль) в NH3/CH3OH (7 моль/л, 20 мл) добавляли NH4Cl (171 мг, 3,2 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества. Добавляли ТТФ (30 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла (440 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки.
К смеси 2-амино-3 -(7-циклопропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (440 мг) и 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (395 мг, 1,76 ммоль) в ТТФ (20 мл) добавляли по каплям DIPEA (3,2 мл) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и доводили рН до 2-3 с помощью 1N HCl, экстрагировали EtOAc (3x90 мл) с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Agilent XDB-C18, 150ммx20ммx5мкм; подвижная фаза: [А-Н2О + 0,1% ТФУ; B-MeCN] В%: 10%-90%, скорость потока: 30 мл/мин), концентрировали, фильтровали с получением ^(2-циано-1-(7-цикло-пропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бен-замида (146 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (ДМСОЧ16, 400 МТц): 5 9,05 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,01 (d, 2H, J= 6,8 Тц), 7,51 (d, 2H, J= 8,0 Тц), 7,05-7,10 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,43 (d, 1H, J = 8,0 Тц), 4,24 (d, 1H, J = 8,0 Тц), 2,34-2,40 (m, 1H), 1,83 (s, 3Н), 1,22-1,32 (m, 2Н), 0,73-0,77 (m, 2Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 99,7% при 220 нм и 99,8% при 254 нм; МС: m/z = 461,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 8. N-[1-Циaно-2-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-1-ме-тилэтил]-4-трифторметоксибензамид
К раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (50,0 г, 0,30 моль) и Et3N (39,2 г, 54 мл, 0,39 моль) в ДХМ (500 мл) при 0°С добавляли CH3COCl (30,6 г, 28 мл, 0,39 моль) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем осадок на фильтре промывали ДХМ и объединенный фильтрат промывали водой и солевым раствором, органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением целевого продукта (62,0 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.
К дымящей HNO3 (110 мл, отн. пл. 1,52) добавляли порциями 2-этокси-4-формилфенилацетат (25,0 г, 98,8 ммоль) при -10°С, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Кислый раствор медленно выливали в ледяную воду (1 л), и осажденное вещество собирали путем фильтрования. Осадок промывали несколько раз ледяной водой (250 мл) и сушили. Неочищенный продукт перекристаллизовы-вали из EtOAc/ПЭ (3/7) с получением целевого продукта (8,00 г, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор Fe(OH)2 готовили путем добавления порциями конц. раствора NH4OH (683 мл) к интенсивно перемешиваемому раствору FeSO4 (668 г) в воде (1,2 л). К этому раствору добавляли порциями 2-этокси-4-формил-3-нитрофенилацетат (64,0 г, 0,25 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. После добавления теплой воды (500 мл) смесь фильтровали. Остаток промывали теплой водой (750 мл), и объединенные фильтраты подкисляли H2SO4 (3N) и экстрагировали эфиром (3 x 200 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением целевого продукта (23,0 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
2-Амино-3-этокси-4-гидроксибензальдегид (10,0 г, 55,2 ммоль) добавляли к смеси раствора HBr (28 мл, 48%) и воды (50 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям в течение 30 мин холодный раствор нитрита натрия (3,25 г, 58,0 ммоль) в воде (50 мл) и смесь перемешивали в течение еще 45 мин. Добавляли порошок CuBr (3,16 г) и суспензию нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из этанола с получением целевого продукта (11,0 г, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-бром-3-этокси-4-гидроксибензальдегида (10,0 г, 40,8 ммоль) в сухом MeCN (150 мл) добавляли бензилбромид (10,5 г, 61,2 ммоль), карбонат калия (14,0 г, 102 ммоль) и йодид натрия (2,45 г, 16,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и затем фильтровали. MeCN удаляли и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 1-3% ЭА в ПЭ с получением целевого продукта (5,0 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 4-бензилокси-2-бром-3-этоксибензальдегида (1 г, 0,30 ммоль), КОАс (11,3 г, 1,29 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,52 г, 0,60 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (244 мг, 0,03 ммоль) в ТТФ (50 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием 1-4% ЭА в ПЭ с получением целевого продукта (0,30 г, выход 26%).
К перемешиваемому раствору 4-бензилокси-3-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (900 мг, 2,35 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (268 мг, 7,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 10 мин, затем перемешивали при кт в течение еще 2 ч до тех пор, пока ЖХМС-анализ не указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Медленно добавляли 6N HCl (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Удаление растворителей приводило к выделению твердого остатка, который промывали водой и ПЭ с получением целевого продукта (500 мг, выход 75%).
К раствору 6-(бензилокси)-7-этоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (250 мг, 0,88 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (25 мг, 10 мол.%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при кт в течение 4 ч. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (150 мг, выход 77%).
Смесь 7-этоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (150 мг, 0,77 ммоль), 1-бромпропан-2-она (212 мг, 1,54 ммоль) и K2CO3 (212 мг, 1,54 ммоль) в ацетоне перемешивали при кт в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (100 мг, выход 52%).
Через раствор 1 -(7-этокси-1 -гидрокси-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (60 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (10 мл) при -30°С барботировали NH3 в течение 20 мин. Затем добавляли KCN (32 мг, 0,48 ммоль), NH4Cl (42 мг, 0,79 ммоль) и 28% NH3 • Н2О (4 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (50 мг, выход 76%).
К смеси 2-амино-3-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпро-паннитрила (60 мг, 0,22 ммоль), 4-трифторметоксибензойной кислоты (67 мг, 0,33 ммоль) и HATU (164 мг, 0,43 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли DIPEA (84 мг, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения N-(2-циaно-1-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (33 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,21 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,98 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,47 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,26-4,19 (m, 3Н), 1,84 (s, 3Н), 1,24 (t, J= 7,2 Тц, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,6% при 220 нм; МС: m/z = 465,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 9. N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
В круглодонную колбу, снабженную якорем для магнитной мешалки, помещали 3,4-дигидрокси-бензальдегид (10,0 г, 72,5 ммоль), бикарбонат натрия (7,91 г, 94,2 ммоль), KI (2,07 г, 14,5 ммоль) и MeCN (200 мл). К колбе присоединяли обратный холодильник и медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбромид (8,5 мл, 72,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь далее охлаждали до кт и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток гасили 10% водн. HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии (SiO2, 100% гексан до удаления бензилбромида, затем ПЭ:ЭА = 6:1) с получением аморфного желтого твердого вещества (13,3 г, выход 80,6%).
К раствору 4-(бензилокси)-3-гидроксибензальдегида (13,3 г, 58,3 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н2О (2:1, 150 мл) добавляли по каплям NBS (11,4 г, 64,2 ммоль) в растворе 1,4-диоксан/Н2О (2:1, 50 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт в течение 3 ч. Затем добавляли ЭА (300 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством флэш-хроматографии с применением ПЭ:ЭА (15:1) в качестве элюента с получением целевого продукта (14,0 г, выход 77,8%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 4-(бензилокси)-2-бром-3-гидроксибензальдегида (5,0 г, 16,3 ммоль) и NaH (1,95 г, 48,9 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (25 мл) перемешивали при кт в течение 0,5 ч, затем добавляли 2-йодпропан (5,54 г, 32,6 ммоль) и перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в воду (120 мл), экстрагировали ЭА (150 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением ПЭ:ЭА (4:1) в качестве элюента с получением целевого продукта (3,8 г, выход 67,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 4-(бензилокси)-2-бром-3-изопропоксибензальдегида (3,8 г, 10,9 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (7,35 г, 32,7 ммоль), Pd(dpp)2Cl2 (796 мг, 1,09 ммоль) и KOAc (5,34 г, 54,45 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (200 мл x 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением ПЭ:ЭА (5:1) в качестве элюента с получением целевого продукта (2,7 г, выход 65,0%) в виде белого твердого вещества. Его непосредственно использовали на следующей стадии.
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-изопропоксибензальдегида (1,0 г, 2,62 ммоль) в ТТФ (20 мл) добавляли NaBH4 (200 мг, 5,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, затем к ней медленно добавляли HCl (3М) в ледяной бане до рН 2. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюирова-нием смесью ПЭ-ЭА (3:1) с получением целевого продукта (547 мг, выход 70,0%) в виде белого твердого
вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-изопропоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,47 г, 4,93 ммоль) в МеОН (20 мл) и ЭА (20 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (493 мг, 0,493 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (2:1) с получением целевого продукта (720 мг, выход 71,0%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-изопропоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (400 мг, 1,92 ммоль) и K2CO3 (796 мг, 5,77 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (395 мг, 2,88 ммоль). Реакционную смесь кипя
тили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (3:1) с получением 1 целевого продукта (290 мг, выход 57,2%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (190 мг, 0,72 ммоль), NH4Cl (77 мг, 1,44 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (71 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТТФ и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (300 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (223 мг, 1,08 ммоль), DIPEA (0,4 мл, 2,16 ммоль) и HATU (410 мг, 1,08 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин и затем добавляли неочищенный 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-ме-тилпропаннитрил (300 мг, 0,72 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения N-(2-циaно-1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси) про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (50 мг, выход 13,7% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МТц, ДМСО-16): 5 8,98 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,21 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,00 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,89 (s, 2Н), 4,67-4,70 (m, 1H), 4,47 (d, J= 9,5 Тц, 1H), 4,24 (d, J= 9,5 Тц, 1H), 1,84 (s, 3Н), 1,20 (d, J= 4,5 Тц, 3Н), 1,18 (d,J= 4,5 Тц, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 96,24% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 479,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 10. N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)пропaн-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, начиная с реакции алкилирования бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола с помощью 1-хлорпропан-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МТц): 5 9,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,367,33 (m, 2H), 7,15 (d, J= 6,4 Тц, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,54 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 4,29 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 1,83 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,6% при 220 нм и 95,5% при 254 нм. МС: m/z = 421,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 11. №(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-5 -(трифторметил) -1,3 -дигидробензо [c][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору метилового эфира 2,4-дигидроксибензойной кислоты (30,0 г, 176 ммоль) в ацетоне (750 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (33,9 г, 194 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем добавляли по каплям BnBr (27,1 г, 194 ммоль) при 0°С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до кт, фильтровали для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 100:1 до 10:1, об.:об.) с получением целевого продукта (43,2 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-гидроксибензойной кислоты (43,2 г, 165 ммоль) в ТТФ (1000 мл) добавляли раствор трет-бутоксида калия в ТТФ (203 мл, 203 ммоль). Через 30 мин добавляли йодметан (308 г, 214 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток смешивали с водой и нейтрализовали 1N HCl. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили. Твердое вещество растворяли в ЭА, промывали водой, 1N водным раствором NaOH, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 50:1 до 20:1, об.:об.) с получением 4 целевого продукта (35,7 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-метоксибензойной кислоты (35,7 г, 128 ммоль) в аце-тонитриле (750 мл) при 0°С медленно добавляли NIS (35,3 г, 154 ммоль), а затем трифторуксусную кислоту (22,2 г, 192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С, охлаждали до кт и концентрировали при пониженном давлении.
Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), экстрагировали ДХМ (3x300 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пони
женном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 10:1 до 2:1, об.:об.) с получением целевого продукта (51,3 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-5-йод-2-метоксибензойной кислоты (51,3 г, 126 ммоль) в NMP (750 мл) при кт добавляли CuI (123 г, 630 ммоль) и трифторацетат калия (96,8 г, 630 ммоль). После дегазации и обратного заполнения N2 реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 150°С в атмосфере N2, охлаждали до кт, фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 10:1 до 3:1, об.:об.) с получением целевого продукта (36,4 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-бензилокси-2-метокси-5-трифторметилбензойной кислоты (15,0 г, 43,2 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли по каплям раствор BCl3 в гептане (1,0 М, 43,2 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре ниже -30°С, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ-ЭА, от 5:1 до 3:1, об.:об.) с получением целевого продукта (10,7 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
К смеси метилового эфира 4-бензилокси-2-гидрокси-5-трифторметилбензойной кислоты (6,00 г, 18,0 ммоль), TEA (3,67 г, 36,0 ммоль) и ДМАП (3,36 г, 27,0 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли по каплям Tf2O (26,5 г, 27,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт, выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3x200 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 100:1 до 20:1, об.:об.) с получением целевого продукта (7,50 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-трифторметансульфонилокси-5-трифторметил бензойной кислоты (7,50 г, 16,0 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) при кт добавляли бис(пинаколато)дибор (8,32 г, 32,0 ммоль) и KOAc (4,81 г, 48,0 ммоль). После дегазации и обратного заполнения N2 добавляли Pd(dppf)2Cl2 (2,37 г, 3,2 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 110°С в атмосфере N2, охлаждали до кт, фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ:ЭА, от 100:1 до 30:1, об.:об.) с получением целевого продукта (4,28 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-5-трифторметилбензойной кислоты (4,00 г, 9,00 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли порциями NaBH4 (1,05 ммоль, 27,0 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 35°С, охлаждали до кт и затем добавляли 2N HCl (50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 35°С. Большую часть EtOH выпаривали и полученную смесь распределяли между ЭА и водой. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (1,62 г, выход 58,4%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 6-(бензилокси)-5-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,62 г, 5,15 ммоль) и Pd/C (10% масс, 100 мг) в МеОН (50 мл) подвергали дегазации Н2 и перемешивали в течение 5 ч при 40°С в атмосфере Н2 (1 атм). Затем смесь охлаждали до кт и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА. Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (830 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 5-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (600 мг, 2,75 ммоль) и К2СО3 (691 мг, 4,95 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли по каплям 1-бромпропан-2-он (542 мг, 3,85 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при кт в атмосфере N2 и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА (200 мл). Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (262 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
Через раствор 1-(1-гидрокси-5-трифторметил-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (160 мг, 0,58 ммоль) в МеОН (5 мл) барботировали NH3 в течение 20 мин при -30°С. Затем добавляли KCN (75 мг, 1,13 ммоль), NH4Cl (107 мг, 1,97 ммоль) и №г[3-Н2О (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, выпаривали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (90,0 мг, выход 51%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (126 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (157 мг, 1,20 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли HATU (233 мг, 0,60 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 35°С. Затем добавляли по каплям при 0°С раствор 2-амино-3-(1-гидрокси-5-трифторметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]
оксаборол-6-илокси)-2-метилпропионитрила (90,0 мг, 0,300 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С в атмосфере N2, охлаждали до кт, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭА (3x25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения №[1-циано-2-(1-гидрокси-5-трифторметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамида (25 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,41 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,75 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 4,70 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 4,43 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 1,84 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,2% при 220 нм и 96,9% при 254 нм; МС: m/z = 489(М+1,ИЭР+).
Пример 12. N-(2-Циaно-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)пропaн-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Раствор 2-бром-4,5-дифторбензойной кислоты (1,00 г, 4,24 ммоль) и SOCl2 (2 мл) в МеОН (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до кт. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (0,97 г, выход 92%).
К раствору фенилметанола (4,32 г, 0,04 моль) в сухом ТТФ (250 мл) добавляли NaH (1,60 г, 0,04 моль, 60% в масле). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали и добавляли метиловый эфир 2-бром-4,5-дифторбензойной кислоты (10,0 г, 0,04 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Раствор гасили водой (50 мл) и экстрагировали Et2O (60 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с получением целевого продукта (9,00 г, 66%).
Смесь метилового эфира 4-бензилокси-2-бром-5-фторбензойной кислоты (3,00 г, 8,85 ммоль), КОАс (3,72 г, 38,0 ммоль), Pin2B2 (3,37 г, 13,3 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (1,44 г, 1,77 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали при 85°С в течение 6 ч до тех пор, пока ТСХ-анализ не указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и фильтрат удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с получением целевого продукта (4,00 г, выход 83%).
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-бензилокси-5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (5 г, 12,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли боргидрид натрия (2,95 г, 77,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при кт в течение 2 ч до тех пор, пока ЖХМС-анализ не указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. К смеси добавляли 2N HCl (20 мл), перемешивали при кт в течение 30 мин. Дополнительно добавляли воду, и твердые частицы собирали и промывали водой и петролейным эфиром с получением целевого продукта (3,00 г, выход 90%).
К раствору 6-(бензилокси)-5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (3,00 г, 0,116 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли Pd/C (50 мг, 10 мас.%), и реакционную смесь подвергали дегазации Н2 и перемешивали при 30°С в течение 3 ч. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и затем концентрировали с получением целевого продукта (1,20 г, выход 84,6%).
Раствор 5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,60 ммоль), 1-бромпропан-2-она (123 мг, 0,89 ммоль) и K2CO3 (164 мг, 1,19 ммоль) в MeCN перемешивали при кт в течение ночи. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в ЭА, промывали Н2О, сушили и фильтровали. Удаление растворителя приводило к получению целевого продукта (80,0 мг, выход 67%).
Через раствор 1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (250 мг, 1,13 ммоль) в МеОН (20 мл) при -30°С барботировали NH3 в течение 20 мин, затем добавляли KCN (146 мг, 2,25 ммоль), NH4Cl (197 мг, 3,71 ммоль) и №г[3-Н2О (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при кт, выпаривали и экстрагировали ТТФ. Удаление растворителя приводило к получению целевого продукта (278 мг, выход 99%).
К раствору 2-амино-3-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-пропионитрила (278 мг, 1,112 ммоль), 4-трифторметоксибензойной кислоты (345 мг, 1,668 ммоль) и HA-TU (843 мг, 2,224 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли DIPEA (430 мг, 0,3336 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения N-(2-циaно-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (106 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,56 (d, J= 8,0 Тц, 3Н), 7,39 (d, J= 10,8 Тц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,66 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,44 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,90 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 99,3% при 220 нм и при 254 нм; МС: m/z = 439,1 (М+1, ИЭР+).
К раствору 5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,60 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) и ДМФ (1 мл) добавляли NCS (87,4 мг, 0,65 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель реакционной смеси удаляли в вакууме и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (73,6 мг, выход 48%).
Раствор 7-хлор-5-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (50,0 мг, 0,25 ммоль), 1-бромпропан-2-она (52,0 мг, 0,375 ммоль), K2CO3 (69 мг, 0,50 ммоль) в MeCN перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через невысокий слой силикагеля. Фильтрат удаляли при пониженном давлении и растворяли в EtOAc. Его промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали с получением целевого продукта (30 мг, выход 47%).
Через раствор 1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (300 мг, 1,16 ммоль) в МеОН (20 мл) при -30°С барботировали NH3 в течение 20 мин и затем добавляли KCN (151 мг, 2,32 ммоль), NH4Cl (203 мг, 3,83 ммоль) и Мг13-Н2О (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при кт, выпаривали и растворяли в ТТФ. Удаление растворителя приводило к получению 2 целевого продукта (250 мг, выход 76%).
К раствору 2-амино-3-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропионитрила (250 мг, 0,83 ммоль), 4-трифторметокси-бензойной кислоты (257 мг, 1,25 ммоль) и HATU (630 мг, 1,66 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли DIPEA (322 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, выпаривали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения N-(1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (96,0 мг, выход 24%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,19 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,42 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,30 (d, J= 10,8 Тц, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,50 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,35 (d, J = 9,6 Тц, 1H), 1,84 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,5% при 220 нм и 97,8% при 254 нм; МС: m/z = 473,3 (М+1, ИЭР+).
Пример 14. N-(2-Циaно-1-(5.7-дихлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методиками, описанными в примере 1, с использованием 5,7-дихлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6 (3Н)-диола для алкилирования с помощью 1-хлорпропан-2-она. Исходное вещество, 5,7-дихлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диол, получали путем двойного хлорирования бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола с помощью 3,5 экв. NCS в ТТФ при кт в течение ночи (выход 28%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,93 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,88 (s, 2H) м.д. Конечное указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,34 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 4,94 (s, 2H), 4,48 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,31 (d, J = 8,0 Тц, 1H), 1,96 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,9% при 220 нм; МС: m/z = 489 [М+1]+.
Пример 15. N-(1-(5-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-циaнопропaн-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Смесь метилового эфира 2,4-дигидроксибензойной кислоты (15,0 г, 89,2 ммоль), карбоната калия (13,6 г, 98,4 ммоль) и бензилбромида (16,8 г, 98,2 ммоль) в ацетоне (375 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием 20% EtOAc в петролейном эфире с получением целевого продукта (20,0 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-2-гидроксибензойной кислоты (5,20 г, 20,0 ммоль) в ДХМ (52 мл) добавляли раствор сульфурилхлорида (3,00 г, 22,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводило к получению неочищенного продукта, который кристаллизовали из EtOAc с получением целевого продукта (4,50 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метилового эфира 4-бензилокси-5-хлор-2-гидроксибензойной кислоты (4,50 г, 15,4 ммоль) и пиридина (3,65 г, 46,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли по каплям Tf2O (4,80 г, 17,0 ммоль)
при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и перемешивали в течение 15 мин. Отделившийся в результате органический слой промывали последовательно водой и солевым раствором. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением 4% этилацетата в гексане в качестве элю-ента с получением целевого продукта (неочищенного) (6,80 г), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного метил-4-(бензилокси)-5-хлор-2-(трифторметилсульфонил-окси)бензоата (6,80 г), бис(пинаколато)дибора (5,80 г, 22,8 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (0,63 г, 7,71 ммоль), KOAc (3,00 г, 30,6 ммоль) в 1,4-диоксане (90 мл) подвергали дегазации N2 в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 70-80°С в течение 16 ч. ТСХ-анализ (EtOAc/ПЭ = 1/5) указывал на полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь выливали в воду (400 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/ПЭ = 1/10) с получением целевого продукта (6,19 г, колич. выход) в виде неочищенного вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К смеси неочищенного метилового эфира 4-бензилокси-5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диокса-боролан-2-ил)бензойной кислоты (6,19 г) в этаноле (125 мл) добавляли небольшими порциями NaBH4 (3,60 г, 38,5 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в 6N HCl (125 мл) и перемешивали при кт в течение ночи. Взвешенное твердое вещество отфильтровывали и промывали 1N HCl с получением целевого продукта (3,50 г, выход 83%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 6-(бензилокси)-5-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,00 г, 3,64 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли при кт в атмосфере N2 10% Pd/C (0,10 г). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с 6N HCl. Взвешенное твердое вещество отфильтровывали и промывали 1N HCl с получением целевого продукта (600 мг, выход 89%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 5-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (500 мг, 2,71 ммоль) и K2CO3 (750 мг, 5,42 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли по каплям 1-бромацетон (750 мг, 5,42 ммоль) при 15°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15°С в течение ночи. Реакционный раствор распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта (580 мг, выход 89%) в виде масла.
Через раствор 1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (400 мг, 1,66 ммоль) в МеОН (10 мл) барботировали NH3 при температуре от -30°С до 0°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к смеси KCN (250 мг, 3,84 ммоль) и NH4Cl (400 мг, 7,48 ммоль) в 28% NH3 • Н2О (10 мл). Смесь герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционный раствор распределяли между EtOAc (50 мл) и солевым раствором (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением целевого продукта (400 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-амино-3-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-пропаннитрила (250 мг, 0,94 ммоль) и 4-трифторметоксибензойной кислоты (290 мг, 1,41 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере N2 HATU (711 мг, 1,87 ммоль) и DIPEA (364 мг, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением твердого вещества (235 мг, выход 55%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-d6): 5 9,24 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (d,J= 8,4 Тц, 2Н), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,46 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,63 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,39 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,87 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,1% при 220 нм и 98,5% при 254 нм; МС: m/z = 455,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 16. N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1.2]оксaборол-6-илокси)-2-циaнопропaн-2-ил)-4-(трифторметилтио)бензамид
но с| 0
Раствор 4-((трифторметил)тио)бензойной кислоты (277 мг, 1,25 ммоль), HATU (950 мг, 2,5 ммоль) и DIPEA (645 мг, 5,0 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Затем добавляли 2-амино-3 -((7-хлор-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрил (400 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, добавляли воду, экстрагировали ЭА (50 мл х 3) Органический слой промывали водн NaHCO3 (50 мл х 3), солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения №(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде твердого веще- 35
ства (190 мг, выход 27%) 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16) 5 9,18 (m, 2Н), 7,96 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,86 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,33 (m, 2Н), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,40 (d, J = 8,0 Тц, 1H), 1,86 (s, 3H) м д Чистота 97,4% при 220 нм и 97,1% при 254 нм, МС m/z = 471,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 17. (S)-N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-циaнопро-пан-2-ил)-4-(трифторметилсульфонил)бензамид
К раствору 4-(трифторметилтио)бензойной кислоты (5 г, 22,5 ммоль), растворенной в воде (50 мл) и уксусной кислоте (150 мл), добавляли перманганат калия (20 г, 126,5 ммоль) при кт Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом и промывали водой Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 4-(трифторметилсульфонил)бензойной кислоты (5 г, выход 87%) 4-(Трифторметилсульфонил)бензойную кислоту (2 г, 7,87 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и SOCl2 (20 мл) Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч Затем раствор концентрировали в вакууме с получением ацилхлорида, который добавляли к смеси 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (2,1 г, 7,87 ммоль) и DIPEA (3 г, 23,6 ммоль) в ТТФ (40 мл) Смесь перемешивали при кт в течение ночи Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ЭА (100 мл) и промывали солевым раствором (3х40 мл) Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-(7-хлор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметил-сульфонил)бензамида (обозначенного как пример 17а) (1,7 г, выход 43%) в виде белого твердого вещества 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16) 5 9,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,31 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 8,21 (d,J = 8,0 Тц, 2Н), 7,34 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,43 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 1,88 (s, 3Н) м д, чистота 95,8% при 220 нм, МС m/z = 503,1 [М+1]+
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)^-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметилсульфонил)бензамида 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16) 5 9,44 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,31 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 8,21 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,34 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,59 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,43 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 1,89 (s, 3Н) м д , чистота 99,6% при 220 нм и 99,7% при 254 нм, хиральная чистота 99,6% при 220 нм, удельное вращение [а] = +11,12° в CH2Cl2 при 20°С, МС m/z = 503,2 [М+1]+.
Пример 18. (S)-N-( 1 -((7-Хлор-1 -гидрокси- 1.3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-циано-пропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио)бензамид
Смесь 4-((трифторметил)тио)бензойной кислоты (1,84 г, 8,27 ммоль) в ДХМ (20 мл) и SOCl2 (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч Раствор концентрировали в вакууме с получением ацилхлорида, который добавляли к смеси 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (2,2 г, 8,27 ммоль) и DIPEA (3,2 г, 24,8 ммоль) в ТТФ (50 мл) Смесь перемешивали при кт в течение ночи и концентрировали Остаток растворяли в ЭА (200 мл), промывали солевым раствором (3х30 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого ^-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио)бензамида в виде бледно-белого твердого вещества (1,8 г, выход 47%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,18 (m, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,33-7,32 (m, 2Н), 4,92 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 1,86 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,4% при 220 нм и 97,1% при 254 нм. МС: m/z = 471,1 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)^-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио)бензамида. 1H ЯМР (ДМСО-16, 400 МТц): 5 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,86 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,40 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,87 (s, 3Н) м.д. МС: m/z = 471 (М+1, ИЭР+). Чистота по ВЭЖХ: 95,9% при 220 нм и 97,9% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 98,5%. Удельное вращение: [а] = +9,06° в CH2Cl2 при 20°С.
Пример 19. N-(1-(4-Хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-циaнопропaн-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 1-хлор-3,5-диметоксибензола (10,0 г, 58 ммоль) в ДМФ (70,0 мл) добавляли по каплям POCl3 (17 мл, 18,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и при 100°С в течение еще 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (7,7 г, выход 66%).
К раствору 2-хлор-4,6-диметоксибензальдегида (8,0 г, 39,9 ммоль) в ДХМ (50,0 мл) добавляли по каплям BBr3 (170 мл, 170 ммоль, 1М) при 0°С в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, гасили ледяной водой, концентрировали, экстрагировали ЭА три раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде красного твердого вещества (5,0 г, выход 73,5%).
К раствору 2-хлор-4,6-дигидроксибензальдегида (5 г, 29 ммоль) в ДХМ (100,0 мл) добавляли ДТП (5 мл, 54,8 ммоль) и затем п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS, 0,72 г, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, гасили насыщ.
NaHCO3 при 0°С, экстрагировали ДХМ три раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (5 г, выход 66,0%).
К раствору 2-хлор-6-гидрокси-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)бензальдегида (4,0 г, 15,6 ммоль) и пиридина (6 мл) в ДХМ (60 мл) добавляли Tf2O (4,0 мл, 24,4 ммоль) при -10°С в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили холодным солевым раствором, экстрагировали ДХМ три раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 100:1) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (4,0 г, выход 66,2%).
Раствор 3-хлор-2-формил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенилтрифтор-метансульфоната (4,0 г, 10,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (8,0 г, 32,48 ммоль), PdCl2(dppf)2 (400 мг, 0,52 ммоль) и КОАс (3,09 г, 31,48 ммоль) в 1,4-диоксане (80,0 мл) перемешивали в атмосфере N2 при кт в течение 10 мин и при 80°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили холодной водой, экстрагировали ЭА три раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (4 г).
К раствору 2-хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (4 г, 10,1 ммоль) в МеОН (50,0 мл) добавляли NaBH4 (775 мг, 20,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, гасили насыщ. NH4Cl, экстрагировали ЭА три раза, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и смешивали с холодной 3N HCl при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (470 мг, выход
25%).
К смеси 4-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (200 мг, 1,08 ммоль) и К2СО3 (450 мг, 3,26 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли 1-бромпропан-2-он (150 мг, 1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и охлаждали до кт. Полученную реакционную смесь распределяли между ЭА и Н2О, экстрагировали ЭА три раза (50 мл х 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением целевого продукта в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (160 мг, выход 65,0%).
К перемешиваемому раствору NaCN (51,5 мг, 1,05 ммоль), 25% №г[3-Н2О (1,5 мл) в метаноле (1,0 мл) добавляли NH4Cl (64,2 мг, 1,2 ммоль), а затем 1-((4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-он (160 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, гасили водой и экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (150 мг, выход 57,4%).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (138,0 мг, 0,67 ммоль), HATU (513 мг, 1,35 ммоль) и DIPEA (348 мг, 2,7 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -((4-хлор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрила (150 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, добавляли воду и экстрагировали ЭА (50 мл х 3). Органический слой промывали водн. NaHCO3 (50 мл х 3), солевым раствором (50 мл х 3), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-(4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (37 мг, выход 15,6%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,42 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,51 (d, J = 8,0 Тц, 2Н), 7,32 (d, J= 2,0 Тц, 1H), 7,28 (d, J= 2,0 Тц, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,56 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,36 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,82 (s, 2H) м.д. Чистота: 96,4% (220 нм); МС: 455 (М+1, ИЭР+).
К раствору 5-бром-1,2-дифтор-3-метоксибензола (8,9 г, 39,9 ммоль) в ТТФ (200 мл) добавляли по каплям LDA (17,6 мл, 43,9 ммоль) при -78°С, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Добавляли ДМФ (9,6 г, 131,7 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. NH4Cl, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и перекристаллизовывали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (6 г, выход 60%). 1Н ЯМР (400 МТц, CDCl3): 5 10,20 (s, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 3,99 (s, 3H) м.д.
К раствору 6-бром-2,3-дифтор-4-метоксибензальдегида (6 г, 23,9 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляли NaBH4 (1,1 г, 28,7 ммоль) при кт. Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭА, промывали водой, сушили над Na2SO4 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (6 г, выход 99%).
К раствору (6-бром-2,3-дифтор-4-метоксифенил)метанола (6 г, 23,9 ммоль) и ДТП (4,36 мл, 47,8 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли PPTS (602 мг, 2,4 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (7 г, выход 87%).
К раствору 2-((6-бром-2,3-дифтор-4-метоксибензил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (5,3 г, 15,7 ммоль) в ТТФ (80 мл) добавляли по каплям BuLi (7,5 мл, 18,8 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 2 ч добавляли по каплям при той же температуре (i-PrO)^ (5,5 мл, 23,6 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакцию гасили водн. NH4Cl, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, выход 41%).
К раствору 4,5-дифтор-6-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (900 мг, 4,5 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли по каплям BBr3 (4,1 мл, 45 ммоль) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, выливали в ледяную воду, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (840 мг).
К раствору 4,5-дифторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (840 мг, 4,5 ммоль) в CHCl3 (25 мл) добавляли SO2Cl2 (3,6 мл, 45 ммоль) при кт в атмосфере аргона. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, гасили водой, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого продукта в виде коричневого твердого вещества. Его непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (570 мг).
К смеси 7-хлор-4,5-дифторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (570 мг, 2,6 ммоль) и K2CO3 (1,1 г, 7,8 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавляли хлорацетон (0,6 мл, 7,8 ммоль) при кт в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который разбавляли водой, подкисляли HCl до рН 4-5, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (380 мг, неочищенный). Часть неочищенного продукта (200 мг) очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (65 мг).
К раствору NaCN (17 мг, 0,35 ммоль) в №1ГН2О (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли NH4Cl (23 мг, 0,43 ммоль) при кт Смесь перемешивали в течение 5 мин в атмосфере аргона и добавляли 1-((7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил) окси)пропан-2-он (65 мг, 0,24 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Полученную смесь подкисляли до рН 7 и экстрагировали ЭА (2х8 мл) Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 55%).
К раствору 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (27 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли HATU (60 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (51 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и добавляли 2-амино-3-((7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-ме-тилпропаннитрил (40 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при кт в атмосфере аргона в течение ночи Полученную смесь экстрагировали ЭА (2х 4 мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-((7-хлор-4,5-дифтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (6,5 мг, выход 10%) в виде белого порошка 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОч16) 5 9,48 (ушир s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,49 (d,J= 8,0 Тц, 2Н), 5,05 (s, 2H), 4,64 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 4,52 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,90 (s, 3H) м д , чистота по ВЭЖХ 96,3% при 220 нм, МС m/z = 491,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 21. (S)-N-( 1 -(7-Хлор-1-гидрокси- 1.3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопро-пан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид
Смесь 4-(пентафтортио)бензойной кислоты (4,0 г, 16,1 ммоль), HATU (8,0 г, 20,96 ммоль) и DIPEA (6,0 г, 48,3 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. К смеси добавляли 2-амино-3-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрил (4,5 г, 18,8 ммоль) Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЭА и Н2О и водную фазу экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали на-сыщ NaHCO3, солевым раствором (50 мл х 3) и сушили над Na2SO4. Концентрирование при пониженном давлении приводило к получению остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого соединения N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамида (обозначенного как пример 21а) в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 21,3%) 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16) 5 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,08-8,06 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 2Н), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 4,39 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 1,88 (s, 3Н) м д , чистота по ВЭЖХ 99,4% при 220 нм и 98,5% при 254 нм, ИЭР МС m/z =497,0 (М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)^-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамида. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-d6) 5 9,24 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,09-8,03 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 2Н), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 4,42 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 1,88 (s, 3Н) м. д., чистота по ВЭЖХ 99,4% при 220 нм и 98,4% при 254 нм, хиральная чистота по ВЭЖХ 100% при 230 нм, ИЭР МС m/z =495,0 (М-1, ИЭР-).
Пример 22. (S)-N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-1.3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-циaнопро-пан-2 -ил) -4 -цианобензамид
Смесь 4-цианобензойной кислоты (2,65 г, 18,05 ммоль), HATU (7,50 г, 19,6 ммоль) и DIPEA (5,82 г, 45,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропаннитрила (4,0 г, 15,04 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЭА и Н2О, экстрагировали ЭА (100 мл х 3), промывали насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором (50 мл х 3), сушили с помощью Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением ^(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамида (обозначенного как пример 22а) в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход 20,1%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,22 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,01 (s, 4H), 7,33-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,40 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 1,87 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 97,7% при 220 нм и 96,8% при 254 нм; ИЭР: МС: m/z =394,1 (М-1, ИЭР-).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера ^)^-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамида. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,23 (s, 1H), 9,14 (ушир. s, 1H), 8,01 (s, 4H), 7,33-7,32 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,41 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 1,87 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 97,4% при 220 нм и 97,4% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 98,1% при 230 нм; ИЭР: МС: m/z =396,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 23. №(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илок-си)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору метил-2,4-дигидроксибензоата (4,2 г, 25 ммоль) в Н2О/МеОН/ТТФ (90 мл, 1:1:1) добавляли одной порцией при 0°С йод (6,73 г, 26,5 ммоль) и NaHCO3 (2,31 г, 27,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч осадок отделяли путем фильтрования. Твердое вещество промывали водой несколько раз и сушили с получением целевого продукта (3,5 г, выход 48%) в виде серого твердого вещества.
BnBr (1,88 г, 11,0 ммоль) добавляли к раствору 2,4-дигидрокси-3-йодбензоата (1,47 г, 5,0 ммоль) и Cs2CO3 (3,59 г, 11,0 ммоль) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 18 ч, добавляли воду (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (6:1) с получением целевого продукта (1,97 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
FSO2CF2CO2CH3 (2,83 г, 14,75 ммоль) добавляли к смеси метил-2,4-бис (бензилокси)-3-йодбензоата (1,4 г, 2,95 ммоль), гексаметилфосфортриамида (НМРА) (2,64 г, 14,75 ммоль) и CuI (1,13 г, 5,9 ммоль) в ДМФ (40 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч и охлаждали до кт. В смесь добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и дважды экстрагировали ЭА. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (6:1) с получением целевого продукта (0,93 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
Раствор метил-2,4-бис(бензилокси)-3-(трифторметил)бензоата (0,93 г, 2,23 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (100 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (505 мг, выход 96%) в виде серого твердого вещества.
Раствор метил-2,4-дигидрокси-3-(трифторметил)бензоата (708 мг, 3,0 ммоль), NaHCO3 (290 мг, 3,45 ммоль) и KI (100 мг, 0,6 ммоль) в MeCN (40 мл) медленно нагревали до 60°С перед добавлением BnBr (616 мг, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до кт и выпаривали. Остаток гасили 10% водн. HCl до рН 6 и экстрагировали ЭА (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл х 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикаге-ле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (667 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-(трифторметил)бензоата (652 мг, 2,0 ммоль) и Et3N (606 мг, 6,0 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли по каплям (Tf)2O (846 мг, 3,0 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (8:1) с получением целевого продукта (834 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-4-(бензилокси)-3-(трифторметил)-2-(трифторметилсульфонил-окси)бензоата (378 мг, 0,83 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (563 мг, 2,49 ммоль) и КОАс (244 мг, 2,49 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (61 мг, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ-ЭА (5:1) с получением целевого продукта (295 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
К раствору метил-4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-(трифторметил)бен-зоата (211 мг, 0,5 ммоль) в сухом ТТФ (10 мл) добавляли LiAlH4 (57 мг, 1,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч и затем добавляли 3N HCl до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (43 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-7-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1 (3Н)-ола (125 мг, 0,41 ммоль) в МеОН (10 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (15 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (84 мг, выход 95%) в виде серого твердого вещества.
К раствору 7-(трифторметил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (146 мг, 0,67 ммоль) и K2CO3 (277 мг, 2,01 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли бромацетон (184 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ и затем препаративной ТСХ с элюированием смесью ПЭ-ЭА (3:2) с получением целевого продукта (48 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
Смесь -гидрокси-7-(трифторметил)-1, 3 -дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (48 мг, 0,18 ммоль), NH4Cl (19 мг, 0,36 ммоль) и аммиака (7N в МеОН, 1 мл) в МеОН (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (22 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали ТТФ. Раствор в ТТФ выпаривали на ротационном испарителе с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (54 мг). Его использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (45 мг, 0,22 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (70 мг, 0,54 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7 -(трифторметил) -1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннит-рила (54 мг, неочищенного, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи.
Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензами-да (12 мг, выход 14% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,11 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,64 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 7,51 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,44 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,62 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,39 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,83 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 489,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 24. N-(2-Циaно-1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 3-бром-5-хлорфенола (20,6 г, 100 ммоль) и имидазола (145 г, 220 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMSCl) (16,5 г, 110 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду при 0°С, и водный слой экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 100:1) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (33 г).
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (7,33 г, 52 ммоль) в ТТФ (150 мл) медленно добавляли н-бутиллитий (20,8 мл, 52 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь повторно охлаждали до -78°С и добавляли раствор (3-бром-5-хлорфенокси)-(трет-бутил)диметилсилана (12,8 г, 40 ммоль) в 50 мл ТТФ. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч перед добавлением ДМФ (5,8 г, 80 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, добавляли 1N HCl до рН 4 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением твердого вещества, которое промывали ДХМ с получением целевого продукта (6 г, выход
64%).
К раствору 2-бром-6-хлор-4-гидроксибензальдегида (2,3 г, 10 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли порциями NaBH4 (1,1 г, 30 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта (1,6 г, выход 69%).
ТФУ (260 мг, 2,3 ммоль) медленно добавляли при 0°С к смеси этоксиэтена (5,0 г, 69,6 ммоль) и 3-бром-5-хлор-4-(гидроксиметил)фенола (5,5 г, 23,2 ммоль) в ДХМ (200 мл). Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь промывали Н2О, сушили, концентрировали и очищали на колонке с получением целевого продукта (4,5 г, выход 51%).
К раствору 1-бром-3-хлор-5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси)метил)бензола (3,8 г, 10 ммоль) и B(O-iPr)3 (TIPB, 3,3 г, 12 ммоль) в ТТФ (50 мл) добавляли н-BuLi (2,5N,
5,2 мл, 13 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем медленно нагревали до 0°С. Добавляли 2N HCl до рН 6. Добавляли EtOAc, и органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали с получением целевого продукта (3,1 г, неочищенного).
К раствору 3-хлор-5-(1-этоксиэтокси)-2-((1 -этоксиэтокси)метил)фенилбороновой кислоты (3,1 г, 8,9 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли 4N HCl (14 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Мониторинг протекания реакции посредством ТСХ показывал, что исходное вещество было израсходовано. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и промывали гексаном с получением целевого продукта (1,7 г).
К раствору 4-хлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (1,75 г, 9,5 ммоль) в ДХМ (80 мл) и ДМФ (15,0 мл) добавляли NCS (1,37 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2 г, выход 95%).
К перемешиваемому раствору 4,7-дихлорбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (3,0 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (30 мл) медленно добавляли NaH (660 мг, 27,5 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин перед медленным добавлением бромацетона (3,74 г, 27,5 ммоль) при той же температуре. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь выливали в воду, подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 5 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продукта (1,0 г).
К перемешиваемому раствору 1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илок-си)пропан-2-она (1,0 г, неочищенного, 3,6 ммоль) и NH4Cl (390 мг, 7,3 ммоль) в 7N NH3 в МеОН (30 мл) добавляли одной порцией TMSCN (723 мг, 7,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Мониторинг протекания реакции посредством ТСХ показывал, что кетосоединение было израсходовано. Смесь концентрировали с получением остатка, который затем растворяли в EtOAc (50 мл). После про
мывки водой органический слой сушили и концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного, 600 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (600 мг, неочищенного, 2,0 ммоль) и DIPEA (645 мг, 5,0 ммоль) в сухом ТТФ (20 мл) добавляли по каплям раствор 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (449 мг, 2,0 ммоль) в ТТФ (2 мл) при 0°С. Полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор HCl до рН 5 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 10:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Agilent XDB-C18, 150ммх20ммх5мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: ACN, В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением N-(2-циано-1-(4,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамида в виде белого твердого вещества (80 мг). 1Н ЯМР (ДМСО-(16, 400 МТц): 5 9,41 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J= 8,0 Тц), 7,51 (d, 2H, J= 8,0 Тц), 7,49 (s, 1H), 4,90 (dd, 2H), 4,61 (d, 1H, J= 9,6 Тц), 4,45 (d, 1H, J= 9,6 Тц), 1,85 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,9% при 220 нм и 95,8% при 254 нм. МС: m/z = 489,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 25. №(2-Циано-1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору 1,2,3-трифтор-4-нитробензола (80 г, 0,45 ммоль) в МеОН (800 мл) медленно добавляли порциями MeONa (54 г, 0,99 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. ТСХ-анализ указывал на завершение реакции. Растворитель выпаривали и остаток промывали водой, подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 7,0 и экстрагировали EtOAc. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:EtOAc = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продукта (72 г, выход 80%).
К смеси 2-фтор-1,3-диметокси-4-нитробензола (30,0 г, 0,15 моль) и NH4Cl (31,2 г, 0,6 моль) в смеси растворителей Н2О (155 мл) и этанола (620 мл) добавляли небольшими порциями порошок железа (67,2 г, 1,2 моль). После завершения добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали CH2Cl2 (3 х 300 мл). Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного 3-фтор-2,4-диметоксианилина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3-фтор-2,4-диметоксианилина (30 г, 0,18 моль) в ТТФ/конц. HCl/Н2О (об.:об.:об. = 1:1:1, 210 мл) добавляли по каплям раствор NaNO2 (18 г, 0,26 моль, 3М) при температуре ниже 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем медленно добавляли по каплям в течение 0,5 ч раствор KI (58 г, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем смесь выпаривали и экстрагировали EtOAc (3х300 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:EtOAc = от 100:1 до 40:1) с получением целевого продукта (24,67 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-йод-1,3-диметоксибензола (20 г, 70,9 ммоль) в ТТФ (250 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5М, 29,8 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли по каплям ДМФ (7,76 г, 106,3 ммоль) при -78°С. Далее смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc (2 х 200 мл). Объединенные экстракты промывали 1N раствором HCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:EtOAc = от 90:1 до 50:1) с получением целевого продукта (11,7 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-фтор-2,4-диметоксибензальдегида (10 г, 54,2 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли BBr3 (40,76 г, 16,3 ммоль) при -78°С. Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение 6 ч. ТСХ-анализ указывал на завершение реакции. Смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали ДХМ. Органические слои сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:EtOAc = от 50:1 до 10:1) с получением целевого продукта (8,0, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 3-фтор-2,4-дигидроксибензальдегида (2 г, 12,8 ммоль) и K2CO3 (1,7 г, 12,8 ммоль) в ацетоне (20 мл) медленно добавляли MOMCl (1,5 г, 19,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч, выливали в воду, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:EtOAc = от 100:1 до 30:1) с получением целево
го продукта (1,8 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-фтор-2-гидрокси-4-(метоксиметокси)бензальдегида (3 г, 14,9 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли пиридин (2,35 г, 29,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям Tf2O (4,62 г, 16,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, доводили рН до 7 с помощью разбавленного раствора HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продукта (3,1 г, выход 61%).
К перемешиваемому раствору 2-фтор-6-формил-3-(метоксиметокси)фенилтрифторметансульфоната (3,0 г, 9,04 ммоль), (PinB)2 (4,59 г, 18,1 ммоль) и KOAc (1,78 г, 18,1 ммоль) в сухом диоксане (40 мл) добавляли в атмосфере N2 PdCl2(dppf)2 (0,74 г, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70-75°С в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc = от 40:1 до 27:1) с получением целевого продукта (2,43 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
К смеси 3-фтор-4-(метоксиметокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (2,3 г, 7,42 ммоль) в МеОН (20 мл) осторожно добавляли NaBH4 (1,33 г, 37,1 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при кт в течение 0,5 ч, добавляли конц. HCl (6 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток экстрагировали EtOAc (2х 50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 40:1) с получением целевого продукта (0,7 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 7-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (0,6 мг, 2,87 ммоль) и К2СО3 (0,77 г, 55,65 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли 1-бромпропан-2-он (0,96 г, 7,14 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:СН3ОН = от 125:1 до 70:1) с получением целевого продукта (179 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 1-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (179 мг, 0,72 ммоль) в NH3 в МеОН (7N, 8 мл) добавляли NH4Cl (189 мг, 3,58 ммоль) и TMSCN (213 мг, 2,15 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток промывали ТТФ (50 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали, а неочищенный продукт, целевой продукт (160 мг), использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (160 мг, неочищенного, 0,64 ммоль) и DIPEA (165 мг, 1,28 ммоль) в сухом ТТФ (20 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (143 мг, 0,64 ммоль) в ТТФ (10 мл). Полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор HCl до рН 5,0. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на сили-кагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 30:1) с получением целевого продуктав виде белого твердого вещества (85 мг, выход 30% на две стадии).
Пример 26. N-(1-(7-Хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-циaно-пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 3-бром-5-фторфенола (19 г, 100 ммоль) и имидазола (15 г, 220 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли TBDMSC1 (16,5 г, 110 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду при 0°С, и водный слой экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 100:1) с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (30 г).
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (НТМР, 6 г, 42,5 ммоль) в ТТФ (200 мл) добавляли н-BuLi (2,5N, 17 мл, 42,6 ммоль) при -78°С. Затем смесь медленно нагревали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч. Смесь повторно охлаждали до -78°С и медленно добавляли в течение 0,5 ч раствор (3-бром-5-фторфенокси)(трет-бутил) диметилсилана (10 г, 32,8 ммоль) в ТТФ (80 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5. Добавляли ДМФ (4,8 г, 66 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем медленно нагревали до -10°С. Добавляли 2N HCl до рН 3. Органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали с получением остатка, который промывали гекса-ном с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (2,6 г, выход 36%).
К раствору 2-бром-6-фтор-4-гидроксибензальдегида (2,6 г, 11,9 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли порциями NaBH4 (1,4 г, 35,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли
водн. NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Отделенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением целевого продукта (2,2 г, выход 85%).
ТФУ (26 мг, 0,23 ммоль) при 0°С медленно добавляли к смеси этоксиэтена (980 мг, 13,6 ммоль) и 3-бром-5-фтор-4-(гидроксиметил)фенола (1 г, 4,5 ммоль) в ДХМ (30 мл). Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. В смесь дополнительно добавляли ДХМ, промывали Н2О, сушили, концентрировали и очищали на колонке с получением целевого продукта (900 мг, выход 55%).
К раствору 1-бром-5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси)метил)-3-фторбензола (2,5 г, 6,85 ммоль) и B(O-iPr)3 (1,55 г, 8,2 ммоль) в ТТФ (30 мл) добавляли н-BuLi (2,5N, 3,6 мл, 8,9 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 1 ч и затем медленно нагревали до 0°С. Добавляли 2N HCl до рН 6. Добавляли EtOAc и органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением остатка 5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси) метил)-3-фторфенилбороновой кислоты (2 г, неочищенной).
Раствор 4N HCl (8 мл), 5-(1-этоксиэтокси)-2-((1-этоксиэтокси)метил)-3-фторфенилбороновой кислоты (2 г, неочищенной, 6 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали при кт в течение ночи и концентрировали с получением твердого остатка. Добавляли EtOAc для растворения твердого вещества и медленно добавляли гексан при перемешивании. Происходило образование осадка. Фильтрование приводило к получению целевого продукта в виде серого твердого вещества (800 мг, 79%).
К раствору 4-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (800 мг, 4,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) и ДМФ (7 мл) добавляли NCS (636 мг, 4,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта (500 мг).
К перемешиваемому раствору 7-хлор-4-фторбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (500 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) медленно добавляли NaH (200 мг, 5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин перед медленным добавлением бромацетона (685 мг, 5 ммоль) при той же температуре. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, выливали в воду, подкисляли разбавленным раствором HCl до рН 5,0 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 100:1 до 10:1) с получением целевого продукта (300 мг).
К перемешиваемому раствору 1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (100 мг, неочищенного, 0,35 ммоль) и NH4Cl (40 мг, 0,7 ммоль) в 7N NH3 в МеОН (10 мл) добавляли одной порцией TMSCN (70 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, концентрировали с получением остатка.
Остаток растворяли в EtOAc, промывали Н2О, сушили и концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного, 100 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очи-
стки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (100 мг, неочищенного, 0,35 ммоль) и DIPEA (90 мг, 0,7 ммоль) в сухом ТТФ (20 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор 4-(трифторметокси)бензоилхлорида (0,1N, 5 мл, 0,52 ммоль) в ТТФ (5 мл). После добавления полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор HCl до рН 5. В смесь добавляли EtOAc, промывали водой, сушили и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = от 50:1 до 10:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Agilent XDB-C18, 150 мм х 20 мм х 5 мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: ACN, В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением N-(1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaбо-рол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (4 мг, выход 2%). 1Н ЯМР (Ацетон-dfe 400 МТц): 5 8,39 (s, 1H), 8,30 (ушир. s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Тц), 7,43 (d, 2H, J= 8,4 Тц), 7,22 (d, 1H, J= 10 Тц), 5,00 (d, 2H, J= 1,6Тц), 4,69 (d, 1H, J = 9,6 Тц), 4,60 (d, 1H, J= 9,6 Тц), 2,01 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 97,7% при 220 нм и 99,6% при 254 нм; МС: m/z = 473,1 (М+1, ИЭР+).
Раствор 2,6-диметоксибензальдегида (4.98 г, 30 ммоль) в ТТФ (60 мл) охлаждали до 0°С и добавляли триметил(трифторметил)силан (5,11 г, 36 ммоль), а затем Bu4NF (0,2 мл, 1N в ТТФ). Раствор перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Затем раствор обрабатывали 30 мл 1N HCl и перемешивали в течение 2 ч. Раствор экстрагировали ЭА. Слой ЭА промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 1 целевого продукта (6,73 г, выход 95%) в виде бледно-желтого твердого
вещества.
Пример 27. N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-(2.2.2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 1-(2,6-диметоксифенил)-2,2,2-трифторэтанола (2,89 г, 12,2 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли SOCl2 (2,9 г, 24,4 ммоль) и пиридин (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 3 ч, затем охлаждали до кт и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 8:1 с получением целевого продукта (2,85 г, выход 92%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 2-(1-хлор-2,2,2-трифторэтил)-1,3-диметоксибензола (2,63 г, 10,4 ммоль) в МеОН (30 мл) и ЭА (30 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (263 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2,19 г, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 1,3-диметокси-2-(2,2,2-трифторэтил)бензола (3,3 г, 15,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) при -10°С добавляли по каплям BBr3 (9,38 мл, 37,5 ммоль). Смесь перемешивали при -10°С в течение 0,5 ч и затем при кт в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (2,15 г, выход 75%) в виде твердого вещества.
POCl3 (3,83 г, 25 ммоль) добавляли к ДМФ (15 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли 2-(2,2,2-трифторэтил)бензол-1,3-диол (1,92 г, 10 ммоль) в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в ледяную воду, и осадок отфильтровывали с получением целевого продукта (1,6 г, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-3-(2,2,2-трифторэтил)бензальдегида (1,6 г, 7,3 ммоль), NaHCO3 (0,74 г, 8,8 ммоль) и KI (0,24 г, 1,5 ммоль) в MeCN (50 мл) медленно нагревали до 60°С. Затем добавляли бензил-бромид (1,44 г, 8,4 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 8:1 с получением целевого продукта (1,83 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3-(2,2,2-трифторэтил)бензальдегида (1,24 г, 4,0 ммоль) и пиридина (1,58 г, 20,0 ммоль) в ДХМ (40 мл) медленно добавляли Tf2O (2,48 мл, 8,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт.
Смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4> фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (636 мг, выход 36%) в виде желтого масла.
Смесь 3-(бензилокси)-6-формил-2-(2,2,2-трифторэтил)фенилтрифторметансульфоната (3,14 г, 7,1 ммоль), КОАс (5,57 г, 56,8 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (7,27 г, 28,4 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (0,624 г, 0,852 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и фильтрат концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,81 г, выход 63%).
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)бен-зальдегида (1,09 г, 2,68 ммоль) в ТТФ (25 мл) добавляли NaBH4 (0,2 г, 5,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, затем в нее медленно добавляли HCl (5 мл, 6N) в ледяной бане. Смесь продолжали перемешивать в течение 16 ч при кт. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (390 мг, выход 45%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 6-(бензилокси)-7-(2,2,2-трифторэтил)бензо[с][1,2]оксаборол-1 (3Н)-ола (390 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (20 мл) и ЭА (20 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (39 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (278 мг, выход 99%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 7-(2,2,2-трифторэтил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (278 мг, 1,2 ммоль) и К2СО3 (331 мг, 2,4 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли бромацетон (214 мг, 1,56 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали ацетоном (5 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ТСХ с применением смеси ПЭ:ЭА = 4:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (208 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо[с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2
она (208 мг, 0,72 ммоль), NH4Cl (77 мг, 1,44 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 3 мл) в МеОН (8 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (88 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали ТТФ, и раствор в ТТФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (226 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси) бензойной кислоты (178 мг, 0,86 ммоль), HATU (547 мг, 1,44 ммоль) и DIPEA (279 мг, 2,16 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин, затем добавляли 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропан-нитрил (226 мг, 0,72 ммоль, неочищенный). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил-4-(трифторметокси)бензамида (200 мг, выход 56% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МТц, ДМСО-16): 5 9,13 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,5 Тц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,5 Тц, 2Н), 7,38 (d,J= 8,5 Тц, 1H), 7,25 (d, J= 8,5 Тц, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,51 (d, J = 9,0 Тц, 1H), 4,33 (d, J= 9,0 Тц, 1H), 3,78 (q, J = 11,0 Тц, 2Н), 1,85 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 220 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 503,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 28. N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
В круглодонную колбу, снабженную якорем для магнитной мешалки, помещали 3,4-дигидрокси-бензальдегид (10,0 г, 72,5 ммоль), бикарбонат натрия (7,91 г, 94,2 ммоль), KI (2,07 г, 14,5 ммоль) и MeCN (200 мл). К колбе присоединяли обратный холодильник и медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбромид (8,5 мл, 72,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь охлаждали до кт и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе.
Остаток гасили 10% води. HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюи-рованием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (13,3 г, выход 80,6%) в виде аморфного желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-гидроксибензальдегида (13,3 г, 58,3 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н2О (150 мл, 2:1) добавляли по каплям раствор NBS (11,4 г, 64,2 ммоль) в смеси 1 1,4-диоксан/Н2О (50 мл, 2:1) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли ЭА (300 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 15:1 с получением целевого продукта (14,0 г, выход 77,8%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 4-(бензилокси)-2-бром-3-гидроксибензальдегида (5,0 г, 16,3 ммоль), К2СО3 (6,75 г, 48,9 ммоль), KI (541 мг, 3,26 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (4,53 г, 32,6 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в воду (50 мл). Смесь экстрагировали ЭА (100 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 4:1 с получением целевого продукта (4,16 г, выход 70,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь соединения 4-(бензилокси)-2-бром-3-(2-метоксиэтокси)бензальдегида (3,5 г, 9,59 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (6,47 г, 28,77 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (701 мг, 0,96 ммоль) и КОАс (4,7 г, 47,95 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЭА (200 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюиро-ванием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением 4 целевого продукта (2,95 г, выход 75,0%) в виде светло-желтого масла.
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензаль-дегида (3,55 г, 8,92 ммоль) в ТТФ (30 мл) добавляли NaBH4 (678 мг, 17,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, затем к ней медленно добавляли 3N HCl до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи.
Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикаге
ле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (1,9 г, выход 68,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 6-(бензилокси)-7-(2-метоксиэтокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,0 г, 3,18 ммоль) в МеОН (20 мл) и ЭА (20 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (318 мг, 0,318 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 2:1 с получением целевого продукта (440 мг, выход 61,7%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-(2-метоксиэтокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (240 мг, 1,07 ммоль) и К2СО3 (443 мг, 3,21 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (293 мг, 2,14 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (120 мг, выход 40,0%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (120 мг, 0,43 ммоль), NH4Cl (46 мг, 0,86 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (42 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток смешивали с ТТФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) (200 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (133 мг, 0,645 ммоль), DIPEA (0,25 мл, 1,29 ммоль) и HATU (245 мг, 0,645 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин и затем добавляли неочищенный 2-амино-3-(1 -гидрокси-7-изопропокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-ме-тилпропаннитрил (200 мг, 0,65 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (40 мг, выход 20% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 8,95 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,49 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,67 (d, J = 9,2 Тц, 1H), 4,27-4,32 (m, 3Н), 3,60-3,62 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 94,15% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 495,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 29. трет-Бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1.2] оксаборо л-7-илокси)этилкарбамат
Смесь 3,4-дигидроксибензальдегида (10,0 г, 72,5 ммоль), бикарбоната натрия (8,0 г, 94,3 ммоль) и KI (2,4 г, 14,5 ммоль) в MeCN (150 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензилбро-мид (8,6 мл, 72,5 ммоль) и смесь нагревали до 80°С. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь далее охлаждали до кт и концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток гасили 10% водн. HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силика-геле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (11,0 г, выход 66,7%) в виде аморфного желтого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-3-гидроксибензальдегида (11,0 г, 48,2 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и Н2О (100 мл, 5:2) добавляли по каплям раствор NBS (9,44 г, 53,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/Н2О (30 мл, 5:2) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли ЭА (300 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 15:1 с получением целевого продукта (11,85 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 4-(бензилокси)-2-бром-3-гидроксибензальдегида (3,07 г, 1,0 ммоль), K2CO3 (3,4 г, 2,5 ммоль) и KI (330 мг, 0,2 ммоль) в ДМФ (60 мл) перемешивали при кт в течение 0,5 ч и затем добавляли трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (2,9 г, 1,3 ммоль), и смесь нагревали до 70°С в течение ночи. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в воду (120 мл), экстрагировали ЭА (150 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1с получением целевого продукта (3,6 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Смесь трет-бутил 2-(6-(бензилокси)-2-бром-3-формилфенокси)этилкарбамата (3,0 г, 6,7 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (4,54 г, 20 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (440 мг, 0,6 ммоль) и KOAc (3,28 г, 33,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (200 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюирова-нием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением трет-бутилового эфира целевого продукта (1,3 г, выход 40,1%) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутил-2-(6-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-формилфе-нокси)этилкарбамата (1,3 г, 2,7 ммоль) в ТТФ (30 мл) добавляли NaBH4 (130 мг, 3,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем медленно добавляли уксусную кислоту (0,2 мл) при 0°С. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикаге-ле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (583 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Раствор трет-бутил-2-(6-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-формилфенокси) этилкарбамата (580 мг, 1,45 ммоль) в МеОН (20 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (80 мг, 0,145 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 2:1 с получением целевого продукта.
К раствору 2-(1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-илокси) этилкарбамата (360 мг, 1,16 ммоль) и K2CO3 (320 мг, 2,32 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (234 мг, 1,74 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элю-ированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1 с получением целевого продукта (280 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
Смесь трет-бутил-2-( 1 -гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-илокси) этилкарбамата (280 мг, 0,77 ммоль), NH4Cl (84 мг, 1,54 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 5 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (75 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТТФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) (320 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (238 мг, 1,16 ммоль), DIPEA (0,41 мл, 2,31 ммоль) и HATU (585 мг, 1,54 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин и затем добавляли неочищенный трет-бутил-2-(6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамат (320 мг, 0,77 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]ок-саборол-7-илокси)этилкарбамата (107 мг, выход 24% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МТц, ДМСОч16) 5 9,11 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,49 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,01 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,78 (b, 1H), 4,90 (s, 2Н), 4,47 (d, J= 9,0 Тц, 1H), 4,29 (d, J= 9,0 Тц, 1H), 4,16 (t, J= 6,0 Тц, 2Н), 3,24 (q, J= 6,0 Тц, 2Н), 1,85 (s, 3Н), 1,34 (s, 9H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,15% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 602,1 (М+23, ИЭР+).
N-( 1 -амино-3 -(7-(2-аминоэтокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору трет-бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамата(80 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям ТФУ (3 мл) в ДХМ по (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с
Примеры 30 и 31. N-(1-(7-(2-Аминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
получением непосредственно N-(1-(7-(2-aминоэтокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (11 мг, выход 33,3%) и ^(1-амино-3-(7-(2-аминоэтокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (12 мг, выход 35,0%), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для примера 30: 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОч16) 5 8,97 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,11 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,87 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,75~3,80 (m, 4H), 3,02 (s, 1H), 1,81 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,76% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 480,1 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для примера 31: 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОч16) 5 8,33 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,42-7,46 (m, 3Н), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 6,80 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,95 (s, 2Н), 4,75~4,20 (m, 4Н), 3,82 (s, 1H), 3,25 (s, 2H), 1,58 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 498,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 32. N-(2-Циaно-1-(7-циaно-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 2-бром-4-фтор-1-метилбензола (6,6 г, 35,1 ммоль) в ТТФ (150 мл) добавляли LDA (17 мл, 42,1 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Затем добавляли ДМФ (3,1 г, 42,1 ммоль). После перемешивания при кт в течение 0,5 ч реакцию гасили водой и экстрагировали ЭА (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде желтого масла (7,0 г, выход 92%).
К раствору NaOMe (40 мл, 3 моль/л в метаноле) добавляли 2-бром-6-фтор-3-метилбензальдегид (7,0 г, 32,4 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч реакцию гасили 2N HCl до рН = 2. Полученную смесь концентрировали в вакууме, промывали водой и экстрагировали ЭА (2 х 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде светло-желтого порошка (5,0 г, выход 68%).
К раствору 2-бром-6-метокси-3-метилбензальдегида (5,0 г, 22 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) в атмосфере N2 добавляли NaOAc (43,6 г, 44 ммоль) и NH2OH-HCl (3,1 г, 44 ммоль). Смесь перемешивали при 125°С в течение ночи. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали ЭА (2х30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде белого порошка (4,4 г, выход 89%).
Смесь 2-бром-6-метокси-3-метилбензонитрила (4,4 г, 19,6 ммоль), NBS (10,5 г, 58,9 ммоль) и бен-зоилпероксида (ВРО) (474 мг, 1,96 ммоль) в CCl4 (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 11 ч в атмосфере N2. Затем полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (7,2 г, выход 95%).
Смесь 2-бром-3-(дибромметил)-6-метоксибензонитрила (7,2 г, 19 ммоль), NaHCO3 (4,8 г, 57 ммоль) в Н2О (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Затем полученную смесь экстрагировали ЭА (2х 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде белого порошка (4,1 г, выход 90%).
К раствору 2-бром-3-формил-6-метоксибензонитрила (4,1 г, 17,1 ммоль) в МеОН (85 мл) добавляли NaBH4 (1,9 г, 51,4 ммоль). После перемешивания при кт в течение 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали ЭА (2х50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,3 г, выход 80%).
Раствор 2-бром-3-(гидроксиметил)-6-метоксибензонитрила (3,3 г, 13,7 ммоль), ДТП (1,4 г, 16,4 ммоль) и PPTS (330 мг) в ДХМ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере N2. Затем полученную смесь промывали водой, сушили над Na2SO4, выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (4,2 г, выход 90%).
Смесь 2-бром-3-формил-6-метоксибензонитрила (4,2 г, 12,9 ммоль), Pin2B2 (9,0 г, 35,4 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (433 мг, 0,53 ммоль), КОАс (5,1 г, 53,1 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере N2. Затем полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением неочищенного продукта (6,4 г).
К раствору 6-метокси-3-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-дио-ксаборолан-2-ил)бензонитрила (6,4 г, 12,9 ммоль, неочищенного) в ТТФ (120 мл) добавляли 3N HCl (20 мл) при кт, и смесь перемешивали при кт в течение 14 ч. Затем полученную смесь экстрагировали ЭА
(2х50 мл). Слой ЭА сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г).
К раствору 1-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрила (500 мг, 2,6 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли BBr3 (2,0 г, 13,2 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем реакцию гасили водой, экстрагировали ЭА (2х10 мл), сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (31 мг).
К раствору 1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрила (31 мг, 0,18 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли NaH (70,8 мг, 1,77 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли по каплям хлорацетон (149 мг, 1,77 ммоль) при 0°С. После перемешивания при кт в течение ночи реакцию гасили водой, экстрагировали ЭА (2х10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (13 мг) в виде масла. Его непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору NH4Cl (5,5 мг, 0,10 ммоль) и NaCN (4,1 мг, 0,08 ммоль) в М13-Н2О (0,5 мл) добавляли раствор 1-гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбонитрила (13 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч перед добавлением MeCN (100 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и выпаривали. Остаток растворяли в ТТФ и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (неочищенного) в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (10 мг).
К раствору 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (8 мг, 0,04 ммоль) и HATU (17,7 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли DIPEA (0,02 мл, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли 6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрил (10 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакцию гасили водой, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-циaно-1-((7-циaно-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-ил)окси)пропaн-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (3,8 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,45 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,69 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 7,50 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,45 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,67 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,53 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,87 (s, 3Н) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 97,5% при 220 нм и 95,7% при 254 нм; МС: m/z = 446,0 (М+1, ИЭР+).
Пример 33. N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси) про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Смешивали 3-гидрокси-4-метоксибензальдегид (30,4 г, 0,2 моль), 1,4-диоксан (250 мл) и воду (100 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (37,38 г, 0,21 моль) в течение 30 мин при 0°С. Через 2 ч добавляли воду (400 мл), и осажденные кристаллы собирали путем фильтрования. Кристаллы промывали водой (1000 мл) с получением целевого продукта (38,5 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
2-Бром-3-гидрокси-4-метоксибензальдегид (4,62 г, 20 ммоль) растворяли в ДМСО (50 мл). К раствору добавляли гидроксид калия (1,23 г, 22 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензол (4,23 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч. При выливании неочищенного продукта в воду (100 мл) происходило образование осадка. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом в течение ночи с получением целевого продукта (5,96 г, выход 84,9%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
К смеси 80% этанола (200 мл) и ТТФ (200 мл) добавляли при перемешивании 2-бром-4-метокси-3-(4-нитрофенокси)бензальдегид (7 г, 19,95 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (20 мл) в течение 30 мин при 20°С. Затем к смеси добавляли порошок железа (8,93 г, 160 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 20°С. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с 0,5N NaOH, и происходило образование осадка. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в ТТФ. Раствор фильтровали для дополнительного удаления нерастворимых веществ. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного), который использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
К раствору 3-(4-аминофенокси)-2-бром-4-метоксибензальдегида (6,42 г, 19,95 ммоль, неочищенный продукт) в Н3РО2 (50%, 100 мл) добавляли раствор NaNO2 (1,65 г, 23,9 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем добавляли аммиак при 0°С для доведения значения рН до 9. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре растворяли в ТТФ. Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с сили-кагелем с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,24 г,
выход 20,4% на 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-бром-4-метокси-3-феноксибензальдегида (650 мг, 3,13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли BBr3 (2,35 мл, 9,39 ммоль, 4N в ДХМ) при -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали ЭА (100 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (650 мг, выход 71,1%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-бром-4-гидрокси-3-феноксибензальдегида (650 мг, 2,23 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли (хлорметокси)этан (631 мг, 6,68 ммоль), а затем DIPEA (1,44 г, 11,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением 2 целевого продукта (597 мг, выход 76,3%) в виде желтого масла.
К раствору 2-бром-4-(этоксиметокси)-3-феноксибензальдегида (454 мг, 1,29 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (1,17 г, 5,17 ммоль) и КОАс (1,27 г, 12,9 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (142 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением целевого продукта (неочищенного) (495 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4-(этоксиметокси)-3-феноксибензальдегида (495 мг, 1,29 ммоль, неочищенного) в ТТФ (30 мл) добавляли NaBH4 (133 мг, 3,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем к ней медленно добавляли 3N HCl до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением целевого продукта (184 мг, выход 58,9% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-феноксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, 0,413 ммоль) и K2CO3 (171 мг, 1,24 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (113 мг, 0,826 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор фильтровали и фильтрат выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (35 мг, выход 28,4%) в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (58 мг, 0,19 ммоль), NH4Cl (21 мг, 0,39 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (24 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток смешивали с ТТФ и фильтровали. Фильтрат ТТФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (63 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (40 мг, 0,19 ммоль), HATU (145 мг, 0,39 ммоль) и DI-PEA (50 мг, 0,39 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин, затем добавляли 2-амино-3-(1-гидрокси-7-фенокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (63 мг, неочищенный, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (4,6 мг, выход 4,6% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МТц, ДМСОЧ16): 5 8,86 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,87 (d, J= 9,0 Тц, 2Н), 7,47 (d, J= 8,5 Тц, 2Н), 7,36 (d,J= 8,5 Тц, 1H), 7,25 (d, J= 8,0 Тц, 1H), 7,20 (t, J= 8,0 Тц, 2Н), 6,89 (t, J= 7,5 Тц, 1H), 6,79 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 4,95 (s, 2H), 4,45 (d, J= 9,5 Тц, 1H), 4,19 (d, J= 9,5 Тц, 1H), 1,45 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 513,1 (М+1, ИЭР+).
N-(1-aмино-3-(4-(aминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Примеры 34 и 35. N-(1-(4-(aминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-4-ил)метилкарбамата (50 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли по каплям ТФУ (0,5 мл) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением непосредственно N-(1-(4-(aминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-ил-окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (12,5 мг) и N-(1-aмино-3-(4-(aминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамида (6,3 мг), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для 1го продукта: 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16) 5 9,07 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,17-7,16 (m, 2H), 4,96 (s, 2Н), 4,53 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,26 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,83 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 450,0 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для 2го продукта: 1Н ЯМР (400 МТц, CD3OD-d6) 5 7,92 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,35 (d, J= 8,4 Тц, 2Н), 7,06 (d, J= 2 Тц, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,60 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,43 (d, J = 9,6 Тц, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 468,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 36. (S)-N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору резорцина (11,0 г, 0,10 моль) и I2 (25,4 г, 0,01 ммоль) в Н2О (100 мл) медленно добавляли порциями NaHCO3 (9,24 г, 0,11 моль) при 0°С при интенсивном перемешивании (интенсивное выделение СО2). После нагревания до кт смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали ЭА (3х500 мл), и органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 20:1, об.:об.) с получением целевого продукта (20 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
POCl3 (166 мл) добавляли по каплям к ДМФ (330 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч. Добавляли по каплям раствор 2-йодбензол-1,3-диола (43,0 г, 182 ммоль) в ДМФ (170 мл) с поддерживанием температуры ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, выливали в ледяную воду (200 мл), доводили рН до 2~3 с помощью NaHCO3 и экстрагировали ЭА (3х1 л). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который использовали на следующей стадии без очистки (51,0 г).
К раствору 2,4-дигидрокси-3-йодбензальдегида (67,0 г) в ДХМ (500 мл) добавляли DIPEA (167 г, 1,29 моль) при 0°С. Добавляли по каплям MOMCl (61,0 г, 745 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, добавляли Н2О (800 мл), нейтрализовали 6N HCl до рН 7 и экстрагировали ДХМ (3х800 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 10:1, об.:об.) с получением целевого продукта (19,6 г, выход 30% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 3-йод-2,4-бис-метоксиметоксибензальдегида (10,0 г, 28,4 ммоль), фе-нилбороновой кислоты (11,9 г, 113,6 ммоль) и К3РО4 (36,1 г, 170,4 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли Pc(dppfh)2Cl2 в атмосфере N2 (11,6 г, 14,2 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, выливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2х100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 50:1, об.:об.) с получением целевого продукта (7,50 г, выход 88%) в виде красного масла.
К перемешиваемому раствору 2,6-бис(метоксиметокси)бифенил-3-карбальдегида (7,00 г, 23,2 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли по каплям 6N HCl (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток растворяли в ЭА (300 мл), промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 1:1) с получением целевого продукта (5,00 г, выход 100%) в виде желтого твердого
вещества.
К перемешиваемому раствору 2,6-дигидроксибифенил-3-карбальдегида (2,50 г, 11,6 ммоль) в сухом ацетоне (100 мл) добавляли бензилбромид (2,18 г, 12,8 ммоль) и карбонат калия (2,08 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, фильтровали. Ацетон удаляли и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ = 50:1, об.:об.) с получением 6 целевого продукта (1,70 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 6-бензилокси-2-гидроксибифенил-3-карбальдегида (1,50 г, 4,93 ммоль) в ДХМ (10 мл) и пиридина (10 мл) добавляли по каплям Tf2O (2 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли еще одну порцию Tf2O (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь выпаривали и остаток очищали посредством хромато
графии на силикагеле (ПЭ:ЭА = от 40:1 до 5:1, об.:об.) с получением непосредственно целевого продукта (900 мг) в виде желтого масла.
Смесь 6-(бензилокси)-3-формилбифенил-2-илтрифторметансульфоната (900 мг, 2,06 ммоль), pin2B2 (1,08 мг, 4,13 ммоль) и КОАс (550 мг, 5,52 ммоль) в ТТФ (30 мл) подвергали дегазации N2 в течение 30 мин и затем добавляли Pd(dppf)2Cl2 (375 мг, 0,46 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали на флэш-колонке с получением целевого продукта (230 мг, выход 27%).
К раствору 6-бензилокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бифенил-3-карбальдегида (23 мг, 0,55 ммоль) в МеОН (7 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (42,0 г, 1,11 моль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли и добавляли по каплям 3N HCl (3 мл) и ТТФ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (30 мл), промывали водой до рН 6, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1, об.:об.) с получением целевого продукта (150 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 6-(бензилокси)-7-фенилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (150 мг, 0,47 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 10 мол.%) и реакционную смесь подвергали дегазации Н2. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано. Смесь фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (95 мг, выход 89%).
К перемешиваемому раствору 7-фенилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (95,0 мг, 0,42 ммоль) и К2СО3 (87,0 мг, 0,63 ммоль) в ацетоне (20 мл) медленно добавляли 1-бром-2-пропанон (98,0 мг, 0,71 ммоль) и затем перемешивали при кт в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества (100 мг, выход 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Через раствор 1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (100 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (13,0 мл) барботировали NH3 в течение 1 ч при -30°С. Раствор добавляли к смеси KCN (46 мг, 0,71 ммоль), NH4Cl (79,0 мг, 1,51 ммоль) и NBJTUJ3 (13 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение ночи при кт. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЭА (150 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли с получением целевого продукта (109 мг, колич. выход). Его использовали для следующей стадии без дополнительной
очистки.
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (120 мг, 0,58 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли HATU (294 мг, 0,78 ммоль) и DIEA (151 мг, 1,17 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Затем добавляли 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпро-пионитрил (120 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при кт. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (70 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 8,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,8 Тц, 2Н), 7,48 (d, J= 8 Тц, 2Н), 7,42 (d, J= 8 Тц, 2Н), 7,37 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 7,30-7,24 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Тц, 1H), 4,22 (d, J = 9,6 Тц, 1H), 1,59 (s, 3H) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 99% при 220 нм и 98% при 254 нм; МС: m/z = 497,2 (М+1, ИЭР+).
Состав подвижной фазы для хроматографии, описанный в примере 1, изменяли на CO2/MeOH/ Et2NH = 70/30/0,2 для разделения рацемической смеси с получением фракций пика 2, соответствующего хиральному энантиомеру (S)-N-(2-пиaно-1-(1-гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксaборол-6-ил-окси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамиду. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 8,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Тц, 2Н), 7,48 (d, J = 8 Тц, 2Н), 7,43 (d, J = 8 Тц, 2Н), 7,37 (d, J = 8,4 Тц, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,46 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,22 (d, J= 9,6 Тц, 1H), 1,59 (s, 3H) м.д. Чистота по ВЭЖХ: 98,4% при 220 нм и 98,6% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,6%; МС: m/z = 497,2 (М+1,
ИЭР+).
Пример 37. N-(2-Циaно-1-(1-гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксaборол-6-илокси) про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 2-бромбензол-1,3-диола (114 г, 0,6 моль) и PPTS (7,53 г, 30 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли ДТП (48 г, 0,57 моль) при кт в атмосфере N2. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:EtOAc = 10:1 с получением целевого продукта (64 г, выход 38,7%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенола (50 г, 183 ммоль) и K2CO3 (51 г, 367
ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли хлорацетон (33,8 г, 367 ммоль) при кт в атмосфере N2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ:EtOAc = 10:1 с получением целевого продукта (52 г, выход 86%) в виде бесцветного масла.
К раствору 1-(2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)пропан-2-она (40 г, 122 ммоль) и NH4Cl (9,6 г, 179 ммоль) в NH3/MeOH добавляли NaCN (9 г, 184 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и водой, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ:EtOAc = 1:1 с получением целевого продукта (40 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.
К раствору 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (23,2 г, 113 ммоль), HATU (42,8 г, 113 ммоль) и DIEA (43,6 г, 339 ммоль) в ДМФ (500 мл) добавляли при кт 2-амино-3-(2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)-2-метилпропаннитрил (40 г, 113 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и водой, сушили над Na2SO4 и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюиро-ванием смесью ПЭ:EtOAc = 3:1 с получением целевого продукта (38 г, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Аллилтрибутилолово (1,18 г, 3,86 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (5 мол.%) добавляли к раствору N-(1-(2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (0,3 г, 0,55 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до кт. К смеси добавляли воду и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта в виде желтого масла (0,15 г, выход 55%).
PPTS (10 мг) добавляли к раствору №(1-(2-аллил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (0,15 г, 0,29 ммоль) в 95% EtOH (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (0,12 г, выход 96%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
N-(2-циaно-1-(3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропaн-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамид (0,12 г, 0,29 ммоль) и Pd/C (20 мг, 10% чистоты) в МеОН (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода при кт в течение 40 мин. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (0,1 г, выход 83%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Смесь №(2-циано-1 -(3 -гидрокси-2-пропилфенокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида( 1,3 г, 3 ммоль), MgCl2 (1,17 г, 12 ммоль), параформальдегида (1,62 г, 18 ммоль) и TEA (2,42 г, 24 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли воду и смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (1 г, выход 72%).
Tf2O (2,16 г, 7,56 ммоль) добавляли к смеси №(2-циано-1-(4-формил-3-гидрокси-2-пропилфенокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (1,7 г, 7,78 ммоль) и TEA (1,52 г, 15,1 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли вод, и смесь дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (450 мг, выход 20%).
К перемешиваемому раствору 3-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-6-формил-2-пропилфенилтрифторметансульфоната (50 мг) в ТТФ (0,5 мл) добавляли при кт pin2B2 (17,1 мг, 0,17 ммоль), Pd(dppf)2Cl2 (2,5 мг) и АсОК (14 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере N2 Реакционную смесь фильтровали и выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (50 мг, выход 100%) Проводили девять параллельных реакций, продукты которых объединяли и непосредственно использовали на следующей стадии.
N-(2-Циaно-1-(4-формил-2-пропил-3-(4,4,5,5-тетрaметил-1,3,2-диоксaборолaн-2-ил)фенокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид (400 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (20 мл) охлаждали до 0°С и к смеси добавляли NaBH4 (81 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 40 мин ЖХМС-анализ указывал на то, что исходное вещество было израсходовано, а основной пик соответствовал целевому продукту Добавляли воду, и рН раствора доводили до 4 с помощью 1N HCl Водный слой экстрагировали ДХМ и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТСХ с получением №(2-циано-1-(1-гидрокси-7-пропил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бен-замида (обозначенного как пример 37а) (109 мг, выход 33%) 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОч16) 5 0,83 (t, J= 7,3 Тц, 3Н), 1,47-1,60 (m, 2Н), 1,85 (s, 3Н), 2,80 (t, J= 6,8 Тц, 2Н), 4,25 (d, J= 8,8 Тц, 1H), 4,47 (d, J= 9,0 Тц,
К раствору 2-(трифторметокси)фенола (9,0 г, 50,56 ммоль) в ТФУ (150 мл) при 0°С добавляли гек-саметилентетрамин (НМТА) (14,2 г, 101,1 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи Добавляли ЭА (350 мл) и смесь промывали водой (100 мл х 3) Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ ЭА = 5 1 в качестве элюента с получением целевого продукта (4,56 г, выход 43%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 4-гидрокси-3-(трифторметокси)бензальдегида (3,64 г, 17,7 ммоль) и DIPEA (9,8 мл, 53 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли (хлорметокси)этан (2,5 мл, 26,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (150 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 10:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (3,8 г, выход 82%) в виде бесцветного масла.
В сухой продутой N2 колбе растворяли N1 ,N1 ,N2 -триметилэтан-1,2-диамин (1,7 мл, 13,3 ммоль) в безводном ТТФ (150 мл) и добавляли по каплям раствор н-BuLi (2,5М, 5,3 мл) в гексане при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин при кт смесь охлаждали до -20°С и медленно добавляли раствор 4-(этоксиметокси)-3-(трифторметокси)бензальдегида (3,2 г, 12,1 ммоль) в безводном ТТФ (30 мл). Смесь перемешивали при -20°С в течение 3 ч и затем охлаждали до -40°С. Добавляли раствор В(ОМе)3 (6 мл, 54,5 ммоль). Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали при кт в течение 16 ч. После добавления насыщенного водн. NH4Cl (30 мл) и затем насыщенного водн. Na2S2O3 (10 мл) раствор экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Воду удаляли путем лиофилизации и остаток промывали ТТФ (120 мл). ТТФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (1,5 г) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3-(этоксиметокси)-6-формил-2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (1,5 г, неочищенной) в ТТФ (100 мл) добавляли NaBH4 (300 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем добавляли 6N HCl до рН 3. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли HCl (4N в диоксане, 30 мл) и смесь продолжали перемешивать при кт в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали на колонке Combiflash с получением целевого продукта (350 мг, выход 12,4% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-(трифторметокси)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (200 мг, 0,85 ммоль) и K2CO3 (354 мг, 2,56 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (108 мкл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (134 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
Смесь -гидрокси-7-(трифторметокси)-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (134 мг, 0,46 ммоль), NH4Cl (74 мг, 1,39 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 2 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (45 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток смешивали с ТТФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного целевого продукта (150 мг) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (143 мг, 0,69 ммоль), DIPEA (254 мкл, 1,38 ммоль) и HATU (350 мг, 0,92 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением раствора 2-амино-3 -(1 -гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-ме-тилпропаннитрила (150 мг, неочищенного) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамида (обозначенного как пример 38а) (160 мг, выход 69% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСОЧ16): 5 9,22 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,99 (dd, J= 7,2 Тц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,45 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 7,40 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,59 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,37 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,83 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 505,1
(М+1, ИЭР+).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, рацемическую смесь разделяли и собирали фракции пика 1 с получением хирального энантиомера в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МТц, ДМСО-16): 5 9,23 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,99 (d, J= 7,2 Тц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,0 Тц, 2Н), 7,45 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 7,40 (d, J= 8,4 Тц, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,59 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 4,37 (d, J= 9,2 Тц, 1H), 1,84 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; хиральная чистота по ВЭЖХ: 98,7% при 230 нм; МС: m/z = 505 (М+1, ИЭР+).
Пример 3 9. №(2-Циано -гидрокси-4-метил-1, 3 -дигидробензо [с][1.2] оксаборол-6 -илокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К ДМФ (233 мл) медленно добавляли POCl3 (115 мл, 1,23 моль) при 0-10°С. К полученной смеси добавляли в течение 1 ч 5-метилрезорцин (50,0 г, 0,40 моль) в ДМФ (116 мл). Полученную смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до -10°С и медленно добавляли смесь лед/вода (166 мл) при температуре от -10 до 0°С. Доводили рН до 10 с помощью 30% раствора NaOH (116 г, 0,87 моль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 45 мин. Затем смесь охлаждали до 0°С и подкисляли конц. HCl до рН 1-2. Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, фильтровали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (46,1 г, выход 75%) в виде коричневого твердого вещества.
К смеси 2,4-дигидрокси-6-метилбензальдегида (6,37 г, 37,9 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли при кт 3,4-дигидро-2Н-пиран (ДТП, 4,78 г, 56,8 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (PPTS, 1,90 г, 7,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч и затем гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 при 0°С. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (EtOAc/гексан = 1/3, об./об.) с получением чистого продукта (8,78 г, выход 98%).
К раствору 2-гидрокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензальдегида (8,70 г, 36,8 ммоль) и пиридина (14,6 г, 184 ммоль) в ДХМ (40 мл) медленно добавляли Tf2O (15,6 г, 55,2 моль) при температуре от -10 до 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли холодным солевым раствором и экстрагировали 50% EtOAc в гексане. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (EtOAc/гексан = 1/4, об./об.) с получением чистого продукта (9,48 г, выход 69%).
К раствору Pin2B2 (9,72 г, 38,3 ммоль) в 1,4-диоксане (95 мл) добавляли КОАс (7,52 г, 76,6 ммоль). После дегазации N2 в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли Pd(dppf)2Cl2 (1,87 г, 2,55 ммоль) и 2-формил-3-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) фенилтрифторметансульфонат (9,40 г, 25,5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, гасили ледяной водой и экстрагировали 50% EtOAc в гек-сане. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (EtOAc/гексан = 1/4, об./об.) с получением чистого продукта (4,50 г, выход 51%).
К перемешиваемому раствору 2-метил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (5,00 г, 14,4 ммоль) в МеОН (50 мл) при 0°С добавляли порциями NaBH4 (1,36 г, 36,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли 6N HCl (50 мл) и перемешивали его при кт в течение ночи. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением чистого продукта (1,25 г, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 4-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (110 мг, 0,55 ммоль) в ацетоне (10 мл) при кт добавляли К2СО3 (383 мг, 2,77 ммоль) и бромацетон (228 мг, 1,66 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 6N HCl (10 мл) и перемешивали при кт в течение 10 мин. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением целевого продукта (75 мг, выход 51%) в виде желтого твердого вещества.
Через раствор 1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (75,0 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (10 мл) барботировали NH3 при температуре от -30°С до 0°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к раствору смеси KCN (58,0 мг, 0,89 ммоль) и NH4Cl (85,0 мг, 1,59 ммоль) в 28% NH3 • Н2О (10 мл). Смесь герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционный раствор распределяли между EtOAc (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над
Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (84,0 мг, колич. выход) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-амино-3-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-пропаннитрила (84,0 мг, 0,34 ммоль) и 4-трифторметоксибензойной кислоты (105 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере N2 HATU (259 мг, 0,68 ммоль) и DIPEA (132 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-циано-1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксабо-рол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (60,0 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 9,09 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,13 (d,J= 2,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,51 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 4,26 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,82 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 92,6% при 220 нм и 94,9% при 254 нм; МС: m/z = 435,1 (М+1, ИЭР+).
N-(1-амино-3-(4-(аминометил)-7-хлop-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2 -ил)-4 -(трифторметокси)бензамид
Примеры 40 и 41. N-(1-(4-(Аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору трет-бутил-(7-хлор-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо) пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-4-ил)метилкарбамата (80 мг, 0,137 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли по каплям раствор ТФУ (0,5 мл) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением непосредственно ^(1-(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (28,4 мг) и №(1-амино-3-(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (12,3 мг), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для 1го продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16) 5 9,09 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,36 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,59 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 4,38 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 3,63 (s, 2Н), 1,87 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 484,0 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для 2го продукта: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-16) 5 8,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,45 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,44 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,69 (d, J= 9,6 Гц, 1H), 4,39 (d, J= 9,6 Гц, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,62 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 502,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 42. N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циа-нопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 4-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (140 мг, 0,85 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере N2 NCS (143 мг, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (EtOAc/петролейный эфир = 1/5, об./об.) с получением целевого продукта (100 мг, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (100 мг, 0,51 ммоль) и K2C03 (112 мг, 0,82 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли по каплям бромацетон (117 мг, 0,87 ммоль) при 15°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15°С в течение ночи и затем распределяли между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1 целевого продукта (126 мг, выход 49%) в виде белого твердого вещества.
Через раствор 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4 -метил-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2
она (60,0 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (5 мл) барботировали NH3 при температуре от -30°С до 0°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к смеси KCN (46,0 мг, 0,72 ммоль) и NH4Cl (64,0 мг, 1,20 ммоль) в 28% NH3 • Н2О (3,5 мл). Смесь герметично закрывали и перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционный раствор распределяли между Et0Ac (30 мл) и солевым раствором (25 мл). Водный слой экстрагировали Et0Ac (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2S04. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2 целевого продукта (66,0 мг, колич. выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (60,0 мг, 0,21 ммоль) и 4-трифторметоксибензойной кислоты (57 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли при кт в атмосфере N2 HATU (105 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (83,0 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30-35°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2] ок-саборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 30%).
Пример 43. N-(2-Циано-1-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору 3-йод-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (2,00 г, 5,68 ммоль), фуран-2-илбороновой кислоты (2,50 г, 22,7 ммоль) и K3P04 (7,00 г, 34,0 ммоль) в толуоле (40 мл) и Н2О (9,5 мл) добавляли Pd(dppf)2Cl2 (500 мг) в атмосфере N2. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали Et0Ac (2х 100 мл). Экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ/ЭА = 10/1, об./об.) с получением целевого продукта (900 мг, выход 54%) в виде желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-фуран-2-ил-2,4-бис(метоксиметокси) бензальдегида (6,50 г, 22,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям 3N HCl (45 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (300 мл). Экстракты промывали водой до рН 6, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = 100/1, об./об.) с получением целевого продукта (2,00 г, выход 36%) в виде желтого масла.
К перемешиваемому раствору 3-фуран-2-ил-2-гидрокси-4-(метоксиметокси) бензальдегида (600 мг, 2,42 ммоль) и пиридина (0,60 г, 7,26 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям Tf20 (1,02 г, 3,63 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, выпаривали и очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = от 40/1 до 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (700 мг) в виде желтого масла.
Смесь 6-формил-2-(фуран-2-ил)-3-(метоксиметокси)фенилтрифторметансульфоната (700 мг, 1,84 ммоль), Pin2B2 (940 мг, 3,68 ммоль) и KOAc (550 мг, 5,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) подвергали дегазации N2 в течение 30 мин и затем добавляли Pd(dppf)2Cl2 (50 мг). Смесь перемешивали при 70°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = 20/1, об./об.) с получением целевого продукта (400 мг, выход 45%).
К раствору 3-фуран-2-ил-4-(метоксиметокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил) бензальдегида (200 мг, 0,56 ммоль) в Et0H (7 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (55,0 мг, 1,45 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 50 мин и выпаривали. Добавляли по каплям при 0°С 3N HCl (3 мл) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (30 мл) и промывали водой до рН 6. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением 7 целевого продукта (30 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 7-(фуран-2-ил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (58,0 мг, 0,28 ммоль) и K2C03 (77,0 мг, 0,55 ммоль) в ацетоне (10 мл) медленно добавляли 1-бромпропан-2-он (65,0 мг, 0,47 ммоль), и смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (70,0 мг, выход 96%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Через раствор 1 -(7-фуран-2-ил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (70,0 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (13 мл) барботировали NH3 в течение 1 ч при 0°С. Описанный выше раствор добавляли к смеси KCN (105 мг, 1,54 ммоль), NH4Cl (125 мг, 2,30 ммоль) и №г[3-Н2О (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С и выпаривали. Остаток разбавляли ЭА (150 мл). Органический слой сушили с помощью Na2S04 и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством
препаративной ТСХ с получением целевого продукта (73,0 мг, выход 94%).
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (66,0 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли HATU (122 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (70,0 мг, 0,49 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 35°С перед добавлением 2-амино-3-(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо[е][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (73,0 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ]Ч-(2-циано-1-(7-(фуран-2 -ил)-1 -гидрокси-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил) -4-(трифторметокси) бензамида в виде белого твердого вещества (25,5 мг, выход 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16): 5 9,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,75 (m, 1H), 7,50 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,34 (m, 2Н), 6,95 (d, J= 3,3 Гц, 1H), 6,54 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (d, J= 9,3 Гц, 1H), 4,39 (d, J= 9,3 Гц, 1H), 1,81 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 98,5% при 220 нм и 99,2% при 254 нм; МС: m/z = 487,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 44. М-(1-(7-Ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[е][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циано-пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (6 г, 0,03 моль) в ДМФ (20 мл) и ДХМ (600 мл) добавляли HNO3 (9 мл, 2,3М в ДХМ) при -30°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч смесь охлаждали до -30°С и добавляли HNO3 (9 мл, 2,3М в ДХМ). Затем полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (2,1 г) и 5-нитробензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола в виде желтого твердого вещества (1,1 г).
К раствору 7-нитробензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (4,0 г, 20,5 ммоль) в EtOAc (400 мл) добавляли Pd/C (400 мг) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение ночи и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (3,0 г, выход
88,7%).
Уксусный ангидрид (2,0 г, 12,1 ммоль) в ТГФ добавляли к раствору 7-аминобензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (2,4 г, 24,2 ммоль) в ТГФ и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением целевого продукта в виде твердого вещества (2,0 г, выход 80%).
К суспензии N-(1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)ацетамида (1,8 г, 8,7 ммоль) и Cs2CO3 (8,4 г, 26,0 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляли 1-хлорпропан-2-он (1,22 г, 13,0 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, охлаждали до кт и фильтровали. Фильтрат концентрировали и смешивали с ЭА/ПЭ. Твердое вещество после фильтрования непосредственно использовали на следующей стадии (1,6 г, выход 70,0%).
К перемешиваемому раствору NaCN (223,5 мг, 4,56 ммоль) и 25% водн. NH3 (4,0 мл) в Н2О (2,0 мл) добавляли NH4Cl (244 мг, 4,56 ммоль) с последующим добавлением неочищенного №(1-гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)ацетамида (800 мг, 3,04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли MeCN, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (600 мг, выход 45,0%).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (356,4 мг, 1,73 ммоль), HATU (988 мг, 2,6 ммоль) и DIPEA (670,8 мг, 5,2 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин и затем добавляли N-(6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)ацетамид (500 мг, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, добавляли воду, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали дважды посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта №(1-((7-ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (8 мг, выход 1,2%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 9,28 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,49 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,81 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 90,3% при 220 нм и 96,2% при 254 нм; МС: m/z = 478,0 (М+1, ИЭР+).
К раствору 7-аминобензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (500 мг, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавля-
Пример 45. N-(2-Циано-1-(7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-ил-окси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
ли K2CO3 (1,66 г, 12 ммоль) и MeI (1,70 мг, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Ar, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг, 74%).
К раствору 7-(диметиламино)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (300 мг, 1,55 ммоль) и хлораце-тона (392,7 мг, 4,66 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли K2CO3 (643 мг, 4,66 ммоль). Смесь нагревали при 50° С в течение ночи в атмосфере Ar, охлаждали до кт, экстрагировали ЭА, сушили и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (35 мг, выход 9,1%).
К перемешиваемому раствору NaCN (10 мг, 0,21 ммоль) и 25% водн. NH3 (0,5 мл) в МеОН (0,5 мл) добавляли NH4Cl (13 мг, 0,25 ммоль) и 1-((7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]окса-борол-6-ил)окси)пропан-2-он (35 мг, 0,14 ммоль, чистый). Смесь перемешивали в течение ночи и выпаривали при пониженном давлении при кт. Остаток разбавляли MeCN, сушили над Na2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его непосредственно использовали на следующей стадии (37 мг).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (32 мг, 0,15 ммоль), HATU (73 мг, 0,19 ммоль), DI-PEA (50 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -((7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-метилпропан-нитрила (37 мг, 0,13 ммоль). После перемешивания при кт в течение ночи реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ЭА, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-циано-1-((7-(диметиламино)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-ил)окси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (9 мг, выход 13,8% на две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 9,04 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,44 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 4,24 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 2,88 (s, 6Н), 1,85 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 96,2% при 220 нм и 95% при 254 нм; МС: m/z = 464,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 46. трет-Бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамат
6-(Бензилокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбонитрил можно синтезировать в соответствии с методиками, описанными выше в примере 32 для получения 1-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-карбонитрила.
Раствор 6-(бензилокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбонитрила (100 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (15 мл) гидрировали с применением никеля Ренея (200 мг) в качестве катализатора при 65°С в течение 3 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого продукта (неочищенного) (100 мг) в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 7-(аминометил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (100 мг, неочищенного) и Et3N (164 мкл, 1,14 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли (Вос)2О (174 мкл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (50 мг, выход 48% на две стадии) в виде белого твердого
вещества.
К раствору трет-бутил-(1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамата (80 мг, 0,29 ммоль) и К2СО3 (118 мг, 0,86 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (48 мкл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (53 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Смесь трет-бутил-(1-гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)метил-карбамата (53 мг, 0,16 ммоль), NH4Cl (25 мг, 0,47 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 2 мл) в МеОН (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (15 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток промывали ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) (70 мг) в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (49 мг, 0,24 ммоль), DIPEA (87 мкл, 0,47 ммоль) и HATU (120 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением трет-бутил-(6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)метил-карбамата (70 мг, неочищенного) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение но
чи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил) метилкарбамата (35 мг, выход 40% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 9,23 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,03 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,30 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,19 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 6,78 (ушир. s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,32-4,49 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,31 (s, 9H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 572,1 (М+23, ИЭР+).
N-(1-амино-3-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Примеры 47 и 48. N-(1-(7-(Аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-ди-гидробензо[с][1,2]оксаборол-7-ил)метилкарбамата (25 мг, 0,046 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляли по каплям раствор ТФУ (0,5 мл) в ДХМ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением непосредственно N-(1-(7-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксабо-рол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-трифторметокси)бензамида (7,3 мг) и №(1-амино-3-(7-(аминоме-тил)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамида (3,4 мг), соответственно, в виде белого твердого вещества. Данные анализа для 1го продукта: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7,96-7,99 (m, 2Н), 7,41 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,24-6,84 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,63-4,12 (m, 4H), 1,95-1,92 (m, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 450,1 (М+1, ИЭР+). Данные анализа для 2го продукта: 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 7,92-7,95 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,04-6,85 (m, 2H), 4,83-3,99 (m, 6H), 1,77-1,74 (m, 3Н) м.д.; Чистота по ВЭЖХ: 97,0% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 468,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 49. N-(1-(7-Амино-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопро-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
НО NH2
К раствору 7-нитробензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (250 мг, 1,28 ммоль) и К2СО3 (531 мг, 3,84 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли бромацетон (351 мг, 2.56 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток промывали ацетоном (5 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством препаративной ТСХ с применением смеси ПЭ:ЭА = 4:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (193 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-7-нитро-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (193 мг, 0,77 ммоль), NH4Cl (82 мг, 1,54 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 1 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (76 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали ТГФ, и ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) (220 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (317 мг, 1,54 ммоль), HATU (585 мг, 1,54 ммоль) и DIPEA (298 мг, 2,31 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3-(1-гидрокси-7-нитро-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (220 мг, 0,77 ммоль, неочищенного). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (47 мг, выход 13% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Смесь №(2-циано -гидрокси-7 -нитро-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (80 мг, 0,172 ммоль) и Fe (96 мг, 1,72 ммоль) в АсОН (10 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь фильтровали, выпаривали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-(7-амино-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циано-пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (25 мг, выход 33,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 9,00 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=
8,4 Гц, 1H), 6,52 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,39 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 4,33 (ушир. s, 2H), 4,26 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 1,86 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 93,8% при 220 нм и 100,0% при 254 нм; МС: m/z = 436,1 (М+1,
ИЭР+).
Пример 50. N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (5,5 г, 37 ммоль) в EtOAc (110 мл) медленно добавляли NIS (6,6 г, 29 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Agilent XDB-C18, 150 ммх20 мм 5 мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ; подвижная фаза В: ACN, В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением целевого продукта (150 мг).
К перемешиваемому раствору 7-йодбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (900 мг, 3,3 ммоль) и K2CO3 (1,13 г, 8,1 ммоль) в ацетоне (30 мл) медленно добавляли бромацетон (581 мг, 4,2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до кт, добавляли 1N HCl до рН 2 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества
(700 мг).
К перемешиваемому раствору 1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-она (600 мг, 1,8 ммоль) и NH4Cl (242 мг, 4,9 ммоль) в 7N NH3/MeOH (30 мл) добавляли одной порцией TMSCN (448 мг, 4,9 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Мониторинг протекания реакции посредством ТСХ показывал, что исходное вещество было израсходовано. Смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали ТГФ (5х10 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного, 700 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К перемешиваемой смеси 2-амино-3-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илок-си)-2-метилпропаннитрила (584 мг, 1,6 ммоль) и DIPEA (439 мг, 4,1 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (511 мг, 2,28 ммоль) в ТГФ (3 мл). После добавления полученную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Добавляли разбавленный раствор HCl до рН 5. Отделенные органические слои сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (ДХМ:МеОН = 150:1) с получением неочищенного продукта.
Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (колонка: Agilent XDB-C18, 150 ммх20 мм 5 мкм, подвижная фаза А: Н2О + 0,1% ТФУ: подвижная фаза В: ACN, В% 40~100, скорость потока: 30 мл/мин) с получением N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида в виде белого твердого вещества (123 мг). 1Н ЯМР: (500 МГц, ДМСО-16): 5 9,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8,7 Гц, 2Н), 7,52 (d, J= 8,3 Гц, 2Н), 7,37 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 4,91 (d, J= 16,4 Гц, 2Н), 4,58 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 4,35 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 1,91 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 99,2% при 220 нм и 99,3% при 254 нм; МС: m/z = 547 (М+1, ИЭР+).
Пример 51. Метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидро-бензо [с] [ 1,2]оксаборол-7-карбоксилат
К раствору диизопропиламина (39,4 г, 385 ммоль) в ТГФ (600 мл) добавляли н-BuLi (2,5М, 154 мл) при -10°С в течение 20 мин. Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч и охлаждали до -78°С. Затем к раствору добавляли в течение 30 мин 2-бром-4-фтор-1-метилбензол (60 г, 308 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч к смеси добавляли ДМФ (32,0 г, 431 ммоль) в течение 30 мин при -78°С и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Смесь гасили водой (500 мл), экстрагировали ЭА (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ-ЭА, от 50/1 до 20/1, об./об.) с получением целевого продукта (56,0 г, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-бром-6-фтор-3-метилбензальдегида (56,0 г, 0,25 моль) в трет-BuOH (1000 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (138 г, 1,77 моль), раствор NaClO2 (53,8 г, 0,506 моль) и NaH2PO4 (92,0 г, 0,759 моль) в воде (700 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и затем гасили 1N HCl (75 мл) и экстрагировали ЭА (3x500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным
Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 5/1 до 2/1, об./об.) с получением целевого продукта (52,7 г, выход 90%) в виде желтого масла.
К раствору 2-бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты (52,7 г, 0,226 моль) в ДМФ (1000 мл) добавляли К2СО3 (78,9 г, 0,57 моль) и смесь перемешивали при кт в течение 10 мин перед добавлением MeI (54,8 г, 0,45 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили 1N HCl (50 мл), разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали ЭА (3х500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (от 30/1 до 10/1, об./об.) с получением целевого продукта (52,3 г, выход 94%) в виде бесцветного масла.
MeONa (14,0 г, 253 ммоль) в МеОН (50 мл) растворяли в ДМФ (500 мл) и затем добавляли K2CO3 (38,3 г, 274 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин и к раствору добавляли метиловый эфир 2-бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты (52,3 г, 211 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до кт добавляли ЭА (200 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением сили-кагеля (ПЭ-ЭА, от 10/1 до 4/1, об./об.) с получением целевого продукта (33,6 г, выход 62%) в виде бесцветного масла.
К раствору метилового эфира 2-бром-6-метокси-3-метилбензойной кислоты (33,6 г, 130 ммоль) в CCl4 (500 л) добавляли NBS (24,5 г, 136 ммоль) и ВРО (1,61 г, 6,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 85°С в течение ночи, охлаждали до кт, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 15/1 до 4/1, об./об.) с получением 2 целевого продукта (34,4 г, 78,2%) в виде белого твердого вещества.
Смесь метилового эфира 2-бром-3-бромметил-6-метоксибензойной кислоты (34,4 г, 101 ммоль) и КОАс (15,0 г, 152 ммоль) в ДМФ (600 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С, охлаждали до кт, разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали ЭА (3х500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 10/1 до 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (28,7 г, 90%) в виде бесцветного масла.
К раствору метилового эфира 3-ацетоксиметил-2-бром-6-метоксибензойной кислоты (28,7 г, 90,5 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) при кт добавляли бис(пинаколато)дибор (46,9 г, 181 ммоль) и KOAc (38,6 г, 389 ммоль). После дегазации N2 добавляли Pd(dppf)2Cl2 (7,54 г, 9,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере N2, охлаждали до кт и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА (1000 мл). Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюированием ПЭ/ЭА (от 10/1 до 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (10,1 г, 31%) в виде бесцветного масла.
K2CO3 (7,71 г, 55,2 ммоль) добавляли к раствору метил-3-(ацетоксиметил)-6-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (10,1 г, 27,6 ммоль) в МеОН (200 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и гасили добавлением 1N HCl. МеОН удаляли из смеси в вакууме. Смесь экстрагировали ЭА (3x100 мл), промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА, от 5/1 до 1/1, об./об.) с получением целевого продукта (6,58 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси AlCl3 (78,2 г, 580 ммоль) в ДХМ (1000 мл) при -20°С добавляли по каплям раствор метил-1-гидрокси-6-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-7-карбоксилата (6,58 г, 29,0 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 16 ч. После удаления ДХМ в вакууме остаток охлаждали до 0°С и очень медленно добавляли воду (18 мл). К этой реакционной смеси добавляли ЭА (300 мл), и отделенный органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ДХМ-МеОН, от 300/1 до 100/1, об./об.) с получением целевого продукта (1,81 г, выход 30,0%) в виде белого твердого вещества.
К смеси метил-1,6-дигидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилата (130 мг, 0,62 ммоль) и K2CO3 (174 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли по каплям 1-бромпропан-2-он (141 мг, 0,998 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 30°С в атмосфере N2 и фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали ЭА (200 мл). Фильтрат сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (ДХМ/МеОН, 300/1, об./об.) с получением целевого продукта (107 мг, выход 65,0%) в виде белого твердого вещества.
Через раствор метил-1-гидрокси-6-(2-оксопропокси)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7
карбоксилата (100 мг, 0,371 ммоль) в МеОН (8 мл) барботировали NH3 в течение 20 мин при -30°С. Затем добавляли KCN (61,6 мг, 0,928 ммоль), NH4Cl (80,2 мг, 1,48 ммоль) и №г[3-Н2О (1,50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (45,0 мг, 42,1%) в виде светло-желтого твердого вещества.
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (64,5 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (79,2 мг, 0,61 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли HATU (118 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 35°С. Затем добавляли по каплям при 0°С раствор метил-6-(2-амино-2-цианопропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилата (45,0 мг, 0,152 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 35°С в атмосфере N2, охлаждали до кт, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ЭА (3x15 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси) бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-7-карбоксилата (14,0 мг, 19%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): 5 7,93 (d, J= 9,2 Гц, 2Н), 7,44 (d,J= 8,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,25 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 4,98 (d, J= 1,6 Гц, 2Н), 4,52 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 4,49 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 95,1% при 220 нм и 95,1% при 254 нм; МС: m/z = 479,2 (М+1, ИЭР+).
Пример 52. N-(2-Циано-1-(1-гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо[c][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Смесь 3-йод-2,4-бис(метоксиметокси)бензальдегида (1,00 г, 2,84 ммоль), трибутил(тиофен-2-ил) станнана (1,16 г, 3,12 ммоль) и Pd(PPh3)4 (164 мг, 0,14 ммоль) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи в 1,4-диоксане (25 мл). Смесь охлаждали до кт. Добавляли насыщенный раствор KF (20 мл). Затем смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и органический слой промывали водой (3 х 50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (869 мг, выход 99%) в виде желтого масла.
К перемешиваемому раствору 2,4-бис(метоксиметокси)-3-(тиофен-2-ил) бензальдегида (4,50 г, 14,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям 6N HCl (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч, и продукт отделялся в виде белого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (5x30 мл) и сушили с получением целевого продукта (2,30 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 2-гидрокси-4-(метоксиметокси)-3-(тиофен-2-ил) бензальдегида (500 мг, 1,89 ммоль) и пиридина (450 мг, 5,66 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли по каплям Tf2O (800 мг, 2,83 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1,5 ч и выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля (ПЭ/ЭА = от 40/1 до 5/1, об./об.) с получением целевого продукта (400 мг) в виде желтого масла.
Смесь 6-формил-3-(метоксиметокси)-2-(тиофен-2-ил)фенилтрифторметансульфоната (160 мг, 0,40 ммоль), Pin2B2 (205 мг, 0,81 ммоль) и КОАс (170 мг, 1,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) подвергали дегазации N2 в течение 30 мин и затем добавляли Pd(dppf)2Cl2 (37 мг). Смесь подвергали реакции под действием микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (45 мг, выход 30%).
К раствору 4-(метоксиметокси)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(тиофен-2-ил) бензальдегида (65 мг, 0,17 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (13 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин и выпаривали. К остатку добавляли по каплям при 0°С водный раствор HCl (6N, 2 мл) и ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли ЭА (10 мл), промывали водой до рН 6, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (14 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.
К перемешиваемому раствору 7-(тиофен-2-ил)бензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (50,0 мг, 0,22 ммоль) и K2CO3 (60 мг, 0,44 ммоль) в ацетоне (20 мл) медленно добавляли 1-бром-2-пропанон (50 мг, 0,37 ммоль) и затем перемешивали при кт в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое очищали посредством препаративной ТСХ (ПЭ/ЭА = 3/1, об./об.) с получением целевого продукта (53 мг, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 1-(1-гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (53,0 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (10 мл) охлаждали до -30°С и барботировали NH3 в течение 0,5 ч. Описанный выше раствор добавляли к смеси KCN (36,0 мг, 0,54 ммоль), NH4Cl (49,0 мг, 0,90 ммоль) и №г[3-Н2О (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ЭА (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением целевого продукта (30 мг, выход 52%).
К раствору 4-трифторметоксибензойной кислоты (23,0 мг, 0,11 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли HATU (43,0 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (33,0 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Затем добавляли 2-амино-3-(1-гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (27,0 мг, 0,08 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(1-гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензами-да (28,0 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,07-7,05 (т, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,54 (d, J= 9,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J= 9,6 Гц, 1H), 1,79 (s, 3Н) м.д. МС: m/z = 503 (М+1, ИЭР+).
Пример 53. N-(2-Циано-1-(7-циклопропокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К смеси 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (30,4 г, 0,2 моль), 1,4-диоксана (250 мл) и воды (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (37,38 г, 0,21 моль) при 0°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (400 мл), и осажденные кристаллы собирали путем фильтрования. Кристаллы промывали водой (1000 мл) с получением целевого продукта (38,5 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.
К смеси димерахлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (201 мг, 0,3 ммоль) и карбоната натрия (3,18 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 2-бром-3-гидрокси-4-метоксибензальдегид (3,45 г, 15 ммоль) и винилацетат (5 мл). Смесь перемешивали при 100°С в запаянной трубке в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до кт смесь фильтровали и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,62 г, выход 42,2%) в виде соломенно-желтого твердого вещества.
Раствор трихлоруксусной кислоты (4,09 г, 25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли к охлажденному раствору 1,0М Et2Zn (25 мл, 25 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при -45°С. Раствор нагревали до 0°С и перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли метиленйодид (6,7 г, 25 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С течение еще 10 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 2-бром-4-метокси-3-(винилокси)бензальдегида (2,57 г, 10 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, разбавляли 1N HCl и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaHCO3, водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (1,68 г, выход 62,2%) в виде коричневого масла.
К раствору 2-бром-3-циклопропокси-4-метоксибензальдегида (3,58 г, 13,26 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (11,99 г, 53 ммоль) и KOAc (12,99 г, 0,133 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (970 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением смеси ПЭ:ЭА = 5:1 в качестве элюента с получением целевого продукта (неочищенного) (3,4 г) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 3-циклопропокси-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4-метоксибензальдегида (3,4 г, 11,18 ммоль, неочищенного) в ТГФ (50 мл) добавляли NaBH4 (850 мг, 22,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и затем к ней медленно добавляли 3N HCl до рН 1. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (813 мг, выход 28% на две стадии) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-циклопропокси-6-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (110 мг, 0,5 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли трибромид бора (3М в дихлорметане, 200 мкл, 0,6 ммоль) в атмосфере аргона при -70°С. После завершения добавления смесь постепенно нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при
пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (24 мг, выход 23,3%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 7-циклопропоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (60 мг, 0,29 ммоль) и K2CO3 (121 мг, 0,87 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли бромацетон (80 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (18 мг, выход 23,7%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(7-циклопропокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (38 мг, 0,145 ммоль), NH4Cl (15 мг, 0,29 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 1 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (18 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (30 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали ТГФ, и раствор в ТГФ выпаривали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (40 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (30 мг, 0,145 ммоль), HATU (110 мг, 0,29 ммоль) и DIPEA (37 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -(7-циклопропокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннит-рила (40 мг, неочищенного, 0,145 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(2-циано-1-(7-циклопропокси-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметок-си)бензамида (10,6 мг, выход 15,3% на две стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 9,08 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Гц, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,54-4,55 (m, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,23 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 1,83 (s, 3Н), 0,72-0,70 (m, 2Н), 0,45-0,42 (m, 2Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 477,2 (М+1,ИЭР+).
Пример 54. N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циа-нопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 2,4-дигидроксибензальдегида (4,14 г, 30 ммоль) и цианоборгидрида натрия (5,67 г, 90 ммоль) в 80 мл ТГФ добавляли метиловый оранжевый в качестве индикатора, придающего раствору желтый цвет. К реакционной системе медленно добавляли 1N водный раствор HCl (90 мл) с сохранением оранжевого цвета раствора. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза Et2O. После удаления растворителя продукт (3,7 г, выход 99%) получали в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (11,4 мл, 125 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (50 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2 в течение 30 мин. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 4-метилбензол-1,3-диола (6,2 г, 50 ммоль) в ДМФ (20 мл) при перемешивании при 0°С в кругло-донной колбе в атмосфере N2. Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (150 мл x 3). Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 3:1с получением целевого продукта (2,37 г, выход 31%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегида (2,28 г, 15 ммоль), NaHCO3 (2,52 г, 30 ммоль) и KI (498 мг, 3 ммоль) в MeCN (40 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли BnBr (2,82 г, 16,5 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт и выпаривали. Остаток гасили 10% водн. HCl до рН = 6 и экстрагировали ЭА (150 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 8:1 с получением целевого продукта (2,3 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегида (1,94 г, 8,0 ммоль) и Et3N (4,04 г, 40 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор Tf2O (4,96 г, 17,6 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (2,83 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 5-(бензилокси)-2-формил-4-метилфенилтрифторметансульфоната (1,2 г, 3,2 ммоль),
5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (2,46 г, 9,6 ммоль) и КОАс (1,57 г, 16 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (234 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 4:1 с получением целевого продукта (1,05 г, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-5-метилбен-зальдегида (1,05 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaBH4 (236 мг, 6,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли 3N HCl до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (500 мг, выход 61% на 2 стадии) в виде белого твердого вещест-
ва.
Раствор 6-(бензилокси)-5-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (500 мг, 1,48 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (50 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении при 40°С в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикаге-ле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 2:1 с получением целевого продукта (295 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 5-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (295 мг, 1,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли NCS (360 мг, 2,7 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (208 мг, выход 58%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 7-хлор-5-метилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (208 мг, 1,05 ммоль) и K2CO3 (290 мг, 2,1 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (173 мг, 1,26 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (200 мг, выход 75%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-5 -метил-1, 3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2 -она (100 мг, 0,39 ммоль), NH4Cl (42 мг, 0,78 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 2 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (48 мг, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ТГФ, и раствор в ТГФ концентрировали с получением неочищенного целевого продукта в виде белого твердого вещества (110 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z = 281,1 (М+1, ИЭР+).
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (120 мг, 0,58 ммоль), HATU (296 мг, 0,78 ммоль) и DIPEA (151 мг, 1,17 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннит-рила (110 мг, неочищенного, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением ^(1-(7-хлор-1-гидрокси-5-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (35 мг, выход 19% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,35 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 4,19 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 2,34 (s, 3Н), 1,94 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 99,1% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 469,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 55. №(2-Циано-1 -(1 -гидрокси-4.7-диметил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору 5-метилбензол-1,3-диола (8,0 г, 65 ммоль) и DIPEA (48 мл, 325 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляли по каплям хлорметилэтиловый эфир (15 мл, 163 ммоль) при кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением целевого продукта (13,0 г, выход 83%) в виде бесцветного масла.
К раствору 1,3-бис(этоксиметокси)-5-метилбензола (13,0 г, 54 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляли по каплям в атмосфере азота н-BuLi (23,8 мл 2,5М раствор в гексане, 60 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 18°С и медленно перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч и затем обрабатывали сухим ДМФ (5 мл, 65 ммоль). Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 x 100 мл). Затем объединенные органические фазы промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном
давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 5:1 с получением целевого продукта (10,5 г, выход 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К раствору 2,6-бис(этоксиметокси)-4-метилбензальдегида (10,5 г, 39 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (40 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при кт. После удаления растворителя остаток очищали на колонке Combiflash с получением целевого продукта (2,9 г, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2,6-дигидрокси-4-метилбензальдегида (2,9 г, 19 ммоль) и цианоборгидрида натрия (3,6 г, 57 ммоль) в 80 мл ТГФ добавляли метиловый оранжевый в качестве индикатора, придающего раствору желтый цвет. К реакционной системе медленно добавляли 1N водный раствор HCl (57 мл) с сохранением оранжевого цвета раствора. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза Et2O. После удаления растворителя остаток очищали на колонке Combiflash с получением целевого продукта (1,0 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (1,6 мл, 18 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (7 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2 в течение 30 мин. Затем смесь переносили через канюлю в раствор 2,5-диметилбензол-1,3-диола (1,0 г, 7 ммоль) в ДМФ (10 мл) при перемешивании при 0°С в круг-лодонной колбе в атмосфере N2. Смесь медленно нагревали до кт и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду. Твердое вещество выпадало в осадок через 10 ч. Смесь фильтровали с получением целевого продукта (1,2 г, выход 60%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 2,4-дигидрокси-3,6-диметилбензальдегида (1,2 г, 7 ммоль), NaHCO3 (1,82 г, 21 ммоль) и KI (240 мг, 1,4 ммоль) в MeCN (40 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли BnBr (1,36 г, 8 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и выпаривали. Остаток смешивали с водой (20 мл) и экстрагировали ЭА (50 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (1,48 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-3,6-диметилбензальдегида (1,48 г, 5,7 ммоль) и Et3N (2,92 г, 29 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор Tf2O (3,59 г, 12,7 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (50 мл x 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (515 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 3-(бензилокси)-6-формил-2,5-диметилфенилтрифторметансульфоната (515 мг, 1,33 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (896 мг, 3,98 ммоль) и КОАс (650 мг, 6,63 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли PdCl2(dppf)2 (108 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере аргона в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 6:1 с получением целевого продукта (320 мг, неочищенного) в виде желтого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3,6-диметил-бензальдегида (320 мг, 0,9 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли NaBH4 (68 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли 3N HCl до рН 2. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке Combiflash с получением целевого продукта (190 мг, выход 53% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-4,7-диметилбензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (190 мг, 0,71 ммоль) в МеОН (30 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (20 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении при 40°С в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (115 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4,7-диметилбензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (115 мг, 0,65 ммоль) и K2CO3 (178 мг, 1,29 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромацетон (106 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (75 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (75 мг, 0,32 ммоль), NH4Cl (34 мг, 0,64 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 2 мл) в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (31 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Ос
таток промывали ТГФ, и раствор ТГФ концентрировали с получением целевого продукта (неочищенного) в виде белого твердого вещества (120 мг). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (99 мг, 0,48 ммоль), HATU (182 мг, 0,48 ммоль) и DIPEA (1124 мг, 0,96 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин перед добавлением 2-амино-3 -(1 -гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрила (120 мг, неочищенного, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(2-циано-1-(1-гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамида (20 мг, выход 14% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 9,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 6,92 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,46 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 4,24 (d, J= 9,2 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,84 (s, 3Н) м.д.; чистотапо ВЭЖХ: 100% при 214 нм и 100% при 254 нм; МС: m/z = 449,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 56. N-(1-(7-Хлор-1-гидрокси-4-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-ци-анопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
К раствору смеси бензол-1,3,5-триола (12,0 г, 95,24 ммоль) и К2СО3 (26,3 г, 190,48 ммоль) в ДМФ (150 мл) при 0°С медленно добавляли CH3I (13,6 г, 95,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли ЭА (500 мл) и смесь промывали водой (100 мл x 3). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (5,33 г, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Оксихлорид фосфора (9,1 мл, 95,18 ммоль) добавляли по каплям к ДМФ (20 мл) при перемешивании при 0°С в круглодонной колбе в атмосфере N2 в течение 30 мин, и затем медленно добавляли раствор 5-метоксибензол-1,3-диола (5,33 г, 38,07 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Раствор выливали в ледяную воду (500 мл) и перемешивали в течение 1 ч, и раствор отстаивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением целевого продукта (3,84 г, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 2,4-дигидрокси-6-метоксибензальдегида (3,84 г, 22,86 ммоль), NaHCO3 (5,76 г, 68,57 ммоль) и KI (759 мг, 4,57 ммоль) в MeCN (60 мл) медленно нагревали до 60°С. В это время добавляли бензил-бромид (3,0 мл, 25,15 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (4,78 г, выход 81%) в виде желтого твердого вещест-
ва.
К раствору 4-(бензилокси)-2-гидрокси-6-метоксибензальдегида (4,78 г, 18,53 ммоль) и Et3N (7,45 мл, 55,59 ммоль) в ДХМ (100 мл) медленно добавляли Tf2O (7,8 мл, 46,33 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при кт. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЭА (150 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (4,5 г, выход 62%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Смесь 5-(бензилокси)-2-формил-3-метоксифенилтрифторметансульфоната (4,5 г, 11,54 ммоль), КОАс (5,65 г, 57,7 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинана) (5,2 г, 23,08 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (844 мг, 1,154 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Затем смесь охлаждали до кт, фильтровали и растворитель концентрировали путем выпаривания на ротационном испарителе. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на си-ликагеле с элюированием смесью ПЭ:ЭА = 10:1 с получением целевого продукта (2,4 г, выход 58%) в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4-(бензилокси)-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-6-метоксибензальдегида (2,4 г, 6,78 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли NaBH4 (515 мг, 13,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и затем к ней медленно добавляли HCl (10,0 мл, 6N) в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 16 ч при кт и выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (1,23 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
Раствор 6-(бензилокси)-4-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1(3Н)-ола (1,23 г, 4,56 ммоль) в МеОН (25 мл) и ЭА (25 мл) гидрировали с применением 10% Pd/C (123 мг) в качестве катализатора при атмосферном давлении в течение ночи. Катализатор удаляли путем фильтрования через целит и растворитель вы
паривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (492 мг, выход 60%) в виде светло-желтого масла.
Смесь 4-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (200 мг, 1,11 ммоль) и NCS (163 мг, 1,22 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (130 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 7-хлор-4-метоксибензо[с][1,2]оксаборол-1,6(3Н)-диола (130 мг, 0,607 ммоль), 1-бромпропан-2-она (166 мг, 1,214 ммоль) и К2СО3 (251 мг, 1,821 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (80 мг, выход 53%) в виде белого твердого вещества.
Смесь 1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-она (80 мг, 0,296 ммоль), NH4Cl (32 мг, 0,593 ммоль) и аммиака (7N в метаноле, 1 мл) в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин перед добавлением NaCN (30 мг, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли ДХМ (50 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении при кт. Остаток смешивали с ТГФ и фильтровали. Фильтрат удаляли с получением целевого продукта (неочищенного) (120 мг) в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (122,0 мг, 0,592 ммоль), DIPEA (0,2 мл, 0,888 ммоль) и HATU (225 мг, 0,592 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин, затем добавляли неочищенный 2-амино-3-(7-хлор-1-гидрокси-4-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метилпропаннитрил (120 мг, 0,296 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифтормето-кси)бензамида (8 мг, выход 6% на 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 9,17 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,50 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,97 (s, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,60 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 4,46 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 3Н), 1,87 (s, 3Н) м.д.; чистота по ВЭЖХ: 100,0% при 214 нм и 100,0% при 254 нм; МС: m/z = 485,1 (М+1, ИЭР+).
Пример 57. (S)-N-( 1 -(7-Хлор-1-гидрокси-4-метил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид
Указанный выше в заголовке хиральный энантиомер получали из его рацемической смеси, полученной в соответствии с примером 42 (1,9 г), с применением хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ, колонка: Chiralpak AD-H, 250x30 мм в.д.; 35% метанол/СО2; скорость потока: 62 г/мин; количество вводимой пробы: 50 мг/проба). Удаляли растворитель фракций хроматографического пика 1, соответствующего целевому хиральному соединению, и затем подвергали сублимационной сушке с получением целевого энантиомера (740 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 9,10 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,17 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,56 (d, J= 9,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J= 9,6 Гц, 1H), 2,17 (s, 3Н), 1,86 (s, 3Н) м.д. МС: m/z = 469 (М+1). Чистота по ВЭЖХ: 98,9% при 214 нм и 96,3% при 254 нм. Хиральная чистота по ВЭЖХ: 99,4% при 230 нм.
Анализ миграции личинок in vitro с применением Haemonchus contortus
Анализ миграции личинок (АМЛ), скрининговое исследование лекарственных средств, проводимое в 96-луночных титрационных микропланшетах, которое позволяет различать подвижные и неподвижные паразитические нематоды семейства Tnchostrongylidae, был описан ранее (Gonzalez et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4037-4043, White et al, 2007, Vet. Parasitol. 146, 58-65). Вкратце, инвазионные личинки гемонхуса (Haemonchus contortus) на третьей стадии развития (L3) получали путем моноспецифического размножения в овцах или козах, разводили в буфере М9 (на литр: 6 г Na2HPO4, 3 г KH2PO4, 5 г NaCl, 250 мг MgSO4-7H2O, pH доведен до 7,0) и вносили аликвоты в лунки титрационного микропланшета с получением концентрации приблизительно 25 личинок на лунку. Для опытов с единственной концентрацией готовили растворы экспериментальных соединений в диметилсульфоксиде с концентрацией 10 миллимоль/л (мМ) и добавляли в лунки титрационного микропланшета с получением концентрации соединений 100 микромоль/л (мкМ). Для определения значений ЕС50 (концентрации, обеспечивающей 50% от максимального эффекта) выполняли двукратные разведения в буфере М9 и добавляли в титраци-онные микропланшеты с получением диапазона концентраций от 100 до 1,563 мкМ. Планшеты прикрывали и инкубировали при 27-28°С и относительной влажности > 75% в течение 24 ч. Затем содержимое переносили в соответствующие верхние лунки 96-луночного планшета MultiScreen(tm) Nylon Mesh (Milli-pore), содержащие 2% легкоплавкую агарозу, покрывающую нейлоновый сетчатый экран с размером ячейки 60 мкм. Верхние барьерные планшеты были вставлены в дополняющие 96-луночные нижние планшеты, содержащие 150 микролитров (мкл) раствора аттрактанта на лунку (на литр: 62,5 мл буферно
го концентрата с высоким содержанием солей для регулирования рН рубца, 3 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл пропионовой кислоты, 0,25 мл масляной кислоты, рН доведен до 6,5). Планшеты инкубировали при 27-28°С и относительной влажности > 75% в течение 24 ч, на протяжении которых подвижные (жизнеспособные) личинки были способны мигрировать вниз через барьер из агарозы-нейлоновой сетки в раствор аттрактанта, тогда как неподвижные (мертвые или парализованные) личинки оставались в верхних лунках. Содержание и верхних, и нижних лунок окрашивали с помощью 10-20 мкл 0,1N раствора йода и визуализировали под стереоскопическим микроскопом. Процент ингибирования миграции рассчитывали как долю личинок, остающихся в верхних лунках, отнесенную к общему числу личинок в соответствующих верхних и нижних лунках, и вносили поправки на отрицательный контроль миграции с применением метода Шнайдера-Орелли (Schneider-Orelli, О., 1947. Entomoligisches Praktikum. H.R. Sauer-lander, Aarau, Switzerland). Соединения согласно следующим примерам демонстрировали активность > 50% (ингибирование миграции) при оценке в данном исследовании в концентрации не более чем 100 мкМ: 1, 1а, 2, 2а, 3, 3а, 4, 4а, 5, 5а, 6, 6а, 7, 8, 9 10, 13, 15, 16, 17, 17а, 18, 21, 21а, 22, 22а, 23, 24, 25 26, 27, 28, 33, 36, 37, 37а, 38, 38а, 39, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56 и 57.
Исследование противогельминтной активности in vivo на песчанках Эксперименты in vivo проводили с применением незначительных модификаций способов, описанных ранее для одновременного заражения песчанок личинками паразитических нематод жвачных Н. con-tortus и Tnchostrongylus colubnformis на 3ей стадии развития (Conder et al, 1991, J. Parasitol. 77, 621-623 и White et al, 2007, Vet. Parasitol. 146, 58-65). Вкратце, монгольских песчанок (Meriones unguiculatus) с ослабленным иммунитетом заражали через пероральный зонд путем введения примерно 1500 личинок штамма Н. contortus, обладающего тройной лекарственной устойчивостью (устойчивого к макроцикли-ческим лактонам, бензимидазолам, левамизолу), и полевого штамма Т. colubriformis, устойчивого к бен-зимидазолам. Для каждого соединения и/или для каждой концентрации использовали по меньшей мере пять (n = 5) песчанок. Через одну неделю готовили растворы экспериментальных исследуемых соединений в смеси полиэтиленгликоля-300, пропиленгликоля и воды и вводили зараженным нематодами песчанкам с помощью перорального зонда и/или подкожной инъекции в максимальной дозе, составляющей 100 мг/кг массы тела. Приблизительно через 72 ч после лечения песчанок умерщвляли, и отделы желудочно-кишечного тракта (желудок и тонкий кишечник) извлекали и обрабатывали раздельно. Образцы ткани размягчали и вымачивали в 10 мл физиологического раствора при 37°С в течение приблизительно 2 ч с последующим добавлением 3 мл 1N раствора йода для обеспечения гибели и окрашивания нематод. Пробы для анализа, объем которых составлял 25% от объема каждого раствора, переносили в чашку Петри и подсчитывали количество нематод под стереоскопическим микроскопом. Общую нематодную нагрузку в каждом органе, для каждого животного, определяли путем умножения среднего числа нематод, подсчитанных в каждой пробе для анализа, на четыре. Эффективность (% снижения нематодной нагрузки) против каждого вида нематод рассчитывали с применением следующей формулы: % Эффективность = (СГ числа нематод для не получавших лечение контрольных животных - СГ числа нематод для получавших лечение животных) x 100/(СГ числа нематод для не получавших лечение контрольных животных), где СГ обозначает среднее геометрическое.
Соединения согласно следующим примерам демонстрировали эффективность, составляющую > 80%, против Н. contortus при исследовании в данном анализе в дозе не более чем 25 мг/кг: 1, 1а, 2, 3, 3а, 4, 4а, 5а, 6, 7, 8, 9, 13, 16, 17, 18, 21, 23, 28, 38а, 42, 43, 45, 52, 53, 55 и 57.
Соединения согласно следующим примерам демонстрировали эффективность, составляющую > 80%, против Т. colubnformis при исследовании в данном анализе в дозе не более чем 25 мг/кг: 1, 1а, 2, 2а, 3, 3а, 4, 4а, 5а, 6, 6а, 7, 8, 9, 16, 17, 17а, 18, 21, 23, 25, 27, 38, 42, 43, 44, 45 и 57.
Активность соединений против нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта у овец
Исследования проводили с целью оценки противогельминтной активности соединений, при введении с помощью дозатора для перорального введения или подкожной инъекции, против нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта жвачных у овец. Молодых взрослых животных (приблизительно 20-45 кг), не имеющих эндогенных нематодных инфекций, заражали инвазионными личинками Haemon-chus contortus и/или Trichostrongylus colubriformis и/или Teladorsagia circumcmcta и/или Cooperia curticeu на 3ей стадии развития в соответствии с руководствами Всемирной ассоциации за прогресс ветеринарной паразитологии (W.A.A.V.P., англ.: World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology) (Wood, I.B., N.K. Amaral, K. Bairden, et al, 1995. Vet. Parasitol. 58: 181-213). На основании подсчетов яиц до лечения, овец распределяли в группы отрицательного контроля и группы, получавшие лечение, как правило, в количестве по меньшей мере трех (n = 3) животных в каждой группе. Соединения растворяли в подходящей переносящей среде (например, растворе на основе смеси полиэтиленгликоль-300 плюс пропиленгликоль или растворе на основе эмульгатора Кремфор (Cremphor)), стерилизовали путем фильтрования при необходимости (в случае подкожной инъекции) и вводили зараженным животным на 0 день таким образом, чтобы обеспечить разовую дозу не более чем 6 мг/кг массы тела ( < 6 мг/кг м.т.). В период времени между 5 днем и 18 днем после лечения животных умерщвляли, и определенные отделы
желудочно-кишечного тракта (сычуг и тонкий кишечник) обрабатывали с применением обычных методов (перевязка сычуга и тонкого кишечника с последующим извлечением, промывкой водой с одновременным удалением вручную выстилок органов, с последующим просеиванием для отделения и изолирования нематод). Материал из органов от каждого животного приводили к равному объему с помощью воды. Образцы перемешивали и отбирали пробы для анализа объемом 400 мл. Из пробы для анализа отбирали три отдельные аликвоты объемом 40 мл (доля выборки 3,3%), окрашивали 0,1N раствором йода, и нематод визуализировали и подсчитывали под стереоскопическим микроскопом. Не получавших лечение зараженных животных из контрольных групп использовали для сравнения с овцами, получавшими лечение, с целью расчета эффективности (среднее геометрическое% снижения нематодной нагрузки для каждого вида).
Таблица 1. Следующие соединения демонстрировали снижение нематодной нагрузки, составляющее > 50% (среднее геометрическое), в разовой дозе < 6 мг/кг м.т.
Путь введения
Виды, поражающие сычуг
Виды, поражающие тонкий кишечник
Н, contortus
Т. circumcincta
Т. colubriformis
С. curticei
Дозатор для перорального введения
1, 17, 18,57
1, 17
1, 17, 18
1,57
Подкожная инъекция
1,2,3,4,5, 6, 36, 38, 57
1, 2, 3, 4, 5, 6, 36,38
1,2, 3, 4, 5,6, 36, 38
1,2, 3, 4,5, 6, 36, 38, 57
Активность соединения согласно примеру 1 против экспериментального анкилостомоза у собак
Противогельминтную активность соединения согласно примеру 1, при пероральном введении в разовой дозе не более чем 25 мг/кг массы тела, оценивали против экспериментальных инфекций, вызванных анкилостомами Ancylostoma caninum и Uncmana stenocephala, у собак. Четырех (4) здоровых собак породы бигль заражали инвазионными личинками каждого вида анкилостом на 3ей стадии развития в соответствии с руководствами W.A.A.V.P. (Jacobs, D.E., A. Arakawa, C.H. Courtney, et al., 1994. Vet. Para-sitol. 52: 179-202) таким образом, чтобы обеспечить достаточное время для развития полной проходимости. Определение количества яиц в кале проводили дважды до лечения (-2 день и -1 день). В 0 день исследуемые препараты (активные соединения технической чистоты, растворенные в смеси 55-65% поли-этиленгликоля-300, 25-35% пропиленгликоля и 10-20% воды) вводили всем четырем собакам через желудочный зонд для искусственного кормления. Определение количества яиц в кале проводили на 3, 5 и 7 дни после лечения. Среднее из двух значений количества яиц в кале до лечения использовали для сравнения с количеством яиц после лечения с целью расчета эффективности (среднее геометрическое% снижения количества яиц в кале) против каждого вида анкилостом.
Лечение с применением соединения согласно примеру 1 обеспечивало снижение на величину > 50% количества яиц A. caninum в кале к 3 дню и снижение на величину > 50% количества яиц U. stenocephala в кале к 5 дню. Лечение с помощью указанного соединения хорошо переносилось всеми собаками.
Активность в описанных выше тестах свидетельствует о том, что соединения в соответствии с настоящим изобретением подходят для контроля заражения эндопаразитами.
Активность соединений против нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта у крупного
рогатого скота
Использовали соединения согласно примерам 1, 2, 3, 4 и 6. Исследования проводили для оценки противогельминтной активности соединений, при введении посредством подкожной инъекции, против природных нематодных инфекций желудочно-кишечного тракта у крупного рогатого скота. Молодые взрослые особи мясного скота (приблизительно 65-230 кг, n = 6 в каждой группе), естественно зараженные различными видами нематод желудочно-кишечного тракта, были получены от коммерческих поставщиков. На основании количества и видов яиц в кале до лечения, животных распределяли в группы отрицательного контроля и группы, получавшие экспериментальные соединения, используя по шесть (n = 6) животных в каждой группе. Соединения растворяли в подходящей переносящей среде (например, растворе на основе смеси полиэтиленгликоль-300 плюс пропиленгликоль), стерилизовали путем фильтрования и вводили зараженным животным на 0 день таким образом, чтобы обеспечить разовую дозу < 10 мг/кг м.т.
В период времени между 14 днем и 18 днем после лечения животных умерщвляли, и пищеварительную систему разделяли на различные анатомические сегменты: сычуг, тонкий кишечник и толстый кишечник (слепую кишку и толстую кишку). Полностью собирали материал из этих трех органов, и слизистую оболочку каждой части системы промывали и добавляли промывную жидкость к соответствующему материалу. Получали аликвоты и фиксировали их в 10% формалине для последующего исследования, подсчета и установления вида паразитических нематод. Сычуг вымачивали в воде в течение ночи в соответствии с методикой, описанной во втором издании руководства Всемирной ассоциации за прогресс ветеринарной паразитологии (W.A.A.V.P.), Wood, I.B.; Amaral, N.K.; Bairden,K., для оценки эффективности противогельминтных средств у жвачных животных (крупного рогатого скота, овец, коз), Vet
erinary Parasitology, 1995. v.58, p. 181-213 и Vercruysse et al. (2001), и полностью собирали вымачивающие жидкости, аликвоты которых фиксировали в формалине для исследования, подсчета и установления вида паразитических нематод. Толстый и тонкий кишечник вымачивали в течение 4 часов, при этом аликвоты фиксировали в формалине согласно требованиям для исследования, подсчета и установления вида паразитических нематод. Сбор, подсчет и установление вида присутствующих паразитов проводили в соответствии с методиками, описанными в публикациях Levine, N.D., Nematode parasites of domestic animals and of man, Burgess, Minneapolis, 1968, p. 600; Costa, A.J., Diagnostico laboratorial em Parasitologia, I. Helmintologia. FCAV-UNESP, Jaboticabal-SP, 1982, p. 89; Ueno, H.; Gongalves, P.C., Manual para diagnostico das helmintoses de Ruminantes, Japio. JICA, 4 ed., 1998, p. 166.
Лечение с применением соединений согласно настоящему изобретению обеспечивало эффективность (уменьшение количества), составляющую > 50%, против одного или более из следующих видов зрелых нематод, присутствовавших у крупного рогатого скота в период лечения: Haemonchus placet, Os-tertagia osteragi, Cooperia punctata, Oesphagostomum radiatum, Nematodirus helvetianus и Bunostonum phle-botomum.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I
где R1 представляет собой циано или карбамоил;
R2 представляет собой водород, галоген, Q-С алкил, ^-С3 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, Q-С алкокси, Q-С алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, циклопропил, циклопропокси, фе-нокси, фенил, тиенил, фурил, амино, аминометил, диметиламино, циано, ацетиламино, метоксикарбонил, -СН2-№Т-С(О)-О-С(СН3)3 или -O(CH2)2-R4; где R4 представляет собой метокси, амино или -№Т-С(О)-О-С(СН3)3;
R3 представляет собой циано, трифторметокси, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, триф-торметилсульфинил или пентафторсульфанил;
R5 представляет собой водород, галоген, ^-С3 алкил, ^-С3 алкокси или аминометил; R6 представляет собой водород, галоген, C1 -С3 алкил или трифторметил; или соль указанного соединения.
2. Соединение по п.1 или соль указанного соединения, имеющее формулу lb
3. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где R2 выбран из группы, состоящей из брома, хлора, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, фенила, трифторметокси, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
^(2-циано-1 -(1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамид;
^(2-циано-1 -(1 -гидрокси-5 -(трифторметил)-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(7-хлор-5-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(5,7-дихлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(5-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(4-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-хлор-4,5-дифтор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
№(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(трифторметил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(4,7-дихлор-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(7-фтор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(7-хлор-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
№(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)про-пан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
трет-бутил-2-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-7-илокси)этилкарбамат;
N-( 1 -(7-(2-аминоэтокси)-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -амино-3 -(7-(2-аминоэтокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(7-циано-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-амино-3-(4-(аминометил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(4-(аминометил)-7-хлор-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-циано-пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -амино-3 -(4-(аминометил)-7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(7-(фуран-2-ил)-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-ацетамидо-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(7-(диметиламино)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
трет-бутил-(6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с][1,2] оксаборол-7-ил)метилкарбамат;
N-( 1 -(7-(аминометил)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -амино-3 -(7-(аминометил)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-метил-1 -оксопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-амино-1 -гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-йод-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
метил-6-(2-циано-2-(4-(трифторметокси)бензамидо)пропокси)-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2] оксаборол-7-карбоксилат;
№(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(тиофен-2-ил)-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
№(2-циано-1 -(7-циклопропокси-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-5 -метил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
№(2-циано-1 -(1 -гидрокси-4,7-диметил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-хлор-1 -гидрокси-4-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -(7-бром-1-гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2] -оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-( 1 -((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)сульфонил)бензамид;
N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид;
N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-пропил-1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-(2-циано-1 -(7-циклопропил-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
N-[1-циано-2-(7-этокси-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-1-метилэтил]-4-трифторметоксибензамид;
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-изопропокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или
N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7 -(трифторметокси) -1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
5. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, представляющее собой
(S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметилсульфонил)бензамид;
(S)-N-(1-((7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-ил)окси)-2-цианопропан-2-ил)-4-((трифторметил)тио)бензамид;
(S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(пентафтортио)бензамид;
(S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-цианобензамид;
(S)-N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-фенил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
(S)-N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-(трифторметокси)-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси) пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
(S)-N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-метокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или
(S)-N-(2-циано-1 -(1 -гидрокси-7-изопропил- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид.
6. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси) бензамид или его соль.
7. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(1-(7-бром-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.
8. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-метокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамид или его соль.
9. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(2-циано-1-(7-этил-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтормето
6.
кси)бензамид или его соль.
10. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(2-циано-1-(1-гидрокси-7-изопропил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)пропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамид или его соль.
11. Соединение по любому из пп.1-3, причем указанное соединение представляет собой (S)-N-(1-(7-хлор-1-гидрокси-4-метил-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-илокси)-2-цианопропан-2-ил)-4-(трифтор-метокси)бензамид или его соль.
12. Состав для контроля заражения эндопаразитами животного, содержащий соединение или его соль по любому из пп.1-11 и по меньшей мере один приемлемый носитель.
13. Способ контроля заражения эндопаразитами животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-
11.
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его соли в терапии заболевания, передаваемого через эндопаразита.
15. Применение соединения по любому из пп.1-11 или его соли для получения лекарственного средства для контроля заражения эндопаразитами животного.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027430
027430
- 1 -
- 1 -
(19)
027430
027430
- 1 -
- 1 -
(19)
027430
027430
- 1 -
- 1 -
(19)
027430
027430
- 1 -
- 1 -
(19)
027430
027430
- 4 -
- 3 -
027430
027430
- 9 -
027430
027430
- 12 -
- 12 -
027430
027430
- 13 -
- 13 -
027430
027430
- 15 -
- 15 -
027430
027430
- 23 -
027430
027430
- 26 -
- 26 -
027430
027430
- 34 -
027430
027430
- 37 -
- 37 -
027430
027430
- 50 -
027430
027430
- 53 -
- 53 -