[RU]

1. Соединение, соответствующее формуле (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом фтора, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (С ₂ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF ₃ , группы (C ₁ -C ₃ )алкила; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, (C ₁ )алкил, линейный (C ₃ )алкил или линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, за исключением следующих соединений: 2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; 3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N-[4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид; 1-метил-6-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид; 4-метил-7-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид; 6-(4-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-N-метил-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; диметил[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 6-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; N,N-диметил-4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N,N-диметил-3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; 1-метил-6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 1-метил-3-фенил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 1-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-тирфторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;6-(4-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(3-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; N-метил-3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N-[3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид; 3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-N-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; 5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 2-фтор-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; 2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; 6-(4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил.

2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ , за исключением тех случаев, когда R ₄ , расположенный на азоте в положении альфа относительно R ₃ , представляет собой метильную группу и R ₃ представляет собой атом водорода; или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ представляет собой атом водорода или линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой или ароматической группой, выбранной из фенила и пиридила, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и группы -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений: [4-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон; 4-дифторметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 4-дифторметил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 4-дифторметил-3-фенил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 4-дифторметил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; [3-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон; 4-дифторметил-3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; 2-амино-5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-карбамоил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; амид 6-(3-циано-4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; амид 6-(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил; 6-(1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он; фениламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; (пиридин-2-илметил)амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-3-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензамид; 5-(4-дифторметил-1-метил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил; 2-амино-5-(2-метил-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; фениламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; (пиридин-3-илметил)амид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; фениламид 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 3-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 4-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; 2-амино-5-[2-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-метокси-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 4-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; [3-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]диметиламин; 2-амино-5-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; диметил{3-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[4-дифторметил-1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; диметил{3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин; 5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил; 5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинамид; 2-амино-5-(2-метил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-амино-5-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; диметил[3-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; диметил[3-(3-фенил-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-2-пропил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-пиридин-3-ил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-амино-5-[4-дифторметил-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; диметил[3-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(4-метоксифенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 5-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил; 3-(3-метоксифенил)-1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; {3-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}диметиламин; 3-(3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ ; R ₁ , R ₃ и R ₄ имеют значения, определенные выше, за исключением R ₃ и R ₄ , представляющих атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (XV) подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида с целью получения соединения формулы (XVIII) соединение формулы (XVIII) далее подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного формулы R ₄ -X с целью получения соединений формул (XIX) и (XX): соединения формул (XIX) и (XX) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединений формул (XXI) и (XXII): соединения формул (XXI) и (XXII) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (I), в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ и R ₁ , R ₃ и R ₄ имеют значения, определенные выше.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ и R ₁ и R ₃ имеют значения, определенные выше, за исключением R ₃ , представляющего атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII) подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы Р с целью получения соединения формулы (XXIII) соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXIV) соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXV) соединение формулы (XXV) подвергают реакции удаления защитных групп с целью получения соединения формулы (I), в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ .

7. Лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинозого кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже,группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF ₃ , группы (C ₁ -C ₃ )алкила; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

8. Лекарственное средство по п.7, где указанное соединение выбрано из следующих:

9. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства.

10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкила; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ ,в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что включает соединение, выбранное из следующих: и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

13. Комбинация соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы; группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

14. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике злокачественного новообразования, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкемии и тромбопении.

15. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы; группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, в комбинации с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией.

16. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -COOH или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, сердечной гипотрофии, сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая ретинопатия, фиброзов печени, почек и легких, невропатической боли, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или IBD, гиперплазии предстательной железы, псориаза, светлоклеточной акантомы, остеоартрита, ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН), TD (танатофорной дисплазии), ожирения и дегенерации желтого пятна, такой как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).

17. Применение по любому из пп.9, 12 или 14-16 соединения, выбранного из следующих:

18. Применение соединения по п.14 в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, для лечения и профилактики злокачественного новообразования, выбранного из карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы кишечника, карциномы почек и карциномы пищевода; рака кишечника, рака печени и рака желудка.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, соответствующее формуле (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом фтора, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (С ₂ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF ₃ , группы (C ₁ -C ₃ )алкила; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, (C ₁ )алкил, линейный (C ₃ )алкил или линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, за исключением следующих соединений: 2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; 3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N-[4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид; 1-метил-6-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид; 4-метил-7-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид; 6-(4-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-N-метил-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; диметил[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 6-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; N,N-диметил-4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N,N-диметил-3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; 1-метил-6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 1-метил-3-фенил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 1-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-тирфторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;6-(4-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(3-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; N-метил-3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N-[3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид; 3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-N-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; 5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 2-фтор-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; 2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; 6-(4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил.

2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ , за исключением тех случаев, когда R ₄ , расположенный на азоте в положении альфа относительно R ₃ , представляет собой метильную группу и R ₃ представляет собой атом водорода; или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ представляет собой атом водорода или линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой или ароматической группой, выбранной из фенила и пиридила, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и группы -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений: [4-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон; 4-дифторметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 4-дифторметил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 4-дифторметил-3-фенил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 4-дифторметил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; [3-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон; 4-дифторметил-3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; 2-амино-5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-карбамоил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; амид 6-(3-циано-4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; амид 6-(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил; 6-(1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он; фениламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; (пиридин-2-илметил)амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-3-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензамид; 5-(4-дифторметил-1-метил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил; 2-амино-5-(2-метил-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; фениламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; (пиридин-3-илметил)амид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; фениламид 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 3-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 4-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; 2-амино-5-[2-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-метокси-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 4-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; [3-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]диметиламин; 2-амино-5-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; диметил{3-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[4-дифторметил-1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; диметил{3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин; 5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил; 5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинамид; 2-амино-5-(2-метил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-амино-5-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; диметил[3-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; диметил[3-(3-фенил-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-2-пропил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-пиридин-3-ил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-амино-5-[4-дифторметил-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; диметил[3-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 6-(4-метоксифенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 5-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил; 3-(3-метоксифенил)-1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; {3-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}диметиламин; 3-(3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ ; R ₁ , R ₃ и R ₄ имеют значения, определенные выше, за исключением R ₃ и R ₄ , представляющих атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (XV) подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида с целью получения соединения формулы (XVIII) соединение формулы (XVIII) далее подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного формулы R ₄ -X с целью получения соединений формул (XIX) и (XX): соединения формул (XIX) и (XX) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединений формул (XXI) и (XXII): соединения формул (XXI) и (XXII) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (I), в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ и R ₁ , R ₃ и R ₄ имеют значения, определенные выше.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ и R ₁ и R ₃ имеют значения, определенные выше, за исключением R ₃ , представляющего атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII) подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы Р с целью получения соединения формулы (XXIII) соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXIV) соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXV) соединение формулы (XXV) подвергают реакции удаления защитных групп с целью получения соединения формулы (I), в которой R ₂ представляет собой группу -CHF ₂ или -CF ₃ .

7. Лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинозого кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже,группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF ₃ , группы (C ₁ -C ₃ )алкила; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

8. Лекарственное средство по п.7, где указанное соединение выбрано из следующих:

9. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства.

10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкила; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ ,в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что включает соединение, выбранное из следующих: и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

13. Комбинация соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы; группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

14. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике злокачественного новообразования, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкемии и тромбопении.

15. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы; группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -СООН или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, в комбинации с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией.

16. Применение соединения формулы (I) в которой заместитель R ₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R ₃ (I"), а именно: либо R ₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа, группа -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C _1-6 алкильной группы, группа -CH ₂ NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, группа -CONR ₇ R _7' , такая, где R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы, группа -(СН ₂ ) _p NHSO ₂ CH ₃ , в которой p обозначает 0 или 1, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа (C ₁ -C ₃ )алкил; или R ₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А) в которой R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C _1-6 алкильными группами; или R ₈ и R ₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или R ₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: цианогруппа, группа -NR ₁₀ R ₁₁ , такая, где R ₁₀ и R ₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы, группа -OR ₁₃ , в которой R ₁₃ представляет собой линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, группа -COR ₁₂ , в которой R ₁₂ представляет собой группу -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже; или R ₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: группа -CF ₃ , группа (C ₁ -C ₃ )алкил; R ₂ представляет собой группу -CF ₃ , группу -CHF ₂ , группу -COOH или группу -CONHR ₅ , в которой R ₅ имеет значения, определенные ниже; R ₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C _3-6 алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R ₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную группой -NR ₆ R _6' , в которой R ₆ и R _6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR ₇ R _7' , такую, что R ₇ и R _7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила; R ₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C ₁ -C ₃ )алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила; R ₆ и R _6' , которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C _1-6 алкильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, сердечной гипотрофии, сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая ретинопатия, фиброзов печени, почек и легких, невропатической боли, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или IBD, гиперплазии предстательной железы, псориаза, светлоклеточной акантомы, остеоартрита, ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН), TD (танатофорной дисплазии), ожирения и дегенерации желтого пятна, такой как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).

17. Применение по любому из пп.9, 12 или 14-16 соединения, выбранного из следующих:

18. Применение соединения по п.14 в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, для лечения и профилактики злокачественного новообразования, выбранного из карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы кишечника, карциномы почек и карциномы пищевода; рака кишечника, рака печени и рака желудка.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
027421
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201491149
(22) Дата подачи заявки
2012.12.13
(51) Int. Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 35/04 (2006.0l)
(54)
ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 1161589
(32) 2011.12.14
(33) FR
(43) 2014.11.28
(вв) PCT/EP2012/075328
(87) WO 2013/087744 2013.06.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Алькуфф Шанталь (FR), Бджигард Кирстен, Може Жак (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2011045344 WO-A1-2010078427 WO-A1-2008028617 WO-A2-2009038385 WO-A1-2006130673 WO-A2-2006124863
WO-A1-2006050076
US-A1-2009030010 US-A1-2008182844
(57) Изобретение относится к ингибирующим FGF пиразолопиримидиновым производным общей формулы (I)
к способу его получения и к его терапевтическому применению.
Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновым производным, которые ингибируют рецепторы FGF (фактор роста фибробластов), к способу их получения и к их терапевтическому применению.
FGF является семейством полипептидов, синтезированных большим количеством клеток во время эмбрионального развития и клетками взрослой ткани при различных патологических состояниях. Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I)
заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), например:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом фтора, цианогруппа,
группа -NR^', в которой R и имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10Rii, такая, где R10 и Rn образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной С1-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа (^-^алкал; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
-0-м (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными ^^кильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значе
ния, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группы CF3,
группы (C1-C3)алкила;
R2 представляет собой группу
-CF3,
-CHF2 или
-CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже; R3 представляет собой атом водорода,
фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R4 представляет собой атом водорода,
(^алки!, линейный (^алкил или линейную группу (C1-С3)алкил, замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или
группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой
атом водорода,
линейную группу (^-^алют, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную С^балкильную группу, за исключением следующих соединений:
2- фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензойная кислота;
3- (1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамид;
N-[4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид;
1- метил-б-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-
1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид;
4- метил-7-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин;
N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензил]метансульфонамид;
6-(4-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2- фтор-Ы-метил-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензамид;
диметил[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)фенил]амин;
б-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
1-метил-б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
5- (1-метил-3-фенил-4-трифторметил-lH-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)никотинонитрил;
4 -(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензойная кислота;
N,N-диметил-4-(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
N,N-диметил-3-(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
1-метил-б-(б-морфолин-4-илпиридин-З-ил)-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6- (6-метоксипиридин-З-ил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
1-метил-З-фенил-б-(б-пирролидин-1-илпиридин-З-ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
1- метил-б-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
б-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
б-(4-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6-(б-морфолин-4-илпиридин-З-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6-(6-метоксипиридин-З-ил)- 3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
б-(З-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
N-метил-З-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
N-[3 -(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил) фенил]метансульфонамид;
З-фенил-6-(З-пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2- фтор-Ы-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь] пиридин-6-ил)бензамид;
2-
3- (3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоле[3, 4-Ь]пиридин-б-ил) никотинонитрил;
2-фтор-5-(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензойная кислота;
2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6 -ил)фенил]амин;
4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил )фениламин;
6- (4-метоксифенил)- 3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил~1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей, образованных с кислотами или основаниями, особенно с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, которые могут быть использованы, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
В контексте настоящего изобретения, и если в тексте не указано иное, используются следующие определения:
атом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;
алкильная группа: линейная или разветвленная насыщенная углеводородная алифатическая группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода. Примеры, которые могут быть указаны, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и т.д. группы;
циклоалкильная группа: 3-8-членная циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 6 атомов углерода, где указанная циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена и/или алкильными группами. Примеры, которые могут быть указаны, включают циклопро-пильные и циклопентильные группы;
алкоксигруппа: радикал -О-алкил, в котором алкильная группа имеет значения, определенные выше;
алкоксиалкильная группа: радикал формулы алкил-О-алкил, в котором одинаковые или различные алкильные группы имеют значения, определенные выше;
арильная группа: циклическая ароматическая группа, содержащая от 5 до 10 атомов углерода, например фенильная группа;
гетероарильная группа: циклическая ароматическая группа, содержащая от 3 до 10 атомов, включая один или несколько гетероатомов, например от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, где указанная группа содержит одно или несколько колец, предпочтительно одно или два кольца. Гете-роарилы могут содержать несколько конденсированных колец. Гетероарилы необязательно замещены одним или несколькими алкильными группами или атомом кислорода. Примеры, которые могут быть указаны, включают тиенильную, пиридильную, пиразолильную, имидазолильную, тиазолильную и триа-золильную группы;
гетероциклоалкил: циклическая алкильная группа, содержащая от 4 до 9 атомов, образующих указанное кольцо, и из которых один или два представляют собой гетероатомы, такие как кислород, азот или сера. Особенно можно указать пиперидильную, пирролидинильную, пиперазинильную, тетрагидро-пиранильную, морфолинильную и гомопиперазинильную группы;
гетероциклическая группа: гетероарильная группа или гетероциклоалкильная группа, определенная выше.
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (I"), например:
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям, соответствующим формуле (I)
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом фтора, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (CrQ^raui,
группа (C2-C3)алкил; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной, имидазо-лильной или дигидробензимидазолонильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группа CF3,
группа (C1-C3)алкила;
R2 представляет собой группу:
-CF3,
-CHF2 или
-CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже; R3 представляет собой атом водорода,
фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой; или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп; R4 представляет собой атом водорода,
(C1)алкил, линейный (C3)алкил или линейную группу (C1-C3)алкил, замещенную группой -NR6R6', в
которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой
атом водорода,
линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила,
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, за исключением следующих соединений:
2- фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензойная кислота;
3- (1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
N-[4-(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензил]метансульфонамид;
1- метил-б-(1-метил-1Н-индол- б-ил)- 3-фенил-4-трифторметил-
1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)фенил]метансульфонамид;
4- метил-7-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-б-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин;
N-[3 -(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензил]метансульфонамид;
б-(4-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2- фтор-Ы-метил-5-(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
диметил[3 -(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)фенил]амин;
б-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
1-метил-б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
5- (1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)никотинонитрил;
4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензойная кислота;
N,N-диметил-4 -(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
N,N-диметил-3 -(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
1-метил-б-(б-морфолин-4-илпиридин-З-ил)-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6- (б-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
1-метил-З-фенил-б- (6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
1-метил-б-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
б-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-б-ил)бензамид;
б-(4-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
б-(б-морфолин-4-илпиридин-З-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6-(б-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6-(З-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
N-метил-З-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
N- [3 -(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил) фенил]метансульфонамид;
3-фенил-б-(З-пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2-фтор-:Ы-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензамид;
5- (3-фенил-4-триф|Торметил-1Н-пиразоло [3, 4-Ь] пиридин-б-ил) никотинонитрил;
2-фтор-5-(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензойная кислота;
2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)фенил]амин;
4 -(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил) фениламин;
6- (4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.
Объектом настоящего изобретения, в частности, являются соединения формулы (I), определенные выше, в которой R2 представляет собой
группу -CHF2, за исключением тех случаев, когда R4, расположенный на азоте в положении альфа относительно R3, представляет собой метильную группу и R3 представляет собой атом водорода, или
группу -CONHR5, в которой R5 представляет собой атом водорода или линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой или ароматической группой, выбранной из фенила и пиридила, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.
Объектом настоящего изобретения, в частности, являются соединения формулы (I), определенные выше, в которой R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
атом фтора и
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.
Среди соединений формулы (I), которые являются объектами настоящего изобретения, конкретно можно указать следующие соединения:
[4-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиридин-б-ил) фенил]пирролидин-1-илметанон;
4-дифторметил-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
4-дифторметил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
4-дифторметил-3-фенил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
4-дифторметил-б-(6-метоксипиридин-З-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
[3-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3, 4-Ь]пиридин-б-ил) фенил]пирролидин-1-илметанон;
4- дифторметил-З-фенил-б-(З-пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
метиламид 6-(4-амино-З-метоксифенил)-3-фенил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
амид б-(4-амино-З-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид б-(4-амино-З-метоксифенил ) -1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
метиламид 4-(4-амино-З-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3, 4-
Ь]пиридин-б-карбоновой кислоты;
амид б-(4-амино-З-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
амид б-(4-амино-3-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
5- (4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;
2-амино-5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил )бензойная кислота;
амид б-(4-амино-3-цианофенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
амид б-(4-амино-З-цианофенил)- 3-тиофен-2-ил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридик-4-карбоновой кислоты;
5 -(4-карбамоил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)-2 -фторбензойная кислота;
амид б-(З-циано-4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;
2-амино-5 -(4 -дифторметил-3-фенил-1Н~. пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
2-амино-5 -(1-метил-З-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил;
амид 6-(З-карбамоил-4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-1Н-
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
5- (4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)-2-фторбензонитрил;
6- (1Н-индол-б-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)
1,3-дигидробензимидазол-2 -он;
фениламид б-(4-амино-З-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(пиридин-2-илметил)амид 6- (4-амино-З-цианофенил)-1Н'
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
пиридин-2-иламид б-(4-амино-З-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4' Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
пиридин-3-иламид 6-(4-амино-З-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
пиридин-4-иламид б-(4-амино-З-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензамид;
5-(4-дифторметил-1-метил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил;
2-амино-5-(2-метил-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил;
фениламид б-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
пиридин-2-иламид б-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4' Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(пиридин-3-илметил)амид б-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
фениламид б-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-карбоновой кислоты;
2- амино-5-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил;
3- (4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил) бензонитрил;
4- (4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил) фениламин;
2-амино-5-[2-(2-диметиламиноэтил)-З-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил) бензонитрил;
2-амино-5-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил
1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]бензонитрил;
2-амино-5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-З-фенил-4-трифторметил 2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензонитрил;
2-метокси- 5-(1-метил-3 -фенил-4 -трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)никотинонитрил;
2-амино-5-(4 -дифторметил-1-метил-З-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
4- (4 -дифторметил-1-метил-З-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)фениламин;
[3 -(4-дифторметил-1-метил-З-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]диметиламин;
2-амино-5- [З-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]бензонитрил;
диметил{3-[З-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]фенил}амин;
2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]бензонитрил;
2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]бензонитрил;
2-амино-5-[4-дифторметил-1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]бензонитрил;
2-(2-морфолин-4-илэтил)-б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
диметил{3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил]фенил}амин;
5- [1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-6-ил]никотинонитрил;
5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-б-ил]никотинамид;
2-амино-5-(2-метил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил;
1- метил-б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2- амино-5-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
диметил[3-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-6-ил)фенил]амин;
диметил[3 -(3-фенил-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)фенил]амин;
2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-2-пропил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
1- метил-б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-3-пиридин-3-ил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
2- амино-5-[4-дифторметил-З-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензонитрил;
2- амино-5-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензонитрил;
б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
диметил[3-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин- 6 -ил)фенил]амин;
6-(З-морфолин-4-илметилфенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
6-(4-метоксифенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
5-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]никотинонитрил;
3- (3-метоксифенил)-1-метил-б-(З-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
{3-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]фенил}диметиламин;
3-(3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.
Следует учесть, что вышеупомянутые соединения названы в соответствии с номенклатурой IUPAC с помощью программного обеспечения ACDLABS 10,0 ACD/name (Advanced Chemistry development) или программного обеспечения AutoNom (Beilstein Informations system).
В последующем тексте термин "защитная группа (Р)" означает группу, которая может, во-первых, защищать реакционноспособную группу, такую как гидроксил или амин, в процессе синтеза и, во-вторых, восстановить сохраненную реакционноспособную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способов введения и удаления защитных групп приведены в обзоре Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы (I) могут быть получены согласно способу, представленному далее.
На схеме 1 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3; R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, за исключением R3 и R4, представляющих атом водорода.
Соединение формулы (XV) подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида с целью получения соединения формулы (XVIII). Соединение формулы (XVIII) затем подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного формулы R4-X с целью получения соединений формул (XIX) и (XX). Соединения формул (XIX) и (XX) подвергают раздельно, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гете-роарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединений формул (XXI) и (XXII). Соединения формул (XXI) и (XXII) подвергают раздельно, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3 и R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше.
На схеме 2 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3, и R1 и R3 имеют значения, определенные выше, за исключением R3, представляющего атом водорода.
Схема 2 (способ 2)
Соединение формулы (XVIII) подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы Р с целью получения соединения формулы (XXIII). Соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXIV). Соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фе-нилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXV). Соединение формулы (XXV) затем подвергают реакции удаления защитных групп с целью получения соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3.
На предшествующих схемах исходные соединения, реагенты и промежуточные соединения, в том случае, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описанными в литературе, или, альтернативно, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в данном документе, или способами, известными специалистам в данной области.
В соответствии с другими его аспектами объектом настоящего изобретения являются также соединения формул (XV)-(XXVIII), определенные выше. Указанные соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I).
В представленных далее примерах описано получение некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением. Указанные примеры не являются ограничивающими и служат только для иллюстрации настоящего изобретения. Многие соединения по примерам приведены в таблице ниже, где проиллюстрированы химические структуры и физические свойства ряда соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение проиллюстрировано также ниже двумя фигурами, такими как:
фиг. 1: in vitro ангиогенез (длина псевдоканальцев (pseudotubules)) HUVEC клеток, стимулированных FGF-2 в отсутствие или в присутствии антагонистов FGF-R;
фиг. 2: эффект антагонистов FGF-R на модели воспалительного ангиогенеза на сухой массе кожи (масса гранулемы) или на содержание в них карминно-красного красителя (краситель).
Были использованы следующие аббревиатуры и эмпирические формулы:
АсОН: уксусная кислота,
PTSA: паратолуолсульфоновая кислота,
DME: диметиловый эфир этиленгликоля,
ДМФА: ^^диметилформамид,
ДМСО: диметилсульфоксид,
г: грамм,
(М)Гц: (мега)герцы, мл: миллилитр,
POBR3: дибромфосфанилгипобромит, TBAF: тетрабутиламмония фторид,
ТФУК: трифторуксусная кислота,
ТГФ: тетрагидрофуран.
В следующих далее примерах
анализ ЯМР проводили на аппарате Briiker Avarice 250 МГц, 300 МГц, 400 МГц и 600 МГц. Спектр протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР), как описано ниже, регистрировали при 400 МГц или 600 МГц в ДМСО^6, используя в качестве стандарта пик ДМСО-с^. Химические сдвиги 5 выражали в миллионных долях (м.д.). Наблюдаемые сигналы выражали следующим образом: с = синглет; д = дублет; т = триплет; м = объемный или широкий синглет; Н = протон (для ротамеров, HM и Hm указаны со ссылкой на главный или минорный изомеры M и m соответственно);
точки плавления определяли на аппарате BUCHI В-545;
масс-спектрометрический анализ осуществляли на аппарате Alliance 2695 (УФ: PDA 996, MS: ZQ (simple Quad) ZQ2), Waters UPLC Acquity (УФ: Acquity PDA, MS: SQD (simple Quad) SQW). Пример 1: (соединение 46).
5- (4-Карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота.
К 5 мл 0,3 М раствора в этаноле 3-фенил-1Н-пиразол-5-амина в герметически закрываемой пробирке добавляли 5 мл 0,3 М раствора в этаноле 2-фтор-5-формилбензойной кислоты и 1,5 ммоль этил 2-оксопропаноата при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Пробирку герметически закрывали и выдерживали при температуре 75°C в течение 18 ч. Снимали крышку и нагревание продолжали в течение 4 ч при температуре 60°C. Реакционную среду затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали в запаянной трубке 7 н. раствором аммиака в метаноле. Реакционную смесь затем нагревали в течение 3 дней при температуре 80°C и затем концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью колоночной хроматографии на обращенно-фазовой колонке С-18 с си-ликагелем, элюируя смесью ацетонитрил/Н2О/0,1% ТФУК, получали 23,7 мг лиофилизата.
МН+: 377.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСОч16): 5 14,10 (с, 1Н), 13,43 (с (широкий), 1Н), 8,79 (дд, JA=7,2 Гц, JB=2,3 Гц, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,70 (дд, JA=7,8 Гц, JB=1,6 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н).
Пример 2: (соединение 38).
6- (4-Амино-3 -метоксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-карбоновая кислота.
К 20 г (0,12 моль) 3-гидрокси-4-нитробензальдегида в 200 мл безводного ДМФА добавляли 42 г (0,13 моль) карбоната цезия. Полученный раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, а затем добавляли 9,4 мл (0,29 моль) метилйодида. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 300 мл горячей смеси 1/2 ДМФА/этанол. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали холодным этанолом и гексаном, а затем сушили при пониженном давлении. Получали 12,1 г твердого вещества.
К 2 г (11 ммоль) 3-метокси-4-нитробензальдегида в 150 мл безводного этанола в запаянной трубке добавляли 1,17 г (13,3 ммоль) пировиноградной кислоты и 1,1 г (15,5 ммоль) 1Н-пиразол-5-амина. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 18 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 160 мл смеси 3/1 ДМСО/метанол, к которой добавляли 80 г смолы Dowex 1x8-400. Реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтровали. Смолу промывали несколько раз ДМСО и затем метанолом и в заключение обрабатывали в течение 30 мин 10%-ным раствором ТФУК в метаноле. После фильтрования органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали 100 мл этанола и 40 мл уксусной кислоты. Добавляли 300 мг порошка цинка. Реакционную среду перемешивали при комнатной тем
пературе. Через 15 мин добавляли 1 г порошка цинка. Реакционную среду фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью колоночной хроматографии на обра-щенно-фазовой колонке С-18 с силикагелем, элюируя смесью ацетонитрил/H2O/0, 1% ТФУК, получали 23,7 мг лиофилизата. МН+: 285.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСОЧ16): 5 8,28 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,67 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,59 (дд, JA=8,4 Гц, JB=1,9 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3H). Пример 3: (соединение 53).
5- [4-(Дифторметил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота.
4- (Дифторметил)-3 -фенил-1Н-индазол-6-ол.
К 2,1 г (12,7 ммоль) этил 4,4-дифтор-3-оксобутаноата в 16 мл смеси 1/1 AcOH/H2O добавляли 2 г (12,5 ммоль) 3-фенил-1Н-пиразол-5-амина. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и полученный осадок отфильтровывали, промывали 20%-ным водным раствором уксусной кислоты и затем сушили при пониженном давлении. Получали 2,5 г твердого вещества.
МН+: 262.
6- Бром-4-(дифторметил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.
К 1 г (3,8 ммоль) 4 -(дифторметил)-3-фенил-1Н-индазол-6-ола в 20 мл толуола добавляли 3,1 г (10,8 ммоль) POBR3. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 18 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 4/1гексан/этилацетат. Получали 620 мг твердого вещества.
МН+: 324.
5- [4-(Дифторметил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота.
К 78 мг (0,24 ммоль) 6-бром-4-(дифторметил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 4 мл смеси 4/1 ТГФ/вода в инертной атмосфере аргона добавляли 92 мг (0,43 ммоль) [3-(этоксикарбонил)-4-фторфенил]бороновой кислоты, 35 мг (0,03 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия и 261 мг (0,8 ммоль) карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 60 мин с помощью микроволнового излучения. Органическую фазу выделяли разделением фаз, разбавляли ТГФ, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью колоночной хроматографии на обращенно-фазовой колонке С-18 с силикагелем, элюируя смесью ацетонитрил/H2O/0,1% ТФУК, получали 12,3 мг лиофилизата.
МН+: 384.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО^): 5 14,31 (с, 1Н), 8,76 (дд, JA=7,2 Гц, JB=2,3 Гц, 1Н), 8,47 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,67 (д, JA=7,9 Гц, 2Н), 7,51 (м, 4Н), 7,33 (т, JA=54,6 Гц, 1Н). Пример 4: (соединение 56).
2-Фтор-5-[3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензойная кислота. 3 -Фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-6-ол.
К 2,1 г (11,4 ммоль) этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата в 16 мл смеси 1/1 АсОН/^O добавляли 2 г (12,5 ммоль) 3-фенил-1Н-пиразол-5-амина. Реакционную среду нагревали при температуре 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и полученный осадок отфильтровывали, промывали водным 20% раствором уксусной кислоты и затем сушили при пониженном давлении. Получали 2,5 г твердого вещества.
МН+: 280.
6- Бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.
К 1 г (3,8 ммоль) 3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ола в 20 мл толуола добавляли 3,1 г (10,8 ммоль) POBR3. Реакционную среду нагревали при температуре 90°C в течение 18 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 4/1 гексан/этилацетат. Получали 338 мг твердого вещества.
МН+: 306.
2-Фтор-5-[3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-ил]бензойная кислота К 103 мг (0,33 ммоль) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 4 мл смеси 4/1 ТГФ/вода добавляли 187 мг (0,88 ммоль) [3-(этоксикарбонил)-4-фторфенил]бороновой кислоты, 41 мг (0,035 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия и 293 мг (0,9 ммоль) карбоната цезия, в инертной атмосфере аргона. Реакционную среду нагревали при температуре 150°C в течение 60 мин с помощью микроволнового излучения. Органическую фазу выделяли разделением фаз, разбавляли ТГФ, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на обращенно-фазовой колонке С-18 с силикагелем, элюируя смесью ацетонитрил/H2O/0,1% ТФУК. Полученный твердый продукт обрабатывали смесью 1/1 ДМФА/NaOH (1н.) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. По
сле очистки с помощью колоночной хроматографии на обращенно-фазовой колонке С-18 с силикагелем, элюируя смесью ацетонитрил/H2O/0,1% ТФУК, получали 34 мг лиофилизата. МН+: 402.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСОЧ16): 5 14,51 (с, 1Н), 13,51 (с (широкий), 1Н), 8,80 (дд, JA=7,1 Гц, JB=2,4 Гц, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,51 (м, 6Н). Пример 5: (соединение 61).
N,N-Диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]анилин. 6-Бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.
К 10 г (29 ммоль) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 100 мл безводного ДМФА, в инертной атмосфере азота, добавляли 7,3 г (43,8 ммоль) [2-(хлорметокси)этил](триметил)силана и 6,11 мл (43,8 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре. Реакционную среду перемешивали в течение 2 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат. Получали 13,3 г бесцветного масла.
МН+: 472.
N,N-Диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b] пиридин-6-ил] анилин.
К 0,4 г (0,85 ммоль) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина в 4 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,168 г (1,02 ммоль) [4-(диметиламино)фенил]бороновой кислоты, 0,63 г (2,54 ммоль) дигидрата фосфата калия и 19,6 мг (0,02 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную среду нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/дихлорметан. Получали 380 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 513
Точка плавления: 98°C.
N,N-Диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]анилин.
К 0,38 г (0,74 ммоль) ^№диметил-4-[3-фенил-4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]анилина добавляли 3,56 мл (3,56 ммоль) 1н. раствора TBAF в ТГФ при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем добавляли 1 мл 1н. раствора TBAF в ТГФ и нагревание продолжали в течение 8 ч. Данную стадию повторяли три раза и реакционную смесь затем гидролизовали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали в смеси H^/метанол. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при температуре 50°C при пониженном давлении в течение 18 ч. Получали 260 мг твердого вещества желтого цвета. МН+:
383
Точка плавления: 227°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 14,16 (уш.с, 1Н), 8,14 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,44-7,54 (м, 5Н), 6,85 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 3,03 (с, 6Н). Пример 6: (соединение 57).
2-Амино-5-[1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил. 6-Бром-1-метил-3 -фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ШФВДИН.
К 10 г (29 ммоль) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 200 мл безводного ДМФА в инертной атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 2,18мл (35 ммоль) ме-тилйодида и 4,8 г (35,08 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/дихлорметан. Получали 7,03 г бесцветного масла.
МН+: 356.
2-Амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил.
К 3 г (19,7 ммоль) 2-амино-5-хлорбензонитрила в 95 мл диоксана в инертной атмосфере аргона добавляли 6 г (23,6 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана, 2,4 г (29,5 ммоль) ацетата натрия, 540 мг (0,59 ммоль) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия и 386 мг (1,38 ммоль) трицикло-гексилфосфина. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 30 ч и затем гидролизовали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем
концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали петролейным эфиром. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 2,81 мг твердого вещества белого цвета. МН+: 245.
2-Амино-5-[1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 250 мг (0,7 ммоль) 6-бром-1-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 4 мл ДМФА в инертной атмосфере аргона добавляли 0,205 г (0,84 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,556 г (2,11 ммоль) дигидрата фосфата калия и 16 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия.
Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью геп-тан/дихлорметан. Получали 170 мг твердого вещества белого цвета.
МН+: 394.
Точка плавления: 269°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 8,50 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,36 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,457,53 (м, 5Н), 6,96 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,65 (с, 2Н), 4,20 (с, 3H). Пример 7: (соединение 108).
2-Амино-5-[2-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил 6-Бром-2-метил-3 -фенил-4-(трифторметил)-2Н-пиразоло [3,4-Ь]ШФВДИН
К 10 г (29 ммоль) 6-бром-3-фенил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 200 мл безводного ДМФА в инертной атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 2,18 мл (35 ммоль) ме-тилйодида и 4,8 г (35,08 ммоль) карбоната калия. Реакционную среду перемешивали в течение 2 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/дихлорметан. Получали 2,11 г бесцветного масла.
МН+: 356.
2-Амино-5-[2-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 200 мг (0,56 ммоль) 6-бром-2-метил-3-фенил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 3 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,164 г (0,67 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,418 г (1,68 ммоль) дигидрата фосфата калия и 13 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия.
Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем перемешивали в течение 2 ч в присутствии меркапто-пропилсиликагеля. После фильтрования органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали в метаноле. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 196 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 394.
Точка плавления: 295°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,467,65 (м, 5Н), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,59 (с, 2Н), 3,92 (с, 3H). Пример 8: (соединение 88).
2-Амино-5-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил. 6-Хлор-4 -(трифторметил) -1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин.
5 г (24,6 ммоль) 4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b)]пиридин-6-ола растворяли в 50 мл POCl3 в инертной атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этилацетатом и затем гидролизовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную среду экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Получали 5 г твердого вещества бежевого цвета.
МН+: 222.
Точка плавления: 112°C.
6-Хлор-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 2 г (9 ммоль) 6-хлор-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 30 мл безводного ДМФА в инертной атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 0,67 мл (10,8 ммоль) метилйодида и 3,5 г (10,83 ммоль) карбоната цезия. Реакционную среду перемешивали в течение 20 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали
водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью геп-тан/дихлорметан. Получали 1,42 г твердого вещества белого цвета. МН+: 236.
Точка плавления: 123°C.
2-Амино-5-[1-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 200 мг (0,85 ммоль) 6-хлор-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 3 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,248 г (1,02 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,632 г (2,55 ммоль) дигидрата фосфата калия и 19,6 мг (0,02 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали ТГФ. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч в присутствии меркаптопропилсиликагеля (Sigma-Aldrich). После фильтрования реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали метанолом. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 216 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 318.
Точка плавления: 276°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,49 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,34 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,21-8,23 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 4,16 (с, 3H). Пример 9: (соединение 114).
2-Амино-5-[2-метил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил. 6-Хлор-2-метил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 2 г (9 ммоль) 6-хлор-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 30 мл безводного ДМФА в инертной атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 0,67 мл (10,8 ммоль) метилйодида и 3,5 г (10,83 ммоль) карбоната цезия. Реакционную среду перемешивали в течение 20 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью геп-тан/дихлорметан. Получали 0,425 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 236.
Точка плавления: 124°C.
2-Амино-5-[2-метил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 425 мг (1,8 ммоль) 6-хлор-2-метил-4-(трифторметил)-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 10 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,528 г (2,16 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 1,34 г (5,41 ммоль) дигидрата фосфата калия и 42 мг (0,04 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/дихлорметан. Полученный твердый продукт обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 267 мг твердого вещества желтого цвета.
МН+: 318.
Точка плавления: 249°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,62 (с, 1Н), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,27 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,58 (с, 2Н), 4,24 (с, 3H). Пример 10: (соединение 72).
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил. 6-Хлор-4-(дифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН.
К 5 г (60,2 ммоль) 3-аминопиразола в смеси уксусная кислотаЯ!^ добавляли 10 г (60,2 ммоль) этил 4,4-дифтор-3-оксобутаноата. Реакционную смесь нагревали при температуре 85°C в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении. Получали 7,2 г твердого вещества и его обрабатывали 28,7 г (187,1 ммоль) POCl3. Реакционную смесь нагревали при температуре 85°C в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан, получали 2,56 г твердого вещества белого цвета. МН+: 204.
6-Хлор-4-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 1 г (4,91 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 20 мл безводного ДМФА при комнатной температуре в инертной атмосфере азота добавляли 0,37 мл (5,89 ммоль) метилйодида и 0,814 г (5,89 ммоль) карбоната калия. Реакционную среду перемешивали в течение 20 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью геп-тан/дихлорметан. Получали 0,715 г твердого вещества белого цвета.
МН+: 218.
Точка плавления: 105°C.
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 200 мг (0,92 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 4 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,269 г (1,10 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0684 г (2,76 ммоль) дигидрата фосфата калия и 21 мг (0,02 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали ТГФ. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч в присутствии меркаптопропилсиликагеля (Sigma-Aldrich). После фильтрования реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали метанолом. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 134 мг твердого вещества бежевого цвета.
МН+: 300.
Точка плавления: 251°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,28 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=1,1 Гц, 1Н), 7,97 (т, J=1,3 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=54,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,60 (с, 2Н), 4,13 (с, 3H). Пример 11: (соединение 106).
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил. 6-Хлор-4-(дифторметил)-2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 1 г (4,91 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 20 мл безводного ДМФА, в инертной атмосфере азота, добавляли 0,37 мл (5,89 ммоль) метилйодида и 0,814 г (5,89 ммоль) карбоната калия, при комнатной температуре. Реакционную среду перемешивали в течение 20 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/дихлорметан. Получали 0,145 г твердого вещества белого цвета.
МН+: 218.
Точка плавления: 152°C.
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 145 мг (0,67 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 3 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,195г (0,8 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,469 г (2 ммоль) дигидрата фосфата калия и 15 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали ТГФ. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч в присутствии меркаптопропилсиликагеля. После фильтрования реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали дихлорметаном. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Полученный твердый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол/ацетон. Получали 0,015 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 300.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,51 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,28 (т, J=54,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 4,22 (с, 3H). Пример 12: (соединение 75).
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
6-Хлор-4-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 10 г (49,12 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 200 мл безводного ди-хлорметана в инертной атмосфере азота при температуре 0°C добавляли 5,38 мл (58,95 ммоль) 3,4-дигидро-2Н-пирана и 0,934 г (4,91 ммоль) PTSA. Реакционную среду перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. По
лученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали, промывали пентаном и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. После перекристаллизации из дихлорметана получали 3,3 г порошка бежевого цвета.
МН+: 288.
Точка плавления: 93°C.
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил] бензонитрил.
К 700 мг (2,43 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ЭДпиридина в 12 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,831 г (3,41 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 1,81 г (7,30 ммоль) дигидрата фосфата калия и 53 мг (0,05 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол/ацетон. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/гептан. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Полученный твердый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуол/ацетон. Получали 0,6 г твердого вещества белого цвета.
МН+: 370.
Точка плавления: 192°C.
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил] бензонитрил.
К 339 мг (0,92 ммоль) 2-амино-5-[4-(дифторметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрила в 4 мл метанола добавляли 0,34 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Реакционную среду перемешивали в течение 4 ч и затем гидролизовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 196 мг порошка желтого цвета.
МН+: 286.
Точка плавления: 263°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 13,90 (уш.с, 1Н), 8,27 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,16-8,22 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,37 (т, J=54,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,58 (с, 2Н). Пример 13: (соединение 83).
2-Амино-5-{4-(дифторметил)-1-[2-(диметиламино)этил] -3 -фенил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил}бензонитрил.
6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН.
К 10 г (49,12 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 200 мл дихлорэтана добавляли 12,1 г (54,03 ммоль) N-йодсукцинимида при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч и затем гидролизовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную среду экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт обрабатывали минимальным количеством дихлорметана, отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 12,63 г твердого вещества бежевого цвета.
МН+: 330.
Точка плавления: 175°C.
2-[6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -йод-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-1-ИЛ] -^^диметилэтанамин.
К 2 г (6,07 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 30мл безводного ДМФА в инертной атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 1 г (7,28 ммоль) гидрохлорида 2-хлор^^-диметилэтанамина и 4,74 г (14,57 ммоль) карбоната цезия. Реакционную среду перемешивали в течение 6 ч, затем добавляли 0,5 г гидрохлорида 2-хлор-^^диметилэтанамина и 2,4 г карбоната цезия. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло коричневого цвета очищали с помощью колоночной хроматографии на. силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол. Получали 1,51г твердого вещества бежевого цвета.
МН+: 401.
2-[6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН- 1 -ил] ^^-диметилэтанамин. К 200 мг (0,5 ммоль) 2-[6-хлор-4-(дифторметил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,N-диметилэтанамина в 3 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,06 г (0,5 ммоль)
фенилбороновой кислота, 0,371 г (1,5 ммоль) дигидрата фосфата калия и 11 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ди-хлорметан/метанол. Получали 0,07 г масла желтого цвета. МН+: 351.
2-Амино-5-{4-(дифторметил)-1-[2-(диметиламино)этил] -3 -фенил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил}бензонитрил.
К 213 мг (0,61 ммоль) 2-[6-хлор-4-(дифторметил)-3-фенил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил]-N,N-диметилэтанамина в 3 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,178 г (0,73 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,452 г (1,82 ммоль) дигидрата фосфата калия и 14 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 0,161 г твердого вещества белого цвета.
МН+: 433.
Точка плавления: 163°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) 5 8,40 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,30 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,28 (т, J=54,6 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 4,69 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,85 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н).
Пример 14: (соединение 93).
1 -Метил-6-[3 -(морфолин-4-илметил)фенил] -3 -(пиридин-3 -ил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН.
6-Хлор-3-йод-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 3 г (13,54 ммоль) 6-хлор-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 50 мл дихлорэтана добавляли 3,35 г (14,89 ммоль) N-йодсукцинимида при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч, затем добавляли 600 мг N-йодсукцинимида. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч и затем гидролизовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную среду экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт обрабатывали минимальным количеством дихлорметана, отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 3,8 г твердого вещества бежевого цвета.
МН+: 347.
Точка плавления: 204°C.
6-Хлор-3-йод-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 3,8 г (10,94 ммоль) 6-хлор-3-йод-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 40 мл безводного ДМФА в инертной атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 0,82 мл (13,12 ммоль) метилйодида и 4,27 г (13,12 ммоль) карбоната цезия. Реакционную среду перемешивали в течение 6 ч и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан/дихлорметан. Получали 2,94 г твердого вещества бежевого цвета.
МН+: 362.
6-Хлор-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин.
К 1,2 г (3,32 ммоль) 6-хлор-3-йод-1-метил-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 16 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,490 г (3,98 ммоль) 3-пиридилбороновой кислоты, 2,47 г (9,96 ммоль) дигидрата фосфата калия и 77 мг (0,07 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ди-хлорметан/метанол. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 0,298 г твердого вещества коричневого цвета.
МН+: 313.
Точка плавления: 147°C.
1 -Метил-6-[3 -(морфолин-4-илметил)фенил] -3 -(пиридин-3 -ил)-4-(трифторметил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН.
К 149 мг (0,48 ммоль) 6-хлор-1-метил-3-(3-пиридил)-4-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 4,8 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,173 г (0,57 ммоль) 4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолина, 0,355 г (1,43 ммоль) дигидрата фосфата калия и 11 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол. После перекристаллизации из ди-изопропилового эфира получали 0,106 г твердого вещества белого цвета.
МН+: 454.
Точка плавления: 155°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 5 8,68-8,74 (м, 2Н), 8,22-8,29 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,96 (дт, J=7,9 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 7,50-7,61 (м, 3H), 4,28 (с, 3H), 3,55-3,69 (м, 6Н), 2,43 (м, 4Н) Пример 15: (соединение 91).
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН.
К 11,3г (34,45 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина в 150 мл безводного дихлорметана винертной атмосфере азота при температуре 0°C добавляли 3,77 мл (41,34 ммоль) дигидропирана и 0,655 г (3,44 ммоль) PTSA. Реакционную среду перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем гидролизовали водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали, промывали пентаном и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 11,93 г порошка бежевого цвета.
МН+: 413.
Точка плавления: 157°C.
6-Хлор-4-(дифторметил)-3 -(пиридин-3 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН.
К 0,8 г (1,93 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ЭДпиридина в 10 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,237 г (1,93 ммоль) 3-пиридилбороновой кислоты, 1,44 г (9,96 ммоль) дигидрата фосфата калия и 45 мг (0,04 ммоль) тетра-кис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в запаянной трубке в течение 24 ч. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 0,517 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 365.
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3 -(пиридин-3 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-6-ил] бензонитрил.
К 200 мг (0,55 ммоль) 6-хлор-4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразолор^-^пиридина в 4 мл смеси 1/1 DME/H2O в инертной атмосфере аргона добавляли 0,160 г (0,66 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила, 0,408 г (1,64 ммоль) дигидрата фосфата калия и 13 мг (0,01 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 15 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизовали водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол. Полученный остаток обрабатывали смесью дихлорметан/пентан. Полученный осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 0,204 г твердого вещества желтого цвета.
МН+: 447.
Точка плавления: 140°C.
2-Амино-5-[4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил.
К 204 мг (0,46 ммоль) 2-аминс-5-[4-(дифторметил)-3-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрила в 5 мл смеси 8/2 диоксан/ацетон добавляли 0,57 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Реакционную среду перемешивали в течение 24 ч, затем добавляли метанол и 0,6 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане. Реакционную среду перемешивали в течение 24 ч и затем гидролизовали насыщен
ным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при температуре 50°C в течение 18 ч. Получали 131 мг порошка желтого цвета. МН+: 363.
Точка плавления: 296°C.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 14,26 (уш.с, 1Н), 8,82 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,68 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2Н), 8,33 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,24 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 8,05 (дт, J=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=54,7 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,62 (с, 2Н).
В представленной далее таблице проиллюстрированы химические структуры и физические свойства ряда примеров соединений в соответствии с настоящим изобретением. В этой таблице приняты следующие обозначения:
Me и Et - соответственно метильная и этильная группы;
Ph - фенильная группа;
т.пл. - точка плавления соединения, выраженная в градусах Цельсия;
М+Н+ - масса соединения, определенная с помощью ЖХ-МС (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия).
Используемый аналитический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии описан ниже: Колонка: Kromasil, 50x2,1 мм, 3,5 дм.
Растворитель А: H^/ACN/ТФУК (1000/30/0,5); растворитель В: ACN/ТФУК (1000/0,5); скорость потока =0,5 мл/мин.
Градиент: от 100/0 (0 мин) до 0/100 (12 мин), до 0/100 (15 мин). Определение: 220 нМ. Ионизация: ESI+.
В колонке "соль" "/" обозначает соединение в виде свободного основания, тогда как HCl обозначает соединение в виде гидрохлорида и ТФУК обозначает соединение в виде соли трифторуксусной кислоты.
No.
Соль
Т.пл.СС)
M+H+
CF3
CONH2
397
CF3
S=^/ NHSO2MG
461
CF3
407
CF3
NHS02Me
447
CF3
426
CF3
461
CF3
OMe
384
CF3
CONHMe
429
CF3
NMe2
397
CF3
448
CF3
^\ / \
\-NWO
453
CF3
380
CF3
-COOH
398
CF3
CONMe2
425
CF3
CONMe2
425
CF3
-C~ У~\ /°
440
CF3
y~OMe
385
CF3
чз-о
424
CF3
426
CF3
411
CF3
^ ^-CONMe2
HCI
411
CF3
-00
HCI
425
CF3
-^~ ^~~N\ /°
HCI
426
CF3
y~OMe
HCI
371
CF3
HCI
425
CF3
CONHMe
HCI
397
CF3
NHS02Me
HCI
433
CF3
HCI
423
CF3
CONHMe
HCI
415
CF3
HCI
366
CHF2
HCI
248
455
CHF2
HCI
362
CHF2
Me Me
HCI
376
CHF2
/Г-NH
HCI
348
CHF2
y~OMe
HCI
389
CHF2
HCI
455
CHF2
HCI
441
38 Пр. 2
COOH
_ -NH2 OMe
285
CONHMe
NH2
OMe
ТФУК
458
CONH2
\~^~ NHz
OMe
ТФУК
474
CONHMe
-^^NH2 OMe
ТФУК
412
CONH2
-4Q-NH2 OMe
ТФУК
398
COOH
~{^-NH2
OMe
361
COOH
OMe
375
COOH
._^Q_NH2
OMe
299
Пр. 1
CONH2
COOH
ТФУК
377
CONH2
- COOH
374
CONH2
^Q^NH2 CN
ТФУК
355
CONH2
361
COOH
cPr
320
CONH2
COOH
301
CONH2
358
53 Пр. 3
CHF2
COOH
384
CF3
383
CHF2
NH2
HCI
282
362
56 Пр. 4
CF3
-HQ-F
COOH
402
57 Пр. 6
CF3
NH2
269
394
CF3
COOH
416
CF3
379
CF3
380
396
Пр. 5
CF3
^ ^-NMe2
227
383
CONHPh
NH2
HCI
355
NH2
HCI
370
XX)
-HQ^-NH2
HCI
356
^Q_NH2 CN
HCI
356
NH2
HCI
356
CHF2
4-Py
380
CONHPh
HCI
355
HCI
356
HCI
370
CONHPh
371
!Пр. 10
CHF2
NH2
251
300
CHF2
^~^;N
162
285
CHF2
-NH2
149
275
I Пр. 12
CHF2
-HQ^NH2
263
286
CF3
__ 183
451
CF3
^-OMe
250
410
CHF2
-^Qb-NH2 CN
246
376
CHF2
NH2
176
351
CHF2
^"~^JMe2
154
379
CF3
NH2
192
491
CF3
NMe2
HCI
227
494
83 Пр. 13
CHF2
- /-^,-NMej
163
433
CF3
NMe2
110
420
CF3
403
CF3
CONH2
238
421
CF3
105
377
88 Пр. 8
CF3
<^~^-NH2
276
318
CF3
^ ^-OMe
181
384
CF3
^~^IMe2
321
I Пр. 15
CHF2
з-Ру
^^-NH2 CN
296
363
CHF2
4-Py
<^~^-NH2
325
363
93 !Пр.14
CF3
3-Py
'-N^ 0
155
454
CHF2
3MeO-Ph
-^Q-NH2 CN
233
392
CF3
HCI
271
405
CF3
^ ^-OMe
336
CF3
3MeO-Ph
194
410
CF3
3MeO-Ph
114
483
CF3
3MeO-Ph
^~^JMe2
138
427
100
CF3
3MeO-Ph
^~^)Me
133
414
101
CONH2
3-Py
377
No.
Соль
Т.пл.ГС)
M+H+
102
COOH
OMe
299
103
CONH2
OMe
ТФУК
412
104
COOH
294
105
CHF2
303
106 Пр. 11
CHF2
300
107
CHF2
CONH2
321
108 Пр. 7
CF3
- 295
394
109
CF3
/\/NMe2
237
451
110
CF3
249
493
111
CHF2
~^> -NH2 CN
182
357
112
CHF2
-HQ^NH2
242
399
113
CF3
101
476
114 Пр. 9
CF3
- 249
318
115
CF3
NMe2
HCI
181
425
116
CHF2
--Q> -NH2 CN
230
397
117
CHF2
^^NH2 CN
214
328
118
CF3
- 239
346
119
CF3
288
405
120
CF3
NMe2
349
Соединения в соответствии с настоящим изобретением прошли фармакологические испытания для определения их ингибирующего действия на рецепторы FGF.
Пример 16. In vitro ангиогенез клеток HUVEC, индуцированный FGF-2.
Для того чтобы продемонстрировать возможность антагонистов FGF-R по настоящему изобретению ингибировать ангиогенез, индуцированный FGF, эксперименты по in vitro ангиогенезу осуществляли на эндотелиальных клетках человека типа HUVEC, стимулированных FGF-2 или b-FGF.
Для осуществления этого матрицы, состоящие из матригеля (матригель с пониженным содержанием фактора роста, Becton Dickinson 356230) и коллагена (коллаген типа I из хвоста крыс, Becton
Dickinson 354236), помещали в количестве по 160 мкл в каждую лунку слайд-камеры (коллаген Biocoat Cellware, тип I, культуральные стекла, 8 ячеек: Becton Dickinson 354630) или по 60 мкл/лунку 96-луночного планшета. (Biocoat collagen I cellware, Becton Dickinson 354407). Матрицу получали путем смешивания 1/3 матригеля, 1 мг/мл конечного коллагена, 0,1н. NaOH (0,026 х объем коллагена в мкл), PBS 1х и объем корректировали с помощью воды. Гели выдерживали в течение 1 ч при температуре 37°C для их полимеризации. Далее высевали венозные эндотелиальные клетки человека (ссылка HUVEC: С-12200-Promocell) при 15х103 или 6х103 клетки/лунка в 400 или 120 мкл (для 8-луночных или 96-луночных планшетов, соответственно) среды ЕВМ (Clonetics C3121) + 2% FBS + hEGF 10 мкг/мл. Стимулирование осуществляли с помощью 1 или 3 нг/мл FGF-2 (система R &D, 133-FB-025; Invitrogen, PHG0026) в течение 24 ч при температуре 37°C в присутствии 5% CO2. Спустя 24 ч измеряли длину образовавшейся сети микроканальцев с помощью компьютерной системы анализа изображений (Imagenia Biocom, Courtaboeuf, France) и определяли общую длину псевдоканальцев в каждой лунке. Среднее значение общей длины микрокапиллярной сети вычисляли в мкм для каждого условия, соответствующего среднему из 6 повторностей.
Стимулирование с. помощью FGF-2 позволяет индуцировать образование новых канальцев. Антагонист FGF-R рассматривается как проявляющий активность в этом исследовании, если он способен частично ингибировать указанный ангиогенез в дозе менее или равной 300 нМ.
Пример скрининга антагонистов FGF-R.
В данном эксперименте молекулы оценивали от 0,03 до 300 нМ, в зависимости от молекулы, на индукцию ангиогенеза клеток HUVEC человека с FGF-2. Соединения 38 (пример 2), 46 (пример 1), 53 (пример 3), 56 (пример 4), 57 (пример 6), 61 (пример 5), 75 (пример 12), 83 (пример 13), 88 (пример 8), 91 (пример 15), 93 (пример 14), 106 (пример 11), 108 (пример 7) и 114 (пример 9) являются активными, так как они обладают ингибирующей активностью в отношении образования псевдоканальцев на уровне, превышающем или равном 20% при дозе менее или равной 300 нМ (фиг. 1).
Пример 17. Модель воспалительного ангиогенеза у мышей.
Ангиогенез является необходимым для развития хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Образование новых кровеносных сосудов позволяет осуществить не только перфузию патологических тканей, но и транспортировку цитокинов, которые ответственны за возникновение хронического состояния заболевания.
Модель, описанная Colville-NH et al. в 1995 году, позволяет изучать фармакологические агенты, которые способны модулировать возникновение ангиогенеза в контексте воспаления. Модель была разработана на самках мышей OF1 (Charles River laboratories) массой примерно 25 г и на группе из 12. Животных анестезировали путем внутрибрюшинного введения пентобарбитала натрия (60 мг/кг; Sanofi Nutrition Sante Animale). После инъекции подкожно 3 мл воздуха на спинке мыши образовывался воздушный карман. После пробуждения животные получали общее лечение путем кормления через зонд и инъекцию в карман 0,5 мл адъюванта Фрейнда (Sigma) с 1% кротонового масла (Sigma). Спустя семь дней мышей снова анестезировали и помещали на нагретую до 40°C пластину. В хвостовую вену вводили 1 мл кармина красного (5% в 10% желатина, Aldrich Chemicals). Животных затем оставляли на 2-3 ч при температуре 4°C. Затем отбирали образцы кожи и высушивали в течение 24 ч в сушилке при 56°C. Сухие ткани кожи взвешивали и помещали в 1,8 мл дигестирующего раствора (2 мМ дитиотреитол, 20 мМ Na2HPO4, 1 мМ EDTA, папаин 12 Ед/мл) в течение 24 ч. Затем растворяли краситель в 0,2 мл 5 М NaOH. Кожу центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин при комнатной температуре. Супер-натант фильтровали на мембранах из ацетата целлюлозы толщиной 0,2 мкм. Фильтраты анализировали в спектрофотометре при 492 нм в сравнении с эталонной гаммой кармина красного. Определяли два параметра: сухой вес гранулемы и количество красителя после переваривания тканей. Результаты выражали в средних значениях (±sem). Различия между группами определяли с помощью программы ANOVA с последующим тестом Dunnett, контрольной группой в которых была группа "контрольный растворитель".
Антагонисты FGF-R оценивались в диапазоне от 1 до 50 мг/кг с использованием метилцеллюлоза/Tween (0,6% об./об.) в качестве инертного наполнителя или какого-либо иного инертного наполнителя, который мог бы растворять активный компонент. Соединения вводили ежедневно перо-рально (один или два раза в день) с помощью желудочного зонда. Антагонисты по настоящему изобретению рассматривались как активные, если они позволяли либо значительно уменьшить массу гранулемы, что определялось по массе сухой кожи, либо значительно снизить ангиогенный параметр, что определялось по количеству карминно-красного красителя в коже обработанных животных.
Пример оценки антагонистов FGF-R на модели воспалительного ангиогенеза у мышей. Соединение 46 (пример 1) в дозе 30 мг/кг после одной недели обработки значительно уменьшает массу гранулемы (сухая масса кожи; фиг. 2).
В общем, FGF и их рецепторы значительно вовлечены, с помощью аутокринной, паракринной или юкстакринной секреций, в явления разрегулирования стимуляции роста раковых клеток. Кроме того, FGF и их рецепторы влияют на ангиогенез опухоли, который играет ведущую роль как при росте опухоли, так и при метастатических явлениях.
Ангиогенез является процессом генерирования новых капиллярных сосудов из предсуществующих сосудов или мобилизацией и дифференцировкой клеток костного мозга. Так, в процессах неоваскуляри-зации опухолей наблюдают как неконтролируемую пролиферацию эндотелиальных клеток, так и мобилизацию ангиобластов из костного мозга. In vitro и in vivo было показано, что эндотелиальную пролиферацию стимулируют несколько факторов роста и, в частности, FGF-1 или a-FGF и FGF-2 или b-FGF. Эти два фактора индуцируют пролиферацию, миграцию и продуцирование протеаз эндотелиальными клетками в культуре и неоваскуляризацию in vivo. a-FGF и b-FGF взаимодействуют с эндотелиальными клетками посредством двух классов рецепторов, высокоаффинных рецепторов с тирозинкиназной активностью (FGF-R) и низкоаффинных рецепторов гепаринсульфатпротеогликанового (HSPG) типа, находящихся на поверхности клеток и во внеклеточных матриксах. Хотя паракринная роль этих двух факторов в эндотелиальных клетках описана широко, упомянутые FGF могут также действовать на эти клетки в аутокринном процессе. Таким образом, FGF и их рецепторы представляют собой весьма подходящие мишени для терапевтических воздействий, направленных на ингибирование процесса ангиогенеза (Keshet E., Ben-Sasson S.A., J. Clin. Invest. (1999), vol. 501, p. 104-1497; Presta M., Rusnati M., Dell'Era P., Tanghetti E., Urbinati C., Giuliani R. et al., New York: Plenum Publishers, (2000), pp. 7-34, Billottet C., Janji В., Thiery J.P., Jouanneau J., Oncogene (2002), vol. 21, p. 8128-8139).
Более того, систематические исследования с целью определения экспрессии, происходящей из-за FGF и их рецепторов (FGF-R), в разных типах опухолевых клеток показывают, что клеточный ответ на эти факторы является функциональным в значительном большинстве исследованных человеческих опухолевых линий. Эти результаты подтверждают гипотезу, что антагонист рецептора FGF может также ингибировать пролиферацию опухолевых клеток (Chandler L.A., Sosnowski ВА, Greenlees L, Aukerman S.L., Baird A., Pierce G.F., Int. J. Cancer (1999), vol. 58, p. 81-451).
FGF играют важную роль в росте и поддержании клеток простаты. На животных моделях и людях было показано, что изменение клеточного ответа на эти факторы играет решающую роль в прогрессии рака предстательной железы. Действительно, при этих патологиях регистрируют увеличение продукции a-FGF, b-FGF, FGF-6, FGF-8 и т.д. фибробластами, стромальными клетками, остаточными базальными клетками и эндотелиальными клетками, присутствующими в опухоли, и увеличение экспрессии рецепторов FGF и лигандов опухолевыми клетками. Таким образом, происходит паракринная стимуляция клеток рака предстательной железы, и этот процесс может рассматриваться как важный компонент этой патологии. Соединение, обладающее активностью антагониста рецепторов FGF, такое как соединения по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительную терапию при этих патологиях (Giri D., Ropiquet F., Clin. Cancer Res. (1999), vol. 71, p. 5-1063; Doll J.A., Reiher F.K., Crawford S.E., Pins M.R., Campbell S.C., Bouck N.P., Prostate (2001), vol. 305, p. 49-293) (Sahadevan et al., 2007) (Kwabi-Addo et al., 2004).
Некоторые исследования демонстрируют присутствие FGF и их рецепторов FGF-R как в линиях клеток опухолей молочной железы человека (в частности MCF7), так и в биопсиях этих опухолей. Эти факторы, как полагают, при этой патологии могут быть причиной появления весьма агрессивного фенотипа, вызывающего сильное метастазирование. Таким образом, соединение, имеющее активность антагониста рецептора FGF-R, такое как соединения формулы I, может представлять собой предпочтительную терапию при этих патологиях (Vercoutter-Edouart A.-S., Czeszak X., Crepin M., Lemoine J., Boilly В., Le Bourhis X. et al., Exp. Cell Res. (2001), vol. 262, p. 59-68) (Schwertfeger, 2009).
Злокачественные меланомы являются опухолями, которые с высокой частотой индуцируют метастазы и очень устойчивы к разным видам химиотерапии. Процессы ангиогенеза играют главную роль в прогрессии злокачественной меланомы. Кроме того, было показано, что вероятность появления метастазов очень сильно возрастает при возрастании васкуляризации первичной опухоли. Клетки меланомы продуцируют и секретируют разные ангиогенные факторы, индуцируя a-FGF и b-FGF. Более того, было показано, что ингибирование клеточных эффектов этих двух факторов растворимыми рецепторами FGF-R1 блокирует пролиферацию и выживание опухолевых клеток меланомы in vitro и блокирует прогрессию опухоли in vivo. Таким образом, соединение, имеющее активность антагониста рецептора FGF, такое как соединения по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительную терапию при этих патологиях (Rofstad E.K., Halsor E.F., Cancer Res. (2000); Yayon A., Ma Y.-S., Safran M., Klagsbrun M., Halaban R., Oncogene (1997), vol. 14, p. 2999-3009).
Клетки глиомы продуцируют a-FGF и b-FGF in vitro и in vivo и имеют разные FGF на своей поверхности. Таким образом, из этого следует, что эти два фактора посредством аутокринного и паракринного действия играют центральную роль в прогрессии опухоли этого типа. Кроме того, как и у большинства солидных опухолей, прогрессия глиом и их способность индуцировать метастазы очень сильно зависит от ангиогенных процессов в первичной опухоли. Также было показано, что антисмысловые последовательности рецепторов FGF-R1 блокируют пролиферацию человеческих астроцитом. Более того, описаны нафталинсульфонаты для ингибирования клеточных эффектов a-FGF и b-FGF in vitro и ангиогенеза, индуцированного этими факторами роста in vivo. Интрацеребральная инъекция этих соединений индуцирует весьма значительное увеличение апоптоза и существенное снижение ангиогенеза, что приводит к значительной регрессии глиом у крыс. Таким образом, соединение, имеющее активность антагониста рецеп
торов a-FGF и/или b-FGF и/или FGF, такое как соединения по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительную терапию при этих патологиях (Yamada S.M., Yamaguchi F., Brown R., Berger M.S., Morrison R.S., Glia (1999), vol. 76, p. 28-66; Auguste P., Gtirsel D.B., Lemiere S., Reimers D., Cuevas P., Carceller F., et al., Cancer Res. (2001), vol. 26, p. 61-1717) (Loilome et al., 2008).
Активный ангиогенез описан также для гепатокарциномы или гепатоцеллюлярной карциномы (НСС). In vivo прогрессирование опухоли НСС требует существенной поддержки кислородом и питательными веществами. Гепатокарциномы представляют собой типичные ангиогенные опухоли, поскольку в артериальной васкуляризации наблюдается резкое ухудшение, и что это приводит к приобретению инвазивного и метастатического потенциала (Tanaka et al., 2006). FGF активно участвуют в развитии опухолевого ангиогенеза в НСС и часто связаны с воспалительным процессом. Они также сверхэкспрес-сируются в случае хронического гепатита и цирроза печени (Uematsu et al., 2005), и уровень FGF в сыворотке коррелирует с клинико-патологическим протеканием НСС. Кроме того, рецепторы FGF-R4 и FGF-R1 были описаны как активно принимающие участие в опухолевом генезисе НСС (Huang et al., 2006) (Nicholes et al., 2002). Антагонисты по настоящему изобретению, таким образом, могут представлять собой предпочтительную терапию при гепатоцеллюлярной карциноме или гепатокарциноме.
Недавние исследования показали, что при раке легких типа NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) b-FGF, FGF-9, FGF-R1 и FGF-R2 регулярно коэкспрессируют в раковых клетках линий NSCLC и особенно в тех, которые резистентны к анти-EGFR лечению, такому как гефитиниб. Эти экспрессии находятся в связи со способностью к пролиферации аутокринным клеточным сигнальным путем и к самостоятельному росту анкерных опухолей типа NSCLC, и в основном таких, которые является нечувствительными к лечению гефитинибом (Marek et al., 2008). Кроме того, было предположено, что b-FGF играет важную роль в выживании клеток NSCLC в процессе химиотерапевтического лечения путем индукции сверхэкспрессии антиапоптозных белков BCL-2, BCL-X, XIAP или BIRC3 (PArdo et al., 2002, 2003 и 2006). Таким образом, антагонист рецептора FGF, такой как по настоящему изобретению, может представлять собой предпочтительную терапию при раке легких типа NSCLC либо отдельно, либо в комбинации с ингибиторами рецептора EGF или химиотерапией.
Примерно в 10% случаев рака желудка наблюдается генная амплификация FGF-R2. Эта амплификация связана с плохим жизненным прогнозом для злокачественных новообразований диффузного типа. Пролиферация опухолевых клеток может быть независимой от лиганда или зависеть от паракринной активации с FGF-7 (Turner et al., 2010). Антагонисты по настоящему изобретению могут, таким образом, представлять собой предпочтительную терапию для злокачественных новообразований желудка.
Совсем недавно была документирована потенциальная роль проангиогенных агентов при лейкемиях и лимфомах. Конкретно, как правило, сообщалось, что клеточные клоны при этих патологиях могут либо быть естественным путем уничтожены иммунной системой, либо могут переключиться на ангио-генный фенотип, который способствует их выживанию и затем их пролиферации. Это изменение фенотипа индуцировано сверхэкспрессией ангиогенных факторов, в частности, макрофагами, и/или мобилизацией этих факторов из внеклеточного матрикса (Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M., Acta Haematol. (2001), vol. 207, p. 106-190). Из числа этих ангиогенных факторов b-FGF найдены во многих линиях клеток лимфобластоидных и гемопоэтических опухолей. Рецепторы FGF также присутствуют у большинства этих линий, откуда следуют возможные аутокринные клеточные эффекты a-FGF и b-FGF, вызывающие пролиферацию этих клеток. Более того, сообщалось, что в костном мозге ангиогенез из-за паракринных эффектов коррелирует с прогрессией некоторых из этих патологий.
Более конкретно, на клетках CLL (хронический лимфоцитарный лейкоз) было показано, что b-FGF индуцирует увеличение экспрессии антиапоптозного белка (Bcl2), приводящее к увеличению выживаемости этих клеток, и поэтому по существу участвует в их малигнизации. Более того, уровни b-FGF, измеренные в этих клетках, очень хорошо коррелируют со степенью клинического развития заболевания и устойчивостью к химиотерапии, применяемой при этой патологии (флударабин). Таким образом, соединение, имеющее активность антагониста рецептора FGFR, такое как соединения по настоящему изобретению, может представлять собой при этой патологии предпочтительную терапию в комбинации как с флударабином, так и с другими активными продуктами (Thomas D.A., Giles F.J., Cortes J., Albitar M., Kantarjian H.M., Acta Haematol. (2001), vol. 207, p. 106-190; Gabrilove J.L. Oncologist (2001), vol. 6. p. 4-7).
Более того, в многочисленных недавних исследованиях было показано, что FGF и FGF-R принимают активное участие в резистентности опухолевых и/или эндотелиальных клеток при химиотерапии или лучевой терапии, или, альтернативно, при анти-VEGF терапии. Указанная резистентность включает различные клеточные механизмы, такие как защита от апоптоза путем положительной регуляции белка Bcl-x1 с помощью FGF-R4 в случае резистентности рака молочной железы к доксорубицину (Roidl et al., 2009) или продукция FGF-2 в случае резистентности к цисплатину опухолей мочевого пузыря (Miyake et al., 1998), путем активации метаболического пути PI3K AKT с помощью пары FGF2/FGF-R1 в случае резистентности к цитарабину клеток острого миелоидного лейкоза (Karajannis et al., 2006), стимуляцией метаболического пути RAS/MAP-K, PI3-K и mTOR с помощью FGF-1 для некоторых опухолей молочной железы, резистентных к антиэстрогенному лечению (Manuvakhova et al., 2006). Пара FGF/FGF-R также участвует в резистентности к лечению анти-VEGF в контексте поджелудочной карциномы (Casanovas et
al., 2005) или глиобластомы (Batchelor et al., 2007) или, альтернативно, в явлениях резистентности к радиотерапии (Gu et al., 2004; Moyal et al., 2009). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с существующими терапиями, чтобы ограничить возникновение явлений резистентности.
Кроме того, опухолевое новообразование, которое является одним из признаков злокачественности, состоит из транслокации опухолевой клетки из исходного очага опухоли на окружающие ткани хозяина, что позволяет опухоли проникать в сосудистый эндотелий и распространяться и образовывать метастатические очаги, удаленные от первичной опухоли. Во все большем количестве последних статей предполагают, что изменения в архитектуре ткани на периферии опухоли являются причиной эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ). ЕМТ представляет собой клеточный процесс, посредством которого эпителиальные клетки модулируют свой фенотип и приобретают свойства мезенхимальных клеток, нарушая межклеточную адгезию и увеличивая подвижность клеток, таким образом, играя решающую роль в прогрессировании опухоли путем придания карциноме инвазивного и метастатического фенотипа. Факторы роста, такие как FGF, принимают участие в этом клеточном процессе посредством их стимулирующей активности на миграцию клеток и инвазию, но также, для рецепторов FGF, посредством их способности взаимодействовать с кадхеринами, таким образом, облегчая миграцию опухолевых клеток (Cowin et al., 2005). Антагонисты FGF-R, описанные в данном документе, могут быть использованы для предотвращения этих метастатических фаз большого числа злокачественных новообразований.
При CML (хронический миеломоноцитарный лейкоз) существует корреляция между процессом ан-гиогенеза в костной ткани и "экстрамедуллярным заболеванием". В различных исследованиях было продемонстрировано, что ингибирование ангиогенеза, в частности, соединением, имеющим активность антагониста рецептора FGF, может представлять собой предпочтительную терапию при этой патологии.
Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток кровеносных сосудов вносит вклад в гипертрофию интимы артерий и, таким образом, играет ведущую роль в атеросклерозе и рестенозе после ангиопластики и эндартерэктомии.
Исследования in vivo показывают происходящую после повреждения сонной артерии "введением баллона" локальную продукцию a-FGF и b-FGF. В этой же модели нейтрализующие антитела против FGF2 ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и таким образом снижают гипертрофию интимы.
Химерный белок FGF2, связанный с такой молекулой, как сапонин, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов in vitro и гипертрофию интимы in vivo (Epstein C.E., Sie-gall С.В., Biro S., Fu Y.M., FitzGerald D., Circulation (1991), vol. 87, p. 84-778; Waltenberger J., Circulation (1997), p. 96-4083).
Таким образом, антагонисты рецепторов FGF, такие как соединения по настоящему изобретению, представляют собой предпочтительную терапию либо в отдельности, либо в комбинации с соединениями, которые являются антагонистами других факторов роста, участвующих в этих патологиях, таких как PDGF, при лечении патологий, связанных с пролиферацией гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики или после введения внутрисосудистых протезов (стентов), или во время операции по аорто-коронарному шунтированию.
Гипертрофия сердца происходит в ответ на стресс стенки желудочков, вызываемый перегрузкой в смысле давления или объема. Такая перегрузка может быть последствием многочисленных патофизиологических состояний, таких как гипертензия, АС (коарктация аорты), инфаркт миокарда и различные сосудистые нарушения. Последствиями этой патологии являются морфологические, молекулярные и функциональные изменения, такие как гипертрофия миоцитов сердца, накопление белков матрикса и повторная экспрессия эмбриональных генов. В этой патологии участвует b-FGF. Действительно, добавление b-FGF в культуры кардиомиоцитов новорожденных крыс модифицирует профиль соответствующих генов к сократимым белкам, что приводит к генному профилю, который подобен эмбриональному. Кроме того, миоциты взрослой крысы проявляют гипертрофическую реакцию под действием b-FGF, причем эту реакцию блокируют нейтрализующие антитела анти-b-FGF. Эксперименты, проведенные in vivo на трансгенных мышах, "нокаутных" по b-FGF, показывают, что b-FGF является главным стимулирующим фактором для гипертрофии миоцитов сердца при этой патологии (Schultz JeJ., Witt S.A., Nieman M.L., Reiser P.J., Engle S.J., Zhou M. et al., J. Clin. Invest. (1999), vol. 19, p. 104-709). Соответственно, соединение, такое как соединения по настоящему изобретению, имеющее активность антагониста рецептора FGF, представляет собой предпочтительную терапию при лечении сердечной недостаточности и другой патологии, связанной с дегенерацией сердечной ткани. Это лечение можно проводить в отдельности или в комбинации с существующими лечебными средствами (бета-блокаторы, диуретики, антагонисты ангиотензина, антиаритмические средства, антагонисты кальция, антитромботические средства и т.д.).
Сосудистые нарушения, вызываемые диабетом, характеризуются изменением реактивности сосудов и кровотока, повышенной проницаемостью, чрезмерным пролиферативным ответом и увеличением отложений белков матрикса. Более конкретно, a-FGF и b-FGF присутствуют в преретинальных мембранах пациентов с диабетическими ретинопатиями, в мембранах подлежащих капилляров и в стекловидном
теле пациентов, страдающих пролиферативными ретинопатиями. Для сосудистых нарушений, связанных с диабетом, разработан растворимый рецептор FGF, способный связывать как а-FGF, так и b-FGF (Tilton R.G., Dixon R.A.F., Brock Т.А., Ехр. Opin. Invest. Drugs, (1997), vol. 84, p. 6-1671). Таким образом, соединение, такое как соединения формулы I, имеющее активность антагониста рецептора FGF, представляет собой предпочтительную терапию в отдельности или в комбинации с соединениями, которые являются антагонистами других факторов роста, участвующих в этих патологиях, например, VEGF, такую как анти-VEGF терапию, упомянутую выше.
Фиброз представляет собой патологическое образование рубцовой ткани после повреждения ткани и приводит к хронической и прогрессирующей патологии пораженного органа, которая может привести к серьезным нарушениям функции пораженного органа. Он может возникнуть в любой ткани, но в основном распространен в органах, подверженных химической или биологической атаке, таких как легкие, кожа, почки, пищеварительный тракт, печень и т.д. FGF участвуют в этом клеточном процессе и способствуют продукции и накоплению внеклеточных матриц фибробластами, и их пролиферации и инфильтрации в многочисленные органы, такие как почки или легкие, (Khalil et al., 2005) (Strutz et al., 2003). Антагонисты активности этих FGF, такие как соединения по настоящему изобретению, могут быть использованы при лечении фиброза отдельно или в комбинации.
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии. Хотя он поражает многие органы, самой тяжелой формой РА является прогрессирующее синовиальное воспаление суставов, приводящее к их разрушению. Оказывается, что на прогрессию этого заболевания сильно влияет ангиогенез. Так, a-FGF и b-FGF были найдены в синовиальной ткани и в жидкости суставов пациента с РА, что указывает на участие этого фактора роста в инициации и/или прогрессии этой патологии. На моделях AIA (модель артрита, вызванного адъювантом) у крыс показано, что сверхэкспрессия b-FGF увеличивает тяжесть этого заболевания, тогда как нейтрализующие антитела анти-b-FGF блокируют прогрессию PA (Malemud, 2007) (Yamashita A., Yonemitsu Y., Okano S., Nakagawa K., Naka-shima Y., Irisa T. et al., J. Immunol. (2002), vol. 57, p. 168-450; Manabe N., Oda H., Nakamura K., Kuga Y., Uchida S., Kawaguchi H., Rheumatol. (1999), vol. 20, p. 38-714). Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой предпочтительную терапию при этой патологии.
В последних научных статьях задокументировано участие b-FGF в невропатической боли. В частности, увеличение продукции астроглиальных b-FGF наблюдалось в астроцитах после поражения спинного мозга (Madiai et al., 2003). Этот b-FGF способствует невропатической боли при прикосновении или аллодинии. Лечение с использованием нейтрализующих антител анти-FGF2 уменьшает эту механическую аллодинию (Madiai et al., 2005). Антагонисты по настоящему изобретению представляют собой предпочтительную терапию при боли путем ингибирования действия FGF-2 на данные рецепторы.
Кроме того, было описано, что уровни факторов роста с проангиогенной активностью, таких как FGF-1 и -2, были значительно повышенными в синовиальной жидкости пациентов, страдающих остео-артритом. В этом типе патологии существенная модификация регистрируется при балансе между про- и анти-ангиогенными факторами, вызывающими образование новых кровеносных сосудов, и, следовательно, васкуляризацию неваскуляризированных структур, таких как суставной хрящ или межпозвоночные диски. Таким образом, ангиогенез представляет собой ключевой фактор в формировании костной ткани (остеофиты), тем самым способствуя прогрессированию заболевания. На основе взаимодополняемости, иннервация новых кровеносных сосудов также может способствовать хронической боли, связанной с данной патологией (Walsh D.A., Curr. Opin. Rheumatol. 2004 Sep; 16(5):609-15). Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой предпочтительную терапию при этой патологии.
IBD (воспалительные заболевания кишечника) включают две формы хронического воспалительного заболевания кишечника: UC (язвенный колит) и болезнь Крона (CD). IBD характеризуются иммунной дисфункцией, которая приводит к неадекватной продукции воспалительных цитокинов, индуцирующих возникновение локальной системы микрососудов. Последствием этого ангиогенеза, имеющего воспалительное происхождение, является ишемия кишечника, вызванная сужением сосудов. У пациентов, страдающих этими патологиями, были измерены значительные уровни циркулирующего и локального b-FGF (Kanazawa S., Tsunoda Т., Onuma E., Majima Т., Kagiyama M., Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology (2001), vol. 28, p. 96-822; Thorn M., Raab Y., Larsson A., Gerdin В., Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology (2000), vol. 12, p. 35-408). Соединения по настоящему изобретению, которые проявляют значительную антиангиогенную активность в модели воспалительного ангио-генеза, представляют собой предпочтительную терапию при этих патологиях.
Другим заболеванием с существенным воспалительным компонентом, и для которого описано активное участие FGF и FGF-R, является доброкачественная гиперплазия: предстательной железы (ВРН). ВРН является болезнью, связанной с возрастом, которая характеризуется гиперплазией железистой ткани и стромы вокруг мочеиспускательного канала вплоть до момента его непроходимости. На клеточном уровне эта патология включает гиперплазию базальных клеток, увеличение стромальной массы, усиленное отложение матрицы или снижение эластичности тканей (Untergasser et al., 2005). FGF участвуют в
развитии этого заболевания за счет стимуляции пролиферации стромы предстательной железы и эпителиальных клеток и, особенно, FGF-7 или KGF, но также FGF-2 или FGF-17 (Wang 2008, Boget 2001, Giri 2001). Кроме того, FGF способствуют стадии трансдифференцировки путем изменения взаимодействия эпителиальные клетки/стромальные клетки в комбинации с TGF-p (Untergasser 2005). Наконец, некоторые рецепторы, такие как FGF-R1, сверхэкспрессируются в ВРН, содействуя индукции патологии и усиливая паракринные эффекты FGF-2 (Boget 2001). Антагонист действия указанных FGF, таким образом, представляет собой предпочтительную терапию для доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Псориаз является хроническим заболеванием кожи, вызванным гиперпролиферацией кератиноци-тов эпидермиса, в то время как светлоклеточная акантома (ССА) является доброкачественным эпидер-мальным новообразованием также с участием аномальной пролиферации кератиноцитов. Эти два заболевания кожи имеют схожие гистологические характеристики, несмотря на различные базовые причины: утолщение эпидермиса, воспалительные инфильтраты из лимфоцитов и нейтрофилов, расширение и извитость папиллярных капилляров. В обоих случаях KGF или FGF-7 играет ведущую роль в развитии данной патологии (Kovacs et al., 2006) (Finch et al., 1997). Использование антагонистов по настоящему изобретению может позволить замедлить развитие таких кожных заболеваний.
FGF-R1, -R2 и -R3 участвуют в процессах хондрогенеза и остеогенеза. Мутации, приводящие к экспрессии перманентно активированных FGF-R, были связаны с большим числом наследственных заболеваний человека, которые приводят к порокам развития скелета, таким как синдромы Пфейффера, Крузо-на, Аперта, Джексона-Вейсса и синдром свернутой кожи Бира-Стивенсона. Некоторые из этих мутаций, которые более конкретно затрагивают рецептор FGF-R3, приводят, в частности, к ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и TD (танатофорной дисплазии); причем АСН является наиболее обычной формой карликовости. С биохимической точки зрения, постоянная активация этих рецепторов происходит при димеризации рецептора в отсутствие лиганда (Chen. L., Adar R., Yang X., Monsonego E.G., Li C., Hauschka P.V., Yagon A. and Deng C.X. (1999), The Journ. of Clin. Invest., vol. 104, No. 11, p. 1517-1525). Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые проявляют антагонистическую активность к FGF или рецепторам FGF и которые ингибируют зависящий от FGF-R внутриклеточный сигнальный путь, представляют собой предпочтительную терапию при этих патологиях.
Кроме того, известно, что жировая ткань является одним из редких тканей, которые могут развиваться или регрессировать у взрослых. Эта ткань является очень васкуляризированной, и каждый адипо-цит окружает очень густая сеть микрососудов. Эти наблюдения привели к исследованию эффекта анти-ангиогенных средств на развитие жировой ткани у взрослых. Таким образом, представляется, что на фармакологических моделях мышей ob/ob ингибирование ангиогенеза отражается значительной потерей веса у мышей (Rupnick M.A. et al. (2002), PNAS, vol. 99, No. 16, p. 10730-10735). Кроме того, FGF представляются в качестве ключевых регуляторов адипогенеза у человека (Hutley et al., 2004). Таким образом, соединение - антагонист рецептора FGF - с мощной антиангиогенной активностью может являться предпочтительной терапией при патологиях, связанных с ожирением.
Благодаря своей низкой токсичности и своим фармакологическим и биологическим свойствам соединения по настоящему изобретению находят применение при лечении и предупреждении карциномы, имеющей высокий уровень васкуляризации, такой как карциномы легких, молочной железы, предстательной железы, пищевода, поджелудочной железы, печени, кишечника или почки, или которая индуцирует метастазы, такой как карциномы кишечника, молочной железы, печени и желудка, меланомы, или которая чувствительна к a-FGF или b-FGF аутокринным образом, или, альтернативно, при патологиях, таких как глиома, лимфома или лейкемия, или, наконец, при любом резистентном к терапии явлении. Эти соединения представляют собой предпочтительную терапию либо в отдельности, либо в комбинации с химиотерапией, радиотерапией или другим подходящим лечением. Соединения в соответствии с данным изобретением также находят свое применение при лечении или профилактике сердечнососудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, при лечении заболеваний, связанных с осложнениями, которые появляются вследствие введения внутрисосудистых протезов и/или аорто-коронарных шунтов или других трансплантатов сосудов, и гипертрофии сердца, или сосудистых осложнений при диабете, таких как диабетические ретинопатии. Соединения в соответствии с данным изобретением также находят применение в лечении и профилактике хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, IBD или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Наконец, соединения в соответствии данным изобретением могут быть полезными в лечении и профилактике ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и TD (танатофорной дисплазии), а также при лечении ожирения.
Продукты в соответствии с настоящим изобретением также могут найти свое применение в лечении и профилактике дегенерации желтого пятна, особенно возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). Главной особенностью потери зрения у взрослых является следующие друг за другом неоваскуляризация и кровоизлияние, которые вызывают основные функциональные расстройства в глазах и которые отражаются ранним началом слепоты. В последнее время изучение механизмов, участвующих в явлении не-оваскуляризации глаз, выявили причастность проангиогенных факторов к этим патологиям. Используя
модель индуцированного лазером сосудистого неоангиогенеза, удалось подтвердить, что продукты в соответствии с настоящим изобретением также позволяют модулировать неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза.
Кроме того, продукты по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении или профилактике тромбопении, вызванной, особенно, противораковой химиотерапией. В частности, было показано, что продукты по настоящему изобретению могут улучшать уровни циркулирующих тромбоцитов в процессе химиотерапии.
Наконец, продукты в соответствии с настоящим изобретением могут найти применение в лечении и профилактике заболеваний кожи, таких как псориаз или светлоклеточная акантома, в борьбе с прогрес-сированием фиброза печени, почек или легких, а также при лечении невропатической боли.
Согласно другому аспекту объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли.
Указанные лекарственные средства могут найти применение при лечении и профилактике карциномы, имеющей значительную степень васкуляризации, такой как карциномы легких, молочной железы, предстательной железы, пищевода, поджелудочной железы, печени, кишечника или почки, или которая вызывает метастазы, такой как карциномы кишечника, молочной железы, печени и желудка, меланомы, или которая чувствительна к a-FGF или b-FGF аутокринным образом, или, альтернативно, при патологиях, таких как глиома, лимфома и лейкемия, или, наконец, при явлении резистентности к терапии. Данные лекарственные средства также могут найти свое применение в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, при лечении заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоро-нарных шунтов или других трансплантатов сосудов, и гипертрофии сердца или сосудистых осложнений при сахарном диабете, таких как диабетическая ретинопатия. Они также могут найти свое применение в лечении и профилактике хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, IBD или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Они могут быть использованы при лечении и профилактике ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и TD (танатофорной дисплазии), а также при лечении ожирения.
Лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением также могут найти свое применение в лечении и профилактике дегенерации желтого пятна, особенно возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). Они также дают возможность модулировать неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза.
Кроме того, лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при лечении или профилактике тромбопении, вызванной, в частности, противораковой химиотерапией.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, в лечении и профилактике заболеваний, при которых является необходимым модулирование b-FGF.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, в лечении и профилактике злокачественных новообразований, особенно карциномы со значительной степенью васкуляризации, такой как карцинома легких, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, кишечника, почек и пищевода, злокачественных новообразований, которые вызывают метастазы, таких как рак кишечника, рак печени и рак желудка, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкемии.
Соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть введено отдельно или в комбинации с одним или несколькими соединениями, обладающими анти-ангиогенной активностью, или с одним или несколькими цитотоксичными соединениями (химиотерапия), или, альтернативно, в комбинации с радиотерапией. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, в комбинации с одним или несколькими противораковыми активными компонентами и/или с радиотерапией.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, при лечении заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоронарных шунтов или других трансплантатов сосудов и сердечной гипертрофии, или при лечении сосудистых осложнений при сахарном диабете, таких как диабетическая ретинопатия.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, при лечении или профилактике хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или IBD.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, при лечении или профилактике остеоартрита, ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и TD (танатофорной дисплазии).
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, при лечении или профилактике ожирения.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы (I), описанной выше, при лечении или профилактике дегенерации желтого пятна, такого как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения, из обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвально-го, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интрана-зального, трансдермального или ректального введения активный ингредиент формулы (I), описанной выше, или его соль могут быть введены в виде стандартной лекарственной формы как смесь со стандартными фармацевтическими эксципиентами человеку и животным для лечения расстройств или заболеваний, упомянутых ранее.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного и интраназального введения, формы для ингаляции, формы для местного применения, формы для транс-дермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в кремах, гелях, помадах или лосьонах.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят перо-ральным путем.
Например, разовая форма для введения соединения согласно изобретению, представленная в виде таблетки, может содержать следующие компоненты:
Соединение в соответствии с настоящим изобретением 50,0 мг
Маннит 22 3,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, описанной выше, в качестве лекарственного средства.
Композиции согласно изобретению, предназначенные для перорального введения, содержат рекомендуемые дозы в диапазоне от 0,01 до 700 мг. Могут быть особые случаи, при которых целесообразно использовать более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике доза, которая является приемлемой для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и реакции пациента, а также от степени развития болезни.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, или гидратов, или сольватов.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, соответствующее формуле (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом фтора, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6> имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной ^(залкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, ге-тероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(CT^NHSO^H^ в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (Ci-C3^Krni, группа (^-^^Kmi; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными ^^кильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (Ci-C3^Krni, группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу NR6R6', в которой R6 и R имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF3, группы (Ci-Q^Krnm;
R2 представляет собой группу -CF3, группу -CHF2 или группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, (Q^KUI, линейный (C3)алкил или линейную группу (C1-C3)алкил, замещенную группой -NR6R6, в которой R6 и R имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7, такую, что R7 и R7 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гете-роциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (^-^алюш, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, за исключением следующих соединений:
2- фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;
3- (1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид; N-[4-( 1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-
ил)бензил]метансульфонамид;
1 -метил-6-( 1 -метил-1Н-индол-6-ил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
N-[3 -(1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил)фенил]метансульфонамид;
4- метил-7-( 1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-ИЛ)-3 ,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин;
N-[3 -(1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил)бензил]метансульфонамид;
6-(4-метоксифенил)-1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
2-фтор-N-метил-5-( 1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;
диметил[3 -(1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;
6-[4-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)фенил]-1-метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
5- (1-метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-ИЛ)НИКОТИНОНИТРИЛ;
4- (1-метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;
^№диметил-4-( 1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;
^№диметил-3 -(1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;
1 -метил-6-(6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
6- (6-метоксипиридин-3 -ил)-1 -метил-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
1 -метил-3 -фенил-6-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
1- метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]ПИРИДИН;
6-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-тирфторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;
6-(4-морфолин-4-илфенил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
6-(6-морфолин-4-илпиридин-3 -ил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
6-(3 -морфолин-4-илфенил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
N-метил-3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;
N-[3 -(3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид;
3 -фенил-6-(3 -пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
2- фтор-N-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;
5- (3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил; 2-фтор-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; 2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;
4-(3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;
6- (4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин; 2-фтор-5-(3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R2 представляет собой
группу -CHF2, за исключением тех случаев, когда R4, расположенный на азоте в положении альфа относительно R3, представляет собой метильную группу и R3 представляет собой атом водорода; или
группу -CONHR5, в которой R5 представляет собой атом водорода или линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой или ароматической группой, выбранной из
фенила и пиридила,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.
3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и группы -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.
4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
[4-(4-дифторметил-3 -фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон;
4-дифторметил-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
4-дифторметил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
4-дифторметил-3 -фенил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
4-дифторметил-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -фенил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
[3 -(4-дифторметил-3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон;
4- дифторметил-3 -фенил-6-(3 -пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;
амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; метиламид 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;
5- (4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; 2-амино-5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота; амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-карбамоил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;
амид 6-(3-циано-4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; амид 6-(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;
5- (4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил;
6- (1Н-индол-6-ил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН;
5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он;
фениламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(пиридин-2-илметил)амид 6-(4-амино-3 -цианофенил)-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-4-карбоновой ки-
слоты;
пиридин-2-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-3-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-4-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; 5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензамид; 5-(4-дифторметил-1-метил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил; 2-амино-5-(2-метил-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; фениламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; пиридин-2-иламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты; (пиридин-3-илметил)амид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;
фениламид 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;
2- амино-5-(4-дифторметил-1 -метил-1H-пиразоло [3,4-b] пиридин-6-ил)бензонитрил;
3- (4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;
4- (4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин; 2-амино-5-[2-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-
ил]бензонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-[1 -(2-диметиламиноэтил)-3 -фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил] бензонитрил;
2-амино-5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;
2-метокси-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;
4- (4-дифторметил-1-метил-3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-6-ил)фениламин;
[3 -(4-дифторметил-1-метил-3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]диметиламин; 2-амино-5-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;
диметил{3-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин;
2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил; 2-амино-5-[4-дифторметил-1 -(2-диметиламиноэтил)-3 -фенил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил] бензонитрил;
2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-Ь]ПИРИДИН;
диметил{3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин;
5- [1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил;
5- [1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинамид;
2-амино-5-(2-метил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;
1- метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
2- амино-5-( 1 -метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; диметил[3-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; диметил[3-(3-фенил-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин; 2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-
ил]бензонитрил;
2-амино-5-(4-дифторметил-3 -пиридин-3 -ил-1Н-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-2-пропил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил; 1 -метил-6-(3 -морфолин-4-илметилфенил)-3 -пиридин-3 -ил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-ЭДпиридин;
2-амино-5-[4-дифторметил-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;
2- амино-5-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;
6- (3-морфолин-4-илметилфенил)-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
диметил[3-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;
6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;
6-(4-метоксифенил)-1 -пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
5-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил; 3 -(3 -метоксифенил)-1 -метил-6-(3 -морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]ПИРИДИН;
{3-[3 -(3 -метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло [3 ,4-Ь]ПИРИДИН-6-ил] фенил}диметиламин;
3- (3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин.
5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3; R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше, за исключением R3 и R4, представляющих атом водорода, отличающийся тем, что
(XV)
подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида с целью получения соединения формулы (XVIII)
(XVIII)
соединение формулы (XVIII) далее подвергают реакции алкилирования в присутствии галогениро-ванного производного формулы R4-X с целью получения соединений формул (XIX) и (XX):
соединение формулы (XV)
соединения формул (XIX) и (XX) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединений формул (XXI) и (XXII):
соединения формул (XXI) и (XXII) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3 и R1, R3 и R4 имеют значения, определенные выше.
6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3 и R1 и R3 имеют значения, определенные выше, за исключением R3, представляющего атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (XVIII)
подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы Р с целью получения соединения формулы (XXIII)
соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гете-роарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXIV)
соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гете-роарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXV)
* R,
соединение формулы (XXV) подвергают реакции удаления защитных групп с целью получения соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу -CHF2 или -CF3.
7. Лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинозого кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6> имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной ^^алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(Qi^pNHSO^H^ в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (CI-C3^MUI,
группа (C1-C3)алкил; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
R9 (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными ^^кильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6> имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF3, группы (Ci-Q^Krnm;
R2 представляет собой
группу -CF3,
группу -CHF2,
группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (С1-С3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (С1-С3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную С1-6алкильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.
8. Лекарственное средство по п.7, где указанное соединение выбрано из следующих:
N0.
Соль
T плавления
(°C)
M+H+
CF3
CONH2
397
CF3
~~ <\=/> \lHS02Me
461
CF3
407
CF3
NHS02Me
447
CF3
426
CF3
^-NHS02Me
461
CF3
i^~^> -OMe
384
CF3
<^
CONHMe
429
CF3
NMe2
397
CF3
448
CF3
453
CF3
380
CF3
^ ^-COOH
398
CF3
CONMe2
425
CF3
CONMe-,
425
CF3
440
CF3
385
CF3
424
CF3
426
CF3
411
CF3
<^~~^-CONMe2
HCI
411
CF3
HCI
425
CF3
<У <3°
HCI
426
CF3
-H^J^OMe
HCI
371
CF3
HCI
425
CF3
CONHMe
HCI
397
CF3
NHS02Me
HCI
433
CF3
HCI
423
CF3
CONHMe
HCI
415
CF3
HCI
366
CHF2
HCI
248
455
CHF2
HCI
362
CHF2
Me Me
HCI
376
CHF2
HCI
348
CHF2
-^ ^-OMe
HCI
389
CHF2
HCI
455
CHF2
HCI
441
38 Ex. 2
COOH
OMe
285
CONHMe
OMe
TFA
458
CONH2
-Q-NH2 OMe
TFA
474
CONHMe
OMe
TFA
412
CONH2
OMe
TFA
398
COOH
-^NH2 OMe
361
COOH
-^-NH2 OMe
375
COOH
OMe
299
46 Ex. 1
CONH2
COOH
TFA
377
CONH2
COOH
374
CONH2
TFA
355
CONH2
361
COOH
cPr
320
CONH2
COOH
301
CONH2
358
53 Ex.3
CHF2
COOH
384
CF3
-Q-F
383
CHF2
-^KNH2 CN
HCI
282
362
56 Ex.4
CF3
COOH
402
57 Ex.6
CF3
269
394
CF3
-Q~
COOH
416
CF3
379
CF3
380
396
61 Ex.5
CF3
NMe2
227
383
CONHPh
-Q"NH2
HCI
355
-Q-NH2
HCI
370
-Q~NH2
HCI
356
HCI
356
0 r^N
HCI
356
CHF2
4-Py
380
CONHPh
HCI
355
HCI
356
HCI
370
CONHPh
371
72 Ex. 10
CHF2
251
300
CHF2
162
285
CHF2
- 149
275
75 Ex. 12
CHF2
-Q-NH, CN
263
286
CF3
183
451
CF3
250
410
CHF2
-Q-NH2 CN
246
376
CHF2
-Q-NH2
176
351
CHF2
NMe2
154
379
CF3
-Q-NH2 CN
192
491
CF3
NMe2
HCI
227
494
No.
Соль
T плавления
(°C)
M+H+
102
COOH
OMe
299
103
CONH2
OMe
TFA
412
104
COOH
294
105
CHF2
-4:
303
106 Ex. 11
CHF2
-^Q-NH2 CN
300
107
CHF2
CONH2
321
108 Ex. 7
CF3
-Q-NH2 CN
295
394
109
CF3
-Q-NH2 CN
/x^,NMe2
237
451
110
CF3
-^Q~NH2 CN
249
493
111
CHF2
^Q^NH2
/\^NMe2
182
357
112
CHF2
^KNH2
242
399
113
CF3
^^-NQO
101
476
114
Ex. 9
CF3
^Q-NH2
249
318
115
CF3
NMe2
HCI
181
425
116
CHF2
^Q^NH2 CN
230
397
117
CHF2
214
328
118
CF3
239
346
119
CF3
"^-NQO
288
405
120
CF3
~^-^
NMe2
Pr /
349
9. Применение соединения формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
Ri представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6 имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной С1-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил, группа (CI-C3^MUI; или
R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группа -CF3,
группа (CI-C3^MUI;
R2 представляет собой
группу -CF3,
группу -CHF2,
группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или
линейную ^^кильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства.
10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6> имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной ^(залкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6> , в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7. образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (^-^^кил,
группа (^-^алют; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
(А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными ^^алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (^-^^кил, группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими
заместителями, выбранными из следующих: группа -CF3, группа (^-^алкала; R2 представляет собой группу -CF3, группу -CHF2, группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную ^^кильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что включает соединение, выбранное из следующих:
О')
No.
Соль
T плавления
(°c>
M+H+
СРз
CONH2
397
CF3
461
CF3
407
CF3
NHS02Me
447
CF3
426
CF3
*-NHS02Me
461
CF3
^ ^-OMe
384
CF3
CONHMe
429
CF3
^~^IMe2
397
CF3
W ^Me
448
CF3
"^NQO
453
CF3
380
CF3
-COOH
398
CF3
{^У~ CONMe2
425
CF3
CONMe2
425
CF3
440
CF3
-^ ^-OMe
385
CF3
424
CF3
426
CF3
411
CF3
CONMe2
HCI
411
CF3
-oo
HCI
425
CF3
HCI
426
CF3
^~ ^-OMe
HCI
371
CF3
HCI
425
CF3
CONHMe
HCI
397
CF3
HCI
433
CF3
HCI
423
CF3
CONHMe
HCI
415
CF3
HCI
366
CHF2
-O-f 0
HCI
248
455
CHF2
HCI
362
CHF2
V^NH Me
HCI
376
CHF2
HCI
348
CHF2
-^> -OMe
HCI
389
CHF2
HCI
455
CHF2
HCI
441
38 Ex.2
COOH
OMe
285
CONHMe
_^-NH2 OMe
TFA
458
CONH2
OMe
TFA
474
CONHMe
-Q-NH,
OMe
TFA
412
CONH2
^Q-NH2 OMe
TFA
398
COOH
-^Q~NH2 OMe
361
COOH
OMe
375
COOH
-Q-NH2 OMe
299
46 Ex. 1
CONH2
COOH
TFA
377
CONH2
COOH
374
CONH2
TFA
355
CONH2
361
COOH
cPr
-^Q-NH2 CN
320
CONH2
COOH
301
CONH2
-4:
358
53 Ex. 3
CHF2
COOH
384
CF3
383
CHF2
^^_NH2 CN
HCI
282
362
56 Ex.4
CF3
COOH
402
57 Ex. 6
CF3
269
394
CF3
COOH
416
CF3
-Q3
379
CF3
380
396
61 Ex. 5
CF3
^ ^-NMe2
227
383
CONHPh
HCI
355
- HCI
370
HCI
356
-^Qb-NH, CN
HCI
356
^ ^-NH2
HCI
356
CHF2
4-Py
380
CONHPh
HCI
355
'^N'^V'^
HCI
356
HCI
370
CONHPh
371
72 Ex. 10
CHF2
-^Q-NH2 CN
251
300
CHF2
162
285
CHF2
-^> -NH2
149
275
75 Ex. 12
CHF2
263
286
CF3
^Q^NH2 CN
183
451
CF3
250
410
CHF2
246
376
CHF2
-^3^NH2
176
351
CHF2
NMe2
154
379
CF3
192
491
CF3
NMe2
HCI
227
494
83 Ex. 13
CHF2
-^-NH2 CN
163
433
CF3
NMe2
110
420
CF3
403
CF3
\lONHj
238
421
CF3
105
377
88 Ex.8
CF3
^Q-NH2 CN
276
318
CF3
l^^-OMe
181
384
CF3
NMe2
321
91 Ex. 15
CHF2
3-Py
^Q^NH2
296
363
CHF2
4-Py
325
363
No.
Соль
T плавления
M+H+
102
COOH
OMe
299
103
CONH2
OMe
TFA
412
104
COOH
~{^-NH2 CN
294
105
CHF2
303
106 Ex. 11
CHF2
^Q-NH2 CN
300
107
CHF2
CONH2
321
108 Ex. 7
CF3
-HQ^NH2
295
394
109
CF3
_^_NH2 CN
237
451
110
CF3
249
493
111
CHF2
182
357
112
CHF2
242
399
113
CF3
V/0
101
476
114 Ex. 9
CF3
^-NH2 CN
249
318
115
CF3
NMe2
HCI
181
425
116
CHF2
- 230
397
117
CHF2
-Q^NH2 CN
214
328
118
CF3
-{^NH2 CN
239
346
119
CF3
^^-NQO
288
405
120
CF3
NMe2
349
и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. 12. Применение соединения формулы (I)
1 ,х4
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной 01-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(СН2)pNHSO2CHз, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (^-^алки!,
группа (^-^алют; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (^-^алки!,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группа -CF3,
группа (C1-C3)алкил;
R2 представляет собой
группу -CF3,
группу -CHF2,
группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (^-^алк^л, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (^-^алк^л, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную ^^кильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.
13. Комбинация соединения формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
Ri представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной С1-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7, такая, где R7 и R7 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (^-^алкал,
группа (^-^алкал; или
R\ представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил, группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими
заместителями, выбранными из следующих: группа CF3, группа (^-^алют; R2 представляет собой группу -CF3, группу -CHF2, группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (Q-Q^raM, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (^-^алют, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную ^^кильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF. 14. Применение соединения формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа (C1-C3)алкил; или
R1 представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6' , в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группа -CF3,
группа (C1-C3)алкил;
R2 представляет собой
группу -CF3,
группу -CHF2,
группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике злокачественного новообразования, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкемии и тромбопении. 15. Применение соединения формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6> имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной ^^кильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (^-^алюш, группа (C1-C3)алкил; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
^Г^~р9 (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группа -CF3,
группа (C1-C3)алкил;
R2 представляет собой
группу -CF3,
группу -CHF2,
группу -СООН или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6> имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, в комбинации с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией.
16. Применение соединения формулы (I)
в которой заместитель R4 пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R3 (Iм), а именно:
либо
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: атом галогена, цианогруппа,
группа -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пипе-ридильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C1-6алкильной группы,
группа -CH2NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой гидроксильную группу или группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже,
группа -CONR7R7', такая, где R7 и R7 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,
группа -(CH2)pNHSO2CH3, в которой p обозначает 0 или 1,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа (C1-C3)алкил; или
Ri представляет собой бициклическую группу формулы (А)
в которой R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или ими-дазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C1-6алкильными группами; или
R8 и R9 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимида-золонильную группу; или
R1 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
цианогруппа,
группа -NR10R11, такая, где R10 и R11 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,
группа -OR13, в которой R13 представляет собой линейную группу (C1-C3)алкил,
группа -COR12, в которой R12 представляет собой группу -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже; или
R1 представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:
группа -CF3,
группа (C1-C3)алкил;
R2 представляет собой
группу -CF3, группу -CHF2, группу -COOH или
группу -CONHR5, в которой R5 имеет значения, определенные ниже;
R3 представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиме-тильной группой, цикло-C3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;
R4 представляет собой атом водорода, линейную группу (^-^алкал, необязательно замещенную группой -NR6R6', в которой R6 и R6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR7R7', такую, что R7 и R7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;
R5 представляет собой атом водорода, линейную группу (C1-C3)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;
R6 и R6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C1-6алкильную группу,
в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, сердечной гипотрофии, сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая ретинопатия, фиброзов печени, почек и легких, невропатической боли, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или IBD, гиперплазии предстательной железы, псориаза, светлоклеточной акантомы, остеоартрита, ахондро-плазии (АСН), гипохондроплазии (НСН), TD (танатофорной дисплазии), ожирения и дегенерации желтого пятна, такой как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).
17. Применение по любому из пп.9, 12 или 14-16 соединения, выбранного из следующих:
CF3
453
CF3
380
CF3
^ ^-COOH
398
CF3
!^~~^-CQNMe2
425
CF3
C0NMe2
425
CF3
440
CF3
385
CF3
-O-O
424
CF3
426
CF3
411
CF3
-(^~~^-CONMe.,
HCI
411
CF3
HCI
425
CF3
-CO
HCI
426
CF3
-Ч^Ь-ОМе
HCI
371
CF3
HCI
425
CF3
CONHMe
HCI
397
CF3
NHS02Me
HCI
433
CF3
HCI
423
CF3
CONHMe
HCI
415
CF3
HCI
366
CHF2
HCI
248
455
CHF2
HCI
362
CHF2
IVIe
^NH Me
HCI
376
CHF2
-a*
HCI
348
CHF2
-^ ^-OMe
HCI
389
CHF2
HCI
455
CHF2
HCI
441
38 Ex. 2
COOH
OMe
285
CONHMe
- TFA
458
CONH2
^~NH2 OMe
TFA
474
CONHMe
-^NH2 OMe
TFA
412
CONH2
-^NH2 OMe
TFA
398
COOH
-HQ-NH2
OMe
361
COOH
-HQ^NH2
OMe
375
COOH
-HQKNH2
OMe
299
46 Ex. 1
CONH2
COOH
TFA
377
CONH2
COOH
374
CONH2
TFA
355
CONH2
-Q-NH2
361
COOH
cPr
320
CONH2
COOH
301
CONH2
358
53 Ex.3
CHF2
COOH
384
CF3
383
CHF2
HCI
282
362
56 Ex.4
CF3
COOH
402
57 Ex.6
CF3
- 269
394
CF3
COOH
416
CF3
379
CF3
380
396
61 Ex. 5
CF3
^ ^-NMe2
227
383
CONHPh
-HQ^NH2
HCI
355
-Q-NH2 CN
HCI
370
_ HCI
356
HCI
356
HCI
356
CHF2
4-Py
380
CONHPh
-43
HCI
355
HCI
356
HCI
370
CONHPh
371
72 Ex. 10
CHF2
251
300
CHF2
162
285
CHF2
149
275
75 Ex. 12
CHF2
-Q-NH,
263
286
CF3
^-\^NMe.
183
451
CF3
-^-OMe CN
250
410
CHF2
246
376
CHF2
-^3^-NH2
176
351
CHF2
NMe2
154
379
CF3
^^KNH2 CN
192
491
CF3
NMe2
HCI
227
494
No.
Соль
T плавления
<°c>
M+H+
102
COOH
OMe
299
103
CONH2
OMe
TFA
412
104
COOH
294
105
CHF2
303
106 Ex. 11
CHF2
^^NH2 CN
300
107
CHF2
CONH2
321
108 Ex. 7
CF3
295
394
109
CF3
"^-NH2 CN
^~^,NMe2
237
451
110
CF3
249
493
111
CHF2
^\^,NMe2
182
357
No.
Соль
плавлен ия (°C)
M+H+
112
CHF2
-P~NH2 CN
242
399
113
CF3
4-N^ О
101
476
114
Ex. 9
CF3
^^NH2 CN
249
318
115
CF3
NMe2
HCI
181
425
116
CHF2
230
397
117
CHF2
^-NH2 CN
214
328
118
CF3
^J^NH2 CN
239
346
119
CF3
-я-
^N О
288
405
120
CF3
NMe2
349
18. Применение соединения по п.14 в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, для лечения и профилактики злокачественного новообразования, выбранного из карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы кишечника, карциномы почек и карциномы пищевода; рака кишечника, рака печени и рака желудка.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027421
- 1 -
027421
- 1 -
027421
- 1 -
027421
- 3 -
027421
- 4 -
027421
- 4 -
027421
- 5 -
027421
- 5 -
027421
- 9 -
027421
- 11 -
027421
- 23 -
027421
- 23 -
027421
- 29 -
027421
027421
¦ 42 ¦
027421
- 43 -
027421
- 45 -
027421
- 50 -
027421
- 52 -
027421
- 52 -
027421
- 52 -
027421
- 52 -
027421
- 53 -
027421
- 53 -
027421
- 54 -
027421
- 60 -
027421
- 68 -
027421
- 73 -