EA 027418B1 20170731

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000027418b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, характеризующееся формулой (I) или его стереохимически изомерная форма, где R ¹ представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила, трифторметила, C _1-6 алкилокси, (С _3-6 циклоалкил)C _1-3 алкилокси и трифторметокси, C _1-6 алкилокси, замещенного галогеном, (C _1-6 алкилокси)C _1-3 алкила и (C _1-6 алкилокси)C _1-3 алкилокси; R ² представляет собой радикал формулы -L ¹ -NR ³ R ⁴ ; L ¹ представляет собой ковалентную связь, СН ₂ , CH(CF ₃ ) или C(=O); R ³ представляет собой водород или метил; R ⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; C _1-3 алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C _1-3 алкокси, моно- и ди(C _1-3 алкил)амино, С _3-6 циклоалкила, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперидинила, замещенного метилом; С _3-6 циклоалкила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C _1-3 алкилкарбонила и пиридинила; или NR ³ R ⁴ представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C _1-3 алкилокси, моно- и ди(С _1-3 алкил)амино, гидрокси-С _1-3 алкила, галоген-С _1-3 алкила и метокси-С _1-3 алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение формулы (I) по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где R ¹ представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C _1-6 алкила и C _1-6 алкилокси; R ² представляет собой радикал формулы -L ¹ -NR ³ R ⁴ ; L ¹ представляет собой ковалентную связь, СН ₂ , CH(CF ₃ ) или С(=O); R ³ представляет собой водород или метил; R ⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; C _1-3 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C _1-3 алкокси, моно- и ди(С _1-3 алкил)амино, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила и пиперидинила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C _1-3 алкилкарбонила; пиридинила; или NR ³ R ⁴ представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, гидроксила, C _1-3 алкилокси, гидрокси-С _1-3 алкила, галоген-С _1-3 алкила и метокси-С _1-3 алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где R ¹ представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C _1-6 алкилокси; R ² представляет собой радикал формулы -L ¹ -NR ³ R ⁴ ; L ¹ представляет собой ковалентную связь, СН ₂ или C(=O); R ³ представляет собой водород или метил; R ⁴ выбран из группы, состоящей из C _1-3 алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C _1-3 алкокси, моно- и ди(C _1-3 алкил)амино, фенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила и пиперидинила; 1-метилпиперидин-4-ила; 3,4,5-триметоксифенила; пиридинила; или NR ³ R ⁴ представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; или 4-метилпиперазин-1-ил; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где R ¹ представляет собой пиридинил, замещенный C _1-6 алкилокси; R ² является таким, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы N-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-этил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина, или его гидрохлорида, или его оксалата; 1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил( ³ H ₁ )метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2,2,2-трифтор-1-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[2-хлор-6-( ¹⁸ F)фторфенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина; 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; N-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]пропанамида; 1-(2-хлорфенил)-N-[(4-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2,6-дихлорфенил)-N-этил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-бензил-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;1-(2-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-фенилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-(2-фторэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-[2-(диэтиламино)этил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-метилфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N,4-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пирролидин-1-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина; N-этил-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 4-метил-1-фенил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 4-метил-1-фенил-N-(2-фенилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; (4-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)метанола; 4-метил-1-фенил-N-(пиридин-3-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пирролидин-3-ола; 1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(фторметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пиридин-2-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; 1-(2-хлорфенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-3-ола; 2-(4-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)этанола; 1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-этил-2,2,2-трифторэтанамина; N-этил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(3,4,5-триметоксибензил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-3-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; 1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлор-4-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина; 4-метил-1-фенил-N-(3-фенилпропил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-этил-1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-этил-1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола; 1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 4-метил-1-фенил-N-(пиридин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-8-[(3-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-N,N,4-триметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; 1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина; 1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(2-фторэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; транс-4-({[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}амино)циклогексанола; 1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-8-[(4-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-бензил-1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метанамина; N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина; 1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его гидрохлорида; N-бензил-N,4-диметил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола; 1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина; 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-этил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; (1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-3-ил)метанола; N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина; 1-[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2-морфолин-4-илэтокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;1-(2-хлорфенил)-8-{[2-фтор-2-(трифторметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 4-метил-8-(морфолин-4-илметил)-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-этил-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина; N-этил-4-метил-1-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола; 1-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола; 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиридин-3-амина или его гидрохлорида; 1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиперидин-4-ола; 1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его гидрохлорида; 1-(2-хлор-5-этоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина; 1-[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина; N-этил-4-метил-1-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида; N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина; N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида; N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида; 1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)метанамина; N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина или его гидрохлорида; N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его гидрохлорида; 1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)метанамина или его гидрохлорида; 1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}-N,N-диметилпиперидин-4-амина; 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(2S)-пирролидин-2-илметокси][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; 1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-этил-1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида; N-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; N-этил-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; N-этил-4-метил-1-пиридин-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-этил-4-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида; 1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида; 1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его гидрохлорида; 1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-{1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида; 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)циклобутанамина или его гидрохлорида; N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пропан-2-амина или его гидрохлорида; N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его гидрохлорида; 1-{1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида; N-({1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)циклобутанамина или его гидрохлорида; 1-[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его гидрохлорида; 1-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; 1-[5-(3-фторпропокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[5-(3-метоксипропил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида и 1-(5-бутокси-6-хлорпиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; и их стереохимически изомерных форм, их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.

6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы.

8. Применение соединения по п.7 в лечении или профилактике расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, аутического расстройства и нарушений обмена веществ.

9. Применение по п.8, где психотические расстройства выбраны из группы шизофрении, шизофрениформного заболевания, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, личностных расстройств параноидного типа и личностного расстройства шизоидного типа; тревожные расстройства выбраны из группы панического расстройства, агорафобии, специфической фобии, социальной фобии, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства и генерализованного тревожного расстройства; нарушения движения выбраны из группы болезни Гентингтона и дискинезии, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног и эссенциального дрожания, синдрома Жиль де ля Туретта и других расстройств, характеризующихся тиком; расстройства, связанные с химическими веществами, выбраны из группы злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольного абстинентного синдрома, делирия при алкогольном абстинентном синдроме, психического расстройства, вызванного приемом алкоголя, амфетаминовой зависимости, амфетаминового абстинентного синдрома, кокаиновой зависимости, кокаинового абстинентного синдрома, никотиновой зависимости, никотинового абстинентного синдрома, опиоидной зависимости и опиоидного абстинентного синдрома; аффективные расстройства выбраны из депрессии, мании, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, дистимического расстройства, депрессивного эпизода тяжелой степени, терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного химическими веществами; нейродегенеративные расстройства выбраны из группы болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, деменции, болезни Альцгеймера, слабоумия вследствие множественных инфарктов, СПИД-ассоциированной деменции или лобно-височной деменции; расстройства или состояния, включающие в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, выбраны из группы деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, слабоумия вследствие множественных инфарктов, деменции вследствие болезни телец Леви, алкогольной деменции или персистирующей деменции, вызванной химическими веществами, деменции, ассоциированной с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой, деменции, ассоциированной с болезнью Гентингтона, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона; СПИД-ассоциированной деменции, деменции вследствие болезни Пика, деменции вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба, делирия, потери памяти, посттравматического стрессового расстройства, припадка, прогрессирующего супрануклеарного паралича, олигофрении, расстройства научения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), умеренного когнитивного расстройства, синдрома Аспергера и возрастного когнитивного нарушения; боль выбрана из состояний острой и хронической боли, сильной боли, неустранимой боли, невропатической боли и посттравматической боли, боли, связанной со злокачественной опухолью, боли, не связанной со злокачественной опухолью, болевого расстройства, ассоциированного с психологическими факторами, болевого расстройства, ассоциированного с общим состоянием здоровья, или болевого расстройства, ассоциированного как с психологическими факторами, так и общим состоянием здоровья; нарушения обмена веществ выбраны из группы диабета 1-го типа, диабета 2-го типа, ожирения, синдрома X, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения содержания глюкозы в крови натощак, гестационного диабета, диабета взрослого типа у молодых (MODY), латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA), дислипидемии, ассоциированной с диабетом, гипергликемии, гиперинсулинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности.

10. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.

11. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (I-u) или [ ³ Н]-(I-p) где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R ⁸ представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R ² является таким, как определено в п.1; или где R ¹ , R ³ и R ⁴ являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

12. Стерильный раствор, содержащий соединение формулы [ ³ Н]-(I-р) по п.11.

13. Применение соединения формулы [ ³ Н]-(I-р) по п.11 в визуализации ткани, клеток хозяина in vitro или in vivo.

14. Способ визуализации ткани, клеток хозяина, включающий приведение в контакт ткани, клеток хозяина с соединением формулы (I-u) по п.11, или введение в них такового, и визуализацию ткани, клеток хозяина с помощью системы визуализации позитронно-эмиссионной томографии.

15. Способ получения соединения формулы [ ³ Н]-(I-р) по п.11 включающий этап, на котором соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с амином формулы NHR ³ R ⁴ , где R ³ и R ⁴ являются такими, как определено в п.1, в реакции восстановительного аминирования с применением трития в присутствии катализатора.

16. Способ получения соединения формулы (I-u) по п.11, где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R ⁸ представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R ² является таким, как определено в п.1 включающий этап, на котором соединение формулы (XVI) подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения с источником [ ¹⁸ F]фторида ([ ¹⁸ F]F ^- ), выбранного из комплекса [ ¹⁸ F]F ^- /K ₂ CO ₃ /Kryptofix ® 222 или [ ¹⁸ F]KF ∙K ₂₂₂ (где Kryptofix ® 222 и K ₂₂₂ означают 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан) в инертном растворителе, выбранном из безводного DMF, при нагревании.

17. Промежуточное соединение, характеризующееся формулой (XVI) или (XIII) где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R ⁸ представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R ² является такими, как определено в п.1; или где R ¹ является таким, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

18. Способ лечения расстройства, выбранного из группы психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, аутического расстройства и нарушений обмена веществ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 или терапевтического количества фармацевтической композиции по п.6.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

12. Стерильный раствор, содержащий соединение формулы [ ³ Н]-(I-р) по п.11.

13. Применение соединения формулы [ ³ Н]-(I-р) по п.11 в визуализации ткани, клеток хозяина in vitro или in vivo.

Евразийское 027418 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201490165
(22) Дата подачи заявки
2012.06.26
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K31/4985 (2006.01) A61P25/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АРИЛ-4-МЕТИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ХИНОКСАЛИНА,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ИХ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
(31) 11171519.9
(32) 2011.06.27
(33) EP
(43) 2014.04.30
(86) PCT/EP2012/062381
(87) WO 2013/000924 2013.01.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72) Изобретатель:
Андрес-Хиль Хосе Игнасио (ES), Ромбаутс Фредерик Ян Рита (BE), Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Ванхоф Грета Констанция Петер (BE), Де Анхелис Мери (DE), Бейнстерс Петер Якобус Йоханнес Антониус (BE), Гийемон Жером Эмиль Жорж (FR), Борман Ги Мориц
Р., Селен Софи Жанн Леопольдин, Влиген Мартен (BE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) KUMAR, DALIP ET AL.: "An expeditious synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalines under solvent-free conditions using iodobenzene diacetate", GREEN CHEMISTRY, 6(3), 156-157 CODEN: GRCHFJ; ISSN: 1463-9262, vol. 6, no. 3, 27 January 2004 (2004-01-27), pages 156-157, XP002657376, page 156; examples 2b, 2e; table 1
AGGARWAL, RANJANA ET AL.: "Hypervalent iodine-mediated synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalines by oxidative cyclization of arene carbaldehyde-3-methylquinoxalin-2-yl hydrazones", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 36(13), 1873-1878 CODEN: SYNCAV; ISSN: 0039-7911, vol. 36, no. 13,
2006, pages 1873-1878, XP002657377, page 1874;
examples 5b, 5f, 5e
WO-A1-2010138833
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным 1-арил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2 (PDE2) и в меньшей степени фосфодиэстеразы 10 (PDE10) или в качестве ингибиторов обоих фосфодиэстераз 2 и 10. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, способы получения таких соединений и композиций и применение таких соединений и композиций для профилактики и лечения расстройств, в которые вовлечена PDE2, или расстройств, в которые вовлечены как PDE2, так и PDE10, таких как неврологические и психиатрические расстройства и эндокринологические заболевания или болезни обмена веществ. Настоящее изобретение также относится к меченным радиоактивным изотопом соединениям, которые могут применяться в визуализации и определении количества фермента PDE2 в тканях, например, с применением позитронно-эмиссионной томографии (PET). Настоящее изобретение также направлено на композиции, содержащие такие соединения, способы получения таких соединений и композиций, применение таких соединений и композиций для визуализации ткани, клеток или хозяина, in vitro или in vivo, и на предшественники указанных соединений.
Предпосылки изобретения
В Journal of Fluorine Chemistry (2009), 130 (10), 886-893, раскрываются 1-арил-4-метил[1,2,4]триазоло[3,4-а]хиноксалины, где арил представляет собой фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил или 4-нитрофенил, образующиеся при реакции 2-гидразин-3-метилхиноксалина с трифторме-тил-бета-дикетонами.
В Green Chemistry (2004), 6, 156-157, раскрываются способы синтеза 1-арил-4-метил[1,2,4]триазоло[3,4-а]хиноксалинов без применения растворителя, где арил представляет собой фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил и 3-метоксифенил.
В Synthetic Communications (2006), 36, 1873-1878, раскрываются способы синтеза 1-арил-4-метил[1,2,4]триазоло[3,4-а]хиноксалинов, где арил представляет собой фенил, 4-метилфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил и 4-метоксифенил.
В WO 2010/101230 раскрываются [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-4(5Н)-оны в качестве ингибиторов PDE9, применимых в лечении расстройств мочеиспускания.
Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 генами и подразделяемых на 11 отдельных семейств согласно структурным и функциональным свойствам. Эти ферменты метаболически инактивируют широко распространенные внутриклеточные вторичные мессенд-жеры, 3',5'-циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и 3',5'-циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Эти два мессенджера регулируют большое разнообразие биологических процессов, в том числе продуцирование и действие провоспалительного медиатора, функционирование ионного канала, сокращение мышц, коммитирование, дифференциацию, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Это осуществляется путем активации протеинкиназы А (PKA) и протеинкиназы G (PKG), которые, в свою очередь, фосфорилируют большое разнообразие субстратов, в том числе факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют бесчисленные физиологические реакции. В случае нейронов обеспечивается активация сАМР- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в быстрой регуляции синаптической передачи, а также в дифференцировке и выживаемости нейронов. Внутриклеточные концентрации сАМР и cGMP точно регулируются скоростью биосинтеза с помощью циклаз и скоростью расщепления с помощью PDE. PDE представляют собой гидролазы, которые инакти-вируют сАМР и cGMP посредством каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5'-монофосфат (схема А).
Схема А
X X
На основании субстратной специфичности семейство PDE можно разделить на три группы: i) cAMP-специфические PDE, которые включают PDE4, 7 и 8; ii) cGMP-селективные ферменты PDE5, 6 и 9; iii) PDE, действующие на два субстрата, PDE1, 2 и 3, а также PDE10 и 11.
Более того, PDE по-разному экспрессируются в организме, в том числе в центральной нервной системе. Вследствие этого, разные изоферменты PDE могут характеризоваться разными физиологическими функциями. Соединения, которые селективно ингибируют семейства PDE или изоферменты, могут проявлять особую терапевтическую активность, меньше побочных эффектов или и то и другое.
Фосфодиэстераза 2А (PDE2A) инактивирует внутриклеточные механизмы передачи сигнала, которые зависят от передачи сигнала с помощью циклических нуклеотидов, опосредованной сАМР и cGMP, путем их расщепления. Такие сигнальные пути, как известно, играют роль в регуляции генов, вовлеченных в индукцию синаптической пластичности.
Фармакологическое ингибирование PDE2, таким образом, обусловливает повышенные уровни синаптической пластичности (лежащей в основе научения и памяти), что указывает на то, что модуляция PDE2A может представлять собой цель для облегчения нарушений познавательных способностей, наблюдаемых у людей, страдающих от таких расстройств, как, например, шизофрения, болезнь Альцгей-мера, болезнь Паркинсона и другие расстройства ЦНС, ассоциированные с когнитивной дисфункцией.
Фосфодиэстераза 2А (PDE2A) в большем количестве экспрессируется в головном мозге по сравнению с периферическими тканями. Высокий уровень экспрессии PDE2 в лимбической системе (изокор-тексе, гиппокампе, миндалевидном теле, поводке эпиталамуса, базальном ядре) указывает на то, что PDE2 может модулировать передачу сигнала между нейронами, связанную с эмоцией, восприятием, вниманием, научением и памятью. Кроме того, PDE2 экспрессируется в прилежащем ядре, обонятельной луковице, обонятельном бугре и миндалевидном теле, что подтверждает предположение, что PDE2 может также вовлекаться в тревожность и депрессию.
Дополнительно, было показано, что ингибиторы PDE2 полезны в ослаблении индуцированной ок-сидантным стрессом тревожности, что подтверждает их применение в лечении тревожности при нейроп-сихиатрических и нейродегенеративных расстройствах, которые включают оксидантный стресс, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.
Было показано, что ингибиторы PDE2 усиливают долговременную потенциацию синаптической передачи и улучшают запоминание и консолидацию памяти при распознавании объекта и в тестах социальной ориентации у крыс. Более того, было показано, что ингибиторы PDE2 устраняют нарушение кратковременной памяти, индуцированное МК-801, в Т-лабиринте у мышей. Также было показано, что ингибиторы PDE2 проявляют активность в тесте принудительного плавания и моделях со светлой/темной камерой; а также демонстрируют эффекты, аналогичные анксиолитикам, в тестах с приподнятым крестообразным лабиринтом, платформой с отверстиями и тесте открытого поля и предотвращают вызванные стрессом изменения апоптоза и поведения.
Таким образом, ингибиторы PDE2 могут применяться в лечении нарушений памяти, расстройств познавательных способностей, тревожности, биполярного расстройства и депрессии.
Из всех 11 известных семейств PDE PDE10 характеризуется наиболее ограниченным распределением с высоким уровнем экспрессии только в головном мозге и яичках. В головном мозге мРНК PDE10A и белок экспрессируются на высоком уровне в большинстве стриарных средних шипиковых нейронов (MSN). Такое своеобразное распределение PDE10A в головном мозге, вместе с ее увеличением числа фармакологических исследований, указывает на потенциальное применение ингибиторов PDE10A в лечении неврологических и психиатрических расстройств, подобных шизофрении.
Таким образом, ингибиторы PDE10 могут обладать фармакологическим профилем, аналогичным таковому современных антипсихотических средств, которые главным образам лечат позитивные симптомы шизофрении, но также обладают потенциалом для устранения негативных и познавательных симптомов шизофрении, при этом не имеют нецеленаправленных связанных побочных эффектов, таких как EPS или высвобождение пролактина, которые часто наблюдаются при применении современных доступных антипсихотических средств.
Поскольку ингибиторы PDE10 можно применять для повышения уровней сАМР и/или cGMP внутри клеток, которые экспрессируют фермент PDE10, например, в нейронах, которые входят в состав ба-зальных ганглиев, ингибиторы PDE10 могут применяться в лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, описываемых в данном документе, например, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, зависимости и депрессии. Ингибиторы PDE10 также могут применяться при других состояниях, таких как ожирение, инсулинорезистентный диабет, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и боль.
Помимо того, что ингибиторы PDE2 могут обеспечивать преимущественное сочетание свойств при лечении расстройств, выбранных без ограничений из расстройств познавательных способностей, тревожности, депрессии и нарушений движения; соединения, которые являются ингибиторами PDE2 и PDE10, могут демонстрировать эффективность при шизофрении, болезни Паркинсона, болезни Гентинг-тона, зависимости, депрессии и тревожности, с дополнительным полезным эффектом при нарушениях познавательных способностей и/или индуцированных лекарственным средством экстрапирамидных симптомах, наблюдаемых у данных групп пациентов.
Краткое описание изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений, которые являются ингибиторами PDE2 и в меньшей степени PDE10 или которые являются ингибиторами как PDE2, так и 10. Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, которые вследствие их нового механизма действия потенциально применимы в лечении заболеваний, связанных с ферментативной активностью PDE2, или заболеваний, связанных с активностью ферментов PDE2 и 10.
или их стереохимически изомерную форму, где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, трифторметила, ^^алкало^и, (С3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и трифторметокси, С1-6алкилокси, замещенного галогеном, (С^алкилокси^^алкила и (C1-6алкилокси)C1-3алкилокси;
R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4;
L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или С(=0); представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода; ^^алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-3алкокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, С3-6циклоалкила, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперидинила, замещенного метилом; С3-6циклоалкила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C1-3алкилкарбонила и пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, триф-торметила, гидроксила, С1-3алкилокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил;
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Примером настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше. Примером настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная путем смешивания любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Примером настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.
Примером настоящего изобретения является способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из неврологических и психиатрических расстройств или болезней обмена веществ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.
Примером настоящего изобретения является способ лечения расстройства, выбранного из группы неврологических и психиатрических расстройств, выбранных из психотических расстройств и состояний; тревожный расстройств; нарушений движения; наркомании; аффективных расстройств; нейродеге-неративных расстройств; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности; боли; аутического расстройства и нарушений обмена веществ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.
Соединения настоящего изобретения могут быть полезны в лечении расстройства, выбранного из группы, состоящей из неврологических ипсихиатрических расстройств и эндокринологических заболеваний или болезней обмена веществ, включающем введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.
Соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения расстройства, выбранного из группы неврологических и психиатрических расстройств, выбранных из психотических расстройств и состояний; тревожных расстройств; нарушений движения; наркомании; аффективных расстройств; ней-родегенеративных расстройств; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности; боли; аутического расстройства и нарушений обмена веществ, включающих введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.
Также в качестве примеров настоящего изобретения представлены соединение или фармацевтическая композиция, описанные выше, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы.
Дополнительно соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция
согласно настоящему изобретению могут быть полезны для применения в лечении, профилактике, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с дисфункцией фосфодиэстеразы 2 или ассоциированных с дисфункцией фосфодиэстераз 2 и 10, у млекопитающих, включая человека, лечение или профилактика которых зависит от или облегчается ингибированием фосфодиэстеразы 2 или ингибированием фосфодиэсте-раз 2 и 10.
Примером настоящего изобретения является соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для применения в лечении, профилактике, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска различных расстройств, выбранных из психотических расстройств и состояний; тревожных расстройств; нарушений движения; наркомании; аффективных расстройств; нейродегенеративных расстройств; расстройств или состояний, включающих в качестве симптома дефицит внимания и/или нарушение познавательной деятельности; боли; аутиче-ского расстройства и нарушений обмена веществ.
Соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного расстройства, угасания, демен-ции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с припадком, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, преимущественно болезни Альцгеймера, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Другим примером настоящего изобретения является любое из соединений, описанных выше, для применения в лечении: (а) болезни Альцгеймера, (b) умеренного когнитивного расстройства, (с) угасания, (d) деменции, (е) деменции с тельцами Леви, (f) синдрома Дауна, (g) деменции, ассоциированной с припадком, (h) деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, (i) деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, (j) депрессивных расстройств и (k) тревожных расстройств у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям-предшественникам для синтеза меченных радиоактивным изотопом соединений формулы (I).
Примером настоящего изобретения является стерильный раствор, содержащий меченное радиоактивным изотопом соединение формулы (I).
В качестве примера настоящего изобретения представлено применение меченного радиоактивным изотопом соединения формулы [3Н]-(1-р), описываемого в данном документе, для визуализации ткани, клеток или хозяина in vitro или in vivo или способ такой визуализации.
Дополнительно в качестве примера настоящего изобретения представлен способ визуализации ткани, клеток или хозяина, включающий приведение в контакт ткани, клеток или хозяина с соединением формулы (I-u), описываемым в данном документе, или введение в них такового и визуализацию ткани, клеток или хозяина с помощью системы визуализации позитронно-эмиссионной томографии.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на определяемые выше соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента фосфодиэстераза 2 (PDE2) и в меньшей степени фосфодиэстераза 10 (PDE10) или являются ингибиторами ферментов фосфодиэстераза 2 и фосфодиэстераза 10 (PDE2 и PDE10) и могут применяться в лечении неврологических и психиатрических расстройств и эндокринологических заболеваний или болезней обмена веществ. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его сте-реохимически изомерной форме, как определено в данном документе, где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, трифторметила, С1-6алкилокси, (С3-6циклоалкил)С1-3алкилокси и трифторметокси, С1-6алкилокси, замещенного галогеном, (С1-6алкилокси)С1-3алкила и (С1-6алкилокси)С1-3алкилокси; представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4;
L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или C(=0); представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-3алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-3алкокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, С3-6циклоалкила, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперидинила, замещенного метилом; С3-6циклоалкила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; С1-3алкилкарбонила и пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, триф-торметила, гидроксила, С1-3алкилокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^^алкЕла и C1-6алкилокси; R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4; L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или C(=0); R3 представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-3алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-3алкокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пир-ролидинила и пиперидинила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C1-3алкилкарбонила; пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, триф-торметила, гидроксила, С1-3алкилокси, гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и С1-6алкилокси;
представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4; L1 представляет собой ковалентную связь, СН2 или С(=0); R3 представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ^^кокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, фенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила и пиперидинила; 1-метилпиперидин-4-ила; 3,4,5-триметоксифенила; пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидро-ксила; или 4-метилпиперазин-1-ил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой пиридинил, замещенный С1-6алкилокси, a R2 является таким, как определено ранее в любом из вышеописанных вариантов осуществления, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в данном документе, где R1 представляет собой 5-бутоксипиридин-3-ил или 5-бутокси-2-хлорфенил, a R2 представляет собой
или
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в данном документе, где R1 представляет собой 2-хлорфенил, a R2 выбран из
ИЛИ О ; ИЛи
или где R1 представляет собой 2-хлор-4-фторфенил или 2-хлор-6-фторфенил, a R2 представляет собой
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения соединение выбрано из
Ы-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-
8-карбоксамида;
1- (2-хлорфенил) -1\Г-этил-4-метил [1,2,4] триазоло [4, 3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
его
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина, или гидрохлорида, или его оксалата;
его
1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил (3Н1)метил] [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2,2,2-трифтор-1-морфолин-4-
илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-б-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1- [2-хлор-б - (18F) фторфенил] -4-метил-8- (морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;
N-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]пропанамида;
1-(2-хлорфенил)-N-[(4-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-N-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2,6-дихлорфенил)-N-этил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8 -карбоксамида;
N-бензил-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин- 8 -карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида 1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-Ы-(2-метоксиэтил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(2-
фенилэтил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида
1-(2-хлорфенил)-Ы-(2-фторэтил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлорфенил)-Ы-[2 -(диэтиламино)этил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида,• 1-(2-хлорфенил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2~хлор-5-метоксифенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида
1-(2-хлор-5-метилфенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(2-пиперидин-1-
илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-Ы,4-диметил[1,2,4]триазоло[4,3
а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(2-пирролидин-1-
илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(3,4,5-
триметоксифенил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
N-{ [1-(2 -хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина; Ы-этил-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин- 8 -карбоксамида;
4-метил-1-фенил-Ы-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-метоксифенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-
илметил) [1,2,4]триазоло[4,3 -а]хиноксалин- 8 -карбоксамида; 4-метил-1-фенил-Ы-(2-фенилэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
(4-{ [1-(2-хлорфенил) -4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)метанола;
4-метил-1-фенил-Ы-(пиридин-3-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-{ [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}пирролидин-3-ола;
1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-8-{ [2-(фторметил)морфолин-4-ил]метил}-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1- (2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(2-пиридин-2-
илэтил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;
1-(2-хлорфенил)-8- [ (4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-{ [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин- 8-ил]метил}пиперидин-3 -ола;
2- (4- { [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)этанола;
1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-Ы-этил-2,2,2-трифторэтанамина;
Ы-этил-4-метил-1-фенил [1,2,4] триазоло [4, 3-а] хиноксалин-8-
карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(3,4,5-
триметоксибензил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;
N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-З-
ил) [1,2,4] триазоло [ 4 , 3-а] хиноксалин -8-карбоксамида!;
1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2, 4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(2-морфолин-4-
илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина;
1-(2-хлор-5-лропоксифенил) -4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-
ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-4-метоксифенил)-4-метил-Ы-(пиридин-2-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-8-{ [2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]метил}-
4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
Ы-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина; 4-метил-1-фенил-N-(3-фенилпропил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин- 8 -карбоксамида;
Ы-этил-1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8 -(пирролидин-1-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
Ы-этил-1-(5-метоксипиридин-З-ил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-{ [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола;
1- (2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
4-метил-1-фенил-Ы-(пиридин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин- 8 -карбоксамида;
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлорфенил)-8-[(3-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-N,N,4-триметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8 - амина;
1-[1-(5-бутокси-2-хлсрфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
1-(2-хлорфенил)-8-{ [2- (2-фторэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
транс-4-({ [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}амино)циклогексанола;
1-(5-метоксипиридин-З-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлорфенил)-8- [ (4-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-8-{ [3-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
ГЛ-бензил-1- [1- (2-хлорфенил) -4-метил [1,2,4] триазоло [4, 3-а]хиноксалин-8-ил]метанамина;
N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина;
1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его
гидрохлорида;
N-бензил-N,4-диметил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин- 8-ил]метил}пиперидин-4 -ола;
1-(2-хлорфенил)-8-{ [2-(2-метоксиэтил)морфолин-4-
ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
N-этил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3 -
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
(1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин- 8-ил]метил}пиперидин-3-ил)метанола;
N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-
ил]метил}этанамина;
1-[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его
гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2-морфолин-4-
илэтокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлорфенил)-8-{ [2-фтор-2-(трифторметил)морфолин-4-
ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-[2-хлор-5 -(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8 -(4 -метилпиперазин-1-ил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
4-метил-8-(морфолин-4-илметил)-1-(5-пропоксипиридин-З-
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
N-этил-З.-(2-метоксилиридин-З-ил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина;
N-этил-4-метил-1-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-{ [1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола;
1-{ [1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-
ил]метил}пиперидин-4-ола;
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8- [ (4-фторпиперидин-1-ил) ме;тил ] -4-метил [1,2,4] триазоло [ 4 , 3-а] хиноксалина; N-({l- [2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4 -
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиридин-3-амина или его гидрсхлорида;
1-[2-хлор-5-{1-метилзтокси)фенил]-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или
его гидрохлорида;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-({1- [2-хлор-5 -(1-метилотокси)фенил]-4 -метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил }ме;тил) пиперидин-4-ола;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; N-{[1-(2-хлор-5-пропсксифенил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-
3- амина или его гидрсхлорида;
1-(2-хлор-5-этоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-
4- метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин- 8-ил}-N,N-
диметилметанамина;
1-[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
N-этил-4-метил-1-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин- 8 -карбоксамида;
1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-
ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида;
N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2 -амина;
N-{[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3
а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;
N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;
1- [1- (5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)метанамина;
N-{[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина или его
гидрохлорида;
N-{[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его
гидрохлорида;
1-[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)метанамина или его гидрохлорида;
1-{ [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]метил}-N,Ы-диметилпиперидин-4-амина;
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-
ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(2S)-пирролидин-2-илметокси][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин- 3 -
ил)[1,2,4]триазоло[4, 3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; 1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-[(4-
метилпиперазин-1-ил) м.етил] [1, 2,4] триазоло [4, 3-
а]хиноксалина или его гидрохлорида;
Ы-этил-1-(5-метоксипиридин-З-ил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; N-{[4-метил-1-(5-пропоксипиридин-З-
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;
Ы-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;
Ы-этил-1-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида; Ы-этил-4-метил-1-пиридин-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин- 8 -карбоксамида; N-этил-4 -метил -1- (6 - м:е ти л пиридин - 3 -
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолик-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[5- (циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-8 - [ (4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиноксалина! или его гидрохлорида;
1-[5- (циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида;
1-[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его
гидрохлорида;
1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил-8-(пирролидин-1-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-[1-(5-буто.кси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его
гидрохлорида;
1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-{1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида;
1- [5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-
ил}метил)циклобутанамина или его гидрохлорида;
N-({1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пропан-
2- амина или его гидрохлорида;
N-{ [4-метил-1-(5-пропоксипиридин-З-
ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-
ил]метил}цирслобутанамина или его гидрохлорида;
1-{1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N
диметилметанамина или его гидрохлорида;
N-({1-[5-(этоксиметил)пиридин-3-ил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-
ил}метил)циклобутанамина или его гидрохлорида;
1-[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2, 4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N-метилметанамина или его
гидрохлорида;
1-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-
4-илметил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-8-[(4-фторпиперидин-1-
ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3 -а]хиноксалина или
его гидрохлорида;
1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1-[5-(3-фторпропокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[5-(3-метоксипропил)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида и
1-(5-бутокси-6-хлорпиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфслин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; и их стереохимически изомерных форм, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение выбрано из
1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина, или его
гидрохлорида, или его оксалата;
1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его
гидрохлорида;
1- [1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина; 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида; и
1-[1-(5-бутоксипиридин-З-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина или его
гидрохлорида;
и их стереохимически изомерных форм, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение выбрано из
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2-пиридин-2-
илэтокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-
илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлорфенил)-8- [ (4-метоксипиперидин-1-ил)метил]-4-
метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина и
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2-морфолин-4-
илэтокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
и их стереохимически изомерных форм, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Как уже отмечалось, настоящее изобретение также относится к меченным радиоактивным изотопом соединениям формулы (I). В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-u)
N-N R
18F
(Re)n (l-u)
где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, R8 представляет собой галоген или триф-торметил, n равняется 0 или 1, R2 является таким, как определено в данном документе касательно соединений формулы (I);
или формулы [3H]-(I-p)
где R1, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе касательно соединений формулы (I);
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В дополнительном варианте осуществления меченным радиоактивным изотопом соединением формулы (I) является 1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил(3Н1)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин; или 1-[2-хлор-6-(18Р)фторфенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, характеризующемуся формулой (XVI)
где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, R8 представляет собой галоген или триф-
торметил, n равняется 0 или 1, R2 является таким, как определено в данном документе касательно соединений формулы (I);
или характеризующемуся формулой (XIII)
где
R1 является таким, как определено в данном документе касательно соединений формулы (I);
которое может применяться для синтеза соединения формулы [3Н]-(Гр) или (I-u) соответственно.
Соединения формулы [3Н]-(Гр) или (I-u) и композиции, содержащие соединения формулы [3Н]-(Гр) или (I-u), могут применяться для визуализации ткани, клеток или хозяина in vitro или in vivo. В частности, настоящее изобретение относится к способу визуализации или определения количества фермента PDE2 в ткани, клетках или у хозяина in vitro или in vivo.
Клетки и ткани являются преимущественно клетками и тканями центральной нервной системы, которые богаты ферментом PDE2. Как уже оговаривалось, ферментом PDE2 богата ткань центральной нервной системы, более конкретно, ткань центральной нервной системы, образующая головной мозг; более конкретно, PDE2 экспрессируется в обонятельной луковице, обонятельном бугорке, коре головного мозга, полосатом теле, гиппокампе, поводке эпиталамуса, миндалевидном теле, таламусе, гипоталамусе и черной субстанции.
Если способ проводят in vivo, хозяин представляет собой млекопитающее. В таких конкретных случаях соединение формулы (I) вводят внутривенно, например, путем инъекции с помощью шприца или посредством периферической системы для внутривенного введения, такой как короткий катетер.
Если хозяином является человек, соединение формулы (I-u) или стерильный раствор, содержащий соединение формулы (I-u), может, в частности, вводиться путем внутривенного введения в верхнюю конечность, в любую доступную вену, в частности, с тыльной стороны кисти руки, или в срединную локтевую вену в локтевой области.
Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу визуализации ткани или клеток у млекопитающего, включающему внутривенное введение млекопитающему соединения формулы (I-u), как определено в данном документе, или композиции, содержащей соединение формулы (I-u), и визуализацию ткани или клеток с помощью системы визуализации позитрон-но-эмиссионной томографии.
Таким образом, в следующем конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу визуализации ткани или клеток у человека, включающему внутривенное введение человеку соединения формулы (I-u), как определено в данном документе, или стерильного состава, содержащего соединение формулы (I-u), и визуализацию ткани или клеток с помощью системы визуализации позитронно-эмиссионной томографии.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу визуализации или количественного определения фермента PDE2 у млекопитающего, включающему внутривенное введение млекопитающему соединения формулы (I-u) или композиции, содержащей соединение формулы (I-u), и визуализацию с помощью системы визуализации позитронно-эмиссионной томографии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I-u) для визуализации ткани, клетки или хозяина in vitro или in vivo, или настоящее изобретение относится к соединению формулы (I-u) для применения в визуализации ткани, клетки или хозяина in vitro или in vivo с применением позитронно-эмиссионной томографии.
Определения
"Галоген" будет обозначать фтор, хлор и бром; "С1-6алкил" и "С1-3алкил", используемые в данном документе в качестве группы или части группы, будут обозначать насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или 1, 2 или 3 атома углерода, соответственно, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, 1-пентил, 2-метилбутил, пентан-2-ил, 2-метилбутан-2-ил или гексил и т.п.; "С2-6алкенил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей двойную связь углерод-углерод; "С1-6алкилокси" и "С1-3алкилокси" будут обозначать эфирный радикал, где С1-6алкил и С1-3алкил являются такими, как определено выше; "галоген-С1-3алкил" будет обозначать С1-3алкил, как определено выше, замещенный 1 атомом галогена, как определено ранее; "С3-6циклоалкил" будет обозначать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; "С3-6циклоалкандиил" будет обозначать двухвалентный радикал, такой как циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентандиил и циклогексан-диил; "(С3-6циклоалкил)С1-3алкил" будет обозначать С3-6циклоалкил, как определено выше, связанный с остальной частью молекулы через С1-3алкильный радикал, как определено выше.
Термин "субъект", как используется в данном документе, относится к животному, преимущественно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин "терапевтически эффективное количество", как используется в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию в системе тканей, у животного или человека, которую стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.
Как используется в данном документе, термин "композиция" предназначен охватывать продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в опреде
ленных количествах.
Термин "хозяин" относится к млекопитающему, в частности к людям, мышам, собакам и крысам.
Термин "клетка" относится к клетке, экспрессирующей или включающей фермент PDE2.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I), и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, и их сольватов могут содержать один или несколько центров хиральности и встречаются в виде стереоизомерных форм.
Подразумевается, что термин "соединения по настоящему изобретению", как используется в данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты.
Как используется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или, напротив, показанными как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или больше стерео-изомеров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение формулы (I)" включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или больше стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой неналагающиеся зеркальные изображения друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные изображения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение содержит по меньшей мере двузамещенную неароматическую циклическую группу, заместители могут находиться в цис-или транс-конфигурации.
Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это химически возможно.
Квалифицированному специалисту известны значение всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диа-стереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси.
Абсолютная конфигурация определяется согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметрическом атоме определяется либо как R, либо S. Разделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, разделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Если указывают конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически чистый, т.е. связан с меньше 50%, предпочтительно меньше 20%, более предпочтительно меньше 10%, еще более предпочтительно меньше 5%, в частности, меньше 2% и наиболее предпочтительно меньше 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (R), это означает, что соединение практически не содержит (S) изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Z-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Некоторые соединения согласно формуле (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, насколько они могут существовать, хотя точно не указаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения.
Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в тауто-мерной форме.
Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, при этом также предполагается, что такие сольваты охватываются объемом настоящего изобретения.
В рамках данной заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения согласно формуле (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные искусственно, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут включать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3Н, 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11С и 18F.
Что касается применения в медицине, соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако при получении соединений согласно на- 19
стоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые можно получать, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Более того, если соединения по настоящему изобретению несут кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, соли четвертичного аммония.
Типичные кислоты, которые могут применяться в получении фармацевтически приемлемых солей, включают без ограничения следующие: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этан-сульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, бета-оксо-глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)^-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)^-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, па-мовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-амино-салициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)^-винную кислоту, тиоциановую кислоту, р-толуол-сульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту. Типичные основания, которые могут применяться в получении фармацевтически приемлемых солей, включают без ограничения следующие: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилзтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилен-диамин, N-метил-глюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидро-ксид цинка.
Названия соединений по настоящему изобретению составлены согласно правилам номенклатуры, принятым Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC) с применением программного обеспечения Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Название продукта версии 10.01.0.14105, октябрь 2006 г.).
Получение соединений
Соединения согласно настоящему изобретению в большинстве случаев можно получать при помощи последовательности этапов, каждый из которых известен квалифицированному специалисту. Превращения различных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы согласно формуле (I) можно осуществлять также с помощью способов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. В частности, соединения можно получать согласно следующим способам синтеза.
Получение конечных соединений.
Соединения формулы (I) можно получать с помощью способов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Соединения по настоящему изобретению можно получать, например, с помощью девяти различных общих схем:
Схема 1
Промежуточные соединения формулы (X) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы
Синтез соединений формулы (I), если R2=-L1-NR3R4 [где L1=С(=О)]. Способ А:
NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено ранее, в присутствии связующего реагента, такого как, например, 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), и основания, такого как ^^диизопропилэтиламин, в смеси инертных растворителей, таких как, например, ^^диметилформамид и дихлорметан, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 2-3 ч. Этот этап реакции дает конечные соединения формулы (I-h). Способ В:
Конечные соединения формулы (I-b) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено ранее, в инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии комплексообразующего средства, такого как, например XantPhos, палла-диевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), основания, такого как, например триэтиламин, и монооксида углерода. Реакционную смесь закрывают в автоклавной системе и перемешивают при подходящей температуре, такой как 150-160°С, с применением традиционного нагревания в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 16 ч.
Схема 2
Синтез соединения формулы (I), если R^-L^Nb^R4 и Ь1=ковалентная связь.
Соединение формулы (I-b) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено ранее, в инертном растворителе, таком как, например, толуол или смесь 1,4-диоксана/воды, в присутствии комплекссобразующего средства, такого как 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (XantPhos) или 2-дихлоргексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos), палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и основания, такого как, например, карбонат цезия, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, такой как 110-130°С, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 10-15 мин в случае микроволнового нагревания. Этот этап реакции дает конечное соединение формулы (I-m).
Схема 3
Синтез соединения формулы (I), если R2=-L1-NR3R4 и L1=CH2 или CH(CF3). Способ А:
Соединение формулы (I-b) также можно подвергать взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XII) в инертном растворителе или смеси растворителей, такой как, например смесь тетра-гидрофурана и воды, в присутствии комплексообразующего средства, такого как 2-дихлоргексилфосфино-2',4',6,-триизопропилбифенил (XPhos), палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(П), и основания, такого как, например карбонат цезия, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, такой как 110-120°С, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 45 мин в случае традиционного нагревания. Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть либо коммерчески доступными, либо могут быть получены с помощью спосо-
Этап 1. Конечные соединения формулы (I-b) также можно применять в качестве предшественников для синтеза конечных соединений формулы (I-о), формулы (I-р), формулы (I-q) и формулы (I-r). Таким образом, соединение формулы (I-b) можно подвергать взаимодействию с трибутилвинилоловом, в инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии палладиевого катализатора, такого как (трифенилфосфин)тетракиспалладий(0), и соли, такой как, например, хлорид лития, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, такой как 120-130°С, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 1 часа в случае традиционного нагревания. Этот этап реакции дает конечное соединение формулы (I-о).
Этап 2. Соединение формулы (I-о) можно подвергнуть окислению с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области, таких как, например, путем озонолиза или путем реакции со смесью тетраоксида осмия и перйодата натрия, что дает промежуточное соединение формулы (XIII).
Этап 3 а. Промежуточное соединение формулы (XIII) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено ранее, в традиционной реакции восстановительного аминирования, которая хорошо известна квалифицированному специалисту. Таким образом, соединение формулы (XIII) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы NHR3R4, как определено ранее, в инертном растворителе, таком как, например 1,2-дихлорэтан, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 80-120°С, в течение 10-20 мин под действием микроволнового излучения в присутствии восстанавливающего средства, такого как трибутоксициа-ноборогидрид или борогидрид натрия. После добавления восстанавливающего средства реакционную смесь можно перемешивать либо при комнатной температуре, либо при микроволновом нагреве в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 20 мин при 80°С в случае микроволнового нагревания. Этот этап реакции дает конечное соединение формулы (I-р).
Этап 3b. Промежуточное соединение формулы (XIII) также можно подвергнуть взаимодействию с триметил(трифторметил)силаном в инертном растворителе, таком как, например диметоксиэтан, в присутствии каталитического количества фторида цезия, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для расходования всего исходного материала, как правило, в течение 30 мин. После этого смесь можно обработать кислым раствором, таким как, например, соляная кислота, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 15 мин. Этот этап реакции дает соединение формулы (I-q).
Этап 4. Конечное соединение формулы (I-q) можно подвергать взаимодействию с метансульфонил-хлоридом в инертном растворителе, таком как, например дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для расходования всего исходного материала, как правило, в течение ночи. Затем смесь можно подвергнуть взаимодействию с первичным или вторичным амином, перемешивая реакцию при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 4 ч. Этот этап реакции дает конечное соединение формулы (I-r).
Получение меченных радиоактивным изотопом конечных соединений.
Схема 4
Синтез соединения формулы (I), где R1 - меченный радиоактивным изотопом 18F фенил или пиридинил.
<'0 ...... N N02
R2f I --С И Л*;) N02
N CI HoN Г : (R6)n N-N ^ ^
Этап 1 п ..'> ",Л N. ..Л;'";1 Этап 2 N..
Н 1 (Rs)n ..И (XVI)
(у) О (Via) N . • NO? H3C . ,Л NA )\
или
Ь) ' N N
R2-' I "1 7 "(А4! ("а)
Г "" (Rs)n ЭтапЗ
(VII) NH2 0 (Vllia)
N N
Н3С.
' R
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, ме-
ченные радиоактивным изотопом 18F, где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, R8 пред-
ставляет собой галоген или трифторметил, n равняется 0 или является таким, как определено ра-
нее, при этом рассматриваемые как соединение формулы (I-u), могут быть получены с помощью спосо-
бов синтеза, хорошо известных специалисту в данной области. Например, с помощью общей схемы 10:
Этап 1. (а) Соединение формулы (V) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (VIa), где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, R8 представляет собой галоген или триф-торметил, n равняется 0 или 1, и R2 является таким, как определено ранее для соединений формулы (I), согласно условиям, описанным в соответствии со схемой 1, способом А, этапом 3.
Этап 1. (b) Соединение формулы (VII) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (VIIIa), где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил, R8 представляет собой галоген или трифторметил, п равняется 0 или 1, и R2 является таким, как определено ранее для соединений формулы (I), согласно условиям, описанным в соответствии со схемой 1, способом В, этапом 2.
Этап 2. Промежуточное соединение формулы (IXa) можно подвергнуть взаимодействию в присутствии или в отсутствие растворителя, такого как, например 1,2-дихлорэтан, с оксихлоридом фосфора, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при 80-100°С, с применением традиционного нагревания или под действием микроволнового излучения в течение времени, необходимого для: достижения завершения реакции, как правило, в течение 16 ч в случае традиционного нагревания.
Этап 3. Промежуточное соединение формулы (XVI) можно подвергать реакции нуклеофильного ароматического замещения с источником [^]фторида ([18F]F-), такого как, например, комплекс [18F]F-/K2CO3/Kryptofix(r) 222 или [18F]KF-K222 (где Kryptofix(r) 222 и K222 означают 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан; также известный как K 2.2.2) в инертном растворителе, таком как, например, безводный DMF, при соответствующих условиях реакции, таких как нагревание в микроволновой печи, например, при 140°, или условиях, известных квалифицированному специалисту (для обзора см., например, P. W. Miller et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033).
Схема 5
Синтез соединений формулы (I), где R2=-L1-NR3R4, меченный радиоактивным изотопом 3Н.
5H]-(I-P)
Тритированные соединения формулы (I-р), называемые в данном документе [3Н]-(!-р), можно получать из соединений формулы (XIII) с помощью реакции с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено ранее, в реакции восстановительного аминирования с применением трития в присутствии катализатора при условиях, известных квалифицированному специалисту, в два этапа. Таким образом, соединение формулы (XIII) можно подвергать взаимодействию на первом этапе с амином формулы NHR3R4, как определено ранее, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, необязательно в присутствии дегидрирующего средства, такого как тетра(изопропоксид)титана, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в инертной атмосфере. После удаления растворителя второй этап включает добавление иного инертного
апротонного растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и взаимодействие с промежуточным имином в присутствии восстанавливающего средства, такого как тритий, и в присутствии катализатора, такого как Pt на угле. После добавления восстанавливающего средства реакционную смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило, в течение 60 мин при комнатной температуре. Этот этап реакции дает конечное соединение формулы [3Н]-(Ьр).
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению были выделены в виде кислотно-аддитивных солевых форм или были выделены в виде свободного основания, а затем превращены в кислотно-аддитивные солевые формы. Чтобы получить кислотно-аддитивные солевые формы соединений согласно настоящему изобретению, например солевые формы HCl, если не указано иное, можно применять несколько методик, известных специалистам в данной области. В типичной методике, например, свободное основание можно растворить в изопропаноле, диизопропиловом эфире, диэтиловом эфире и/или дихлорметане, а затем можно по каплям добавлять 1-2 экв. соответствующей кислоты, например, 6н. раствор HCl в 2-пропаноле или 2н. раствор HCl в диэтиловом простом эфире. Смесь, как правило, перемешивают в течение 10 мин или дольше, после чего можно отфильтровать продукт. Соль HCl обычно сушат in vacuo. Показатели стехиометрического состава соли, как предусмотрено выше и ниже в данном документе, являются такими, которые получены экспериментальным путем, и могут меняться при использовании различных аналитических способов. Если стехиометрический состав соли неизвестен, используют выражение ".х"; например, хлористо-водородную соль, для которой стехиометрический состав неизвестен, называют ".х HCl".
Фармакология
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют активность фермента PDE2, в частности PDE2A, и в меньшей степени они ингибируют активность фермента PDE10, в частности PDE10A, или ингибируют активность как фермента PDE2, так и PDE10, в частности, активность ферментов PDE2A и PDE10A, и, следовательно, повышают уровни сАМР или cGMP в клетках, которые экспресси-руют PDE2 или PDE2 и PDE10. Исходя из этого, ингибирование активности фермента PDE2 или PDE2 и PDE10 может применяться в лечении заболеваний, вызванных недостаточными количествами сАМР или cGMP в клетках. Ингибиторы PDE2 или PDE2 и PDE10 также могут быть полезны в тех случаях, когда повышение количества сАМР или cGMP выше нормальных уровней приводит в результате к терапевтическому эффекту. Ингибиторы PDE2 или ингибиторы PDE2 и PDE10 можно применять для лечения неврологических или расстройств болезней обмена веществ.
Поэтому, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату согласно настоящему изобретению для применения в качестве медикамента, а также для применения соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике, в частности в лечении, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или профилактика которого зависит от или облегчается ингибированием фермента фосфо-диэстеразы 2 или ферментов фосфодиэстераз 2 и 10. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или профилактика которого зависит от или облегчается ингибированием фермента фосфодиэстеразы 2 или ферментов фосфодиэстераз 2 и 10.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении, профилактике, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска различных неврологических и психиатрических расстройств и нарушений обмена веществ, ассоциированных с дисфункцией фосфодиэстеразы 2 или ассоциированных с дисфункцией фосфодиэстераз 2 и 10, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или профилактика которых зависит от или облегчается ингибированием фосфодиэстеразы 2 или ингибированием фосфодиэ-стераз 2 и 10.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для лечения, профилактики, уменьшения интенсивности, контроля или снижении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с дисфункцией фосфодиэстеразы 2 или ассоциированных с дисфункцией фосфодиэстераз 2 и 10, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или профилактика которых зависит от или облегчается ингибированием фосфодиэстеразы 2 или ин-гибированием фосфодиэстераз 2 и 10.
Если говорится, что настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или композиции согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата, например, для лечения субъекта, например, млекопитающего, то подразумевается, что такое применение следует понимать в определенных сферах как способ, например, лечения субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком, например лечении, эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или композиции согласно настоящему изобретению.
В частности, показания, которые можно лечить с помощью ингибиторов PDE2 или с помощью ингибиторов PDE2 и PDE10, либо отдельно, либо в комбинации с другими лекарственными средствами, включают без ограничения такие заболевания, которые, как полагают, частично опосредованы базаль-ным ядром, префронтальной корой и гиппокампом.
Эти показания включают неврологические и психиатрические расстройства, выбранные из психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, ау-тического расстройства или аутизма и нарушений обмена веществ.
В частности, психотические расстройства и состояния, ассоциированные с дисфункцией PDE2 или с дисфункцией PDE2 и PDE10, включают одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: шизофрению, например, параноидного, дезорганизованного, кататонического, недифференцированного или резидуального типа; шизофрениформное заболевание; шизоаффективное расстройство, такое как бредового или депрессивного типа; бредовое расстройство; психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, такое как психоз, вызванный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенными веществами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами или фен-циклидином; личностное расстройство параноидного типа и личностное расстройство шизоидного типа.
В частности, тревожные расстройства включают паническое расстройство, агорафобию, специфическую фобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство.
В частности, нарушения движения включают болезнь Гентингтона и дискинезию, болезнь Паркинсона, синдром усталых ног и эссенциальное дрожание. Кроме того, могут быть включены синдром Жиль де ля Туретта и другие расстройства, характеризующиеся тиком.
В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с химическими веществами, выбранное из группы злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольного абстинентного синдрома, делирия при алкогольном абстинентном синдроме, психического расстройства, вызванного приемом алкоголя, амфетаминовой зависимости, амфетаминового абстинентного синдрома, кокаиновой зависимости, кокаинового абстинентного синдрома, никотиновой зависимости, никотинового абстинентного синдрома, опиоидной зависимости и опиоидного абстинентного синдрома.
В частности, аффективные расстройства и аффективные эпизоды включают депрессию, манию и биполярные расстройства.
Преимущественно, аффективное расстройство выбрано из группы биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, депрессивного эпизода тяжелой степени, терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного химическими веществами.
В частности, нейродегенеративные расстройства включают болезнь Паркинсона, болезнь Гентинг-тона, деменцию, такую как, например, болезнь Альцгеймера, слабоумие вследствие множественных инфарктов, СПИД-ассоциированную деменцию или лобно-височную деменцию. Нейродегенеративное расстройство или состояние включает дисфункцию реакций стриарных средних шипиковых нейронов.
В частности, расстройства или состояния, включающие в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, включают деменцию, такую как болезнь Аль-цгеймера; слабоумие вследствие множественных инфарктов; деменцию вследствие болезни телец Леви; алкогольную деменцию или персистирующую деменцию, вызванную химическими веществами; демен-цию, ассоциированную с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой; деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона; деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона; СПИД-ассоциированную деменцию; деменцию вследствие болезни Пика; деменцию вследствие болезни Крейтцфельда-Якоба; другие заболевания, включающие делирий; потерю памяти; посттравматическое стрессовое расстройство; припадок; прогрессирующий супрануклеарный паралич; олигофрению; расстройство научения; синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD); умеренное когнитивное расстройство; синдром Аспергера и возрастное когнитивное нарушение.
В частности, боль включает острые и хронические состояния, сильную боль, неустранимую боль, нейропатическую боль и посттравматическую боль, боль, связанную со злокачественной опухолью, боль, не связанную со злокачественной опухолью, болевое расстройство, ассоциированное с психологическими факторами, болевое расстройство, ассоциированное с общим состоянием здоровья, или болевое рас
стройство, ассоциированное как с психологическими факторами, так и общим состоянием здоровья.
В частности, нарушения обмена веществ включают диабет, в частности диабет 1-го типа или 2-го типа, и связанные расстройства, такие как ожирение. Дополнительные связанные расстройства включают синдром X, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение содержания глюкозы в крови натощак, гес-тационный диабет, диабет взрослого типа у молодых (MODY), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA), дислипидемию, ассоциированную с диабетом, гипергликемию, гиперинсулинемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию и инсулинорезистентность.
Преимущественно, психотическое расстройство выбрано из группы шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофрениформного заболевания и психотического расстройства, вызванного химическими веществами.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы обсессивно-компульсивного личностного расстройства и шизоидного, шизотипического расстройства.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой аффективное расстройство, выбранное из группы биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, депрессивного эпизода тяжелой степени, терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного химическими веществами.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности.
Преимущественно, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы делирия, персистирующего делирия, вызванного химическими веществами, деменции, деменции вследствие HIV-заболевания, деменции вследствие болезни Гентингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей демен-ции, вызванной химическими веществами, и умеренного когнитивного расстройства.
Преимущественно расстройства, подлежащие лечению с помощью соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по настоящему изобретению, выбраны из шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, болезни Ген-тингтона, дискинезии, болезни Паркинсона, депрессии, биполярных расстройств, деменции, такой как болезнь Альцгеймера, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, наркомании, боли, аутизма, диабета и ожирения.
Преимущественно, расстройства, подлежащие лечению с помощью соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по настоящему изобретению, представляют собой шизофрению, включая ее положительные и отрицательные симптомы, а также нарушения познавательных способностей, такие как нарушенные внимание или память.
Среди упомянутых выше расстройств особое значение имеет лечение тревожности, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, болезни Альцгеймера, деменции вследствие болезни Гентингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, вызванной химическими веществами, и умеренного когнитивного расстройства.
Среди упомянутых выше расстройств особое значение имеет лечение тревожности, обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности и болезни Альцгеймера.
Другие расстройства центральной нервной системы включают шизоидное расстройство с тревожностью и коморбидные депрессию и тревожность, в частности, депрессивный эпизод тяжелой степени с коморбидным генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством или паническим расстройством; при этом следует понимать, что коморбидные депрессия и тревожность также могут упоминаться под терминами тревожная депрессия, смешанная тревожность и депрессия, смешанное тревожно-депрессивное расстройство или депрессивный эпизод тяжелой степени с симптомами тревожности, которые используются в данном документе без разграничения.
На сегодняшний день четвертое издание Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV) Американской ассоциации психиатров предусматривает средства диагностики для идентификации расстройств, описанных в данном документе. Специалист в данной области техники будет осознавать, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном документе, и что они возникают вместе с прогрессом в области медицины и научным прогрессом.
Вследствие этого, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату согласно настоящему изобретению для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату согласно настоящему изобретению для применения в лечении любого из
заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики, в частности лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственного препарата для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.
Соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, преимущественно людям, для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.
Принимая во внимание полезность соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению, предусматривается способ лечения расстройства или заболевания, упомянутого выше в данном документе, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или фармацевтических композиций, описанных в данном документе.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пе-роральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению теплокровным животным, в том числе людям.
Вследствие этого, настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Ингибиторы PDE2 или ингибиторы PDE2 и 10, описанные в данном документе, можно применять отдельно, в комбинации или в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как другие средства, применяемые в лечении психозов, таких как шизофрения и биполярное расстройство, об-сессивно-компульсивное расстройство, болезнь Паркинсона, когнитивное расстройство и/или потеря памяти, например, агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов типа а-7, ингибиторы PDE4, другие ингибиторы PDE2, другие ингибиторы PDE10, другие ингибиторы PDE2 и 10, блокаторы кальциевых каналов, модуляторы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов типа m1 и m2, модуляторы аденозиновых рецепторов, ампакины, модуляторы NMDA-R, модуляторы mGluR, модуляторы допами-новых рецепторов, модуляторы серотониновых рецепторов, модуляторы каннабиноидных рецепторов и ингибиторы холинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин и галантамин). В таких комбинациях соединения формулы (I), или их фармацевтически приемлемая соль, или сольват по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, профилактике, контроле, уменьшении интенсивности или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут иметь применимость, если комбинация лекарственных средств вместе является более безопасной или более эффективной, чем каждое из лекарственных средств отдельно.
Специалист в данной области техники будет понимать, что терапевтически эффективное количество ингибиторов PDE2 или ингибиторов PDE2 и 10 по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для ингибирования фермента PDE2 или обоих ферментов PDE2 и PDE10, и что это количество изменяется inter alia в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Обычно, количество ингибитора PDE2 или ингибитора PDE2 и 10, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых полезно ингибирование фермента PDE2 или при которых полезно ингибирование обоих ферментов PDE2 и PDE10, таких как расстройства, описанные в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Обычно, подходящей дозой является такая, которая в результате приводит к концентрации ингибитора PDE2 или ингибитора PDE2 и 10 в месте лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и чаще от 5 нМ до 50 мкМ. Чтобы добиться таких лечебных концентраций, пациенту, нуждающемуся в лечении, скорее всего, будут вводить от 0,001 мг/кг до 15 мг/кг веса тела, в частности, от 0,01 мг/кг до 2,50 мг/кг веса тела, в частности, от 0,01 до 1,5 мг/кг веса тела, в частности, от 0,1 мг/кг до 0,50 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в данном документе активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет конечно же изменяться в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, воз
раста и состояния пациента, получающего лечение, и конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме приема от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных методик с применением известных и общедоступных ингредиентов. Применения меченных радиоактивным изотопом соединений согласно настоящему изобретению Меченные радиоактивным изотопом соединения согласно настоящему изобретению находят различные применения при визуализации тканей, клеток или хозяина как in vitro, так и in vivo. Таким образом, к примеру, они могут применяться для картирования неравномерного распределения фермента PDE2 у субъектов разного возраста и пола. Кроме того, они позволяют специалисту исследовать неравномерное распределение фермента PDE2 у субъектов, страдающих различными заболеваниями или расстройствами. Таким образом, атипичное распределение может быть полезным в диагностике, выявлении случая заболевания, стратификации групп субъектов и при мониторинге прогрессирования заболевания у отдельных субъектов.
Радиолиганды (например, соединения формулы [3Н]-(Ьр) или (I-u)) могут в дальнейшем найти применение в определении связывание фермента PDE2 другими лигандами. Поскольку радиолиганд вводят в следовых количествах, введению радиолигандов не может приписываться терапевтический эффект.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также предусматривает композиции для профилактики или лечения заболеваний, при которых полезным является ингибирование PDE2 или полезным является ингибирование обеих PDE2 и 10, таких как неврологические и психиатрические расстройства и эндокринологические заболевания или болезни обмена веществ. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно обеспечивать его в виде фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не вредны для пациентов, их получающих.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента комбинируется в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, который необходимо ввести. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в единичной лекарственной форме, подходящей, преимущественно, для системного введения, такого как пероральное, через кожу или парентеральное введение; или для местного введения, такого как с помощью ингаляции, носового спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может использоваться любая общепринятая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или любой твердый носитель, такой как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости таблеток и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные единичные лекарственные формы, в случае которых несомненно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для введения через кожу, носитель необязательно содержит средство усиления проникновения и/или подходящее смачиваемое средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции могут наноситься различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, точечно или в виде мази.
Особенно предпочтительно для простоты введения и равномерности дозирования составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в единичные лекарственные формы. Единичные лекарственные формы, как используется в описании и формуле изобретения в данном документе, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок, при этом каждая единица
содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., а также их отдельные множества.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99% по весу, предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу активного ингредиента и от 1 до 99,95% по весу, предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания основываются на общем весе композиции.
Данные соединения могут применяться для системного введения, такого как пероральное, через кожу или парентеральное введение, или для местного введения, такого как с помощью ингаляции, носового спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т.п. Соединения преимущественно являются перорально вводимыми.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения согласно формуле (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество можно снижать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
Количество соединения формулы (I), которое можно комбинировать с материалом носителя для получения одинарной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако, в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы для соединений по настоящему изобретению могут преимущественно содержать, например, от 0,1 мг до примерно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 мг до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить чаще одного раза в день, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, чтобы общая дозировка для взрослого человека весом 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до примерно 15 мг на кг веса субъекта за введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг на кг веса субъекта за введение, и такая терапия может длиться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях, в течение нескольких лет. Однако следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих активность определенного используемого соединения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания индивидуума, которого лечат; время и путь введения; скорость экскреции; другие лекарственные средства, которые были введены ранее; и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.
Типичной дозировкой может быть одна таблетка от 1 мг до приблизительно 100 мг или от 1 мг до приблизительно 300 мг, принимаемая один раз в день или несколько раз в день, или одна капсула или таблетка пролонгированного действия, принимаемая один раз в день и содержащая пропорционально более высокое содержание активного ингредиента. Эффекта пролонгированного действия можно добиться с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях рН, с помощью капсул, которые медленно высвобождают лекарственное средство при осмотическом давлении, или с помощью любых иных известных средств контролируемого высвобождения.
В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будет знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.
Касательно композиций, способов и наборов, приведенных выше, специалисту в данной области будет понятно, что предпочтительными соединениями для применения в каждом являются такие соединения, которые отмечены как предпочтительные выше. Еще более предпочтительными соединениями для композиций, способов и наборов являются соединения, приведенные в неограничивающих примерах ниже.
Экспериментальная часть
I. Химия.
Как используется в данном документе, выражение "LCMS" означает жидкостную хроматогра-фию/масс-спектрометрию, "GCMS" означает газовую хроматографию/масс-спектрометрию, "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "RP HPLC" означает обращенно-фазную высокоэффективную жидкостную хроматографию, "вод." означает водный, "Boc" означает трет
бутоксикарбонил, "nBuLi" означает n-бутиллитий, "BuOH" означает 1-бутанол, "DBU" означает 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидол[1,2-а]азепин, "DCE" означает 1,2-дихлор-этан, "DCM" означает ди-хлорметан, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DIPEA" означает диизопропилэтиламин, "DMF" означает ^^диметилформамид, "EtOH" означает этанол, "EtOAc" означает этилацетат, "Et3N" означает триэтиламин, "HATU" означает О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфос-фат, "HBTU" означает O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N'N,'-тетраметилурония гексафтор-фосфат, "Pd(AcO)2" означает ацетат палладия(И), "Pd2(dba)3" означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), "Pd(dppf)2Cl2" означает 1,1'-[бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладий(0), "XantPhos" означает 4,5-бис(дифенил-фосфино)-9,9-диметилксантен, "Pd-C" означает палладиевый катализатор на углеродном носителе, "(±)BINAP" означает рацемический-2-2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, "THF" означает тетрагидрофуран, "мин" означает мин, "ч" означает часы, "МеОН" означает метанол, "NBS" означает N-бромсукцинимид, "iPrOH" означает 2-пропанол, "р.с." означает реакционную смесь, "к.т." означает комнатную температуру, "Rt" означает время удержания (в минутах), "Tf" означает трифторметан-сульфонат, "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "колич." означает количественный, "насыщ." означает насыщенный, "раств." означает раствор, "[М+Н]+" означает протонированную массу свободного основания соединения, "[М-Н]-" означает депротонированную массу свободного основания соединения, 'т.пл." означает температуру плавления, "q.s." означает сколько нужно.
Реакции под воздействием микроволнового излучения проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе Biotage Initiator(tm) Sixty (Biotage) или в многомодовом реакторе: MicroSYNTH Labsta-tion (Milestone, Inc.).
Реакции гидрогенизации проводили в проточном гидрогенизаторе H-CUBE(r) от ThalesNano Nano-technology Inc.
Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на силикагельных пластинах 60 F254 (Merck) с применением растворителей ч.д.а. Хроматографию на открытых колонках проводили на силикагеле с размером частиц 230-400 меш и размером пор 60 A (Merck) в соответствии со стандартными методиками. Автоматизированную колоночную флеш-хроматографию проводили с применением готовых к присоединению картриджей от Merck, на силикагеле неправильной формы с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые колонки для флеш-хроматографии с нормальной фазой) на системе SPOT или LAFLASH от Ar-men Instrument.
Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению иллюстрируются в следующих примерах, которые предназначены для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и применяли без дальнейшей очистки.
А. Синтез промежуточных продуктов и предшественников.
Промежуточные продукты 1-а и 1-Ь ((1-1 а) и (I- lb))
Этил 3,4-диаминобензоат (15 г, 83,24 ммоль) растворяли в СН3СООН (170 мл) и добавляли H2O (145 мл). Затем к раствору по каплям добавляли пировиноградную кислоту (6,94 мл, 99,88 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 7 ч, затем нейтрализовали с помощью NaOH в гранулах (приблизительно 100 г) и экстрагировали с помощью DCM. Органический растворитель высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением смеси промежуточных продуктов На и I-1b с приблизительно 60% чистотой (13,5 г), которую применяли без дополнительной очистки на следующем этапе реакции. C12H12N2O3. LCMS: Rt 1,51 (I-1a), 1,45 (I-1b), m/z 233 [M+H]+ (способ 2).
Промежуточные продукты 2-a и 2-b ((I-2a) и (I-2b))
К смеси промежуточных продуктов (На) и (I-1b) (4 г, 17,22 ммоль), растворенных в DCE (1220 мл), по каплям добавляли POCl3 (12,04 мл, 129,18 ммоль). Р.с. нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали и неочищенную смесь пропитывали DCM и нейтрализовали с помощью NH4OH. Органическую фазу отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, DCM 100%), требуемые фракции собирали, и растворитель концентрировали в вакууме с получением смеси промежуточных продуктов (!-2а) и (I-2b) (2,3 г, 53%). C12H11ClN2O2. LCMS: Rt 2,31 (совместное элюирование двух пиков),
m/z 251 [М+Н]+ (способ 3).
Промежуточные продукты 3-а и 3-Ь ((1-3а) и (1-ЗЬ))
Метилпируват (8,69 мл, 96,24 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1,2-диаминобензола (15 г, 80 ммоль), растворенного в толуоле (120 мл), в круглодонной колбе, оснащенной аппаратом Дина-Старка. Затем р.с. нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Когда реакция завершалась, растворитель удаляли in vacuo и неочищенный продукт промывали диэтиловым эфиром с получением смеси промежуточных продуктов (Ь3а) и (I-3b) в виде бледно-серого твердого вещества, которое применяли без дальнейшей очистки в следующем этапе (16 г, 83%). C9H7BrN2O, LCMS: Rt 1,07 (первый изомер), 1,15 (второй изомер), m/z 239 [М+Н]+ (способ 3).
Порцию региоизомерной смеси разделяли суспендированием смеси в метаноле и гидроксиде аммония (q.s.), нагревая до появления конденсата и охлаждая до комнатной температуры. Образовавшийся осадок фильтровали, к фильтрату добавляли воду, и образовавшийся осадок также извлекали с помощью фильтрации. Для получения осадка, содержащего смесь с соотношением I^J^b 94:6, повторяли два дополнительных цикла.
Промежуточные продукты 4-а и 4-b ((!-4а) и (I-4b))
Смесь промежуточных продуктов (Ь3а) и (I-3b) (16 г, 66,95 ммоль) растворяли в POCl3 (78 мл) и р.с. перемешивали в течение 2 ч при 120°С. Затем выпаривали растворитель, смесь охлаждали на ледяной бане и осторожно по каплям добавляли NH4OH до тех пор, пока она не достигла основного рН. Как только добавление завершали, образованный осадок отфильтровывали, промывали H2O и затем промывали несколько раз DCM. Органический растворитель высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на открытых колонках (диоксид кремния, DCM в гептане от 20/80 до 80/20), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением смеси промежуточных продуктов (Ь4а) и (I-4b) в виде белого твердого вещества (12 г, 69%). C9H6BrClN2, LCMS: Rt 2,95 (совместное элюирование двух пиков), m/z 257 [М+Н]+ (способ 11). Промежуточные продукты 5-а и 5-b ((!-5а) и (I-5b))
Промежуточные продукты Ь5а и I-5b синтезировали, следуя тому же подходу, описанному для промежуточных продуктов 3, заменяя 4-бром-1,2-диаминобензол на 4-трифторметокси-1,2-диаминобензол (1 г, 5,21 ммоль). В ходе реакции получали смесь промежуточных продуктов (Ь5а) и (I-5b) (1,1 г, 86,5%), которую применяли без дальнейшей очистки для следующего этапа реакции. C10H7F3N2O2, LCMS: Rt 2,67 (первый изомер), 2,74 (второй изомер), m/z 245 [М+Н]+ (способ 8). Промежуточные продукты 6-а и 6-b ((!-6а) и (I-6b))
Промежуточные продукты (Ь6а) и (I-6b) синтезировали, следуя тому же подходу, описанному для промежуточного продукта 4. Начиная со смеси промежуточных продуктов (Ь5а) и (I-5b) (1,1 г, 4,51 ммоль), получали промежуточные продукты (Ь6а) и (I-6b) (0,9 г, 76%). C10H6ClF3N2O, GCMS: 4,90 (совместное элюирование двух пиков), m/z 262 [М+] (способ 1). Промежуточный продукт 7 (I-7)
Этилпируват (6,61 мл, 59,47 ммоль) добавляли к раствору 4-метокси-1,2-диаминобензола (1,64 г, 11,89 ммоль), растворенного в EtOH (36 мл), и р.с. перемешивали при комнатной температуре в течение
24 ч. Полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали EtOH и перекристаллизовывали из диэтилового эфира, что дало выход промежуточного продукта I-7 (0,535 г, 23%). Промежуточный продукт 8 (1-8)
К смеси промежуточного продукта (I-7) (0,535 г, 2,81 ммоль), растворенного в DCE (6 мл), по каплям добавляли POCl3 (1,96 мл, 21,09 ммоль). Р.с. нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривали и неочищенную смесь пропитывали DCM и нейтрализовали с помощью NH4OH. Органическую фазу отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, DCM 100%), требуемые фракции собирали и растворитель концентрировали в вакууме с получением промежуточного продукта (I-8)
(0,38 г, 65%).
Промежуточный продукт 9 (1-9)
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,16 г, 4,02 ммоль) добавляли при к.т. к перемешанному раствору метил-2-хлор-5-гидроксибензоата [(C.A.S. 247092-10-0), 0,5 г, 2,68 ммоль], растворенного в THF (4 мл). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 15 мин и затем добавляли бромбу-тан (0,575 мл, 5,36 ммоль). Продолжали перемешивание при той же температуре в течение ночи и затем р.с. нагревали при 120°С в течение 40 мин под действием микроволнового излучения. Затем смесь гасили Н2О и экстрагировали EtOAc, органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта I-9 (0,25 г, 38,4%) в виде оранжевого масла, которое применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе реакции. C12H15ClO3, GCMS: 5,78, m/z 242 [М+] (способ 1).
Промежуточный продукт 10 (I-10)
К перемешанному раствору метилового эфира 5-гидроксиникотиновой кислоты (0,8 г, 5,22 ммоль) и ди-трет-бутилазадикарбоксилата (1,8 г, 7,83 ммоль) в THF (6 мл), трифенилфосфин (2,05 г, 7,83 ммоль) добавляли порциями при к.т. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, затем добавляли BuOH (2 мл) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептане от 0/100 до 20/80), требуемые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением промежуточного продукта I-10 в виде бесцветного масла (0,55 г, 50,3%). C11H15NO3, LCMS: Rt 2,71, m/z 210 [М+Н]+ (способ 8).
Промежуточный продукт 11 (I-11)
Гидразингидрат (65% в Н2О, 0,118 г, 1,54 ммоль) по каплям добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-9 (0,25 г, 1,03 ммоль) в EtOH (2 мл) при к.т. и смесь перемешивали при 120°С в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. Затем растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного продукта I-11 приблизительно 70% чистоты (0,32 г, 89,5%) в виде белого твердого вещества, которое применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе реакции. C11H15QN2O2, LCMS: Rt 2,34, m/z 243 [М+Н]+ (способ 11). Промежуточный продукт 12 (I-12)
Гидразингидрат (60% в Н2О, 0,216 мл, 2,86 ммоль) по каплям добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-10 (0,5 г, 2,39 ммоль) в МеОН (4 мл) при к.т. и смесь перемешивали при этой температуре в течение 72 ч. Затем растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного продукта I-12 в виде белого твердого вещества (0,48 г, 96%), которое применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе реакции. C10H15N3O2, LCMS: Rt 1,86, m/z 210 [М+Н]+ (способ 11).
К смеси соединения В-1а (0,22 г, 0,6 ммоль), растворенного в THF (4 мл), добавляли раствор LiOH (0,021 г, 0,9 ммоль) в Н2О (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем органический растворитель выпаривали и водн. фазу подкисляли до pH 4-5. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали. Затем маточные жидкости дополнительно экстрагировали с помощью DCM, и поскольку было обнаружено, что органические экстракты и твердое соединение представляют собой один и тот же продукт, их объединяли вместе с получением промежуточного продукта I-13 (также называемого соединением В-184) (0,2 г, 98%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. C17H11ClN4O2, LCMS: Rt 0,5, m/z 339 [М+Н]+ (способ 3).
Промежуточный продукт 14 (I-14) и конечное соединение 185.
4-Метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоновая кислота (В-185)
Промежуточный продукт I-14 (также называемый В-185) синтезировали, следуя тому же подходу, описанному для I-13, начиная с соединения В-2а (0,75 г, 2,25 ммоль).
Промежуточный продукт I-14 (также называемый соединением В-185) получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,6 г, 87,3%). C17H12N4O2, LCMS: Rt 0,36, m/z 305 [М+Н]+ (способ 3).
Промежуточный продукт 15 (1-15)
Раствор соединения В-2а (0,406 г, 1,22 ммоль) и реагент Лавессона (0,494 г, 1,22 ммоль) в толуоле перемешивали в течение 24 ч при 150°С. Р.с. давали возможность охладиться до к.т. и затем ее разбавляли с помощью EtOAc, промывали Н2О и после отделения органического слоя водн. слой экстрагировали несколько раз EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo с выходом требуемого соединения с чистотой только 64%. Таким образом, неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC на RP (Vy-dac(r) Denali(r) C18- 10 мкм, 250 г, 5 см), подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в H2O, МеОН). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали и совместно выпаривали с МеОН с выходом промежуточного продукта I-15 с чистотой 88% (0,136 г, 28%). C19H16N4OS, LCMS: Rt 1,12, m/z 349
[М+Н]+ (способ 6).
Промежуточный продукт 16 (1-16)
К смеси соединения В-14 (3,3 г, 10,29 ммоль) в 1,4-диоксане (110 мл) добавляли тетраоксид осмия (2,5% в трет-BuOH, 5,33 мл, 0,411 ммоль), а затем перйодат натрия (6,6 г, 30,86 ммоль) в Н2О (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали, неочищенную смесь разбавляли дополнительным количеством Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAC в DCM от 30/70 до 70/30), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo. Полученное твердое вещество промывали диэтило-вым эфиром с выходом промежуточного продукта I-16 (2,5 г, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. C17H"ClN4O, LCMS: 1,78, m/z 323 [М+Н]+ (способ 4).
Промежуточный продукт 17 (I-17)
К раствору морфолина (0,876 мл, 9,96 ммоль) в CH3CN (12 мл) добавляли (бромме-тил)трифторборат калия (1 г, 4,97 ммоль) и затем р.с. нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем растворитель выпаривали под вакуумом и неочищенный материал повторно растворяли в растворе KHCO3 (0,5 г, 4,97 ммоль) в сухом ацетоне (16 мл). Смесь дополнительно перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Затем нерастворимые соли отфильтровывали, а растворитель концентрировали вновь. Неочищенный материал окончательно очищали посредством его растворения в минимальном количестве сухого ацетона и его осаждения с помощью диэтилового эфира с получением промежуточного продукта I-17 в виде чистого продукта (0,66 г, 64%).
Промежуточный продукт 18 (1-18а) и (1-18Ь)
Гидразингидрат (60% в Н2О, 0,52 мл, 9,7 ммоль) добавляли к смеси промежуточного продукта (Ь4а) и промежуточного продукта (I-4b) (1 г, 3,88 ммоль) в МеОН (15 мл) при к.т. Затем р.с. нагревали при 50°С в течение 30 мин, после чего ее разбавляли Н2О (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (20 мл). Органические слои отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением смеси промежуточных продуктов (Н8а) и (I-18b) (0,92 г, 96%), которую применяли без дальнейшей очистки на следующем этапе реакции. C9H9BrN4, LCMS: 4,29 (совместное элюирование двух пиков), m/z 253 [М+Н]+ (способ 10)
Промежуточный продукт 19 (1-19а) и (1-19Ь)
2-Хлор-6-фторбензойную кислоту (0,698 г, 4 ммоль) в DMF (20 мл) и DIPEA (1,072 мл, 6,22 ммоль) обрабатывали с помощью HBTU (1,52 г, 4 ммоль) и р.с. перемешивали в течение 15 мин при к.т. Затем добавляли смесь промежуточных продуктов (Н8а) и (I-18b) (0,9 г, 3,56 ммоль) в DMF (20 мл) и перемешивание продолжили в течение дополнительных 16 ч при той же температуре. Затем р.с. выливали на лед/Н2О (0,5 л) и полученное таким образом твердое вещество собирали фильтрацией. Затем твердое вещество разбавляли DCM (0,1 л) и обрабатывали 1 М водн. раствором NaOH (20 мл). Органические слои отделяли, промывали 1 М HCl (20 мл), затем 1 М NaOH (20 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали растворитель in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; МеОН в DCM от 0:100 до 5:95) с получением грязно-белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из гептана/EtOAc (~15 мл/~5 мл) с выходом в конце смеси промежуточных продуктов (Ы9а) и (I-19b) в виде грязно-белого твердого вещества (0,75 г, 51%). C16H11BrClFN4O, LCMS: 5,18 (совместное элюирование двух пиков), m/z 409 [М+Н]+ (способ 10). Промежуточный продукт 20-а (Ь20а) и конечное соединение 186. 8-Бром-1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-186)
-Nk /- Вг\ ^N,
(1-20а) (1-20Ь) Смесь промежуточных продуктов (Ы9а) и (I-19b) (1 г, 2,44 ммоль) в DCE (20 мл) обрабатывали POCl3 (0,6 мл, 6,5 ммоль) и р.с. нагревали при 70°С в течение 16 ч. Затем добавляли дополнительный POCl3 (0,6 мл, 6,5 ммоль) и смесь нагревали при такой же температуре, что и ранее, в течение дополнительных 5 ч. По истечении этого времени вновь добавляли дополнительное количество POCl3 (1,2 мл, 13 ммоль) и смесь нагревали как ранее в течение дополнительных 16 ч. Р.с. охлаждали и выливали на
лед/водн. NH4OH (150 мл/150 мл) и слои разделяли. Органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния; МеОН в DCM от 0/100 до 2/98) с получение смеси промежуточного продукта (!-20а) вместе с его региоизомером (I-20b) (0,7 г, 75%).
Порцию региоизомерной смеси разделяли с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, EtOAC в CH2Cl2, от 0/100 до 25/75) с получением промежуточного продукта (Ь20а) (также называемого соединением В-186а) в виде чистого изомера. C16H9BrClFN4, LCMS: 2,58, m/z 391 [М+Н]+ (способ 4).
Промежуточный продукт 21 (I-21) и конечное соединение 187. 1-(2-Хлор-6-фторфенил)-8-этенил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалжн (В-187)
Трибутилвинилолово (0,18 мл, 0,61 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта (Ь20а) (0,2 г, 0,511 ммоль), LiCl (0,065 г, 1,53 ммоль) и (тетракис)трифенил-фосфин палла-дия(0) (0,023 г, 0,02 ммоль) в толуоле (7 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до к.т. р.с. разделяли между EtOAc и Н2О. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 10/90 до 50/50), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с выходом промежуточного соединения (I-21) (также называемого соединением В-187) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,14 г, 81%). C18H12ClFN4, LCMS: 2,46, m/z 339 [М+Н]+ (способ 4).
Промежуточный продукт 22 (1-22)
К раствору промежуточного продукта (I-21) (0,14 г, 0,413 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли тетраоксид осмия (2,5% в трет-BuOH, 0,214 мл, 0,016 ммоль), а затем перйодат натрия (0,265 г, 1,24 ммоль) в Н2О (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2,5 ч. Органический растворитель выпаривали, неочищенную смесь разбавляли дополнительной Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 30/70 до 70/30), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с выходом промежуточного продукта (I-22) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,1 г, 71%). C17H10QFN4O, LCMS: 1,82, m/z 341 [М+Н]+ (способ 4).
Промежуточный продукт 23 (1-23)
Трибутил-(1-этоксивинил)олово (0,217 мл, 0,64 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения В-3а (0,2 г, 0,53 ммоль), (тетракис)трифенилфосфина палладия(0) (0,025 г, 0,02 ммоль) и LiCl (0,068 г, 1,61 ммоль) в толуоле (2 мл) при к.т. Затем смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. После чего HCl (водн. 2 М, 1,5 мл) добавляли и реакционную смесь нагревали вновь при 80°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. Смесь подщелачивали NaOH (водн. 2 М), экстрагировали с помощью EtOAc, органическую фазу отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 3 0/70 до 70/30). Требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo, а полученное твердое вещество дополнительно промывали диэтило-вым эфиром/DIPE, что обеспечивало I-23 в виде белого твердого вещества (0,12 г, 66,5%). C18H13ClN4O, LCMS: 1,84, m/z 337 [М+Н]+ (способ 4).
Промежуточный продукт 24 (I-24) и конечное соединение 188.
8-Бром-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-188)
К смеси 94:6 промежуточных продуктов (Ма):^^) (0,1 г, 0,38 ммоль), растворенных в EtOH (1,6 мл), добавляли 2,5-дихлорбензгидразид (0,101 г, 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 20 мин.
Затем смесь выпаривали досуха и остаток пропитывали DCM. Органический слой промывали K2CO3 (насыщ. раств.), затем отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 0/100 до 15/85), требуемые фракции собирали и выпаривали с получением промежуточного продукта I-24 (также называемого соединением В-188) (0,083 г, 51,8%). C16H9BrCl2N4, LCMS: 1,12, m/z 407 [М+Н]+ (способ 6).
Промежуточный продукт 25 (I-25) и конечное соединение 189. 8-Бром-4-метил-1-(4-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-189)
К смеси промежуточных продуктов (Ь4а) и (I-4b) (0,3 г, 1,16 ммоль), растворенных в н-бутиловом спирте (12 мл), добавляли 3-пиридинкарбоновую кислоту, 4-метил-гидразин (0,185 г, 1,22 ммоль). Реак-
ционную смесь нагревали в герметизированном реакторе в течение 35 мин при 160°С. После охлаждения
до комнатной температуры смесь нагревали в течение дополнительных 20 мин при 160°С. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали досуха и остаток пропитывали EtOAc. Органический слой промывали NaHCO3 (насыщ. раств.), затем отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Добавляли DIPE и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением промежуточного продукта I-25 (также называемого соединением В-189) (0,15 г, 36%). По-
бочный изомер присутствовал в количестве менее 5%, и его удаляли в ходе очистки на последующих этапах синтеза.
Промежуточный продукт 26 (I-26) и конечное соединение 190.
8-Этенил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-190)
Начиная с I-25 (0,15 г, 0,423 ммоль) и следуя той же методике, описанной для промежуточного продукта I-21, получали промежуточный продукт I-26 (также называемый соединением В-190) (0,114 г,
89%).
Промежуточный продукт 27 (1-27)
Начиная с I-26 (0,114 г, 0,368 ммоль) и следуя той же методике, описанной для промежуточного продукта I-22, получали промежуточный продукт I-27 (0,07 г, 60%). Промежуточный продукт 28 (1-28)
К смеси промежуточного продукта I-27 (0,07 г, 0,23 ммоль) в сухом THF (0,7 мл) добавляли при к.т. бромид циклопропилмагния (0,51 мл, 0,25 ммоль). Р.с. перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, затем смесь гасили с помощью NH4Cl (насыщ. раств.) и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 30/70 до 70/30), требуемые фракции собирали и выпаривали in vacuo. Затем полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением промежуточного продукта I-28 (0,079 г, количественный выход).
Промежуточный продукт 29 (I-29) и конечное соединение 191.
1-(5-Бутоксипиридин-3-ил)-8-этенил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-191)
К перемешанному раствору В-7 (2,35 г, 5,7 ммоль) в толуоле (17 мл) добавляли LiCl (0,719 г, 17,1 ммоль), (тетракис)трифенилфосфин палладий(0) (0,263 г, 0,23 ммоль) и трибутилвинилолово (1,84 мл, 6,27 ммоль) и смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. р.с. разделяли между EtOAc и Н2О. Органический слой промывали солевым раствором, отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептане от 0/100 до 100/0), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с выходом промежуточного продукта 29 (I-29) (также называемого соединением В-191) (1,9 г, 92%). Промежуточный продукт 30 (1-30)
К раствору промежуточного продукта I-29 (0,159 г, 0,44 ммоль) в 1,4-диоксане (4,4 мл) добавляли тетраоксид осмия (2,5% в трет-BuOH, 0,23 мл, 0,018 ммоль) и затем перйодат натрия (0,282 г, 1,32 ммоль) в Н2О (1,32 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Органический растворитель выпаривали, неочищенную смесь разбавляли дополнительной Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 0/1 до 1/1), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с выходом промежуточного продукта (I-30) (0,108 г, 68%). Промежуточные продукты 31а и 3lb, (1-3la) и (1-3lb)
DMF (0,182 мл, 2,34 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-6-нитробензойной кислоты (0,473 г, 2,34 ммоль) и оксалилхлорида (0,201 мл, 2,34 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин при к.т., затем этот раствор по каплям добавляли к перемешанной смеси триэтиламина (0,544 мл, 1,95 ммоль) и промежуточных соединений Ы8а и I-18b (0,495 г, 1,95 ммоль), растворенных в дихлорме-тане (5 мл), при 0°С. Затем смеси обеспечивали возможность нагреться до к.т. и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Затем ее гасили с помощью NaHCO3 (насыщ. раств. в воде), органический слой быстро отделяли и растворитель выпаривали. Остаток обрабатывали этиловым эфиром с выходом смеси (!-31а) и (I-31b) в виде коричневого твердого вещества (0,814 г, 95%), которое применяли без дальней-
шей очистки на следующем этапе реакции.
Промежуточные продукты 32а (1-32а) и 32b (I-32b)
/ Bi4
(I-32a) (I-32b) Смесь промежуточных соединений 1-31а и I-31b (0,402 г, 0,92 ммоль) в DCE (5 мл) обрабатывали POCl3 (0,343 мл, 3,68 ммоль) и р.с. нагревали при 160°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. Затем растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептанах от 20/80 до 60/40). Требуемые фракции собирали, растворитель выпаривали под вакуумом с получением Ь32а (0,053 г, 13,7%) и I-32b (0,112 г, 29%) в виде чистых изомеров.
Промежуточный продукт I-33
Промежуточный продукт I-33 синтезировали, следуя подходу, аналогичному описанному для соединения В-14. Начиная с Ь32а (0,053 г, 0,127 моль), получали промежуточный продукт I-33 в виде светло-желтого твердого вещества (0,046 г, колич.). Промежуточный продукт I-34
Промежуточный продукт I-34 синтезировали, следуя подходу, аналогичному описанному для промежуточного продукта I-16.
Начиная с I-33 (0,046 г, 0,127 ммоль), получали промежуточный продукт I-34 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,031 г, 66,5%). Промежуточный продукт I-35
Промежуточный продукт I-35 синтезировали, следуя подходу, аналогичному описанному для соединения В-19. Начиная с I-34 (0,035 г, 0,095 ммоль), получали промежуточное соединение I-35 (0,011 г,
27%).
В. Синтез конечных соединений. Пример 1.
Этил 1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксилат (В-1а) и этил 1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксилат (В-1Ь)
К смеси промежуточных продуктов (Ь2а) и (I-2b) (0,4 г, 1,6 ммоль), растворенных в EtOH (2 мл), добавляли 2-хлорбензгидразид (0,3 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 15 мин. Затем смесь выпаривали досуха и остаток пропитывали DCM. Органиче
ский слой промывали K2CO3 (насыщ. раств.), затем отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в гептане от 70/30 до 100/0), требуемые фракции собирали и выпаривали с получением конечного продукта В-1а (0,22 г, 37,5%) и конечного продукта В-1Ь (0,16 г, 27,3%) в виде чистых изомеров (оба в виде белых твердых веществ).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 4,21-4,34 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,66-7,74 (м, 3Н), 7,96 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н) (для В-1а).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 7,64-7,73 (м, 3Н), 8,03 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=1,8 Гц, 1Н) (для В-1b).
Пример 2.
Этил 4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксилат (В-2а) и этил 4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксилат (В-2Ь)
(В-2а) (В-2Ь)
Конечные соединения В-2а и В-2Ь синтезировали, следуя такой же процедуре, описанной в примере 1. Начиная со смеси промежуточных продуктов Г2а и I-2b (1,2 г, 4,79 ммоль) и заменяя 2-хлорбензгидразид на бензгидразид, получали конечные соединения В-2а (0,75 г, 47%) и В-2Ь (0,35 г, 22%) в виде чистых изомеров.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 7,62-7,77 (м, 5Н), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,19 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=1,6 Гц, 1Н) (для В-2а).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 4,42 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,61-7,74 (м, 5Н), 7,99 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=1,8 Гц, 1Н) (для В-2Ь).
Пример 3.
8-Бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-3а) и 7-бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-ЗЬ)
(В-За) (В-ЗЬ) Конечные соединения В-3а и В-3Ь синтезировали, следуя такой же процедуре, описанной в примере 1. Начиная со смеси промежуточных продуктов Г4а и I-4b (0,3 г, 1,16 ммоль), получали конечное соединение В-3а (0,13 г, 29,8%) и конечный продукт В-3Ь (0,11 г, 25,2%) в виде чистых изомеров (оба в виде твердых соединений).
1H ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 м.д. 3,07 (с, 3Н), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,65-7,72 (м, 4Н), 7,92 (д, J=8,7 Гц, 1Н) (для В-3а).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 3,09 (с, 3Н), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,547,58 (м, 1Н), 7,63-7,71 (м, 3Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н) (для В-3Ь).
Пример 4.
1-(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(трифторметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-4а) и 1-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(трифторметокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-4Ь)
(В-4а) (В-4Ь)
Конечные соединения В-4а и В-4Ь синтезировали, следуя такой же процедуре, описанной в примере 1. Начиная со смеси промежуточных продуктов Г6а и I-6b (0,25 г, 0,95 ммоль), получали конечный продукт В-4а в виде белого твердого вещества (0,03 г, 8.1%) и конечный продукт В-4Ь в виде клейкого твер
дого вещества (0,07 г, 19,4%).
!И ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. 3,09 (с, 3Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,40 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,55-7,61 (м, 1Н), 7,64-7,73 (м, 3Н), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1Н) (для В-4а).
1H ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 м.д. 3,10 (с, 3Н), 7,23 (дд, J=9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,547,60 (м, 1Н), 7,64-7,72 (м, 3Н), 7,94 (уш.с, 1Н) (для В-4Ъ).
Пример 5.
1-(2-Хлорфенил)-8-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-5)
К смеси промежуточного продукта I-8 (0,170 г, 0,815 ммоль), растворенного в BuOH (4 мл), добавляли 2-хлорбензгидразид (0,146 г, 0,855 ммоль). Р.с. нагревали в герметизированной трубке при 160°С в течение 35 мин. Затем смесь выпаривали досуха и остаток пропитывали EtOAc. Органический слой промывали NaHCO3 (насыщ. раств.), затем отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в DCM от 0/100 до 25/75), требуемые фракции собирали и выпаривали. Полученное твердое соединение растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением конечного соединения В-5 (0,203 г, 77%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 2,90 (с, 3Н) 3,52 (с, 3 Н) 6,49 (д, J=2,6 Гц, 1Н) 7,26 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н) 7,65-7,75 (м, 1Н) 7,76-7,90 (м, 3Н) 7, 98 (д, J=8, 9 Гц, 1Н).
Пример 6.
8-Бром-1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-6а) и 7-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-6Ь)
Конечные соединения В-6а и В-6Ъ синтезировали, следуя такой же процедуре, описанной в примере 1. Начиная со смеси промежуточных продуктов 1-4а и I-4b (0,2 г, 0,77 ммоль) и промежуточного продукта получали конечный продукт В-6а (0,05 г, 14,4%) и конечный продукт В-6Ъ (0,075 г, 21,6%) в виде чистых изомеров (оба в виде грязно-белых твердых веществ).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,50 (секст, J=7,5 Гц, 2Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,93-4,10 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,44 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н) (для В-6а).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,49 (секст, J=7,5 Гц, 2Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,93-4,08 (м, 2Н), 7,14-7,21 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н) (для В-6Ъ).
Пример 7.
8-Бром-1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-7)
К раствору промежуточного продукта 1-4а (5 г, 19,4 ммоль) в BuOH (40 мл) добавляли промежуточный продукт I-12 (4,06 г, 19,4 ммоль). Р.с. нагревали в герметизированном реакторе при 160°С в течение 30 мин. Затем смесь выпаривали досуха и остаток пропитывали EtOAc. Органический слой промывали NaHCO3 (насыщ. раств.), затем отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 5/95 до 25/75), требуемые фракции собирали и выпаривали, а полученное твердое соединение дополнительно растирали в порошок с гептаном с получением конечного соединения В-7 (3,3 г, 41%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,45 (секст, J=7,5 Гц, 2Н), 1,75 (кв., J=6,3 Гц, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 4,13 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,91 (уш.с, 1Н), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,55 (уш.с, 1Н), 8,65 (д, J=2, 6 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт I-14 (0,055 г, 0,181 ммоль) растворяли в DMF (2 мл), затем добавляли DBU (0,06 мл, 0,39 ммоль) и бензилбромид (0,032 мл, 0,27 ммоль). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем растворитель выпаривали in vacuo, неочищенное соединение пропитывали Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAC в гептане от 60/40 до 100/0), требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением конечного соединения В-8 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,046 г, 65,5%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 м.д. 3,09 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,38-7,44 (м, 3Н), 7,477,54 (м, 3Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,23 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1Н).
Пример 9.
1Ч-Бензил-4-метил-1 -фенил[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамид (В-9)
Промежуточный продукт I-14 (0,2 г, 0,66 ммоль), HATU (0,3 г, 0,79 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,66 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали раствором бензиламина (0,086 мл, 0,79 ммоль) в DCM (5 мл). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Затем полученное твердое соединение несколько раз промывали iPrOH и затем диэтиловым эфиром с получением конечного продукта В-9 в виде белого твердого вещества (0,22 г, 85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 3,08 (с, 3Н), 4,53 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 6,01 (уш.т, J=4,6, 4,6 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,33-7,43 (м, 3Н), 7,46-7,56 (м, 3Н), 7,65-7,71 (м, 2Н), 7,88 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1Н).
Пример 10.
1-(2-Хлорфенил)-К-этил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамид (В-10)
Промежуточный продукт I-13 (0,06 г, 0,177 ммоль), HATU (0,08 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,037
ммоль, 0,21 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали раствором этиламина (2 М в THF, 0,132 мл, 0,266 ммоль) в DCM (3 мл). Р.с. перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Затем полученное твердое соединение несколько раз промывали iPrOH и затем диэти-ловым эфиром с получением конечного продукта В-10 в виде белого твердого вещества (0,035 г, 54%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,20 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 3,39-3,47 (м, 2Н), 5,79 (уш.с, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,68-7,74 (м, 4Н), 7,88 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н).
Пример 11.
Автоклавную систему из нержавеющей стали загружали под атмосферой азота: промежуточным продуктом I-24 (0,475 г, 1,16 ммоль), PU(AcO)2 (0,005 г, 0,023 ммоль), XantPhos (0,013 г, 0,023 ммоль),
1-(2,5-Дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-кабоксамид (В-11)
Et3N (0,324 мл, 2,33 ммоль), 2-(аминометил)пиридином (0,125 г, 1,16 ммоль), растворенными в толуоле (40 мл). Автоклав закрывали и создавали повышенное давление 30 бар СО, и реакцию проводили в течение 16 ч при 150°С. Затем р.с. охлаждали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной HPLC на RP (Vydac(r) Denali(r) С18-10 мкм, 250 г, 5 см), подвижная фаза (0,5% раствор ацетата аммония в Н2О + 10% CH3CN, МеОН), с выходом соединения, которое обрабатывали с помощью DCM. Поскольку во время экстракции между слоями образовывалась белая суспензия, это твердое вещество собирали фильтрацией и промывали Н2О, что давало конечное соединение В-11 (0,137 г, 25%).
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 2,98 (с, 3Н), 4,45-4,61 (м, 2Н), 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 7,77 (тд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,85-7,88 (м, 1Н), 7,88-7,93 (м, 1Н), 7,98 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,20-8,25 (м, 1Н), 8,51 (уш.д, J=5,1 Гц, 1Н), 9,34 (уш.т, J=6,0, 6,0 Гц,
1Н).
Пример 12.
8-(Этоксиметил)-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-12)
К суспензии никеля Ренея (0,1 г, 1,7 ммоль) в THF (40 мл) под атмосферой азота добавляли промежуточный продукт I-15 (0,059 г, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC на RP (Vydac(r) Denali(r) C18-10 мкм, 250 г, 5 см), подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в Н2О, CH3CN). Требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали и выпаривали совместно с МеОН с выходом двух фракций. Поскольку вторая фракция была недостаточно чистой, ее повторно очищали при таких же условиях, что и раньше. Выделенную первую чистую фракцию и фракцию после второй очистки объединяли вместе и кристаллизовали из DIPE с выходом конечного продукта В-12 (0,025 г, 46,5%) в виде твердого соединения.
1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 1,03 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 3,30-3,39 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 7,40-7,51 (м, 2Н), 7,63-7,80 (м, 5Н), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1Н).
Пример 13.
1 -(2-Хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ол (В-13)
К дегазированной смеси конечного продукта В-3а (0,1 г, 0,268 ммоль), биспинаколатдибора (0,095 г, 0,375 ммоль) и ацетата калия (0,078 г, 0,8 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли PU(Uppf)2Cl2 (0,011 г, 0,016 ммоль) и смесь нагревали при 115°С в течение 1 ч. После этого времени р.с. охлаждали до 0°С, затем добавляли СН3СООН (0,068 мл, 1,2 ммоль) и затем по каплям добавляли Н2О2 (0,041 мл, 0,4 ммоль). Р.с. давали возможность достичь к.т. и перемешивали в течение 45 мин. Смесь фильтровали через диатомовую землю, органический растворитель выпаривали in vacuo и затем неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в EtOAC от 0:100 до 3:97) с получением конечного продукта В-13 в виде светло-коричневого твердого вещества (0,06 г, 72%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 2,86 (с, 3Н), 6,49 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,64-7,70 (м, 1H), 7,77-7,84 (м, 3Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 10,45 (уш.с, 1Н).
Пример 14.
Смесь соединения В-3а (0,65 г, 1,74), (тетракис)трифенилфосфин палладия(0) (0,080 г, 0,07 ммоль) и LiCl (0,221 г, 5,21 ммоль) в толуоле (30 мл) обрабатывали трибутивинилоловом (0,661 г, 2,088 ммоль) и нагревали в герметизированной трубке при 120°С в течение 1 ч (реакционную смесь разделяли на две
1-(2-Хлорфенил)-8-этенил-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-14)
порции). После охлаждения до к.т. смесь разделяли между EtOAc и Н2О. Органическую фазу промывали солевым раствором, отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 10/90 до 50/50) с выходом твердого вещества светло-желтого цвета, которое дополнительно промывали DIPE/диэтиловым эфиром с выходом конечного соединения В-14 в виде белого продукта (0,52 г, 93,1%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCb) 5 м.д. 3,08 (с, 3Н), 5,25 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 5,43 (д, J=17,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, J=17,5, 11,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 3Н), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1Н). Пример 15.
1-(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(2-пиридин-2-илэтокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-15)
Смесь соединения В-13 (1,5 г, 4,83 ммоль), 2-(2-гидроксиэтил)пиридина (0,654 мл, 5,79 ммоль), ди-трет-бутилазадикарбоксилата (1,33 г, 5,79 ммоль) и трифенилфосфина (1,52 г, 5,79 ммоль) в THF (36 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С (реакционную смесь разделяли на три порции). Затем добавляли дополнительное количество 1 экв. ди-трет-бутилазадикарбоксилата и трифенилфосфина и р.с. вновь нагревали при таких же условиях, что и раньше. Затем растворитель выпаривали, неочищенное соединение пропитывали водн. насыщ. NaHCO3 и затем экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в EtOAc от 0:100 до 15:85) с получением масла, которое превращали в твердое вещество посредством добавления диэтилового эфира с выходом конечного продукта В-15 в виде белого твердого вещества (1,32 г, 65,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 3,04 (с, 3Н), 3,14 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,91-4,05 (м, 2Н), 6,67 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 7,48-7,54 (м, 2Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,64 (тд, J=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=5,9, 3,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,57 (д, J=4,3 Гц,
1Н).
Пример 16.
1 -(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1 -ил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-16)
Смесь конечного продукта В-3а (0,1 г, 0,268 ммоль), PU(AcO)2 (0,012 г, 0,053 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (0,061 г, 0,107 ммоль), CsCO3 (0,13 г, 0,4 ммоль) и N-метилпиперазина (0,032 г, 0,32 ммоль) в смеси DMF/1,4-диоксана (1:1, 4 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. Затем растворитель выпаривали; неочищенное соединение пропитывали Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, MeOH-NH3 (7 M) в DCM от 2:98 до 5:95) с получением требуемого соединения с чистотой только 65%, так что продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC на RP (C18 XBriUge(tm) 19x100 5 мкм), подвижная фаза (градиент от 80% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH, pH 9, в Н2О, 20% CH3CN до 0% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH, pH 9, в Н2О, 100% CH3CN), с выходом конечного соединения В-16 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,019 г, 17,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCb) 5 м.д. 2,31 (с, 3Н), 2,43 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,91-3,02 (м, 4Н), 3,03 (с, 3Н), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,54 (тд, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,61 (тд, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,63-7,66 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1Н).
Примеры 17а и 17b.
1-(5-Бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина гидрохлорид (В-17а) и оксалат (B-17b)
Образование В-17а.
К раствору соединения В-7 (7,5 г, 18,19 ммоль) в THF/H2O (10:1, 180 мл) добавляли PU(AcO)2 (0,12 г, 0,54 ммоль), XantPhos (0,52 г, 1,09 ммоль), Cs2CO3 (23,88 г, 72,76 ммоль) и промежуточное соединение I-17 (4,51 г, 21,82 ммоль). Р.с. закрывали в герметизированной трубке и перемешивали при к.т. в течение 10 мин и затем при 114°С в течение 45 мин. Затем неочищенную смесь разбавляли EtOAc и Н2О, органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в DCM от 0/100 до 2/98), требуемые фракции собирали и растворитель концентрировали in vacuo с получением светло-красного масла. Затем этот материал растворяли в EtOAc (50 мл) и обрабатывали по каплям HCl (4 М в диоксане, 1,2 экв. и 3,55 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выпаривали под вакуумом. Взвесь обрабатывали 120 мл DIPE и вновь перемешивали в течение дополнительных 4 0 мин. Образованный осадок отфильтровывали, промывали DIPE, высушивали над вакуумом с выходом конечного соединения В-17а в виде хлористо-водородной соли (5,2 г, 61%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,46 (секст, J=7,4 Гц, 2Н), 1,69-1,82 (м, 2Н), 2,88-3,04 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,19 (уш.д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,75-3,98 (м, 4Н), 4,18 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 4,34 (уш.с, 2Н), 7,68 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=2,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 12,03 (уш.с, 1Н).
Образование B-17b.
К перемешанному раствору промежуточного продукта I-30 (0,108 г, 0,3 ммоль), морфолина (0,03 мл, 0,33 ммоль) и уксусной кислоты (0,017 мл, 0,3 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,076 г, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат, а органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в DCM от 0/100 до 10/90), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo. Продукт растворяли в диоксане (2 мл), добавляли щавелевую кислоту (0,024 г, 0,27 ммоль), смесь перемешивали в течение 45 мин, концентрировали in vacuo и перекристаллизовывали из диэтилового эфира с выходом конечного соединения В-17Ь в виде оксалата (0,084 г, 54%).
(Спектр свободного основания) 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,45 (секст, J=7,4 Гц, 2Н), 1,67-1,82 (м, 2Н), 2,37 (уш.с, 4Н), 2,93 (с, 3Н), 3,50 (уш.с, 4Н), 3,60 (с, 2Н), 4,11 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,5 Гц, 1Н).
Пример 18.
1-(5-Бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина гидрохлорид (В-18)
В-18 синтезировали так, как ранее описывалось для синтеза конечного соединения В-17а. Начиная с В-6а (0,2 г, 0,45 ммоль) и промежуточного соединение I-17, получали конечное соединение В-18 (0,03 г,
14%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-и6) 5 м.д. 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,44 (секст, J=7,3 Гц, 2Н), 1,73 (кв, J=6, 9 Гц, 2Н), 2,93 (уш.с, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 3,19 (уш.с, 1Н), 3,77 (уш.с, 2Н), 3,92 (уш.с, 2Н), 3,98-4,14 (м, 2Н), 4,31 (уш.с, 2Н), 5,76 (с, 2Н), 7,25 (уш.с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 2Н), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (уш.с, 1Н), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 11,31 (уш.с, 1Н).
Пример 19.
1-(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-19)
Морфолин (1,37 мл, 15,67 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-16 (2,3 г, 7,12 ммоль), растворенного в DCE (50 мл), и смесь нагревали при 80°С в течение 15 мин под действием микроволнового излучения (реакционную смесь разделяли на три порции). Затем порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,81 г, 8,55 ммоль) и смесь вновь нагревали при тех же условиях, как раньше, в течение 20 мин. Затем смесь гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in
vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в EtOAC от 2/98 до 10/90), требуемые фракции собирали и растворитель выпаривали с выходом конечного соединения В-19 в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое дополнительно промывали диэтило-вым эфиром/DIPE (1,6 г, 57%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 2,24-2,41 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,42 (с, 2Н), 3,53-3,69 (м, 4Н), 7,37 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,75 (м, 3Н), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1Н).
Пример 20.
М-{[1-(2-Хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамин (В-20)
Промежуточный продукт I-16 (0,300 г, 0,93 ммоль), этиламина гидрохлорид (0,227 мл, 2,78 ммоль) и Et3N (0,388 мл, 2,78 ммоль) растворяли в DCE (11 мл). К этой смеси добавляли 300 мг MgSO4 и все перемешивали при к.т. в течение 1,3 ч. Твердое вещество отфильтровывали, а затем к фильтрату добавляли МеОН (3 мл) с последующим NaBH4 (0,07 г, 1,85 ммоль) и раствор перемешивали при к.т. в течение дополнительных 15 мин. Р.с. гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния; МеОН в DCM от 0/100 до 10/90) с выходом конечного соединения В-20 в виде твердого материала (0,186 г, 57%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,03 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 2,45-2,57 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,69-3,79 (м, 2Н), 7,27 (уш.с, 1Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,70 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н).
Пример 21.
1 -[ 1 -(2-Хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]хиноксалин-8-ил] -2,2,2-трифторэтанол (В-21)
Триметил(трифторметил)силан (0,105 г, 0,74 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии промежуточного продукта I-16 (0,2 г, 0,62 ммоль), содержащей каталитическое количество CsF (0,003 г, 0,025 ммоль), в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) при к.т. и под атмосферой аргона. После перемешивания в течение 30 мин при к.т. смесь обрабатывали HCl (1 М в H2O, 1,24 мл) и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Затем р.с. разбавляли EtOAc, органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM 50/50) с получением конечного соединения В-21 в виде светло-желтого твердого вещества (0,12 г, 49,3%) (смесь ротамеров 1:1).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 5 м.д. 2,95 (с, 3Н), 5,06-5,25 (м, 1Н), 6,86 (уш.с, 0,5Н), 6,94 (уш.с, 0,5Н), 7,32 (с, 0,5Н), 7,38 (с, 0,5Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,76-7,86 (м, 4Н), 8,07 (дд, J=8,3, 4,4 Гц, 1Н).
Пример 22.
1-(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(2,2,2-трифтор-1-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
(В-22)
Метансульфонилхлорид (0,079 мл, 1,02 ммоль) добавляли к перемешанному раствору конечного продукта В-21 (0,08 г, 0,2 ммоль) и пиридина (0,161 мл, 2,04 ммоль), растворенных в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, затем ее подщелачивали NaHCO3 (насыщ. раств.) и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Затем к неочищенному остатку добавляли морфолин (0,528 мл, 6,11 ммоль) и р.с. перемешивали при к.т. 4 ч. Неочищенную смесь затем разбавляли Н2О и экстрагировали с помощью DCM, органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в EtOAc от 0/100 до 5/95, а затем с помощью EtOAC в гептане от 70/30 до 100/0) с получением требуемого соеди
нение с чистотой только 75%. Таким образом, материал дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC на RP (C18 XBridge(tm) 19x100 5 мкм), подвижная фаза (градиент от 80% 0,1% раствора NH4CO2CH3 в Н2О, 20% CH3CN до 0% 0,1% раствора NH4CO2CH3 в Н2О, 100% CH3CN), с выходом конечного соединения В-22 в виде белого твердого вещества (0,007 г, 7,1%) (смесь ротамеров 1:1).
1H ЯМР (400 МГц, CDQ3) 5 м.д. 2,37-2,45 (м, 2Н), 2,45-2,53 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,86-3,97 (м, 1Н), 7,41 (д, J=1,2 Гц, 0,5Н), 7,44 (уш.с, 0,5Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,55-7,61 (м, 1Н), 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 8,07 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н).
Пример 23.
1-(2-Хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-23)
Морфолин (0,056 мл, 0,64 ммоль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного продукта I-22 (0,1 г, 0,29 ммоль), растворенного в DCE (5 мл), и смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин под действием микроволнового излучения. Затем порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г, 0,35 ммоль) и смесь вновь нагревали при 80°С в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. Затем р.с. гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в EtOAc от 2/98 до 10/90), собирали требуемые фракции и выпаривали растворитель с выходом конечного соединения В-23 в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое дополнительно промывали диэтиловым эфиром/DIPE (0,045 г,
37%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 2,25-2,41 (м, 4Н) 3,09 (с, 3Н) 3,39-3,52 (м, 2Н) 3,54-3,68 (м, 4Н) 7,32 (т, J=8,3 Гц, 1Н) 7,41 (уш.с, 1Н) 7,47-7,51 (м, 1Н) 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1Н) 7,68 (тд, J=8,3, 5,8 Гц, 1Н) 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1Н).
Пример 24.
Циклопропил[4-метил-1-(4-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метанон (В-
24)
Промежуточный продукт I-28 (0,079 г, 0,231 ммоль) растворяли в DCM (0,6 мл) и добавляли MnO2 (0,1 г, 1,155 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Затем р.с. фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом. Затем неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии, но поскольку соединение было не достаточно чистым, материал дополнительно очищали с помощью RP HPLC (C18, LUNA(r) 19x100 5 мкм), подвижная фаза (25 мМ раствор NH4HCO3 в Н2О, MeOH+CH3CN), с выходом конечного соединения В-24 в виде аморфного твердого вещества, которое дополнительно растирали в порошок с пентаном (0,007 г, 9%).
Пример 25.
1-(2-Хлорфенил)-8-(1,1-дифторэтокси)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-25)
В полиэтиленовом сосуде дифторид ксенона (0,1 г, 0,59 ммоль), а затем комплекс фторида водорода-пиридина (1,26 г, 8,9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта I-23 (0,1 г, 0,29 ммоль), растворенного в DCM (1 мл). Сосуд герметизировали и перемешивали в течение ночи при к.т. После этого времени р.с. разбавляли DCM (10 мл) и гасили с помощью медленного добавления NaOH (2 M в H2O) до основного рН. Затем органическую фазу отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в CH2Cl2 от 30/70 до 50/50), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo, затем полученное твердое соединение промывали DIPE с получением конечного продукта В-25 в виде твердого
вещества светло-желтого цвета (0,03 г, 27%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,85 (т, J=13,5 Гц, 3Н) 3,08 (с, 3Н) 7,13 (д, J=2,8 Гц, 1Н) 7,32 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н) 7,52-7,59 (м, 1Н) 7,62-7,71 (м, 3Н) 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1Н).
Пример 26.
1-(5-Бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-
26)
К раствору соединения В-6а (0,23 г, 0,51 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли Pd2(dba)3 (0,014 г), XantPhos (0,024 г, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (0,33 г, 1,03 ммоль). Р.с. перемешивали в течение 10 мин при к.т. и затем добавляли N-метилпиперазин (0,062 мл, 0,56 ммоль). Затем р.с. перемешивали в герметизированной трубке при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до к.т. смесь затем разбавляли EtOAc и Н2О, органическую фазу отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в DCM от 0/100 до 3/97), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo, a полученное твердое соединение затем пере-кристаллизовывали с DIPE-MeOH (~40:1) с выходом конечного соединения В-26 (0,077 г, 32%).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,42 (секст, J=7,3 Гц, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,30 (уш.т, J=4,3, 4,3 Гц, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 2,94 (уш.д, J=3,3 Гц, 2H), 4,05 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 6,43 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,23-7,38 (м, 2Н), 7,43 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=9,1 Гц,
1Н).
Пример 27.
1 -(2-Хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амин (В-27)
К раствору соединения В-3а (0,05 г, 0,134 ммоль) в толуоле (2 мл) при к.т. добавляли трет-бутоксид натрия (0,018 г, 0,19 ммоль), (±) BINAP (0,013 г, 0,021 ммоль), Pd2(dba)3 (0,008 г, 0,009 ммоль) и бензо-фенонимин (0,03 мл, 0,174 ммоль). Затем р.с. нагревали при 120°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляли раствор HCl (1 М в Н2О)/THF (1:1, 10 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительного часа. Затем смесь промывали EtOAc, водн. слой подщелачивали с помощью NaHCO3 (насыщ. раств.) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии (МеОН-NH в DCM от 0/100 до 5/95) с получением конечного продукта В-27 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,015 г, 36,2%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 3,01 (с, 3Н), 3,88 (уш.с, 2Н), 6,36 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,49-7,58 (м, 1Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H). Пример 28.
N-[1-(2-Хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]пропанамид (В-28)
К раствору пропионовой кислоты (0,055 г, 0,178 ммоль), HATU (0,08 г, 0,213 ммоль) и DIPEA
(0,036 мл, 0,213 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли раствор В-27 (0,055 г, 0,178 ммоль) в DCM. Р.с. перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем гасили с помощью Н2О и экстрагировали с помощью DCM. Орга-
нические экстракты отделяли, высушивали (Na2SO4) и выпаривали досуха. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в DCM от 0/100 до 5/95) с получением требуемого соединение с чистотой только 92%. Этот материал дополнительно очищали с помощью RP HPLC на C18 (XBridge(tm) 19x100 5 мкм). Подвижная фаза (градиент от 80% 0,1% раствора
NH4CO3H/NH4OH, рН 9, в Н2О, 20% CH3CN до 0% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH, рН 9, в Н2О, 100%
CH3CN) с выходом конечного соединения В-28 в виде белого твердого вещества (0,007 г, 11%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) 5 м.д. 0,99 (т, J=7,7 Гц, 3Н), 2,24 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 7,46
(дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=3,8 Гц, 2Н), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 10,20 (с, 1Н). Пример 29.
(4-Метил-1 -фенил[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил)метанол (В-29)
Соединение В-2а (1 г, 3 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и затем по каплям добавляли алюмогид-рид лития (1 М в диэтиловом эфире, 9 мл) при 0°С. Р.с. перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем смесь гасили с помощью NH4Cl (насыщ. раств.) и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4) и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, МеОН в EtOAc от 0/100 до 0/90) с получением клейкого масла, которое, как оказалось, представляло собой сверхвосстановленный продукт (соединение восстанавливалось как в карбоксильном фрагменте, так и в одной из двойных связей ароматической системы). Таким образом, этот материал (0,7 г, 2,4 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли Pd-C (10%, 0,2 г). Реакционную смесь нагревали в герметизированной трубке при 150°С в течение 5 ч. Затем р.с. отфильтровывали через прокладку из диатомовой земли и фильтрат несколько раз промывали раствором DCM/MeOH (9:1) с получением требуемого соединения с 50% чистотой. Этот материал дополнительно очищали с помощью RP HPLC на С18 (XBridge(tm) 30x100 5 мкм). Подвижная фаза (градиент от 80% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH, pH 9, в Н2О, 20% CH3CN до 0% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH, pH 9, в Н2О, 100% CH3CN) с выходом соединения В-29 в виде белого твердого вещества (0,02 г, 3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 1,73 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 4,64 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,58-7,75 (м, 5Н), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н).
Пример 30.
1-(2-Хлорфенил)-4-метил-8-(пиридин-4-илокси)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (В-30)
Гексаметилдисилазид калия (KHMDS) (0,2 58 г, 1,3 ммоль) добавляли к перемешанному раствору В-13 (0,1 г, 0,322 ммоль) в DMF (1,2 мл) и р.с. перемешивали при к.т. в течение 10 мин. К этой смеси добавляли 4-хлорпиридина гидрохлорид (0,063 г, 0,418 ммоль), а затем K2CO3 (0,054 г, 0,386 ммоль), и смесь нагревали в герметизированной трубке при 180°С в течение 5 ч. Р.с. гасили с помощью H2O и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния; МеОН в EtOAc от 0/100 до 5/95), требуемые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением желтого масла, которое делали твердым посредством добавления диэтилового эфира. Полученное твердое соединение отфильтровывали, вновь промывали диэтиловым эфиром с получением, наконец, В-30 в виде светло-желтого твердого вещества (0,02 г, 16%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 3,08 (с, 3Н), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,82-6,87 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,39-7,49 (м, 2Н), 7,58 (дд, J=7,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,50-8,56 (м, 2Н).
1-(5-Бутоксипиридин-3-ил)-4-метил-8-(морфолин-4-ил-[3H]метил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (гНШ-Па)
Промежуточное соединение I-30 (0,002 г, 5,53 мкмоль) растворяли в дихлорметане (0,1 мл) в сухом сосуде фирмы Wheaton. Морфолин (0,271 мл, 2 7,67 мкмоль) и тетра(изопропоксид) титана (0,82 мл, 27,67 мкмоль) добавляли под атмосферой аргона и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносили в ампулу для тритирования и присоединяли к трубопроводу с тритием (RC Tritec). Дихлорметан лиофилизировали и замещали сухой THF (0,2 мл). Смесь вновь лио-филизировали и добавляли платину на угле (4 мг, 5%) вместе с сухой THF (0,2 мл). Реакционную смесь дегазировали (3x) и помещали под атмосферу трития (750 мбар при комнатной температуре) на 60 мин
при комнатной температуре. Атмосферу трития удаляли и летучие компоненты лиофилизировали в ампуле для отходов. Неочищенную смесь прополаскивали и лиофилизировали с MeOH (3x0,15 мл), фильтровали через acrodisk(r) и растворяли в этаноле (10 мл). Этот базовый раствор очищали с помощью препаративной HPLC и в результате получили 230 МБк с радиохимической чистотой > 98% и удельной активностью 726 ГБк/ммоль.
Радиохимический синтез ^^фторида и 1-(2-хлор-6-[1^]фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [1,2,4] триазоло [4,3 -а] хиноксалина ([18F]B-23)
18 18 1818
[ F]фторид ([ F] F) получали с помощью реакции [ О(Р,П) F] посредством облучения 2 мл 97% обогащенной [18О]Н2О (Rotem HYOX18, Rotem Industries, Беер-Шева, Израиль) в ниобиевой мишени с применением протонов 18-MeV из циклотрона Cyclone 18/9 (Ion Beam Applications, Лувен-ля-Нев, Бельгия). После облучения полученный [18F]F- отделяли от [18О]Н2О с применением анионообменного картриджа SepPak(tm) Light Accell plus QMA (Waters, форма CO32-). [18F]F- элюировали из картриджа с применением смеси 0,38 мл раствора, содержащего K2CO3 (0,00247 г) и Kryptofix 222 (0,00279 г), растворенных в H2O/MeCN (0,75 мл; 5:95 объем/объем) и 0,38 мл MeCN. Раствор выпаривали под потоком гелия при 80°С и 35 Ватт посредством применения микроволнового нагрева и дополнительно высушивали с помощью азеотропной перегонки с применением MeCN (1 мл) при температуре 80°С и мощности 35 Ватт в микроволновом резонаторе. Предшественник для радиомечения I-35 (0,0013 г, 0,0029 ммоль) растворяли в безводном DMF (0,35 мл), этот раствор добавляли к высушенному комплексу [18F]F-/K2CO3/Kryptofix(r) 222 и проводили реакцию нуклеофильного замещения с применением микроволнового нагрева при 140°С и 50 Ватт в течение 6 мин. Следующем этапом, неочищенную смесь разбавляли 0,05 М буфером NaOAc, pH 5,5 (0,6 мл), и впрыскивали в систему HPLC, состоящую из полупрепаративной колонки XBridge(tm) (C18, 5 мкм, 4,6 мм x 150 мм; Waters), которую элюировали смесью 0,05 М буфера NaOAc, pH 5,5, и EtOH (73:27 объем/объем) при объемной скорости потока 1 мл/мин. УФ-детекцию HPLC-элюата осуществляли при 254 нм. Продукт с радиоактивной меткой [18F]B-23 собирали через приблизительно 25 мин. Собранный пик, соответствующий [18F]B-23, затем разбавляли физиологическим раствором (Mini Plasco(r), Braun, Мельзунген, Германия) с получением конечной концентрации EtOH <10% и проводили стерильную фильтрацию раствора через 0,22-мкм мембранный фильтр (Millex(r)-GV, Millipore). Чистоту радиоактивной метки анализировали с применением HPLC-системы, состоящей из колонки XBridge(tm) (C18, 5 мкм, 4,6 мм x 150 мм; Waters), элюируемой смесью 0,05 М буфера NaOAc, pH 5,5, и EtOH (65:35 объем/объем) при объемной скорости потока 1 мл/мин (Rt=7,5 мин). УФ-детекцию HPLC-элюата осуществляли при 254 нм. [18F]B-23 синтезировали с радиохимическим выходом 45% (относительно исходной радиоактивности [18F]F-, с поправкой на распад, n=6). Радиохимическая чистота, проанализированная с применением вышеописанной аналитической HPLC-системы, составляла > 99%, а средняя удельная радиоактивность, как обнаружено, составляла 215 ГБк/мкмоль при EOS (n=6).
Следующие соединения в табл. 1 получали, следуя способам, приведенным в качестве примера в экспериментальной части (Прим. №).
Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *. Bu означает 1-бутил. Соединение 151 выделяли как свободное основание, а также превращали в гидрохлорид (соединение 151а).
В-12
Е12*
В-13
Е13*
СгС1
(8)-ОН
В-14
Е14*
(8)^
В-15
Е15*
(8)"°"^0
В-16
Е16*
(8)'-N^
В-17а
Е17а*
ВиО^
(8)^NO
.2HC1
[3Н]В-17а
[Зн]в
-17а*
BuO^N
(8)уО
В-17Ь
Е17Ь*
ВиО^
(8)^NO
• X C2H204
В-18
Е18*
(8)^N0
.HCl
В-19
Е19*
(8)^NO
В-20
Е20*
(8)^NH
В-21
Е21*
В-22
Е22*
(8)у"0 CF3
В-23
Е23*
(8)^NO
[18F]B-23
[18F]B -23*
(8)^0
В-24
Е24*
(8Г\7
В-25
Е25*
В-26
Е26*
(8)"^
В-27
Е27*
(8)-NH2
В-28
Е28*
В-29
Е29*
(8)'^ОН
В-30
Е30*
(8)"°Y^1
В-31
В-32
В-33
В-34
В-35
В-36
В-37
(8,-^N^°-
В-38
<А\5
В-39
Е11
В-40
(S)AN^F
В-41
В-42
В-43
Е11
В-44
Е11
В-45
(8)AN^NQ
В-46
'V
В-47
О r^N^
В-48
п=2
В-49
JX°^ (8)' N О
В-50
Е20
В-51
(8)AN^
В-52
•Aro
В-53
^^ОСН3
Aro
В-54
n=2
В-55
Е19
(8)'^N"^Y^0H
В-56
(8)^N-Q
В-57
Е19
В-58
Е17Ь
<8)'^"0
.HCl
В-59
Е19
В-60
Е16
В-61
Е19
В-62
Е19
В-63
Е19
В-64
Е22
В-65
В-66
В-67
Е16
В-68
В-69
(8)-Вг
В-70
Е17Ь
(8r^N0
. HCl
В-71
Е16
(8)"й^О
В-72
Е17Ь
(8)'^N^,
. HCl
В-73
Е19
(8)^N^
В-74
Е11
ОМе
В-75
Е17Ь
. 1.5 HCl
В-76
Е20
В-77
В-78
^^ОСН3
В-79
Е17Ь
. HCl
В-80
В-81
Е19
,8,^аон
В-82
Е19
(8)'^N^l
В-83
В-84
Е17а
(8)'^N^|
В-85
(8)-Br
В-86
Е19
В-87
Е16
(8)-N-
В-88
Е19
ВиО^^
(8)'^N^
В-89
Е19
(8r^N-Y^1 F
В-90
Е20
trans^^OH
В-91
Е19
(8)'^N^
В-92
(8)-Br
В-93
Е19
6-°
<8,'^Cl0.
В-94
Е19
6-°
(8)'^N^
k0CH3
В-95
(8)-Br
В-96
6-°
В-97
Е19
<8> '"CXF
В-98
Е12
В-99
Е20
В-100
xXf
(8)-Br
В-101
Е20
BuO^^
(8)^N^
В-102
Е26
(8)"N^
В-103
Е20
. HCl
В-104
В-105
Е19
BuO^^
(8r"aOH
В-106
Е19
к/О /О
В-107
Е19
(8)'^N^
В-108
Е11
В-109
В-110
Е19
(B)'^N^J^OH
В-111
Е20
В-112
Е17Ь
(8)'^N^
.0.4 HCl
В-113
Е15
(8)''0V^N^,
В-114
Е19
(8Г"С^СРз
В-115
Е26
(8)"^
В-116
Е15
(8)''°-^|Qj
В-117
Е26
(8)"N^
В-118
Е19
В-119
Е17Ь
(8)'^NQ
. HCl
В-120
(8)-CN
В-121
Е15
В-122
(8)AO^Q
В-123
'V^
В-124
MeO^N
(8)-Br
В-125
(8)-Br
В-126
Е20
В-127
(8)AN-
В-128
Е19
В-129
Е19
В-130
Е15
ВисД^
(8)-'0^Ql
В-131
(8)-Br
В-132
Е19
В-133
Е20
xjX'
.xHCl
В-134
Е17Ь
xjb"
. 0.5 HCl
В-135
Е19
<8,^aF
В-136
Е19
xjy°
В-137
Е19
<8)'^N^
В-138
Е20
РЮ^^
.xHCl
В-139
Е15
В-140
Е17Ь
-rXiF
. 0.4 HCl
В-141
Е19
В-142
Е19
В-143
<8> k^
В-144
Е24
В-145
Е17Ь
Jf"
.2 HCl
В-146
Е15
xjy°
В-147
Е16
В-148
Е20
х/У
(8)^N^
.HCl
В-149
Е20
ВиО^^
(8)'^N^
В-150
Е20
BuO^N
(8)^N -
. 1.4 HCl
В-151
Е20
(8)^N -
В-151а
Е20
(8)^N^
.HCl
В-152
Е20
ВиО^^
В-153
Е20
ВиО-О
(8)'^N^
. 0.6 HCl
В-154
(8)-Br
В-155
Е20
ВиО^
(8)^^
. 1.5 HCl
В-156
Е20
ВиО-О
(8)'^N^X7
. 1.2 HCl
В-157
Е19
В-158
В-159
^A^OCF3
(8)--Br
В-160
Е20
BuO^^
. 1.4 HCl
В-161
Е15
.HCl
В-162
(8)-CF3
В-163
(8)-CF3
В-164
Cr0CF3
(8)-OMe
В-165
(8)-OCF3
В-166
Ccl
(8)-Br
В-167
(8)-CF3
В-168
(8)-OCF3
В-169
В-170
Е17Ь
. 1.5 HCl
В-171
(8)-Br
В-172
В-173
(8)-OCH3
В-174
В-175
BuO-O1"
(7)-Br
В-176
(7)-CN
В-177
В-178
Е20
PrO^i
. HCl
В-179
В-180
В-181
В-182
В-183
В-184
113*
(8)X0H
В-185
114*
(8)X0H
В-186а
120*
(8)-Br
LCMS.
с помощью LC-MS применяли следую-
Для исследования соединений по настоящему изобретению щие способы.
Общая методика А.
HPLC-измерения осуществляли с применением системы HP 1100 (Agilent Technologies), включающей насос (кватернарный или бинарный) с дегазатором, автодозатор, термостат колонок, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, обозначенные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделялся для MS-спектрометра. MS-детектор выполнен либо с источником ионизации электрораспылением, либо с двойным источником ионизации ESCI (ионизация электрораспылением в сочетании с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа-распылителя применяли азот. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx. Общая методика В.
UPLC-измерения (сверхпроизводительную жидкостную хроматографию) осуществляли с применением системы Acquity UPLC (Waters), включающей поддон для образцов, бинарный насос с дегазатором, термостат для четырех колонок, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, обозначенные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки применялся в MS-детекторе без разделения. MS-детектор выполнен с двойным источником ионизации ESCI (ионизация электрораспылением в сочетании с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа-распылителя применяли азот. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор и обработку данных проводили с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx. Общая методика С.
LC-измерения осуществляли с применением системы Acquity UPLC (Waters), включающей бинарный насос, поддон для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, обозначенные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделялся для MS-спектрометра. MS-детектор выполняли с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием за 0,18 с от 100 до 1000 с использованием времени выдержки 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью
системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Общая методика D.
HPLC-измерения осуществляли с применением модуля Agilent 1100, включающего насос, детектор на диодной матрице (DAD) (Agilent 1200) (применяемая длина волны 254 нм), нагреватель колонки и колонку, обозначенные в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли на Agilent MSD серии G1956A. MS-детектор выполняли с API-ES (ионизация электрораспылением при атмосферном давлении). Масс-спектры получали сканированием от 105 до 1400. Напряжение капиллярной иглы составляло 3000 В для режима положительной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 70 В. Температуру газа для сушки поддерживали при 350°С при потоке 12 л/мин.
Способ 1.
В дополнение к общей методике А: обращенно-фазную HPLC проводили на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1x30 мм) от Waters с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 2,5% В (ацетонитрила), 2,5% С (метанола) до 50% В, 50% С за 6,5 мин, удерживание до 7,0 мин и уравновешивание до начальных условий от 7,3 до 9,0 мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетный TOF-детектор) получали сканированием за 0,5 с от 100 до 750 с применением времени выдержки 0,3 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации.
Напряжение на конусе составляло 20 В для обоих режимов положительной и отрицательной ионизации. Стандартным веществом, применяемым для калибровки с фиксированной массой, являлся лей-цин-энкефалин.
Способ 2.
В дополнение к общей методике В: обращенно-фазную UPLC проводили на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Waters с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрила) до 40% А, 60% В за 4,4 мин, до 5% А, 95% В за 5,6 мин, удержание до 5,8 мин и уравновешивание до начальных условий от 6,0 до 7,0 мин. Объем вводимой пробы 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием за 0,1 с от 100 до 1000 с применением задержки между каналами 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 3.
В дополнение к общей методике В: обращенно-фазную UPLC проводили на колонке ВЕН-08 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Waters с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрила) до 40% А, 60% В за 2,8 мин, до 5% А, 95% В за 3,6 мин, удержание до 3,8 мин и уравновешивание до начальных условий от 4,0 до 5,0 мин. Объем вводимой пробы 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием за 0,1 с от 100 до 1000 с применением задержки между каналами 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 4.
В дополнение к общей методике В: обращенно-фазную UPLC проводили на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Waters с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрила) до 40% А, 60% В за 3,8 мин, до 5% А, 95% В за 4,6 мин, удержание 5,0 мин. Объем вводимой пробы 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием за 0,1 с от 100 до 1000 с применением задержки между каналами 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 5.
В дополнение к общей методике С: обращенно-фазную UPLC (сверхпроизводительную жидкостную хроматографию) проводили на колонке С18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в H2O/метанол 95/5; подвижная фаза В: метанол) применяли для соблюдения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин при удержании в течение 0,2 мин. Применяли объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение конуса составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6.
В дополнение к общей методике С: обращенно-фазную UPLC (сверхпроизводительную жидкостную хроматографию) проводили на колонке С18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния
(ВЕН) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (25 мМ ацетат аммония в H^/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для соблюдения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин при удержании в течение 0,3 мин. Применяли объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение конуса составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации. Способ 7.
В дополнение к общей методике D: обращенно-фазную HPLC проводили на колонке YMC pack ODS-AQ C18 (3 мкм, 50 ммx4,6 мм) с объемной скоростью потока 2,6 мл/мин при 35°С. Градиентное элюирование проводили от 95% (Н2О+0,1% НСООН)/5% CH3CN до 5% (Н2О+0,1% НСООН)/95% CH3CN за 4,8 мин при удержании в течение 1,0 мин; затем до 95% (Н2О+0,1% НСООН)/5% CH3CN за 0,2 мин. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для UV-PDA-детектора и 100-1400 m/z для MS-детектора.
Способ 8.
В дополнение к общей методике А: обращенно-фазную HPLC проводили на колонке Eclipse Plus-C18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) от Agilent с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (смеси ацетонитрил/метанол, 1/1) до 100% В за 5,0 мин, удержание до 5,15 мин и уравновешивание до начальных условий от 5,30 до 7,0 мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием за 0,1 с от 100 до 1000 с применением задержки между каналами 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 9.
Такой же градиент, как для способа 4; применяемая колонка: RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) от Agilent. Способ 10.
В дополнение к общей методике С: обращенно-фазную HPLC проводили на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) с объемной скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали для соблюдения условия градиента от 100% А до 50% В и 50% С за 6,5 мин до 100% В за 0,5 мин, 100% В в течение 1 мин и повторно уравновешивали 100% А в течение 1,5 мин. Применяли объем вводимой пробы 10 мкл.
Напряжение конуса составляло 10 В для способа положительной ионизации и 20 В для способа отрицательной ионизации.
Способ 11.
В дополнение к общей методике А: обращенно-фазную HPLC проводили на колонке Eclipse Plus-C18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) от Agilent с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (смеси ацетонитрил/метанол, 1/1), при удержании 0,2 мин, до 100% В за 3,0 мин, при удержании до 3,15 мин и уравновешивании до начальных условий от 3,30 мин до 5,0 мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием за 0,1 с от 100 до 1000 с применением задержки между каналами 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 20 В и 50 В для режима положительной ионизации и 300 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 12.
В дополнение к общей методике В: обращенно-фазную UPLC проводили на RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) от Agilent с объемной скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения для MS-детектора. Применяемые условия градиента представляли собой: от 95% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония + 5% ацетонитрила), 5% В (ацетонитрила) до 40% А, 60% В за 1,2 мин, до 5% А, 95% В за 1,8 мин, удержание 2,0 мин.
Объем вводимой пробы 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольный SQD-детектор) получали сканированием за 0,1 с от 100 до 1000 с применением задержки между каналами 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ. Напряжение конуса составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 13.
В дополнение к общей методике С: обращенно-фазную UPLC (сверхпроизводительную жидкостную хроматографию) проводили на колонке С18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ NH4AcO в H2O/CH3CN 95/5; подвижная фаза В: CH3CN) применяли для соблюдения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин при удержании в течение 0,7 мин. Применяли объем вводимой пробы 0,75 мл. Напряжение конуса составляло 10 В для режима положительной ио-
низации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Способ 14.
В дополнение к общей методике D: обращенно-фазную HPLC проводили на колонке SB-C18 1pk (4,6x30 мм, 1,8 мкм) с объемной скоростью потока 4,0 мл/мин при 65°С. Градиентное элюирование осуществляли от 88% Н2О и 12% CH3CN до 88% CH3CN/12% H2O за 1,10 мин при удержании в течение 0,50 мин, затем до 88% Н2О/12% CH3CN за 0,2 мин при удержании в течение 0,40 мин. Объем вводимой пробы составлял 1 мкл. Диапазон обнаружения для MS- и UV-детектора устанавливали на 150-1200 m/z и 254 нм соответственно.
GCMS.
Общая методика для аппарата Agilent GC/MSD.
GC-измерения осуществляли с применением системы для газовой хроматографии серии 6890 (Agilent Technologies), включающей инжектор и автодозатор серии 7683, термостат колонок и колонку, обозначенные в соответствующих способах ниже, соединенной с масс-селективным детектором 5973N MSD (одноквадрупольный, Agilent Technologies). MS-детектор выполнен с источником ионизации электронным ударом/источником химической ионизации (EI/CI). EI-масс-спектры низкого разрешения получали сканированием от 50 до 550 при скорости 14,29 сканирований/с. Температуру источника поддерживали при 230°С. В качестве газа-распылителя применяли гелий. Сбор и обработку данных осуществляли с помощью программного обеспечения Chemstation-Open Action.
Способ 1.
В дополнение к общей методике: GC проводили на колонке J &W HP-5MS (20 мx0,18 мм, 0,18 мкм) от Agilent Technologies с объемной скоростью потока 0,7 мл/мин. Применяемый градиент температуры составлял: начальная температура 50°С, удержание в течение 2,0 мин, затем линейное повышение 50°С/мин в течение 5,0 мин до 300°С и удержание в течение 3,0 мин за 10 мин пробег. Температура переднего впускного клапана составляла 250°С. Применяли режим ввода пробы с делением потока, объем вводимой пробы 0,2 мкл с соотношением 50/1 в системе GC/MS.
Точки плавления.
Значения представляют собой либо пиковые значения, либо диапазоны плавления, и их получают с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с этим аналитическим способом. Прибор Mettler FP62.
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли с градиентом температуры 1, 3, 5 или 10°С/минуту.
Максимальная температура составляла 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея. Прибор DSC823e Mettler-Toledo.
Для ряда соединений точки плавления определяли с помощью DSC823e Mettler-Toledo (обозначен DSC в табл. 2). Точки плавления измеряли с градиентом температуры 30°С/минуту. Максимальная температура составляла 400°С.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
1Н ЯМР спектры регистрировали либо на спектрометре Bruker Avance III, либо на Bruker DPX-400, либо на Bruker AV-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих при 300 МГц, 400 МГц и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги (5) представлены в частях на миллион (м.д.), со слабопольным сдвигом от тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.
В табл. 2 аналитические данные - Rt означает время удержания (в минутах), [М+Н]+ означает про-тонированную массу соединения, способ обозначает способ, применяемый для (LC)MS, dec означает распад.
В-7
170,2
412
2, 95
В-8
188,5
395
3,25
В-9
264, 3
394
2,26
В-10
> 300 (dec)
366
2,86
В-11
274,1
(DSC)
463
0, 82
В-12
141,9
(DSC)
319
1,43
В-13
> 300
311
1,13
В-14
> 300 (dec)
321
2,01
В-15
159, 5
416
2, 22
В-16
n.d.
393
1,81
В-17а
249, 9
(DSC)
433
0, 92
В-17Ь
211,3
433
1,8
В-18
221, 7
(DSC)
466
2,18
В-19
160, 4
394
1,89
В-20
106, 9
352
0, 93
В-21
228, 4
393
1, 98
В-22
n.d.
462
251
В-23
159
412
1, 98
В-24
n.d.
344
2,09
В-25
170,3
(DSC)
375
2, 53
В-26
174,1
465
2, 99
В-27
> 300
310
1,06
В-28
n.d.
366
1, 35
В-29
240, 6
(DSC)
291
1,14
В-30
n.d.
438
1, 66
В-31
n.d.
447
1, 92
В-32
> 300 (dec)
447
1, 92
В-33
291,8
(DSC)
400
1, 82
В-34
> 300 (dec)
428
3,75
В-35
255, 1
429
1,78
В-36
> 300 (dec)
451
1,5
В-37
> 300 (dec)
396
1, 58
В-38
> 300
442
2, 68
В-39
268,3 (DSC)
447
0,77
В-40
232, 1
384
1, 54
В-41
201,4
437
1,23
В-42
259, 1
382
1,12
В-43
240,5 (DSC)
459
0,77
В-44
250 (DSC)
443
1, 04
В-45
184,5
449
1, 35
В-46
284, 9
352
1, 32
В-47
> 300 (dec)
435
1,13
В-48
215, 1
435
1,11
В-49
150, б
504
2,46
В-50
n.d.
401
1, 68
В-51
> 300 (dec)
350
1,13
В-52
248,3
351
1, 52
В-53
268, 9
425
1, 65
В-54
243, б
408
2,49
В-55
141,5
424
1, 51
В-56
> 300 (dec)
395
1, 37
В-57
70, 1
394
1,33
В-58
247, 6
452
1,88
В-59
n.d.
426
2,11
В-60
> 300 (dec)
415
1, 57
В-61
179, 5
410
2,46
В-62
> 300 (dec)
408
1, 68
В-63
438
1, 66
В-64
n.d.
420
257
В-65
326, 1
(DSC)
332
1,41
В-66
286, 4
518
2,31
В-67
> 300 (dec)
368
1,44
В-68
241,8 (DSC)
347
1, 62
В-69
183,5
403
2, 69
В-70
225, 8
438
1,74
В-71
286
423
1, 35
В-72
250, 5
452
1,96
В-73
196
407
1,09
В-74
246, 9
459
0,77
В-75
202, 3
(DSC)
438
1, 99
В-76
163, 3
408
1,29
В-77
267, 8
422
2,77
В-78
> 300 (dec)
362
1, 52
В-79
134, 7
450
В-80
313, 8
(DSC)
363
1, 82
В-81
192, 6
408
1,21
В-82
176, 7
412
2, 02
В-83
287,2
395
1, 32
В-84
159, 5
424
1, 57
В-85
194, 4
(DSC)
417
3, 01
В-86
n.d.
422
2, 34
В-87
267, 8
(DSC)
338
1,78
В-88
83,4
424
1, 97
В-89
n.d.
440
2,36
В-90
185
422
0, 99
В-91
136, 3
391
1,29
В-92
238,2
431
3,36
В-93
149, 6
422
2,19
В-94
n.d.
422
2,06
В-95
154, 6
(DSC)
429
3,74
В-96
> 300
295
1, 61
В-97
146, 7
440
1, 66
В-98
n.d.
367
3, 12
В-99
n.d.
414
2, 12
В-100
n.d.
431
3,25
В-101
103, 8
(DSC)
424
2,01
В-102
189, 1
437
1, 67
В-103
245, 2
(DSC)
445
1, 68
В-104
167, 3
408
2,4
В-105
202, 7
(DSC)
480
2, 65
В-106
n.d.
452
2,23
В-107
> 300 (dec)
352
1, 35
В-108
276, 5
(DSC)
463
0, 83
В-109
247,9
347
1, 62
В-110
165, 4
422
1.72
B-lll
115
410
1,85
B-112
256 (DSC)
410
1,81
B-113
> 300 (dec)
424
1,49
В-114
207, 2
(DSC)
480
В-115
234, 3
451
1,77
В-116
184,7
474
2, 93
В-117
207, 2
451
1,83
В-118
141,7
375
1,17
В-119
213, 8
419
2,06
В-120
181,3
(DSC)
376
3, 64
В-121
171,7
460
2,2
В-122
155
409
3,47
В-123
240 (DSC)
363
1,9
В-124
247,1
370
1,71
В-125
208,5 (DSC)
410
2,55
В-126
107, 3
450
2,1
В-127
n.d.
333
0, 84
В-128
167, 8
452
1, 59
В-129
193, 4
466
1,25
В-130
118,5
488
2,7
В-131
258, 8
354
1, 57
В-132
138, 6
482
3, 84
В-133
n.d.
459
1,8
В-134
97,2
468
1, 94
В-135
142, 8
468
2, 02
В-136
157, 5
(DSC)
466
1, 69
В-137
124, 9
465
2,31
В-138
n.d.
459
1,87
В-139
189, 4
416
2,31
В-140
181,2
454
1, 82
В-141
144,2 (DSC)
410
1,73
В-142
127, 8
396
1, 62
В-143
309, 6
(DSC)
333
0, 84
В-144
185, 7 (DSC)
363
3,11
В-145
265, 4
451
1,77
В-146
221, 3
474
2,4
В-147
292, 8
(DSC)
407
0, 92
В-148
235, 3
410
1,79
В-149
118
438
2,1
В-150
228, 8
391
1,71
В-151
117,4
396
1, 67
В-151а
n.d.
396
1, 66
В-152
105, 5
450
2,1
В-153
249, 3
405
2, 01
В-154
249
355
2, 37
В-155
261, 5
417
2,43
В-156
254, 9
417
2,17
В-157
135, 5
(DSC)
435
1,27
В-158
241,1
423
3,76
В-159
142, 9
423
2, 98
В-160
229, 3
479
2, 68
В-161
170,2
452
1, 94
В-162
224, 1
344
2,49
В-163
> 300 (dec)
360
1, 93
В-164
176, 6
375
2,48
В-165
182, 8
376
1, 98
В-166
n.d.
409
1,34
В-167
207, 3
344
1,75
В-168
197, 6
360
2, 91
В-169
130,3
(DSC)
347
1,59
В-170
220
465
2,19
В-171
246, 7
374
2,20
В-172
192, 3
(DSC)
363
1, 82
В-173
210, 8
306
1, 92
В-174
235, 1
276
1, 03
В-175
n.d.
430
4,26
В-176
n.d.
376
3,71
В-177
240
276
1,9
В-178
258
377
1,35
В-179
> 300 (dec)
394
2,4
В-180
242,2
363
1, 93
(DSC)
В-181
n.d.
333
1, 02
В-182
301,9
(DSC)
347
1, 64
В-183
248,3
296
2,14
В-184
n.d.
339
0,5
В-185
n.d.
305
0,36
В-186а
n.d.
391
2, 58
В-186Ь
n-d.
391
2,70
В-187
n.d.
339
2,46
В-188
194, 7
407
1, 12
В-189
В-190
В-191
360
1,28
В-192
203, 5
410
1, 97
В-193
227, 2
431
1, 54
В-194
237, 5
419
1, 32
В-195
423
1,41
В-196
67, 9
437
1,78
В-197
391
1,7
В-198
419
1,21
В-199
221, 5
447
1, 65
В-200
197, 7
377
1, 66
В-201
209, 3
449
1,87
В-202
467
1,28
В-203
435
1,39
В-204
228, 8
433
1,39
В-205
213, 8
389
1, 53
В-206
417
1,78
В-207
278,3
415
1, 65
В-208
235, 1
415
1, 57
В-209
268, 7
403
1, 66
В-210
279, 9
403
1, 59
В-211
244,9
389
1,49
В-212
244,5
377
1,29
В-213
403
1,45
Фармакологические примеры
Соединения, предусмотренные в настоящем изобретении, представляют собой ингибиторы PDE2, в частности PDE2A, и в меньшей степени PDE10, в частности PDE10A, или PDE2 и PDE10, в частности PDE2A и PDE10A. Параметры типичных ингибиторов PDE2 или ингибиторов PDE2 и PDE10 согласно формуле (I) показаны в табл. 3-5 ниже.
In vitro анализ PDE2A.
Человеческую рекомбинантную PDE2A (hPDE2A) экспрессировали в клетках Sf9 с применением рекомбинантного бакуловирусного конструкта rPDE10A. Клетки собирали через 48 ч после заражения и белок hPDE2A очищали с помощью металл-хелатной хроматографии на Ni-сефарозе 6FF. Тестируемые соединения растворяли и разводили 100% ДМСО до 100-кратной концентрации относительно конечной концентрации в анализе. Разведения соединения (0,4 мкл) добавляли в 384-луночные планшеты к 20 мкл буфера для инкубации (50 мМ Tris, рН 7,8, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA). В буфер для инкубации добавляли 10 мкл фермента hPDE2A и начинали реакцию добавлением 10 мкл субстрата до конечной концентрации 10 мкМ cGMP и 0,01 мкКи 3H-cGMP. Реакционную смесь инкубировали в течение 45 минут при комнатной температуре. После инкубации реакцию останавливали с помощью 20 мкл стоп-реагента, состоящего из гранул PDE для SPA (сцинтилляционного анализа сближения) при концентрации 17,8 мг/мл, дополненных 200 мМ ZnCl2. После осаждения гранул в течение 30 минут измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика Perkin Elmer Topcount и результаты выражали в cpm. Для холостых значений фермент не включали в реакционную смесь и замещали буфером для инкубации. Контрольные значения получали добавлением ДМСО с конечной концентрацией 1% вместо соединения. Кривая наилучшего приближения вычерчивается по точкам с помощью способа наименьшей суммы квадратов на графике % контрольного значения с вычтенным холостым значением от концентрации соединения, и на основании этой кривой получают значение концентрации полумаксимального ингибиро-вания (IC50).
In vitro анализ PDE10A.
Крысиную рекомбинантную PDE10A (rPDE10A2) экспрессировали в клетках Sf9 с применением рекомбинантного бакуловирусного конструкта rPDE10A. Клетки собирали через 48 ч после заражения и белок rPDE10A очищали с помощью металл-хелатной хроматографии на Ni-сефарозе 6FF. Тестируемые
соединения растворяли и разводили 100% ДМСО до 100-кратной концентрации относительно конечной концентрации в анализе. Разведения соединения (0,4 мкл) добавляли в 384-луночные планшеты к 20 мкл буфера для инкубации (50 мМ Tris, рН 7,8, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA). В буфер для инкубации добавляли 10 мкл фермента rPDE10A и начинали реакцию добавлением 10 мкл субстрата до конечной концентрации 60 нМ сАМР и 0,008 мкКи 3Н-сАМР. Реакционную смесь инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре. После инкубации реакцию останавливали с помощью 20 мкл стоп-реагента, состоящего из гранул PDE для SPA (сцинтилляционного анализа сближения) при концентрации 17,8 мг/мл. После осаждения гранул в течение 30 мин измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика Perkin Elmer Topcount и результаты выражали в cpm. Для холостых значений фермент не включали в реакционную смесь и замещали буфером для инкубации. Контрольные значения получали добавлением ДМСО с конечной концентрацией 1% вместо соединения. Кривая наилучшего приближения вычерчивается по точкам с помощью способа наименьшей суммы квадратов на графике % контрольного значения с вычтенным холостым значением от концентрации соединения, и на основании этой кривой получают значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50). Результаты этого теста показаны в табл. 3, где pIC50 соответствует -log IC50, выраженному в моль/л; n.t. означает не тестировали.
Таблица 3
Фармакологические данные для соединений согласно настоящему изобретению
В-29
7,35
6,42
В-30
8,24
7,61
В-31
9,69
8,09
В-32
9,6
8,18
В-33
9,55
7,91
В-34
9,43
7,92
В-35
9,38
8,08
В-36
9,34
7,95
В-37
9,2
7,69
В-38
9,14
7,6
В-39
7,62
В-40
8,99
7,73
В-41
8,87
7,35
В-42
8,82
7,53
В-43
8,79
7,36
В-44
8,75
7,45
В-45
8,71
7,13
В-46
8,71
7,7
В-47
8,69
6,84
В-48
8,68
7,21
В-49
8,63
7,11
В-50
8,63
7,96
В-51
8,6
6,81
В-52
8,56
7,13
В-53
8,51
7,43
В-54
8,46
7,03
В-55
8,46
7,97
В-56
8,4
7,35
В-57
8,33
7,74
В-58
8,32
5,73
В-59
8,31
7,63
В-60
8,3
8,18
В-61
8,26
7,7
В-62
8,26
7,71
В-63
8,25
8,03
В-64
8,24
7,52
В-65
8,23
6,6
В-66
8,23
7,43
В-67
8,21
7,81
В-68
8,21
6,75
В-69
8,21
7,11
В-70
8,21
6,58
В-71
8,2
7,72
В-72
8,19
6,49
В-73
8,17
7,17
В-74
8,16
6,89
В-75
8,16
7,2
В-76
8,15
7,34
В-77
8,13
7Д1
В-78
8,12
7,03
В-79
8,09
5,72
В-80
8,07
6,13
В-81
8,02
7,43
В-82
8,02
7,07
В-83
8,01
6,99
В-84
7,98
6,98
В-85
7,97
6,91
В-86
7,96
7,42
В-87
7,95
7,57
В-88
7,94
5,67
В-89
7,93
7,3
В-90
7,92
7,3
В-91
7,92
6,57
В-92
7,92
6,33
В-93
7,89
7,41
В-94
7,89
7,19
В-95
7,88
5,76
В-96
7,85
6,7
В-97
7,85
7,11
В-98
7,84
6,72
В-99
7,83
7,3
В-100
7,83
5,91
В-101
7,75
5,26
В-102
7,74
6,79
В-103
7,73
6,75
В-104
7,72
6,69
В-105
7,72
5,84
В-106
7,71
7,05
В-107
7,7
6,97
В-108
7,69
7,44
В-109
7,69
6,07
В-110
7,69
7,35
В-111
7,68
5,75
В-112
7,66
5,83
В-113
7,64
7,48
В-114
7,61
6,98
В-115
7,61
5,95
В-116
7,61
6,29
В-117
7,6
6,04
В-118
7,59
6,93
В-119
7,52
5,21
В-120
7,57
5,45
В-121
7,47
6,84
В-122
7,56
6,48
В-123
7,56
6,38
В-124
7,56
6,45
В-125
7,56
5,51
В-126
7,55
5,61
В-127
7,54
5,74
В-128
7,54
6,64
В-129
7,54
6,05
В-130
7,54
6,01
В-131
7,53
6,88
В-132
7,53
5,75
В-133
7,52
5,91
В-134
7,52
5,96
В-135
7,52
6,23
В-136
7,5
5,9
В-137
7,48
В-138
7,47
6,15
В-139
7,46
7,2
В-140
7,46
6,55
В-141
7,45
5,8
В-142
7,44
6,5
В-143
7,42
5,87
В-144
8,35
7,5
В-145
7,39
6,62
В-146
7,39
5,99
В-147
7,35
7,06
В-148
7,34
5,07
В-149
7,35
5,38
В-150
7,31
<5
В-151
n.t.
n.t.
В-151а
7,36
6,04
В-152
7,3
5,41
В-153
7,28
<5
В-154
7,28
6,42
В-155
7,22
5,04
В-156
7,21
5,1
В-157
7,24
6,55
В-158
7,22
6,22
В-159
7,22
6,46
Эффект ингибиторов PDE. Ex-vivo исследования на крысах.
После доставки животных (вес тела 210-240 г) размещали в группы по 5 и кормили обычной пищей at libitum.
Соединения и/или растворитель вводили либо перорально, либо подкожно, либо IV. В зависимости от экспериментальной модели животных умерщвляли с помощью микроволнового излучения (Muromachi, MMW-05) в течение 1,5 с при 5 кВт через 15, 30, 45, 60, 120 или 240 мин после введения лекарственного средства/растворителя. После обработки микроволновым излучением крыс де-капитировали и головы сразу же охлаждали с помощью физиологического раствора, охлажденного до температуры замерзания. Кожу головы вскрывали и головной мозг, включая мозжечок, удаляли, а различные участки головного мозга (полосатое тело, гиппокамп, кору головного мозга и/или мозжечок) препарировали и переносили в предварительно взвешенные пробирки для гомогенизации (Collection Mi-crotubes, № по кат. 19560, Qiagen), содержащие стальной шарик (гранулы из нержавеющей стали 5 мм, № по кат. 69989, Qiagen), и держали на сухом льде. Добавляли 10 объемов (вес/объем) 0,1н. HCl. Ткань гомогенизировали в течение 3 мин при 30 Гц с применением Tissuelyser от Qiagen.
Гомогенат переносили в пробирку Эппендорфа (1,5 мл) и после центрифугирования в течение 15 мин при 1600g в предварительно охлажденной (4С) центрифуге Eppendorf надосадочную жидкость собирали и хранили при -80°С до анализа.
Уровни циклического GMP определяли на образцах, разведенных 1/4 (полосатое тело, гиппокамп, кора головного мозга) или 1/10 (мозжечок), с применением набора cGMP Complete EIA от Enzo Life Sciences (№ по кат. ADI-900-164).
Уровни циклического AMP определяли на образцах, разведенных 1/10 и 1/25, с применением набора LANCE Ultra cAMP от Perkin Elmer (код TRF0263).
Результаты подсчитывали с помощью GraphPadPrism. Результаты этого теста показаны в табл. 4 ниже.
Уровни сАМР и cGMP измеряли в головном мозге крысы (гиппокамп и полосатое тело), чтобы установить in vivo поражение цели и фармакологический эффект центрального действия на ингибирование PDE2. Ингибирование PDE2 приводит к заметному повышению уровней cGMP в головном мозге. Сигнальный путь NO/cGMP, как было показано, играет важную роль в процессе, лежащем в основе обучаемости и памяти, синаптической пластичности и нейрогенеза, а также в регуляции кортикостриарной си-наптической передачи и двигательного поведения. Измеряемое повышение cGMP в ткани головного мозга поддерживает дополнительное исследование применения ингибиторов PDE2 в условиях с нарушенной передачей сигнала NO/cGMP, таких как когнитивная дисфункция при психиатрических расстройствах,
болезнь Альцгеймера (Mennitti, F. S. et al. Nature Rev. Drug Discovery 2006, 5, 660-669; Baratti, C.M., Boc-cia, M.M. Behav. Pharmacol. 1999;10: 731-737; Prickaerts, J. et al. Neuroscience 2002; 113:349-359; Domek-Lopacinska KU, Strosznajder JB Mol Neurobiol. 2010; 41 (2-3):129-37), большой депрессивный эпизод (Reierson, G.W. et al. Current Neuropharmacology 2011; 9:715-727) и нарушения движений, как болезнь Паркинсона и Гентингтона (West, A.R. and Tseng K.Y. Neuroscience, 2011;5:55-64; Kumar P, et al. Behav Pharmacol. 2010 May;21(3):217-30).
Таблица 4
Уровни сАМР и cGMP, измеренные в головном мозге крысы в присутствии соединений согласно настоящему изобретению
Дозируемое соединение (10 мг/кг п. к. , - 1 ч)
Гиппокамп
Полосатое тело
сАМР контроля)
cGMP контроля)
сАМР контроля)
cGMP контроля)
В-17а
91±9
298±52**
101±21
240+70**
В-88
117±20
150±42
88±12
121±20
В-197
122+10
104±32
89+6
128±26
** р <0,005 Т-критерий Стьюдента.
Реверсия индуцированного апоморфином тревожного возбуждения у крыс (АРО).
Индуцированное апоморфином (1,0 мг/кг, i.v.) тревожное возбуждение оценивали каждые 5 мин в течение первого часа после инъекции апоморфина. Система оценок представляла собой: (3) явно выраженное, (2) умеренное, (1) слабое и (0) отсутствует. Критерии для индуцированного лекарственным средством ингибирования тревожного возбуждения: менее 6 оценок 3 (0,16% ложноположительных; n=2966), менее 6 оценок > 2 (0,0% ложноположительных) или менее 7 оценок > 1 (0,0% ложноположительных). Для целей настоящего изобретения совокупную оценку тревожного возбуждения в течение всего 60-минутного периода наблюдения применяли в качестве меры для описания максимального эффекта (Мах эффект). Результаты этого теста показаны в табл. 5, где LAD означает наименьшую активную дозу, определяемую как наименьшую дозу, при которой > 67% тестируемых животных (когда тестируется > 3 животных) отвечают критериям в отношении индуцированного действием лекарственного средства ингибирования тревожного возбуждения; РО означает пероральный путь; SC означает подкожный путь.
Таблица 5
Данные по реверсии индуцированного апоморфином тревожного возбуждения у крыс
В-45
> 10
В-49
> 10
В-66
> 10
В-35
> 10
В-36
> 10
В-48
> 10
В-46
> 10
В-41
> 10
В-32
> 10
В-40
> 10
В-78
> 10
В-53
> 10
В-47
> 10
В-42
> 10
В-ЗЬ
> 10
В-За
> 10
В-71
В-67
> 10
В-13
В-113
В-16
> 2, 5
2,5
В-60
> 10
В-15
2,5
В-14
> 10
В-107
> 10
20,5
В-44
> 10
В-108
> 10
В-11
> 10
В-43
В-39
> 10
В-74
> 10
В-19
В-20
> 10
В-96
> 10
В-51
> 10
В-68
> 10
В-81
В-76
В-73
В-90
> 10
В-50
> 10
В-139
> 10
В-93
В-110
> 10
В-94
В-61
В-62
> 10
В-57
> 10
В-55
> 10
В-59
В-63
В-75
2,5
В-82
2,5
В-23
0, 63
В-21
> 10
В-89
В-131
В-118
В-114
> 10
В-168
В-4а
> 10
В-167
В-91
> 10
В-25
В-85
> 10
В-5
> 10
В-84
> 10
В-97
В-102
> 10
В-140
> 10
В-142
> 10
В-128
> 10
В-70
> 10
В-145
> 10
В-72
> 10
В-103
> 10
В-121
> 10
В-17а
> 40
В-142
> 10
PDE2 [18F]B-23: данные доклинических исследований: биораспределение, анализ радиоактивных метаболитов и цРЕТ без использования контрастных веществ. Исследование биораспределения.
Исследование биораспределения проводили на самцах крыс Вистар (вес тела 320-370 г) через 2 мин, 10 мин и 30 мин после инъекции (p.i.) (и=3/момент времени). Крысам инъецировали приблизительно 1,1 МБк метки через хвостовую вену под действием анестезии (2,5% изофлурана в O2 при объемной
скорости потока 1 л/мин) и умерщвляли посредством декапитации в вышеуказанные моменты времени. Кровь и главные органы собирали в тарированные пробирки и взвешивали. Радиоактивность в крови, органах и других частях организма измеряли с применением автоматического счетчика гамма-излучения. Распределение радиоактивности в различных частях организма в различные моменты времени p.i. метки подсчитывали и выражали как процентную долю инъецированной дозы (% ID), а также в виде стандартизированных уровней накопления (SUV) для выбранных органов. % ID подсчитывали как число импульсов в минуту (cpm) в органе/общее уловленное cpm. SUV подсчитывали как (радиоактивность в cpm в органе/вес органа в г)/(общее число уловленных импульсов/вес тела в г). Для подсчета общей радиоактивности в крови принимали, что масса крови составляет 7% от массы тела.
Результаты представлены в табл. 6 и 7. В табл. 6 показаны значения % инъецированной дозы (% ID) через 2 мин, 10 мин и 30 мин p.i. радиоактивной метки. Общее накопление метки головным мозгом через 2 мин p.i. было высоким (~1,2%), при этом ~1,0% ID в полушариях головного мозга и ~0,1% в мозжечке. Через 10 мин p.i. % ID в головном мозге снижалась до 0,2%. Через 30 мин p.i. она составляла 0,1% ID. Через 2 мин p.i. в крови присутствовало приблизительно 6,7% инъецированной дозы, и она выводилась до 4,1% к 30 мин после инъекции метки. Соединение выводилось главным образом с помощью гепато-билиарной системы, поскольку через 30 мин после введения радиоактивной метки в печени и кишечнике в общей сложности присутствовало 49% ID, и в меньшей степени через почечный путь, при этом через 30 мин p.i. в моче и почках присутствовало 19% ID. В табл. 7 показана концентрация радиоактивной метки (уровни SUV) для изученных участков головного мозга и крови через 2 мин, 10 мин и 30 мин p.i. В трех изученных моментах времени самую высокую концентрацию радиоактивности наблюдали в полосатом теле и самую низкую концентрацию в мозжечке. В табл. 8 показаны соотношения уровней SUV 2 мин-к-10 мин и 2 мин-к-30 мин для различных участков головного мозга и крови. Быстрое вымывание наблюдали для всех изученных участков головного мозга (соотношения > 1). Самое медленное вымывание наблюдали для полосатого тела (соотношение 2 мин-к-30 мин = 7,1), тогда как кора головного мозга имела самый быстрый клиренс (соотношение 2 мин-к-30 мин = 15,7). Вымывание из крови было медленным (соотношение 2 мин-к-30 мин = 1,6).
Таблица 6
Биораспределение у нормальных крыс через 2, 10 и 30 мин p.i.
%ID а
Орган
2 мин 10 мин 3 0 мин
Данные выражены как среднее ±SD; n=3 на момент времени;
* стандартные уровни накопления подсчитывали как (радиоактивноств в cpm в органе/вес органа в г)/(общее число уловленных импулвсов/вес организма в г).
Таблица 8
Клиренс метки из различных участков головного мозга и крови, подсчитанный как соотношение уровней SUV 2 мин-к-10 мин и 2 мин-к-30 мин
2 мин/10 мин 2 мин/3 0 мин
Полосатое тело
. 5
7,1
Гиппокамп
. 7
13, 4
Кора головного мозга
. 5
15, 7
Остальная часть
. 6
11, 9
больших полушарий
Мозжечок
. 5
10,2
Кровь
. 1
1,6
Анализ радиоактивных метаболитов в плазме и мозге.
Стабильность метки в процессе метаболизма изучали у нормальных крыс посредством определения относительных количеств исходной метки и радиоактивных метаболитов в плазме и головном мозге через 2 мин и 10 мин p.i. метки. После внутривенного (i.v.) введения приблизительно 37 МБк метки через хвостовую вену под действием анестезии (2,5% изофлурана в O2 при объемной скорости потока 1 л/мин), крыс умерщвляли с помощью декапитации через 2 мин p.i. (n=1), кровь собирали в пробирки, содержащие литий-гепарин (4,5 мл LH PST пробирки; вакутейнер BD, BD, Франклин Лейкс, США) и хранили на льду. Головной мозг препарировали и прополаскивали физиологическим раствором (декапитация была предпочтительной, поскольку было тяжело добиться перфузии у крысы уже через 2 мин p.i.). Для момента времени 10 мин крыс (n=1) инъецировали приблизительно 37 МБк метки и умерщвляли через 10 мин p.i с помощью введения чрезмерной дозы нембутала (CEVA Sante Animale, 200 мг/кг внутрибрюшинно). Крыс перфузировали с помощью инъекции физиологического раствора в левый желудочек до того, пока печень не побледнела. Во время перфузии кровь собирали и хранили на льду. Головной мозг отделяли.
Для анализа радиоактивных метаболитов в мозге большие полушария и мозжечок разделяли и гомогенизировали в 3 мл и 2 мл ацетонитрила, соответственно, в течение приблизительно 3 мин. Объем в 1 мл этого гомогената разбавляли равным объемом воды и 1 мл надосадочной жидкости фильтровали через 0,22 мкм фильтр (Millipore, Бедфорд, США). Приблизительно 0,5 мл фильтрата разбавляли 0,1 мл воды и вводили 10 мкл оригинального эталонного материала (1 мг/мл) для выявления. Объем экстрактов гомогената в 0,5 мл вводили в HPLC-систему, состоящую из аналитической колонки XBridge (C18, 3,5 мкм, 3 ммх100 мм, Waters), которую элюировали смесью 0,05 М ацетата натрия (рН 5,5) и CH3CN (76:24 объем/объем) с объемной скоростью потока 0,8 мл/мин. HPLC-элюат собирали в виде фракций по 0,8 мл (сбор фракций за минуту) после прохождения через UV-детектор (254 нм) и с применением автоматического счетчика гамма-излучения измеряли радиоактивность во фракциях. Пик, соответствующий интакт-ной метке, элюировался приблизительно через 10 мин, полярный радиоактивный метаболит(ы) приблизительно через 5 мин.
Краткое изложение результатов анализа радиоактивных метаболитов головного мозга крыс представлено в табл. 9. Через 2 мин p.i. почти вся уловленная радиоактивность в больших полушариях и в мозжечке присутствовала в виде интактной метки. Через 10 мин p.i. количество полярного радиоактивного метаболита(ов) в больших полушариях было более или менее подобным количеству через 2 мин p.i.,
при этом в случае мозжечка % интактной метки снижался до 82%. Никаких неполярных радиоактивных метаболитов в головном мозге не обнаружено.
Таблица 9
Относительные процентные доли интактной метки и радиоактивных метаболитов в перфузированных больших полушариях и мозжечке крысы через 2 и 10 мин p.i. радиоактивной метки
Для анализа радиоактивных метаболитов в плазме кровь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин для отделения плазмы. Отбирали образец плазмы объемом приблизительно 0,1 мл и вводили приблизительно 10 мкл оригинального нерадиоактивного эталонного материала (1 мг/мл) для выявления. Затем плазму вводили в HPLC-систему, состоящую из колонки Chromolith Performance (C18, 3 ммх100 мм, Merck), которую элюировали смесью 0,05 М NaOAc, pH 5,5 (растворителя А), и ацетонитрила (растворителя В). Для анализа применяли следующий способ: изократическое элюирование с помощью 100% А в течение 4 мин при объемной скорости потока 0,5 мл/мин, затем линейный градиент до 90% В за 14 мин при объемной скорости потока 1 мл/мин и изократическое элюирование с помощью смеси 10% А и 90% В при объемной скорости потока 1 мл/мин до 17 мин. После прохождения через встроенный UV-детектор (254 нм) и через сцинтилляционный детектор с 3 дюймовым NaI(Tl), присоединенный к одно-канальному анализатору (Gabi box, Raytest, Штраубенхардт, Германия), HPLC-элюат собирали поминутно с применением автоматического коллектора фракций. Радиоактивность во всех фракциях измеряли с применением автоматического счетчика гамма-излучения. Пик, соответствующий интактной метке, элю-ировался через ~11 мин. Полярный радиоактивный метаболит(ы) элюировался через 1-3 мин. Немного более полярные радиоактивные метаболиты (относительно полярности интактной метки) элюировались непосредственно перед интактной меткой. Краткое изложение результатов анализа радиоактивных метаболитов в плазме представлено в табл. 10. В плазме наблюдалось более быстрое метаболизирование по сравнению с головным мозгом. Через 2 мин p.i. приблизительно 7 0% уловленной радиоактивности присутствовало в виде интактной метки. Наблюдали два более полярных радиоактивных метаболита (M1, M3), из которых один (М3) элюировался близко от интактной метки. Через 10 мин p.i. наблюдали присутствие большого количества третьего полярного метаболита (М2, также элюируемого близко от исходного соединения), который составлял приблизительно 60% уловленной радиоактивности. Через 10 мин p.i. только ~ 20% уловленной радиоактивности все еще присутствовало в виде интактной метки. Никаких неполярных радиоактивных метаболитов в плазме не обнаружено.
Таблица 10
Относительные процентные доли интактной метки и радиоактивных метаболитов в плазме крысы через 2
Исследования визуализации с помощью MicroPET.
Эксперименты по визуализации осуществляли с помощью сканера Focus(tm) 220 microPET (Concorde Microsystems, Ноксвилл, Теннесси, США) с применением самцов крыс Вистар с весом тела в диапазоне от 200 до 300 г. В ходе всех сканирований животных держали под газовой анестезией (2,5% изофлуран в O2 при объемной скорости потока 1 л/мин). Динамические сканирования 60 мин получали в режиме "list mode". После воспроизведения изображений их полуавтоматически совмещали с образом головного мозга крыс, полученным с помощью [^Ораклоприда, и исследуемые объемные области (VOI) получали для различных анатомических структур мозга (полосатое тело, кора больших полушарий и мозжечок), на основании которых для каждого отдельного изображения строили кривые время-активность (ТАС) с применением программного обеспечения PMOD (PMOD Technologies Лтд.). Проводили стандартизацию относительно веса тела животного и инъецированной дозы. Концентрацию радиоактивности в различных участках мозга выражали в виде SUV (стандартизованного уровня накопления) как функцию времени после инъекции радиоактивной метки.
Крыс (n=4) инъецировали приблизительно 74 МБк составом метки с высокой специфической активностью через хвостовую вену под действием анестезии (2,5% изофлурана в O2 при объемной скорости потока 1 л/мин) и сканировали без использования контрастных веществ в течение 60 мин. В полосатом теле наблюдали сигнал высокой интенсивности, тогда как в мозжечке наблюдали только фоновую радиоактивность. После инъекции метки наблюдали высокое первоначальное накопление радиоактивной метки во всех изучаемых участках мозга, что согласовывалось с результатами исследований биораспределения: самую высокую концентрацию через 2 мин p.i. наблюдали в полосатом теле, за которым следует гиппокамп и кора головного мозга, а затем мозжечок. После этого высокого первоначального поглощения из-за активности кровяного депо метка выводилась из всех изученных участков головного мозга. Самый быстрый клиренс наблюдали в случае мозжечка, участка мозга с минимальной экспрессией PDE2. Клиренсы из гиппокампа и коры головного мозга были аналогичными и более медленными по сравнению с вымыванием из мозжечка. Самое медленное вымывание наблюдали в случае полосатого тела.
Подсчитывали соотношения (полосатое тело-мозжечок) /мозжечок (соотношения S-C/C). Это соотношение показывает относительное различие в накоплении метки между полосатым телом и "эталонным участком"-мозжечком.
Пиковые соотношения S-C/C (среднее значение 2,8, n=4) получали через приблизительно 5 мин p.i., и данные соотношения оставались вблизи данного значения до приблизительно 15 мин p.i., после чего соотношение начинало падать из-за клиренса радиоактивности из полосатого тела.
Примеры возможных композиций
"Активный ингредиент", как используется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичные примеры рецептур для состава по настоящему изобретению являются следующими:
1. Таблетки.
Активный ингредиент - от 5 до 50 мг; гидроортофосфат кальция - 20 мг; лактоза - 30 мг; тальк - 10 мг; стеарат магния - 5 мг; картофельный крахмал - до 200 мг.
В данном примере активный ингредиент можно замещать таким же количеством любого соединения согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приведенных в качестве примера.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Инъецируемые композиции.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% по весу активного ингредиента по настоящему изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент - от 5 до 1000 мг; стеариловый спирт - 3 г; ланолин - 5 г; белый вазелин - 15 г; вода - до 100 г.
В данном примере активный ингредиент можно замещать таким же количеством любого соединения согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приведенных в качестве примера.
Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что описанное таким образом изобретение специалисты в данной области могут менять различными способами.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, характеризующееся формулой (I)
N-N
(I)
или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^^алкала, трифторметила, C1-6алкилокси, (С3-6циклоалкил)C1-3алкилокси и трифторметокси, C1-6алкилокси, замещенного галогеном, (C1-6алкилокси)C1-3алкила и (C1-6алкилокси)C1-3алкилокси;
R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4;
L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или C(=O);
R3 представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3алкила, необязательно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, ^^люкси, моно- и ди^^алкш^амино, С3-6циклоалкила, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперидинила, замещенного метилом; С3-6циклоалкила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C1-3алкилкарбонила и пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, триф-торметила, гидроксила, C1-3алкилокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, ^^алкила и C1-6алкилокси; R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4; L1 представляет собой ковалентную связь, СН2, CH(CF3) или С(=3); R3 представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода; ^^алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, ^^алкокси, моно- и ди(С1-3алкил)амино, фенила, 3,4,5-триметоксифенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила, пир-ролидинила и пиперидинила; тетрагидропиранила; 1-метилпиперидин-4-ила; 4-гидроксициклогексан-1-ила; 3,4,5-триметоксифенила; C1-3алкилкарбонила; пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, триф-торметила, гидроксила, ^^килокс^ гидрокси-С1-3алкила, галоген-С1-3алкила и метокси-С1-3алкила; или 4-метилпиперазин-1-ил,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой фенил или пиридинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6алкилокси; R2 представляет собой радикал формулы -L1-NR3R4; L1 представляет собой ковалентную связь, СН2 или C(=O); R3 представляет собой водород или метил;
R4 выбран из группы, состоящей из ^^алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, ^^алкокси, моно- и ди^^алкш^амино, фенила, пиридинила, пиридинила, замещенного галогеном, морфолинила и пиперидинила; 1-метилпиперидин-4-ила; 3,4,5-триметоксифенила; пиридинила; или
NR3R4 представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидро-ксила; или 4-метилпиперазин-1-ил;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где R1 представляет собой пиридинил, замещенный ^^алки^^;
R2 является таким, как определено в п.1,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы
N-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-^этил-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2,5-дихлорфенил)-4-метил^-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1 -(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина, или его гидрохлорида, или его оксалата;
1 -(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил-8-[морфолин-4-ил(3H1)метил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина; N-{ [ 1 -(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина; 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2,2,2-трифтор-1-морфолин-4-илэтил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1-[2-хлор-6-(18F)фторфенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]хиноксалина; 1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина; 1 -(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-амина; N-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]пропанамида; 1-(2-хлорфенил)-N-[(4-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-N-[(6-фторпиридин-2-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2,6-дихлорфенил)^-этил-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; N-бензил-1 -(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-4-метил^-(2-морфолин-4-илэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-^(2-метоксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-4-метил^-(2-фенилэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлор-5-фторфенил)-4-метил^-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-^(2-фторэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-№[2-(диэтиламино)этил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил^-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлор-5-метилфенил)-4-метил^-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пиперидин-1-илэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-N,4-диметил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-4-метил-№( 1 -метилпиперидин-4-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пирролидин-1 -илэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-N-(3,4,5-триметоксифенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
N-{[1 -(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3 -амина; №этил-1-(2-фторфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 4-метил-1 -фенил-^(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
4-метил-1 -фенил-N-(2-фенилэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; (4-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)метанола;
4-метил-1 -фенил-№(пиридин-3 -илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пирролидин-3-ола;
1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1- (2-хлорфенил)-8-{[2-(фторметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-пиридин-2-илэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-амина; 1 -(2-хлорфенил)-8-[(4-фторпиперидин-1 -ил)метил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина; -(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-3 -ола;
2- (4-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}морфолин-2-ил)этанола;
-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил] -N-этил-2,2,2-трифторэтанамина; N-этил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлорфенил)-4-метил^-(3,4,5-триметоксибензил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-3 -карбоксамида;
1 -(2-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-амина; N-этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-амина; 1 -(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1 -(2-хлор-4-метоксифенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(метоксиметил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-{ [ 1 -(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-амина;
4-метил-1 -фенил-№(3 -фенилпропил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; №этил-1-(2-метоксифенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-(пирролидин-1-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-этил-1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-ола; 1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 4-метил-1 -фенил-N-(пиридин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 1 -(2-хлорфенил)-8-[(3 -метоксипиперидин-1 -ил)метил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина; 1-(2-хлорфенил)-N,N,4-триметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-амина; 1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(2-фторэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
транс-4-({[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}амино)циклогексанола;
1 -(5-метоксипиридин-3 -ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1 -(2-хлорфенил)-8-[(4-метоксипиперидин-1 -ил)метил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
N-бензил--(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метанамина; N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина; 1 -(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина; N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его гидрохлорида;
N-бензил-N,4-диметил-1-фенил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; 1-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-
ола;
1-(2-хлорфенил)-8-{[2-(2-метоксиэтил)морфолин-4-ил]метил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина; 1 -(2,4-дихлорфенил)-4-метил-N-(пиридин-2-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
N-этил-4-метил-1-(4-метилпиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
(1-{[1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-3-ил)метанола;
N-{ [ 1 -(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина; -(2-хлор-5 -пропоксифенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил] -N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-8-(2-морфолин-4-илэтокси) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1 -(2-хлорфенил)-8-{ [2-фтор-2-(трифторметил)морфолин-4-ил]метил} -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1-[2-хлор-5-( 1 -метилэтокси)фенил] -4-метил-8-(4-метилпиперазин-1 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 4-метил-1 -(2-метилпиридин-3 -ил)-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина; 4-метил-8-(морфолин-4-илметил)-1-(5-пропоксипиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-этил-1-(2-метоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида; №{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина;
N-этил-4-метил-1-пиридин-4-ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
-(2-хлор-5 -этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-4-
ола;
-(2-хлор-5 -пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиперидин-
4-ола;
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиридин-3-амина или его гидрохлорида;
1-[2-хлор-5-( 1 -метилэтокси)фенил] -8-[(4-фторпиперидин-1 -ил)метил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
1-[2-хлор-5 -(1 -метилэтокси)фенил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пиперидин-4-ола;
1 -(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
N-{[1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пиридин-3-амина или его гидрохлорида;
1-(2-хлор-5-этоксифенил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-{1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина;
1-[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N,N-диметилметанамина;
N-этил-4-метил-1-пиридин-3 -ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1 -(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1 -(2-хлорфенил)-4-метил^-( 1 -метилпиперидин-4-ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-амина;
N-({1-[2-хлор-5-(1-метилэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида;
N-{[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина;
N-{ [ 1 -(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;
N-{[1-(2-хлор-5-этоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;
1-[1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]-N-(циклопропилметил)метанамина;
N-{[1-(5-бутоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}пропан-2-амина или его гидрохлорида;
N-{ [ 1 -(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его гидрохлорида;
-(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил] -N-(циклопропилметил)метанамина или его гидрохлорида;
-(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}-N,N-диметилпиперидин-
4-амина;
1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-(2-хлор-5-пропоксифенил)-4-метил-8-[(28)-пирролидин-2-илметокси][1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
№этил-4-метил-1-(2-метилпиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;
1-[2-хлор-5-( 1 -метилэтокси)фенил] -4-метил-8-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-этил-1-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;
N-{ [4-метил-1 -(5-пропоксипиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}этанамина или его гидрохлорида;
N-бензил-4-метил-1-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;
N-этил-1-(2-метоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-7-карбоксамида;
N-этил-4-метил-1-пиридин-2-ил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
N-этил-4-метил-1-(6-метилпиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-8-карбоксамида;
1-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил]-4-метил-8-(морфолин-4-илметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-({ 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)этанамина или его гидрохлорида;
-(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил] -N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида;
1 -(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил-8-(пирролидин-1 -илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил] -N-метилметанамина или его гидрохлорида;
1-[5-(этоксиметил)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1 -{1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}-N,N-диметилметанамина или его гидрохлорида;
1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(пирролидин-1-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
N-({ 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)циклобутанамина или его гидрохлорида;
N-({ 1-[5-(циклопропилметокси)пиридин-3 -ил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)пропан-2-амина или его гидрохлорида;
N-{ [4-метил-1 -(5-пропоксипиридин-3 -ил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил]метил}циклобутанамина или его гидрохлорида;
1 -{1-[5-(этоксиметил)пиридин-3 -ил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}-^^ диметилметанамина или его гидрохлорида;
N-({ 1-[5-(этоксиметил)пиридин-3 -ил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил}метил)циклобутанамина или его гидрохлорида;
-(5-бутоксипиридин-3 -ил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-8-ил] -N-метилметанамина или его гидрохлорида;
1-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1 -(5-бутоксипиридин-3 -ил)-8-[(4-фторпиперидин-1-ил)метил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида;
1-[5-(3 -фторпропокси)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
1-[5-(3 -метоксипропил)пиридин-3 -ил] -4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина или его гидрохлорида и
1 -(5-бутокси-6-хлорпиридин-3 -ил)-4-метил-8-(морфолин-4-илметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалина;
и их стереохимически изомерных форм, их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы.
8. Применение соединения по п.7 в лечении или профилактике расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенеративных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, аутического расстройства и нарушений обмена веществ.
9. Применение по п.8, где
психотические расстройства выбраны из группы шизофрении, шизофрениформного заболевания, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, личностных расстройств параноидного типа и личностного расстройства шизоидного типа;
тревожные расстройства выбраны из группы панического расстройства, агорафобии, специфической фобии, социальной фобии, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства и генерализованного тревожного расстройства;
нарушения движения выбраны из группы болезни Гентингтона и дискинезии, болезни Паркинсона, синдрома усталых ног и эссенциального дрожания, синдрома Жиль де ля Туретта и других расстройств, характеризующихся тиком;
расстройства, связанные с химическими веществами, выбраны из группы злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольного абстинентного синдрома, делирия при алкогольном абстинентном синдроме, психического расстройства, вызванного приемом алкоголя, амфетаминовой зависимости, амфетаминового абстинентного синдрома, кокаиновой зависимости, кокаинового абстинентного синдрома, никотиновой зависимости, никотинового абстинентного синдрома, опиоидной зависимости и опиоидного абстинентного синдрома;
аффективные расстройства выбраны из депрессии, мании, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, дистимического расстройства, депрессивного эпизода тяжелой степени, терапевтически резистентной депрессии и аффективного расстройства, вызванного химическими веществами;
нейродегенеративные расстройства выбраны из группы болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, деменции, болезни Альцгеймера, слабоумия вследствие множественных инфарктов, СПИД-ассоциированной деменции или лобно-височной деменции;
расстройства или состояния, включающие в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, выбраны из группы деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, слабоумия вследствие множественных инфарктов, деменции вследствие болезни телец Леви, алкогольной деменции или персистирующей деменции, вызванной химическими веществами, де-менции, ассоциированной с внутричерепными опухолями или черепно-мозговой травмой, деменции, ассоциированной с болезнью Гентингтона, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона; СПИД-ассоциированной деменции, деменции вследствие болезни Пика, деменции вследствие болезни Крейтц-фельда-Якоба, делирия, потери памяти, посттравматического стрессового расстройства, припадка, прогрессирующего супрануклеарного паралича, олигофрении, расстройства научения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), умеренного когнитивного расстройства, синдрома Аспергера и возрастного когнитивного нарушения;
боль выбрана из состояний острой и хронической боли, сильной боли, неустранимой боли, невропатической боли и посттравматической боли, боли, связанной со злокачественной опухолью, боли, не связанной со злокачественной опухолью, болевого расстройства, ассоциированного с психологическими факторами, болевого расстройства, ассоциированного с общим состоянием здоровья, или болевого расстройства, ассоциированного как с психологическими факторами, так и общим состоянием здоровья;
нарушения обмена веществ выбраны из группы диабета 1-го типа, диабета 2-го типа, ожирения, синдрома X, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения содержания глюкозы в крови натощак, гестационного диабета, диабета взрослого типа у молодых (MODY), латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA), дислипидемии, ассоциированной с диабетом, гипергликемии, гиперинсулинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности.
10. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-5.
11. Соединение по п.1, характеризующееся формулой (I-u) или [3Н]-(1-р)
10.
где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R8 представляет собой галоген или триф-торметил; п равняется 0 или 1; R2 является таким, как определено в п. 1; или
где R1, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
12. Стерильный раствор, содержащий соединение формулы [3Н]-(!-р) по п.11.
13. Применение соединения формулы [3Н]-(!-р) по п.11 в визуализации ткани, клеток хозяина in vitro или in vivo.
14. Способ визуализации ткани, клеток хозяина, включающий приведение в контакт ткани, клеток хозяина с соединением формулы (I-u) по п.11, или введение в них такового, и визуализацию ткани, клеток хозяина с помощью системы визуализации позитронно-эмиссионной томографии.
15. Способ получения соединения формулы [3Н]-(1-р) по п.11
включающий этап, на котором соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с амином формулы NHR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, в реакции восстановительного аминирования с применением трития в присутствии катализатора.
16. Способ получения соединения формулы (I-u) по п.11, где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R8 представляет собой галоген или трифторметил; n равняется 0 или 1; R2 является таким, как определено в п. 1
включающий этап, на котором соединение формулы (XVI) подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения с источником [18Б]фторида ([18F]F-), выбранного из комплекса [18F]F-/K2CO3/Kryptofix(r) 222 или [18F]KF-K222 (где Kryptofix(r) 222 и K222 означают 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан) в инертном растворителе, выбранном из безводного DMF, при нагревании.
17. Промежуточное соединение, характеризующееся формулой (XVI) или (XIII)
где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил; R8 представляет собой галоген или триф-
где R1 является таким, как определено в п.1,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
18. Способ лечения расстройства, выбранного из группы психотических расстройств и состояний, тревожных расстройств, нарушений движения, наркомании, аффективных расстройств, нейродегенера-тивных расстройств, расстройств или состояний, включающих в качестве симптома синдром дефицита внимания и/или нарушение познавательной деятельности, боли, аутического расстройства и нарушений обмена веществ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 или терапевтического количества фармацевтической композиции по п.6.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
(19)
(19)
(19)
(19)
027418
027418
- 4 -
- 1 -
027418
027418
- 6 -
- 6 -
027418
027418
- 16 -
- 16 -
027418
027418
- 17 -
- 17 -
027418
027418
- 17 -
- 17 -
027418
027418
- 18 -
027418
027418
- 21 -
- 21 -
027418
027418
- 23 -
- 23 -
027418
027418
- 23 -
- 23 -
027418
027418
- 36 -
027418
027418
- 39 -
- 39 -
027418
027418
- 50 -
- 50 -
027418
027418
- 69 -
- 69 -
027418
027418
- 73 -
- 73 -
027418
027418
- 85 -
- 85 -
027418
027418
- 87 -
- 87 -
027418
027418
- 88 -
027418
027418
- 88 -
027418
027418
- 91 -
- 91 -
027418
027418
- 92 -
- 92 -