|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (I)  где X представляет собой метил или хлор; R 1 представляет собой метил или хлор; R 2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, циклопропил, винил, этинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси или фторметокси; R 3 , R 4 и R 5 независимо друг от друга представляют собой водород; R 6 представляет собой водород, С 2 -С 4 алкинил или Cl-C ≡C-CH 2 -; или R 6 представляет собой Q-(CH 2 ) m -CH(R 7 )-, где m равно 0 или 1, R 7 представляет собой водород и Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклил подформул Q 2 или Q 7  где А представляет собой положение присоединения к фрагменту -(CH 2 ) m -CH(R 7 )- или -CH(R 7 )-; или R 6 представляет собой Het-CH(R 8 )-, где R 8 представляет собой водород и Het представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиразол-3-ила, пиразол-5-ила, имидазол-2-ила, пиразинила, пиримидинила или пиридазин-3-ила, который необязательно замещен по 1 или 2 атомам углерода в кольце, при этом заместители независимо представляют собой C 1 -С 2 алкил, С 1 фторалкил, С 1 -С 2 алкил-С(О)-, С 1 фторалкил-С(О)-, гидрокси (включая любой оксотаутомер), этинил, проп-1-инил, C 1 -С 2 алкокси, С 1 фторалкокси, фтор, хлор, бром, циано или нитро при условии, что любой из хлора, брома, алкокси или фторалкокси не является замещенным при любом атоме углерода в кольце, непосредственно связанном с атомом азота в кольце гетероарила; и/или в случае 5-членного гетероарильного кольца, содержащего атом азота в кольце, не участвующий в образовании двойной связи C=N в кольце, гетероарил необязательно замещен по атому азота в кольце, не участвующему в образовании двойной связи C=N в кольце, одним заместителем из C 1 -С 3 алкила, C 1 -С 2 фторалкила, C 1 -С 3 алкил-С(О)-, C 1 -С 2 фторалкила-С(О)- или C 1 -С 2 алкил-S(О)-; или вместе взятые R 4 и R 6 представляют собой  G представляет собой водород, щелочной металл, щелочно-земельный металл, сульфониевую или аммонийную группу или G представляет собой -C(X a )-R a или -C(X b )-X c -R b , где Х а , X b и X c представляют собой кислород, R a представляет собой C 1 -С 10 алкил, С 2 -С 6 алкенил, С 2 -С 6 алкинил, С 3 -С 6 циклоалкил или C 1 -С 4 алкокси-С 1 -С 4 алкил и R b представляет собой С 1 -С 10 алкил, С 2 -С 5 алкенил-СН 2 -, С 2 -С 4 алкенил-СН(Ме)-, С 2 -С 5 алкинил-CH 2 -, С 2 -С 4 алкинил-СН(Ме)-, С 3 -С 6 циклоалкил или C 1 -С 4 алкокси-С 1 -С 4 алкил. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой метил. 3. Соединение по п.1 или 2, где R 1 представляет собой метил. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где X представляет собой метил и R 1 представляет собой метил. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R 2 представляет собой водород, метил, этил, этинил, хлор, метокси или фторметокси. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R 2 представляет собой метил. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, присоединенный к атому углерода в кольце, который представляет собой пиридин-2-ил или пиразол-3-ил. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где в Het любой атом углерода в кольце, который непосредственно связан с атомом в кольце, который представляет собой точку присоединения к фрагменту -CH(R 8 )-, является незамещенным. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из       10. Соединение по любому из пп.1-9, которое представляет собой соединение формулы (IC)  где X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 и G определены в одном или нескольких из пп.1-9, и где более 50% по молярной концентрации соединения формулы (IC) характеризуется указанной стереохимией при атоме углерода в кольце, связанном с R 5 и R 6 . 11. Гербицидная композиция, которая содержит: (i) соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 и (ii) агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель. 12. Гербицидная композиция по п.11, дополнительно содержащая антидот, где антидот включает беноксакор, клоквинтосет-мексил, клоквинтосет-кислоту, или его агрохимически приемлемую соль, ципросульфамид, мефенпир-диэтил и/или N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид. 13. Способ борьбы со злаковыми однодольными сорняками в сельскохозяйственных культурах полезных растений путем нанесения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или содержащей такие соединения гербицидной композиции на указанные растения или место их произрастания.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы (I) где X представляет собой метил или хлор; R 1 представляет собой метил или хлор; R 2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, циклопропил, винил, этинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси или фторметокси; R 3 , R 4 и R 5 независимо друг от друга представляют собой водород; R 6 представляет собой водород, С 2 -С 4 алкинил или Cl-C ≡C-CH 2 -; или R 6 представляет собой Q-(CH 2 ) m -CH(R 7 )-, где m равно 0 или 1, R 7 представляет собой водород и Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклил подформул Q 2 или Q 7 где А представляет собой положение присоединения к фрагменту -(CH 2 ) m -CH(R 7 )- или -CH(R 7 )-; или R 6 представляет собой Het-CH(R 8 )-, где R 8 представляет собой водород и Het представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиразол-3-ила, пиразол-5-ила, имидазол-2-ила, пиразинила, пиримидинила или пиридазин-3-ила, который необязательно замещен по 1 или 2 атомам углерода в кольце, при этом заместители независимо представляют собой C 1 -С 2 алкил, С 1 фторалкил, С 1 -С 2 алкил-С(О)-, С 1 фторалкил-С(О)-, гидрокси (включая любой оксотаутомер), этинил, проп-1-инил, C 1 -С 2 алкокси, С 1 фторалкокси, фтор, хлор, бром, циано или нитро при условии, что любой из хлора, брома, алкокси или фторалкокси не является замещенным при любом атоме углерода в кольце, непосредственно связанном с атомом азота в кольце гетероарила; и/или в случае 5-членного гетероарильного кольца, содержащего атом азота в кольце, не участвующий в образовании двойной связи C=N в кольце, гетероарил необязательно замещен по атому азота в кольце, не участвующему в образовании двойной связи C=N в кольце, одним заместителем из C 1 -С 3 алкила, C 1 -С 2 фторалкила, C 1 -С 3 алкил-С(О)-, C 1 -С 2 фторалкила-С(О)- или C 1 -С 2 алкил-S(О)-; или вместе взятые R 4 и R 6 представляют собой G представляет собой водород, щелочной металл, щелочно-земельный металл, сульфониевую или аммонийную группу или G представляет собой -C(X a )-R a или -C(X b )-X c -R b , где Х а , X b и X c представляют собой кислород, R a представляет собой C 1 -С 10 алкил, С 2 -С 6 алкенил, С 2 -С 6 алкинил, С 3 -С 6 циклоалкил или C 1 -С 4 алкокси-С 1 -С 4 алкил и R b представляет собой С 1 -С 10 алкил, С 2 -С 5 алкенил-СН 2 -, С 2 -С 4 алкенил-СН(Ме)-, С 2 -С 5 алкинил-CH 2 -, С 2 -С 4 алкинил-СН(Ме)-, С 3 -С 6 циклоалкил или C 1 -С 4 алкокси-С 1 -С 4 алкил. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой метил. 3. Соединение по п.1 или 2, где R 1 представляет собой метил. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где X представляет собой метил и R 1 представляет собой метил. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R 2 представляет собой водород, метил, этил, этинил, хлор, метокси или фторметокси. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R 2 представляет собой метил. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, присоединенный к атому углерода в кольце, который представляет собой пиридин-2-ил или пиразол-3-ил. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где в Het любой атом углерода в кольце, который непосредственно связан с атомом в кольце, который представляет собой точку присоединения к фрагменту -CH(R 8 )-, является незамещенным. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, выбранное из 10. Соединение по любому из пп.1-9, которое представляет собой соединение формулы (IC) где X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 и G определены в одном или нескольких из пп.1-9, и где более 50% по молярной концентрации соединения формулы (IC) характеризуется указанной стереохимией при атоме углерода в кольце, связанном с R 5 и R 6 . 11. Гербицидная композиция, которая содержит: (i) соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 и (ii) агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель. 12. Гербицидная композиция по п.11, дополнительно содержащая антидот, где антидот включает беноксакор, клоквинтосет-мексил, клоквинтосет-кислоту, или его агрохимически приемлемую соль, ципросульфамид, мефенпир-диэтил и/или N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид. 13. Способ борьбы со злаковыми однодольными сорняками в сельскохозяйственных культурах полезных растений путем нанесения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или содержащей такие соединения гербицидной композиции на указанные растения или место их произрастания.
Евразийское 027413 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201400622
(22) Дата подачи заявки
2012.11.30
(51) Int. Cl.
A01N 43/14 (2006.01) C07D 309/06 (2006.01) C07D 215/227 (2006.01)
C07C 49/747 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ 2-(ЗАМЕЩЕННЫЙ-ФЕНИЛ)ЦИКЛОПЕНТАН-1,3-ДИОНА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
(31) 3448/DEL/2011
(32) 2011.11.30
(33) IN
(43) 2014.11.28
(вв) PCT/EP2012/074172
(87) WO 2013/079708 2013.06.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЗИНГЕНТА ЛИМИТЕД (GB); ЗИНГЕНТА ПАРТИСИПЕЙШНС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Эвери Аларик Джеймс (GB), Пхадте Мангала Махадев (IN), Скатт Джеймс
Николас, Тейлор Джон Бенджамин, Вайнер Рассел Колин, Уэйлес Джеффри Стивен (GB)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(56) WO-A1-2010069834 WO-A1-2010000773 WO-A2-2009019005
где X представляет собой метил или хлор; R1 представляет собой метил или хлор; R2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, циклопропил, винил, этинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси или фторметокси; G, R3, R4, R5 и R6 определены в описании; где соединение формулы (I) необязательно представлено в виде его агрохимически приемлемой соли. Такие соединения являются подходящими для применения в качестве гербицидов. Изобретение также относится к способу борьбы с сорняками, в частности злаковыми однодольными сорняками, в сельскохозяйственных культурах полезных растений, включающему применение соединения формулы (I) или гербицидной композиции, содержащий такое соединение, по отношению к растениям или к их местоположению.
Изобретение относится к новым гербицидно активным соединениям циклопентандиона, в частности, соединениям 2-(замещенный-фенил)циклопентан-1,3-диона и их производным (например, кето-енольный таутомер и/или их конденсированные и/или спироциклические бициклические производные), к гербицидным композициям, содержащим такие соединения, а также к их применению при борьбе с сорняками, такими как злаковые однодольные сорняки, в частности, в сельскохозяйственных культурах полезных растений, или при ингибировании нежелательного роста растений.
Соединения циклопентандиона, замещенные замещенным фенилом и обладающие гербицидной активностью, описаны, например, в WO 2010/000773 А1, WO 2010/069834 А1, WO 2010/089210 А1, WO 2010/102848 А1 и WO 2011/007146 А1 (все принадлежат Syngenta Limited et al.). Например, в WO 2010/000773 А1 (Syngenta Limited) раскрыты соединения 5-(гетероциклилалкил)-3-гидрокси-2-фенил-циклопент-2-енона и их некоторые производные в качестве гербицидов. Также, например, в WO 2010/069834 А1 (Syngenta Limited) раскрыты циклопентан-1,3-дионы, содержащие как гетероарилметил-, так и 2-(замещенный-фенил)-заместители в циклопентановом кольце, а также их производные, содержащие защитные группы; эти соединения раскрыты как обладающие гербицидными свойствами. Конденсированные бициклические и содержащие кислородный мостик производные циклопентандиона, в частности, 10-оксатрицикло-[5.2.1.02,6]декан-3,5-дионы и производные, которые замещены замещенным фенилом и которые обладают гербицидной активностью, раскрыты в WO 2009/019005 А2 (Syngenta Limited). Фенилзамещенные производные бициклооктан-1,3-диона, а также их применение в качестве пестицидов и/или гербицидов раскрыты в WO 2010/040460 А2 (Bayer Cropscience AG).
В настоящее время найдены соединения циклопентан-1,3-диона и их производные (например, конденсированные и/или спироциклические бициклические производные), которые замещены во 2-положении циклопентан-1,3-диона фенилом, который сам замещен в 4-положении (в частности) либо проп-1-инилом или хлорэтинилом, и производные кетоенольного таутомера таких циклопентандионов, которые обладают гербицидной активностью и/или свойствами ингибирования роста растений, в частности, при борьбе со злаковыми однодольными сорняками и/или при послевсходовом применении, при этом они охватываются настоящим изобретением.
Конкретные соединения А-1 - А-29, раскрытые в данном документе ниже, которые охватываются настоящим изобретением, по-видимому обладают одним или несколькими из следующих желательных свойств.
(a) Соединения А-2 - А-12, А-14, А-15, А-17 - А-21 и А-23 - А-29, а также в несколько меньшей степени соединения А-1, А-13, А-16 и А-22 обладают сильной послевсходовой гербицидной активностью при борьбе со множеством злаковых однодольных сорняков, таких как Lolium, Alopecurus, Echinochloa и/или Avena, а также часто Setaria (см., например, биологические примеры 1, 2, 3 и 4 в данном документе ниже).
(b) Множество или большинство соединений А-2 - А-15 и А-17 - А-29 являются селективными гербицидами злаковых сорняков (граминицидами) при послевсходовом применении по отношению к пшенице и/или ячменю, а также при применении антидота по отношению к пшенице и/или ячменю, причем соответствующим антидотом является клоквинтосет-мексил.
(c) соединения А-6, А-8, А-14, А-20, А-23 и А-26, по-видимому, имеют довольно низкое значение периода полуразложения в почве, то есть довольно низкую стойкость в почве (см. биологический пример 5 в данном документе ниже), которая может привести к некоторым экологическим преимуществам и/или нормативным преимуществам, таким, как то, что соединение не остается слишком долго в окружающей среде после распыления в поле, и/или может снизить потенциал к просачиванию в грунтовые воды и/или отрицательному влиянию на грунтовые воды.
Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предусматривается соединение формулы
(I)
где X представляет собой метил или хлор; R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, циклопропил, винил, этинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси или фторметокси;
R3, R4 и R5, независимо друг от друга, представляют собой водород; и R6 представляет собой водород; С2-С4алкинил или Cl-C=C-CH2-;
или R6 представляет собой Q-(CH2)m-CH(R7)-, где m равно 0 или 1, и R7 представляет собой водород, и Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклил подформул Q2 или Q7.
где А представляет собой положение присоединения к фрагменту -(CH2)m-CH(R7)- или -CH(R7)-;
или R6 представляет собой Het-CH(R8)-, где R8 представляет собой водород, и Het представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиразол-3-ила, пи-разол-5-ила, имидазол-2-ила, пиразинила, пиримидинила или пиридазин-3-ила, который необязательно замещен по 1 или 2 атомам углерода в кольце, при этом заместители независимо представляют собой C1-С2алкил, С1фторалкил, C1-С2алкил-С(О)-, С1фторалкил-С(О)-, гидрокси (включая любой оксо-таутомер), этинил, проп-1-инил, C1-С2алкокси, С1фторалкокси, фтор, хлор, бром, циано или нитро, при условии, что любой из хлора, брома, алкокси или фторалкокси не является замещенным при любом атоме углерода в кольце, непосредственно связанном с атомом азота в кольце гетероарила;
и/или в случае 5-членного гетероарильного кольца, содержащего атом азота в кольце, не участвующий в образовании двойной связи C=N в кольце, гетероарил необязательно замещен по атому азота в кольце, не участвующему в образовании двойной связи C=N в кольце, одним заместителем из C1-С3алкила, С1-С2фторалкила, С1-С3алкил-С(О)-, ^-С^торалкила-^О)- или ^-С^лкил^О)-;
или вместе взятые R4 и R6 представляют собой
и где G представляет собой водород; щелочной металл, щелочно-земельный металл, сульфониевую или аммонийную группу; или
G представляет собой -C(Xa)-Ra или -C(Xb)-Xc-Rb, где Ха, Xb и Xc представляют собой кислород, Ra представляет собой С1-С10алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил или ^-0^^^"-^-^ алкил; и Rb представляет собой С1-С10алкил, С2-С5алкенил-CH2-, С2-С4алкенил-СН(Ме)-, ^-С^лкинил-СН2-, С2-С4алкинил-СН(Ме)-, С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-C1-С4алкил.
И где соединение формулы (I) необязательно присутствует (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
При определениях заместителя соединений формулы I каждый алкильный фрагмент либо сам по себе, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил и т. д.) может быть с прямой цепью или разветвленный. Как правило, алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил или н-гексил. Алкильные группы могут, например, представлять собой C1-С6алкильные группы (за исключением случаев, когда уже определены более узко), но предпочтительно представляют собой С1-С4алкильные или Q-С^лкильные группы (за исключением случаев, когда уже определены более узко) и более предпочтительно представляют собой C1-C2-алкильные группы, такие как метил.
Алкенильные и алкинильные фрагменты могут находится в форме неразветвленных или разветвленных цепей, а алкенильные фрагменты, если необходимо, могут находиться либо в (E)-, либо в (Z)-конфигурации. Алкенил или алкинил, как правило, представляют собой С2-С3алкенил или С2-С3алкенил, такие как винил, аллил, этинил, пропаргил или проп-1-инил. Алкенильные и алкинильные фрагменты могут содержать одну или несколько двойных и/или тройных связей в любой комбинации; но предпочтительно содержат только одну двойную связь (для алкенила) или только одну тройную связь (для алки-нила).
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор или хлор.
Фторалкильные группы представляют собой алкильные группы, которые являются замещенными одним или несколькими (например, 1, 2, 3, 4 или 5; в частности, 1, 2 или 3; например, 1 или 2) атомами фтора. Фторалкил представляет собой, как правило, Q-С^торалкил или С1-С2фторалкил (предпочтительно С1фторалкил), такой как CF3, CHF2, CHF, CH3CHF-, CF3CH2-, CHF2CH2-, CH2FCH2-, CHF2CF2-или (CH3)2CF-. Фторалкокси представляет собой, как правило, С1-С3фторалкокси или С1-С2фторалкокси (предпочтительно С1фторалкокси), такой как CF3O, CHF2O, CH2FO, CH3CHFO-, CF3CH2O-, CHF2CH2O-или CH2FCH2O-.
В контексте данного описания выражение "арил" означает фенил или нафтил. Предпочтительная арильная группа представляет собой фенил.
Выражение "гетероарил", применяемое в данном документе, относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом в кольце и состоящей либо из одного кольца, либо из двух конденсированных колец. Предпочтительно отдельные кольца будут содержать 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, а бициклические системы будут содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, которые будут предпочтительно выбраны из азота, кислорода и серы. Как правило, "гетероарил" представляет собой фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, оксазо-лил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пи-ридазинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, бензофурил, бензизофурил,
бензотиенил, бензизотиенил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензок-сазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, 2,1,3-бензоксадиазол, хинолинил, изохинолинил, цинноли-нил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, бензотриазинил, пуринил, птеридинил или индолизинил; необязательно присутствует, где химически возможно, в виде их агрохимически приемлемой соли.
Выражение "гетероциклил", применяемое в данном документе, за исключением случаев, когда явно указано иное, означает 4-, 5-, 6- или 7-членное (в частности, 5-, 6- или 7-членное) моноциклическое органическое кольцо или 8-, 9-, 10- или 11-членную (в частности, 8-, 9- или 10-членную) конденсированную бициклическую органическую кольцевую систему, которая является полностью насыщенной и которая содержит один или два (предпочтительно один) гетероатома в кольце, независимо выбранные из кислорода, серы и азота. В случаях, когда гетероциклил содержит гетероатомы в кольце, предпочтительно два гетероатома кольца разделены по меньшей мере атомами углерода кольца. Предпочтительно гетероцик-лил присоединен по атому углерода в кольце в гетероциклиле. В частности, гетероциклил может представлять собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил; более конкретно тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-2-ил или, в частности, тетрагидрофуран-3-ил), тетра-гидропиранил (например, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил или, в частности, тетрагидропи-ран-4-ил), морфолинил, пирролидинил (например, пирролидин-2-ил или, в частности, пирролидин-3-ил), пиперидинил (например, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил или, в частности, пиперидин-4-ил) или пипе-разинил. В конкретном варианте осуществления гетероциклил, в случае, когда необязательно замещен, необязательно замещен по 1 или 2 (например, 1) атомам углерода в кольце, при этом заместители независимо представляют собой С1-С3алкил (например, С1-С2алкил), С1-С2фторалкил или оксо (=O), и/или необязательно замещен одним заместителем из С1-С3алкила (например, Q-С^лкила), Q-^фторалкила или Q-С^лкокси (например, Q-С^лкила или С1-С2фторалкила) по атому азота в кольце, если присутствует, и/или необязательно замещен одним или двумя оксо-заместителями (=O) по атому серы в кольце, если присутствует.
Предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или цик-логексил. (Циклоалкил)алкил представляет собой предпочтительно (циклоалкил)метил, такой как (C3-С6циклоалкил)метил, в частности, циклопропилметил. Предпочтительно циклоалкенил представляет собой циклопентенил или циклогексенил.
Настоящее изобретение относится также к сельскохозяйственно приемлемым солям, которые соединения формулы I способны образовывать с основаниями переходных металлов, щелочных металлов и щелочноземельных металлов, аминами, основаниями четвертичного аммония или основаниями третичного сульфония.
Среди солеобразователей переходных металлов, щелочных металлов и щелочноземельных металлов, особо следует упомянуть гидроксиды меди, железа, лития, натрия, калия, магния и кальция, и предпочтительно гидроксиды, бикарбонаты и карбонаты натрия и калия.
Примеры аминов, подходящих для образования аммонийной соли, включают аммиак, а также первичные, вторичные и третичные С1-С18алкиламины, C1-С4гидроксиалкиламины и С2-С4алкоксиалкил-амины, например метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, н-амиламин, изоамиламин, гексиламин, гептиламин, октиламин, нониламин, дециламин, пентадециламин, гексадециламин, гептадециламин, октадециламин, метилэтиламин, метилизопропиламин, метилгексила-мин, метилнониламин, метилпентадециламин, метилоктадециламин, этилбутиламин, этилгептиламин, этилоктиламин, гексилгептиламин, гексилоктиламин, диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, дии-зопропиламин, ди-н-бутиламин, ди-н-амиламин, диизоамиламин, дигексиламин, дигептиламин, диокти-ламин, этаноламин, н-пропаноламин, изопропаноламин, N,N-диэтаноламин, N-этилпропаноламин, N-бутилэтаноламин, аллиламин, н-бут-2-ениламин, н-пент-2-ениламин, 2,3-диметилбут-2-ениламин, дибут-2-ениламин, н-гекс-2-ениламин, пропилендиамин, триметиламин, триэтиламин, три-н-пропиламин, трии-зопропиламин, три-н-бутиламин, триизобутиламин, три-втор-бутиламин, три-н-амиламин, метоксиэти-ламин и этоксиэтиламин; гетероциклические амины, например пиридин, хинолин, изохинолин, морфо-лин, пиперидин, пирролидин, индолин, хинукледин и азепин; первичные ариламины, например анилины, метоксианилины, этоксианилины, о, м- и п-толуидины, фенилендиамины, бензидины, нафтиламины и о, м- и п-хлоранилины; но, в частности, триэтиламин, изопропиламин и диизопропиламин.
Предпочтительные четвертичные аммонийные основания, подходящие для образования солей, соответствуют, например, формуле [N(Ra Rb Rc Rd)]OH, где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо от других представляет собой водород, C1 -С4алкил. Также подходящие тетраалкиламмонийные основания с другими анионами можно получить, например, реакциями анионного обмена.
Предпочтительные третичные сульфонийные основания, подходящие для образования солей, соответствуют, например, формуле [SReRfRg]OH, где каждый Re, Rf и Rg независимо от других представляет собой С1-С4 алкил. Гидроксид триметилсульфония является особенно предпочтительным.
Подходящие основания сульфония можно получить из реакции тиоэфиров, в частности диалкил-сульфидов, с алкилгалогенидами, с последующим превращением в подходящее основание, например
гидроксид, путем реакций анионного обмена.
Следует понимать, что в тех соединениях формулы I, где G представляет собой металл, аммоний или сульфоний, как упоминалось выше, и по существу представляет собой катион, соответствующий отрицательный заряд широко делокализован по всей единице О-С=С-С=О.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению также включают гидраты, которые могут образовываться при солеобразовании.
Группы G (в случае, когда G является отличным от водорода или приемлемым с точки зрения сельского хозяйства металлом, сульфониевой или аммонийной группой), как правило, выбирают таким образом, чтобы обеспечить их удаление с помощью одного из биохимических, химических или физических способов или их комбинации для получения соединений формулы (I), где G представляет собой Н, например, до, во время или после (предпочтительно во время или после, более предпочтительно после) применения по отношению к обрабатываемым площадям или растениям. Примеры таких способов включают ферментативное отщепление, химический гидролиз и фотолиз, в частности, ферментативное отщепление в растении. Соединения, несущие такие группы G, могут в некоторых случаях обладать определенными преимуществами, такими как улучшенное проникновение в кутикулу обрабатываемых растений (например, сорняков), повышенная переносимость (то есть меньшим повреждением) некоторыми сельскохозяйственными культурами, улучшенная сочетаемость или стабильность в составленных смесях, содержащих другие гербициды и/или антидоты гербицидов, и/или сниженное просачивание в почвы; в частности, улучшенное проникновение в кутикулу обрабатываемых растений (например, сорняков).
Предпочтительные подходящие и/или определенные значения заместителей в соединении формулы (I) или других признаков соединения формулы (I), в частности, G, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6A, R6AA, R6B,
R6C R6CC R6C1 R6C2 R6D R6E R6F R6H R6J R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21
R22,, R23, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Q, Het, X1, n1, n2 и/или n3, изложены ниже (и/или в общем в данном документе), при этом они могут быть либо взяты сами по себе, либо взяты вместе с одним или несколькими из любых других предпочтительных подходящих и/или определенных признаков в любой их комбинации(ях).
Особенно предпочтительно в соединении формулы (I).
В конкретном варианте осуществления, G представляет собой группу -C(Xa)-Ra или -C(Xb)-Xc-Rb где Ха, Ra, Xb, Xc и Rb определены в данном документе.
Предпочтительно Xa, Xb и/или Xc и/или представляют собой кислород. Предпочтительно Ra представляет собой С1-С10алкил (например, C1-С6алкил), С2-С6алкенил (например, С2-С4алкенил), С2-С6алкинил (например, С2-С4алкинил), С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-C1-С4алкил.
Предпочтительно Rb представляет собой С1-С10алкил (например, ^-С^лкил), С2-С5алкенил-СН2-(например, С2-С3алкенил-СН2-), С2-С4алкенил-СН(Ме)- (например, С2-С3алкенил-СН(Ме)-), С2-С5алкинил-СН2- (например, С2-С3алкенил-СН2-), С2-С4алкинил-СН(Ме)- (например, С2-С3алкенил-СН(Ме)-), С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-C1-С4алкил.
Если G представляет собой -C(Xa)-Ra или -C(Xb)-Xc-Rb, то предпочтительно Ха, Xb и Xc представляют собой кислород, Ra представляет собой С1-С10алкил (например, C1-С6алкил), С2-С6алкенил (например, С2-С4алкенил), С2-С6алкенил (например, С2-С4алкинил), С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-С1-С4алкил; a Rb представляет собой С1-С10алкил (например, C1-С6алкил), С2-С5алкенил-СН2- (например, С2-С3алкенил-СН2-), С2-С4алкенил-СН(Ме)- (например, С2-С3алкенил-СН(Ме)-), С2-С6алкенил-СН2- (например, С2-С3алкенил-СН2-), С2-С4алкинил-СН(Ме)- (например, С2-С3алкенил-СН(Ме)-), С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-С1-С4алкил.
В предпочтительном варианте осуществления G представляет собой водород, или приемлемый с точки зрения сельского хозяйства щелочной металл или щелочно-земельный металл, или приемлемую с точки зрения сельского хозяйства сульфониевую или аммонийную группу. Более предпочтительно G представляет собой водород или приемлемый с точки зрения сельского хозяйства щелочной металл или щелочно-земельный металл.
В предпочтительном варианте осуществления G представляет собой водород, -C(Xa)-Ra или -C(Xb)-
Xc-Rb.
Наиболее предпочтительно G представляет собой водород. В одном конкретном варианте осуществления X представляет собой хлор. Однако в настоящем изобретении наиболее предпочтительно X представляет собой метил. В одном конкретном варианте осуществления R1 представляет собой хлор. Однако в настоящем изобретении наиболее предпочтительно R1 представляет собой метил. Таким образом, наиболее предпочтительно X представляет собой метил, и R1 представляет собой метил.
В другом предпочтительном варианте осуществления X представляет собой хлор, a R1 представляет собой метил.
В альтернативном конкретном варианте осуществления X представляет собой метил, a R1 представляет собой хлор.
В альтернативном конкретном варианте осуществления X представляет собой хлор, и R1 представ
ляет собой хлор.
В настоящем изобретении R2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, циклопропил, винил, этинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси или фторметокси.
Предпочтительно R2 представляет собой водород, метил, этил, этинил, хлор, метокси или фторметокси (например, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси).
Более предпочтительно R2 представляет собой водород, метил, этинил, хлор или метокси; и/или более предпочтительно R представляет собой метил, этинил, хлор или метокси.
Еще более предпочтительно R представляет собой водород, метил или хлор; и/или еще более предпочтительно R2 представляет собой метил или хлор.
Еще более предпочтительно R2 представляет собой водород или метил.
Наиболее предпочтительно R2 представляет собой метил.
Таким образом, наиболее предпочтительно R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
В альтернативном наиболее предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой метил, R2 представляет собой водород, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
В альтернативном наиболее предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой метил, R2 представляет собой хлор, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой метил, R2 представляет собой этинил, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метокси, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
В альтернативном наиболее предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой хлор, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
В альтернативном наиболее предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой водород, а X представляет собой метил или хлор (предпочтительно метил).
Наиболее предпочтительно R3, R4 и R5 представляют собой водород.
Более того предпочтительно R6 представляет собой Q-CH(R7)- или Het-CH(R8)-. Предпочтительно R7 и/или R8 представляют собой водород.
Наиболее предпочтительно R6 представляет собой Het-CH(R8)-. Предпочтительно R8 представляет собой водород.
Наиболее предпочтительно во всех аспектах и/или вариантах осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой водород.
Наиболее предпочтительно во всех аспектах и/или вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой водород.
Особенно предпочтительно, когда Q присоединен по атому углерода в кольце к фрагменту -(CH2)m-CH(R7)- или -CH(R7)-.
Предпочтительно Q представляет собой одну из следующих подформул Qi или Q7,
о-а.
где А представляет собой положение присоединения к фрагменту -(СН2)m-CH(R7)- или -CH(R7)-. Наиболее предпочтительно Q представляет собой подформулу Q7. Предпочтительно R8 представляет собой водород.
Еще более предпочтительно Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, присоединенный по атому углерода в кольце, который представляет собой пиридинил (предпочтительно пиридин-3ил или наиболее предпочтительно пиридин-2-ил), пиразолил (предпочтительно пиразол-5-ил или наиболее предпочтительно пиразол-3-ил), имидазолил (предпочтительно имидазол-2-ил), пиразинил, пиримидинил (предпочтительно пиримидин-4-ил) или пиридазинил (предпочтительно пиридазин-3-ил); необязательно присутствующий (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли (такой как его агрохимически приемлемая соль присоединения кислоты).
Еще более предпочтительно Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, присоединенный по атому углерода в кольце, который представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-2-ил или пиразолил (предпочтительно пиразол-5-ил или наиболее предпочтительно пиразол-3-ил); необязательно присутствующий (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли (такой как его агрохимически приемлемая соль присоединения кислоты).
Наиболее предпочтительно Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, присоединенный по атому углерода в кольце, который представляет собой пиридин-2-ил или пиразол-3-ил; необязательно присутствующий (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли (такой как его агрохимически приемлемая соль присоединения кислоты).
Особенно предпочтительно, когда в Het, любой атом углерода в кольце, который непосредственно связан с атомом в кольце (атомом углерода в кольце), который представляет собой точку присоединения
к фрагменту -CH(R8)-, является незамещенным. Таким образом, например, предпочтительно, если Het представляет собой необязательно замещенный пиридин-2-ил (необязательно присутствующий в виде его агрохимически приемлемой соли), то атом углерода в кольце в 3-положении кольца (рассчитано относительно атома азота в пиридиновом кольце) является незамещенным.
Особенно предпочтительно, когда, Het представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический гетероарил, присоединенный по атому углерода в кольце и который, если замещен, замещен заместителем (например, как определено в данном документе) по атому углерода в кольце, который находится в 4-положении относительно (то есть находится диаметрально противоположно) атома углерода в кольце гетероарила, который представляет собой точку присоединения к фрагменту -CH(R8)-. Таким образом, например, более предпочтительно, если Het представляет собой необязательно замещенный пиридин-2-ил (необязательно присутствующий в виде его агрохимически приемлемой соли), то атом углерода в кольце в 5-положении кольца (рассчитано относительно атома азота в пиридиновом кольце) замещен заместителем (например, как определено в данном документе); Еще более предпочтительно в данном варианте осуществления атом углерода в кольце в 3-положении кольца (рассчитано относительно атома азота пиридинового кольца) является незамещенным.
В качестве альтернативы или дополнительно, в конкретном варианте осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический гетероарил, присоединенный по атому углерода в кольце и который, если замещен, замещен заместителем (например, как определено в данном документе) по атому углерода в кольце, который находится в 3-положении относительно атома углерода в кольце гетероарила, который представляет собой точку присоединения к фрагменту -CH(R8)-. Например, более конкретно, если Het представляет собой необязательно замещенный пиридин-2-ил (необязательно присутствующий в виде его агрохимически приемлемой соли), то атом углерода в кольце в 6-положении кольца (рассчитано относительно атома азота в пиридиновом кольце) замещен заместителем (например, как определено в данном документе); еще более конкретно, в данном варианте осуществления атом углерода в кольце в 3-положении кольца (рассчитано относительно атома азота пиридинового кольца) является незамещенным.
Предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, определенных в соответствующей (например, с левой стороны) части соединений А-2, А-3, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10, А-11, А-12, А-13, А-14, А-15 или А-19, как проиллюстрировано в данном документе ниже. Таким образом, предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, проиллюстрированных ниже:
В качестве альтернативы, предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, определенных в соответствующей (например, с левой стороны) части соединений А-23 или А-24, как проиллюстрировано в данном документе ниже. Таким образом, в качестве альтернативы, предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, проиллюстрированных ниже:
NV^ н ¦
1 Л или N" у-"'
Еще более предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, определенных в соответствующей (например, с левой стороны) части соединений А-2, А-3, А-5, А-6 или А-14, как проиллюстрировано в данном документе ниже. Таким образом, еще более предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, проиллюстрированных ниже:
Более предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, определенных в соответствующей (например, с левой стороны) части соединений А-2, А-3, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-11, А-12 или А-14, как проиллюстрировано в данном документе ниже. Таким образом, наиболее предпочтительно Het представляет собой один из гетероарилов, проиллюстрированных ниже:
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, описанное в любой из таблиц 1-22 или таблице 23, как описано и/или проиллюстрировано в данном документе, необязательно присутствующее (например, если химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10, А-11, А-12, А-13, А-14, А-15, А-16, А-17, А-18 или А-19, как описано и/или проиллюстрировано в данном документе, необязательно присутствующее (например, если химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10, А-11, А-12, А-14, А-15, А-17, А-18 или А-19 (или более предпочтительно соединение А-2, А-4, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10, А-11, А-12, А-14, А-15, А-18 или А-19), как описано и/или проиллюстрировано в данном документе, необязательно присутствующее (например, если химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
В альтернативном более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение А-20, А-21, А-22, А-23, А-24, А-25, А-26, А-27, А-28, А-29, А-30, А-31, А-32, А-33, А-34, Р-1, Р-2, Р-3, Р-4, Р-5, Р-6, Р-7, Р-8, Р-9, Р-10, Р-11, Р-12, Р-13, Р-14, Р-15, Р-16, Р-17, Р-18, Р-19, Р-20, Р-21, Р-22 или Р-23, как описано и/или проиллюстрировано в данном документе, необязательно присутствующее (например, если химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение А-2, А-4, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10, А-11, А-12, А-14, А-15, А-18, А-19, А-20, А-23, А-24, А-26, А-27, А-28, А-29, А-30, А-31, А-32 или А-34, как описано и/или проиллюстрировано в данном документе, необязательно присутствующее (например, если химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
Во всех вариантах осуществления или аспектах настоящего изобретения, наиболее предпочтительный, чтобы соединение формулы (I) представляло собой соединение формулы (1С)
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и G определены в данном документе, и где 40% или более (в частности, 45% или более) по молярной концентрации соединения формулы (IC) характеризуется указанной стереохимией при атоме углерода в кольце, связанном с R5 и R6. Например, данное наиболее широкое определение формулы (IC) включает соединения, которые являются по сути рацемическими относительно атома углерода в кольце, связанного с R5 и R6, а также включает соединения, обогащенные изоме-ром(изомерами), характеризующимся стереохимией, указанной при атоме углерода в кольце, связанном
с R5 и R6.
Более предпочтительно более 50% (еще более предпочтительно более 70% или более 80%, наиболее предпочтительно более 90% или более 95%) по молярной концентрации соединения формулы (IC) характеризуется указанной стереохимией при атоме углерода в кольце, связанном с R5 и R6. Данное более предпочтительное определение формулы (IC) включает соединения, обогащенные изомером(изомерами), характеризующимся стереохимией, указанной при атоме углерода в кольце связанном с R5 и R6.
Исходя из результатов биологических исследований, показанных в данном документе (см. биологические примеры 1 и 4, сравнение результатов для разделенных на хиральной колонке энантиомеров соединений А-5 и А-6), полагают, что соединения со стереохимией, указанной в формуле (IC) (например, соединение А-6), как правило, обладают более сильной гербицидной активностью против злаковых сорняков (например, при послевсходовом применении по отношению к сорнякам), чем соединения с противоположной стереохимией (например, соединение А-5).
В зависимости от природы заместителей G, R1, R2, R3, R4, R5 и R6, соединения формулы (I) могут существовать в различных изомерных формах. Если G представляет собой водород, то, например, соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, все из которых охватываются
Кроме того, если заместители содержат двойные связи, то могут существовать цис- и трансизомеры. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех количественных соотношениях. Эти изомеры также находятся в пределах объема заявленных соединений формулы I.
Способы получения соединений, например, соединений формулы (I).
Способы получения соединений, например, соединения формулы (I) (которое необязательно может представлять собой его агрохимически приемлемую соль), описываются далее.
Соединение формулы I, где G представляет собой С1-С8алкил, С2-С8фторалкил, фенил-С1-С8алкил (где фенил необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо из ^-^алкала, ^^^горалки^ ^-С3ал-кокси, Q-^фторалкокси, С1-С3алкилтио, С1-С3алкилсульфинила, С1-С3алкилсульфонила, галогена, циа-но или нитро), гетероарил-С1-С8алкил (где гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо из С1-С3алкила, С1-С3фторалкила, Q-^алкокси, С1-С3фторалкокси, ^-С^лютти), C1-С3алкилсульфинила, С1-С3алкилсульфонила, галогена, циано или нитро), С2-С7алкенил-СН2-, С2-С7алкенил-СН(Ме)-, С2-С7 алкенил-СМе2-, С2-С4фторалкенил-СН2-, С2-С7алкинил-СН2-, -C(Xa)-Ra, -C(Xb)-Xc-Rb, -C(Xd)-N(Rc)-Rd, -SO2-Re, -P(Xe)(Rf)-Rg или -CH2-Xf-Rh, может быть получено путем обработки соединения формулы (А), которое представляет собой соединение формулы I, где G представляет собой Н, реагентом G-Z, где G-Z представляет собой алкилирующее средство, такое как алкилгалогенид (определение алкилгалогенидов включает простые С1-С8алкилгалогениды, такие как метилйодид и этилйодид, замещенные алкилгалоге-ниды, такие как хлорметилалкиловые эфиры Cl-CH2-Xf-Rh, где Xf представляет собой кислород, и хлор-метилалкиловые сульфиды Cl-CH2-Xf-Rh, где Xf представляет собой серу), С1-С3алкилсульфонатом, или ди(C1-С8алкил)сульфатом, или С3-С8алкенилгалогенидом, или С3-С8алкенилгалогенидом, или ацили-рующим средством, таким как карбоновая кислота HO-C(Xa)Ra, где Ха представляет собой кислород, хло-рангидридом кислоты Cl-C(Xa)Ra, где Ха представляет собой кислород, или кислотным ангидридом [RaC(Xa)]2O, где Ха представляет собой кислород, или изоцианатом RCN=C=O, или карбамоилхлоридом Cl-C(Xd)-N(Rc)-Rd (где Xd представляет собой кислород, и при условии, что либо Rc, либо Rd представляет собой водород), или тиокарбамоилхлоридом Cl-(Xd)-N(Rc)-Rd (где Xd представляет собой серу, и при условии, что либо Rc, либо Rd представляет собой водород), или хлорформиатом CI-C(Xb)-Xc-Rb (где Xb и Xc представляют собой кислород), или хлортиоформиатом Cl-C(Xb)-Xc-Rb (где Xb представляет собой кислород, а Xc представляет собой серу), или хлордитиоформиатом Cl-C^^-X^R^^ Xb и Xc представляют собой серу), или изотиоцианатом RcN=C=S, или путем последовательной обработки сернистым углеродом и алкилирующим средством, или фосфорилирующим средством, таким как фосфорилхлорид Cl-P(Xe)(Rf)-Rg, или сульфонилирующим средством, таким как сульфонилхлорид Cl-SO2-Re, предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного эквивалента основания. Если заместители R3 и R4 являются отличными от заместителей R5 и R6, то в таких реакциях в дополнение к соединению формулы I может образовываться второе соединение формулы (IA). Настоящее изобретение охватывает как соединение формулы I, так и соединение формулы (IA) наряду со смесями таких соединений в любом соотношении.
Формула (А) Формула I т
Известно О-алкилирование циклических 1,3-дионов; подходящие способы описаны, например, Т. Wheeler, US4436666. Альтернативные процедуры изложены в М. Pizzorno and S. Albonico, Chem. Ind. (London), (1972), 425-426; H. Born et al., J. Chem. Soc, (1953), 1779-1782; M. G. Constantino et al., Synth. Commun., (1992), 22 (19), 2859-2864; Y. Tian et al., Synth. Commun., (1997), 27 (9), 1577-1582; S. Chandra Roy et al., Chem. Letters, (2006), 35 (1), 16-17; P. K. Zubaidha et al., mempahedron Lett, (2004), 45, 71877188.
О-ацилирование циклических 1,3-дионов может быть осуществлено с помощью процедур, аналогичных таковым, описанным, например, R. Haines, US4175135, и Т. Wheeler, US4422870, US4659372 и US4436666. Как правило дионы формулы (А) могут быть обработаны ацилирующим средством предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного эквивалента подходящего основания и необязательно в присутствии подходящего растворителя. Основание может быть неорганическим, таким как карбонат или гидроксид щелочного металла или гидрид металла, или органическим основанием, таким как третичный амин или алкоксид металла. Примеры подходящих неорганических оснований включают карбонат натрия, гидроксид натрия или калия; подходящим гидридом металла является гидрид натрия; и подходящие органические основания включают триалкиламины, такие как триметиламин и триэтиламин, пиридины, или другие аминные основания, такие как 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан и 1,8-диазабицикло
[5.4.0]ундец-7-ен. Предпочтительные основания включают триэтиламин и пиридин. Подходящие растворители для этой реакции выбирают так, чтобы они были совместимы с реагентами, и они включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, и галогенированные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ. Некоторые основания, такие как пиридин и триэтиламин, можно успешно применять в качестве как основания, так и растворителя. Для случаев, где ацилирующее средство представляет собой карбоновую кислоту, ацилирование предпочтительно выполняют в присутствии известного связующего средства, такого как 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, ^№-дициклогексилкар-бодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и ^^-карбодиимидазол, и необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или ацетонитрил. Подходящие процедуры описаны, например, by W. Zhang and G. Pugh, Tetrahedron Lett, (1999), 40 (43), 7595-7598; Т. Isobe and T. Ishikawa, J. Org. Chem., (1999), 64 (19), 6984-6988 и K. Nicolaou, Т. Montagnon, G. Vassilikogiannakis, С. Mathison, J. Am. Chem. Soc, (2005), 127(24), 8872-8888.
Фосфорилирование циклических 1,3-дионов может осуществляться с применением фосфорилгало-генида или тиофосфорилгалогенида и основания с помощью процедур, аналогичных таковым, описанным L. Hodakowski, US4409153.
Сульфонилирование соединения формулы (А) может достигаться с применением алкил- или арил-сульфонилгалогенида предпочтительно в присутствии по меньшей мере одного эквивалента основания, например с помощью процедуры С. Kowalski and K. Fields, J. Org. Chem., (1981), 46, 197-201.
Соединение формулы (А) может быть получено посредством циклизации соединения формулы (В) предпочтительно в присутствии кислоты или основания и необязательно в присутствии подходящего растворителя с помощью аналогичных способов, описанных Т. Wheeler, US4209532. Соединения формулы (В), в частности, были предусмотрены в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы I. Соединения формулы (В), где R представляет собой водород или C1-С4алкил, (в частности, метил, этил и трет-бутил), могут циклизироваться в кислотных условиях, предпочтительно в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота, полифосфорная кислота или реагент Итона, необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как уксусная кислота, толуол или дихлорметан. Соединение формулы (В), где R представляет собой алкил (предпочтительно метил или этил), также может быть циклизировано в основных условиях в присутствии по меньшей мере одного эквивалента сильного основания в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид. Подходящие основания включают трет-бутоксид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или гидрид натрия. Соединение формулы (В), где R представляет собой алкил, также может быть образовано из соединения формулы (В), где R представляет собой Н, путем эстерификации при известных
условиях (например путем обработки спиртом R-OH в присутствии кислотного катализатора).
Формула (В) Формула
Соединение формулы (В), где R представляет собой Н, может быть получено путем гидролиза соединения формулы (С), где R представляет собой Н или алкил, и R' представляет собой алкил (предпочтительно метил или этил), с последующим подкислением реакционной смеси для осуществления декар-боксилирования с помощью аналогичных способов, описанных, например, Т. Wheeler, US4209532. В качестве альтернативы, соединение формулы (В), где R представляет собой алкил или Н, может быть получено из соединения формулы (С), где R' представляет собой алкил (предпочтительно метил), посредством процедуры декарбоксилирования Крапчо при известных условиях с применением известных реагентов (см., например, G. Quallich, P. Morrissey, Synthesis, (1993), (1), 51-53).
Формула (С) по Реак^ии ^пч° Формула (В)
Соединение формулы (С), где R представляет собой алкил, может быть получено путем обработки соединения формулы (D) подходящим хлоридом карбоновой кислоты формулы (Е), где R представляет собой алкил, при основных условиях. Подходящие основания включают трет-бутоксид калия, бис(триметил-силил)амид натрия и диизопропиламид лития, а реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран или толуол) при температуре в диапазоне от -78°С до 30°С. При аналогичных условиях соединение формулы (С), где R представляет собой Н, может быть получено из подходящего ангидрида формулы (F).
Соединения формулы (Е) и формулы (F) являются известными или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Соединения формулы (D), где X представляет собой метил, a R' представляет собой ^-С^лкит, могут быть получены путем реакции соединений формулы (G) с пропином в присутствии подходящего катализатора, необязательно подходящей добавки, необязательно подходящего растворителя при подходящей температуре. Подходящие катализаторы включают соли переходных металлов или комплексы солей переходных металлов (например, ацетат палладия, бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид, тетра-кис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)никеля (II) дихлорид и трис(ацетилацетонато) железо (III)) в количестве, как правило, 0,001-25% по отношению к соединению формулы (G). Подходящие добавки включают соли меди (например йодид меди (I) в количестве, как правило, 0,001-50% по отношению к соединению формулы (G)) и соли тетраалкиламмония. Подходящие основания включают диэтиламин, триэтиламин, пиперидин и пирролидин, а подходящие растворители включают 1,4-диоксан, ^№диметилацетамид или ^№диметилформамид.
Предпочтительно реакцию проводят с применением 0,05-10% бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (по отношению к соединению формулы (G)), 0,05-10% трифенилфосфина (по отношению к соединению формулы (G)), 0,05-25% йодида меди (I) (по отношению к соединению формулы (G)), 5200% тетрабутиламмоний йодида (по отношению к соединению формулы (G)), триэтиламина и N,N-диметилформамида при температуре в диапазоне от 25°С до 150°С. Такая реакция представляет собой пример сочетания по Соногашира, при этом подобные реакции известны в литературе (см., например, F. Labrie, S. Gauthier, J. Cloutier, J. Mailhot, S. Potvin, S. Dion, J-Y. Sanceau, WO 2008/124922; M. S. Viciu, S. P. Nolan, Modern Arylation Methods (2009), 183-220; R. Chinchilla, С Najera, Chemical Reviews (2007), 107(3), 874-922; I. P. Beletskaya, G. V. Latyshev, A. V. Tsvetkov, N. V. Lukashev, Tetrahedron Letters (2003), 44(27), 5011-5013 и J. Mao, G. Xie, M. Wu, J. Guo, S. Ji, Advanced Synthesis 8 Catalysis (2008), 350(16), 2477-2482).
В альтернативном подходе соединение формулы (D) может быть получено из соединение формулы (G) путем реакции с реагентом переноса пропинила, таким как 1-пропиниллитий, 1-пропинилмагния бромид, 1-пропинилмагния хлорид, 1-пропинилмагния йодид, 1-пропинилцинка хлорид, 1-пропинил-цинка бромид, 1-пропинилцинка йодид, трибутилпропинилстаннан, 1-пропин-1-бороновая кислота (или ее сложный эфир), 2-бутиновая кислота или 1-(триметилсилил)пропин, с применением каталитической системы на основе переходного металла при подходящих условиях (см., например, P. Wessig, G. Mueller, С. Pick, A. Matthes, Synthesis (2007), (3), 464-477; J. H. Chaplin, G. S. Gill, D. W. Grobelny, B. L. Flynn, G. Kremmidiotis, WO07/087684; A. Akao, T. Tsuritani, S. Kii, K. Sato, N. Nonoyama, T. Mase, N. Yasuda, Syn-lett (2007), (1), 31-36. A. Coelho Coton, E. Sotelo Perez, F. Guitian Rivera, A. Gil Gonzalez, WO 2011/048247; С. H. Oh, S. H. Jung, Tetrahedron Letters (2000), 41(44), 8513-8516; D. Zhao, С. Gao, X. Su, Y. He, J. You, Y. Xue, Chemical Communications (2010), 46(47), 9049-9051; С. Yang, S. P. Nolan, Organometallics (2002), 21 (6), 1020-1022). В другом наборе предпочтительных условий соединение формулы (G) реагирует с 1-пропинилмагния бромидом в присутствии 0,05-10% бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (по отношению к соединению формулы (G)) в тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от 25°С до 100°С, как описано J. H. Chaplin, G. S. Gill, D. W. Grobelny, В. L. Flynn, G. Kremmidiotis, WO 07/087684.
В другом наборе предпочтительных условий для получения соединения формулы (D), в котором X = метил, соединение формулы (G) реагирует с 2-бутиновой кислотой в присутствии бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (как правило, в количестве 0,1-5 мол. % по отношению к соединению формулы (G)) в подходящем органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид,
предпочтительно при температуре от 25 до 125°С; например, как описано J. Moon, M. Jang and S. Lee, of Organic Chemistry (2009), страница 1403 и далее. Данная реакция представляет собой реакцию сочетания с декарбоксилированием.
Соединения формулы (G) являются известными или могут быть получены с помощью известных способов с применением известных реагентов.
Соединения формулы (D), где X представляет собой хлор, a R' представляет собой C1-С4алкил, могут быть получены из соединений формулы (Н) или соединений формулы (I). В одном подходе соединение формулы (Н) сначала депротонируют основанием, таким как бутиллитий, гидрид натрия, диизопро-пиламид лития или этилмагния бромид, затем проводят реакцию с источником хлора, таким как N-хлорсукцинимид, хлор или четыреххлористый углерод. Конкретный источник хлора выбирают таким образом, чтобы получить необходимый хлорацетилен. Подобные реакции и условия изложены в литературе (см., например, М. Tajbakhsh, S. Habibzadeh, Letters in Organic Chemistry (2007), 4(7), 512-514; D. Sud, T. J. Wigglesworth, N. R. Branda, Angewandte Chemie, International Edition (2007), 46(42), 8017-8019; M. A. P. Martins, D. J. Emmerich, С. M. P. Pereira, W. Cunico, M. Rossato, N. Zanatta, H. G. Bonacorso, Tetrahedron Letters (2004), 45(25), 4935-4938; A. Poloukhtine, V. Rassadin, A. Kuzmin, V. V. Popik, Journal of Organic Chemistry (2010), 75(17), 5953-5962; С. R. Hickenboth, J. D. Rule, J. S. Moore, Tetrahedron (2008), 64(36), 8435-8448; F. H. M. Graichen, A. C. Warden, S. Kyi, M. S. O'Shea, Australian Journal of Chemistry (2010), 63(4), 719-722; и M. L. Narayana, M. L. N. Rao, M. Periasamy, Synthetic Communications (1995), 25(15), 2295-9).
Формула(H) Формула(D)
В другом подходе соединение формулы (D), где X представляет собой хлор, a R' представляет собой C1-С4алкил, может быть получено из соединения формулы (Н) путем обработки смесью реагентов, которые известны для обеспечения хлорирования, такой как карбонат калия, тетрабутиламмония бромид и четыреххлористый углерод (см., например, Т. Matsuda, S. Kadowaki, Y. Yamaguchi, M. Murakami, Chemical Communications (2008), (24), 2744-2746), пиридин и хлор (см., например, R. В. Gutsulyak, V. N. Britsuk, L. A. Kostrikina, Y. Serguchev, Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (1993), 59(10), 1062-7), нитрат серебра и N-хлорсукцинимид, N-хлорсукцинимид и гексаметилфосфорамид (см., например, G. Pangon, J. L. Philippe, P. Cadiot, Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C: Sciences Chimiques (1973), 277(18), 879-81) и/или перхлорная кислота и уксусная кислота (см., например, J. P. Montheard, М. Camps, M. Chatzopoulos, M. О. A. Yahia, R. Guilluy, D. Deruaz, Journal of Chemical Research, Synopses (1983), (9), 224-5). Условия выбирают таким образом, чтобы получить необходимый галогенацетилен. Если X представляет собой хлор, то предпочтительные условия включают реакцию соединения формулы (Н) с 1-5 эквивалентами N-хлорсукцинимида и 0,05-50% ацетата серебра (по отношению к соединению формулы (Н)) в ацетоне при температуре в диапазоне от 25°С до 100°С.
Соединения формулы (I), где R' представляет собой Q-С^кил, a R" представляет собой C1-С4алкил, также могут непосредственно превращать в соединения формулы (D) путем обработки изоциа-нуровым хлоридом или N-хлорсукцинимидом и нитратом серебра (см., например, М. Н. Vilhelmsen, A. S. Andersson, M В. Nielsen, Synthesis (2009), (9), 1469-1472).
Соединение формулы (I), где R' представляет собой C1-С4алкил, a R" представляет собой ^^ал-кил, может быть получено путем реакции соединения формулы G с триалкилсилилацетиленом при аналогичных условиях, описанных ранее, с превращением соединения формулы (G) в соединение формулы (D) (где X представляет собой метил).
Соединение формулы (Н) может быть получено либо путем снятия защиты соединения формулы (I) при известных условиях, либо путем реакции соединения формулы (G) с реагентом переноса этинила, таким как трибутилстаннилацетилен, комплекс карбида лития и этилендиамина, этинилцинка бромид или этинилмагния хлорид, в присутствии подходящей каталитической системы при условиях, подобных таковым, описанным ранее (см., например, С. Fischer, J. Methot, H. Zhou, A. J. Schell, В. Munoz, A. A. Rivkin, S. P. Ahearn, S. Chichetti, R. N. Maccoss, S. D. Kattar, M. Christopher, С. Li, A. Rosenau, W. C. Brown, WO 2010/071741; M. Behler, A. Eluntlaut, C. Ferman, A. Chapuf, CN 101195641; G. Wang, G. Zhu, E. Negishi, Journal of Organometallic Chemistry (2007), 692(21), 4731-4736 and E. Negishi, M. Kotora, С. Xu, Journal of Organic Chemistry (1997), 62(25), 8957-8960).
получено либо из соединения формулы (J), либо соединения формулы (K) путем обработки подходящим основанием в подходящем растворителе при подходящей температуре. Соединение формулы (J) можно превращать в соединение формулы (D) при условиях, подобных таковым, описанным в литературе, например путем обработки с применением трет-бутоксида калия в трет-бутаноле при температуре в диапазоне от 25°С до 150°С, или 2,2,6,6-тетраметилпиперидине лития в тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от -25°С и 50°С (см., например, Е. Bartmann, R. Hittich, H. Plach, U. Finkenzeller, US5188759 и Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1978, vol. 16, 10511054). Соединение формулы (K) можно также превращать в соединение формулы (D) при условиях, подобных таковым, описанным в литературе, например путем обработки карбонатом цезия в N,N-диметилформамиде при температуре в диапазоне от 25°С до 150°С, трет-бутоксидом натрия в толуоле при температуре в диапазоне от 25°С до 150°С, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен в диметилсульфокси-де при температуре в диапазоне от 0°С до 50°С и трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от -78°С до 25°С (см., например, В. С. G. Soederberg, S. P. Gorugantula, С. R. Howerton, J. L. Petersen, S. W. Dantale, mempahedron (2009), 65(36), 7357-7363; S-C. Lo, R. E. Harding, E. Brightman, P. L. Burn, I. D. W. Samuel, Journal of Materials Chemistry (2009). 19(20), 3213-3227; S. Wang, T. Kohn, Z. Fu, X. Y. Jiao, S. Lai, M. Schmitt, Tetrahedron Letters (2008), 49(51), 7284-7286 and M. L. G. Borst, R. E. Bulo, D. J. Gibney, Y. Alem, F. J. J. de Kanter, A. W. Ehlers, M. Schakel, M. Lutz, A. L. Spek, K. Lam-mertsma, Journal of the American Chemical Society (2005), 127(48), 16985-16999). Соединения формулы (J) и (K) (где X представляет собой хлор) могут быть получены из известных соединений с применением известных способов и реагентов.
Формула (К)
В дополнительном подходе соединение формулы (А), где X представляет собой метил, может быть получено непосредственно из соединения формулы (L) при аналогичных условиях, описанных ранее, с превращением соединения формулы (G) в соединение формулы (D).
Формула
В еще дополнительном подходе соединение формулы (А1), где X представляет собой метил, и G не относится к третичному ^-^алкилу, такому как метил, может быть получено непосредственно из соединения формулы (L1) при аналогичных условиях, описанных ранее, с превращением соединения формулы (G) в соединение формулы (D).
Полученное соединение формулы (А1) затем необязательно можно превращать в соединение формулы (А), например, с помощью реакции деалкилирования/деметилирования, например, при известных условиях.
Соединение формулы (L) может быть получено из соединения формулы (G) с применением процедур, подобных таковым, отмеченным ранее.
Формула(L) Формула (М)
Соединение формулы (А), где X представляет собой хлор, может быть получено из соединения формулы (L), посредством либо соединения формулы (О), либо соединения формулы (Р) (где R" представляет собой С1-С4алкил), при условиях, аналогичных таковым, описанным ранее.
Соединение формулы (А), где X представляет собой хлор, также может быть получено из соединения формулы (Q) при условиях, подобных таковым, описанным для превращения соединения формулы (K) в соединение формулы (D).
Формула (Q) Формула (А)
Соединение формулы (Q), где X представляет собой хлор, может быть получено из альдегида формулы (R) путем обработки трифенилфосфином в присутствии четыреххлористого углерода в подходящем растворителе при подходящей температуре. Четыреххлористый углерод выбирают таким образом, чтобы получить необходимый дихлоралкен, при этом подобные реакции являются известными в литературе (см., например, A. Poloukhtine, V. V. Popik, Journal of the American Chemical Society (2007), 129(40), 12062-12063; L. N. Michaelides, B. Darses, D. J. Dixon, Organic Letters (2011), 13(4), 664-667 and F. Gavina, S. V. Luis, P. Ferrer, A. M. Costero, J. A. Marco, Journal of Chemical Research, Synopses (1986), (9), 330-1).
Формула (R) Формула (Q)
Соединение формулы (R) может быть получено путем формилирования соединения формулы (L) (где HaI представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром или йод). Подходящие условия для осуществления формилирования арилгалогенидов являются известными и включают, например, обработку арилгалогенидов подходящим металлорганическим реагентом (таким как, изопропилмагний хлорид, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий) или обработку подходящим щелочным металлом или щелочноземельным металлом (таким как, литий или магний) в подходящем растворителе (таком как диэтиловый эфир, диметоксиэтан или тетрагидрофуран). Полученный реагент арилметалла
затем реагирует с подходящим формилирующим средством, таким как ^^диметилформамид или N-формилморфолин. В качестве альтернативы, соединение формулы (R) может быть получено из соединения формулы (L) (где HaI может также представлять собой псевдогалоген, такой как трифлат) путем обработки карбонилирующим средством (такой как, монооксид углерода) в присутствии подходящей каталитической системы, основания и восстанавливающего средства (см., например, L. Ashfield and С. Barnard, Org. Process Res. Dev., 11 (1), 39-43, 2007).
В альтернативном подходе соединение формулы I, где X представляет собой метил, a G представляет собой предпочтительно метил или этил, может быть получено из бороновой кислоты или бороново-го сложного эфира формулы (S) (как показано ниже) путем обработки либо 1-бром-1-пропином, либо 1-йод-1-пропином в присутствии подходящей каталитической системы, подходящего основания, подходящего растворителя при подходящей температуре. Подобные реакции являются известными в литературе, а предпочтительные условия включают реакцию соединения формулы (S) с 1-йодпропином в присутствии 0,005-25% хлорида палладия (II) (по отношению к соединению формулы (S)) и 1-10 эквивалентов карбоната калия в смеси толуола, воды и метанола при температуре в диапазоне 50°С-150°С, как описано Y. Shi, X. Li, J. Liu, W. Jiang, L. Sun, mempahedron Letters (2010), 51(28), 3626-3628. Соединение формулы (Т), где G представляет собой предпочтительно метил или этил, a R" представляет собой C1-С4алкил, может быть получено при аналогичных условиях с применением либо 1-бром-2-(триметилсилил)ацетилена, либо 1-йод-2-(триметилсилил)ацетилена в качестве партнера связывания. Соединения формулы (А) и (Р) могут быть получены из соединений формулы I и (Т), соответственно, путем гидролиза енольного эфира.
ким как гидрид натрия, гидрид калия или изопропилмагния хлорид) в подходящем растворителе (таком
как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир) с последующей реакцией обмена металл-галоген (предпочтительно путем обработки реагентом алкиллитий, таким как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, или магнийорганическим реагентом, таким как изопропилмагний хлорид) и с последующей обработкой триалкилборатом, B(OR")3, (предпочтительно триметилборатом) с получением соответствующего боронатного сложного эфира формулы (S).
В альтернативном подходе соединение формулы (S) может быть получено из соединения формулы (U), где G представляет собой предпочтительно метил или этил, путем борилирования С-Н подходящим борилирующим средством с подходящей каталитической системой в подходящем растворителе при подходящей температуре. Подходящие катализаторы включают димер 1,5-циклооктадиен)(метокси)иридий (I) в комбинации с 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил, при этом подходящие борилирующие средства включают бис(пинаколато)дибор или пинаколборан, а подходящие растворители включают гексан, октан, тетрагидрофуран и метил-трет-бутиловый эфир. Подобные примеры являются известными в литературе (см., например, J. F. Hartwig, Chemical Society Reviews (2011), 40(4), 1992-2002 и Т. Ishiyama, N. Mi-yaura, Pure and Applied Chemistry (2006), 78(7), 1369-1375). Предпочтительные условия включают обработку соединения формулы (U) 0,05-10% димера 1,5-циклооктадиен)(метокси)иридий (I) (по отношению к соединению формулы (U)), 0,05-10% 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (по отношению к соединению формулы (U)) и 1-2 эквивалентами бис(пинаколато)дибора (по отношению к соединению формулы (U)) в метил-трет-бутиловом эфире при температуре в диапазоне 50°С-150°С, необязательно при микроволновом излучении, как описано P. Harrisson, J. Morris, Т. В. Marder, P. G. Steel, Organic Letters (2009), 11 (16), 3586-3589.
Формула (U) Формула(S)
Соединения формулы (U) могут быть получены из соединений формулы (W) с применением подобных процедур, описанных выше, исходя из соединений формулы (Y), которые являются известными соединениями.
Формула(V) Формула(W)
Дополнительно соединение формулы (А), где X представляет собой метил, может быть получено путем перегруппировки пинакола соединения формулы (Z) или соединения формулы (АА), где X представляет собой метил, а R'" представляет собой С1-С4 алкил (предпочтительно метил), в протонирован-ных условиях или условиях с кислотами Льюиса (см., например, Eberhardt, U. et. al., Chem. Ber. (1983), 116(1), 119-35, и Wheeler, Т. N. US4283348). Предпочтительные условия включают реакцию соединения формулы (Z) или (АА) с трифторуксусной кислотой при комнатной температуре.
Формула
Соединение формулы (Z) и соединение формулы (АА), где X представляет собой метил, a R'" представляет собой ^-С^лкил (предпочтительно метил), могут быть получены путем обработки соединения формулы (АС) соединением формулы (АВ) в присутствии кислоты (такой как трифторид бора, хлорид титана или йодид магния) необязательно в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) при температуре в диапазоне от -80°С до 30°С (см., например, Li, W.-D. Z. and Zhang, X.-X., Org. Lett. (2002), 4(20), 3485-3488; Shimada, J. et al., J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(6), 1759-73; Eberhardt, U. et. al., Chem. Ber. (1983), 116(1), 119-35 и Wheeler, T. N. US4283348). Соединение формулы (АВ), где Х представляет собой метил, является известным или может быть получено из известных реагентов с применением известных способов.
Формула (АА)
Соединения формулы (АС), где R'" представляет собой ^-^алкил (предпочтительно метил), могут быть получены из соединения формулы (AD), где R"" представляет собой алкильную группу (предпочтительно метильную), в присутствии хлор-три-C1-С4алкилсилила и металла (предпочтительно натрия) в подходящем растворителе (таком как толуол или диэтиловый эфир) при температуре в диапазоне от 20°С до 150°С (см., например, Blanchard, A. N. and Burnell, D. J., Tetrahedron Lett. (2001), 42(29), 4779-4781 и Salaun, J. et al., Tetrahedron (1989), 45(10), 3151 -62).
Формула (AD) Формула (AC)
Соединения формулы (AD) либо являются известными соединениями, либо могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Формула (AG)
Аналогично, соединения формулы (Р) также могут быть получены из соединений формулы (АС), где R'" представляет собой C1-С4алкил (предпочтительно метил), и соединений формулы (АЕ), где R" представляет собой C1-С4алкил (предпочтительно метил), с применением подобных процедур и условий, описанных ранее. Соединения формулы (АЕ) являются известными или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Аналогично, соединения формулы (L) также могут быть получены из соединений формулы (АС), где R'" представляет собой C1-С4алкил (предпочтительно метил), и галогенированных соединений формулы (АН) с применением подобных процедур и условий, описанных ранее. Соединения формулы (АН)
Пинакол, перегруппировка
Кроме того, соединения формулы (V) также могут быть получены из соединений формулы (АС), где R'" представляет собой C1-С4алкил (предпочтительно метил), и соединений формулы (AK) с применением подобных процедур и условий, описанных ранее. Соединения формулы (V) являются известными или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Формула (V)
В дополнительном подходе соединение формулы (А), где X представляет собой метил, может быть получено путем реакции соединения формулы (AN) с арил-свинец-трикарбоксилатом в присутствии подходящего лиганда и в подходящем растворителе. Подобные реакции описаны в литературе (см., например, М. Muehlebach et al., WO08/071405; J. Pinhey, B. Rowe, Aust. J. Chem., (1979), 32, 1561-6; J. Morgan, J. Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1990), 3, 715-20). Предпочтительно арил-свинец-трикарбоксилат представляет собой арил-свинец-триацетат формулы (АО). Предпочтительно лиганд представляет собой азотсодержащий гетероцикл, такой как ^^диметиламинопиридин, 1,10-фенантролин-пиридин, бипиридин, или имидазол, при этом предпочтительно применяют от одного до десяти эквивалентов лиганда по отношению к соединению формулы (AN). Наиболее предпочтительно лиганд представляет собой ^^диметиламинопиридин. Растворитель предпочтительно представляет собой хлороформ, дихлорметан или толуол, наиболее предпочтительно хлороформ или смесь хлороформа и толуола. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от -10°С до 100°С, наиболее предпочтительно при 40-90°С).
Формула (AN) Формула (АО) Формула (А)
Соединения формулы (AN) являются известными соединениями или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Соединение формулы (АО), где X представляет собой метил, может быть получено из соединения формулы (АР) путем обработки тетраацетатом свинца в подходящем растворителе (например хлороформе) при 25°С-100°С (предпочтительно 25-50°С) и необязательно в присутствии катализатора, такого как диацетат ртути, согласно процедурам, описанным в литературе (например, см. K. Shimi, G. Boyer, J-P. Finet and J-P. Galy, Letters in Organic Chemistry, (2005), 2, 407-409; J. Morgan and J. Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; (1990), 3,715-720).
Формула (АР) Формула (AO)
Арилбороновая кислота формулы (АР), где X представляет собой метил, может быть получена из арилгалогенида формулы (AQ), где X представляет собой метил, a HaI представляет собой бром или йод, с помощью известных способов (см., например, W. Thompson and J. Gaudino, J. Org. Chem., (1984), 49, 5237-5243 и R. Hawkins et al., J. Am. Chem. Soc, (1960), 82, 3053-3059). Таким образом, арилгалогенид формулы (AQ) может быть обработан галогенидом алкиллития или алкилмагния при низкой температуре, при этом полученному реагенту арилмагния или ариллития позволяют прореагировать с триалкилбо-ратом В((OR")3, предпочтительно триметилборатом, с получением арилдиалкилбората, который может быть гидролизован в желаемую бороновую кислоту формулы (АР) в кислотных условиях. В качестве альтернативы, аналогичное общее преобразование соединения (AQ) в соединение (АР) может быть достигнуто посредством катализируемой с помощью палладия реакции борилирования при известных условиях с применением известных реагентов (см., например, Т. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem. (1995), 60, 7508-7501; и K. L. Billingsley, Т. E. Barder, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. (2007), 46, 5359-5363) с последующим гидролизом промежуточного боронатного сложного эфира.
В альтернативном подходе соединение формулы (А), где X представляет собой метил, может быть получено с помощью реакции соединения формулы (AR), где Ar представляет собой арильный фрагмент (предпочтительно фенил), с арилбороновой кислотой формулы (АР) в присутствии подходящего палла-диевого катализатора, подходящего основания, необязательно в присутствии подходящего лиганда или добавки в подходящем растворителе.
Формула (AR) Формула (АР) Формула (А)
Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, дигалогениды палладия (II), ацетат палладия (II) и сульфат палладия (II), и предпочтительно представляют собой ацетат палладия (II). Подходящие лиганды включают трифенилфосфин, трициклопентилфосфин, трициклогексилфосфин, 2-дицикло-гексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифе-нил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 1,2-бис(дифенилфосфино)этан. Реакция также может осуществляться в присутствии других добавок, таких как соли тетралкиламмония, например, тетрабутиламмо
ния бромид. Подходящие основания включают гидроксиды щелочного металла, в частности, гидроксид лития. Подходящий растворитель представляет собой водный 1,2-диметоксиэтан.
Соединение формулы (AR), где Ar представляет собой фенил, может быть получено из соединения формулы (AN) путем обработки реагентом гипервалентного йода, таким как (диацетокси)йодбензол или йодосилбензол, и основанием, таким как водный карбонат натрия, гидроксид лития или гидроксид натрия в растворителе, таком как вода или водный раствор спирта, такой как водный этанол, согласно процедурам K. Schank and С. Lick, Synthesis (1983), 392; R. Moriarty et al., J. Am. Chem. Soc, (1985), 107, 1375, или of Z. Yang et al., Org. Lett, (2002), 4 (19), 3333:
Формула (AN) Формула (AR),
где Ar представляет собой фенил
В дополнительном подходе соединение формулы I (где X представляет собой метил, a G представляет собой предпочтительно метил или этил) может быть получено путем реакции соединения формулы (AS) (где G представляет собой предпочтительно ^^альмл, a HaI представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод) с арилбороновой кислотой формулы (АР) в присутствии подходящего палладие-вого катализатора (например 0,001-50% ацетата палладия (II) по отношению к соединению (AS)) и основанием (например 1-10 эквивалентами фосфата калия по отношению к соединению (AS)), а также предпочтительно в присутствии подходящего лиганда (например 0,001-50% (2-дициклогексилфосфино)-2',6'-диметоксибифенил по отношению к соединению (AS)) в подходящем растворителе (например толуоле), предпочтительно в диапазоне температур от 25°С до 200°С. Подобные сочетания известны в литературе (см., например, Y. Song, В. Kim and J.-N. Heo, Tetrahedron Letters (2005), 46 (36), 5987-5990). Соединение формулы I можно превращать в соединение формулы (А) путем гидролиза при известных условиях.
Формула(А)
Формула (AT)
В дополнительном подходе соединение формулы (AN), где X представляет собой метил, может
Соединение формулы (AS) может быть получено путем галогенирования соединения формулы (AN) с последующей реакций полученного галогенида формулы (AU) с C1-С4алкилгалогенидом или три-C1-С4-алкилортоформиатом при известных условиях, например с помощью процедур R. Shepherd and A. White (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), 2153-2155) и Y.-L. Lin et al. (Bioorg. Med. Chem. (2002), 10, 685-690). В качестве альтернативы, соединение формулы (AS) может быть получено путем реакции соединения формулы (AN) с C1-С4алкилгалогенидом или три-C1-С4-алкилортоформиатом и галогенирова-ния полученного енольного эфира формулы (AT) при известных условиях (см., например, Y. Song, В. Kim and J.-N. Heo, Tetrahedron Letters (2005), 46(36), 5987-5990).
быть получено путем реакции соединения формулы (Y) с соединением формулы (AQ) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например 0,001-50% ацетата палладия (II) по отношению к соединению (AN)) и основания (например 1-10 эквивалентов фосфата калия по отношению к соединению (AN)) и предпочтительно в присутствии подходящего лиганда (например 0,001-50% (2-дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила по отношению к соединению (AN)), а также в подходящем растворителе (например диоксане), предпочтительно в диапазоне температур от 25°С до 200°С и необязательно при микроволновом нагреве.
Формула (AN) Формула (AQ) Формула (А)
Подобные сочетания известны в литературе (см., например, S. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. (2000), 122, 1360-1370; B. Hong et al. WO 2005/000233). В качестве альтернативы, соединение формулы (А) может быть получено путем реакции соединения формулы (AN) с соединением формулы (AQ) в присутствии подходящего медного катализатора (например 0,001-50% йодида меди (I) по отношению к соединению (AN)) и основания (например 1-10 эквивалентов карбоната цезия по отношению к соединению (AN)) и предпочтительно в присутствии подходящего лиганда (например 0,001-50% L-пролина по отношению к соединению (AN)), а также в подходящем растворителе (например диметилсульфоксиде), предпочтительно в диапазоне температур от 25°С до 200°С. Подобные сочетания известны в литературе (см., например, Y. Jiang et al., Synlett, (2005), 18, 2731-2734, и X. Xie et al., Organic Letters (2005), 7(21), 46934695).
Аналогично соединение формулы (Р) также может быть получено с применением подобных способов, описанных ранее, исходя из соединений (AV), (AW) и (АХ), которые являются известными или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Формула (AN) Формула (AW) Аналогично соединение формулы (L) также может быть получено с применением подобных способов, описанных ранее, исходя из соединений (AY), (AZ) и (ААА), которые являются известными или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Формула (AN) Формула (AZ) Кроме того, соединение формулы (V) также может быть получено с применением подобных способов, описанных ранее, исходя из соединений (ААВ), (ААС) и (AAD), которые являются известными или могут быть получены из известных реагентов с применением известных способов.
Формула (AN) Формула (ААС) Кроме того, соединение формулы (L) может быть получено путем реакции соединения формулы (AN) с галогеннитробензолом формулы (ААЕ) (при условиях, подобных таковым, описанным для сочетания соединения формулы (AN) и соединения формулы (AQ) с получением соединения формулы (AAF)), с получением соединения формулы (AJ), которое затем восстанавливают при стандартных условиях (для подобного примера см. Т. N. Wheeler, CA1113959). Анилин (AAG) затем превращают в арилга-логенид (L) при условиях Зандмейера (для подобного примера см. Т. N. Wheeler, CA1113959).
Формула (L)
В дополнительном подходе соединение формулы (А), где X представляет собой метил, может быть получен путем получения производных соединения формулы (ААН), которые представляют собой соединение формулы I, где X представляет собой метил, G представляет собой водород, a R4 и R5 вместе образуют связь. Соединения формулы (ААН) представляют собой а, Р-ненасыщенные циклические дио-ны и подвергаются реакциям в присутствии реагентов, известных для осуществления преобразований а,(3-ненасыщенных кетонов, с получением дополнительных соединений формулы (А).
Формула (ААН) Формула (А)
Например соединение формулы (ААН), где X представляет собой метил, может реагировать с подходящим нуклеофилом Nuc-H необязательно в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением соединений формулы (А), где X представляет собой метил, a R5 представляет собой группу Nuc, полученную в результате нуклеофильной атаки, и R4 представляет собой водород.
Подходящие нуклеофилы Nuc-H включают без ограничения необязательно замещенные ^-^алки-лтиолы, необязательно замещенные арилтиолы, необязательно замещенные гетероарилтиолы, необязательно замещенные C1-С6алкиловые спирты и необязательно замещенные Q-С^иклические спирты (включая С3-С6 алициклические спирты, 4-6-членные гетероциклические спирты, фенолы и гетероарома-тические спирты).
Соединение формулы (ААН), где X представляет собой метил, также будет принимать участие в реакциях циклоприсоединения при подходящих условиях с получением дополнительных соединений формулы (А).
Например, соединение формулы (ААН), где X представляет собой метил, может реагировать с подходящим 1,3-диеном формулы (AAI), где Ra представляет собой подходящий заместитель (такой как ^^^^1^ ^-С^кшси или три-C1-С4алкилсилилокси), а n равно 0, 1 или 2, при подходящих условиях с получением соединения формулы (А), где R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ненасыщенное шестичленное кольцо.
ненасыщенного 6-членного кольца
Подходящие 1,3-диены включают 1,3-бутадиен (или эквивалент, например 2,5-дигидротиофен-1,1-диоксид) и замещенные 1,3-бутадиены. Аналогично соединение формулы (ААН), где X представляет
собой метил, также может реагировать с циклическими диенами формулы (AAJ), такими как циклопен-тадиен (W представляет собой -СН2-, a Rb представляет собой водород), замещенные циклопентадиены, циклогекса-1,3-диен (W представляет
собой -СН2-СН2-, a Rb представляет собой водород), замещенные циклопентадиены, фуран (W представляет собой кислород, a Rb представляет собой водород) и замещенные фураны.
Формула (ААН) Формула (А) где X представляет собой
метил, a R и R соединены с образованием ненасыщенного кольца, которое образует мостик
Для специалистов в данной области будет очевидно, что циклические диены формулы (AAJ), несущие большое разнообразие заместителей Rb, будут подвергаться реакциям циклоприсоединения с соединением формулы (ААН) с получением новых соединений формулы (А) при соответствующих условиях (например, в присутствии или при отсутствии катализаторов на основе кислот Льюиса, таких как хлорид алюминия, хлорид висмута (III), трифторметансульфонат висмута (III), трифторид бора, хлорид церия (III), трифторметансульфонат меди (I), диэтилалюминия хлорид, хлорид гафния (IV), хлорид железа (III), перхлорат лития, трифторметансульфонат лития, бромид магния, йодид магния, трифторметансульфонат скандия (III), хлорид олова (IV), хлорид титана (IV), изопропоксид титана (IV), триметилалюминий, N-триметилсилил-бис(трифторметансульфонил)имид, триметилсилил-трифторметансульфонат, трифторме-тансульфонат иттербия (III), йодид цинка и хлорид циркония (IV), а также в присутствии или при отсутствии растворителей, таких как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, этанол, метанол, перфтори-рованные алканы, такие как перфторгексан, толуол, вода, и ионные жидкости, такие как 1-бутил-3-метилимидазолия тетрафторборат и 1-бутил-3-метилимидазолия гексафторфосфат, и при нормальном атмосферном давлении или в условиях высокого давления), как описано, например, G. Silvero et al., Tetrahedron (2005), 61, 7105-7111; I. Hemeon et al., Synlett, (2002), 11, 1815-1818; S. Otto and J. Engberts, Pure Appl. Chem. (2000), 72 (7), 1365-1372; R. Breslow, Acc. Chem. Res., (1991), 24 (6), 159-164; K. Hara et al., Org. Lett, (2005), 7 (25), 5621-5623; J, Auge et al., Synlett, (2000), 6, 877-879, B. Garrigues and A. Oussaid, J. Organometallic Chem., (1989), 585, 253-255; B. Mathieu and L. Ghosez, Tetrahedron Lett., (1997), 38 (31), 5497-5500; M. Ordonez et al., Tetrahedron Asymmetry, (1996), 7 (9), 2675-2686; S. Kobayashi et al., Tetrahedron Lett, (1993), 34 (23), 3755-3758; С. Cativiela et al., U. Pindur et al., Chem. Rev., (1993), 93, 741-761; Tetrahedron, (1992), 48 (31), 6467-6476; J. Aube et al., J. Am. Chem. Soc, (1992), 114, 5466-5467; S. Danishefsky and M. Bednarski, Tetrahedron Lett., (1985), 26 (21), 2507-2508 и ссылки в нем); Q. Chu, W. Zhang and D. Curran, Tetrahedron Lett, (2006), 47, 9287-9290; K. Ishihara and K. Nakano, J. Am. Chem. Soc, (2005), 127 (30), 10504-10505; и A. Northrup and D. MacMillan, (2002), J. Am. Chem. Soc, 124(11), 2458-2460).
С помощью реакции соединений формулы (ААН) с соединениями формулы (AAI) или с соединениями формулы (AAJ) обеспечивают соединения формулы (А), где R4 и R5 соединены с образованием ненасыщенного кольца. Такие соединения представляют собой алкены, которые могут подвергаться реакциям, типичным для алкенов (например восстановления, галогенирования или перекрестного сочетания), с получением дополнительных соединений формулы (А).
Соединение формулы (ААН), где X представляет собой метил, может также выступать в качестве диполярофила и будет, таким образом, подвергаться реакциям циклоприсоединения в диапазоне 3+2 с подходящими биполярными реагентами при подходящих условиях. Например, соединение формулы (ААН) может реагировать с нитрилоксидом формулы (ААК), где Rc представляет собой подходящий заместитель (например ^-С^лютл или арил), или с нитроном формулы (AAL), где Re, Rf и Rg представляют собой подходящие заместители (например водород или C1-С4алкил) при соответствующих условиях с получением дополнительных соединений формулы (А), где R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют изоксазолиновое или изоксазолидиновое кольцо, соответственно.
Подходящие условия для осуществления циклоприсоединения 3+2 описаны, например, L. Deng and Y. Hu, Synth. Commun. (2007), 37, 157-163; Е. Kantorowski et al., J. Org. Chem., (1998), 63, 5272-5274; и V. Jager and I. Muller, Tetrahedron (1985), 41 (17), 3519-3528.
В дополнительном подходе соединение формулы (А), где X представляет собой метил, a R5 представляет собой Nuc (причем Nuc определен выше), может быть получено путем гидролиза соединения формулы I, где G представляет собой С!-С4алкил, при кислотных условиях.
Соединение формулы I (где X представляет собой метил, G представляет собой C1-С4алкил, a R5 представляет собой Nuc) может быть получено из соединения формулы I (где X представляет собой метил, R5 представляет собой HaI., при этом HaI представляет собой хлор, бром или йод), путем обработки нуклеофилом Nuc-H необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие условия для осуществления реакций нуклеофильного замещения описаны, например, J. March, Advanced Organic Chemistry Third Edition, ed J. Wiley and Sons, 1985.
Соединение формулы I, где X представляет собой метил, a R5 представляет собой HaI., может быть получено из соединения формулы I, где X представляет собой метил, a R5 представляет собой водород, путем галогенирования.
Например, соединение формулы I, где X представляет собой метил, HaI представляет собой хлор, a G представляет собой C1-С4алкил, может быть получено путем реакции соединения формулы I, где X представляет собой метил, a R5 представляет собой водород, с хлоридом меди (II) и хлоридом лития согласно процедуре Е. Kosower et al., J. Org. Chem., (1963), 28, 630. В качестве альтернативы, соединение формулы (AM), где X представляет собой метил, HaI представляет собой бром, a G представляет собой C1-С4алкил, может быть получено путем обработки соединения формулы I, где R5 представляет собой водород, дибутилборил-трифторметансульфонатом и N-бромсукцинимидом с помощью способов, подобных таковым, описанным Р. Page et al., Tetrahedron (1995), 51 (4), 1285-1294).
В качестве альтернативы, соединение формулы (А), где X представляет собой метил, a R4 и R5 представляют собой водород, может быть получено путем восстановления соединения формулы (ААН) при условиях, которые совместимы с субстратом, например в присутствии боргидрида натрия и хлористой меди, как описано М. Narisada, I. Horibe, F. Watanabe and K. Takeda, Journal of Organic Chemistry (1989), 54(22), 5308-13.
Формула (А), где X представляет собой метил, a R4 и R5 представляет собой водород
Соединение формулы (ААН), где X представляет собой метил, может быть получено путем окисления соединения формулы (ААМ) в подходящем растворителе, таком как толуол, ацетон, хлороформ, ди-хлорметан или 1,4-диоксан. Широкий диапазон окислителей, подходящий для осуществления данного преобразования, включает неорганические окислители, такие как триоксид хрома, дихромат пиридиния, диоксид марганца и алкоксиды алюминия, такие как изопропоксид алюминия, а также органические окислители, такие как окислители на основе 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона и гипервалентного йода, такие как 1,1,1,-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (перйодат Деса-
Формула (ААМ) Формула (ААН)
Соединение формулы (ААМ), где X представляет собой метил, может быть получено из соединения формулы (AAN) путем обработки с подходящим кислотным катализатором в присутствии воды и необязательно в присутствии подходящего растворителя.
Формула (ААМ)
Формула (AAN)
Например, соединение формулы (AAN), где X представляет собой метил, могут превращать в соединение формулы (ААМ) в присутствии водного раствора кислоты, такой как фосфорная кислота или полифосфорная кислота при условиях, описанных, например K. Saito и Н. Yamachika, US4371711. В качестве альтернативы соединение формулы (ААМ), где X представляет собой метил, может быть получено из соединения формулы (AAN) путем перегруппировки в присутствии катализатора на основе кислот Льюиса, таких как хлорид цинка согласно процедуре G. Piancatelli et al., Tetrahedron, (1978), 34, 2775.
Соединение формулы (AAN), где X представляет собой метил, может быть получено путем присоединения подходящего металлорганического реагента, такого как галогенид арилмагния формулы (AAQ), где X представляет собой метил, a HaI представляет собой галогенид, такой как хлорид, бромид или йо-дид, или реагента ариллитий формулы (ААР), или реагента диарилцинк формулы (ААО) к фуран-2-карбоксальдегиду формулы (AAR) согласно известным процедурам (см., например G. Panda et al., Tetrahedron Lett, (2005), 46, 3097).
Формула (ААО)
Металлорганические реагенты формулы (AAQ), формулы (ААР) и формулы (ААО), где X представляет собой метил, могут быть получены с помощью известных способов из соединения формулы (AQ). 5
Дополнительно соединение формулы I, где X представляет собой метил, a R5 представляет собой водород, может быть получено путем восстановления соединения формулы (AAS), где Rf и Rg представляют собой подходящие заместители, при условиях, аналогичных таковым, описанным для превращения соединения формулы (ААН) в соединение формулы (А), где X представляет собой метил, a R4 и R5 представляют собой водород.
Формула (AAS) Формула
метил, a R представляетi
Соединение формулы (AAS), где X представляет собой метил, может быть получено, например, из
соединения формулы I (где X представляет собой метил, представляют собой водород, a G пред-
почтительно представляет собой метил) и соединения формулы (ААТ) при основных условиях с последующим отщеплением. Подходящие основания включают диизопропиламид лития, натрия гексаметил-дисилазид, трет-бутоксид калия, при этом реакцию предпочтительно проводят в подходящем раствори
теле (таком как тетрагидрофуран) при температуре в диапазоне от -80°С до 30°С (см., например, Drege, E. et al. Tetrahedron Letters (2005), 46(42), 7263-7266 и Drege, E. et al., Eur. J. Org. Chem. (2006), (21), 48254840). Соединения формулы (ААТ) являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений с применением известных способов.
Кроме того, соединения формулы I, где X представляет собой метил, могут быть получены путем реакции соединений формулы I (где X представляет собой метил, R5 представляет собой водород, a G предпочтительно представляет собой метил) с соединениями формулы (AAU), где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген (предпочтительно йодид или бромид), или активированный спирт (предпочтительно мезилат, тозилат или трифлат), при основных условиях. Подходящие основания
включают диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид натрия, трет-бутоксид калия, при этом реакцию
предпочтительно проводят в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) при температуре в диапазоне от -80°С до 30°С. Подобные реакции описаны Gulias, M. et al. Org. Lett. (2003), 5(11), 19751977. Соединения формулы (AAU) являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений с применением известных реагентов.
С применением подобного химизма соединение формулы (Р) может быть получено путем получения производных соединения формулы (AAV), соединения формулы (ААХ) или соединения формулы (AAY). Соединения формулы (AAV), (ААХ) и (AAY) могут быть получены путями, аналогичными тако-
вым, описанным ранее.
R I e О R
Формула (AAY) Формула (P)
Аналогично с применением подобного химизма соединение формулы (L) может быть получено путем получения производных соединения формулы (AAZ), соединения формулы (АААВ) или соединения формулы (АААС) с применением подобного химизма, который описан выше. Соединения формулы (AAZ), (АААВ) и (АААС) могут быть получены путями, аналогичными таковым, описанным ранее.
Формула (АААС) Формула (L)
И наконец, с применением подобного химизма соединение формулы (V) может быть получено путем получения производных соединения формулы (AAD), соединения формулы (AAAF) или соединения формулы (U). Соединения формулы (AAAD), (AAAF) и (U) могут быть получены путями, аналогичными таковым, описанным ранее.
Гербицидные композиции
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает гербицидную композицию, например, для применения в способе борьбы с сорняками (например, однодольными, такими как злаковые сорняки) в сельскохозяйственных культурах полезных растений, при этом композиция содержит соединение формулы (I), как определено в данном документе (например, его гербицидно эффективное количество), и практически инертное агрохимически приемлемое вещество (например, агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель, агрохимически приемлемое вспомогательное средство, агрохимически приемлемый эмульгатор/сурфактант/поверхностно-активное вещество и/или другую агрохимически приемлемую добавку).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает гербицидную композицию, например, для применения в способе борьбы с сорняками (например, однодольными, такими как злаковые сорняки) в сельскохозяйственных культурах полезных растений, содержащую соединение формулы (I), как определено в данном документе (например, его гербицидно эффективное количество), и агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель.
Во всех аспектах настоящего изобретения соединение формулы (I) необязательно присутствует (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве средств защиты сельскохозяйственной культуры в немодифицированной форме, полученной с помощью синтеза, но, для применения в качестве гербицидов, их, как правило, составляют в виде гербицидных композиций (составов), например различными способами, содержащих одно или несколько практически инертных агрохимически приемлемых веществ (например, агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель, агрохимически приемлемое вспомогательное средство, агрохимически приемлемый эмульгатор/сурфактант/поверхностно-активное вещество и/или другую агрохимически приемлемую добавку).
Составы (гербицидные композиции) могут находиться в различных физических формах, например, в форме опудривающих веществ, гелей, смачиваемых порошков, покрытых или пропитанных гранул для ручного или механического распределения на целевых участках, диспергируемых в воде гранул, водорастворимых гранул, эмульгируемых гарнул, диспергируемых в воде таблеток, шипучих спрессованных таблеток, водорастворимых лент, концентратов эмульсий, концентратов микроэмульсий, эмульсий мас-ло-в-воде (EW) или вода-в-масле (WO), других многофазных систем, таких как продукты масло/вода/масло и вода/масло/вода, масляные текучие смеси, водные дисперсии, масляные дисперсии, сус-поэмульсии, капсулированные суспензии, растворимые жидкости, водорастворимые концентраты (с водой или смешиваемым с водой органическим растворителем в качестве носителя), пропитанные полимерные пленки или в других формах, известных, например, из Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999. Активный ингредиент можно включить в микроволокна или микропалочки, образованные из полимеров или полимеризуемых мономеров и имеющие диаметр от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 микрон, а также отношение ширины к толщи
не от приблизительно 10 до приблизительно 1000.
Такие составы можно применять либо непосредственно, либо разбавлять перед применением. Их можно затем наносить посредством подходящего наземного или воздушного оборудования для распыления или другого оборудования для наземного применения, такого как вращающиеся оросительные системы или средства капельного/струйного орошения.
Разбавленные составы можно получить, например, с водой, жидкими удобрениями, питательными микроэлементами, биологическими организмами, маслом или растворителями.
Составы можно получить, например, смешиванием активного ингредиента со вспомогательными средствами для получения составов для получения композиций в форме тонкодисперсных твердых веществ, гранул, растворов, дисперсий или эмульсий. Активные ингредиенты могут также содержаться в мелких микрокапсулах, состоящих из ядра и полимерной оболочки. Микрокапсулы обычно имеют диаметр от 0,1 до 500 микрон. Они содержат активные ингредиенты в количестве от приблизительно 25 до 95% по весу от веса капсулы. Активные ингредиенты могут находиться в форме жидкого технического материала, в форме подходящего раствора, в форме мелкодисперсных частиц в твердой или жидкой дисперсии или в виде монолитного твердого вещества. Инкапсулирующие мембраны содержат, например, природные и синтетические смолы, целлюлозу, сополимеры стирола и бутадиена или другой подобный подходящий мембранообразующий материал, полиакрилонитрил, полиакрилат, сложный полиэфир, полиамиды, полимочевины, полиуретан, аминопласты или химически модифицированный крахмал или другие полимеры, которые известны специалисту в данной области техники в связи с этим.
Альтернативно для мелкозернистых так называемых "микрокапсул" возможно образование, при котором активный ингредиент находится в форме мелкоизмельченных частиц в твердой матрице основного вещества, однако в этом случае микрокапсула не инкапсулирована ограничивающей диффузию мембраной, как отмечено в предыдущем параграфе.
Активные ингредиенты могут быть адсорбированы на пористом носителе. Это может позволить активным ингредиентам высвобождаться в их окружающие среды в контролируемых количествах (например, медленное высвобождение).
Другие формы составов контролируемого высвобождения представляют собой гранулы или порошки, в которых активный ингредиент диспергирован или растворен в твердой матрице, состоящей из полимера, воска или подходящего твердого вещества с низким молекулярным весом. Подходящие полимеры представляют собой поливинилацетаты, полистиролы, полиолефины, поливиниловые спирты, поли-винилпирролидоны, алкилированные поливинилпирролидоны, сополимеры поливинилпирролидонов и малеинового ангидрида, а также их сложные эфиры и неполные эфиры, сложные эфиры химически модифицированной целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллю-лоза, примеры подходящих восков представляют собой полиэтиленовый воск, окисленный полиэтиленовый воск, сложноэфирные воски, такие как монтан-воски, воски природного происхождения, такие как карнаубский воск, канделильский воск, пчелиный воск и пр.
Другими подходящими матричными материалами для получения составов медленного высвобождения являются крахмал, стеарин, лигнин.
Вспомогательные средства для получения составов, подходящие для получения композиций согласно настоящему изобретению, известны per se.
В качестве жидких носителей можно применять воду, ароматические растворители, такие как толуол, м-ксилол, о-ксилол, п-ксилол и их смеси, кумол, смеси ароматических углеводородов с диапазонами кипения от 140 до 320°С, известные под различными торговыми названиями, такими как Solvesso(r), Shellsol A(r), Caromax(r), Hydrosol(r), парафиновые и изопарафиновые носители, такие как жидкие парафины, минеральные масла, деароматизированные углеводородные растворители с диапазонами кипения от 50 до 320°С, известные, например, под торговой маркой Exxsol(r), недеароматизированные углеводородные растворители с диапазонами кипения от 100 до 320°С, известные под торговым названием Var-sol(r), изопарафиновые растворители с диапазонами кипения от 100 до 320°С, известные под торговыми названиями, такими как Isopar(r) или Shellsol T(r), углеводороды, такие как циклогексан, тетрагидронаф-талин (тетралин), декагидронафталин, альфа-пинен, d-лимонен, гексадекан, изооктан, сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, н/изо-бутилацетат, амилацетат, изо-борнилацетат, 2-этилгексил ацетат, Q-C^ алкильные сложные эфиры уксусной кислоты, известные под торговым названием Exxate(r), этиловый сложный эфир молочной кислоты, пропиловый сложный эфир молочной кислоты, бутиловый сложный эфир молочной кислоты, бензилбензоат, бензиллактат, дибензоат дипропиленгликоля, диал-кильные сложные эфиры янтарной, малеиновой и фумаровой кислот и полярные растворители, такие как N-метилпирролидон, N-этилпирролидон, C^C^-алкилпирролидоны, гамма-бутиролактон, диметилсуль-фоксид, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ^^диметиллактамид, диметиламиды С4-С18 жирной кислоты, диметиламид бензойной кислоты, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, метилизобу-тилкетон, изоамилкетон, 2-гептанон, циклогексанон, изофорон, метилизобутенилкетон (мезитилоксид), ацетофенон, этиленкарбонат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, спиртовые растворители и разбавители, такие как метанол, этанол, пропанол, н/изо-бутанол, н/изо-пентанол, 2-этилгексанол, н-октанол, тет
рагидрофурфуриловый спирт, 2-метил-2,4-пентандиол, 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, циклогексанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, бутиловый эфир этиленгликоля, метиловый эфир этиленгликоля, ди-этиленгликоль, бутиловый эфир диэтиленгликоля, этиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, метиловый эфир дипропиленгликоля и другие подобные гликольэфирные растворители на основе исходных этиленгликоля, пропиленгликоля и бути-ленгликоля, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль (PEG 400), полипропиленгликоли с молекулярными массами 400-4000, глицерин, глицеринацетат, глицериндиацетат, глицеринтриацетат, 1,4-диоксан, абие-тат диэтиленгликоля, хлорбензол, хлортолуол, сложные эфиры жирных кислот, такие как метилоктаноат, изопропилмиристат, метиллаурат, метилолеат, смеси C8-С10жирных кислот метиловых сложных эфиров, метиловые и этиловые сложные эфиры рапсового масла, метиловые и этиловые сложные эфиры соевого масла, растительные масла, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, линолевая кислота, линоле-новая кислота, сложные эфиры фосфорной и фосфоновой кислоты, такие как триэтилфосфат, C3-С18-трис-алкилфосфаты, алкиларилфосфаты, бис-октил-октилфосфонаты.
Вода обычно является предпочтительным носителем для разбавления концентратов.
Подходящими твердыми носителями являются, например, тальк, диоксид титана, пирофиллитная глина, диоксид кремния (пирогенный или осажденный диоксид кремния и необязательно функционали-зированный или обработанный, например, силанизированный), аттапульгитовая глина, кизельгур, известняк, карбонат кальция, бентонит, кальция монтмориллонит, шелуха семян хлопчатника, пшеничная мука грубого помола, соевая мука, пемза, древесная мука, мелкоизмельченная скорлупа грецких орехов, лигнин и подобные материалы, как описано, например, в ЕРА CFR 180.1001. (с) 5 (d). Порошкообразные или гранулированные удобрения можно также применять в качестве твердых носителей.
Большое количество поверхностно-активных веществ можно успешно применять как в твердых, так и в жидких составах, в частности, в таких составах, которые можно разбавить носителем перед применением. Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными, неионными или полимерными, и их можно применять в качестве эмульгирующих, смачивающих, диспергирующих или суспендирующих средств или для других целей. Обычные поверхностно-активные вещества включают, например, соли алкилсульфатов, такие как диэтаноламмония лаурилсульфат; лаурилсульфат натрия, соли алкиларилсульфонатов, такие как кальция или натрия додецилбензолсульфонат; продукты присоединения алкилфенола-алкиленоксида, такие как этоксилаты нонилфенола; продукты присоединения спирта-алкиленоксида, такие как этоксилат тридецилового спирта; мыла, такие как стеарат натрия; соли алкилнафталинсульфонатов, такие как натрия дибутилнафталинсульфонат; диалкиловые сложные эфиры сульфосукцинатных солей, такие как ди(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия; сложные эфиры сорбита, такие как сорбита олеат; четвертичные амины, такие как лаурилтриметиламмония хлорид; сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как полиэтиленгликольстеарат; блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; и соли моно- и диалкилфосфатных сложных эфиров; а также дополнительные вещества, описанные, например, в "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1981.
Дополнительные вспомогательные средства, которые можно обычно применять в пестицидных составах, включают ингибиторы кристаллизации, модифицирующие вязкость вещества, суспендирующие средства, красители, антиоксиданты, вспенивающие средства, поглотители света, средства обеспечения смешивания, противовспениватели, комплексообразующие средства, нейтрализующие или рН-модифицирующие вещества и буферы, ингибиторы коррозии, отдушки, смачивающие средства, усилители абсорбции, питательные микроэлементы, пластификаторы, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, диспергирующие вещества, загустители, антифризы, микробиоциды, средства повышающие совместимость и растворители, а также жидкие и твердые удобрения.
Составы также могут содержать дополнительные активные вещества, например, дополнительные гербициды, антидоты гербицидов, регуляторы роста растений, фунгициды или инсектициды.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать добавку (обычно называемую вспомогательное средство), содержащую минеральное масло, масло растительного или животного происхождения, алкильные сложные эфиры таких масел или смеси таких масел и масляных производных. Количество масляной добавки, применяемой в композиции по настоящему изобретению в основном составляет 0,01-10%, исходя из смеси для опрыскивания. Например, масляную добавку можно добавлять в резервуар опрыскивателя в требуемой концентрации после того, как была получена смесь для опрыскивания. Предпочтительные масляные добавки содержат минеральные масла или масло растительного происхождения, например, рапсовое масло, оливковое масло или подсолнечное масло, эмульгируемое растительное масло, такое как AMIGO(r) (Loveland Products Inc.), алкильные сложные эфиры масел растительного происхождения, например, метильные производные, или масло животного происхождения, такое как рыбий жир или бычий жир. Предпочтительная добавка содержит, например, в качестве активных компонентов по сути 80% по весу сложных алкильных эфиров рыбьего жира и 15% по весу метилированного рапсового масла, а также 5% по весу обычных эмульгаторов и рН-модификаторов. Особенно предпочтительные масляные добавки включают сложные алкильные эфиры С8-С22 жирных
кислот, главным образом, метильные производные С12-С18 жирных кислот, например, при этом важными являются сложные метильные эфиры лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты. Такие сложные эфиры известны как метиллаурат(CAS-111-82-0), метилпальмитат (CAS-112-39-0) и метилолеат (CAS-112-62-9). Предпочтительным производным метильного сложного эфира жирной кислоты является AGNIQUE ME 18 RD-F(r) (Cognis). Эти и другие масляные производные также известны из Compendium of Herbicide Adjuvants, 5th Edition, Southern Illinois University, 2000.
Применение и действие масляных добавок можно дополнительно улучшить путем их объединения с поверхностно-активными веществами, такими как неионогенные, анионные, катионные или амфотер-ные сурфактанты. Примеры подходящих анионных, неионных, катионных или амфотерных сурфактан-тов перечислены на страницах 7 и 8 WO 97/34485. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой анионные сурфактанты додецилбензилсульфонатного типа, в частности их кальциевые соли, а также неионогенные сурфактанты типа этоксилата жирной кислоты. Особое предпочтение отдается этоксилированным С12-С22 жирным спиртам со степенью этоксилирования от 5 до 40. Примерами коммерчески доступных сурфактантов являются типы Genapol (Clariant). Также предпочтительными являются силиконовые сурфактанты, в частности модифицированные полиалкилоксидом гептаметилтри-силоксаны, которые коммерчески доступны, например, как SILWET L-77(r), а также перфторированные сурфактанты. Концентрация поверхностно-активных веществ относительно общей добавки составляет в основном от 1 до 50 вес.%. Примерами масляных добавок, которые состоят из смесей масел или минеральных масел или их производных с сурфактантами, являются TURBOCHARGE(r), ADIGOR(r) (оба от Syngenta Crop Protection AG), ACTIPRON(r) (BP Oil UK Limited), AGRI-DEX(r) (Helena Chemical Company).
Указанные поверхностно-активные вещества можно также применять в составах отдельно, то есть без масляных добавок.
Кроме того, добавление органического растворителя к смеси масляная добавка /сурфактант может способствовать дальнейшему усилению действия. Подходящие растворители представляют собой, например, растворители SOLVESSO(r) и AROMATIC(r) (Exxon Corporation). Концентрация таких растворителей может составлять от 10 до 80 вес.% от общего веса. Такие масляные добавки, которые могут находиться в смеси с растворителями, описаны, например, в US 4834908. Коммерчески доступная масляная добавка, раскрытая в нем, известна под названием MERGE(r) (BASF). Дополнительные масляные добавки, которые являются предпочтительными согласно настоящему изобретению, представляют собой SCORE(r) и ADIGOR(r) (обе от Syngenta Crop Protection AG).
В дополнение к масляным добавкам, перечисленным выше, для улучшения активности композиций согласно настоящему изобретению также можно добавлять составы алкилпирролидонов (например, AGRIMAX(r) от ISP) в смесь для опрыскивания. Также можно применять составы синтетических латек-сов, таких как, например, полиакриламид, поливинильные соединения или поли-1-пара-ментен (например, BOND(r), COURIER(r) или EMERALD(r)).
Такие вспомогательные масла, как описано в предыдущих абзацах, можно применять в качестве жидкости-носителя, в которой активное соединение растворено, эмульгировано или диспергировано, как необходимо для физической формы активного соединения.
Пестицидные составы обычно содержат от 0,1 до 99 вес.%, в частности от 0,1 до 95 вес.%, соединения формулы I и от 1 до 99,9 вес.% вспомогательного средства для получения состава, которое предпочтительно содержит от 0 до 25 вес.% поверхностно-активного вещества. Поскольку коммерческие продукты будут предпочтительно составлены в виде концентратов, конечный потребитель будет, как правило, применять разведенные составы.
Нормы внесения соединений формулы I могут варьировать в широких пределах и зависят от свойств почвы, способа применения (до или после появления всходов; протравливание семян; применение по отношению к борозде для семян; применение беспахотной обработкой и т.д.), культурного растения, сорняка или травянистого растения, с которым необходимо бороться, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Соединения формулы I согласно настоящему изобретению обычно вносят при норме 1-2000 г/га, предпочтительно 1-1000 г/га и наиболее предпочтительно 1-500 г/га.
Предпочтительные составы характеризуются следующими иллюстративными композициями:
(% = процент по весу): Эмульгируемые концентраты:
активный ингредиент: 1 -95%, предпочтительно 60-90%
поверхностно-активные средства: 1 -30%, предпочтительно 5-20%
растворители в качестве жидкого носителя: 1 -80%, предпочтительно 1 -35%
Пылевидные препараты:
активный ингредиент: 0,1-10%, предпочтительно 0,1 -5%
твердые носители: 99,9-90%, предпочтительно 99,9-99%
Концентраты суспензии:
активный ингредиент: 5-75%, предпочтительно 10-50%
вода: 94-24%, предпочтительно 88-30%
поверхностно-активные средства: 1-40%, предпочтительно 2-30%
Смачиваемые порошки:
активный ингредиент: 0,5-90%, предпочтительно 1-80%
поверхностно-активные средства: 0,5-20%, предпочтительно 1-15%
твердые носители: 5-95%, предпочтительно 15-90%
Гранулы:
активный ингредиент: 0,1-30%, предпочтительно 0,1-15%
твердые носители: 99,5-70%, предпочтительно 97-85%
Диспергируемые в воде гранулы:
активный ингредиент: 1-90%, предпочтительно 10-80%
поверхностно-активные средства: 0,5-80%, предпочтительно 5-30%
твердые носители: 90-10%, предпочтительно 70-30%
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
10%
25%
50%
10% 68%
20% 16%
65%
F1. Эмульгируемые концентраты: активный ингредиент додецилбензолсульфонат кальция полигликолевый эфир касторового масла (36 моль этиленоксида) полигликолевый эфир касторового масла (7-8 моль этиленоксида) NMP (Л/-метил-2-пирролидон) смесь ароматических углеводородов С9-С12 85%
а) 5% 40% 20%
Эмульсии любой требуемой концентрации можно получить из таких концентратов путем разбавления водой.
50%
90%
10% 50% 10%
50% 10%
30%
F2. Растворы активный ингредиент 1-метокси-3-(3-метокси-пропокси)-пропан полиэтиленгликоль MW 400 NMP (Л/-метил-2-пирролидон) смесь ароматических углеводородов С9-С12 35%
Растворы являются подходящими для применения неразбавленными или после разбавления водой.
80%
25%
F3. Смачиваемые порошки а)
активный ингредиент 5%
3% 6%
лигносульфонат натрия 4%
лаурилсульфат натрия 2%
4% 6%
диизобутилнафталинсульфонат -натрия
полигликолевый эфир - 1% 2%
касторового масла (7-8 моль
этиленоксида)
высокодисперсная кремниевая 1% 3% 5% 10% кислота
каолин 88% 62%> 35%>
Активный ингредиент тщательно смешивают со вспомогательными средствами и смесь тщательно измельчают в подходящей мельнице с обеспечением смачиваемых порошков, которые можно развести водой с получением суспензий любой желаемой концентрации.
F4. Покрытые гранулы
активный ингредиент
0,1%
15%
высокодисперсный кремнезем
0,9%
неорганический носитель (диаметр
99,0%
93%
83%
0,1-1 мм), например, СаСОз или
SiO-2
Активный ингредиент растворяют в метиленхлориде, раствор распыляют на носитель и раствори-
F5. Покрытые гранулы
активный ингредиент
0,1%
15%
полиэтиленгликоль MW 200
1,0%
высокодисперсный кремнезем
0,9%
неорганический носитель (диаметр 0,1-1
98,0%
92%
80%
мм), например, СаСОз или Si02
Активный ингредиент смешивают и измельчают со вспомогательными средствами, и смесь увлажняют водой. Полученную смесь экструдируют и затем сушат в потоке воздуха.
активный ингредиент тальк
F8. Пылевидные препараты а) Ь) с)
0,1% 1% 5% 39,9% 49% 35%
каолин 60,0% 50% 60%
10%о
25%
50%
Готовые к применению пылевидные препараты получают путем смешивания активного ингредиента с носителями и измельчения смеси в подходящей мельнице.
F9. Концентраты суспензии
активный ингредиент пропиленгликоль
0,2%
0,2%
0,2%
0,2%
0,1%
0,1%
0,1%
0,1%
0,7%
0,7%
0,7%
0,7%
87%
79%
62%
38%
полигликолевый эфир нонилфенола (15 моль этиленоксида) лигносульфонат натрия гетерополисахарид (ксантан) 1,2-бензизотиазолин-З-он эмульсия силиконового масла вода
Тонкоизмельченный активный ингредиент непосредственно смешивают со вспомогательными средствами, обеспечивая концентрат суспензии, из которого можно получить суспензии любой желаемой концентрации разбавлением водой.
Применения в качестве гербицидов - сельскохозяйственные культуры полезных растений, сорняки, нормы внесения и др.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ борьбы с сорняками (например, однодольными, такими как злаковые сорняки) в сельскохозяйственных культурах полезных растений, который включает применение соединения формулы (I), или гербицидной композиции, содер
жащей такое соединение, по отношению к сорнякам, и/или к растениям, и/или к их местоположению.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает гербицидную композицию, в частности, для применения в способе борьбы с сорняками (например, однодольными, такими как злаковые сорняки) в сельскохозяйственных культурах полезных растений, содержащую соединение формулы (I), как определено в данном документе (например, его гербицидно эффективное количество), и агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель.
Во всех аспектах настоящего изобретения соединение формулы (I) необязательно присутствует (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления гербицидная композиция также содержит один или несколько дополнительных гербицидов, например, в качестве партнера(партнеров) смеси для соединения формулы (I) и/или антидота. См. раздел комбинации и смеси в данном документе для более подробных примеров таковых.
Во всех аспектах настоящего изобретения (например, способы применения по настоящему изобретению) сельскохозяйственные культуры полезных растений, например, в которых могут применяться соединения или композиции согласно настоящему изобретению, включают (например, представляют собой), в частности, зерновые (например, не относящиеся к овсу зерновые, в частности, пшеницу, ячмень, рожь и/или тритикале), рис, кукурузу (маис), сахарный тростник, сою, хлопчатник, рапс (например, масличный рапс или канолу), подсолнечник, сахарную свеклу, арахис и/или насаждение сельскохозяйственных культур.
Предпочтительно во всех аспектах настоящего изобретения сельскохозяйственные культуры полезных растений, например, в которых могут применяться соединения или композиции согласно настоящему изобретению, включают (например, представляют собой) зерновые (например, не относящиеся к овсу зерновые, в частности, пшеницу, ячмень, рожь и/или тритикале), рис, кукурузу (маис), сахарный тростник, сою, хлопчатник, рапс (например, масличный рапс или канолу), подсолнечник и/или сахарную свеклу; более предпочтительно зерновые (например, не относящиеся к овсу зерновые, в частности, пшеницу, ячмень, рожь и/или тритикале), рис, кукурузу (маис) и/или сою.
Выражение "сельскохозяйственные культуры" следует также понимать как включающее культуры, которым была придана стойкость к гербицидам или классам гербицидов (например, ингибиторы ALS, GS, EPSPS, РРО и HPPD) в результате общепринятых способов селекции или генной инженерии. Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали стойкость к, например, имидазолинонам, таким как имазамокс, с применением традиционных способов селекции, является сурепица Clearfield(r) (кано-ла). Примеры сельскохозяйственных культур, которым придали стойкость к гербицидам с применением способов генной инженерии, включают например, устойчивые к глифосату и глюфозинату сорта маиса, коммерчески доступные под торговыми названиями RoundupReady(r) и LibertyLink(r).
Под сельскохозяйственными культурами также понимаются такие, которым придали устойчивость к вредным насекомым с помощью способов генной инженерии, например, маис Bt (устойчивый к мотыльку кукурузному), хлопчатник Bt (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также картофель Bt (устойчивый к колорадскому жуку). Примеры маиса Bt представляют собой гибриды маиса Bt-176 от NK(r) (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуется почвенной бактерией Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов и трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451 878, ЕР-А-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕР-А-427 529. Примеры трансгенных растений, которые содержат один или несколько генов, которые кодируют инсектицидную устойчивость и экспрессируют один или несколько токсинов, представляют собой KnockOut(r) (маис), Yield Gard(r) (маис), NuCOTIN33B(r) (хлопчатник), Bollgard(r) (хлопчатник), New-Leaf(r) (картофель), NatureGard(r) и Protexcta(r). Растительные сельскохозяйственные культуры и их семенной материал может быть устойчивым к гербицидам и в то же время также к поеданию насекомыми ("пакетированные" трансгенные объекты). Семя может, например, иметь способность экспрессировать инсектицидно активный белок Cry3 и в то же время быть стойким к глифосату. Выражение "сельскохозяйственные культуры" следует понимать как также включающее сельскохозяйственные культуры, полученные как результат традиционных способов селекции или генной инженерии, которые содержат так называемые выходные свойства (например, улучшенный вкус, стабильность при хранении, содержание питательных веществ).
Во всех аспектах настоящего изобретения сорняки, например, с которыми необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, могут быть либо однодольными (например, злаковыми) и/или двудольными сорняками. Предпочтительно сорняки, например, с которыми необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, включают или представляют собой однодольные сорняки, более предпочтительно злаковые однодольные сорняки.
Во всех аспектах настоящего изобретения, как правило, однодольные (предпочтительно злаковые) сорняки, например, с которым необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, включают (например, представляют собой) сорняки из рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cyperus (род осок), Digitaria, Echinochloa, Eriochloa, Fimbristylis (род осок), Juncus (род тростников), Leptochloa,
Lolium, Monochoria, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (род осок), Setaria и/или Sorghum; в частности: Alopecurus myosuroides (ALOMY, русское название "лисохвост мышехвостнико-видный"), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, русское название "дикие виды овса"), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa (русское название "виды овса" (самосевные)), Brachiaria plantaginia, Bromus tectorum, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crus-galli (русское название "ежовник обыкновенный", ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona или colonum, Eriochloa villosa (русское название "шерстняк мохнатый"), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium per-enne (LOLPE, русское название "райграс пастбищный"), Lolium multiflorum (LOLMU, русское название "райграс итальянский"), Lolium persicum (русское название "плевел персидский"), Lolium rigidum, Pani-cum miliaceum (русское название "дикое просо обыкновенное"), Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Poa an-nua (POAAN, русское название "мятлик однолетний"), Scirpus maritimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, русское название "щетинник зеленый"), Setaria faberi (SETFA, русское название "лисохвост высокий"), Setaria lutescens (русское название "щетинник желтый") и/или Sorghum halapense (русское название "джонсонова трава").
В одном предпочтительном варианте осуществления из всех аспектов настоящего изобретения однодольные сорняки, например, с которыми необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, представляют собой злаковые сорняки; в данном случае они, как правило, включают (например, представляют собой) сорняки из рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Digitaria, Echinochloa, Eri-ochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria и/или Sorghum.
В одном определенном варианте осуществления из всех аспектов настоящего изобретения злаковые однодольные сорняки, например, с которыми необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, представляют собой теплолюбивые злаковые сорняки; в данном случае они, как правило, включают (например, представляют собой) сорняки из рода Brachiaria, Digitaria, Echinochloa, Eriochloa, Leptochloa, Panicum, Setaria и/или Sorghum.
В другом определенном варианте осуществления из всех аспектов настоящего изобретения злаковые однодольные сорняки, например, с которыми необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, представляют собой холодостойкие злаковые сорняки; в данном случае они, как правило, включают (например, представляют собой) сорняки из рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium и/или Poa.
В не относящихся к овсу зерновых сельскохозяйственных культурах, таких как пшеница и/или ячмень, предпочтительной является борьба с сорняками и/или подавление роста сорняков из рода Alopecu-rus, Apera, Avena, в частности, Avena fatua, Bromus, Lolium, Phalaris и/или Setaria; в частности, Alopecurus, Avena (в частности, Avena fatua), Lolium и/или Setaria (в частности, Setaria viridis, Setaria lutescens и/или Setaria faberi).
Во всех аспектах настоящего изобретения, в конкретном варианте осуществления сорняки, например, с которыми необходимо бороться, и/или чей рост подавляют, например, путем применения соединение формулы (I), могут представлять собой злаковые однодольные сорняки (например, сорняки Alo-pecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Digitaria, Echinochloa, Eriochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Setaria и/или Sorghum), которые являются устойчивыми к одному или нескольким гербицидам-ингибиторам АССазы (АССаза = ацетилкоэнзим А карбоксилаза), выбранным из группы, состоящей из пиноксадена, клодинафоп-пропаргила, феноксапроп-П-этила, диклофоп-метила, флуазифоп-П-бутила, галоксифоп-П-метила, квизалофоп-П-этила, пропаквизафопа, цигалофоп-бутила, клетодима, сетоксиди-ма, циклоксидима, тралкоксидима и бутроксидима;
и/или которые являются устойчивыми к глифосату;
и/или которые являются устойчивыми к одному или нескольким гербицидам-ингибиторам ALS (ALS = ацетолактатсинтазы), например одному или нескольким гербицидам на основе сульфонилмоче-вины (например, йодосульфурон-метилу, мезосульфурон-метилу, трибенурон-метилу, триасульфурону, просульфурону, сульфосульфурону, пиразосульфурон-этилу, бенсульфурон-метилу, никосульфурону, или каким-либо другим гербицидам на основе сульфонилмочевины, раскрытым в The Pesticide Manual., 15th edition, 2009, ed. C.D.S. Tomlin, British Crop Protection Council), и/или одному или нескольким гербицидам на основе триазолопиримидина (например, флорасуламу, пироксуламу или пеноксуламу), и/или одному или нескольким гербицидам на основе пиримидинил-(тио или окси)-бензоата (например, биспи-рибак-натрию или пирифталиду), и/или одному или нескольким гербицидам на основе сульфониламино-карбонилтриазолинона (например, тиенкарбазон-метилу, пропоксикарбазон-натрию или флукарбазон-натрию).
Такие устойчивые (в частности, устойчивые к ингибитору АССазы, устойчивые к глифосату и/или устойчивые к ингибитору ALS) злаковые сорняки могут более конкретно включать Alopecurus myo-suroides, Apera spica-venti, Avena fatua, Avena sterilis, Digitaria sanguinalis, Echinochloa colona, Echinochloa crus-galli, Lolium multiflorum, Lolium rigidum, Lolium perenne, Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Setaria vir-idis, Setaria faberi и/или Sorghum halapense.
В еще более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) может применяться по отношению к злаковым однодольным сорнякам (например, выбранным из одного вышеуказанного списка(списков) злаковых сорняков),
(а1) которые являются устойчивыми к одному или нескольким гербицидам-ингибиторам АССазы (например, выбранным из вышеуказанного списка гербицидов-ингибиторов АССазы) по меньшей мере частично посредством мутации (например, замены) одной или нескольких аминокислот в сайте-мишени АССазы в сорняке (например, см. S.B. Powles and Qin Yu, "Evolution in Action: Plants Resistant to Herbicides", Annu. Rev. Plant Biol., 2010, 61, pp. 317-347, например, см. страницы 325-327 в нем, в частности, таблицу 3, включенную в данный документ посредством ссылки, для примеров таких устойчивых сорняков и/или аминокислотных замен); и/или
(а2) которые являются устойчивыми к глифосату по меньшей мере частично посредством мутации (например, замены) одной или нескольких аминокислот в сайте-мишени EPSPS, на который нацелен глифосат, в сорняке (например, см. вышеуказанный S.B. Powles and Qin Yu article, pp. 327-329); и/или
(а3) которые являются устойчивыми к одному или нескольким гербицидам-ингибиторам ALS (например, выбранным из вышеуказанного списка гербицидов-ингибиторов ALS) по меньшей мере частично посредством мутации (например, замены) одной или нескольких аминокислот в сайте-мишени ALS в сорняке (например, см. S.B. Powles and Qin Yu, "Evolution in Action: Plants Resistant to Herbicides", Annu. Rev. Plant Biol., 2010, 61, pp. 317-347, например, см. страницы 322-324 в нем, в частности, таблицу 2, включенную в данный документ посредством ссылки, для примеров таких устойчивых сорняков и/или аминокислотных замен); и/или
(b) которые являются устойчивыми к одному или нескольким гербицидам-ингибиторам АССазы (например, выбранными из вышеуказанного списка), и/или глифосату, и/или одному или нескольким гербицидам-ингибиторам ALS (например, выбранным из вышеуказанного списка); по меньшей мере частично посредством гербицидной устойчивости метаболического типа, например по меньшей мере частично посредством цитохром Р450-опосредованного метаболизма гербицида (например, см. S.B. Powles and Qin Yu, "Evolution in Action: Plants Resistant to Herbicides", Annu. Rev. Plant Biol., 2010, 61, pp. 317347, например, см. таблицу 4 на странице 328 в нем, включенную в данный документ посредством ссылки, для примеров таких устойчивых сорняков).
Как правило, двудольные сорняки, например, с которыми необходимо бороться, включают (например, представляют собой) Abutilon, Amaranthus, Chenopodium, Chrysanthemum, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapsis, Solanum, Stellaria, Viola, Veronica и/или Xanthium.
Посевные площади и/или местоположение (например, сорняков и/или сельскохозяйственных культур полезных растений) следует понимать, как включающие землю, где сельскохозяйственные культуры уже произрастают, а также землю, предназначенную для посева этих сельскохозяйственных культур.
Во всех аспектах настоящего изобретения, норма внесения соединения формулы (I) (которое необязательно может представлять собой его агрохимически приемлемую соль), как правило, составляет от 1 до 2000 г соединения формулы (I) на гектар (га) (измеренного как бессолевое соединение), в частности, от 5 до 1000 или от 10 до 500 г/га, предпочтительно от 20 до 300 г/га соединения формулы (I) (измеренного как бессолевое соединение).
Во всех аспектах настоящего изобретения соединение формулы (I) или его соль могут применяться до и/или после появления всходов, но предпочтительно применяются после появления всходов.
Комбинации и смеси
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает гербицидную композицию, например, для применения в способе борьбы с сорняками (например, однодольными, такими как злаковые сорняки) в сельскохозяйственных культурах полезных растений, содержащую соединение формулы (I), как определено в данном документе (например, его гербицидно эффективное количество), и агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель, а также содержит дополнительный антидот.
Во всех аспектах настоящего изобретения соединение формулы (I) необязательно присутствует (например, где химически возможно) в виде его агрохимически приемлемой соли.
Примеры таких смесей/композиций, содержащих один или несколько дополнительных гербицидов и/или антидот, следующие.
Соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими дополнительными гербицидами, например, в качестве партнера(партнеров) смеси для соединения формулы (I). Предпочтительно в таких смесях соединение формулы I представляет собой такие соединения, перечисленные в таблицах 1-22 или таблице 23, и/или проиллюстрированные соединения (например, одно из соединений А-1 - А-19 или А-20 - А-34), раскрытые в данном документе, например, в данном документе ниже.
В частности, раскрыты следующие смеси соединения формулы I с одним или несколькими дополнительными гербицидами: соединение формулы I + ацетохлор, соединение формулы I + ацифлуорфен, соединение формулы I + ацифлуорфен-натрий, соединение формулы I + аклонифен, соединение формулы I + акролеин, соединение формулы I + алахлор, соединение формулы I + аллоксидим, соединение формулы I + аллиловый спирт, соединение формулы I + аметрин, соединение формулы I + амикарбазон, соединение формулы I + амидосульфурон, соединение формулы I + аминопиралид, соединение формулы I + амитрол, соединение формулы I + сульфамат аммония, соединение формулы I + анилофос, соединение формулы I + асулам, соединение формулы I + атратон, соединение формулы I + атразин, соединение
формулы I + азимсульфурон, соединение формулы I + ВСРС, соединение формулы I + бефлубутамид, соединение формулы I + беназолин, соединение формулы I + бенфлуралин, соединение формулы I + бенфуресат, соединение формулы I + бенсульфурон, соединение формулы I + бенсульфурон-метил, соединение формулы I + бенсулид, соединение формулы I + бентазон, соединение формулы I + бензфенди-зон, соединение формулы I + бензобициклон, соединение формулы I + бензофенап, соединение формулы I + бифенокс, соединение формулы I + биланафос, соединение формулы I + биспирибак, соединение формулы I + биспирибак-натрий, соединение формулы I + боракс, соединение формулы I + бромацил, соединение формулы I + бромобутид, соединение формулы I + бромоксинил, соединение формулы I + бутахлор, соединение формулы I + бутафенацил, соединение формулы I + бутамифос, соединение формулы I + бутралин, соединение формулы I + бутроксидим, соединение формулы I + бутилат, соединение формулы I + какодиловая кислота, соединение формулы I + хлорат кальция, соединение формулы I + кафенстрол, соединение формулы I + карбетамид, соединение формулы I + карфентразон, соединение формулы I + карфентразон-этил, соединение формулы I + CDEA, соединение формулы I + СЕРС, соединение формулы I + хлорфлуренол, соединение формулы I + хлорфлуренолметил, соединение формулы I + хлоридазон, соединение формулы I + хлоримурон, соединение формулы I + хлоримурон-этил, соединение формулы I + хлоруксусная кислота, соединение формулы I + хлортолурон, соединение формулы I + хлорпрофам, соединение формулы I + хлорсульфурон, соединение формулы I + хлортал, соединение формулы I + хлортал-диметил, соединение формулы I + цинидон-этил, соединение формулы I + цинме-тилин, соединение формулы I + циносульфурон, соединение формулы I + цизанилид, соединение формулы I + клетодим, соединение формулы I + клодинафоп, соединение формулы I + клодинафоп-пропаргил, соединение формулы I + кломазон, соединение формулы I + кломепроп, соединение формулы I + клопи-ралид, соединение формулы I + клорансулам, соединение формулы I + клорансулам-метил, соединение формулы I + СМА, соединение формулы I + 4-СРВ, соединение формулы I + CPMF, соединение формулы I + 4-СРР, соединение формулы I + СРРС, соединение формулы I + крезол, соединение формулы I + кумилурон, соединение формулы I + цианамид, соединение формулы I + цианазин, соединение формулы I + циклоат, соединение формулы I + циклосульфамурон, соединение формулы I + циклоксидим, соединение формулы I + цигалофоп, соединение формулы I + цигалофоп-бутил, соединение формулы I + 2,4-D, соединение формулы I + 3,4-DA, соединение формулы I + даимурон, соединение формулы I + далапон, соединение формулы I + дазомет, соединение формулы I + 2,4-DB, соединение формулы I + 3,4-DB, соединение формулы I + 2,4-DEB, соединение формулы I + десмедифам, соединение формулы I + дикам-ба, соединение формулы I + диклобенил, соединение формулы I + ортодихлорбензол, соединение формулы I + парадихлорбензол, соединение формулы I + дихлорпроп, соединение формулы I + дихлорпроп-П, соединение формулы I + диклофоп, соединение формулы I + диклофоп-метил, соединение формулы I + диклосулам, соединение формулы I + дифензокват, соединение формулы I + дифензокват метилсуль-фат, соединение формулы I + дифлуфеникан, соединение формулы I + дифлуфензопир, соединение формулы I + димефурон, соединение формулы I + димепиперат, соединение формулы I + диметахлор, соединение формулы I + диметаметрин, соединение формулы I + диметенамид, соединение формулы I + диме-тенамид-П, соединение формулы I + диметипин, соединение формулы I + диметиларсиновая кислота, соединение формулы I + динитрамин, соединение формулы I + динотерб, соединение формулы I + дифе-намид, соединение формулы I + дикват, соединение формулы I + дикват дибромид, соединение формулы I + дитиопир, соединение формулы I + диурон, соединение формулы I + DNOC, соединение формулы I + 3,4-DP, соединение формулы I + DSMA, соединение формулы I + ЕВЕР, соединение формулы I + эндо-тал, соединение формулы I + ЕРТС, соединение формулы I + эспрокарб, соединение формулы I + этал-флуралин, соединение формулы I + этаметсульфурон, соединение формулы I + этаметсульфурон-метил, соединение формулы I + этофумезат, соединение формулы I + этоксифен, соединение формулы I + эток-сисульфурон, соединение формулы I + этобензанид, соединение формулы I + феноксапроп-П, соединение формулы I + феноксапроп-П-этил, соединение формулы I + феноксасульфон (рег. № CAS 639826-167), соединение формулы I + фентразамид, соединение формулы I + сульфат двухвалентного железа, соединение формулы I + флампроп-М, соединение формулы I + флазасульфурон, соединение формулы I + флорасулам, соединение формулы I + флуазифоп, соединение формулы I + флуазифоп-бутил, соединение формулы I + флуазифоп-П, соединение формулы I + флуазифоп-П-бутил, соединение формулы I + флу-карбазон, соединение формулы I + флукарбазон-натрий, соединение формулы I + флуцетосульфурон, соединение формулы I + флухлоралин, соединение формулы I + флуфенацет, соединение формулы I + флуфенпир, соединение формулы I + флуфенпир-этил, соединение формулы I + флуметсулам, соединение формулы I + флумиклорак, соединение формулы I + флумиклорак-пентил, соединение формулы I + флумиоксазин, соединение формулы I + флуометурон, соединение формулы I + флуорогликофен, соединение формулы I + флуорогликофен-этил, соединение формулы I + флупропанат, соединение формулы I + флупирсульфурон, соединение формулы I + флупирсульфуронметил-натрий, соединение формулы I + флуренол, соединение формулы I + флуридон, соединение формулы I + фторхлоридон, соединение формулы I + флуроксипир, соединение формулы I + флуроксипир-мептил, соединение формулы I + флурок-сипир-бутометил, соединение формулы I + флуртамон, соединение формулы I + флутиацет, соединение формулы I + флутиацет-метил, соединение формулы I + фомезафен, соединение формулы I + форам
сульфурон, соединение формулы I + фозамин, соединение формулы I + глуфосинат, соединение формулы I + глуфосинат-аммоний, соединение формулы I + глуфосинат-П, соединение формулы I + глифосат, соединение формулы I + галосульфурон, соединение формулы I + галосульфурон-метил, соединение формулы I + галоксифоп, соединение формулы I + галоксифоп-П, соединение формулы I + НС-252, соединение формулы I + гексазинон, соединение формулы I + имазаметабенз, соединение формулы I + имазаметабенз-метил, соединение формулы I + имазамокс, соединение формулы I + имазапик, соединение формулы I + имазапир, соединение формулы I + имазахин, соединение формулы I + имазетапир, соединение формулы I + имазосульфурон, соединение формулы I + инданофан, соединение формулы I + метилйодид, соединение формулы I + йодсульфурон, соединение формулы I + йодсульфуронметил-натрий, соединение формулы I + иоксинил, соединение формулы I + ипфенкарбазон (рег. № CAS 21220170-2), соединение формулы I + изопротурон, соединение формулы I + изоурон, соединение формулы I + изоксабен, соединение формулы I + изоксахлортол, соединение формулы I + изоксафлутол, соединение формулы I + карбутилат, соединение формулы I + лактофен, соединение формулы I + ленацил, соединение формулы I + линурон, соединение формулы I + МАА, соединение формулы I + МАМА, соединение формулы I + МСРА, соединение формулы I + МСРА-тиоэтил, соединение формулы I + МСРВ, соединение формулы I + мекопроп, соединение формулы I + мекопроп-П, соединение формулы I + мефенацет, соединение формулы I + мефлуидид, соединение формулы I + мезосульфурон, соединение формулы I + мезосульфурон-метил, соединение формулы I + мезотрион, соединение формулы I + метам, соединение формулы I + метамифоп, соединение формулы I + метамитрон, соединение формулы I + метазахлор, соединение формулы I + метазосульфурон (NC-620, рег. № CAS 868680-84-6), соединение формулы I + метабензтиазурон, соединение формулы I + метиларсиновая кислота, соединение формулы I + метил-димрон, соединение формулы I + метил изотиоцианат, соединение формулы I + метобензурон, соединение формулы I + метолахлор, соединение формулы I + S-метолахлор, соединение формулы I + метосу-лам, соединение формулы I + метоксурон, соединение формулы I + метрибузин, соединение формулы I + метсульфурон, соединение формулы I + метсульфурон-метил, соединение формулы I + MK-616, соединение формулы I + молинат, соединение формулы I + монолинурон, соединение формулы I + MSMA, соединение формулы I + напроанилид, соединение формулы I + напропамид, соединение формулы I + напталам, соединение формулы I + небурон, соединение формулы I + никосульфурон, соединение формулы I + нонановая кислота, соединение формулы I + норфлуразон, соединение формулы I + олеиновая кислота (жирные кислоты), соединение формулы I + орбенкарб, соединение формулы I + ортосульфаму-рон, соединение формулы I + оризалин, соединение формулы I + оксадиаргил, соединение формулы I + оксадиазон, соединение формулы I + оксасульфурон, соединение формулы I + оксазикломефон, соединение формулы I + оксифлуорфен, соединение формулы I + паракват, соединение формулы I + паракват дихлорид, соединение формулы I + пебулат, соединение формулы I + пендиметалин, соединение формулы I + пеноксулам, соединение формулы I + пентахлорфенол, соединение формулы I + пентанохлор, соединение формулы I + пентоксазон, соединение формулы I + пентоксамид, соединение формулы I + нефтяные масла, соединение формулы I + фенмедифам, соединение формулы I + фенмедифам-этил, соединение формулы I + пиклорам, соединение формулы I + пиколинафен, соединение формулы I + пинокса-ден, соединение формулы I + пиперофос, соединение формулы I + арсенит калия, соединение формулы I + азид калия, соединение формулы I + претилахлор, соединение формулы I + примисульфурон, соединение формулы I + примисульфурон-метил, соединение формулы I + продиамин, соединение формулы I + профлуазол, соединение формулы I + профоксидим, соединение формулы I + прометон, соединение формулы I + прометрин, соединение формулы I + пропахлор, соединение формулы I + пропанил, соединение формулы I + пропаквизафоп, соединение формулы I + пропазин, соединение формулы I + профам, соединение формулы I + пропизохлор, соединение формулы I + пропоксикарбазон, соединение формулы I + пропоксикарбазон-натрий, соединение формулы I + пропирисульфурон (ТН-547, рег. № CAS 57041588-2), соединение формулы I + пропизамид, соединение формулы I + просульфокарб, соединение формулы I + просульфурон, соединение формулы I + пираклонил, соединение формулы I + пирафлуфен, соединение формулы I + пирафлуфен-этил, соединение формулы I + пиразолинат, соединение формулы I + пиразосульфурон, соединение формулы I + пиразосульфурон-этил, соединение формулы I + пиразокси-фен, соединение формулы I + пирибензоксим, соединение формулы I + пирибутикарб, соединение формулы I + пиридафол, соединение формулы I + пиридат, соединение формулы I + пирифталид, соединение формулы I + пириминобак, соединение формулы I + пириминобак-метил, соединение формулы I + пири-мисульфан, соединение формулы I + пиритиобак, соединение формулы I + пиритиобак-натрий, соединение формулы I + квинклорак, соединение формулы I + квинмерак, соединение формулы I + квинокламин, соединение формулы I + квизалофоп, соединение формулы I + квизалофоп-П, соединение формулы I + римсульфурон, соединение формулы I + сетоксидим, соединение формулы I + сидурон, соединение формулы I + симазин, соединение формулы I + симетрин, соединение формулы I + SMA, соединение формулы I + арсенит натрия, соединение формулы I + азид натрия, соединение формулы I + хлорат натрия, соединение формулы I + сулькотрион, соединение формулы I + сульфентразон, соединение формулы I + сульфометурон, соединение формулы I + сульфометурон-метил, соединение формулы I + сульфосат, соединение формулы I + сульфосульфурон, соединение формулы I + серная кислота, соединение формулы
I + дегтярные масла, соединение формулы I + 2,3,6-ТВА, соединение формулы I + ТСА, соединение формулы I + ТСА-натрий, соединение формулы I + тебутиурон, соединение формулы I + тепралоксидим, соединение формулы I + тербацил, соединение формулы I + тербуметон, соединение формулы I + тербу-тилазин, соединение формулы I + тербутрин, соединение формулы I + тенихлор, соединение формулы I + тиазопир, соединение формулы I + тифенсульфурон, соединение формулы I + тифенсульфурон-метил, соединение формулы I + тиобенкарб, соединение формулы I + тиокарбазил, соединение формулы I + топрамезон, соединение формулы I + тралкоксидим, соединение формулы I + триаллат, соединение формулы I + триасульфурон, соединение формулы I + триазифлам, соединение формулы I + трибенурон, соединение формулы I + трибенурон-метил, соединение формулы I + трикамба, соединение формулы I + триклопир, соединение формулы I + триэтазин, соединение формулы I + трифлоксисульфурон, соединение формулы I + трифлоксисульфурон-натрий, соединение формулы I + трифлуралин, соединение формулы I + трифлусульфурон, соединение формулы I + трифлусульфурон-метил, соединение формулы I + тригидрокситриазин, соединение формулы I + тритосульфурон, соединение формулы I + этиловый сложный эфир [3-[2-хлор-4-фтор-5-(1-метил-6-трифторметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)фенокси]-2-пиридилокси]уксусной кислоты (рег. № CAS 353292-31-6), соединение формулы I + 4-[(4,5-дигидро-3 -метокси-4-метил-5-оксо)-1Н-1,2,4-триазол-1-илкарбонилсульфамоил] -5 -метилтиофен-3 -карбоновая кислота (BAY636), соединение формулы I + BAY747 (рег. № CAS 335104-84-2), соединение формулы I + топрамезон (рег. № CAS 210631-68-8), соединение формулы I + 4-гидрокси-3-[[2-[(2-метоксиэтокси)метил]-6-(трифторметил)-3-пиридинил]карбонил]-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-он (которое представляет собой бициклопирон, рег. № CAS 352010-68-5), соединение формулы I + 4-гидрокси-3-[[2-(3-метоксипропил)-6-(дифторметил)-3-пиридинил]карбонил]-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-он, соединение формулы (I) + либо одно из соединений А-1 - А-168, либо D-1 - D-43, раскрытых на страницах 87-109 и 227-233, соответственно, в WO 2008/071405 А1, либо соединение, охваченное п.14 формулы изобретения WO 2008/071405 А1 (Syngenta Participations AG и Syngenta Limited), части которых включены в данный документ посредством ссылки (в частности, соединение формулы (I) + одно из соединений А-4, А-45, А-64, А-65, А-66, А-167, D-7, D-16, D-23 или D-26, раскрытых в WO 2008/071405 А1, части которых включены в данный документ посредством ссылки), соединение формулы (I) + одно из соединений А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10 или А-11 (например, соединение А-5 или А-6), раскрытых на страницах 7-8 в WO 2011/073615 А2 (Syngenta Limited), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из соединений А-12, А-13, А-14, А-15 или А-16 (в частности, соединение А-13), раскрытых на страницах 10-11 в WO 2011/073616 А2, части которых включены в данный документ посредством ссылки (Syngenta Limited), соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059676 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с клоквинтосет-мексилом в качестве антидота), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059680 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с клоквин-тосет-мексилом или другим антидотом), части которых включены в данный документ посредством ссылки, и соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059671 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с антидотом), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы I + галоксифен (который представляет собой 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту, рег. № CAS 943832-60-8), соединение формулы I + га-локсифенметил (который представляет собой метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилат, рег. № CAS 943831-98-9), соединение формулы I + аминоцикло-пирахлор (который представляет собой 6-амино-5-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-карбоновую кислоту, рег. № CAS 858956-08-8), соединение формулы I + аминоциклопирахлор-метил (который представляет собой метил 6-амино-5-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-карбоксилат, рег. № CAS 858954-83-3), соединение формулы I + аминоциклопирахлор-калия (который представляет собой 6-амино-5-хлор-2-циклопропилпиримидин-4-карбоксилат калия, рег. № CAS 858956-35-1), соединение формулы I + сафлу-фенацил (который представляет собой №-{2-хлор-4-фтор-5-[1,2,3,6-тетрагидро-3-метил-2,6-диоксо-4-(трифторметил)пиримидин-1-ил]бензоил}-N-изопропил-N-метилсульфамид, рег. № CAS 372137-35-4), соединение формулы I + иофенсульфурон (который представляет собой 1-(2-йодфенилсульфонил)-3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)мочевина, рег. № CAS 1144097-22-2), соединение формулы I + ио-фенсульфурон-натрия (который представляет собой натрия ^(2-йодфенилсульфонил)-№-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамимидат, рег. № CAS 1144097-30-2), соединение формулы I + клацифос (который представляет собой диметил[(1RS)-1-(2,4-дихлорфеноксиацетокси)этил]фосфонат, также называемый Ivxiancaolin или luxiancaolin, рег. № CAS 215655-76-8), соединение формулы I + циклопириморат (который представляет собой 6-хлор-3-(2-циклопропил-6-метилфенокси)пиридазин-4-ил-морфолин-4-карбоксилат, рег. № CAS 499231-24-2), или соединение формулы I + триафамон (который представляет собой №[2-[(4,6-диметокси- 1,3,5-триазин-2-ил)карбонил] -6-фторфенил] -N-метил-1, 1 -дифторметансуль-фонамид, рег. № CAS 874195-61-6).
Партнеры смешивания для соединения формулы (I) необязательно находятся в форме его сложного эфира или соли (в частности, агрохимически приемлемой соли) (например, где химически возможно). Вышеуказанные партнеры смешивания для соединения формулы (I) обычно указаны, например, в The Pesticide Manual., 15th Edition, 2009, ed. C.D.S. Tomlin, British Crop Production Council.
Для применения по отношению к зерновым предпочтительными являются следующие смеси: соединение формулы I + аклонифен, соединение формулы I + амидосульфурон, соединение формулы I + аминопиралид, соединение формулы I + бефлубутамид, соединение формулы I + бенфлуралин, соединение формулы I + бифенокс, соединение формулы I + бромоксинил, соединение формулы I + бутафена-цил, соединение формулы I + карбетамид, соединение формулы I + карфентразон, соединение формулы I + карфентразон-этил, соединение формулы I + хлортолурон, соединение формулы I + хлорпрофам, соединение формулы I + хлорсульфурон, соединение формулы I + цинидонэтил, соединение формулы I + клодинафоп, соединение формулы I + клодинафоп-пропаргил, соединение формулы I + клопиралид, соединение формулы I + 2,4-D, соединение формулы I + дикамба, соединение формулы I + диклобенил, соединение формулы I + дихлорпроп, соединение формулы I + диклофоп, соединение формулы I + дик-лофоп-метил, соединение формулы I + дифензокват, соединение формулы I + дифензокват метилсуль-фат, соединение формулы I + дифлуфеникан, соединение формулы I + дикват, соединение формулы I + дикват дибромид, соединение формулы I + феноксапроп-П, соединение формулы I + феноксапроп-П-этил, соединение формулы I + флампроп-М, соединение формулы I + флорасулам, соединение формулы I + флуазифоп-П-бутил, соединение формулы I + флукарбазон, соединение формулы I + флукарбазон-натрий, соединение формулы I + флуфенацет, соединение формулы I + флупирсульфурон, соединение формулы I + флупирсульфуронметил-натрий, соединение формулы I + фторхлоридон, соединение формулы I + флуроксипир, соединение формулы I + флуроксипир-мептил, соединение формулы I + флурок-сипир-бутометил, соединение формулы I + флуртамон, соединение формулы I + имазаметабензметил, соединение формулы I + имазамокс, соединение формулы I + йодсульфурон, соединение формулы I + йодсульфуронметил-натрий, соединение формулы I + иоксинил, соединение формулы I + изопротурон, соединение формулы I + линурон, соединение формулы I + МСРА, соединение формулы I + мекопроп, соединение формулы I + мекопроп-П, соединение формулы I + мезосульфурон, соединение формулы I + мезосульфурон-метил, соединение формулы I + мезотрион, соединение формулы I + метрибузин, соединение формулы I + метсульфурон, соединение формулы I + метсульфурон-метил, соединение формулы I + пендиметалин, соединение формулы I + пиколинафен, соединение формулы I + пиноксаден, соединение формулы I + продиамин, соединение формулы I + пропанил, соединение формулы I + пропоксикар-базон, соединение формулы I + пропоксикарбазон-натрий, соединение формулы I + просульфокарб, соединение формулы I + пирасульфотол, соединение формулы I + пиридат, соединение формулы I + пи-роксасульфон (KIH-485), соединение формулы I + пироксулам, соединение формулы I + сульфосульфу-рон, соединение формулы 1 + темботрион, соединение формулы I + тербутрин, соединение формулы I + тифенсульфурон, соединение формулы I + тиенкарбазон, соединение формулы I + тифенсульфурон-метил, соединение формулы I + топрамезон, соединение формулы I + тралкоксидим, соединение формулы I + триаллат, соединение формулы I + триасульфурон, соединение формулы I + трибенурон, соединение формулы I + трибенуронметил, соединение формулы I + трифлуралин, соединение формулы I + три-нексапак-этил и соединение формулы I + тритосульфурон, соединение формулы I + 4-гидрокси-3-[[2-[(2-метоксиэтокси)метил] -6-(трифторметил)-3 -пиридинил] карбонил] -бицикло [3.2.1] окт-3 -ен-2-он (которое представляет собой бициклопирон, рег. № CAS 352010-68-5), соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059676 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с клоквинтосетмексилом в качестве антидота), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059680 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с клоквин-тосет-мексилом или другим антидотом), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы I + галоксифен (который представляет собой 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту, рег. № CAS 943832-60-8), соединение формулы I + га-локсифенметил (который представляет собой метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил) пиридин-2-карбоксилат, рег. № CAS 943831-98-9), соединение формулы I + иофенсульфурон (который представляет собой 1-(2-йодфенилсульфонил)-3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)мочевину, рег. № CAS 1144097-22-2), или соединение формулы I + иофенсульфурон-натрия (который представляет собой натрия N-(2-йодфенилсульфонил)-N'-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамимидат, рег. № CAS
1144097-30-2);
при этом партнеры смешивания для соединения формулы (I) находятся в форме его сложного эфира или соли (в частности, агрохимически приемлемой соли).
Для применения по отношению к зерновым особенно предпочтительной является смесь, содержащая соединение формулы (I) + амидосульфурон, соединение формулы (I) + аминопиралид, соединение формулы (I) + бефлубутамид, соединение формулы (I) + бромоксинил, соединение формулы (I) + кар-фентразон, соединение формулы (I) + карфентразон-этил, соединение формулы (I) + хлортолурон, со
единение формулы (I) + хлорсульфурон, соединение формулы (I) + клодинафоп, соединение формулы (I) + клодинафоппропаргил, соединение формулы (I) + клопиралид, соединение формулы (I) + 2,4-D, соединение формулы (I) + дикамба, соединение формулы (I) + дифензокват, соединение формулы (I) + дифен-зокват метилсульфат, соединение формулы (I) + дифлуфеникан, соединение формулы (I) + феноксапроп-П, соединение формулы (I) + феноксапроп-П-этил, соединение формулы (I) + флорасулам, соединение формулы (I) + флукарбазон, соединение формулы (I) + флукарбазон-натрия, соединение формулы (I) + флуфенацет, соединение формулы (I) + флупирсульфурон, соединение формулы (I) + флупирсульфурон-метил-натрий, соединение формулы (I) + флуроксипир, соединение формулы I + флуроксипир-мептил, соединение формулы I + флуроксипир-бутометил, соединение формулы (I) + флуртамон, соединение формулы (I) + иодосульфурон, соединение формулы (I) + иодосульфуронметил-натрий, соединение формулы (I) + МСРА, соединение формулы (I) + мезосульфурон, соединение формулы (I) + мезосульфурон-метил, соединение формулы (I) + метсульфурон, соединение формулы (I) + метсульфурон-метил, соединение формулы (I) + пендиметалин, соединение формулы (I) + пиколинафен, соединение формулы (I) + пиноксаден, соединение формулы (I) + просульфокарб, соединение формулы (I) + пирасульфотол, соединение формулы (I) + пироксасульфон (KIH-485), соединение формулы (I) + пироксулам, соединение формулы (I) + сульфосульфурон, соединение формулы (I) + тифенсульфурон, соединение формулы (I) + тифенсульфурон-метил, соединение формулы I + топрамезон, соединение формулы (I) + тралкоксидим, соединение формулы (I) + триасульфурон, соединение формулы (I) + трибенурон, соединение формулы (I) + трибенурон-метил, соединение формулы (I) + трифлуралин, соединение формулы (I) + тринексапак-этил, соединение формулы (I) + тритосульфурон, соединение формулы I + 4-гидрокси-3-[[2-[(2-метокси-этокси)метил]-6-(трифторметил)-3-пиридинил]карбонил]-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-он (которое представляет собой бициклопирон, рег. № CAS 352010-68-5), соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059676 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с клоквинтосетмексилом в качестве антидота), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059680 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с клоквинтосет-мексилом или другим антидотом), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы I + галоксифен (который представляет собой 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту, рег. № CAS 943832-60-8), соединение формулы I + га-локсифен-метил (который представляет собой метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил) пиридин-2-карбоксилат, рег. № CAS 943831-98-9), соединение формулы I + иофенсульфурон (который представляет собой 1-(2-йодфенилсульфонил)-3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)мочевину, рег. № CAS 1144097-22-2), или соединение формулы I + иофенсульфурон-натрия (который представляет собой натрия N-(2-йодфенилсульфонил)-N'-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамимидат, рег. № CAS
1144097-30-2);
при этом партнеры смешивания для соединения формулы (I) находятся в форме его сложного эфира или соли (в частности, агрохимически приемлемой соли).
Для применения по отношению к рису предпочтительными являются следующие смеси: соединение формулы (I) + азимсульфурон, соединение формулы (I) + бенсульфурон, соединение формулы (I) + бенсульфурон-метил, соединение формулы (I) + бензобициклон, соединение формулы (I) + бензофенап, соединение формулы (I) + биспирибак, соединение формулы (I) + биспирибак-натрия, соединение формулы (I) + бутахлор, соединение формулы (I) + кафенстрол, соединение формулы (I) + циносульфурон, соединение формулы (I) + кломазон, соединение формулы (I) + кломепроп, соединение формулы (I) + циклосульфамурон, соединение формулы (I) + цигалофоп, соединение формулы (I) + цигалофопбутил, соединение формулы (I) + 2,4-D, соединение формулы (I) + даимурон, соединение формулы (I) + дикам-ба, соединение формулы (I) + дикват, соединение формулы (I) + дикват дибромид, соединение формулы (I) + эспрокарб, соединение формулы (I) + этоксисульфурон, соединение формулы (I) + феноксапроп-П, соединение формулы (I) + феноксапроп-П-этил, соединение формулы I + феноксасульфон (рег. № CAS 639826-16-7), соединение формулы (I) + фентразамид, соединение формулы (I) + флорасулам, соединение формулы (I) + глуфосинатаммоний, соединение формулы (I) + глифосат, соединение формулы (I) + галосульфурон, соединение формулы (I) + галосульфуронметил, соединение формулы (I) + имазосуль-фурон, соединение формулы I + ипфенкарбазон (рег. № CAS 212201 -70-2), соединение формулы (I) + МСРА, соединение формулы (I) + мефенацет, соединение формулы (I) + мезотрион, соединение формулы (I) + метамифоп, соединение формулы I + метазосульфурон (NC-620, рег. № CAS 868680-84-6), соединение формулы (I) + метсульфурон, соединение формулы (I) + метсульфурон-метил, соединение формулы (I) + н-метил глифосат, соединение формулы (I) + ортосульфамурон, соединение формулы (I) + оризалин, соединение формулы (I) + оксадиаргил, соединение формулы (I) + оксадиазон, соединение формулы (I) + паракват дихлорид, соединение формулы (I) + пендиметалин, соединение формулы (I) + пеноксулам, соединение формулы (I) + претилахлор, соединение формулы (I) + профоксидим, соединение формулы (I) + пропанил, соединение формулы I + пропирисульфурон (ТН-547, рег. № CAS 57041588-2), соединение формулы (I) + пиразолинат, соединение формулы (I) + пиразосульфурон, соединение
формулы (I) + пиразосульфурон-этил, соединение формулы (I) + пиразоксифен, соединение формулы (I) + пирибензоксим, соединение формулы (I) + пирифталид, соединение формулы (I) + пириминобак, соединение формулы (I) + пириминобак-метил, соединение формулы (I) + пиримисульфан, соединение формулы (I) + квинклорак, соединение формулы (I) + тефурилтрион, соединение формулы (I) + триа-сульфурон и соединение формулы (I) + тринексапак-этил, соединение формулы (I) + либо одно из соединений А-1 - А-168, либо D-1 - D-43, раскрытых на страницах 87-109 и 227-233, соответственно, в WO 2008/071405 А1, либо соединение, охваченное п. 14 формулы изобретения WO 2008/071405 А1 (Syngenta Participations AG и Syngenta Limited), части которых включены в данный документ посредством ссылки (в частности, соединение формулы (I) + одно из соединений А-4, А-45, А-64, А-65, А-66, А-167, D-7, D-16, D-23 или D-26, раскрытых в WO 2008/071405 А1, части которых включены в данный документ посредством ссылки), соединение формулы (I) + одно из соединений А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10 или А-11 (например, соединение А-5 или А-6), раскрытых на страницах 7-8 в WO 2011/073615 А2 (Syngenta Limited), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из соединений А-12, А-13, А-14, А-15 или А-16 (в частности, соединение А-13) раскрытых на страницах 10-11 в WO 2011/073616 А2, части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицидных соединений, раскрытых в WO 2010/059671 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с антидотом), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы I + галоксифен (который представляет собой 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту, рег. № CAS 943832-60-8), соединение формулы I + га-локсифенметил (который представляет собой метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил) пиридин-2-карбоксилат, рег. № CAS 943831-98-9), соединение формулы I + иофенсульфурон (который представляет собой 1-(2-йодфенилсульфонил)-3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)мочевину, рег. № CAS 1144097-22-2), соединение формулы I + иофенсульфурон-натрия (который представляет собой натрия N-(2-йодфенилсульфонил)-N'-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамимидат, рег. № CAS 1144097-30-2), или соединение формулы I + триафамон (который представляет собой ^[2-[(4,6-димето-кси-1,3,5-триазин-2-ил)карбонил]-6-фторфенил]-N-метил-1,1-дифторметансульфонамид, рег. № CAS 874195-61-6);
при этом партнеры смешивания для соединения формулы (I) находятся в форме его сложного эфира или соли (в частности, агрохимически приемлемой соли) являются особенно предпочтительными.
Для применения по отношению к рису особенно предпочтительной является смесь, содержащая соединение формулы (I) + азимсульфурон, соединение формулы (I) + бенсульфурон, соединение формулы (I) + бенсульфурон-метил, соединение формулы (I) + бензобициклон, соединение формулы (I) + бензо-фенап, соединение формулы (I) + биспирибак, соединение формулы (I) + биспирибак-натрия, соединение формулы (I) + кломазон, соединение формулы (I) + кломепроп, соединение формулы (I) + цигалофоп, соединение формулы (I) + цигалофоп-бутил, соединение формулы (I) + 2,4-D, соединение формулы (I) + даимурон, соединение формулы (I) + дикамба, соединение формулы (I) + эспрокарб, соединение формулы (I) + этоксисульфурон, соединение формулы (I) + феноксапроп-П, соединение формулы (I) + фенок-сапроп-П-этил, соединение формулы I + феноксасульфон (рег. № CAS 639826-16-7), соединение формулы (I) + фентразамид, соединение формулы (I) + флорасулам, соединение формулы (I) + галосульфурон, соединение формулы (I) + галосульфурон-метил, соединение формулы (I) + имазосульфурон, соединение формулы I + ипфенкарбазон (рег. № CAS 212201 -70-2), соединение формулы (I) + МСРА, соединение формулы (I) + мефенацет, соединение формулы (I) + мезотрион, соединение формулы I + метазосульфу-рон (NC-620, рег. № CAS 868680-84-6), соединение формулы (I) + метсульфурон, соединение формулы (I) + метсульфурон-метил, соединение формулы (I) + ортосульфамурон, соединение формулы (I) + окса-диаргил, соединение формулы (I) + оксадиазон, соединение формулы (I) + пендиметалин, соединение формулы (I) + пеноксулам, соединение формулы (I) + претилахлор, соединение формулы I + пропири-сульфурон (ТН-547, рег. № CAS 570415-88-2), соединение формулы (I) + пиразолинат, соединение формулы (I) + пиразосульфурон, соединение формулы (I) + пиразосульфурон-этил, соединение формулы (I) + пиразоксифен, соединение формулы (I) + пирибензоксим, соединение формулы (I) + пирифталид, соединение формулы (I) + пириминобак, соединение формулы (I) + пириминобак-метил, соединение формулы (I) + пиримисульфан, соединение формулы (I) + квинклорак, соединение формулы (I) + тефурил-трион, соединение формулы (I) + триасульфурон, соединение формулы (I) + тринексапак-этил, соединение формулы (I) + либо одно из соединений А-1 - А-168, либо D-1 - D-43, раскрытых на страницах 87-109 и 227-233, соответственно, в WO 2008/071405 А1, либо соединение, охваченное п. 14 формулы изобретения WO 2008/071405 А1 (Syngenta Participations AG и Syngenta Limited), части которых включены в данный документ посредством ссылки (в частности, соединение формулы (I) + одно из соединений А-4, А-45, А-64, А-65, А-66, А-167, D-7, D-16, D-23 или D-26, раскрытых в WO 2008/071405 А1, части которых включены в данный документ посредством ссылки), соединение формулы (I) + одно из соединений А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8, А-9, А-10 или А-11 (например, соединение А-5 или А-6), раскрытых на страницах 7-8 в WO 2011/073615 А2 (Syngenta Limited), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из соединений А-12, А-13, А-14, А-15 или А-16 (в
частности, соединение А-13) раскрытых на страницах 10-11 в WO 2011/073616 А2, части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы (I) + одно из конкретных гербицид-ных соединений, раскрытых в WO 2010/059671 (Dow, например, как определено в одном из примеров в этом документе и/или, например, которое может быть с антидотом), части которых включены в данный документ посредством ссылки, соединение формулы I + галоксифен (который представляет собой 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновую кислоту, рег. № CAS 943832-608), соединение формулы I + галоксифенметил (который представляет собой метил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоксилат, рег. № CAS 943831-98-9), соединение формулы I + иофенсульфурон (который представляет собой 1-(2-йодфенилсульфонил)-3-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)мочевину, рег. № CAS 1144097-22-2), соединение формулы I + иофенсульфуроннатрия (который представляет собой натрия N-(2-йодфенилсульфонил)-N'-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)карбамимидат, рег. № CAS 1144097-30-2), или соединение формулы I + триафамон (который представляет собой ^[2-[(4,6-диметокси- 1,3,5-триазин-2-ил)карбонил]-6-фторфенил]-N-метил-1,1 -дифтор-метансульфонамид, рег. № CAS 874195-61-6);
при этом партнеры смешивания для соединения формулы (I) находятся в форме его сложного эфира или соли (в частности, агрохимически приемлемой соли).
В вышеуказанных композициях или смесях, содержащих соединение формулы (I) (например, соединение из таблиц 1-23 и/или одно из соединений А-1 - А-34, описанных в данном документе) и один или несколько дополнительных гербицидов, весовое соотношение соединения формулы (I) к каждому дополнительному гербициду может варьироваться в широком диапазоне и, как правило, составляет от 500:1 до 1:200, в частности, от 200:1 до 1:100, более конкретно от 100:1 до 1:50, еще более конкретно от 40:1 до 1:20. Как правило, весовые соотношения измеряют для свободного соединения(соединений), то есть без учета веса какого-либо ассоциированного противоиона(противоионов) соли.
В качестве альтернативы или дополнительно, в гербицидных композициях соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с антидотом. Предпочтительно в таких гербицидных композициях или смесях соединение формулы I представляет собой одно из таких соединений, перечисленных в таблицах 1-22 или таблице 23, и/или проиллюстрированных соединений (например, одно из соединений А-1 - А-19 или А-20 - А-34) ниже. Следующие смеси с антидотами, в частности, принимаются во внимание в настоящем изобретении:
соединение формулы I + клоквинтосет-мексил, соединение формулы I + клоквинтосет-кислота или его агрохимически приемлемая соль, соединение формулы I + фенхлоразолэтил, соединение формулы I + фенхлоразол-кислота или его агрохимически приемлемая соль, соединение формулы I + мефенпир-диэтил, соединение формулы I + мефенпирная двухосновная кислота, соединение формулы I + изокса-дифен-этил, соединение формулы I + изоксадифеновая кислота, соединение формулы I + фурилазол, соединение формулы I + фурилазола R-изомер, соединение формулы (I) + №(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид, соединение формулы I + беноксакор, соединение формулы I + дихлормид, соединение формулы I + AD-67, соединение формулы I + оксабетринил, соединение формулы I + циометринил, соединение формулы I + циометринила Z-изомер, соединение формулы I + фенклорим, соединение формулы I + ципросульфамид, соединение формулы I + нафтойный ангидрид, соединение формулы I + флуразол, соединение формулы I + CL 304,415, соединение формулы I + дици-клонон, соединение формулы I + флуксофеним, соединение формулы I + DKA-24, соединение формулы I + R-29148 или соединение формулы I + PPG-1292.
Вышеуказанные антидоты и гербициды описаны, например, в The Pesticide Manual., Twelfth Edition, British Crop Protection Council, 2000; или The Pesticide Manual., 15th edition, 2009, ed. C.D.S. Tomlin, British Crop Production Council. R-29148 описан, например, Р.В. Goldsbrough et al., Plant Physiology, (2002), Vol. 130 pp. 1497-1505 и ссылках в нем, PPG-1292 известен из WO09211761, и №(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид известен из ЕР365484.
В частности, предпочтительно в композиции или смеси, содержащих соединение формулы (I) (например, соединение из таблиц 1-23 или одно из соединений А-1 - А-19 или А-20 - А-34) и антидот, антидот включает (например, представляет собой) беноксакор, клоквинтосетмексил, клоквинтосет-кислоту или их агрохимически приемлемую соль, ципросульфамид, мефенпирдиэтил и/или N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид. Еще более предпочтительно антидот включает (например, представляет собой) клоквинтосет-мексил, клоквинтосет-кислоту или их агрохимически приемлемую соль и/или мефенпир-диэтил; в частности, для применения на не относящихся к овсу зерновых, таких как пшеница, ячмень, рожь и/или тритикале. Клоквинтосет-мексил является особенно ценным и наиболее предпочтительным антидотом, в частности, для применения на не относящихся к овсу зерновых, таких как пшеница, ячмень, рожь и/или тритикале.
В вышеуказанных композициях или смесях, содержащих соединение формулы (I) (например, соединение из таблиц 1-23 и/или одно из соединений А-1 - А-34, описанных в данном документе) с антидотом, весовое соотношение соединения формулы (I) к антидоту может варьироваться в широком диапазоне и, как правило, составляет от 200:1 до 1:200, в частности, от 50:1 до 1:50, более конкретно от 20:1 до 1:20, еще более конкретно от 20:1 до 1:10. Предпочтительно антидот включает (например, представляет
собой) клоквинтосет-мексил, клоквинтосет-кислоту или их агрохимически приемлемую соль и/или ме-фенпир-диэтил, при этом весовое соотношение соединения формулы (I) к антидоту составляет от 20:1 до 1:10, более предпочтительно от 15:1 до 1:2. Как правило, весовые соотношения измеряют для свободного соединения(соединений), то есть без учета веса какого-либо ассоциированного противоио-на(противоионов) соли.
Нормы внесения гербицида и/или антидота: норма внесения антидота относительно гербицида (например, соединения формулы (I) сильно зависит от способа внесения. В случае обработки поля, как правило, применяют от 0,001 до 5,0 кг (например, от 1 до 1000 г) антидота на га, предпочтительно от 0,001 до 0,5 кг (в частности, от 2 до 200 г или от 5 до 200 г) антидота на га; и/или, как правило, от 0,001 до 2 кг гербицида (например, соединения формулы (I)) на га, но предпочтительно от 0,005 до 1 кг (более предпочтительно от 10 до 300 г или от 20 до 200 г) гербицида (например, соединения формулы (I)) на га. га = гектар. Как правило, такие нормы внесения измеряют для свободного соединения, то есть без учета веса какого-либо ассоциированного противоиона(противоионов) соли. При обработке поля применение гербицида (например, соединение формулы (I)) осуществляют предпочтительно после появления всходов.
Гербицидные композиции согласно настоящему изобретению пригодны для всех способов внесения, традиционных для сельского хозяйства, таких как, например, довсходовое применение, послевсхо-довое применение и протравливание семян. В зависимости от предполагаемого применения антидоты можно применять для предварительной обработки посевного материала сельскохозяйственного растения (протравливание семян или рассады) или введение в почву перед или после посева, с последующим внесением (не в комбинации с антидотом) соединения формулы (I), необязательно в комбинации с дополнительным гербицидом. Его можно, однако, также вносить отдельно или вместе с гербицидом перед или после прорастания растений. Обработка растений или посевного материала антидотом может таким образом иметь место, в принципе, независимо от времени применения гербицида. Обычно предпочтительна обработка растения одновременным внесением гербицида и антидота (например, в форме баковой смеси). Норма внесения антидота относительно гербицида сильно зависит от способа внесения. В случае обработки поля обычно применяют от 0,001 до 5,0 кг антидота/га, предпочтительно от 0,001 до 0,5 кг антидота/га, га = гектар. В случае протравливания семян обычно вносят от 0,001 до 10 г антидота/кг семян, предпочтительно от 0,05 до 2 г антидота/кг семян. Когда антидот применяют в жидкой форме с пропиткой семян незадолго перед посевом, предпочтительно применять растворы антидотов, которые содержат активный ингредиент в концентрации от 1 до 10000 ppm, предпочтительно от 100 до 1000 ppm.
Предпочтительно применять другой гербицид вместе с одним из антидотов, указанных выше.
Примеры
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают
его.
Примеры получения
Для специалистов в данной области будет очевидно, что некоторые соединения, описанные ниже представляют собой р-кето-енолы и сами по себе могут существовать в виде единого таутомера или в виде смеси кето-енольных и дикетонных таутомеров, как описано, например J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition, John Wiley and Sons. Соединения, показанные ниже и в таблице Т1, изображены в виде единого произвольного енольного таутомера, но отсюда следует вывод, что данное описание охватывает как дикетонную форму, так и любые возможные енолы, которые могут возникать посредством таутомерии. В случае, когда наблюдают более одного таутомера при протонном ЯМР, данные представляют для смеси таутомеров. Кроме того, некоторые соединения, показанные ниже, изображены в виде единых энантиомеров для простоты, но если не указаны в форме единых энантиомеров, то такие структуры следует рассматривать как представляющие собой смесь энантиомеров. Кроме того, некоторые из соединений могут существовать в виде диастереоизомеров, и отсюда следует вывод, что таковые могут присутствовать в виде смеси диастереоизомеров или в виде любого возможного единого диастереоизо-мера. В подробном описании экспериментальной части дикетонный таутомер выбирают с целью наименования, даже если преобладающий таутомер находится в енольной форме.
Этап 1. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)циклопентан-1,3-диона
К раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)циклопент-4-ен-1,3-диона (описанному в WO 2010/089210) (50 г, 0,18 моль) в уксусной кислоте (2000 мл) при 25-30°С добавляли цинковый порошок (82,3 г, 1,26 моль). Полученную суспензию нагревали до 90°С в течение 2 ч с последующим охлаждением до комнат- 44 -
Пример 1. Получение 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)циклопентан-1,3-диона (соединения А-1)
ной температуры, затем фильтровали через слой диатомовой земли. Остаток промывали метанолом (100 мл х 2) и раствор концентрировали в вакууме. Добавляли дистиллированную воду и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (500 мл х 3). Органические фракции объединяли, затем промывали дистиллированной водой, солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)циклопентан-1,3-диона. Данный материал применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. Этап 2. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона
К раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)циклопентан-1,3-диона (40 г, 0,143 моль) в ацетоне (2000 мл) добавляли безводный карбонат калия (98,5 г, 0,714 моль) и йодметан (45 мл, 0,72 моль). Полученную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 16 ч, затем летучие растворители удаляли в вакууме и остаток разбавляли дистиллированной водой (200 мл), и экстрагировали этилацетатом (3 (r) 500 мл). Органические фракции объединяли, промывали дистиллированной водой, солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона.
Этап 3. Получение 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона
К раствору безводного бромида цинка (1,41 г, 6,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8,0 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли бромид пропинилмагния (15,7 мл, 6,3 ммоль, 0,4М раствор в тетрагидрофуране). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешиваться в течение 10 мин, затем снова охлаждали до 0°С. К данной смеси затем добавляли [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,102 г, 0,13 ммоль), затем раствор 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона (0,370 г, 1,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 ч, затем позволяли охладиться до комнатной температуры с последующим гашением насыщенным водным хлоридом аммония (10 мл). Добавляли этил ацетат и смесь фильтровали через слой диатомовой земли, и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (этилацетат и изогексан в качестве элюэнта) с получением 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона.
Этап 4. Получение 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)циклопентан-1,3-Диона
К раствору 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона (0,193 г, 0,76 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) добавляли 2М соляную кислоту (2,0 мл). Смесь нагревали при 60°С при микроволновом излучении в течение 20 минут, затем добавляли дистиллированную воду и этилацетат и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (этилацетат и изогексан в качестве элюэнта) с получением 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)циклопентан-1,3-диона.
Этап 1. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-(гидроксипиридин-2-илметил)-3-метоксицикло-пент-2-енона
К раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона (5 г, 17 ммоль) в безводном
Пример 2. Получение рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-(пиридин-2-илметил)циклопен-тан-1,3-Диона
тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (22,4 мл, 20 ммоль, 0,9М раствор в тетрагидрофуране) при -75°С. Полученный раствор перемешивали при данной температуре в течение 40 мин, затем второй раствор пиридин-2-карбоксальдегида (2,18 г, 20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли в течение 20 минут. Полученный раствор перемешивали при -75°С в течение 2 ч, затем позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешиваться в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-(гидроксипиридин-2-илметил)-3-метоксициклопент-2-енона. Данный материал применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-[1-пиридин-2-илметилиден] цикло-пент-2-енона
К раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-(гидроксипиридин-2-илметил)-3-метоксициклопент-2-енона (7,2 г, 17,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°С по каплям добавляли триэтиламин (7,0 мл, 53,8 ммоль), затем метансульфонилхлорид (6 мл, 53,8 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи и гасили ледяной водой. Разделяли органические фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл х3). Объединенные органические фракции концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в метаноле (250 мл), и перемешивали в течение 10 мин. К данной суспензии затем добавляли карбонат калия (8,1 г, 58,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4-5 ч при 25-30°С. Летучие растворители удаляли под вакуумом, а неочищенный продукт разбавляли дистиллированной водой и экстрагировали этилацетатом (150 мл х3). Объединенные органические фракции промывали дистиллированной водой, солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-[1-пиридин-2-илметилиден]циклопент-2-енона.
Этап 3. Получение рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-
енона
К раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-[1-пиридин-2-илметилиден]циклопент-2-енона (2,8 г, 7,3 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли цинковый порошок (2,3 г, 36,5 ммоль) при 25-30°С. Полученную суспензию перемешивали при 25-30°С в течение 6-7 ч, затем фильтровали через слой диатомовой земли и промывали метанолом (20 мл х2). Фильтрат концентрировали под вакуумом, добавляли воду и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл х3). Объединенные органические фракции промывали дистиллированной водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона.
Этап 4. Получение рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилцикло-пент-2-енона
К дегазированному раствору рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметил-циклопент-2-енона (1,0 г, 2,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли трибутил(1-пропинил)олово (1,55 мл, 5,18 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0) (0,5 г, 0,5 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 40 мин при микроволновом излучении, затем разбавляли дистиллированной водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические фракции промывали дистиллированной водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона. Данный материал применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5. Получение рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-пиридин-2-илметилциклопентан-1,3-
диона
Раствор рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона (0,5 г, 1,45 ммоль) в ацетоне (10 мл) и 2 н соляной кислоте (5 мл) нагревали при 80°С при микроволновом излучении в течение 40 мин. Летучие растворители удаляли в вакууме, а остаток разбавляли дистиллированной водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические фракции снова промывали дистиллированной водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-пиридин-2-илметилциклопентан-1,3 -диона.
Пример 3. Получение рац-2-(4-хлорэтинил-2,6-диметилфенил)-4-(пиридин-2-илметил)циклопентан-1,3-диона
Этап 1. Получение рац-2-(4-этинил-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона
Р Ч
О 7
К смеси рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона (0,50 г, 1,29 ммоль), фторида цезия (0,39 г, 2,59 ммоль) и йодида меди (I) (0,025 г, 0,129 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,053 г, 0,065 ммоль) и этинилтрибутилстаннан (1,22 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С при микроволновом излучении в течение 60 минут, затем позволяли охладиться до комнатной температуры и гасили дистиллированной водой (20 мл), и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат испаряли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (0-8% метанол в дихлорметане в качестве элюэнта) с получением рац-2-(4-этинил-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметил-циклопент-2-енона.
Этап 2. Получение рац-2-(4-хлорэтинил-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилцикло-пент-2-енона
К смеси рац-2-(4-этинил-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона (0,20 г, 0,60 ммоль) и ацетата серебра (I) (0,01 г, 0,06 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) добавляли N-хлор-сукцимид (0,10 г, 0,72 ммоль) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат испаряли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (0-8% метанол в дихлорметане в качестве элюэнта) с получением рац-2-(4-хлорэтинил-2,6-диметилфенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона.
Этап 3. Получение рац-2-(4-хлорэтинил-2,6-диметилфенил)-4-пиридин-2-илметилциклопентан-1,3-диона
Водную 2М соляную кислоту (1,20 мл) добавляли к раствору рац-2-(4-хлорэтинил-2,6-диметил-фенил)-3-метокси-5-пиридин-2-илметилциклопент-2-енона (0,120 г, 0,33 ммоль) в ацетоне (1,20 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Раствор затем концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением рац-2-(4-хлорэтинил-2,6-диметилфенил)-4-пиридин-2-илметилциклопентан-1,3 -диона.
Пример 4. Получение 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)цикло-пентан-1,3-диона
Этап 1. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-[гидрокси(тетрагидропиран-4-ил)метил]-3
метоксициклопент-2 -енона
К раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метоксициклопент-2-енона (7,5 г, 26,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (44,6 мл, 31,0 ммоль, 0,7М в тетрагидрофуране) при -75°С. После перемешивания в течение 40 мин при данной температуре добавляли второй раствор тетрагидропиранил-4-карбоксальдегида (5,90 г, 52,0 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) в течение 20 минут и полученный раствор перемешивали при -75°С в течение 2 ч. После нагревания до комнатной температуры смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч, затем гасили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-[гидрокси(тетрагидропиран-4-ил)метил]-3-метокси-циклопент-2-енона. Данный материал применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[1-(тетрагидропиран-4-ил)метилиден] циклопен-тан-1,3-диона
Раствор 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-[гидрокситетрагидропиран-4-ил)метил]-3-метоксицикло-пент-2-енона (16,0 г, 39,0 ммоль) в смеси ацетона (320 мл) и 2н. соляной кислоты (160 мл) нагревали при 130°С при микроволновом излучении в течение 40 мин. Летучие растворители удаляли в вакууме с последующим добавлением дистиллированной воды (250 мл) и экстракцией этилацетатом (3 x 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток окончательно очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[1-(тетрагидропиран-4-ил)метилиден]циклопентан-1,3-диона.
Этап 3. Получение рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопентан-1,3-диона
Раствор 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[1-(тетрагидропиран-4-ил)метилиден]циклопентан-1,3-диона (0,10 г, 0,26 ммоль) в метаноле (100 мл) пропускают через картридж 10% углерод-платины в атмосфере водород при 20 бар. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (гексан/этилацетат в качестве элюэнта) с получением рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопентан-1,3 -диона.
Этап 4. Получение 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопент-1-енилового сложного эфира рац-2,2-диметилпропионовой кислоты
К раствору рац-2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопентан-1,3-диона (1,0г, 2,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (1,09 мл, 7,8 ммоль), затем пива-лоилхлорид (1,10 мл, 7,8 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали дистиллированной водой (50 мл x 3) и органические фракции объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-оксо-4-(тетрагидро-пиран-4-илметил)циклопент-1-енилового сложного эфира рац-2,2-диметилпропионовой кислоты. Данный материал применяли непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 5. Получение рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)цик-лопентан-1,3-диона
К дегазированному раствору 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)
циклопент-1-енилового сложного эфира рац-2,2-диметилпропионовой кислоты (0,20 г, 0,43 ммоль) в толуоле (4 мл) в атмосфере азота добавляли трибутил(1-пропинил)олово (0,39 мл, 1,29 ммоль) и тетракист-рифенилфосфин палладий (0) (0,10г, 0,086 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 130°С при микроволновом излучении в течение 45 мин с последующим гашением дистиллированной водой (20 мл) и экстракцией этилацетатом (50 мл x 2). Объединенные органические фракции промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток затем растворяли в метаноле (1,0 мл) и добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) с последующим перемешиванием при 25°С в течение 3 ч. Растворитель испаряли в вакууме и неочищенный продукт разбавляли дистиллированной водой, подкисляли 2 н соляной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Объединенные органические фракции промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением рац-2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-(тетрагидропиран-4-илметил)циклопентан-1,3-диона.
Пример 5. Получение (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-10-оксатрицикло [5.2.1.02'6]декан-3,5-диона
н он \ НЬ /
Этап 1. Получение (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-метокси-10-оксатрицикло [5.2.1.02'6]дец-4-ен-3-она
н о v
[о н о /
К суспензии 4-(4-бром-2,6-диметилфенил)-10-оксатрицикло[5.2.1.0*2,6*]декан-3,5-диона (1,0 г, 2,86 ммоль) (описан в WO 2009019005) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (0,59 г, 4,3 ммоль), а затем йодметан (2,0 г, 0,89 мл, 14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем ацетон удаляли в вакууме и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фракции промывали дистиллированной водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-метокси-10-оксатрицикло [5.2.1.02,6]дец-4-ен-3-она.
Этап 2. Получение (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-10-оксатрицикло [5.2.1,02'6]декан-3,5-диона
К (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(4-бром-2,6-диметилфенил)-5-метокси-10-окса-трицикло[5.2.1.026]дец-4-ен-3-ону (0,40 г, 1,10 ммоль), фториду цезия (0,34 г, 2,20 ммоль), йодистой меди (0,04 г, 0,22 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладию (II) (0,12 г, 0,17 ммоль) в атмосфере азота добавляли безводный диметилформамид (3,8 г, 4 мл, 51 ммоль), а затем трибутил(проп-1-инил)станнан (1,10 г, 1,0 мл, 3,3 ммоль). Смесь нагревали при 120°С при микроволновом излучении в течение 60 мин, затем разбавляли водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и фильтровали через слой диатомовой земли. Остаток промывали этилацетатом и неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл x2). Объединенные органические фракции промывали дистиллированной водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-10-оксатрицикло[5.2.1.026]декан-3,5-диона.
Этап 4. Получение (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-10-оксатрицикло [5.2.1,02'6]декан-3,5-диона
1чРн \
(1 Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(2,6-диметил-4-проп-1 -инилфенил)-10-оксатрицикло[5.2.1.026]декан-3,5-дион (0,17 г, 0,52 ммоль) растворяли в морфолине (2,0 г, 2,0 мл, 23 ммоль) и нагревали до 100°С с перемешиванием в течение 2,25 ч. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (15 мл) и промывали 2М соляной кислотой (15 мл x3), а затем солевым раствором (15 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением (1Я8,28Я,6Я8,78Я)-4-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-10-оксатрицикло[5.2.1.026]декан-3,5-диона.
Пример 5А. Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ соединения А-2 и/или из примера 2 на энан-тиомерные соединения А-6 и А-5
Соединение А-2 Соединение А-6 Соединение А-5
и/или из примера 2
Соединение А-2 и/или из примера 2 (рацемическое) разделяли на энантиомерные соединения А-6 и А-5 с применением хиральной колонки ВЭЖХ с помощью следующих способов и при следующих условиях.
Применяемая хиральная колонка ВЭЖХ представляла собой (s,s) колонку для ВЭЖХ WhelkO1 - 5 микрон - 21 мм x 250 мм, произведенную Яegis Technologies, Inc. В данной колонке хиральная неподвижная фаза представляет собой (8,8) 1-(3-5-динитробензамидо)-1,2,3,4-тетрагидрофенантрен.
Применяемая в качестве элюента система растворителей для колонки представляла собой смесь 50: 50 (по объему) растворителя А и растворителя В, в которой растворитель А представляет собой изогек-сан, содержащий 0,1% об./об. ледяной уксусной кислоты, а растворитель В представляет собой смесь изопропанола (90% об./об.) и ацетонитрила (10% об./об.), содержащего 0,1% об./об. ледяной уксусной кислоты.
Другие условия были следующими.
Скорость потока через колонку: 21 мл/мин. Время записи хроматограммы: 20 мин. Загрузка (соединение, загружаемое в колонку): 25 мг/мл соединения в 50:50 изопропано-ла/изогексана.
Объем образца (соединения), впрыскиваемого на проход = 1000 мкл. Число впрысков соединения = 17.
Применяемое количество рацемического соединения А-2: 420 мг.
С помощью хиральной ВЭЖХ в общем 420 мг соединения А-2 при вышеуказанных условиях получали 163 мг соединения А-6 (100% энантиомерный избыток (е.е.), время удерживания 13,98 мин при вышеуказанных условиях) и 158 мг соединения А-5 (98,6% энантиомерный избыток (е.е.), время удерживания 16,03 минуты при вышеуказанных условиях).
Аббревиатура: ВЭЖХ = высокоэффективная (или высокого давления) жидкостная хромотография.
Примечание 1: абсолютная структура и энантиомерная конфигурация соединения А-6 как было подтверждено, является таковой, как показано в данном документе (например, которая показана выше), так как был получен кристалл соединения А-6, который был проанализирован с подтверждением данной структуры и энантиомерной конфигурации, например с помощью рентгеноструктурного анализа.
Примечание 2: вышеуказанная процедура с применением хиральной ВЭЖХ может применяться для разделения энантиомеров других соединений по настоящему изобретению. Хиральные колонки, которые могут применяться, представляют собой следующие:
(s,s) колонка для ВЭЖХ WhelkO1 - 5 мкм - 21 мм x 250 мм, произведенная Яegis Technologies, Inc [в данной колонке хиральная неподвижная фаза представляет собой (8,8) 1-(3-5-динитробензамидо)-1,2,3,4-тетрагидрофенантрен];
Kromasil(r) AmyCoat(tm) [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой трис-(3,5-диме-тилфенил)карбамоиламилозу];
Kromasil(r) CelluCoat(tm) [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой трис-(3,5-диме-тилфенил)карбамоилцеллюлозу];
Chiralpak(r) IA [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой (3,5-диме-тилфенил)карбаматное производное амилозы];
Chiralpak(r) IB [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой трис-(3,5-диме-тилфенил)карбаматное производное целлюлозы];
Chiralpak(r) IC [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой трис(3,5-дихлор-фенил)карбамат целлюлозы];
Lux(r) Amylose-2 [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой трис(5-хлор-2-метилфенилкарбамат) амилозы] или
Lux(r) Cellulose-2 [в которой хиральная неподвижная фаза представляет собой трис(3-хлор-4-метил-фенилкарбамат) целлюлозы].
Пример 6. Пример получения соединения формулы (I), в которой G = метил, путем реакции конденсации с декарбоксилированием соответствующего производного 2-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3-метоксициклопент-2-ен-1-она с бут-2-иновой кислотой, синтез 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-3
метокси-5-(2-пиридилметил)циклопент-2-ен-1-она
В колбу, заполненную 2-(4-бром-2,6-диметил-фенил)-3-метокси-5-(2-пиридилметил)циклопент-2-ен-1-оном (328 мг, 0,8491 ммоль), добавляли бут-2-иновую кислоту (0,9340 ммоль), дихлорид бис(три-фенилфосфин)палладия (II) (0,04245 ммоль, 0,03010 г) и 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутан (0,08491 ммоль, 0,03621 г) и сосуд продували N2. Добавляли DM8O (3 мл), затем тетрабутиламмония фторид (1 моль/л) в тетрагидрофуране (1,698 мл, 1,698 ммоль) и реакцию нагревали до 110°С в атмосфере N2 в течение 40 мин. Реакцию разбавляли EtOAc (25 мл), промывали насыщенным водным хлоридом аммония (25 мл) и солевым раствором (2x25 мл), а органический слой удаляли и оставляли отстаиваться в течение ночи. Органический слой загружали в сухом виде на силикагель и очищали с помощью флеш-хроматографии на 8iO2 с применением 50-100% градиента EtOAc в гексане с получением необходимого соединения в виде бесцветного масла (193 мг, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,49-8,56 (m, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,07 (d, 2Н), 3,70 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,07-3,18 (m, 1H), 2,963,05 (m, 1H), 2,84-2,90 (m, 2Н), 2,09 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
Промежуточное соединение 1. Синтез 6-[[3-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метокси-2-оксоцикло-пент-3-ен-1-ил]метил]-2-метилсульфанилпиридин-3-карбонитрила
Аббревиатуры:
ЯТ = комнатная температура.
LDA = диизопропиламид лития.
THF = тетрагидрофуран. DCM = дихлорметан.
Промежуточное соединение 2. Синтез 6-[[3-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метокси-2-оксоцикло-пент-3 -ен-1 -и л] мети л] -2-метилсу льфони лпиридин-3 -карбонитри ла
К раствору 6-[[3-(4-бром-2,6-диметил-фенил)-4-метокси-2-оксо-циклопент-3-ен-1-ил]метил]-2-метилсульфанилпиридин-3-карбонитрила (3,87 ммоль, 1,77 г) в CH2Cl2 (15 мл) при 0°С добавляли гидроперит (9,67 ммоль, 0,938 г) с последующим медленным добавлением раствора трифторуксусного ангидрида (9,67 ммоль, 2,03 г, 1,34 мл) в CH2Cl2 (3 мл). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 3,5 ч, а затем дополнительно добавляли гидроперит (0,3 г) и трифторуксусный ангидрид (0,4 мл в 2 мл CH2Cl2). Реакцию перемешивали при 0°С в течение дополнительных 30 мин, а затем гасили 10% водным метабисуль
фитом натрия (20 мл) и экстрагировали в CH2Cl2 (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Mg8O4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевой смолы. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на 8iO2 с применением градиента гексан: EtOAc с выходом необходимого соединения (1,00 г, 53%) в виде желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (диагностические пики) 5 ppm 8,19 (d, 1Н), 7,58 (1Н, d), 7,22 (s, 2Н), 3,52 (s, 3 Н), 3,39 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Промежуточное соединение 3. Синтез 6-[[3-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метокси-2-оксоцикло-пент-3-ен-1-ил]метил]-2-(метиламино)пиридин-3-карбонитрила
К 6-[[3-(4-бром-2,6-диметил-фенил)-4-метокси-2-оксо-циклопент-3-ен-1-ил]метил]-2-метилсульфо-нилпиридин-3-карбонитрилу (2,043 ммоль, 1 г) добавляли раствор метиламина (5,1 мл 2М раствора в тетрагидрофуране, 10,22 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой смолы. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на 8iO2 с применением градиента гексан: EtOAc с выходом необходимого соединения (890 мг, 99%) в виде оранжевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) (диагностические пики) 5 ppm 7,55 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,45 (d, 1Н), 3,55 (s, 3H), 3,05 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
Пример 7. Синтез 6-[[3-(2,6-диметил-4-проп-1-инилфенил)-4-метокси-2-оксоциклопент-3-ен-1-ил] метил] -2-(метиламино)пиридин-3 -карбонитрила
Емкость для микроволнового реактора заполняли 6-[[3-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метокси-2-оксо-циклопент-3-ен-1-ил]метил]-2-(метиламино)пиридин-3-карбонитрилом (150 мг, 0,34 ммоль), фторидом цезия (CsF, 104 мг, 0,68 ммоль), йодидом меди (I) (Cul, 13 мг, 0,068 ммоль), дихлорметановый ад-дукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (37 мг, 0,05 ммоль), трибутил(проп-1-инил)станнан (125 мг, 0,41 ммоль) и ^№диметилформамид (1,5 мл), закрывали крышкой и нагревали при 120°С при микроволновом излучении в течение 60 мин. Добавляли дополнительный фторид цезия (52 мг, 0,34 ммоль), йодид меди (I) (6,5 мг, 0,034 ммоль), дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис (ди-фенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (18,5 мг, 0,025 ммоль) и трибутил(проп-1-инил)станнан (63 мг, 0,21 ммоль) и реакцию нагревали при 120°С при микроволновом излучении в течение дополнительных 30 мин. Реакции позволяли охладиться до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и диэтило-вым эфиром (10 мл) и фильтровали через целит. Фазы фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным диэтиловым эфиром (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в EtOAc, абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого продукта (32 мг, 24%) в виде желтой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,45 (d, 1Н), 7,05 (2 x s, 2 x 1Н), 6,45 (d, 1Н), 5,20 (br, 1Н), 3,50 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1Н), 3,20-3,15 (m, 1Н), 3,05 (d, 3H), 2,80-2,05 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Пример 8. Синтез 6-[[3-(2,6-диметил-4-проп-1-инил-фенил)-2,4-диоксоциклопентил]метил]-2-(метиламино)пиридин-3-карбонитрила (соединение А-23)
К перемешанному раствору 6-[[3-(2,6-диметил-4-проп-1-инил-фенил)-4-метокси-2-оксо-циклопент-3-ен-1-ил]метил]-2-(метиламино)пиридин-3-карбонитрила (34 мг, 0,085 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляли 2М водную HCl (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 часов, затем давали возможность охладиться до комнатной температуры. Реакцию концентрировали при пониженном давлении, а затем добавляли 2М водный раствор K2CO3 (2 мл) к остатку. Регулировали рН до приблизительно 5,5 насыщенным раствором NH4Cl, а затем экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические фракции сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении с получением необходимого соединения (28 мг, 85%) в виде коричневой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) 7,71 (d, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,63 (d,1H), 5,60 (br, 1H), 2,96-3,36 (m, 7H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,13 (s, 6Н), 2,02 (s, 3H).
Промежуточное соединение 4. Синтез (2-хлор-6-метоксифенил)-(2-фурил)метанола
К раствору фурана (10,7 мл, 147 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере N2 при -10°С по каплям добавляли н-бутиллитий (65 мл 2,5М раствора в гексанах, 162 ммоль) в течение 35 мин (внутреннюю температуру поддерживали при менее -7°С). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч 35 мин перед добавлением по каплям раствора 2-хлор-6-метокси-бензальдегида (27,6 г, 162 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в течение 1 ч 30 мин (внутренняя температура приблизительно -5°С). По завершению добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при данной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (100 мл), затем смесь разбавляли EtOAc (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали в EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Mg8O4 и концентрировали до желтого масла. Неочищенный продукт абсорбировали в силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого продукта (33,9 г, 97%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400МГц, CDCl3) 5 ppm 7,37 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,34-6,29 (m, 2H), 6,06 (dt, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,87(s, 3H).
Промежуточное соединение 5. Схема для синтеза 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-метоксициклопент-2-ен-1-она
"Окисл. по Джонсу" = Окисление по Джонсу. ЯТ = комнатная температура.
2-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-метоксициклопент-2-ен-1-он (2,87 г, 11,4 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (3,46 г, 13,6 ммоль), ди-ц-
Промежуточное соединение 6. Синтез 2-[2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборо-лан-2-ил)фенил] -3 -метокси-циклопент-2-ен-1 -она
метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий (I) (0,339 г, 0,511 ммоль) и 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутил-2-пиридил)пиридин (0,280 г, 1,02 ммоль) добавляли в двугорлую колбу и выкачивали/продували азотом (x3). Метил-трет-бутиловый эфир (12 мл) добавляли в колбу и полученный раствор нагревали до 80°С в течение 5 ч, затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали до небольшого объема, а затем растворяли в дихлорметане и абсорбировали в силикагеле. Неочищенный материал очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/ изо-гексан с получением необходимого соединения в виде разделяемой смеси атропоизомеров с идентичными спектральными данными (3,60 г, 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,50 (s, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 2H), 1,34 (s, 12H).
Промежуточное соединение 7. Синтез 2-(4-бром-2-хлор-6-метокси-фенил)-3-метоксициклопент-2-ен-1-она
К перемешанному раствору 2-[2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил]-3-метокси-циклопент-2-ен-1-она (2,381 г, 6,288 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли раствор ди-бромида меди (2,809 г, 12,58 ммоль) в воде (60 мл). Реакцию нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакции позволяли охладиться до комнатной температуры и добавляли дихлорметан (100 мл), а затем воду (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2 x 50 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Mg8O4 и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне (78,5 мл) K2CO3 (1,02 г, 7,42 ммоль), затем добавляли йодметан (1,54 мл, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем оставляли при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию испаряли до сухого состояния при пониженном давлении и остаток разделяли между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x40 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении с получением коричневой смолы. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и абсорбировали в силикагеле, а также очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента МеОН/дихлорметан с получением необходимого продукта (1,27 г, ) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400МГц, CDCl3) 5 ppm 7,22 (s, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,80-2,78 (m, 2Н), 2,63-2,61 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 8. Синтез 2-(4-бром-2-хлор-6-метоксифенил)-3-метокси-5-проп-2-инилциклопент-2-ен-1 -она
К перемешанному раствору 2-(4-бром-2-хлор-6-метоксифенил)-3-метоксициклопент-2-ен-1-она (0,500 г, 1,51 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при -78°С по каплям добавляли KHMD8 (гексаметилдисилазид калия) (1,81 мл 1,0М раствор в тетрагидрофуране, 1,81 ммоль) и реакцию оставляли перемешиваться при данной температуре в течение 55 минут. Пропаргилбромид (80 вес.% в толуоле, 0,202 мл, 1,81 ммоль) разбавляли в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота и затем по каплям добавляли в реакционную смесь. Реакцию перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), затем EtOAc (10 мл). Добавляли воду (1 мл), а затем разделяли фазы и водный слой экстрагировали дополнительным EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении с получением оранжевой смолы. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане, абсорбировали в силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента дихлорметан/МеОН с получением необходимого продукта (254 мг, 46%) в виде желтой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,23 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,79-2,51 (m, 4H), 2,00 (s, 1H).
Емкость для микроволнового реактора заполняли 2-(4-бром-2-хлор-6-метоксифенил)-3-метокси-5-проп-2-инилциклопент-2-ен-1-она (0,147 г, 0,398 ммоль), бут-2-иновой кислотой (0,0368 г, 0,437 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладием (II) (0,0141 г, 0,0199 ммоль) и 1,4-бис-(дифенилфосфино)бута-ном (0,0170 г, 0,0398 ммоль), закрывали крышкой и добавляли диметилсульфоксид (2 мл) посредством шприца, затем тетрабутиламмония фторид (1 моль/л) в тетрагидрофуране (0,795 мл, 0,795 ммоль), а затем раствор нагревали при микроволновом излучении при 110°С в течение 40 мин. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду (20 мл) и разбавляли EtOAc (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали в этилацетате (2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении с получением желтой смолы, 230 мг. Остаток растворяли в дихлорметане, абсорбировали в силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого соединения в виде желтой смолы (42 мг, 32%) в виде разделяемой смеси атропоизомеров с идентичными спектральными данными.
1Н ЯМР (400МГц, CDCb) 5 ppm 7,09 (s, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,11 -3,09 (m, 1Н), 2,74-2,51 (m, 4Н), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 1Н).
Пример 10. Синтез 2-(2-хлор-6-метокси-4-проп-1-инилфенил)-4-проп-2-инилциклопентан-1,3-диона (соединение А-31)
Раствор 2-(2-хлор-6-метокси-4-проп-1-инилфенил)-3-метокси-5-проп-2-инилциклопент-2-ен-1-она (0,042 г, 0,1277 ммоль) в ацетоне (1,5 мл) и 2М водной HCl (0,5 мл) нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 30 мин. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), а затем разделяли путем элюирования через картридж для фазового разделения, промывки с большим количеством дихлорметана. Органический фильтрат испаряли до сухого состояния при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане и абсорбировали на силикагеле, а затем очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого продукта в виде смеси атропоизомеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,13 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,99-2,56 (m, 5H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 1H).
Промежуточное соединение 9. Синтез 2-[2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] -3 -метоксициклопент-2-ен-1 -она
Сосуд для микроволнового реактора заполняли 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутил-2-пиридил)пиридином (32 мг, 0,117 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диокса-бороланом (3,53 г, 13,6 ммоль) и ди-ц-метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридием (I) (77 мг, 0,117 ммоль). Для сосуда три раза повторяли цикл продувки азотом/откачки и добавляли метил-трет-бутиловый эфир (10 мл). Данную красную/коричневую реакционную смесь затем добавляли во вторую емкость для микроволнового реактора, содержащую 2-(2,6-дихлорфенил)-3-метокси-циклопент-2-ен-1-он (1,00 г, 3,89 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (5 мл). Емкость закрывали крышкой и нагревали при 80°С в тече
ние 1 ч при микроволновом излучении. Реакционную смесь охлаждали, абсорбировали в силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (1,67 г, загрязненного побочными продуктами-пинаколом). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,65 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2Н), 1,25 (s, 12H).
Промежуточное соединение 10. Синтез 2-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3-метоксициклопент-2-ен-1-
она
К перемешанному раствору 2-[2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-метокси-циклопент-2-ен-1-она (1,49 г, 3,89 ммоль) в МеОН (39 мл) добавляли CuBr2 (2,61 г, 11,7 ммоль) в воде (39 мл). Реакцию нагревали при 85°С в течение 2 ч. МеОН удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали EtOAc (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (2x20 мл). Объединенные осадки, полученные при промывке водой экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические фракции сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне (30 мл) и K2CO3 (650 мг, 4,67 ммоль) и добавляли Mel (0,266 мл, 4,28 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении с получением необходимого продукта (0,96г, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 7,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,85-2,80 (2Н, m), 2,65-2,60 (2Н, m).
Промежуточное соединение 11. Синтез (5Е)-2-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3-метокси-5-(2-пиридил-метилен)циклопент-2-ен-1 -она
К перемешиваемому раствору 2-(4-бром-2,6-дихлор-фенил)-3-метокси-циклопент-2-ен-1-она (0,86 г, 2,56 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (17 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли гексаметилдисилазид калия (2,81 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 2,81 ммоль) в течение 10 мин с последующим добавлением по каплям раствора пиридин-2-карбальдегида (0,268 мл, 2,81 ммоль) в тетра-гидрофуране (1 мл) в течение 5 мин. Реакцию перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем позволяли нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 25 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого продукта (250 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,70 (d, 1Н), 7,70 (dd, 1Н), 7,55 (s, 2H), 7,45 (d, 1 Н), 7,40 (s, 1Н), 7,25-7,20 (m, 1Н), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Промежуточное соединение 12. Синтез 2-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3-метокси-5-(2-пиридилметил) циклопент-2-ен-1 -она
К перемешанному раствору (5Е)-2-(4-бром-2,6-дихлор-фенил)-3-метокси-5-(2-пиридилметилен) циклопент-2-ен-1-она (235 мг, 0,55 ммоль) в ледяной АсОН (2,4 мл) при 0°С порциями добавляли цинковую пыль (126 мг, 1,94 ммоль) в течение 10 мин. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли EtOAc (25 мл), фильтровали через целит и промывали посредством дополнительного EtOAc (2x20 мл). Фильтрат испаряли до сухого состояния при пониженном давлении и
затем азеотропно кипятили с толуолом, а затем МеОН с получением необходимого продукта (235 мг, 99%) в виде коричневой смолы. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,52 (d, 1H), 7,60 (dd, 1Н), 7,45 (2 x s, 2 x 1Н), 7,25 (d, 1Н), 7,15 (dd, 1Н), 3,80 (s, 3H), 3,45-3,35 (1Н, m), 3,20-3,10 (m, 1Н), 3,00 -2,90 (1Н, m), 2,902,85 (m, 2Н).
Пример 11. Синтез 2-(2,6-дихлор-4-проп-1-инилфенил)-3-метокси-5-(2-пиридилметил)циклопент-2-ен-1-она
Емкость для микроволнового реактора заполняли 2-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3-метокси-5-(2-пиридилметил)циклопент-2-ен-1-оном (90 мг, 0,21 ммоль), фторидом цезия (CsF, 64 мг, 0,42 ммоль), йо-дидом меди (I) (CuI, 8 мг, 0,042 ммоль), дихлорметановым аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия (II) (23 мг, 0,032 ммоль), трибутил(проп-1-инил)станнаном (83 мг, 0,25 ммоль) и N,N-диметилформамидом (0,9 мл), закрывали крышкой и нагревали при 120°С при микроволновом излучении в течение 30 мин. Добавляли дополнительный фторид цезия (32 мг, 0,21 ммоль), йодид меди (I) (4 мг, 0,021 ммоль), дихлорметановый аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (12 мг, 0,016 ммоль) и трибутил(проп-1-инил)станнан (42 мг, 0,13 ммоль) и реакцию нагревали при 120°С при микроволновом излучении в течение дополнительных 30 мин. Реакции позволяли охладиться до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и Et2O (10 мл) и фильтровали через целит. Фазы фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным Et2O (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в EtOAc, абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан с получением необходимого продукта (26 мг, 24%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,50 (d, 1Н), 7,60 (dd, 1Н), 7,30 (2xs, 2x1ff), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 1Н), 3,203,10 (m, 1Н), 3,00-2,90 (m, 1Н), 2,85-2,80 (m, 2Н), 2,05 (s, 3H).
Пример 12. Синтез 2-(2,6-дихлор-4-проп-1-инилфенил)-4-(2-пиридилметил)циклопентан-1,3-диона (соединение А-32)
Смесь 2-(2,6-дихлор-4-проп-1-инилфенил)-3-метокси-5-(2-пиридилметил)циклопент-2-ен-1-она (41 мг, 0,106 ммоль) и морфолина (1 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и насыщенным водным NH4Cl (10 мл). Органическую фазу промывали дополнительным насыщенным водным NH4Cl (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над Mg8O4, фильтровали и испаряли до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на FractionLynx с получением необходимого продукта (14 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8,50 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 6,10 (br, 1Н), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,05 (dd, 1Н), 2,40 (dd, 1Н), 2,05 (s, 3H).
Дополнительные соединения в таблице Т1 ниже (например, соединения А-1 - А-34) получали (или вероятно могут получить) с помощью способа(способов), подобного одному или нескольким из препаративных способов, описанных выше, с применением соответствующих исходных материалов.
А-11
ОН ч
О '
8 (дельта) 8,35 (d, 1Н), 7,54-7,59 (m, 1Н), 7,39-7,42 (т, 1Н), 7,1 (d, 2Н), 3,27-3,4 (т, ЗН),3,02 (dd, 1Н),2,4 (d, 1Н), 2,14 (s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 2,02 (s, ЗН).
А-12
ОН у
8 (дельта) 7,86 (t, 1Н), 7,66 (d, 1Н), 7,5 (d, 1Н), 7,06 (d, 2Н), 3,2-3,4 (т, ЗН), 2,9 (dd, 1Н), 2,42 (d, 1Н), 2,13 (s, ЗН), 2,06 (s, ЗН), 2,05 (S, ЗН).
А-13
J ОН v О '
8 (дельта) 13,5 (br. s, 1Н), 9,01 (d, 1Н),
8.33 (dd, 1Н), 7,5 (d, 1Н), 7,08 (d, 2Н),
3.34 (s, ЗН), 3,01 (dd, 1Н), 2,63 (s, ЗН),
2,41 (d, 1Н), 2,16 (s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 2,02
(s, ЗН).
А-14
О '
8 (дельта) 13,5 (br. s, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,04 (s, 1 Н), 7,45-7,65 (т, 1Н), 7,05 (d, 2Н), 3,35 (s, ЗН), 3,0 (dd, 1 Н), 2,4 (d, 1Н), 2,15 (s, ЗН), 2,05 (s, ЗН), 2,05 (s, ЗН).
А-15
ОН v
8 (дельта) 8,22 (d, 1Н), 7,7 (d, 1Н), 7,27,23 (m, 1Н), 7,06 (s, 2Н), 3,36 (d, 1Н), 3,02 (s, 2Н), 2,68 (dd, 1Н), 2,5 (d, 1Н), 2,11 (s, ЗН), 2,06 (s, ЗН), 2,05 (s, ЗН), 1,86 (s, ЗН).
А-16
8 (дельта) (d-DMSO) : 7,14 (s, 2Н), 2,69 (s, 4Н), 2,08 (s, 6Н).
А-17
н 9 \
Го -/ \ ^^Cl
8 (дельта) (d-DMSO) : 7,13 (s, 2Н), 4,59 (dd, 2Н), 2,86 (s, 2Н), 2,07 (s, 6Н), 1,82-1,80 (m, 2Н), 1,68-1,65 (т, 2Н).
А-18
н о v н Ь /
8 (дельта) (d-DMSO) : 7,04 (s, 2Н), 4,604,58 (m, 2Н), 2,85 (s, 2Н), 2,04 (s, 6Н), 2,00 (s, ЗН), 1,83-1,80 (m, 2Н), 1,68-1,65 (т, 2Н).
А-19
Of!
8 (дельта) (MeOD) 7,46 (d, 1H), 7,02 (d, 2 H), 6,11 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03-3,16 (m, 2H) 2,70-2,94 (m, 2H), 2,44-2,57 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
А-20
8 (дельта) (d6-DMSO) 6,99 (s, 2H), 2,832,64 (br.m, 3H), 2,58-2,48 (br.m, 2H), 2,432,32 (br.m, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).
А-21
^Х^} -
8 (дельта) (MeOD) 7,03 (s, 2H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,70-2,49 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
А-22
^\\Ул -
с г ^Л)=/ -
8 (дельта) (MeOD) 7,04 (s, 2H), 2,95-2,82 (m, 2H), 2,76-2,51 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
А-23
MeNH N v 1 J-
8 (дельта) 7,71 (d, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,63 (d,1 H), 5,60 (br, 1 H), 2,96-3,36 (m, 7H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,13 (s, 6H), 2,02 (s, 3H).
А-24
H P \
8 (дельта) 7,26 (s, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 6,18 (d, 1 H), 3,35 (brs, 1 H), 3,21 (d, 1 H), 2,87-3,05 (m, 2 H), 2,38 (dd, 1 H), 2,13 (s, 3H),2,09 (s, 3H),2,04 (s, 3 H).
А-25
8 (дельта) (MeOD) 7,13 (s, 2H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 3H), 2,31 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
А-26
\=/
8 (дельта) (MeOD) 8,53 (d, 1 H), 7,82-8,01 (m, 1 H), 7,46-7,60 (m, 1 H), 7,35-7,44 (m, 1 H), 6,98-7,28 (m, 2 H), 3,29-3,36 (m, 2 H), 3,11 -3,23 (m, 1 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 2,48 (dt, 1 H), 2,30-2,44 (m, 2 H), 2,06 (s, 1,5 H), 1,99-2,02 (m, 4,5 H), 0,99-1,11 (m, 3 H).
А-27
8 (дельта) 8,70 (s, 1Н), 7,99 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н), 6,90-7,10 (2Н, т), 3,29 (ЗН, br), 2,90-3,00 (1 Н, т), 2,25-2,40 (ЗН, т), 1,85 (6Н, т), 0,90-1,10 (ЗН, т).
А-28
0 V
8 (дельта) (MeOD) 7,65 (d, 2Н), 7,47 (d, 2Н), 7,02 (d, 2Н), 3,29-3,23 (m, 1Н), 3,183,09 (m, 1Н), 2,97-2,87 (m, 1Н), 2,80-2,70 (m, 1Н), 2,40 (d, 1Н), 2,04 (s, ЗН), 1,99 (s, ЗН), 1,89 (s, ЗН).
А-29
Д Ц/^О -
8 (дельта) (MeOD) 7,72 (d, 1Н), 7,61 (t, 1 Н), 7,53 (d, 1Н), 7,41 (t, 1 Н), 7,03 (s, 2Н), 3,50-3,42 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 1 Н), 3,052,96 (m, 1Н), 2,81-2,72 (m, 1Н), 2,48-2,38 (m, 1Н), 2,05 (s, ЗН), 2,00 (s, 6Н).
А-30
JL^^J -
8 (дельта) (MeOD) 7,51 (d, 1Н), 7,40-7,27 (m, 2Н), 7,26-7,19 (m, 1Н), 7,07 (s, 2Н), 3,78 (S, 1 Н), 3,52-3,43 (m, 1Н), 3,27-3,16 (m, 1Н), 3,00-2,91 (m, 1Н), 2,71-2,61 (m, 1Н), 2,60-2,49 (m, 1Н), 2,09 (s, ЗН), 2,01 (2xs, 6Н).
А-31
0 CI 0 0
8 (дельта) 7,13 (br. s, 1Н), 6,85 (br. s, 1H), 3,79 (d, ЗН), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,76-2,50 (m, ЗН), 2,06 (s, ЗН), 2,01 -1,98 (m, 1H).
А-32
0 CI
8 (дельта) 8,50 (d, 1Н), 7,85 (dd, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,35-7,30 (m, ЗН), 6,10 (br, 1Н), 3,40-3,25 (m, ЗН), 3,05 (dd, 1Н), 2,40 (dd, 1Н),2,05 (s, ЗН).
А-33
А-34
^^^^ ^
Следует отметить, что некоторые соединения по настоящему изобретению находятся в виде смеси изомеров, включая атропоизомеры, указанные выше, при условиях, применяемых для получения данных !Н ЯМР.
Там, где это имеет место, характеристические данные излагали для всех изомеров, присутствующих при температуре окружающей среды в указанном растворителе. Если не указано иное, спектры протонного ЯМР записывали при температуре окружающей среды. Соединения, охарактеризованные с помощью HPLC-MS, анализировали с применением одного из двух способов, описанных ниже.
Соединения из следующих таблиц 1-22 представляют собой примеры настоящего изобретения. Такие соединения необязательно получали способом, аналогичным способу, при котором получали одно или несколько из соединений А-1 - А-34.
Таблица 1 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 2 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 3 охватывает 26 соединений следующей формулы
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 4 охватывает 26 соединений следующей формулы
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 5 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 6 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 7 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 8 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 9 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 10 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 11 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 12 охватывает 26 соединений следующей формулы,
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 13 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 14 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 15 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 16 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 17 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1. Таблица 18 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Таблица 19 охватывает 26 соединений следующей формулы:
где X, R1 и R2 определены в таблице 1.
Пример получения соединений, в которых G является отличным от водорода, из соединений, в которых G представляет собой водород:
получение [2-(2,6-диметил-4-проп-1-инил-фенил)-3-оксо-4-(2-пиридилметил)циклопентен-1-ил] изопропилсульфанилформиата (соединение Р-9).
К раствору 2-(2,6-диметил-4-проп-1-инил-фенил)-4-(2-пиридилметил)циклопентан-1,3-диона (0,100 г, 0,302 ммоль) в дихлорметане (3,02 мл) добавляли К-этил-К-изопропилпропан-2-амин (1,51 ммоль, 0,265 мл). Реакционную смесь затем охлаждали в морозильной камере в течение 30 мин перед добавлением S-изопропил хлортиоформиата (0,075 мл, 0,603 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем промывали водой, сушили и восстанавливали в вакууме. Неочищенный продукт затем очищали с помощью колоночной хроматографии с элюированием ацетонитрилом и дихлорметаном с получением необходимого продукта (23 мг, 18%). Продукт характеризовали с помощью ВЭЖХ, как указано ниже.
Способ ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии)
Соединения анализировали с применением системы ВЭЖХ от Waters Fraction Lynx, включающей дозатор/сборник 2767 с градиентным насосом 2525, CFO, фотодиодную матрицу 2996, ELSD 2420, и Mi-cromass ZQ2000, оснащенного колонкой Waters XBridge dC18 (длина колонки 50 мм, внутренний диаметр колонки 4,6 мм, размер частиц 3,5 мкм). Анализы проводили с применением времени записи хрома-тограммы шесть минут согласно следующей таблице градиента:
Время (минуты)
Растворитель А (%)
Растворитель В(%)
Поток (мл/мин.)
0,00
95,0
5,0
2,5
5,34
0,0
100
2,5
5,69
0,0
100
2,5
5,70
95,0
5,0
2,5
6,00
95,0
5,0
2,5
Растворитель А = вода с 10 мМ ацетатом аммония; растворитель В = ацетонитрил.
Характеристические значения, полученные для каждого соединения, представляли собой время удерживания (записанное в минутах) и молекулярный ион, как правило, катион М+Н+.
Следующие соединения Р-1 - Р-23 представляют собой дополнительные примеры настоящего изобретения. Большинство или все из таковых по сути получали с применением вышеуказанного способа получения, но с варьированием галоген-содержащего вещества, участвующего в реакции (например, хлор-содержащее вещество, участвующее в реакции, обычно представляет собой хлорангидрид кислоты), поскольку структура "G'-группы (группы, присоединенной к кислороду) в структурах продукта ниже варьируется. Приведены МН+ и время удерживания, как измерено по сути с применением вышеуказанного способа ВЭЖХ.
Номер соединения
Структура
MH+
Время
удерживания (мин.)
Р-1
418
4,48
Р-2
466
4,51
Р-3
481
4,66
Р-4
452
4,66
Р-5
434
4,12
Р-6
445
3,91
Р-7
446
4,53
Р-8
416
4,8
Р-9
434
4,92
Р-10
416
4,87
Р-11
448
5,13
Р-12
444
4,49
Р-13
414
4,22
Р-14
402
4,57
Р-15
442
5,2
Р-16
468
5,02
Р-17
420
3,84
Р-18
466
4,71
Р-19
465
4,52
Р-20
436
4,76
Р-21
V Р
466
4,72
Р-22
416
4,38
Р-23
372
4,09
/ \ о '
Биологические примеры
Биологический пример 1. Скрининг в отношении гербицидной активности в теплице.
Семена сортов тестовых видов посеяли в стандартную почву в горшках. После культивирования в течение одного дня (до появления всходов) или через 8 дней культивирования (после появления всходов) в контролируемых условиях в теплице (при 24/16°С, день/ночь; 14 ч света; 65% влажность) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава с "техническим" (то есть несо-ставленным) активным ингредиентом в растворе ацетон/вода (50:50), содержащем 0,5% Tween 20 (поли-оксиэтилен сорбитан монолаурат, CAS RN 9005-64-5). Тестовые растения затем выращивали в теплице при контролируемых условиях в теплице (при 24/16°С, день/ночь; 14 ч света; 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 13 дней до и после появления всходов в тесте проводили визуальную оценку и оп-редиляли оценочный показатель относительной фитотоксичности для каждого гербицидного применения по отношению к каждому виду растения/сорняка (при 100% = полное повреждение по отношению к растению; 0% = отсутствие повреждения по отношению к растению).
Тесты до- и послевсходового применения гербицида с применением двух различных селекции сорняков следующие.
Биологический пример 1. Довсходовая гербицидная активность.
Тестовые растения: Alopecurus myosuroides (ALOMY), Setaria faberi (SETFA), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Solanum nigrum (SOLNI), Amaranthus retroflexus (AMARE) и Ipomoea hederacea (IPOHE). ALOMY, SETFA и ECHCG представляют собой злаковые однодольные сорняки. SOLNI, AMARE и IPOHE представляют собой двудольные (лиственные) сорняки.
Номер соединения
Норма
внесения
(г/га)
SOLNI
SEFTA
ECHCG
IPOHE
А-1
250
100
100
А-3
250
100
100
А-16
250
100
А-17
250
100
100
100
А-18
250
100
100
100
100
Тестовые растения: Lolium perenne (LOLPE), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG) и Avena fatua (AVEFA). Все четыре из таковых представляют собой злаковые однодольные сорняки.
Номер соединения
Норма внесения (г/га)
LOLPE
ALOMY
ECHCG
AVEFA
А-2
250
100
100
100
А-4
250
100
100
100
А-8
250
100
100
100
100
А-9
250
100
100
100
100
А-10
250
100
100
Биологический пример 1. Послевсходовая гербицидная активность.
Тестовые растения: Alopecurus myosuroides (ALOMY), Setaria faberi (SETFA), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Solanum nigrum (SOLNI), Amaranthus retroflexus (AMARE) и Ipomoea hederacea (IPOHE). ALOMY, SETFA и ECHCG представляют собой злаковые однодольные сорняки. SOLNI, AMARE и IPOHE представляют собой двудольные (лиственные) сорняки.
Номер соединения
Норма
внесения
(г/га)
SOLNI
AMARE
SEFTA
ALOMY
ECHCG
IPOHE
А-1
250
100
А-3
250
100
100
А-16
250
100
А-17
250
100
А-18
250
100
100
100
Тестовые растения. Lolium perenne (LOLPE), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-
galli (ECHCG) и Avena fatua (AVEFA). Все четыре из таковых представляют собой злаковые однодоль-
ные сорняки.
Номер соединения
Норма
внесения
(г/га)
LOLPE
ECHCG
А-2
250
100
100
100
100
А-4
250
100
100
100
А-5
250
А-6
250
100
100
100
100
А-7
250
100
100
100
А-8
250
100
100
100
100
А-9
250
100
100
100
А-10
250
100
100
А-11
250
100
100
100
А-12
250
100
100
А-13
250
100
А-14
250
100
100
100
А-15
250
100
100
100
А-19
250
100
100
100
100
А-20
250
100
100
100
А-21
250
100
100
100
А-22
250
100
А-23
250
100
100
А-24
250
100
100
100
100
А-25
250
100
100
100
А-26
250
100
100
100
100
А-27
250
100
100
А-28
250
100
А-29
250
100
100
100
Биологический пример 2. Сравнительные гербицидные данные.
Сравнительные гербицидные данные приводили для некоторых иллюстративных соединений с 4-(проп-1-инил)-2,6-диметилфениловыми или 4-(хлорэтинил)-2,6-диметилфениловыми концевыми группами сравниваемых с соответствующими сравнительными соединениями с 4-этинил-2,6-диметилфенило-выми концевыми группами, как указано ниже.
За исключением случаев, когда указано иное, скрининг в теплице в отношении гербицидной активности по сути аналогичен таковому, представленному в биологическом примере 1 выше. Аббревиатуры сорняков определены в биологическом примере 1.
Из результатов ниже видно, что такие иллюстративные соединения с 4-(проп-1-инил)-2,6-диметил-фениловыми или 4-(хлорэтинил)-2,6-диметилфениловыми концевыми группами, результаты для которых приведены ниже в биологическом примере 2, представляют собой, как правило, более сильные гербициды при послевсходовом применении против тестируемых видов злаковых однодольный сорняков и при тестируемых условиях по сравнению с соответствующими сравнительными соединениями с 4-этинил-2,6-диметилфениловыми концевыми группами, тестируемыми при аналогичных условиях.
Биологический пример 2. Послевсходовая гербицидная активность (сравнительные данные).
Таблица В2(А) - послевсходовые гербицидные активности (относительная фитотоксичность) при
норме внесения 62,5 г/га представляют собой следующие:
№ соединения
Структура
LOLPE
ALOMY
ECHCG
AVEFA
SETFA
А-2
N^^^ \\ /-
100
100
100
тестировали
А-3
ОН ч N \\ )
тестировали
100
тестировали
Сравнительный
пример
Х-1
ОН ч
N J
100
100
тестировали
А-4
он .
100
100
100
тестировали
Сравнительный
пример
Х-2
тестировали
А-1
ОН ч
тестировали
100
тестировали
А-16
тестировали
тестировали
Сравнительный
пример
Х-3
тестировали
тестировали
№ соединения
Структура
LOLPE
ALOMY
ECHCG
AVEFA
SETFA
А-17
н 9 \
Го т^у-(/ \-^^ci
тестировали
100
тестировали
А-18
н 9 \
тестировали
100
100
тестировали
Сравнительный
пример
Х-4
н 9 \
тестировали
тестировали
раскрыт как соединение Т65 на странице 83 в WO 2010/069834 А1 (Syngenta Participations AG и Syngenta Limited), соединения которого, как утверждают, обладают гербицидными свойствами. Сравнительный пример Х-2
раскрыт в таблице 19, на страницах 126-127 в WO 2010/000773 А1 со ссылкой на определения заместителя соединения 1.042 в таблице 1, на страницах 113-114 в WO 2010/000773 А1. В WO 2010/000773 А1 (Syngenta Limited) раскрыты соединения 5-(гетероциклилалкил)-3-гидрокси-2-фенилциклопент-2-енона и их некоторые производные в качестве гербицидов.
Сравнительный пример Х-4
охватывается, но конкретно не раскрыт в нем, WO 2009/019005 А2 (Syngenta Limited), соединения которого, как утверждают, обладают гербицидными свойствами. [Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения предусматривает соединение со следующей структурой:
или его агрохимически приемлемую соль.] В WO 2009/019005 А2 раскрыты следующие соединения в таблице 35, на странице 139 со ссылкой на определения заместителя соединения 1.001 в таблице 1, на странице ПО в WO 2009/019005 А2:
Биологический пример 4: послевсходовая гербицидная активность и данные фитотоксичности в отношении зерновой сельскохозяйственной культуры при 30 и 60 г/га для различных соединений с или без 50 г/га антидота клоквинтосет-мексила.
Биологический пример 4А (предварительно составленные соединения).
Семена сортов тестовых видов высевали в стандартную почву в горшках. После культивирования в течение 14 дней при контролируемых условиях в теплице (при 22/16°С, день/ночь; 16 ч света; 65% влажность) растения опрыскивали тестовыми соединениями. Тестовые растения затем выращивали при контролируемых условиях в теплице (при 22/16°С, день/ночь; 16 ч света; 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 14 дней в тесте визуально оценивали (100% = полное повреждение по отношению к растению; 0% = отсутствие повреждения по отношению к растению). Данные послевсходовые гербицидные активности (фитотоксичность) в отношении некоторых злаковых однодольных сорняков и зерновых сельскохозяйственных культур в теплице получали через 14 дней после применения гербицида (14 DAA), е том числе для послевсходовых норм внесения 30 или 60 г/га тестового гербицида, с или без 50 г/га антидота клоквинтосет-мексил, применяемого по сути в то же время, что и гербицид.
Проводили визуальную оценку гербицидной активности (фитотоксичности) и определяли оценочный показатель относительной фитотоксичности для каждого гербицидного применения по отношению к каждому виду растения (при 100% = полное повреждение по отношению к растению; 0% = отсутствие повреждения по отношению к растению). Для каждого эксперимента проводили две повторности и указывали данные средней гербицидной активности (фитотоксичности).
В биологическом примере 4А применяли предварительно составленные соединения, как правило, соединения, предварительно составленные в виде эмульгируемых концентратов (ЕС), где ЕС содержат тестируемое гербицидное соединение, растворенное в одном или нескольких органических растворителях, и где ЕС также содержат один или несколько сурфактантов или эмульгаторов. В способе тестирования ЕС, содержащие гербицид (дополнительно состав клоквинтосет-мексила, если таковой также присутствует), как правило, разбавляли водой с образованием эмульсии и полученную эмульсию распыляли на всходы сорняков и/или растения сельскохозяйственных культур.
Для испытания соединений А-5 и А-6, каждое из таких соединений по отдельности составляли в
эмульгируемый концентрат, содержащий 10% вес./вес. гербицидного соединения, 9% вес./вес. этоксила-та касторового масла (эмульгатор, присутствующий в виде Emulsogen(tm) EL360), 6% вес/вес додецилбен-золсульфоната кальция (линейный) (эмульгатор, присутствующий в виде Nansa(tm) EVM 63В), 3% вес./вес. тристирилфенолэтоксилата с 16 моль этоксилирования на моль молекулы (эмульгатор, присутствующий в виде Soprophor(tm) BSU), 10% вес./вес. бензилбензоата (в качестве растворителя), 20% вес./вес. 1-метил-2-пирролидона (в качестве растворителя), а остальное составляет ^октил-2-пирролидон (в качестве растворителя). Растворители и сурфактанты/эмульгаторы сначала смешивали вместе с образованием "пустого" ЕС, а затем добавляли гербицидное соединение и растворяли в данном растворителе и смеси эмульгатора с получением эмульгируемого концентрата для получения состава ЕС/композиции, содержащего приблизительно 100 г/л активного гербицидного соединения.
В тестах соединений А-5 и А-6 клоквинтосет-мексил предварительно составляли в виде состава/ композиции, содержащего 10% вес./вес. клоквинтосет-мексила, 6% вес./вес. Emulsogen(tm) EL360 (в качестве эмульгатора), 4% вес./вес. Nansa(tm) EVM 63В (в качестве смачивающего средства), 1% вес./вес. Drapex(tm) 39 (эпоксидированного соевого масла), 20% вес./вес. 1-метил-2-пирролидона (в качестве растворителя), а остальное составляла Solvesso (tm) 200ND (смесь тяжелых ароматических углеводородов в качестве растворителя).
Выбор результатов в соответствии со способом биологического примера 4А для соединений А-5 и А-6 (которые представляют собой два энантиомера одного соединения) следующий. Для каждого эксперимента проводили две повторности; при этом указывали данные средней гербицидной активности (фи-тотоксичности).
Биологический пример 4А: послевсходовая гербицидная активность (% фитотоксичности) в отно-
шении злаковых однодольных сорняков на 14 день после применения
Соединение
Норма
внесения
(г/га)
норма внесения
клоквинтосет-мексила
(г/га)
AVEFA
LOLMU
SETVI
POAAN
ALOMY
А-5
А-5
А-5
А-5
А-6
100
100
100
100
А-6
100
100
100
А-6
100
100
100
А-6
100
100
100
Тестовые растения: Avena fatua (AVEFA), Lolium multiflorum (LOLMU), Setaria viridis (SETVI), Poa annua (POAAN), Alopecurus myosuroides (ALOMY). Все пять из таковых представляют собой злаковые однодольные сорняки.
Биологический пример 4А. Послевсходовая фитотоксичность (%) в отношении зерновых сельскохозяйственных культур на 14 день после применения.
Соединение
Норма
внесения
(г/га)
Норма внесения клоквинтосет-мексила (г/га)
Озимая
пшеница
"Hereward"
Яровая
пшеница
"Teal"
Яровой ячмень "Harrington"
Озимый
ячмень
"Suzuka"
А-5
А-5
А-5
А-5
А-6
А-6
А-6
А-6
Биологический пример 4В (не составленные предварительно соединения). Семена сортов тестовых видов высевали в стандартную почву в горшках.
После культивирования в течение 14 дней при контролируемых условиях в теплице (при 22/16°С, день/ночь; 16 ч света; 65% влажность) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава с техническим активным ингредиентом, растворенным в ацетоне с IF50, содержащем
10,56 вес.% Emulsogen(tm) EL (этоксилата касторового масла, регистрационный номер по CAS 6179112-6), 42,22 вес.% N-метил пирролидона, 42,22 вес.% моноэтилового эфира дипропиленгликоля при соотношении 1:20 (технический активный ингредиент: IF50). Вспомогательное средство Adigor(tm) (вспомогательное средство, содержащее е том числе метилированное рапсовое масло, например, доступное от Syngenta) добавляли с образованием 0,5% об./об. раствора. Тестовые растения затем выращивали при контролируемых условиях в теплице (при 22/16°С, день/ночь; 16 ч света; 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 14 дней в тесте оценивали (100% = полное повреждение по отношению к растению;
0% = отсутствие повреждения по отношению к растению).
Данные послевсходовые гербицидные активности (фитотоксичность) в отношении некоторых злаковых однодольных сорняков и зерновых сельскохозяйственных культур в теплице получали через 14 дней после применения гербицида (14 DAA), для (а) послевсходовой нормы внесения 60 г/га тестового гербицида с или без 50 г/га антидота клоквинтосет-мексила, применяемого по сути в то же время, что и гербицид, а также (b) для послевсходовой нормы внесения 30 г/га тестового гербицида с 50 г/га антидота клоквинтосет-мексила, применяемого по сути в то же время, что и гербицид. Проводили визуальную оценку гербицидной активности (фитотоксичности) и определяли оценочный показатель относительной фитотоксичности для каждого гербицидного применения по отношению к каждому виду растения (при 100% = полное повреждение по отношению к растению; 0% = отсутствие повреждения по отношению к растению). Для каждого эксперимента проводили две повторности и указывали данные средней герби-цидной активности (фитотоксичности).
Видно, что биологический пример 4В осуществляли с помощью немного отличающегося протокола для биологического примера 4А тем, что в нем применяли "техническое" (то есть не составленное, не составленное предварительно) гербицидное соединение.
Выбор результатов, полученных в биологическом примере 4В для соединений А-8, А-11, А-14, А-19 и А-26, следующий.
Биологический пример 4В. Послевсходовая гербицидная активность (% фитотоксичности) в отно-
шении злаковых однодольных сорняков на 14 день после применения.
Соединение
Норма внесения (г/га)
норма внесения
клоквинтосет-мексила
(г/га)
AVEFA
LOLMU
SETVI
POAAN
ALOMY
А-8
А-8
А-8
А-11
А-11
А-11
А-14
100
100
А-14
100
А-14
А-19
100
100
100
А-19
100
100
100
А-19
100
100
100
А-19
А-26
100
100
100
100
А-26
100
100
100
100
А-26
100
100
100
100
А-26
100
А-26
7,5
Тестовые растения: Avena fatua (AVEFA), Lolium multiflorum (LOLMU), Setaria viridis (SETVI), Poa annua (POAAN), Alopecurus myosuroides (ALOMY). Все пять из таковых представляют собой злаковые однодольные сорняки.
Биологический пример 4В: послевсходовая фитотоксичность (%) в отношении зерновых сельскохозяйственных культур на 14 день после применения
Соединение
Норма
внесения
(г/га)
Норма внесения клоквинтосет-мексила (г/га)
Озимая
пшеница
"Hereward"
Яровая
пшеница
"Teal"
Яровой ячмень "Harrington"
Озимый ячмень "Suzuka"
А-8
А-8
А-8
А-11
А-11
А-11
А-14
А-14
А-14
А-19
А-19
А-19
А-19
А-26
100
100
100
А-26
100
100
А-26
100
А-26
А-26
7,5
Биологический пример 5. Аналитические данные устойчивости в почве.
Биологический пример 5А. Способ определения устойчивости в почве "DT50".
Почву с поля просеивали до 2 мм. Приблизительно 900 г почвы обрабатывали раствором каждого химического вещества, растворенного в воде/метаноле (9:1 об./об.) для всех веществ, с получением конечной концентрации в почве приблизительно 0,4 мг соединения для каждой обработки. Обработки осуществляли капельным путем с применением шприца. Каждую обработанную почву тщательно перемешивали и отбирали 150 г почвы с целью обеспечения образцов 0 DAT в трех повторностях. Оставшуюся почву хранили в пластиковых баках, в которых предусмотрены вентиляционные отверстия в крышке, при 20°С в комнате с контролируемой средой. Содержание влаги обработанных образцов измеряли через регулярные промежутки времени и поддерживали на начальных уровнях (см. таблицу ниже) путем добавления воды. Из блоков отбирали пробы путем удаления 50 г почвы с интервалом до 56 DAT и образцы хранили при -20°С пока не потребуются для анализа.
20 г образцы для каждого момента времени экстрагировали путем встряхивания с ацетонитрилом/1 М гидроксидом аммония (80:20 об./об.) для всех веществ с последующим центрифугированием.
После экстракции образцы разбавляли водой в 10 раз для всех растворов и анализировали с помощью LC-MS/MS. Кинетика деградации и предположительный период полуразложения (Т1/2) соединения в определенной почве затем могут быть рассчитаны с применением простых формул первого порядка.
Аббревиатуры: DAT = дни после начала обработки или теста.
LC-MS = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия. MS = масс-спектрометрия. Характеристические данные для 5 типов почвы, которые могут применяться в способе выше, следующие.
Аббревиатуры и примечания для таблицы 5.1: ОМ = органическое вещество (% в почве). СЕС = катионообменная емкость для почвы.
Анализы размера частиц (процентное соотношение песка, ила и глины) являются приблизительными.
Почву на основе опесчаненного илового суглинка 18 Acres берут из месторождения в Соединенном Королевстве (UK) недалеко от Syngenta Limited, Международного исследовательского центра Жалоттс Хилл, Бракнелл, Беркшир RG42 6EY, Соединенное Королевство (месторождение для сбора почвы находится в Hawthorn Lane, GPS-координаты X = 51,454442, Y = -0,720644). Суглинистая почва Gartenacker из Ле Барж, Вале, Швейцария (GPS-координаты X = 46,331300, Y = 6,924100). Почва на основе пылева-то-иловатого суглинка Marsillargues из Марзийарг, Эро, Франция (GPS-координаты Х = 43,606356, Y = 4,142253). Почва на основе пылевато-иловатого суглинка Krone из Мелин, Аргау, Швейцария (GPS-координаты X = 47,555283, Y = 7,854136). Супесчаная почва Pappelacker из Ле Барж, Вале, Швейцария (GPS-координаты X = 46,331300, Y = 6,924100). Почва East Anglia 1 из Мелтон-Констебль, Норфолк, Соединенное Королевство (GPS-координаты X = 52,869000, Y = 1,097000). GPS = глобальная система определения местоположения.
Биологический пример 5В. Способ определения устойчивости в почве "RASP".
Почву с поля (типа "18 Acres", как описано в биологическом примере 5А и таблице 5.1 выше) просеивали до 2 мм. Просеянную почву смачивали дистиллированной водой, тщательно перемешивали пока она не достигнет "полевой влагоемкости". "Полевая влагоемкость" определяется на ощупь как точка, при которой почва является мокрой на ощупь, но не "комкуется". Обычно применяемое содержание влаги в почва составляет приблизительно 25%.
Для каждого тестируемого соединения 6x50 мл применяли полипропиленовые центрифужные пробирки, содержащие 10 г±0,5 г почвы при полевой влагоемкости. Крышка каждой пробирки имеет 2 мм отверстие для обеспечения циркуляции воздуха в течение инкубационного периода.
4x10 мкл растворов для обработки на основе тестируемых соединений, подлежащих тестированию наносили на поверхность почвы в группах из 6 пробирок. Капли 4x10 мкл также распределяли в контрольных емкостях для обработки и их разбавляли до 1 мл ацетонитрилом; при необходимости в данной точке могут быть получены дополнительные образцы для разработки способа ВЭЖХ.
Две из пробирок, содержащих обработанную почву закрывали крышкой и сразу замораживали в качестве образцов Т0 (день ноль). Оставшиеся четыре образца закрывали крышками, содержащими 2 мм отверстия, просверленных в крышке, и инкубировали в шкафу с контролируемой средой для точного временного интервала при 20°С, 80% относительной влажности.
Как после однонедельного, так и четырехнедельного культивирования две пробирки из каждой обработки вынимали из шкафа, меняли крышки на крышки без вентиляционных отверстий и пробирки замораживали.
Когда образцы готовы для анализа, образец в нулевой момент времени, 1-недельный и 4-недельный образец для каждого соединения вынимали из морозильной камеры и позволяли оттаять. Сразу после оттаивания к образцам добавляли 40 мл экстрактного раствора.
Образцы экстрагировали с применением смеси, такой как раствор 80:20 (об./об.) ацетонитрила/1М гидроксида аммония.
После добавления экстракционного раствора пробирки закрывали пробкой и встряхивали на планшетном шейкере в течение 1 ч. После встряхивания пробирки центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 5 мин.
Все образцы из теста анализировали с помощью UPLC-MS. Например образцы, как правило пропускали в градиенте растворителя ацетонитрил/0,2% уксусная кислота и сканировали от 150 до 750 amu (атомных единиц массы) как при электрораспылении с положительным, так и отрицательным режимами.
Для каждого соединения выбирали молекулярный ион, приводящий к наилучшей чувствительности, и устанавливали способ одноионного мониторинга. Образцы для разработки способа повторно анализировали с применением выбранных способов ионного мониторинга для проверки, что достигнута приемлемая чувствительность.
Кинетика деградации и предположительный период полуразложения (Т1/2) соединения в почве затем могут быть рассчитаны с применением простых формул первого порядка.
Аббревиатуры: UPLC = ультра-высокоэффективная жидкостная хроматография. MS = масс-спектрометрия. ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография.
Результаты устойчивости в почве в биологических примерах 5А (тест DT50) и 5В (тест RASP) Предполагаемый приблизительный период полуразложения (Т1/2) или периоды полуразложения тестового соединения(соединений) в соответствующей почве(почвах), по сути измеренные с применением двух вышеуказанных способов, оказались следующими. "NT" означает, что соединения не тестировались в указанных тестовых способах:
нения А-6, А-8, А-14, А-20, А-23 и А-26, по-видимому, имеют довольно низкое значение периода полуразложения в почве, то есть довольно низкую стойкость в почве, которая может привести к некоторым экологическим преимуществам и/или нормативным преимуществам, таким, как то, что соединение не остается слишком долго в окружающей среде после распыления в поле, и/или может снизить потенциал к просачиванию в грунтовые воды и/или отрицательному влиянию на грунтовые воды.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где X представляет собой метил или хлор; R1 представляет собой метил или хлор;
R2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, циклопропил, винил, этинил, фтор, хлор, бром, метокси, этокси или фторметокси;
R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород;
R6 представляет собой водород, С2-С4алкинил или Cl-C=C-CH2-; или
представляет собой Q-(CH2)m-CH(R7)-, где m равно 0 или 1, R7 представляет собой водород и Q представляет собой необязательно замещенный гетероциклил подформул Q2 или Q7
где А представляет собой положение присоединения к фрагменту -(CH2)m-CH(R7)- или -CH(R7)-;
или
представляет собой Het-CH(R8)-, где R8 представляет собой водород и Het представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиразол-3-ила, пиразол-5-ила, имидазол-2-ила, пиразинила, пиримидинила или пиридазин-3-ила, который необязательно замещен по 1 или 2 атомам углерода в кольце, при этом заместители независимо представляют собой C1-С2алкил, С1фторалкил, С1-С2алкил-С(О)-, С1фторалкил-С(О)-, гидрокси (включая любой оксотаутомер), этинил, проп-1-инил, Q-^алкокси, С1фторалкокси, фтор, хлор, бром, циано или нитро при условии, что любой из хлора, брома, алкокси или фторалкокси не является замещенным при любом атоме углерода в кольце, непосредственно связанном с атомом азота в кольце гетероарила; и/или
в случае 5-членного гетероарильного кольца, содержащего атом азота в кольце, не участвующий в образовании двойной связи C=N в кольце, гетероарил необязательно замещен по атому азота в кольце, не участвующему в образовании двойной связи C=N в кольце, одним заместителем из ^-^алкила, C1-С2фторалкила, С1-С3алкил-С(0)-, С1-С2фторалкила-С(0)- или С1-С2алкил-8(0)-; или
вместе взятые R4 и R6 представляют собой
G представляет собой водород, щелочной металл, щелочно-земельный металл, сульфониевую или аммонийную группу или G представляет собой -C(Xa)-Ra или -C(Xb)-Xc-Rb, где Ха, Xb и Xc представляют собой кислород, Ra представляет собой C1-С10алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-С1-С4алкил и Rb представляет собой С1-С10алкил, С2-С5алкенил-СН2-, С2-С4алкенил-СН(Ме)-, С2-С5алкинил-CH2-, С2-С4алкинил-СН(Ме)-, С3-С6циклоалкил или C1-С4алкокси-С1-С4алкил.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой метил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 представляет собой метил.
4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где X представляет собой метил и R1 представляет собой метил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой водород, метил, этил, этинил, хлор, метокси или фторметокси.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой метил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где Het представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, присоединенный к атому углерода в кольце, который представляет собой пири-дин-2-ил или пиразол-3-ил.
8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где в Het любой атом углерода в кольце, который непосредственно связан с атомом в кольце, который представляет собой точку присоединения к фрагменту -CH(R8)-, является незамещенным.
2.
2.
2.
где X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и G определены в одном или нескольких из пп.1-9,
и где более 50% по молярной концентрации соединения формулы (IC) характеризуется указанной стереохимией при атоме углерода в кольце, связанном с R5 и R6.
11. Гербицидная композиция, которая содержит:
(i) соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 и
(ii) агрохимически приемлемый носитель, разбавитель и/или растворитель.
12. Гербицидная композиция по п.11, дополнительно содержащая антидот, где антидот включает беноксакор, клоквинтосет-мексил, клоквинтосет-кислоту, или его агрохимически приемлемую соль, ци-просульфамид, мефенпир-диэтил и/или ^(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензол-сульфонамид.
13. Способ борьбы со злаковыми однодольными сорняками в сельскохозяйственных культурах полезных растений путем нанесения соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или содержащей такие соединения гербицидной композиции на указанные растения или место их произрастания.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027413
027413
- 1 -
- 1 -
(19)
027413
027413
- 1 -
- 1 -
(19)
027413
027413
- 1 -
- 1 -
(19)
027413
027413
- 2 -
- 1 -
(19)
027413
027413
- 4 -
- 3 -
027413
027413
- 7 -
- 6 -
027413
027413
- 9 -
- 9 -
027413
027413
- 43 -
027413
027413
- 46 -
- 46 -
027413
027413
- 60 -
- 60 -
027413
027413
- 61 -
- 61 -
027413
027413
- 62 -
- 62 -
027413
027413
- 65 -
- 65 -
027413
027413
- 66 -
- 66 -
027413
027413
- 69 -
- 69 -
027413
027413
- 80 -
- 80 -
027413
027413
- 81 -
- 81 -
027413
027413
- 82 -
- 82 -
|
