[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где R означает С ₆ -С ₁₈ -арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями R ¹⁰³ ; R ₁ выбирают из гидроксиС ₁ -С ₆ -алкила и C ₁ -С ₆ -алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R ¹⁰³ ; R ₄ выбирают из C ₁ -С ₆ -алкила, С ₆ -С ₁₈ -арила и С ₆ -С ₁₈ -арилС ₁ -С ₆ -алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R ¹⁰³ ; или R ₄ означает OR ¹⁰³ ; R ₆ , R ₇ , R ₈ и R ₉ выбирают из водорода и C ₁ -С ₆ -алкила; R ¹⁰³ выбирают из водорода, циано, -NO ₂ , -OR ¹⁰⁴ , гидрокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₂ -С ₆ -алкенила, С ₃ -С ₁₄ -циклоалкила, галогена, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алкоксиС ₁ -С ₆ -алкила, С ₆ -С ₁₈ -арила, С ₆ -С ₁₈ -арилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероарила, гетероарилС ₁ -С ₆ -алкила, -C(O)R ¹⁰⁴ , -C(O)OR ¹⁰⁴ , -C(O)NR ¹⁰⁴ R ¹⁰⁵ , -NR ¹⁰⁴ R ¹⁰⁵ , -NR ¹⁰⁴ S(O) ₂ R ¹⁰⁵ , -NR ¹⁰⁴ C(O)R ¹⁰⁵ , -S(O) ₂ R ¹⁰⁴ , -SR ¹⁰⁴ и -S(O) ₂ NR ¹⁰⁴ R ¹⁰⁵ ; и R ¹⁰⁴ и R ¹⁰⁵ , каждый независимо, выбирают из водорода, циано, -NO ₂ , гидрокси, гидроксиС ₁ -С ₆ -алкила, амино, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₂ -С ₆ -алкенила, С ₃ -С ₁₄ -циклоалкила, галогена, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алкоксиС ₁ -С ₆ -алкила, С ₆ -С ₁₈ -арила, С ₆ -С ₁₈ -арилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероарила и гетероарилС ₁ -С ₆ -алкила, где в указанной формуле (I) галоген означает фтор, хлор, бром или йод; гетероциклоалкил означает 3-14-членное насыщенное или частично насыщенное кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы; гетероарил означает 5-14-членную ароматическую кольцевую структуру, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы.

2. Соединение по п.1, где когда R необязательно замещен R ¹⁰³ , тогда R ¹⁰³ означает галоген или алкокси; когда R ₄ означает алкил, арил, арилалкил, необязательно замещенный R ¹⁰³ , тогда R ¹⁰³ означает галоген или алкокси; или когда R ₄ означает OR ¹⁰³ , тогда R ¹⁰³ означает водород или алкил.

3. Соединение по п.1, где R выбирают из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила и флуоренила.

4. Соединение по п.1, где R означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, метокси и этокси.

5. Соединение по п.1, где R ₁ выбирают из метила, -СН ₂ ОН и -СН ₂ -О-СН ₂ -фенила.

6. Соединение по п.1, где R ₄ означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гидрокси.

7. Соединение по п.1, где R ₈ и R ₉ , каждый независимо, означает водород, метил или этил.

8. Соединение по п.1

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболевания, которое патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором.

10. Применение по п.9, где указанное заболевание представляет собой ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабет, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами.

11. Применение по п.10, где указанное нарушение обмена веществ выбирают из диабета, диабета типа I, диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, старения, синдрома X, атеросклероза, заболевания сердца, удара, гипертензии и заболевания периферических кровеносных сосудов.

12. Применение по п.10, где указанное расстройство желудка выбирают из послеоперационной непроходимости кишечника (POI), диабетического гастропареза и индуцированной опиоидами дисфункции кишечника.

13. Применение по п.10, где указанное заболевание желудочно-кишечного тракта выбирают из синдрома раздраженной кишки, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза и функциональной диспепсии.

14. Применение по п.10, где указанное злоупотребление психоактивными веществами представляет собой злоупотребление алкоголем или лекарствами.

15. Применение по п.14, где указанное лекарственное средство выбирают из амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов.

16. Применение по любому из пп.9-15, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой модулятор грелинового рецептора.

17. Применение по любому из пп.9-16, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой агонист грелинового рецептора.

18. Применение по любому из пп.9-17, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой антагонист грелинового рецептора.

19. Применение по любому из пп.9-18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из ректального, буккального, сублингвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермального, внутрибрюшинного, перорального введения, введения посредством глазных капель, парентерального и местного введения.

20. Применение по любому из пп.9-19, где указанное введение осуществляют путем введения пероральной формы указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки.

22. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.

23. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

24. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

25. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

26. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

27. Применение по любому из пп.9-26, где субъектом является человек.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической/агонистической активностью грелина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где R означает С ₆ -С ₁₈ -арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями R ¹⁰³ ; R ₁ выбирают из гидроксиС ₁ -С ₆ -алкила и C ₁ -С ₆ -алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R ¹⁰³ ; R ₄ выбирают из C ₁ -С ₆ -алкила, С ₆ -С ₁₈ -арила и С ₆ -С ₁₈ -арилС ₁ -С ₆ -алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R ¹⁰³ ; или R ₄ означает OR ¹⁰³ ; R ₆ , R ₇ , R ₈ и R ₉ выбирают из водорода и C ₁ -С ₆ -алкила; R ¹⁰³ выбирают из водорода, циано, -NO ₂ , -OR ¹⁰⁴ , гидрокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₂ -С ₆ -алкенила, С ₃ -С ₁₄ -циклоалкила, галогена, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алкоксиС ₁ -С ₆ -алкила, С ₆ -С ₁₈ -арила, С ₆ -С ₁₈ -арилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероарила, гетероарилС ₁ -С ₆ -алкила, -C(O)R ¹⁰⁴ , -C(O)OR ¹⁰⁴ , -C(O)NR ¹⁰⁴ R ¹⁰⁵ , -NR ¹⁰⁴ R ¹⁰⁵ , -NR ¹⁰⁴ S(O) ₂ R ¹⁰⁵ , -NR ¹⁰⁴ C(O)R ¹⁰⁵ , -S(O) ₂ R ¹⁰⁴ , -SR ¹⁰⁴ и -S(O) ₂ NR ¹⁰⁴ R ¹⁰⁵ ; и R ¹⁰⁴ и R ¹⁰⁵ , каждый независимо, выбирают из водорода, циано, -NO ₂ , гидрокси, гидроксиС ₁ -С ₆ -алкила, амино, C ₁ -С ₆ -алкила, С ₂ -С ₆ -алкенила, С ₃ -С ₁₄ -циклоалкила, галогена, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алкоксиС ₁ -С ₆ -алкила, С ₆ -С ₁₈ -арила, С ₆ -С ₁₈ -арилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС ₁ -С ₆ -алкила, гетероарила и гетероарилС ₁ -С ₆ -алкила, где в указанной формуле (I) галоген означает фтор, хлор, бром или йод; гетероциклоалкил означает 3-14-членное насыщенное или частично насыщенное кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы; гетероарил означает 5-14-членную ароматическую кольцевую структуру, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы.

2. Соединение по п.1, где когда R необязательно замещен R ¹⁰³ , тогда R ¹⁰³ означает галоген или алкокси; когда R ₄ означает алкил, арил, арилалкил, необязательно замещенный R ¹⁰³ , тогда R ¹⁰³ означает галоген или алкокси; или когда R ₄ означает OR ¹⁰³ , тогда R ¹⁰³ означает водород или алкил.

3. Соединение по п.1, где R выбирают из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила и флуоренила.

4. Соединение по п.1, где R означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, метокси и этокси.

5. Соединение по п.1, где R ₁ выбирают из метила, -СН ₂ ОН и -СН ₂ -О-СН ₂ -фенила.

6. Соединение по п.1, где R ₄ означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гидрокси.

7. Соединение по п.1, где R ₈ и R ₉ , каждый независимо, означает водород, метил или этил.

8. Соединение по п.1

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболевания, которое патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором.

10. Применение по п.9, где указанное заболевание представляет собой ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабет, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами.

11. Применение по п.10, где указанное нарушение обмена веществ выбирают из диабета, диабета типа I, диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, старения, синдрома X, атеросклероза, заболевания сердца, удара, гипертензии и заболевания периферических кровеносных сосудов.

12. Применение по п.10, где указанное расстройство желудка выбирают из послеоперационной непроходимости кишечника (POI), диабетического гастропареза и индуцированной опиоидами дисфункции кишечника.

13. Применение по п.10, где указанное заболевание желудочно-кишечного тракта выбирают из синдрома раздраженной кишки, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза и функциональной диспепсии.

14. Применение по п.10, где указанное злоупотребление психоактивными веществами представляет собой злоупотребление алкоголем или лекарствами.

15. Применение по п.14, где указанное лекарственное средство выбирают из амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов.

16. Применение по любому из пп.9-15, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой модулятор грелинового рецептора.

17. Применение по любому из пп.9-16, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой агонист грелинового рецептора.

18. Применение по любому из пп.9-17, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой антагонист грелинового рецептора.

19. Применение по любому из пп.9-18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из ректального, буккального, сублингвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермального, внутрибрюшинного, перорального введения, введения посредством глазных капель, парентерального и местного введения.

20. Применение по любому из пп.9-19, где указанное введение осуществляют путем введения пероральной формы указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки.

22. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.

23. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

24. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

25. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

26. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.

27. Применение по любому из пп.9-26, где субъектом является человек.

28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической/агонистической активностью грелина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
027374
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201300946
(22) Дата подачи заявки
2012.02.23
(51) IntCl А61К31/4468 (2006.01) C07D 211/58 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 9/04 (2006.01)
A61P 21/00 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 25/30 (2006.01)
A61P 3/08 (2006.01) A61P 5/48 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
A61P 9/12 (2006.01)
A61P 7/00 (2006.01)
A61P 1/04 (2006.01) A61P 25/32 (2006.01)
A61P 25/36 (2006.01)
(54) АСИММЕТРИЧНЫЕ МОЧЕВИНЫ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) PCT/CN2011/00298; 61/466,070
(32) 2011.02.25; 2011.03.22
(33) CN; US
(43) 2014.06.30
(86) PCT/US2012/026315
(87) WO 2012/116176 2012.08.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ХЕЛЬСИНН ХЕЛСКЭА СА (CH)
(72) Изобретатель:
Гарсия Рубио Сильвина (US), Пьетра Клаудио, Джулиано Клаудио (IT), Ли Чжиган (CN)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) US-A1-20080300251 US-A1-20050014794 US-A1-20090239841 US-A1-20060161006 US-A1-20060040906
(57) В изобретении представлены соединения, композиции и применения для предотвращения и/ или лечения заболеваний, которые патофизиологически опосредуются грелиновым рецептором. Соединения имеют общую формулу (I)
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. § 365(b) по заявке РСТ № PCT/CN2011/000298, которая была подана 25 февраля 2011 г, и согласно 35 U.S.C § 119(e) по предварительной заявке США № 61/466070, которая подана 22 марта 2011 г. Раскрытие заявки PCT/CN2011/000298 и заявки США № 61/466070 таким образом включено посредством ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям на основе асимметричных мочевин и их медицинскому применению, в частности для лечения медицинских состояний, модулированных грели-новым рецептором.
Уровень техники
Секреторный рецептор гормона роста (GHS-R) регулирует ряд физиологических процессов, включая высвобождение гормона роста (GH), обмен веществ и аппетит. Грелин, циркулирующий гормон, вырабатываемый преимущественно эндокринными клетками в желудке, является его эндогенным лиган-дом. Грелин представляет собой пептид из 28 аминокислот с ацильной боковой цепью, необходимой для биологической активности (Kojima и др., Nature, 402, 656-660,1999). Грелин, как было показано, стимулирует высвобождение гормона роста (GH) и увеличивает потребление пищи при введении как централизованно, так и периферически (Wren и др., Endocrinology, 141,4325-4328,2000).
Эндогенные уровни грелина возрастают у людей при голодании и падают при возобновлении питания (Cummings и др., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). Грелин, по-видимому, также играет роль в поддержании долгосрочного энергетического баланса и регуляции аппетита. Длительный прием грелина вызывает у грызунов гиперфагию и прирост массы, которые независимы от секреции гормона роста (Tschop и др., Nature, 407, 908-913, 2000). Уровни циркулирующего грелина снижаются в ответ на хроническое переедание и возрастают в ответ на хронический отрицательный энергетический баланс, связанный с анорексией или физической нагрузкой. Люди с ожирением обычно имеют низкие уровни грелина в плазме (Tschop и др., Diabetes, 50, 707-709, 2001), соответственно физиологической реакции организма, направленной на сокращение потребления калорий. Внутривенный грелин эффективен в стимулировании потребления пищи у людей. Недавнее исследование показало увеличение потребления пищи на 28% со шведского стола при инфузии грелина по сравнению с контролем - солевым раствором (Wren и др., J Clin Endocrinology и Metabolism, 86, 5992, 2001).
Принимая во внимание вышеприведенное экспериментальное доказательство, соединения, которые модулируют активность грелинового рецептора, были предложены для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с физиологией грелинового рецептора. Например, антагонисты грелинового рецептора могут ослаблять аппетит, уменьшать потребление пищи, индуцировать потерю веса и лечить ожирение без воздействия на уровни циркулирующего гормона роста или их уменьшения. С другой стороны, агонисты грелинового рецептора могут быть пригодными для стимулирования потребления пищи и, таким образом, для лечения нарушений питания, например нервной анорексии, или для лечения кахексии в результате злокачественного новообразования, СПИДа или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Агонисты грелина также могут быть пригодными в качестве гастропрокинетиче-ских средств, которые могут усиливать моторику желудочно-кишечного тракта путем увеличения частоты сокращений в тонкой кишке или увеличения силы таких сокращений, но без нарушения их ритма. Гастропрокинетические средства применяют для облегчения желудочно-кишечных симптомов, таких как желудочно-кишечный дискомфорт, вздутие, запор, изжога, тошнота и рвота, и применяют для лечения ряда желудочно-кишечных расстройств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, синдром раздраженной кишки, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Кроме того, соединения, которые модулируют активность грелинового рецептора, также можно применять для предотвращения или лечения заболеваний, связанных со злоупотреблением психоактивных веществ, например злоупотреблением алкоголя или лекарств (например, амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов), что относится к неадекватной модели применения вещества, которая не считается зависимой.
Ряд соединений, действующих на грелиновый рецептор, был описан в литературе. YIL-781, например, является антагонистом грелинового рецептора с небольшой молекулой от компании Bayer, который, как сообщают, улучшает толерантность к глюкозе, подавляет аппетит и способствует потери веса (Esler и др., Endocrinology 148 (11):5175-5185); LY444711 является активным при пероральном введении агони-стом грелинового рецептора от компании Lilly, который, как сообщают, индуцирует ожирение путем стимулирования потребления пищи и щадящего использования жирев (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004,14, 5873-5876). Анаморелин является доступным при пероральном введении агонистом грелинового рецептора с небольшой молекулой от Helsinn Therapeutics, который проходит клинические исследования для лечения анорексии и кахексии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Другие модуляторы грелинового рецептора с небольшими молекулами можно найти в WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 и US 2009/0186870.
Принимая во внимание вышеупомянутое, является желательным поиск новых соединений, которые
модулируют активность грелинового рецептора с улучшенной эффективностью и меньшим числом нежелательных побочных явлений.
Краткое изложение
Принимая во внимание изложенное выше, изобретатели разработали новый класс соединений, в частности, хорошо подходящих для модуляции грелинового рецептора и имеющих общую формулу (I)
Формула (О
где R и R1-R14 принимают значения, указанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I), которые также известны как асимметричные мочевины, в частности, пригодны для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически связаны с грелино-вым рецептором у субъекта. Соответственно в другом варианте изобретение обеспечивает применение указанных соединений формулы (I) для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболевания, которое опосредуется грелиновым рецептором, указанное применение включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Также раскрываются фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически связаны с грелиновым рецептором, у субъекта, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Подробное описание
Перед осуществлением раскрытия и описания настоящих соединений, композиций, изделий, устройств и/или способов следует отметить и понять, что они не ограничиваются конкретными методами синтеза или конкретными методами лечения, если не указано иное, или отдельными реагентами, если не указано иное, и они как таковые, несомненно, могут варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая здесь, предназначена исключительно для описания отдельных вариантов осуществления, а не для ограничения объема изобретения.
Вещества.
А. Соединения.
Объектом настоящего изобретения являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли или аддукты, представленные формулой (I)
Формула (I)
где R означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями R103;
R1 выбирают из группы, состоящей из гидроксиалкила, алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R103;
R4 выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, арилалкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R ; или R4 означает OR ;
R6, R7, R8, R9 выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;
R103 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -NO2, -OR104, гидрокси, амино, алкила, ал-кенила, циклоалкила, галогена, алкокси, алкоксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклоалкила, гетеро-циклоалкилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, -NR104R105,-NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104, -SR104 и -S(O)2NR104R105; и
R104 и R105 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -NO2, гидрокси, гидроксиалкила, амино, алкила, алкенила, циклоалкила, галогена, алкокси, алкоксиалкила, арила, ари-лалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.
В некоторых формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где R выбирают из группы, состоящей из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила, флуоренила.
В некоторых формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где R означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, трифторметила, циано, метокси, этокси, метила и этила.
В некоторых других формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где Ri выбирают из группы, состоящей из метила, -CH2OH, и -СН2-О-СН2-фенила.
В некоторых других формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где R4 означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гидрокси.
В некоторых других формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где R8 и R9 каждый независимо означает водород, метил, этил.
В некоторых формах соединения, раскрытые здесь, представляют собой соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
Соединение №
Химическая структура
Химическое название
GA1
"•чг'чЦ) и" ^
Me Н U
1 -метид-З -((R.)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1-(1,3,3-1риметилпиперндин-4-нл)мочевины,
GA2
Me Н \J
1 -метил-3 - <(S> 1 -(нафталин-1 -ил)этил> 1 -(1,3,3-трнметилтпгаерндин-4-ил)мочевшал,
GA3
Ме^м'^рМеО Me ^ Me Н IJ
1-метил-3-(]-(нафталин-!-нл)этил)-1-(1,3,3-трнметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA4
Me.N^%e0 Ue ^
Ме Н ^ОМе
3-( 1 -(4-метоксннафтал ин-1 -ил)этил)-1 -метнл-1-{1,3,3 -триметил п и перидин-4-ил)мочевины,
GA5
Me.N^pMe0 Ms ^
(У Н
1 -бенз ил-3 - ((R> 1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3,3 -триметилпиперидин-4-ил (мочевины,
GA6
MeO^-^J Н \^
3-( I -(2,3-дихлорфешш)этил)-1 -(3-
метоксибензил)-1-0,3,3-
триметпппипер"1Дии-4-ил)мочевиргы,
GA7
3 < 1 -{2,3-дихлорфенил)этил> 1 <2-фторбензил)-1 -(1,3,3 -триметилпипершшн-4-ил)мочевины,
GA8
Me.N^!Ne0 Me С|
3-(1 -(2,3-Дихлор-4-мето кс ифенил)этил )-1 -метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA9
Me Н U
ЗЧ1-(2,3-дихлорфенил)этил> 1-метил-1-(1,3,3-тр1шетилпиперидин'4-ил)м:очевины,
GA10
Me.N^Me0 Ме С|
3-((R)-1 -(2,3-дихлор-4-метоксифеннл)зтил)-1 -(1,3 -д иметилпияерядин-4-ил)-1-(3-метоксибензил)мочевины,
QA11
1 -бензил-3-( 1 <2,3-дихлорфенил)пропил)-1 -(1,3,3-триметил шщеридин-4-ил)м отевшш,
GA12
3-((S)-1 -(2,3-дихлорфенил)этнл)-1 -метил-1 -(1,3,3-трнметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GAB
Me.N^4Jpte0 Me C|
3-((R)-1 -(2,3-Дихлорфенил)этнл)-1 -метил-1 -(1,3,3-тр иметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GAM
Me H U
3-(1-{2,3-Дихлорфенил)этш|)-1-метил-1-(1,3,3-триметнлпиперидин-4-ил)мочевины,
GA15
& u
1 -бензил-3-((S)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидии-4-ил)мочевины,
GAI6
1 -6emiui-3-{(R)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3,3-триметилпигвридин^-кл)мочевинь].
GA17
(У " U
1 -бензил-3 -(1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3,3 -триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA18
^N^Hk^o rMeci
3-( 1 -(2,3-Дихлорфенил)пропил)-1 -метил-1 -(133-триметнлпиперидин-4-нл)мочевинь],
GA19
Me H KJ
341 -(2,3-дифторфенил)этил)-1 -метил-1 -(1,3,3-триметилпиперндин-4-ил)мочевины,
GA20
Me^44 Me CI
1 -бензил-3-( I Ч2,3-дихл(ффенил)этил> I -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA21
1 -бензнл-3-( I - <2,3-дафторфенил)этил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA22
1 -бензнл-3-( 1 <4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3,3 -триметилгашерид ин-4 -ил)мочевины.
GA23
Me.N^TeMe0 Me C|
3-{ 1 -{2,3 -дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-1 -(1,3,3 -триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA24
3-( I -(2,3-дихлорфенил)зтил)-1 -метил-1 -(1,2,2,5,5-пентаметилпилеридинЧ-ил)мочевины,
GA25
Me H U
метил 2-(3-метил-3-(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)уреидо)-2-(нафталиы-1 -ил)ацетата,
GA26
Me H \J
3-{2-гидрокси-1 - < нафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1,3,3-триметилпиперидинЧ-ил)мочевины.
GA27
Me.N/Ale0 Me C|
1 -(4-хлорбензил)-3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA28
M%^pEtO Me
1 -бензил-1 -(3,3-диэтил-1-метилпиперидин-4-M)-3-((S> 1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA29
(У 'V
1 -бензил-1 -(3,3-Диэтил-1 -метилпипериднн-4-IUI)-3-((R)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA30
М%^Е <0 Me J^J
& v
1 -бензил-143,3-диэтил-1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -нл)этил)мочевнны,
GA31
Me H U
3-(2-(бензилокси> -1-(нафталин-1 -ил)этил)-1-м етил-1Ч1.3,3 -триметилпиперидин-4-ил)мочевикы.
GA32
O^OEt Me Me
этил 4-{1-бензил-3-(1-(2,3-лихлорфенил)этил)уреидо> -1,3-диметилпиперидин-3-карбоксилата,
GA33
34(R> 1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3-метоксибегоил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA34
4ANVyCI
MeO^J H U
3-(2-ииклопропил-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -{3-метоксибензил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA35
Me.N^%eQ MЈ; C|
3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-143-гидроксибензил)-1 -(1,3,3-1риметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA36
Ме.м^Хме0 Me C|
1 -бензил-3 -(1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3-(гидроксиметил)-1,3-диметил ггаперидин-4-ил)мочевины,
GA37
^мАйД1Г^Г0Н
1 -бензил-3-042,3-дигидроксифенил)этил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA38
Me.N^MeQ Me C|
3-((R)-1 <2,3-дихлорфенил)этил)- i <3-(2-гидроксиэтокси)бензил)-1-(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA39
Me.N^te0 Me p
3-{ 1 -(2,3-дифтор-4-мегоксифенил)этил)-1 -м етил-Н1,3,3-триметялпиперидин-4-ил)мочевины,
GA40
3-( 1 -(2,3-дифгор-4-гидрокс ифенил)этил)-1 -метил-Н1,3,3-трнметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA4I
O..OH
(У H U
441-бензил-34Н2,3-дихлорфенил)этил)уреидо)-1,3-лиметилпиперидин-3-карбоновой кислоты,
GA42
O^OEt M^N^fMeO Me CI
этил 4-(3-(1-(23-дихлорфенил)этил)-1-метилуреидо)-1,3-диметиллиперидин-З-карбоксилата.
GA43
Me.N/ 3-{ 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3-(гидроксиметил)-1,3 - диметил пиперидин-4-ил> -1 -метилмочевины,
GA44
Me Н U
4-(3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этнл)-1 -метилуреидо)-1,3,3 -триметилпиперидин 1-оксида,
GA45
341 -(бензо[й][ 1 ,3 Здиоксол-5-ил)этил)-1 -бензил-141,3,3-тр1шетилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA46
1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-341" (нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA47
Me^N^| О Me Л
Мв H ^ОМе
34144-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA48
Me H IJ
3-(2-гидрокси-14нафталин-1 -ил)этил> 1-метил-1 -(1 -метил пиперилин-4-ил)мочевины,
GA49
-Н Ia*.
3-(2-гидрокси-144-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA50
О Me Л
141 -метилпиперидин-4-ил)-341 -(нафталин-1 -ил)этил)-14пнридин-3-илметил)мочевины,
GA51
1 -цихлопентил-1 -(1 -метил пипер идин-4-ил)-341 Чнафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA52
HN^ 0 Me
Me H U
1 -метил-3-(14нафталин-1 -ил)этил)-1 -(пиперидин-4-ил)мочевины.
GA53
Me^N^i О Me r^ji Me H U
1 -(1 -ацетил пиперидин-4-ил)-1 -метил-341 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA54
Me H U
1 -метил-1414метилсУльфонил)пиперидин-4-ил)-3414нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA55
Me H \J
1 -метил-3-(14нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1 -(пиридин-З-илметил)пиперилин-4-ил)мочевины,
GA56
Me^N^ 0 Me
1 -циклогексил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-341 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA57
MeN^N 0 Me rf^
14иикпогексилметил)-141 -метилпиперидин-4-ил)-341 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA58
MЂkN^| 0 Me
N^HTY
Me^Me
1 -изопрошш-1 -(1 -метилгшперидин-4-ил)-3 -(14нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA59
Me^N^i 0 Me
<> H ^
OMe
1 -(2-метоксиэтил)-1 -(I -метилпиперидин-4-ил)-341 -(нафталин-1 -ил)зтил)мочевины,
GA60
Me^N-^! О Me
Me H U
141 -этилпиперидинЧ-ил)-1 -метил-341 -(нафталин-1 -ил)зтил)мочевины,
GA61
Me^itl"^ 0 Me r^jj Me H \j
1 -этил-441 -метил-3-( 1-(нафталин-1 -ил)этил)уреидо)пиперидин 1-оксида,
GA62
0 Me
^ - u
14цикпопропилметил)-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил)-3-(14нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA63
Me^N^| 0 Me |^| "e MeO'^
34142-метокс инафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA64
Me n
1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(хинолин-4-ил)этил)мочевины,
GA65
BOC^^ 0 Me
Me H U
трет-бугил 4-(1-метил-ЗЧНнаФталин_1_ ил)этил)уреидо)пиперидин-1 -карбоксилата,
GA66
H^N^i 0 Me r^jj Me H \J
1Ч1 -формилпиперидин-4-ил)-1 -метил-3-(1 -(нафталин- 1-ил)этил)мочевины,
GA67
Me H IJ
3-(2-метоксн-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 Ч1 -метняпипер1щин-4-ил)мочевины,
GA68
OMe Me H KJ
3-(3-метоксн-1 Чнафталин-1 -ил)пропил)-1 -метил-141 -метилпиперидинЧ-ил)мочевины,
GA69
Me H \J
1 -метил-1 Ч1 -метилпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 -[нафталин-1 -ил)пропил)мочевины,
GA70
M О Ms f\
1 -метил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -'хинолин-5-ил)этил)мочевины,
GA71
Me H \J
1 -метил-1Ч 1-метилпиперидин-4-ил}-ЗЧ2-нафталин-1 -ил)пропан-2-ил)мочевины,
GA72
M6^N^ О Me Л
Me H L^N CI
341 -(2-хлорхинолин-4-ил)этил)- i-метил-1 -[ 1 -метилга1перидин-4-ил)мочевины>
GA73
S)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -нафталин-1 -ил)этил)- 1Чпиридин-3-илметил)мочев ины,
GA74
Me^N^| О Me Л
(f " u
(R)-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 Чпиридин-3-илметил)мочевины,
GA75
Me^^, 0 Me Л Me
1 -изобутил-1Ч1 -метилпиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA76
1 Чниклобутилметил}-1Ч1 -метил пиперид ин-4-ил)-ЗЧ1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины,
GA77
О MB [f^i
Me^^
1 -бутил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил )этил)мочевины.
GA78
Me^N^i 0 Me
Me H IL^N OMe
341 Ч2-метоксихинолин-4-ил)этил)-1 -метил-1Ч1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины.
GA79
M6^N^| 0 Me r^j|
(У ^
1 -(1 -метилпипериднн-4-ил)-ЗЧ 1 Чнафталин-1 -ил)этил)-1 Чшфидин-2-илметил)мочевины,
GA80
MSUN^ О Me Л
irV H ^
141 -метил пипермдин-4-ил)-3 Ч1 Чнафталин-1 -ил)этил)-1 -(пиридин-4-илметил)мочевины,
GA81
Me^N^j 0 Me r^ji
^ н V
OMe
(S)-1-ЭТИЛ-З41 -(2-метоксихинолнн-4-ил)этил> -1Ч1 -метилпнперндин-4-ил)мочевины,
GA82
Me^N^| О Me ^\ Me^
(R)-1 -этил-141 -метилпиперидин-4-ил> ЗЧ 1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA83
Я^М^МАХУ
Me " ^АэМе
3-(2-гидрокси-1 -(4-метоксинафталин-1 -
11л)этвд> 1-метил-1- <1-метилпипер11дин-4-
ил)мочевины,
GA84
3-(2-гидрокси-1 -{нафталин-1 -ил)этил)-1 41 -метилпиперидин-4-ил)-1 -(пиридин-3-илметил)мочевины,
GA85
о fOMf^
Me H ^OMe
3-(2-метокси-1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA86
M^N-^, 0 Me CI
^NAN^yVCI
3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3-гидроксибензкл)-1 4I -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA87
Me.N^MeG Мэ ^
(У "
1 -бензил-1 -{1,3-диметнлпиперидин-4-ил)-3-((R> 1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA88
Me H \j
1 41,3-диметил пиперидин-4-ил)-1 -метил-3-((R)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA89
Me^N^ 0 Me
Me " ^OMe
3-( 1 -(4-метокс инафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA90
Me^N-^ 0 Me
(R> 3-{ 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперилин-4-ил)мочевины,
GA91
Me-N^ 0 Me |^|
(S)-3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 -нл)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA92
Me H ^ОМе
3 Ч1 -(4,8-диметоксинафталин- i -ил)этил)-1 -метил-1 -(1-метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA93
Me-N"^ О Me ^
ме Н ^0^0Ме
3-( 1 Ч4-(метоксиметокси)нафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA94
Me~N^ О Г'°ВС,
3-(2Чбензилокси)-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA95
(R> 34246eH3imoKCH)-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидии-4-ил)мочевинь1,
GA96
Me Н U
(8)-ЗЧ2-(6ензилокси> -142,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 Ч1 -метшшиперидин-4-ил)моче вины,
GA97
Me^N^| О Me CI
ЗЧН2,3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA98
О Me CI
(У " U
1 -бензил-ЗЧ 1 Ч2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA99
Me^N^ О Me CI
341 Ч2,3-дихлорфенил)этил)-143-фторбензил)-1 -(1 -метилпипериднн-4-ил)мочевины,
GA100
Me^N^i 0 Me CI
1 -(2-хлорбензил)-341 -(2,3-дихлорфенил)этил)-141 -метилпиперидин-4-нл)мОчевины,
GA101
M6^N^ О Me
341 -(3,5-дифторфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидии-4-ил)мочевины,
GA102
Me^N^ О Me CI
341 -(2-хлорфенлл)этил> -1 -метил-141-метилпиперидинЧ-ил)мочевины,
GA103
Me^N^| 0 Me
3-{1ЧЗ-фторфенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидинЧ-ил)мочевины,
GA104
M%"^ 0 Me
3-( 1 -{4-хлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(I -метилпиперидинЧ-ил)мочевины,
GA105
Me^N^| 0 Me F
341 -(2,4-дифторфенил)зтил)-1 -метил- 141-метилпиперидин-4-ил)мочевит> 1,
GA106
^N^i 0 Me Me
1-метил-14 1 -метилттеридин-4-ил)-3-( 1 -(о-толил)этил)мочевины,
GA107
M^N^| 0 Мэ
1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 144-'метилсульфонил)фенил)этил)мочевины,
GA108
Me^N^, 0 Me CI
14циклогексилметил)-3-( 142,3-дихлорфенил )этил> -141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA109
^N^, 0 Me CI
1 -(циклопропилметил)-34142,3-дихлорфенил)этил)-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA1I0
M%^i 0 Me CI
nAkatVci
Me^
34' -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -этил-1 -(I -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA111
M%^, 0 Me CI
341-(2,3-дихлорфенил)этил)-141-метилпиперидин-4-ил)-14пириднн-3-илметил)мочевины,
GAU2
Me^N^, 0 Me
3-( *43-хлорфенил)зтил)-1 -метил-141-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA113
Me^N^, 0 Me
1 -бензил-34143-хлорфенил)этил)-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA114
M%^, 0 Me CI
143-хлорбензил)-34142,3-дихлорфенил)этил> 141 -м етилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA115
Me^N^j 0 Me CI
341 -(2,3-дихлорфенил)этнл)-1 -(2-метоксибензнл)- 1-(1-метилтшеридин-4-ил)мочевины,
GA116
Me^N^ О Me CI
^NAN-SrVCI
3-( 142,3-дихлорфенил)этил)-143-метоксибензил)-1 -(1-метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GAU7
Ме> 1^, 0 Me CI ^^АЙА^С1
34142,3-дихлорфенил)этил)-144-фторбензил)-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA118
Me^N^i 0 Me CI
с,"
34142,3-дихлорфенил)этял)-142-фторбеюил)-1 -(I -метил пил еридин-4-ил)мочевины,
GA119
Ме^^ 0 Me CI
^^АЙЛ^УС'
144-хлорбензил)-341 -(2,3-дихлорфенил)этил)-141 -метилпиперидин-4 -ил)мочевины,
GA120
Me^N^i О Me
?АйЛтГ^С1
34143Д-дихлорфенил)этил)-1 -метил-141 -метилплперидин-4-ил)мочевины,
GA121
MfKN^ О Me C( MeO^^
34М2,3-дихлорфенил)этил)-144-метоксибензил)-1 41 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA122
Me^ о r'Meci
3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)пропил)-1 -этил-1 - < 1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA123
1 -(циклогексилметил)-3-( 142,3-дихлорфенил)лропил)-1 -(1 -метилпиперидин-4-нл)мочевины.
GA124
M(KN^ 0 Me F
3 41 -(2,3-дифторфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины.
GA125
M^N^ О Mb F
1 -бензил-34142,3-дифторфенил)этил)-141 -метил пиперид ин-4-ил)моче вины,
GA126
MЂUN^ 0 Me F
14циклогексилметил)-3-(142,3-дифторфенил)этил> 141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA127
Me^N^ 0 Me CI
k^NA^^^^,ci
(R> 34142,3-дихлорфенил)этил)-1 -этил-141-метил[шпериднн-4-ил)мочевины,
GA128
Me.N^MeQ ш C|
1 -6ензил-3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -' 1,3-диметилпиперидин-4-ил)мочевинь1.
GA129
Me.N/^,Me0 Me C|
341-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(1,3-диметилпиперидин-4-ил)- 1-метилмочевины,
GA130
М%-^ 0 Me CI
(S)-34142,3-дихлорфенил)этил)-1 -этил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA131
M%^, О We CI Me'"' Яг
(R)-34142,3-дихлорфенил)этил}- 1-этил-141-метилпиперидиы-4-ил)мочевины.
GA132
M%^-| 0 Me CI
3-(142,3-дихлорфенил)этил)- 1-этил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA133
Me.N^,MeQ Me C| MeO^J H lLAQMe
3-((R)-1 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -(1 ^-диметилпиперидин-4-ил)-143-метоксибензил)мочевины,
GA134
Me.N^,Me0 Me C| MeO^y H Щ0Ме
34(S)-142,3-дихлор-4-метоксифеиил)этил)-141,3-диметнлпиперидинЧ-ил)ь 1 -(3-метоксибензил)мочевины,
GA135
Me.N^MeD Ме С| МеО^ Н U^0Me
3-( 142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -(1,3-диметилттеридин-4-ил)-1 -(3-метоксибензил)мочевины,
GA136
Ме.^Ме0 Me р MeO^J Н U
341 -(2,3-дифторфенил)этил)-1 -(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-143-метоксибензил)мочевины.
GA137
Me~N-^, 0 Me CI
3-( 1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(4-(гидроксиметил)бензил)-141 -метилпиперидин-4-ил)мочввины,
GA138
M^N^, О Me CI
метил 44(3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-141-
метилпиперидин-4-
ил)уреидо)метил)бензоата,
GA139
Me H U
3-(2-циклопропнл-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины.
GA140
о Г°Ъ
Me H U
3-( 1 -(2,3-дихлорфенил> 2-гидроксиэтил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA141
M%^-| О Me CI
(R> 1 42-хлор6ензил)-3-( 142,3-дихлорфенил)этил> -141 -метилпнперидин-4-ил)мочевины,
GA142
Me^N^, 0 Me Ci
(S> 142-хлорбензил)-3-( 142,3-дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA143
Me^N^ 0 Me CI
1 -(2-хлорбензил)-341 -(2,3-дихлорфенил)этил> -141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA144
Me^N^> 0 Me OMe Me H U
34142,3-диметоксифенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA145
Me^N^| 0 Me F
-н u:0Me
3-( 142,3-дифтор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA146
--О о Гс,
Me H ЦТ
34142,3-дихлорфенил)-2-метоксиэтил)-1 -метил-141 -метил штеридин-4-ил)мочевины,
GA147
Me~N^ 0 Ме CI
^NANAyVCI
-н хдМНАС
N42,3-flHXflop-441 -(З-метил-341 -метилпиперидин-4-ил)уреидо)этил)фенил)ацетамида.
GA148
Me*N^, 0 Me CI
34144-амино-2,3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA149
Me~N-> 0 Me CI
-н хдоме
3-( 1 -(2,3-д1илор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA150
M^N^| 0 f J j^j J H I J
1 -этил-141 -метил пиперидин-4-ил> -341 -(нафталин-1 -ил)-3434пиридин-3-илокси)фенил)проплл)мочевины,
GA151
Me H U
1 -метил-1 -(1 -метилпш1еридии-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 - ил)-3 4пиридин-3 -ил)пропил)мочевины.
GA152
Me H lj
1 -метил-141 -метш1пиперидин-4-ил)-3-(3 -морфолино 14нафталин-1 -ил)пропил)мочевины,
GA153
J н О Me^
1-ЭТИЛ-З4З 43-метоксифенил)-14нафталин-1 -ил)пропил)-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA154
(Гвп
0 Д r^ji
Me"^
34343-(бензилокси)фенил)-1 -(нафталин-1-ил)пропил> 1 -этил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA155
1 -этил-1 41 -метилтшеридин-4-нл)-3-( 1 -(нафталин-1 - ил)-3 4пиридин-3 -ил)пропил)мочевины,
GA156
Ме^ф 0 г г)
ЗЧЗ-(3-(бензилокси)фенил)-1 -(нафталин-1 -ил)пропил)-1Ч1 -метил пиперидин-4-ил)-1 -(лиридин-3-илметил)мочевины,
GA157
Cr°"
м%-^ 0 ) CI Me H \J
ЗЧЗ-(3-(бензилокси)фенил> 1 -(2,3-дихлорфенил)пропил)-1 -метил-1 41 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA158
Me H
3-(2-(бензилокси)-142,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевнны,
GA159
о f'NHc,
342-(бензиламино> 142,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA160
^N-N О Л 0H
34142,3-дихлорфенил)-2-((3-'гидроксиметил)6ензил)окси)зтил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидинЧ-ил)мочевины,
GA161
^NANA^oi
342-(бензилокси)-1 -(2,3-дихлорфеннл)этил)-142-хлорбензил)-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA162
"S.^ О Г0ВПС,
3-(24бензилокси)-142,3-дихлорфенил)этил)-1 -(44 гидроксиметил)бензил)-141 -метилпипериднн-4-ил)мочевины,
GA163
yC°Me
ME~N"N О f'° CI
34142,3-дихлорфенил> 24(4-метоксибензил)окси)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины.
GA164
0 f'° CI
341 -(2,3-лнхлорфенил)-24пиридин-4-илметокси)этил> -1 -метил-141 -метилггаперидин-4-ил)мочевины,
GA165
Me~N-^l О Me CI
34142,3-дихлор-4-м етоксифенил)этил)-1 -метокси-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA166
Me~N^| 0 Me CI
°-н хдоме
(S)-34142,3-дихлор-4-метоксифеиил)этил)-1 -метокси-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA167
MЈKN"^ 0 Me CI
6MeH ^OMe
(К)-3-(142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метокси-1-( 1 -метилпиперид ин-4-
ил)мочевины,
GA168
"S^. 0 Me
6H H ^OMe
1 -гидрокси-3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил}этил)-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA169
M^N^N 0 Me
°H H ^OMe
(R)-1 -гидрокси-341 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1-( 1-метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA170
Me^N^ О Me
°H H ^OMe
(S)-1 -гидрокси-34144-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA171
"%^| 0 Me CI OMeH U
341 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA172
M%^, 0 Me CI OMeH \J
(К)-ЗЧ1-(2,3-лихлорфенил)этил)-1-метокси-1 Ч1 -метилпиперндин-4-ил)мочевины,
GA173
Ме^Л 0 Me CI OMeH \j
(8)-341Ч2,3-Д1ишорфенил)этил)-]-метокси-1Ч1 -метал пиперидин-4-ил)мочевинь],
GA174
°MeH ^OMe
1 -метокси-ЗЧ 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 Ч1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA175
Me^N^N 0 Me r^j,
(tm)*H ^OMe
(R> -1 -метокси-ЗЧ 1 Ч^-метоксинафталин-1 -ил)этил> -141 -метилгшперидин-4-ил)мочевины,
GA176
Me^N^] 0 Me
^OMe
(S)-1 -метокси-3-( 1 Ч4-метокс инафталин-1 -ил)этил)-1Ч1 -метнлпиперидин-4-ил)мочевины,
GA177
Me^N^ 0 Me CI
ЗЧН2.3-дихлорфен1ш)этил)-1-п1дрокси-1-(1 -метнлпиперидин-4-нл)мочевины,
GA178
Me^N^ 0 Me CI
он н ЦТ
(R)-341 Ч2,3-дихлорфенил)этил> -1 -гндроксн-1Ч1 -метнлпиперидин-4-ил)моч евины,
GA179
Me^N^ 0 Me CI
(S)-3-(l Ч2,3-дихлорфенил)этил)-1 -гидрокси-IЧ1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA180
0 Me CI
3-( 1 Ч2,3-дихлор-4-метокс ифенил)этил)-1 -гидрокси-1Ч1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA181
0 Me CI ^NAN-VVCI
-н IAOMe
^)-ЗЧМ2,3-дихлорЧ-метоксифенил)этил)-1 -гидрокси-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA182
""^N^i 0 Me CI
(8)-3-(1Ч2,3-дихлор-4-метоксифеннл)этил)-1 -гидрокси-1Ч1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA183
Me~N-^, 0 Me CI
Me H |!4^IsN.Me Me
ЗЧК2,3-дихлор-4-
(диметиламино)фенил)этил)-1 -метил-1 Ч1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA184
Me^N-^, 0 Me r;^,
341 -(4Ч(4-метоксибензил)окси)нафгалин-1-ил)этил> -1 -метил-141 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA185
ME~N^, 0 lie A Me " ХД0Н
341 Ч4-гидроксинафталин- 1-ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA186
М%^| 0 Мб Л|
-н ia".
341 -(4,5-диметоксинафталин-1 -ил)зтил)-1 -метил-1 -(1 -метил гтиперидин-4-ил)мочевины,
GAI87
Me~N-^ 0 r°CI Me H ^
3-(1Ч2,3-дихлорфенил)-2Чпиридин-3-илыетокси)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA188
О Me CI
3-( 1Ч4-хлорбензо[(1][ 1,3]диоксол-5-ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-нл)мочевины,
GA189
Me~N-^| О Me CI
^МАМА^ОМе
Me " ^OMe
341 -(2-хлор-3,4-диметоксифенил)этил> 1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA190
"^N^i 0 Me CI
^NA^^ci
1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)-ЗЧ 1 -(2,3,4-трихлорфеннл)этил)мочевины,
GA191
О Me (A
1 -метил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 44-(гафидинЧ-илметокси)нафталин-1 -ил)этил)мочевины,
GA192
Ме^ о tJ^f
Me H \J
3-( 1 -(6-хлор-[1,1 '-бифенил1-2-ил)этил)-1 -метил-1 41 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA193
Me^N^ 0 Me У Me H \J
3-( 1 -(3-хлор-2-(пиридин-4-ил)фснил)этил)-1 -метил-1-(1-метилпиперидин-4-Ш1)мочевины,
GA194
Me^N^-| 0 Me CI
3-( 142,3-дихлор-4-метил фенил )этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил}мочевины,
GA195
M L^NAN^-|j^pCI
3-( 1 -(3-хлор-2-метилфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)моч евины,
GA196
Me H IJ
3-{ 1 -(2,3-дихлорфенил)-24(4-(гидроксиметил)бензил)окси)этил)-1 -метил-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA197
0 Me CI
3-( 142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил> -1-метил-141 -метил пиперидин-4-ил)мочевины,
GA198
Me^N^| 0 Me CI
(R> -34142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-141 -метилпиперид инЧ-ил)мочевины,
GA199
M^N^, О Me CI
-н хдоме
(S)-341 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-метил-141 -метил тшеридин-4-ил)мочевины.
GA200
%^ЧЧ Me С.
3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-метил-141,3,3 -триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA201
Me.N^%eQ ме С|
^NAN-L^^CI
34(К)-142,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-Н1,3,3 -триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA202
Me.N^Me0 Мв С|
34(S)-1 -(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-1 -(1,3,3-ТРИМЕТИЛ1ПШЕРИДИН-4-ил)мочевины и
GA203
"Sj^N 0 Me r*^.
3-(1-(4424БЕНЗИЛОКСИ)этокси)нафталнн-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метил пиперидин-4-ил)мочевины.
1. Изомеры.
Когда в соединении формулы (I), в дальнейшем именуемом "раскрытые соединения", присутствует асимметричный центр, такое соединение может существовать в форме оптических изомеров (энантиоме-ров). В некоторых формах раскрытые соединения и композиции могут включать энантиомеры и смеси, включая рацемические смеси соединений формулы (I). В некоторых формах в случае соединений формулы (I), которые содержат более одного асимметричного центра, раскрытые соединения и композиции могут включать диастереоизомерные формы (отдельные диастереомеры и их смеси) соединений. Когда соединение формулы (I) содержит алкенильную группу или фрагмент, могут возникнуть геометрические изомеры.
2. Таутомерные формы.
Раскрытые композиции и соединения включают таутомерные формы соединений формулы (I). В случае, когда структурные изомеры взаимопревращаемы из-за низкого энергетического барьера, может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы (I), содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемую валентную таутомерию в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Отсюда следует, что отдельное соединение может демонстрировать более чем один тип изомерии. Различные соотношения таутомеров в твердой и жидкой формах зависят от различных заместителей в молекуле, а также от конкретной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения.
3. Соли.
Раскрытые композиции и соединения можно применять в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может быть выгодна благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как улучшенная фармацевтическая стабильность при различных значениях температуры и влажности, или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также можно применять в качестве вспомогательного средства для выделения, очистки и/или расщепления соединения.
В случае, когда соль предназначена для введения пациенту (в противоположность, например, применению в in vitro среде), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной путем объединения соединения, такого как раскрытые соединения, с кислотой, анион которой, или основанием, катион которого обычно считают пригодным для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли благодаря их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением являются особенно пригодными в качестве продуктов раскрытых способов. В случае применения в медицине соли раскрытых соединений являются нетоксичными "фармацевтически приемлемыми солями". Соли, охватываемые термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям раскрытых соединений, которые обычно получают по реакции свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой.
Пригодные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты раскрытых соединений, если возможно, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, фтористо-водородная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобио-новая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоно-вая, винная и трифторуксусная кислоты. Пригодные органические кислоты обычно включают, например, органические кислоты из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатиче-ских, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых кислот.
Особые примеры пригодных органических кислот/их солей включают ацетат, трифторацетат, фор-миат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, ас-корбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, ме-зилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, р-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуро-нат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, паль-моат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Кроме того, в случае, когда раскрытые соединения несут кислотный фрагмент, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли меди, кальция или магния; и соли, образованные с пригодными органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. В некоторых формах соли основания образуют из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглюмина, оламина, тро-метамина и цинка.
Органические соли могут быть получены из вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, ]4,№-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, эти-лендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы агентами, такими как низший алкил(С1-С6), галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, даметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхло-риды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие. В некоторых формах также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например полусульфатные и полукальциевые соли. Раскрытые соединения могут существовать в обеих, несольватированной и сольватированной, формах. Термин "сольват", используемый в данной заявке, означает неводный раствор или коллоидное вещество, в которых существует нековалентная или легко разрушаемая связь между растворителем и растворенным веществом или диспергирующим средством и диспергированной фазой.
4. Аддукты.
Также раскрываются так называемые "аддукты" раскрытых соединений. Типичным типом аддукта может быть аддукт кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса представляют собой молекулярную субстанцию (и соответствующее химическое вещество), которая является акцептором электронной пары и вследствие этого способна вступать в реакцию с основанием Льюиса с образованием аддукта Льюиса путем обобщения электронной пары, предоставленной основанием Льюиса. Иллюстративным примером является реакция триметилбора и аммиака с получением аддукта Me3BNH3. Типичными кислотами Льюиса являются тригалогениды бора, например трифторид бора. Таким образом, раскрытые соединения охватывают
аддукт - тригалогенид бора, например, аддукт - трифторид бора.
5. Изотопы.
Также раскрываются изотопно-меченые соединения, которые являются одинаковыми с теми соединениями, которые описаны формулой (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличную(-ое) от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 11С, 14С, 15N, 18С,17С,31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Предусматриваются раскрытые соединения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов. Определенные изотопно-меченые раскрытые соединения, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, пригодны для анализов распределения в тканях лекарств и/или субстрата. Тритированные, то есть 3Н, и улерод-14, то есть 14С, изотопы, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Более того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть, 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, удлиненный период полувыведения in vivo или потребности в сниженной дозировке и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения формулы (I) (и другие раскрытые соединения) и их пролекарства обычно могут быть получены путем выполнения методик, раскрытых на схемах и/или в разделах "Примеры" и "Получение" ниже, путем замены реагентов, не содержащих изотопных меток, на легко доступные изотопно-меченые реагенты.
6. Общие схемы синтеза.
Соединения формулы (I) (и другие раскрытые соединения) или их фармацевтически приемлемые соли или аддукты могут быть получены способами, как проиллюстрировано примерами, описанными в разделе "Примеры", вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и дериватизациями, которые знакомы среднему специалисту в данной области. Исходные вещества, используемые при этом, доступны для приобретения или могут быть получены с помощью традиционных способов, известных в данной области техники (таких как способы, описанные в стандартных справочниках, таких как Compendium of Organic Synthesis Methods, т. I-VI (изд. Wiley-Interscience)). Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются перечисленным, способы, описанные ниже. Во время любой из следующих последовательностей реакций синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь путем использования обычных защитных групп, таких, как описанные в справочниках Т-W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, Jolin Wiley & Sons, 1999, и P.G.M. Wuts и T.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006, которые включаются в данный документ посредством ссылки. Выделение и очистку продуктов осуществляют с помощью стандартных методик, которые известны среднему специалисту в области химии.
7. Определение терминов.
Термин "алкил" относится к насыщенному гидрокарбильному заместителю с линейной или разветвленной цепью (то есть заместителю, полученному из углеводорода путем удаления водорода), содержащему от одного до двадцати атомов углерода; в одном из вариантов от одного до двенадцати атомов углерода; в другом варианте, от одного до десяти атомов углерода; в другом варианте от одного до шести атомов углерода и в другом варианте от одного до четырех атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изо-амил, гексил и т.п.
Термин "алкенил" относится к гидрокарбильному заместителю с линейной или разветвленной цепью, содержащему одну или несколько двойных связей и от двух до двадцати атомов углерода; в другом варианте от двух до двенадцати атомов углерода; в другом варианте от двух до шести атомов углерода и в другом варианте от двух до четырех атомов углерода. Примеры алкенила включают этенил (также известный как винил), аллил, пропенил (включая 1-пропенил и 2-пропенил) и бутенил (включая 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил). Термин "алкенил" охватывает заместители, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или альтернативно, "Е" и "Z" ориентации.
Термин "карбоциклическое кольцо" относится к насыщенному циклическому, частично насыщенному циклическому, или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 14 углеродных атомов кольца ("атомами кольца" являются атомы, связанные вместе с образованием кольца). Карбоциклическое кольцо
Термин "бензил" относится к метильному радикалу, замещенному фенилом, то есть к следующей структуре
типично содержит от 3 до 10 углеродных атомов кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, цикпопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, цнклогексадиенил и фенил. "Карбоциклическая кольцевая система" альтернативно может представлять собой 2 или 3 кольца, конденсированные вместе, а именно нафталинил, тетрагидронафталинил (также известный как "тетрали-нил"), инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил (также известный как "феналенил"), флуоренил и декалинил.
Термин "гетероциклическое кольцо" относится к насыщенному циклическому, частично насыщенному циклическому, или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 14 атомов кольца ("атомы кольца" являются атомами, связанными вместе с образованием кольца), в котором по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, то есть кислородом, азотом или серой, а остальные атомы кольца являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенному карбоциклическому заместителю, содержащему от трех до четьфнадцати атомов углерода. В одном из вариантов циклоалкильный заместитель содержит от трех до десяти атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропан, циклобутил, циклопен-тил и циклогексил.
Термин "циклоалкил" также включает заместители, которые конденсированы с С6-С10 ароматическим кольцом или с 5-10-членным гетероароматическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную циклоалкильную группу в качестве заместителя, присоединена к атому углерода цикло-алкильной группы. Когда такая конденсированная циклоалкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к атому углерода циклоалкильной группы. Конденсированное С6-С10 ароматическое кольцо или 5-10-членное гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, Q-С алкилом, С3-С10 циклоалкилом или =O.
Термин "циклоалкенил" относится к частично ненасыщенному карбоциклическому заместителю, содержащему от трех до четырнадцати атомов углерода, типично от трех до десяти атомов углерода. Примеры циклоалкенила включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Циклоалкил или циклоалкенил может быть одним кольцом, которое типично содержит от 3 до 6 атомов кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопен-тадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. Альтернативно, 2 или 3 кольца могут быть конденсированы вместе, например бициклодеканил и декалинил.
Термин "арил" относится к ароматическому заместителю, содержащему одно кольцо или два или три конденсированных кольца. Арильный заместитель может содержать от шести до восемнадцати атомов углерода. В качестве примера арильный заместитель может содержать от шести до чегарнадцати атомов углерода. Термин "арил" может относиться к заместителям, таким как фенил, нафтил и антраце-нил. Термин "арил" также включает заместители, такие как фенил, нафтил и антраценил, которые конденсированы с С4-С10 карбоциклическим кольцом, таким как С5 или С6 карбоциклическое кольцо, или с 4-10-членным гетероциклическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную арильную группу в качестве заместителя, присоединена к ароматическому углероду арильной группы. Когда такая конденсированная арильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к ароматическому углероду конденсированной арильной группы. Конденсированное С4-С10 карбоциклическое или 4-10-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, Q-Q алкилом, С3-С10 циклоалкилом или =O. Примеры арильных групп включают соответственно фенил, нафталинил, тетрагидронафталинил (также известный как "тетралинил"), инденил, изоинденил, инданил, антраценил, фенантренил, бензонафтенил (также известный как "феналенил") и флуоренил.
В некоторых случаях число атомов углерода в гидрокарбильном заместителе (например, алкиле, алкениле, циклоалкиле, циклоалкениле, ариле и т.д.) указывается приставкой "Сх-Су-," где х означает минимальное и y означает максимальное число атомов углерода в заместителе. Таким образом, например, "Q-С^алкил" относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Иллюстрируя далее, С3-С6-циклоалкил относится к насыщенному циклоалкилу, содержащему от 3 до 6 углеродных атомов кольца.
В некоторых случаях число атомов в циклическом заместителе, содержащем один или несколько гетероатомов (например, в гетероариле или гетероциклоалкиле), указывается приставкой "X-Y-членный", где х означает минимальное и у означает максимальное число атомов, образующих циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, 5-8-членный гетероциклоалкил относится к гете-роциклоалкилу, содержащему от 5 до 8 атомов, включая один или несколько гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероциклоалкила.
Термин "водород" относится к водородному заместителю и может быть изображен в виде -Н.
Термин "гидрокси" относится к -ОН. При использовании в комбинации с другим термином(ами) приставка "гидрокси" указывает то, что заместитель, к которому приставка присоединена, замещен одним или несколькими гидроксизаместителями. Соединения, несущие углерод, к которому присоединен один или несколько гидроксизаместителей, включают, например, спирты, енолы и фенол.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкилу, который замещен по меньшей мере одним гидрокси заместителем. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Термин "нитро" означает -NO2.
Термин "циано" (также называемый "нитрил") означает -CN, который также может быть изображен
как
Термин "карбонил" означает -С(О)-, который также может быть изображен как
Термин "амино" относится к -NK2.
Термин "алкиламино" относится к аминогруппе, где по меньшей мере одна алкильная цепь присоединена к азоту амина вместо атома водорода. Примеры алкиламино заместителей включают моноалки-ламино, такой как метиламино (проиллюстрированный формулой -NHCH3)), который также может быть изображен как
^СНз
и диалкиламино, такой как диметиламино (проиллюстрированный формулой -N(Qr[3)2), который также может быть изображен как
,снэ сн3
Термин "аминокарбонил" означает -C(0)-NH2, который также может быть изображен как
" NH2
Термин "галоген" относится к фтору (который может быть изображен в виде -F), хлору (который может быть изображен в виде -Cl), брому (который может быть изображен в виде -Br) или йоду (который может быть изображен в виде -I). В одном из вариантов галоген представляет собой хлор. В другом варианте галоген представляет фтор.
Приставка "галоген" указывает то, что заместитель, к которому присоединена приставка, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями. Например, галогеналкил относится к алкилу, который замещен по меньшей мере одним галогеновым заместителем. Если на галогены заменено более одного водорода, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры гало-геналкилов включают хлорметил, дихлорметил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, дифторэтил, пентафторэтил, ди-фторпропил, дихлорпропил и гептафторпропил. Иллюстрируя далее, "галогеналкокси" относится к ал-кокси, который замещен по меньшей мере одним галогеновым заместителем. Примеры галогеналкокси заместителей включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, грифторметокси (также известный как "перфторметилокси"), и 2,2,2-трифторэтокси. Следует осознавать, что если заместитель замещен более чем одним галогеновым заместителем, такие галогеновые заместители могут быть одинаковыми или разными (если не указано иное).
Приставка "пергало" указывает то, что каждый водородный заместитель на заместителе, к которому присоединена приставка, заменен на независимо выбранный галогеновый заместитель. Если все галоге-новые заместители являются одинаковыми, приставка может определять данный галогеновый заместитель. Таким образом, например, термин "перфтор" означает, что каждый водородный заместитель на заместителе, к которому присоединена приставка, заменен на заместитель фтор. В качестве иллюстрации термин "перфторалкил" относится к алкильному заместителю, где заместитель фтор находится на месте каждого водородного заместителя. Примеры перфторалкильного заместителя включают трифторметил (CF3), перфторбутил, перфторизопропил, перфтордодецил и перфтордецил. В качестве иллюстрации, более того, термин "перфторалкокси" относится к алкоксизаместителю, где каждый водородный заместитель заменен на заместитель фтор. Примеры перфторалкокси заместителей включают трифторметокси (-O-CF3), перфторбутокси, перфторизопропокси, перфтордодекокси и перфтордекокси.
Термин "оксо" относится к =O.
Термин "окси" относится к эфирному заместителю и может быть изображен в виде -O-.
Термин "алкокси" относится к алкилу, присоединенному к кислороду, который также может быть представлен в виде -O-R, где R означает алкильную группу. Примеры алкокси включают метокси, эток-си, пропокси и бутокси.
Термин "алкилтио" означает -S-алкил. Например, "метилтио" означает -S-СНз. Другие примеры ал-килтио включают этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио.
Термин "алкилкарбонил" означает -С(О)-алкил. Например, "этилкарбонил" может быть изображен в
виде
Примеры другого алкилкарбонила включают метилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил.
Термин "аминоалкилкарбонил" означает -С(О)-алкил-КП2. Например, "аминометилкарбонил" может быть изображен в виде
Термин "алкоксикарбонил" означает -С(О)-О-алкил. Например, "этоксикарбонил" может быть изображен в виде
Примеры другого алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбо-нил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и гексилоксикарбонил. В другом варианте, где атом углерода карбонила присоединен к атому углерода второго алкила, получающаяся функциональная группа представляет собой сложный эфир.
Термины "тио" и "тиа" означают двухвалентный атом серы, и такой заместитель может быть изображен в виде -S-. Например, тиоэфир представляют в виде "алкил-тио-алкил" или, альтернативно, ал-кил^-алкил.
Термин "тиол" относится к сульфгидрильному заместителю и может быть изображен в виде -SH. Термин "тион" относится к =S.
Термин "сульфонил" относится к -S(0)2-, который также может быть изображен как
°v Р
Таким образом, например, "алкил-сульфонил-алкил" относится к алкил^(О)2-алкилу. Примеры ал-килсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.
Термин "аминосульфонил" означает -S(0)2-NH2, который также может быть изображен как
Термин "сульфинил" или "сульфоксидо" означает -S(O)-, который также может быть изображен как
или
Таким образом, например, "алкилсульфинилалкил" или "алкилсульфоксидоалкил" относится к ал-кил^(О)-алкилу. Иллюстративные алкилсульфинильные группы включают метилсульфинил, этилсуль-финил, бутилсульфинил и гексилсульфинил.
Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному кольцу, структуре, содержащей суммарно от 3 до 14 атомов кольца. По меньшей мере один из атомов кольца является
гетероатомом (то есть кислородом, азотом или серой), а остальные атомы кольца являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Гетероциклоалкил, альтернативно, может включать 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве атома кольца (например, азот, кислород или серу). В группе, которая содержит гетероциклоалкильный заместитель, атом кольца гетероциклоалкильного заместителя, который присоединен к группе, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, или он может представлять собой углеродный атом кольца, где углеродный атом кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца с по меньшей мере одним гетероатом. Подобным образом, если гетероциклоалкильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, группа или заместитель может быть присоединена(-ен) по меньшей мере к одному гетероатому или она(он) может быть присоединена(-ен) к атому углерода кольца, где атом углерода кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца по меньшей мере с одним гетероа-том.
Термин "гетероциклоалкил" также включает заместители, которые конденсированы с С6-С10 ароматическим кольцом или с 5-10-членным гетероароматическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную гетероциклоалкильную группу в качестве заместителя присоединена к гетероатому гетероциклоалкильной группы или к атому углерода гетероциклоалкильной группы. Когда такая конденсированная гетероциклоалкильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к гетероатому гетероциклоалкиль-ной группы или к атому углерода гетероциклоалкильной группы. Конденсированное С6-С10 ароматическое кольцо или 5-10-членное гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, Q-Сб алкилом, С3-С10 циклоалкилом или =O.
Термин "гетероарил" относится к ароматической кольцевой структуре, содержащей от 5 до 14 атомов кольца, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом (то есть кислородом, азотом или серой), а остальные атомы кольца являются независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Гетероарил может быть одним кольцом или 2 или 3 конденсированными кольцами. Примеры гетероарильных заместителей включают заместители с 6-членным кольцом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил и пиридазинил; заместители с 5-членным кольцом, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил,
1.2.3- , 1,2,4-, 1,2,5-, или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; заместители с 6/5-членными конденсированными кольцами, такие как бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пу-ринил и антранилил; и заместители с 6/6-членными конденсированными кольцами, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и 1,4-бензоксазинил. В группе, которая содержит гетероариль-ный заместитель, атом кольца гетероарильного заместителя, который присоединен к группе, может представлять собой по меньшей мере один гетероатом, или он может представлять собой атом углерода кольца, где атом углерода кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца по меньшей мере с одним гетероатом. Подобным образом, если гетероарильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, группа или заместитель может быть присоединена(-ен) по меньшей мере к одному гетероатому, или она(он) может быть присоединена(-ен) к атому углерода кольца, где атом углерода кольца может быть в том же кольце, что и по меньшей мере один гетероатом, или атом углерода кольца может быть в кольце, отличном от кольца по меньшей мере с одним гетероатом. Термин "гетероарил" также включает пиридил N-оксиды и группы, содержащие пиридин N-оксидное кольцо.
Примеры гетероарилов с одним кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (также известный как "тиофуранил"), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изо-пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изо-ксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазо-лил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил (также известный как "азок-симил"), 1,2,5-оксадиазолил (также известный как "фуразанил") или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил,
1.2.4- диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил (также известный как "азинил"), пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (также известный как "1,2-диазинил"), пири-мидинил (также известный как "1,3-диазинил" или "пиримидил"), или пиразинил (также известный как "1,4-диазинил")), пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил (также известный как "1,3,5-триазинил"), as-триазинил (также известный как 1,2,4-триазинил), и v-триазинил (также известный как "1,2,3-триазинил")), оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-оксазинил, 1,3,6-оксазинил (также известный как "пентоксазолил"), 1,2,6-оксазинил или 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азе
1.2.4-
пинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
Примеры гетероарилов с 2-мя конденсированными кольцами включают индолизинил, пиридинил, пиранопирролил, 4Н-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-Ъ]-пиридинил, пиридо[3,2-Ъ]-пиридинил или пиридо[4,3-Ъ]-пиридинил), и птеридинил, индолил, изоиндо-лил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиок-санил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил и тетрагидроизо-хинолинил.
Примеры гетероарилов или гетероциклоалкилов с 3-мя конденсированными кольцами включают 5,6-дигидро-4Н-имидазо[4,5Д-у]хинолин, 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-Ы]индол, 4,5,6,7-тетрагидроими-дазо[4,5,1-jk] [1]бензазепин и дибензофуранил.
Другие примеры гетероарилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероарилы, такие как индолил, изоиндолил (также известный как "изобензазолил" или "псевдоизоин-долил"), индоленинил (также известный как "псевдоиндолил"), изоиндазолил (также известный как "бен-зпиразолил"), бензазинил (включая хинолинил (также известный как "1-бензазинил") или изохинолинил (также известный как "2-бензазинил")), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (включая циннолинил (также известный как "1,2-бензодиазинил") или хиназолинил (также известный как "1,3 -бензодиазинил")), бензопиранил (включая "хроманил" или "изохроманил"), бензотиопиранил (также известный как "тиохроманил"), бензоксазолил, индоксазинил (также известный как "бензизоксазолил"), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (также известный как "кумаронил"), изобензофуранил, бензотиенил (также известный как "бензотиофенил," "тионафтенил" или "бензотиофуранил"), изобензотиенил (также известный как "изобензотиофенил", "изотионафтенил" или "изобензотиофуранил"), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бен-зоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил), тетрагидрои-зохинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил.
Термин "гетероарил" также включает заместители, такие как пиридил и хинолинил, которые конденсированы с С4-С10 карбоциклическим кольцом, таким как С5 или С6 карбоциклическое кольцо, или с 4-10-членным гетероциклическим кольцом, где группа, содержащая такую конденсированную арильную группу в качестве заместителя присоединена к ароматическому углероду гетероарильной группы или к гетероатому гетероарильной группы. Когда такая конденсированная гетероарильная группа замещена одним или несколькими заместителями, один или несколько заместителей, если не указано иное, каждый присоединен к ароматическому углероду гетероарильной группы или к гетероатому гетероарильной группы. Конденсированное С4-С10 карбоциклическое или 4-10-членное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено галогеном, 01-С6 алкилом, С3-С10 циклоалкило, или =O.
Термин "этилен" относится к группе -СН2-СН2-. Термин "этенилен" относится к группе -СН=СН-. Термин "пропилен" относится к группе -СН2-СН2-СН2-. Термин "бутилен" относится к группе -СН2-СН2-СН2-СН2-. Термин "метиленокси" относится к группе -СН2-О-. Термин "метилентиокси" относится к группе -Qr[2-S-. Термин "метиленамино" относится к группе -CH2-N(H)-. Термин "этиленокси" относится к группе -СН2-СН2-О-. Термин "этилентиокси" относится к группе - CH2-CH2-S-. Термин ''этиленамино" относится к группе -CH2-CH2-N(H)-.
Заместитель является "замещаемым", если он содержит по меньшей мере один атом углерода, серы, кислорода или азота, который присоединен к одному или нескольким атомам водорода. Таким образом, например, водород, галоген и циано не подпадают под это определение. Если заместитель описывается как "замещенный", не-водородный заместитель находится на месте водородного заместителя на углеродном, кислородном, серном или азотном заместителе. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, где по меньшей мере один не-водородный заместитель находится на месте водородного заместителя на алкильном заместителе. В качестве иллюстрации монофторалкил представляет собой алкил, замещенный фтор-заместителем, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя фтор-заместителями. Следует осознавать, что если присутствует более чем одно замещение на заместителе, каждый не-водородный заместитель может быть одинаковым или разным (если не указано иное).
Если заместитель описывается как "необязательно замещенный", заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если углерод заместителя описывается как необязательно замещенный одним или несколькими из перечня заместителей, один или несколько водородов на углероде (в тех случаях, когда таковые имеются) могут быть отдельно и/или вместе заменены на независимо выбранный необязательный заместитель. Если азот заместителя описывается как необязательно замещенный одним или несколькими из перечня заместителей, один или несколько водородов на азоте (в тех случаях, когда таковые имеются) могут быть каждый заменены на независимо выбранный необязательный заместитель. Один иллюстративный заместитель может быть изображен в виде -NR'R", где R' и R" вместе с атом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо. Ге
тероциклическое кольцо, образованное из R' и R" вместе с атом азота, к которому они присоединены, может быть частично или полностью насыщенным. В одном из вариантов гетероциклическое кольцо состоит из 3-7 атомов. В другом варианте гетероциклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, изоксазолила, пиридила и тиазолила.
Это описание использует термины "заместитель", "радикал" и "группа" взаимозаменяемо. Если группу заместителя в собирательном значении описывают как необязательно замещенную одним или несколькими из перечня заместителей, группа может включать: 1) незамещаемые заместители, 2) замещаемые заместители, которые не замещены необязательными заместителями, и/или 3) замещаемые заместители, которые замещены одним или несколькими необязательными заместителями. Если заместитель описывается как необязательно замещенный вплоть до отдельного числа не-водородными заместителями, то заместитель может быть либо (1) незамещенным; либо (2) замещенным вплоть до этого отдельного числа не-водородными заместителями, либо вплоть до максимального числа замещаемых положений на заместителе, но не более. Таким образом, например, если заместитель описывается в качестве гетероарила, необязательно замещенного вплоть до 3-х не-водородными заместителями, то любой гетероарил с менее чем 3-мя замещаемыми положениями может быть необязательно замещенным таким числом не-водородных заместителей, сколько замещаемых положений имеет гетероарил. В качестве иллюстрации тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть необязательно замещенным не более чем одним неводородным заместителем. В качестве иллюстрации, более того, если азот амина описывается как необязательно замещенный вплоть до 2-х не-водородными заместителями, то азот может быть необязательно замещенным вплоть до 2-х не-водородными заместителями, если азот амина является первичным азотом, тогда как азот амина может быть необязательно замещенный не более чем 1-им не-водородным заместителем, если азот амина является вторичным азотом.
Приставка, присоединенная к мультифрагментному заместителю, относится только к первому
фрагменту. В качестве иллюстрации, термин "алкилциклоалкил" содержит два фрагмента: алкил и цик-
лоалкил. Таким образом, приставка на Q-Q-ажилциклоалкиле означает, что алкильный фрагмент
алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода; приставка Q-Q- не описывает циклоалкильный фрагмент. В качестве иллюстрации, более того, приставка "галоген" на галогеналкоксиалкиле указывает то, что только алкоксифрагмент алкоксиалкильного заместителя замещен одним или несколькими гало-геновыми заместителями. Если замещение галогеном может происходить только на алкильном фрагменте, заместитель может быть описан как "алкоксигалогеналкил". Если замещение галогеном может происходить на обеих фрагментах - алкильном фрагменте и алкоксифрагменте, заместитель может быть описан как "галогеналкоксигалогеналкил".
В заместителе трифторметиламинокарбониле карбонильный фрагмент присоединен к остальной части молекулы, причем заместитель также может быть изображен как
Когда заместитель состоит из нескольких фрагментов, если не указано иное, подразумевается, что последний фрагмент служит в качестве точки присоединения к остальной части молекулы. Например, в заместителе А-В-С фрагмент С присоединен к остальной части молекулы. В заместителе A-B-C-D фрагмент D присоединен к остальной части молекулы. Подобным образом, в заместителе аминокарбонилме-тиле метальный фрагмент присоединен к остальной части молекулы, причем заместитель также может быть изображен как
Если заместители описываются как "необязательно выбранные" из группы, каждый заместитель выбирают независимо от других. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичным или отличным от другого(-их) заместителя(-ей).
В. Фармацевтические композиции.
Далее обеспечиваются фармацевтические композиции для предотвращения и/или лечения субъекта, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
"Фармацевтически приемлемый" наполнитель является веществом, которое не является биологически или иным образом нежелательными, то есть такое вещество может быть введено субъекту без каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой оно содержится. Носитель может быть выбран для того, чтобы свести к минимуму какое-либо разложение активного компонента и чтобы свести к минимуму какие-либо неблаготворные побочные явления в субъекте, что хорошо известно специалисту в данной области техники. Носитель может быть твердым, жидким или и первым, и вторым.
Раскрытые соединения можно вводить любым пригодным путем, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения или предотвращения. Активные соединения и композиции, например, могут быть введены перо-ральным, ректальным, парентеральным, окулярным, ингаляционным или местным путем. В частности, введение может бьггь накожным, ингаляционным, посредством клизмы, конъюнктивальным, посредством глазных капель, ушных капель, альвеолярным, назальным, интраназальным, вагинальным, интрава-гинальным, трансвагинальным, окулярным, интраокулярным, трансокулярным, энтеральным, перораль-ным, интрапероральным, транспероральным, интестинальным, ректальным, интраректальным, трансректальным, путем инъекции, инфузии, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, интраце-ребральным, интравентрикулярным, интрацеребровентрикулярным, интракардиальным, подкожным, внутрикостным, внутрикожным, интратекальным, внутрибрюшинным, интравезикальным, интракавер-нозным, интрамедуллярным, интраокулярным, интракраниальным, трансдермальным, трансмукозаль-ным, трансназальным, ингаляционным, интрацистернальным, эпидуральным, перидуральным, интравит-реальным и т.д.
Пригодные носителя и их составы описываются в Remington: The Science и Practice of Pharmacy (19-е изд.) ред. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995. Твердые лекарственные формы для перорального введения могут быть, например, представлены в отдельных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее установленное количество по меньшей мере одного раскрытого соединения или композиций. В некоторых формах пероральное введение может осуществляться с помощью порошка или гранул. В некоторых формах пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилки. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферные вещества или могут быть получены с энтеросолюбильным покрытием.
В некоторых формах пероральное введение может осуществляться с помощью жидкой лекарственной формы. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники (например, воду). Такие композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие, суспендирующие, исправляющие вкус лекарственного препарата (например, подсластители) и/или отдушивающие средства.
В некоторых формах раскрытые композиции могут включать парентеральную лекарственную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием пригодных диспергирующих, смачивающих средств и/или суспендирующих средств. Типично, подходящее количество фармацевтически приемлемого носителя применяют в составе, чтобы сделать такой состав изотоническим. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают, но не ограничиваются перечисленным, солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Другие приемлемые наполнители включают, но не ограничиваются перечисленным, загустители, разбавители, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и т.п.
В некоторых формах раскрытые композиции могут включать местную лекарственную форму. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как осуществляемое с помощью трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза, интраокулярное введение, или интрана-зальное введение, или введение путем ингаляции. Композиции для местного введения также включают, например, гели, спреи, мази и кремы для местного применения. Состав для местного применения может включать соединение, который усиливает абсорбцию или проникание активного компонента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения и композиции вводят с помощью трансдермального устройства, введение совершают с применением пластыря либо имеющего резервуар и пористую мембрану, либо являющегося разновидностью твердой матрицы. Типичные составы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочные материалы, пены, пленки, трансдермальные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения (см., например, J Pharai Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October
1999).
Составы, пригодные для местного введения в глаза, включают, например, глазные капли, где раскрытое соединение или композицию растворяют или суспендируют в пригодном носителе. Типичный состав, пригодный для окулярного введения или введения в уши, может находиться в виде капель мик-ронизированной суспензии или раствора в изотоническом рН-отрегулированном стерильном физиологи
ческом растворе. Другие составы, пригодные для окулярного введения и введения в уши, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губчатые, коллагеновые) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и содержащие частицы или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметил-целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как бензалконий хлорид. Такие составы также могут доставляться с помощью ионтофореза.
Также могут применяться другие вещества - носители и способы введения, известные в области фармацевтики. Раскрытые фармацевтические композиции могут быть получены с помощью любой из хорошо известных методик фармации, таких как эффективные методики приготовления и управления. Приведенные выше соображения в отношении эффективных методик приготовления и управления хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Составы лекарств рассмотрены, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack F'ublishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, и др., ред., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe, и др., ред., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3-е изд.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Раскрытые соединения для лечения или предотвращения различных состояний или болезненных проявлений можно применять одни или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Введение двух или нескольких соединений "в комбинации" означает, что два соединения вводят достаточно близко во времени, так что присутствие одного изменяет биологическое действие другого. Два или несколько соединений могут быть введены совместно, одновременно или последовательно.
Раскрываются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или среду для лекарственного средства. Данные композиции могут дополнительно содержать дополнительные средства. Данные композиции являются пригодными для модулирования активности грелинового рецептора, таким образом, для улучшения предотвращения и лечения заболеваний человека, связанных с грелиновым рецептором, таких как ожирение и/или нарушения обмена веществ.
Медицинское применение.
Все медицинские применения согласно изобретению могут быть осуществлены с соединением изобретения одним единственным или в комбинации с другими средствами. А. Лечение.
Описанные выше соединения и композиции пригодны для подавления, уменьшения, предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически модулируются грелиновым рецептором. Соответственно в некоторых формах раскрываются применения для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний, которые патофизиологически модулируются гре-линовым рецептором, где указанные применения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), раскрытого выше, или его фармацевтически приемлемой соли.
Пригодные субъекты могут включать млекопитающих. Млекопитающие включают, но не ограничиваются перечисленным, представители собачьих, кошачьих, жвачных, козьих, лошадиных, овечьих, свиньих, грызунов, зайцеобразных, приматов, и т.п., и охватывают млекопитающих в утробе. В некоторых формах субъектами являются люди. Субъекты - люди могут быть любого пола и на любой стадии развития.
Заболевания, модулированные грелиновым рецептором и поддающиеся излечению с помощью применений, раскрытых в данном документе, включают ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабеты, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами. Нарушения обмена веществ, поддающееся излечению с помощью настоящих применений, включают диабеты, диабеты типа I, диабеты типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперлипемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, дислипи-демию, ожирение, старение, синдром X, атеросклероз, заболевание сердца, удар, гипертензию и заболевание периферических кровеносных сосудов. Расстройства желудка, поддающиеся излечению с помощью настоящих применений, включают послеоперационную непроходимость кишечника (POI), диабетический гастропарез и индуцированную опиоидами дисфункцию кишечника. Заболевания желудочно-кишечного тракта, поддающиеся излечению с помощью настоящих применений, включают синдром раздраженной кишки, гастрит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастропарез и функциональную диспепсию. Злоупотребление психоактивными веществами, поддающееся излечению с помощью настоящих применений, включает злоупотребление алкоголем и лекарствами, а указанные лекарственные
средства включают амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, метаквалон и опиоиды.
В некоторых применениях соединение формулы (I) представляет собой модулятор грелинового рецептора. В некоторых других применениях соединение формулы (I) представляет собой агонист грели-нового рецептора. В некоторых применениях соединение формулы (I) представляет собой антагонист грелинового рецептора. В некоторых применениях соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из группы, состоящей из ректального, буккального, сублингвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермально-го, внутрибрюшинного, перорального пути, введения с помощью глазных капель, парентерального и местного введения. В некоторых других применениях введение осуществляют путем введения пероральной формы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от серьезности заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, силы применяемого соединения и других факторов. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут находиться в диапазоне от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, или от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
Средний специалист в области лечения таких заболеваний будет способен без чрезмерного экспериментирования и полагаясь на личные знания и раскрытие настоящей заявки определить терапевтически эффективное количество соединения формулы I для данного заболевания. В некоторых других формах раскрываются применения предотвращения и/или лечения субъекта, дополнительно включающие применение одного или нескольких терапевтических средств.
В. Дополнительные определения терминов.
По всему объему данной заявки присутствуют ссылки на различные публикации. При этом раскрытия этих публикации во всей их полноте включены в данную заявку посредством ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится изобретение. Раскрытые ссылки также по отдельности и особо включены в данную заявку посредством ссылки на материал, содержащийся в них, что обсуждается в предложении, в котором обеспечивается ссылка.
1. Формы единственного числа.
Как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают и ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "фармацевтический носитель" включает смеси двух или нескольких таких носителей и т.п.
2. Сокращения.
Могут применяться сокращения, которые хорошо известны среднему специалисту в данной области (например, "ч" для часа или часов, "г" для грамма (граммов), "мл" для миллилитров и "к.т." для комнатной температуры, "нм" для нанометров, "М" для молярной (концентрации) и подобные сокращения).
3. Приблизительно.
Термин "приблизительно", когда используется для изменения количества компонентов в композиции, концентраций, объемов, температуры процесса, продолжительности процесса, выходов, скоростей потока, давления и т.п. значений, и их диапазонов, используемых в описании вариантов раскрытия, относится к изменению в численной величине, которое может иметь место, например, в силу типичных методик измерения и порядка обработки, используемых для изготовления соединений, композиций, концентратов или применения составов; в силу неизбежных ошибок в данных методиках; в силу различий в изготовлении, источника или чистоты исходных веществ или компонентов, используемых для осуществления способов; и подобных соображений. Термин "приблизительно" также охватывает количества, которые отличаются вследствие старения композиции или состава с определенной начальной концентрацией или смесью, и количества, которые отличаются вследствие смешивания или обработки композиции или состава с определенной начальной концентрацией или смесью. Определенная или не определенная термином "приблизительно" прилагаемая формула изобретения включает эквиваленты этих количеств.
4. Включать.
По всему объему описания и формулы изобретения настоящей заявки слово "включать" и вариации слова, такие как "включающий" и "включает", означают "включающий, но не ограничивающийся", и не предназначены для исключения, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
5. Агонист грелинового рецептора.
Агонист грелинового рецептора представляет собой любую молекулу, которая связывается с грели-новым рецептором в клетках и активирует его.
6. Антагонист грелинового рецептора.
Антагонист грелинового рецептора представляет собой любую молекулу, которая связывается с грелиновым рецептором и ингибирует его активность.
7. Патофизиологически опосредованный грелиновым рецептором.
Что-либо "патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором", если грелиновый рецептор вовлечен в функциональные изменения в теле, связанные с или возникающие вследствие болезни или поражения.
8. Ожирение.
Ожирение представляет собой медицинское состояние, при котором избыточная жировая ткань накопилось до такой степени, что она может оказывать неблагоприятное влияние на здоровье, приводя к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни и/или увеличению проблем со здоровьем. Лечение ожирения включает индуцирование потери веса, уменьшение веса тела, уменьшение потребления пищи, уменьшение аппетита, увеличение скорости обмена веществ, уменьшение потребления жира, уменьшение тяги к углеводам или индуцирование чувства сытости. При этом связанные с ожирением нарушения обусловлены, вызваны или являются следствием ожирения. Примеры связанных с ожирением нарушений включают переедание, неумеренную, постоянную потребность в еде и булимию, гипертензию, диабеты, повышенные концентрации инсулина в плазме и резистентность к инсулину, дислипидемию, ги-перлипемию, рак эндометрия, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки, остеоарт-рит, синдром обструктивного апноэ во сне, желчно-каменную болезнь, камни в желчном пузыре, заболевание сердца, аномальный ритм сердца и аритмии, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, коронарное заболевание сердца, внезапную смерть, удар, синдром поликистозных яичников, кра-ниофарингиому, синдром Прадера - Вилли, синдром Фрелиха, дефицит GH у субъектов, задержку роста как вариант нормы, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие сниженную активность обмена веществ или уменьшение расхода энергии в состоянии покоя в процентах от общей массы тела без жира, например, детей с острым лимфобластным лейкозом. Дополнительными примерами связанных с ожирением нарушений являются метаболический синдром, синдром резистентности к инсулину, сексуальная и репродуктивная дисфункция, такая как бесплодие, гипогонадизм у мужчин и гирсу-тизм у женщин, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, такие как связанный с ожирением гастроэзофагеальный рефлюкс, респираторные нарушения, такие как синдром гиповентиляции вследствие ожирения (пикквикский синдром), сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боли в пояснице, заболевание желчного пузыря, подагра и рак почки, никотиновая зависимость, пристрастие к лекарственным средствам и алкоголизм. Композиции настоящего изобретения также пригодны для уменьшения риска вторичных последствий ожирения, таких как уменьшение риска гипертрофии левого желудочка.
9. Нарушение обмена веществ.
Нарушение обмена веществ является нарушением обмена веществ, таким как диабеты, диабеты типа I, диабеты типа II, нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия, ожирение, старение, синдром X, атеросклероз, заболевание сердца, удар, гипертензия и заболевание периферических кровеносных сосудов.
10. Застойная сердечная недостаточность.
Застойная сердечная недостаточность (CHF) представляет собой состояние, при котором функция сердца в качестве насоса для доставки обогащенной кислородом крови к телу является недостаточной для удовлетворения потребностей организма. Застойная сердечная недостаточность может быть вызвана заболеваниями, которые ослабляют сердечную мышцу, или заболеваниями, которые придают сердечной мышце излишнюю жесткость, или заболеваниями, которые повышают потребность в кислороде тканью тела выше способности сердца доставлять его. Многие заболевания могут ослабить насосное действие желудочков. Например, мышцы желудочков могут быть ослаблены сердечными приступами или инфекциями (миокардит). Снижение насосной функции желудочков вследствие ослабления мышц называют систолической дисфункцией. После каждого сокращения желудочков (систолы) мышцам желудочков необходимо расслабиться, чтобы позволить крови из предсердий заполнять желудочки. Это расслабление желудочков называют диастолой. Заболевания, такие как гемохроматоз или амилоидоз, могут приводить к излишней жесткости мышцы сердца и ухудшают способность желудочков расслабляться и заполняться; это называют диастолической дисфункцией. Наиболее частой причиной этого является высокое кровяное давление, наблюдаемое длительное время, приводящее к увеличенному (гипертрофированному) сердцу. Кроме того, у некоторых пациентов несмотря на то что насосное действие и заполняющая способность сердца может быть нормальной, аномально высокая потребность в кислороде тканями организма (например, у пациентов с гипертироидизмом) может усложнить сердцу процесс обеспечения достаточного кровотока (что называется гиперсистолической сердечной недостаточностью). У некоторых пациентов могут присутствовать один или несколько из этих факторов, вызывая застойную сердечную недостаточность. Застойная сердечная недостаточность может повлиять на многие органы тела. Например, ослабленные мышцы сердца могут быть не способными снабжать кровью в достаточном количестве почки, которые затем начинают терять свою нормальную способность выделять соль (натриевую) и воду. Эта пониженная функция почек может приводить к удержанию в организме большего количества жидкости. Легкие могут стать переполненными жидкостью (отек легких) и способность человека к физиче
ской нагрузке уменьшается. Жидкость подобным образом может накапливаются в печени, тем самым ослабляя ее способность выводить из организма токсины и вырабатывать эссенциальные белки. Кишечник может стать менее эффективным, что касается поглощения питательных веществ и лекарственных средств. С течением времени без лечения ухудшение застойной сердечной недостаточности затрагивает фактически каждый орган в организме.
11. Агонистическое действие.
Агонистическое действие относится к связыванию молекулы с рецептором, что приводит к активации рецептора, таким образом, запусканию клеточного ответа, подобному клеточному ответу на известный агонист данного рецептора.
12. Антагонистическое действие.
Антагонистическое действие относится к связыванию молекулы с рецептором, что приводит к ин-гибированию рецептора.
13. Модулировать.
Модулировать или другие формы данного слова означает либо увеличение, уменьшение, либо поддержание клеточной активности, опосредованной через клеточную мишень. При этом понимают, что там, где используют одно из этих слов, также раскрывается, что такая активность может быть возросшей на 1, 5, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000% в сравнении с контролем или она может быть сниженной на 1, 5, 10, 20, 50 или 100% в сравнении с контролем.
14. Необязательный.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное после событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда указанное событие или обстоятельство не возникает.
15. Или.
Слово "или" или аналогичные термины, используемые в данной заявке, означает любой один член из определенного списка, а также включает любую комбинацию членов такого списка.
16. Публикации.
По всему объему данной заявки присутствуют ссылки на различные публикации. При этом раскрытия этих публикации во всей их полноте включены в данную заявку посредством ссылки с целью более полного описания уровня техники, к которому относится изобретение. Раскрытые ссылки также по отдельности и особо включены в данную заявку посредством ссылки на материал, содержащийся в них, что обсуждается в предложении, в котором обеспечивается ссылка.
17. Субъект.
Используемый по всему объему заявки термин "субъект" подразумевает отдельного представителя. Таким образом, "субъект" может включать, например, одомашненных животных, таких как кошки, собаки и т.д., домашний скот (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и т.д.), подопытных животных - млекопитающих (например, мышь, кролика, крысу, морскую свинку и т.д.), млекопитающих, которые не относятся к человеку, приматов, приматов, которые не относятся к человеку, грызунов, птиц, рептилий, амфибий, рыб и любое другое животное. Субъект может быть млекопитающим, таким как примат или человек. Субъект также может не относится к человеку.
18. Лечить.
Под термином "лечить" или "лечение" подразумевают систему медицинских мер для пациента с намерением исцеления, улучшения, стабилизации или предотвращения заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины включают активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на улучшение заболевания, патологического состояния или нарушения, а также включают этиотропное лечение, то есть лечение, направленное на устранение причины сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины могу означать, что уменьшаются симптомы основного заболевания и/или что уменьшается(-ются) одна или несколько основных клеточных, физиологических или биохимических причин или механизмов, вызывающих симптомы. Разумеется, что такие параметры являются "уменьшенными", как используется в данном контексте, относительно состояния заболевания, включая молекулярное состояние заболевания, а не только физиологическое состояние заболевания. В некоторых ситуациях лечение может непреднамеренно причинить вред. Кроме того, эти термины включают паллиативное лечение, то есть лечение, предназначенное для облегчения симптомов, а не исцеления от заболевания, патологического состояния или нарушения; профилактическое лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное подавление развития сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения; и поддерживающее лечение, то есть лечение, используемое для дополнения другой специфической терапии, направленное на улучшение сопутствующего заболевания, патологического состояния или нарушения. Эти термины означать как лечение, имеющее целью исцеление или облегчение, так и лечение, имеющее профилактическую цель. Лечение может быть проведено либо остро, либо хронически. Разумеется, что лечение может означать уменьшение либо одного, либо нескольких симптомов или характеристик по меньшей мере на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99, 99.9, 99.99, 100% относительно контроля. В контексте этих терминов предотвращение относится к способности соединения или композиции (таких как раскрытые со
единения и композиции) предотвращать заболевание, идентифицированное здесь, у пациентов с диагностированным заболеванием, или которые подвержены риску развития такого заболевания. В этом контексте предотвращение включает задержку начала заболевания относительно контроля. Эти термины не требуют, чтобы лечение в действительности было эффективным для получения любых намеченных результатов. Достаточно того, что результаты намечены.
19. Терапевтически эффективное.
Термин "терапевтически эффективное" означает, что количество применяемой композиции, является достаточным количеством для лечения субъекта, как указано в данном документе.
20. Токсичность.
Токсичность является степенью, в которой вещество, молекула способна повреждать что-либо, например клетку, ткань, орган или весь организм, который подвергся воздействию вещества или молекулы. Например, печень или клетки печени, гепатоциты могут быть повреждены определенными веществами. Способы настоящего изобретения предпочтительно являются нетоксичными.
Примеры.
Следующие примеры приведены с целью обеспечить среднему специалисту в данной области полное раскрытие и описание того, каким образом соединения, композиции, изделия, устройства и/или способы, заявленные в данной заявке, выполнены и оценены, и предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения раскрытия. Были приняты меры для того, чтобы обеспечить точность, что касается чисел (например, количеств, температур и т.д.), однако должны быть учтены и некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются массовыми частями, температуры приведены в °С или означают температуру окружающей среды, и давление является равным или близким к атмосферному.
А. Пример 1.
1. Получение соединений формулы (I).
Ниже приведены примеры получения соединений формулы (I). Эти примеры предназначены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения раскрытия.
Вое--. ^ Вое
Ме!
Синтез соединения 1 (промежуточное соединение)
'HP* hci. "f^L*
Ъ NaH ^"Ч) ^-Ао
1а 1Ь 1с
Mel "^N^Nk"6 CH3NH2_ ^.N^> !Ne
K2COj ^ О г. ^-^NH-Me
^ Соединение 1
Стадия 1.
Раствор 1а (5 г, 25 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) охлаждали до 5°С в атмосфере азота. Добавляли 60% NaH (2.4 г, 60 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли CH3I (8.5 г, 60 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 1b (2.9 г, выход 51%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 =3.74 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.06 (s, 6H). ЖХ-МС: 228 [М+1]+ .
Стадия 2.
Раствор 1b (2.0 г, 8 8 ммоль) в ТГФ (30 мл) обрабатывали 1.5 мл конц. HCl при комнатной температуре. Получающуюся смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Получался белый осадок, который собирали путем фильтрования и сушили с получением соединения 1с (1.1 г, выход 78%) в виде соли с HCl. Этот продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3.
К смеси 1с (1.0 г, 6.1 ммоль) и K2CO3 (2.5 г, 18.3 ммоль) в сухом CH3CN (20 мл) по каплям в атмосфере N2 добавляли CH3I (0.95 г, 6.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали соляным раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:10, об.:об.) с обеспечением соединения 1d (0.69 г, выход 81%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=2.65 (t, 2Н), 2.50 (t, 2Н), 2.38 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). ЖХ-МС: 142 [М+1]+.
Стадия 4.
Смесь 1d (0.5 г, 3.5 ммоль) и метиламина (30% в МеОН, 5 мл) гидрировали (50 фунтов на кв. дюйм,
60°С) в присутствии 5% Pd/C (50 мг) в МеОН (5 мл). После охлаждения реакционную смесь фильтровали, растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 1 (0.21 г, выход 39%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=2.65 (t, 2H), 2.56 (d, 3H), 2.51 (t, 2Н), 2.38 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). ЖХ-МС: 157 [М+1]+.
Стадия 1.
К раствору AlCl3 (800 мг, 6 ммоль) в сухом CH2Cl2 (12 мл) при 0°С под N2 добавляли ацилхлорид (236 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли соединение 2а (474 мг, 3 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилаце-тат/петролейный эфир 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 2b (338 мг, выход 56%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=9.01-9.96 (m, 1Н), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.637.65 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). ЖХ-МС: 201 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 2b (167 мг, 0.84 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (127 мг, 3.34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем реакцию гасили водой. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2с (170 мг, выход 100%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=8.30-8.33 (m, 1H). 8.12-8.16 (m, 1Н). 7.52-7.58 (m, 3Н), 6.80 (d, 1H), 5.59 (q, 1H), 4.00 (s, 3Н), 1.66 (d, 3Н). ЖХ-МС: 203 [М+1]+.
Стадия 3.
К смеси 2с (170 мг, 0.84 ммоль), фталимида (186 мг, 1.26 ммоль) и PPh3 (441 мг, 1.68 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл) при комнатной температуре под N2 добавляли DIAD (340 мг, 1.68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:15, об.:об.) с обеспечением соединения 2d (113 мг, выход 41%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=8.28-8.30 (m, 1H),. 8.12 (d, 1H), 7.92 (d, 1Н), 7.74-7.76 (m, 2Н), 7.65-7.68 (m, 2Н), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.43-7.45(m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (q, 1H), 4.01 (s, 3Н), 2.01 (d, 3Н).
Стадия 4.
Раствор соединения 2d (113 мг, 0.34 ммоль) в МеОН (4 мл) обрабатывали гидразингидратом (98%, 68 мг, 1.36 ммоль) при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между CH2Cl2 и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением соединения 2 (65 мг, выход 95%) в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=8.32 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.46-7.56 (m, 3Н), 6.79 (d, 1H), 4.86 (q, 1H), 3.96 (s, 3Н), 1.64 (s, 2H), 1.52 (d, 3Н). ЖХ-МС: 202 [М+1]+.
Синтез соединения 3 (промежуточное соединение)
Соединение 3 получали, применяя методику синтеза, аналогичную методике получения соединения 2 с получением целевого соединения в виде светло-желтого масла (8.6 г, выход 55%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц,): 5=7.42 (d, 1H), 6.87 (d, 1Н), 4.52 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.36 (d, 3H). ЖХ-МС: 220 [М+1]+.
ОН Н 1^А".. 2) НСНО. NaBH3CN ОН Н к^Цгмш"
v (JMe f ме
Соединение 4
Стадия 1.
К раствору 4а (1 г, 5 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли уксусную кислоту (0.5 мл, 8.7 ммоль), ацетат натрия (0.5 г, 6 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (340 мг, 5 ммоль) и далее NaBH3CN (640 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали водным раствором NaHCO3, и смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3x30). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:1, об.:об.) с обеспечением соединения 4b (650 мг, выход 60%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=4.03-4.07 (m, 2Н), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 2Н), 1.83-1.88 (m, 2Н), 1.41 (s, 9H), 1.23-1.35 (т,2Н). ЖХ-МС: 217 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 2 (45 мг, 0.72 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°С добавляли TEA (1.5 мл, 10.4 ммоль) и трифосген (210 мг, 0.72 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 4b (155 мг, 0.72 ммоль). Получающуюся смесь нагревапи до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. После концентрирования остаток промывали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали с обеспечением сырой мочевины 4с, которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 444 [М+1]+.
Стадия 3.
К раствору 4с (300 мг, 0.92 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С добавляли безводный HCl в МеОН (2N, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток растворяли в МеОН (30 мл) и добавляли ацетат натрия (0.5 г, 6 ммоль), уксусную кислоту (0.5 мл, 8.7 ммоль) и 38% раствор формальдегида (2 мл, 25 ммоль) и далее NaBH3CN (87 мг, 1.3 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:20, об.:об.) с обеспечением соединения 4 (130 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5=8.26-8.29 (m, 1H); 8.03-8.06 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 3H), 6.72-6.74 (d, 1H), 6.26-6.29 (d, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), t.93-2.20 (m, 4H), 2.08 (s, 3H) 1.53-1.68 (m, 2H), 1.57 (d, 3Н). ЖХ-МС: 358 [M+1]+.
Синтез соединения 5
Стадия 1.
К раствору 5а (5.65 г, 50 ммоль) и метоксиамина (5 г, 60 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли уксусную кислоту (5 мл, 87.5 ммоль), ацетат натрия (5.0 г, 60 ммоль) и далее NaBH3CN (640 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем гасили водным насыщ. NaHCO3 (дополнительный объем). Водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3x160 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и упаривали с обеспечением продукта 5b (выход сырого продукта 21%) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 145 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 3 (250 мг, 1.14 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при 0°С добавляли TEA (3.5 мл, 25.21 ммоль) и трифосген (203 мг, 0.68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли сырой 5b (329 мг, 2.28 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:20, об.:об.) с получением соединения 5 (100 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц):
5=7.17 (d, 1Н); 6.84 (d, 1H), 6.21-6.30 (m, 1H), 5.16-5.24 (m, 1Н), 4.00-4.16 (m, 1Н), 3.89 (s, 3Н), 3.72 (s, 3Н), 3.18-3.29 (m, 2Н), 2.53 (s, 3Н), 2.21-2.50 (m, 4Н), 1.69-1.90 (m, 2Н), 1.50 (d, 3Н). ЖХ-МС: 390 [М+1]+.
Синтез соединения 6
Методика, аналогичная последней стадии синтеза соединения 5, обеспечивала целевое соединение 6 (120 мг, выход 61%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=8.14 (d, 1H); 7.91 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 4Н), 6.57 (d, 1H), 5.63-5.72 (m, 1H), 3.83-3.97 (m, 1H), 3.16 (q, 2H), 2.75 (d, 2Н), 2.12 (s, 3Н), 1.84-1.91 (m, 2Н), 1.55-1.66 (m, 2Н), 1.49 (d, 3Н), 1.40-1.48 (m, 2Н), 0.99 (t, 3Н). ЖХ-МС: 340 [М+1]+.
Синтез соединения 7
Соединение 7
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 7 (140 мг, выход 91%) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5=7.32-7.35 (m, 1H); 7.16-7.23 (m, 2H), 5.22-5.36 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.04-4.17 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.46 (d, 3Н). ЖХ-МС: 344 [M+1]+.
Синтез соединения 8
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 8 (101 мг, выход 28%) получали в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=8.30-8.32 (m, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.43-7.48 (m, 3Н), 6.77 (d, 1H), 5.72-5.76 (m, 1H), 4.56 (t, 1Н), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 3Н), 3.12-3.15 (m, 2Н), 2.64 (s, 3Н), 2.36-2.39 (m, 5Н), 2.00-2.03 (m, 2Н), 1.60-1.66 (m, 5Н); ЖХ-МС: 356 [М+1]+.
Синтез соединения 9
Соединение {
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 9 (100 мг, выход 64%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.40-7.25 (m, 6H); 7.06-7.01 (t, 1Н), 6.75-6.72 (m, 1Н), 5.28-5.23 (m, 1Н), 4.70-4.68 (d, 1Н), 4.40-4.38 (m, 3Н), 2.872.83 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.05-2.01 (m, 2Н), 1.74-1.61 (m, 4Н), 1.22-1.19 (d, 3Н). ЖХ-МС: 420 [М+1]+.
Синтез соединения 10
Соединение 1
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 10 (176 мг, выход 76%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.28-7.37 (m, 2H); 6.97-7.11 (m, 4H), 6.81-6.85 (m, 1Н), 5.24-5.29 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 3H), 2.902.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.31-1.98 (m, 4H), 1.22 (d, 3Н). ЖХ-МС: 438 [M+1]+.
Синтез соединения 11
(m, 1Н), 7.29-7.31 (m, 1Н), 7.25-7.27 (m, 3Н), 7.05-7.10 (m, 1H). 6.89-6.92 (m, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.37-4.44 (m, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H). 2.32 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H), 1.33 (d, 3Н). ЖХ-МС: 454 [M+1]+.
Синтез соединения 12
Соединение 1 7b Соединение 12
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 12 (120 мг, выход 46%) получали в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.32-7.36 (m, 1Н); 7.13-7.25 (m, 2Н), 5.28-5.35 (m, 1Н), 4.82-4.92 (m, 1Н), 4.07-4.12 (m, 1Н), 2.94-3.00 (m, 1Н), 2.85 (s, 3Н), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.22 (s, 3Н), 2.02-2.12 (m, 2Н), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 3Н), 1.33-1.37 (m, 1H), 1.07 (s, 3Н), 0.82 (d, 3Н). ЖХ-МС: 372.1 [М+1]+.
Синтез соединения 13
Следуя методике синтеза, аналогичной последней стадии получения соединения 5, соединение 13 (70 мг, выход 36%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=8.28-8.31 (m, 1Н), 8.09 (d, 1H), 7.26-7.54 (m, 3Н), 6.77 (d, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H), 4.56 (q, 1Н), 4.16-4.28 (m, 1Н), 4.00 (d, 3Н), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.67 (d, 3Н), 2.45 (d, 1H), 2.25-2.26 (m, 3Н), 1.92-2.11 (m, 3Н), 1.631.67 (m, 3Н), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.05 (d, 3Н), 0.90 (d, 3Н); ЖХ-МС: 384 [М+1]+.
Стадия 1.
Смесь 1d (0.5 г, 3.5 ммоль) и бензиламина (0.34 г, 3.19 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH3CN (0.45 г, 7.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл). Смесь промывали 100 мл раствора соли (100 мл), и органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:20 -1:10) с обеспечением промежуточного соединения 11а (0.2 г, выход 27%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: 234 [М+1]+.
Стадия 2.
Эта методика аналогична заключительной стадии синтеза соединения 5 и обеспечивает соединение 14 (80 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц,): 5=8.05-8.10 (m, 1Н); 7.76-7.85 (m, 2Н), 7.64-7.66 (m, 2Н), 6.33-7.79 (m, 7Н), 5.73-5.79 (m, 1Н), 4.31-4.67 (m, 4Н), 3.00-3.05 (m, 1Н), 2.51-2.55 (m, 1H), 1.97-2.30 (m, 6Н), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.29-1.33 (m, 3Н), 0.95-1.15 (m, 6Н). ЖХ-МС: 430 [М+1]+.
Синтез соединения 15
Стадия 1.
По аналогии с получением 11а получали соединение 12b (2.1 г, выход 63%) и применяли его без дополнительной очистки на следующей стадии. ЖХ-МС: 263 [М+1]+. Стадия 2.
Эта стадия аналогична заключительной стадии в синтезе соединения 5 и обеспечивает соединение
15 (140 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.22-7.31 (m, 2Н); 7.09 (t, 1H), 6.79-6.95 (m, 4Н), 5.15-5.30 (m, 1Н), 4.64-4.78 (m, 1Н), 4.36-4.46 (m, 3Н), 3.76-3.79 (d, 3Н), 3.94-3.96 (m, 1Н), 2.39-2.42 (m, 1Н), 2.19 (s, 3Н), 1.98-2.05 (m, 2Н), 1.20-1.25 (m, 2Н), 1.07-1.09 (m, 6Н), 0.86-0.97 (m, 3Н). ЖХ-МС: 378 [М+1]+.
Синтез соединения 16
Стадия 1.
Синтез является подобным синтезу 11b и обеспечивает соединение 13b (1.0 г, выход 46%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 251 [М+1]+. Стадия 2.
Соединение 16 синтезировали с использованием методики, подобной заключительной стадии получения соединения 5. Соединение 16 получали в виде белого твердого вещества (195 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.25-7.40 (m, 6Н); 7.01-7.06 (m, 3Н), 6.72-6.75 (m, 1Н), 5.25-5.28 (m, 1Н), 4.70 (d, 1H), 4.38-4.40 (m, 3Н), 2.83-2.87 (m, 2Н), 2.24 (s, 3Н), 2.01-2.05 (m, 2Н), 1.67-1.74 (m, 4Н), 1.21 (d, 3Н). ЖХ-МС: 466 [М+1]+.
Синтез соединения 17
Стадия 1.
Смесь 1b (2 г, 8.8 ммоль) и метиламина (30% в МеОН, 4 мл) гидрировали (50 фунтов на кв. дюйм, 60°С) в присутствии 5% Pd/C (2000 мг) в МеОН (25 мл) в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:10, об.:об.) с обеспечением соединения 14а (1.0 г, выход 48%) в виде светло-желтого масла. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=4.07-4.09 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.43 (s, 3Н), 2.38 (s, 2Н), 1.41 (s, 9Н), 1.14 (s, 6Н). ЖХ-МС: 243 [М+1]+.
Стадия 2.
К раствору соединения 3 (382 мг, 1.74 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли TEA (351 мг) и трифосген (309 мг, 1.04 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин. при 0°С и затем добавляли 14а (407 мг, 1.92 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:20, об.:об.) с получением 14b (701 мг, выход 82%). ЖХ-МС: 488 [М+1]+.
Стадия 3.
К раствору 14b (701 мг, 1.44 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли конц. HCl (2 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч, и затем растворитель упаривали с получением сырого 14с (580 мг), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору сырого 14с (580 мг) в МеОН (15 мл) добавляли водный формальдегид (38%, 4 мл, 24 ммоль), ацетат натрия (200 мг, 2.4 ммоль), уксусную кислоту (2 мл, 26 ммоль) и далее NaBH3CN (135 мг, 2.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:20, об.:об.) с получением соединения 17 (262 мг, выход 38%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.17-7.22 (m, 1Н); 6.81-6.84 (m, 1H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.81-4.92 (m, 1Н), 4.07-4.10 (m, 1Н), 3.88-3.91 (m, 3Н), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.81-2.82 (m, 3Н), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 3H), 1.85-2.05 (m, 4Н), 1.42-1.50 (m, 3Н), 1.06-1.07 (m, 3Н), 0.77-0.87 (m, 3Н). ЖХ-МС: 402 [M+1]+.
Стадия 1.
К раствору 15а (5.04 г, 26.8 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор Br2 (3.81 г, 24.1 ммоль) в CH2Cl2. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывали водным раствором Na2SO3, раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:60, об.:об.) с обеспечением соединения 15b (7.1 г, количественный выход).
Стадия 2.
К раствору соединения 15b (3 г, 11.2 ммоль) в МеОН (90 мл) при температуре от -20 до -10°С добавляли NaBH4 (936 мг, 24.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1.5 ч, затем растворитель упаривали, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилаце-тат/петролейный эфир 1:30, об.:об.) с обеспечением соединения 15с (2.2 г, выход 73%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.54-7.57 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1Н), 7.24-7.29 (m, 1Н), 5.29-5.34 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H).
Стадия 3.
К раствору соединения 15с (1.0 г, 3.72 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 1н. КОН (5.6 мл, 5.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этил-ацетат (100 мл), и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир) с обеспечением соединения 15d (432 мг, выход 62%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.38-7.42 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2Н), 4.19-5.21 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H).
Стадия 4.
К бензиловому спирту (2 мл) при комнатной температуре под N2 добавляли металлический натрий (11 мг, 0.53 ммоль), и смесь перемешивали до тех пор, пока натрий не растворится полностью. Соединение 15d (100 мг, 0.53 ммоль) затем добавляли к раствору, который затем перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/петролейный эфир 1:4, об.:об.) с обеспечением соединения 15е (44 мг, выход 28%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.53-7.56 (m, 1Н), 7.30-7.35 (m, 6Н), 7.24-7.26 (m, 1Н), 5.35 (q, 1H), 4.61 (q, 2Н), 3.78 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.00 (s, 1H).
Стадия 5.
К раствору соединения 15е (480 мг, 1.6 ммоль), фталимида (286 мг, 1.9 ммоль) и PPh3 (629 мг, 2.4 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при комнатной температуре под N2 добавляли DIAD (485 мг, 2.4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилаце-тат/петролейный эфир 1:30, об.:об.) с обеспечением 15f (570 мг, выход 83%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.79-7.85 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 6.07 (dd, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.00 (dd, 1Н).
Стадия 6.
Раствор соединения 15h (570 мг, 1.34 ммоль) и гидразингидрата (98%) (270 мг, 5.36 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водой. Водную фазу опять экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3x30 мл), и объединенные органические фазы сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 15g (350 мг, выход 88%). ЖХ-МС: 296 [М+1]+.
Стадия 7.
К раствору 15g (350 мг, 1.19 ммоль) в сухом CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре под азотом добавляли трифосген (353 мг, 1.19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением 7а (235 мг, 1.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/CH2Cl2 1:20, об.:об.) с обеспечением соединения 18 (450 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5=7.28-7.36 (m, 8Н), 5.43-5.48 (m, 2Н), 4.50 (q, 2Н), 4.26-4.30 (m, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.62 (q, 1Н), 3.10 (t, 2Н), 2.81 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 2.30-2.36 (m, 2Н), 2.10-2.17 (m, 2Н), 1.65-1.70 (m, 2Н). ЖХ-МС: 450
[М+1]+.
Раствор 5а (115 мг, 0.584 ммоль), 5b (98 мг, 0.596 ммоль) и TEA (0.5 мл) в сухом ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 30 мин. После завершения реакции добавляли воду (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН:ДХМ=1:20) с получением соединения 19 (108 мг, выход 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): 5=8.14 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.17 (br, 2H); 2.72-2.61 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 5H). ЖХ-МС:326[М+1]+.
К раствору 6а (100 мг, 0.584 ммоль), TEA (1.5 мл) в сухом ДХМ (20 мл) при комнатной температуре под N2 добавляли трифосген (104 мг, 0.350 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли 5b (98 мг, 0.596 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл), и органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, МеОН: ДХМ= 1:20) с обеспечением соединения 20 (109 мг, выход 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6): 5=8.13 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 6.70-6.68 (d, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.93 (br, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (br, 2H), 1.76-1.63 (m, 2Н), 1.50-1.35 (m, 5Н). ЖХ-МС: 326 [М+1]+.
2. Вещества и методы.
i. FLIPR анализ на кальций.
Анализ на внутриклеточный кальций проводили в 384-луночном формате FLIPR(tm) (Molecular Device) с применением HEK293/GHSR1a клеточной линии. Клетки высевали за 24 ч перед экспериментами при оптимальной плотности на лунку. Предварительная инкубация с подобранным кальциевым красителем длилась 30-60 мин при комнатной температуре или 37°С. Исследуемые соединения, растворенные в ДМСО, добавляли в соответствующее время, инкубировали в течение 15 мин и далее добавляли грелин с помощью FlexStation или FLIPR. Относительную флуоресценцию контролировали с помощью прибора FLIPR(tm) Molecular Device. Значения EC50 и IC50 оценивали из данных о зависимости между дозой и эффектом с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Для проверки GHSR-1a агонизма соединение добавляли в течение t=20 с, и кальциевый ответ отслеживали в течение 2 мин. Для проверки GHSR-1a антагонизма соединение и грелин (10 нМ) добавляли к клеткам при t=20 с и кальциевый ответ измеряли в течение 2 мин. Силу антагониста рассчитывали по его способности снижать грелиновый ответ. Для значимых антагонистов строили кривую зависимости "доза-эффект".
ii. Оценка GHSR1a антагонистов в тесте на потреблении пищи на мышах.
Самцов C57BL/6J мыши массой тела 18-22 г не кормили в течение ночи (16 ч перед введением соединения) и размещали в помещении с регулярным циклом света-темноты (6:00-18:00 свет/18:00-6:00 темнота). После акклиматизации в течение 1 недели животных разделяли на две группы (n=6 каждая, 2 на клетку) исходя из массы тела. Животных в 1-й группе лечили средой для лекарственного средства, а животных во 2-й группе лечили исследуемым средством (n=6 для каждой группы). Совокупное потребление пищи оценивали через 1, 2, 4, 8 и 24 ч после введения медикамента или среды для лекарственного средства. Потребление пищи измеряли путем вычитания несъеденного корма от начального, предварительно отмеренного его количества.
3. Результаты.
В следующей таблице представлены репрезентативные соединения формулы (I) с биологическими данными, включая in vitro антагонистическую/агонистическую активность относительно грелина и результаты потребления пищи мышами. Эти данные четко показывают, что соединения формулы (I) являются модуляторами грелинового рецептора и пригодны для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с грелиновым рецептором, например ожирения.
Таблица 1
Структура
1С" FLIPR антагонист Активность (мк-М)
ЕСя, FLIPR
пгонист Активность (мкМ/Ёмакс)
Потребление пищи
мышью (% ингибированне. Дозы в виде мг/кт, и/п)
ltfVsT о сн, f\ { °Ч1 i I 1
щ, KJ
0.021
0.0091081
47% ингиб. через 4 ч, активность до 8 я (30 мг/кг)
0.005
0.006/1268
НЗД (30 мг/кг)
0.320
30/124
28% ингибнрование через 1 ч, активность до 24 ч
(30 мг/кг)
0.120
0.009/138
НЗД (10 иг/кг)
0.040
0.030/2316
НЗД (10 мг/кг), 70% увеличение потребления пищи через 1 ч, активность до 24 ч (30 мг/кг).
0.910
0.49/689
27% ингибированне через 24 ч (10 мг/кг)
0.022
16.76/497
47% ингибированне через 1 ч (10 мг/кг)
crJ0
0.075
18.70/118.5
74% ингибированне через 1 ч, активность до 24 ч (10 мг/кг)
0.066
0.020/3945
47% ингибированне через 1 ч (10 мг/кг)
0.065
30/НД
44% ингибированне через 1 ч (10 мг/кг)
НПО"
0.012
30/260
26% ингибированне через 1 ч (10 мг/кг)
0.070
30/1573
ГОД (3 мг/кг), 40% ингибированне через 1 ч, активность до 4 ч (10 мг/кг),
50% ингибированне через 1 ч, активность до 2 ч(30 мг/кг)
0.038
30/НД
39% ингибированне через 1 ч, нет активность в следующие часы. (3 мг/кг),
95% ингибированне через 1 ч, активность до 24 часов (10 мг/кг), 70% ингибированне через 2 ч, активность до 24 часов (30 мг/кг)
HJCAQ^ KJ
0.005
30/НД
НЗД (10 мг/кг)
к и
0.012
0.010/3208
НЗД (10 мг/кг)
сн,
О.ООЗ
0.010/2921
НЗД (10 мг/кг)
0.007
30/НД
НЗД (10 мг/кг)
0.005
30/НД
НЗД (10 мг/кг)
0.0О4
0.0082/4239
н/д
Формула (I)
где R означает С6-С18-арил, необязательно замещенный одним или несколькими независимыми заместителями R103;
R1 выбирают из гидроксиС1-С6-алкила и С1-С6-алкила, необязательно замещенных одним или несколькими независимыми заместителями R103;
R4 выбирают из С1-С6-алкила, С6-С18-арила и С6-С18-арилС1-С6-алкила, необязательно замещенных
103 103
одним или несколькими независимыми заместителями R ; или R4 означает OR ; R6, R7, R и R9 выбирают из водорода и С1-С6-алкила;
R103 выбирают из водорода, циано, -NO2, -OR104, гидрокси, амино, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С3-С14-циклоалкила, галогена, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксиС1-С6-алкила, С6-С18-арила, С6-С18-арилС1-С6-алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС1-С6-алкила, гетероарила, гетероарилС1-С6-алкила, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, -NR104R105, -NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104, -SR104 и -S(O)2NR104R105; и
R104 и R105, каждый независимо, выбирают из водорода, циано, -NO2, гидрокси, гидроксиС1-С6-алкила, амино, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С3-С14-циклоалкила, галогена, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкоксиС1-С6-алкила, С6-С18-арила, С6-С18-арилС1-С6-алкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилС1-С6-алкила, гетероарила и гетероарилС1-С6-алкила,
где в указанной формуле (I)
галоген означает фтор, хлор, бром или йод;
гетероциклоалкил означает 3-14-членное насыщенное или частично насыщенное кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы;
гетероарил означает 5-14-членную ароматическую кольцевую структуру, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, выбранным из кислорода, азота или серы.
2. Соединение по п.1, где
103 103
когда R необязательно замещен R , тогда R означает галоген или алкокси;
103 103
когда R4 означает алкил, арил, арилалкил, необязательно замещенный R , тогда R означает галоген или алкокси;
103 103
или когда R4 означает OR , тогда R означает водород или алкил.
3. Соединение по п.1, где R выбирают из фенила, нафталина, тетрагидронафталинила, инденила, изоинденила, инданила, антраценила, фенантренила, бензонафтенила и флуоренила.
4. Соединение по п.1, где R означает фенил или нафталин, который необязательно независимо замещен одним-шестью заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, метокси и этокси.
5. Соединение по п.1, где R1 выбирают из метила, -СН2ОН и -СН2-О-СН2-фенила.
6. Соединение по п.1, где R4 означает метил, этил, бензил или бензил, замещенный одним-пятью заместителями, независимо выбранными из метила, фтора, хлора, трифторметила, метокси, циано и гид-рокси.
7. Соединение по п.1, где R8 и R9, каждый независимо, означает водород, метил или этил.
8. Соединение по п.1
GAl
Me Me H
1 -метил-3 -((R)-l -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1.3,3-триметшшиперидин-4-ил)мочевины.
GA2
Me Л н
Me \^
1 -метил-3 -((S)-1-(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3.3 -триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GA3
Me H U
1-метил-3-( 1-(нафталин-1-и л) этил)-1 -(1,3,3-тримети лпиперидн н-4-и л) мочевины.
GA4
Me.N^fMe0 Me ^ Л н
Мв ^OMe
3 -i 1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1-(1.3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA5
1 -бензил-3 -((R)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3.3-триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GA6
Me.N^T MeQ Me C|
L-^NANAYVCI MeO^J H U
3 -(1 -(2.3 -днхлорфенил)этил)-1 -(3 -
метоксибензил)-1 -(1,3,3 -
тримети лпиперидн н-4-и л) мочевины.
GA7
Me^N^fMeO Me CI
3 -(1 -(2.3 -днхлорфенил)этил)-1 -(2-фторбензил)-1 -(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GAS
Me.N^le0 Me C| ^NANWC'
-н хдоме
3 -(1 -(2.3 -днхлор-4-метокс ифе нил)эти л) -1 -метил-1 -(1,3,3-триметилпиперндин-4-ил)мочевины,
GA9
M%^fH Me CI Me H \J
3 -(1 -(2.3 -днхлорфенил )эти л) -1 -мети л-1 -(1,3.3-триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GA10
Me.N^MeQ Me C|
3 -((R)-1 -(2.3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-(1.3-диметилпиперидин-4-ил)-1-(3-метоксибензил)мочевины,
GA11
1 -бензил-3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)пропил)-1 -(1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GAl 2
Me.N^eMe0 Me C| Me H IJ
3 -((S)-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA13
Me.N^%eQ Me C|
3-((К)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1-(1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GAM
3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1,3.3-триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GAl 5
Me^N^pMeO Me |^|
1 -бензил-3 -((S)-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1,3.3-триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GA16
Me.N^TeMe0 Me ^
(У " u
1-бензил-3-((Р)-1-(нафталин-1-ил)этил)-1-(1,3.3-триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GAl 7
^N^jH Me
1-бентп-3-( 1-(нафталин-1-ил)этил)-1-( 1.3,3-тримети лпиперидн н-4-ил) мочевины,
GAl 8
3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)пропил)-1 -метил-1 -(1,3.3-триметилпи перидии -4 -ил)моче ви ны,
GA19
Me Н U
3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-метил-1-(1,3-3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA20
Me.N^|,eMeo ме С|
1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA21
Me.N^pie0 Ме р
(У TJ
1-бензил-3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-(1,3-3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA22
(У н кЛоме
1-бешил-3-(1-(4-ыетоксинафталин-1-ил)этил)-1-(1,3-3-триметилпиперидин-4-ил) мочевины,
GA23
Me^N^kMeO Me CI
3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-метил-1-(1,3,3-триметшшиперидин-4-ил) мочевины,
GA24
Me.N^U0 Ме С| Мв Me Н \J
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метил-1-
(1.2,2.5,5-пентаметилтшеридин-4-
ил)мочевины.
GA26
Me.N^pMeQ ОН^
Л н
Ме \^
3 -(2 -гидрокс и-1 -(нафталин-1 -и л) эти л)-1 -метил-1-(1.3.3-триметилпиперидин-4-ил) мочевины.
GA27
Me.N^|j%1e0 № С|
ci^O^
1-(4-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(1,3,3 -триметилпи пернд ин-4 -ил)мочевины,
GA28
M6^N^EtO Me
1 -бензил-1 -(3.3 -диэтил-1 -метилпиперидин-4-ил)-3-((5)-1- <нафталин-1-ил)этил)мочевины.
GA29
Me^N^EtO Me
1 -бензил-1 -(3.3 -диэтил-1 -метилпиперидин-4-ил)-3-((К)-1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины,
GA30
MfKN^kEtO Me
1 -бензил-1 -(3.3 -диэтил-1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 -(нафталин-1 -ил) этил)мочевины,
GA31
Me H \J
3-(2-(бензилокси)-Ннафталин-1-ил)этил)-1-метил-1-^1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA33
Me.N^V,eMe0 Me C|
Aa"'Vyci
MeO^Iy H U
3-((К)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(3-
метоксибензил)-1 - < 1.3.3-
тримети лшшериди н-4-ил) мочевины,
GA34
^NAN-VVCI MeO^Iy H IJ
3 -(2 -цик ло iipo шш -1 -(2,3 -д ихло рфени л)эт ил) -НЗ-метоксибензил)-1-( 1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA35
Me-N^P*0 Me CI
3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(3 -гидроксибензил)-1 -(1,3.3 -триметилшшеридин-4-ил)мочевины,
GA37
(У H u
1-бензш1-3-(1-(2.3-д11гидроксифенил)этил)-1-(1.3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA38
^N^p4 Me Cl нет ^
3 4(R)-1 -(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -(3-(2-гидроксиэтокси)бензил)-1-( 1.3,3-тримети лпиперидн н-4-и л) мочевины.
GA39
Л н
Ме ^ОМе
3 -(1 -(2.3 -днфтор-4-мето кси фенил) этил)-1 -метил-1 -( 1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA40
Me.N^pMeQ Ме р
- " ХД0Н
ЗЦ1-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)этил)-1-метил-1 -( 1.З.З-триметилпиперидин-4-ил)мочевины.
GA44
1 ме
Me CI
Ме \^
4-(3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-метилуреидо)-1,3.3-триметилпиперидин 1-оксида.
GA46
M J Н I J Ме^ ^
1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины.
GA47
Me^N^| О Me А
Me Н LA(tm) ^ OMe
3 -(1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины,
GA48
"а х со
3 -(2-гидрокси-1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины.
GA49
"а х jco
Л н
Мв ^Ч)Ме
3 -(2 -гидро кси-1 -(4 -мето ксинафталин-1 -ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA50
Me^N^| О Me |^|
1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1-(нафталин-1 -и л) эти л)-1 -(пирид ин-3 -илметил)моче ви ны,
GA57
MeN^, О Me rf^
1-(циклогексилметил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины.
GA58
M^N^ О Me A Me^Me
1 -изопропи л-1 -(1 -мети лпиперидин -4-и л) -3 -(1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины,
GA59
M^N^ О Me A OMe
1-(2-метоксиэтил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1-(нафталин-1-ил)этил)мочевины.
GA62
M 1-(ци кло про пилметил) -1-(1-метилпиперндин-4-ил)-3-(1-( нафталин-1 -и л)этил) мочевины.
GA63
Me^N^| О Me
Me MeO^
3-(1-(2-метоксинафталин-1-ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA67
Me \^
3-(2-метокси-1-(нафталин-1-ил)этил)-1-метил-1 -(1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины.
GA68
OMe
"a x Zg
Me \^
3-(3-метокси-1-(нафталин-1-ил)пропил)-1-метил-1 -(1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины.
GA69
"Cl X jCO
AANANAyV Me \^
1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил)пропил)мочевины.
GA73
Me^N^ 0 Me |^|
(5)-1-(1-метилпиперндин-4-ил)-3-(1-(нафта лин- 1 -и л) этил)-1 -(п иридин- 3 -илмети л) мочевины,
GA74
- и
(R)-1 -{1 -метилпиперид ин-4 -ил) -3 -(1 -(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(пиридин-3-илметил)мочевины.
GA75
Me^N^| О Me Ме
1 -изобутил-1 -( 1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил)эти л) мочевины,
GA76
M^N^, О Me ^
1-(циклобутилметил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 -(нафталин-1 -ил)этил)мочевины.
GA77
М%^, О Me ^
1 -бутил-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил)эти л) мочевины,
GA79
Me^N^| О Me А
(У U
1-(1-метилпиперндин-4-ил)-3-(1-(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(пиридин-2-и лмети л) мочевины,
GA80
Me^N^| О Me r^ji
H ^
1-(1-метилпиперндин-4-ил)-3-(1-(нафталин-1 -ил)этил)-1 -(пиридин-4-и лмети л) мочевины,
GA82
Me"N^| О Me A
Me^
(R)-1 -этил-1 -{1 -метилпиперндин-4-ил)-3-( 1 -(нафталин-1 -ил)эти л) мочевины,
GA83
"a x JCO
3 -(2 -гидрокс и-1 -(4 -метокс инафта лин-1 -ил) эти л) -1 -метил-1 -(1 -мети лпиперидн н-4 -ил) мочевины.
GA84
"a x JCO (f J
3-(2-гидрокси-1-(нафталин-1-ил)этил)-1-(1-мети лпиперидн н-4-ил)-1-( пиридин -3 -илмет ил)мочевины,
GA85
Me H ^OMe
3 Ц 2-мето кси-Н 4-мето ксина фта лин-1-
ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-
ил)мочевины.
GA86
Me^N^, 0 Me CI
3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -(3 -
гидроксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4-
ил)мочевины,
GA87
M9^N^M80 Me
cj " ^
1 -бензил-1-^1,3 -диметилпи перидии-4-ил)-3 -((R) -1 -(нафталин-1 -и л) этил)мочевины.
GA88
M^N^M80 Me Me H
1-(1,3-диметилпиперндин-4-ил)-1-метил-3-((R) -1 -(нафталин-1 -и л) этил)моче вины.
GA89
Me^N^ 0 Me
Мв ^OMe
3 -(1 -(4-мето ксинафталин-1 -ил)эти л) -1 -метил-1 -{1 -мети л пиперидин-4-и л) мочевины.
GA90
Me^N^| 0 Me
Me H KJ^^A ^ OMe
(Р)-3-(1-(4-метоксинафталин-1-ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA91
Me^N^ 0 Me fP,
Me ^OMe
(5)-3-(1-(4-метоксинафталин-1-ил)этил)-1-метил-1 -{1 -мети л пиперидин-4-и л) мочевины.
GA92
"Cl X FX)
Л н
3-(1-(4,8-диметоксинафталин-1-ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA93
Me^N^, 0 Me
Me kAo^QMe
3-(1-(4-(метоксиметокси)нафталин-1-
ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-
ил)мочевины.
GA94
M-N^ 0
Me H IJ
3 -(2-(бензилокси> 1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4 -ил)мочевины.
GA95
Me H U
(К)-3-(2-(бензилокси)-1-(2.3-
д их лорфени л)эт ил)-1 -метил-1 -(1 -
метилпиперид ин-4-ил) мочевины,
GA96
Me H U
(5)-3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил) мочевины,
GA97
MfKN^, 0 Me CI
xXNXNXX,a "'" н
Me \^
3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил) мочевины.
GA98
M 1 -бензил-3 -(1 - <2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил) мочевины,
GA99
Me~N^, 0 Me CI
3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(3-фторбензил)-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA1O0
M^N^| 0 Me CI
1 -(2-хлорбензил)-3-( 1 -(2,3 -
д их лорфени л)этил)-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -
ил)мочевины,
GA101
Me-N^| 0 Me
Me H LJ F
3-(1-(3.5-дифторфенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпипернд ин-4-ил) мочевины.
GA102
Me-N^-| 0 Me CI Me
3-(1-(2-хлорфенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперид ин-4 -ил) мочевины,
GA103
M%^-| 0 Me
Me H U
3-(1-(3-фторфенил)этш1)-1-метил-1-(1-метилпипернд ин-4-ил) мочевины.
GA104
Me~N^| 0 Me
Me Vkc|
3 -(1 -(4-хлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил) мочевины.
GA105
Me~N^| 0 Me F
Me H ULF
3 -(1 -(2.4-дифторфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -ил) мочевины.
GA106
MS"N^^| 0 Me Me
1 -метил-1 -(1 -метштиперидин-4-ил)-3-( 1 -(ото ли л) этил) мочевины.
GA107
Me^N^| 0 Me
- H IAS02Me
1 -метил-1 -(1 -метштиперидин-4-ил)-3-( 1 -(4-(метилсу льфо нил)фенил)этил) мочевины.
GA108
M 1 -(ни клогекс илметил) - 3 - < 1 -(2.3 -
дихлорфенил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-
ил)мочевины.
GA109
Me-N^, 0 Me CI
1-(циклог1рош1Г11.1етил)-3-(1-(2,3-
дихлорфенил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-
ил)мочевины.
GAl 10
Me~N^, 0 Me CI Me^
3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -этил-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -ил) мочевины.
GAl 11
M^N^| 0 Me CI
3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 - < 1 -метилпиперид ин-4 -ил) -1 -(п иридин-3 -и лмети л) мочевины.
GAl 12
M Me H U
3 -(1 -(3 -хлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -ил) мочевины.
GAl 13
Me~N^, 0 Me
1-бензил-3-(1-(3-хлорфенил)этил)-1-(1-метилпипернд ин-4 -ил) мочевины.
GAl 14
Me~N^, 0 Me CI
1 -(3 -хлорбензил)-3-( 1 -(2,3 -
дих лорфени л)этил)-1 - < 1 -метилпиперид ин-4 -
ил)мочевины,
GAl 15
M%^| 0 Me CI
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(2-метоксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GAl 16
M(KN^, О Me CI
^NAN^VVCI MeO^p^J H KJ
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(3-метоксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GAl 17
M(KN^, О Me CI
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(4-фторбензил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GAl 18
M^N^, О Me CI
3-(1-(2Л-дихлорфенил)этил)-1-(2-фторбензил)-1-(1-метилш1перидин-4-ил) мочевины,
GAl 19
M 1-(4-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины,
GAl 20
Me^N^, 0 Me
3-(1-(3,4-дихлорфенил)этш1)-1-метил-1-(1-мети лпиперидн н-4-ил)мочевины,
GAl 21
M 3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(4-метоксибензил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GAl 22
Me^N^, О ГМеС.
3-(1-(2,3-дихлорфенил)пропил)-1-этил-1-(1-мети лпиперидн н-4-ил)мочевины,
GAl 23
1-(циклогексилметил)-3-(1-(2,3-днхлорфенил)пропил)-1 -(1 -мети лпиперидн н-4-ил)мочевины.
GAl 24
Me^N^ 0 Me F Me H \j
3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-метил-1-(1-мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GAl 25
M%^| 0 Me F
"У J
1-бензил-3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-(1-мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GAl 26
О Me F
1-(циклогексилметил)-3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины,
GAl 27
Me^N^, О Me CI
J Н KJ
Me^ ^
(Я)-3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1-мети лпиперидн н-4-ил)мочевины,
GAl 28
Me.N^MeQ Me C|
СУ (r)
1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(1.3-диметилп ипери дин -4 -ил)мо чевины,
GAl 29
Me н U
3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-1 -метилмочевины.
GAl 30
Me~N^ О Me CI Me^ H U
(5)-3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1-мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GA131
Me~N^, О Me CI
J H U
Me^
(R)-3 -i 1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -этил-1 -(1 -мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GA132
Me~N^, О Me CI
^ H u
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-этил-1-(1-мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GA133
l*KN^Me0 Me C| ^NAN'VyC'
MeO^y H КЖОМе
3-((R)-l -(2,3 -дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-(1,3-Диметилштер11днн-4-ил)-1-(3-мето ксибе нзи л) мочевины.
GA134
^N-V^O Me CI
^XNXNXX,a
MeO^y H ^OMe
3-((S)-1-(2.3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-(1,3-диметилпиперидин-4-ил)-1-(3-мето ксибе нзи л) мочевины.
GA135
Me,N^MeD Ме С|
ЯХ^ХХ^а
Мео^у Н КЖош
3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-(1.3-диметилпиперидин-4-ил)-1-(3-мето ксибе нзи л) мочевины,
GA136
Me.N^Me0 ме р
3-(1-(2.3-дифторфенил)этил)-1-(1.3-диметилп ипери дин -4 -ил)-1 -(3 -мето ксибе нзи л) мочевины.
GA137
Me~N^, О Me CI
3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1-(1-мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GA138
""-N^ 0 Me CI
метил 4-((3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(1 -
метилпиперидн н-4-
ил) уреидо)мет ил)бензоата,
GA139
Me~N^ о У a
3-(2-циклопропил-1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GAl 40
"АУтУ
3-(1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA141
Me~N^| О Me CI
(К)-Н2-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GA142
Me~N^, 0 Me CI
(5)-1-(2-хлорбензил)-3-(1-(2.3-
дих лорфени л)этил)-141 -метилпиперид ин-4 -
ил)мочевины,
GA143
Me-N^ 0 Me CI
1 -(2-хлорбензил)-3-( 1 -(2,3 -
дих лорфени л)этил)-141 -метилпиперид ин-4-
ил)мочевины,
GA144
Me"N^^| 0 Me OMe
^NANAAPMe
Me H U
3 -(1 -(2.3 -диметокс ифе нил)эти л) -1 -метил-1 -(1 -мети лп ипер идин -4 -и л)мочевины,
GA145
Me~N^, 0 Me F
XNx"AV
OMe
3 -(1 -(2.3 -дифтор-4-мето кси фенил) этил)-1 -метил-1 -{1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины.
GA146
ма OMe
Me~N^, 0 ( CI
УААААгС1
Me H U
3-(1-(2,3-дихлорфенил)-2-метоксиэтил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA147
Me^N^ 0 Me CI
УАмАААгС1
-н u:nhac
Ы-(2,3-дихлор-4-(1-(3-метил-3-(1-
метшшиперид ин-4 -
и л)у ре идо) эт ил) фе ни л)а цетам ида,
GAMS
Me^N^, 0 Me CI
^ANXNXX.ci
3 -(1 -(4-амино-2,3-дих лорфени л) этил)-1 -метил-1 -(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA149
Me~N^, 0 Me CI
^-^ OMe
3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-метил-1 -{1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины.
GA150
"a x juo
J H и
Me^
1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(1 -(нафталин- 1 -и л) -3 -(3 -(пирид ин-3 -илокси)фенил)пропил)мочевины,
GA151
^NANAyV
Me H KJ
1 -метил-1 -(1 -метилшшеридин-4-ил)-3 -(1 -(шфталин-1 -ил)-3 -(п иридин-3 -ил) пропи л)мочевины.
GAl 52
"XX l If)
Me H KJ
1 -метил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(3 -морфолино-1 -(нафталин-1 -ил) пропи л)мочевины,
GAl 53
"a x jcx)
J Н К J
Me^ ^
1-этил-3-(3-(3-метоксифенил)-1-(нафталин-1-
ил)пропил)-1-(1-метилпиперидин-4-
ил) мочевины.
GAl 54
"a x Zo
Me^ " U
3-(3-(3-(бензилокси)фенил)-1-(нафталин-1-ил)пропил)-1-этил-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины,
GAl 55
"a x jco
x> H iJ Me^ ^
1 -этил-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)-3-( 1 -(шфталин-1 -ил)-3 -(п иридин-3 -ил) пропи л)мочевины.
GAl 56
^^OBn
"a x Zo
3-(3-(3-(бензилокси)фенил)-1-(нафталин-1-ил)пропил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1-(пирид ин-3 -илмет ил)мочевины,
GA157
j-^4j^0Bn
M^N^ 0 f CI
Л н
Me \^
3 -(3 -(З-(бензилокси)фенил)-1 -(2.3-дихлорфенил)пропил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -ил) мочевины,
GA158
ME~N^ 0 Г°ВС,
УЯмАмАЛ,-С|
MS H U
3 -(2-(бентпокси)-1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -мет илшшерид ин-4-ил)мочевины.
GA159
Me H \J
3 -(2 -(бензилам ино) -1 -(2.3 -дихлорфенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -ил) мочевины.
GA160
ME^N^ 0 ГоГ5^°Н Me H U
3 -(1 -(2.3 -днхлорфенил)-2-((3-(гидроксимети л)бензил)о кси) эти л) -1 -мети л-1 -(1 -мети лпиперидин-4-и л) мочевины.
GA161
0 ГОВПС|
3 -(2-(бензилокси)- И2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -(2-хлорбензил)-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GA162
ME~N^ 0 ГОВПС,
3-(2-(бензилокси)-1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1-(1-метилпиперид ин-4 -ил) мочевины,
GA163
M^N^ 0 f° CI Me H U
3 -(1 -(2,3 -дихлорфенил)-2-((4-метоксибензил)окси)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперид ин-4 -ил) мочевины,
GAl 64
3-(1-(2.3-дихлорфенил)-2-(пиридин-4-илметокси)этил)-1 -метил-1 -(1 -мети лпиперидн н-4-и л)мочевины.
GAl 65
О Me CI °MeH ^OMe
3-(1-(2.3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины,
GAl 66
Me^N^, О Me CI
0M*" ^OMe
(S)-3-( 1 -(2,3 -дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -мето кси-1 -(1 -мети дпипернд ин-4 -ил) мочевины.
GAl 67
Me^N^, О Me CI
6МвН ^OMe
(Я)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метокси-1 -(1 -метилпиперидин-4 -ил) мочевины,
GAl 68
6" H ^OMe
1 -гидрокси-3 -(1 -(4-метоксинафталин-1 -ил)этил)-1 -(1-метилпиперид ин-4-ил) мочевины.
GAl 69
6" H ^OMe
(R)-1 -гидрокси-3 -(1 -(4-метокси нафталин-1 -ил)этил)-1 -(1-метилпиперид ин-4-ил) мочевины,
GAl 70
M%^| О Me Л
6" H ^OMe
(5)-1-п1дрокси-3-(1-(4-метоксинафтал1ш-1-ил)этил)-1 -(1-метилпиперид ин-4-ил) мочевины,
GA171
Me^N^, О Me CI
^NANAyVci
OMeH
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-метокси-1- <1-мети лпиперидн н-4-ил)мочевины,
GAl 72
M%^, О Me CI 6меН \J
(Я)-3-(1-(2.3-днхлорфенил)этил)-1-метокси-1-(1-метилпиперндин-4-ил)мочевины,
GAl 73
Me-N^ О Me CI OMeH 1^
(5)-3-(1-(2.3-дихлорфенил)этил)-1-метокси-1-(1-метшшиперндин-4-нл)мочевины,
GAl 74
Me^N^| О Me A
OMeH Ч^Д*-..
OMe
1 -мето кси- 3 -(1 -(4-метокс инафталин -1 -ил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GAl 75
Me^N^| О Me OMe H
^-^ OMe
(R)-1 -метокси-3-( 1 -(4-метоксинафталин-1 -
ил)этил)-1-(1-метшшиперидин-4-
ил) мочевины,
GAl 76
Me^N^| О Me
OMeH KJ^^.
^-^ OMe
(5)-1-метокси-3-(1-(4-метоксинафталин-1-
ил)этил)-1-(1-метилпиперидин-4-
ил) мочевины.
GAl 77
MfKN^, О Me CI
ANY?
3-(1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-гидрокси-1-(1-метилпипервдин-4-ил)мочевины.
GAl 78
М%^| О Me CI
(R)-3 -i 1 -(2,3 -дихлорфенил)этил)-1 -гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины.
GAl 79
Me^N^ О Me CI
6н h \J
(S)-3-( 1-(2,3-дихлорфенил)этил)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперндин-4-ил)мочевины,
GAl 80
Me^N^, 0 Me CI
^NAN\VCI
-н хдоме
3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-гндрокси-1 -{1 -метилпиперидин-4-ил) мочевины.
GA181
Me~N^| О Me CI
(R)-3 -(1 -(2.3 -днхлор-4-метоксифенил)этил)-
1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-
ил) мочевины.
GAl 82
M^N^, О Me CI
°H H ^OMe
(S)-3-( 1 -(2,3 -дихлор-4-метоксифенил)этил)-
1-гидрокси-1-(1-метилпиперндин-4-
ил) мочевины.
GAl 83
M%^, О Me CI
^NAN\Vci
Me H ^AN-Me Me
3-(1-(2,3-дихлор4-
(днметиламино)фенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -мети лпиперидн н-4-ил)мочевины,
027374
GAl 84
Me^N^, 0 Me if^i
^*\> Me
3- <1-(4-((4-метоксибензил)окси)нафталин-1-ил)этил) -1 -метил-1 -(1 -метилпиперндин-4-ил)мочевины,
GAl 85
Me~N^ О He Л
XNxN\JLJ
Л н
3-(1-(4-гидроксинафталин-1-ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GAl 86
-'^N^NAiT^OMe
Me H !LA"" OMe
3 -(1 -(4.5 -диметокс инафта ли н-1 -и л)этил) -1 -метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GAl 87
*-мЛ 0 (° CI Me H U
3 -(1 -(2.3 -дихлорфенил)-2 -(пирид ин- 3 -и лметокс и) эти л) -1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4 -ил) мочевины.
GAl 88
Me~N^| 0 Me CI
Me H XJC0>
3-( 1-(4-хлорбензо[ <1] [ 1,3]диоксол-5-ил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилшшерпдин-4-ил)мочевины.
GAl 89
Me~N^| 0 Me CI
^NANXf4vOMe
м°H UL.
OMe
3-(1-(2-хлор-3,4-диметоксифенил)этил)-1-метил-1 -(1 -мети лпиперид ин-4-и л) мочевины.
GAl 90
Me-N^| О Me CI
- н ХДС|
1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(1-(2.3,4 -трихлорфе нил) эти л)мочевины.
GAl 91
.'. н
1 -метил-1 -(1 -метщшиперидин-4-ил)-3-( 1 -(4-(пиридн н-4-и лметокс и) на фталин-1 -ил)этил) мочевины.
GAl 92
Me~N^, 0 MeQ
^ANANXArci
Me H
3-(1-(6-хлор-[1,Г-бифенил]-2-ил)этил)-1-метил-1 -(1 -мети лпиперид ин-4-и л) мочевины.
GAl 93
Н8^-^ О MeM Me H KJ
3-(1-(3-хлор-2-(пиридин-4-ил)фенщ1)этил)-1-метил-1-(1-метилпи перидии-4-ил)мочевины,
GAl 94
Me~N^| О Me CI
3-(1-(2,3-дихлор4-метилфенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпи перидии-4-ил)мочевины,
GAl 95
Me~N^| О Me Me
yANANXXra
Me H \J
3-(1-(3-хлор-2-метилфенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)мочевины,
GAl 96
Me~N^ О Г° CI
3- <1-(2,3-дихлорфенил)-2-((4-
(гидроксимети л)бензил)о кси) эти л) -1 - мети л-
1 - < 1 -мети лпиперид ин-4-и л) мочевины,
GAl 97
Me~N^| 0 Me CI
M° H ^OMe
3- <1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-метил-1-(1-метилпипервдин-4-ил)мочеБины,
GAl 98
M kA^A^k^c,
(Я)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -метилпиперид ин-4-ил)мочевины,
GAl 99
M^N^, 0 Me CI
(5)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1 -метил-1 -(1 -мет11лп1шеридин-4-ил)мочевины.
GA2O0
XYX.
3- <1-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)этил)-1-
метил-1-(1.3.3-триметилпиперидин-4-
ил)мочевины.
GA201
3-((R)-l-(2,3 -д ихлор-4 -мето ксифени л) эти л)-1 -метил-1 -(1.3,3 -триметилпи перид ин-4 -ил)мочевины,
GA202
Me.NAlV0 Me Cl XNANWa
L H ^OMe
3 - < (S) -1 -(2,3 -д их лор -4 -мето ксифени л)эт ил) -1-метил-1-(1,3.3-триметилпиперидин-4-ил)мочевины и
GA203
Me-N^, О Me ^
Me H UL0^°^J
3-(1-(4-(2-(беншгокси)этокси)нафталин-1-ил)этил)-1-метил-1-(1-метилпиперид1ш4-ил) мочевины.
9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой
соли для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения у субъекта заболева-
ния, которое патофизиологически опосредуется грелиновым рецептором.
10. Применение по п.9, где указанное заболевание представляет собой ожирение, избыточную массу тела, нарушение питания, диабет, метаболический синдром, кахексию в результате злокачественного новообразования, застойную сердечную недостаточность, истощение вследствие старения или СПИДа, хроническую печеночную недостаточность, хроническое обструктивное заболевание легких, заболевание желудочно-кишечного тракта, расстройство желудка или злоупотребление психоактивными веществами.
11. Применение по п.10, где указанное нарушение обмена веществ выбирают из диабета, диабета типа I, диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, старения, синдрома X, атеросклероза, заболевания сердца, удара, гипертензии и заболевания периферических кровеносных сосудов.
12. Применение по п.10, где указанное расстройство желудка выбирают из послеоперационной непроходимости кишечника (POI), диабетического гастропареза и индуцированной опиоидами дисфункции кишечника.
13. Применение по п.10, где указанное заболевание желудочно-кишечного тракта выбирают из синдрома раздраженной кишки, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропареза и функциональной диспепсии.
14. Применение по п.10, где указанное злоупотребление психоактивными веществами представляет собой злоупотребление алкоголем или лекарствами.
15. Применение по п.14, где указанное лекарственное средство выбирают из амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метаквалона и опиоидов.
16. Применение по любому из пп.9-15, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой модулятор грелинового рецептора.
17. Применение по любому из пп.9-16, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой агонист грелинового рецептора.
18. Применение по любому из пп.9-17, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой антагонист грелинового рецептора.
19. Применение по любому из пп.9-18, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят одним или несколькими путями, выбранными из ректального, буккального, сублин-гвального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, трансдермального, внутрибрюшинного, перо-рального введения, введения посредством глазных капель, парентерального и местного введения.
20. Применение по любому из пп.9-19, где указанное введение осуществляют путем введения перо-ральной формы указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.01 мкг/кг массы тела в сутки до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки.
22. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 0.1 мкг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.
23. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 1 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
24. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 10 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
25. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 100 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
26. Применение по любому из пп.9-20, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от приблизительно 500 мкг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
27. Применение по любому из пп.9-26, где субъектом является человек.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической/агонистической активностью грелина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027374
027374
- 1 -
- 1 -
027374
027374
- 1 -
- 1 -
027374
027374
- 1 -
- 1 -
027374
027374
- 1 -
- 1 -
027374
027374
- 1 -
- 1 -
027374
027374
- 4 -
- 3 -
027374
027374
- 4 -
- 4 -
027374
027374
- 14 -
- 14 -
027374
027374
- 19 -
- 19 -
027374
027374
- 19 -
- 19 -
027374
027374
- 37 -
- 37 -
027374
027374
- 38 -
- 38 -
027374
027374
- 39 -
- 39 -
027374
- 47 -
- 48 -
027374
- 49 -
- 48 -