|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соль 3-карбокси-4-(R)-фенилпирролидин-2-она с 3-(S)-бензоилоксихинуклидином (I)  2. Способ получения 3-карбокси-4-(R)-фенилпирролидин-2-она, отличающийся тем, что 3-карбокси-4-(R,S)-фенилпирролидин-2-он реагирует с 3-(S)-бензоилоксихинуклидином в растворителе, с последующим выделением полученной соли I, ее очисткой и обработкой минеральной кислотой. 3. Способ по п.2, в котором растворитель выбирают из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропанол-1, пропанол-2, ацетонитрил и их смеси. 4. Способ по п.2, в котором растворитель является этанолом. 5. Способ по п.2, в котором растворитель является ацетонитрилом. 6. Способ по п.2, в котором очистка соли I проводится путем кристаллизации из воды. 7. Способ по п.2, в котором минеральная кислота является соляной кислотой.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соль 3-карбокси-4-(R)-фенилпирролидин-2-она с 3-(S)-бензоилоксихинуклидином (I) 2. Способ получения 3-карбокси-4-(R)-фенилпирролидин-2-она, отличающийся тем, что 3-карбокси-4-(R,S)-фенилпирролидин-2-он реагирует с 3-(S)-бензоилоксихинуклидином в растворителе, с последующим выделением полученной соли I, ее очисткой и обработкой минеральной кислотой. 3. Способ по п.2, в котором растворитель выбирают из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропанол-1, пропанол-2, ацетонитрил и их смеси. 4. Способ по п.2, в котором растворитель является этанолом. 5. Способ по п.2, в котором растворитель является ацетонитрилом. 6. Способ по п.2, в котором очистка соли I проводится путем кристаллизации из воды. 7. Способ по п.2, в котором минеральная кислота является соляной кислотой.
Евразийское 027373 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201691190
(22) Дата подачи заявки 2014.12.12
(51) Int. Cl.
C07D 453/02 (2006.01) C07D 207/277 (2006.01)
(54)
СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО 3-КАРБОКСИ-4-
ФЕНИЛПИРРОЛИДИН-2-ОНА С ПОМОЩЬЮ 3-(8)-БЕНЗОИЛОКСИХИНУКЛИДИНА
(31) P-13-209
(32) 2013.12.13
(33) LV
(43) 2016.12.30
(86) PCT/IB2014/066846
(87) WO 2015/087291 2015.06.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "ОЛАЙНФАРМ" (LV)
(72) Изобретатель:
Кухарева Галина, Матюшенков Евгений (LV)
(74) Представитель:
Виноградов С.Г. (BY) (56) SOBOCINSKA MARIA; ZOBACHEVA MAIA M.; PEREKALIN VSEVOLOD V.; KUPRYSZEWSKI GOTFRYD: "Configuration of 4-aryl-2-pyrrolidinones and their 3-carboxy derivatives", POLISH JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 53, 1979, pages 435-446, XP002737419, cited in the application, page 439, first paragraph; pages 443 to 444, points 3.1, 3.2 and 3.3; tables 1-2; compound 5
ELIEL E. L. ET AL.: "CHEMICAL SEPARATION OF NANTIOMERS VIA DIASTEREOMERS", STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS, XX, XX, 1 January 1994
(1994-01-01), pages 322-336, XP002459712, figure 7.19(a)
(57) Новый способ получения 3-карбокси-4-^)-фенилпирролидин-2-она из 3-карбокси-4-^^)-фенилпирролидин-2-она, согласно которому рацемическую смесь разделяют с помощью 3-(S)-бензоилоксихинуклидина.
Область изобретения
Данное изобретение в целом относится к промежуточным продуктам для получения лекарственных веществ, а именно к новому способу получения 3-карбокси-4-(11)-фенилпирролидин-2-она.
Уровень техники
Из 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она путем декарбоксилирования можно получить известный 4-(Я)-фенилпирролидин-2-он (Synthesis, (1991), 1023-1026), важное исходное вещество для синтеза М-карбамоилметил-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она, который известен как активный энантиомер ЦНС-активного препарата Карфедон (WO 2007104780).
Разделение рацемического 3-карбокси-4-фенилпирролидин-2-она с помощью фракционной кристаллизации цинхонидиновой соли 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она описано в литературе (Pol. J. Chem., 53 (1979), 435-446). Однако этот способ неприменим в промышленном масштабе из-за большого количества используемых легковоспламеняющихся растворителей, а также из-за того, что он является весьма трудозатратным и дорогим и к тому же отличается низким и нестабильным выходом.
Также известен ферментативный синтез этого оптически активного вещества (LV13635 (2006)), но и этот способ обладает рядом недостатков, таких как высокая стоимость, и неприменим для высокообъемного производства.
Принимая во внимание то, что ограничения упомянутых известных способов невозможно игнорировать, существует потребность в разработке нового удобного процесса, который хорошо подходит для масштабов промышленного производства и обладает значительным позитивным экономическим эффектом.
Описание изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-он образует высококристаллическую соль с 3-^)-бензоилоксихинуклидином, применение которого для разделения энантиомеров не было ранее известно. Упомянутый 3-^)-бензоилоксихинуклидин можно получить путем разделения коммерчески доступного 3-(К^)-бензоилоксихинуклидина (INN: Benzoclidine), или путем бензоилирования коммерчески доступного 3-^)-гидроксихинуклидина, как это описано для получения рацемата (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14, 3781-3784).
В соответствии с данным изобретением новую высококристаллическую соль 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином можно легко получить способом, хорошо подходящим для промышленного масштабирования. Высокочистую соль 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином можно получить с высоким выходом при реакции рацемического 3-карбокси-4-(К^)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином в присутствии растворителя с последующей перекристаллизацией полученного продукта.
В предпочтительном варианте применения данного изобретения растворитель для этой реакции и перекристаллизации выбирают из группы, содержащей воду, метанол, пропанол-1, пропанол-2 и ацето-нитрил. В наиболее предпочтительном варианте применения данного изобретения реакцию 3-карбокси-4-(К^)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином проводят в этаноле, а перекристаллизацию соли 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином осуществляют из воды.
3-Карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-он можно получить из упомянутой соли путем ее протони-рования подходящей минеральной кислотой в водном растворе, предпочтительным образом с использованием соляной кислоты. 3-Карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-он, кристаллизующийся из раствора, можно использовать далее без дополнительной очистки, но можно также перекристаллизовать из воды.
Таким образом, данное изобретение описывает новый простой способ получения 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она из рацемата, с использованием нового разделяющего агента, в растворителе, пригодном для промышленного применения.
Данное изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.
Примеры
Следующие примеры не могут рассматриваться как ограничивающие данное изобретение и используются только в демонстрационных целях.
Пример 1. Соль 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином.
3-Карбокси-4-(К^)-фенилпирролидин-2-он (210 г) суспендировали в этаноле (570 мл). Суспензию нагрели до приблизительно 60°С и при перемешивании добавили раствор 3-^)-бензоилоксихинуклидина (240 г) в этаноле (240 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре приблизительно 20 мин и затем оставили остывать до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом (300 мл). Полученную соль высушили, затем растворили в горячей воде (750 мл), отфильтровали и оставили кристаллизоваться при комнатной температуре на 2 ч. Кристаллический осадок отфильтровали, промыли водой (200 мл) и высушили. Выход составил 160 г белой кристаллической соли. [a]D20 (метанол, с = 2) = -55,7°; температура плавления 170-172°С (разложение); C25H28N2O5, теор. %: С 68,79; Н 6,47; N 6,42, найдено %: С 68,94; Н 6,46; N 6,42.
Пример 2. Соль 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином.
3-Карбокси-4-(К^)-фенилпирролидин-2-он (210 г) суспендировали в ацетонитриле (520 мл). Сус
пензию нагрели до приблизительно 60°С и при перемешивании добавили раствор 3-(S)-бензоилоксихинуклидина (240 г) в ацетонитриле (320 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре приблизительно 20 мин и затем оставили остывать до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом (170 мл). Полученную соль высушили, затем растворили в горячей воде (750 мл), отфильтровали и оставили кристаллизоваться при комнатной температуре на 2 ч. Кристаллический осадок отфильтровали, промыли водой (200 мл) и высушили. Выход составил 152 г белой кристаллической соли. [a]D20 (метанол, с = 2) = -56.2°; температура плавления 170-172°С (разложение).
Пример 3. 3-Карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-он.
Соль 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она с 3-^)-бензоилоксихинуклидином (160 г) растворили в воде (700 мл) при 65°С и по каплям добавили концентрированную HCl (40 мл) до значения рН <3. Наблюдали выпадение белых кристаллов 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Через 2 ч выдерживания при комнатной температуре осадок отфильтровали, промыли водой (200 мл) при комнатной температуре и высушили в вакууме. 3-Карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-он (70 г) получили в виде белого кристаллического твердого вещества (выход из рацемата 34,3%), температура плавления 136,5°С, [a]D20 (метанол, с = 2) = -138,6°.
2. Способ получения 3-карбокси-4-(Я)-фенилпирролидин-2-она, отличающийся тем, что 3-карбо-кси-4-(Я^)-фенилпирролидин-2-он реагирует с 3-^)-бензоилоксихинуклидином в растворителе, с последующим выделением полученной соли I, ее очисткой и обработкой минеральной кислотой.
3. Способ по п.2, в котором растворитель выбирают из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропанол-1, пропанол-2, ацетонитрил и их смеси.
4. Способ по п.2, в котором растворитель является этанолом.
5. Способ по п.2, в котором растворитель является ацетонитрилом.
6. Способ по п.2, в котором очистка соли I проводится путем кристаллизации из воды.
7. Способ по п.2, в котором минеральная кислота является соляной кислотой.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027373
- 1 -
(19)
027373
- 1 -
(19)
027373
- 1 -
(19)
027373
- 4 -
(19)
|
