|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ, который является седативным способом, включающий внутривенное введение эффективного количества соединения метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата или его соли пациенту, нуждающемуся в лечении указанным соединением, где скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 0,3 до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, где способ включает индукцию и поддержание общей анестезии и внутривенное введение включает двухстадийный процесс введения, который включает первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 3 до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно от 0,3 до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. 2. Способ по п.1, где соединение представляет собой метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат. 3. Способ по п.1, который дополнительно включает введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта. 4. Способ по п.1, где пациент теряет сознание в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения. 5. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно 6 или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства. 6. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и где возраст пациента составляет 20 лет или старше и моложе 65 лет. 7. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и где возраст пациента составляет 65 лет или старше. 8. Способ индуцирования потери сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения соединения, в котором соединение представляет собой седативное средство метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, где способ включает внутривенное введение соединения, дополнительно введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта для индукции и поддержания общей анестезии, где внутривенное введение соединения включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. 9. Способ по любому из пп.3 или 8, где наркотический анальгетик представляет собой ремифентанил. 10. Способ по пп.3, 8 или 9, где миорелаксант представляет собой бромид рокурония. 11. Способ по пп.1, 8, 9 или 10, где коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%. 12. Способ по п.2, дополнительно включающий введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 6 до приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, и на второй стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента. 13. Способ по п.2, дополнительно включающий введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта для индукции общей анестезии, причем скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 6 до 12 мг/ч/кг у пациента.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ, который является седативным способом, включающий внутривенное введение эффективного количества соединения метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата или его соли пациенту, нуждающемуся в лечении указанным соединением, где скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 0,3 до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, где способ включает индукцию и поддержание общей анестезии и внутривенное введение включает двухстадийный процесс введения, который включает первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 3 до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно от 0,3 до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. 2. Способ по п.1, где соединение представляет собой метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат. 3. Способ по п.1, который дополнительно включает введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта. 4. Способ по п.1, где пациент теряет сознание в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения. 5. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно 6 или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства. 6. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и где возраст пациента составляет 20 лет или старше и моложе 65 лет. 7. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и где возраст пациента составляет 65 лет или старше. 8. Способ индуцирования потери сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения соединения, в котором соединение представляет собой седативное средство метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, где способ включает внутривенное введение соединения, дополнительно введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта для индукции и поддержания общей анестезии, где внутривенное введение соединения включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. 9. Способ по любому из пп.3 или 8, где наркотический анальгетик представляет собой ремифентанил. 10. Способ по пп.3, 8 или 9, где миорелаксант представляет собой бромид рокурония. 11. Способ по пп.1, 8, 9 или 10, где коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%. 12. Способ по п.2, дополнительно включающий введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 6 до приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, и на второй стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента. 13. Способ по п.2, дополнительно включающий введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта для индукции общей анестезии, причем скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 6 до 12 мг/ч/кг у пациента.
Евразийское 027370 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.07.31
(21) Номер заявки 201590467
(22) Дата подачи заявки 2013.08.30
(51) Int. Cl.
A61K31/5517 (2006.01) A61K31/4468 (2006.01)
A61K 31/567 (2006.01)
A61K 45/00 (2006.01) A61P25/20 (2006.01)
(54) РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ СЕДАТИВНОГО СРЕДСТВА
(31) 2012-192081
(32) 2012.08.31
(33) JP
(43) 2015.07.30
(86) PCT/JP2013/073414
(87) WO 2014/034890 2014.03.06
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Кондо Маки, Кономи Тосихико, Сато Сигехито, Дои Мацуюки (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) ANTONIK, L.J. et al.: "A placebo- and Midazolam-controlled phase I single ascending-dose study evaluating the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Remimazolam (CNS 7056): Part I. Safety, efficacy, and basic pharmacokinetics", Anesthesia & Analgesia, 2012.08 (published ahead of print 2011.12.20), vol. 115, No. 2, p. 274-283, entire text, particularly, summary, pages 278, 280, page 281, right column, lines 1 to 5, table 1 WO-A1-2012062439
JP-A-2002544266 JP-A-2009542785
UPTON, R.N. et al.: "A dose escalation study in sheep of the effects of the benzodiazepine CNS 7056 on sedation, the EEG and the respiratory and cardiovascular systems", British Journal of Pharmacology, 2008, vol. 155, p. 52-61, entire text, particularly, summary
UPTON, R.N. et al.: "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the short-acting sedative CNS 7056 in sheep", British Journal of Anaesthesia, 2010, vol. 105, No. 6, p. 798-809, entire text, particularly, summary, page 798, left column, page 808, right column, lines 23 to 30
WILTSHIRE, H.R. et al.: "A placebo- and Midazolam-controlled phase I single ascending-dose study evaluating the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Remimazolam (CNS 7056): Part II. Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Modeling and Simulation", Anesthesia & Analgesia, 2012.08 (published ahead of print 2012.01.16), vol. 115, No. 2, p. 284-296, entire text, particularly, summary
(57) При внутривенном введении седативного средства, содержащего метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, пациенту с помощью режима дозирования, включающего двухстадийный способ введения, раскрытый в настоящем изобретении, общая анестезия может быть безопасно и немедленно индуцирована и поддержана.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к режиму дозирования седативного средства, содержащего в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]-бензодиазепин-4-ил]пропаноат, который представляет собой производное бензодиазепина или его соль. В частности, изобретение относится к режиму дозирования седативного средства, наиболее подходящему для индукции и/или поддержания общей анестезии.
Уровень техники
Общая анестезия широко используется с целью устранения физической и психической боли у пациента, вызванной хирургическим вмешательством. Требования, необходимые для общей анестезии, представляют собой следующие: индуцирование потери сознания у пациента (седативный эффект); устранение боли (анальгезия); вызывание потери моторики тела (расслабление мышц); и избавление от нежелательных рефлексов, таких как спазм горла и аритмия (рефлекторное торможение). Тем не менее, трудно удовлетворить все требования с использованием одного анестетика. Кроме того, степень необходимости требований к общей анестезии варьируется в зависимости от хирургического вмешательства, которое проводят и, следовательно, при использовании общей анестезии, чтобы удовлетворить соответствующие требования к общей анестезии, седативное средство, анальгетик, миорелаксант и т.д. вводят, вместе с тем устанавливая их дозы в зависимости от типа хирургического вмешательства и индивидуальных особенностей пациента. Такая методика называется "сбалансированной анестезией" и рассматривалась как весьма ценная методика для достижения идеальной анестезии, в то же время минимизируя побочные эффекты соответствующих средств при сочетании различных средств.
Седативные средства, которые используются при общей анестезии, чтобы вызвать потерю сознания у пациента и поддерживать состояние потери сознания, условно разделены на внутривенный анестетик и ингаляционный анестетик. Внутривенный анестетик имеет преимущества, которыми не обладает ингаляционный анестетик, например внутривенный анестетик может быть использован с относительно простым устройством, нет стадии возбуждения во время индукции общей анестезии, не происходит загрязнения в операционной или воздуха и т.д. Таким образом, поскольку продукт, содержащий пропофол, появился на рынке в 1995 году, внутривенный анестетик быстро распространился в Японии. Кроме того, в 2007 году продукт, содержащий гидрохлорид ремифентанила, который является наркотическим анальгетиком короткого действия и может быть введен внутривенно, и продукт, содержащий бромид рокуро-ния, который представляет собой миорелаксант и может быть введен внутривенно, последовательно появились на рынке, и постепенно распространяется методика тотальной внутривенной анестезии (TIVA, ТВВА), которая удовлетворяет всем требованиям, необходимым для общей анестезии с использованием средств, которые могут быть непрерывно и внутривенно введены.
В качестве внутривенного анестетика для осуществления седативного эффекта часто использовался продукт, содержащий в качестве активного ингредиента пропофол, мидазолам, тиамилал натрия или т.п.
Продолжительность седативного эффекта пропофола является короткой, и даже если пропофол вводят в течение длительного времени, время от завершения введения до восстановления после анестезии является непродолжительным, и, следовательно, пропофол используется для индукции и поддержания общей анестезии. Однако известно, что пропофол имеет проблемы, которые, вероятно, вызваны недостаточностью кровообращения, такие как гипотензия, возникновение ангиалгии, риск бактериального заражения и интраоперационное пробуждение, чувство жжения вызывается вследствие активации канала TRPA1 и т.д. Кроме того, было отмечено, что пропофол имеет риск возникновения синдрома инфузии пропофола, хотя явление это редкое. Синдром инфузии пропофола представляет собой заболевание, вызываемое у пациента, которому вводили пропофол для продолжительного седативного эффекта в отделении реанимации и интенсивной терапии, и является смертельным осложнением, при котором метаболический ацидоз, дислипидемия и полиорганная недостаточность развивают брадиаритмию и приводят к остановке сердца.
С другой стороны, мидазолам, который представляет собой снотворное средство на основе бензо-диазепина, имеет преимущества в том, что влияние недостаточности кровообращения ниже, чем у про-пофола, он обладает амнезирующим действием, полезным для профилактики посттравматического стрессового расстройства вследствие интраоперационного пробуждения, для него существует антагонист и т.д. Однако продолжительность седативного эффекта мидазолама является длительной, и, следовательно, необходимо использовать мидазолам с помощью дробного введения путем непродолжительного применения, и мидазолам не является таким подходящим для практического применения при индукции и поддержании общей анестезии. Кроме того, если мидазолам вводят в течение длительного времени, то выход из наркоза после прекращения введения задерживается, и, следовательно, время, пока пациент не может покинуть операционную, продлевается, что увеличивает нагрузку на пациента, а также медицинский персонал оказывается занятым в течение длительного времени.
Кроме того, тиамилал натрия быстро проявляет седативное действие во время индукции общей анестезии, и период времени до выхода из наркоза после прекращения введения является коротким, и, следовательно, тиамилал натрия используется для индукции общей анестезии. Однако подобно мидазоламу, если тиамилал натрия вводят в течение длительного периода времени, то выход из наркоза после пре
кращения введения задерживается, и, следовательно, тиамилал натрия не используется для целей поддержания общей анестезии.
Как описано выше, внутривенные анестетики для осуществления седативного эффекта, в настоящее время используемые в клинической базе, имеют свои преимущества и недостатки, соответственно, и разработка нового внутривенного анестетика, обладающего только соответствующими преимуществами, была востребованной.
С другой стороны, метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат представляет собой производное бензодиазепина, раскрытое в WO 2000/069836, и описано, что данное соединение является ослабляющим деятельность центральной нервной системы средством короткого действия, которое пригодно для внутривенного введения при следующих клинических условиях: предоперационный седативный эффект, анксиолизис и амнестическое применение для периоперационных явлений; седация с сохранением сознания во время коротких диагностических, оперативных или эндоскопических процедур; в качестве компонента для индукции и поддержания общей анестезии до и/или совместно с введением других анестетиков; и седация в ICU (ОРИТ). Кроме того, описано, что данное соединение может образовывать фармацевтически приемлемую соль с бен-золсульфоновой кислотой или подобной, и при внутривенном введении такого соединения посредством болюсной инъекции, предпочтительно непрерывным вливанием млекопитающему в дозе от 0,01 до 5,0 мг/кг массы тела и предпочтительно от 0,02 до 0,5 мг/кг массы тела, может быть получен седативный или снотворный эффект (см. патентный документ 1).
Кроме того, например, в WO 2008/007071 раскрыты соль бензолсульфоновой кислоты метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата и ее кристаллический полиморфизм (см. патентный документ 2).
Кроме того, например, в WO 2012/062439 раскрыт способ получения седативного эффекта путем введения метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата, его соли или его сольвата в сочетании с опиоидным средством в дозе от 2 до 10 мг (см. патентный документ 3).
Более того, например, в Anesthesia and Analgesia, vol. 115, p. 274-283, 2012 и Anesthesia and Analgesia, vol. 115, p. 284-296, 2012, описаны результаты анализа, полученные путем сравнения безопасности, переносимости, фармакокинетики, фармакологических эффектов и т.д. между плацебо и мидазоламом при выполнении одного внутривенного введения ремимазолама (метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата) в течение 1 мин в двойном слепом методе (см. непатентные документы 1 и 2).
Кроме того, например, в British Journal of Pharmacology, vol. 155, p. 52-61, 2008 и British Journal of Anaesthesia, vol. 105, No. 6, p. 798-809, 2010, описано, что непрерывное внутривенное введение овцам проводили в течение 2 мин с использованием CN8 7056 (метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата) (см. непатентные документы 3 и 4).
Как описано выше, при введении общей анестезии множество средств одновременно применяют в отношении пациента, и это далеко не редко, когда за счет объединения множества средств у пациента проявляется неблагоприятный эффект или невозможно получить желательную эффективность лекарственного средства. Кроме того, нетрудно предсказать, что возможность возникновения токсичности увеличивается при осуществлении длительного непрерывного введения соединения, даже если было подтверждено, что соединение является безопасным при однократном введении или непродолжительном непрерывном введении.
Например, известно, что чувствительность к бензодиазепиновому соединению увеличивается у людей пожилого возраста и также указано, что чувствительность изменяется в зависимости от пола. Это является верным в случае наркотического анальгетика. Например, указано, что клиренс ремифентанила уменьшается на 25% у пациентов в возрасте 65 лет или более и также, что период времени до того, как концентрация ремифентанила в плазме достигнет равновесия с концентрацией в месте действия, увеличивается. Кроме того, как правило, когда бензодиазепиновое соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком, достигается синергический эффект, и, следовательно, считается, что, когда данные соединения используют в сочетании, соответствующие дозы должны быть уменьшены.
В случае, когда новый режим дозирования, такой как длительное непрерывное введение, должен быть использован с применением множества средств в сочетании, не является достаточным, чтобы была подтверждена безопасность при однократном введении каждого средства, и должен быть выбран способ, обеспечивающий получение более безопасной и более адекватной эффективности лекарственного средства с учетом взаимодействия в сочетании таких средств, токсичности и накопления соединений или их метаболитов при длительном непрерывном введении и т.д.
Однако в случае, когда седативное средство, содержащее метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, должно быть введено пациенту для осуществления индукции и/или поддержания общей анестезии, поскольку такое соединение непрерывно вводили овцам в течение только 2 мин и человеку в течение только 1 мин, определенно, какой режим дозирования должен быть использован для соединения, было абсолютно неизвестно, для
того чтобы иметь возможность применять соединение в качестве безопасного и пригодного общего анестетика, обладающего преимуществами пропофола (например, регулируемость является высокой, и время выхода из наркоза после прекращения введения является коротким) и преимуществами мидазолама, который представляет собой снотворное средство на основе бензодиазепина (например, активность, вызывающая недостаточность кровообращения, такую как гипотензия, является низкой и существует антагонист для мидазолама), в случае, когда соединение используется в сочетании с другими сопутствующими средствами, так же как в случае, когда соединение используется отдельно.
Документы предшествующего уровня техники.
Патентные документы.
Патентный документ 1. WO 2000/069836. Патентный документ 2. WO 2008/007071.
Патентный документ 3. WO 2012/062439. Непатентные документы.
Непатентный документ 1. Anesthesia and Analgesia, vol. 115, p. 274-283, 2012. Непатентный документ 2. Anesthesia and Analgesia, vol. 115, p. 284-296, 2012. Непатентный документ 3. British Journal of Pharmacology, vol. 155, p. 52-61, 2008. Непатентный документ 4. British Journal of Anaesthesia, vol. 105, No. 6, p. 798-809, 2010.
Сущность изобретения Проблемы, которые изобретение должно решить.
Задачей изобретения является обеспечение наиболее подходящего режима дозирования седативно-го средства, содержащего в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, когда оно используется для индукции и/или поддержания общей анестезии.
Средства для решения задач.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели, и как результат они обнаружили, что нижеописанный определенный режим дозирования является наиболее подходящим, когда седативное средство, содержащее в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, используется для индукции и/или поддержания общей анестезии, и затем дополнительно провели интенсивные исследования, тем самым завершая изобретение.
Другими словами, настоящее изобретение относится к:
[А01] средству, которое представляет собой седативное средство, содержащее в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, при этом скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А02] средству по вышеуказанному [А01], в котором активный ингредиент представляет собой метил 3-[(48)-8-бром-1 -метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бен-золсульфонат;
[А03] средству по вышеуказанному [А01] или [А02], которое используется для индукции и/или поддержания общей анестезии;
[А04] средству по любому одному из вышеуказанных [А01]-[А03], которое используется для (1) индукции и поддержания общей анестезии или (2) индукции общей анестезии;
[А05] средству по вышеуказанному [А03] или [А04], которое используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом;
[А06] средству по вышеуказанному [А03] или [А04], которое индуцирует потерю сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения;
[А07] средству по вышеуказанному [А04], где средство используется для индукции и поддержания общей анестезии и внутривенное введение включает двухстадийный способ введения;
[А08] средству по вышеуказанному [А07], где двухстадийный способ введения включает первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А09] средству по вышеуказанному [А08], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А10] средству по вышеуказанному [А08] или [А09], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 4 мг, приблизительно б мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 21 мг или приблизительно 30 мг/ч/кг у
пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[A11] средству по любому одному из вышеуказанных [А08]-[А10], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А12] средству по любому одному из вышеуказанных [А08]-[А11], где возраст пациента составляет 20 лет или старше и моложе чем 65 лет;
[А13] средству по вышеуказанному [А12], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 21 мг или приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А14] средству по вышеуказанному [А12] или [А13], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А15] средству по любому одному из вышеуказанных [А08]-[А10], где возраст пациента составляет 65 лет или старше;
[А16] средству по вышеуказанному [А15], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 4 мг, приблизительно 8 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А17] средству по вышеуказанному [А15], где на первой стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А18] средству по вышеуказанному [А08], где на второй стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А19] средству по любому одному из вышеуказанных [А08]-[А14] и [А18], где возраст пациента составляет 20 лет или старше и моложе чем 65 лет;
[А20] средству по вышеуказанному [А19], где на второй стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,8 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А21] средству по вышеуказанному [А19], где на второй стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А22] средству по любому одному из вышеуказанных [А19]-[А21], где на второй стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А23] средству по любому одному из вышеуказанных [А08]-[А11] и [А15]-[А18], где возраст пациента составляет 65 лет или старше;
[А24] средству по вышеуказанному [А23], где на второй стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А25] средству по вышеуказанному [А23] или [А24], где на второй стадии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А26] средству по вышеуказанному [А04], где средство используется для индукции общей анестезии и внутривенное введение включает одностадийный способ введения;
[А27] средству по вышеуказанному [А26], где возраст пациента составляет 20 лет или старше и скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А28] средству для индуцирования потери сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения, в котором средство представляет собой седативное средство, содержащее в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, и используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[А29] средству по вышеуказанному [А05] или [А28], где наркотический анальгетик представляет собой ремифентанил;
[А30] средству по вышеуказанному [А05], [А28] или [А29], где миорелаксант представляет собой
бромид рокурония;
[А31] средству по вышеуказанному [А01], [А28], [А29] или [А30], при котором коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[В01] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, который используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, где внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[В02] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, который используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, где внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[В03] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, который используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции общей анестезии, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет 6 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[В04] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, который используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции общей анестезии, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[С01] продукту, содержащему (1) фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, (2) контейнер и (3) инструкцию по применению, руководство по применению, приложение или этикетку изделия, указывающую, что активный ингредиент может быть использован в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии при внутривенном введении в двухстадийном способе введения;
[С02] продукту по вышеуказанному [С01], где двухстадийный способ введения включает первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью продукта; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью продукта;
[С03] продукту, содержащему (1) фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, (2) контейнер и (3) инструкцию по применению, руководство по применению, приложение или этикетку изделия, указывающую, что активный ингредиент может быть использован в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции общей анестезии с помощью внутривенного введения при скорости дозирования приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью продукта;
[D01] инструкции по применению, руководству по применению, приложению или этикетке изделия, указывающей, что метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат может быть использован в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии при внутривенном введении в двухстадийном способе введения;
[D02] инструкции по применению, руководству по применению, приложению или этикетке изделия по вышеуказанному [D01], где двухстадийный способ введения включает первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения; и вторую стадию для под
держания общей анестезии, на которой скорость дозирования составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[D03] инструкции по применению, руководству по применению, приложению или этикетке изделия, указывающей, что метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат может быть использован в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции общей анестезии с помощью внутривенного введения при скорости дозирования приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[D04] способу рекламы фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингреди-
ента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-
ил]пропаноата бензолсульфонат, включающему уведомление целевого зрителя в том, что активный ин-
гредиент может быть использован в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миоре-
лаксантом для индукции и поддержания общей анестезии при внутривенном введении в двухстадийном
способе введения, тем самым способствуя применению композиции;
[D05] способу по вышеуказанному [D04], где двухстадийный способ введения включает первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью композиции; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью композиции;
[D06] способу рекламы фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингреди-
ента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-
ил]пропаноата бензолсульфонат, включающему уведомление целевого зрителя в том, что активный ин-
гредиент может быть использован в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миоре-
лаксантом для индукции общей анестезии с помощью внутривенного введения при скорости дозирова-
ния приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с по-
мощью композиции, тем самым способствуя применению композиции;
[Е01] способу, который представляет собой седативный способ, включающий внутривенное введение эффективного количества метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата или его соли, который является активным ингредиентом, пациенту, который нуждается в лечении с помощью соединения, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[Е02] способу индуцирования потери сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения, который представляет собой седативный способ, включающий внутривенное введение эффективного количества метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната, который является активным ингредиентом, пациенту, который нуждается в лечении с помощью соединения, где способ проводят с использованием соединения в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[Е03] способу, который представляет собой седативный способ, включающий внутривенное введение эффективного количества седативного средства на основе бензодиазепина, содержащего метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензол-сульфонат в качестве активного ингредиента, пациенту, который нуждается в лечении с помощью седа-тивного средства, где способ проводят с использованием седативного средства в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, включающий первую стадию для индукции общей анестезии и вторую стадию для поддержания общей анестезии, и потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения седа-тивного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства на первой стадии, восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства на второй стадии, и коэффициент заболеваемости ги-потензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[Е04] способу, который представляет собой седативный способ, включающий внутривенное введение эффективного количества метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната, который является активным ингредиентом, пациенту, который нуждается в лечении с помощью соединения, где способ проводят с использованием соединения в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[F01] метил 3 -[(48)-8-бром-1 -метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноату или его соли для индуцирования седативного состояния, где скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[F02] метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонату для индуцирования седативного состояния, где соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала его внутривенного введения;
[F03] метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонату для индуцирования седативного состояния, который является бензо-диазепиновым соединением для внутривенного введения, в котором соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение соединения включает двухстадийный способ введения, включающий первую стадию для индукции общей анестезии и вторую стадию для поддержания общей анестезии, и потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения бензо-диазепинового соединения при скорости дозирования от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения на первой стадии, восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения бензодиазепинового соединения при скорости дозирования от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения на второй стадии, и коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее
15%;
[F04] метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонату для индуцирования седативного состояния, в котором соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[G01] применению метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата или его соли для получения седативного средства, в котором скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[G02] применению метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната в качестве активного ингредиента для получения седативного средства, которое индуцирует потерю сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала его внутривенного введения, в котором соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нужда
ется в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[G03] применению метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната в качестве активного ингредиента для получения седативного средства на основе бензодиазепина для внутривенного введения, в котором соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение соединения включает двухстадийный способ введения, включающий первую стадию для индукции общей анестезии и вторую стадию для поддержания общей анестезии, и потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения на первой стадии, восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения на второй стадии, и коэффициент заболеваемости гипотен-зией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[G04] применению метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната в качестве активного ингредиента для получения седативного средства, в котором соединение используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения;
[Н01] седативному средству, которое представляет собой седативное средство на основе бензодиа-зепина, используемое для индукции и поддержания общей анестезии при непрерывном внутривенном введении, в котором потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования, необходимой для индукции общей анестезии у пациента;
[Н02] седативному средству, которое представляет собой седативное средство на основе бензодиа-зепина, используемое для индукции и поддержания общей анестезии при непрерывном внутривенном введении, в котором восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования, необходимой для поддержания общей анестезии у пациента;
[Н03] седативному средству, которое представляет собой седативное средство на основе бензодиа-зепина, используемое для индукции и поддержания общей анестезии при непрерывном внутривенном введении, в котором потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования, необходимой для индукции общей анестезии у пациента, и восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования, необходимой для поддержания общей анестезии у пациента;
[Н04] седативному средству по любому одному из вышеуказанных [Н01]-[Н03], где седативное средство на основе бензодиазепина содержит метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат в качестве активного ингредиента;
[Н05] седативному средству по вышеуказанному [Н04], где внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[Н06] седативному средству по вышеуказанному [Н04] или [Н05], где внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седа-тивного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[Н07] седативному средству по вышеуказанному [Н04], [Н05] или [Н06], где коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[Н08] седативному средству, которое представляет собой седативное средство на основе бензодиа-зепина для внутривенного введения, содержащее в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, где седативное средство используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миоре-лаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, включающий первую стадию для индукции общей анестезии и вторую стадию для поддержания общей анестезии, и потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства на первой стадии, восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства на второй стадии, и коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[Н09] седативному средству, которое представляет собой седативное средство на основе бензодиа-зепина для внутривенного введения, содержащее в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, где седативное средство используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миоре-лаксантом для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, включающий первую стадию для индукции общей анестезии и вторую стадию для поддержания общей анестезии, и потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства на первой стадии, восстановление сознания происходит у пациента под общей анестезией в течение приблизительно 30 мин после прекращения введения седативного средства на основе бензодиазепина при скорости дозирования от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства на второй стадии, и коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[J01] средству для индукции общей анестезии, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[J02] средству для индукции общей анестезии, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[J03] средству по любому одному из вышеуказанных [J01] или [J02], где активный ингредиент
представляет собой метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-
а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат;
[J04] средству по любому одному из вышеуказанных [J01]-[J03], которое используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом;
[K01] средству для поддержания общей анестезии, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[K02] средству для поддержания общей анестезии, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[K03] средству по вышеуказанному [K01] или [K02], в котором активный ингредиент представляет собой метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат;
[K04] средству по любому одному из вышеуказанных [K01]-[K03], где средство используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом;
[L01] средству для индукции и поддержания общей анестезии, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[L02] средству для индукции и поддержания общей анестезии, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где внутривенное введение активного ингредиента включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства;
[L03] средству по вышеуказанному [L01] или [L02], в котором активный ингредиент представляет собой метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат;
[L04] средству по любому одному из вышеуказанных [L01]-[L03], где средство используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом;
[М01] режиму дозирования метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната для индукции и поддержания общей анестезии;
[М02] режиму дозирования седативного средства, содержащего метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, для индукции и поддержания общей анестезии;
[М03] режиму дозирования по вышеуказанному [М01] или [М02], где коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[N01] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат или его соль, где седа-тивное средство внутривенно вводят пациенту, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, в течение более 2 мин для индукции и поддержания общей анестезии;
[N02] седативному средству по вышеуказанному [N01], в котором активный ингредиент представляет собой метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат;
[N03] седативному средству по вышеуказанному [N01] или [N02], где внутривенное введение включает двухстадийный способ введения;
[N04] седативному средству по вышеуказанному [N03], где двухстадийный способ введения включает: первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[N05] седативному средству по вышеуказанному [N03] или [N04], где двухстадийный способ введения включает: первую стадию для индукции общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства; и вторую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[N06] седативному средству по любому одному из вышеуказанных [N01]-[N05], которое используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом;
[N07] седативному средству по любому одному из вышеуказанных [N01]-[N06], которое индуцирует потерю сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения;
[N08] седативному средству по любому одному из вышеуказанных [N01]-[N07], где коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%;
[N09] седативному средству, которое индуцирует потерю сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения, где седативное средство содержит в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин
4-ил]пропаноата бензолсульфонат, используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом и внутривенно вводится пациенту, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, в течение более 2 мин для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седатив-ного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[N10] седативному средству, которое индуцирует потерю сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения, где седативное средство содержит в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, используется в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелаксантом и внутривенно вводится пациенту, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, в течение более 2 мин для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства;
[N11] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, где седативное средство используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелак-сантом и внутривенно вводят пациенту, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, в течение более 2 мин для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на первой стадии потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения, и на второй стадии достаточная глубина анестезии обеспечивается у пациента во время хирургического вмешательства; и
[N12] седативному средству, содержащему в качестве активного ингредиента метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат, где седативное средство используют в сочетании с наркотическим анальгетиком и необязательно миорелак-сантом и внутривенно вводят пациенту, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, в течение более 2 мин для индукции и поддержания общей анестезии, внутривенное введение включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью седативного средства, и на первой стадии потеря сознания индуцируется у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения, и на второй стадии достаточная глубина анестезии обеспечивается у пациента во время хирургического вмешательства.
Преимущество изобретения
В соответствии с изобретением раскрыт режим дозирования седативного средства, содержащего метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат, который представляет собой бензодиазепиновое соединение или его соль. Режим дозирования является наиболее подходящим при использовании бензодиазепинового соединение для индукции и поддержания общей анестезии и применяется внутривенное введение, и, следовательно, является наиболее пригодным для тотальной внутривенной анестезии (ТВВА). При использовании режима дозирования по изобретению быстрая потеря сознания вызывается для перехода пациента в состояние общей анестезии после начала введения, и также быстрое восстановление сознания происходит после прекращения введения, и может быть достигнут выход из состояния общей анестезии. Кроме того, побочный эффект, такой как гипотензия, является легким и может поддерживаться достаточная глубина анестезии, и, следовательно, интраоперационное пробуждение не происходит. Даже если интраоперационное пробуждение происходит, ожидается, что бензодиазепиновое соединение оказывает амнезирующее действие, основываясь на бензодиазепиновом скелете соединения, так чтобы не вызвать посттравматическое стрессовое расстройство, связанное с воспоминанием при пробуждении во время хирургического вмешательства.
Способ осуществления изобретения.
В изобретении метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-
а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат (далее иногда сокращенно как "соединение А") является известным соединением, представленным следующей формулой (А), и описан, например, в примере Ic-8 в WO 2000/069836. Соединение иногда также называют как "ремимазолам" или "CN8 7056".
Химическая структура 1
обозначает связь, находящуюся за плоскостью листа (т.е. а-конфигурация); символ химическая структура 3
обозначает связь, выходящую из плоскости листа (т.е. р-конфигурация); и символ химическая структура 4
обозначает а-конфигурацию, р-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении.
В изобретении примеры соли метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата включают соли, описанные в WO 2000/069836, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, салицилаты, п-толуолсульфонаты, тартраты, цитраты, метансульфонаты, малеаты, формиаты, малонаты, сукцинаты, изетионаты, лактобионаты, нафта-лин-2-сульфонаты, сульфаматы, этансульфонаты и бензолсульфонаты.
В изобретении в качестве одного из предпочтительных вариантов осуществления соединения А и его соли может быть представлен в качестве примера метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат. Метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфонат (далее иногда сокращенно как "соединение В") является известным соединением, представленным следующей формулой (В), и описан, например, в WO 2008/007071 как безилат.
Химическая структура 5
В изобретении соединение А или его соль и соединение В могут быть получены с помощью объединения соответствующим образом известных способов, например, способов, описанных в WO 2000/069836, WO 2008/007071, WO 2008/007081, WO 2011/032692 и WO 2012/062439, или подобных им способов и т.д. Кроме того, такое соединение также может быть получено с использованием общих способов, отличных от вышеуказанных способов, например, способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & 8ons, Inc., 1999) и т.д., или их частично модифицированных способов и т.д. в соответствующем сочетании.
Соединение А или его соль и соединение В распределены в бензодиазепиновые соединения на основе их структуры. Кроме того, мидазолам, имеющий следующую структуру, также распределен в бен-зодиазепиновое соединение.
Химическая структура 6
Бензодиазепиновое соединение представляет собой собирательное понятие группы соединений, имеющих подструктуру бициклического гетероцикла, в котором бензольное кольцо и 7-членное кольцо, содержащее два атома азота, конденсируются в его структурную формулу. Многие из бензодиазепино-вых соединений обладают активностью для индуцирования гипноза с помощью активации рецептора GABAA (ГАМКА), чтобы способствовать притоку хлоридных ионов, и, следовательно, используются в качестве активного ингредиента седативного средства (седативное средство на основе бензодиазепина) как седативное средство на основе бензодиазепина.
В изобретении седативное средство, содержащее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение А или его соль в качестве активного ингредиента для индукции успокоительного и/или седативного состояния у млекопитающего (предпочтительно у человека, более предпочтительно у пациента), который (кто) принимает введение.
Такая фармацевтическая композиция может быть любой при условии, что она представляет собой препарат, полученный путем составления соединения А или его соли в качестве активного ингредиента вместе с различными фармацевтически приемлемыми носителями, такими как добавки и растворители, однако предпочтительно используют композицию для внутривенного введения. В настоящем описании фармацевтически приемлемый носитель относится к веществу, отличному от активного ингредиента, которое обычно используют в фармацевтическом препарате. В качестве фармацевтически приемлемого носителя предпочтительным является вещество, которое не проявляет фармакологического эффекта в дозе препарата, является безопасным и не ингибирует фармакологический эффект активного ингредиента. Кроме того, фармацевтически приемлемый носитель также может быть использован в целях повышения пригодности активного ингредиента и препарата, содействия в получении готовой формы, стабилизации качества, улучшения применимости и т.д. В частности, вещество, описанное в публикации "Japanese pharmaceutical excipients" (под редакцией The Japan Pharmaceutical Excipients Council), опубликованной YAKUJI NIPPO LIMITED в 2000 году, в случае необходимости может быть выбрано соответствующим образом.
Фармацевтическая композиция для внутривенного введения может быть в форме раствора, суспензии, эмульсии или твердого стерильного препарата (например, лиофилизированной инъекции), который используется путем растворения или суспендирования непосредственно перед применением, и обычно может быть получена следующим способом (а), (b) или (с):
(a) способ, в котором активный ингредиент как таковой или смесь, полученную путем введения добавки к активному ингредиенту, растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде для инъекций, или в другом водном растворителе, или в неводном растворителе и т.д., а затем гомогенизируют и полученный продукт помещают в контейнер для инъекций и контейнер герметизируют с последующей стерилизацией;
(b) способ, в котором активный ингредиент как таковой или смесь, полученную путем введения добавки к активному ингредиенту, растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде для инъекций, или в другом водном растворителе, или в неводном растворителе и т.д., а затем гомогенизируют с последующим стерильным фильтрованием, или получение проводят в асептических условиях с последующей гомогенизацией и полученный продукт помещают в контейнер для инъекций и контейнер герметизируют; или
(c) способ, в котором активный ингредиент как таковой или активный ингредиент и добавку, такую как эксципиент, и т.д. растворяют в воде для инъекций с последующим стерильным фильтрованием и полученный продукт помещают в контейнер для инъекций и затем лиофилизируют, или полученный продукт лиофилизируют в специально предназначенном контейнере и затем непосредственно помещают в контейнер.
Изобретение раскрывает режим дозирования для использования седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента для индукции и/или поддержания общей анестезии, т.е. (1) индукции общей анестезии, (2) поддержания общей анестезии или (3) индукции и поддержания общей анестезии, и, кроме того, изобретение характеризуется режимом дозирования.
В изобретении индукция общей анестезии относится к подходу перевода пациента, который не находится в состоянии общей анестезии, в состояние общей анестезии. В частности, индукцию общей ане
стезии проводят путем введения пациенту средства для индукции общей анестезии в количестве, необходимом для индукции общей анестезии. Другими словами, в изобретении индукцию общей анестезии можно проводить путем введения пациенту седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, в количестве, необходимом для индукции общей анестезии.
Находится ли пациент в состоянии общей анестезии, можно определить по присутствию или отсутствию сознания у пациента. Находится ли пациент в сознании после начала индукции общей анестезии, можно определить, например, задавая простой вопрос, требующий реакции пациента, или наблюдая реакцию в ответ на физическую стимуляцию, применяемую к телу пациента, и т.д. Пример простой методики для определения, находится ли пациент в сознании, заключается в следующем. В качестве примера может быть представлена, например, методика, в которой пациент выполняет счет вслух вместе с индукцией общей анестезии, и после того как пациент прекращает счет вслух, плечо пациента встряхивают или т.п. Может быть определено, что если пациент не реагирует на встряхивание плеча, то пациент не находится в сознании, если пациент отвечает, то пациент находится в сознании.
В изобретении поддержание общей анестезии относится к подходу поддержания состояния общей анестезии у пациента, введенного в состояние общей анестезии. В частности, поддержание общей анестезии можно проводить путем введения пациенту средства для поддержания общей анестезии в количестве, необходимом для поддержания общей анестезии. Другими словами, в изобретении поддержание общей анестезии проводят путем введения пациенту седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, в количестве, необходимом для поддержания общей анестезии.
В изобретении индукция и поддержание общей анестезии относится к индукции общей анестезии и поддержанию общей анестезии, осуществляемых последовательно. Другими словами, в изобретении индукцию и поддержание общей анестезии можно проводить путем введения пациенту седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, в количестве, необходимом для индукции общей анестезии, так что пациент переходит в состояние общей анестезии, и затем введения пациенту седативного средства в количестве, необходимом для поддержания общей анестезии, так что поддерживается состояние общей анестезии.
Среди режимов дозирования седативного средства, содержащего соединение А или его соль, раскрытых в изобретении, режим дозирования, используемый для индукции и поддержания общей анестезии, будет подробно описан ниже в качестве режима дозирования по изобретению.
Режим дозирования по изобретению включает введение седативного средства пациенту с помощью двухстадийного способа введения. В частности, способ введения включает две стадии в общей сложности, т.е. одну стадию (первую стадию) для индукции общей анестезии и одну стадию (вторую стадию) для поддержания общей анестезии. Химическую концентрацию седативного средства при таком способе введения конкретно не ограничивают. Не всегда необходимо использовать одинаковые химические концентрации на первой стадии и второй стадии. Однако, принимая во внимание удобство или т.п. в клинической базе, химическая концентрация седативного средства, используемого для индукции и поддержания общей анестезии, составляет предпочтительно 1 мг/мл.
В режиме дозирования по изобретению предпочтительно, чтобы седативное средство, содержащее соединение А или его соль, вводили непрерывно пациенту в течение более 2 мин в общей сложности на первой стадии и второй стадии.
В режиме дозирования по изобретению первая стадия, проводимая для индукции общей анестезии, включает введение внутривенно соединения А или его соли, которые являются активным ингредиентом, пациенту, который нуждается в лечении с помощью соединения, со скоростью дозирования от приблизительно 3 мг до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, которая составляет одну стадию.
Скорость дозирования на первой стадии составляет предпочтительно, например, от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, более предпочтительно, например, приблизительно 4 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 21 мг или приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. В частности, скорость дозирования составляет предпочтительно приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения.
В частности, в случае, когда пациент не является пожилым человеком, скорость дозирования составляет предпочтительно, например, от приблизительно 6 мг до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и более предпочтительно, например, приблизительно 6 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 21 мг или приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. В основном, скорость дозирования составляет предпочтительно не более чем приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и, следовательно, скорость дозирования составляет предпочтительно приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения.
С другой стороны, в случае, когда пациент является пожилым человеком, скорость дозирования со
ставляет предпочтительно, например, от приблизительно 4 мг до приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и более предпочтительно, например, приблизительно 4 мг, приблизительно 8 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения. Кроме того, в пределах такого диапазона скорости дозирования, такая же скорость дозирования, как у не пожилых людей, а именно, приблизительно 6 мг или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, также является предпочтительной.
В изобретении пожилой человек относится к пациенту, возраст которого составляет 65 лет или старше, и не пожилой человек относится к пациенту, возраст которого составляет 20 лет или старше и моложе, чем 65 лет.
Кроме того, в изобретении скорость дозирования соединения А или его соли выражена, например, в "приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения", однако следует понимать, что используемые в настоящем описании "12 мг" обозначают количество "соединения А" в свободной форме. В случае использования соли следует понимать, что "12 мг" обозначает количество "соединения А, содержащегося в соли", и количество соли должно быть рассчитано путем добавления количества кислотного компонента, составляющего соль (например, в случае Соединения В, бензол-сульфоновая кислота), к 12 мг. Соответственно, в изобретении в случае использования в качестве активного ингредиента "соли соединения А", с тем чтобы избежать неоднозначности, следует отметить, что обработки "как количество соединения А" могут быть соответствующим образом компенсированы для выражения скорости дозирования.
В режиме дозирования по изобретению вторая стадия, которую проводят для поддержания общей анестезии, включает внутривенное введение соединения А или его соли, которые являются активным ингредиентом, пациенту, который нуждается в лечении с помощью соединения, при скорости дозирования от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, предпочтительно от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и более предпочтительно приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, которая составляет одну стадию. Вторую стадию предпочтительно проводят в течение более 2 мин.
В изобретении единица обозначения может быть соответствующим образом изменена в пределах диапазона, который соответствует стандартному научному представлению. Например, фраза "приблизительно 3 мг в час на килограмм" может быть выражена как "приблизительно 3 мг/кг/ч" или "приблизительно 3 мг/кг/час" и также может быть выражена как "приблизительно 0,05 мг/кг/мин".
В режиме дозирования по изобретению предпочтительно, чтобы скорость дозирования активного ингредиента на отдельной стадии не изменялась, однако на стадии для поддержания общей анестезии (вторая стадия) скорость дозирования может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в пределах от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и предпочтительно в пределах приблизительно 2 мг при максимуме у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, с использованием индексов общего состояния пациента, например, признаки пробуждения пациента или значение BI8 у пациента в качестве индекса. В частности, например, в случае не пожилого человека, скорость дозирования может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в пределах диапазона от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг, в частности, в пределах диапазона от приблизительно 0,8 мг до приблизительно 2 мг/ч/кг или от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и, например, в случае пожилого человека, скорость дозирования может быть соответствующим образом увеличена или уменьшена в пределах диапазона от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения.
В частности, в случае, когда, например, наблюдаются признаки пробуждения, такие как движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение или потоотделение, или значение BI8 превышает 53 у пациента в состоянии поддержания общей анестезии, скорость дозирования соединения А или его соли, которые являются активным ингредиентом, может быть увеличена в пределах вышеуказанного диапазона, и в случае, когда подтверждено, что величина BI8 составляет 53 или менее и признаки пробуждения не наблюдаются, скорость дозирования соединения А или его соли, которые являются активным ингредиентом, может быть уменьшена в пределах вышеуказанного диапазона.
Используемое в настоящем описании сокращение BI8 означает биспектральный индекс и относится к параметру, полученному путем числового преобразования электроэнцефалографического сигнала, обнаруженного с помощью датчика, прикрепленного ко лбу, с использованием способа обработки вычисления, разработанного Aspect Medical 8ystems, Inc., и используется для контроля глубины анестезии. Диапазон значений BI8 составляет от 0 до 100, и значение BI8 100 означает состояние пробуждения, и когда глубина анестезии увеличивается, значение BI8 уменьшается. Во время хирургического вмешательства с использованием общей анестезии глубина анестезии, которая дает значение BI8 от 40 до 60, считается подходящей.
В случае, когда седативное средство, содержащее соединение А или его соль в качестве активного
ингредиента, используют для индукции и поддержания общей анестезии в режиме дозирования по изобретению, предпочтительно использовать седативное средство в сочетании с анальгетиком, таким как наркотический анальгетик или местный анальгетик и при необходимости дополнительно с миорелаксан-том. Более предпочтительно использовать седативное средство в сочетании с наркотическим анальгетиком на первой стадии для индукции общей анестезии и в сочетании с наркотическим анальгетиком и миорелаксантом на второй стадии для поддержания общей анестезии. Наркотические анальгетики, которые используются на первой стадии и на второй стадии, необязательно могут быть одинаковыми, и также пути их введения необязательно могут быть одинаковыми.
В изобретении в качестве наркотического анальгетика может быть использован природный анальгетик, синтетический анальгетик или полусинтетический анальгетик при условии, что он представляет собой анальгетик, который, как было теоретически продемонстрировано, связывается с опиоидным рецептором. Однако наркотический анальгетик, который проявляет анальгетический эффект при внутривенном введении, является предпочтительным. Примеры такого наркотического анальгетика включают ремифентанил и фентанил и наиболее предпочтительным является ремифентанил (например, гидрохлорид ремифентанила).
В изобретении местный анальгетик конкретно не ограничен при условии, что он представляет собой местный анальгетик, который может быть использован в анальгетических целях при общей анестезии, и его примеры включают кокаин, прокаин, тетракаин, бензокаин, лидокаин, мепивакаин, бупивака-ин, левобупивакаин, ропивакаин, прилокаин (пропитокаин), дибукаин и т.п.
В изобретении в качестве миорелаксанта может быть использован природный миорелаксант, синтетический миорелаксант или полусинтетический миорелаксант при условии, что он представляет собой миорелаксант, который используют в анестезиологической практике. Однако миорелаксант, который проявляет расслабляющий мышцы эффект при внутривенном введении, является предпочтительным. Примеры такого миорелаксанта включают рокуроний, векуроний и суксаметоний, и наиболее предпочтительным является рокуроний (например, бромид рокурония).
В случае использования миорелаксанта предпочтительно контролировать степень мышечной релаксации у пациента. Степень мышечной релаксации может быть легко определена, например, путем измерения отношения TOF с помощью часто используемого устройства, такого как часы TOF.
В настоящем описании отношение TOF относится к значению, полученному способом четырехкратной пакетной стимуляции, который представляет собой способ оценки степени мышечной релаксации. Четыре отдельных раздражителя заданы при частоте 2 Гц. Когда мышцы не расслаблены, отношение высоты четвертого стимула (Т4) к высоте первого стимула (Т1) (TOF-отношение: Т4/Т1) составляет по существу 100%, и когда степень мышечной релаксации увеличивается, отношение TOF уменьшается. Устройство для измерения отношения TOF представляет собой часы TOF, и в Японии часы TOF доступны от M8D, Inc. (JMDN code: 35723003; approval No: 21100BZY00162000).
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления режима дозирования по изобретению скорость дозирования на первой стадии для индукции общей анестезии максимально приблизительно в 12 раз быстрее, чем скорость дозирования на второй стадии для поддержания общей анестезии. Приложение, прикрепленное к инъекции пропофола (торговое наименование: 1% раствор для инъекций Диприван), в настоящее время доступное в Японии, описывает, что индукцию общей анестезии проводят при скорости дозирования 0,5 мг/кг/10 с и поддержание общей анестезии проводят при скорости дозирования от 4 до 10 мг/кг/ч. Когда вычисление сделано с использованием данных скоростей дозирования, скорость дозирования на первой стадии для индукции общей анестезии в 18-45 раз быстрее, чем скорость дозирования на второй стадии для поддержания общей анестезии. Тот факт, что время, необходимое для индукции общей анестезии, является по существу одинаковым (приблизительно от 1 до 2 мин) и скорость для индукции общей анестезии медленнее, показывает, что путем использования режима дозирования по изобретению риск передозировки во время индукции общей анестезии дополнительно снижен. Например, Miller's Anesthesia, seventh edition, которое признано в качестве стандарта анестетиков, vol. 1, p. 724 описывает, что наиболее явный эффект при использовании пропофола для индукции и поддержания общей анестезии представляет собой снижение артериального давления при индукции общей анестезии. Другими словами, можно сказать, что режим дозирования по изобретению, который снижает риск возникновения такого нежелательного эффекта при индукции общей анестезии, является действительно предпочтительным.
Кроме того, при режиме дозирования по изобретению удалось преодолеть даже проблему вазости-мулятора, которой метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноат, как полагают, потенциально обладает. Например, когда соединение В непрерывно внутривенно вводят не относящемуся к человеку животному (например, обезьяне) при скорости дозирования от 1 до 2 мг/кг/ч в течение нескольких часов (например, от 4 до 6 ч), может быть ситуация, когда наблюдается вазостимулятор в районе эффективной дозы. Однако, в соответствии с режимом дозирования по изобретению, даже в случае, когда соединение вводят в количестве на 1 кг массы тела, равном или более, чем количество в предшествующих примерах испытаний, в которых наблюдали вазостимулятор, соединение В не вызывает появления вазостимулятора. Можно сказать, что это удивительно превосходный
эффект, обеспеченный режимом дозирования по изобретению.
В изобретении в случае, если седативное средство, содержащее соединение А или его соль, используется только для индукции общей анестезии, не для индукции и поддержания общей анестезии, то необходимо проводить только первую стадию в вышеописанном режиме дозирования по изобретению. В данном случае, хотя концентрация раствора седативного средства конкретно не ограничена, произвольная концентрация может быть выбрана в диапазоне, например, от 1 мг/мл до 5 мг/мл. Кроме того, в данном случае для поддержания общей анестезии может быть использовано произвольное средство для поддержания анестезии.
В изобретении в случае, если седативное средство, содержащее соединение А или его соль, используется только для поддержания общей анестезии, не для осуществления индукции и поддержания общей анестезии, то необходимо проводить только вторую стадию в вышеописанном режиме дозирования по изобретению. В данном случае, хотя концентрация раствора седативного средства конкретно не ограничена, например, она составляет предпочтительно 1 мг/мл. Кроме того, в данном случае для индукции общей анестезии может быть использовано произвольное средство для индукции анестезии.
Токсичность.
Поскольку седативное средство, содержащее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, применяют для индукции и/или поддержания общей анестезии с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, его побочные эффекты являются крайне незначительными. Например, в нижеописанных примерах показаны результаты клинических испытаний в 85 случаях пациентов в общей сложности, и гипотензия, чья причинно-следственная связь с метил 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноатом или его солью, которые являются активным ингредиентом, не может отрицаться, другими словами, которая может быть вызвана введением соединения, наблюдалась только в 9 случаях (10,6%). Кроме того, ангиалгии не наблюдалось ни у одного из пациентов.
В данном описании изобретения используется выражение "нежелательное явление и/или побочный эффект". Нежелательное явление относится к каждому непредпочтительному или непредусмотренному признаку (включая ненормальные значения лабораторного исследования), симптому или патологии, возникающим при введении соединения А или его соли независимо от наличия или отсутствия причинно-следственной связи с соединением А или его солью.
Кроме того, побочный эффект относится, наряду с вышеописанными нежелательными явлениями, к эффекту, который определен таким образом, что его причинно-следственная связь с соединением А или его солью не может отрицаться, принимая во внимание условия и анамнез исследуемого объекта, сопутствующее средство, взаимосвязь времени с возникновением явления и т.д.
Заявка на фармацевтический продукт.
В случае, когда седативное средство, содержащее соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, применяют для индукции и/или поддержания общей анестезии с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, любой пациент может принимать введение седативного средства при условии, что пациент нуждается в общей анестезии, предпочтительно пациент подвергается хирургическому вмешательству с использованием общей анестезии, независимо от типа хирургического вмешательства или продолжительности хирургического вмешательства. Например, 85 случаев пациентов в общей сложности, которые участвовали в клинических испытаниях, результаты которых приведены в нижеописанных примерах, подвергались хирургическому вмешательству с использованием общей анестезии для различных мест, таких как передняя область шеи, левая область лба, нижняя челюсть, грудь, живот, матка, конечности, туловище и правая верхняя конечность, промежность, мочевыводящие пути, мочевой пузырь, правый тазобедренный сустав, правая нижняя конечность и т.д., и это свидетельствует о том, что индукция и/или поддержание общей анестезии с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, могут быть применены к любому пациенту.
При использовании седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, для индукции общей анестезии или индукции и поддержания общей анестезии с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, анестезию можно незамедлительно индуцировать у пациента, который нуждается в общей анестезии, в соответствии с методикой первой стадии. Предпочтительно потеря сознания может быть вызвана у пациента в пределах приблизительно 180 с, более предпочтительно в пределах приблизительно 120 с, еще более предпочтительно в пределах приблизительно 90 с, еще более предпочтительно в пределах приблизительно 70 с и наиболее предпочтительно в пределах приблизительно 60 с после начала внутривенного введения соединения А или его соли.
При использовании седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, для поддержания общей анестезии или индукции и поддержания общей анестезии с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, стабильное поддержание анестезии может быть обеспечено у пациента под общей анестезией в соответствии с методикой второй стадии режима дозирования. В частности, нет необходимости в проведении консервативной терапии для усиленной анестезии у пациента под общей анестезией, и, кроме того, интраоперационное пробуждение вслед
ствие легкой анестезии не вызывается у пациента под общей анестезией.
При использовании седативного средства, содержащего соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, для поддержания общей анестезии или индукции и поддержания общей анестезии с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, после прекращения его введения быстрое восстановление после анестезии может быть вызвано у пациента под общей анестезией. В нижеописанных примерах 2 и 4 показано среднее время, пока пациент не открыл глаза, среднее время, пока трахея не была экстубирована, среднее время, пока пациент не указал дату рождения, и время, пока не было установлено, что пациент может покинуть операционную после прекращения введения, и является ли пациент пожилым человеком или нет, среднее время, пока пациент не открыл глаза, составляло приблизительно 15 мин или менее и среднее время, пока не было установлено, что пациент может покинуть операционную, составляло приблизительно 30 мин или менее, и, следовательно, очевидно, что быстрое восстановление после анестезии может быть получено.
Пригодность режима дозирования по изобретению также может быть подтверждена, например, с помощью следующего исследования (пример исследования X) в дополнение к четырем исследованиям, описанным в примерах. При использовании трех показателей "присутствие или отсутствие интраопера-ционного пробуждения/памяти", "присутствие или отсутствие консервативной терапии в отношении се-дативного эффекта" и "присутствие или отсутствие движения тела", как получено в результате таких исследований, "действие в качестве общего анестетика" может быть совокупно оценено. Кроме того, в дополнение к вышесказанному, в случае необходимости может быть осуществлена оценка пригодности в отношении, например, времени от начала введения соединения В до потери сознания, значения BI8 в каждый момент времени, времени, пока пациент не откроет глаза после прекращения введения соединения В, времени до экстубации после прекращения введения соединения В, времени, пока пациент не указывает дату рождения после прекращения введения соединения В, времени, пока не будет установлено, что пациент может покинуть операционную после прекращения введения соединения В, или контролируемости глубины анестезии, и оценка положений безопасности в отношении, например, нежелательных явлений, побочных эффектов, общего лабораторного исследования (например, гематологического исследования, гематобиохимического исследования или анализа мочи), физического исследования (например, кровяного давления/частоты сердечных сокращений (горизонтальное положение), частоты дыхания, температуры тела (например, глубокой температуры или степени насыщения артериальной крови кислородом), электрокардиографии (например, 12-канальной электрокардиограммы покоя или мониторной электрокардиограммы), доли, которую составляет момент времени, когда систолическое артериальное давление составляет 80 мм рт.ст. или более и менее 150 мм рт.ст. к общим моментам времени, количества раз использования сосудосуживающего фактора, наблюдения места введения с помощью исследуемого нового лекарственного средства или наблюдения возбужденного состояния.
Пример исследования X (индукция и поддержание общей анестезии у пациентов в возрасте 20 лет или старше с использованием соединения В).
Многоцентровое, рандомизированное, в параллельных группах, контролируемое исследование проводили для 325 пациентов хирургического отделения в возрасте 20 лет или старше, которых подвергали действию общей анестезии с использованием пропофола в качестве контроля в сочетании с наркотическим анальгетиком.
Способ.
Исследование проводят с помощью распределения 325 испытуемых на три группы (группа XI, группа Х2 и группа Х3) в соответствии с описанием в следующей табл. 1.
Таблица1
Группа
Скорость дозирования Соединения В (мг/кг/ч)
Доза пропофола (мг/кг)
2.0-2 . 5 (медленно)
Испытуемые
130
130
После того как испытуемые подвергаются анальгетическому лечению путем внутривенного непрерывного введения гидрохлорида ремифентанила (см. приведенный ниже а-1), начинают внутривенное введение соединения В или пропофола (см. приведенный ниже а-2). После подтверждения потери сознания у испытуемых внутривенно вводят бромид рокурония (см. приведенный ниже а-3) и скорость дозирования соединения В или пропофола также изменяют (см. приведенный ниже а-4). После подтверждения, что получен достаточный расслабляющий мышцы эффект, проводят эндотрахеальную интубацию. Во время хирургического вмешательства продолжают внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила (см. приведенный ниже а-5) и внутривенное непрерывное введение соединения В или
пропофола и вводят бромид рокурония (см. приведенный ниже а-6), по мере необходимости. После завершения хирургического вмешательства прекращают внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила и соединения В или пропофола.
(а-1)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливают на уровне от 0,25 до 0,5 мкг/кг/мин. В частности, следует отметить, что дозу гидрохлорида ремифентанила можно соответствующим образом увеличить или уменьшить в зависимости от возраста или общего состояния испытуемого.
(а-2)
Скорость дозирования соединения В устанавливают в соответствии с описанием в вышеуказанной табл. 1. В частности, следует отметить, что в группе Х3 пропофол, который является контролем, используют вместо соединения В и медленно вводят в дозе от 2,0 до 2,5 мг/кг.
(а-3)
Дозу бромида рокурония устанавливают на уровне от 0,6 до 0,9 мг/кг. В частности, следует отметить, что дозу бромида рокурония можно соответствующим образом увеличить или уменьшить в зависимости от возраста или общего состояния испытуемого.
(а-4)
Скорость дозирования соединения В устанавливают на уровне 1 мг/кг/ч. В частности, следует отметить, что скорость дозирования соединения В можно соответствующим образом увеличить или уменьшить в пределах диапазона 2 мг/кг/ч при максимуме, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого до завершения хирургического вмешательства. Кроме того, скорость дозирования пропофола устанавливают на уровне от 4 до 10 мг/кг/ч, и следует отметить, что скорость дозирования пропофола также можно соответствующим образом увеличить или уменьшить, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого до завершения хирургического вмешательства.
(а-5)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливают на уровне 0,25 мкг/кг/мин. В частности, следует отметить, что скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила можно соответствующим образом увеличить или уменьшить в пределах диапазона 2,0 мкг/кг/мин при максимуме, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого. Следует отметить, что во время легкой анестезии однократное внутривенное введение гидрохлорида ремифентанила может быть дополнительно проведено в дозе от 0,5 до 1,0 мкг/кг.
(а-6)
Следует отметить, что во время хирургического вмешательства бромид рокурония может быть внутривенно введен в дозе от 0,1 до 0,2 мг/кг, или может быть внутривенно и непрерывно введен при скорости дозирования 7 мкг/кг/мин, что используется в качестве стандарта, по мере необходимости.
Режим дозирования по изобретению, пригодность которого была подтверждена с помощью проведения исследований, описанных в примерах, или вышеописанного исследования, может быть описан путем предоставления соответствующих положений относительно эффективности/эффекта, дозировки и применения и т.п. по меньшей мере в одном компоненте из инструкции по применению, руководства по применению, приложения или этикетки изделия (включая этикетку, соответствующую этикетке или маркировке в США), которая присоединена, например, к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение или его соль (предпочтительно соединение В). Хотя такие примеры не ограничиваются этим, примеры включают описание следующего случая 1 или 2.
Случай 1.
Эффективность/эффект.
Индукция и поддержание общей анестезии.
Дозировка/Введение.
(1) Индукция.
Как правило, ремимазолам внутривенно вводят со скоростью 6 мг/кг/ч взрослому пациенту, вместе с тем наблюдая общее состояние пациента до тех пор, пока не наступит сон.
(2) Поддержание.
Скорость дозирования регулируют таким образом, чтобы получить достаточную глубину анестезии, вместе с тем наблюдая общее состояние пациента. Обычно для взрослого пациента достаточную глубину анестезии получают при скорости дозирования ремимазолама от 0,4 до 1 мг/кг/ч.
Кроме того, анальгетик (например, наркотический анальгетик или местный анальгетик) должен быть использован в сочетании.
Случай 2.
Эффективность/эффект.
Индукция и поддержание общей анестезии.
Дозировка/Введение.
(1) Индукция.
Как правило, ремимазолам внутривенно вводят со скоростью 12 мг/кг/ч взрослому пациенту, вместе
с тем наблюдая общее состояние пациента до тех пор, пока не наступит сон. (2) Поддержание.
Скорость дозирования регулируют таким образом, чтобы получить достаточную глубину анестезии, вместе с тем наблюдая общее состояние пациента. Обычно для взрослого пациента достаточную глубину анестезии получают при скорости дозирования ремимазолама от 0,4 до 1 мг/кг/ч.
Кроме того, анальгетик (например, наркотический анальгетик или местный анальгетик) должен быть использован в сочетании.
В изобретении "продукт" включает (1) фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение А или его соль, и (2) контейнер, содержащий композицию, и в дополнение к этому (3) по меньшей мере один компонент из инструкции по применению, руководства по применению, приложения или этикетки изделия и т.п. (включая этикетку, соответствующую этикетке или маркировке в США), указывающую, что композиция может быть использована в сочетании с соответствующим сопутствующим лекарственным средством (предпочтительно наркотическим анальгетиком и/или миорелаксантом или т.п.) для индукции и поддержания общей анестезии, по мере необходимости.
В настоящем описании приложение означает "инструкцию по применению препарата" (также называемую "определение эффективности"), как изложено в Законе о фармацевтической продукции в Японии; "Краткую характеристику препарата" (8PC или 8mPC), как изложено в инструкциях в Европейском Союзе (ЕС); "Инструкцию по применению препарата в США" (U8PI), как изложено в Своде федеральных постановлений США; или официальные документы, соответствующие вышеуказанным документам в других странах, официальные документы, описывающие показатели, необходимые для адекватного применения лекарственных средств и прикрепленные к лекарственным средствам.
Показатели, описанные в данных документах, оговорены подробно, например, в части, в которой изложена инструкция по применению препарата в Японии, Статьи 52, 54 и 68-4 и т.д. Закона о фармацевтической продукции (см. извещение № 606 и 607 Бюро фармацевтической продукции, Министерства здравоохранения и социального обеспечения от 25 апреля 1997 года, и/или соответствующие извещения и т.д., по мере необходимости); в части, в которой изложена краткая характеристика лекарственного препарата Европейского Союза, Директива 2001/83/ЕС, Статья 11 и т.д. (см. "A guideline on 8mPC" и/или соответствующие руководства и т.д., по мере необходимости); и в части, в которой изложена инструкция по применению препарата в США, 21 CFR 201,100 и т.д. (см. 21 CFR 201,57 и/или соответствующий свод федеральных постановлений и т.д., по мере необходимости). Однако обычно включена информация относительно показаний, введения, дозировки, режима дозирования, мер предосторожности и/или противопоказаний и т.д.
В частности, в США, в дополнение к вышеописанной инструкции по применению препарата в США, оговорено в 21 CFR 201, подраздел В, что часть или все содержание описано в инструкции по применению препарата в США в виде этикетки или маркировки. В настоящем описании этикетка обозначает этикетку, изображенную непосредственно на упаковке, и маркировка обозначает данные, включающие, в дополнение к этикетке, печать на упаковке или печатный материал, приложенный к продукту,
и т.д.
В изобретении "контейнер" означает контейнер, вмещающий непосредственно соединение А или его соль в качестве активного ингредиента, и может также называться "промежуточным контейнером", "непосредственной упаковкой" или "внутренним уплотняющим слоем" и т.д. Обычно примеры контейнера, который используют, включают банку, бутылку, коробку, ампулу, флакон, пробирку, контейнер с однократной дозой для лекарственного средства в виде глазных капель, бумагу, ткань, пленку из пластика, пластиковый пакет, 8P лист, лист блистерной упаковки, контейнер из пластика и т.п. Однако в изобретении контейнер для инъекции, такой как ампула или флакон, является предпочтительным.
Контейнер, вмещающий фармацевтическую композицию, обычно упаковывают в наружный контейнер или наружную упаковку в объединенном положении по меньшей мере с одним компонентом из инструкции по применению, руководства по применению, приложения, этикетки изделия и т.п. (включая этикетку, соответствующую этикетке или маркировке в США), как описано выше, и он может быть распространен на рынке.
Кроме того, изобретение также раскрывает способ рекламы фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение А или его соль, в котором применение композиции для индукции и/или поддержания общей анестезии направлено на целевого зрителя.
В вышеописанном способе, во время индукции и/или поддержания общей анестезии, информация, свидетельствующая о пригодности для применения фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, в частности, о преимуществе в аспекте здоровья, распространяется публично. Распространение такой информации осуществляется через соответствующие средства передачи рекламы в дополнение к передаче информации при общении. В настоящем описании могут быть произвольно приняты как средство передачи рекламы газета, журнал, телевидение, радио, видео, брошюра, рекламный проспект, плакат, система социальных сетей, электронная почта, электронная вывеска, реклама на цифровых носителях, интернет-реклама (например, начальная страница/сайт или баннерная реклама), наружная реклама (например, плакатный щит, неоновая вывеска или крупногабаритное изображение),
реклама на транспорте (например, рекламный плакат в поезде, автобусе, такси и т.д., реклама на окне, gakumen kokoku (реклама на раме), или прикрепленная на станции реклама), кино/слайд реклама (например, экранная реклама в театре), POP реклама (например, оконная реклама или реклама в местах продажи), прямая реклама (например, адресная почтовая рассылка, рекламное приложение к газете или рекламная листовка), реклама с помощью сувениров (например, реклама на сувенирном календаре, шариковой ручке и т.д.), другая реклама (например, прочерчивание рекламных знаков самолетом или реклама на скамейке) или т.п. Для специалиста в данной области техники легко производить такие средства распространения рекламы.
Вся техническая или научная терминология и сокращения, используемые в данном описании, имеют те же значения, как обычно понимают специалисты в данной области техники, принадлежащей к области изобретения, если не указано иное.
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент Японии № 2012-192081, поданной 31 августа 2012 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Полное содержание всех патентных документов и непатентных документов или ссылок, в явной форме приведенных в данном описании изобретения, включено в настоящее описание посредством ссылки как часть данного описания изобретения.
Примеры
Далее изобретение будет описано подробно со ссылкой на примеры и биологические примеры, однако изобретение не ограничивается этим.
В следующих исследованиях в качестве соединения В для введения использовали фармацевтический препарат, описанный в нижеупомянутом примере получения.
Кроме того, в следующих исследованиях для подтверждения безопасности наблюдали нежелательные явления и побочные эффекты и также, в соответствии с методиками, обычно используемыми специалистом в данной области техники, проводили общее лабораторное исследование (гематологическое исследование, гематобиохимическое исследование или анализ мочи), физическое исследование (кровяное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела, степень насыщения крови кислородом и уровень парциального давления диоксида углерода в выдыхаемом воздухе в конце выдоха), электрокардиографию и т.д.
Термин "BMI" (ИМТ), описанный в таблицах, обозначает "индекс массы тела" и представляет собой физический индекс, который характеризует степень ожирения у людей и вычисляется на основе соотношения между массой тела и ростом. ИМТ может быть рассчитан в соответствии с формулой
ИМТ=масса тела (кг)/(рост (м))2.
Пример 1. Индукция общей анестезии у не пожилых людей с использованием соединения В.
Не слепое исследование было проведено на 25 пациентах хирургического отделения в возрасте 20 лет или старше и моложе 65 лет, которых подвергали общей анестезии с использованием соединения В в сочетании с наркотическим анальгетиком.
Способ.
Исследование проводили с помощью распределения 25 испытуемых на четыре группы (группа А1, группа А2, группа A3 и группа А4) в соответствии с описанием в следующей табл. 2.
Таблица 2
Группа
Скорость дозирования Соединения В
(мг/кг/ч)
Число испытуемых (пациенты)
Пол испытуемых (пациенты)
Мужчина
Женщина
За 5 мин до начала введения соединения В начинали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила (см. приведенный ниже 1-1) и после истечения 5 мин начинали внутривенное непрерывное введение соединения В (см. приведенный ниже 1-2). После подтверждения потери сознания у испытуемых внутривенно вводили бромид рокурония (см. приведенный ниже 1-3) и также изменяли скорость дозирования соединения В (см. приведенный ниже 1-4). После подтверждения того, что отношение TOF достигло 0 с использованием часов TOF, проводили эндотрахеальную интубацию и прекращали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила и соединения В. После эндот-рахеальной интубации использовали севофлуран для поддержания общей анестезии во время хирургического вмешательства.
(1-1)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливали на уровне 0,25 мкг/кг/мин.
(1-2)
Скорость дозирования соединения В устанавливали в соответствии с описанием в вышеуказанной табл. 2.
(1-3)
Дозу бромида рокурония устанавливали на уровне 0,6 мг/кг. Доза бромида рокурония может быть
увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от возраста или симптомов испытуемого, однако ее верхний предел устанавливали на уровне 0,9 мг/кг. (1-4)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч. Скорость дозирования соединения В может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от состояния испытуемого, и было установлено, что, когда значение BIS превышает 53 или наблюдаются признаки пробуждения (движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение, потоотделение и т.д.), скорость дозирования соединения В может быть увеличена до максимума 2,5 мг/кг/ч, и когда подтверждено, что значение BIS составляет 53 или менее и также не наблюдаются признаки пробуждения, скорость дозирования соединения В может быть осторожно уменьшена.
Результаты.
Результаты, полученные в примере 1, показаны в следующей табл. 3 (± числовое значение в каждой круглой скобке, дополнительно показанное для среднего возраста, среднего роста, средней массы тела и ИМТ, представляет собой стандартную ошибку, и в отношении времени до потери сознания приведены среднее значение и диапазон действительных значений (в круглых скобках) времени у пациентов (25 пациентов) в соответствии с протоколом исследования).
На стадии для индукции общей анестезии, с помощью внутривенного и непрерывного введения соединения В пациентам при скорости дозирования 6, 12, 21 или 30 мг/кг/ч, пациенты теряли сознание через 108,0, 70,3, 65,8 или 65,4 с (каждое значение из которых является средним значением) соответственно. Процент выполнения эндотрахеальной интубации составлял 100%. Только у одного пациента в группе А2 развилась гипотензия в качестве побочного эффекта, что показывает, что частота возникновения гипотензии не возрастала при увеличении скорости дозирования соединения В. Кроме того, не наблюдались другие соответствующие побочные эффекты или отклоняющиеся от нормы лабораторные данные.
Таблица 3
Группа
Средний возраст (лет)
53, 2 (±9,5)
49,3 (±14,5)
51,4 (±14,0)
50,4 (±10,1)
Средний рост {см)
161, 7 (+1,69)
156, 9 (±6,73)
163, 4 (±5,22)
161, 7 (+13,11)
Средний вес {кг)
59,4 (+3,40)
56,3 (±10,30)
71,5 (±22,67)
61, 5 (+13,20)
ИМТ
22, 75 (+1,52)
22, 88 (±4,04)
27, 02 (±9,65)
23, 28 (±2,77)
Время до потери сознания (сек)
108, 0 (97-117)
70,3 (53-84)
65, 8
(61-73)
65, 4
(54-83)
Число испытуемых, у которых развилась гипотензия {пациенты)
Нежелательное явление
Побочный эффект
Пример 2. Индукция и поддержание общей анестезии у не пожилых людей с использованием соединения В.
Не слепое исследование было проведено на 30 пациентах хирургического отделения в возрасте 20 лет или старше и моложе 65 лет, которых подвергали общей анестезии с использованием соединения В в сочетании с наркотическим анальгетиком.
Способ.
Исследование проводили с помощью распределения всех 30 испытуемых в одну группу (группа В).
За 5 мин до начала введения соединения В начинали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила (см. приведенный ниже 2-1) и после истечения 5 мин начинали внутривенное непрерывное введение соединения В (см. приведенный ниже 2-2). После подтверждения потери сознания у испытуемых внутривенно вводили бромид рокурония (см. приведенный ниже 2-3) и также изменяли скорость дозирования соединения В (см. приведенный ниже 2-4). После подтверждения того, что отношение TOF достигло 0 с использованием часов TOF, проводили эндотрахеальную интубацию. Во время хирургического вмешательства продолжали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида реми-фентанила (см. приведенный ниже 2-5) и внутривенное непрерывное введение соединения В (см. приведенный ниже 2-6) и вводили бромид рокурония (см. приведенный ниже 2-7) по мере необходимости. После завершения хирургического вмешательства было подтверждено, что отношение TOF возросло до 0,9 или выше с использованием часов TOF, и затем прекращали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила и соединения В.
(2-1)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливали на уровне 0,25 мкг/кг/мин.
(2-2)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 12 мг/кг/ч.
(2-3)
Дозу бромида рокурония устанавливали на уровне 0,6 мг/кг. Доза бромида рокурония может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от возраста или симптомов испытуемого, однако ее верхний предел устанавливали на уровне 0,9 мг/кг.
(2-4)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч. Скорость дозирования соединения В может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от состояния испытуемого, и было установлено, что когда значение BIS превышает 53 или наблюдаются признаки пробуждения (движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение, потоотделение и т.д.), скорость дозирования соединения В может быть увеличена до максимума 2,5 мг/кг/ч, и когда подтверждено, что значение BIS составляет 53 или менее и также не наблюдаются признаки пробуждения, скорость дозирования соединения В может быть осторожно уменьшена.
(2-5)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливали на уровне 0,25 мкг/кг/мин. Было определено, что скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила можно увеличить от 25 до 100% (при условии, что скорость дозирования не превышает максимум 2,0 мкг/кг/мин) с интервалами от 2 до 5 мин, или можно уменьшить от 25 до 50%, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого. Также было определено, что во время легкой анестезии однократное внутривенное введение гидрохлорида ре-мифентанила может быть дополнительно проведено в дозе от 0,5 до 1,0 мкг/кг с интервалами от 2 до 5 мин.
(2-6)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч. Скорость дозирования соединения В может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от состояния испытуемого, и было определено, что когда значение BIS превышает 53 или наблюдаются признаки пробуждения (движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение, потоотделение и т.д.), скорость дозирования соединения В может быть увеличена до максимума 2,5 мг/кг/ч, и когда подтверждено, что значение BIS составляет 53 или менее и также не наблюдаются признаки пробуждения, скорость дозирования соединения В может быть осторожно уменьшена.
(2-7)
Было определено, что бромид рокурония можно внутривенно вводить в дозе от 0,1 до 0,2 мг/кг или внутривенно и непрерывно вводить при скорости дозирования 7 мкг/кг/мин, что используется в качестве стандарта.
Результаты.
Результаты, полученные в примере 2, показаны в следующей табл. 4 (± числовое значение в каждой круглой скобке, дополнительно показанное для среднего возраста, среднего роста, средней массы тела и ИМТ, представляет собой стандартную ошибку, и в отношении времени до потери сознания приведены среднее значение и диапазон действительных значений (в круглых скобках) времени у пациентов (25 пациентов) в соответствии с протоколом исследования).
На стадии для индукции общей анестезии, с помощью внутривенного и непрерывного введения соединения В пациентам при скорости дозирования 12 мг/кг/ч, пациенты теряли сознание через 72,8 с (что является средним значением). Процент выполнения эндотрахеальной интубации составлял 100%.
На стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч вначале и в дальнейшем скорость дозирования соединения В соответствующим образом регулировали, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого, такое как значение BIS, в результате чего хирургическое вмешательство могло быть завершено без проведения консервативной терапии для седативного эффекта у всех испытуемых. Кроме того, не наблюдали признаки пробуждения во время хирургического вмешательства, и было подтверждено, что испытуемые ничего не помнят во время анестезии.
Количество пациентов, у которых развилась гипотензия в качестве побочного эффекта, было три, что составляло 10% испытуемых в группе В. Кроме того, не наблюдались другие соответствующие побочные эффекты или отклоняющиеся от нормы лабораторные данные.
Среднее значение периодов дозирования соединения В 30 случаев на стадии для поддержания общей анестезии составляло 167,0+81,3 мин (наиболее короткий период дозирования: 4,7 мин и наиболее длинный период дозирования: 329,7 мин). Поддержание общей анестезии с использованием соединения В было безопасно и эффективно проведено на протяжении всех данных периодов дозирования.
Для подтверждения быстроты выхода из наркоза после прекращения введения для пациентов (24 пациента) в соответствии с протоколом исследования измеряли время, пока пациент не открыл глаза, время, пока трахея не была экстубирована, время, пока пациент не указал дату рождения, и время, пока не было установлено, что пациент может покинуть операционную после прекращения введения соединения В, и были получены следующие результаты.
Среднее время, пока пациент не открыл глаза (мин): 13,9.
Среднее время, пока трахея не была экстубирована (мин): 16,4.
Среднее время, пока пациент не указал дату рождения (мин): 21,5.
Среднее время, пока пациенту не было позволено покинуть операционную (мин): 25,5.
Данные результаты показали, что соединение В обеспечивает быстрый выход из наркоза после прекращения введения соединения В.
Пример 3. Индукция общей анестезии у пожилых людей с использованием соединения В.
Не слепое исследование было проведено на 20 пациентах хирургического отделения в возрасте 65 лет или старше, которых подвергали общей анестезии с использованием соединения В в сочетании с наркотическим анальгетиком.
Способ.
Исследование проводили с помощью распределения 20 испытуемых на три группы (группа С1, группа С2 и группа С3) в соответствии с описанием в следующей табл. 5.
Таблица 5
Группа
Скорость дозирования Соединения В (мг/кг/ч)
Число испытуемых (пациенты)
Пол испытуемых (пациенты)
Мужчина
Женщина
За 5 мин до начала введения соединения В начинали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила (см. приведенный ниже 3-1) и после истечения 5 мин начинали внутривенное непрерывное введение соединения В (см. приведенный ниже 3-2). После подтверждения потери сознания у испытуемых внутривенно вводили бромид рокурония (см. приведенный ниже 3-3) и также изменяли скорость дозирования соединения В (см. приведенный ниже 3-4). После подтверждения того, что отношение TOF достигло 0 с использованием часов TOF, проводили эндотрахеальную интубацию и прекращали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила и соединения В. После эндот-рахеальной интубации использовали севофлуран для поддержания общей анестезии во время хирургического вмешательства.
(3-1)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливали на уровне 0,25 мкг/кг/мин.
(3-2)
Скорость дозирования соединения В устанавливали в соответствии с описанием в вышеуказанной табл. 5.
(3-3)
Дозу бромида рокурония устанавливали на уровне 0,6 мг/кг. Доза бромида рокурония может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от возраста или симптомов испытуемого, однако ее верхний предел устанавливали на уровне 0,9 мг/кг.
(3-4)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч. Скорость дозирования соединения В может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от состояния испытуемого, и было установлено, что когда значение BIS превышает 53 или наблюдаются признаки пробуждения (движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение, потоотделение и т.д.), скорость дозирования соединения В может быть увеличена до максимума 2,5 мг/кг/ч, и
когда подтверждено, что значение BIS составляет 53 или менее и также не наблюдаются признаки пробуждения, скорость дозирования соединения В может быть осторожно уменьшена. Результаты.
Результаты, полученные в примере 3, показаны в следующей табл. 6 (± числовое значение в каждой круглой скобке, дополнительно показанное для среднего возраста, среднего роста, средней массы тела и ИМТ, представляет собой стандартную ошибку, и в отношении времени до потери сознания приведены среднее значение и диапазон действительных значений (в круглых скобках) времени у пациентов (группа С1: 9 пациентов, группа С2: 4 пациента и группа С3: 5 пациентов) в соответствии с протоколом исследования).
На стадии для индукции общей анестезии, с помощью внутривенного и непрерывного введения соединения В пациентам при скорости дозирования 4, 8 или 12 мг/кг/ч, пациенты теряли сознание через 115,2, 72,5 или 57,6 с (каждое значение из которых является средним значением) соответственно. Процент выполнения эндотрахеальной интубации составлял 100%. Количество пациентов, у которых развилась гипотензия в качестве побочного эффекта, составляло один в каждой группе, что показывает, что частота возникновения гипотензии не возрастала при увеличении скорости дозирования соединения В. Кроме того, не наблюдались другие соответствующие побочные эффекты или отклоняющиеся от нормы лабораторные данные.
Таблица 6
Группа
Средний возраст (лет)
72, 9 (±5,4)
75, 0 (±4,2)
74,2 (±5,9)
Средний рост (см)
157, 9 (±8,00)
153, 5 (±6,33)
152, 8 (±10,61)
Средний вес (кг)
57, 2 (±11,77)
58, 3 (±6, 93)
57, 9 (±5,43)
ИМТ
22, 78 (±3,35)
24, 66 (±1,14)
25, 05 (±4,02)
Время до потери сознания (сек)
115, 2 (67-165)
72, 5 (58-87)
57, 6 (43-68)
Число испытуемых, у
которых развилась гипотензия (пациенты)
Нежелательное явление
Побочный эффект
Пример 4. Индукция и поддержание общей анестезии у пожилых людей с использованием соединения В.
Не слепое исследование было проведено на 10 пациентах хирургического отделения в возрасте 65 лет или старше, которых подвергали общей анестезии с использованием соединения В в сочетании с наркотическим анальгетиком.
Способ.
Исследование проводили с помощью распределения всех 10 испытуемых в одну группу (группа D).
За 5 мин до начала введения соединения В начинали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила (см. приведенный ниже 4-1) и после истечения 5 мин начинали внутривенное непрерывное введение соединения В (см. приведенный ниже 4-2). После подтверждения потери сознания у испытуемых внутривенно вводили бромид рокурония (см. приведенный ниже 4-3) и также изменяли скорость дозирования соединения В (см. приведенный ниже 4-4). После подтверждения того, что отношение TOF достигло 0 с использованием часов TOF, проводили эндотрахеальную интубацию. Во время хирургического вмешательства продолжали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида реми-фентанила (см. приведенный ниже 4-5) и внутривенное непрерывное введение соединения В (см. приведенный ниже 4-6) и вводили бромид рокурония (см. приведенный ниже 4-7) по мере необходимости. После завершения хирургического вмешательства было подтверждено, что отношение TOF возросло до 0,9 или выше с использованием часов TOF, и затем прекращали внутривенное непрерывное введение гидрохлорида ремифентанила и соединения В.
(4-1)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливали на уровне 0,25 мкг/кг/мин.
(4-2)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 4 мг/кг/ч.
(4-3)
Дозу бромида рокурония устанавливали на уровне 0,6 мг/кг. Доза бромида рокурония может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от возраста или симптомов испытуемого, однако ее верхний предел устанавливали на уровне 0,9 мг/кг.
(4-4)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч. Скорость дозирования соединения В может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от состоя
ния испытуемого, и было определено, что когда значение BIS превышает 53 или наблюдаются признаки пробуждения (движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение, потоотделение и т.д.), скорость дозирования соединения В может быть увеличена до максимума 2,5 мг/кг/ч, и когда подтверждено, что значение BIS составляет 53 или менее и также не наблюдаются признаки пробуждения, скорость дозирования соединения В может быть осторожно уменьшена. (4-5)
Скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила устанавливали на уровне 0,25 мкг/кг/мин. Было определено, что скорость дозирования гидрохлорида ремифентанила можно увеличить от 25% до 100% (при условии, что скорость дозирования не превышает максимум 2,0 мкг/кг/мин) с интервалами от 2 до 5 мин, или можно уменьшить от 25% до 50%, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого. Также было определено, что во время легкой анестезии однократное внутривенное введение гидрохлорида ремифентанила может быть дополнительно проведено в дозе от 0,5 до 1,0 мкг/кг с интервалами от 2 до 5 мин.
(4-6)
Скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч. Скорость дозирования соединения В может быть увеличена или уменьшена соответствующим образом в зависимости от состояния испытуемого, и было определено, что когда значение BIS превышает 53 или наблюдаются признаки пробуждения (движение тела, изменение кровяного давления или частоты пульса, слезотечение, потоотделение и т.д.), скорость дозирования соединения В может быть увеличена до максимума 2,5 мг/кг/ч, и когда подтверждено, что значение BIS составляет 53 или менее и также не наблюдаются признаки пробуждения, скорость дозирования соединения В может быть осторожно уменьшена.
(4-7)
Было определено, что бромид рокурония можно внутривенно вводить в дозе от 0,1 до 0,2 мг/кг или внутривенно и непрерывно вводить при скорости дозирования 7 мкг/кг/мин, что используется в качестве стандарта.
Результаты.
Результаты, полученные в примере 4, показаны в следующей табл. 7 (± числовое значение в каждой круглой скобке, дополнительно показанное для среднего возраста, среднего роста, средней массы тела и ИМТ, представляет собой стандартную ошибку, и в отношении времени до потери сознания приведены среднее значение и диапазон действительных значений (в круглых скобках) времени у пациентов (7 пациентов) в соответствии с протоколом исследования).
На стадии для индукции общей анестезии, с помощью внутривенного и непрерывного введения соединения В пациентам при скорости дозирования 4 мг/кг/ч, пациенты теряли сознание через 100,3 с (что является средним значением). Процент выполнения эндотрахеальной интубации составляет 100%.
На стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования соединения В устанавливали на уровне 1 мг/кг/ч вначале и в дальнейшем скорость дозирования соединения В соответствующим образом регулировали, вместе с тем наблюдая общее состояние испытуемого, такое как значение BIS, в результате чего хирургическое вмешательство могло быть завершено без проведения консервативной терапии для седативного эффекта у всех испытуемых. Кроме того, не наблюдали признаки пробуждения во время хирургического вмешательства, и было подтверждено, что испытуемые ничего не помнят во время анестезии.
Количество пациентов, у которых развилась гипотензия в качестве побочного эффекта, было два, что составляло 20% испытуемых в группе D. Кроме того, не наблюдались другие соответствующие побочные эффекты или отклоняющиеся от нормы лабораторные данные.
Среднее значение периодов дозирования соединения В 10 случаев на стадии для поддержания общей анестезии составляло 229,6+151,3 мин (наиболее короткий период дозирования: 57,0 мин и наиболее длинный период дозирования: 621,7 мин). Поддержание общей анестезии с использованием соединения В было безопасно и эффективно проведено на протяжении всех данных периодов дозирования.
Таблица 7
Группа
Средний возраст (лет)
75,1 (±7,4)
Средний рост (см)
153,4 (+10,98)
Средний вес (кг)
56,8 (±8,52)
ИМТ
24,10 (+2,48)
Время до потери сознания (сек)
100,3 (70-135)
Число испытуемых, у которых развилась гипотензия (пациенты)
Нежелательное
явление
Побочный эффект
Для подтверждения быстроты выхода из наркоза после прекращения введения для пациентов (7 пациентов) в соответствии с протоколом исследования измеряли время, пока пациент не открыл глаза, время, пока трахея не была экстубирована, время, пока пациент не указал дату рождения, и время, пока не
было установлено, что пациент может покинуть операционную после прекращения введения соединения В, и были получены следующие результаты.
Среднее время, пока пациент не открыл глаза (мин): 10,9.
Среднее время, пока трахея не была экстубирована (мин): 13,6.
Среднее время, пока пациент не указал дату рождения (мин): 18,5.
Среднее время, пока пациенту не было позволено покинуть операционную (мин): 19,1.
Данные результаты показали, что соединение В обеспечивает быстрый выход из наркоза после прекращения введения соединения В.
Пример состава 1. Инъекция (ампула).
Метил 3 -[^)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-
ил]пропаноата бензолсульфонат (89,76 г), мальтозу (473 г) и полисорбат 80 (5,5 г) смешивали стандартным способом и добавляли к ним рН-регулирующее средство и воду для инъекций, в результате чего получали раствор (5,5 л) при рН 3,0. Полученный раствор стерилизовали стандартным способом и разливали в ампулы по 5 мл в ампуле, с последующей лиофилизацией стандартным способом, в результате чего было получено 1000 ампул, каждая из которых содержала 81,6 мг метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната (60 мг исходя из количества метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата).
Пример состава 2. Инъекция (флакон).
Метил 3 -[^)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо [1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-
ил]пропаноата бензолсульфонат (89,76 г), мальтозу (473 г) и полисорбат 80 (5,5 г) смешивали стандартным способом и добавляли к ним рН-регулирующее средство и воду для инъекций, в результате чего получали раствор (5,5 л) при рН 3,0. Полученный раствор стерилизовали стандартным способом и разливали во флаконы по 5 мл во флаконе, с последующей лиофилизацией стандартным способом, в результате чего было получено 1000 флаконов, каждый из которых содержал 81,6 мг метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бензолсульфоната (60 мг исходя из количества метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензо-диазепин-4-ил]пропаноата).
Промышленная применимость
Седативное средство с использованием режима дозирования, раскрытого в изобретении, является безопасным, может быстро индуцировать общую анестезию у пациента и стабильно поддерживать состояние общей анестезии, обеспечивает быстрый выход из наркоза у пациента после прекращения его введения и, следовательно, является пригодным для индукции и/или поддержания общей анестезии.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ, который является седативным способом, включающий внутривенное введение эффек-
тивного количества соединения метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-
а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата или его соли пациенту, нуждающемуся в лечении указанным со-
единением, где скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизитель-
но от 0,3 до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соедине-
ния, где способ включает индукцию и поддержание общей анестезии и внутривенное введение включает
двухстадийный процесс введения, который включает первую стадию для индукции общей анестезии, на
которой скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 3
до приблизительно 40 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения; и вто-
рую стадию для поддержания общей анестезии, на которой скорость дозирования активного ингредиента
при внутривенном введении составляет приблизительно от 0,3 до приблизительно 2,5 мг/ч/кг у пациента,
который нуждается в лечении с помощью соединения.
2. Способ по п.1, где соединение представляет собой метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-
пиридинил) -4Н-имидазо [1,2-а][1,4] бензодиазепин-4-ил] пропаноата бензолсульфонат.
3. Способ по п.1, который дополнительно включает введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта.
4. Способ по п.1, где пациент теряет сознание в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения.
5. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно 6 или приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью средства.
6. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и где возраст пациента составляет 20 лет или старше и моложе 65 лет.
7. Способ по п.1, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в ле
3.
чении с помощью соединения, и где возраст пациента составляет 65 лет или старше.
8. Способ индуцирования потери сознания у пациента в течение приблизительно 180 с после начала внутривенного введения соединения, в котором соединение представляет собой седативное средство метил 3-[(4S)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропаноата бен-золсульфонат, где способ включает внутривенное введение соединения, дополнительно введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта для индукции и поддержания общей анестезии, где внутривенное введение соединения включает двухстадийный способ введения, и на первой стадии для индукции общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения, и на второй стадии для поддержания общей анестезии скорость дозирования активного ингредиента при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 2 мг/ч/кг у пациента, который нуждается в лечении с помощью соединения.
9. Способ по любому из пп.3 или 8, где наркотический анальгетик представляет собой ремифента-
нил.
10. Способ по пп.3, 8 или 9, где миорелаксант представляет собой бромид рокурония.
11. Способ по пп.1, 8, 9 или 10, где коэффициент заболеваемости гипотензией в качестве побочного эффекта составляет менее 15%.
12. Способ по п.2, дополнительно включающий введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта, где на первой стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет приблизительно от 6 до приблизительно 12 мг/ч/кг у пациента, и на второй стадии скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 1 мг/ч/кг у пациента.
13. Способ по п.2, дополнительно включающий введение наркотического анальгетика и необязательно миорелаксанта для индукции общей анестезии, причем скорость дозирования соединения при внутривенном введении составляет от приблизительно 6 до 12 мг/ч/кг у пациента.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027370
- 1 -
(19)
027370
- 1 -
(19)
027370
- 1 -
(19)
027370
- 4 -
(19)
|
