EA 027369B1 20170731 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/027369 Полный текст описания [**] EA201500754 20140226 Регистрационный номер и дата заявки RU2013108672 20130227 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок RU2014/000122 Номер международной заявки (PCT) WO2014/133416 20140904 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21707 Номер бюллетеня [**] ЗАМЕЩЕННАЯ (R)-3-(4-МЕТИЛКАРБАМОИЛ-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ЕНКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ЭФИР В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ Название документа [8] C07D307/22, [8] C07D491/107, [8] C07F 7/08, [8] C07F 7/10 Индексы МПК [US] Иващенко Александр Васильевич, [RU] Митькин Олег Дмитриевич, [RU] Кравченко Дмитрий Владимирович, [RU] Воробьев Антон Александрович, [RU] Трифиленков Андрей Сергеевич Сведения об авторах [RU] АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "Р-ФАРМ Сведения о патентообладателях [RU] АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "Р-ФАРМ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000027369b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединения общей формулы 1 или их стереоизомеры: где R 1 = C 1 -C 4 -алкил; R 2 = H, CH 2 OCH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 3 .

2. Соединения по п.1, представляющие собой метил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2) или бутил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(3):

3. Способ получения 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамидов A1, A2 и A3, заключающийся во взаимодействии метил 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилата формулы 1.1 или его стереоизомера с 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрилом Б1, отличающийся тем что реагенты перемешивают в смеси диметилсульфоксида и этилацетата в соотношении 1:2 при повышенной температуре.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединения общей формулы 1 или их стереоизомеры: где R 1 = C 1 -C 4 -алкил; R 2 = H, CH 2 OCH 2 CH 2 Si(CH 3 ) 3 .

2. Соединения по п.1, представляющие собой метил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2) или бутил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(3):

3. Способ получения 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамидов A1, A2 и A3, заключающийся во взаимодействии метил 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилата формулы 1.1 или его стереоизомера с 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрилом Б1, отличающийся тем что реагенты перемешивают в смеси диметилсульфоксида и этилацетата в соотношении 1:2 при повышенной температуре.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
027369 (13) B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2017.07.31
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 307/22 (2006.01) C07D 491/107 (2006.01) C07F 7/08 (2006.01) C07F 7/10 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННАЯ (К)-3-(4-МЕТИЛКАРБАМОИЛ-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)ТЕТРА-ГИДРОФУРАН-3-ЕНКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ЭФИР В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА ИНГИБИТОРОВ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ
(31) 2013108672 (56) RU-C1-2434851
(32) 2013.02.27 WO-A2-2007127010
(33) RU WO-A1-2006124118
(43) 2016.01.29
(86) PCT/RU2014/000122
(87) WO 2014/133416 2014.09.04
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "Р-ФАРМ" (RU)
(72) Изобретатель:
Иващенко Александр Васильевич (US), Митькин Олег Дмитриевич, Кравченко
Дмитрий Владимирович, Воробьев Антон .
Александрович, Трифиленков Андрей I ^0
Сергеевич (RU)
(74) Представитель:
Попова А.О. (RU)
(57) Изобретение относится к новым химическим соединениям общей формулы 1 - полупродуктам синтеза ингибиторов андрогенных рецепторов, представляющих интерес в качестве противораковых препаратов. Замещенные 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетра-гидрофуран-3-енкарбоновые кислоты или эфиры общей формулы 1, 1.1 или их стереоизомеры:
H3C^NA ^ /-о
где R1 = С1-С4-алкил; R2 = H, CH2OCH2CH2Si(CH3)3.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям - полупродуктам синтеза ингибиторов андрогенных рецепторов, представляющих интерес в качестве противораковых препаратов. Предметом изобретения являются также способы получения новых соединений - ингибиторов андроген-ных рецепторов.
Предшествующий уровень техники
Известны ингибиторы андрогенных рецепторов, в том числе Enzalutamide, известный ранее как MDV3100, который в конце 2012 г. вышел на рынок как Xtandi и предназначен для лечения рака простаты [WO 2011/106570 А1], и ARN-509, успешно проходящий фазу II клинических исследований в качестве препарата для лечения рака простаты [WO 2008/119015 А2].
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.
"Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-5 атомами углерода в цепи, предпочтительно с 1-4 атомами углерода (C1-C4-алкил). Разветвленная группа означает, что алкильная цепь имеет один или несколько заместителей, предпочтительно C1-C4-алкил, C1-C4-алкилоксиметил, триметилсилилэтоксиметил.
"Аминогруппа" означает RkaRk+1aN-группу, замещенную или незамещенную "заместителем аминогруппы" Rka и Rk+1a, значение которых определено в данном разделе, например амино (H2N-), метилами-но, диметиламино, ^(триметилсилилэтоксиметил)метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
"Аминокарбонил" означает C(=O)NRkaRk+1a-группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми "заместителями карбамоильными" Rka и Rk+1a, включая водород, алкенил, алкил, арил, ге-тероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
"Ациламино" означает ацил-№1-группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
"Гетероциклил" означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставки "аза", "окса" или "тиа" перед гетероциклилом означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются тетрагидрофуран, пиперидин, пирролидин, пи-перазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидротиофен и др.
"Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель гидроксигруппы", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы", значения которых определены в данном разделе.
"Заместитель аминогруппы" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбо-нил, гетероариламино-карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотио-карбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарил-циклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арил-циклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбо-нилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Предпочтительно заместители выбираются из группы: водорода, триметилсилилэтоксиметила, метила, замещенного фторфенила, замещенного алкила.
"Заместитель карбоксильный" означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой
алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетеро-цикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелирован-ный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными "заместителями карбоксильными" являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гете-роциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+1aN-алкил, RkaRk+1aNC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительно C1-C4-алкил (метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и пр.). "Карбоксил" означает HOC(=O)-(карбоксильную) группу.
Недавно были получены эффективные ингибиторы андрогенных рецепторов, представляющие собой 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамид А1 и его (R)- A2 и (S)- A3 стереоизомеры [патент RU 2434851, опубл. 27.11.2011; WO 2012/011840, опубл. 26.01.2012].
Синтез 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-^метилбензамида А1 был осуществлен взаимодействием в микроволновой печи 4-тиоизоцианата-2-(трифторметил)бензонитрила Б1 с 4-(3-цианотетрагидрофуран-3-иламино)-2-фтор-^ метилбензаминдом Б2 в диметилформамиде при 100°C в течение 12 ч по схеме 1. Продукт реакции А1 был выделен из реакционной смеси с использованием жидкостной хроматографии высокого давления и разделен на стереоизомеры А2 и A3 с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на Chiralpak HD-H 25x1 см (Chiral Technologies Inc., USA).
Схема 1
Выделение целевого продукта А1 и его оптических изомеров А2 и A3 с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, в том числе с использованием хиральных хроматографических колонок, усложняет и удорожает процесс их получения. В этой связи поиск новых полупродуктов для синтеза ингибиторов андрогенных рецепторов A1, A2 и A3 является актуальной задачей.
Предметом данного изобретения являются неизвестные ранее соединения 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновые кислоты, их эфиры общей формулы 1 и их стерео-изомеры:
где R1 = Н, ^-^-алют; R2 = H, CH2OCH2CH2 S i(CH3)3.
Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются
(R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновая кислота 1(1), метил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2) или бутил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1 (3)
Предметом данного изобретения является способ получения соединения общей формулы 1 и его стереоизомеров 1(1)-1(3) взаимодействием 4-бром-2-фтор-№метилбензамида общей формулы 2 с 3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислотой 3.1, ее эфиром общей формулы 3.2 или их стереоизо-мерами:
Лучшие результаты были достигнуты при взаимодействии реагентов 2 с 3.1 или 3.2 в среде водного диметилформамида в присутствии йодида меди (I), поташа, триэтиламина и 2-ацетилциклогексанона.
Предметом данного изобретения являются также полупродукты синтеза 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро [4.4]нон-1 -ил] -2-фтор-№метилбензамидов A1, A2 и A3, представляющие собой соединения общей формулы 1 или его стереоизомеры:
Более предпочтительными полупродуктами являются
(R)-3 -(4-метилкарбамоил-3 -фторфениламино)тетрагидрофуран-3 -енкарбоновая кислота 1(1), метил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1 (2), бутил (К)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(3).
Предметом данного изобретения является также способ получения 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро [4.4]нон-1 -ил] -2-фтор-№метилбензамидов A1, A2 и A3, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы 1 или его стереоизомера с 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрилом Б1 в смеси диметилсульфоксида и этилацетата при повышенной температуре по схеме 2.
Схема 2
Использование данного изобретения позволяет упростить процесс получения ингибиторов андрогенных рецепторов A1, A2 и A3, повысить их выход до 70% и отказаться от использования хиральной хроматографии.
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, представленными ниже примерами. Пример 1.
Общий способ получения замещенной 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты, ее эфира общей формулы 1 и их стереоизомера.
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и масляной баней с терморегулятором вносили 1,2 экв. кислоты 3.1 или ее эфира общей формулы 3.2, 1 экв. 4-бром-
2- фтор-Ы-метилбензамида общей формулы 2, 0,35 г (0,15 экв.) йодида медиф, 6,76 г (4 экв.) поташа, 6 мл воды, 27,5 мл диметилформамида и 0,2 мл триэтиламина. Включали перемешивание и через 10 мин добавляли 0,35 г (0,2 экв.) 2-ацетилциклогексанона. Смесь выдерживали при перемешивании и 100°C в течение 2 суток. Растворители по окончании реакции отгоняли в вакууме. Получали эфир общей формулы 1, в котором R1 = Q-Q-алкил, который смешивали с водой и подкисляли соляной кислотой (конц.) до рН среды равной 2-3. При перемешивании через 20-30 мин образовался осадок, который отфильтровали, промыли водой, высушили. После чего промыли эфиром. Получили кислоту общей формулы 1, в которой R1 = Н. Выход более 80%.
(R)-3-{4-[Метил-(2-триметилсилилэтоксиметил)карбамоил]-3-фторфениламино}тетрагидрофуран-
3- карбоновая кислота 1 [R1 = Н, R2 = CH2OCH2CH2Si(CH3)3].
LC MS m/e 413 (M+1);
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц) 5 12.85 (ус, 1H), 7.05 (т, 1H), 6.97 (ус, 1Н), 6.30 (м, 1Н), 6.15 (д, 1Н), 4.84 (с, 1Н), 4.60 (с, 1H), 4.09 (д, 1H), 3.88 (т, 3H), 3.50 (ус, 1Н), 3.32 (ус, 1Н), 2.90 (м, 3H), 2.56 (м, 1H), 2.16 (м, 1H), 0.87 (ус, 1Н), 0.76 (ус, 1Н), 0.00 (м, 9Н).
(R)-3 -(4-Метилкарбамоил-3 -фторфениламино)тетрагидрофуран-3 -енкарбоновая кислота 1(1).
LC MS m/e 283 (M+1);
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц) 5 13.01 (ус, 1H), 7.68 (с, 1H), 7.46 (т, 1Н), 7.13 (с, 1H), 6.31 (д, 1H), 6.11 (д, 1Н), 4.09 (д, 1H), 3.86 (м, 3H), 2.71 (м, 4Н), 2.14 (м, 1Н). Пример 2.
Способ получения метил ^)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2). Способ А.
Смешивали 500 мг ^)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновая кислоты 1(1) и 294 мг (1.2 экв.) поташа в 4 мл ДМФА. Смесь нагревали до температуры 30°C и вносили 1.2 экв. метила йодистого. Повышали температуру до 40°C и выдерживали в течение 1 ч. Затем добавляли 40 мл воды и смесь нагревали до 60°C. Отфильтровывали, водный слой экстрагировали хлороформом (дважды по 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, растворитель отгоняли в вакууме. Продукт затирали в эфире. Получили 372 мг (70 %) продукта 1(2).
Способ Б.
Растворяли 10 г ^)-3-(4-метижарбамоил-3-фторфенилшино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты 1(1) в ацетонитриле, добавляли 6,89 г (1.2 экв.) карбодиимида. Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч и вносили 20 мл метанола. Оставляли перемешиваться в течение 2-3 ч. Затем отгоняли растворители в вакууме, к остатку добавляли воду. Выпавший осадок отфильтровали, высушили.
Выход эфира 1(2) 7,5 г (71%).
Способ В.
Растворяли 15,5 г да-3-(4-метижарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты 1(1) в 150 мл метанола. Колбу охлаждали льдом с водой и в течение 10 мин прикапывали избыток (1.2 экв.) хлористого тионила. Затем реакционную массу доводили до кипения и кипятили 4 ч. После чего отгоняли растворитель и избыток тионила в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл хлороформа, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), затем насыщенным раствором рассола хлорида натрия (50 мл). Хлороформ отгоняли в вакууме, к остатку добавляли эфир и отфильтровывали продукт.
Выход эфира 1(2) 12,5 г (77%).
Метил да-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфенилшино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2).
LC MS m/e 297 (М+1);
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 7.94 (т, 1Н), 6.59 (ус, 1H), 6.38 (д, 1H), 6.20 (д, 1Н), 4.80 (ус, 1Н), 4.19 (д, 1H), 4.05 (м, 3H), 3.76 (с, 3H), 3.01 (д, 3H), 2.51 (м, 1Н), 2.19 (м, 1Н).
Пример 3.
Способ получения бутил да-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(3).
Смешивали 0,55 г бутил да-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоксилата 3.2(1), 0,68 г (1 экв.) 4-бром-2-фтор-К-метил-К-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}бензамида 2.1, 0,27 г (0,1 экв.) PdDBA, 0,37 г (0,2 экв.) BINAP в 10 мл диоксана. Смесь кипятили 2 суток под аргоном. Реакционную массу выливали в воду, экстрагировали хлороформом, экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Хлороформ отгоняли в вакууме, а остаток хроматографировали на силикагеле. Получали бутил (R)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(3).
LC MS m/e 339 (М+1) с выходом ~10%.
Пример 4.
Способы получения 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-
диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-№метилбешамида A1, 4-[да-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамида А2, 4-[^)-3-(3-трифтор-метил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамида A3, 4-[(R)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-№метил-№(2-триметилсилилэтоксиметил)бензамида А4.
Способ А.
В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой и масляной баней с терморегулятором IKAR-ETS-D4 помещали 10,7 г (R)-3-{4-[метил-(2-триметилсилилэтоксиметил)карбамоил]-3-фторфениламино}тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты 1 [R1 = Н, R2 = CH2OCH2CH2Si(CH3)3] и 1,5 экв. 4-тиоизоцианата-2-(трифторметил)бензонитрила Б1 в 100 мл пиридина. Перемешивали при 80°C 48 ч. По окончании реакции (отсутствие исходных продуктов по данным LCMS) отгоняли большую часть пиридина в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали через слой силикагеля, растворитель отгоняли в вакууме, а к остатку добавляли этанол. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Получали 4.84 г 4-[(R)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1.,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-№метил-№(2-триметилсилилэтоксиметил)бензамид А4.
LC MS m/e 623 (М+1);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 8.01 (д, 1H), 7.98 (с, 1H), 7.85 (д, 1H), 7.57 (м, 1H), 7.22 (м, 2Н), 4.97 (с, 1Н), 4.55 (с, 1H), 4.32 (д, 1H), 4.06 (д, 1H), 3.86 (кв, 1Н), 3.66 (м, 1H), 3.57 (т, 1H), 3.26 (т, 1Н), 3.10 (с, 2Н), 2.89 (с, 1Н), 2.64 (м, 1Н), 2.41 (м, 2Н), 0.91 (т, 1H), 0.77 (т, 1Н), 0.06 (с, 3H), 0.00 (с, 6Н).
Перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч 4,8 г 4-[^)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метил-N-(2-триметилсилилэтоксиметил)бензамида А4 и 15 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл хлористого метилена. После завершения реакции (отсутствие исходного соединения А4 по данным LCMS) реакционную массу упаривали в вакууме, а остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле. В качестве элюента использовали систему хлороформ-метанол (60:1). Собирали фракцию с длиной Rf=0,4. Получали с выходом 78% 4-[(R)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро [4.4]нон-1 -ил] -2-фтор-№метилбензамид А2.
LC MS m/e 493 (M+1);
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 8.30 (т, 1H), 8.06 (д, 1H), 7.96 (с, 1Н), 7.83 (д, 1H), 7.32 (д, 1H), 7.23 (д, 1H), 6.71 (м, 1H), 4.93 (д, 1H), 4.16 (д, 1H), 3.95 (кв, 1H), 3.42 (кв, 1H), 3.08 (д, 3H), 2.73 (м, 1Н), 2.47 (м, 1Н).
Способ Б.
Перемешивали 48 ч при 80°C 5.09 г да-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты 1(1) и 1,5 экв. 4-тиоизоцианата-2-(трифторметил)бензонитрила Б1 в 50 мл пиридина. По окончании реакции (отсутствие исходных, по данным LCMS) отгоняли большую часть пиридина в вакууме. Остаток подвергали хроматографированию на силикагеле. В качестве элюента использовали систему хлористый метилен - метанол (60:1). Собирали фракцию с Rf=0,6. В результате получали 630 мг (выход 7,6%) продукта А2 с чистотой 99,2%.
LC MS m/e 493 (М+1);
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 8.30 (т, 1Н), 8.06 (д, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.83 (д, 1H), 7.32 (д, 1H), 7.23 (д, 1H), 6.71 (м, 1H), 4.93 (д, 1H), 4.16 (д, 1H), 3.95 (кв, 1Н), 3.42 (кв, 1H), 3.08 (д, 3H), 2.73 (м, 1H), 2.47 (м, 1Н).
Примечание. Проведение этой реакции в микроволновом реакторе в пиридине (70°C, 3 ч.) давало выход 10% целевого продукта А2; в ацетонитриле в присутствии K2CO3 (60°C, 12 ч.) давало выход 8% целевого продукта А2; в ацетонитриле в присутствии (C2H5)3 под аргоном (75°C, 3 ч.) давало выход 28% целевого продукта А2.
Способ В.
Перемешивали 48 ч при 85°C под аргоном 1,05 г метил ^)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилата 1(2) и 1,62 г (2,0 экв.) 4-тиоизоцианата-2-(трифторметил)бензонитрила Б1 в смеси из 252 мкл (1 экв.) ДМСО и 692 мкл (2 экв.) этилацетата. По окончании реакции (контроль по LCMS и ТСХ) отгоняли растворители в вакууме. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле. В качестве элюента использовали хлороформ. Собирали фракцию с Rf=0,6 (ТСХ в системе 60:1 хлороформ-метанол), растворитель отгоняли в вакууме, а остаток кристаллизовали из этанола. Получали продукт А2 с выходом 60-70%, содержащий 99,5% основного вещества.
LC MS m/e 493 (М+1);
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 8.30 (т, 1H), 8.06 (д, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 7.32 (д, 1H), 7.23 (д, 1H), 6.71 (м, 1Н), 4.93 (д, 1H), 4.16 (д, 1H), 3.95 (кв, 1H), 3.42 (кв, 1H), 3.08 (д, 3H), 2.73 (м, 1Н), 2.47 (м, 1Н).
Аналогично получают 4-[(S)-3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамид A3 из соответствующей ^)-3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты формулы 1, выход 60-65%.
LC MS m/e 493 (М+1).
Аналогично получают 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-
диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамид А1 из соответствующей 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты формулы 1, выход 60-65%.
LC MS m/e 493 (М+1).
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы 1 или их стереоизомеры:
где R1 = C1-C4-алкил;
R2 = H, CH2OCH2CH2Si(CH3)3.
2. Соединения по п.1, представляющие собой метил ^)-3-(4-метилкарбамоил-3-
фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилат 1(2) или бутил ^)-3-(4-метилкарбамоил-3-
фторфениламино)тетрагидрофуран-3 -енкарбоксилат 1(3):
1(2): R=CH3> 1(3); R=C4H9
3. Способ получения 4-[3-(3-трифторметил-4-цианофенил)-4-оксо-2-тиоксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4.4]нон-1-ил]-2-фтор-N-метилбензамидов A1, A2 и A3, заключающийся во взаимодействии метил 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоксилата формулы 1.1 или его стереоизомера с 4-изотиоцианато-2-трифторметилбензонитрилом Б1, отличающийся тем что реагенты перемешивают в смеси диметилсульфоксида и этилацетата в соотношении 1:2 при повышенной температуре.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
027369
- 1 -
027369
- 1 -
027369
- 1 -
027369
- 1 -
027369
- 2 -
027369
- 4 -
027369
- 7 -